[go: up one dir, main page]

KR20080112394A - 세로토닌 5ｈｔ6 수용체의 조절에 반응하는 장애를 치료하기 위해 적합한 헤테로사이클릭 아릴설폰 - Google Patents

세로토닌 5ｈｔ6 수용체의 조절에 반응하는 장애를 치료하기 위해 적합한 헤테로사이클릭 아릴설폰 Download PDF

Info

Publication number
KR20080112394A
KR20080112394A KR1020087028322A KR20087028322A KR20080112394A KR 20080112394 A KR20080112394 A KR 20080112394A KR 1020087028322 A KR1020087028322 A KR 1020087028322A KR 20087028322 A KR20087028322 A KR 20087028322A KR 20080112394 A KR20080112394 A KR 20080112394A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
alkyl
fluorinated
phenyl
alkoxy
compound
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
KR1020087028322A
Other languages
English (en)
Inventor
롤란트 그란델
빌프리트 마르틴 브라예
안드레아스 호프트
숀 콜름 터너
우도 랑게
카를라 드레셔
릴리안 운거
댄 플라타
Original Assignee
애보트 게엠베하 운트 콤파니 카게
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 애보트 게엠베하 운트 콤파니 카게 filed Critical 애보트 게엠베하 운트 콤파니 카게
Publication of KR20080112394A publication Critical patent/KR20080112394A/ko
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D207/09—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/397—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having four-membered rings, e.g. azetidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • C07D211/28—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms to which a second hetero atom is attached
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
화학식 I
Figure 112008079906216-PCT00128
(여기서,
변수는 청구항 및 상세한 설명에 정의된 의미를 갖는다).
본 발명은 또한 5HT6 수용체 리간드를 이용한 치료에 민감한 의학적 장애 치료용 약물을 제조하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 용도에 관한 것이다.
5HT6 수용체 리간드, 헤테로사이클릭 화합물, 세로토닌

Description

세로토닌 5ＨＴ6 수용체의 조절에 반응하는 장애를 치료하기 위해 적합한 헤테로사이클릭 아릴설폰{Heterocyclic arylsulphones suitable for treating disorders that respond to modulation of the serotonin 5HT6 receptor}
본 발명은 신규 헤테로사이클릭 화합물에 관한 것이다. 당해 화합물은 유효한 치료학적 성질을 갖고 특히, 세로토닌 5-HT6 수용체의 조절에 응답하는 질환을 치료하기 위해 적합하다.
모노아민 신경전달물질이고 국소 호르몬인 세로토닌(5-하이드록시트립타민, 5HT)은 트립토판의 하이드록실화 및 탈카복실화에 의해 형성된다. 최고의 집중지역은 위장관의 장크롬친화성(enterochromaffin) 세포에서 발견되고 나머지는 주로 혈소판 및 중추신경계(CNS)에 존재한다. 5HT는 다양한 생리학적 및 병리생리학적 경로에 연루되어 있다. 말초에서 이것은 다수의 평활근을 수축시키고 내피 의존성 혈관확장을 유도한다. CNS에서 이것은 식욕, 기분, 근심, 환각, 수면, 구토 및 통각의 조절을 포함하는 다양한 범위의 기능에 관여하는 것으로 사료된다.
5HT를 분비하는 뉴런은 세로토닌성(serotonergic)으로 불리운다. 5HT의 기능은 먼저 특이적(세로토닌성) 뉴런과 상호작용하는 즉시 발휘된다. 지금까지 7개 유 형의 5HT 수용체가 동정되었다: 5HT1 (서브타입 5HT1A, 5HT1B, 5HT1D, 5HT1E 및 5HT1F), 5HT2 (서브타입 5HT2A, 5HT2B 및 5HT1C), 5HT3, 5HT4, 5HT5 (서브타입 5HT1A 및 5HT1B), 5HT6 및 5HT7. 이들 수용체 대부분은 아데닐레이트 사이클라제 또는 포스포리파제 Cγ중 하나의 활성에 영향을 주는 G-단백질과 커플링되어 있다.
사람 5HT6 수용체는 양성으로 아데닐릴 사이클라제와 커플링되어 있다. 이들은 뇌의 변연계, 선조체 및 피질 영역 전반에 걸쳐 분포되어 있고 항정신병약물과 높은 친화성을 나타낸다.
적합한 물질에 의한 5HT6 수용체의 조절은 기억, 인지 및 학습 결손과 같은 인지 기능장애, 특히 알츠하이머 질환, 노인성 인지 감퇴 및 약간의 인지 손상과 관련된 인지 기능장애 , 주의력 결핍 장애/과활동성 증후군, 성격 장애, 예를 들어, 정신분열증, 특히, 정신분열증 관련 인지 결손, 우울증, 근심 및 강박 장애와 같은 정서 장애, 운동 또는 운동력 장애, 예를 들어, 파킨슨 질환 및 간질, 편두통, 수면 장애(일주기성 리듬의 교란을 포함), 섭식 장애, 예를 들어, 식욕감퇴 및 이상식욕항진, 특정 위장관장애, 예를 들어, 과민성 장 증후군, 신경퇴행과 관련된 장애, 예를 들어, 졸증, 척수 또는 두부 외상 및 두부 손상, 예를 들어, 수두증, 약물 중독 및 비만을 포함하는 특정 장애를 개선시킬 것으로 예상된다.
CNS와 관련된 또 다른 신경전달물질은 도파민이다. 도파민성 전달물질 시스템에서 장애는, 예를 들면, 정신분열증, 우울증 및 파킨슨병을 포함하는 중추신경계 질환을 초래한다. 이들 질환 및 기타 질환은 도파민 수용체와 상호작용하는 약 물로 치료한다.
도파민 수용체는 2개의 계열로 분류된다. D2, D3 및 D4 수용체로 이루어진 D2 그룹이 있는 반면, D1 및 D5 수용체로 이루어진 D1 그룹이 있다. D1 및 D2 수용체가 널리 분포된 반면, D3 수용체는 방향선택적으로 발현될 수 있는 것으로 보인다. 따라서, 이들 수용체는 바람직하게는 주변 시스템, 변연관련 도파민 시스템의 돌출 구역, 특히 측위 신경핵, 또한 다른 구역, 예를 들면, 편도체에서 발견된다. 이러한 비교적 방향선택적인 발현으로 인해, D3 수용체는 부작용이 적은 표적으로 고려되고, 선택적인 D3 리간드가 공지된 항정신병약의 성질을 갖더라도, 이의 도파민 D2 수용체-매개된 신경 부작용을 갖지 않는 것으로 추정된다[참조: P. Sokoloff et al., Localization and Function of the D3 Dopamine Receptor, Arzneim. Forsch./Drug Res. 42(1), 224(1992); P. Sokoloff et al. Molecular Cloning and Characterization of a Novel Dopamine Receptor(D3) as a Target for Neuroleptics, Nature, 347, 146(1990)].
도파민 D3 수용체에 대한 친화성을 갖는 화합물은 국제 공개공보 제WO 95/04713호, 제WO 96/23760호, 제WO 97/45503호, 제WO 99/58499호 및 비공개된 국제 특허원 PCT/EP2005/011106에 기재되어 있다.
5HT6 수용체에 대해 친화성을 갖는 화합물은 선행문헌, 예를 들어, WO 2005/037830, WO 2005/026125, WO 00/05225 및 WO 98/27081에 기재되어 있다. 그러 나, 5HT6 수용체 또는 이들의 약리학적 프로필에 대한 이들의 친화성 및 선택성은 아직 만족스럽지 못하다.
본 발명의 목적은 5HT6 수용체에 대해 높은 친화성 및 선택성을 갖고 임의로 도파민 D3 수용체(특히 D2에 대해)에 대해 높은 친화성 및 선택성을 가져 5HT6 수용체와 관련되거나 이에 의해 영향받는 장애의 치료를 가능하게 하는 화합물을 제공하는 것이다. 수용체 둘다에 대해 친화성을 갖는 화합물은 5HT6 수용체 및 D3 수용체 둘다와 관련되거나 이들에 의해 영향받는 장애를 치료하는데 적합하여 각각의 장애 하나 이상의 치료를 가능하게 할 것으로 예상된다.
당해 화합물은 또한 우수한 약리학적 프로필, 예를 들어, 우수한 뇌 혈장 비, 우수한 생물유용성, 우수한 대사 안정성 또는 미토콘드리아성 호흡의 감소된 억제를 가져야만 한다.
발명의 요약
본 발명은 5HT6 수용체 리간드로서 작용하는 화합물의 제공을 기초로 한다. 이러한 목적은 놀랍게도 화학식 I의 화합물 또는 생리학적으로 허용되는 이의 산 부가염을 수단으로 성취된다.
Figure 112008079906216-PCT00001
상기식에서,
n은 0, 1 또는 2이고;
G는 CH2 또는 CHR3이고;
R1은 H, C1-C6-알킬, C3-C6-사이클로알킬에 의해 치환된 C1-C6-알킬, C1-C6-하이드록시알킬, 불소화된 C1-C6-알킬, C3-C6-사이클로알킬, 불소화된 C3-C6-사이클로알킬, C3-C6-알케닐, 불소화된 C3-C6-알케닐, 포르밀, 아세틸, 프로피오닐 또는 벤질이고;
R2, R3 및 R4은 서로 독립적으로 H, 메틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 또는 트리플루오로메틸이고;
A는 1,4-페닐렌 또는 1,3-페닐렌이고, 이는 할로겐, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, 불소화된 C1-C4-알킬 및 불소화된 C1-C4-알콕시로 부터 선택되는 하나, 2개, 3개 또는 4개의 치환체에 의해 임의로 치환되고;
E는 NR5 또는 CH2이고, 이때, R5는 H 또는 C1-C3-알킬이고;
Ar은 화학식 A, B, C, D, E, F 또는 G의 라디칼이고;
Figure 112008079906216-PCT00002
Figure 112008079906216-PCT00003
여기서,
Ra는 할로겐, 하이드록실, C1-C6-알킬, 불소화된 C1-C6-알킬, C1-C6-하이드록시알킬, C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, 불소화된 C2-C6-알케닐, C3-C6-사이클로알킬, 불소화된 C3-C6-사이클로알킬, C1-C6-알콕시, C1-C6-하이드록시알콕시, C1-C6-알콕시-C1-C6-알콕시, 불소화된 C1-C6-알콕시, C1-C6-알킬티오, 불소화된 C1-C6-알킬티오, C1-C6-알킬설피닐, 불소화된 C1-C6-알킬설피닐, C1-C6-알킬설포닐, 불소화된 C1-C6-알킬설포닐, 페닐설포닐, 피리딜설포닐, 벤질옥시, 페녹시, 페닐(이때, 마지 막에 언급된 5개의 라디칼중 페닐 및 피리딜 라디칼은 비치환되거나 C1-C4-알킬, 불소화된 C1-C4-알킬 및 할로겐으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체를 가질 수 있다), CN, 니트로, C1-C6-알킬카보닐, 불소화된 C1-C6-알킬카보닐, C1-C6-알킬카보닐아미노, 불소화된 C1-C6-알킬카보닐아미노, 카복시, NH-C(O)-NR6R7, NR6R7, NR6R7-C1-C6-알킬렌, O-NR6R7 (이때, R6 및 R7은 서로 독립적으로 H, C1-C4-알킬, 불소화된 C1-C4-알킬 또는 C1-C4-알콕시이거나 N과 함께 4-, 5- 또는 6-원 포화된 또는 불포화된 환을 형성할 수 있다), R9-CO-NR6-C1-C6-알킬렌[이때, R6은 상기 정의된 바와 같고 R9은 C1-C4-알킬, 비치환되거나 C1-C4-알킬, 불소화된 C1-C4-알킬 및 할로겐으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체를 가질 수 있는 페닐 라디칼이다], 또는 CH2-피리딜(이때 피리딜 라디칼은 비치환되거나 C1-C4-알킬, 불소화된 C1-C4-알킬 및 할로겐으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체를 가질 수 있다)이거나, 환 구성원으로서 N, O 및 S로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 포함하고/하거나 NR8(이때 R8는 H, C1-C4-알킬, 불소화된 C1-C4-알킬, C1-C4-알킬카보닐 또는 불소화된 C1-C4-알킬카보닐이다), SO, SO2 및 CO로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 함유 그룹을 포함하는 포화되거나 불포화된 방향족 또는 비방향족 3 내지 7원 헤테로사이클릭 환이고, 당해 헤테로사이클릭 환은 하이드록시, 할로겐, C1-C6-알킬, 불소화된 C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, 불소화된 C1-C6-알콕시, C1-C6-알킬티오, 불소화된 C1-C6-알킬티오, NR6R7-C1-C6-알킬렌(이때 R6 및 R7 은 상기 정의된 바와 같다), 카복실 및 C1-C4-알콕시카보닐로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체를 가질 수 있고;
Rb 및 Rc는 서로 독립적으로 H, 할로겐, CH3, OCH3, CH2F, OCH2F, CHF2, OCHF2, CF3, OCF3, CH2CH2F, OCH2CH2F, CH2CHF2, OCH2CHF2, CH2CF3 또는 OCH2CF3이고;
Rd는 Ra에서 정의된 바와 같고;
Re는 H이거나 Ra에서 정의된 바와 같고;
Rf은 Ra에서 정의된 바와 같고;
k는 0, 1, 2 또는 3이고;
j는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
단, A가 1,4-페닐렌이고, Ar이 화학식 A의 라디칼이고 Rb 및 Rc가 H 또는 할로겐인 경우 Ra는 F, CH2F, CHF2, CF3 또는 OCF3가 아니고;
R1이 프로필이고, G가 CH2이고, n이 1이고, A가 1,4-페닐렌이고, E가 NH이 고, Ar이 화학식 F의 라디칼이고 Rd가 할로겐, C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐 또는 5-원 헤테로방향족 환인 화합물은 제외한다.
따라서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 산 부가염에 관한 것이다.
화학식 I의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 산 부가염의 특정 양태에서, Ar은 화학식 A, B, C, D 또는 E의 라디칼이고 이때 치환체는 하기의 의미를 갖는다:
Ra는 할로겐, C1-C6-알킬, 불소화된 C1-C6-알킬, C1-C6-하이드록시알킬, C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, 불소화된 C2-C6-알케닐, C3-C6-사이클로알킬, 불소화된 C3-C6-사이클로알킬, C1-C6-알콕시, C1-C6-하이드록시알콕시, C1-C6-알콕시-C1-C6-알콕시, 불소화된 C1-C6-알콕시, C1-C6-알킬티오, 불소화된 C1-C6-알킬티오, C1-C6-알킬설피닐, 불소화된 C1-C6-알킬설피닐, C1-C6-알킬설포닐, 불소화된 C1-C6-알킬설포닐, 페닐설포닐, 벤질옥시 또는 페녹시(여기서, 마지막에 언급된 3개의 라디칼에서 페닐 라디칼은 비치환되거나 C1-C4-알킬, 불소화된 C1-C4-알킬 및 할로겐으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체를 가질 수 있다), CN, 니트로, C1-C6-알킬카보닐, 불소화된 C1-C6-알킬카보닐, C1-C6-알킬카보닐아미노, 불소화된 C1-C6-알킬카보닐아미 노, 카복시, NH-C(O)-NR6R7, NR6R7, NR6R7-C1-C6-알킬렌 또는 O-NR6R7(이때, R6 및 R7은 서로 독립적으로 H, C1-C4-알킬, 불소화된 C1-C4-알킬 또는 C1-C4-알콕시이거나 N과 함께, 4-, 5- 또는 6-원 포화되거나 불포화된 환을 형성한다), 환 구성원으로서 N, O, 및 S로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 포함하고/하거나 NR8(이때, R8는 H, C1-C4-알킬, 불소화된 C1-C4-알킬, C1-C4-알킬카보닐 또는 불소화된 C1-C4-알킬카보닐이다), SO, SO2 및 CO로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 함유 그룹을 포함하는 포화되거나 불포화된 3 내지 7원 헤테로사이클릭 환이고, 당해 헤테로사이클릭 환은 하이드록시, 할로겐, C1-C6-알킬, 불소화된 C1-C6-알킬 및 C1-C6-알콕시로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체를 가질 수 있고;
Rb 및 Rc은 서로 독립적으로 H, 할로겐, CH3, OCH3, CHF2, OCHF2, CF3 또는 OCF3이고;
단, A가 1,4-페닐렌이고 Rb 및 Rc가 H 또는 할로겐인 경우 Ra는 F, CH2F, CHF2, CF3 또는 OCF3가 아니다.
본 발명은 또한 경우에 따라 생리학적으로 허용되는 담체 및/또는 보조 물질과 함께 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및/또는 화학식 I의 하나 이상의 생리학적 으로 허용되는 산부가염을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 5HT6 수용체 길항제 또는 5HT6 효능제에 의한 영향에 응답하는 장애를 치료하기 위한 방법에 관한 것이고 당해 방법은 화학식 I의 하나 이상의 화합물 및/또는 하나 이상의 생리학적으로 허용되는 이의 산 부가염의 유효량을 이를 필요로 하는 피검체에 투여함을 포함한다.
화학식 I
Figure 112008079906216-PCT00004
상기식에서,
n은 0, 1 또는 2이고;
G는 CH2 또는 CHR3이고;
R1은 H, C1-C6-알킬, C3-C6-사이클로알킬에 의해 치환된 C1-C6-알킬, C1-C6-하이드록시알킬, 불소화된 C1-C6-알킬, C3-C6-사이클로알킬, 불소화된 C3-C6-사이클로알킬, C3-C6-알케닐, 불소화된 C3-C6-알케닐, 포르밀, 아세틸, 프로피오닐 또는 벤질이고;
R2, R3 및 R4은 서로 독립적으로 H, 메틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 또 는 트리플루오로메틸이고;
A는 1,4-페닐렌 또는 1,3-페닐렌이고, 이는 할로겐, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, 불소화된 C1-C4-알킬 및 불소화된 C1-C4-알콕시로 부터 선택되는 하나, 2개, 3개 또는 4개의 치환체에 의해 임의로 치환되고;
E는 NR5 또는 CH2이고, 이때, R5는 H 또는 C1-C3-알킬이고;
Ar은 화학식 A, B, C, D, E, F 또는 G의 라디칼이고;
Figure 112008079906216-PCT00005
Figure 112008079906216-PCT00006
여기서,
Ra는 할로겐, 하이드록실, C1-C6-알킬, 불소화된 C1-C6-알킬, C1-C6-하이드록 시알킬, C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, 불소화된 C2-C6-알케닐, C3-C6-사이클로알킬, 불소화된 C3-C6-사이클로알킬, C1-C6-알콕시, C1-C6-하이드록시알콕시, C1-C6-알콕시-C1-C6-알콕시, 불소화된 C1-C6-알콕시, C1-C6-알킬티오, 불소화된 C1-C6-알킬티오, C1-C6-알킬설피닐, 불소화된 C1-C6-알킬설피닐, C1-C6-알킬설포닐, 불소화된 C1-C6-알킬설포닐, 페닐설포닐, 피리딜설포닐, 벤질옥시, 페녹시, 페닐(이때, 마지막에 언급된 5개의 라디칼중 페닐 및 피리딜 라디칼은 비치환되거나 C1-C4-알킬, 불소화된 C1-C4-알킬 및 할로겐으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체를 가질 수 있다), CN, 니트로, C1-C6-알킬카보닐, 불소화된 C1-C6-알킬카보닐, C1-C6-알킬카보닐아미노, 불소화된 C1-C6-알킬카보닐아미노, 카복시, NH-C(O)-NR6R7, NR6R7, NR6R7-C1-C6-알킬렌, O-NR6R7 (이때, R6 및 R7은 서로 독립적으로 H, C1-C4-알킬, 불소화된 C1-C4-알킬 또는 C1-C4-알콕시이거나 N과 함께 4-, 5- 또는 6-원 포화된 또는 불포화된 환을 형성할 수 있다), R9-CO-NR6-C1-C6-알킬렌[이때, R6은 상기 정의된 바와 같고 R9은 C1-C4-알킬 또는 페닐(여기서, 페닐 라디칼은 비치환되거나 C1-C4-알킬, 불소화된 C1-C4-알킬 및 할로겐으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체를 가질 수 있다)이다], 또는 CH2-피리딜(이때 피리딜 라디칼은 비치환되거나 C1-C4-알킬, 불소화된 C1- C4-알킬 및 할로겐으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체를 가질 수 있다)이거나, 환 구성원으로서 N, O 및 S로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 포함하고/하거나 NR8(이때 R8는 H, C1-C4-알킬, 불소화된 C1-C4-알킬, C1-C4-알킬카보닐 또는 불소화된 C1-C4-알킬카보닐이다), SO, SO2 및 CO로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 함유 그룹을 포함하는 포화되거나 불포화된 방향족 또는 비방향족 3 내지 7원 헤테로사이클릭 환이고, 당해 헤테로사이클릭 환은 하이드록시, 할로겐, C1-C6-알킬, 불소화된 C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, 불소화된 C1-C6-알콕시, C1-C6-알킬티오, 불소화된 C1-C6-알킬티오, NR6R7-C1-C6-알킬렌(이때 R6 및 R7 은 상기 정의된 바와 같다), 카복실 및 C1-C4-알콕시카보닐로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체를 가질 수 있고;
Rb 및 Rc는 서로 독립적으로 H, 할로겐, CH3, OCH3, CH2F, OCH2F, CHF2, OCHF2, CF3, OCF3, CH2CH2F, OCH2CH2F, CH2CHF2, OCH2CHF2, CH2CF3 또는 OCH2CF3이고;
Rd는 Ra에서 정의된 바와 같고;
Re는 H이거나 Ra에서 정의된 바와 같고;
Rf은 Ra에서 정의된 바와 같고;
k는 0, 1, 2 또는 3이고;
j는 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
본 발명은 또한 5-HT6 수용체 리간드를 사용한 처리에 민감한 의학적 장애의 치료용 약제학적 조성물을 제조하기 위한 상기 방법에 대해 정의된 바와 같은 화합물 및/또는 생리학적으로 허용되는 이의 산 부가염의 용도에 관한 것이다.
특정 양태에서, 본 발명에 따라 또는 본 발명의 방법에 따라 사용되는 화합물은 상기 정의된 바와 같지만 단서 조항이 있다.
본 발명의 용도 및 방법에 대한 특정 양태에서, 화학식 I의 화합물에서, Ar은 화학식 A, B, C, D 또는 E의 라디칼이고, 이때, 이의 치환체는 하기의 의미를 갖는다:
R1은 H, C1-C6-알킬, C3-C6-사이클로알킬에 의해 치환된 C1-C6-알킬, C1-C6-하이드록시알킬, 불소화된 C1-C6-알킬, C3-C6-사이클로알킬, 불소화된 C3-C6-사이클로알킬, C3-C6-알케닐, 불소화된 C3-C6-알케닐, 포르밀, 아세틸 또는 프로피오닐이고;
Ra는 할로겐, C1-C6-알킬, 불소화된 C1-C6-알킬, C1-C6-하이드록시알킬, C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, 불소화된 C2-C6-알케닐, C3-C6-사이클로알킬, 불소화된 C3-C6-사이클로알킬, C1-C6-알콕시, C1-C6-하이드록시알콕시, C1-C6-알콕시-C1-C6-알콕시, 불소화된 C1-C6-알콕시, C1-C6-알킬티오, 불소화된 C1-C6-알킬티오, C1-C6- 알킬설피닐, 불소화된 C1-C6-알킬설피닐, C1-C6-알킬설포닐, 불소화된 C1-C6-알킬설포닐, 페닐설포닐, 벤질옥시, 페녹시, 페닐(이때, 마지막에 언급된 3개의 라디칼중 페닐 라디칼은 비치환되거나 C1-C4-알킬, 불소화된 C1-C4-알킬 및 할로겐으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체를 가질 수 있다), CN, 니트로, C1-C6-알킬카보닐, 불소화된 C1-C6-알킬카보닐, C1-C6-알킬카보닐아미노, 불소화된 C1-C6-알킬카보닐아미노, 카복시, NH-C(O)-NR6R7, NR6R7, NR6R7-C1-C6-알킬렌, O-NR6R7 (이때, R6 및 R7은 서로 독립적으로 H, C1-C4-알킬, 불소화된 C1-C4-알킬 또는 C1-C4-알콕시이거나 N과 함께 4-, 5- 또는 6-원 포화된 또는 불포화된 환을 형성할 수 있다), 환 구성원으로서 N, O 및 S로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 포함하고/하거나 NR8(이때 R8는 H, C1-C4-알킬, 불소화된 C1-C4-알킬, C1-C4-알킬카보닐 또는 불소화된 C1-C4-알킬카보닐이다), SO, SO2 및 CO로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 함유 그룹을 포함하는 포화되거나 불포화된 3 내지 7원 헤테로사이클릭 환이고 당해 헤테로사이클릭 환은 하이드록시, 할로겐, C1-C6-알킬, 불소화된 C1-C6-알킬 및 C1-C6-알콕시로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체를 가질 수 있고;
Rb 및 Rc는 서로 독립적으로 H, 할로겐, CH3, OCH3, CHF2, OCHF2, CF3 또는 OCF3이고;
단, A가 1,-페닐렌이고 Rb 및 Rc H 또는 할로겐인 경우 Ra는 F, CH2F, CHF2, CF3 또는 OCF3가 아니다.
하기의 기재는 본 발명의 바람직한 측면, 예를 들어, 화학식 I의 화합물의 변수에 대한 바람직한 의미, 바람직한 화학식 I의 화합물 및 본 발명에 따른 방법 또는 용도의 바람직한 양태에 대한 것이고 각각의 경우 단독으로 또는 조합적으로 적용한다.
5HT6 수용체 길항제 또는 효능제의 영향에 응답하는 질환은 특히 중추 신경계의 장애 및 질환, 특히, 인지 기능장애, 예를 들어, 기억, 인지 및 학습 결손과 같은 인지 기능장애, 특히 알츠하이머 질환, 노인성 인지 감퇴 및 약간의 인지 손상과 관련된 인지 기능장애 , 주의력 결핍 장애/과활동성 증후군, 성격 장애, 예를 들어, 정신분열증, 특히, 정신분열증 관련 인지 결손, 우울증, 양극성 장애, 근심 및 강박 장애와 같은 정서 장애, 운동 또는 운동력 장애, 예를 들어, 파킨슨 질환 및 간질, 편두통, 수면 장애(일주기성 리듬의 교란을 포함), 섭식 장애, 예를 들어, 식욕감퇴 및 이상식욕항진, 특정 위장관장애, 예를 들어, 과민성 장 증후군, 신경퇴행과 관련된 장애, 예를 들어, 졸증, 척수 또는 두부 외상 및 두부 손상, 예를 들어, 수두증, 약물 중독 및 비만을 포함한다.
본 발명에 따르면, 도입부에서 언급된 의미를 갖는 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 상기 언급된 증상에 사용한다. 단, 예를 들어, 화학식 I의 화합물이 1개 이상의 비대칭 중심, 다치환된 환 또는 이중 결합을 가져 기재된 구성의 화학식 I의 화합물이 상이한 공간 배열 또는 상이한 토토머로서 존재하는 경우, 에난티오머 혼합물, 특히 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 염의 라세미체, 부분입체이성질체 혼합물 및 토토머 혼합물, 바람직하게는, 그러나, 각각 필수적으로 순수한 에난티오머, 부분입체이성질체 및 토토머를 사용할 수도 있다.
특히, 그룹 A를 함유하는 질소-함유 환의 탄소 원자는 (S) 또는 (R) 배위를 갖는다. 그러나, (S) 배위가 바람직하다.
또한, 라디칼 A는 치환체 R2, R3 또는 R4(하나 이상이 수소가 아닌 경우)에 대해 시스 또는 트랜스 위치일 수 있다. 그러나, 시스 위치가 바람직하다.
마찬가지로, 화학식 I의 화합물의 생리학적으로 허용되는 염, 특히 생리학적으로 허용되는 산과의 산 부가염을 사용할 수 있다. 적합한 생리학적으로 허용되는 유기 산 및 무기 산의 예로는 염화수소산, 하이드로브롬산, 인산, 황산, C1-C4-알킬설폰산, 예를 들면, 메탄설폰산, 방향족 설폰산, 예를 들면, 벤젠설폰산 및 톨루엔설폰산, 옥살산, 말레산, 푸마르산, 락트산, 타르타르산, 아디프산 및 벤조산이 있다. 다른 유용한 산은 문헌[참조: Fortschritte der Arzneimittelforschung [Advances in drug research], Volume 10, pages 224 ff., Birkhauser Verlag, Basel and Stuttgart, 1966]에 기재되어 있다.
변수들의 상기 정의에서 언급된 유기 잔기는 - 용어 할로겐과 마찬가지로 - 각각의 그룹 구성원의 각각의 기재에 대한 총체적인 용어이다. 접두어 Cn-Cm은, 각각의 경우에, 그룹에서 가능한 수의 탄소 원자를 의미한다.
용어 할로겐은, 각각의 경우에, 불소, 브롬, 염소 또는 요오드, 특히 불소 또는 브롬을 의미한다.
C1-C4 알킬은 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄의 알킬 그룹이다. 알킬 그룹의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 2-부틸, 이소-부틸 또는 3급-부틸이다. C1-C2 알킬은 메틸 또는 에틸이고, C1-C3 알킬은 추가로 n-프로필 또는 이소프로필이다.
C1-C6 알킬은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄의 알킬 그룹이다. 이의 예는 상기 기재된 C1-C4 알킬 및 또한 펜틸, 1-메틸부틸, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, 2,2-디메틸프로필, 1-에틸프로필, 헥실, 1,1-디메틸프로필, 1,2-디메틸프로필, 1-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 1,1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸, 3,3-디메틸부틸, 1-에틸부틸, 2-에틸부틸, 1,1,2-트리메틸프로필, 1,2,2-트리메틸프로필, 1-에틸-1-메틸프로필 및 1-에틸-2-메틸프로필을 포함한다.
불소화된 C1-C6 알킬은 하나 이상, 예를 들면, 1, 2, 3, 4개 또는 모든 수소 원자가 불소 원자로 대체된, 1 내지 6개, 특히 1 내지 4개(=불소화된 C1-C4 알킬), 특히 1 내지 3개(=불소화된 C1-C3 알킬)의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄의 알킬 그룹, 예를 들면, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, (R)-1-플루오로에틸, (S)-1-플루오로에틸, 2-플루오로에틸, 1,1-디플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 1,1,2,2-테트라플루오로에틸, (R)-1-플루오로프로필, (S)-1-플루오로프로필, 2-플루오로프로필, 3-플루오로프로필, 1,1-디플루오로프로필, 2,2-디플루오로프로필, 3,3-디플루오로프로필, 3,3,3-트리플루오로프로필, (R)-2-플루오로-1-메틸에틸, (S)-2-플루오로-1-메틸에틸, (R)-2,2-디플루오로-1-메틸에틸, (S)-2,2-디플루오로-1-메틸에틸, (R)-1,2-디플루오로-1-메틸에틸, (S)-1,2-디플루오로-1-메틸에틸, (R)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸, (S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸, 2-플루오로-1-(플루오로메틸)에틸, 1-(디플루오로메틸)-2,2-디플루오로에틸, 1-(트리플루오로메틸)-2,2,2-트리플루오로에틸, 1-(트리플루오로메틸)-1,2,2,2-테트라플루오로에틸, (R)-1-플루오로부틸, (S)-1-플루오로부틸, 2-플루오로부틸, 3-플루오로부틸, 4-플루오로부틸, 1,1-디플루오로부틸, 2,2-디플루오로부틸, 3,3-디플루오로부틸, 4,4-디플루오로부틸, 4,4,4-트리플루오로부틸 등이다.
측쇄 C3-C6 알킬은 하나 이상의 탄소 원자가 2급 또는 3급 탄소 원자인 탄소 원자를 3개 내지 6개 갖는 알킬이다. 예로는 이소프로필, 3급-부틸, 2-부틸, 이소부틸, 2-펜틸, 2-헥실, 3-메틸펜틸, 1,1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸 1-메틸-1-에틸프로필이 있다.
불소화된 측쇄 C3-C6 알킬은 하나 이상이 2차 또는 3차 탄소 원자일 수 있는 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄의 알킬 그룹이고, 여기서 하나 이상, 예를 들면, 1, 2, 3, 4개 또는 모든 수소 원자가 불소 원자로 대체된다.
C1-C6 알콕시는 탄소 원자를 통해 분자의 잔기에 결합하는 1 내지 6개, 특히 1 내지 4개의 탄소 원자(= C1-C4 알콕시)를 갖는 직쇄 또는 측쇄의 알킬 그룹이다. 이의 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 2-부톡시, 이소-부톡시, 3급-부톡시 펜틸옥시, 1-메틸부톡시, 2-메틸부톡시, 3-메틸부톡시, 2,2-디메틸프로폭시, 1-에틸프로폭시, 헥실옥시, 1,1-디메틸프로폭시, 1,2-디메틸프로폭시, 1-메틸펜틸옥시, 2-메틸펜틸옥시, 3-메틸펜틸옥시, 4-메틸펜틸옥시, 1,1-디메틸부틸옥시, 1,2-디메틸부틸옥시, 1,3-디메틸부틸옥시, 2,2-디메틸부틸옥시, 2,3-디메틸부틸옥시, 3,3-디메틸부틸옥시, 1-에틸부틸옥시, 2-에틸부틸옥시, 1,1,2-트리메틸프로폭시, 1,2,2-트리메틸프로폭시, 1-에틸-1-메틸프로폭시 및 1-에틸-2-메틸프로폭시를 포함한다.
불소화된 C1-C6 알콕시는 하나 이상, 예를 들면, 1, 2, 3, 4개 또는 모든 수소 원자가 불소 원자로 대체된, 1 내지 6개, 특히 1 내지 4개의 탄소 원자(= 불소화된 C1-C4 알콕시)를 갖는 직쇄 또는 측쇄의 알콕시 그룹, 예를 들면, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, (R)-1-플루오로에톡시, (S)-1-플루오로에톡시, 2-플루오로에톡시, 1,1-디플루오로에톡시, 2,2-디플루오로에톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 1,1,2,2-테트라플루오로에톡시, (R)-1-플루오로프로폭시, (S)-1-플루오로프로폭시, (R)-2-플루오로프로폭시, (S)-2-플루오로프로폭시, 3-플루오로프로폭시, 1,1-디플루오로프로폭시, 2,2-디플루오로프로폭시, 3,3-디플루오로프로폭시, 3,3,3-트리플루오로프로폭시, (R)-2-플루오로-1-메틸에톡시, (S)-2-플루오로-1-메틸에톡시, (R)-2,2-디플루오로-1-메틸에톡시, (S)-2,2-디플루오로-1-메틸에톡시, (R)-1,2-디플루오로-1-메틸에톡시, (S)-1,2-디플루오로-1-메틸에톡시, (R)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에톡시, (S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에톡시, 2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시, 1-(디플루오로메틸)-2,2-디플루오로에톡시, (R)-1-플루오로부톡시, (S)-1-플루오로부톡시, 2-플루오로부톡시, 3-플루오로부톡시, 4-플루오로부톡시, 1,1-디플루오로부톡시, 2,2-디플루오로부톡시, 3,3-디플루오로부톡시, 4,4-디플루오로부톡시, 4,4,4-트리플루오로부톡시 등이다.
C1-C6 하이드록시알킬은 하나 이상의 수소 원자가 하이드록시 그룹으로 대체된, 1 내지 6개, 특히 1 내지 4개의 탄소 원자(= (= C1-C4 하이드록시알킬), 특히 1 내지 3개의 탄소원자(= C1-C3 하이드록시알킬)를 갖는 직쇄 또는 측쇄의 알킬 그룹, 예를 들면, 2-하이드록시에틸 또는 3-하이드록시프로필이다.
C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬은 하나의 수소 원자 C1-C6-알콕시 그룹으로 대체된, 1 내지 6개, 특히 1 내지 4개의 탄소 원자, 특히 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄의 알킬 그룹, 예를 들면, 메톡시메틸, 2-메톡시에틸, 에톡시메틸, 3-메톡시프로필, 3-에톡시프로필 등이다.
C1-C6-알콕시-C1-C6-알콕시는 하나의 수소 원자가 C1-C6-알콕시 그룹로 대체된, 1 내지 6개, 특히 1 내지 4개의 탄소 원자, 특히 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄의 알킬 그룹, 예를 들면, 2-메톡시에톡시, 에톡시메톡시, 2-에톡시에톡시, 3-메톡시프로폭시, 3-에톡시프로폭시 등이다.
C1-C6-알킬카보닐은 하나의 수소 원자가 카보닐 그룹(CO)으로 대체된, 1 내지 6개, 특히 1 내지 4개의 탄소 원자(= C1-C4 알킬카보닐), 특히 1 내지 3개의 탄소 원자(= C1-C3 알킬카보닐)를 갖는 직쇄 또는 측쇄의 알킬 그룹, 예를 들면, 아세틸 및 프로피오닐이다.
불소화된 C1-C6-알킬카보닐은 하나의 수소 원자가 카보닐 그룹(CO)으로 대체되고, 하나 이상의 잔여 수소 원자, 예를 들면, 1, 2, 3, 또는 4개의 수소 원자가 불소 원자로 대체된, 1 내지 6개, 특히 1 내지 4개의 탄소 원자(= 불소화된 C1-C4 알킬카보닐), 특히 1 내지 3개의 탄소 원자(= 불소화된 C1-C3 알킬카보닐)를 갖는 직쇄 또는 측쇄의 알킬 그룹, 예를 들면, 트리플루오로아세틸 및 3,3,3-트리플루오로프로피오닐이다.
C1-C6-알킬카보닐아미노는 하나의 수소 원자가 카보닐아미노 그룹(CO-NH-)으로 대체된, 1 내지 6개, 특히 1 내지 4개의 탄소 원자(= C1-C4 알킬카보닐아미노), 특히 1 내지 3개의 탄소 원자(= C1-C3 알킬카보닐아미노)를 갖는 직쇄 또는 측쇄의 알킬 그룹, 예를 들면, 아세트아미도(아세틸아미노)(CH3CONH-) 및 프로피온아미도(CH3CH2CONH-)이다.
불소화된 C1-C6-알킬카보닐아미노는 하나의 수소 원자가 카보닐아미노 그룹(CO-NH-)로 대체되고, 하나의 잔여 수소 원자, 예를 들면, 1, 2, 3 또는 4개 수소 원자가 불소 원자로 대체된 1 내지 6개, 특히 1 내지 4개의 탄소 원자(= 불소화된 C1-C4 알킬카보닐아미노), 특히 1 내지 3개의 탄소 원자(= 불소화된 C1-C4 알킬카보닐아미노)를 갖는 직쇄 또는 측쇄의 알킬 그룹, 예를 들면, 트리플루오로아세틸 및 3,3,3-트리플루오로프로피오닐이다.
C1-C6 알킬티오(또한, C1-C6-알킬설파닐로 정의됨)(또는 각각 C1-C6-알킬설피닐 또는 C1-C6-알킬설포닐)는 1 내지 6개의 탄소 원자, 예를 들면, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄의 알킬 그룹은 황 원자(또는 각각 알킬설피닐의 경우 S(O)O 또는 알킬설포닐의 경우 S(O)2O)를 통해 임의의 알킬 그룹의 결합에서 분자의 잔기에 결합한다. C1-C4-알킬티오의 예는 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오 및 n-부틸티오를 포함한다. C1-C4-알킬설피닐의 예는 메틸설피닐, 에틸설피닐, 프로필설피닐, 이소프로필설피닐 및 n-부틸설피닐을 포함한다. C1-C4-알킬설포닐은 메틸설포닐, 에틸설포닐, 프로필설포닐, 이소프로필설포닐 및 n-부틸설포닐을 포함한다.
불소화된 C1-C6 알킬티오(또한, 불소화된 C1-C6-알킬설파닐로 불리움)는 하나 이상의, 예를 들면, 1, 2, 3, 4개 또는 모든 수소 원자가 불소 원자로 대체된 1 내지 6개, 특히 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄의 알킬티오 그룹이다. 불소화된 C1-C6 알킬설피닐은 하나 이상의, 예를 들면, 1, 2, 3, 4개 또는 모든 수소 원자가 불소 원자로 대체된 1 내지 6개, 특히 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄의 알킬설피닐 그룹이다. 불소화된 C1-C6 알킬설포닐은 하나 이상의, 예를 들면, 1, 2, 3, 4개 또는 모든 수소 원자가 불소 원자로 대체된 1 내지 6개, 특히 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄의 알킬설포닐 그룹이다.
C3-C6 사이클로알킬은 탄소수 3 내지 6의 지환족 라디칼, 예를 들면, 사이클로프로필, 사이클로부틸 및 사이클로펜틸이다. 사이클로알킬 라디칼은 치환되지 않거나 1개, 2개, 3개 또는 4개의 C1-C4 알킬 라디칼, 바람직하게는 메틸 라디칼을 운반할 수 있다. 1개의 알킬 라디칼은 바람직하게는 사이클로알킬 라디칼의 1위치, 예를 들면, 1-메틸사이클로프로필 또는 1-메틸사이클로부틸에 위치할 수 있다.
불소화된 C3-C6 사이클로알킬은 탄소수 3 내지 6의 지환족 라디칼, 예를 들면, 사이클로프로필, 사이클로부틸 및 사이클로펜틸에서 하나 이상의, 예를 들면, 1개, 2개, 3개, 4개의 또는 모든 수소 원자가 불소 원자로 대체된 것이고, 예를 들면, 1-플루오로사이클로프로필, 2-플루오로사이클로프로필, 2,2-디플루오로사이클로프로필, 1,2-디플루오로사이클로프로필, 2,3-디플루오로사이클로프로필, 펜타플루오로사이클로프로필, 1-플루오로사이클로부틸, 2-플루오로사이클로부틸, 3-플루오로사이클로부틸, 2,2-디플루오로사이클로부틸, 3,3-디플루오로사이클로부틸, 1,2-디플루오로사이클로부틸, 1,3-디플루오로사이클로부틸, 2,3-디플루오로사이클로부틸, 2,4-디플루오로사이클로부틸, 또는 1,2,2-트리플루오로사이클로부틸이 있다.
C2-C6-알케닐은 탄소수 2, 3, 4, 5 또는 6의 단일 불포화된 탄화수소 라디칼, 예를 들면, 비닐, 알릴(2-프로펜-1-일), 1-프로펜-1-일, 2-프로펜-2-일, 메트알릴(2-메틸프로프-2-엔-1-일) 등이다. C3-C4-알케닐은 특히 알릴, 1-메틸프로프-2-엔-1-일, 2-부텐-1-일, 3-부텐-1-일, 메트알릴, 2-펜텐-1-일, 3-펜텐-1-일, 4-펜텐-1-일, 1-메틸부트-2-엔-1-일 또는 2-에틸프로프-2-엔-1-일이다.
불소화된 C2-C6-알케닐은 하나 이상의, 예를 들면, 1개, 2개, 3개, 4개의 또는 모든 수소 원자가 불소 원자로 대체된 탄소수 2, 3, 4, 5 또는 6의 단일 불포화된 탄화수소 라디칼, 예를 들면, 1-플루오로비닐, 2-플루오로비닐, 2,2-플루오로비닐, 3,3,3-플루오로프로페닐, 1,1-디플루오로-2-프로페닐 1-플루오로-2-프로페닐 등이다.
C1-C6-알킬렌은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 탄소 원자를 갖는 탄화수소 브릿지 그룹, 예를 들면, 메틸렌, 에틸렌, 1,2- 및 1,3-프로필렌, 1,4-부틸렌 등이다.
5 또는 6원의 헤테로방향족 라디칼의 예는 치환되지 않거나 1, 2 또는 3개의 상기 언급된 라디칼 Ra을 함유할 수 있는 2-, 3-또는 4-피리딜, 2-, 4-또는 5-피리미디닐, 피라지닐, 3-또는 4-피리다지닐, 2-또는 3-티에닐, 2-또는 3-푸릴, 2-또는 3-피롤릴, 2-, 3-또는 5-옥사졸릴, 3-, 4-또는 5-이속사졸릴, 2-, 3-또는 5-티아졸릴, 3-, 4-또는 5-이소티아졸릴, 3-, 4-또는 5-피라졸릴, 2-, 4-또는 5-이미다졸릴, 2-또는 5-[1,3,4]옥사디아졸릴, 4-또는 5-[1,2,3]옥사디아졸릴, 3-또는 5-[1,2,4]옥사디아졸릴, 2-또는 5-[1,3,4]티아디아졸릴, 2-또는 5-[1,3,4]티아디아졸릴, 4-또는 5-[1,2,3]티아디아졸릴, 3-또는 5-[1,2,4]티아디아졸릴 1H-, 2H-또는 3H-1,2,3-트리아졸-4-일, 2H-트리아졸-3-일, 1H-, 2H-, 또는 4H-1,2,4-트리아졸릴 및 1H-또는 2H-테트라졸릴을 포함한다.
포화 또는 불포화 5 또는 6원의 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환에 융합된 페닐 환의 예는 치환되지 않거나 1, 2 또는 3개의 상기 언급된 라디칼 Ra을 함유하는 인데닐, 인다닐, 나프틸, 1,2-또는 2,3-디하이드로나프틸, 테트랄린, 벤조푸라닐, 2,3-디하이드로벤조푸라닐, 벤조티에닐, 인돌릴, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤족사티아졸릴, 벤족사디아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤족사지닐, 디하이드로벤족사지닐, 신놀리닐, 이소신놀리닐, 테트라하이드로이소신놀리닐, 크로메닐, 크로마닐 등을 포함한다. 이러한 융합 시스템은 페닐 잔기의 탄소 원자를 통하거나 페닐에 융합된 환의 환 원자(C- 또는 N-원자)를 통해 분자의 잔기(보다 상세히는 설포닐 그룹)에 결합할 수 있다.
포화 또는 불포화 3 내지 7원의 헤테로사이클릭 환(라디칼 Ra로서)의 예는 포화 또는 불포화, 방향족 또는 비방향족 헤테로사이클릭 환을 포함한다. 이의 예는 따라서, 상기 정의된 5 또는 6원의 헤테로방향족 라디칼 이외에, 아지리딜, 디아지리디닐, 옥시라닐, 아제티디닐, 아제티닐, 디- 및 테트라하이드로푸라닐, 피롤리닐, 피롤리디닐, 옥소피롤리디닐, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 옥사졸리닐, 옥사졸리디닐, 옥소-옥사졸리디닐, 이속사졸리닐, 이속사졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 옥소티오모르폴리닐, 디옥소티오모르폴리닐 등을 포함한다.
R6 및 R7은 N과 함께 4, 5 또는 6원의 환을 형성하고, 이러한 타입의 라디칼의 예는 환 원자로서 하나 이상의 N을 함유하는 상기 정의된 5 또는 6원의 헤테로방향족 라디칼 이외에, 아제티디닐, 아제티닐, 피롤리닐, 피롤리디닐, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 옥사졸리닐, 옥사졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴린닐 등을 포함한다.
화학식 I의 화합물에서, n은 바람직하게는 0 또는 1이고; 즉, 질소 함유 환은 아제티디닐 그룹 또는 피롤리디닐 그룹이고; 특히, n은 1이고, 특히 바람직한 양태에서, 질소 함유 환은 피롤리디닐 환이다.
바람직하게, 라디칼 R1은 H, C1-C4-알킬, C3-C6-사이클로알킬 또는 하이드록시에 의해 치환된 C1-C4-알킬, 불소화된 C1-C4-알킬, C2-C4-알케닐 및 벤질로부터 선택된다. 보다 바람직하게는 H, 프로필, 사이클로프로필메틸렌, 불소화된 에틸, 예를 들어, 2-플루오로에틸, 불소화된 프로필, 예를 들어, 3-플루오로프로필, 하이드록시프로필, 예를 들어, 3-하이드록시프로필, 프로피오닐, 알릴 및 벤질이다. 보다 바람직하게, R1은 H, 프로필, 에틸, 메틸, 사이클로프로필메틸렌, 2-플루오로에틸, 3-플루오로프로필, 3-하이드록시프로필, 알릴 및 벤질로부터 선택된다. 보다 더 바람직하게, R1은 H, 프로필, 사이클로프로필메틸렌, 2-플루오로에틸, 3-플루오로프로필, 3-하이드록시프로필, 알릴 또는 벤질로부터 선택된다. 특정 바람직한 양태에서, R1은 H, n-프로필 또는 알릴이고, 특히 H이거나 n-프로필이고 특히, H이다.
바람직하게, R2, R3 및 R4는 H, CH3 또는 CH2F이고 보다 바람직하게는 H이다.
그룹 A가 치환되는 경우, 바람직한 치환체는 할로겐, 특히, 불소, 메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 디플루오로메톡시 및 트리플루오로메톡시로부터 선택된다. 보다 바람직한 치환체는 할로겐, 특히 불소, 및 메톡시로부터 선택된다. 구체적으로, 당해 치환체는 메톡시이다. 이의 예는 2-플루오로-1,4-페닐렌, 3-플루오로-1,4-페닐렌, 2-플루오로-1,3-페닐렌, 4-플루오로-1,3-페닐렌, 2-메톡시-1,4-페닐렌, 3-메톡시-1,4-페닐렌, 2-메톡시-1,3-페닐렌 및 3-메톡시-1,3-페닐렌을 포함한다. 특정 양태에서, A는 비치환된 1,4-페닐렌 또는 비치환된 1,3-페닐렌이다. 보다 구체적으로, A는 1,3-피리딜렌, 특히, 비치환된 1,3-피리딜렌이다.
그룹 E는 바람직하게 NR5, 보다 바람직하게는 NH 또는 NCH3 및 특히 NH이다.
본 발명의 하나의 양태에서, Ar은 화학식 A, B, C, D 또는 E의 라디칼이다. 특히 바람직하게는 라디칼 A이다. 피리딜 라디칼 B 내지 E중에서 라디칼 C 및 E가 바람직하다.
당해 Ar 라디칼 A 내지 E에서, Ra는 바람직하게 할로겐, C1-C6-알킬, 불소화된 C1-C6-알킬, C1-C6-하이드록시알킬, C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C3-C6-사이클로알킬, 불소화된 C3-C6-사이클로알킬, C1-C6-알콕시, C1-C6-알콕시-C1-C6-알콕시, 불소화된 C1-C6-알콕시, 불소화된 C1-C6-알킬티오, C1-C6-알킬설포닐, 페닐설포닐, 벤질옥시, 페녹시, CN, 니트로, 아세틸, 트리플루오로아세틸, 아세트아미도, 카복시, NH-C(O)-NH2, NR6R7, NR6R7-C1-C6-알킬렌, O-NR6R7(이때, R6 및 R7은 서로 독립적으로 H, C1-C4-알킬, 불소화된 C1-C4-알킬 또는 C1-C4-알콕시이다), 또는 환 구성원으로서 N, O 및 S로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개 헤테로원자를 포함하고/하거나 NR8 (여기서, R8는 상기 정의된 바와 같고 바람직하게는 H 또는 C1-C4-알킬, 예를 들어, 메틸이다), SO, SO2 및 CO로부터 선택되는 1, 2 또는 3개 헤테로원자 함유 그룹을 포함하는 포화되거나 불포화된 방향족 또는 비방향족 3- 내지 7-원 헤테로사이클릭 환으로부터 선택되고, 당해 3- 내지 7-원 헤테로사이클릭 환은 하이드록시, 할로겐, C1-C6-알킬, 불소화된 C1-C6-알킬 및 C1-C6-알콕시로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체를 함유할 수 있다.
바람직하게, 포화되거나 불포화된 3- 내지 7-원 헤테로사이클릭 환은 아제티딘-1-일, 2-메틸아제티디닐, 3-메톡시아제티디닐, 3-하이드록시아제티디닐, 3-플루오로아제티디닐, 2,2-디플루오로아제티딘-1-일, 피롤리딘-1-일, 피롤리딘-2-일, 피롤리딘-3-일, 2- 및 3-플루오로피롤리딘-1-일, 2,2-디플루오로피롤리딘-1-y 3,3-디플루오로피롤리딘-1-일, 2- 및 3-메틸피롤리딘-1-일, 1-메틸피롤리딘-2-일, 2,2-디메틸피롤리딘-1-일, 3,3-디메틸피롤리딘-1-일, 2-옥소-피롤리딘-1-일, 2- 및 3-트리플루오로메틸피롤리딘-1-일, 2-옥소-옥사졸리딘-1-일, 피페리딘-1-일, 2-메틸피페리딘-1-일, 2-플루오로피페리딘-1-일, 2,2-디플루오로피페리딘-1-일, 피페라진-1-일, 4-메틸피페라진-1-일, 모르폴린-4-일, 티오모르폴린-4-일, 1-옥소티오모르폴린-4-일, 1,1-디옥소티오모르폴린-4-일, 피롤-1-일, 피롤-2-일, 피롤-3-일, 1-메틸피롤-2-일, 1-메틸피롤-3-일, 푸란-2-일, 푸란-3-일, 티오펜-2-일, 티오펜-3-일, 5-프로필티오펜-2-일, 피라졸-1-일, 피라졸-3-일, 피라졸-4-일, 1-메틸피라졸-4-일, 4-플루오로피라졸-1-일, 이미다졸-1-일, 이미다졸-2-일, 1-메틸이미다졸-2-일, 옥사졸-2-일, 옥사졸-4-일, 옥사졸-5-일, 이속사졸-3-일, 이속사졸-4-일, 이속사졸-5-일, 티아졸-2-일, 티아졸-4-일, 티아졸-5-일, 2-메틸티아졸-4-일, 2-메틸티아졸-5-일, [1,2,3]트리아졸-1-일, [1,2,4]트리아졸-1-일, [1,2,3]트리아졸-2-일, [1,2,4]트리아졸-3-일, [1,2,4]트리아졸-4-일, 4-메틸-[1,2,4]트리아졸-3-일, 2-메틸-[1,2,3]트리아졸-4-일, [1,3,4]-옥사디아졸-2-일, [1,2,4]-옥사디아졸-3-일, [1,2,4]-옥사디아졸-5-일, [1,2,3]-옥사디아졸-5-일, [1,3,4]-옥사디아졸-2-일, 5-메틸-[1,3,4]-옥사디아졸-2-일, 5-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일, [1,2,3]티아디아졸-4-일, 테트라졸-1-일, 테트라졸-5-일, 2-메틸테트라졸-5-일, 1-메틸테트라졸-5-일, 푸라잔-3-일, 피리드-2-일, 피리드-3-일, 피리드-4-일, 피리미딘-2-일, 피리미딘-4-일, 피리미딘-5-일 및 2-메틸피리미딘-4-일로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
보다 바람직하게 포화되거나 불포화된 3- 내지 7-원 헤테로사이클릭 환은 아제티딘-1-일, 2-메틸아제티디닐, 3-메톡시아제티디닐, 3-하이드록시아제티디닐, 3-플루오로아제티디닐, 2,2-디플루오로아제티딘-1-일, 피롤리딘-1-일, 피롤리딘-2-일, 피롤리딘-3-일, 2- 및 3-플루오로피롤리딘-1-일, 2,2-디플루오로피롤리딘-1-y 3,3-디플루오로피롤리딘-1-일, 2- 및 3-메틸피롤리딘-1-일, 1-메틸피롤리딘-2-일, 2,2-디메틸피롤리딘-1-일, 3,3-디메틸피롤리딘-1-일, 2-옥소-피롤리딘-1-일, 2- 및 3-트리플루오로메틸피롤리딘-1-일, 2-옥소-옥사졸리딘-1-일, 피페리딘-1-일, 2-메틸피페리딘-1-일, 2-플루오로피페리딘-1-일, 2,2-디플루오로피페리딘-1-일, 피페라진-1-일, 4-메틸피페라진-1-일, 모르폴린-4-일, 티오모르폴린-4-일, 1-옥소티오모르폴린-4-일, 1,1-디옥소티오모르폴린-4-일, 피롤-1-일, 피롤-2-일, 피롤-3-일, 1-메틸피롤-2-일, 1-메틸피롤-3-일, 피라졸-1-일, 피라졸-3-일, 피라졸-4-일, 1-메틸피라졸-4-일, 4-플루오로피라졸-1-일, 이미다졸-1-일, 이미다졸-2-일, 1-메틸이미다졸-2-일, 옥사졸-2-일, 옥사졸-4-일, 옥사졸-5-일, 이속사졸-3-일, 이속사졸-4-일, 이속사졸-5-일, 티아졸-2-일, 티아졸-4-일, 티아졸-5-일, 2-메틸티아졸-4-일, 2-메틸티아졸-5-일, [1,2,3]트리아졸-1-일, [1,2,4]트리아졸-1-일, [1,2,3]트리아졸-2-일, [1,2,4]트리아졸-3-일, [1,2,4]트리아졸-4-일, 4-메틸-[1,2,4]트리아졸-3-일, 2-메틸-[1,2,3]트리아졸-4-일, [1,3,4]-옥사디아졸-2-일, [1,2,4]-옥사디아졸-3-일, [1,2,4]-옥사디아졸-5-일, [1,2,3]-옥사디아졸-5-일, [1,3,4]-옥사디아졸-2-일, 5-메틸-[1,3,4]-옥사디아졸-2-일, 5-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일, [1,2,3]티아디아졸-4-일, 테트라졸-1-일, 테트라졸-5-일, 2-메틸테트라졸-5-일, 1-메틸테트라졸-5-일, 푸라잔-3-일, 피리드-2-일, 피리드-3-일, 피리드-4-일, 피리미딘-2-일, 피리미딘-4-일, 피리미딘-5-일 및 2-메틸피리미딘-4-일과 같은 질소 함유 환으로부터 선택된다.
보다 더 바람직하게, 포화되거나 불포화된 3- 내지 7-원 헤테로사이클릭 환은 질소 원자를 통해 그룹 Ar의 페닐 또는 피리딜 환에 결합된 아제티딘-1-일, 2-메틸아제티딘-1-일, 3-메톡시아제티딘-1-일, 3-하이드록시아제티딘-1-일, 3-플루오로아제티딘-1-일, 2,2-디플루오로아제티딘-1-일, 피롤리딘-1-일, 2- 및 3-플루오로피롤리딘-1-일, 2,2-디플루오로피롤리딘-1-y 3,3-디플루오로피롤리딘-1-일, 2- 및 3-메틸피롤리딘-1-일, 2,2-디메틸피롤리딘-1-일, 3,3-디메틸피롤리딘-1-일, 2-옥소-피롤리딘-1-일, 2- 및 3-트리플루오로메틸피롤리딘-1-일, 2-옥소-옥사졸리딘-1-일, 피페리딘-1-일, 2-메틸피페리딘-1-일, 2-플루오로피페리딘-1-일, 2,2-디플루오로피페리딘-1-일, 피페라진-1-일, 4-메틸피페라진-1-일, 모르폴린-4-일, 티오모르폴린-4-일, 1-옥소티오모르폴린-4-일, 1,1-디옥소티오모르폴린-4-일, 피롤-1-일, 피라졸-1-일, 4-플루오로피라졸-1-일, 이미다졸-1-일, [1,2,3]트리아졸-1-일, [1,2,4]트리아졸-1-일, [1,2,3]트리아졸-2-일, [1,2,4]트리아졸-3-일, [1,2,4]트리아졸-4-일, 4-메틸-[1,2,4]트리아졸-3-일, 2-메틸-[1,2,3]트리아졸-4-일, 테트라졸-1-일 및 테트라졸-2-일과 같은 질소 함유 환으로부터 선택된다.
또 다른 보다 더 바람직한 양태에서, 포화되거나 불포화된 3- 내지 7-원 헤테로사이클릭 환은 탄소 원자를 통해 결합된, 피롤-2-일, 피롤-3-일, 1-메틸피롤-2-일, 1-메틸피롤-3-일, 피라졸-3-일, 피라졸-4-일, 1-메틸피라졸-4-일, 이미다졸-2-일, 1-메틸이미다졸-2-일, 옥사졸-2-일, 옥사졸-4-일, 옥사졸-5-일, 이속사졸-3-일, 이속사졸-4-일, 이속사졸-5-일, 티아졸-2-일, 티아졸-4-일, 티아졸-5-일, 2-메틸티아졸-4-일, 2-메틸티아졸-5-일, [1,2,3]트리아졸-2-일, [1,2,4]트리아졸-3-일, [1,2,4]트리아졸-4-일, 4-메틸-[1,2,4]트리아졸-3-일, 2-메틸-[1,2,3]트리아졸-4-일, [1,3,4]-옥사디아졸-2-일, [1,2,4]-옥사디아졸-3-일, [1,2,4]-옥사디아졸-5-일, [1,2,3]-옥사디아졸-5-일, [1,3,4]-옥사디아졸-2-일, 5-메틸-[1,3,4]-옥사디아졸-2-일, 5-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일, [1,2,3]티아디아졸-4-일, 테트라졸-5-일, 2-메틸테트라졸-5-일, 1-메틸테트라졸-5-일, 푸라잔-3-일, 피리드-2-일, 피리드-3-일, 피리드-4-일, 피리미딘-2-일, 피리미딘-4-일, 피리미딘-5-일 및 2-메틸피리미딘-4-일과 같은 5- 또는 6-원, 바람직하게 5-원, 질소 함유 헤테로방향족 환으로부터 선택된다 .
헤테로사이클릭 환은 비치환되거나 바람직하게 할로겐, C1-C4-알킬, 불소화된 C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시 및 불소화된 C1-C4-알콕시로부터 선택되는 하나의 치환체, 특히, 할로겐, 특히, 불소, C1-C4-알킬, 특히, 메틸, 및 불소화된 C1-C4-알킬, 특히 불소화된 메틸에 의해 치환된다.
바람직한 양태에서, Ra는 할로겐, C1-C6-알킬, C1-C6-하이드록시알킬, 불소화된 C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, 불소화된 C1-C4-알콕시, C1-C4-알콕시-C1-C4-알콕시, C2-C4-알케닐, 불소화된 C2-C4-알케닐, NR6R7, ONR6R7, C1-C6-알킬렌-NR6R7(이때 R6 및 R7은 서로 독립적으로 H, C1-C4-알킬 또는 C1-C4-알콕시이다), 우레이도(NHCONH2) C3-C6-사이클로알킬, 불소화된 C3-C6-사이클로알킬 ,아세틸, 카복실, 하이드록시, 시아노, 니트로, 벤족시, 메틸설파닐, 플루오로메틸설파닐, 디플루오로메틸설파닐, 트리플루오로메틸설파닐, 메틸설포닐 및 상기 언급된 포화되거나 불포화된 3- 내지 7-원 헤테로사이클릭 환, 특히 아제티딘-1-일, 2-메틸아제티디닐, 3-메톡시아제티디닐, 3-하이드록시아제티디닐, 3-플루오로아제티디닐, 2,2-디플루오로아제티딘-1-일, 피롤리딘-1-일, 피롤리딘-2-일, 피롤리딘-3-일, 2- 및 3-플루오로피롤리딘-1-일, 2,2-디플루오로피롤리딘-1-y 3,3-디플루오로피롤리딘-1-일, 2- 및 3-메틸피롤리딘-1-일, 1-메틸피롤리딘-2-일, 2,2-디메틸피롤리딘-1-일, 3,3-디메틸피롤리딘-1-일, 2-옥소-피롤리딘-1-일, 2- 및 3-트리플루오로메틸피롤리딘-1-일, 2-옥소-옥사졸리딘-1-일, 피페리딘-1-일, 2-메틸피페리딘-1-일, 2-플루오로피페리딘-1-일, 2,2-디플루오로피페리딘-1-일, 피페라진-1-일, 4-메틸피페라진-1-일, 모르폴린-4-일, 티오모르폴린-4-일, 1-옥소티오모르폴린-4-일, 1,1-디옥소티오모르폴린-4-일, 피롤-1-일, 피롤-2-일, 피롤-3-일, 1-메틸피롤-2-일, 1-메틸피롤-3-일, 피라졸-1-일, 피라졸-3-일, 피라졸-4-일, 1-메틸피라졸-4-일, 4-플루오로피라졸-1-일, 이미다졸-1-일, 이미다졸-2-일, 1-메틸이미다졸-2-일, 옥사졸-2-일, 옥사졸-4-일, 옥사졸-5-일, 이속사졸-3-일, 이속사졸-4-일, 이속사졸-5-일, 티아졸-2-일, 티아졸-4-일, 티아졸-5-일, 2-메틸티아졸-4-일, 2-메틸티아졸-5-일, [1,2,3]트리아졸-1-일, [1,2,4]트리아졸-1-일, [1,2,3]트리아졸-2-일, [1,2,4]트리아졸-3-일, [1,2,4]트리아졸-4-일, 4-메틸-[1,2,4]트리아졸-3-일, 2-메틸-[1,2,3]트리아졸-4-일, [1,3,4]-옥사디아졸-2-일, [1,2,4]-옥사디아졸-3-일, [1,2,4]-옥사디아졸-5-일, [1,2,3]-옥사디아졸-5-일, [1,3,4]-옥사디아졸-2-일, 5-메틸-[1,3,4]-옥사디아졸-2-일, 5-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일, [1,2,3]티아디아졸-4-일, 테트라졸-1-일, 테트라졸-5-일, 2-메틸테트라졸-5-일, 1-메틸테트라졸-5-일, 푸라잔-3-일, 피리드-2-일, 피리드-3-일, 피리드-4-일, 피리미딘-2-일, 피리미딘-4-일, 피리미딘-5-일 및 2-메틸피리미딘-4-일중 하나로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
보다 바람직한 양태에서, Ra는 할로겐, C1-C6-알킬, 불소화된 C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, OCF3, OCHF2, OCH2F, 2-플루오로에톡시, 2,2-디플루오로에톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 1,1,2,2-테트라플루오로에톡시, 1,1,2,2,2-펜타플루오로에톡시, C2-C4-알케닐, C3-C6-사이클로알킬, 불소화된 C3-C6- 사이클로알킬, 우레이도, 아세틸, 아세틸아미노, 카복실, 하이드록시, 시아노, 니트로, 벤족시, 트리플루오로메틸설파닐, 메틸설포닐, 아제티딘-1-일, 2-메틸아제티디닐, 3-메톡시아제티디닐, 3-하이드록시아제티디닐, 3-플루오로아제티디닐, 2,2-디플루오로아제티딘-1-일, 피롤리딘-1-일, 피롤리딘-2-일, 피롤리딘-3-일, 2- 및 3-플루오로피롤리딘-1-일, 2,2-디플루오로피롤리딘-1-일 3,3-디플루오로피롤리딘-1-일, 2- 및 3-메틸피롤리딘-1-일, 1-메틸피롤리딘-2-일, 2,2-디메틸피롤리딘-1-일, 3,3-디메틸피롤리딘-1-일, 2-옥소-피롤리딘-1-일, 2- 및 3-트리플루오로메틸피롤리딘-1-일, 2-옥소-옥사졸리딘-1-일, 피페리딘-1-일, 2-메틸피페리딘-1-일, 2-플루오로피페리딘-1-일, 2,2-디플루오로피페리딘-1-일, 피페라진-1-일, 4-메틸피페라진-1-일, 모르폴린-4-일, 티오모르폴린-4-일, 1-옥소티오모르폴린-4-일, 1,1-디옥소티오모르폴린-4-일, 피롤-1-일, 피롤-2-일, 피롤-3-일, 1-메틸피롤-2-일, 1-메틸피롤-3-일, 피라졸-1-일, 피라졸-3-일, 피라졸-4-일, 1-메틸피라졸-4-일, 4-플루오로피라졸-1-일, 이미다졸-1-일, 이미다졸-2-일, 1-메틸이미다졸-2-일, 옥사졸-2-일, 옥사졸-4-일, 옥사졸-5-일, 이속사졸-3-일, 이속사졸-4-일, 이속사졸-5-일, 티아졸-2-일, 티아졸-4-일, 티아졸-5-일, 2-메틸티아졸-4-일, 2-메틸티아졸-5-일, [1,2,3]트리아졸-1-일, [1,2,4]트리아졸-1-일, [1,2,3]트리아졸-2-일, [1,2,4]트리아졸-3-일, [1,2,4]트리아졸-4-일, 4-메틸-[1,2,4]트리아졸-3-일, 2-메틸-[1,2,3]트리아졸-4-일, [1,3,4]-옥사디아졸-2-일, [1,2,4]-옥사디아졸-3-일, [1,2,4]-옥사디아졸-5-일, [1,2,3]-옥사디아졸-5-일, [1,3,4]-옥사디아졸-2-일, 5-메틸-[1,3,4]-옥사디아졸-2-일, 5-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일, [1,2,3]티아디아졸-4-일, 테트라졸-1-일, 테트라졸-5-일, 2-메틸테트라졸-5-일, 1-메틸테트라졸-5-일, 푸라잔-3-일, 피리드-2-일, 피리드-3-일, 피리드-4-일, 피리미딘-2-일, 피리미딘-4-일, 피리미딘-5-일 및 2-메틸피리미딘-4-일로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
또 다른 바람직한 양태에서, Ra는 하기 화학식 Ra'를 갖는다.
[화학식 Ra']
Figure 112008079906216-PCT00007
상기식에서,
Y는 N, CH 또는 CF이고,
Ra1 및 Ra2는 서로 독립적으로 C1-C2-알킬, 특히 메틸, 불소화된 C1-C2-알킬, 특히 플루오로메틸, 디플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸로부터 선택되고, 단 Y가 CH 또는 CF인 경우, 라디칼 Ra1 또는 Ra2중 하나는 또한 수소 또는 불소일 수 있거나,
Ra1 및 Ra2는 라디칼 (CH2)m을 형성하고 이때 수소원자중 하나 또는 2개는 불소로 대체될 수 있고, m은 2, 3 또는 4, 특히 CH2-CH2, CHF-CH2 CF2-CH2, CH2-CH2-CH2, CHF-CH2-CH2, CF2-CH2-CH2, CH2-CHF-CH2, 또는 CH2-CF2-CH2이다.
Ra1 및 Ra2가 서로 상이한 경우, 상기 언급된 화학식 Ra의 라디칼은 Y-잔기에 대해 (R)- 또는 (S)-배위를 가질 수 있다.
화학식 Ra'의 바람직한 라디칼의 예는 이소프로필, (R)-1-플루오로에틸, (S)-1-플루오로에틸, 2-플루오로에틸, 1,1-디플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, (R)-1-플루오로프로필, (S)-1-플루오로프로필, 2-플루오로프로필, 3-플루오로프로필, 1,1-디플루오로프로필, 2,2-디플루오로프로필, 3,3-디플루오로프로필, 3,3,3-트리플루오로프로필, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 1-플루오로사이클로프로필, (S)- 및 (R)-2,2-디플루오로사이클로프로필 및 2-플루오로사이클로프로필을 포함한다.
화학식 Ra'라디칼중에서 1, 2, 3 또는 4개, 특히 1, 2 또는 3개의 불소 원자를 갖는 것들이 바람직하다.
Rb 및 Rc은 서로 독립적으로 H, 할로겐, CH3, OCH3, CH2F, OCH2F, CHF2, OCHF2, CF3, OCF3, CH2CH2F, OCH2CH2F, CH2CHF2, OCH2CHF2, CH2CF3 또는 OCH2CF3이다. Rb 및 Rc 둘다가 H가 아닌 경우, Rb 및 Rc중 하나는 할로겐으로부터 선택되고 다른 하나는 할로겐, CH3, OCH3, CH2F, OCH2F, CHF2, OCHF2, CF3, OCF3, CH2CH2F, OCH2CH2F, CH2CHF2, OCH2CHF2, CH2CF3 및 OCH2CF3로부터 선택되고 특히 CH3, OCH3, CH2F, OCH2F, CHF2, OCHF2, CF3, OCF3, CH2CH2F 및 OCH2CH2F로부터 선택되는 것이 바람직하다.
Ar이 화학식 (A), (B), (C), (D) 또는 (E)의 라디칼인 Ar에 대한 바람직한 예는 특히 다음과 같다: 3-메틸페닐, 3-에틸페닐, 3-프로필페닐, 3-이소프로필페닐, 3-2급-부틸페닐, 3-이소부틸페닐, 3-3급-부틸페닐, 3-(1,1-디메틸프로필)-페닐, 3-비닐페닐, 3-이소프로페닐페닐, 3-플루오로페닐, 3-클로로페닐, 3-브로모페닐, 3-요오도페닐, 3-(플루오로메틸)페닐, 3-(디플루오로메틸)페닐, 3-(트리플루오로메틸)페닐, 3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐, 3-(1-플루오로에틸)-페닐, 3-((S)-1-플루오로에틸)-페닐, 3-((R)-1-플루오로에틸)-페닐, 3-(2-플루오로에틸)-페닐, 3-(1,1-디플루오로에틸)-페닐, 3-(2,2-디플루오로에틸)-페닐, 3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-페닐, 3-(3-플루오로프로필)-페닐, 3-(2-플루오로프로필)-페닐, 3-((S)-2-플루오로프로필)-페닐, 3-((R)-2-플루오로프로필)-페닐, 3-(3,3-디플루오로프로필)-페닐, 3-(3,3,3-트리플루오로프로필)-페닐, 3-(1-플루오로-1-메틸에틸)-페닐, 3-(2-플루오로-1-메틸에틸)-페닐, 3-((S)-2-플루오로-1-메틸에틸)-페닐, 3-((R)-2-플루오로-1-메틸에틸)-페닐, 3-(2,2-디플루오로-1-메틸에틸)-페닐, 3-((S)-2,2-디플루오로-1-메틸에틸)-페닐, 3-((R)-2,2-디플루오로-1-메틸에틸)-페닐, 3-(2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸)-페닐, 3-((S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸)-페닐, 3-((R)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸)-페닐, 3-(2-플루오로-1-플루오로메틸에틸)-페닐, 3-(1-디플루오로메틸-2,2-디플루오로에틸)-페닐, 3-(1,1-디메틸-2-플루오로에틸)-페닐, 3-메톡시페닐, 3-에톡시페닐, 3-프로폭시페닐, 3-이소프로폭시페닐, 3-부톡시페닐, 3-(플루오로메톡시)-페닐, 3-(di플루오로메톡시)-페닐, 3-(트리플루오로메톡시)-페닐, 3-(2-플루오로에톡시)-페닐, 3-(2,2-디플루오로에톡시)-페닐, 3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-페닐, 3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)-페닐, 3-사이클로프로필페닐, 3-사이클로부틸페닐, 3-사이클로펜틸페닐, 3-(2,2-디플루오로사이클로프로필)-페닐, 3,4-디플루오로페닐, 3,5-디클로로페닐, 2,3-디클로로페닐, 2,5-디클로로페닐, 4-브로모-3-플루오로페닐, 3-브로모-2-플루오로페닐, 2-브로모-3-플루오로페닐, 3-클로로-4-플루오로페닐, 3-브로모-2,5-디플루오로페닐, 4-브로모-2,5-디플루오로페닐, 5-브로모-2,4-디플루오로페닐, 3-브로모-2,4-디플루오로페닐, 4-클로로-3-(트리플루오로메틸)-페닐, 2-클로로-5-(트리플루오로메틸)-페닐, 2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)-페닐, 4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)-페닐, 3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)-페닐, 4-브로모-3-(트리플루오로메틸)-페닐, 3-브로모-5-(트리플루오로메틸)-페닐, 2-브로모-5-(트리플루오로메틸)-페닐, 5-브로모-2-메톡시페닐, 3-브로모-4-메톡시페닐, 3-브로모-4-(트리플루오로메톡시)-페닐, 3,5-디브로모-4-(2-플루오로에톡시)-페닐, 2-플루오로-3-이소프로필페닐, 4-플루오로-3-이소프로필페닐, 3-(1-하이드록시-1-메틸에틸)-페닐, 3-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-페닐, 3-아세틸페닐, 3-아세틸아미노페닐, 3-카복시페닐, 3-시아노페닐, 3-니트로페닐, 3-하이드록시페닐, 3-(O-벤질)-페닐, 3-(2-메톡시에톡시)-페닐, 3-(CH2-N(CH3)2)-페닐, 3-(NH-CO-NH2)-페닐, 3-(메틸설파닐)-페닐, 3-(플루오로메틸설파닐)-페닐, 3-(디플루오로메틸설파닐)-페닐, 3-(트리플루오로메틸설파닐)-페닐, 3-(메틸설포닐)-페닐, 3-(N-메톡시-N-메틸-아미노)-페닐, 3-(메톡시아미노)-페닐, 3-(에톡시아미노)-페닐, 3-(N-메틸아미노옥시)-페닐, 3-(N,N-디메틸아미노옥시)-페닐, 3-시아노페닐, 2,5-디메틸페닐, 2,5-디-(트리플루오로메틸)-페닐, 3,5-디-(트리플루오로메틸)-페닐, 2,5-디메톡시페닐, 2-메톡시-5-메틸페닐, 2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)-페닐, 3-(아제티딘-1-일)-페닐, 3-(2-메틸아제티딘-1-일)-페닐, 3-((S)-2-메틸아제티딘-1-일)-페닐, 3-((R)-2-메틸아제티딘-1-일)-페닐, 3-(3-플루오로아제티딘-1-일)-페닐, 3-(2,2-디플루오로아제티딘-1-일)-페닐, 3-(3-메톡시아제티딘-1-일)-페닐, 3-(3-하이드록시아제티딘-1-일)-페닐, 3-(피롤리딘-1-일)-페닐, 3-(피롤리딘-2-일)-페닐, 3-((S)-피롤리딘-2-일)-페닐, 3-((R)-피롤리딘-2-일)-페닐, 3-(피롤리딘-3-일)-페닐, 3-((S)-피롤리딘-3-일)-페닐, 3-((R)-피롤리딘-3-일)-페닐, 3-(피롤리딘-1-일)-5-(트리플루오로메틸)-페닐, 5-(피롤리딘-1-일)-2-메톡시페닐, 3-(피롤리딘-1-일)-4-메톡시페닐, 5-(피롤리딘-1-일)-2,4-디플루오로페닐, 3-(피롤리딘-1-일)-2,4-디플루오로페닐, 3-(2-플루오로피롤리딘-1-일)-페닐, 3-((S)-2-플루오로피롤리딘-1-일)-페닐, 3-((R)-2-플루오로피롤리딘-1-일)-페닐, 3-(3-플루오로피롤리딘-1-일)-페닐, 3-((S)-3-플루오로피롤리딘-1-일)-페닐, 3-((R)-3-플루오로피롤리딘-1-일)-페닐, 3-(2,2-디플루오로피롤리딘-1-일)-페닐, 3-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)-페닐, 3-(2-메틸피롤리딘-1-일)-페닐, 3-((S)-2-메틸피롤리딘-1-일)-페닐, 3-((R)-2-메틸피롤리딘-1-일)-페닐, 3-(3-메틸피롤리딘-1-일)-페닐, 3-((S)-3-메틸피롤리딘-1-일)-페닐, 3-((R)-3-메틸피롤리딘-1-일)-페닐, 3-(1-메틸피롤리딘-2-일)-페닐, 3-((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)-페닐, 3-((R)-1-메틸피롤리딘-2-일)-페닐, 3-(1-메틸피롤리딘-3-일)-페닐, 3-((S)-1-메틸피롤리딘-3-일)-페닐, 3-((R)-1-메틸피롤리딘-3-일)-페닐, 3-(2,2-디메틸피롤리딘-1-일)-페닐, 3-(3,3-디메틸피롤리딘-1-일)-페닐, 3-(2-트리플루오로메틸피롤리딘-1-일)-페닐, 3-((S)-2-트리플루오로메틸피롤리딘-1-일)-페닐, 3-((R)-2-트리플루오로메틸피롤리딘-1-일)-페닐, 3-(3-트리플루오로메틸피롤리딘-1-일)-페닐, 3-((S)-3-트리플루오로메틸피롤리딘-1-일)-페닐, 3-((R)-3-트리플루오로메틸피롤리딘-1-일)-페닐, 3-(2-옥소피롤리딘-1-일)-페닐, 3-(2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-페닐, 3-(피페리딘-1-일)-페닐, 3-(2-메틸피페리딘-1-일)-페닐, 3-((S)-2-메틸피페리딘-1-일)-페닐, 3-((R)-2-메틸피페리딘-1-일)-페닐, 3-(2-플루오로피페리딘-1-일)-페닐, 3-((S)-2-플루오로피페리딘-1-일)-페닐, 3-((R)-2-플루오로피페리딘-1-일)-페닐, 3-(2,2-디플루오로피페리딘-1-일)-페닐, 3-(피페라진-1-일)-페닐, 3-(4-메틸피페라진-1-일)-페닐, 3-(모르폴린-4-일)-페닐, 3-(모르폴린-4-일)-5-(트리플루오로메틸)-페닐, 5-(모르폴린-4-일)-2-메톡시페닐, 3-(모르폴린-4-일)-4-메톡시페닐, 5-(모르폴린-4-일)-2,4-디플루오로페닐, 3-(모르폴린-4-일)-2,4-디플루오로페닐, 3-(티오모르폴린-4-일)-페닐, 3-(1-옥소-티오모르폴린-4-일)-페닐, 3-(1,1-디옥소-티오모르폴린-4-일)-페닐, 3-(피롤-1-일)-페닐, 3-(피롤-2-일)-페닐, 3-(피롤-3-일)-페닐, 3-(1-메틸피롤-2-일)-페닐, 3-(1-메틸피롤-3-일)-페닐, 3-(푸란-2-일)-페닐, 3-(푸란-3-일)페닐, 3-(티오펜-2-일)페닐, 3-(티오펜-3-일)페닐, 3-(5-프로필티엔-2-일)페닐, 3-(피라졸-1-일)페닐, 3-(피라졸-3-일)페닐, 3-(피라졸-4-일)페닐, 3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-페닐, 3-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-페닐, 3-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-페닐, 3-(4-플루오로피라졸-1-일)페닐, 3-(1H-이미다졸-2-일)-페닐, 3-(이미다졸-1-일)-페닐, 3-(1-메틸이미다졸-2-일)-페닐, 3-(옥사졸-2-일)-페닐, 3-(옥사졸-4-일)-페닐, 3-(옥사졸-5-일)-페닐, 4-플루오로-3-(옥사졸-4-일)-페닐, 3-(이속사졸-3-일)-페닐, 3-(이속사졸-4-일)-페닐, 3-(이속사졸-5-일)-페닐, 3-(티아졸-2-일)-페닐, 3-(티아졸-4-일)-페닐, 3-(티아졸-5-일)-페닐, 3-(2-메틸티아졸-4-일)-페닐, 3-(2-메틸티아졸-5-일)-페닐, 3-([1,2,3]-트리아졸-1-일)-페닐, 3-([1,2,4]-트리아졸-1-일)-페닐, 3-([1,2,3]-트리아졸-2-일)-페닐, 3-(4H-[1,2,4]-트리아졸-3-일)-페닐, 3-([1,2,4]-트리아졸-4-일)-페닐, 3-(2H-[1,2,3]-트리아졸-4-일)-페닐, 3-(4-메틸-4H-[1,2,4]-트리아졸-3-일)-페닐, 3-(2-메틸-2H-[1,2,3]-트리아졸-4-일)-페닐, 3-([1,3,4]-옥사디아졸-2-일)-페닐, 3-(5-메틸-[1,3,4]-옥사디아졸-2-일)-페닐, 3-([1,2,4]-옥사디아졸-3-일)-페닐, 3-(5-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)-페닐, 3-([1,2,4]-옥사디아졸-5-일)-페닐, 3-([1,2,3]-옥사디아졸-4-일)-페닐, 3-([1,2,3]-옥사디아졸-5-일)-페닐, 3-([1,2,3]-티아디아졸-4-일)-페닐, 3-(1H-테트라졸-5-일)-페닐, 3-(테트라졸-1-일)-페닐, 3-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-페닐, 3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-페닐, 3-푸라잔-3-일-페닐, 3-(피리드-2-일)-페닐, 3-(피리드-3-일)-페닐, 3-(피리드-4-일)-페닐, 3-(피리미딘-2-일)-페닐, 3-(피리미딘-4-일)-페닐, 3-(2-메틸피리미딘-4-일)-페닐, 3-(피리미딘-5-일)-페닐, 5-브로모피리딘-3-일, 3-브로모-2-클로로피리딘-5-일, 4-메틸피리딘-2-일, 6-메틸피리딘-2-일, 4-(트리플루오로메틸)-피리딘-2-일, 6-(트리플루오로메틸)-피리딘-2-일, 5-(트리플루오로메틸)-피리딘-3-일, 5-(피롤리딘-1-일)-피리딘-3-일, 3-(피롤리딘-1-일)-2-클로로피리딘-5-일 및 3-(모르폴린-4-일)-2-클로로피리딘-5-일.
또 다른 바람직한 양태에서, Ar은 화학식 (F) 또는 (G) 그룹이고, 특히 (F)가 바람직하다.
화학식 I의 화합물에서, Ar은 라디칼 F이고, Rd는 바람직하게 할로겐, 하이드록실, C1-C4-알킬, 불소화된 C1-C4-알킬, C1-C4-알킬설포닐, 불소화된 C1-C4-알킬설포닐, 페닐설포닐, 피리딜설포닐 또는 페닐(이때, 마지막에 언급된 3개의 라디칼에서 페닐 및 피리딜 라디칼은 비치환되거나 C1-C4-알킬, 불소화된 C1-C4-알킬 및 할로겐로부터 선택된 1 내지 3개의 3개의 치환체를 가질 수 있다), , R9-CO-NR6-C1-C2-알킬렌 및 CH2-피리딜(이때, 피리딜 라디칼은 비치환되거나 C1-C4-알킬, 불소화된 C1-C4-알킬 및 할로겐으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체를 가질 수 있다), 환 구성원으로서 N, O 및 S로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자을 포함하고/하거나 NR8(이때 R8은 H, C1-C4-알킬, 불소화된 C1-C4-알킬, C1-C4-알킬카보닐 또는 불소화된 C1-C4-알킬카보닐이다)로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 함유 그룹을 포함하는 포화된, 부분적으로 불포화되거나 방향족 5- 또는 6-원 헤테로사이클릭 환으로부터 선택되고, 당해 헤테로사이클릭 환은 하이드록시, 할로겐, C1-C6-알킬, 불소화된 C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, 불소화된 C1-C6-알콕시, C1-C6-알킬티오, 불소화된 C1-C6-알킬티오, NR6R7-C1-C6-알킬렌, 카복실 및 C1-C4-알키옥시카보닐로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체를 가질 수 있고, R6, R7 및 R9은 상기 정의된 바와 같다.
보다 바람직하게, Rd는 할로겐, C1-C4-알킬, 불소화된 C1-C4-알킬, C1-C4-알킬설포닐, 불소화된 C1-C4-알킬설포닐, 페닐설포닐(이때, 페닐 라디칼은 비치환되거나 C1-C4-알킬, 불소화된 C1-C4-알킬 및 할로겐으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체를 가질 수 있다), 환 구성원으로서 하나의 질소 원자 또는 하나의 그룹 NR8(이때, R8은 H 또는 C1-C4-알킬이다), 및 N, O 및 S로부터 선택되는 임의로 하나 또는 2개의 추가 헤테로원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로방향족 환으로부터 선택되고, 당해 헤테로방향족 환은 할로겐, C1-C6-알킬, 불소화된 C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, 불소화된 C1-C6-알콕시, C1-C6-알킬티오 및 불소화된 C1-C6-알킬티오로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체를 가질 수 있다.
보다 더 바람직하게, Rd는 할로겐, C1-C4-알킬, 불소화된 C1-C4-알킬, 페닐설포닐(이때 페닐 라디칼은 비치환되거나 C1-C4-알킬, 불소화된 C1-C4-알킬 및 할로겐으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체를 가질 수 있다), 환 구성원으로서 하나의 질소 원자 또는 하나의 NR8그룹(이때, R8는 H 또는 C1-C4-알킬이다), 및 임의로 N, O 및 S로부터 선택되는 하나 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로방향족 환으로부터 선택되고, 당해 헤테로방향족 환은 할로겐, C1-C6-알킬, 불소화된 C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, 불소화된 C1-C6-알콕시, C1-C6-알킬티오 및 불소화된 C1-C6-알킬티오로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체를 가질 수 있다.
5원 헤테로방향족 라디칼은 환 탄소 원자 또는 질소 원자를 통해 결합될 수 있다.
5- 또는 6-원 헤테로방향족 라디칼은 바람직하게 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 피리딜 및 피리미딜로부터 선택된다. 헤테로방향족 라디칼이 치환되는 경우, 이것은 바람직하게 할로겐, C1-C6-알킬, 불소화된 C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, 불소화된 C1-C6-알콕시, C1-C6-알킬티오 및 불소화된 C1-C6-알킬티오로부터 선택되는 하나의 치환체를 갖고 보다 바람직하게는 F, CH3, CH2F, CHF2, CF3,OCH3, OCH2F, OCHF2, OCF3, SCH3, SCH2F, SCHF2 및 SCF3로부터 선택되는 하나의 치환체를 갖는다.
k는 바람직하게 0, 1 또는 2이고 보다 바람직하게 0 또는 1이고 특히 1이다.
티에닐 라디칼 F는 이의 2- 또는 3-위치를 통해 설포닐 그룹 SO2에 결합될 수 있고, 2-위치(= 환 S 원자 (S = 1-위치)에 인접한 C-원자)가 바람직하다. 티에닐 라디칼이 하나의 라디칼 Rd을 갖는 경우, 이것은 바람직하게 4- 또는 5-위치에 결합되고 보다 바람직하게는 5-위치(설포닐 그룹에 결합된 환 원자의 2- 또는 3- 위치에 상대적인)에 결합된다. 티에닐 라디칼이 2개의 라디칼 Rd를 갖는 경우, 이들은 바람직하게 4- 및 5- 위치에 결합된다.
특히 바람직한 Ar 라디칼 F는 티엔-2-일, 티엔-3-일, 3-클로로티엔-2-일, 4-클로로티엔-2-일, 5-클로로티엔-2-일, 3-브로모티엔-2-일, 4-브로모티엔-2-일, 5-브로모티엔-2-일, 4,5-디클로로티엔-2-일, 4,5-디브로모티엔-2-일, 4-브로모-5-클로로티엔-2-일, 3-브로모-5-클로로티엔-2-일, 5-메틸티엔-2-일, 5-에틸티엔-2-일, 5-프로필티엔-2-일, 5-트리플루오로메틸티엔-2-일, 5-페닐티엔-2-일, 5-(피리드-2-일)-티엔-2-일, 5-(페닐설포닐)-티엔-2-일, 4-(페닐설포닐)-티엔-2-일, 5-(피리드-2-일설포닐)-티엔-2-일, 5-(3-클로로-5-트리플루오로-피리드-2-일설포닐)-티엔-2-일, 5-(벤조일아미노메틸)-티엔-2-일, 5-((4-클로로벤조일)아미노메틸)-티엔-2-일, 5-(아세틸아미노메틸)-티엔-2-일, 5-(피라졸-1-일)-티엔-2-일, 5-(피라졸-3-일)-티엔-2-일, 5-(피라졸-4-일)-티엔-2-일, 5-(피라졸-5-일)-티엔-2-일, 5-(4-플루오로피라졸-1-일)-티엔-2-일, 5-(1-메틸-5-트리플루오로메틸-(1H)-피라졸-3-일)-티엔-2-일, 5-(1-메틸-3-트리플루오로메틸-(1H)-피라졸-5-일)-티엔-2-일, 5-(4-카복시-1-메틸-5-메틸티오-(1H)-피라졸-3-일)-티엔-2-일, 5-(4-아미노메틸-1-메틸-5-메틸티오-(1H)-피라졸-3-일)-티엔-2-일, 5-(이속사졸-3-일)-티엔-2-일, 5-(이속사졸-4-일)-티엔-2-일, 5-(이속사졸-5-일)-티엔-2-일, 5-(5-트리플루오로메틸이속사졸-3-일)-티엔-2-일, 5-(옥사졸-2-일)-티엔-2-일, 5-(옥사졸-4-일)-티엔-2-일, 5-(옥사졸-5-일)-티엔-2-일, 5-(2-메틸옥사졸-4-일)-티엔-2-일, 5-(2-메틸옥사졸-5-일)-티엔-2-일, 5-(이소티아졸-3-일)-티엔-2-일, 5-(이소티아졸-4-일)-티엔-2-일, 5-(이소티아졸-5-일)-티엔-2-일, 5-(5-트리플루오로메틸이소티아졸-3-일)-티엔-2-일, 5-(티아졸-2-일)-티엔-2-일, 5-(티아졸-4-일)-티엔-2-일, 5-(티아졸-5-일)-티엔-2-일, 5-(2-메틸티아졸-4-일)-티엔-2-일, 5-(2-메틸티아졸-5-일)-티엔-2-일, 5-([1,2,3]-옥사디아졸-4-일)-티엔-2-일, 5-([1,2,3]-티아디아졸-4-일)-티엔-2-일, 5-(피리미딘-2-일)-티엔-2-일, 5-(피리미딘-4-일)-티엔-2-일 , 5-(피리미딘-5-일)-티엔-2-일 , 5-(2-메틸티오피리미딘-4-일)-티엔-2-일 , 5-([1,3]-디옥솔란-2-일)-티엔-2-일, 3-([1,3]-디옥솔란-2-일)-티엔-2-일 티엔-2-일, 5-((3-클로로-5-(트리플루오로메틸)-피리딘-2-일)-메틸)-티엔-2-일, 5-[3-클로로-5-(트리플루오로메틸)-피리드-2-일설포닐]-티엔-2-일, 2-클로로티엔-3-일, 4-클로로티엔-3-일, 5-클로로티엔-3-일, 2-브로모티엔-3-일, 4-브로모티엔-3-일, 5-브로모티엔-3-일, 2,5-디클로로티엔-3-일, 2,5-디브로모티엔-3-일, 2,4,5-트리클로로티엔-3-일, 4-브로모-2,5-디클로로티엔-3-일, 2-클로로-5-메틸설포닐티엔-3-일, 2,5-디메틸티엔-3-일, 4-하이드록시티엔-3-일, 2-페닐티엔-3-일, 4-페닐-5-(트로플루오로메틸)-티엔-3-일 및 2-메톡시카보닐-4-페닐-5-(트리플루오로메틸)-티엔-3-일로부터 선택된다.
화학식 I의 화합물에서, Ar은 라디칼 G이고, Re은 바람직하게 H, 할로겐, C1-C4-알킬 및 불소화된 C1-C4-알킬로부터 선택되고, 보다 바람직하게는 할로겐, C1-C4-알킬 및 불소화된 C1-C4-알킬이고 보다 더 바람직하게는 C1-C4-알킬로부터 선택되고, 특히 CH3이다.
Rf는 바람직하게 할로겐, C1-C4-알킬 및 불소화된 C1-C4-알킬로부터 선택되고, 보다 바람직하게는 할로겐이고, 특히 염소이다.
j는 바람직하게 0 또는 1이고, 특히 1이다. j가 1인 경우, Rf는 바람직하게 4- 또는 특히 5-위치(Re의 3-위치에 상대적인)에 결합된다.
화학식 I의 화합물에서, Ar은 라디칼 G이고, n은 특히 0이다.
특히 바람직한 Ar 라디칼 G는 벤조[b]티오펜-2-일, 벤조[b]티오펜-3-일, 3-메틸-벤조[b]티오펜-2-일, 5-메틸-벤조[b]티오펜-2-일, 5-플루오로-3-메틸-벤조[b]티오펜-2-일, 5-클로로-3-메틸-벤조[b]티오펜-2-일 및 5-브로모-3-메틸-벤조[b]티오펜-2-일로부터 선택된다.
하나의 바람직한 양태에서, A는 1,3-페닐렌이다. 이 경우에, 라디칼 R1, R2, R3, R4, E 및 Ar, 및 이의 변수 Ra, Rb, Rc Rd, Re 및 Rf는 상기 일반적이거나 바람직한 의미를 갖는다.
또 다른 바람직한 양태에서, A는 1,4-페닐렌이다. 이 경우에, 라디칼 R1, R2, R3, R4, E 및 Ar, 및 이의 변수 Ra, Rb, Rc, Rd, Re 및 Rf는 상기 일반적이거나 바람직한 의미를 갖는다. 그러나, 이경우에, Ra는 바람직하게 C1-C6-알킬, C1-C6-하이드록시알킬, C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, 불소화된 C2-C6-알케닐, C3-C6-사이클로알킬, 불소화된 C3-C6-사이클로알킬, C1-C6-알콕시, C1-C6-하이드록시알콕시, C1-C6-알콕시-C1-C6-알콕시, C1-C6-알킬티오, 불소화된 C1-C6-알킬티오, C1-C6-알킬설피닐, 불소화된 C1-C6-알킬설피닐, C1-C6-알킬설포닐, 불소화된 C1-C6-알킬설포닐, 페닐설포닐, 벤질옥시, 페녹시(여기서, 마지막에 언급된 3개의 라디칼에서 페닐 라디칼은 비치환되거나 C1-C4-알킬, 불소화된 C1-C4-알킬 및 할로겐으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체를 가질 수 있다), CN, 니트로, C1-C6-알킬카보닐, 불소화된 C1-C6-알킬카보닐, C1-C6-알킬카보닐아미노, 불소화된 C1-C6-알킬카보닐아미노, 카복시, NH-C(O)-NR6R7, NR6R7, NR6R7-C1-C6-알킬렌, O-NR6R7 (이때, R6 및 R7은 서로 독립적으로, H, C1-C4-알킬, 불소화된 C1-C4-알킬 또는 C1-C4-알콕시이거나 N과 함께 4-, 5- 또는 6-원 포화되거나 불포화된 환을 형성한다), 환 구성원으로서 N, O 및 S로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 포함하고/하거나 NR8(여기서, R8은 상기 정의된 바와 같다), SO, SO2 및 CO로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 함유 그룹을 포함하는 포화되거나 불포화된 3- 내지 7-원 헤테로사이클릭 환으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 당해 헤테로사이클릭 환은 하이드록시, 할로겐, C1-C6-알킬, 불소화된 C1-C6-알킬 및 C1-C6-알콕시로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체를 가질 수 있다. 보다 바람직하게, 이 경우에 Ra는 C1-C6-알킬, C1-C6-하이드록시알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-알콕시-C1-C4-알콕시, C2-C4-알케닐, 불소화된 C2-C4-알케닐, NR6R7, ONR6R7, C1-C6-알킬렌-NR6R7(여기서, R6 및 R7 은 서로 독립적으로 H, C1-C4-알킬 또는 C1-C4-알콕시이다), 우레이도 (NHCONH2) C3-C6-사이클로알킬, 불소화된 C3-C6-사이클로알킬, 아세틸, 카복실, 하이드록시, 시아노, 니트로, 벤족시, 메틸설파닐, 플루오로설파닐, 디플루오로메틸설파닐, 트리플루오로메틸설파닐, 메틸설포닐 및 상기 언급된 포화되거나 불포화된 3- 내지 7-원 헤테로사이클릭 환중 하나, 특히, 아제티딘-1-일, 2-메틸아제티디닐, 3-메톡시아제티디닐, 3-하이드록시아제티디닐, 3-플루오로아제티디닐, 2,2-디플루오로아제티딘-1-일, 피롤리딘-1-일, 피롤리딘-2-일, 피롤리딘-3-일, 2- 및 3-플루오로피롤리딘-1-일, 2,2-디플루오로피롤리딘-1-일 3,3-디플루오로피롤리딘-1-일, 2- 및 3-메틸피롤리딘-1-일, 1-메틸피롤리딘-2-일, 2,2-디메틸피롤리딘-1-일, 3,3-디메틸피롤리딘-1-일, 2-옥소-피롤리딘-1-일, 2- 및 3-트리플루오로메틸피롤리딘-1-일, 2-옥소-옥사졸리딘-1-일, 피페리딘-1-일, 2-메틸피페리딘-1-일, 3-(2-플루오로피페리딘-1-일)-페닐, 3-((S)-2-플루오로피페리딘-1-일)-페닐, 3-((R)-2-플루오로피페리딘-1-일)-페닐, 3-(2,2-디플루오로피페리딘-1-일)-페닐, 피페라진-1-일, 4-메틸피페라진-1-일, 모르폴린-4-일, 티오모르폴린-4-일, 1-옥소티오모르폴린-4-일, 1,1-디옥소티오모르폴린-4-일, 피롤-1-일, 피롤-2-일, 피롤-3-일, 1-메틸피롤-2-일, 1-메틸피롤-3-일, 피라졸-1-일, 피라졸-3-일, 피라졸-4-일, 1-메틸피라졸-4-일, 4-플루오로피라졸-1-일, 이미다졸-1-일, 이미다졸-2-일, 1-메틸이미다졸-2-일, 옥사졸-2-일, 옥사졸-4-일, 옥사졸-5-일, 이속사졸-3-일, 이속사졸-4-일, 이속사졸-5-일, 티아졸-2-일, 티아졸-4-일, 티아졸-5-일, 2-메틸티아졸-4-일, 2-메틸티아졸-5-일, [1,2,3]트리아졸-1-일, [1,2,4]트리아졸-1-일, [1,2,3]트리아졸-2-일, [1,2,4]트리아졸-3-일, [1,2,4]트리아졸-4-일, 4-메틸-[1,2,4]트리아졸-3-일, 2-메틸-[1,2,3]트리아졸-4-일, [1,3,4]-옥사디아졸-2-일, [1,2,4]-옥사디아졸-3-일, [1,2,4]-옥사디아졸-5-일, [1,2,3]-옥사디아졸-5-일, [1,3,4]-옥사디아졸-2-일, 5-메틸-[1,3,4]-옥사디아졸-2-일, 5-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일, [1,2,3]티아디아졸-4-일, 테트라졸-1-일, 테트라졸-5-일, 2-메틸테트라졸-5-일, 1-메틸테트라졸-5-일, 푸라잔-3-일, 피리드-2-일, 피리드-3-일, 피리드-4-일, 피리미딘-2-일, 피리미딘-4-일, 피리미딘-5-일 및 2-메틸피리미딘-4-일로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
이 경우에 보다 더 바람직하게, Ra는 C1-C6-알킬, C1-C4-알콕시, C2-C4-알케닐, C3-C6-사이클로알킬, 불소화된 C3-C6- 사이클로알킬, 우레이도, 아세틸, 아세틸아미노, 카복실, 하이드록시, 시아노, 니트로, 벤족시, 트리플루오로메틸설파닐, 메틸설포닐, 아제티딘-1-일, 2-메틸아제티디닐, 3-메톡시아제티디닐, 3-하이드록시아제티디닐, 3-플루오로아제티디닐, 2,2-디플루오로아제티딘-1-일, 피롤리딘-1-일, 피롤리딘-2-일, 피롤리딘-3-일, 2- 및 3-플루오로피롤리딘-1-일, 2,2-디플루오로피롤리딘-1-y 3,3-디플루오로피롤리딘-1-일, 2- 및 3-메틸피롤리딘-1-일, 1-메틸피롤리딘-2-일, 2,2-디메틸피롤리딘-1-일, 3,3-디메틸피롤리딘-1-일, 2-옥소-피롤리딘-1-일, 2- 및 3-트리플루오로메틸피롤리딘-1-일, 2-옥소-옥사졸리딘-1-일, 피페리딘-1-일, 2-메틸피페리딘-1-일, 3-(2-플루오로피페리딘-1-일)-페닐, 3-((S)-2-플루오로피페리딘-1-일)-페닐, 3-((R)-2-플루오로피페리딘-1-일)-페닐, 3-(2,2-디플루오로피페리딘-1-일)-페닐, 피페라진-1-일, 4-메틸피페라진-1-일, 모르폴린-4-일, 티오모르폴린-4-일, 1-옥소티오모르폴린-4-일, 1,1-디옥소티오모르폴린-4-일, 피롤-1-일, 피롤-2-일, 피롤-3-일, 1-메틸피롤-2-일, 1-메틸피롤-3-일, 피라졸-1-일, 피라졸-3-일, 피라졸-4-일, 1-메틸피라졸-4-일, 4-플루오로피라졸-1-일, 이미다졸-1-일, 이미다졸-2-일, 1-메틸이미다졸-2-일, 옥사졸-2-일, 옥사졸-4-일, 옥사졸-5-일, 이속사졸-3-일, 이속사졸-4-일, 이속사졸-5-일, 티아졸-2-일, 티아졸-4-일, 티아졸-5-일, 2-메틸티아졸-4-일, 2-메틸티아졸-5-일, [1,2,3]트리아졸-1-일, [1,2,4]트리아졸-1-일, [1,2,3]트리아졸-2-일, [1,2,4]트리아졸-3-일, [1,2,4]트리아졸-4-일, 4-메틸-[1,2,4]트리아졸-3-일, 2-메틸-[1,2,3]트리아졸-4-일, [1,3,4]-옥사디아졸-2-일, [1,2,4]-옥사디아졸-3-일, [1,2,4]-옥사디아졸-5-일, [1,2,3]-옥사디아졸-5-일, [1,3,4]-옥사디아졸-2-일, 5-메틸-[1,3,4]-옥사디아졸-2-일, 5-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일, [1,2,3]티아디아졸-4-일, 테트라졸-1-일, 테트라졸-5-일, 2-메틸테트라졸-5-일, 1-메틸테트라졸-5-일, 푸라잔-3-일, 피리드-2-일, 피리드-3-일, 피리드-4-일, 4-메틸피리딘-2-일, 6-메틸피리딘-2-일, 5-브로모피리딘-2-일, 피리미딘-2-일, 피리미딘-4-일, 피리미딘-5-일 및 2-메틸피리미딘-4-일로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
이 경우에, 즉, A가 1,4-페닐렌인 경우, A에 대한 바람직한 예는 특히 다음과 같다: 3-메틸페닐, 3-에틸페닐, 3-프로필페닐, 3-이소프로필페닐, 3-sec-부틸페닐, 3-이소부틸페닐, 3-3급-부틸페닐, 3-(1,1-디메틸프로필)-페닐, 3-비닐페닐, 3-이소프로페닐페닐, 3-메톡시페닐, 3-에톡시페닐, 3-프로폭시페닐, 3-이소프로폭시페닐, 3-부톡시페닐, 3-사이클로프로필페닐, 3-사이클로부틸페닐, 3-사이클로펜틸페닐, 3-(2,2-디플루오로사이클로프로필)-페닐, 3-(1-하이드록시-1-메틸에틸)-페닐, 3-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-페닐, 3-(시아노페닐, 2,5-디메틸페닐, 2,5-디-(트리플루오로메틸)-페닐, 3,5-디-(트리플루오로메틸)-페닐, 2,5-디메톡시페닐, 2-메톡시-5-메틸페닐, 2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)-페닐, 3-아세틸페닐, 3-아세틸아미노페닐, 3-카복시페닐, 3-시아노페닐, 3-니트로페닐, 3-하이드록시페닐, 3-(O-벤질)-페닐, 3-(2-메톡시에톡시)-페닐, 3-(CH2-N(CH3)2)-페닐, 3-(NH-CO-NH2)-페닐, 3-(메틸설파닐)-페닐, 3-(플루오로메틸설파닐)-페닐, 3-(di플루오로메틸설파닐)-페닐, 3-(트리플루오로메틸설파닐)-페닐, 3-(메틸설포닐)-페닐, 3-(N-메톡시-N-메틸-아미노)-페닐, 3-(메톡시아미노)-페닐, 3-(에톡시아미노)-페닐, 3-(N-메틸아미노옥시)-페닐, 3-(N,N-디메틸아미노옥시)-페닐, 3-(아제티딘-1-일)-페닐, 3-(2-메틸아제티딘-1-일)-페닐, 3-((S)-2-메틸아제티딘-1-일)-페닐, 3-((R)-2-메틸아제티딘-1-일)-페닐, 3-(3-플루오로아제티딘-1-일)-페닐, 3-(2,2-디플루오로아제티딘-1-일)-페닐, 3-(3-메톡시아제티딘-1-일)-페닐, 3-(3-하이드록시아제티딘-1-일)-페닐, 3-(피롤리딘-1-일)-페닐, 3-(피롤리딘-2-일)-페닐, 3-((S)-피롤리딘-2-일)-페닐, 3-((R)-피롤리딘-2-일)-페닐, 3-(피롤리딘-3-일)-페닐, 3-((S)-피롤리딘-3-일)-페닐, 3-((R)-피롤리딘-3-일)-페닐, 3-(피롤리딘-1-일)-5-(트리플루오로메틸)-페닐, 5-(피롤리딘-1-일)-2-메톡시페닐, 3-(피롤리딘-1-일)-4-메톡시페닐, 5-(피롤리딘-1-일)-2,4-디플루오로페닐, 3-(피롤리딘-1-일)-2,4-디플루오로페닐, 3-(2-플루오로피롤리딘-1-일)-페닐, 3-((S)-2-플루오로피롤리딘-1-일)-페닐, 3-((R)-2-플루오로피롤리딘-1-일)-페닐, 3-(3-플루오로피롤리딘-1-일)-페닐, 3-((S)-3-플루오로피롤리딘-1-일)-페닐, 3-((R)-3-플루오로피롤리딘-1-일)-페닐, 3-(2,2-디플루오로피롤리딘-1-일)-페닐, 3-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)-페닐, 3-(2-메틸피롤리딘-1-일)-페닐, 3-((S)-2-메틸피롤리딘-1-일)-페닐, 3-((R)-2-메틸피롤리딘-1-일)-페닐, 3-(3-메틸피롤리딘-1-일)-페닐, 3-((S)-3-메틸피롤리딘-1-일)-페닐, 3-((R)-3-메틸피롤리딘-1-일)-페닐, 3-(1-메틸피롤리딘-2-일)-페닐, 3-((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)-페닐, 3-((R)-1-메틸피롤리딘-2-일)-페닐, 3-(1-메틸피롤리딘-3-일)-페닐, 3-((S)-1-메틸피롤리딘-3-일)-페닐, 3-((R)-1-메틸피롤리딘-3-일)-페닐, 3-(2,2-디메틸피롤리딘-1-일)-페닐, 3-(3,3-디메틸피롤리딘-1-일)-페닐, 3-(2-트리플루오로메틸피롤리딘-1-일)-페닐, 3-((S)-2-트리플루오로메틸피롤리딘-1-일)-페닐, 3-((R)-2-트리플루오로메틸피롤리딘-1-일)-페닐, 3-(3-트리플루오로메틸피롤리딘-1-일)-페닐, 3-((S)-3-트리플루오로메틸피롤리딘-1-일)-페닐, 3-((R)-3-트리플루오로메틸피롤리딘-1-일)-페닐, 3-(2-옥소피롤리딘-1-일)-페닐, 3-(2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-페닐, 3-(피페리딘-1-일)-페닐, 3-(2-메틸피페리딘-1-일)-페닐, 3-((S)-2-메틸피페리딘-1-일)-페닐, 3-((R)-2-메틸피페리딘-1-일)-페닐, 3-(2-플루오로피페리딘-1-일)-페닐, 3-((S)-2-플루오로피페리딘-1-일)-페닐, 3-((R)-2-플루오로피페리딘-1-일)-페닐, 3-(2,2-디플루오로피페리딘-1-일)-페닐, 3-(피페라진-1-일)-페닐, 3-(4-메틸피페라진-1-일)-페닐, 3-(모르폴린-4-일)-페닐, 3-(모르폴린-4-일)-5-(트리플루오로메틸)-페닐, 5-(모르폴린-4-일)-2-메톡시페닐, 3-(모르폴린-4-일)-4-메톡시페닐, 5-(모르폴린-4-일)-2,4-디플루오로페닐, 3-(모르폴린-4-일)-2,4-디플루오로페닐, 3-(티오모르폴린-4-일)-페닐, 3-(1-옥소-티오모르폴린-4-일)-페닐, 3-(1,1-디옥소-티오모르폴린-4-일)-페닐, 3-(피롤-1-일)-페닐, 3-(피롤-2-일)-페닐, 3-(피롤-3-일)-페닐, 3-(1-메틸피롤-2-일)-페닐, 3-(1-메틸피롤-3-일)-페닐, 3-(푸란-2-일)-페닐, 3-(푸란-3-일)페닐, 3-(티오펜-2-일)페닐, 3-(티오펜-3-일)페닐, 3-(5-프로필티엔-2-일)페닐, 3-(피라졸-1-일)페닐, 3-(피라졸-3-일)페닐, 3-(피라졸-4-일)페닐, 3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-페닐, 3-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-페닐, 3-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-페닐, 3-(4-플루오로피라졸-1-일)페닐, 3-(1H-이미다졸-2-일)-페닐, 3-(이미다졸-1-일)-페닐, 3-(1-메틸이미다졸-2-일)-페닐, 3-(옥사졸-2-일)-페닐, 3-(옥사졸-4-일)-페닐, 3-(옥사졸-5-일)-페닐, 4-플루오로-3-(옥사졸-4-일)-페닐, 3-(이속사졸-3-일)-페닐, 3-(이속사졸-4-일)-페닐, 3-(이속사졸-5-일)-페닐, 3-(티아졸-2-일)-페닐, 3-(티아졸-4-일)-페닐, 3-(티아졸-5-일)-페닐, 3-(2-메틸티아졸-4-일)-페닐, 3-(2-메틸티아졸-5-일)-페닐, 3-([1,2,3]-트리아졸-1-일)-페닐, 3-([1,2,4]-트리아졸-1-일)-페닐, 3-([1,2,3]-트리아졸-2-일)-페닐, 3-(4H-[1,2,4]-트리아졸-3-일)-페닐, 3-([1,2,4]-트리아졸-4-일)-페닐, 3-(2H-[1,2,3]-트리아졸-4-일)-페닐, 3-(4-메틸-4H-[1,2,4]-트리아졸-3-일)-페닐, 3-(2-메틸-2H-[1,2,3]-트리아졸-4-일)-페닐, 3-([1,3,4]-옥사디아졸-2-일)-페닐, 3-(5-메틸-[1,3,4]-옥사디아졸-2-일)-페닐, 3-([1,2,4]-옥사디아졸-3-일)-페닐, 3-(5-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)-페닐, 3-([1,2,4]-옥사디아졸-5-일)-페닐, 3-([1,2,3]-옥사디아졸-4-일)-페닐, 3-([1,2,3]-옥사디아졸-5-일)-페닐, 3-([1,2,3]-티아디아졸-4-일)-페닐, 3-(1H-테트라졸-5-일)-페닐, 3-(테트라졸-1-일)-페닐, 3-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-페닐, 3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-페닐, 3-푸라잔-3-일-페닐, 3-(피리드-2-일)-페닐, 3-(피리드-3-일)-페닐, 3-(피리드-4-일)-페닐, 3-(피리미딘-2-일)-페닐, 3-(피리미딘-4-일)-페닐, 3-(2-메틸피리미딘-4-일)-페닐, 3-(피리미딘-5-일)-페닐, 5-브로모피리딘-3-일, 3-브로모-2-클로로피리딘-5-일, 4-메틸피리딘-2-일, 6-메틸피리딘-2-일, 4-(트리플루오로메틸)-피리딘-2-일, 6-(트리플루오로메틸)-피리딘-2-일, 5-(트리플루오로메틸)-피리딘-3-일, 5-(피롤리딘-1-일)-피리딘-3-일, 3-(피롤리딘-1-일)-2-클로로피리딘-5-일 및 3-(모르폴린-4-일)-2-클로로피리딘-5-일.
특히 바람직한 화학식 I의 화합물은 화학식I.a, I.b, I.c, I.d, I.e, I.f, I.g, I.h, I.i, I.k, I.l, I.m, I.n, I.o, I.p, I.q, I.r, I.s 및 I.t의 화합물이고, 이때, R1 및 Ar은 상기 정의된 의미를 갖다. R1 및 Ar의 바람직한 의미는 상기 정의된 바와 같다.
Figure 112008079906216-PCT00008
Figure 112008079906216-PCT00009
Figure 112008079906216-PCT00010
화학식 I.q, I.r, I.s 및 I.t로 나타낸 바람직한 화합물의 예는 표 1 내지 15에 열거되어 있다:
표 1
R4이 메틸이고 화합물에 대한 R1 및 Ar의 조합이 각각의 경우 표 A의 하나의 열에 상응하는 화학식 I.q의 화합물
표 2
R4이 플루오로메틸이고 화합물에 대한 R1 및 Ar의 조합이 각각의 경우 표 A의 하나의 열에 상응하는 화학식 I.q의 화합물
표 3
R4이 디플루오로메틸이고 화합물에 대한 R1 및 Ar의 조합이 각각의 경우 표 A의 하나의 열에 상응하는 화학식 I.q의 화합물
표 4
R4이 트리플루오로메틸이고 화합물에 대한 R1 및 Ar의 조합이 각각의 경우 표 A의 하나의 열에 상응하는 화학식 I.q의 화합물
표 5
R4이 메틸이고 화합물에 대한 R1 및 Ar의 조합이 각각의 경우 표 A의 하나의 열에 상응하는 화학식 I.r의 화합물
표 6
R4이 플루오로메틸이고 화합물에 대한 R1 및 Ar의 조합이 각각의 경우 표 A의 하나의 열에 상응하는 화학식 I.r의 화합물
표 7
R4이 디플루오로메틸이고 화합물에 대한 R1 및 Ar의 조합이 각각의 경우 표 A의 하나의 열에 상응하는 화학식 I.r의 화합물
표 8
R4이 트리플루오로메틸이고 화합물에 대한 R1 및 Ar의 조합이 각각의 경우 표 A의 하나의 열에 상응하는 화학식 I.r의 화합물
표 9
R3이 메틸이고 화합물에 대한 R1 및 Ar의 조합이 각각의 경우 표 A의 하나의 열에 상응하는 화학식 I.s의 화합물
표 10
R3이 플루오로메틸이고 화합물에 대한 R1 및 Ar의 조합이 각각의 경우 표 A의 하나의 열에 상응하는 화학식 I.s의 화합물
표 11
R3이 디플루오로메틸이고 화합물에 대한 R1 및 Ar의 조합이 각각의 경우 표 A의 하나의 열에 상응하는 화학식 I.s의 화합물
표 12
R3이 트리플루오로메틸이고 화합물에 대한 R1 및 Ar의 조합이 각각의 경우 표 A의 하나의 열에 상응하는 화학식 I.r의 화합물
표 13
R3이 메틸이고 화합물에 대한 R1 및 Ar의 조합이 각각의 경우 표 A의 하나의 열에 상응하는 화학식 I.t의 화합물
표 14
R3이 플루오로메틸이고 화합물에 대한 R1 및 Ar의 조합이 각각의 경우 표 A의 하나의 열에 상응하는 화학식 I.t의 화합물
표 15
R3이 디플루오로메틸이고 화합물에 대한 R1 및 Ar의 조합이 각각의 경우 표 A의 하나의 열에 상응하는 화학식 I.t의 화합물
표 16
R3이 트리플루오로메틸이고 화합물에 대한 R1 및 Ar의 조합이 각각의 경우 표 A의 하나의 열에 상응하는 화학식 I.t의 화합물
화학식 I.a, I.b, I.c, I.d, I.e, I.f, I.g, I.h, I.i, I.k, I.l, I.m, I.n, I.o, I.p, I.q, I.r, I.s 및 I.t의 바람직한 화합물의 예는 상기 열거된 개별 화합물이고 이때 변수 Ar 및 R1 은 표 A의 하나의 열에 주어진 의미를 갖는다.
Figure 112008079906216-PCT00011
Figure 112008079906216-PCT00012
Figure 112008079906216-PCT00013
Figure 112008079906216-PCT00014
Figure 112008079906216-PCT00015
Figure 112008079906216-PCT00016
Figure 112008079906216-PCT00017
Figure 112008079906216-PCT00018
Figure 112008079906216-PCT00019
Figure 112008079906216-PCT00020
Figure 112008079906216-PCT00021
Figure 112008079906216-PCT00022
Figure 112008079906216-PCT00023
Figure 112008079906216-PCT00024
Figure 112008079906216-PCT00025
Figure 112008079906216-PCT00026
Figure 112008079906216-PCT00027
Figure 112008079906216-PCT00028
Figure 112008079906216-PCT00029
Figure 112008079906216-PCT00030
Figure 112008079906216-PCT00031
Figure 112008079906216-PCT00032
Figure 112008079906216-PCT00033
Figure 112008079906216-PCT00034
Figure 112008079906216-PCT00035
Figure 112008079906216-PCT00036
Figure 112008079906216-PCT00037
Figure 112008079906216-PCT00038
Figure 112008079906216-PCT00039
Figure 112008079906216-PCT00040
Figure 112008079906216-PCT00041
Figure 112008079906216-PCT00042
Figure 112008079906216-PCT00043
Figure 112008079906216-PCT00044
Figure 112008079906216-PCT00045
Figure 112008079906216-PCT00046
Figure 112008079906216-PCT00047
Figure 112008079906216-PCT00048
Figure 112008079906216-PCT00049
Figure 112008079906216-PCT00050
Figure 112008079906216-PCT00051
Figure 112008079906216-PCT00052
Figure 112008079906216-PCT00053
Figure 112008079906216-PCT00054
Figure 112008079906216-PCT00055
Figure 112008079906216-PCT00056
Figure 112008079906216-PCT00057
Figure 112008079906216-PCT00058
Figure 112008079906216-PCT00059
Figure 112008079906216-PCT00060
Figure 112008079906216-PCT00061
Figure 112008079906216-PCT00062
Figure 112008079906216-PCT00063
Figure 112008079906216-PCT00064
Figure 112008079906216-PCT00065
Figure 112008079906216-PCT00066
Figure 112008079906216-PCT00067
Figure 112008079906216-PCT00068
Figure 112008079906216-PCT00069
Figure 112008079906216-PCT00070
Figure 112008079906216-PCT00071
Figure 112008079906216-PCT00072
Figure 112008079906216-PCT00073
Figure 112008079906216-PCT00074
Figure 112008079906216-PCT00075
Figure 112008079906216-PCT00076
Figure 112008079906216-PCT00077
Figure 112008079906216-PCT00078
Figure 112008079906216-PCT00079
Figure 112008079906216-PCT00080
Figure 112008079906216-PCT00081
Figure 112008079906216-PCT00082
Figure 112008079906216-PCT00083
Figure 112008079906216-PCT00084
Figure 112008079906216-PCT00085
Figure 112008079906216-PCT00086
Figure 112008079906216-PCT00087
Figure 112008079906216-PCT00088
Figure 112008079906216-PCT00089
Figure 112008079906216-PCT00090
Figure 112008079906216-PCT00091
Figure 112008079906216-PCT00092
Figure 112008079906216-PCT00093
Figure 112008079906216-PCT00094
Figure 112008079906216-PCT00095
Figure 112008079906216-PCT00096
Figure 112008079906216-PCT00097
Figure 112008079906216-PCT00098
Figure 112008079906216-PCT00099
Figure 112008079906216-PCT00100
Figure 112008079906216-PCT00101
Figure 112008079906216-PCT00102
Figure 112008079906216-PCT00103
Figure 112008079906216-PCT00104
Figure 112008079906216-PCT00105
본 발명의 화학식 I의 화합물을 하기 합성 경로 A, B 및 C에 기재된 바와 같이 합성할 수 있다.
Figure 112008079906216-PCT00106
반응식 1에서, A, Ar, G, n, R2 및 R4는 상기 정의된 바와 같다. R'은 R1 또는 R1의 전구체이다.
경로 A
경로 A에서, 아미노 화합물(II-1)을 적합한 설폰산 유도체와 반응시켜 설폰아미드(I-1)(E = NH)를 수득하였다. 적합한 설폰산 유도체는, 예를 들면, 설포닐 클로라이드 Ar-SO2Cl이다. 설폰화 반응은 바람직하게는 염기의 존재하에 당해 분야의 표준 방법에 따라 제조한다. 상기 반응식 1에 기재된 반응에서, 설폰화 반응은 각각 아릴설폰아미드 화합물 또는 아릴설포닉 에스테르의 제조에 통상적으로 사용되는 반응 조건하에, 예를 들면, 문헌[참조: J. March, Advanced Organic Chemistry, 3rd edition, John Wiley & Sons, New York, 1985 page 444ff and the literature cited therein, European J. Org. Chem. 2002(13), pp. 2094-2108, Tetrahedron 2001, 57(27) pp. 5885-5895, Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2000, 10(8), pp. 835-838 and Synthesis 2000(1), pp. 103-108]에 기재된 반응 조건하에 수행한다. 반응은 통상적으로 불활성 용매, 예를 들면, 불활성 용매, 예를 들면, 에테르, 예를 들면, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 메틸 3급-부틸 에테르 또는 테트라하이드로푸란, 할로탄화수소, 예를 들면, 디클로로메탄, 지방족 또는 사이클로지방족 탄화수소, 예를 들면, 펜탄, 헥산 또는 사이클로헥산, 또는 방향족 탄화수소, 예를 들면, 톨루엔, 크실렌, 큐멘 등 또는 상기 언급된 용매의 혼합물 중에서 수행한다. Cl-SO2-Ar과의 반응을 통상적으로 보조 염기의 존재하에 수행한다. 적합한 염기를 무기 염기, 예를 들면, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨 또는 탄산수소나트륨 또는 탄산수소칼륨 및 유기 염기, 예를 들면 트리알킬아민, 예를 들면, 트리에틸아민 또는 피리딘 화합물, 예를 들면, 피리딘, 루티딘 등을 포함한다. 후자 화합물을 용매로서 동시에 제공할 수 있다. 보조 염기는 통상적으로 아민 화합물(II-1)을 기준으로 하여 동몰량 이상의 양으로 사용한다.
설폰화 반응 전, 라디칼 NH2를 NR5' 그룹으로 전환할 수 있고, 여기서 R5'는 R5에 특이적인 수소와 상이한 의미를 같는다(반응식 1에 나타내지 않는다). 수득된 설폰아미드(I'-1) R'이 목적하는 라디칼 R1이 아니라 이의 전구체인 경우, 화합물을 하기 기재된 바와 같이 개질하여 목적하는 치환체 R1를 수득할 수 있다. 전구체를 용이하게 제거하고 목적하는 그룹 R1 으로 대체하거나 개질하여 R1을 수득할 수 있다. 전구체는 또한 N-보호 그룹일 수 있다.
R'이 알릴인 경우, 알릴 그룹을 개열하여 R'이 수소인 화합물을 수득할 수 있다. 알릴 그룹의 개열을, 예를 들면, 화합물(I'-1)[R' = 알릴]을 알릴 트랩핑제, 예를 들면, 머캅토벤조산 또는 1,3-디메틸바르비투르산과 반응하에 팔라듐(0) 화합물을 형성할 수 있는 촉매량의 팔라듐(0) 화합물 또는 팔라듐 화합물, 예를 들면, 유리하게는 포스핀 리간드, 예를 들면, 트리아릴포스핀, 예를 들면, 트리페닐포스핀, 트리알킬포스핀, 예를 들면, 트리부틸포스핀 및 사이클로알킬포스핀, 예를 들면, 트리사이클로헥실포스핀 및 특히 포스핀 킬레이트 리간드, 예를 들면, 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸 또는 1,4-비스(디페닐포스피노)부탄과 배합물로서 팔라듐 디클로라이드, 테트라키스(트리페닐포스핀)-팔라듐(0) 또는 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)의 존재하에 머캅토벤조산의 존재하에 N-알릴의 제거와 관련하여 WO 제94/24088호를 참조하고, 1,3-디메틸바르비투르산의 존재하의 제거와 관련하여 문헌[참조: J. Am. Chem. Soc. 2001, 123(28), pp. 6801-6808 and J. Org. Chem 2002, 67(11) pp. 3718-3723]의 방법을 사용하여 반응시킨다. 대안적으로, N-알릴의 개열은 로듐 화합물, 예를 들면, 트리스(트리페닐포스핀)클로로로듐(I)의 존재하에 문헌[참조: J. Chem. Soc., Perkin Transaction I: Organic and Bio-Organic Chemistry 1999(21) pp. 3089-3104 and Tetrahedron Asymmetry 1997, 8(20), pp. 3387 -3391]에 기재된 방법을 사용하여 반응을 수행할 수 있다.
R'이 벤질인 경우, 당해 치환체를 개열하여 또한 R'이 H인 화합물 (I'-1)를 수득할 수 있다. 개열 반응 조건은 당해 분야에 공지된 것이다. 전형적으로, 벤질 그룹을 적합한 Pd 촉매, 예를 들면, 탄소 상 Pd 또는 수산화팔라듐의 존재하에 수소화 반응으로 제거한다.
R'은 또한 보호 그룹일 수 있다. 보호 그룹을 제거하고 R'이 H인 화합물 (I'-1)를 수득할 수 있다. 적합한 보호 그룹은 당해 그룹에 공지된 바와 같고, 예를 들면, 3급-부톡시카보닐(boc), 벤질옥시카보닐(Cbz), 9-플루오레닐메톡시카보닐(Fmoc), 트리페닐메틸(Trt) 및 니트로벤젠설페닐(Nps)과 같다. 바람직한 보호 그룹은 boc이다. 보호 그룹은 공지된 방법으로, 예를 들면, 보호된 아민을 산, 예를 들면, 할로겐산, 예를 들면, HCl 또는 HBr, 또는 트리플루오로아세트산으로 처리하거나, Pd 촉매의 존재하에 임의로 수소화시켜 제거할 수 있다.
R'이 H인 수득된 화합물을 공지된 방식으로, 알킬화의 방식으로 화합물 R1-X과 반응시킬 수 있다. 당해 화합물에서, R1은 C1-C4-알킬, C3-C6-사이클로알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬 또는 C3-C6-사이클로알킬-C1-C4-알킬이고, X는 친핵적으로 대체가능한 이탈 그룹, 예를 들면, 할로겐, 트리플루오로아세테이트, 알킬설포네이트, 아릴설포네이트, 알킬 설페이트 등이다. 알킬화에 필요한 반응 조건을 문헌[참조: Bioorganic and Medicinal Chemistry Lett. 2002, 12(7), pp. 2443-2446 and also 2002, 12(5), pp. 1917-1919]에 적절하게 공지되어 있다.
알킬화를 환원성 아민화의 방식으로 R'가 H인 화합물 (I'-1)을 적합한 케톤 또는 알데히드와 환원제의 존재하에, 예를 들면, 보로하이드라이드, 예를 들면, 나 트륨 보로하이드라이드, 나트륨 시아노보로하이드라이드 또는 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드의 존재하에 반응시켜 달성할 수 있다. 숙련가는 환원성 아민화에 필요한 반응 조건[참조: Bioorganic and Medicinal Chemistry Lett. 2002, 12(5), pp. 795-798 and 12(7) pp. 1269-1273]에 친숙하다.
R'이 수소인 경우, 수득된 설폰아미드(I'-1)를 추가로 할로겐화아실과 반응시켜 R1이 C1-C3-알킬카보닐인 화학식 I의 화합물을 수득할 수 있다. 당해 화합물의 카보닐 그룹을 디보란으로 환원시켜 R1이 C2-C4-알킬인 화학식 I의 화합물을 수득할 수 있다. 카보닐 그룹을 불소화제와 반응시켜 R1이 1,1-디플루오로알킬인 화합물 I을 수득할 수 있다. 아실화 및 환원 반응을 표준적인 방법[참조: Jerry March, Advanced Organic Chemistry, 3rd ed. J. Wiley & Sons, New York 1985, p.370 and 373(acylation) and p. 1099 f.] 및 아실화에 관해서는 문헌[참조: Synth. Commun. 1986, 16, p. 267]을 참조하고, 환원에 대해서는 문헌[참조: J. Heterocycl. Chem. 1979, 16, p. 1525]을 참조하여 수행할 수 있다.
경로 B
경로 B에서, 브로모 치환된 화합물(II-2)을 적절한 설폰아미드 ArSO2NHR5와 반응시켜 설폰아미드(I'-1)를 수득하였다. 반응을 일반적으로, 활성화 조건하에, 예를 들면, 마이크로웨이브 조건하에 수행하고, Pd, 특히 Pd(0) 또는 Cu 촉매를 커 플링을 위해 사용할 수 있다[참조: Org. Lett. 2000, 2, 1101; J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 6043; Org. Lett. 2003, 5, 4373; Tetrahedron Lett. 2003, 44, 3385]. 적합한 Pd(0) 촉매의 예는 테트라키스(트리페닐포스핀)-팔라듐(0) 및 Pd2(dba)3(트리스(디벤질리덴아세톤)-디팔라듐(0))을 수득하고, 이를 통상적으로 트리(치환된)포스핀, 예를 들면, 트리아릴포스핀, 예를 들면, 트리페닐포스핀, 트리톨릴포스핀 또는 크산토포스, 트리(사이클로)알킬포스핀, 예를 들면, 트리스-n-부틸포스핀, 트리스(3급-부틸)포스핀 또는 트리스(사이클로헥실포스핀)의 존재하에 사용한다. 당해 경로는 특히 상응하는 설포닐 클로라이드이 유용하지 않는 경우 유용하다.
대안적으로, 브로모 치환체를 팔라듐(0) 화합물, 예를 들면, 트리스(디벤질리덴e아세톤e)-디팔라듐(0)의 존재하에 트리(치환된)포스핀, 예를 들면, 트리아릴포스핀, 예를 들면, 트리페닐포스핀 또는 트리톨릴포스핀, 트리(사이클로)알킬포스핀, 예를 들면, 트리스-n-부틸포스핀, 트리스(3급-부틸)포스핀 또는 트리스(사이클로헥실포스핀)의 존재하에, 바람직하게는 염기의 존재하에, 예를 들면, 수소화나트륨의 존재하에 벤조페논 이민 또는 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드와 반응시켜 아미노 치환체를 대체할 수 있다[참조: 예를 들면, J. Org. Chem., 68(2993) pp 8274-8276, J. Org. Chem. 2000, 65, 2612]. 그 다음, 수득된 아미노 화합물을 경로 A의 설폰화 반응을 수행할 수 있다.
경로 C
경로 C에서, 화합물(II-3)을 염기의 존재하에, 예를 들면, 수소화나트륨 또 는 알콕시화나트륨 또는 이의 알칼리 금속염 머캅토 화합물 HS-Ar과 반응시켜 티오에테르 화합물을 수득한다. 그 다음, 티오에테르 잔기를 설폰 잔기, 예를 들면, 옥손으로 산화시켜 설폰(I'-2)을 수득한다.
치환체 Ar을 상이한 설포닐 클로라이드를 사용하거나 사이클릭 그룹 Ar의 치환체를 개질하여 다양화한 다음 공지된 방법으로 설폰아미드(I'-1)의 형성시킬 수 있다. 예를 들면, Ar 그룹의 브롬 치환체를 문헌[참조: Tetrahedron Asym. 1999, 10, 1831]에 기재된 바에 따라 N-결합된 피롤리딘닐 그룹으로 대체할 수 있다. 이러한 Pd-매개된 커플링은 일반적으로 모든 질소 함유 헤테로사이클, 예를 들어, 아제티디닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐등에 적용될 수 있다. 당해 반응은 또한 할로겐, 알킬 또는 불소화된 알킬과 같은 하나 이상의 치환체를 함유하는 헤테로사이클릭 화합물에 적용될 수 있다. Ar 그룹의 브롬 치환체를 스틸 커플링에 따라 이소프로페닐 그룹으로 대체할 수 있고, 여기서 브로모 화합물은 Pd 커플링 촉매, 예를 들면, 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐(0)의 존재하에 알케닐 트리부틸과 반응시킨다[참조: 예를 들면, Tetrahedron, 2003, 59(34), 6545 and Bioorg. Med. Chem. 1999, 7(5), 665]. 그 다음, 이소프로페닐 그룹을 공지된 수소화 방법으로 이소프로필 그룹으로 전환시킬 수 있다.
화학식 (II)(II-1, II-2 및 II-3)의 화합물을 하기에 기재된 방법으로 합성할 수 있다.
1. 화합물(II-1)의 합성
Figure 112008079906216-PCT00107
반응식 2에서, A, G, n 및 R'은 상기 정의된 바와 같다.
산(III)을 이의 메틸 에스테르(IV)로 전화시키는 것은 문헌[참조: Jerry March, Advanced Organic Chemistry, John Wiley, 3rd edition, page 348ff]에 기재된 바와 같은 표준 기술로 수행한다. 예를 들면, 산을 SOCl2와 반응시킴으로서 상응하는 산 클로라이드로 변형시킨다. 그 다음, 클로라이드를 메탄올과 반응시켜 에스테르로 전환시킨다.
단계(ii)에서의 환원을 카복실릭 에스테르를 알코올로 전환시키기 위한 표준적이 조건하에 수행한다. 적합한 반응 조건 및 환원제는, 예를 들면, 무헌[참조: Jerry March, Advanced Organic Chemistry, John Wiley, 3rd edition, page1093ff]에 기재되어 있다. 전형적인 환원제는 금속 수소화물 및 착물 수소화물이다. 적합한 금속 수소화물의 예는 적합하게 착물 용매, 예를 들면, 테트라하이드로푸란 및 디에틸에테르의 존재하에 BH3, 9-BBN, AlH3 및 AlH(i-Bu)2(DIBAL-H)이다. 금속 수소화물은, 예를 들면, NaBH4, LiAlH4 및 LiAlH(OR)3이고, 여기서 R은 C1-C4-알킬, 예를 들면, 메틸, 에틸, 이소부틸 또는 3급-부틸이다. 바람직한 환원제는 LiAlH4이다. 환원은 용매, 예를 들면, 열린-쇄 및 사이클릭 에테르, 예를 들면, 테트라하이드로푸란, 디에틸 에테르, 디프로필 에테르, 디이소프로필 에테르, 디부틸 에테르 및 메틸부틸 에테르 중에서 수행한다. 바람직한 용매는 테트라하이드로푸란이다.
메실화 단계(iii)에서, 알코올 관능기는 더 나은 이탈 그룹으로 전환된다. 메실화는 표준적인 조건하에, 예를 들면, 알코올을 염기의 존재하에 메탄설포닐 클로라이드과 반응시킴으로써 수행된다. 적합한 염기는, 특히, 알킬 아민, 예를 들면, 디에틸 아민, 트리에틸 아민 및 에틸디이소프로필 아민이다. 당해 단계에서, 기타 관능기는 우수한 이탈 그룹, 예를 들면, 트리플루오로아세테이트, 기타 알킬설포네이트, 아릴설포네이트, 예를 들면, 토실레이트, 알킬 설페이트 등 토실레이트이 메탄설포닐 그룹 대신 도입될 수 있다.
폐환 단계(iv)에서, 화합물(VI) 또는 이의 적합한 유도체를 1차 아민 NH2R'과 반응시킨다. 1차 아민이 액체인 경우, 용매로서 사용될 수 있고, 이 때 추가의 용매는 필요하지 않다. 아민이 기체 또는 고체인 경우, 반응은 적합한 용매 중에 용이하게 수행된다.
단계(v)의 반응을 방향족 라디칼 상에 질화 반응을 위한 통상적인 반응 조건하에 수행한다[참조: Jerry March, Advanced Organic Chemistry, John Wiley, 3rd edition, page 468ff, Tetrahedron 1999, 55(33), pp. 10243-10252, J. Med. Chem. 1997, 40(22), pp. 3679-3686 and Synthetic Communications, 1993, 23(5), pp. 591-599]. 예를 들면, 화합물(VII)을 농축 황산의 존재하에 농축 질산 또는 질산염, 예를 들면, 칼륨 또는 질산나트륨과 반응시킨다. A이 페니 또는 6원의 헤트아릴인 경우, 수득된 생성물(VIII)은 상이한 기하학이성체의 형태(예, 오르토, 메타 또는 파라)일 수 있다. A가 페닐 또는 6원의 헤트아릴인 경우, 일반적으로 파라-니트로 화합물이 주를 이룬다. 그러나, 일부 오르토 생성물을 수득할 수 있고, 메타 생성물은 수득할 있는 반면, 메타 생성물은 전혀 생성되지 않거나 무시해되 되는 양으로 생성된다. 오르토 및 파라 생성물을 분리하여, A가 1,4-결합된 페닐인 화합물 I을 반응식 2에 나타난 반응 경로를 통해 접근할 수 있다.
단계(vi)에서, (VIII)의 니트로 그룹을 NH2 그룹을 환원시킨다. 후속적으로, NH2 그룹을 -NR5' 그룹로 전환시키고, 여기서 R5'는 R5인 수소와는 상이한 의미를 갖는다. 단계(vi)에서 필요한 반응 조건은 본원에 참조로서 인용되는 문헌[참조: J. March, Advanced Organic Chemistry, 3rd ed., J. Wiley & Sons, New-York, 1985, p. 1183]에 확장되어 기재되어 있는 방향족 니트로 그룹을 환원하기 위한 통상적인 조건에 상응한다. 환원은, 예를 들면, 니트로 화합물 VII을 금속, 예를 들면, 철, 아연 또는 주석과 산성 반응 조건하에, 즉 발생기의 수소를 사용하거나 착물 수소화물, 예를 들면, 수소화리튬알루미늄 또는 수소화붕소나트륨을 사용하여, 바람직하게는 니켈 또는 코발트의 전이 금속 화합물, 예를 들면, NiCl2(P(페닐)3)2 또는 CoCl2[참조: Ono et al. Chem. Ind.(London), 1983 p.480), or using NaBH2S3(see Lalancette et al. Can. J. Chem. 49, 1971, p. 2990]의 존재하에 반응시키고, 시약에 따라 성분 또는 용매 또는 희석제 중에서 당해 환원 반응을 수행할 수 있다. 대안적으로, 환원 전이금속 촉매의 존재하에, 예를 들면, 백금, 팔라듐, 니켈, 루테늄 또는 로듐에 기반한 촉매의 존재하에 수소와 수행될 수 있다. 촉매는 통상적인 코리간드, 예를 들면, 유기 포스핀 화합물, 예를 들면, 트리페닐포스핀, 트리사이클로헥실포스핀 또는 트리-n-부틸포스핀 또는 포스파이트를 사용하기 위한 활성을 개질하는 목적을 위하여, 전이 금속의 염 또는 산화물의 원소 형태 또는 착물 화합물의 형태로 전이 금속을 함유할 수 있다. 촉매는 통상적으로 촉매 금속으로서 계산하여 니트로 화합물 몰당 0.001 내지 1몰의 양으로 사용한다. 바람직한 변형에서, 환원은 문헌[참조: Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2002, 12(15), pp. 1917-1919 and J. Med. Chem. 2002, 45(21), pp. 4679-4688]에 기재된 방법과 동일하게 염화주석(II)을 사용하여 수행한다. VII과 염화주석(II)의 반응은 바람직하게는 불활성 유기 용매, 바람직하게는 알코올, 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 또는 부탄올 중에서 수행한다.
화합물에 대해, 여기서 n은 1이고, A는 페닐렌(즉, (I)은 N-(피롤리딘-3-일)-페닐-설폰아미드이다), 출발 화합물(III)은, 예를 들면, 시중에서 구입할 수 있는 (S) 또는 (R) 페닐석신산 또는 이의 라세미 혼합물이다. 에난티오머적으로 순수한 (S)-또는 (R)-화합물(III)로부터 출발하여, 순수한 (S)-또는 (R)을 수득할 수 있다.
a) (S) 이성체
Figure 112008079906216-PCT00108
단계(i)에서, 시중에서 구입할 수 있는 (S)-페닐석신산(II-S)을 메틸 에스테르(III)로 전환하고; 이를 알코올(IV)로 환원시키고, 이를 메틸설포닐클로라이드와 반응시켰다. 1차 아민으로 폐환시켜 페닐 피롤리딘(VI)을 수득한다. 페닐 그룹을 먼저 질화시킨 다음, 니트로 그룹을 아미노 관능기로 환원시키고, 이를 염화설포닐과 반응시켜 목적하는 설포닐 아미드(I'-S)를 수득한다.
b) (R) 이성체
(R)-이성체는 시중에서 구입할 수 있는 (R)-페닐석신산(III-R)로부터 출발하여 동일한 방법으로 수득할 수 있다.
Figure 112008079906216-PCT00109
c) 이성체 혼합물
화합물 I'-S 및 I'-R의 이성체 혼합물을 라세미 III 또는 III-S 및 III-R의 혼합물로부터 출발하여 수득할 수 있다.
숙련가들은 반응식 2에 기재된 합성이 또한 상응하는 화합물 III로부터 출발하여 결과적으로 화학식 I(여기서, R2, R3 및 R4는 H가 아니다)의 제조를 위한 화합물 II의 제조에 적합함을 인식한다. 상응하는 에난티오머(III)로부터 출발하여 합성할 수 있는 에난티오머적으로 순수한(I)의 합성에 동일하게 적용할 수 있다.
2. 화합물(II-2)의 합성
화학식 II-2의 화합물을 질화 대신에 할로겐화를 사용하여 반응식 2의 단계(v)로 수행하여 합성할 수 있다. 아릴 및 헤트아릴의 할로겐화 반응은 널리퍼진 표준적인 방법이고, 예를 들면, 문헌[참조: Jerry March, Advanced Organic Chemistry, John Wiley, 3rd edition page 476 ff]에서 논의된다.
3. 화합물(II-3)의 합성
당해 화합물의 합성은 또한 표준적인 반응 방법에 따라 수행되고, 메틸-치환된 아릴 또는 헤트아릴 화합물의 메틸 그룹의 모노할로겐화로 수행할 수 있다.
4. 에난티오머적으로 순수한 화학식 I의 화합물의 합성
항목 1에 기재된 방법에 추가로, 에난티오머적으로 순수한 화합물(I)은 또한 표준 분리 기술을 이의 적합한 전구체에 적용하여 수득할 수 있다. 예를 들어, R'가 벤질과 같은 적합한 보호 그룹인 화합물 (VIII)(상기 반응식 2 참조) 또는 화합물 (II-2) 또는 (II-3) (상기 반응식 1 참조)은 타르트리산 또는 이의 유도체(예를 들어, 디에틸타르트레이트, 디프로필타르트레이트, 디이소프로필타르트레이트 등)과 반응시켜 2개의 입체이성질체 염을 수득할 수 있다. 이들은 통상적인 방식, 예를 들어, 추출 또는 크로마토그래피 방법 또는 바람직하게 분획 결정화에 의해 분리될 수 있다. 이와 같이 분리된 입체이성질체 염은 이어서 염을 적합한 염기와 반응시켜 화합물 VIII, II-2 또는 II-3의 S- 또는 R- 에난티오머를 수득함에 의해 에난티오머적으로 순수한 화합물 VIII, II-2 또는 II-3으로 전환시킨다. 적합한 염기는 예를 들어, 알칼리 금속 수산화물, 예를 들어, 수산화칼륨 및 수산화나트륨, 알칼린 토금속 수산화물, 예를 들어, 수산화마그네슘 및 수산화칼슘, 알칼리 금속 카보네이트, 예를 들어, 탄산나트륨 및 탄산칼륨, 알칼린 금속 산화물, 예를 들어, 산화나트륨 및 산화칼륨, 및 알칼린 토금속 산화물, 예를 들어, 알코홀레이트, 예를 들어, 나트륨 메탄올레이트, 나트륨 에탄올레이트 또는 나트륨-3급-부탄올레이트, 아민, 예를 들어, 디메틸아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 디프로필아민, 트리프로필아민, 디이소프로필아민, 디이소프로필에틸아민등 및 질소 함유 염기성 화합물, 예를 들어, 피리딘, 피콜린 및 루티딘이다.
5. 특이적 합성
5.1 n이 1인 화합물(피롤리디닐 설폰 유도체)의 합성
5.1.1
Figure 112008079906216-PCT00110
반응식 3에서, A 및 R3은 상기 정의된 바와 같다.
피롤리딘 환은 또한 비안정화된 아조메틴의 [3+2] 양극성 사이클로첨가에 의해 1-알케닐아릴 또는 헤트아릴 유도체(IX)(예를 들면, 비닐 벤젠, R3 = H)를 수득할 수 있다. 당해 과정은 일반적으로 문헌[참조: J. Org. Chem 1987, 52, 235]에 기재되어 있다. 일리드(ylid)의 전구체, 아민 N(CH2Rb)(CH2SiMe3)(CH2OCH3)(X)는 시중에서 구입할 수 있거나 NH2(CH2Rb), Me3SiCH2Cl 및 HCHO로부터 메탄올의 존재하에 수득할 수 있다.
1-알케닐-(헤테로)방향족 화합물(IX)은, 예를 들면, 할로게노 벤젠, 예를 들면, 브로모 벤젠과 적적한 Pd 커플링 촉매, 예를 들면, 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐(0)의 존재하에 상응하는 알케닐 트리부틸 스탄네이트, 예를 들면, 비닐 또는 이소부테닐 트리부틸 스탄네이트과 스틸 커플링시켜 수득할 수 있다[참조: Tetrahedron, 2003, 59(34), 6545 and Bioorg. Med. Chem. 1999, 7(5), 665]. 특정한 스틸 이성체(예를 들면, 시스-또는 트랜스-이소부테닐 트리부틸 스탄네이트) 을 수득학 위하여, 상응하는 시스-또는 트랜스-알킬 페닐 피롤리딘을 선택적으로 제조할 수 있다.
대안적으로, 1-알케닐-(헤테로)방향족 화합물(IX)을 아릴 알데히드와 윗팅(Wittig) 시약, 예를 들면, PPh3=CHR(여기서, R은 H, 또는 C1-C3-알킬이다)을 윗팅 반응시켜 합성할 수 있다. 윗팅 반응의 조건은 당해 분야에 공지되어 있고, 예를 들면, 문헌[참조: Jerry March, Advanced Organic Chemistry, John Wiley, 3rd edition, page 845 ff]에 기재되어 있다.
유리하게는, 1-(헤테로)알케닐-방향족 화합물(IX)은 추가로 니트로 그룹 또는 추가의 할로게노 치환체(X = NO2 또는 할로겐)를 함유한다. 당해 경우에, 후속적인 반응 단계는 경로 A 또는 B에 따라 수행할 수 있다. X가 H인 경우, A 환은 반응식 2의 단계(v)에 기재된 바에 따라 먼저 질화된 다음, 반응식 2, 단계(vi)의 반응 및 반응식 1, 경로 A에 따라 반응을 수행하거나, 할로겐화시킨 다음, 환 A는 경로 B의 과정에 따라 수행한다.
전구체 아민의 그룹 CH2Rb는 유리하게는 최종 화합물 I의 목적하는 그룹 R1에 상응하거나, 대안적으로 개열가능한 그룹, 예를 들면, 벤질이고, 이를 제거하여 N-비치환된 피롤리딘을 수득할 수 있다. 후자를 후속적으로 상기 기재된 바와 같이 관능화시킨다(경로 A 참조).
A가 피리딜렌인 헤트아릴피롤리딘의 합성은, 예를 들면, 문헌[참조: Chem. Pharm. Bull., 1985, 33, 2762-66; J. Heterocyclic Chemistry, 1996, 1995-2005; J. Heterocyclic Chemistry, 2001, 38, 1039-1044; Tetrahedron Letters, 1992, 33, 44, 6607-10; Heterocycles, 1998, 48, 12, 2535-2541]에 기재되어 있다. 비닐-치환된 티오펜 및 티아졸의 합성은, 예를 들면, 문헌[참조: Bioorg. Med. Chem. 1999, 7(5), 665]에 기재되어 있다.
5.1.2
Figure 112008079906216-PCT00111
페닐피롤리딘을 또한 1-알키닐벤젠(XII)에 대한 비-안정화된 아조메틴 일드의 [3+2] 양극성 사이클로첨가로 제조할 수 있다[참조: 예를 들면, Tetrahedron 1996, 52, 59]. 그 다음, 수득된 피롤린(XIII) 또는 최종 생성물(I')을 상으하는 피롤리딘(XI)로 수소화시킨다. 수소화가, 예를 들면, 키랄 촉매를 사용하는 키랄 조건하에 수행되는 경우, 에난티오머적으로 순수한 페닐피롤리딘 화합물을 수득할 수 있다. 키랄 수소화 촉매는 당해 분야에 공지되어 있다.
목적하는 설폰아미드로의 전환은 경로 A 또는 B에 따라 수행할 수 있다.
5.1.3
대안적으로, 헤트아릴피롤리디닐 화합물은 유기아연 피롤리딘 화합물과의 Pd-매개된 교차 커플링을 수행하여 헤트아릴 할로겐화물로부터 제조할 수 있다. 당해 과정을 하기 경로 F에서 추가로 상세히 설명한다. 이러한 대안에서, 헤트아릴 할로겐화물은 유리하게는 니트로 그룹을 함유한다. 당해 경우에, 목적하는 설폰아미드로의 전환은 경로 A에서 목적하는 바와 같이 수행할 수 있다. 대안적으로, 헤트아릴 할로겐화물은 할로겐 원자를 함유한다. 당해 경우에서, 목적하는 설폰아미드로의 전환은 경로 B에서 기재된 바와 같이 달성할 수 있다.
5.1.4
n이 1이고, G가 CH2이고, A가 1,3-결합된 아릴렌 또는 헤트아릴렌이고, E가 NH인 화합물 I을 1,4-결합된 화합물와 비해 유사한 방식으로 3-아미노아릴 또는 헤트아릴-피롤리딘로부터 적절한 설포닐 클로라이드와 반응시켜 제조할 수 있다. 유리하게는, 피롤리딘 환의 N-원자를 우라탄-기반 보호 그룹, 예를 들면, 카복시메톡시(-COOCH3), 벤질옥시카보닐(cbz) 및 3급-부틸옥시카보닐(boc)로 보호하였다. 화합물을 산, 예를 들면, 염산으로 처리하여, 산 그룹을 제거한 다음, 목적하는 치환체를 경로 A와 같이 도입하여 당해 그룹을 목적하는 치환체 R1로 대체할 수 있다.
보호된 피롤린을 전형적인 헥(Heck) 조건하에 1-요오도-3-니트로벤젠 또는 상응하는 피리딘(2-요오도-4-니트로피리딘 또는 3-요오도-5-니트로피리딘)과 반응시켜 헥 반응 방식으로 3-아미노아릴 또는 헤트아릴-피롤리딘을 제조할 수 있다. 피롤린 이중 결합의 전형적인 수소화 및 반응식 2에 기재된 방법에 따른 니트로 그룹의 환원화로 목적하는 생성물을 수득한다.
N-보호된 피롤린은 시판되는 피롤린을 목적하는 보호 그룹, 예를 들어, 클로로메틸푸마레이트, 벤질클로라이드, Cbz-무수물 또는 Boc-무수물과 반응시켜 수득할 수 있다.
피롤린은 메타테시스(metathesis) 촉매, 예를 들어, 그루브스(Grubbs) 촉매의 존재하에 N-보호된 디알릴아민의 메타테시스 반응에서 합성될 수 있다.
5.2 N-(아제티딘-3-일)-설폰아미드의 합성
n이 0(아제티딘 화합물)인 화합물 I을 하기와 같이 합성할 수 있다.
Figure 112008079906216-PCT00112
반응식 5에서, Ar 및 R1은 상기 정의된 바와 같다. X 및 Y는, 각각 독립적 으로, CH 또는 N이다.
1-벤즈하이드릴-아제티딘-3-올로부터 출발하여, 아민의 Pd-매개된 탈보호화[참조: Tetrahedron 2002, 58, 9865-9870], 카바메이트 형성 및 후속적인 할로겐화는 중간체가 Zn 삽입[참조: Tetrahedron 1987, 43, 2203-2212; J. Org. Chem. 1988, 53, 2390-2392]을 겪도록 유발한다. 이로써 수득된 유기아연 종은 적절한 2-할로-니트로-환[참조: Synlett 1998, 4, 379-380; J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 12527-12530]과 반응시켜 니트로-아릴-아제티딘 코어를 수득할 수 있다. 2-할로-할로-환을 사용하는 경우, 아릴-아제티딘 할로겐화물 및 적절한 설폰아미드 사이의 직접적인 커플링을 현실화시킬 수 있는 가능성이 존재한다[참조: Org. Lett. 2000, 2, 1101-1104; J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 6043-6048; Org. Lett. 2003, 5, 4373-4376; Tetrahedron Lett. 2003, 44, 3385-3386]. 아민을 (예를 들면, Boc 카바메이트의 경우, 트리플루오로아세트산에 의한) 카바메이트의 개열로 야기할 수 있고, 후속적으로 적절한 아실 클로라이드로 반응으로 아미드로 전환할 수 있다. 니트로 그룹은 클로라이드 또는 촉매적 수소화(예를 들면, Pd-C)를 통해 아민으로 환원시킨 다음, 염기의 존재하에, 예를 들면, 피리딘의 존재하에 적절한 설포닐 클로라이드와의 반응으로 목적하는 설폰아미드로 전환될 수 있다. 하이드로보르화를 통한 아미드의 최종 환원으로 최종 화합물을 수득한다.
물론, 반응을 아제티딘 그룹에 결합된 (헤테로)방향족 환이 5원의 헤테로사이클릭 라디칼, 예를 들면, 티에닐인 화합물에 적용한다.
5.3 N-(피페리딘-3-일)-설폰아미드의 합성
상기 기재된 합성(경로 A, B 및 C) 이외에, n이 2이고, E가 NR5인 화합물 I(피페리딘-3-일 설폰아미드)을 시중에서 구입할 수 있는 3-아릴 또는 3-헤트아릴 피페리딘으로부터 출발하여 제조할 수 있다. 그 다음, 당해 출발 화합물은 아미노-치환된 또는 할로겐화된 유도체로 전환한 다음, 경로 A 또는 B의 합성 경로에 따라 수행할 수 있다.
숙련된 당업자는 화학식 I의 화합물을 관능성 그룹 상호전환에 의해 구조적으로 유사한 화합물로부터 수득할 수도 있다는 것을 용이하게 인지할 것이다. 상응하는 할로겐 화합물, 즉 화학식 I의 화합물(이때, Ra 대신에 할로겐 원자, 특히 브롬 또는 요오드 원자를 운반한다)을 부치발트-하르트위그(Buchwald-Hartwig) 반응의 견지에서 염기의 존재하에, 바람직하게는 또한 팔라듐 촉매의 존재하에 1급 또는 2급 아민과 반응시킴으로써 특히 N-결합 라디칼 Ra를 화학식 I의 화합물에 도입할 수 있다
달리 기재되어 있지 않으면, 상기 기재된 반응은 일반적으로 실온 내지 사용된 용매의 비점에서 용매 속에서 수행한다. 또는, 중요한 것으로 판명된 것인, 반응에 필요한 활성화 에너지는 특히 전이 금속에 의해 촉매된 반응의 경우에 마이크로파를 사용하여 반응 혼합물로 도입할 수 있다[마이크로파를 사용하는 반응과 관련하여 참조: Tetrahedron 2001, 57, p. 9199 ff. p. 9225 ff. 및 또한, 일반적인 방식으로, "Microwaves in Organic Synthesis", Andre Loupy (Ed.), Wiley-VCH 2002].
화학식 Cl-SO2-Ar의 염화설포닐은 상업적으로 구입 가능하거나 표준 합성 방법에 따라 제조할 수 있다. 상이한 합성방법으로, 예를 들면, 적합한 하이드록시 또는 옥소 전구체(예를 들면, 하이드록시 또는 옥소 치환된 라디칼을 운반하는 화학식 Cl-SO2-Ar의 화합물)를 DAST(디에틸아미노황트리플루오라이드), 모르폴린-DAST, 데옥소-플루오르(비스(2-메톡시에틸)아미노황 트리플루오라이드), 이시카와(Ishikawa) 시약(N,N-디에틸-(1,1,2,3,3,3-헥사플루오로프로필)아민)과 같은 불소화 시약과 반응시킴으로써 불소화 라디칼 Ra를 함유하는 염화설포닐을 제조할 수 있다[참조: Journal of Fluorine Chemistry, 1989, 43, 371-377]. 보다 통상적으로는, 클로로설포닐 그룹이 아닌 하이드록시 치환된 라디칼을 운반하는 방향족 화합물의 하이드록시 그룹은 이탈 그룹으로 변형되고, 이어서 이를 불소 이온으로 대체한다[참조: J. Org. Chem., 1994, 59, 2898-22901; Tetrahedron Letters, 1998, 7305-6; J. Org. Chem., 1998, 63, 9587-9589, Synthesis 1987, 920-21]. 후속적인 클로로설폰산와의 직접 클로로설포닐화[참조: Heterocycles, 2001, 55, 9, 1789-1803; J. Org. Chem., 2000, 65, 1399-1406] 또는 2단계 공정[우선 설폰산 유도체를 제조한 후, 염화설포닐, 예를 들면, 클로로설폰산, 포스포로르 펜타클로라이드(참조: Eur. J. Med. Chem., 2002, 36, 809-828) 등으로 변형시킨다]은 목적하는 염화설포닐을 생성시킨다[참조: Tetrahedron Letters, 1991, 33,50 7787-7788]. 적합한 화학식 Ar-NH2의 아민 전구체를 아질산나트륨으로 산성 조건하에 디아조화시 키고 아세트산 속의 이산화황과 반응시킴으로써[반응식(iii) 참조; J. Org. Chem., 1960, 25, 1824-26]; 적합한 화학식 HS-Ar의 헤테로아릴-티올 또는 화학식 C6H5-CH2-S-Ar의 헤테로아릴-벤질-티오에테르를 직접 염소와 상응하는 염화설포닐로 산화시킴으로써[참조: Synthesis 1998, 36-38; J. Am. Chem. Soc., 1950, 74, 4890-92] 염화설포닐을 제조할 수도 있다. 추가의 정보가 당해 분야에 공지되어 있거나 표준 방법에 의해 제조할 수 있다.
화합물(I)의 산 부가염은 자유 염기를, 적절한 경우, 용액, 유기 용매, 예를 들면, 저급 알코올, 예를 들면, 메탄올, 에탄올 또는 프로판올, 에테르, 예를 들면, 메틸 3급-부틸 에테르 또는 디이소프로필 에테르, 케톤, 예를 들면, 아세톤 또는 메틸 에틸 케톤, 또는 에스테르, 예를 들면, 에틸 아세테이트 속에서 상응하는 산과 혼합함으로써 통상의 방식으로 제조한다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 놀랍게도 5HT6 수용체에 대해 높은 친화성을 갖는다. A가 1,3-페닐렌, 2,4-피리딜렌 또는 3,5-피리딜렌 및 특히 1,3-페닐렌인 화학식 I의 화합물은 또한 고도로 선택적인 도파민 5HT6 수용체 리간드이고 D1 수용체, D5 수용체, D4 수용체, 1-아드레날린성 및/또는 2-아드레날린성 수용체, 무스카린성 수용체, 히스타민 수용체 및 특히, 도파민 D2 수용체와 같은 기타 수용체에 대한 낮은 친화성 때문에 기타 덜 선택적인 5HT6 리간드 보다는 부작용이 적다. A가 1,4-페닐렌인 화학식 I의 화합물은 5HT6 수용체에 대해 고친화성을 나타내 고 임의로 또한 도파민 D3 수용체에 대해 높은 친화성을 나타낸다. D1 수용체, D5 수용체, D4 수용체, 1-아드레날린성 및/또는 2-아드레날린성 수용체, 무스카린성 수용체, 히스타민 수용체, 오피에이트 수용체 및 특히, 도파민 D2 수용체와 같은 기타 수용체 대한 낮은 친화성 때문에 이들의 부작용은 D2 수용체 길항제인 통상적인 신경이완제와 같은 다른 덜 선택적인 화합물의 부작용 보다 적다.
본 발명의 화합물은 부분적 효능 활성을 포함하는 도파민 5HT6 수용체 효능제이거나 역 효능 활성을 포함하는 도파민 5HT6 수용체 길항제일 수 있다.
5HT6 수용체에 대한 본 발명에 따른 화합물의 고친화성은 매우 낮은 시험관내 수용체 결합 상수 (Ki(5HT6) 값)에서 알 수 있고 통상적으로 50 nM (nmol/l)미만, 바람직하게는 10 nM 미만이고 특히 5 nM미만이다. 3H-LSD의 대체는 예를 들어, 5-HT6 수용체로의 결합 친화성을 측정하고 도파민 D3 수용체로의 결합 친화성을 측정하기 위한 125 I-요오도설프리드의 수용체 결합 연구를 위해 사용될 수 있다.
또한 도파민 D3 수용체에 대한 고친화성을 갖는 본 발명에 따른 화합물의 D3/D2 선택성, 즉 수용체 결합 상수의 비율 Ki(D2)/Ki(D3)은 통상적으로 25 이상, 바람직하게는 50 이상, 보다 더 바람직하게는 100이상이다. 예를 들어,D1, D2 및 D4 수용체에 대한 수용체 결합 연구를 수행하기 위해 [3H]SCH23390 또는 [125I] 스피페 론의 대체가 사용될 수 있다.
이의 결합 프로필 때문에, 당해 화합물은 5HT6 수용체 리간드 및 임의로 도파민 D3 수용체에 응답(또는 5HT6 수용체 리간드 처리 및 임의로 도파민 D3 수용체 리간드 처리에 민감한)하는 질환을 치료하기위해 사용될 수 있고, 즉, 이들은 5HT6 수용체 및 임의로 도파민 D3 수용체에 대한 영향(조절)을 발휘하여 처치될 질환 또는 임상적 상황을 개선시키는 의학적 장애 또는 질환을 치료하기 위해 효과적이다. 이들 질환의 예는 중추신경계의 장애 또는 질환이다.
중추신경계의 장애 또는 질환은 척추 및 특히 뇌에 영향을 주는 장애를 의미하는 것으로서 이해된다. 본 발명에 따른 의미내에서 용어 "장애"는 통상적으로 병리학적 증상 또는 기능으로서 간주되고 이들 자체가 특정 징후 형태, 증상 및/또는 기능부전으로 나타날 수 있는 장애 및/또는 비정상적 기능을 지칭한다. 본 발명에 따른 치료는 개별 장애, 즉 비정상적 또는 병리학적 증상에 대한 것이고 또한 서로가 원인유발적으로 연계되어 패턴, 즉 증후군으로 합병될 수 있는 여러 비정상적 증상이 본 발명에 따라 치료될 수 있다.
본 발명에 따라 치료될 수 있는 장애는 특히 5HT6 수용체의 조절에 응답하는 장애이다. 이들은 인지 기능장애, 예를 들어, 특히 알츠하이머 질환, 노인성 인지 감퇴 및 약간의 인지 손상과 관련된 기억, 인지 및 학습 결손과 같은 인지 기능장애, 주의력 결합 장애/과활동 증후군, 성격 장애, 예를 들어, 정신분열증, 특히 정신분열증과 관련된 인지 결손, 정서 장애, 예를 들어, 우울증, 불안 및 강박 장애, 운동 또는 운동기관 장애, 예를 들어, 파킨슨 질환 및 간질, 편두통, 수면 장애(일주기성 리듬의 장애를 포함), 음식 섭취 장애, 예를 들어, 식욕감퇴 및 이상식욕 항진, 특정 위장관 장애, 예를 들어, 과민성 대장 증후군, 신경퇴행과 관련된 질환, 예를 들어, 졸중, 척추 또는 두부 외상 및 두부 손상, 예를 들어, 수두증, 약물 중독 및 비만을 포함한다.
중독 질환은 향정신성 물질, 예를 들면, 약물 또는 수면제의 남용에 의해 유발되는 정신 질환 및 행동 장애, 또한 다른 중독 질환, 예를 들면, 게임 중독(달리 정의되지 않는 충동 억제 장애)를 포함한다. 중독 물질의 예로는 아편(예: 들면 몰핀, 헤로인 및 코데인), 코카인; 니코틴; 알코올; GABA 클로라이드 채널 착물과 상호작용하는 물질, 진정제, 수면제 및 최면제, 예를 들면, 벤조디아제핀; LSD; 칸나비노이드; 정신운동자극제, 예를 들면, 3,4-메틸렌디옥시-N-메틸아세타민(엑스터시); 아세타민 및 아세타민형 물질, 예를 들면, 메틸페니데이트 및 카페인을 포함하는 다른 자극제를 포함한다. 특히 고려할 수 있는 중독 물질은 아편, 코카인, 아세타민 또는 아세타민형 물질, 니코틴 및 알코올이 있다.
중독 질환의 치료와 관련하여, 그 자체가 어떠한 향정신성 효과를 갖지 않는 본 발명에 따르는 화학식 I의 화합물이 특히 바람직하다. 이는 본 발명에 따라 사용할 수 있는 화합물을 투여한 후, 향정신성 물질, 예를 들면, 코카인의 자발 투여를 감소시키는 랫트를 사용하는 시험에서 관찰할 수도 있다.
5HT6 수용체 및 도파민 D3 수용체에 대해 높은 친화성을 갖는 화학식 I의 화합물은 도파민성 및 세로토닌성 영향 둘다를 갖는 장애, 바람직하게는 CNS 장애를 치료하는데 유리하게 사용될 수 있다. 5HT6 수용체는 인지 기능과 더 관련되어 있고 도파민 D3 수용체는 망상, 환상, 교란된 생각, 교란된 말하기, 교란되거나 동요되거나 긴장된 행동, 및 음성 증상, 예를 들어, 감정 고갈, 언어 손상, 동기 상실, 원기 상실, 주의력 결핍 및 사회적 은둔과 관련되어 있다. 따라서, 도파민 D3 수용체에 대해서 뿐만 아니라 5HT6 수용체에 대해 고친화성을 갖는 화학식 I의 화합물은 양성 및 음성 증상 둘다 뿐만 아니라 인지 기능장애를 특징으로 하는 알츠하이머 질환 및 특히 정신분열증과 같은 장애를 치료하기 위해 유리하게 사용될 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면에 따라, 본 발명에 따른 화합물은 적어도 부분적으로 5HT6 수용체의 비정상적인 활성 때문에 기인할 수 있는 장애를 치료하기 위해 적합하다.
본 발명의 또 다른 측면에 따라, 당해 치료는 특히 외생적으로 투여된 결합 파트너(리간드)가 5HT6 수용체에 결합함에 의해 간편한 의약적 치료 측면에서 영향받을 수 있는 당해 장애를 대상으로 한다.
본 발명에 따르는 화합물에 의해 치료될 수 있는 질환은 흔히 점진적 진행으로 특징지어진다. 즉, 상기 기재된 상태가 경시적으로 변한다. 일반적으로, 중증도는 증가하고 상태는 아마도 서로 동화되거나 이미 존재하는 상태에 부가하여 다른 상태가 발생할 것이다.
본 발명에 따르는 화합물은 중추신경계의 장애, 특히 상기 언급된 상태와 관 련된 다양한 징후, 증상 및/또는 이상을 치료하는 데 사용할 수 있다. 이러한 징후, 증상 및/또는 이상은, 예를 들면, 현실에서의 관계 부족, 인지 부족 및 통상의 사회 규칙 또는 일상 생활 중 규범을 준수하기 위한 능력 부족, 기질 변화, 배고픔, 졸림, 갈증 등과 같은 개인의 욕구 변화, 및 기분 변화를 만족시키기 위한 능력 부족, 성격 변화, 특히 감정 기복을 관찰하고 결합시키고자 하는 능력에서의 장애, 환각, 자아 장애, 주의산만, 양가감정, 자폐증, 이인증 및 망각, 망상 관념, 읊조리는 어휘구사, 공동운동증의 부족, 짧은 보폭 걸음, 몸통 및 사지에서 구부정한 자세, 진전, 얼굴 표정 부족, 단음절 어휘구사, 우울증, 무감정, 자발성 및 결단력 결여, 저하된 사회 능력, 불안, 신경 동요, 더듬거림, 사회공포증, 공항 장애, 의존물과 관련된 금단 증상, 손모양 증후군(maniform syndrome), 흥분 및 혼돈 상태, 불쾌감, 이상운동증후군 및 틱 장애, 예를 들면, 헌틴톤무도병 및 투렛증후군, 어지러움 증후군, 예를 들면, 말초성 체위성, 회전 및 진동 현훈, 울병, 히스테리, 심기증 등을 포함한다.
본 발명의 범위 내에서, 치료는 또한 특히 재발 예방 조치 또는 단계 예방 조치로서의 예방적 치료(예방 조치), 및 급성 또는 만성 징후, 증상 및/또는 이상의 치료를 포함한다. 이러한 치료는 증후적으로, 예를 들면, 증상의 억제로서 발생할 수 있다. 단기간에 걸쳐 효과가 있거나, 중기간에 걸쳐 발생하거나, 예를 들면, 유지 치료와 관련하여 장기간 치료일 수 있다.
본 발명에 따르는 화합물은 바람직하게는 중추신경계의 질환의 치료, 보다 바람직하게는 인지 기능장애의 치료 및 특히 정신분열증 또는 알츠하이머 질환과 관련된 인지 기능장애를 치료하기 위해 적합하다.
치료의 문맥내에서, 본 발명의 개재된 화합물에 따르는 용도는 방법을 포함한다. 당해 방법에서, 약제학적 및 수의학적 실행에 따라 일반적으로 제제화된 하나 이상의 화합물을 유효량으로 치료할 개체, 바람직하게는 포유류, 특히 인간, 유용한 동물 또는 가축 동물에게 투여한다. 이러한 치료의 적응증 여부, 및 치료의 형태는 각각의 경우에 따라 좌우되고, 존재하는 징후, 증상 및/또는 이상을 고려한 의학적 측정(진단), 특정한 징후, 증상 및/또는 이상의 발전 위험, 및 다른 요인에 따른다.
일반적으로, 경구 투여의 경우에, 바람직하게는 체중당 약 0.1 내지 1000mg/kg의 1일 용법, 또는, 비경구 투여의 경우에, 체중당 약 0.1 내지 100mg/kg의 1일 용법을 치료할 개체에 제공하도록, 적합한 경우, 다른 활성 화합물 또는 활성 화합물 함유 제제와 함께 또는 교대로 단일 또는 반복 1일 투여에 의해 치료를 수행한다.
또한, 본 발명은 개인, 바람직하게는 포유류, 특히 인간, 유용한 동물 또는 가축 동물을 치료하기 위한 약제학적 조성물의 제조에 관한 것이다. 따라서, 리간드는 통상적으로 하나 이상의 본 발명에 따르는 화합물 및, 적절한 경우, 다른 활성 화합물과 함께 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물의 형태로 투여한다. 이러한 조성물은, 예를 들면, 경구로, 직장으로, 경피내로, 피하내로, 정맥내로, 근육내로 또는 비강내로 투여할 수 있다.
적합한 약제학적 제형의 예로는 고체 의약 형태, 예를 들면, 산제, 과립, 정 제, 특히 필름정, 드롭스제, 샤세제, 캬셰제, 당의정, 캡슐, 예를 들면, 경질 젤라틴 캡슐 및 연질 젤라틴 캡슐, 좌제 또는 질내 의약 형태, 반고체 의약 형태, 예를 들면, 연고, 크림, 하이드로겔, 페이스트 또는 플라스터, 또한 액체 의약 형태, 예를 들면, 용액, 에멀젼, 특히 수중유 에멀젼, 현탁액, 예를 들면, 로션, 주사제 및 주입제, 및 점안액 및 점이액이다. 이식된 방출 디바이스를 본 발명에 따르는 억제제를 투여하는 데 사용할 수도 있다. 또한, 소포 또는 미세소체를 사용할 수도 있다.
당해 조성물을 제조할 때, 본 발명에 따르는 화합물을 하나 이상의 부형제와 임의로 혼합하거나 희석할 수 있다. 부형제는 활성 화합물을 위한 기제, 담체 또는 매질로서 기능하는 고체, 반고체 또는 액체 물질일 수 있다.
적합한 부형제는 전문 의학 논문에 기재되어 있다. 또한, 당해 제형은 약제학적으로 허용되는 담체 또는 통상의 보조 물질, 예를 들면, 유동화제; 습윤제; 유화제 및 현탁제; 보존제; 항산화제; 항자극제; 킬레이트화제; 코팅 보조제; 에멀젼 안정제; 필름 형성제; 겔 형성제; 악취 차폐제; 맛 교정제; 수지; 하이드로콜로이드; 용매; 용매화제; 중성화제; 확산 촉진제; 안료; 4급 암모늄 화합물; 보습제 및 보유제; 연고, 크림 또는 오일용 원료 물질; 실리콘 유도체; 분사 보조제; 안정제; 멸균제; 좌제 기제; 정제 보조제, 예를 들면, 결합제, 충전제, 유동화제, 붕괴제 또는 코팅제; 분사제; 건조제; 유백제; 증점제; 왁스; 가소화제 및 유동파라핀을 포함할 수 있다. 이점과 관련하여 당해 제형은 기재된 바대로 전문 지식, 예를 들면, 문헌[참조: Fiedler, H.P., Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete [Encyclopedia of auxiliary substances for pharmacy, cosmetics and related fields], 4th edition, Aulendorf: ECV-Editio-Kantor-Verlag, 1996]에 기재된 바를 기본으로 한다.
또한, 도파민성 및 세로토닌성 영향 둘다를 갖는 장애가 도파민 D3 수용체 리간드 및 5HT6 수용체 리간드를 병용하여 치료될 수 있는 것으로 밝혀졌다. 이러한 병용은 놀랍게도 어떠한 부작용을 나타내지 않는다.
따라서, 본 발명의 추가의 측면은 도파민 D3 수용체에 대한 친화성을 갖는 하나 이상의 화합물 및 5HT6 수용체에 대해 친화성을 갖는 하나 이상의 화합물, 및 임의로 하나 이상의 생리학적으로 허용되는 담체 및/또는 보조 물질을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 중추 신경계 질환 치료용 약물을 제조하기 위한 5HT6 수용체에 대해 친화성을 갖는 하나 이상의 화합물과 함께 도파민 D3에 수용체에 대해 친화성을 갖는 하나 이상의 화합물의 용도 또는 상기 정의된 바와 같은 약제학적 조성물의 용도에 관한 것이다.
본 발명에 따라 사용되거나 상기 조성물에서 사용될, 도파민 D3 수용체에 대해 친화성을 갖는 화합물은 바람직하게 5HT6 수용체에 대해 거의 활성을 갖지 않고 그 반대인 경우도 마찬가지이다. 바람직하게, 도파민 D3 수용체에 대해 친화성을 갖는 화합물은 150nM 이하의 도파민 D3 수용체에 대한 결합 상수 Ki를 갖고 5HT6 수용체에 대해 친화성을 갖는 화합물은 150nM 이하의 5HT6 수용체에 대한 결합 상수 Ki를 갖는다. 보다 바람직하게, 도파민 D3 수용체에 대해 친화성을 갖는 화합물은 D3 도파민 수용체 대 5HT6 수용체에 대한 선택성 Ki(5HT6)/Ki(D3) 이 10 이상, 보다 바람직하게는 25이상 및 특히 50 이상이고 5HT6 도파민 수용체에 대해 친화성을 갖는 화합물은 5HT6 수용체 대 도파민 D3 수용체 Ki(D3)/Ki(5HT6)에 대한 선택성이 10이상이고 보다 바람직하게는 25이상이고 특히 50이상이다.
도파민 D3 수용체에 대해 친화성을 갖는 화합물은 광범위하게 공지되어 있고 예를 들어, 본원에 참조로서 인용되는 하기의 문헌에 기재되어 있다:
WO 2006/058753, WO 2006/040176, WO 2006/040177, WO 2006/040178, WO 2006/040179, WO 2006/0040180, WO 2006/008592, WO 2006/015842, WO 2005/058328, WO 2004/89905, WO 2004/108706, WO 2004/080981, WO 2004/069830, WO 01/72306, WO 00/67847, WO 00/42038, WO 99/09015, WO 99/02503, WO 97/25324, WO 96/002519.
도파민 D3 수용체에 대해 친화성을 갖는 바람직한 화합물은 도파민 D3 수용체 길항제이다.
도파민 5HT6 수용체에 대해 친화성을 갖는 화합물은 또한 널리 공지되어 있고 예를 들어, 본원에 참조로서 인용되는 하기의 문헌에 기재되어 있다:
WO 2006/081322, WO 2005/040124, WO 2003/080580, WO 2002/032863, WO 00/05225, WO 98/27081 and S.-H. Zhao et al., Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 2007.
도파민 5HT6 수용체에 대해 친화성을 갖는 바람직한 화합물은 도파민 5HT6 수용체 길항제이다.
놀랍게도, 도파민 D3 수용체에 대해 친화성을 갖는 화합물 및 5HT6 수용체에 대해 친화성을 갖는 화합물의 병용은 어떠한 부작용을 갖지 않는다. 이것은 실시예에 기재된 분석(마이크로투석 연구)에 의해 입증될 수 있다. 특히, 하나 또는 기타 수용체에 대한 결합 친화성은 감소되지 않는다.
또한, 도파민성 및 세로토닌성 영향 둘다를 갖는 장애의 치료는 또한 D3 도파민 수용체 및 5HT6 수용체 둘다에 대해 친화성을 갖는 화합물을 사용하여 수행될 수 있는 것으로 밝혀졌다.
따라서, 본 발명은 또한 D3 도파민 수용체 및 5HT6 수용체 둘다에 친화성을 갖는 중추신경계의 질환 치료용 약물을 제조하기 위한 D3 도파민 수용체 및 5HT6 수용체 둘다에 친화성을 갖는 하나 이상의 화합물의 용도에 관한 것이고, 단 하기 화학식의 화합물은 제외된다.
Figure 112008079906216-PCT00113
상기식에서,
Ar은 치환되거나 비치환된 아릴 또는 헤테로아릴 환이고;
A는 3- 내지 7-원 치환되거나 비치환된 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴 환이고;
Hc는 치환되거나 비치환된 질소 함유 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 환이고;
Q는 C-K 또는 N이고, 이때, K는 H, 저급 알킬, 할로겐 또는 시아노이고;
Z는 O, S 또는 NR이고, 이때 R은 H 또는 저급 알킬이고;
J는 비치환되거나 치환된 메틸렌으로부터 선택되는 0 내지 8개의 유니트를 갖는 쇄; NR8, O 및 S이고, 이때, R8은 H 또는 비치환되거나 치환된 저급 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 아릴 또는 헤트아릴이다.
바람직하게, 당해 화합물은 조합된 도파민 D3/5HT6 길항 활성을 갖는다.
본 발명은 또한 중추신경계 질환 치료용 약물을 제조하기 위한, D3 도파민 수용체 길항제이고 또한 5HT6 수용체에 대해 친화성을 갖는 하나 이상의 화합물의 용도에 관한 것이다.
바람직하게, 당해 화합물은 5HT6 수용체 길항 활성을 갖는다. 바람직하게, 당해 화합물은 조합된 도파민 D3/5HT6 길항 활성을 갖는다.
당해 혼합 친화성을 갖는 화합물은 예를 들어, WO 2006/040182에 기재된 화합물이다.
WO 2006/040182에 기재된 화학식 I의 화합물중에서, 하기와 같이 정의되는 화합물이 바람직하다:
- R1은 H이고, n은 1이고, A는 임의로 치환된 1,4-페닐렌이고, E는 NH이고 Ar은 4위치(SO2 그룹의 1-위치에 상대적임)에서 치환체 Ra 및 임의로 1 또는 2개의 추가의 치환체 Ra를 함유하는 페닐이고, 이때 4-위치에서 결합된 치환체 Ra는 바람직하게 라디칼 Ra'이고 특히 이소프로필 또는 불소화된 이소프로필, 예를 들어, 1-메틸-2-플루오로-1-에틸, 1-메틸-2,2-디플루오로-1-에틸 또는 1-메틸-2,2,2-트리플루오로-1-에틸로부터 선택되거나;
- R1은 H가 아니고 특히 n-프로필이고, n은 0이고, A는 임의로 치환된 1,4-페닐렌이고 Ar은 4-위치(SO2 그룹의 1-위치에 상대적임)에서 치환체 Ra 및 임의로 1 또는 2개의 추가의 치환체 Ra를 함유하는 페닐이거나;
- R1은 H가 아니고 특히 n-프로필이고, n은 1이고, A는 임의로 치환된 1,2- 페닐렌이고 Ar은 하나 이상의 치환체 Ra를 함유하는 페닐이다.
보다 바람직한 화합물은 본원에서 화합물(I)로서 기재된 화합물이고 본원에 기재된 화합물이 바람직하다.
특히, 혼합 활성을 갖는 본 발명의 화합물에서, R1는 H가 아니다. 바람직하게, R1은 C1-C4-알킬, 특히 메틸, 에틸 또는 특히 프로필, 불소화된 C1-C4-알킬, 특히 3-플루오로프로필 또는 2-플루오로프로필, C3-C4-알케닐, 특히 알릴, 사이클로프로필메틸 또는 벤질로부터 선택된다. 특히 바람직하게 R1은 프로필이다.
G는 바람직하게 CH2이고 n은 바람직하게 1이다.
A는 바람직하게 1,4-페닐렌, 특히 비치환된 1,4-페닐렌이다.
E는 바람직하게 NH이다.
Ar은 바람직하게 그룹 (A) 또는 (F)이다.
Ra는 바람직하게 할로겐, C1-C4-알킬, 불소화된 C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, 불소화된 C1-C4-알콕시 또는 5- 또는 6-원 불포화되거나 포화된 헤테로사이클릭 환이다. Rb 및 Rc는 바람직하게 H, 할로겐 및 C1-C4-할로알콕시로부터 선택된다.
Rd는 바람직하게 할로겐, C1-C4-알킬, 불소화된 C1-C4-알킬 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴환이고 이는 비치환되거나 C1-C4-알킬 및 불소화된 C1-C4-알킬로부터 선택되는 하나의 치환체를 갖는다. 바람직한 6-원 헤테로아릴 환은 하나 또는 2개의 질소 원자를 함유하고(특히 피리딜 및 피리미딜이 바람직하다) 특히 하나의 질소 원자를 함유한다. 바람직한 5-원 헤테로아릴 환은 하나의 질소 원자 및 임의로 N, O 및 S로부터 선택되는 하나 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 함유한다.
k는 바람직하게 0이고 특히 1이다.
도파민 D3 수용체 및 5HT6 수용체 둘다에 대해 "혼합된" 친화성을 갖는 화합물은 바람직하게 도파민 D3 수용체에 대해 150 nM 이하의 결합 상수 Ki를 갖고 5HT6 수용체에 대해서는 150 nM 이하의 결합 상수 Ki를 갖는다. 보다 바람직하게, 도파민 D3 수용체 및 5HT6 수용체에 대해 친화성을 갖는 화합물은 도파민 D3 수용체에 대해 100 nM 이하 및 5HT6 수용체에 대해 100 nM이하의 결합 상수 Ki를 갖는다. 보다 더 바람직하게, 도파민 D3 수용체 및 5HT6 수용체에 대해 친화성을 갖는 화합물은 도파민 D3 수용체에 대해 50 nM 이하 및 5HT6 수용체에 대해 50 nM이하의 결합 상수 Ki를 갖는다.
도파민성 및 세로토닌성 영향 둘다를 갖는 장애는 도파민 D3 수용체 및 5HT6 수용체 조절에 응답하는 장애이다. 도파민성 및 세로토닌성 영향 둘다를 갖는 장애는 특히, 인지 기능장애이고 특히 인지 기능장애는 알츠하이머 질환 및 정신분열증과 관련되어 있다.
하기의 실시예들은 본 발명을 제한함이 없이 이를 설명하기 위해 제공된다.
당해 화합물은 400MHz 또는 500MHzNMR 기구[브룩커 아반스(Bruker AVANCE)]에서 d6-디메틸설폭시드 또는 d-클로로포름 속의 양성자-NMR을 통해, 또는 C18-물질(전자분사-이온화(ESI) 방법)에서 일반적으로 고속 농도구배로 HPLC-MS를 통해 기록되는 질량 분광법에 의해, 또는 용융점을 통해 특정화된다.
핵자기 공명 스펙트럼 특성(NMR)은 (ppm)으로 표현되는 화학적 쉬프트(chemical shift)(d)로 호칭된다. 1HnMR 스펙트럼에서 시프트들의 상대 면적은 분자에서 특정한 관능성 형태에 대한 수소 원자의 수에 상응한다. 다중도로 고려되는 쉬프트의 성질은 일중항(s), 넓은 일중항(s. br.), 이중항(d), 넓은 이중항(d br.), 삼중항(t), 넓은 삼중항(t br.), 사중항(q), 오중항(quint.) 및 다중항(m)으로 표현된다.
제조 실시예:
I. 중간체의 제조
a. 설포닐 클로라이드의 제조
a.1 3-브로모-4-트리플루오로메톡시-벤젠설포닐 클로라이드
1-브로모-2-(트리플루오로-메톡시)벤젠(8.3mmol) 2.0g을 디클로로메탄 30㎖ 중에 용해시켰다. 0 내지 5℃에서, 디클로로메탄 3㎖ 중에 용해시킨 클로로설폰산(9.13mmol) 1.06g을 적가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 추가의 디클로로메탄 중의 클로로설폰산 5.5당량을 가하여 반응 완료를 유발 하였다. 표준적인 후처리를 수행하고, n-헵탄-디클로로메탄(6:4)을 용리액으로 사용하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 2.19g을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3, 400 MHz): δ [ppm] 8.3(d, 1H), 8.05(dd, 1H), 7.5(dd, 1H).
b. 3-(3-아미노페닐)-피롤리딘의 제조
b.1 1-(메톡시카보닐)-3-(3-아미노페닐)-피롤리딘
b.1.1 1-(메톡시카보닐)-피롤린
기계적 교반기 및 열전대를 장착한 5ℓ의 플라스크에 500g의 분말 탄산칼륨, 2.5 ℓ의 디클로로메탄을 충전시키고 교반을 개시하였다. 수득한 현탁액을 0 oC로 냉각시켰다. 300 g의 디알릴아민을 서서히 충전하였다. 약간의 발열반응이 있었다. 이어서, 500 ml의 CH2Cl2 중의 292.95g의 메틸클로로포르메이트를 첨가 깔때기에 충전시키고 용액을 1시간에 걸쳐 아민에 서서히 첨가하였다. 온도는 10 oC 이하로 유지시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 밤새 실온으로 가온시켰다. 셀라이트 패드를 통해 반응 혼합물을 여과한 후, 여과기 케이크를 디클로로메탄으로 세척하였다. 디클로로메탄 용액을 물로 세척하고 MgSO4상에서 건조시켰다. 진공 농축하여 황색 오일 형태의 생성물을 수득하였다. 진공 증류에 의해 추가로 정제하였다. 약 10 내지 12 mm의 Hg에서, 3개의 분획물을 50 내지 61℃, 61 내지 85℃, 및 85 내지 90℃에서 수거하였다. 2차 및 3차 분획물을 NMR을 통해 목적하는 N-보호된 디알릴아민임을 확인하였다.
수득된 N-카보메톡시 디알릴 아민(400 g)을 교반 용액을 통해 질소를 기포 주입함에 의해 10분동안 질소로 세정된 1.5 l의 디클로로메탄중에 용해시켰다. 기계적 교반기 및 첨가 깔때기를 장착한 5 l 플라스크에 일정한 세정하에 그루브 촉매 (비스(트리사이클로헥실포스핀)스티릴루테늄디클로라이드(3 g, 3.9 mmol)를 충전시켰다. 디클로로메탄을 첨가하고 수득한 암색 용액을 10분동안 질소 기포 주입과 함께 실온에서 교반시켰다. N-카보메톡시 다알릴 아민 용액을 촉매 용액에 2시간에 걸쳐 첨가하였다. 첨가가 종료된 경우, 용액을 2.5일동안 실온에서 교반시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 오일로 농축시키고 이어서 진공 증류에 의해 정제하였다. 목적하는 생성물을 약 90 oC (10 mm Hg )에서 비등하는 청명한 무색 액체로서 수득하였다. NMR은 예상된 구조와 일치하였다.
1H-NMR (CDCl3): [ppm] 5.8-5.75 (m, 2H); 4.1 (m, 2H), 4.13 (m, 2H); 3.72 (s, 3H)
b.1.2 1-(메톡시카보닐)-3-(3-아미노페닐)-피롤리딘
3-목 플라스크를 10분동안 질소로 세정하였다. 팔라듐 아세테이트 및 트리-o-톨릴 포스핀을 질소의 약한 세정하에 플라스크에 충전하였다. 무수 디메틸 포름아미드를 이를 통해 수분동안 질소 기포 주입하여 질소로 예비 세정하고 이어서 플라스크를 통해 주입되는 질소 세정과 함께 Pd(OAc)2 촉매 및 포스핀에 충전하였다. 이어서, 디이시프로필에틸아민, 실시예 b.1.1.에서 수득한 피롤린, 1-요오도-3-니 트로벤젠 및 은(II) 카보네이트를 또한 플라스크에 충전시켰다. 반응 혼합물을 교반시키고 질소하에 6시간동안 100 oC로 가열하였다. 약 9시간 후, 반응을 종료하였다(t.l.c. 분석). 반응 혼합물을 밤새 실온으로 냉각시킨 후, 10% 탄산나트륨으로 켄칭하고 MTBE (메틸 3급-부틸 에테르)로 3회 추출하였다. 배합된 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 과량의 올레핀을 진공 증류에 의해 제거하였다. 암색 잔사를 MTBE중에 용해시키고 실리카 칼럼상에 로딩하고 MTBE:헵탄으로 크로마토그래피하였다. 농도 구배 1:9 내지 2:8.
2.05 g의 용출된 피롤린 생성물을 이어서 95 ml의 메탄올중에서 분획으로 슬러리화하고 메탄올을 실온에서 0.14 g의 윌킨슨 촉매(RhCl(PPh3)3; 2 mol%) 및 40 psi의 수소압력에서 수소화시켜 1-(메톡시카보닐)-3-(3-니트로페닐)-피롤리딘을 수득하였다.
이어서 생성물을 산성 처리하여(메탄올중 HCl, TFA) 표제 화합물을 수득하였다.
CI-MS: 221.2 [M+H]+
c. 에난티오머적으로 순수한 전구체의 제조
c.1 (S)- 및 (R)-1-벤질-3-(3-니트로페닐)-피롤리딘
3-니트로스티렌을 트리플루오로아세트산의 존재하에 디클로로메탄중의 2.5몰 당량의 벤질 메톡시메틸 트리메틸실릴메틸 아민과 반응시켰다.
에탄올중에 용해된 라세믹 1-벤질-3-(3-니트로페닐)-피롤리딘 (유리 염기 48)의 하이드로클로라이드 54 g에 1몰 당량의 L-타르트릭산을 첨가하였다. 침전된 타트레이트를 분리하고 메탄올중에서 4회 재결정화시켰다. 이와 같이 정제된 염을 분리하고 용해시키고 유리 피롤리딘으로 전환시켰다. >99%ee의 24.9 g의 (S)-1-벤질-3-(3-니트로페닐)-피롤리딘을 수득하였다.
상기 분리 공정의 배합된 여과물을 농축시키고 중화시키고 상기 처리하였고, 단, L-형태 대신 D-타르트릭산을 사용하였다. >99%ee의 17.5 g의 (R)-1-벤질-3-(3-니트로페닐)-피롤리딘을 수득하였다.
II. 화합물(I)의 제조
실시예 1
3-트리플루오로메톡시-N-[4-((S)-1-프로필-피롤리딘-3-일)-페닐]-벤젠설폰아미드 및 이의 하이드로클로라이드
1.1 (S)-2-페닐-숙신산디메틸 에스테르
(S)-2-페닐 석신산(25.75mmol) 5g을 메탄올 50㎖ 중에 용해시켰다. 4℃에서 염화티오닐(64.37mmol) 4.7㎖를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔여물을 디에틸 에테르 중에 용해시키고, 포화 수성 NaHCO3 용액으로 1회 세척하고, 디에틸 에테르로 재추출하고, 배합된 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 건조물로 증발시켜 목적하는 생성물 5.8g을 수득하였다.
ESI-MS: 223.1[M+H]+
1.2 (S)-2-페닐-부탄-1,4-디올
수소화리튬알루미늄(66.95mmol) 2.54g을 얼음 냉각하에 테트라하이드로푸란 25㎖ 중에 현탁시켰다. 테트라하이드로푸란 25㎖ 중에 용해된 (S)-2-페닐 석신산 디메틸 에스테르(25.75mmol) 5.8g을 5 내지 10℃에서 천천히 가하였다. 15분 동안 계속 교반한 다음, 테트라하이드로푸란/물(1:1) 15㎖를 적가하였다. 현탁액을 농축 염산으로 pH 3 내지 4로 조절하고, 여과하고, 여과물을 디클로로메탄으로 세척하였다. 여과물을 건조물로 증발시키고, 디에틸에테르에 흡입시키고, 포화 탄산수소나트륨 용액으로 세척하고, 디에틸에테르로 재추출하고, 배합된 유기 층을 황산마그네슘 상에 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 증발시켜 디올 4.2g을 수득하였다.
ESI-MS: 189.1 [M+Na]+
1H-NMR (CDCl3): δ [ppm] 7.25-7.4 (m, 2H), 7.15-7.3 (m, 3H), 4.2-4.35 (m, 2H), 3.2 (m, 1H), 3.1 (m, 1H), 2.1-2.3 (m, 3H).
1.3 메탄설폰산 (S)-4-메탄설포닐옥시-3-페닐-부틸 에스테르
(S)-2-페닐-부탄-1,4-디올(25.21mmol) 4.19g을 디클로로메탄 50㎖ 중에 용해시켰다. 얼음 냉각하에 트리에틸아민 10.53㎖를 가하고, 메탄설포닐 클로라이드 5㎖를 가하였다. 15분 동안 계속 교반한 다음, 물 40㎖를 가하였다. 유기 상을 분리하고, 수성 상을 디클로로메탄으로 추출하였다. 배합된 유기 층을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 증발시켜 생성물 8.37g을 수득하였다.
1.4 (S)-3-페닐-1-프로필-피롤리딘
메탄설폰산 (S)-4-메탄설포닐옥시-3-페닐-부틸 에스테르(5.51mmol) 2.0g을 n-프로필아민(60.82mmol) 5㎖ 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 15시간 동안 실온에서 교반하고, 디에틸 에테르를 가하고, 유기 상을 물로 2회 세척하였다. 수성 상을 디에틸에테르로 1회 재추출하고, 유기 층을 배합하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 증발시켜 생성물 1.09g을 수득하였다.
ESI-MS: 190.1 [M+H]+
1.5 (S)-3-(4-니트로-페닐)-1-프로필-피롤리딘
(S)-3-페닐-1-프로필-피롤리딘(1.48mmol) 0.3g을 아르곤 하에 얼음 냉각시키면서 농축 황산 2㎖ 중에 용해시켰다. 질산칼륨(1.63mmol) 165.16mg을 소량으로 나누어 가하였다. 반응 혼합물을 15분 동안 얼음 냉각하에 교반하고, 15시간 동안 실온에서 교반하고, 부서진 얼음 위로 부었다. 수성 용액을 25% 수산화나트륨으로 염기성으로 만들고, 디에틸 에테르로 3회 추출하고, 수성 상을 디에틸에테르로 1회 추출하고, 유기 층을 배합하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 증발시켜 갈색 오일 0.326g을 수득하였다. 제2 반응으로 추가의 목적하는 생성물 0.919g을 수득하였다.
ESI-MS: 235.1 [M+H]+
1H-NMR(CDCl3): δ [ppm] 8.15(d, 2H), 7.45(d, 2H), 3.4-3.5(m, 1H), 2.9-3.0(m, 1H), 2.75(m, 1H), 2.3-2.6(m, 4H), 1.8-1.9(m, 1H), 1.5-1.65(m, 3H), 0.95(m, 3H).
1.6 (S)-3-(4-아미노-페닐)-1-프로필-피롤리딘
(S)-3-(4-니트로-페닐)-1-프로필-피롤리딘(3.59mmol) 0.907g을 메탄올 20㎖ 중에 용해시키고, 이염화주석(31.02mmol) 7.0g을 가하고, 반응 혼합물을 환류하에 1시간 동안 교반하였다. 메탄올을 증발시키고, 1N 수산화나트륨 60㎖ 및 디클로로메탄을 가하고, 강하게 교반하여 상을 분리시켰다. 수성 상을 디클로로메탄으로 2 회 추출하고, 유기 층을 배합하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 증발시켜 조악한 아미노 화합물 0.744g을 수득하였다.
ESI-MS: 205.2 [M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6): δ [ppm] 6.9(d, 2H), 6.45(d, 2H), 4.7(s, 브로드, 2H), 3.1(m, 1H), 2.85(m, 1H), 2.65(m, 1H), 2.55(m, 1H), 2.25-2.45(m, 3H), 2.1(m, 1H), 1.65(m, 1H), 1.4-1.5(m, 2H), 0.85(m, 3H).
1.7 3-트리플루오로메톡시-N-[4-((S)-1-프로필-피롤리딘-3-일)-페닐]-벤젠설폰아미드 및 이의 하이드로클로라이드
(S)-3-(4-아미노-페닐)-1-프로필-피롤리딘(1.96mmol) 0.4g 및 시판되는 3-트리플루오로메톡시-페닐설포닐(1.86mmol) 0.455mg을 테트라하이드로푸란 15㎖ 중에 용해시켰다. 트리에틸아민(5.87mmol) 0.82㎖를 가하고, 반응 혼합물을 15시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시키고, 잔여물을 물로 처리하고, 수산화나트륨 용액을 사용하여 염기성 pH로 조절하였다. 수성 층을 디에틸 에테르로 3회 추출하고, 유기 층을 배합하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 및 용매를 감압하에 증발시켰다. 조악한 생성물을 용리액으로서 에틸 아세테이트/메탄올(2.5-3%)을 갖는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 정제된 생성물 0.225g을 수득하였다.
ESI-MS: 429.15 [M+H] +
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): d [ppm] 7.7 (d, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.5 (t, 1H), 7.4 (d, 1H), 7.15 (d, 2H), 6.95 (d, 2H), 5.3 (bs, 1H), 3.3 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 2.85 (m, 1H), 2.65 (m, 1H), 2.5 (m, 1H), 2.45 (m, 2H), 2.3 (m, 1H), 1.8 (m, 1H), 1.55 (m, 2H), 0.9 (t, 3H).
당해 물질을 디에틸 에테르 15㎖ 및 디클로로메탄 1㎖ 중에 용해시키고, 디에틸 에테르 중의 1N HCl 0.61㎖를 가하고, 침전물 형성 후, 현탁액을 감압하에 증발시켜 백색 침전물 0.235g을 수득하였다..
실시예 2
4-브로모-3-플루오로-N-[4-((S)-1-프로필-피롤리딘-3-일)-페닐]-벤젠설폰아미드
0.289 g의 목적하는 생성물을 시판되는 4-브로모-3-플루로-벤젠-설포닐클로라이드를 사용하는 3-트리플루오로메톡시-N-[4-((S)-1-프로필-피롤리딘-3-일)-페닐]-벤젠설폰아미드에 대해 기재된 바와 동일한 합성 과정에 따라 수득하였다 .
ESI-MS: 441.0 / 443.0 [M+H]+
1H-NMR (CDCl3): [ppm] 7.65 (m, 1H), 7.5 (m, 1H), 7.4 (m, 1H), 7.15 (d, 2H), 7.0 (d, 2H), 3.3 (m, 1H), 3.0 (m, 1H), 2.8 (m, 1H), 2.65 (m, 1H), 2.35-2.5 (m, 3H), 2.3 (m, 1H), 1.8 (m, 1H), 1.5 (m, 2H), 0.9 (m, 3H).
실시예 3
4-브로모-3,6-디플루오로-N-[4-((S)-1-프로필-피롤리딘-3-일)-페닐]-벤젠설폰아미드
0.131 g의 목적하는 생성물을 시판되는 4-브로모-3,6-디플루오로-벤젠설포닐클로라이드를 사용하는 3-트리플루오로메톡시-N-[4-((S)-1-프로필-피롤리딘-3-일)-페닐]-벤젠설폰아미드에 대해 기재된 바와 동일한 합성 과정에 따라 수득하였다.
ESI-MS: 459.0 / 461.0 [M+H]+
1H-NMR (CDCl3): [ppm] 7.55 (m, 1H), 7.4 (m, 1H), 7.15 (d, 2H), 7.0 (d, 2H), 4.7 (s, 매우 넓음, 2H), 3.3 (m, 1H), 3.0 (m, 1H), 2.85 (m, 1H), 2.7 (m, 1H), 2.4-2.6 (m, 3H), 2.25 (m, 1H), 1.8 (m, 1H), 1.55 (m, 2H), 0.85 (m, 3H).
실시예 4
3-트리플루오로메틸-N-[4-((S)-1-프로필-피롤리딘-3-일)-페닐]-벤젠설폰아미드
0.11 g의 목적하는 생성물을 시판되는 3-트리플루오로메틸-벤젠설포닐클로라이드를 사용하는 3-트리플루오로메톡시-N-[4-((S)-1-프로필-피롤리딘-3-일)-페닐]- 벤젠설폰아미드에 대해 기재된 바와 동일한 합성 과정에 따라 수득하였다.
ESI-MS: 427.2 [M+H]+
실시예 5
3,4-디플루오로-N-[4-((S)-1-프로필-피롤리딘-3-일)-페닐]-벤젠설폰아미드 하이드로클로라이드
ESI-MS: 381.2 [M+H] +
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d [ppm] 11.25 (bd, 1H), 10.55 (m, 1H), 7.85 (t, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.3 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.1 (m, 2H), 3.2-3.8 (m, 5H), 2.9-3.15 (m, 2H), 2.3 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.7 (m, 2H), 0.9 (t, 3H).
실시예 6
N-(3-피롤리딘-3-일-페닐)-3-트리플루오로메톡시-벤젠설폰아미드
6.1 3-[3-(3-트리플루오로메톡시-벤젠설포닐아미노)-페닐]-피롤리딘-1-카복실산 메틸 에스테르
당해 화합물을, 실시예 b.1에 수득된 바와 같은 1-(메톡시카보닐)-3-(3-아미 노페닐)-피롤리딘을 시판되는 3-트리플루오로메톡시-벤젠설포닐 클로라이드와 반응시킴에 의해 3-트리플루오로메톡시-N-[4-((S)-1-프로필-피롤리딘-3-일)-페닐]-벤젠설폰아미드에 대해 기재된 바와 동일한 합성 과정에 따라 수득하였다.
ESI-MS: 445.1 [M+H] +
6.2 N-(3-피롤리딘-3-일-페닐)-3-트리플루오로메톡시-벤젠설폰아미드
3-[3-(3-트리플루오로메톡시-벤젠설포닐아미노)-페닐]-피롤리딘-1-카복실산 메틸 에스테르 (0.105 g; 0.24 mmol)를 2.5 ml의 에탄올중에 용해시키고 0.9 ml의 농 HCl을 첨가하였다. 반응 혼합물을 출발 물질의 소모때까지 수시간동안 90 내지 150℃에서 마이크로파 시스템(CEM)에서 가열하였다. 이어서 당해 혼합물을 진공 농축시키고 산성 수성상을 디에틸에테르로 2회 추출하였다. 수성상을 1N 수성 NaOH를 사용하여 pH 9로 조정하고 디에틸에테르로 3회 추출하고 배합된 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고 여과하고 용매를 건조 증발시켜 45mg의 생성물을 수득하였다.
ESI-MS: 387.15 [M+H] +
실시예 7
N-((S)-3-피롤리딘-3-일-페닐)-3-트리플루오로메톡시-벤젠 설폰아미드
7.1 (S)-1-벤질-3-(3-아미노-페닐)-피롤리딘
(S)-1-벤질-3-(3-니트로-페닐)-피롤리딘 (1 g, 3.54 mmol)을 메탄올중에 용해시키고 4.5 g의 이염화주석(19.94 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 재환류 조건하에 1.5시간동안 교반시켰다. 출발 물질이 소모되었을 때, 용매를 감압 증발시키고 잔사를 1N 수성 NaOH/에틸 아세테이트의 혼합물로 처리하고 셀라이트를 통해 여과하였다. 상을 분리하고 수성상을 에틸 아세테이트로 추출하고 배합된 유기층을 황산마그네슘상에서 건조시키고 여과하고 건조 증발시켜 0.75 g의 황색 오일을 수득하였다.
7.2 N-[3-((S)-1-벤질-피롤리딘-3-일)-페닐]-3-트리플루오로메톡시-벤젠 설폰아미드
(S)-1-벤질-3-(3-아미노-페닐)-피롤리딘 (0.4 g, 1.59 mmol) 및 시판되는 3-트리플루오로메톡시-벤젠 설포닐클로라이드(0.39 g, 1.5 mmol)를 30 ml의 테트라하이드로푸란중에 용해시켰다. 0.66 ml의 트리에틸아민(3.75 mmol)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 16시간동안 교반시켰다. 당해 용매를 감압하에 증발시키고 잔사를 물/디에틸에테르로 추출하였다. 수성상을 1N 수성 NaOH로 알칼린 pH로 조정한 후, 수성 층을 디에틸에테르로 추출하고 배합된 유기층을 황산마그네슘상에서 건조시키고 여과하고 증발시켰다. 생성물을 Isco Companion 반자동 크로마토그래피를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로를 통해 정제하여 0.512 g의 목적하는 화합물을 수득하였다.
ESI-MS: 477.1 [M+H] +
7.3 N-((S)-3-피롤리딘-3-일-페닐)-3-트리플루오로메톡시-벤젠설폰아미드
N-[3-((S)-1-벤질-피롤리딘-3-일)-페닐]-3-트리플루오로메톡시-벤젠 설폰아미드 (0.5 g, 1.05 mmol)을 빙초산중에 용해시키고 챠콜상의 10% Pd를 질소 대기하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 이어서 70oC에서 5시간동안 수소화시켰다. 이어서, 촉매를 셀라이트를 통해 여과하여 제거하였다. 여과물을 감압하에 농축시켰다. 잔사를 물로 처리하고 pH를 1N 수성 NaOH를 사용하여 알칼린 pH로 조정하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하고 디클로로메탄으로 1회 추출하며 배합된 유기층을 황산마그네슘상에서 건조시키고 여과하고 증발시켰다. 잔여 백색 고체를 10ml의 디에틸에테르로 연마하고 침전물을 여과하고 건조시켜 표제 화합물 0.18 g을 수득하였다.
ESI-MS: 387.0 [M+H] +
1H-NMR (DMSO): d [ppm] 7.75 (d, 1H), 7.6 (m, 2H), 7.5 (d, 1H), 7.0 (t, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.8 (d, 1H), 6.7 (d, 1H), 3.3 (m, 1H), 3.0-3.2 (m, 3H), 2.7 (m, 1H), 2.1 (m, 1H), 1.7 (m, 1H).
실시예 8
N-[4-메톡시-3-(1-프로필-피롤리딘-3-일)-페닐]-3-트리플루오로메톡시-벤젠설폰아미드
8.1 1-[3-(2-메톡시-페닐)-피롤리딘-1-일]-프로판-1-온
시판되는 3-(2-메톡시-페닐)-피롤리딘 (1.64 g, 9.25 mmol)을 50 ml의 테트라하이드로푸란중에 용해시키고, 1.873 g의 트리에틸아민(18.51 mmol)을 첨가하고 0 내지 5℃로 냉각시킨 후, 일부 테트라하이드로푸란중에 용해된1.325g의 프로피온산 무수물(10.18 mmol)을 적가하였다. 30분동안 교반시킨 후, 출발 물질을 소모시키고 2ml의 메탄올중의 7 N 암모니아를 첨가하였다. 10분동안 실온에서 교반시킨 후, 용매를 감압하에 증발시키고 잔사를 디에틸에테르로 처리하고 포화된 수성 중탄산나트륨으로 1회 세척하고 황산마그네슘상에서 건조시키고 여과하고 용매를 다시 증발시켜 목적하는 생성물 2.2g을 수득하였다.
ESI-MS: 234.1 [M+H] +
8.2 1-[3-(2-메톡시-5-니트로-페닐)-피롤리딘-1-일]-프로판-1-온
1-[3-(2-메톡시-페닐)-피롤리딘-1-일]-프로판-1-온 (0.7 g; 3 mmol)을 10ml의 니트로메탄중에 용해시켰다. 5℃ 내지 10℃에서, 0.290 g의 질산, 0.5 g 물 및 5.52 g의 황산의 혼합물을 25분이내에 첨가하고 반응 혼합물을 저온에서 1시간 및 실온에서 16시간동안 교반하였다. 얼음을 첨가하고 반응 혼합물을 50% 수성 NaOH를 사용하여 알칼린 pH로 조정하고 수성상을 디에틸에테르로 2회 추출하였다. 유기층을 배합하고 황산마그네슘상에서 건조시키고 여과하고 용매를 감압하에 증발시켜 0.85 g의 목적하는 생성물을 이성체의 혼합물 및 소량의 디니트로 유도체로서 수득하였고 이것은 추가의 정제없이 다음 반응에서 사용하였다.
ESI-MS: 279.1 [M+H] +
8.3 1-[3-(2-메톡시-5-아미노-페닐)-피롤리딘-1-일]-프로판-1-온
1-[3-(2-메톡시-5-니트로-페닐)-피롤리딘-1-일]-프로판-1-온 (0.85 g; 3.05 mmol)을 50ml의 메탄올중에 용해시켰다. 3.65 g의 이염화주석 (16.18 mmol)을 첨가 하고 반응 혼합물을 재환류 조건하에 2시간동안 교반하였다. 출발 물질이 소모되는 경우 용매를 감압하에 증발시키고 잔사를 1N 수성 NaOH/에틸 아세테이트의 혼합물로 처리하고 여과하였다. 당해 상을 분리하고 수성상을 에틸 아세테이트로 추출하고 배합된 유기층을 황산마그네슘상에서 건조시키고 여과하고 증발 건조시켜 0.44g의 조 생성물을 수득하였고 이는 추가의 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.
ESI-MS: 249.1 [M+H] +
8.4 N-[4-메톡시-3-(1-프로피오닐-피롤리딘-3-일)-페닐]-3-트리플루오로메톡시-벤젠설폰아미드
1-[3-(2-메톡시-5-아미노-페닐)-피롤리딘-1-일]-프로판-1-온 (0.44 g, 1.77 mmol) 및 시판되는 3-트리플루오로메톡시-벤젠 설포닐클로라이드 (0.23 g, 0.89 mmol)를 상기된 바와 같이 반응시켜 ISCO Companion 장치를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피를 통한 정제 후 목적하는 화합물 0.198g을 수득하였다.
ESI-MS: 473.1 [M+H] +
8.5 N-[4-메톡시-3-(1-프로필-피롤리딘-3-일)-페닐]-3-트리플루오로메톡시 -벤젠설폰아미드
N-[4-메톡시-3-(1-프로피오닐-피롤리딘-3-일)-페닐]-3-트리플루오로메톡시-벤젠설폰아미드 (0.19 g, 0.4 mmol)를 15ml의 테트라하이드로푸란중에 용해시키고 테트라하이드로푸란중의 2 ml의 1 M 보란테트라하이드로푸란 착물을 적가하였다. 반응 혼합물을 가열하여 30분동안 환류시키고, 2 ml의 2 N 수성 염산을 첨가하고 당해 혼합물을 다시 3시간동아 환류시켰다. 실온에서 16시간동안 교반시킨 후, 당해 용매를 증발시키고 잔사를 물로 처리하고 pH를 1N 수성 NaOH를 사용하여 알칼린 pH로 조정하였다. 수성층을 디에틸 에테르로 2회 추출하고 배합된 유기층을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고 용매를 증발시켰다. 조 생성물을, 0-5% 디클로로메탄/메탄올을 용출제로서 사용하는 크로마본드(chromabond) 칼럼상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물 0.077 mg을 수득하였다.
ESI-MS: 459.1 [M+H] +
1H-NMR (CDCl3): d [ppm] 7.65 (d, 1H), 7.5 (s, 1H), 7.45 (t, 1H), 7.35 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.7 (d, 1H), 6.5 (s, 넓음, 1H), 3.8 (s, 3H), 3.6 (m, 1H), 2.9 (m, 1H), 2.75 (m, 1H), 2.65 (m, 1H), 2.3-2.5 (수개 m, 3H), 2.15 (m, 1H), 1.65 (m, 1H), 1.5 (m, 2H), 0.9 (t, 3H).
실시예 9
5-클로로-3-메틸-벤조[b]티오펜-2-설폰산 (3-아제티딘-3-일-페닐)-아미드
실시예 1.7에 기재된 바와 동일한 과정 후, 3급-부틸 3-(3-아미노페닐)아제티딘-1-카복실레이트 (100 mg, 0.40 mmol)를 5-클로로-3-메틸벤조[b]티오펜-2-설포닐 클로라이드 (118 mg, 0.42 mmol)과 커플링시켜 3급-부틸 3-(3-(5-클로로-3-메틸벤조[b]티오펜-2-설폰아미도)페닐)아제티딘-1-카복실레이트 (140 mg, 71%)를 수득한다.
ESI-MS: 437.0 [M+H] +
3급-부틸 3-(3-(5-클로로-3-메틸벤조[b]티오펜-2-설폰아미도)페닐)아제티딘-1-카복실레이트 (140 mg, 0.28 mmol)를 3시간동안 0℃에서 포름산(3ml)중에 교반시켰다. 당해 용액을 농축시키고 물중에 용해시키고 농축 HCl를 첨가하고 당해 용액을 동결건조에 의해 농축시켜 백색 발포제로서 표제 화합물(113 mg, 93 %)을 수득한다.
ESI-MS: 393.0 [M+H] +
실시예 10 내지 32의 화합물은 동일한 과정에 따라 제조하였다.
실시예 10
N-(3-아제티딘-3-일-페닐)-3-(2-메틸-티아졸-4-일)-벤젠설폰아미드
ESI-MS: 386.1 [M+H] +
실시예 11
N-(4-아제티딘-3-일-페닐)-3-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드
ESI-MS: 357.1 [M+H] +
실시예 12
티오펜-2-설폰산 (3-아제티딘-3-일-페닐)-아미드
ESI-MS: 294.9 [M+H] +
1H NMR (400 MHz, DMSO) : d (ppm) 3.82 (m, 2H), 3.92 (m, 1H), 4.04 (m, 2H), 6.87 (d, 1H), 6.91 (d, 1H), 6.95 (s, 1H), 7.00 (t, 1H), 7.13 (t, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.68 (d, 1H).
실시예 13
N-(3-아제티딘-3-일-페닐)-3,5-비스-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드
ESI-MS: 425.0 [M+H] +
1H NMR (400 MHz, DMSO) : d (ppm) 3.93 (m, 3H), 4.15 (m, 2H), 6.71 (d, 1H), 6.78 (d, 1H), 6.87 (s, 1H), 7.04 (t, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.20 (s, 1H).
실시예 14
N-(3-아제티딘-3-일-페닐)-2,5-디메톡시-벤젠설폰아미드
ESI-MS: 349.0 [M+H] +
1H NMR (400 MHz, DMSO) : d (ppm) 3.78 (m, 2H), 3.70 (m, 3H), 3.91 (m, 3H), 6.94 (t, 2H), 7.02 (s, 1H), 7.09 (m, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.17 (t, 1H), 7.23 (d, 1H).
실시예 15
N-(3-아제티딘-3-일-페닐)-3-플루오로-벤젠설폰아미드
ESI-MS: 306.9 [M+H] +
1H NMR (400 MHz, DMSO) : d (ppm) 3.81 (m, 2H), 3.91 (m, 1H), 4.04 (m, 2H), 6.87 (d, 1H), 6.94 (s, 1H), 7.12 (t, 1H), 7.36 (t, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.56 (m, 1H).
실시예 16
2,5-디클로로-티오펜-3-설폰산 (3-아제티딘-3-일-페닐)-아미드
ESI-MS: 362.9 [M+H] +
1H NMR (400 MHz, DMSO) : d (ppm) 3.93 (m, 3H), 4.14 (m, 2H), 6.71 (d, 1H), 6.81 (d, 1H), 6.85 (s, 1H), 7.06 (t, 1H), 7.10 (s, 1H).
실시예 17
N-(3-아제티딘-3-일-페닐)-3-클로로-벤젠설폰아미드
ESI-MS: 322.9 [M+H] +
1H NMR (400 MHz, DMSO) : d (ppm) 3.86 (m, 2H), 3.94 (m, 1H), 4.07 (m, 2H), 6.87 (t, 2H), 6.94 (s, 1H), 7.13 (t, 1H), 7.52 (t, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.72 (m, 2H).
실시예 18
N-(3-아제티딘-3-일-페닐)-3,5-디클로로-벤젠설폰아미드
ESI-MS: 356.9 [M+H] +
1H NMR (400 MHz, DMSO) : d (ppm) 3.90 (m, 3H), 4.11 (m, 2H), 6.66 (d, 1H), 6.76 (d, 1H), 6.82 (s, 1H), 7.03 (t, 1H), 7.62 (m, 2H).
실시예 19
N-(3-아제티딘-3-일-페닐)-3-메틸-벤젠설폰아미드
ESI-MS: 303.0 [M+H] +
1H NMR (400 MHz, DMSO) : d (ppm) 2.31 (s, 3H), 3.78 (m, 2H), 3.93 (m, 3H), 6.93 (d, 1H), 6.96 (d, 1H), 7.00 (s, 1H), 7.17 (t, 1H), 7.38 (m, 2H), 7.54 (m, 1H), 7.57 (s, 1H).
실시예 20
N-(3-아제티딘-3-일-페닐)-5-브로모-2-메톡시-벤젠설폰아미드
ESI-MS: 399.0 [M+H] +
1H NMR (400 MHz, DMSO) : d (ppm) 3.78 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.91 (m, 3H), 6.95 (d, 1H), 6.97 (d, 1H), 7.02 (s, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.18 (t, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.80 (s, 1H).
실시예 21
5-벤젠설포닐-티오펜-2-설폰산 (3-아제티딘-3-일-페닐)-아미드
ESI-MS: 435.0 [M+H] +
1H NMR (400 MHz, DMSO) : d (ppm) 3.91 (m, 3H), 4.14 (m, 2H), 6.66 (d, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.81 (d, 1H), 7.00 (d, 1H), 7.18 (t, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.80 (s, 1H).
실시예 22
N-(3-아제티딘-3-일-페닐)-2-메톡시-5-메틸-벤젠설폰아미드
ESI-MS: 333.0 [M+H] +
1H NMR (400 MHz, DMSO) : d (ppm) 1.78 (m, 3H), 2.20 (s, 3H), 3.81 (m, 3H), 4.14 (m, 2H), 6.75 (d, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.81 (d, 1H), 7.00 (d, 1H), 7.18 (t, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.80 (s, 1H).
실시예 23
5-(2-메틸설파닐-피리미딘-4-일)-티오펜-2-설폰산 (3-아제티딘-3-일-페닐)-아미드
ESI-MS: 417.1 [M-H] +
1H NMR (400 MHz, DMSO) : d (ppm) 3.85 (s, 3H), 3.91 (m, 3H), 4.10 (m, 2H), 6.70 (d, 1H), 6.89 (m, 2H), 7.04 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.83 (s, 1H), 8.58 (m, 1H).
실시예 24
N-(3-아제티딘-3-일-페닐)-3-시아노-벤젠설폰아미드
ESI-MS: 313.9 [M+H] +
실시예 25
N-(3-아제티딘-3-일-페닐)-3-메톡시-벤젠설폰아미드
ESI-MS: 319.0 [M+H] +
실시예 26
5-클로로-3-메틸-벤조[b]티오펜-2-설폰산 (4-아제티딘-3-일-페닐)-아미드
ESI-MS: 393.3 [M+H] +
실시예 27
N-(4-아제티딘-3-일-페닐)-4-플루오로-3-옥사졸-4-일-벤젠설폰아미드 ESI- MS: 374.1 [M+H] +
실시예 28
N-(4-아제티딘-3-일-페닐)-4-플루오로-3-옥사졸-5-일-벤젠설폰아미드
ESI-MS: 374.1 [M+H] +
실시예 29
N-(3-아제티딘-3-일-페닐)-3-디플루오로메톡시-벤젠설폰아미드
ESI-MS: 355.1 [M+H] +
실시예 30
N-(4-아제티딘-3-일-페닐)-3-디플루오로메톡시-벤젠설폰아미드
ESI-MS: 355.1 [M+H] +
실시예 31
N-(3-아제티딘-3-일-페닐)-3-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드
ESI-MS: 357.1 [M+H] +
실시예 32
N-(3-아제티딘-3-일-페닐)-3-트리플루오로메톡시-벤젠설폰아미드
ESI-MS: 373.1 [M+H] +
실시예 33
5-클로로-3-메틸-벤조[b]티오펜-2-설폰산 (4-아제티딘-3-일-페닐)-메틸-아미드
3급-부틸 3-(4-(5-클로로-3-메틸벤조[b]티오펜-2-설폰아미도)페닐)아제티딘-1-카복실레이트 (216 mg, 0.44 mmol)를 THF (5 ml)중에서 교반시키고 NaH (25 mg, 0.53 mmol)를 첨가하였다. 15분동안 실온에서 교반시킨 후, 메틸 요오다이드(0.028 ml, 0.44 mmol)를 첨가하고 116시간동안 교반을 계속하였다. 당해 용액을 진공 농축시키고 물(pH 11)중에 용해시키고 EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 건조(MgSO4)시키고, 여과하고 농축시켜 3급-부틸 3-(4-(5-클로로-N,3-디메틸벤조[b]티오펜-2-설폰아미도)페닐)아제티딘-1-카복실레이트 (= 아미도-N에서 메틸화된 출발 화합물) (185 mg, 83 %)를 수득한다.
ESI-MS: 508.1 [M+H] +
3급-부틸 3-(4-(5-클로로-N,3-디메틸벤조[b]티오펜-2-설폰아미도)페닐)아제티딘-1-카복실레이트 (185 mg, 0.36 mmol)를 3.5시간동안 0℃에서 포름산(3ml)중에 교반시켰다. 당해 용액을 농축시키고 물중에 용해시키고 농축 HCl을 첨가하고 용액 을 동결건조에 의해 농축시키고 표제 화합물(144 mg, 87 %)을 백색 발포제로서 수득하였다.
ESI-MS: 408.1 [M+H] +
실시예 34
3-((S)-2,2-디플루오로-1-메틸-에틸)-N-[4-((S)-1-프로필-피롤리딘-3-일)-페닐]-벤젠설폰아미드
실시예 1.7에 기재도니 바와 동일한 과정에 따라, (S)-3-(4-아미노-페닐)-1-프로필-피롤리딘을 (S)-3-(1,1-디플루오로propan-2-일)벤젠-1-설포닐 클로라이드와 커플링시켜 표제 화합물을 수득하였다.
ESI-MS: 424.1 [M+H] +
실시예 35 내지 58의 화합물은 동일한 과정에 따라 제조하였다.
실시예 35
5-이속사졸-5-일-티오펜-2-설폰산 [4-((S)-1-프로필-피롤리딘-3-일)-페닐]-아미드
ESI-MS: 418.1 [M+H] +
실시예 36
5-이속사졸-3-일-티오펜-2-설폰산 [4-((S)-1-프로필-피롤리딘-3-일)-페닐]-아미드
ESI-MS: 418.1 [M+H] +
실시예 37
5-옥사졸-5-일-티오펜-2-설폰산 [4-((S)-1-프로필-피롤리딘-3-일)-페닐]-아미드
ESI-MS: 418.1 [M+H] +
실시예 38
3-((S)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-N-[4-((S)-1-프로필-피롤리딘-3-일)-페닐]-벤젠설폰아미드
ESI-MS: 428.1 [M+H] +
실시예 39
티오펜-2-설폰산 [4-(1-프로필-아제티딘-3-일)-페닐]-아미드
실시예 1.7에 기재된 바와 같은 동일한 과정에 따라, 4-(1-프로필아제티딘-3-일)아닐린을 티오펜-2-설포닐 클로라이드와 커플링시켜 표제 화합물을 수득하였다.
ESI-MS: 337.0 [M+H] +
1H NMR (400 MHz, DMSO) : d (ppm) 0.88 (t, 3H), 1.45 (m, 2H), 3.11 (m, 2H), 3.97 (m, 3H), 4.22 (m, 1H), 4.35 (m, 1H), 7.11 (m, 3H), 7.29 (m, 2H), 7.54 (m, 1H), 7.84 (m, 1H).
실시예 40
2,5-디클로로-N-[4-(1-프로필-아제티딘-3-일)-페닐]-벤젠설폰아미드
ESI-MS: 400.8 [M+H] +
실시예 41
N-[4-(1-프로필-아제티딘-3-일)-페닐]-3-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드
ESI-MS: 400.8 [M+H] +
실시예 42
N-[4-(1-프로필-아제티딘-3-일)-페닐]-3,5-비스-트리플루오로메틸-벤젠설폰 아미드
ESI-MS: 467.1 [M+H] +
실시예 43
2,5-디메틸-N-[4-(1-프로필-아제티딘-3-일)-페닐]-벤젠설폰아미드
ESI-MS: 359.1 [M+H] +
실시예 44
3-클로로-4-플루오로-N-[4-(1-프로필-아제티딘-3-일)-페닐]-벤젠설폰아미드
ESI-MS: 383.0 [M+H] +
실시예 45
3-플루오로-N-[4-(1-프로필-아제티딘-3-일)-페닐]-벤젠설폰아미드 ESI- ESI-MS: 349.0 [M+H] + 349.1
실시예 46
2,5-디클로로-티오펜-3-설폰산 [4-(1-프로필-아제티딘-3-일)-페닐]-아미드
ESI-MS: 404.9 [M+H] +
실시예 47
5-클로로-티오펜-2-설폰산 [4-(1-프로필-아제티딘-3-일)-페닐]-아미드
ESI-MS: 370.9 [M+H] +
실시예 48
3-클로로-N-[4-(1-프로필-아제티딘-3-일)-페닐]-벤젠설폰아미드
ESI-MS: 365.1[M+H] +
실시예 49
3,5-디클로로-N-[4-(1-프로필-아제티딘-3-일)-페닐]-벤젠설폰아미드
ESI-MS: 400.8 [M+H] +
실시예 50
3-메틸-N-[4-(1-프로필-아제티딘-3-일)-페닐]-벤젠설폰아미드
ESI-MS: 345.1 [M+H] +
실시예 51
2,3-디클로로-N-[4-(1-프로필-아제티딘-3-일)-페닐]-벤젠설폰아미드
ESI-MS: 400.8 [M+H] +
실시예 52
3-브로모-N-[4-(1-프로필-아제티딘-3-일)-페닐]-벤젠설폰아미드
ESI-MS: 410.9 [M+H] +
실시예 53
5-이속사졸-3-일-티오펜-2-설폰산 [4-(1-프로필-아제티딘-3-일)-페닐]-아미드
ESI-MS: 404.0 [M+H] +
실시예 54
3,4-디플루오로-N-[4-(1-프로필-아제티딘-3-일)-페닐]-벤젠설폰아미드
ESI-MS: 367.0 [M+H] +
실시예 55
3-시아노-N-[4-(1-프로필-아제티딘-3-일)-페닐]-벤젠설폰아미드
ESI-MS: 356.3 [M+H] +
실시예 56
4-플루오로-3-옥사졸-4-일-N-[4-(1-프로필-아제티딘-3-일)-페닐]-벤젠설폰아미드
ESI-MS: 416.1 [M+H] +
실시예 57
4-플루오로-3-옥사졸-4-일-N-[4-((S)-1-프로필-피롤리딘-3-일)-페닐]-벤젠설폰아미드
ESI-MS: 430.1 [M+H] +
실시예 58
4-플루오로-3-옥사졸-5-일-N-[4-((S)-1-프로필-피롤리딘-3-일)-페닐]-벤젠설폰아미드
ESI-MS: 430.1 [M+H] +
실시예 59
5-브로모-티오펜-2-설폰산 [4-((S)-1-프로필-피롤리딘-3-일)-페닐]-아미드 하이드로클로라이드
59.1 (S)-2-페닐-숙신산 디메틸 에스테르
5 g의 (S)-2-페닐 숙신산(25.75 mmol)을 50ml의 메탄올중에 용해시켰다. 4oC에서, 4.7 ml의 티오닐 클로라이드 (64.37 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반시키고 당해 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔사를 디에틸 에테르중에 용해시키고 포화된 NaHCO3 용액으로 1회 세척하고 디에틸 에테르로 재추출하고 배합된 유기층을 황산마그네슘상에서 건조시키고 여과하고 증발 건조시켜 목적하는 화합물 5.8g을 수득하였다.
ESI-MS: 223.1 [M+H]+
59.2 (S)-2-페닐-부탄-1,4-디올
2.54 g의 리튬 알루미늄 수소화물(66.95 mmol)을 25 ml의 테트라하이드로푸란중에서 빙냉하에 현탁시켰다. 25ml의 테트라하이드로푸란중에 용해된 5.8 g의 (S)-2-페닐 숙신산 디메틸 에스테르 (25.75 mmol)를 5-10oC에서 서서히 첨가하였다. 15분동안 교반을 계속하고 이어서 15 ml의 테트라하이드로푸란/물 (1:1)을 적가하였다. 당해 현탁액을 농염산으로 pH 3-4로 조정하고 여과물을 디클로로메탄으로 세척하였다. 여과물을 건조 증발시키고 디에틸에테르중에 용해시키고 포화된 탄산수소나트륨 용액으로 세척하고 디에틸에테르로 재추출하고 배합된 유기층을 황산마그네슘상에서 건조시키고 여과하고 용매를 감압하에 증발시켜 디올 4.2g을 수득하였다.
ESI-MS: 189.1 [M+Na]+
1H-NMR (CDCl3): [ppm] 7.25-7.4 (m, 2H), 7.15-7.3 (m, 3H), 4.2-4.35 (m, 2H), 3.2 (m, 1H), 3.1 (m, 1H), 2.1-2.3 (m, 3H).
59.3 메탄설폰산 (S)-4-메탄설포닐옥시-3-페닐-부틸 에스테르
4.19 g의 (S)-2-페닐-부탄-1,4-디올 (25.21 mmol)을 50 ml의 디클로로메탄중에 용해시켰다. 10.53 ml의 트리에틸아민 (75.6 mmol)을 첨가하고 빙냉하에, 5 ml의 메탄설포닐 클로라이드 (64.34 mmol)를 첨가하였다. 15분동안 교반을 계속함에 이어서 40ml의 물을 첨가하였다. 유기상을 분리하고 수성상을 디클로로메탄으로 추출하였다. 배합된 유기층을 황산마그네슘상에서 건조시키고 용매를 감압하에 증발시켜 생성물 8.37 g을 수득하였다.
59.4 (S)-3-페닐-1-프로필-피롤리딘
2.0 g의 메탄설폰산 (S)-4-메탄설포닐옥시-3-페닐-부틸 에스테르 (5.51 mmol)를 5 ml의 n-프로필아민 (60.82 mmol)중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 15시간동안 교반시키고 디에틸 에테르를 첨가하고 유기상을 물로 2회 세척하였다. 수성상을 디에틸 에테르로 1회 재추출하고 유기층을 합하고 황산마그네슘상에서 건조시키고 여과하고 용매를 감압하에 증발시켜 생성물 1.09 g을 수득하였다.
ESI-MS: 190.1 [M+H]+
59.5 (S)-3-(4-니트로-페닐)-1-프로필-피롤리딘
0.3 g의 (S)-3-페닐-1-프로필-피롤리딘 (1.48 mmol)을 아르곤 및 빙냉하에 2ml의 농 황산중에 용해시켰다. 165.16 mg의 질산칼륨(1.63 mmol)을 소분획으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 빙냉하에 15분동안 및 실온에서 15시간동안 교반시키고 분쇄된 빙상에 부었다. 수용액을 25% 수산화나트륨을 사용하여 알칼린으로 하고 디에틸 에테르로 3회 추출하고 수성상을 디에틸 에테르로 1회 재추출하고 유기층을 합하고 황산마그네슘상에서 건조시키고 여과하고 용매를 감압하에 증발시켜 0.326g의 갈색 오일을 수득하였다. 제2 반응으로 목적하는 생성물 0.919g을 수득하였다.
ESI-MS: 235.1 [M+H]+
1H-NMR (CDCl3): [ppm] 8.15 (d, 2H), 7.45 (d, 2H), 3.4-3.5 (m, 1H), 2.9-3.0 (m, 1H), 2.75 (m, 1H), 2.3-2.6 (m, 4H), 1.8-1.9 (m, 1H), 1.5-1.65 (m, 3H), 0.95 (m, 3H).
59.6 (S)-3-(4-아미노-페닐)-1-프로필-피롤리딘
0.907 g의 (S)-3-(4-니트로-페닐)-1-프로필-피롤리딘(3.59 mmol)을 20 ml의 메탄올중에 용해시키고, 7.0 g의 이염화주석(31.02 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 1시간동안 재환류하에 교반하였다. 메탄올을 증발시키고 60 ml의 1 N 수산화나트륨 및 디클로로메탄을 첨가하고 당해 상을 광범위하게 교반시킨 후 분리하였다. 수성상을 디클로로메탄으로 2회 추출하고 유기층을 합하고 황산마그네슘상에서 건조시키고 여과하고 용매를 감압하에 증발시켜 0.744 g의 조 아미노 화합물을 수득하였다.
ESI-MS: 205.2 [M+H]+
1H-NMR (DMSO-d6): [ppm] 6.9 (d, 2H), 6.45 (d, 2H), 4.7 (s, 넓음, 2H), 3.1 (m, 1H), 2.85 (m, 1H), 2.65 (m, 1H), 2.55 (m, 1H), 2.25-2.45 (m, 3H), 2.1 (m, 1H), 1.65 (m, 1H), 1.4-1.5 (m, 2H), 0.85 (m, 3H).
59.7 5-브로모-티오펜-2-설폰산 [4-((S)-1-프로필-피롤리딘-3-일)-페닐]-아미드 하이드로클로라이드
400 mg의 (S)-3-(4-아미노-페닐)-1-프로필-피롤리딘 하이드로클로라이드 (1.66 mmol) 및 435 mg (0,33 mmol)의 5-브로모티오펜-2-설포닐 클로라이드 (1.66 mmol)를 15ml의 테트라하이드로푸란중에 용해시켰다. 1.2 ml의 트리에틸아민 (8.3 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 15시간동안 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시키고 잔사를 물로 처리하고 수산화나트륨 용액으로 알칼린 pH로 조정하였다. 수성 층을 디에틸 에테르로 3회 추출하고 유기층을 배합하고 황산마그네슘상에서 건조시키고 용매를 감압하에 증발시켰다. 조 생성물을 용출제로서 에틸 디클로로메탄/메탄올 (0-6%)을 사용하는 실라카 겔 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 생성물 45 mg을 수득하였다. 당해 물질을 10 ml의 디에틸 에테르중에 용해시키고 디에틸 에테르중의 0.055 ml의 1N HCl를 첨가하고 침전물 형성 후 현탁액을 감압하에 증발시켜 50mg의 백색 침전물을 수득하였다.
ESI-MS: 431.0 [M+H]+
1H-NMR (DMSO): [ppm] 11.2 and 11.0 (2 s, 넓음, 1H), 10.65 (m, 1H), 7.2-7.4 (수개 m, 4H), 7.1 (m, 2H), 3.0-3.8 (수개 m, 7H), 2.3 (m, 1H), 1.85-2.0 (m, 1H), 1.7 (m, 2H), 0.9 (m, 3H).
실시예 60
5-프로필-티오펜-2-설폰산 [4-((S)-1-프로필-피롤리딘-3-일)-페닐]-아미드
표제 화합물을, 그 자체가 클로로설폰산과의 반응을 통해 시판되는 2-프로필-티오펜으로부터 제조된 5-프로필-티오펜-2-설포닐클로라이드를 사용하는 실시예 59에 기재된 바와 동일한 합성 과정에 따라 수득하였다.
ESI-MS: 393.1 [M+H] +
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): d [ppm] 7.3 (d, 1H), 7.2 (d, 2H), 7.05 (d, 2H), 6.65 (d, 1H), 3.35 (m, 1H), 3.1 (m, 1H), 2.9 (m, 1H), 2.75 (m, 3H), 2.5 (m, 3H), 2.3 (m, 1H), 1.85 (m, 1H), 1.5-1.7 (m, 4H), 0.9 (m, 6H).
실시예 61
3-브로모-N-[4-((S)-1-프로필-피롤리딘-3-일)-페닐]-4-트리플루오로메톡시- 벤젠설폰아미드 하이드로클로라이드
표제 화합물을 시판되는 3-브로모-4-트리플루오로메톡시-벤젠설포닐클로라이드를 사용하는 실시예 59에 기재된 바와 동일한 합성 과정에 따라 수득하였다.
ESI-MS: 507.05/509.05 [M+H] +
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d [ppm] 11.1-11.4 (넓음, 1H), 10.6 (넓음, 1H), 8.15 (s, 1H); 7.9 (d, 1H), 7.7 (d, 1H), 7.35 (d,1H), 7.3 (d, 1H), 7.1 (d, 2H), 3.2-3.8 (수개 m, 4H), 2.95-3.15 (수개 m, 3H), 2.8 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.7 (m, 2H), 0.9 (t, 3H).
실시예 62
5-클로로-티오펜-2-설폰산 [4-((S)-1-프로필-피롤리딘-3-일)-페닐]-아미드
표제 화합물을, 시판되는 5-클로로-티오펜-2-설포닐클로라이드를 사용하는 실시예 59에 기재된 바와 동일한 합성 과정을 따라 수득하였다.
ESI-MS: 385.0 [M+H] +
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): d [ppm] 7.25 (d, 1H), 7.2 (d, 2H), 7.0 (d, 2H), 6.8 (d, 1H), 5.1 (bs, 1H), 3.3 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 2.85 (m, 1H), 2.7 (m, 1H), 2.4-2.6 (수개 m, 3H), 2.3 (m, 1H), 1.8 (m, 1H), 1.55 (m, 2H), 0.9 (t, 3H).
실시예 63
N-(3-피페리딘-3-일-페닐)-3-트리플루오로메톡시-벤젠설폰아미드 하이드로클로라이드
ESI-MS: 401.0 [M+H] +
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d [ppm] 10.55 (넓음, 1H), 9.35 (넓음, 1H), 9.2 (넓음, 1H), 7.8 (d, 1H), 7.7 (m, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.2 (t, 1H), 7.0 (m, 3H), 3.25 (m, 1H), 3.2 (m, 1H), 2.8-3.0 (m, 3H), 1.7-1.9 (m, 3H), 1.5-1.65 (m, 1H).
실시예 64
3-시아노-N-[4-((S)-1-프로필-피롤리딘-3-일)-페닐]-벤젠설폰아미드 하이드 로클로라이드
표제 화합물을 시판되는 3-시아노벤젠설포닐클로라이드를 사용하는 실시예 59에 기재된 바와 동일한 합성 과정에 따라 수득하였다.
ESI-MS: 370.4 [M+H] +
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d [ppm] 10.8 (넓음, 2H), 8.2 (s, 1H), 8.1 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.8 (t, 1H), 7.25 (d, 2H), 7.1 (d, 2H), 3.0-3.8 (수개 m, 7H), 2.3 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.7 (m, 2H), 0.9 (t, 3H).
실시예 65
N-[3-((S)-1-벤질-피롤리딘-3-일)-페닐]-3-트리플루오로메틸-벤젠 설폰아미드
표제 화합물을, 시판되는 3-트리플루오로메틸-벤젠 설포닐클로라이드를 사용하는 실시예 59에 기재된 바와 동일한 합성 과정에 따라 수득하였다.
ESI-MS: 461.1 [M+H] +
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): d [ppm] 8.0 (s (1H), 7.9 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.55 (t, 1H), 7.2-7.4 (수개 m, 6H), 7.15 (m, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.9 (d, 1H), 3.65 (s, 2H), 3.25 (m, 1H), 2.95 (m, 1H), 2.75 (m, 2H), 2.45 (m, 1H), 2.25 (m, 1H), 1.75 (m, 1H),
실시예 66
5-피리딘-2-일-티오펜-2-설폰산 [4-((S)-1-프로필-피롤리딘-3-일)-페닐]-아미드 하이드로클로라이드
표제 화합물을 시판되는 5-피리딘-2-일-티오펜-2-설포닐클로라이드를 사용하는 실시예 59에 기재된 바와 동일한 합성 과정에 따라 수득하였다.
ESI-MS: 428.1 [M+H] +
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d [ppm] 10.8-11.2 (넓음, 1H), 10.6 (m, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.0 (d, 1H), 7.9 (t, 1H), 7.8 (d, 1H), 7.6 (d, 1H), 7.3-7-4 (m, 2H), 7.3 (d, 1H), 7.15 (m, 2H), 3.8 (m, 1H), 3.65 (m, 1H), 3.6 (m, 1H), 3.3-3.5 (m, 1H), 3.25 (m, 1H), 3.0-3.15 (m, 2H), 2.35 (m, 1H), 2.0 (m, 1H), 1.7 (m, 2H), 0.9 (t, 3H).
실시예 67
N-[3-((S)-피롤리딘-3-일)-페닐]-3-트리플루오로메틸-벤젠 설폰아미드
메탄올(30ml)중의 N-[3-((S)-1-벤질-피롤리딘-3-일)-페닐]-3-트리플루오로메틸-벤젠 설폰아미드(620 mg, 1.34 mmol) (실시예 65) 용액을 챠콜 촉매 카트릿지상의 10% 팔라듐을 사용하는 ThalesNano H-Cube 수소화 반응기를 사용하여 수소화시켰다. 용액을 감압하에 농축시킨 후, 조 생성물을 용출제로서 에틸 아세테이트/메탄올(1:1; 0:1)을 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 328 mg의 목적하는 생성물을 수득하였다.
ESI-MS: 371.0 [M+H] +
1H-NMR (MeOD, 400 MHz): d [ppm] 7.9 (m, 2H), 7.7 (m, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.0 (m, 1H), 6.7-6.85 (m, 3H), 3.2-3.3 (m, 2H), 3.05-3.15 (m, 2H), 3.0 (m, 1H), 2.7 (m, 1H), 2.1 (m, 1H), 1.7 (m, 1H).
실시예 68
5-피리딘-2-일-티오펜-2-설폰산 [4-((S)-1-알릴-피롤리딘-3-일)-페닐]-아미 드 하이드로클로라이드
표제 화합물을, 시판되는 5-피리딘-2-일-티오펜-2-설포닐클로라이드 및 4-((S)-1-알릴-피롤리딘-3-일)-페닐아민을 사용하는 5-브로모-티오펜-2-설폰산 [4-((S)-1-프로필-피롤리딘-3-일)-페닐]-아미드 하이드로클로라이드 (실시예 59)에 대해 기재된 바와 동일한 합성 과정에 따라 수득하였다.
ESI-MS: 426.1 [M+H] +
실시예 69
5-피리딘-2-일-티오펜-2-설폰산 ((S)-4-피롤리딘-3-일-페닐)-아미드 하이드로클로라이드
36 mg의 Pd2(dba)3 (0.04 mmol) 및 24 mg의 1,4-비스-(디페닐포스피노)-부탄 (0.06 mmol)을 10 ml의 테트라하이드로푸란중에 용해시켰다. 20분동안 교반시킨 후, 5-피리딘-2-일-티오펜-2-설폰산 [4-((S)-1-알릴-피롤리딘-3-일)-페닐]-아미드 (235 mg, 0.55 mmol) (실시예 68) 및 2-머캅토-벤조산(160 mg, 1.04 mmol)을 각각 테트라하이드로푸란 3ml의 용액으로서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반시켰다. 용매를 감압하에 증발시키고 잔사를 에틸 아세테이트중에 용해 시키고 0.5 N HCl로 추출하였다. 수성상을 수산화나트륨 용액을 사용하여 알칼린 pH로 조정하고 이어서 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 유기층을 합하고 황산마그네슘상에서 건조시키고 여과하고 용매를 감압하에 증발시켰다. 조 생성물을, 용출제로서 H2O/아세토니트릴(95:5; 0:100; 95:5)/0.1% 아세트산을 사용하는 크로마토그래피 (Chromabond-C18)로 정제하였다. 수득된 2-프로판올중의 오일 용액에 디에틸 에테르중의 HCl을 첨가하였다. 형성된 고체를 여과하고 진공 오븐 건조시켜 8 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
ESI-MS: 386.0 [M+H] +
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d [ppm] 8.5 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 7.85 (t, 1H), 7.7 (d, 1H), 7.4 (d, 1H), 7.3 (m, 1H), 7.1 (d, 2H), 7.0 (d, 2H), 3.4 (m, 1H), 3.2-3.3 (m, 2H), 3.1 (m, 1H), 2.85 (m, 1H), 2.2 (m, 1H), 1.7-1.85 (m, 1H).
실시예 70
3-브로모-N-[4-((S)-1-프로필-피롤리딘-3-일)-페닐]-벤젠설폰아미드
표제 화합물을, 시판되는 3-브로모-벤젠설포닐클로라이드를 사용하는 실시예 59에 기재된 바와 동일한 합성 과정에 따라 수득하였다.
ESI-MS: 423.0/425.0 [M+H] +
실시예 71
N-[4-((S)-1-프로필-피롤리딘-3-일)-페닐]-3-피롤리딘-1-일-벤젠설폰아미드
0.4 g의 3-브로모-N-[4-((S)-1-프로필-피롤리딘-3-일)-페닐]-벤젠설폰아미드 (0.94 mmol), 0.156 ml의 피롤리딘 (1.89 mmol), 160 mg의 나트륨 3급-부타올레이트((1.66 mmol) 및 540 mg의 황화나트륨을 15 ml의 테트라하이드로푸란중에 용해시키고 50℃로 가열하였다. 120 mg의 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-바이나프탈렌(0.19 mmol) 및 85 mg의 트리(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (0.09 mmol)을 첨가하고 반응물을 재환류하에 4시간동안 교반시켰다. 후처리 후, 부분적으로 전환된 출발 물질을 다시 동일한 반응 조건하에서 성취될때까지 반응시켰다. 용매를 감압하에 증발시키고 잔사를 디클로로메탄 및 물로 처리하고 유기층을 황산마그네슘상에서 건조시키고 여과하고 용매를 감압하에 증발시켰다. 조 생성물을 반자동 ISCO companion 장치를 사용하고 용출제로서 디클로로메탄/메탄올 (0-20%)을 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 생성물 0.309g을 수득하였다.
ESI-MS: 414.1 [M+H] +
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): d [ppm] 7.2 (m, 1H), 7.15 (d, 2H), 7.0 (m, 3H), 6.8 (s, 1H), 6.65 (d, 1H), 3.3 (m, 1H), 3.2 (m, 4H), 3.0 (m, 1H), 2.8 (m, 1H), 2.6 (m, 1H), 2.3-2.5 (수개 m, 3H), 2.25 (m, 1H), 2.0 (m, 4H), 1.75 (m, 1H), 1.5 (m, 2H), 0.9 (t, 3H).
실시예 72
3-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-N-[4-((S)-1-프로필-피롤리딘-3-일)-페닐]-벤젠설폰아미드 하이드로클로라이드
0.023 g의 목적하는 생성물을 실시예 71에 기재된 바와 동일한 합성 과정에 따라 수득하였다.
ESI-MS: 428.2 / 443.0 [M+H]+
1H-NMR (DMSO-d6): [ppm] 10.8-11.2 (넓음, 1H), 10.2 (m, 1H), 7.2-7.35 (수개 m, 3H), 7.1 (m, 2H), 6.95 (d, 1H), 6.8 (s, 1H), 6.7 (d, 1H), 2.9-3.9 (수개 m, 8H), 2.3 (m, 1H), 1.8-2.1 (수개 m, 4H), 1.6-1.75 (수개 m, 3H), 1.0 (d, 3H), 0.9 (t, 3H).
실시예 73
5-피라졸-1-일-티오펜-2-설폰산 [4-((S)-1-프로필-피롤리딘-3-일)-페닐]-아미드 하이드로클로라이드
0.2 g의 5-브로모-티오펜-2-설폰산 [4-((S)-1-프로필-피롤리딘-3-일)-페닐]-아미드 (0.47 mmol), 0.038 g의 피라졸 (0.56 mmol), 0.005 g의 Cu2O (0.03 mmol), 0.015 g의 살리실알독심(0.11 mmol) 및 0.3 g의 탄산세슘(0.93 mmol)을 3 ml의 아세토니트릴중에 용해시키고 마이크로파 장치(CEM)에서 4시간동안 120℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트상에서 여과하고 여과물을 감압 증발시키고 잔사를 디클로로메탄 및 물로 처리하고 유기층을 포화된 수성 염화나트륨으로 세척하였다. 유기상을 감압하에 증발시키고 조 생성물을 예비 HPLC로 정제하여 정제된 생성물 0.02g을 수득하였다.
ESI-MS: 417.1 [M+H] +
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d [ppm] 10.65-11.0 (넓음, 1H), 10.55 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.8 (s, 1H), 7.5 (s, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.3 (m, 1H), 7.15 (d, 2H), 6.6 (s, 1H), 2.9-3.85 (수개 m, 7H), 2.3-2.4 (m, 1H), 1.85-2.1 (m, 1H), 1.6-1.75 (m, 2H), 0.9 (t, 3H).
실시예 74
4,5-디클로로-티오펜-2-설폰산 [4-((S)-1-프로필-피롤리딘-3-일)-페닐]-아미드 하이드로클로라이드
표제 생성물을, 시판되는 4,5-디클로로-티오펜-2-설포닐클로라이드를 사용하는 실시예 59에 기재된 바와 동일한 합성 과정에 따라 수득하였다.
ESI-MS: 419/421 [M+H] +
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d [ppm] 10.9-11.2 (넓음, 1H), 10.8 (s, 1H), 7.7 (s, 1H), 7.4 (d, 1H), 7.3 (d, 1H), 7.2 (d, 2H), 3.8 (m, 1H), 3.2-3.7 (수개 m, 3H), 2.95-3.2 (m, 3H), 2.35 (m, 1H), 1.9-2.1 (m, 1H), 1.6-1.8 (m, 2H), 0.9 (t, 3H).
실시예 75
5-[1,2,3]티아디아졸-4-일-티오펜-2-설폰산 [4-((S)-1-프로필-피롤리딘-3-일)-페닐]-아미드 하이드로클로라이드
표제 생성물을 시판되는 5-[1,2,3]티아디아졸-4-일-티오펜-2-설포닐클로라이드를 사용하는 실시예 59에 기재된 바와 동일한 합성 과정에 따라 수득하였다.
ESI-MS: 435.1 [M+H] +
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d [ppm] 10.55-10.85 (넓음, 1H), 10.6 (s, 1H), 9.7 (s, 1H), 7.8 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.3-7.4 (m, 2H), 7.2 (d, 2H), 3.2-3.8 (수개 m, 4H), 2.95-3.2 (m, 3H), 2.35 (m, 1H), 1.85-2.1 (m, 1H), 1.6-1.75 (m, 2H), 0.9 (t, 3H).
실시예 76
5-트리플루오로메틸-티오펜-2-설폰산 [4-((S)-1-프로필-피롤리딘-3-일)-페닐]-아미드 하이드로클로라이드
5-트리플루오로메틸-티오펜-2-설포닐클로라이드를 디클로로메탄중의 클로로설폰산과 반응시킴에 이어서 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 시판되는 2-트리플루오로메틸-티오펜으로부터 제조한다(설포닐클로라이드의 1H-NMR(CDCl3, 400 MHz): d [ppm] 7.9 (1H, d), 7.5 (1H, d)).
ESI-MS: 419.1 [M+H] +
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d [ppm] 10.8-11.1 (넓음, 2H), 7.8 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.25-7.4 (m, 넓음, 2H), 7.1-7.2 (d, 2H), 3.2-3.9 (수개 m, 4H), 2.9-3.2 (m, 3H), 2.35 (m, 1H), 1.85-2.1 (m, 1H), 1.6-1.8 (m, 2H), 0.95 (t, 3H).
실시예 77
N-[3-((S)-1-메틸-피롤리딘-3-일)-페닐]-3-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드 하이드로클로라이드
당해 생성물은, 아세트산 존재하에 디클로로메탄중의 포름알데하이드로 및 나트륨 트리아세톡시 보로하이드라이드로 N-[3-((S)-피롤리딘-3-일)-페닐]-3-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드 (실시예 67)을 환원 아민화시킨 후 수득하였다.
ESI-MS: 385.0 [M+H] +
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d [ppm] 10.5-11.0 (넓음, 2H), 7.9-8.1 (m, 3H), 7.8 (m, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.1 (m, 1H), 7.1. (s, 1H), 6.95 (d, 1H), 3.0-3.8 (m, 5H), 2.85 (s, 3H), 2.3 (m, 1H), 1.85-2.05 (m, 1H).
실시예 78
5-(2-메틸-티아졸-4-일)-티오펜-2-설폰산 [4-((S)-1-프로필-피롤리딘-3-일)- 페닐]-아미드
표제 생성물을, 시판되는 5-(2-메틸-티아졸-4-일)-티오펜-2-설포닐클로라이드를 사용하는 실시예 59에 기재된 바와 동일한 합성 과정에 따라 수득하였다.
ESI-MS: 448.1 [M+H] +
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d [ppm] 9.7-11.0 (넓음, 1H), 8.0 (s, 1H), 7.5 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.2 (d, 2H), 7.1 (d, 2H), 3.25 (m, 1H), 2.84 (m, 1H), 2.7 (s, 3H), 2.6-2.7 (m, 2H), 2.3-2.5 (m, 3H), 2.1-2.2 (m, 1H), 1.6-1.7 (m, 1H), 1.4-1.5 (m, 2H), 0.8-0.9 (t, 3H).
실시예 79
N-[3-((S)-피롤리딘-3-일)-페닐]-2-플루오로-5-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드
당해 생성물을 N-[3-((S)-피롤리딘-3-일)-페닐]-3-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드 (실시예 67)의 합성을 위해 기재된 바와 같이 제조하였다. N-벤질 유도체의 탈보호는 H-cubeTM중의 수소화를 통해 성취하였다.
ESI-MS: 389.1 [M+H] +
실시예 80
N-[3-((S)-피롤리딘-3-일)-페닐]-3-플루오로-5-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드
당해 생성물을, N-[3-((S)-피롤리딘-3-일)-페닐]-3-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드 (실시예 67)의 합성을 위해 기재된 바와 같이 제조하였다. N-벤질 유도체의 탈보호는 H-cubeTM중의 수소화를 통해 성취하였다.
ESI-MS: 389.0 [M+H] +
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d [ppm] 7.8 (s, 1H), 7.7-7.8 (m, 2H), 6.95 (t, 1H), 6.8 (s, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.6 (d, 1H), 5.8 (매우 넓음, 2H), 3.45 (m, 1H), 3.3 (m, 1H), 3.1-3.25 (m, 2H), 2.85 (m, 1H), 2.2 (m, 1H), 1.75 (m, 1H).
실시예 81
N-[3-((S)-피롤리딘-3-일)-페닐]-4-플루오로-5-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드
당해 생성물은 N-[3-((S)-피롤리딘-3-일)-페닐]-3-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드 (실시예 67)의 합성을 위해 기재된 바와 같이 제조하였다. N-벤질 유도체의 탈보호는 H-cubeTM.중의 수소화를 통해 성취하였다.
ESI-MS: 389.0 [M+H] +
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d [ppm] 8.05 (m, 1H), 8.0 (m, 1H), 7.6 (t, 1H), 7.0 (m, 2H), 6.85 (s, 1H), 6.8 (d, 1H), 6.7 (d, 1H), 5.8 (매우 넓음, 2H), 3.4 (m, 1H), 3.2 (m, 2H), 3.1 (m, 1H), 2.85 (m, 1H), 2.2 (m, 1H), 1.75 (m, 1H).
실시예 82
N-[3-((S)-피롤리딘-3-일)-페닐]-2-메톡시-5-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드
당해 생성물은 N-[3-((S)-피롤리딘-3-일)-페닐]-3-트리플루오로메틸-벤젠설 폰아미드 (실시예 67)의 합성을 위해 기재된 바와 같이 제조하였다. N-벤질 유도체의 탈보호는 H-cubeTM.중의 수소화를 통해 성취하였다.
ESI-MS: 401.1 [M+H] +
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d [ppm] 8.0 (s, 1H), 7.9 (m, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.1 (m, 1H), 7.0 (m, 1H), 6.85-6.95 (m, 2H), 3.9 (s, 3H), 3.0-3.4 (수개 m, 4H), 2.65 (m, 1H), 2.1 (m, 1H), 1.6 (m, 1H).
실시예 83
3,5-디브로모-4-(2-플루오로-에톡시)-N-[4-((S)-1-프로필-피롤리딘-3-일)-페닐]-벤젠설폰아미드
당해 상응하는 설포닐클로라이드는 1-브로모-2-플루오로-에탄 및 탄산세슘 과의 반응 및 이어서 3,5-디브로모-4(2-플루오로-에톡시)페닐설포닐클로라이드의 클로로설폰산(1H-NMR (CDCl3, 400 MHz)과의 반응을 통해 설포닐클로라이드를 형성시켜 시판되는 2,6-디브로모페놀로부터 제조하였다: d [ppm] 8.2 (s, 2H), 4.9 (m, 1H), 4.8 (m, 1H), 4.45 (m, 1H), 4.4 (m, 1H)).
ESI-MS: 565.0 [M+H] +
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): d [ppm] 7.85 (s, 2H), 7.2 (d, 2H), 7.0 (d, 2H), 4.85 (m, 1H), 4.7 (m, 1H), 4.35 (m, 1H), 4.25 (m, 1H), 3.35 (m, 1H), 3.1 (m, 1H), 2.9 (m, 1H), 2.8 (m, 1H), 2.45-2.6 (m, 3H), 2.3 (m, 1H), 1.85 (m, 1H), 1.6 (m, 2H), 0.95 (t, 3H).
실시예 84
3-디플루오로메톡시-N-[4-((S)-1-프로필-피롤리딘-3-일)-페닐]-벤젠설폰아미드 하이드로클로라이드
표제 생성물을 시판되는 3-디플루오로메톡시-벤젠설포닐클로라이드를 사용하는 실시예 59에서와 동일한 합성 과정에 따라 수득하였다.
ESI-MS: 411.5 [M+H] +
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d [ppm] 10.2-11.1 (매우 넓음, 2H), 7.65 (m, 2H),7.5 (s, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.25 (m, 2H), 7.1 (m, 2H), 3.1-3.8 (m, 5H), 3.1 (m, 2H), 2.3 (m, 1H), 1.9-2.0 (m, 1H), 1.6-1.75 (m, 2H), 0.9 (t, 3H).
실시예 85
5-브로모-2,4-디플루오로-N-[4-((S)-1-프로필-피롤리딘-3-일)-페닐]-벤젠설폰아미드
표제 생성물을 시판되는 5-브로모-2,4-디플루오로-벤젠설포닐클로라이드를 사용하는 실시예 59에 기재된 바와 동일한 합성 과정에 따라 수득하였다.
ESI-MS: 459.0/461.0 [M+H] +
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d [ppm] 10.9 (매우 넓음), 8.1 (t, 1H), 7.75 (t, 1H), 7.3 (d, 2H), 7.1 (d, 2H), 3.15-3.8 (m, 5H), 3.1 (m, 2H), 2.35 (m, 1H), 1.9-2.0 (m, 1H), 1.6-1.75 (m, 2H), 0.9 (t, 3H).
실시예 86
3-브로모-2,4-디플루오로-N-[4-((S)-1-프로필-피롤리딘-3-일)-페닐]-벤젠설폰아미드 하이드로클로라이드
표제 생성물을 시판되는 3-브로모-2,4-디플루오로-벤젠설포닐클로라이드를 사용하는 실시예 59에 기재된 바와 동일한 합성 과정에 따라 수득하였다.
ESI-MS: 459.4/461.4 [M+H] +
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d [ppm] 10.9 (매우 넓음), 7.9 (q, 1H), 7.45 (t, 1H), 7.3 (d, 2H), 7.1 (d, 2H), 3.15-3.8 (m, 5H), 3.1 (m, 2H), 2.3 (m, 1H), 1.9-2.0 (m, 1H), 1.6-1.75 (m, 2H), 0.9 (t, 3H).
실시예 87
N-[4-((S)-1-프로필-피롤리딘-3-일)-페닐]-3,5-비스-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드 하이드로클로라이드
표제 생성물을, 시판되는 3,5-비스-트리플루오로메톡시-벤젠설포닐클로라이드를 사용하는 실시예 59에 기재된 바와 동일한 합성 과정에 따라 수득하였다.
ESI-MS: 481.1 [M+H] +
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d [ppm] 10.8 (매우 넓음), 8.5 (s, 1H), 8.25 (s, 2H), 7.3 (d, 2H), 7.1 (d, 2H), 3.15-3.7 (m, 5H), 3.1 (m, 2H), 2.3 (m, 1H), 1.9-2.0 (m, 1H), 1.6-1.75 (m, 2H), 0.9 (t, 3H).
실시예 88
3-브로모-N-[4-((S)-1-프로필-피롤리딘-3-일)-페닐]-5-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드 하이드로클로라이드
표제 생성물을, 시판되는 3-브로모-5-트리플루오로메틸-벤젠설포닐클로라이드를 사용하는 실시예 59에 기재된 바와 동일한 합성 과정에 따라 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d [ppm] 10.7 (매우 넓음), 8.3 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.3 (d, 2H), 7.1 (d, 2H), 3.15-3.7 (m, 5H), 3.1 (m, 2H), 2.25-2.4 (m, 1H), 1.85-2.05 (m, 1H), 1.6-1.75 (m, 2H), 0.9 (t, 3H).
실시예 89
N-[4-((S)-1-프로필-피롤리딘-3-일)-페닐]-2,5-비스-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드 하이드로클로라이드
표제 생성물을, 시판되는 2,5-비스-트리플루오로메틸-벤젠설포닐클로라이드를 사용하는 실시예 59에 기재된 바와 동일한 합성 과정에 따라 수득하였다.
ESI-MS: 481.1 [M+H] +
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d [ppm] 10.5-11.0 (매우 넓음), 8.35 (s, 1H), 8.25 (s, 2H), 7.3 (넓음, 2H), 7.1 (d, 2H), 3.2-3.8 (m, 4H), 2.9-3.1 (m, 3H), 2.25-2.4 (m, 1H), 1.8-2.05 (m, 1H), 1.6-1.75 (m, 2H), 0.9 (t, 3H).
실시예 90
5-메틸-티오펜-2-설폰산 [4-((S)-1-프로필-피롤리딘-3-일)-페닐]-아미드 하이드로클로라이드
표제 생성물을, 시판되는 5-메틸-티오펜-2-설포닐클로라이드를 사용하는 실시예 59에 기재된 바와 동일한 합성 과정에 따라 수득하였다.
ESI-MS: 365.1 [M+H] +
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d [ppm] 11.1-11.2 (매우 넓음), 10.85-11.0 (매우 넓음), 10.4 (m, 1H), 7.4 (d, 1H), 7.3 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.1 (d, 2H), 6.8 (s, 1H), 3.2-3.8 (m, 4H), 2.95-3.2 (m, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.25-2.4 (m, 1H), 1.85-2.1 (m, 1H), 1.6-1.75 (m, 2H), 0.9 (t, 3H).
실시예 91
2-메톡시-N-[4-((S)-1-프로필-피롤리딘-3-일)-페닐]-5-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드
표제 생성물을, 시판되는 2-메톡시-5-트리플루오로메틸-벤젠설포닐클로라이드를 사용하는 실시예 59에 기재된 바와 동일한 합성 과정에 따라 수득하였다.
ESI-MS: 443.1 [M+H] +
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d [ppm] 10.9 (매우 넓음), 10.25 (매우 넓음), 7.95 (m, 2H), 7.4 (d, 1H), 7.3 (d, 2H), 7.1 (d, 2H), 3.95 (s, 3H), 2.9-3.8 (수개 m, 7H), 2.25-2.35 (m, 1H), 1.8-2.0 (m, 1H), 1.6-1.75 (m, 2H), 0.9 (t, 3H).
실시예 92
N-((R)-3-피롤리딘-3-일-페닐)-3-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드
당해 생성물을 N-[3-((S)-피롤리딘-3-일)-페닐]-3-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드 (실시예 67)의 합성에 대해 기재된 바와 같이 제조하였다. N-벤질 유도체의 탈보호는 H-cubeTM중의 수소화를 통해 성취하였다.
ESI-MS: 371.1 [M+H] +
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d [ppm] 8.0 (m, 2H), 7.85 (d, 1H), 7.7 (m, 1H), 7.0 (t, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.8 (d, 1H), 6.7 (d, 1H), 3.35 (m, 1H), 3.0-3.2 (m, 3H), 2.75 (m, 1H), 2.05-2.2 (m, 1H), 1.6-1.75 (m, 1H).
실시예 93
3-(2-메틸-티아졸-4-일)-N-((S)-3-피롤리딘-3-일-페닐)-벤젠설폰아미드
당해 생성물을 N-[3-((S)-피롤리딘-3-일)-페닐]-3-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드 (실시예 67)의 합성에 대해 기재된 바와 같이 제조하였다. N-벤질 유도체의 탈보호는 10% Pd/c와의 수소화를 통해 성취하였다.
ESI-MS: 400.1 [M+H] +
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d [ppm] 8.4 (s, 1H), 8.1 (d, 1H), 8.0 (s, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.55 (t, 1H), 7.1 (t, 1H), 7.0 (s, 1H), 6.8-6.9 (m, 2), 3.2 (m, 1H), 2.85-3.1 (m, 3H), 2.7 (s, 3H), 2.55 (m, 1H), 2.0-2.1 (m, 1H), 1.5-1.65 (m, 1H).
실시예 94
N-[4-((3S,5R)-5-메틸-1-프로필-피롤리딘-3-일)-페닐]-3-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드 하이드로클로라이드
당해 생성물은 하기의 중간체를 통해 제조하였다:
Figure 112008079906216-PCT00114
94.1 (2S,4S)-4-페닐-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-3급-부틸 에스테르 2-메틸 에스테르
4.48 g의 시판되는 (2S,4S)-Boc-4-페닐-피롤리딘-2-카복실산 (15.37 mmol)을 50 ml의 디메틸포름아미드중에 용해시켰다. 2.59 g의 탄산칼륨 (18.76 mmol) 및 2.66 g의 메틸 요오다이드(18.76 mmol)를 첨가하고 반응물을 실온에서 48시간동안 교반시켰다. 에틸 아세테이트를 사용한 표준 후처리로 5.3g의 생성물을 수득하였다.
ESI-MS: 206.1 (-Boc), 250.1 (-tBu) [M+H] +
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): d [ppm] 7.2-7.35 (m, 5H), 4.4-4.55 (m, 1H), 3.9-4.1 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.55 (m, 1H), 3.4 (m, 1H), 2.35 (m, 2H), 1.45 (m, 9H).
94.2 (2S,4S)-2-하이드록시메틸-4-페닐-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
테트라하이드로푸란 30ml 중의 4.2 g의 (2S,4S)-4-페닐-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-3급-부틸 에스테르 2-메틸 에스테르 (13.75 mmol)를 50ml의 테트라하이드로푸란중의 0.27g의 수소화알루미늄 리튬의 현탁액에 서서히 첨가하였다. 0 내지 5℃에서 5시간동안 및 실온에서 14시간동안 계속 교반시켰다. 후처리를 위해, 테트라하이드로푸란/물(1:1)의 혼합물을 0℃에서 반응 혼합물에 서서히 첨가하였다. 당해 용매를 이어서 감압하에 증발시키고 물을 첨가하고 pH를 2% 수성 시트르산을 사용하여 약 5로 조정하였다. 수성상을 에틸 아세테이트로 4회 추출하고 유기층을 배합하고 황산마그네슘상에서 건조시키고 여과하고 용매를 감압하에 제거하여 생성물 3.85를 수득하였다.
ESI-MS: 222.1 (-tBu) [M+H] +
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): d [ppm] 7.2-7.4 (m, 5H), 4.15 (m, 1H), 3.65-3.8 (m, 3H), 3.35-3.5 (m, 2H), 3.1 (넓음, 1H), 2.15 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 1.5 (s, 9H).
94.3 (2S,4S)-2-메탄설포닐옥시메틸-4-페닐-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
70ml의 디클로로메탄중의 2.5 g의 (2S,4S)-2-하이드록시메틸-4-페닐-피롤리 딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르 (9.01 mmol)에, 5 ml의 디클로로메탄중에 용해된 1.92 g의 트리에틸아민 (18.02 mmol) 및 1.03 g의 메탄설포닐클로라이드 (9.01 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 16시간동안 교반시키고 표준 후처리 후 3.4g의 생성물을 수득하였다.
ESI-MS: 300.1 (-tBu) [M+H] +
94.4 (2R,4S)-2-메틸-4-페닐-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
3.4 g의 (2S,4S)-2-메탄설포닐옥시메틸-4-페닐-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르 (9.56 mmol)를 50 ml의 테트라하이드로푸란중에 용해시켰다. 15.1 ml의 리튬-디메틸아미노보로하이드라이드(14.34 mmol; 테트라하이드로푸란중의 1 M)의 첨가 후, 1.93 ml의 트리에틸보란 (테트라하이드로푸란중 1M)을 첨가하고 반응 혼합물을 20분동안 환류하에 교반시켰다. 표준 후처리를 수행하여 조 생성물 2.7g을 수득하고 이를 ISCO Companion 장치를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 정제된 생성물 1.69 g을 수득하였다.
ESI-MS: 206.1 (-tBu) [M+H] +
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d [ppm] 7.2-7.35 (m, 5H), 3.9-4.0 (m, 1H), 3.7 (m, 1H), 3.5 (m, 1H), 3.15 (m, 1H), 2.3 (d, 3H), 2.15 (m, 1H), 1.9 (m, 1H), 1.4 (s, 9H).
94.5 (2R,4S)-2-메틸-4-페닐-피롤리딘
1.68 g의 (2R,4S)-2-메틸-4-페닐-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르 (6.42 mmol)를 40 ml의 디클로로메탄중에 용해시키고 디에틸에테르중의 19.2 ml (38.56 mmol)의 2N HCl을 적가하였다. 실온에서 16시간동안 교반시킨 후, 용매를 증발시키고 잔사를 물중에 용해시키고 pH를 수성 수산화나트륨을 사용하여 pH 9로 조정하고 수성상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기상을 합하고 황산마그네슘상에서 건조시키고 여과하고 감압하에 증발건조시켜 생성물 1.5g을 수득하였다.
ESI-MS: 162.2 [M+H] +
94.6 (2R,4S)-2-메틸-4-페닐-1-프로필-피롤리딘
1.05 g의 (2R,4S)-2-메틸-4-페닐-피롤리딘 (6.51 mmol)을 30 ml의 디클로로메탄중에 용해시킥고, 0.58 g의 아세트산, 0.56 g의 프로피온산 무수물(9.76 mmol) 및 2.07 g의 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(9.76 mmol)를 분획으로 서서히 첨가하였다. 90분동안 실온에서 교반시킨 후, 용매를 증발시키고 물을 첨가하고 pH를 pH 6으로 조정하였다. 수성상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고 유기상을 배합하고 황산마그네슘상에서 건조시키고 여과하고 감압하에 증발 건조시켜 생성물 1.48g의 생성물을 수득하였다.
ESI-MS: 204.1 [M+H] +
질소화 후 이염화주석을 사용한 니트로 그룹의 환원 및 아닐린과 3-트리플루오로메틸-페닐 설포닐 클로라이드의 커플링은 기타 실시예에 대해 이미 기재된 바 와 같이 수행하여 0.088 g의 N-[4-((3S,5R)-5-메틸-1-프로필-피롤리딘-3-일)-페닐]-3-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드 하이드로클로라이드를 수득하였다.
ESI-MS: 427.1 [M+H] +
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d [ppm] 10.65 (넓음, 1H), 10.5 (1H), 7.95-8.1 (m, 3H), 7.8 (t, 1H), 7.25 (d, 2H), 7.15 (d, 2H), 3.8 (m, 1H), 3.65 (m, 1H), 3.5 (m, 1H), 3.25 (m, 1H), 3.0 (m, 1H), 2.95 (m, 1H), 2.2 (m, 1H), 2.1 (m, 1H), 1.7 (m, 2H), 1.4 (d, 3H), 0.9 (t, 3H).
실시예 95
N-[4-(트랜스-4-플루오로메틸-1-프로필-피롤리딘-3-일)-페닐]-3-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드
당해 생성물은 하기의 중간체를 통해 제조하였다:
Figure 112008079906216-PCT00115
95.1 트랜스-3-플루오로메틸-4-페닐-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
1.5 g의 트랜스-3-하이드록시메틸-4-페닐-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르 (5.41 mmol)를 20 ml의 디클로로메탄중에 용해시키고 2ml의 디클로로메탄중의 1.31 g의 디에틸아미노설퍼트리플루오라이드(DAST, 8.1 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 72시간동안 교반시키고 추가로 디클로로메탄 및 물을 첨가하고 유기상을 분리하고 황화마그네슘상에서 건조시키고 여과하고 증발 건조시켜 담황액 오일 1.7 g을 수득하였다. 조 생성물을 용출제로서 n-헵탄/에틸 아세테이트 (6:4)를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 생성물 1.08 g을 수득하였다.
ESI-MS: 224.1 (-Boc) [M+H] +
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): d [ppm] 7.2-7.4 (m, 5H), 4.45 (m, 0.5H), 4.35 (m, 1H), 4.25 (m, 0.5H), 3.9 (m, 1H), 3.8 (m, 1H), 3.3-3.5 (m, 2H), 3.2 (m, 1H), 2.5-2.7 (m, 1H), 1.45 (s, 9H).
95.2 트랜스-3-플루오로메틸-4-페닐-피롤리딘
ESI-MS: 180.1 [M+H] +
95.3 트랜스-3-플루오로메틸-4-페닐-1-프로필-피롤리딘
ESI-MS: 222.1 [M+H] +
95.4 트랜스-3-플루오로메틸-4-(4-니트로-페닐)-1-프로필-피롤리딘
ESI-MS: 267.1 [M+H] +
95.5 트랜스-3-플루오로메틸-4-(4-아미노-페닐)-1-프로필-피롤리딘
ESI-MS: 237.1 [M+H] +
기타 실시예에서 이미 기재된 방법을 사용한 트랜스-3-플루오로메틸-4-(4-아미노-페닐)-1-프로필-피롤리딘과 3-트리플루오로메틸-페닐 설포닐 클로라이드의 커플링으로 0.155 g의 N-[4-(트랜스-4-플루오로메틸-1-프로필-피롤리딘-3-일)-페닐]-3-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드를 수득하였다.
ESI-MS: 445.1 [M+H] +
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d [ppm] 10.6 (넓음, 1H), 8.0-8.1 (m, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.8 (t, 1H), 7.25 (d, 2H), 7.05 (d, 2H), 4.4 (m, 1H), 4.3 (m, 1H), 3.3 (m, 1H), 3.2 (m, 1H), 3.1 (m, 1H), 2.9 (m, 2H), 2.75 (m, 2H), 2.55 (m, 1H), 1.5-1.6 (m, 2H), 0.9 (t, 3H).
실시예 96
3-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-N-[4-((S)-1-프로필-피롤리딘-3-일)-페닐]-벤젠설폰아미드 하이드로클로라이드
0.047 g의 목적하는 생성물을, 시판되는 3-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-벤젠설포닐클로라이드를 사용한 3-트리플루오로메톡시-N-[4-((S)-1-프로필-피롤리딘-3-일)-페닐]-벤젠설폰아미드 (실시예 1)에 대해 기재된 바와 동일한 합성 과정에 따라 수득하였다.
ESI-MS: 427.0 [M+H] +
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): d [ppm] 8.4 (s, 1H), 8.2 (d, 1H), 7.9 (d, 1H), 7.55 (t, 1H), 7.15 (d, 2H), 7.0 (d, 2H), 3.35 (m, 1H), 3.1 (m, 1H), 2.9 (m, 1H), 2.8 (m, 1H), 2.6 (s, 3H), 2.55 (m, 3H), 2.3 (m, 1H), 1.85 (m, 1H), 1.6 (m, 2H), 0.95 (t, 3H).
실시예 97
3-플루오로-N-[4-((S)-1-프로필-피롤리딘-3-일)-페닐]-벤젠설폰아미드 트리플루오로아세테이트
0.0065 g의 목적하는 생성물을 시판되는 3-플루오로-벤젠설포닐클로라이드를 사용한 3-트리플루오로메톡시-N-[4-((S)-1-프로필-피롤리딘-3-일)-페닐]-벤젠설폰아미드 (실시예 1)에 대해 기재된 바와 동일한 합성 과정에 따라 수득하였다.
ESI-MS: 363.1 [M+H] +
실시예 98
3-클로로-N-[4-((S)-1-프로필-피롤리딘-3-일)-페닐]-벤젠설폰아미드
0.118 g의 목적하는 생성물을, 시판되는 3-클로로-벤젠설포닐클로라이드를 사용한 3-트리플루오로메톡시-N-[4-((S)-1-프로필-피롤리딘-3-일)-페닐]-벤젠설폰아미드에 대해 기재된 바와 동일한 합성 과정에 따라 수득하였다.
ESI-MS: 379.1 [M+H] +
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): d [ppm] 7.75 (s, 1H), 7.6 (d, 1H), 7.5 (d, 1H), 7.35 (t, 1H), 7.15 (d, 2H), 7.0 (d, 2H), 3.3 (m, 1H), 3.0 (m, 1H), 2.8 (m, 1H), 2.7 (m, 1H), 2.4-2.55 (m, 3H), 2.3 (m, 1H), 1.8 (m, 1H), 1.55 (m, 2H), 0.95 (t, 3H).
실시예 99
3-(2-메틸-티아졸-4-일)-N-[4-((S)-1-프로필-피롤리딘-3-일)-페닐]-벤젠설폰아미드
0.113 g의 목적하는 생성물을 시판되는 3-(2-메틸-티아졸-4-일)-벤젠설포닐클로라이드를 사용한 3-트리플루오로메톡시-N-[4-((S)-1-프로필-피롤리딘-3-일)-페닐]-벤젠설폰아미드 (실시예 1)에 대해 기재된 바와 동일한 합성 과정에 따라 수득하였다.
ESI-MS: 442.0 [M+H] +
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): d [ppm] 8.4 (s, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.7 (d, 1H), 7.4 (m, 2H), 7.15 (d, 2H), 7.05 (d, 2H), 3.55 (m, 2H), 3.2-3.5 (m, 넓 음, 2H), 2.9-3.0 (m, 3H), 2.7 (s, 3H), 2.35 (m, 1H), 2.0-2.1 (m, 1H), 1.75-1.9 (m, 2H), 0.95 (t, 3H).
실시예 100
N-[4-((S)-1-알릴-피롤리딘-3-일)-페닐]-3-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드
0.01 g의 목적하는 생성물을 시판되는 3-트리플루오로메틸-벤젠설포닐클로라이드를 사용한 3-트리플루오로메톡시-N-[4-((S)-1-프로필-피롤리딘-3-일)-페닐]-벤젠설폰아미드 (실시예 1)에 대해 기재된 바와 동일한 합성 과정에 따라 수득하였다.
ESI-MS: 411.1 [M+H] +
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): d [ppm] 7.95 (s, 1H), 7.9 (d, 1H), 7.8 (d, 1H), 7.6 (t, 1H), 7.15 (d, 2H), 6.95 (d, 2H), 5.9 (m, 1H), 5.2 (d, 1H), 5.1 (d, 1H), 3.3 (m, 1H), 3.1-3.2 (m, 2H), 3.0 (m, 1H), 2.8 (m, 1H), 2.65 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 2.3 (m, 1H), 1.8 (m, 1H).
실시예 101
N-((S)-4-피롤리딘-3-일-페닐)-3-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드
0.071 g의 트리스-(디벤질리덴아세톤)-디팔라듐(0) (0.08 mmol) 및 0.033 g의 1,3-비스-(디페닐포스피노)-부탄 (0.08 mmol)을 20 ml의 테트라하이드로푸란중에 용해시키고 30분동안 교반시켰다. 5ml의 테트라하이드로푸란중에 용해된 0.32 g의 N-[4-((S)-1-알릴-피롤리딘-3-일)-페닐]-3-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드 (0.78 mmol)를 당해 용액에 첨가함에 이어서 0.129 g의 2-머캅토벤조산(0.84 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 72시간동안 실온에서 교반시키고 용매를 증발시키고 디클로로메탄 및 1N 수성 염산을 첨가하였다. 수성상을 염기성 pH로 조정하고 디클로로메탄으로 추출하고 배합된 유기층을 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조시키고 여과하고 감압하에 증발 건조시켰다. 조 생성물을 ISCO companion 장치를 사용한 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 생성물 0.01g을 수득하였다.
ESI-MS: 371.1 [M+H] +
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d [ppm] 8.0 (d, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.8 (d, 1H), 7.7 (t, 1H), 6.95 (d, 2H), 6.85 (d, 2H), 3.3 (m, 1H), 3.05-3.2 (m, 2H), 3.0 (m, 1H), 2.7 (m, 1H), 2.1 (m, 1H), 1.7 (m, 1H).
실시예 102
4-플루오로-N-[4-((S)-1-프로필-피롤리딘-3-일)-페닐]-3-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드
0.253 g의 목적하는 생성물을 시판되는 3-트리플루오로메틸-4-플루오로-벤젠설포닐클로라이드를 사용한 3-트리플루오로메톡시-N-[4-((S)-1-프로필-피롤리딘-3-일)-페닐]-벤젠설폰아미드(실시예 1)에 대해 기재된 바와 동일한 합성 과정에 따라 수득하였다.
ESI-MS: 431.2 [M+H] +
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d [ppm] 10.5 (넓음, 1H), 8.1 (m, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.75 (t, 1H), 7.25 (d, 2H), 7.05 (d, 2H), 3.2-3.6 (m, 5H), 3.0 (m, 2H), 2.3 (m, 1H), 1.9 (m, 1H), 1.65 (m, 2H), 0.9 (t, 3H).
실시예 103
3-플루오로-N-[4-((S)-1-프로필-피롤리딘-3-일)-페닐]-5-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드 하이드로클로라이드
0.080 g의 목적하는 생성물을 시판되는 3-플루오로-5-트리플루오로메틸-벤젠 설포닐클로라이드를 사용한 3-트리플루오로메톡시-N-[4-((S)-1-프로필-피롤리딘-3-일)-페닐]-벤젠설폰아미드 (실시예 1)에 대해 기재된 바와 동일한 합성 과정에 따라 수득하였다.
ESI-MS: 431.4 [M+H] +
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d [ppm] 10.55 (넓음), 8.1 (d, 1H), 7.9 (d, 1H), 7.8 (s, 1H), 7.3 (d, 2H), 7.1 (d, 2H), 3.2-3.6 (m, 5H), 3.1 (m, 2H), 2.3 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.7 (m, 2H), 0.9 (t, 3H).
실시예 104
2-플루오로-N-[4-((S)-1-프로필-피롤리딘-3-일)-페닐]-5-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드
0.103 g의 목적하는 생성물을 시판되는 2-플루오로-5-트리플루오로메틸-벤젠설포닐클로라이드를 사용한 3-트리플루오로메톡시-N-[4-((S)-1-프로필-피롤리딘-3-일)-페닐]-벤젠설폰아미드(실시예 1)에 대해 기재된 바와 동일한 합성 과정에 따라 수득하였다.
ESI-MS: 431.1 [M+H] +
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d [ppm] 10.7 (매우 넓음, 1H), 8.1 (m, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.7 (t, 1H), 7.25 (d, 2H), 7.05 (d, 2H), 3.1-3.6 (m, 5H), 2.9-3.0 (m, 2H), 2.3 (m, 1H), 1.85 (m, 1H), 1.6 (m, 2H), 0.9 (t, 3H).
실시예 105
3-모르폴린-4-일-N-[4-((S)-1-프로필-피롤리딘-3-일)-페닐]-벤젠설폰아미드
0.033 g의 목적하는 생성물을 아민으로서 모르폴린을 사용한 N-[4-((S)-1-프로필-피롤리딘-3-일)-페닐]-3-피롤리딘-1-일-벤젠설폰아미드 (실시예 71)에 대해 기재된 바와 동일한 합성 과정에 따라 수득하였다.
ESI-MS: 430.5 [M+H] +
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): d [ppm] 7.2-7.35 (m, 2H), 7.1-7.2 (m, 3H), 6.95-7.05 (m, 3H), 3.8 (t, 4H), 3.3 (m, 1H), 3.1 (t, 4H), 3.05 (m, 1H), 2.85 (m, 1H), 2.7 (m, 1H), 2.4-2.6 (m, 3H), 2.3 (m, 1H), 1.8 (m, 1H), 1.55 (m, 2H), 0.95 (t, 3H).
실시예 106
N-[4-(시스-2-메틸-1-프로필-피롤리딘-3-일)-페닐]-3-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드 하이드로클로라이드
0.015 g의 생성물을 시판되는 Boc-시스-3-페닐-피롤리딘-2-카복실산으로부터 N-[4-((3S,5R)-5-메틸-1-프로필-피롤리딘-3-일)-페닐]-3-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드 (실시예 94)의 합성을 위해 기재된 바와 같이 제조하였다.
106.1 시스-3-페닐-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-3급-부틸 에스테르 2-메틸 에스테르
ESI-MS: 206.1 (-Boc), 250.1 (-tBu) [M+H] +
106.2 시스-2-하이드록시메틸-3-페닐-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
ESI-MS: 222.1 (-tBu) [M+H] +
106.3 시스-2-메탄설포닐옥시메틸-3-페닐-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에 스테르
ESI-MS: 256.2 (-Boc), 299.9 (-tBu) [M+H] +
106.4 시스-2-메틸-3-페닐-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
ESI-MS: 206.1 (-tBu) [M+H] +
106.5 시스-2-메틸-3-페닐-피롤리딘
ESI-MS: 162.1 [M+H] +
106.6 시스-2-메틸-3-페닐-1-프로필-피롤리딘
ESI-MS: 204.1 [M+H] +
106.7 시스-2-메틸-3-(4-니트로)페닐-1-프로필-피롤리딘
ESI-MS: 249.1 [M+H] +
106.8 시스-2-메틸-3-(4-아미노)페닐-1-프로필-피롤리딘
ESI-MS: 219.1 [M+H] +
아닐린과 3-트리플루오로메틸-페닐 설포닐 클로라이드의 커플링은 기타 실시예에 대해 이미 기재된 바와 같이 수행하여 최종 생성물 0.015g을 수득하였다.
ESI-MS: 427.1 [M+H] +
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d [ppm] 10.3 (매우 넓음), 8.0 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.75 (t, 1H), 7.15 (d, 2H), 7.0 (d, 2H), 3.8 (m, 1H), 3.65 (m, 1H), 3.3-3.6 (m, 2H), 3.1 (m, 1H), 2.9 (m, 1H), 2.2 (m, 2H), 1.65 (m, 2H), 0.85 (t, 3H), 0.7 (d, 3H).
실시예 107
N-[4-((3S,5S)-5-메틸-1-프로필-피롤리딘-3-일)-페닐]-3-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드 하이드로클로라이드
0.053 g의 생성물을 시판되는 (2R,4S)-Boc-4-페닐-피롤리딘-2-카복실산으로부터 N-[4-((3S,5R)-5-메틸-1-프로필-피롤리딘-3-일)-페닐]-3-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드 (실시예 94)에 대해 기재된 바와 같이 제조하였다.
107.1 (2R,4S)-4-페닐-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-3급-부틸 에스테르 2-메틸 에스테르
ESI-MS: 206.0 (-Boc), 250.0 (-tBu) [M+H] +
107.2 (2R,4S)-2-하이드록시메틸-4-페닐-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
ESI-MS: 222.1 (-tBu) [M+H] +
107.3 (2R,4S)-2-메탄설포닐옥시메틸-4-페닐-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
ESI-MS: 256.1 (-Boc), 300.1 (-tBu) [M+H] +
107.4 (2S,4S)-2-메틸-4-페닐-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
ESI-MS: 206.1 (-tBu) [M+H] +
107.5 (2S,4S)-2-메틸-4-페닐-피롤리딘
ESI-MS: 162.1 [M+H] +
107.6 (2R,4S)-2-메틸-4-페닐-1-프로필-피롤리딘
ESI-MS: 204.1 [M+H] +
107.7 (2S,4S)-2-메틸-4-(4-니트로)페닐-1-프로필-피롤리딘
ESI-MS: 249.1 [M+H] +
107.8 (2S,4S)-메틸-4-(4-아미노)페닐-1-프로필-피롤리딘
ESI-MS: 219.1 [M+H] +
아닐린과 3-트리플루오로메틸-페닐 설포닐 클로라이드의 커플링으로 기타 실시예에 대해 이미 기재된 바와 같이 수행하여 최종 생성물 0.053g을 수득하였다.
ESI-MS: 427.1 [M+H] +
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d [ppm] 10.6 (매우 넓음), 8.05 (m, 1H), 8.0 (m, 2H), 7.8 (m, 1H), 7.3 (m, 2H), 7.05 (m, 2H), 3.3-3.6 (m, 4H), 3.2 (넓음, 1H), 2.9 (넓음, 1H), 2.4 (넓음, 1H), 1.75 (넓음, 2H), 1.65 (넓음, 1H), 1.4 (넓음, 3H), 0.9 (넓음, 3H).
III. 생약(galenic) 투여 형태의 실시예
A) 정제
하기의 조성의 정제를 통상의 방식으로 타정기에서 압축한다.
40mg: 실시예 8로부터의 물질
120mg: 옥수수 전분
13.5mg: 젤라틴
45mg: 락토즈
2.25mg: 에어로실(초현미경적으로 미세한 분산액 속의 화학적으로 순수한 규산)
6.75mg: 감자 전분(6% 페이스트로서)
B) 당의정
20mg: 실시예 8로부터의 물질
60mg: 코어 조성물
70mg: 당화 조성물
코어 조성물은 옥수수 전분 9부, 락토즈 3부 및 60:40 비닐피롤리돈/비닐 아세테이트 공중합체 1부로 이루어진다. 당화 조성물은 사탕수수 5부, 옥수수 전분 2부, 탄산칼슘 2부 및 탈크 1부로 이루어진다. 이러한 방식으로 제조된 당의정은 후속적으로 위액 보호 코팅으로 제공된다.
IV. 생물학적 연구
수용체 결합 연구:
시험될 당해 물질을 메탄올/크레모퍼®(Chremophor)[바스프 아게(BASF-AG)] 또는 디메틸 설폭사이드 속에 용해시킨 후, 물로 목적하는 농도로 희석한다.
사람 5HT6 수용체:
결합 분석 및 생약 사이클라제 분석에서 사람 5-HT6 수용체에 대한 본 발명의 화합물의 특성 분석
당해 화합물은 DMSO중에 10-2 M 또는 10-3 M의 농도로 용해시켰다. 추가의 희석은 항온처리 완충액중에서 수행하였다.
결합 분석
결합 분석 과정은 문헌[참조: Monsma et al. (1993) Mol Pharmacol 43: 320-327]의 방법을 기초로 한다. 결합 반응은 37℃에서 60분동안 총 용적 0.250ml중에서 수행하였다. 사람 5-HT6 수용체를 안정하게 발현하는 HEK-293 세포 기원의 막을 37℃에서 60분동안 다양한 농도의 시험 화합물의 존재 또는 부재하에 2 nM 3H-LSD로 항온처리하였다. 비특이적 결합은 100 M 세로토닌(5-HT)을 사용하여 한정하였다. 당해 분석은 2회 수행하였다. 결합되거나 유리된 방사선리간드는 여과로 분리하고 결합된 방사능은 액체 섬광 계수로 측정하였다.
평가:
수용체에 결합하는 특이적 리간드는 총 결합과, 비표지된 과량의 5-HT의 존 재하에 측정된 비특이적 결합간의 차이로서 정의하였다. 당해 결과는 화합물의 존재하에 수득된 대조군 특이적 결합 %로서 나타낸다. IC50 값(대조군 특이적 결합의 최대 절반 억제를 유발하는 농도) 및 힐(Hill) 지수(nH)는 힐 방정식 곡선 피팅을 사용한 경쟁 곡선의 비선형 회귀 분석에 의해 측정하였다.
억제 상수 (Ki)는 Cheng Prusoff 방정식(Ki = IC50/(1+(L/KD))으로부터 계산하였고, 이때, L는 분석에서 방사선리간드의 농도이고 KD는 수용체에 대한 방사선리간드의 친화성이다).
기능적 아데닐릴 사이클라제 분석
사람 5HT6 수용체를 안정하게 발현하는 사람 헬라 세포의 막을 시험 화합물의 존재 및 부재하에 HBSS, 1 mM MgCl2, 1 mM CaCl2, 100 MM IBMX, pH 7.4중에서 37℃에서 20분동안 항온처리하였다. 효능적 효과에 대해 당해 화합물을 단독으로 항온처리하였다. 길항적 효과에 대해, 0.3μM 세로토닌 (5-HT)-유도된 cAMP 증가 억제를 측정하였다.
평가: cAMP 축적은 EIA 정량분석에 의해 측정하였다.
도파민 D3 수용체:
검정 혼합물(0.250ml)은 안정하게 발현된 인간 도파민 D3 수용체, 0.1nM[125I]-요오도설프라이드 및 배양 완충제(총 결합), 또한 시험 물질(억제 곡선) 또는 1μM 스피페론(비특이적 결합)을 갖는 약 106개의 HEK-293 세포로부터 유도된 막으로 이루어진다. 각각의 검정 혼합물은 3회 시행한다.
배양 완충제는 50mM 트리스, 120mM NaCl, 5mM KCl, 2mM CaCl2, 2mM MgCl2 및 소혈청 알부민 0.1%, 10μM 퀴놀론 및 아스코르빈산(매일 새로 제조) 0.1%를 함유한다. 완충제는 HCl로 pH 7.4로 조정한다.
도파민 D2L 수용체:
검정 혼합물(1ml)은 안정하게 발현된 인간 도파민 D2L 수용체(긴 아이소형) 및 0.01nM[125I] 요오도스피페론 및 배양 완충제(총 결합), 또한 시험 물질(억제 곡선) 또는 1μM 할로페리돌(비특이적 결합)을 갖는 약 106개의 HEK-293 세포로 이루어진 막으로 이루어진다. 각각의 검정 혼합물은 3회 시행한다.
배양 완충제는 50mM 트리스, 120mM NaCl, 5mM KCl, 2mM CaCl2, 2mM MgCl2 및 소혈청 알부민 0.1%를 포함한다. 완충제는 HCl로 pH 7.4로 조정한다.
측정 및 분석:
25℃에서 60분 동안 배양한 후, 검정 혼합물을 왓트만(Whatman) GF/B 유리 섬유 필터를 통해 세포 수집 디바이스를 사용하여 진공하에 여과시킨다. 필터를 필터 이동 시스템을 사용하여 신틸레이션 바이알로 이동시킨다. 울티마 골 드(Ultima Gold)®[팩커드(Packard)] 4ml를 첨가한 후, 샘플을 1시간 동안 진탕시킨 후, 방사능을 베타-카운터(Beta-Counter)[팩커드, 트리카브(Tricarb) 2000 또는 2200CA]에서 계수한다. cpm 값을 표준 퀀치 시리즈(standard quench series) 및 기구에 탑재된 프로그램을 사용하여 dpm로 변환시킨다.
문손(Munson) 및 로드바드(Rodbard)에 의해 기술된 "리간드(LIGAND)" 프로그램과 유사한 통계 분석 시스템(Statistical Analysis System; SAS)을 사용하여 반복 비직선 회귀 분석에 의해 억제 곡선을 분석한다.
수용체 결합 연구의 결과는 본원에서 상기에서, 및 표 6에 기재된 바대로 각각 수용체 결합 상수 Ki(5HT6), Ki(D3) 및 Ki(D2)로서 표현된다.
당해 시험에서, 본 발명에 따르는 화합물은 5HT6 수용체에 대해 매우 우수한 친화성(<50nM 또는 < 10nM, 흔히 < 5nM)을 나타낸다. 또한, 일부 화합물, 특히, 그룹 A로서 1,4-페닐렌을 갖는 화합물은 D3 수용체에 대해 매우 우수한 친화성(<50nM 또는 < 10nM, 흔히 < 5nM)을 나타내고 D2 수용체에 대한 친화성과 비교하여 D3 수용체에 선택적으로 결합한다.
결합 시험의 결과는 표 6에 기재되어 있다.
Figure 112008079906216-PCT00116
Figure 112008079906216-PCT00117
Figure 112008079906216-PCT00118
* 이전의 본원에 기재된 바와 같은 방법에 따라 수득한 수용체 결합 상수
Figure 112008079906216-PCT00119
도파민 D3 및 5HT6 수용체 리간드의 일치성 시험 분석
마이크로투석 연구
콜린성 기능의 증가는 대부분 인지 수행능을 개선시키는 것으로 사료되고 있고 피질 세포외 아세틸콜린(Ach)의 증가는 잠재적인 인지 촉진 효과에 대한 생화학적 마커로서 간주될 수 있다.
따라서, 자유롭게 거동하는 래트에서의 마이크로투석 연구를 수행하였다. 내측 전두피질 및 해마에서 아세틸콜린 방출에 대한 5-HT6 수용체 리간드, 선택적 D3 리간드 또는 2개 리간드의 조합의 효과를 조사하였다: 하나의 가이드 캐뉼라를 내측 전두피질에 이식(AP = 2.5; ML = 0.6; DV = - 0.2)하고 제2 캐뉼라를 해마에 이식(AP = -5.5; ML = 4.5; DV = -4.5)하였다. 수술한지 5 내지 7일 후, 2개의 마이크로투석 프로브(CMA/12, 3 mm 막 길이)를 서서히 최종 위치까지 내려 보냈다. 실험일에, 시험 화합물 또는 이의 비히클(2 ml/kg)을 복강내로 투여하였다. 마이크로투석 분획(화합물 투여 전 6개의 20분 분획물 및 화합물 투여 후 6개 분획물)을 전기화학적 검출과 조합된 고수행능 액체 크로마토그래피를 사용하여 아세틸콜린에 대해 분석하였다(방법과 관련, 문헌(Fox et al., J. Phamacol. Exp. Ther. 2005, 313, 176 to 190) 및 하기 상세한 설명 참조).
5-HT6 수용체 리간드 및 선택적 D3 수용체 리간드는 내측 전두피질 및 해마에서 용량 의존적 세포외 ACh 수준을 증가시켰다. 5-HT6 수용체 리간드 및 D3 수용체 리간드 2개의 병용은 내측 전두피질 및 해마에서 적어도 2개 리간드의 부가적 효과를 유도하였고 이는 따라서 2개 리간드의 병용이 치매 및 정신분열증을 포함하는 손상된 인지 기능을 특징으로 하는 CNS 장애에서 치료학적 이득을 제공할 수 있음을 시사한다.
또한, 혼합된 D3/5-HT6 수용체 리간드는 또한 내측 전두피질 및 해마에서 마이크로투석 ACh 수준을 증가시킨다. 용량 비교를 기초로, 당해 분자내에 D3/5-HT6가 배합된 화합물은 "순수한" D3 수용체 길항제 보다 피질 콜린성 기능을 증가시키는데 보다 강력하다.
마이크로투석 실험
수술
통증 예방을 위해, 리마딜(Rimadyl) (3 mg/kg, i.p.)을 수술전에 투여하였다. 개개의 숫컷 스프라그 돌리 래트(290 내지 320 g 체중)을 펜토바르비탈 (60 mg/kg, i.p, Narcoren, Rhone-Merieux GmbH, France)로 마취시키고 KOPF 스테레오택식 프레임에 탑재하고 2개의 마이크로투석 가이드 캐뉼라(CMA/12, Axel Semrau GmbH, Germany)를 동일한 동물의 선택된 뇌 영역에 이식하였다: 하나의 가이드 캐뉼라를 내측 전두피질에 이식(AP = 2.5; ML = 0.6; DV = - 0.2)하고 제2 캐뉼라를 해마에 이식(AP = -5.5; ML = 4.5; DV = -4.5)하였다. 당해 가이드 캐뉼라를 치과용 시멘트 (Technovit 분말, 제품 번호 5071, Technovit 중합 개시제 유체, 제품 번호 2060, Kulzer GmbH, Germany)로 고정시키고 4개의 앵커를 두개골에 나사로 고정시켰다. 당해 래트는 5 내지 7일동안 수술로부터 회복하도록 방치하였다. 실험 전날, 각각의 동물을 자유 거동을 허용하는 시스템을 이동시킨다(CMA/120 Axel Semrau GmbH, Germany, 플라스틱 사발로 이루어짐, 전선 접착, 역-균형 암, 관류 펌프와 함께 프로브의 유입구/출구를 연결하는 회전 이음쇄 어셈블리). 이어서, CMA/12 마이크로투석 프로브(3 mm 막 길이)를 서서히 최종 위치까지 내려 보낸다. 당해 프로브를 링거액(147 mM NaCl, 4.0 mM KCl and 2.4 mM CaCl2, 1 M 네오스티그민(neostigmine) 함유)으로 약 1시간동안 관류시킨다(CMA/102 마이크로투석 펌프, Axel Semrau GmbH, Germany; 1.5 μl/분). 당해 프로브를 마이크로투석용해물 분획이 20분마다 수거되기 전에 1시간 이상동안 24시간 후에 다시 관류시켰다. 시험 화합물 또는 비히클의 복강내 투여 전 6개의 분획물 및 투여 후 6개의 분획물을 전기화학적 검출을 사용하여 HPLC에 의해 아세틸콜린 수준에 대해 분석하였다.
마이크로투석물 아세틸콜린 수준의 분석
10 ㎕의 각각의 마이크로투석물 분획물을 역상 칼럼(MF-8908 아세틸콜린 SepStik 키트; 마이크로보어 칼럼(microbore column), 고정화된 효소 반응기에 커플링된 530 x 1.0 mm, 입자 크기 10㎛, 아세틸콜린에스테라제 및 콜린 옥시다제 함유; BAS, U.S.A.) 냉장화된 자동샘플러(HTC PAL twin injector autosampler system, Axel Semrau, Germany)를 사용하여 주입하였다. 이동상은 50 mmol/l Na2HPO4 (pH 8.5) 및 5 ml/l Kathon로 이루어진다. 유속은 0.14 ml/min (Rheos Flux pump, Axel Semrau GmbH, Germany)이고 샘플 수행 시간은 15분 미만이었다. 아세틸콜린 및 콜린은 백금 작동 전극이 Ag/AgCl 참조 전극에 대해 + 500 mV로 설정된 전기화학적 검출기(LC-4C, BAS, U.S.A.)를 통해 측정하였다. 당해 시스템은 1 pmol/10㎕ 주사액을 함유하는 표준 용액(아세틸콜린, 콜린)에 의해 보정하였다. 아세틸콜린은 크로마토그래피 소프트웨어를 사용하는 외부 표준 방법을 사용하여 이의 체류 시간 및 피크 높이를 통해 동정하였다(Chrom Perfect, version 4.4.22, Justice Laboratory Software, U.S.A.).
마이크로투석(곡선 0 - 120 분하의 면적) 데이터는 일방향 변수 분석(ANOVA)에 이어서 GraphPad Prism v 4.0 소프트웨어를 사용하는 듀네트 페어 방식으로 비교 후 hoc 시험을 사용하여 유의성에 대해 평가하였다.

Claims (44)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 생리학적으로 허용되는 이의 산 부가염.
    화학식 I
    Figure 112008079906216-PCT00120
    상기식에서,
    n은 0, 1 또는 2이고;
    G는 CH2 또는 CHR3이고;
    R1은 H, C1-C6-알킬, C3-C6-사이클로알킬에 의해 치환된 C1-C6-알킬, C1-C6-하이드록시알킬, 불소화된 C1-C6-알킬, C3-C6-사이클로알킬, 불소화된 C3-C6-사이클로알킬, C3-C6-알케닐, 불소화된 C3-C6-알케닐, 포르밀, 아세틸, 프로피오닐 또는 벤질이고;
    R2, R3 및 R4은 서로 독립적으로 H, 메틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 또는 트리플루오로메틸이고;
    A는 1,4-페닐렌 또는 1,3-페닐렌이고, 이는 할로겐, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕 시, 불소화된 C1-C4-알킬 및 불소화된 C1-C4-알콕시로 부터 선택되는 하나, 2개, 3개 또는 4개의 치환체에 의해 임의로 치환되고;
    E는 NR5 또는 CH2이고, 이때, R5는 H 또는 C1-C3-알킬이고;
    Ar은 화학식 A, B, C, D, E, F 또는 G의 라디칼이고;
    Figure 112008079906216-PCT00121
    Figure 112008079906216-PCT00122
    여기서,
    Ra는 할로겐, 하이드록실, C1-C6-알킬, 불소화된 C1-C6-알킬, C1-C6-하이드록시알킬, C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, 불소화된 C2-C6-알케닐, C3-C6-사이 클로알킬, 불소화된 C3-C6-사이클로알킬, C1-C6-알콕시, C1-C6-하이드록시알콕시, C1-C6-알콕시-C1-C6-알콕시, 불소화된 C1-C6-알콕시, C1-C6-알킬티오, 불소화된 C1-C6-알킬티오, C1-C6-알킬설피닐, 불소화된 C1-C6-알킬설피닐, C1-C6-알킬설포닐, 불소화된 C1-C6-알킬설포닐, 페닐설포닐, 피리딜설포닐, 벤질옥시, 페녹시, 페닐(이때, 마지막에 언급된 5개의 라디칼중 페닐 및 피리딜 라디칼은 비치환되거나 C1-C4-알킬, 불소화된 C1-C4-알킬 및 할로겐으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체를 가질 수 있다), CN, 니트로, C1-C6-알킬카보닐, 불소화된 C1-C6-알킬카보닐, C1-C6-알킬카보닐아미노, 불소화된 C1-C6-알킬카보닐아미노, 카복시, NH-C(O)-NR6R7, NR6R7, NR6R7-C1-C6-알킬렌, O-NR6R7 (이때, R6 및 R7은 서로 독립적으로 H, C1-C4-알킬, 불소화된 C1-C4-알킬 또는 C1-C4-알콕시이거나 N과 함께 4-, 5- 또는 6-원 포화된 또는 불포화된 환을 형성할 수 있다), R9-CO-NR6-C1-C6-알킬렌[이때, R6은 상기 정의된 바와 같고 R9은 C1-C4-알킬, 비치환되거나 C1-C4-알킬, 불소화된 C1-C4-알킬 및 할로겐으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체를 가질 수 있는 페닐 라디칼이다], 또는 CH2-피리딜(이때 피리딜 라디칼은 비치환되거나 C1-C4-알킬, 불소화된 C1-C4-알킬 및 할로겐으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체를 가질 수 있다)이거나, 환 구성원으로서 N, O 및 S 로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 포함하고/하거나 NR8(이때 R8는 H, C1-C4-알킬, 불소화된 C1-C4-알킬, C1-C4-알킬카보닐 또는 불소화된 C1-C4-알킬카보닐이다), SO, SO2 및 CO로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 함유 그룹을 포함하는 포화되거나 불포화된 방향족 또는 비방향족 3 내지 7원 헤테로사이클릭 환이고, 당해 헤테로사이클릭 환은 하이드록시, 할로겐, C1-C6-알킬, 불소화된 C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, 불소화된 C1-C6-알콕시, C1-C6-알킬티오, 불소화된 C1-C6-알킬티오, NR6R7-C1-C6-알킬렌(이때 R6 및 R7 은 상기 정의된 바와 같다), 카복실 및 C1-C4-알콕시카보닐로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체를 가질 수 있고;
    Rb 및 Rc는 서로 독립적으로 H, 할로겐, CH3, OCH3, CH2F, OCH2F, CHF2, OCHF2, CF3, OCF3, CH2CH2F, OCH2CH2F, CH2CHF2, OCH2CHF2, CH2CF3 또는 OCH2CF3이고;
    Rd는 Ra에서 정의된 바와 같고;
    Re는 H이거나 Ra에서 정의된 바와 같고;
    Rf은 Ra에서 정의된 바와 같고;
    k는 0, 1, 2 또는 3이고;
    j는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    단, A가 1,4-페닐렌이고, Ar이 화학식 A의 라디칼이고 Rb 및 Rc가 H 또는 할로겐인 경우 Ra는 F, CH2F, CHF2, CF3 또는 OCF3가 아니고;
    R1이 프로필이고, G가 CH2이고, n이 1이고, A가 1,4-페닐렌이고, E가 NH이고, Ar이 화학식 F의 라디칼이고 Rd가 할로겐, C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐 또는 5-원 헤테로방향족 환인 화합물은 제외한다.
  2. 제1항에 있어서, Ar이 화학식 A, B, C, D 또는 E의 라디칼인 화학식 I의 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R1은 H, C1-C6-알킬, C3-C6-사이클로알킬에 의해 치환된 C1-C6-알킬, C1-C6-하이드록시알킬, 불소화된 C1-C6-알킬, C3-C6-사이클로알킬, 불소화된 C3-C6-사이클로알킬, C3-C6-알케닐, 불소화된 C3-C6-알케닐, 포르밀, 아세틸 또는 프로피오닐이고;
    Ar은 화학식 A, B, C, D 또는 E의 라디칼이고;
    Ra는 할로겐, C1-C6-알킬, 불소화된 C1-C6-알킬, C1-C6-하이드록시알킬, C1-C6- 알콕시-C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, 불소화된 C2-C6-알케닐, C3-C6-사이클로알킬, 불소화된 C3-C6-사이클로알킬, C1-C6-알콕시, C1-C6-하이드록시알콕시, C1-C6-알콕시-C1-C6-알콕시, 불소화된 C1-C6-알콕시, C1-C6-알킬티오, 불소화된 C1-C6-알킬티오, C1-C6-알킬설피닐, 불소화된 C1-C6-알킬설피닐, C1-C6-알킬설포닐, 불소화된 C1-C6-알킬설포닐, 페닐설포닐, 벤질옥시 또는 페녹시(여기서, 마지막에 언급된 3개의 라디칼에서 페닐 라디칼은 비치환되거나 C1-C4-알킬, 불소화된 C1-C4-알킬 및 할로겐으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체를 가질 수 있다), CN, 니트로, C1-C6-알킬카보닐, 불소화된 C1-C6-알킬카보닐, C1-C6-알킬카보닐아미노, 불소화된 C1-C6-알킬카보닐아미노, 카복시, NH-C(O)-NR6R7, NR6R7, NR6R7-C1-C6-알킬렌 또는 O-NR6R7(이때, R6 및 R7은 서로 독립적으로 H, C1-C4-알킬, 불소화된 C1-C4-알킬 또는 C1-C4-알콕시이거나 N과 함께, 4-, 5- 또는 6-원 포화되거나 불포화된 환을 형성할 수 있다)이거나, 환 구성원으로서 N, O, 및 S로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 포함하고/하거나 NR8(이때, R8는 H, C1-C4-알킬, 불소화된 C1-C4-알킬, C1-C4-알킬카보닐 또는 불소화된 C1-C4-알킬카보닐이다), SO, SO2 및 CO로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 함유 그룹을 포함하는 포화되거나 불포화된 3- 내지 7-원 헤테로사이클릭 환이고, 당해 헤테로사이클릭 환은 하이드록시, 할로겐, C1-C6-알킬, 불소화된 C1-C6-알킬 및 C1-C6-알콕시로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체를 가질 수 있고;
    Rb 및 Rc은 서로 독립적으로 H, 할로겐, CH3, OCH3, CHF2, OCHF2, CF3 또는 OCF3이고;
    단, A가 1,4-페닐렌이고 Rb 및 Rc가 H 또는 할로겐인 경우 Ra는 F, CH2F, CHF2, CF3 또는 OCF3가 아닌 화학식 I의 화합물 또는 생리학적으로 허용되는 이의 산 부가염.
  4. 제1항에 있어서, Ar이 화학식 F 또는 화학식 G의 라디칼인 화합물.
  5. 제4항에 있어서, Rd는
    할로겐, 하이드록실, C1-C4-알킬, 불소화된 C1-C4-알킬, C1-C4-알킬설포닐, 불소화된 C1-C4-알킬설포닐, 페닐설포닐, 피리딜설포닐, 페닐(이때, 마지막에 언급된 3개의 라디칼에서 페닐 및 피리딜 라디칼은 비치환되거나 C1-C4-알킬, 불소화된 C1-C4-알킬 및 할로겐으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체를 가질 수 있다), R9-CO- NR6-C1-C2-알킬렌 또는 CH2-피리딜(이때, 피리딜 라디칼은 비치환되거나 C1-C4-알킬, 불소화된 C1-C4-알킬 및 할로겐으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체를 가질 수 있다)이거나, 환 구성원으로서 N, O 및 S로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하고/하거나 NR8(이때 R8은 H, C1-C4-알킬, 불소화된 C1-C4-알킬, C1-C4-알킬카보닐 또는 불소화된 C1-C4-알킬카보닐이다)로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 함유 그룹을 포함하는 포화된, 부분적으로 불포화되거나 방향족 5- 또는 6-원 헤테로사이클릭 환으로부터 선택되고, 당해 헤테로사이클릭 환은 하이드록시, 할로겐, C1-C6-알킬, 불소화된 C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, 불소화된 C1-C6-알콕시, C1-C6-알킬티오, 불소화된 C1-C6-알킬티오, NR6R7-C1-C6-알킬렌, 카복실 및 C1-C4-알키옥시카보닐로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체를 가질 수 있고, R6, R7 및 R9은 제1항에서 정의된 바와 같은 화합물.
  6. 제5항에 있어서, Rd는 할로겐, C1-C4-알킬, 불소화된 C1-C4-알킬, C1-C4-알킬설포닐, 불소화된 C1-C4-알킬설포닐, 페닐설포닐(이때, 페닐 라디칼은 비치환되거나 C1-C4-알킬, 불소화된 C1-C4-알킬 및 할로겐으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체 를 가질 수 있다), 환 구성원으로서 하나의 질소 원자 또는 하나의 그룹 NR8(이때, R8은 H 또는 C1-C4-알킬이다)을 포함하고, 임의로 N, O 및 S로부터 선택되는 하나 또는 2개의 추가 헤테로원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로방향족 환으로부터 선택되고, 당해 헤테로방향족 환은 할로겐, C1-C6-알킬, 불소화된 C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, 불소화된 C1-C6-알콕시, C1-C6-알킬티오 및 불소화된 C1-C6-알킬티오로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체를 가질 수 있는 화합물.
  7. 제4항에 있어서, Re은 H, 할로겐, C1-C4-알킬 또는 불소화된 C1-C4-알킬이고,
    Rf는 C1-C4-알킬 또는 불소화된 C1-C4-알킬이고, j는 0 또는 1인 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, n은 0 또는 1인 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, 2-플루오로에틸, 3-플루오로프로필, 3-하이드록시프로필, 사이클로프로필메틸, 알릴 또는 벤질인 화합물.
  10. 제9항에 있어서, R1은 수소, n-프로필 또는 알릴인 화합물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R2, R3 및 R4가 H인 화합물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, E가 NH인 화합물.
  13. 제1항 내지 제3항 또는 제8항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, Ra는 하기 화학식 Ra'의 라디칼로부터 선택되는 화합물.
    [화학식 Ra']
    Figure 112008079906216-PCT00123
    상기식에서,
    Y는 N, CH 또는 CF이고,
    Ra1 및 Ra2는 서로 독립적으로 C1-C2-알킬, 불소화된 C1-C2-알킬, 및 C1-C2-알콕시로부터 선택되고, 단 Y가 CH 또는 CF인 경우, 라디칼 Ra1 또는 Ra2중 하나는 또한 수소 또는 불소일 수 있거나,
    Ra1 및 Ra2는 함께 라디칼 (CH2)m을 형성하고 이때 수소원자중 하나 또는 2개는 불소, 하이드록시, C1-C2-알킬 또는 C1-C2-알콕시로 대체될 수 있고, 하나의 CH2 잔기는 O, S, SO, SO2 또는 NRc에 의해 대체될 수 있고, Rd는 H 또는 C1-C2-알킬이고, m은 2, 3, 4, 5 또는 6이다.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, Ra는 할로겐, C1-C6-알킬, 불소화된 C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, 불소화된 C1-C6-알콕시, C1-C6-알킬설포닐, 불소화된 C1-C6-알킬설포닐, CN, 니트로, C1-C6-알킬카보닐, 불소화된 C1-C6-알킬카보닐, C1-C6-알킬카보닐아미노, 불소화된 C1-C6-알킬카보닐아미노, 또는 환 구성원으로서 N, O 및 S로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개 헤테로원자를 포함하고/하거나 NR8 (여기서, R8는 제1항에서 정의된 바와 같다), SO, SO2 및 CO로부터 선택되는 1, 2 또는 3개 헤테로원자 함유 그룹을 포함하는 포화되거나 불포화된 3- 내지 7-원 헤테로사이클릭 환으로부터 선택되고, 당해 헤테로사이클릭 환은 하이드록시, 할로겐, C1-C6-알킬, 불소화된 C1-C6-알킬 및 C1-C6-알콕시로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체를 가질 수 있는 화합물.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 그룹 A를 갖는 탄소 원자에서 절대 배위가 (S)인 화합물.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, A는 1,3-페닐렌이고, 이는 할로겐, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, 불소화된 C1-C4-알킬 및 불소화된 C1-C4-알콕시로 부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되는 화합물.
  17. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, A는 1,4-페닐렌이고,이는 할로겐, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, 불소화된 C1-C4-알킬 및 불소화된 C1-C4-알콕시로 부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되는 화합물.
  18. 제17항에 있어서, Ra는 C1-C6-알킬, C1-C6-하이드록시알킬, C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, 불소화된 C2-C6-알케닐, C3-C6-사이클로알킬, 불소화된 C3-C6-사이클로알킬, C1-C6-알콕시, C1-C6-하이드록시알콕시, C1-C6-알콕시-C1-C6-알콕시, C1-C6-알킬티오, 불소화된 C1-C6-알킬티오, C1-C6-알킬설피닐, 불소화된 C1-C6-알킬설피닐, C1-C6-알킬설포닐, 불소화된 C1-C6-알킬설포닐, 페닐설포닐, 벤질옥시, 페녹 시(이때, 마지막에 언급된 3개의 라디칼중 페닐 라디칼은 비치환되거나 C1-C4-알킬, 불소화된 C1-C4-알킬 및 할로겐으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체를 가질 수 있다), CN, 니트로, C1-C6-알킬카보닐, 불소화된 C1-C6-알킬카보닐, C1-C6-알킬카보닐아미노, 불소화된 C1-C6-알킬카보닐아미노, 카복시, NH-C(O)-NR6R7, NR6R7, NR6R7-C1-C6-알킬렌 또는 O-NR6R7 (이때, R6 및 R7은 서로 독립적으로 H, C1-C4-알킬, 불소화된 C1-C4-알킬 또는 C1-C4-알콕시이거나 N과 함께 4-, 5- 또는 6-원 포화된 또는 불포화된 환을 형성할 수 있다)이거나, 환 구성원으로서 N, O 및 S로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개 헤테로원자를 포함하고/하거나 NR8 (여기서, R8는 제1항에서 정의된 바와 같다), SO, SO2 및 CO로부터 선택되는 1, 2 또는 3개 헤테로원자 함유 그룹을 포함하는 포화되거나 불포화된 3- 내지 7-원 헤테로사이클릭 환이고, 당해 헤테로사이클릭 환은 하이드록시, 할로겐, C1-C6-알킬, 불소화된 C1-C6-알킬 및 C1-C6-알콕시로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체를 가질 수 있는 화합물.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 포화되거나 불포화된 3- 내지 7-원 헤테로사이클릭 환 Ra가 아제티디닐, 피롤리디닐, 옥소피롤리디닐, 옥소-옥사졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 1-옥소티오모르 폴리닐, 1,1-디옥소티오모르폴리닐, 피롤릴, 푸라닐, 티에닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴, 푸라자닐, 티아디아졸릴 및 테트라졸릴로부터 선택되고 당해 헤테로사이클릭 라디칼이 비치환되거나 할로겐, C1-C4-알킬, 불소화된 C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시 및 하이드록시로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체를 가질 수 있는 화합물.
  20. 제19항에 있어서, 포화되거나 불포화된 3- 내지 7-원 헤테로사이클릭 환 Ra가 아제티디닐, 피롤리디닐, 옥소피롤리디닐, 옥소-옥사졸리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 푸라닐, 티에닐, 피라졸릴,옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴 및 티아디아졸릴로부터 선택되고, 당해 헤테로사이클릭 라디칼이 비치환되거나 할로겐 및 C1-C4-알킬로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체를 가질 수 있는 화합물.
  21. 제19항 또는 제20항에 있어서, 포화되거나 불포화된 3- 내지 7-원 헤테로사이클릭 환이 환 구성원으로서 하나 이상의 질소 원자 또는 하나 이상의 그룹 NR8을 포함하는 화합물.
  22. 제1항 내지 제3항 또는 제8항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, Ra는 할로겐, C1-C4-알킬, 불소화된 C1-C4-알킬, CN 또는 환 구성원으로서 하나의 질소 원자 또는 하나의 그룹 NR8 (여기서, R8는 H 또는 C1-C4-알킬이다)을 포함하고, 임의로 N, O 또는 S로부터 선택되는 하나 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 포함하는 5원 헤테로방향족 환으로부터 선택되고, 이때, 당해 헤테로방향족 환이 할로겐, C1-C4-알킬, 불소화된 C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시 및 하이드록시로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체를 가질 수 있고 5- 또는 6-원 포화된 헤테로사이클릭 환이 당해 질소 원자외에 O 및 NR8(이때, R8은 H 또는 C1-C4-알킬이다)로부터 선택되는 하나의 추가의 헤테로원자 또는 헤테로원자 함유 그룹을 임의로 함유하는 질소 원자를 통해 결합되고, 당해 헤테로사이클릭 라디칼이 할로겐, C1-C4-알킬, 불소화된 C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시 및 하이드록시로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체를 가질 수 있는 화합물.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물을 임의로 하나 이상의 생리학적으로 허용되는 담체 또는 보조 물질과 함께 포함하는 약제학적 조성물.
  24. 화학식 I의 하나 이상의 화합물 및/또는 하나 이상의 생리학적으로 허용되는 이의 산 부가염의 유효량을 이를 필요로 하는 피검체에 투여함을 포함하는, 5HT6 수용체 리간드를 사용한 치료에 민감한 의학적 장애를 치료하는 방법.
    화학식 I
    Figure 112008079906216-PCT00124
    상기식에서,
    n은 0, 1 또는 2이고;
    G는 CH2 또는 CHR3이고;
    R1은 H, C1-C6-알킬, C3-C6-사이클로알킬에 의해 치환된 C1-C6-알킬, C1-C6-하이드록시알킬, 불소화된 C1-C6-알킬, C3-C6-사이클로알킬, 불소화된 C3-C6-사이클로알킬, C3-C6-알케닐, 불소화된 C3-C6-알케닐, 포르밀, 아세틸, 프로피오닐 또는 벤질이고;
    R2, R3 및 R4은 서로 독립적으로 H, 메틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 또는 트리플루오로메틸이고;
    A는 1,4-페닐렌 또는 1,3-페닐렌이고, 이는 할로겐, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, 불소화된 C1-C4-알킬 및 불소화된 C1-C4-알콕시로 부터 선택되는 하나, 2개, 3개 또는 4개의 치환체에 의해 임의로 치환되고;
    E는 NR5 또는 CH2이고, 이때, R5는 H 또는 C1-C3-알킬이고;
    Ar은 화학식 A, B, C, D, E, F 또는 G의 라디칼이고;
    Figure 112008079906216-PCT00125
    Figure 112008079906216-PCT00126
    여기서,
    Ra는 할로겐, 하이드록실, C1-C6-알킬, 불소화된 C1-C6-알킬, C1-C6-하이드록시알킬, C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, 불소화된 C2-C6-알케닐, C3-C6-사이클로알킬, 불소화된 C3-C6-사이클로알킬, C1-C6-알콕시, C1-C6-하이드록시알콕시, C1-C6-알콕시-C1-C6-알콕시, 불소화된 C1-C6-알콕시, C1-C6-알킬티오, 불소화된 C1-C6-알킬티오, C1-C6-알킬설피닐, 불소화된 C1-C6-알킬설피닐, C1-C6-알킬설포닐, 불소화된 C1-C6-알킬설포닐, 페닐설포닐, 피리딜설포닐, 벤질옥시, 페녹시, 페닐(이때, 마지 막에 언급된 5개의 라디칼중 페닐 및 피리딜 라디칼은 비치환되거나 C1-C4-알킬, 불소화된 C1-C4-알킬 및 할로겐으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체를 가질 수 있다), CN, 니트로, C1-C6-알킬카보닐, 불소화된 C1-C6-알킬카보닐, C1-C6-알킬카보닐아미노, 불소화된 C1-C6-알킬카보닐아미노, 카복시, NH-C(O)-NR6R7, NR6R7, NR6R7-C1-C6-알킬렌, O-NR6R7 (이때, R6 및 R7은 서로 독립적으로 H, C1-C4-알킬, 불소화된 C1-C4-알킬 또는 C1-C4-알콕시이거나 N과 함께 4-, 5- 또는 6-원 포화된 또는 불포화된 환을 형성할 수 있다), R9-CO-NR6-C1-C6-알킬렌[이때, R6은 상기 정의된 바와 같고 R9은 C1-C4-알킬, 비치환되거나 C1-C4-알킬, 불소화된 C1-C4-알킬 및 할로겐으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체를 가질 수 있는 페닐 라디칼이다], 또는 CH2-피리딜(이때 피리딜 라디칼은 비치환되거나 C1-C4-알킬, 불소화된 C1-C4-알킬 및 할로겐으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체를 가질 수 있다)이거나, 환 구성원으로서 N, O 및 S로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 포함하고/하거나 NR8(이때 R8는 H, C1-C4-알킬, 불소화된 C1-C4-알킬, C1-C4-알킬카보닐 또는 불소화된 C1-C4-알킬카보닐이다), SO, SO2 및 CO로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 함유 그룹을 포함하는 포화되거나 불포화된 방향족 또는 비방향족 3 내지 7원 헤테로사이클릭 환이고, 당해 헤테로사이클릭 환은 하이드록시, 할로겐, C1-C6-알킬, 불소화된 C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, 불소화된 C1-C6-알콕시, C1-C6-알킬티오, 불소화된 C1-C6-알킬티오, NR6R7-C1-C6-알킬렌(이때 R6 및 R7 은 상기 정의된 바와 같다), 카복실 및 C1-C4-알콕시카보닐로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체를 가질 수 있고;
    Rb 및 Rc는 서로 독립적으로 H, 할로겐, CH3, OCH3, CH2F, OCH2F, CHF2, OCHF2, CF3, OCF3, CH2CH2F, OCH2CH2F, CH2CHF2, OCH2CHF2, CH2CF3 또는 OCH2CF3이고;
    Rd는 Ra에서 정의된 바와 같고;
    Re는 H이거나 Ra에서 정의된 바와 같고;
    Rf은 Ra에서 정의된 바와 같고;
    k는 0, 1, 2 또는 3이고;
    j는 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
  25. 제24항에 있어서,
    Ar은 화학식 A, B, C, D 또는 E의 라디칼이고;
    Ra는 할로겐, C1-C6-알킬, 불소화된 C1-C6-알킬, C1-C6-하이드록시알킬, C1-C6- 알콕시-C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, 불소화된 C2-C6-알케닐, C3-C6-사이클로알킬, 불소화된 C3-C6-사이클로알킬, C1-C6-알콕시, C1-C6-하이드록시알콕시, C1-C6-알콕시-C1-C6-알콕시, 불소화된 C1-C6-알콕시, C1-C6-알킬티오, 불소화된 C1-C6-알킬티오, C1-C6-알킬설피닐, 불소화된 C1-C6-알킬설피닐, C1-C6-알킬설포닐, 불소화된 C1-C6-알킬설포닐, 페닐설포닐, 벤질옥시 또는 페녹시(여기서, 마지막에 언급된 3개의 라디칼에서 페닐 라디칼은 비치환되거나 C1-C4-알킬, 불소화된 C1-C4-알킬 및 할로겐으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체를 가질 수 있다), CN, 니트로, C1-C6-알킬카보닐, 불소화된 C1-C6-알킬카보닐, C1-C6-알킬카보닐아미노, 불소화된 C1-C6-알킬카보닐아미노, 카복시, NH-C(O)-NR6R7, NR6R7, NR6R7-C1-C6-알킬렌 또는 O-NR6R7(이때, R6 및 R7은 서로 독립적으로 H, C1-C4-알킬, 불소화된 C1-C4-알킬 또는 C1-C4-알콕시이거나 N과 함께, 4-, 5- 또는 6-원 포화되거나 불포화된 환을 형성할 수 있다)이거나, 환 구성원으로서 N, O, 및 S로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 포함하고/하거나 NR8(이때, R8는 H, C1-C4-알킬, 불소화된 C1-C4-알킬, C1-C4-알킬카보닐 또는 불소화된 C1-C4-알킬카보닐이다), SO, SO2 및 CO로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 함유 그룹을 포함하는 포화되거나 불포화된 3 내지 7원 헤테로사이클릭 환이고, 당해 헤테로사이클릭 환은 하이드록시, 할로겐, C1-C6-알킬, 불소화된 C1- C6-알킬 및 C1-C6-알콕시로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체를 가질 수 있고;
    Rb 및 Rc은 서로 독립적으로 H, 할로겐, CH3, OCH3, CHF2, OCHF2, CF3 또는 OCF3인 방법.
  26. 제24항 또는 제25항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 방법.
  27. 제24항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 의학적 장애가 중추 신경계의 질환인 방법.
  28. 제27항에 있어서, 인지 기능장애를 치료하기 위한 방법.
  29. 제28항에 있어서, 알츠하이머 질환 및 정신분열증과 관련된 인지 기능장애를 치료하기 위한 방법.
  30. 5-HT6 수용체 리간드를 이용한 치료에 민감한 의학적 장애 치료용 약제학적 조성물을 제조하기 위한, 제24항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 및/또는 생리학적으로 허용되는 이의 산 부가 염의 용도.
  31. 제30항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 제25항에 정의된 바와 같은 용도.
  32. 제30항 또는 제31항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 용도.
  33. 제30항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 의학적 장애가 중추신경계의 질환인 용도.
  34. 제33항에 있어서 인지 기능장애의 치료를 위한 용도.
  35. 제34항에 있어서, 알츠하이머 질환 및 정신분열증과 관련된 인지 기능장애의 치료를 위한 용도.
  36. D3 도파민 수용체에 대해 친화성을 갖는 하나 이상의 화합물 및 5HT6 수용체에 대해 친화성을 갖는 하나 이상의 화합물 및 임의로 하나 이상의 생리학적으로 허용되는 담체 및/또는 보조 물질을 포함하는 약제학적 조성물.
  37. 중추 신경계 질환 치료용 약제를 제조하기 위한, D3 도파민 수용체에 대해 친화성을 갖는 하나 이상의 화합물, 5HT6 수용체에 대해 친화성을 갖는 하나 이상의 화합물 또는 제36항에 정의된 바와 같은 약제학적 조성물의 용도.
  38. 제36항 또는 제37항에 있어서, D3 도파민 수용체에 대해 친화성을 갖는 화합물이 도파민 D3 수용체에 대한 결합 상수 Ki가 150nM 이하이고 5HT6 수용체에 대해 친화성을 갖는 화합물이 5HT6 수용체에 대한 결합 상수 Ki가 150nM 이하인 조성물 또는 용도.
  39. 중추신경계의 질환 치료용 약물을 제조하기 위한, 하기 화학식의 화합물을 제외한 D3 도파민 수용체 및 5HT6 수용체 둘다에 대해 친화성을 갖는 하나 이상의 화합물의 용도.
    Figure 112008079906216-PCT00127
    상기식에서,
    Ar은 치환되거나 비치환된 아릴 또는 헤테로아릴 환이고;
    A는 3- 내지 7-원 치환되거나 비치환된 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴 환이고;
    Hc는 치환되거나 비치환된 질소 함유 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 환이 고;
    Q는 C-K 또는 N이고, 이때, K는 H, 저급 알킬, 할로겐 또는 시아노이고;
    Z는 O, S 또는 NR이고, 이때 R은 H 또는 저급 알킬이고;
    J는 비치환되거나 치환된 메틸렌으로부터 선택되는 0 내지 8개의 유니트를 갖는 쇄; NR8, O 및 S이고, 이때, R8은 H 또는 비치환되거나 치환된 저급 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 아릴 또는 헤트아릴이다.
  40. 중추 신경계의 질환을 치료하기 위한 약물을 제조하기 위한, D3 도파민 수용체 길항제이고 또한 5HT6 수용체에 대해 친화성을 갖는 하나 이상의 화합물의 용도.
  41. 제39항 또는 제40항에 있어서, 도파민 D3 수용체 및 5HT6 수용체에 대한 화합물의 결합 상수 Ki가 150nM 이하인 용도.
  42. 제37항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 인지 기능장애를 치료하기 위한 용도.
  43. 제42항에 있어서, 알츠하이머 질환 및 정신분열증과 관련된 인지 기능장애의 치료를 위한 용도.
  44. 제39항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 제1항 내지 제22항, 제24항 또는 제25항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 용도.
KR1020087028322A 2006-04-19 2007-04-18 세로토닌 5ｈｔ6 수용체의 조절에 반응하는 장애를 치료하기 위해 적합한 헤테로사이클릭 아릴설폰 Ceased KR20080112394A (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US79313906P 2006-04-19 2006-04-19
US60/793,139 2006-04-19

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20080112394A true KR20080112394A (ko) 2008-12-24

Family

ID=38231700

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020087028322A Ceased KR20080112394A (ko) 2006-04-19 2007-04-18 세로토닌 5ｈｔ6 수용체의 조절에 반응하는 장애를 치료하기 위해 적합한 헤테로사이클릭 아릴설폰

Country Status (19)

Country Link
US (1) US8642642B2 (ko)
EP (1) EP2029528A1 (ko)
JP (1) JP2009534354A (ko)
KR (1) KR20080112394A (ko)
CN (1) CN101421234A (ko)
AR (2) AR060526A1 (ko)
AU (1) AU2007239494A1 (ko)
BR (1) BRPI0710177A2 (ko)
CA (1) CA2648891A1 (ko)
CR (1) CR10371A (ko)
DO (1) DOP2007000077A (ko)
EC (1) ECSP088826A (ko)
MX (1) MX2008013434A (ko)
NZ (1) NZ572761A (ko)
PE (1) PE20080191A1 (ko)
RU (1) RU2451012C2 (ko)
TW (1) TW200812961A (ko)
UY (1) UY30295A1 (ko)
WO (1) WO2007118899A1 (ko)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2311802A1 (en) * 2004-10-14 2011-04-20 Abbott GmbH & Co. KG Heterocyclic compounds suitable for treating disorders that respond to modulation of the dopamine D3 receptor
JP2010509266A (ja) * 2006-11-09 2010-03-25 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー ５−ｈｔ６阻害剤としてのアリールスルホニルピロリジン
CA2718399A1 (en) * 2008-03-06 2009-09-11 Roger P. Horbay A system, method and computer program for retention and optimization of gaming revenue and amelioration of negative gaming behaviour
KR20120016639A (ko) * 2009-04-30 2012-02-24 애보트 게엠베하 운트 콤파니 카게 세로토닌 5-ｈｔ6 수용체의 조절에 반응하는 장애를 치료하는 데 적합한 ｎ-페닐-(피페라지닐 또는 호모피페라지닐)-벤젠설폰아미드 또는 벤젠설포닐-페닐-(피페라진 또는 호모피페라진) 화합물
WO2012059432A1 (en) 2010-11-01 2012-05-10 Abbott Gmbh & Co. Kg N-phenyl-(homo)piperazinyl-benzenesulfonyl or benzenesulfonamide compounds suitable for treating disorders that respond to the modulation of the 5-ht6 receptor
WO2012059431A1 (en) 2010-11-01 2012-05-10 Abbott Gmbh & Co. Kg Benzenesulfonyl or sulfonamide compounds suitable for treating disorders that respond to the modulation of the serotonin 5-ht6 receptor
PL395470A1 (pl) * 2011-06-29 2013-01-07 Adamed Spólka Z Ograniczona Odpowiedzialnoscia Sulfonamidowe pochodne amin alicyklicznych do leczenia chorób osrodkowego ukladu nerwowego
CN106902112B (zh) * 2017-03-07 2019-06-04 中国医学科学院医药生物技术研究所 Imb-a6作为雄激素受体拮抗剂的应用

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3342491B2 (ja) 1993-08-06 2002-11-11 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー 選択的ドーパミンｄ３リガンドとしての２−アミノインダン類
CZ285850B6 (cs) 1995-02-01 1999-11-17 Pharmacia & Upjohn Company 2-Aminoindany jako selektivní dopaminové D3 ligandy
US5646180A (en) * 1995-12-05 1997-07-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Treatment of the CNS effects of HIV
ATE232894T1 (de) 1996-05-30 2003-03-15 Baker Hughes Inc Naphtensäurekorrosionskontrolle mit thiophosphorverbindungen
DZ2376A1 (fr) * 1996-12-19 2002-12-28 Smithkline Beecham Plc Dérivés de sulfonamides nouveaux procédé pour leurpréparation et compositions pharmaceutiques les c ontenant.
TW450954B (en) 1998-05-14 2001-08-21 Pharmacia & Amp Upjohn Company Phenylsulfonamide-phenylethylamines useful as dopamine receptors
EP1098892A1 (en) * 1998-07-20 2001-05-16 MERCK PATENT GmbH Biphenyl derivatives
US20040127502A1 (en) * 2001-01-31 2004-07-01 Synaptic Pharmaceutical Corporation Use of GAL3 antagonist for treatment of depression
AU2002314744A1 (en) 2001-04-17 2002-10-28 Sepracor, Inc. Thiazole and other heterocyclic ligands and use thereof
JP4597480B2 (ja) * 2001-05-11 2010-12-15 プロキシマゲン・リミテッド 肥満、ｉｉ型糖尿病およびｃｎｓ疾患の処置のための新規アリールスルホンアミド化合物
GB0321473D0 (en) 2003-09-12 2003-10-15 Glaxo Group Ltd Novel compounds
WO2005037830A1 (en) 2003-10-10 2005-04-28 Wyeth Piperidinylchromen-6-ylsulfonamide compounds as 5-hydroxytryptamine-6 ligands
GB0411421D0 (en) 2004-05-21 2004-06-23 Glaxo Group Ltd Novel compounds
EP2311802A1 (en) * 2004-10-14 2011-04-20 Abbott GmbH & Co. KG Heterocyclic compounds suitable for treating disorders that respond to modulation of the dopamine D3 receptor
DE602005010744D1 (de) 2004-12-16 2008-12-11 Hoffmann La Roche Piperazinylpyridinderivate als mittel gegen adipositas
US20080300259A1 (en) * 2005-02-23 2008-12-04 Hauske James R Multimediator 5-Ht6 Receptor Antagonists, and Uses Related Thereto
WO2006096439A2 (en) * 2005-03-04 2006-09-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical compositions for the treatment and/or prevention of schizophrenia and related diseases
MX2008013206A (es) * 2006-04-19 2008-10-22 Abbott Gmbh & Co Kg Compuestos heterociclicos adecuados para el tratamiento de trastornos que responden a modulacion del receptor de serotonina 5ht6.

Also Published As

Publication number Publication date
CN101421234A (zh) 2009-04-29
EP2029528A1 (en) 2009-03-04
PE20080191A1 (es) 2008-03-10
CR10371A (es) 2008-12-11
TW200812961A (en) 2008-03-16
NZ572761A (en) 2011-09-30
US8642642B2 (en) 2014-02-04
BRPI0710177A2 (pt) 2012-05-29
AR060526A1 (es) 2008-06-25
UY30295A1 (es) 2007-11-30
ECSP088826A (es) 2008-11-27
WO2007118899A1 (en) 2007-10-25
AR077316A2 (es) 2011-08-17
DOP2007000077A (es) 2008-01-15
AU2007239494A1 (en) 2007-10-25
CA2648891A1 (en) 2007-10-25
JP2009534354A (ja) 2009-09-24
RU2451012C2 (ru) 2012-05-20
MX2008013434A (es) 2009-01-26
US20090306175A1 (en) 2009-12-10
RU2008145597A (ru) 2010-05-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US8470810B2 (en) Heterocyclic compounds suitable for treating disorders that respond to modulation of the dopamine D3 receptor
US8642642B2 (en) Heterocyclic arylsulphones suitable for treating disorders that respond to modulation of the serotonin 5HT6 receptor
US8497273B2 (en) Heterocyclic compounds suitable for treating disorders that respond to modulation of the serotonin 5HT6 receptor
HK1111681B (en) Heterocyclic compounds suitable for treating disorders that respond to modulation of the dopamine d3 receptor
HK1157322A (en) Heterocyclic compounds suitable for treating disorders that respond to modulation of the dopamine d3 receptor
HK1157321A (en) Heterocyclic compounds suitable for treating disorders that respond to modulation of the dopamine d3 receptor

Legal Events

Date Code Title Description
PA0105 International application

Patent event date: 20081119

Patent event code: PA01051R01D

Comment text: International Patent Application

PG1501 Laying open of application
A201 Request for examination
PA0201 Request for examination

Patent event code: PA02012R01D

Patent event date: 20120413

Comment text: Request for Examination of Application

E902 Notification of reason for refusal
PE0902 Notice of grounds for rejection

Comment text: Notification of reason for refusal

Patent event date: 20130828

Patent event code: PE09021S01D

E601 Decision to refuse application
PE0601 Decision on rejection of patent

Patent event date: 20131128

Comment text: Decision to Refuse Application

Patent event code: PE06012S01D

Patent event date: 20130828

Comment text: Notification of reason for refusal

Patent event code: PE06011S01I