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KR20080111144A - 바닐로이드 수용체 서브타입 １(ｖｒ１)의 길항제 및 이의 용도 - Google Patents

바닐로이드 수용체 서브타입 １(ｖｒ１)의 길항제 및 이의 용도 Download PDF

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KR20080111144A
KR20080111144A KR1020087028075A KR20087028075A KR20080111144A KR 20080111144 A KR20080111144 A KR 20080111144A KR 1020087028075 A KR1020087028075 A KR 1020087028075A KR 20087028075 A KR20087028075 A KR 20087028075A KR 20080111144 A KR20080111144 A KR 20080111144A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
alkyl
chroman
indazol
urea
compound
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
KR1020087028075A
Other languages
English (en)
Inventor
브라이언 에스. 브라운
존 알. 쾨닉
아더 알. 곰트시안
츠훙 리
Original Assignee
아보트 러보러터리즈
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 아보트 러보러터리즈 filed Critical 아보트 러보러터리즈
Publication of KR20080111144A publication Critical patent/KR20080111144A/ko
Ceased legal-status Critical Current

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Abstract

본 발명은 화학식 I의 화합물 및 이를 사용하여 통증, 신경병성 통증, 무해자극통증(allodynia), 염증 또는 염증성 질환과 관련된 통증, 염증성 통각과민, 방광 과활동성 및 요실금을 치료하는 방법에 관한 것이다.
화학식 I
Figure 112008079245357-PCT00005
상기 화학식 I에서,
X1, X2, Y, R1a, R1b, R2a, R2b, A1, A2, A3 및 A4는 본 명세서에서 정의한 바와 같다.
바닐로이드 수용체 서브타입 １의 길항제, 스피로크로만 화합물, 통증, 방광 과활동성, 요실금

Description

바닐로이드 수용체 서브타입 １(ＶＲ１)의 길항제 및 이의 용도 {Antagonists of the vanilloid receptor subtype 1(VR1) and uses thereof}
관련 출원
본 출원은 2006년 4월 18일자로 출원된 미국 가특허원 제60/792,699호를 우선권으로 주장한다.
발명의 분야
본 발명은 바닐로이드(vanilloid) 수용체 타입 １(VR1) 활성에 의해 유발되거나 악화되는 장애를 치료하는 데 유용한 화학식 I의 스피로크로만 화합물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물, 및 상기 화합물 및 약제학적 조성물을 사용하여 몇가지 유형의 통증, 방광 과활동성 및 요실금을 치료하는 방법을 포함한다.
통각수용기는 화학적, 기계적, 열 및 양성자(pH<6) 양상(modality)을 포함하여 광범위한 각종 유해 자극에 의해 활성화되는 일차 감각 구심성(C 및 Aδ 섬유) 뉴런이다. 친유성 바닐로이드인 캡사이신(capsaicin)은 VR1로서 클로닝된 특정 세포 표면 캡사이신 수용체를 통해 일차 감각 섬유를 활성화한다. 캡사이신의 피내 투여는 초기 작열감 또는 열감 후 긴 진통을 특징으로 한다. VR1 수용체 활성화의 진통 성분은 일차 감각 구심성 신경 말단의 캡사이신-유도된 탈감작에 의해 매개되는 것으로 생각된다. 따라서, 캡사이신의 장기 지속적인 항통각 효과는 캡사이신 동족체의 진통제로서의 임상적 사용을 촉진시켰다. 또한, 캡사이신 수용체 길항제인 캡사제핀(capsazepine)은 동물 모델에서 염증 유도된 통각과민을 감소시킬 수 있다. VR1 수용체는 또한 방광을 자극하는 감각 구심성 신경에 편재되어 있다. 캡사이신 또는 레시니페라톡신(resiniferatoxin)은 방광에 주입시 실금 증상을 완화시키는 것으로 나타났다.
VR1 수용체는 몇가지 방식으로 활성화될 수 있기 때문에 유해 자극의 "다형 검출기"라고 불려져 왔다. 수용체 채널은 캡사이신 및 기타 바닐로이드에 의해 활성화되므로 리간드 통로 이온 채널(ligand-gated ion channel)로서 분류된다. 캡사이신에 의한 VR1 수용체 활성화는 경쟁 VR1 수용체 길항제인 캡사제핀에 의해 차단될 수 있다. 이 채널은 양성자에 의해서도 활성화될 수 있다. 온화한 산성 조건(pH 6 내지 7)하에서, 수용체에 대한 캡사이신의 친화도는 증가하는 반면, pH 6 미만에서는 채널의 직접적인 활성화가 일어난다. 또한, 막 온도가 43℃에 이르는 경우, 채널은 개방된다. 따라서, 리간드 부재하에 열은 채널을 직접적으로 개폐할 수 있다. 캡사이신의 경쟁 길항제인 캡사이신 동족체 캡사제핀은 캡사이신, 산 또는 열에 반응하여 채널의 활성화를 차단한다.
채널은 비특이성 양이온 전도체이다. 세포외 나트륨과 칼슘 둘 다는 채널 공극을 통해 유입되어 세포 막 탈분극을 야기한다. 이러한 탈분극은 신경세포 흥분성을 증가시켜 활동 전위 구동 및 유해 신경 자극의 척수로의 전달을 일으킨다. 또한, 말초신경 말단의 탈분극은, 이들로 제한되는 것은 아니지만, 물질 P 및 CGRP와 같은 염증성 펩티드를 방출시켜 조직의 말초신경 감작화를 증가시킬 수 있다.
최근에, 두 그룹이 VR1 수용체가 결여된 "녹아웃(knock-out)" 마우스의 생성을 보고했다. 이들 동물로부터의 감각 뉴런(후근절)의 전기생리학적 연구는 캡사이신, 열 및 감소된 pH를 포함한 유해 자극에 의해 유발된 반응들이 현저히 부재하였음을 밝혀냈다. 이들 동물은 어떠한 명백한 거동 손상의 징후도 나타내지 않았고 야생형 마우스에 대한 급성 비유해성 열적 및 기계적 자극에 대한 반응에 있어서 차이가 없었다. VR1(-/-) 마우스는 또한 신경 손상-유도된 기계적 또는 열적 통각에 대한 감소된 민감성을 나타내지 않았다. 그러나, VR1 녹아웃 마우스는 피내 캡사이신의 유해 작용 및 강한 열(50 내지 55℃)로의 노출에 무감각했고 카라기난(carrageenan)의 피내 투여 후 열 통각과민을 나타내지 않았다.
본 발명의 화합물은 신규한 VR1 길항제이며, 바닐로이드 수용체 타입 １(VR1) 활성에 의해 유발되거나 악화되는 장애, 예를 들면, 통증, 신경병성 통증, 무해자극통증(allodynia), 염증 또는 염증성 질환과 관련된 통증, 염증성 통각과민증, 방광 과활동성 또는 요실금 치료에 유용하다.
용어의 정의
본 명세서 및 청구의 범위 전체에 걸쳐 사용되는 다음 용어들은 다음과 같은 의미를 갖는다:
본 명세서에서 사용되는 용어 "알케닐"은 2개의 수소의 제거에 의해 형성된 하나 이상의 탄소-탄소 이중결합을 함유하는 탄소수 2 내지 10의 직쇄 또는 측쇄 탄화수소를 의미한다. 알케닐의 대표적인 예로는 에테닐, 2-프로페닐, 2-메틸-2-프로페닐, 3-부테닐, 4-펜테닐, 5-헥세닐, 2-헵테닐, 2-메틸-1-헵테닐 및 3-데세닐이 포함되지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "알킬"은 탄소수 1 내지 10의 직쇄 또는 측쇄 탄화수소를 의미한다. 알킬의 대표적인 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 2급-부틸, 이소-부틸, 3급-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 3-메틸부틸, 3-메틸헥실, 3,3-디메틸부틸, 2,2-디메틸펜틸, 2,3-디메틸펜틸, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐 및 n-데실이 포함되지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "알키닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 삼중결합을 함유하는 탄소수 2 내지 10의 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 그룹을 나타낸다. 알키닐의 대표적인 예로는 아세틸레닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 3-부티닐, 2-펜티닐 및 1-부티닐이 포함되지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "알콕시"는 산소원자를 통해 모분자 잔기에 부착된, 본원에 정의된 알킬 그룹을 의미한다. 알콕시의 대표적인 예로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 2-프로폭시, 부톡시, 3급-부톡시, 펜틸옥시 및 헥실옥시가 포함되지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "아릴"은 페닐 그룹, 바이사이클릭 아릴 또는 트리사이클릭 아릴을 의미한다. 바이사이클릭 아릴 또는 트리사이클릭 아릴은 0개의 헤테로원자를 함유하는 탄화수소 융합된 환 시스템이며, 이때, 융합된 환의 하나 이상은 페닐 그룹이다. 바이사이클릭 아릴은 본원에 정의된 바와 같은 모노사이클릭 사이클로알킬 그룹, 본원에 정의된 바와 같은 모노사이클릭 사이클로알케닐 그룹 또는 기타 페닐 그룹에 융합된 페닐 그룹이다. 트리사이클릭 아릴은 본원에 정의된 바와 같은 모노사이클릭 사이클로알킬 그룹, 본원에 정의된 바와 같은 모노사이클릭 사이클로알케닐 그룹 또는 기타 페닐 그룹에 융합된 바이사이클릭 아릴이다. 본 발명의 페닐 그룹, 바이사이클릭 아릴 또는 트리사이클릭 아릴은 각각 페닐 그룹, 바이사이클릭 아릴 또는 트리사이클릭 아릴 내의 치환 가능한 원자를 통해 모잔기에 부착된다. 본 발명의 페닐 그룹, 바이사이클릭 아릴 또는 트리사이클릭 아릴은 치환되지 않거나 치환될 수 있다. 아릴의 대표적인 예로는 안트라세닐, 플루오레닐, 2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일, 2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일, 인덴-1-일, 인덴-4-일, 나프틸, 페닐, 5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-1-일, 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일 및 테트라하이드로나프틸이 포함되지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "사이클로알킬" 또는 "사이클로알칸"은 모노사이클릭 사이클로알킬 또는 바이사이클릭 사이클로알킬을 의미한다. 모노사이클릭 사이클로알킬은 3 내지 8개의 탄소원자와 0개의 헤테로원자를 갖는 포화 탄화수소 환 시스템이다. 모노사이클릭 사이클로알킬의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸을 포함한다. 바이사이클릭 사이클로알킬은 모노사이클릭 사이클로알킬 환이 본원에 정의된 바와 같은 또다른 모노사이클릭 사이클로알킬 그룹에 융합되어 있는 융합된 환 시스템이다. 본 발명의 모노사이클릭 사이클로알킬 또는 바이사이클릭 사이클로알킬은 치환되지 않거나 치환될 수 있으며, 각각 모노사이클릭 사이클로알킬 및 바이사이클릭 사이클로알킬의 치환 가능한 탄소원자를 통해 모분자 잔기에 연결된다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "사이클로알케닐" 또는 "사이클로알켄"은 모노사이클릭 사이클로알케닐 또는 바이사이클릭 사이클로알케닐을 의미한다. 모노사이클릭 사이클로알케닐은 4, 5, 6, 7 또는 8개의 탄소원자와 0개의 헤테로원자를 갖는, 비방향족의 부분 불포화된 탄화수소 환 시스템이다. 4원 환 시스템은 하나의 이중 결합을 갖고, 5원 또는 6원 환 시스템은 1개 또는 2개의 이중 결합을 갖고, 7원 또는 8원 환 시스템은 1개, 2개 또는 3개의 이중 결합을 갖는다. 모노사이클릭 사이클로알케닐 그룹의 대표적인 예로는 사이클로부테닐, 사이클로펜테닐 및 사이클로헥세닐이 포함되지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 바이사이클릭 사이클로알케닐은 모노사이클릭 사이클로알케닐 환이 본원에 정의된 바와 같은 모노사이클릭 사이클로알킬 그룹 또는 본원에 정의된 바와 같은 또다른 모노사이클릭 사이클로알케닐 그룹에 융합되어 있는 탄화수소 융합된 환 시스템이다. 바이사이클릭 사이클로알케닐의 대표적인 예로는 아줄레닐, 4,5,6,7-테트라하이드로-3aH-인덴, 옥타하이드로나프탈레닐 및 1,6-디하이드로-펜탈렌이 포함되지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 본 발명의 모노사이클릭 사이클로알케닐 또는 바이사이클릭 사이클로알케닐은 치환되지 않거나 치환될 수 있으며, 각각 모노사이클릭 사이클로알케닐 및 바이사이클릭 사이클로알케닐의 치환 가능한 탄소원자를 통해 모분자 잔기에 부착된다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "할로" 또는 "할로겐"은 -Cl, -Br, -I 또는 -F를 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "할로알콕시"는 1개, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개의 수소원자가 할로겐에 의해 대체된, 본원에 정의된 바와 같은 알콕시 그룹을 나타낸다. 할로알콕시의 대표적인 예로는 클로로메톡시, 2-플루오로에톡시, 트리플루오로메톡시, 2-클로로-3-플루오로펜틸옥시 및 펜타플루오로에톡시가 포함되지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "할로알킬"은 1개, 2개, 3개 또는 4개, 5개 또는 6개의 수소원자가 할로겐에 의해 대체된, 본원에 정의된 바와 같은 알킬 그룹을 나타낸다. 할로알킬의 대표적인 예로는 클로로메틸, 2-플루오로에틸, 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸 및 2-클로로-3-플루오로펜틸이 포함되지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "헤테로사이클" 또는 "헤테로사이클릭"은 모노사이클릭 헤테로사이클 또는 바이사이클릭 헤테로사이클을 나타낸다. 모노사이클릭 헤테로사이클은 산소, 질소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 비방향족의 포화 또는 부분 불포화 탄화수소 환 시스템이다. 모노사이클릭 환 시스템으로는 3개의 탄소원자와 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 하나의 헤테로원자를 함유하는 4원 환, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개의 헤테로원자를 함유하고 나머지 원자는 탄소원자인 5-, 6-, 7- 또는 8원 환이 있다. 5원 환은 0 또는 1개의 이중 결합을 갖는다. 6원 환은 0, 1 또는 2개의 이중 결합을 갖는다. 7원 또는 8원 환은 0, 1, 2 또는 3개의 이중 결합을 갖는다. 본 발명의 모노사이클릭 헤테로사이클은 치환되지 않거나 치환될 수 있다. 치환되지 않은 및 치환된 모노사이클릭 환 시스템의 대표적인 예는 아제티디닐, 아제파닐, 아제피닐, 디아제피닐, 디옥솔라닐, 디옥사닐, 디티아닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 이소티아졸리닐, 이소티아졸리디닐, 이속사졸리닐, 이속사졸리디닐, 모르폴리닐, 옥사디아졸리닐, 옥사디아졸리디닐, 옥사졸리닐, 2-옥소-옥사졸리닐, 옥사졸리디닐, 피페라지닐, 피페리디닐(피페리딜), 피라닐, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 피롤리닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로푸릴, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로피리딜, 테트라하이드로티에닐, 티아디아졸리닐, 티아디아졸리디닐, 티아졸리닐, 티아졸리디닐, 티오모르폴리닐, 1,1-디옥시도티오모르폴리닐(티오모르폴린 설폰), 티오피라닐, 1,4-디아제파닐 및 트리티아닐을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 바이사이클릭 헤테로사이클은 페닐 그룹, 본원에 정의된 바와 같은 모노사이클릭 사이클로알케닐 그룹, 본원에 정의된 바와 같은 모노사이클릭 사이클로알킬 그룹 또는 모노사이클릭 헤테로사이클 그룹에 융합된 상기 모노사이클릭 헤테로사이클이다. 본 발명의 바이사이클릭 헤테로사이클은 치환되지 않거나 치환될 수 있다. 바이사이클릭 헤테로사이클의 대표적인 예는 벤조디옥시닐, 벤조피라닐, 벤조티오피라닐, 2,3-디하이드로인돌릴, 인돌리지닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 3-아자비사이클로[3.2.0]헵틸, 3,6-디아자비사이클로[3.2.0]헵틸, 옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤릴, 헥사하이드로-1H-푸로[3,4-c]피롤릴 및 옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤릴을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 본 발명의 모노사이클릭 헤테로사이클 및 바이사이클릭 헤테로사이클은 각각 모노사이클릭 헤테로사이클 및 바이사이클릭 헤테로사이클내의 치환 가능한 탄소 또는 질소 원자를 통해 모 분자 잔기에 연결된다. 질소 헤테로원자는 4급화되거나 4급화되지 않을 수 있고, 질소 또는 황 헤테로원자는 산화되거나 산화되지 않을 수 있다. 추가로, 질소 함유 헤테로사이클릭 환은 N-보호되거나 보호되지 않을 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "헤테로아릴"은 모노사이클릭 헤테로아릴 또는 바이사이클릭 헤테로아릴을 의미한다. 모노사이클릭 헤테로아릴은 하나 이상의 원자가 N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택되고 나머지 원자가 탄소인 방향족의 5원 또는 6원 환이다. 5원 환은 2개의 이중 결합을 갖고, 6원 환은 3개의 이중 결합을 갖는다. 바이사이클릭 헤테로아릴은 페닐 그룹, 본원에 정의된 바와 같은 모노사이클릭 사이클로알킬, 본원에 정의된 바와 같은 모노사이클릭 사이클로알케닐, 본원에 정의된 바와 같은 모노사이클릭 헤테로사이클 또는 모노사이클릭 헤테로아릴에 융합된 상기 모노사이클릭 헤테로아릴이다. 모노사이클릭 및 바이사이클릭 헤테로아릴의 대표적인 예는 벤조티에닐, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사디아졸릴, 6,7-디하이드로-1,3-벤조티아졸릴, 푸라닐(푸릴), 이미다졸릴, 이미다조[1,2-α]피리디닐, 인다졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 이속사졸릴, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 나프티리디닐, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 피리도이미다졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피라졸릴, 피롤릴, 퀴놀리닐, 티아졸릴, 티에닐, 트리아졸릴, 티아디아졸릴, 테트라졸릴, 1,2,3,4-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일 및 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-5-일을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 본 발명의 모노사이클릭 및 바이사이클릭 헤테로아릴은 치환되거나 치환되지 않을 수 있고, 각각 모노사이클릭 및 바이사이클릭 헤테로아릴내의 치환 가능한 탄소 또는 질소 원자를 통해 모 분자 잔기로 연결된다. 추가로, 질소 헤테로원자는 4급화되거나 4급화되지 않을 수 있고, 그룹내 질소 및 황 원자는 산화되거나 산화되지 않을 수 있다. 또한, 질소 함유 환은 N-보호되거나 보호되지 않을 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "헤테로원자"는 질소, 산소 또는 황 원자를 나타낸다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "하이드록시알킬"은 1개 또는 2개의 수소원자가 -OH에 의해 치환된, 본원에 정의된 바와 같은 알킬 그룹을 의미한다. 하이드록시알킬의 대표적인 예로는 하이드록시메틸, 2-하이드록시에틸, 3-하이드록시프로필, 2,3-디하이드록시펜틸 및 2-에틸-4-하이드록시헵틸이 포함되지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서 사용되는 옥소는 =O 그룹을 의미한다.
본 발명의 화합물의 제조
본 발명의 화합물은 다양한 합성 과정으로 제조할 수 있다. 대표적인 과정이 반응식 1, 2 및 3에 나타내어져 있지만, 이에 제한되지 않는다.
Figure 112008079245357-PCT00001
X1, Y, Z, R1a, R1b, R2a, R2b, A1, A2, A3, A4가 화학식 I에서 정의한 바와 같은 화학식 4의 우레아는 반응식 1에 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다. 화학식 1의 아민은 약 실온 내지 약 50℃의 온도에서 약 2시간 내지 약 48시간 동안 용매(예: 이에 제한되지 않지만, 아세토니트릴, 디클로로메탄 또는 테트라하이드로푸란) 속에서 디석신이미딜카보네이트와 반응시켜 화학식 2의 화합물로 전환시킬 수 있다.
화학식 2의 화합물을 용매(예: 이에 제한되지 않지만, N,N-디메틸포름아미드) 속에서 염기(예: 이에 제한되지 않지만, 디이소프로필에틸아민 또는 트리에틸아민)의 존재하에 화학식 3의 아민으로 처리하여 화학식 4의 우레아를 수득한다. 반응은 약 실온 내지 약 50℃의 온도에서 약 2시간 내지 약 24시간 동안 수행할 수 있다.
Figure 112008079245357-PCT00002
Y가 O, S 또는 N(R7)이고, X1, R1a, R1b, R2a, R2b, R7, A1, A2, A3, A4가 화학식 I에서 정의한 바와 같은 화학식 8의 아민은 반응식 2에 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다.
화학식 5의 화합물을 염기(예: 이에 제한되지 않지만, 피롤리딘)의 존재하에 화학식 6의 사이클릭 케톤으로 처리하여 화학식 7의 케톤을 수득한다. 반응은 환류하에 용매(예: 이에 제한되지 않지만, 톨루엔) 속에서 일반적으로 수행된다.
(a) 화학식 7의 화합물을 메톡시아민 하이드로클로라이드 및 염기(예: 이에 제한되지 않지만, 피리딘 또는 트리에틸아민)으로 처리하고, (b) 단계(a)의 생성물을 환원제로 처리하여, 화학식 7의 케톤을 화학식 8의 아민으로 전환시킬 수 있다.
단계(a)는 일반적으로 알콜성 용매(예: 이에 제한되지 않지만, 메탄올) 속에서 약 실온 내지 약 50℃의 온도에서 약 1시간 내지 약 10시간 동안 수행한다.
단계(b)에서 사용되는 환원제의 예는 산성 조건하에서 수소 및 10% 팔라듐/탄소, 수소/라니-니켈, 및 수소화리튬알루미늄을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
Figure 112008079245357-PCT00003
X1, R1a, R1b, A1, A3, A4가 화학식 I에서 정의한 바와 같고 R101이 알킬 또는 (R1aR1b)q-RE(여기서, RE, q, R1a 및 R1b는 화학식 I에서 정의한 바와 같다)인 화학식 12의 아민은 반응식 3에 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다.
화학식 6의 사이클릭 케톤은, 약 실온에서 용매(예: 이에 제한되지 않지만, 1,2-디메톡시에탄) 속에서 염기(예: 이에 제한되지 않지만, 수소화나트륨)의 존재하에 브로모아세트산 및 디에틸 포스페이트로 처리하는 경우 화학식 9의 화합물로 전환될 수 있다.
화학식 9의 화합물은 염화아연의 존재하에 염화옥시인(III) 및 레조르시놀로 처리하면 화학식 10의 화합물을 수득한다.
화학식 10의 화합물의 알킬화는, 예를 들면, 염기(예: 이에 제한되지 않지만, 탄산칼륨 또는 수소화나트륨)의 존재하에 화학식 R101-X의 알킬화제[여기서, X는 이탈 그룹(예: 이에 제한되지 않지만, Cl, Br, I, 트리플레이트 또는 메탄설포 네이트)이다]로 처리하여 달성할 수 있다.
화학식 11의 화합물은 반응식 2에 나타낸 바와 같이 화학식 7의 화합물을 화학식 8의 화합물로 전환시키기 위한 반응 조건을 사용하여 화학식 12의 화합물로 전환시킬 수 있다.
본 명세서에 기재된 반응식은 예시를 위한 목적이며, 합성 경로의 순서의 적합한 조작을 포함한 일반적인 실험, 반응 조건과 상용성이 아닌 화학 관능기의 보호 및 이러한 보호 그룹의 제거는 본 발명의 범위내에 포함되는 것으로 이해된다.
본 발명의 화합물
본 발명의 화합물은 본 명세서에 기재된 바와 같은 화학식 I을 가질 수 있다. 보다 특히, 화학식 I의 화합물은 Y가 -S-, -S(O), -S(O)2, -O-, -N(R7)- 또는 -C(R1aR1b)-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 가장 바람직하게는 -O-인 화합물을 포함할 수 있지만, 이에 제한되지 않는다. 본 발명은 Y가 O이고, A1이 N이며, A2가 N이고, A3가 CR5이며, A4가 CR6이고, X1이 -C(R1aR1b)m-(여기서, m은 1, 2, 3 또는 4일 수 있다)인 화합물을 포함한다. 본 발명은 Y가 O이고, A1이 N이며, A2가 N이고, A3가 CR5이며, A4가 CR6이고, X1이 -C(R1aR1b)m-(여기서, m은 1, 2, 3 또는 4일 수 있다)이며, X2가 -N(H)C(O)N(H)-Z인 화합물을 포함한다. 본 발명의 화합물은 또한 Y가 O 이고, A1이 N이며, A2가 N이고, A3가 CR5이며, A4가 CR6이고, X1이 -(CR1aR1b)m-(여기서, m은 1, 2, 3 또는 4일 수 있다)이며, X2가 -(CRgRh)q-N(H)C(O)N(H)-Z인 화합물이다. 상기 모든 화합물에 대해, R1a, R1b, R2a, R2b, Rx, Ry, R5, R6, RA, RB, RE, R7, Z, Rg 및 Rh는 제1항에 기재된 바와 같은 것으로 고려된다.
또한, 본 발명은 Y가 O이고, A1이 N이며, A2가 N이고, A3가 CR5이며, A4가 CR6이고, X1이 -(CR1aR1b)nG1-(여기서, n은 1, 2 또는 3일 수 있다)인 화합물을 포함한다. 또한, 본 발명은 Y가 O이고, A1이 N이며, A2가 N이고, A3가 CR5이며, A4가 CR6이고, X1이 -(CR1aR1b)nG1-(여기서, n은 1, 2 또는 3일 수 있다)이며, X2가 -N(H)C(O)N(H)-Z인 화합물을 포함한다. 본 발명에 포함되는 화합물은 또한 Y가 O이고, A1이 N이며, A2가 N이고, A3가 CR5이며, A4가 CR6이고, X1이 -(CR1aR1b)nG1-(여기서, n은 1, 2 또는 3일 수 있다)이며, X2가 -(CRgRh)q-N(H)C(O)N(H)-Z인 화합물이다. 상기 모든 화합물에 대해, R1a, R1b, R2a, R2b, Rx, Ry, G1, R5, R6, RA, RB, RE, R7, Z, Rg 및 Rh는 제1항에 기재된 바와 같은 것으로 고려된다.
또한, 본 발명은 Y가 O이고, A1이 N이며, A2가 N이고, A3가 CR5이며, A4가 CR6이고, X1이 -(CR1aR1b)pG1-C(R1aR1b)-(여기서, p는 1 또는 2이다)인 화합물을 포함한다. 또한, 본 발명은 Y가 O이고, A1이 N이며, A2가 N이고, A3가 CR5이며, A4가 CR6이고, X1이 -(CR1aR1b)pG1-C(R1aR1b)-(여기서, p는 1 또는 2이다)이며, X2가 -N(H)C(O)N(H)-Z인 화합물을 포함한다. 본 발명에 포함되는 화합물은 또한 Y가 O이고, A1이 N이며, A2가 N이고, A3가 CR5이며, A4가 CR6이고, X1이 -(CR1aR1b)pG1-C(R1aR1b)-(여기서, p는 1 또는 2이다)이며, X2가 -(CRgRh)q-N(H)C(O)N(H)-Z인 화합물이다. 상기 모든 화합물에 대해, R1a, R1b, R2a, R2b, Rx, Ry, G1, R5, R6, RA, RB, RE, R7, Z, Rg 및 Rh는 제1항에 기재된 바와 같은 것으로 고려된다.
본 발명은 Y가 O이고, A1이 N이며, A2가 CR4이고, A3가 N이며, A4가 CR6이고, X1이 -(CR1aR1b)m-(여기서, m은 1, 2, 3 또는 4일 수 있다)인 화합물을 포함한다. 본 발명은 Y가 O이고, A1이 N이며, A2가 CR4이고, A3가 N이며, A4가 CR6이고, X1이 -(CR1aR1b)m-(여기서, m은 1, 2, 3 또는 4일 수 있다)이며, X2가 -N(H)C(O)N(H)-Z인 화합물을 포함한다. 본 발명의 화합물은 또한 Y가 O이고, A1이 N이며, A2가 CR4이고, A3가 N이며, A4가 CR6이고, X1이 -(CR1aR1b)m-(여기서, m은 1, 2, 3 또는 4일 수 있다)이며, X2가 -(CRgRh)q-N(H)C(O)N(H)-Z인 화합물이다. 상기 모든 화합물에 대해, R1a, R1b, R2a, R2b, Rx, Ry, R4, R6, RA, RB, RE, R7, Z, Rg 및 Rh는 제1항에 기재된 바와 같은 것으로 고려된다.
본 발명은 Y가 O이고, A1이 N이며, A2가 CR4이고, A3가 N이며, A4가 CR6이고, X1이 -(CR1aR1b)nG1-(여기서, n은 1, 2 또는 3일 수 있다)인 화합물을 포함한다. 본 발명은 Y가 O이고, A1이 N이며, A2가 CR4이고, A3가 N이며, A4가 CR6이고, X1이 -(CR1aR1b)m-(여기서, m은 1, 2, 3 또는 4일 수 있다)이며, X2가 -N(H)C(O)N(H)-Z인 화합물을 포함한다. 본 발명의 화합물은 또한 Y가 O이고, A1이 N이며, A2가 CR4이 고, A3가 N이며, A4가 CR6이고, X1이 -(CR1aR1b)m-(여기서, m은 1, 2, 3 또는 4일 수 있다)이며, X2가 -(CRgRh)q-N(H)C(O)N(H)-Z인 화합물이다. 상기 모든 화합물에 대해, R1a, R1b, R2a, R2b, Rx, Ry, G1, R4, R6, RA, RB, RE, R7, Z, Rg 및 Rh는 제1항에 기재된 바와 같은 것으로 고려된다.
본 발명은 Y가 O이고, A1이 N이며, A2가 CR4이고, A3가 N이며, A4가 CR6이고, X1이 -(CR1aR1b)pG1-C(R1aR1b)-(여기서, p는 1 또는 2일 수 있다)인 화합물을 포함한다. 본 발명은 Y가 O이고, A1이 N이며, A2가 CR4이고, A3가 N이며, A4가 CR6이고, X1이 -(CR1aR1b)pG1-C(R1aR1b)-(여기서, p는 1 또는 2일 수 있다)이며, X2가 -N(H)C(O)N(H)-Z인 화합물을 포함한다. 본 발명의 화합물은 또한 Y가 O이고, A1이 N이며, A2가 CR4이고, A3가 N이며, A4가 CR6이고, X1이 -(CR1aR1b)pG1-C(R1aR1b)-(여기서, p는 1 또는 2일 수 있다)이며, X2가 -(CRgRh)q-N(H)C(O)N(H)-Z인 화합물이다. 상기 모든 화합물에 대해, R1a, R1b, R2a, R2b, Rx, Ry, R4, R6, RA, RB, RE, R7, Z, Rg 및 Rh는 제1항에 기재된 바와 같은 것으로 고려된다.
본 발명은 Y가 O이고, A1이 N이며, A2가 CR4이고, A3가 CR5이며, A4가 N이고, X1이 -(CR1aR1b)m-(여기서, m은 1, 2, 3 또는 4일 수 있다)인 화합물을 포함한다. 본 발명은 Y가 O이고, A1이 N이며, A2가 CR4이고, A3가 CR5이며, A4가 N이고, X1이 -(CR1aR1b)m-(여기서, m은 1, 2, 3 또는 4일 수 있다)이며, X2가 -N(H)C(O)N(H)-Z인 화합물을 포함한다. 본 발명의 화합물은 또한 Y가 O이고, A1이 N이며, A2가 CR4이고, A3가 CR5이며, A4가 N이고, X1이 -(CR1aR1b)m-(여기서, m은 1, 2, 3 또는 4일 수 있다)이며, X2가 -(CRgRh)q-N(H)C(O)N(H)-Z인 화합물이다. 상기 모든 화합물에 대해, R1a, R1b, R2a, R2b, Rx, Ry, R4, R5, RA, RB, RE, R7, Z, Rg 및 Rh는 제1항에 기재된 바와 같은 것으로 고려된다.
또한, 본 발명은 Y가 O이고, A1이 N이며, A2가 CR4이고, A3가 CR5이며, A4가 N이고, X1이 -(CR1aR1b)nG1-(여기서, n은 1, 2 또는 3일 수 있다)인 화합물을 포함한다. 본 발명은 또한 Y가 O이고, A1이 N이며, A2가 CR4이고, A3가 CR5이며, A4가 N이 고, X1이 -(CR1aR1b)nG1-(여기서, n은 1, 2 또는 3일 수 있다)이며, X2가 -N(H)C(O)N(H)-Z인 화합물을 포함한다. 본 발명에 포함되는 화합물은 또한 Y가 O이고, A1이 N이며, A2가 CR4이고, A3가 CR5이며, A4가 N이고, X1이 -(CR1aR1b)nG1-(여기서, n은 1, 2 또는 3일 수 있다)이며, X2가 -(CRgRh)q-N(H)C(O)N(H)-Z인 화합물이다. 상기 모든 화합물에 대해, R1a, R1b, R2a, R2b, Rx, Ry, G1, R4, R5, RA, RB, RE, R7, Z, Rg 및 Rh는 제1항에 기재된 바와 같은 것으로 고려된다.
또한, 본 발명은 Y가 O이고, A1이 N이며, A2가 CR4이고, A3가 CR5이며, A4가 N이고, X1이 -(CR1aR1b)p-G1-C(R1aR1b)-(여기서, p는 1 또는 2일 수 있다)인 화합물을 포함한다. 본 발명은 또한 Y가 O이고, A1이 N이며, A2가 CR4이고, A3가 CR5이며, A4가 N이고, X1이 -(CR1aR1b)p-G1-C(R1aR1b)-(여기서, p는 1 또는 2이다)이며, X2가 -N(H)C(O)N(H)-Z인 화합물을 포함한다. 본 발명에 포함되는 화합물은 또한 Y가 O이고, A1이 N이며, A2가 CR4이고, A3가 CR5이며, A4가 N이고, X1이 -(CR1aR1b)p-G1-C(R1aR1b)-(여기서, p는 1 또는 2이다)이며, X2가 -(CRgRh)q-N(H)C(O)N(H)-Z인 화합물 이다. 상기 모든 화합물에 대해, R1a, R1b, R2a, R2b, Rx, Ry, G1, R4, R5, RA, RB, RE, R7, Z, Rg 및 Rh는 제1항에 기재된 바와 같은 것으로 고려된다.
본 발명은 Y가 O이고, A1이 CR3이며, A2가 N이고, A3가 N이며, A4가 CR6이고, X1이 -(CR1aR1b)m-(여기서, m은 1, 2, 3 또는 4일 수 있다)인 화합물을 포함한다. 본 발명은 Y가 O이고, A1이 CR3이며, A2가 N이고, A3가 N이며, A4가 CR6이고, X1이 -(CR1aR1b)m-(여기서, m은 1, 2, 3 또는 4일 수 있다)이며, X2가 -N(H)C(O)N(H)-Z인 화합물을 포함한다. 본 발명의 화합물은 또한 Y가 O이고, A1이 CR3이며, A2가 N이고, A3가 N이며, A4가 CR6이고, X1이 -(CR1aR1b)m-(여기서, m은 1, 2, 3 또는 4일 수 있다)이며, X2가 -(CRgRh)q-N(H)C(O)N(H)-Z인 화합물이다. 상기 모든 화합물에 대해, R1a, R1b, R2a, R2b, Rx, Ry, R3, R6, RA, RB, RE, R7, Z, Rg 및 Rh는 제1항에 기재된 바와 같은 것으로 고려된다.
또한, 본 발명은 Y가 O이고, A1이 CR3이며, A2가 N이고, A3가 N이며, A4가 CR6 이고, X1이 -(CR1aR1b)nG1-(여기서, n은 1, 2 또는 3일 수 있다)인 화합물을 포함한다. 본 발명은 또한 Y가 O이고, A1이 CR3이며, A2가 N이고, A3가 N이며, A4가 CR6이고, X1이 -(CR1aR1b)nG1-(여기서, n은 1, 2 또는 3일 수 있다)이며, X2가 -N(H)C(O)N(H)-Z인 화합물을 포함한다. 본 발명에 포함되는 화합물은 또한 Y가 O이고, A1이 CR3이며, A2가 N이고, A3가 N이며, A4가 CR6이고, X1이 -(CR1aR1b)nG1-(여기서, n은 1, 2 또는 3일 수 있다)이며, X2가 -(CRgRh)q-N(H)C(O)N(H)-Z인 화합물이다. 상기 모든 화합물에 대해, R1a, R1b, R2a, R2b, Rx, Ry, G1, R3, R6, RA, RB, RE, R7, Z, Rg 및 Rh는 제1항에 기재된 바와 같은 것으로 고려된다.
또한, 본 발명은 Y가 O이고, A1이 CR3이며, A2가 N이고, A3가 N이며, A4가 CR6이고, X1이 -(CR1aR1b)p-G1-C(R1aR1b)-(여기서, p는 1 또는 2일 수 있다)인 화합물을 포함한다. 본 발명은 또한 Y가 O이고, A1이 CR3이며, A2가 N이고, A3가 N이며, A4가 CR6이고, X1이 -(CR1aR1b)p-G1-C(R1aR1b)-(여기서, p는 1 또는 2일 수 있다)이며, X2가 -N(H)C(O)N(H)-Z인 화합물을 포함한다. 본 발명에 포함되는 화합물은 또한 Y가 O 이고, A1이 CR3이며, A2가 N이고, A3가 N이며, A4가 CR6이고, X1이 -(CR1aR1b)p-G1-C(R1aR1b)-(여기서, p는 1 또는 2일 수 있다)이며, X2가 -(CRgRh)q-N(H)C(O)N(H)-Z인 화합물이다. 상기 모든 화합물에 대해, R1a, R1b, R2a, R2b, Rx, Ry, G1, R3, R6, RA, RB, RE, R7, Z, Rg 및 Rh는 제1항에 기재된 바와 같은 것으로 고려된다.
본 발명은 Y가 O이고, A1이 CR3이며, A2가 N이고, A3가 CR5이며, A4가 N이고, X1이 -(CR1aR1b)m-(여기서, m은 1, 2, 3 또는 4일 수 있다)인 화합물을 포함한다. 본 발명은 Y가 O이고, A1이 CR3이며, A2가 N이고, A3가 CR5이며, A4가 N이고, X1이 -(CR1aR1b)m-(여기서, m은 1, 2, 3 또는 4일 수 있다)이며, X2가 -N(H)C(O)N(H)-Z인 화합물을 포함한다. 본 발명의 화합물은 또한 Y가 O이고, A1이 CR3이며, A2가 N이고, A3가 CR5이며, A4가 N이고, X1이 -(CR1aR1b)m-(여기서, m은 1, 2, 3 또는 4일 수 있다)이며, X2가 -(CRgRh)q-N(H)C(O)N(H)-Z인 화합물이다. 상기 모든 화합물에 대해, R1a, R1b, R2a, R2b, Rx, Ry, R3, R5, RA, RB, RE, R7, Z, Rg 및 Rh는 제1항에 기재된 바와 같은 것으로 고려된다.
또한, 본 발명은 Y가 O이고, A1이 CR3이며, A2가 N이고, A3가 CR5이며, A4가 N이고, X1이 -(CR1aR1b)nG1-(여기서, n은 1, 2 또는 3일 수 있다)인 화합물을 포함한다. 본 발명은 또한 Y가 O이고, A1이 CR3이며, A2가 N이고, A3가 CR5이며, A4가 N이고, X1이 -(CR1aR1b)nG1-(여기서, n은 1, 2 또는 3일 수 있다)이며, X2가 -N(H)C(O)N(H)-Z인 화합물을 포함한다. 본 발명의 화합물은 또한 Y가 O이고, A1이 CR3이며, A2가 N이고, A3가 CR5이며, A4가 N이고, X1이 -(CR1aR1b)nG1-(여기서, n은 1, 2 또는 3일 수 있다)이며, X2가 -(CRgRh)q-N(H)C(O)N(H)-Z인 화합물이다. 상기 모든 화합물에 대해, R1a, R1b, R2a, R2b, Rx, Ry, G1, R3, R5, RA, RB, RE, R7, Z, Rg 및 Rh는 제1항에 기재된 바와 같은 것으로 고려된다.
또한, 본 발명은 Y가 O이고, A1이 CR3이며, A2가 N이고, A3가 CR5이며, A4가 N이고, X1이 -(CR1aR1b)p-G1-C(R1aR1b)-(여기서, p는 1 또는 2일 수 있다)인 화합물을 포함한다. 본 발명은 또한 Y가 O이고, A1이 CR3이며, A2가 N이고, A3가 CR5이며, A4 가 N이고, X1이 -(CR1aR1b)p-G1-C(R1aR1b)-(여기서, p는 1 또는 2이다)이며, X2가 -N(H)C(O)N(H)-Z인 화합물을 포함한다. 본 발명에 포함되는 화합물은 또한 Y가 O이고, A1이 CR3이며, A2가 N이고, A3가 CR5이며, A4가 N이고, X1이 -(CR1aR1b)p-G1-C(R1aR1b)-(여기서, p는 1 또는 2이다)이며, X2가 -(CRgRh)q-N(H)C(O)N(H)-Z인 화합물이다. 상기 모든 화합물에 대해, R1a, R1b, R2a, R2b, Rx, Ry, G1, R3, R5, RA, RB, RE, R7, Z, Rg 및 Rh는 제1항에 기재된 바와 같은 것으로 고려된다.
본 발명은 Y가 O이고, A1이 CR3이며, A2가 CR4이고, A3가 N이며, A4가 N이고, X1이 -(CR1aR1b)m-(여기서, m은 1, 2, 3 또는 4일 수 있다)인 화합물을 포함한다. 본 발명은 Y가 O이고, A1이 CR3이며, A2가 CR4이고, A3가 N이며, A4가 N이고, X1이 -(CR1aR1b)m-(여기서, m은 1, 2, 3 또는 4일 수 있다)이며, X2가 -N(H)C(O)N(H)-Z인 화합물을 포함한다. 본 발명의 화합물은 또한 Y가 O이고, A1이 CR3이며, A2가 CR4이고, A3가 N이며, A4가 N이고, X1이 -(CR1aR1b)m-(여기서, m은 1, 2, 3 또는 4일 수 있 다)이며, X2가 -(CRgRh)q-N(H)C(O)N(H)-Z인 화합물이다. 상기 모든 화합물에 대해, R1a, R1b, R2a, R2b, Rx, Ry, R3, R4, RA, RB, RE, R7, Z, Rg 및 Rh는 제1항에 기재된 바와 같은 것으로 고려된다.
또한, 본 발명은 Y가 O이고, A1이 CR3이며, A2가 CR4이고, A3가 N이며, A4가 N이고, X1이 -(CR1aR1b)nG1-(여기서, n은 1, 2 또는 3일 수 있다)인 화합물을 포함한다. 본 발명은 또한 Y가 O이고, A1이 CR3이며, A2가 N이고, A3가 CR5이며, A4가 N이고, X1이 -(CR1aR1b)nG1-(여기서, n은 1, 2 또는 3일 수 있다)이며, X2가 -N(H)C(O)N(H)-Z인 화합물을 포함한다. 본 발명에 포함되는 화합물은 또한 Y가 O이고, A1이 CR3이며, A2가 CR4이고, A3가 N이며, A4가 N이고, X1이 -(CR1aR1b)nG1-(여기서, n은 1, 2 또는 3일 수 있다)이며, X2가 -(CRgRh)q-N(H)C(O)N(H)-Z인 화합물이다. 상기 모든 화합물에 대해, R1a, R1b, R2a, R2b, Rx, Ry, G1, R4, R3, RA, RB, RE, R7, Z, Rg 및 Rh는 제1항에 기재된 바와 같은 것으로 고려된다.
또한, 본 발명은 Y가 O이고, A1이 CR3이며, A2가 CR4이고, A3가 N이며, A4가 N 이고, X1이 -(CR1aR1b)p-G1-C(R1aR1b)-(여기서, p는 1 또는 2일 수 있다)인 화합물을 포함한다. 본 발명은 또한 Y가 O이고, A1이 CR3이며, A2가 CR4이고, A3가 N이며, A4가 N이고, X1이 -(CR1aR1b)p-G1-C(R1aR1b)-(여기서, p는 1 또는 2이다)이며, X2가 -N(H)C(O)N(H)-Z인 화합물을 포함한다. 본 발명에 포함되는 화합물은 또한 Y가 O이고, A1이 N이며, A2가 CR4이고, A3가 CR5이며, A4가 N이고, X1이 -(CR1aR1b)p-G1-C(R1aR1b)-(여기서, p는 1 또는 2이다)이며, X2가 -(CRgRh)q-N(H)C(O)N(H)-Z인 화합물이다. 상기 모든 화합물에 대해, R1a, R1b, R2a, R2b, Rx, Ry, G1, R4, R3, RA, RB, RE, R7, Z, Rg 및 Rh는 제1항에 기재된 바와 같은 것으로 고려된다.
또한, 본 발명은 Y가 O이고, A1이 N이며, A2가 CR4이고, A3가 CR5이며, A4가 CR6이고, X1이 -(CR1aR1b)m-(여기서, m은 1, 2, 3 또는 4일 수 있다)인 화합물을 포함한다. 본 발명은 Y가 O이고, A1이 N이며, A2가 CR4이고, A3가 CR5이며, A4가 CR6이고, X1이 -(CR1aR1b)m-(여기서, m은 1, 2, 3 또는 4일 수 있다)이며, X2가 -N(H)C(O)N(H)-Z인 화합물을 포함한다. 본 발명의 화합물은 또한 Y가 O이고, A1이 N이며, A2가 CR4이고, A3가 CR5이며, A4가 CR6이고, X1이 -(CR1aR1b)m-(여기서, m은 1, 2, 3 또는 4일 수 있다)이며, X2가 -(CRgRh)q-N(H)C(O)N(H)-Z인 화합물이다. 상기 모든 화합물에 대해, R1a, R1b, R2a, R2b, Rx, Ry, R4, R5, R6, RA, RB, RE, R7, Z, Rg 및 Rh는 제1항에 기재된 바와 같은 것으로 고려된다.
또한, 본 발명은 Y가 O이고, A1이 N이며, A2가 CR4이고, A3가 CR5이며, A4가 CR6이고, X1이 -(CR1aR1b)nG1-(여기서, n은 1, 2 또는 3일 수 있다)인 화합물을 포함한다. 본 발명은 또한 Y가 O이고, A1이 N이며, A2가 CR4이고, A3가 CR5이며, A4가 CR6이고, X1이 -(CR1aR1b)nG1-(여기서, n은 1, 2 또는 3일 수 있다)이며, X2가 -N(H)C(O)N(H)-Z인 화합물을 포함한다. 본 발명에 포함되는 화합물은 또한 Y가 O이고, A1이 N이며, A2가 CR4이고, A3가 CR5이며, A4가 CR6이고, X1이 -(CR1aR1b)nG1-(여기서, n은 1, 2 또는 3일 수 있다)이며, X2가 -(CRgRh)q-N(H)C(O)N(H)-Z인 화합물이다. 상기 모든 화합물에 대해, R1a, R1b, R2a, R2b, Rx, Ry, G1, R4, R5, R6, RA, RB, RE, R7, Z, Rg 및 Rh는 제1항에 기재된 바와 같은 것으로 고려된다.
또한, 본 발명은 Y가 O이고, A1이 N이며, A2가 CR4이고, A3가 CR5이며, A4가 CR6이고, X1이 -(CR1aR1b)p-G1-C(R1aR1b)-(여기서, p는 1 또는 2일 수 있다)인 화합물을 포함한다. 본 발명은 또한 Y가 O이고, A1이 N이며, A2가 CR4이고, A3가 CR5이며, A4가 CR6이고, X1이 -(CR1aR1b)p-G1-C(R1aR1b)-(여기서, p는 1 또는 2이다)이며, X2가 -N(H)C(O)N(H)-Z인 화합물을 포함한다. 본 발명에 포함되는 화합물은 또한 Y가 O이고, A1이 N이며, A2가 CR4이고, A3가 CR5이며, A4가 CR6이고, X1이 -(CR1aR1b)p-G1-C(R1aR1b)-(여기서, p는 1 또는 2이다)이며, X2가 -(CRgRh)q-N(H)C(O)N(H)-Z인 화합물이다. 상기 모든 화합물에 대해, R1a, R1b, R2a, R2b, Rx, Ry, G1, R4, R5, R6, RA, RB, RE, R7, Z, Rg 및 Rh는 제1항에 기재된 바와 같은 것으로 고려된다.
본 발명은 Y가 O이고, A1이 CR3이며, A2가 N이고, A3가 CR5이며, A4가 CR6이고, X1이 -(CR1aR1b)m-(여기서, m은 1, 2, 3 또는 4일 수 있다)인 화합물을 포함한다. 본 발명은 Y가 O이고, A1이 CR3이며, A2가 N이고, A3가 CR5이며, A4가 CR6이고, X1이 -(CR1aR1b)m-(여기서, m은 1, 2, 3 또는 4일 수 있다)이며, X2가 -N(H)C(O)N(H)-Z인 화합물을 포함한다. 본 발명의 화합물은 또한 Y가 O이고, A1이 CR3이며, A2가 N이고, A3가 CR5이며, A4가 CR6이고, X1이 -(CR1aR1b)m-(여기서, m은 1, 2, 3 또는 4일 수 있다)이며, X2가 -(CRgRh)q-N(H)C(O)N(H)-Z인 화합물이다. 상기 모든 화합물에 대해, R1a, R1b, R2a, R2b, Rx, Ry, R3, R5, R6, RA, RB, RE, R7, Z, Rg 및 Rh는 제1항에 기재된 바와 같은 것으로 고려된다.
또한, 본 발명은 Y가 O이고, A1이 CR3이며, A2가 N이고, A3가 CR5이며, A4가 CR6이고, X1이 -(CR1aR1b)nG1-(여기서, n은 1, 2 또는 3일 수 있다)인 화합물을 포함한다. 본 발명은 또한 Y가 O이고, A1이 CR3이며, A2가 N이고, A3가 CR5이며, A4가 CR6이고, X1이 -(CR1aR1b)nG1-(여기서, n은 1, 2 또는 3일 수 있다)이며, X2가 -N(H)C(O)N(H)-Z인 화합물을 포함한다. 본 발명에 포함되는 화합물은 또한 Y가 O이고, A1이 CR3이며, A2가 N이고, A3가 CR5이며, A4가 CR6이고, X1이 -(CR1aR1b)nG1-(여 기서, n은 1, 2 또는 3일 수 있다)이며, X2가 -(CRgRh)q-N(H)C(O)N(H)-Z인 화합물이다. 상기 모든 화합물에 대해, R1a, R1b, R2a, R2b, Rx, Ry, G1, R3, R5, R6, RA, RB, RE, R7, Z, Rg 및 Rh는 제1항에 기재된 바와 같은 것으로 고려된다.
또한, 본 발명은 Y가 O이고, A1이 CR3이며, A2가 N이고, A3가 CR5이며, A4가 CR6이고, X1이 -(CR1aR1b)p-G1-C(R1aR1b)-(여기서, p는 1 또는 2일 수 있다)인 화합물을 포함한다. 본 발명은 또한 Y가 O이고, A1이 CR3이며, A2가 N이고, A3가 CR5이며, A4가 CR6이고, X1이 -(CR1aR1b)p-G1-C(R1aR1b)-(여기서, p는 1 또는 2이다)이며, X2가 -N(H)C(O)N(H)-Z인 화합물을 포함한다. 본 발명에 포함되는 화합물은 또한 Y가 O이고, A1이 CR3이며, A2가 N이고, A3가 CR5이며, A4가 CR6이고, X1이 -(CR1aR1b)p-G1-C(R1aR1b)-(여기서, p는 1 또는 2이다)이며, X2가 -(CRgRh)q-N(H)C(O)N(H)-Z인 화합물이다. 상기 모든 화합물에 대해, R1a, R1b, R2a, R2b, Rx, Ry, G1, R3, R5, R6, RA, RB, RE, R7, Z, Rg 및 Rh는 제1항에 기재된 바와 같은 것으로 고려된다.
본 발명은 Y가 O이고, A1이 CR3이며, A2가 CR4이고, A3가 N이며, A4가 CR6이고, X1이 -(CR1aR1b)m-(여기서, m은 1, 2, 3 또는 4일 수 있다)인 화합물을 포함한다. 본 발명은 Y가 O이고, A1이 CR3이며, A2가 CR4이고, A3가 N이며, A4가 CR6이고, X1이 -(CR1aR1b)m-(여기서, m은 1, 2, 3 또는 4일 수 있다)이며, X2가 -N(H)C(O)N(H)-Z인 화합물을 포함한다. 본 발명의 화합물은 또한 Y가 O이고, A1이 CR3이며, A2가 CR4이고, A3가 N이며, A4가 CR6이고, X1이 -(CR1aR1b)m-(여기서, m은 1, 2, 3 또는 4일 수 있다)이며, X2가 -(CRgRh)q-N(H)C(O)N(H)-Z인 화합물이다. 상기 모든 화합물에 대해, R1a, R1b, R2a, R2b, Rx, Ry, R3, R4, R6, RA, RB, RE, R7, Z, Rg 및 Rh는 제1항에 기재된 바와 같은 것으로 고려된다.
또한, 본 발명은 Y가 O이고, A1이 CR3이며, A2가 CR4이고, A3가 N이며, A4가 CR6이고, X1이 -(CR1aR1b)nG1-(여기서, n은 1, 2 또는 3일 수 있다)인 화합물을 포함한다. 본 발명은 또한 Y가 O이고, A1이 CR3이며, A2가 CR4이고, A3가 N이며, A4가 CR6이고, X1이 -(CR1aR1b)nG1-(여기서, n은 1, 2 또는 3일 수 있다)이며, X2가 -N(H)C(O)N(H)-Z인 화합물을 포함한다. 본 발명에 포함되는 화합물은 또한 Y가 O이고, A1이 CR3이며, A2가 CR4이고, A3가 N이며, A4가 CR6이고, X1이 -(CR1aR1b)nG1-(여기서, n은 1, 2 또는 3일 수 있다)이며, X2가 -(CRgRh)q-N(H)C(O)N(H)-Z인 화합물이다. 상기 모든 화합물에 대해, R1a, R1b, R2a, R2b, Rx, Ry, G1, R3, R4, R6, RA, RB, RE, R7, Z, Rg 및 Rh는 제1항에 기재된 바와 같은 것으로 고려된다.
또한, 본 발명은 Y가 O이고, A1이 CR3이며, A2가 CR4이고, A3가 N이며, A4가 CR6이고, X1이 -(CR1aR1b)p-G1-C(R1aR1b)-(여기서, p는 1 또는 2일 수 있다)인 화합물을 포함한다. 본 발명은 또한 Y가 O이고, A1이 CR3이며, A2가 CR4이고, A3가 N이며, A4가 CR6이고, X1이 -(CR1aR1b)p-G1-C(R1aR1b)-(여기서, p는 1 또는 2이다)이며, X2가 -N(H)C(O)N(H)-Z인 화합물을 포함한다. 본 발명에 포함되는 화합물은 또한 Y가 O이고, A1이 CR3이며, A2가 CR4이고, A3가 N이며, A4가 CR6이고, X1이 -(CR1aR1b)p-G1-C(R1aR1b)-(여기서, p는 1 또는 2이다)이며, X2가 -(CRgRh)q-N(H)C(O)N(H)-Z인 화합물 이다. 상기 모든 화합물에 대해, R1a, R1b, R2a, R2b, Rx, Ry, G1, R3, R4, R6, RA, RB, RE, R7, Z, Rg 및 Rh는 제1항에 기재된 바와 같은 것으로 고려된다.
본 발명은 Y가 O이고, A1이 CR3이며, A2가 CR4이고, A3가 CR5이며, A4가 N이고, X1이 -(CR1aR1b)m-(여기서, m은 1, 2, 3 또는 4일 수 있다)인 화합물을 포함한다. 본 발명은 Y가 O이고, A1이 CR3이며, A2가 CR4이고, A3가 CR5이며, A4가 N이고, X1이 -(CR1aR1b)m-(여기서, m은 1, 2, 3 또는 4일 수 있다)이며, X2가 -N(H)C(O)N(H)-Z인 화합물을 포함한다. 본 발명의 화합물은 또한 Y가 O이고, A1이 CR3이며, A2가 CR4이고, A3가 CR5이며, A4가 N이고, X1이 -(CR1aR1b)m-(여기서, m은 1, 2, 3 또는 4일 수 있다)이며, X2가 -(CRgRh)q-N(H)C(O)N(H)-Z인 화합물이다. 상기 모든 화합물에 대해, R1a, R1b, R2a, R2b, Rx, Ry, R3, R4, R5, RA, RB, RE, R7, Z, Rg 및 Rh는 제1항에 기재된 바와 같은 것으로 고려된다.
또한, 본 발명은 Y가 O이고, A1이 CR3이며, A2가 CR4이고, A3가 CR5이며, A4가 N이고, X1이 -(CR1aR1b)nG1-(여기서, n은 1, 2 또는 3일 수 있다)인 화합물을 포함한다. 본 발명은 또한 Y가 O이고, A1이 CR3이며, A2가 CR4이고, A3가 CR5이며, A4가 N이고, X1이 -(CR1aR1b)nG1-(여기서, n은 1, 2 또는 3일 수 있다)이며, X2가 -N(H)C(O)N(H)-Z인 화합물을 포함한다. 본 발명에 포함되는 화합물은 또한 Y가 O이고, A1이 CR3이며, A2가 CR4이고, A3가 CR5이며, A4가 N이고, X1이 -(CR1aR1b)nG1-(여기서, n은 1, 2 또는 3일 수 있다)이며, X2가 -(CRgRh)q-N(H)C(O)N(H)-Z인 화합물이다. 상기 모든 화합물에 대해, R1a, R1b, R2a, R2b, Rx, Ry, G1, R3, R4, R5, RA, RB, RE, R7, Z, Rg 및 Rh는 제1항에 기재된 바와 같은 것으로 고려된다.
또한, 본 발명은 Y가 O이고, A1이 CR3이며, A2가 CR4이고, A3가 CR5이며, A4가 N이고, X1이 -(CR1aR1b)p-G1-C(R1aR1b)-(여기서, p는 1 또는 2일 수 있다)인 화합물을 포함한다. 본 발명은 또한 Y가 O이고, A1이 CR3이며, A2가 CR4이고, A3가 CR5이며, A4가 N이고, X1이 -(CR1aR1b)p-G1-C(R1aR1b)-(여기서, p는 1 또는 2이다)이며, X2가 -N(H)C(O)N(H)-Z인 화합물을 포함한다. 본 발명에 포함되는 화합물은 또한 Y가 O 이고, A1이 CR3이며, A2가 CR4이고, A3가 CR5이며, A4가 N이고, X1이 -(CR1aR1b)p-G1-C(R1aR1b)-(여기서, p는 1 또는 2이다)이며, X2가 -(CRgRh)q-N(H)C(O)N(H)-Z인 화합물이다. 상기 모든 화합물에 대해, R1a, R1b, R2a, R2b, Rx, Ry, G1, R3, R4, R5, RA, RB, RE, R7, Z, Rg 및 Rh는 제1항에 기재된 바와 같은 것으로 고려된다.
본 발명은 Y가 O이고, A1이 CR3이며, A2가 CR4이고, A3가 CR5이며, A4가 CR6이고, X1이 -(CR1aR1b)m-(여기서, m은 1, 2, 3 또는 4일 수 있다)인 화합물을 포함한다. 본 발명은 Y가 O이고, A1이 CR3이며, A2가 CR4이고, A3가 CR5이며, A4가 CR6이고, X1이 -(CR1aR1b)m-(여기서, m은 1이다)이며, X2가 -N(H)C(O)N(H)-Z인 화합물을 포함한다. 본 발명에 포함되는 화합물은 또한 Y가 O이고, A1이 CR3이며, A2가 CR4이고, A3가 CR5이며, A4가 CR6이고, X1이 -(CR1aR1b)m-(여기서, m은 1이다)이며, X2가 -N(H)C(O)N(H)-Z(여기서, Z는 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클, 헤테로아릴 및 아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 환이고, Z는 각각 독립적으로 치환되지 않거나, 옥소, 알킬, 할로알킬, 할로겐, -NO2, -CN, -OH, 알콕시, 할로알콕시, -NH2, -N(H)(알킬), -N(알킬)2, -C(O)알킬, -C(O)OH, -C(O)O알킬, -C(O)NH2, -C(O)N(H)(알킬), -C(O)N(알킬)2, -S(알킬), -S(O)알킬, -S(O)2알킬, -S(O)2N(H)2, -S(O)2N(H)(알킬), -S(O)2N(알킬)2, RE 및 -C(R1aR1b)q-RE로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 치환된다)인 화합물이다. 바람직하게는, Z는 바이사이클릭 환이고, 가장 바람직하게는 헤테로아릴이며, 가장 바람직하게는 인다졸릴이다. 본 발명의 화합물은 또한 Y가 O이고, A1이 CR3이며, A2가 CR4이고, A3가 CR5이며, A4가 CR6이고, X1이 -(CR1aR1b)m-(여기서, m은 1이다)이며, X2가 -(CRgRh)q-N(H)C(O)N(H)-Z인 화합물이다. 상기 모든 화합물에 대해, R1a, R1b, R2a, R2b, Rx, Ry, R3, R4, R5, R6, RA, RB, RE, R7, Z, Rg 및 Rh는 제1항에 기재된 바와 같은 것으로 고려된다.
본 발명은 Y가 O이고, A1이 CR3이며, A2가 CR4이고, A3가 CR5이며, A4가 CR6이고, X1이 -(CR1aR1b)m-(여기서, m은 2이다)이며, X2가 -N(H)C(O)N(H)-Z인 화합물을 포함한다. 본 발명에 포함되는 화합물은 Y가 O이고, A1이 CR3이며, A2가 CR4이고, A3 가 CR5이며, A4가 CR6이고, X1이 -(CR1aR1b)m-(여기서, m은 2이다)이며, X2가 -N(H)C(O)N(H)-Z(여기서, Z는 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클, 헤테로아릴 및 아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 환이고, Z는 각각 독립적으로 치환되지 않거나, 옥소, 알킬, 할로알킬, 할로겐, -NO2, -CN, -OH, 알콕시, 할로알콕시, -NH2, -N(H)(알킬), -N(알킬)2, -C(O)알킬, -C(O)OH, -C(O)O알킬, -C(O)NH2, -C(O)N(H)(알킬), -C(O)N(알킬)2, -S(알킬), -S(O)알킬, -S(O)2알킬, -S(O)2N(H)2, -S(O)2N(H)(알킬), -S(O)2N(알킬)2, RE 및 -C(R1aR1b)q-RE로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 치환된다)인 화합물이다. 바람직하게는, Z는 바이사이클릭 환이고, 가장 바람직하게는 헤테로아릴이며, 가장 바람직하게는 인다졸릴이다. 본 발명의 화합물은 또한 Y가 O이고, A1이 CR3이며, A2가 CR4이고, A3가 CR5이며, A4가 CR6이고, X1이 -(CR1aR1b)m-(여기서, m은 2이다)이며, X2가 -(CRgRh)q-N(H)C(O)N(H)-Z인 화합물이다. 상기 모든 화합물에 대해, R1a, R1b, R2a, R2b, Rx, Ry, R3, R4, R5, R6, RA, RB, RE, R7, Z, Rg 및 Rh는 제1항에 기재된 바와 같은 것으로 고려된다.
본 발명은 Y가 O이고, A1이 CR3이며, A2가 CR4이고, A3가 CR5이며, A4가 CR6이 고, X1이 -(CR1aR1b)m-(여기서, m은 3이다)이며, X2가 -N(H)C(O)N(H)-Z인 화합물을 포함한다. 본 발명에 포함되는 화합물은 Y가 O이고, A1이 CR3이며, A2가 CR4이고, A3가 CR5이며, A4가 CR6이고, X1이 -(CR1aR1b)m-(여기서, m은 3이다)이며, X2가 -N(H)C(O)N(H)-Z(여기서, Z는 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클, 헤테로아릴 및 아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 환이고, Z는 각각 독립적으로 치환되지 않거나, 옥소, 알킬, 할로알킬, 할로겐, -NO2, -CN, -OH, 알콕시, 할로알콕시, -NH2, -N(H)(알킬), -N(알킬)2, -C(O)알킬, -C(O)OH, -C(O)O알킬, -C(O)NH2, -C(O)N(H)(알킬), -C(O)N(알킬)2, -S(알킬), -S(O)알킬, -S(O)2알킬, -S(O)2N(H)2, -S(O)2N(H)(알킬), -S(O)2N(알킬)2, RE 및 -C(R1aR1b)q-RE로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 치환된다)인 화합물이다. 바람직하게는, Z는 바이사이클릭 환이고, 가장 바람직하게는 헤테로아릴이며, 가장 바람직하게는 인다졸릴이다. 본 발명의 화합물은 또한 Y가 O이고, A1이 CR3이며, A2가 CR4이고, A3가 CR5이며, A4가 CR6이고, X1이 -(CR1aR1b)m-(여기서, m은 3이다)이며, X2가 -(CRgRh)q-N(H)C(O)N(H)-Z인 화합물이다. 상기 모든 화 합물에 대해, R1a, R1b, R2a, R2b, Rx, Ry, R3, R4, R5, R6, RA, RB, RE, R7, Z, Rg 및 Rh는 제1항에 기재된 바와 같은 것으로 고려된다.
또한, 본 발명은 Y가 O이고, A1이 CR3이며, A2가 CR4이고, A3가 CR5이며, A4가 CR6이고, X1이 -(CR1aR1b)nG1-(여기서, n은 1, 2 또는 3일 수 있다)인 화합물을 포함한다. 본 발명은 또한 Y가 O이고, A1이 CR3이며, A2가 CR4이고, A3가 CR5이며, A4가 CR6이고, X1이 -(CR1aR1b)nG1-(여기서, n은 2이고, G는 O이다)이며, X2가 -N(H)C(O)N(H)-Z인 화합물을 포함한다. 본 발명은 또한 Y가 O이고, A1이 CR3이며, A2가 CR4이고, A3가 CR5이며, A4가 CR6이고, X1이 -(CR1aR1b)nG1-(여기서, n은 2이고, G는 N(Rx)이며, 여기서, Rx는 수소, 알킬, 할로알킬, Ry, -C(O)O알킬 또는 -C(O)ORy이다)이며, X2가 -N(H)C(O)N(H)-Z인 화합물을 포함한다. 본 발명에 포함되는 화합물은 또한 Y가 O이고, A1이 CR3이며, A2가 CR4이고, A3가 CR5이며, A4가 CR6이고, X1이 -(CR1aR1b)nG1-(여기서, n은 1, 2 또는 3일 수 있다)이며, X2가 -(CRgRh)q-N(H)C(O)N(H)-Z인 화합물이다. 상기 모든 화합물에 대해, R1a, R1b, R2a, R2b, Rx, Ry, G1, R3, R4, R5, R6, RA, RB, RE, R7, Z, Rg 및 Rh는 제1항에 기재된 바와 같은 것으로 고려된다.
또한, 본 발명은 Y가 O이고, A1이 CR3이며, A2가 CR4이고, A3가 N이며, A4가 CR6이고, X1이 -(CR1aR1b)p-G1-C(R1aR1b)-(여기서, p는 1 또는 2일 수 있다)인 화합물을 포함한다. 본 발명은 또한 Y가 O이고, A1이 CR3이며, A2가 CR4이고, A3가 N이며, A4가 CR6이고, X1이 -(CR1aR1b)p-G1-C(R1aR1b)-(여기서, p는 1 또는 2이다)이며, X2가 -N(H)C(O)N(H)-Z인 화합물을 포함한다. 본 발명에 포함되는 화합물은 또한 Y가 O이고, A1이 CR3이며, A2가 CR4이고, A3가 CR5이며, A4가 CR6이고, X1이 -(CR1aR1b)p-G1-C(R1aR1b)-(여기서, p는 1 또는 2이다)이며, X2가 -(CRgRh)q-N(H)C(O)N(H)-Z인 화합물이다. 상기 모든 화합물에 대해, R1a, R1b, R2a, R2b, Rx, Ry, G1, R3, R4, R5, R6, RA, RB, RE, R7, Z, Rg 및 Rh는 제1항에 기재된 바와 같은 것으로 고려된다.
발명의 조성물
본 발명은 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물을 약제학적으로 허용되는 담체와 조합하여 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 당해 조성물은 하나 이상의 비독성의 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 제형화된 본 발명의 화합물을 포함한다. 약제학적 조성물은 고체 또는 액체 형태의 경구 투여용, 비경구 주사용 또는 직장 투여용으로 제형화될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "약제학적으로 허용되는 담체"는 모든 유형의 비독성 불활성 고형, 반고형 또는 액상 충전제, 희석제, 캡슐화 물질 또는 제형 보조제를 의미한다. 약제학적으로 허용되는 담체로서 작용할 수 있는 물질의 몇몇 예는 락토즈, 글루코스 및 수크로즈와 같은 당; 옥수수 전분 및 감자 전분과 같은 전분; 나트륨 카복시메틸 셀룰로즈, 에틸 셀룰로즈 및 셀룰로즈 아세테이트와 같은 셀룰로즈 및 이의 유도체; 분말 트라가칸트; 맥아; 젤라틴; 활석; 코코아 버터 및 좌약용 왁스; 땅콩유, 면실유, 홍화유, 참기름, 올리브유, 옥수수유 및 대두유와 같은 오일; 프로필렌 글리콜과 같은 글리콜; 에틸 올레에이트 및 에틸 라우레이트와 같은 에스테르; 아가; 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄과 같은 완충제; 알긴산; 피로겐-비함유 물; 등장성 염수; 링거액; 에틸 알콜 및 인산염 완충 용액이고, 기타 비독성 상용성 윤활제(예: 나트륨 라우릴 설페이트 및 마그네슘 스테아레이트) 뿐만 아니라 착색제, 이형제, 피복제, 감미제, 향미제, 방향제, 방부제 및 산화방지제가 또한 제형화 기술 분야의 숙련가들의 판단에 따라 조성물 속에 존재할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 사람 또는 기타 포유동물에게 경구, 직장, 비경구, 수조내, 질내, 복강내, 국소(산제, 연고 또는 점적제로서), 협측으로 투여되 거나 또는 경구 또는 비내 스프레이로서 투여될 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "비경구적으로"는 정맥내, 근육내, 복강내, 흉골내, 피하, 관절내 주사 및 주입을 포함하는 투여 방식을 나타낸다.
비경구 주사용 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용되는 멸균 수성 또는 비수성 용액, 분산액, 현탁액 또는 에멀젼 뿐만 아니라 주사 가능한 멸균 용액 또는 분산액으로 재구성하기 위한 멸균 분말을 포함한다. 적합한 수성 및 비수성 담체, 희석제, 용매 또는 비히클의 예로는 물, 에탄올, 폴리올(예: 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세롤 등 및 이의 적합한 혼합물), 식물성 오일(예: 올리브유) 및 주사 가능한 유기 에스테르(에: 에틸 올레에이트) 또는 이들의 적합한 혼합물이 포함된다. 예를 들면, 레시틴과 같은 피복물의 사용, 분산액의 경우 요구되는 입자 크기의 유지 및 계면활성제의 사용에 의해 조성물의 적합한 유동성이 유지될 수 있다.
당해 조성물은 또한 방부제, 습윤제, 유화제 및 분산제와 같은 보조제를 함유할 수 있다. 미생물의 활동 억제는 각종 항균 및 항진균제, 예를 들면, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산 등에 의해 보장될 수 있다. 또한, 당, 염화나트륨 등과 같은 등장제를 포함하는 것도 바람직할 수 있다. 주사 가능한 약제학적 형태의 연장된 흡수는 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴과 같은 흡수 지연제를 사용함으로써 야기될 수 있다.
몇몇 경우에, 약물의 작용을 연장시키기 위해서, 피하 또는 근육내 주사로부터 약물의 흡수를 지연시키는 것이 종종 바람직하다. 이것은 수용해도가 불량한 결정성 또는 무정형 물질의 액체 현탁액을 사용하여 달성할 수 있다. 약물의 흡수율은 용해 속도에 좌우되고, 용해 속도는 결정 크기 및 결정 형태에 좌우될 수 있다. 또한, 비경구 투여된 약물 형태는 약물을 오일 비히클로 용해시키거나 현탁시켜 투여할 수 있다.
현탁액은 활성 화합물 이외에, 예를 들면, 에톡시화 이소스테아릴 알콜, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스테르, 미세결정질 셀룰로즈, 알루미늄 메타하이드록사이드, 벤토나이트, 아가-아가, 트라가칸트 및 이들의 혼합물과 같은 현탁제를 함유할 수 있다.
경우에 따라 및 보다 효과적인 분산을 위해, 본 발명의 화합물은 중합체 매트릭스, 리포좀 및 미소구와 같은 서방성 또는 표적 전달 시스템으로 혼입될 수 있다. 이들은 예를 들어, 세균 보유 필터를 통한 여과 또는 멸균수 또는 몇몇 기타 멸균 주사 가능한 매질에 사용직전에 용해될 수 있는 멸균 고형 조성물 형태의 멸균제의 혼입에 의해 멸균될 수 있다.
주사 가능한 데포(depot) 형태는 폴리락타이드-폴리글리콜라이드와 같은 생분해성 중합체 속에 약물의 미세캡슐 매트릭스를 형성함으로써 제조한다. 중합체에 대한 약물의 비율 및 사용되는 특정 중합체의 특성에 따라 약물 방출 속도가 조절될 수 있다. 기타 생분해성 중합체의 예로는 폴리(오르토에스테르) 및 폴리(무수물)이 포함된다. 주사 가능한 데포 제형은 또한 약물을 체조직과 상용성인 리포좀 또는 미세에멀젼에 포집시켜 제조된다.
주사 가능한 제형은, 예를 들면, 세균 보유 필터를 통해 여과하여 멸균시키 거나, 사용하기 직전에 멸균수 또는 기타 멸균 주사 가능한 매질에 용해 또는 분산시킬 수 있는 멸균 고형 조성물 형태의 멸균제를 혼입시킴으로써 멸균시킬 수 있다.
주사 가능한 제제, 예를 들어, 멸균 주사 가능한 수성 또는 유성 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 공지된 기술에 따라 제형화할 수 있다. 멸균 주사 가능한 제제는 또한 1,3-부탄디올중의 용액과 같은, 비독성의 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매중의 멸균 주사 가능한 용액, 현탁액 또는 에멀젼일 수 있다. 사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매에는 물, 링거액, U.S.P. 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 추가로, 멸균 고정유가 용매 또는 현탁 매질로서 통상적으로 사용된다. 이러한 목적을 위해, 합성 모노- 또는 디글리세라이드를 포함한 임의의 블랜드 고정유가 사용될 수 있다. 추가로, 올레산과 같은 지방산이 주사 가능한 제제에 사용된다.
경구 투여용 고체 투여 형태로는 캡슐제, 정제, 환제, 산제 및 과립제가 포함된다. 이러한 고체 투여 형태에서, 본 발명의 하나 이상의 화합물을 약제학적으로 허용되는 하나 이상의 불활성 담체(예: 나트륨 시트레이트 또는 인산이칼슘), 및/또는 a) 충전제 또는 증량제(예: 전분, 락토즈, 수크로즈, 글루코즈, 만니톨 및 살리실산); b) 결합제(예: 카복시메틸셀룰로즈, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 수크로즈 및 아카시아); c) 보습제(예: 글리세롤); d) 붕해제(예: 아가-아가, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 규산염 및 탄산나트륨); e) 용해 지연제(예: 파라핀); f) 흡수 촉진제(예: 4급 암모늄 화합물); g) 습윤제(예: 세틸 알콜 및 글리세롤 모노스테아레이트); h) 흡수제(예: 카올린 및 벤토나이트 점토) 및 i) 윤활제(예: 활석, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고형 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 설페이트 및 이들의 혼합물)과 혼합한다. 캡슐제, 정제 및 환제의 경우, 투여 형태는 완충제를 또한 포함할 수 있다.
유사한 유형의 고형 조성물은 또한 락토즈 또는 유당 뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜을 사용하는 연질 및 경질 충전된 젤라틴 캡슐에서 충전제로서 사용될 수 있다.
정제, 당의정, 캡슐제, 환제 및 과립제의 고형 투여 형태는 약제학적 제형 분야에서 익히 알려진 장용제피 및 기타 피막과 같은 피막 및 외피(shell)를 사용하여 제조될 수 있다. 이들은 불투명제를 임의로 함유할 수 있고, 장관의 특정 부분에서 지연 방식으로 활성 성분만 또는 활성 성분을 우선적으로 방출하는 조성물로 제조될 수 있다. 활성제의 방출을 지연시키는데 유용한 물질의 예는 중합체성 물질 및 왁스를 포함할 수 있다.
직장 또는 질내 투여용 조성물은 바람직하게는 본 발명의 화합물을, 주위 온도에서는 고형이지만 체온에서는 액체여서 직장 또는 질 강 속에서 용융되어 활성 화합물을 방출하는 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜 또는 좌약용 왁스와 같은 적합한 비자극성 담체와 혼합하여 제조될 수 있는 좌약이다.
경구 투여용 액체 투여 형태는 약제학적으로 허용되는 에멀젼, 미세에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭서를 포함한다. 액체 투여 형태는 활성 화합물 이외에 당해 분야에서 통상적으로 사용되는 불활성 희석제, 예를 들면, 물 또는 기타 용 매, 가용화제 및 유화제, 예를 들면, 에틸 알콜, 이소프로필 알콜, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸포름아미드, 오일(특히, 면실유, 땅콩유, 옥수수유, 배아유, 올리브유, 피마자유 및 참기름), 글리세롤, 테트라하이드로푸르푸릴 알콜, 폴리에틸렌 글리콜, 소르비탄의 지방산 에스테르, 및 이들의 혼합물을 함유할 수 있다.
불활성 희석제 이외에, 경구 조성물은 습윤제, 유화 및 현탁제, 감미제, 향미제 및 향료와 같은 보조제를 또한 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물의 국소 또는 경피 투여용 투여 형태는 연고, 페이스트, 크림, 로션, 겔, 산제, 용액, 스프레이, 흡입제 또는 패취제를 포함한다. 본 발명의 목적하는 화합물은 멸균 조건하에 필요에 따라 약제학적으로 허용되는 담체 및 요구되는 방부제 또는 완충제와 혼합할 수 있다. 안과 제형, 점이제, 눈 연고, 산제 및 용액이 또한 본 발명이 범위에 속하는 것으로서 고려된다. 연고, 페이스트, 크림 및 겔은 본 발명의 활성 화합물 이외에 동물성 및 식물성 지방, 오일, 왁스, 파라핀, 전분, 트라가칸트, 셀룰로스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 규산, 활석 및 산화아연, 또는 이의 혼합물을 함유할 수 있다.
산제 및 스프레이는 본 발명의 화합물 이외에, 락토스, 활석, 규산, 수산화알루미늄, 칼슘 실리케이트 및 폴리아미드 분말 또는 상기 물질들의 혼합물을 함유할 수 있다. 스프레이는 추가로 클로로플루오로하이드로카본과 같은 통상적인 추진제를 함유할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 리포좀의 형태로 투여될 수 있다. 당해 분야에 알 려져 있는 바와 같이, 리포좀은 일반적으로 인지질 또는 기타 지질 물질로부터 유도된다. 리포좀은 수성 매질에 분산되는 단층 또는 다층 수화 액체 결정에 의해 형성된다. 리포좀을 형성할 수 있는 생리학적으로 허용되고 대사 가능한 모든 비독성 지질을 사용할 수 있다. 리포좀 형태의 본 발명의 조성물은 본 발명의 화합물 이외에 안정제, 방부제 등을 함유할 수 있다. 바람직한 지질은 별도로 또는 함께 사용되는 천연 및 합성 인지질 및 포스파티딜콜린(레시틴)이다.
리포좀을 형성하는 방법은 당해 기술분야에 알려져 있다[참조: Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volume XIV, Academic Press, New York, N.Y. (1976), p. 33 이하 참조].
본 발명의 화합물의 국소 투여용 투여 형태는 산제, 스프레이, 연고 및 흡입제를 포함한다. 활성 화합물을 멸균 조건하에 약제학적으로 허용되는 담체 및 필요한 모든 방부제, 완충제 또는 분사제와 혼합할 수 있다. 안과 제형, 눈 연고, 산제 및 용액이 또한 본 발명이 범위에 속하는 것으로서 고려된다. 또한, 본 발명의 수성 액체 조성물이 특히 유용하다.
용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 온전한 의학적 판단의 범위내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등이 없이 사람 및 하등 동물의 조직과 접촉시켜 사용하는데 적합하고 합당한 이득/위험 비율을 갖는 염을 나타낸다. 약제학적으로 허용되는 염은 당업계에 널리 공지되어 있다. 당해 염은 본 발명의 화합물의 최종 분리 및 정제 동안에 동일 반응계에서 제조되거나 별도로 유리 염기 관능기와 적합한 유기산과 반응시켜 제조될 수 있다. 대표적인 산 부가염은 아세테이트, 아디페 이트, 알기네이트, 시트레이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트, 비설페이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르설포네이트, 디글루코네이트, 글리세로포스페이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 푸마레이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 2-하이드록시에탄설포네이트(이세티오네이트), 락테이트, 말레에이트, 메탄설포네이트, 니코티네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 옥살레이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 포스페이트, 글루타메이트, 비카보네이트, p-톨루엔설포네이트 및 운데카노에이트를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
또한, 염기성 질소 함유 그룹은 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드와 같은 저급 알킬 할라이드; 디메틸, 디에틸, 디부틸 및 디아밀 설페이트와 같은 디알킬 설페이트; 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드와 같은 장쇄 할라이드; 벤질 및 펜에틸 브로마이드 등과 같은 아릴알킬 할라이드와 같은 제제로 4급화될 수 있다. 이에 의해 수용성 또는 지용성 또는 분산성 생성물이 수득된다.
약제학적으로 허용되는 산 부가염을 형성하는데 사용될 수 있는 산의 예는 염산, 브롬화수소산, 황산 및 인산과 같은 무기산 및 옥살산, 말레산, 숙신산 및 시트르산과 같은 유기산을 포함한다.
염기성 부가염은 본 발명의 화합믈의 최종 분리 및 정제 동안에 카복실산 함유 잔기를 약제학적으로 허용되는 금속 양이온의 수산화물, 탄산염 또는 중탄산염 과 같은 적합한 염기 또는 암모니아 또는 유기 1급, 2급 또는 3급 아민과 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 약제학적으로 허용되는 염으로는 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 및 알루미늄 염 등과 같은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속을 기본으로 하는 양이온, 및 암모늄, 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄, 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 디에틸아민, 에틸아민 등을 포함하는 비독성 4급 암모니아 및 아민 양이온이 포함되지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 염기 부가염의 형성에 유용한 다른 대표적인 유기 아민으로는 에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 피페리딘 및 피페라진이 포함된다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "약제학적으로 허용되는 프로드럭" 또는 "프로드럭"은 온전한 의학적 판단의 범위내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응등이 없이 사람 및 하등 동물의 조직과 접촉시켜 사용하는데 적합하고 합당한 이득/위험 비율을 가지며 의도된 용도를 위해 효과적인 본 발명의 화합물의 프로드럭을 나타낸다. 본 발명의 프로드럭은 예를 들어, 혈중 가수분해에 의해, 생체내에서 화학식 I의 모 화합물로 용이하게 전환될 수 있다. 이에 대한 논의는 문헌[참조: T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, V. 14 of the A.C.S. Symposium Series, and in Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press (1987)]에 제공되어 있다.
본 발명은 화학적으로 합성되거나 생체내에서 화학식 I의 화합물로 생전환되어 형성되는 약제학적 활성 화합물을 고려한다.
본 발명의 방법
본 발명의 화합물 및 조성물은 문헌[참조: Nolano, M. et al., Pain Vol. 81 page 135-145 (1999); Caterina, M.J. and Julius, D., Annu. Rev. Neurosci. Vol. 24, pages 487-517 (2001); Caterina, M.J. et al., Science Vol. 288 pages 306-313 (2000); Caterina, M.J. et al., Nature Vol. 389 pages 816-824 (1997); Fowler, C. Urology Vol. 55 page 60-64 (2000); and Davis, J. et al., Nature Vol. 405 pages 183-187]에 기재되어 있는 바와 같이, 이로써 제한되는 것은 아니지만, 통증, 염증성 열 통각과민, 방광 과활동성 및 요실금과 같은, VR1 수용체 활성화가 관여하는 장애를 완화시키거나 예방하는 데 유용하다
본 발명은 또한 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 약제학적 조성물은 하나 이상의 비독성의 약제학적으로 허용되는 담체 및 희석제와 함께 제형화될 수 있는 본 발명의 화합물을 포함한다.
하기의 실시예는 예시를 위해 제공된 것이고, 발명의 범위를 제한하고자 하는 것은 아니며, 발명의 범위는 첨부된 청구항에 정의된 바와 같다.
실시예 1
1-(1H-인다졸-4-일)-3-(스피로[크로만-2,1'-사이클로헥산]-4-일)우레아
실시예 1A
스피로[크로만-2,1'-사이클로헥산]-4-온
2'-하이드록시아세토페논(제조원: Aldrich, CAS# 118-93-4, 2.72g, 20mmol), 사이클로헥사논(2.7mL, 26.1mmol) 및 피롤리딘(1.66mL, 19.9mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 및 환류(딘-스탁 트랩)하에 4시간 동안 톨루엔 6mL 속에서 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 에테르(30mL)로 희석시키고, 2N HCl(10mL), 2N NaOH(10mL) 및 H2O(10mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하였다. 휘발물질을 진공에서 증발시켜, 조 표제 화합물을 수득하고, 이를 추가의 정제없이 사용하였다.
실시예 1B
스피로[크로만-2,1'-사이클로헥산]-4-아민
메탄올(50mL) 중의 실시예 1A(3.022g, 13.99mmol)로부터의 생성물의 용액에 메톡실아민 하이드로클로라이드(1.17g, 14.0mmol) 및 피리딘(5.7mL, 70.5mmol)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 H2O 사이에 분배하고, 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 증발시켰다. 이렇게 하여 수득된 잔류물을 메탄올(50mL)에 용해시키고, 진한 HCl 4방울의 존재하에 실온에서 밤새 탄소상 10% Pd으로 수소화(벌룬)시켰다. 이 시간 후, 촉매를 여과 제거하고(셀라이트), 여액을 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 에테르(50mL)에 흡수시키고, 1N HCl(3 x 2OmL)로 추출하였다. 이어 서, 이들 산성 추출물을 2N NaOH를 사용하여 pH 10으로 되도록 염기성화시키고, 에틸 아세테이트(3 x 20mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 증발시켜 표제 화합물 880mg(29%)을 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.52(m, 1H), 7.06(m, 1H), 6.82(td; J= 7.4, 1.3Hz; 1H), 6.69(dd; J=8.1, 1.3Hz; 1H), 3.83(dd; J=11.1, 6.3Hz; 1H), 2.08(dd; J=13.5, 6.3Hz; 1H), 1.90(m, 1H), 1.74(m, 2H), 1.31-1.57(m, 8H); MS(ESI+) m/z 218(M+H).
실시예 1C
메틸 4-(3-스피로[크로만-2,1'-사이클로헥산]-4-일우레이도)-1H-인다졸-1-카복실레이트
실시예 1B의 생성물(880mg, 4.06mmol)을 실시예 1H로부터의 생성물(1.34g, 4.04mmol) 및 디이소프로필에틸 아민(1.1mL, 6.33mmol)과 함께 N,N-디메틸 포름아미드 20mL 속에서 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이 시간 후, N,N-디메틸 포름아미드의 대부분을 진공에서 제거하고, 잔류물을 H2O로 희석시켰다. 이렇게 하여 형성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 공기건조시켜, 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하고, 이를 추가의 정제없이 사용하였다.
실시예 1D
1-(1H-인다졸-4-일)-3-(스피로[크로만-2,1'-사이클로헥산]-4-일)우레아
실시예 1C로부터의 생성물(4.06mmol)을 메탄올(20mL)에 현탁시키고, 5N 메탄올성 NaOH(3.3mL, 16.5mmol)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 45분 동안 교반한 다음, 이를 H2O(100mL)에 붓는다. 형성된 침전물을 여과에 의해 수집하고 공기 건조시켜 표제 화합물 794mg(43%)을 회백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.01(br, 1H), 8.67(s, 1H), 8.06(s, 1H), 7.69(d, J=7.5Hz, 1H), 7.31(d, J=7.8Hz, 1H), 7.23(J=7.8Hz, 1H), 7.16(m, 1H), 7.08(d, J=8.5Hz, 1H), 6.90(td; J=7.5, 1.0Hz; 1H), 6.80(dd; J=7.9, 1.0Hz; 1H), 6.72(d, J=8.1Hz, 1H), 4.98(m, 1H), 2.24(m, 1H), 1.33-1.82(m, 11H). MS(ESI+) m/z 377 (M+H).
실시예 1E
4-니트로-1H-인다졸
아세트산(약 200mL) 중의 2-메틸-3-니트로아닐린(20g)을 4℃에서 물(50mL) 중의 NaNO2(20g)로 처리하였다(기계적 교반). 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고 밤새 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 물(700mL)로 처리하고, 혼합물을 여과하였다. 고체를 진공 오븐에서 45℃에서 밤새 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR(DMSO-d6) δ 8.56(s, 1H), 8.2-8.05(dd, 2H), 7.6(t, 1H).
또는, 기계적 교반기 및 열전대가 장착된 4구 5-재킷 환저 플라스크에 니트로아닐린(100g, 1.0당량) 및 아세트산(2000mL)을 충전하였다. 용액을 14℃로 냉각시켰다. 물(250mL) 중의 아질산나트륨(100g, 2.2당량)의 약 1℃(빙수욕) 용액을 한번에 신속하게 가하였다. 내부 온도를 5분에 걸쳐 14℃에서 27.6℃로 상승시키고, 이 온도에서 5분간 정치시킨 다음, 15℃로 서서히 냉각시켰다. 혼합물을 24시간 동안 교반한 다음, 진공에서 농축시켜 대략적인 용적이 500mL로 되도록 하였다. 잔류물을 주위 온도에서 21시간 동안 물(1800mL)에 재슬러리화시켰다. 오렌지색 고체를 여과하고, 물(3X250mL)로 세척하고, 진공 오븐에서 70℃에서 건조시켜 표제 화합물 97.0g을 담오렌지색 고체로서 수득하였다.
실시예 1F
메틸 4-니트로-1H-인다졸-1-카복실레이트
N,N-디메틸포름아미드(5mL) 중의 NaH(0.3g, 12.5mmol)를 0℃에서 실시예 1E의 생성물(1.33g, 10mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 메틸 클로로포르메이트(0.9mL)로 처리하고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 처리하고 여과하여 표제 화합물을 고체로서 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 4.19(s, 3H), 7.9(t, 1H), 8.38(d, 1H), 8.62(d, 1H), 8.85(s, 1H).
또는, 기계적 교반기, 열전대 및 첨가 깔때기가 장착된 3구 2-L 재킷 플라스 크에 실시예 1E의 생성물 95.2g 및 N,N-디메틸포름아미드(650mL)를 충전하였다. 짙은색 용액을 10℃로 냉각시키고, 내부 온도가 15℃를 초과하지 않도록 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운덱-7-엔(96.0g, 1.1당량)을 첨가 펀넬을 통해 가하였다. 혼합물을 다시 10℃로 냉각시킨 후, 내부 온도가 25℃를 초과하지 않도록 메틸 클로로포르메이트(108.5g, 2.0당량)를 첨가 펀넬을 통해 가하였다. 10℃에서 1시간 동안 교반한 후, 물(500mL) 중의 수성 10% 인산칼륨 이산을 가하고, 혼합물을 15시간 교반하였다. 생성된 갈색 고체를 여과하고, 반응 용기를 물 중의 수성 10% 인산칼륨 이산으로 세정하였다(2X150mL). 세정액을 필터 상의 고체에 가하였다. 생성된 고체를 물 중의 수성 10% 인산칼륨 이산(2X200mL), 물(2X200mL)로 세척하고, 진공 오븐 속에서 70℃에서 건조시켜 암갈색 고체 122.2g을 수득하였다. 고체를 이소프로필 아세테이트(2000mL)에서 2시간 동안 재슬러리화하였다. 고체를 여과하고, 신선한 이소프로필 아세테이트(2X250mL)로 세척하고, 진공 오븐 속에서 70℃에서 건조시켜 표제 화합물 110.2g을 담갈색 고체로서 수득하였다.
실시예 1G
메틸 4-아미노-1H-인다졸-1-카복실레이트
실시예 1F의 생성물(1.66g, 7.5mmol) 및 10% Pd/C을 에탄올(20mL)에서 합하여 수소 대기에 노출시켰다. 반응 혼합물을 80℃에서 20분간 가열하고, 실온으로 냉각시키며, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 증발시켜 표제 화합물을 수득하 였다. 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 6.1(s, 2H), 6.41(dd, 1H), 7.21(m, 2H), 8.42(s, 1H).
또는, 반응 용기에 실시예 1F의 생성물, 메탄올(2000mL) 및 5% Pd/C(10.6g)를 충전하였다. 혼합물을 H2(40psi)로 가압시키고, 주위 온도에서 진탕시켰다. 반응을 1.5시간내에 완료하였다. 혼합물을 여과하여 메탄올 속에서 생성물을 수득하였다. 진한 37% HCl(100mL)을 반응 혼합물에 가하였다. 생성물 용액을 농축시켜 담갈색 고체를 수득하였다. 고체를 이소프로필 알콜(200mL) 속에서 15분 동안 재슬러리화시켰다. 고체를 여과하고, 신선한 이소프로필 알콜(3X50mL)로 세척하고, 진공 오븐에서 건조시켜 4-아미노인다졸-1-카복실산 메틸 에스테르, HCl 염 94.9g을 담갈색 고체로서 수득하였다.
실시예 1H
4-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일옥시카보닐아미노)-인다졸-1-카복실산 메틸 에스테르
실시예 1G(1.9g, 10mmol)의 생성물 및 디석신이미딜카보네이트(2.8g, 11mmol)를 질소 대기하에 48시간 동안 아세토니트릴(100mL) 속에서 혼합하였다. 고체를 여과에 의해 분리하고, 아세토니트릴(10mL)로 세척하고, 주위 온도에서 진공하에 건조시켜 표제 화합물(2.56g, 77%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
실시예 2
1-(7-플루오로스피로[크로만-2,1'-사이클로헥산]-4-일)-3-(1H-인다졸-4-일)우레아
실시예 2A
7-플루오로스피로[크로만-2,1'-사이클로헥산]-4-온
표제 화합물은 2'-하이드록시아세토페논을 4'-플루오로-2'-하이드록시아세토페논(제조원: Aldrich, CAS# 1481-27-2)으로 대체하여 실시예 1A에 기재된 바와 같은 과정을 사용하여 제조하였다. 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.78(dd; J=8.5, 6.8Hz; 1H), 6.88(m, 2H), 2.78(s, 2H), 1.88(m, 2H), 1.44-1.63(m, 6H), 1.24-1.37(m, 2H). MS(DCI+) m/z 235(M+H), 252(M+NH4).
실시예 2B
7-플루오로스피로[크로만-2,1'-사이클로헥산]-4-아민
표제 화합물은 실시예 1A를 실시예 2A로 대체하여 실시예 1B에 기재된 바와 같은 과정을 사용하여 제조하였다. 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.57(m, 1H), 6.52(m, 2H), 3.82(m,lH), 2.11(m, 1H), 1.92(m, 1H), 1.38-1.73(m, 10H). MS(DCI+) 236(M+H).
실시예 2C
메틸 4-(3-(7-플루오로스피로[크로만-2,1'-사이클로헥산]-4-일)우레이도)-1H-인다졸-1-카복실레이트
표제 화합물은 실시예 1B를 실시예 2B로 대체하여 실시예 1C에 기재된 바와 같은 과정을 사용하여 제조하였다. 이어서, 조 화합물을 추가의 정제없이 사용하였다.
실시예 2D
1-(7-플루오로스피로[크로만-2,1'-사이클로헥산]-4-일)-3-(1H-인다졸-4-일)우레아
표제 화합물은 실시예 1C를 실시예 2C로 대체하여 실시예 1D에 기재된 바와 같은 과정을 사용하여 제조하였다. 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.00(s, 1H), 8.68(s, 1H), 8.06(s, 1H), 7.67(d, J=7.4Hz, 1H), 7.35(m, 1H), 7.22(t, J=8.0Hz, 1H), 7.08(d, J=8.3Hz, 1H), 6.75(m, 2H), 6.64(dd; J=10.3, 2.7Hz; 1H), 4.96(m, 1H), 2.25(dd; J=13.5, 6.5Hz; 1H), 1.33-1.79(m, 11H). MS(ESI+) m/z 395(M+H), 417(M+Na).
실시예 3
1-(7-플루오로스피로[크로만-2,1'-사이클로부탄]-4-일)-3-(1H-인다졸-4-일) 우레아
실시예 3A
7-플루오로스피로[크로만-2,1'-사이클로부탄]-4-온
표제 화합물은 2'-하이드록시아세토페논을 4'-플루오로-2'-하이드록시아세토페논(제조원: Aldrich, CAS# 1481-27-2)으로 대체하고, 사이클로헥사논을 사이클로부타논으로 대체하여 실시예 1A에 기재된 바와 같은 과정을 사용하여 제조하였다. 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.80(dd; J=8.6, 6.6Hz; 1H), 6.93(m, 2H), 2.98(s, 2H), 2.07-2.28(m, 4H), 1.73-1.86(m, 2H); MS(DCI+) m/z 207(M+H), 224(M+NH4).
실시예 3B
7-플루오로스피로[크로만-2,1'-사이클로부탄]-4-아민
표제 화합물은 실시예 1A를 실시예 3A로 대체하여 실시예 1B에 기재된 바와 같은 과정을 사용하여 제조하였다. 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.52(m, 1H), 6.67(m, 1H), 6.52(dd; J=9.5, 2.7Hz; 1H), 3.80(dd; J=10.9, 5.8Hz; 1H), 2.25(m, 2H), 2.09(m, 4H), 1.57-1.71(m, 2H). MS(DCI+) m/z 208(M+H), 225(M+NH4).
실시예 3C
메틸 4-(3-(7-플루오로스피로[크로만-2,1'-사이클로부탄]-4-일)우레이도)-1H-인다졸-1-카복실레이트
표제 화합물은 실시예 1B를 실시예 3B로 대체하여 실시예 1C에 기재된 바와 같은 과정을 사용하여 제조하였다. 이어서, 조 화합물을 추가의 정제없이 사용하였다.
실시예 3D
1-(7-플루오로스피로[크로만-2,1'-사이클로부탄]-4-일)-3-(1H-인다졸-4-일)우레아
표제 화합물은 실시예 1C를 실시예 3C로 대체하여 실시예 1D에 기재된 바와 같은 과정을 사용하여 제조하였다. 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.01(br, 1H), 8.71(s, 1H), 8.07(s, 1H), 7.68(d, J=7.4Hz, 1H), 7.25(m, 2H), 7.09(d, J=8.2Hz, 1H), 6.78(m, 2H), 6.67(dd; J=10.5, 2.7Hz; 1H), 4.94(m, 1H), 2.41(dd; J=13.4, 5.5Hz; 1H), 2.21(m, 3H), 1.70-1.97(m, 4H). MS(ESI+) m/z 367(M+H).
실시예 4
1-(7-플루오로스피로[크로만-2,1'-사이클로부탄]-4-일)-3-(1-메틸-1H-인다졸-4-일)우레아
N,N-디메틸포름아미드(5mL) 중의 실시예 3D(483mg, 1.32mmol)의 용액을 60% NaH(65mg, 1.63mmol)로 처리하고, 혼합물을 실온에서 45분 동안 교반하였다. 이어서, 디메틸 설페이트(0.14mL, 1.48mmol)를 가하고, 반응물을 1시간 동안 교반하였다. 진공에서 농축시킨 다음 실리카겔 크로마토그래피(98:2 CH2Cl2-메탄올, 용출제)하여 표제 화합물 121mg(24%)을 회백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.74(s, 1H), 8.03(s, 1H), 7.72(d, J=7.1Hz, 1H), 7.29(m, 2H), 7.16(d, J=8.5Hz, 1H), 6.77(m, 2H), 6.66(dd; J=10.5, 7.8Hz; 1H), 4.97(m, 1H), 4.01(s, 3H), 2.40(m, 1H), 2.12-2.30(m, 4H), 1.65-1.99(m, 3H). MS(ESI+) m/z 381(M+H).
실시예 5
1-(6,7-디메틸스피로[크로만-2,1'-사이클로헥산]-4-일)-3-(1H-인다졸-4-일)우레아
실시예 5A
6,7-디메틸스피로[크로만-2,1'-사이클로헥산]-4-온
표제 화합물은 2'-하이드록시아세토페논을 4',5'-디메틸-2'-하이드록시아세토페논(제조원: Acros, CAS# 36436-65-4)으로 대체하여 실시예 1A에 기재된 바와 같은 과정을 사용하여 제조하였다. 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 7.44(s, 1H), 6.84(s, 1H), 2.68(s, 2H), 2.23(s, 3H), 2.16(s, 3H), 1.80-1.87(m, 2H), 1.42-1.62(m, 10H). MS(DCI+) m/z 245(M+H), 262(M+NH4).
실시예 5B
6,7-디메틸스피로[크로만-2,1'-사이클로헥산]-4-아민
표제 화합물은 실시예 1A를 실시예 5A로 대체하여 실시예 1B에 기재된 바와 같은 과정을 사용하여 제조하였다. 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.23(s, 1H), 6.49(s, 1H), 3.78(m, 1H), 2.02(m, 2H), 1.59-1.73(m, 2H), 1.24-1.53(m, 8H). MS(DCI+) m/z 246(M+H).
실시예 5C
메틸 4-(3-(6,7-디메틸스피로[크로만-2,1'-사이클로헥산]-4-일)우레이도)-1H-인다졸-1-카복실레이트
표제 화합물은 실시예 1B를 실시예 5B로 대체하여 실시예 1C에 기재된 바와 같은 과정을 사용하여 제조하였다. 이어서, 조 화합물을 추가의 정제없이 사용하였다.
실시예 5D
1-(6,7-디메틸스피로[크로만-2,1'-사이클로헥산]-4-일)-3-(1H-인다졸-4-일)우레아
표제 화합물은 실시예 1C를 실시예 5C로 대체하여 실시예 1D에 기재된 바와 같은 과정을 사용하여 제조하였다. 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.01(br, 1H), 8.65(s, 1H), 8.06(s, 1H), 7.69(d, J=7.5Hz, 1H), 7.22(t, J=8.0Hz, 1H), 7.06(m, 2H), 6.66(d, J=8.1Hz, 1H), 6.61(s, 1H), 4.93(m, 1H), 2.21(dd; J=13.9, 6.1Hz; 1H), 2.14(s, 3H), 2.12(s, 3H), 1.62-1.77(m, 4H), 1.44-1.61(m, 7H). MS(ESI+) m/z 405(M+H).
실시예 6
1-(6,8-디클로로스피로[크로만-2,1'-사이클로헥산]-4-일)-3-(1H-인다졸-4-일)우레아
실시예 6A
6,8-디클로로스피로[크로만-2,1'-사이클로헥산]-4-온
표제 화합물은 2'-하이드록시아세토페논을 3,5-디클로로-2-하이드록시아세토페논(제조원: Lancaster, CAS# 3321-92-4)으로 대체하여 실시예 1A에 기재된 바와 같은 과정을 사용하여 제조하였다. 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.92(d, J=2.4Hz, 1H), 7.62(d, J=2.4Hz, 1H), 2.87(s, 2H), 1.91(m, 2H), 1.47-1.68(m, 8H). MS(DCI+) m/z 284(M+H).
실시예 6B
6,8-디클로로스피로[크로만-2,1'-사이클로헥산]-4-아민
메탄올(25mL) 중의 실시예 6A(1.001g, 3.51mmol), 메톡실아민 하이드로클로라이드(293mg, 3.51mmol) 및 피리딘(1.4mL, 17.3mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이 시간 후, 용매를 진공에서 증발시키고, 잔류물을 에테르에 용해시키고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 건조(Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공에서 증발시키며, 잔류물을 추가로 공비 건조시켰다(CH3CN). 테트라하이드로푸란(4mL) 중의 잔류물의 용액을 0℃로 냉각시킨 다음, 1M BH3-테트라하이드로푸란(5mL, 5mmol)으로 서서히 처리하였다. 첨가가 완료된 후, 반응물을 2.5시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, H2O(3mL) 및 20% 수성 KOH(3mL)로 조심스럽게 처리한 다음, 1시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 1N HCl로 세척하였다. 수성 층을 2M NaOH를 사용하여 염기성화시킨 다음, 에틸 아세테이트로 추출하여 표제 화합물 64mg(6%)을 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.55(dd; J=14.9, 2.7Hz; 1H), 7.36(m, 1H), 3.82(m, 1H), 2.11(m, 2H), 1.20-1.82(m, 10H). MS(DCI+) m/z 286(M+H).
실시예 6C
메틸 4-(3-(6,8-디클로로스피로[크로만-2,1'-사이클로헥산]-4-일)우레이도)-1H-인다졸-1-카복실레이트
표제 화합물은 실시예 1B를 실시예 6B로 대체하여 실시예 1C에 기재된 바와 같은 과정을 사용하여 제조하였다. 이어서, 조 화합물을 추가의 정제없이 사용하였다.
실시예 6D
1-(6,8-디클로로스피로[크로만-2,1'-사이클로헥산]-4-일)-3-(1H-인다졸-4-일)우레아
표제 화합물은 실시예 1C를 실시예 6C로 대체하여 실시예 1D에 기재된 바와 같은 과정을 사용하여 제조하였다. 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.00(br, 1H), 8.83(s, 1H), 8.10(s, 1H), 7.64(d, J=7.7Hz, 1H), 7.47(d, J=2.5Hz, 1H), 7.29(m, 1H), 7.23(t, J=8.0Hz, 1H), 7.09(d, J=8.3Hz, 1H), 6.90(d, J=4.3Hz, 1H), 5.05(m, 1H), 2.23(dd; J=13.4, 6.6Hz; 1H), 1.74-1.85(m, 4H), 1.43-1.66(m, 7H). MS(ESI+) m/z 445(M+H).
실시예 7
1-(6-클로로스피로[크로만-2,1'-사이클로헥산]-4-일)-3-(1H-인다졸-4-일)우레아
실시예 7A
6-클로로스피로[크로만-2,1'-사이클로헥산]-4-온
표제 화합물은 2'-하이드록시아세토페논을 5'-클로로-2'-하이드록시아세토페논(제조원: Aldrich, CAS# 1450-74-4)으로 대체하여 실시예 1A에 기재된 바와 같은 과정을 사용하여 제조하였다. 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.64(d, J=2.7Hz, 1H), 7.60(dd; J=8.6, 2.7Hz; 1H), 7.09(d, J=9.2Hz, 1H), 2.80(s, 2H), 1.85(m, 2H), 1.45-1.60(m, 8H). MS(DCI+) m/z 251(M+H), 268(M+NH4).
실시예 7B
6-클로로스피로[크로만-2,1'-사이클로헥산]-4-아민
표제 화합물은 실시예 6A를 실시예 7A로 대체하여 실시예 6B에 기재된 바와 같은 과정을 사용하여 제조하였다. 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.58(d, J=2.7Hz, 1H), 7.08(dd; J=8.8, 2.7Hz; 1H), 6.71(d, J=8.8Hz, 1H), 3.81(m, 1H), 2.05-2.11(m, 1H), 1.15-1.74(m, 11H). MS(DCI+) m/z 252(M+H).
실시예 7C
메틸 4-(3-(6-클로로스피로[크로만-2,1'-사이클로헥산]-4-일)우레이도)-1H-인다졸-1-카복실레이트
표제 화합물은 실시예 1B를 실시예 7B로 대체하여 실시예 1C에 기재된 바와 같은 과정을 사용하여 제조하였다. 이어서, 조 화합물을 추가의 정제없이 사용하였다.
실시예 7D
1-(6-클로로스피로[크로만-2,1'-사이클로헥산]-4-일)-3-(1H-인다졸-4-일)우레아
표제 화합물은 실시예 1C를 실시예 7C로 대체하여 실시예 1D에 기재된 바와 같은 과정을 사용하여 제조하였다. 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.02(br, 1H), 8.79(s, 1H), 8.10(s, 1H), 7.67(d, J=7.4Hz, 1H), 7.28(m, 1H), 7.18-7.23(m, 2H), 7.09(d, J=8.5Hz, 1H), 6.82-6.88(m, 2H), 5.01(m, 1H), 2.26(m, 1H), 1.72(m, 4H), 1.35-1.76(m, 7H). MS(ESI+) m/z 411(M+H).
실시예 8
1-(7-3급-부틸스피로[크로만-2,1'-사이클로부탄]-4-일)-3-(1H-인다졸-4-일) 우레아
실시예 8A
4'-3급-부틸-2'하이드록시아세토페논
3-3급-부틸페놀(4.8g, 32mmol) 및 나트륨 아세테이트(6.5g)의 혼합물을 아세트산 무수물(27mL) 속에서 3시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 물에 붓고, 에테르로 추출하였다. 이어서, 에테르계 추출물을 고체 K2CO3와 함께 밤새 격렬하게 교반하였다. 여과한 다음 Na2SO4로 건조시키고 진공에서 증발시켜 상응하는 조 아세테이트를 담황색 오일로서 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 직접 사용하였다.
상기 조 아세테이트(5.96g, 31.0mmol)에 AlCl3(7.16g, 53.7mmol)를 가하고, 혼합물을 120℃에서 2.5시간 동안 기계적으로 교반하면서 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, H2O 및 6N HCl로 조심스럽게 퀀칭시켰다. 에테르로 추출한 다음, 실리카겔 크로마토그래피(95:5 헥산-에틸 아세테이트 내지 9:1 헥산-에틸 아세테이트, 용출제 구배)하여 표제 화합물 2.165g(36%)을 증점성 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.01(br, 1H), 7.81(d, J=8.5Hz, 1H), 7.01(dd, J=8.5, 2.0Hz, 1H), 6.91(d, J=2.0Hz, 1H), 2.61(s, 2H), 1.27(s, 9H). MS(ESI) m/z 193(M+H).
실시예 8B
7-3급-부틸스피로[크로만-2,1'-사이클로부탄]-4-온
표제 화합물은 2'-하이드록시아세토페논을 실시예 8A로 대체하고 사이클로헥사논을 사이클로부타논으로 대체하여 실시예 1A에 기재된 바와 같은 과정을 사용하여 제조하였다. 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.64(d, J=8.4Hz, 1H), 7.11(dd; J=8.5, 1.7Hz; 1H), 6.99(d, J=1.7Hz, 1H), 2.92(s, 2H), 2.08-2.26(m, 4H), 1.76(m, 2H), 1.27(s, 9H). MS(DCI+) m/z 245(M+H), 262(M+NH4).
실시예 8C
7-3급-부틸스피로[크로만-2,1'-사이클로부탄]-4-아민
표제 화합물은 실시예 1A를 실시예 8B로 대체하여 실시예 1B에 기재된 바와 같은 과정을 사용하여 제조하였다. 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.41(d, J=8.5Hz, 1H), 7.03(dd; J=8.1, 2.1Hz; 1H), 6.82(d, J=2.0Hz, 1H), 4.51(m, 1H), 1.99-2.21(m, 3H), 1.65-1.91(m, 5H), 1.24(s, 9H). MS(DCI+) m/z 246(M+H).
실시예 8D
메틸 4-(3-(7-3급-부틸스피로[크로만-2,1'-사이클로부탄]-4-일)우레이도)-1H-인다졸-1-카복실레이트
표제 화합물은 실시예 1B를 실시예 8C로 대체하여 실시예 1C에 기재된 바와 같은 과정을 사용하여 제조하였다. 이어서, 조 화합물을 추가의 정제없이 사용하였다.
실시예 8E
1-(7-3급-부틸스피로[크로만-2,1'-사이클로부탄]-4-일)-3-(1H-인다졸-4-일)우레아
표제 화합물은 실시예 1C를 실시예 8D로 대체하여 실시예 1D에 기재된 바와 같은 과정을 사용하여 제조하였다. 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.01(br, 1H), 8.66(s, 1H), 8.05(s, 1H), 7.69(d, J=7.1Hz, 1H), 7.20(m, 2H), 7.08(d, J=8.5Hz, 1H), 6.96(dd; J=7.7, 1.8Hz; 1H), 6.78(d, J=2.0Hz, 1H), 6.74(d, J=7.8Hz, 1H), 4.94(m, 1H), 2.14-2.41(m, 3H), 1.75-1.99(m, 5H), 1.24(s, 9H). MS(ESI+) m/z 405(M+H), 427(M+Na).
실시예 9
1-(6,8-디플루오로스피로[크로만-2,1'-사이클로헥산]-4-일)-3-(1H-인다졸-4-일)우레아
실시예 9A
6,8-디플루오로스피로[크로만-2,1'-사이클로헥산]-4-온
표제 화합물은 2'-하이드록시아세토페논을 3,5-디플루오로-2-하이드록시아세토페논(제조원: Apollo, CAS# 140675-42-9)으로 대체하여 실시예 1A에 기재된 바와 같은 과정을 사용하여 제조하였다. 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.65-7.72(m, 1H), 7.23-7.31(m, 1H), 7.14-7.19(m, 1H), 2.88(s, 2H), 1.89(m, 2H), 1.46-1.62(m, 8H). MS(DCI+) m/z 253(M+H).
실시예 9B
6,8-디플루오로스피로[크로만-2,1'-사이클로헥산]-4-아민
표제 화합물은 실시예 6A를 실시예 9A로 대체하여 실시예 6B에 기재된 바와 같은 과정을 사용하여 제조하였다. 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.20-7.25(m, 1H), 7.01-7.08(m, 1H), 3.79-3.85(m, 1H), 2.11(m, 1H), 1.33-1.73(m, 11H). MS(DCI+) m/z 254(M+H), 271(M+NH4).
실시예 9C
메틸 4-(3-(6,8-디플루오로스피로[크로만-2,1'-사이클로헥산]-4-일)우레이도)-1H-인다졸-1-카복실레이트
표제 화합물은 실시예 1B를 실시예 9B로 대체하여 실시예 1C에 기재된 바와 같은 과정을 사용하여 제조하였다. 이어서, 조 화합물을 추가의 정제없이 사용하 였다.
실시예 9D
1-(6,8-디플루오로스피로[크로만-2,1'-사이클로헥산]-4-일)-3-(1H-인다졸-4-일)우레아
표제 화합물은 실시예 1C를 실시예 9C로 대체하여 실시예 1D에 기재된 바와 같은 과정을 사용하여 제조하였다. 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.00(br, 1H), 8.76(s, 1H), 8.08(s, 1H), 7.64(s, 1H), 7.16-7.25(m, 2H), 7.09(d, J=8.3Hz, 1H), 6.97(m, 1H), 6.83(d, J=8.3Hz, 1H), 5.01(m, 1H), 2.29(m, 1H), 1.66-1.82(m, 5H), 1.44-1.63(m, 6H). MS(ESI+) m/z 413(M+H), 435(M+Na).
실시예 10
1-(6-에톡시스피로[크로만-2,1'-사이클로헥산]-4-일)-3-(1H-인다졸-4-일)우레아
실시예 10A
6-에톡시스피로[크로만-2,1'-사이클로헥산]-4-온
표제 화합물은 2'-하이드록시아세토페논을 5'-에톡시-2'-하이드록시아세토페논(제조원: Aldrich, CAS# 56414-14-3)으로 대체하여 실시예 1A에 기재된 바와 같 은 과정을 사용하여 제조하였다. 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.13-7.18(m, 2H), 6.95(d, J=8.4Hz, 1H), 3.99(q,J=7.1Hz, 2H), 2.73(s, 2H), 1.74-1.86(m, 2H), 1.39-1.66(m, 8H), 1.30(t, J=7.1Hz, 3H). MS(DCI+) m/z 261(M+H), 278(M+NH4).
실시예 10B
6-에톡시스피로[크로만-2,1'-사이클로헥산]-4-아민
메탄올(15mL) 중의 실시예 10A(1.182g, 4.55mmol), 메톡실아민 하이드로클로라이드(380mg, 4.55mmol) 및 피리딘(1.8mL, 22.3mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이 시간 후, 용매를 진공에서 증발시킨 다음, 잔류물을 에테르에 용해시키고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 건조(Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공에서 증발시키고, 잔류물을 추가로 공비 건조시켰다(CH3CN). 테트라하이드로푸란(10mL) 중의 잔류물(942mg, 3.26mmol)의 용액을 테트라하이드로푸란(5mL, 5mmol) 중의 1M LiAlH4로 서서히 처리하였다. 첨가가 완료된 후, 반응물을 2.5시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 조심스럽게 퀀칭시킨 다음, 여과하였다. 필터 패드를 에틸 아세테이트로 세척하고, 합한 여액을 진공에서 증발시켜 황금색 오일을 수득하였다. 이를 에테르에 용해시키고, 1N HCl로 추출한 다음, 산성 추출물을 2N NaOH를 사용하여 염기성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하 였다. 유기 추출물을 건조(Na2SO4)시키고, 여과한 다음, 진공에서 증발시켜 표제 화합물 320mg(38%)을 황금색 오일로서 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.10(d, J=2.7Hz, 1H), 6.58-6.66(m, 2H), 3.93(q, J=7.1Hz, 2H), 3.78(m, 1H), 2.04(m, 1H), 1.36-1.77(m, 11H), 1.17(t, J=7.0Hz, 3H). MS(DCI+) m/z 262(M+H).
실시예 10C
메틸 4-(3-(6-에톡시스피로[크로만-2,1'-사이클로헥산]-4-일)우레이도)-1H-인다졸-1-카복실레이트
표제 화합물은 실시예 1B를 실시예 10B로 대체하여 실시예 1C에 기재된 바와 같은 과정을 사용하여 제조하였다. 이어서, 조 화합물을 추가의 정제없이 사용하였다.
실시예 10D
1-(6-에톡시스피로[크로만-2,1'-사이클로헥산]-4-일)-3-(1H-인다졸-4-일)우레아
표제 화합물은 실시예 1C를 실시예 10C로 대체하여 실시예 1D에 기재된 바와 같은 과정을 사용하여 제조하였다. 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.99(br, 1H), 8.72(s, 1H), 8.08(d, J=1.0Hz, 1H), 7.68(dd; J=7.8, 1.5Hz; 1H), 7.21(m, 2H), 7.08(d, J=8.1Hz, 1H), 6.84(m, 1H), 6.76(m, 2H), 4.94(m, 1H), 3.92(q,J=7.1Hz, 2H), 2.23(m, 1H), 1.71(m, 4H), 1.42-1.59(m, 7H), 1.26(t, J=7.1Hz, 3H). MS(ESI+) 421(M+H).
실시예 11
1-(1H-인다졸-4-일)-3-(6-메틸스피로[크로만-2,1'-사이클로펜탄]-4-일)우레아
실시예 11A
6-메틸스피로[크로만-2,1'-사이클로펜탄]-4-온
표제 화합물은 2'-하이드록시아세토페논을 2'-하이드록시-5'-메틸아세토페논(제조원: Aldrich, CAS# 1450-72-2)으로 대체하고 사이클로헥사논을 사이클로펜타논으로 대체하여 실시예 1A에 기재된 바와 같은 과정을 사용하여 제조하였다. 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.51(m, 1H), 7.35(m, 1H), 6.87(d, J=8.5Hz, 1H), 2.85(s, 2H), 2.26(s, 3H), 1.89-1.95(m, 2H), 1.59-1.79(m, 6H). MS(DCI+) m/z 217(M+H), 234(M+NH4).
실시예 11B
6-메틸스피로[크로만-2,1'-사이클로펜탄]-4-아민
표제 화합물은 실시예 10A를 실시예 11A로 대체하여 실시예 10B에 기재된 바와 같은 과정을 사용하여 제조하였다. 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6.84(m, 2H), 6.54(m, 1H), 3.78(m, 1H), 2.25(m, 1H), 2.17(s, 3H), 1.43-1.86(m, 9H). MS(DCI+) m/z 218(M+H).
실시예 11C
메틸 4-(3-(6-메틸스피로[크로만-2,1'-사이클로펜탄]-4-일)우레이도)-1H-인다졸-1-카복실레이트
표제 화합물은 실시예 1B를 실시예 11B로 대체하여 실시예 1C에 기재된 바와 같은 과정을 사용하여 제조하였다. 이어서, 조 화합물을 추가의 정제없이 사용하였다.
실시예 11D
1-(1H-인다졸-4-일)-3-(6-메틸스피로[크로만-2,1'-사이클로펜탄]-4-일)우레아
표제 화합물은 실시예 1C를 실시예 11C로 대체하여 실시예 1D에 기재된 바와 같은 과정을 사용하여 제조하였다. 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.00(br, 1H), 8.70(s, 1H), 8.07(s, 1H), 7.70(d, J=7.1Hz, 1H), 7.22(m, 2H), 7.11(m, 1H), 6.96(m, 1H), 6.75(d, J=6.8Hz, 1H), 6.64(d, J=7.9Hz, 1H), 4.97(m, 1H), 2.21(s, 3H), 2.18(m, 1H), 1.39-1.83(m, 9H). MS(ESI+) 377(M+H), 399(M+Na).
실시예 12
1-(7-에톡시스피로[크로만-2,1'-사이클로펜탄]-4-일)-3-(1H-인다졸-4-일)우레아
실시예 12A
7-에톡시스피로[크로만-2,1'-사이클로펜탄]-4-온
표제 화합물은 2'-하이드록시아세토페논을 4'-에톡시-2'-하이드록시아세토페논(제조원: Aldrich, CAS# 37470-42-1)으로 대체하고 사이클로헥사논을 사이클로펜타논으로 대체하여 실시예 1A에 기재된 바와 같은 과정을 사용하여 제조하였다. 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.65(d, J=8.6Hz, 1H), 6.57(dd; J=8.4, 2.3Hz; 1H), 6.45(d, J=2.4Hz, 1H), 4.08(q, J=7.1Hz, 2H), 2.79(s, 2H), 1.94(m, 2H), 1.60-1.80(m, 6H), 1.32(t, J=7.0Hz, 3H). MS(DCI+) m/z 247(M+H), 264(M+NH4).
실시예 12B
7-에톡시스피로[크로만-2,1'-사이클로펜탄]-4-아민
표제 화합물은 실시예 10A를 실시예 12A로 대체하여 실시예 10B에 기재된 바와 같은 과정을 사용하여 제조하였으며, 추가의 정제없이 사용하였다.
실시예 12C
메틸 4-(3-(7-에톡시스피로[크로만-2,1'-사이클로펜탄]-4-일)우레이도)-1H-인다졸-1-카복실레이트
표제 화합물은 실시예 1B를 실시예 12B로 대체하여 실시예 1C에 기재된 바와 같은 과정을 사용하여 제조하였다. 이어서, 조 화합물을 추가의 정제없이 사용하였다.
실시예 12D
1-(7-에톡시스피로[크로만-2,1'-사이클로펜탄]-4-일)-3-(1H-인다졸-4-일)우레아
표제 화합물은 실시예 1C를 실시예 12C로 대체하여 실시예 1D에 기재된 바와 같은 과정을 사용하여 제조하였다. 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.99(br, 1H), 8.67(s, 1H), 8.06(s, 1H), 7.68(d, J=7.0Hz, 1H), 7.19(m, 2H), 7.07(d, J=8.3Hz, 1H), 6.66(d, J=6.3Hz, 1H), 6.50(dd; J=8.5, 2.5Hz; 1H), 6.28(d, J=2.5Hz, 1H), 4.92(m, 1H), 3.97(q, J=7.0Hz, 2H), 2.18(m, 1H), 1.94(m, 1H), 1.61-1.84(m, 8H), 1.29(t, J=7.1Hz, 3H). MS(ESI+) m/z 407(M+H), 429(M+Na).
실시예 13
1-(6,7-디메틸스피로[크로만-2,1'-사이클로펜탄]-4-일)-3-(1H-인다졸-4-일)우레아
실시예 13A
6,7-디메틸스피로[크로만-2,1'-사이클로펜탄]-4-온
표제 화합물은 2'-하이드록시아세토페논을 4',5'-디메틸-2'-하이드록시아세토페논(제조원: Acros, CAS# 36436-65-4)으로 대체하고 사이클로헥사논을 사이클로펜타논으로 대체하여 실시예 1A에 기재된 바와 같은 과정을 사용하여 제조하였다. 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.46(s, 1H), 6.79(s, 1H), 2.80(s, 2H), 2.22(s, 3H), 2.17(s, 3H), 1.90(m, 2H), 1.66(m, 6H). MS(DCI+) m/z 231(M+H), 248(M+NH4).
실시예 13B
6,7-디메틸스피로[크로만-2,1'-사이클로펜탄]-4-아민
표제 화합물은 실시예 10A를 실시예 13A로 대체하여 실시예 10B에 기재된 바와 같은 과정을 사용하여 제조하였다. 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6.69(m, 1H), 6.45(m, 1H), 3.75(m, 1H), 2.24(m, 1H), 2.11(s, 3H), 2.07(s, 3H), 1.41-1.86(m, 9H).
실시예 13C
메틸 4-(3-(6,7-디메틸스피로[크로만-2,1'-사이클로펜탄]-4-일)우레이도)-1H-인다졸-1-카복실레이트
표제 화합물은 실시예 1B를 실시예 13B로 대체하여 실시예 1C에 기재된 바와 같은 과정을 사용하여 제조하였다. 이어서, 조 화합물을 추가의 정제없이 사용하였다.
실시예 13D
1-(6,7-디메틸스피로[크로만-2,1'-사이클로펜탄]-4-일)-3-(1H-인다졸-4-일)우레아
표제 화합물은 실시예 1C를 실시예 13C로 대체하여 실시예 1D에 기재된 바와 같은 과정을 사용하여 제조하였다. 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.01(br, 1H), 8.67(s, 1H), 8.06(s, 1H), 7.70(d, J=7.1Hz, 1H), 7.22(m, 1H), 7.07(d, J=8.2Hz, 1H), 7.05(s, 1H), 6.68(d, J=7.8Hz, 1H), 6.56(s, 1H), 4.92(m, 1H), 2.19(m, 1H), 2.14(s, 3H), 2.12(s, 3H), 1.93(m, 1H), 1.55-1.84(m, 8H). MS(ESI+) 391(M+H), 413(M+Na).
실시예 14
1-(7-플루오로스피로[크로만-2,1'-사이클로헥산]-4-일)-3-(1-메틸-1H-인다졸-4-일)우레아
표제 화합물은 실시예 3D를 실시예 2D로 대체하여 실시예 4에 기재된 바와 같은 과정을 사용하여 제조하였다. 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 8.71(s, 1H), 8.03(d, J=1.1Hz, 1H), 7.70(dd; J=7.9, 1.1Hz; 1H), 7.25-7.35(m, 2H), 7.17(d, J=8.5Hz, 1H), 6.62-6.78(m, 3H), 4.94(m, 1H), 4.00(s, 3H), 2.23(m, 1H), 1.51-1.75(m, 11H). MS(ESI+) m/z 409(M+H), 431(M+Na).
실시예 15
1-(1-메틸-1H-인다졸-4-일)-3-(스피로[크로만-2,1'-사이클로헥산]4-일)우레아
표제 화합물은 실시예 3D를 실시예 1D로 대체하여 실시예 4에 기재된 바와 같은 과정을 사용하여 제조하였다. 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 8.70(s, 1H), 8.03(d, J=1.1Hz, 1H), 7.72(d, J=7.5Hz, 1H), 7.25-7.32(m, 2H), 7.16(m, 2H), 6.90(m, 1H), 6.80(d, J=8.1Hz, 1H), 6.71(d, J=8.8Hz, 1H), 4.99(m, 1H), 4.00(s, 3H), 2.26(m, 1H), 1.42-1.77(m, 11H). MS(ESI+) m/z 391(M+H).
실시예 16
1-(1H-인다졸-4-일)-3-(7-메톡시스피로[크로만-2,1'-사이클로헥산]-4-일)우레아
실시예 16A
7-하이드록시스피로[크로만-2,1'-사이클로헥산]-4-온
1,2-디메톡시에탄(100mL) 중의 디에틸 포스파이트(4mL, 31.0mmol)의 용액에 60% NaH(3.72g, 93mmol)를 가하였다. 가스 방출이 거의 중지된 후(10분), 1,2-디메톡시에탄(30mL) 중의 브로모아세트산(4.3g, 30.9mmol)의 용액을 서서히 가하였다. 가스 방출이 다시 중지된 후, 사이클로헥사논(3.2mL, 30.9mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 에탄올(5mL)로 퀀칭시키고, 빙수에 부었다. 수성 층을 에테르로 세척하고, 진한 HCl을 사용하여 pH 4로 산성화시킨 다음, 에테르로 추출하였다. 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 증발시켰다. 표제 화합물을 황색-오렌지색 오일로서 수득하였으며, 이를 POCl3(25mL, 268.2mmol) 중에서 레조르시놀(3.39g, 30.8mmol) 및 ZnCl2(5.9g, 43.3mmol)와 혼합하였다. 혼합물을 실온에서 5.5시간 동안 교반한 다음, 얼음에 부었다. 에틸 아세테이트로 추출한 다음, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 증발시켜 조 생성물을 짙은 오렌지색 오일로서 수득하였다. 실리카겔 상에서 크로마토그래피(7:3 헥산-에틸 아세테이트, 용출제)하여 표제 화합물 3.14g(44%)을 회백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 10.47(br, 1H), 7.56(d, J=8.5Hz, 1H), 6.43(m, 1H), 6.28(d, J=2.4Hz, 1H), 2.63(s, 2H), 1.44-1.87(m, 10H). MS (DCI+) m/z 233(M+H).
실시예 16B
7-하이드록시스피로[크로만-2,1'-사이클로헥산]-4-온 O-메틸 옥심
실시예 16A로부터의 생성물(479mg, 2.06mmol), 메톡실아민 하이드로클로라이드(275mg, 3.29mmol) 및 피리딘(0.36mL, 4.45mmol)을 메탄올(5mL) 속에서 실온에서 밤새 교반하였다. 이 시간 후, 용매를 진공에서 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키며, 1N HCl 및 염수로 세척하였다. 유기 용액을 Na2SO4로 건조시키고, 진공에서 증발시켰다. 실리카겔 상에서 크로마토그래피(4:1 헥산-에틸 아세테이트, 용출제)하여 표제 화합물 524mg(97%)을 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 9.79(br, 1H), 7.54(d, J=8.8Hz, 1H), 6.35(m, 1H), 6.22(m, 1H), 3.84(s, 3H), 2.68(s, 2H), 1.25-1.79(m, 10H). MS(DCI+) m/z 262(M+H).
실시예 16C
7-메톡시스피로[크로만-2,1'-사이클로헥산]-4-아민
실시예 16B로부터의 생성물(0.169g, 0.647mmol)을 아세톤(2mL) 중의 MeI(0.080mL, 1.3mmol) 및 K2CO3(0.267g, 1.93mmol)와 함께 65℃에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 물에 이어 염수로 세척한 다음, 건조(Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 조 물질을 메탄올(5mL)에 용해시키고, H2(60psi) 하에 밤새 라니-니켈(300mg)과 함께 진탕시켰다. 혼합물을 여과하고 증발시켜 조 아민 0.195g을 필름상 백색 고체로서 수득하고, 이를 추가의 정제없이 취하였다.
실시예 16D
1-(1H-인다졸-4-일)-3-(7-메톡시스피로[크로만-2,1'-사이클로헥산]-4-일)우레아
실시예 16C의 생성물(0.195g)을 N,N-디메틸포름아미드 2mL 중의 실시예 1H의 생성물(0.215g, 0.647mmol) 및 디이소프로필에틸아민(0.15mL, 0.86mmol)과 함께 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 시간 후, 혼합물을 H2O로 희석시켰다. 이렇게 하여 형성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 메탄올(2mL) 및 테트라하이드로푸란(0.5mL)에 용해시키고, 1N 수성 NaOH(0.75mL, 0.75mmol)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, H2O로 침전시켰다. 침전물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 물 및 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 증발시켜 생성물을 갈색 고체(0.219g, 0.540mmol, 83%)로서 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.01(br s, 1H), 8.65(s, 1H), 8.06(br s, 1H), 7.68(d, 1H), 7.21(m, 2H), 7.07(d, 1H), 6.64(d, 1H), 6.51(dd, 1H), 6.35(d, 1H), 4.92(m, 1H), 3.71(s, 3H), 2.22(dd, 1H), 1.25-1.80(m, 12H); MS(ESI+) m/z 407.2(M+H).
실시예 17
1-(1H-인다졸-4-일)-3-(1'-메틸스피로[크로만-2,4'-피페리딘]-4-일)우레아
실시예 17A
1'-메틸스피로[크로만-2,4'-피페리딘]-4-온
표제 화합물은 사이클로헥사논을 1-메틸-4-피페리돈으로 대체하여 실시예 1A에 기재된 바와 같은 과정을 사용하여 제조하였다. 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 7.72(dd; J=7.9, 1.7Hz; 1H), 7.56(m, 1H), 7.00-7.05(m, 2H), 2.79(s, 2H), 2.45(m, 1H), 2.23-2.37(m, 3H), 2.18(s, 3H), 1.83-1.93(m, 2H), 1.65-1.77(m, 2H). MS(DCI+) m/z 232(M+H).
실시예 17B
1'-메틸스피로[크로만-2,4'-피페리딘]-4-아민
표제 화합물은 실시예 1A를 실시예 17A로 대체하여 실시예 1B에 기재된 바와 같은 과정을 사용하여 제조하였다. 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 7.52(d, J=7.5Hz, 1H), 7.06(m, 1H), 6.84(td; J=7.5, 1.1Hz; 1H), 6.70(dd; J=8.2, 1.0Hz; 1H), 3.85(m, 1H), 2.35-2.55(m, 2H), 2.18(s, 3H), 2.16(m, 1H), 1.99-2.05(m, 2H), 1.47-1.72(m, 5H). MS(DCI+) m/z 233(M+H).
실시예 17C
메틸 4-(3-(1'-메틸스피로[크로만-2,4'-피페리딘]-4-일)우레이도)-1H-인다졸-1-카복실레이트
표제 화합물은 실시예 1B를 실시예 17B로 대체하여 실시예 1C에 기재된 바와 같은 과정을 사용하여 제조하였다. 이어서, 조 화합물을 추가의 정제없이 사용하였다.
실시예 17D
1-(1H-인다졸-4-일)-3-(1'-메틸스피로[크로만-2,4'-피페리딘]-4-일)우레아
표제 화합물은 실시예 1C를 실시예 17C로 대체하여 실시예 1D에 기재된 바와 같은 과정을 사용하여 제조하였다. 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 13.02(br, 1H), 8.73(s, 1H), 8.07(s, 1H), 7.68(d, J=7.5Hz, 1H), 7.14-7.33(m, 3H), 7.08(d, J=8.1Hz, 1H), 6.91(t, J=7.5Hz, 1H), 6.77-6.82(m, 2H), 5.01(m, 1H), 2.56(m, 2H), 2.38(m, 2H), 2.22(m, 1H), 2.20(s, 3H), 1.63-1.81(m, 5H). MS(ESI+) m/z 392(M+H), 414(M+Na).
실시예 18
1-(1H-인다졸-4-일)-3-(2',3',5',6'-테트라하이드로스피로[크로만-2,4'-피란]-4-일)우레아
실시예 18A
2',3',5',6'-테트라하이드로스피로[크로만-2,4'-피란]-4-온
표제 화합물은 사이클로헥사논을 테트라하이드로-4H-피란-4-온으로 대체하여 실시예 1A에 기재된 바와 같은 과정을 사용하여 제조하였다. 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 7.71(dd; J=7.8, 1.7Hz; 1H), 7.58(m, 1H), 7.02-7.10(m, 2H), 3.63-3.73(m, 4H), 2.85(s, 2H), 1.70-1.87(m, 4H). MS(DCI+) m/z 219(M+H), 236(M+NH4).
실시예 18B
2',3',5',6'-테트라하이드로스피로[크로만-2,4'-피란]-4-아민
표제 화합물은 실시예 1A를 실시예 18A로 대체하여 실시예 1B에 기재된 바와 같은 과정을 사용하여 제조하였다. 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 7.53(d, J=7.5Hz, 1H), 7.08(m, 1H), 6.85(td; J=7.5, 1.4Hz; 1H), 6.75(dd; J=8.1, 1.0Hz; 1H), 3.87(m, 1H), 3.56-3.82(m, 4H), 2.10(m, 1H), 1.76(m, 1H), 1.50-1.69(m, 4H). MS(DCI+) m/z 220(M+H).
실시예 18C
메틸-4-(3-(2',3',5',6'-테트라하이드로스피로[크로만-2,4'-피란]-4-일)우레이도)-1H-인다졸-1-카복실레이트
표제 화합물은 실시예 1B를 실시예 18B로 대체하여 실시예 1C에 기재된 바와 같은 과정을 사용하여 제조하였다. 이어서, 조 화합물을 추가의 정제없이 사용하였다.
실시예 18D
1-(1H-인다졸-4-일)-3-(2',3',5',6'-테트라하이드로스피로[크로만-2,4'-피란]-4-일)우레아
표제 화합물은 실시예 1C를 실시예 18C로 대체하여 실시예 1D에 기재된 바와 같은 과정을 사용하여 제조하였다. 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 13.01(br, 1H), 8.73(s, 1H), 8.08(d, J=0.7Hz, 1H), 7.68(d, J=7.1Hz, 1H), 7.32(d, J=7.4Hz, 1H), 7.16-7.25(m, 2H), 7.08(d, J=8.4Hz, 1H), 6.84-6.95(m, 2H), 6.79(d, J=8.1Hz, 1H), 5.03(m, 1H), 3.61-3.82(m, 4H), 2.28(m, 2H), 1.70-1.83(m, 4H). MS(ESI+) m/z 379(M+H), 401(M+Na).
실시예 19
1-(7-플루오로-2',3',5',6'-테트라하이드로스피로[크로만-2,4'-피란]-4-일)-3-(1H-인다졸-4-일)우레아
실시예 19A
7-플루오로-2',3',5',6'-테트라하이드로스피로[크로만-2,4'-피란]-4-온
표제 화합물은 사이클로헥사논을 테트라하이드로-4H-피란-4-온으로 대체하고 2'-하이드록시아세토페논을 4'-플루오로-2'하이드록시아세토페논으로 대체하여 실시예 1A에 기재된 바와 같은 과정을 사용하여 제조하였다. 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.80(dd, J=8.81, 6.78Hz, 1H), 6.87-7.01(m, 2H), 3.62-3.74(m, 4H), 2.86(s, 2H), 1.73-1.86(m, 4H). MS(DCI+) m/z 237(M+H), 254(M+NH4).
실시예 19B
7-플루오로-2',3',5',6'-테트라하이드로스피로[크로만-2,4'-피란]-4-아민
표제 화합물은 실시예 1A를 실시예 19A로 대체하여 실시예 1B에 기재된 바와 같은 과정을 사용하여 제조하였다. 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.56(t, J=7.80Hz, 1H), 6.69(td, J=8.65, 2.71Hz, 1H), 6.58(dd, J=10.85, 2.71Hz, 1H), 3.80-3.87(m, 1H), 3.64-3.78(m, 2H), 3.55-3.63(m, 2H), 2.04-2.14(m, 1H), 1.98(m, 1H), 1.67-1.77(m, 2H), 1.60-1.65(m, 2H). MS(DCI+) m/z 238(M+H), 255(M+NH4).
실시예 19C
메틸 4-(3-(7-플루오로-2',3',5',6'-테트라하이드로스피로[크로만-2,4'-피란]-4-일)우레이도)-1H-인다졸-1-카복실레이트
표제 화합물은 실시예 1B를 실시예 19B로 대체하여 실시예 1C에 기재된 바와 같은 과정을 사용하여 제조하였다. 이어서, 조 화합물을 추가의 정제없이 사용하였다.
실시예 19D
1-(7-플루오로-2',3',5',6'-테트라하이드로스피로[크로만-2,4'-피란]-4-일)-3-(1H-인다졸-4-일)우레아
표제 화합물은 실시예 1C를 실시예 19C로 대체하여 실시예 1D에 기재된 바와 같은 과정을 사용하여 제조하였다. 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.01(br, 1H), 8.74(s, 1H), 8.08(s, 1H), 7.65-7.70(m, 1H), 7.31-7.37(m, 1H), 7.17-7.26(m, 1H), 7.08(d, J=8.14Hz, 1H), 6.69-6.81(m, 3H), 5.01(s, 1H), 3.69-3.82(m, 2H), 3.61-3.66(m, 2H), 2.23-2.31(m, 2H), 1.69-1.84(m, 4H). MS(ESI+) m/z 397(M+H), 419(M+Na).
실시예 20
1-(7-플루오로-2',3',5',6'-테트라하이드로스피로[크로만-2,4'-피란]-4-일)-3-(1-메틸-1H-인다졸-4-일)우레아
표제 화합물은 실시예 3D를 실시예 19D로 대체하여 실시예 4에 기재된 바와 같은 과정을 사용하여 제조하였다. 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.76(s, 1H), 8.04(s, 1H), 7.68-7.72(m, 1H), 7.28-7.37(m, 2H), 7.15-7.19(m, 1H), 6.72-6.81(m, 3H), 5.01(s, 1H), 4.00(s, 3H), 3.71-3.79(m, 2H), 3.61-3.69(m, 2H), 2.23-2.31(m, 1H), 1.69-1.84(m, 5H).
실시예 21
1-(7-플루오로-2',3',5',6'-테트라하이드로스피로[크로만-2,4'-피란]-4-일)-3-(2-메틸-2H-인다졸-4-일)우레아
표제 화합물은 실시예 20의 제조에서 부산물로서 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.55-8.59(m, 1H), 8.21(s, 1H), 7.45-7.49(m, 1H), 7.29-7.36(m, 1H), 7.08-7.18(m, 2H), 6.64-6.81(m, 3H), 5.01(s, 1H), 4.16(s, 3H), 3.69-3.79(m, 2H), 3.61-3.67(m, 2H), 2.26(m, 1H), 1.69-1.84(m, 5H). MS(ESI+) m/z 411(M+H), 433(M+Na).
생물학적 활성
시험관내 데이타 - 억제 효능 측정
둘베코의 개질된 이글 배지(D-MEM)(글루코스 4.5mg/ml 함유)와 소 태아 혈청은 하이클론 라보라토리즈, 인코포레이티드(Hyclone Laboratories, Inc., 미국 유타주 로간 소재)로부터 입수하였다. 둘베코의 인산염 완충 염수(D-PBS)(글루코스 1mg/ml 및 Na 피루베이트 3.6mg/L 함유, 페놀 레드 없음), L-글루타민, 하이그로마이신 B 및 리포펙타민(Lipofectamine™)은 라이프 테크놀로지즈(Life Technologies, 뉴욕주 그랜드 아일랜드 소재)로부터 입수하였다. G418 설페이트는 칼비오켐-노바비오켐 코포레이션(Calbiochem-Novabiochem Corp., 캘리포니아주 산 디에고 소재)로부터 입수하였다. 캡사이신(8-메틸-N-바닐릴-6-노넨아미드)은 시그마-알드리치, 컴퍼니(Sigma-Aldrich, Co., 미주리주 세인트 루이스 소재)로부터 입수하였다. 플루오-4 AM(N-[4-[6-[(아세틸옥시)메톡시]-2,7-디플루오로-3-옥소-3H-크산텐-9-일]-2-[2-[2-[비스[2-[(아세틸옥시)메톡시]-2-옥소에틸]아미노]-5-메틸페녹시]에톡시]페닐]-N-[2-[(아세틸옥시)메톡시]-2-옥시에틸]-글리신, (아세틸옥시)메틸 에스테르)은 몰레큘러 프로브(Molecular Probes, 오리건주 유진 소재)로부터 구입하였다. 공개된 서열[참조: Hayes et al., Pain 88: 205-215, 2000]과 동일한 개시 및 종료 코돈을 포위하도록 설계된 프라이머를 사용하여, 클론텍(Clontech, 캘리포니아주 팔로 알토 소재)이 공급하는 사람 소장 폴리 A+RNA로부터 역전사효소 -폴리머라제 연쇄 반응(RT-PCR)에 의해 사람 VR1 수용체에 대한 cDNA를 분리하였다. 얻어진 cDNA PCR 생성물을 pCIneo 포유동물 발현 벡터(Promega)로 서브클로닝(subcloning)하고, 형광 염료-종료자 시약(Prism, Perkin-Elmer Applied Biosystems Division)과 퍼킨-엘머 어플라이드 바이오시스템즈 모델 373 DNA 서열분석기 또는 모델 310 유전자 분석기를 사용하여 완전히 서열화하였다. hVR1 cDNA를 암호화하는 발현 플라스미드를 리포펙타민(Lipofectamine™)을 사용하여 1321N1 사람 성상세포종 세포로 개별적으로 형질전환시켰다. 형질전환시킨지 48시간 후, 네오마이신(neomycin) 내성 세포를 800㎍/ml 제네티신(Geneticin, Gibco BRL)을 함유하는 성장 배지를 사용하여 선별하였다. 생존하는 개별 콜로니를 분리하고 VR1 수용체 활성에 대해 스크리닝하였다. 재조합 동형(homomeric) VR1 수용체를 발현하는 세포를 4mM L-글루타민, 300㎍/ml G418(Cal-biochem) 및 10% 소 태아 혈청을 함유하는 D-MEM 속에서 37℃에서 5% CO2 가습 대기하에 유지시켰다.
VR1 수용체에서의 화합물의 기능적 활성을 Ca2+ 유입 검정으로 측정하고, 세포내 Ca2+ 수준([Ca2+]i)을 측정하였다. 모든 화합물을 11-포인트 반-로그 농도 범위에 걸쳐 시험하였다. 화합물 용액을 D-PBS(4x 최종 농도) 속에서 제조하고, 바이오멕 2000 로봇 자동 워크스테이션(Beckman-Coulter, Inc., Fullerton, CA)을 사용하여 96-웰 v-기저 조직 배양 플레이트를 순차적으로 희석시켰다. VR1 작용제인 캡사이신의 0.2μM 용액을 또한 D-PBS 속에서 제조하였다. 형광 Ca2+ 킬레이트 염 료 플루오-4를 형광 화상 플레이트 판독기(FLIPR)(Molecular Devices, Sunnyvale, CA)를 사용하는 96-웰 포맷에서의 [Ca2+]i의 상대적인 수준의 지시제로서 사용하였다. 세포를 96-웰 흑색벽 조직 배양 플레이트에서 컨플루언시(confluency)까지 성장시켰다. 이어서, 검정 전에 세포에 23℃에서 1 내지 2시간 동안 플루오-4 AM(D-PBS 속에서 2μM)의 100㎕/웰을 부하하였다. 세포를 세척하여 세포외 플루오-4 AM(웰당 2x1ml D-PBS)을 제거한 후, 세포를 FLIPR 기기의 판독 챔버에 넣었다. 화합물 용액 50㎕를 실험을 수행한지 10초 시간 마크(mark)에서 세포에 가하였다. 3분간의 지체 후, 캡사이신 용액 50㎕를 190초 시간 마크에서 가하여(최종 농도 0.05μM)(최종 체적 200㎕) VR1 수용체를 시험하였다. 실험 수행 시간 길이는 240초였다. 실험 수행 과정에 걸쳐 1 내지 5초 간격으로 형광을 판독하였다. 상대적 형광 단위(기준선 미만)의 피크 증가율을 190초 시간 마크에서 실험 종료시까지 계산하고, 0.05μM 캡사이신(대조군) 반응의 비율(%)로서 나타내었다. 데이타의 곡선-피트는 그래프패드 프리즘(GraphPad Prism®, GraphPad Software, Inc., San Diego, CA)의 4-변수 논리 힐 등식(four-parameter logistic Hill equation)을 사용하여 작성하고, IC50 값을 계산하였다.
본 발명의 화합물들은 IC50이 약 1μM 미만, 바람직하게는 0.5μM 미만, 보다 바람직하게는 0.1μM 미만, 가장 바람직하게는 0.1μM 미만인 바닐로이드 수용체 서브타입 1(VR1) 수용체의 길항제인 것으로 밝혀졌다.
생체내 데이타 - 항통각 효과의 측정
체중이 20 내지 25g인 수컷 129J 마우스(Jackson Laboratories, Bar Harbor, ME) 400마리를 사용하여 실험을 실시하였다. 마우스를 22℃에서 유지되는 사육장에 감금하고, 먹이와 물은 자유롭게 섭취하도록 하면서 명암을 12시간 간격으로 바꿔주었다. 모든 실험은 광 주기 동안에 수행하였다. 동물을 무작위로 각각 10마리씩 포함하는 개별 그룹들로 나누었다. 각각의 동물은 하나의 실험에만 사용하고 실험 완료 직후 희생시켰다. 모든 동물 취급 및 실험 과정은 IACUC 위원회에 의해 승인된 것이다. 완전 프로인트 보강제 유도 열 통각과민(CFA) 분석은 문헌[참조: Pircio et al., Eur J Pharmacol. Vol. 31(2) pages 207-215 (1975)]에 기재되어 있다. 시험 48시간 전에 우측 뒷발의 발바닥 표면에 완전 프로인트 보강제(CFA, 50%, 150㎕)를 주사한 후 하나의 래트 그룹에 만성 염증성 통각과민을 유발시켰다. 열 항통각 역치를 3개의 상이한 래트 그룹에서 측정하였다. ED50은 경구 투여를 기초로 측정하였다. 생체내 활성에 대해 시험된 화합물은 500nmol/kg 미만의 ED50을 갖는다.
당해 시험관내 데이타 및 생체내 데이타는 본 발명의 화합물들이 VR1 수용체를 길항하고, 통증, 방광 과활동성 및 요실금을 치료하는 데 유용함을 입증한다.

Claims (43)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 프로드럭, 프로드럭의 염 또는 배합물.
    화학식 I
    Figure 112008079245357-PCT00004
    상기 화학식 I에서,
    X1은 -(CR1aR1b)m-, -(CR1aR1b)nG1- 또는 -(CR1aR1b)p-G1-C(R1aR1b)-이고;
    m은 1, 2, 3 또는 4이고;
    n은 1, 2 또는 3이고;
    p는 1 또는 2이고;
    G1은 O, N(Rx) 또는 S이고;
    R1a 및 R1b는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 할로겐 또는 할로알킬이고;
    R2a 및 R2b는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 할로겐 또는 할로알킬이고;
    Rx는 수소, 알킬, 할로알킬, Ry, -C(O)O알킬 또는 -C(O)ORy이고;
    Ry는 각각 독립적으로 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬이고, 여기서, 아릴알킬의 아릴 잔기 및 헤테로아릴알킬의 헤테로아릴 잔기는 독립적으로 치환되지 않거나, 알킬, 할로겐, 알콕시 및 할로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 치환되고;
    A1은 N 또는 CR3이고;
    A2는 N 또는 CR4이고;
    A3은 N 또는 CR5이고;
    A4는 N 또는 CR6이고; 단 A1, A2, A3 및 A4 중의 단지 1개 또는 2개는 N일 수 있으며;
    R3, R4, R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 할로겐, -CN, -NO2, -OH, 알콕시, 할로알콕시, -ORE, -O-(CR1aR1b)q-RE, -N(RA)(RB), -C(O)RB, -C(O)N(RA)(RB), -C(O)ORB, -S(RB), -S(O)RB, -S(O)2RB, -S(O)2N(RA)(RB), RE 및 -(CR1aR1b)q-RE로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    q는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
    RA는 각각 독립적으로 수소, 알킬 또는 할로알킬이고;
    RB는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 할로알킬, RE 또는 -(CR1aR1b)q-RE이고,
    RE는 각각 독립적으로 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클, 헤테로아릴 및 아릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 환이고, 여기서, RE는 각각 독립적으로 치환되지 않거나, 알킬, 할로알킬, 할로겐, 옥소, -CN, -NO2, -OH, 알콕시, 할로알콕시, -NH2, -N(H)(알킬), -N(알킬)2, -N(H)C(O)알킬, -N(알킬)C(O)알킬, -N(H)C(O)O알킬, -N(알킬)C(O)O알킬, -C(O)H, -C(O)알킬, -C(O)OH, -C(O)O알킬, -C(O)NH2, -C(O)N(H)(알킬), -C(O)N(알킬)2, -S(알킬), -S(O)알킬, -S(O)2알킬, -S(O)2N(H)2, -S(O)2N(H)(알킬) 및 -S(O)2N(알킬)2로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 치환되며;
    Y는 -S-, -S(O), -S(O)2, -O-, -N(R7)- 또는 -C(R1aR1b)-이고;
    R7은 수소, 알킬, 알케닐, 알콕시, 할로알킬, -C(O)ORB, RE 또는 -(CR1aR1b)q-RE이고;
    X2는 -N(H)C(O)N(H)-Z 또는 -(CRgRh)q-N(H)C(O)N(H)-Z이고;
    Rg 및 Rh는 독립적으로 수소 또는 알킬이고;
    Z는 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클, 헤테로아릴 및 아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 환이고, 여기서, Z는 각각 독립적으로 치환되지 않거나, 옥소, 알킬, 할로알킬, 할로겐, -NO2, -CN, -OH, 알콕시, 할로알콕시, 하이드록시알킬, -NH2, -N(H)(알킬), -N(알킬)2, -C(O)알킬, -C(O)OH, -C(O)O알킬, -C(O)NH2, -C(O)N(H)(알킬), -C(O)N(알킬)2, -S(알킬), -S(O)알킬, -S(O)2알킬, -S(O)2N(H)2, -S(O)2N(H)(알킬), -S(O)2N(알킬)2, RE 및 -(CR1aR1b)q-RE로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 치환된다.
  2. 제1항에 있어서,
    Y가 -O-이고,
    A1이 N이며,
    A2가 CR4이고,
    A3이 CR5이며,
    A4가 CR6이고,
    R4, R5 및 R6이 제1항에서 정의한 바와 같은 화합물.
  3. 제1항에 있어서,
    Y가 -O-이고,
    A1이 CR3이며,
    A2가 N이고,
    A3이 CR5이며,
    A4가 CR6이고,
    R3, R5 및 R6이 제1항에서 정의한 바와 같은 화합물.
  4. 제1항에 있어서,
    Y가 -O-이고,
    A1이 CR3이며,
    A2가 CR4이고,
    A3이 N이며,
    A4가 CR6이고,
    R3, R4 및 R6이 제1항에서 정의한 바와 같은 화합물.
  5. 제1항에 있어서,
    Y가 -O-이고,
    A1이 CR3이며,
    A2가 CR4이고,
    A3이 CR5이며,
    A4가 N이고,
    R3, R4 및 R5가 제1항에서 정의한 바와 같은 화합물.
  6. 제1항에 있어서,
    Y가 -O-이고,
    A1이 N이며,
    A2가 N이고,
    A3이 CR5이며,
    A4가 CR6이고,
    R5 및 R6이 제1항에서 정의한 바와 같은 화합물.
  7. 제1항에 있어서,
    Y가 -O-이고,
    A1이 N이며,
    A2가 CR4이고,
    A3이 N이며,
    A4가 CR6이고,
    R4 및 R6이 제1항에서 정의한 바와 같은 화합물.
  8. 제1항에 있어서,
    Y가 -O-이고,
    A1이 N이며,
    A2가 CR4이고,
    A3이 CR5이며,
    A4가 N이고,
    R4 및 R5가 제1항에서 정의한 바와 같은 화합물.
  9. 제1항에 있어서,
    Y가 -O-이고,
    A1이 CR3이며,
    A2가 N이고,
    A3이 N이며,
    A4가 CR6이고,
    R3 및 R6이 제1항에서 정의한 바와 같은 화합물.
  10. 제1항에 있어서,
    Y가 -O-이고,
    A1이 CR3이며,
    A2가 N이고,
    A3이 CR5이며,
    A4가 N이고,
    R3 및 R5가 제1항에서 정의한 바와 같은 화합물.
  11. 제1항에 있어서,
    Y가 -O-이고,
    A1이 CR3이며,
    A2가 CR4이고,
    A3이 N이며,
    A4가 N이고,
    R3 및 R4가 제1항에서 정의한 바와 같은 화합물.
  12. 제1항에 있어서,
    Y가 -O-이고,
    A1이 CR3이며,
    A2가 CR4이고,
    A3이 CR5이며,
    A4가 CR6이고,
    R3, R4, R5 및 R6이 제1항에서 정의한 바와 같은 화합물.
  13. 제12항에 있어서,
    X1이 -(CR1aR1b)m-이고,
    m이 1, 2, 3 또는 4이며,
    R1a 및 R1b가 제1항에서 정의한 바와 같은 화합물.
  14. 제13항에 있어서,
    m이 1이고,
    X2가 -N(H)C(O)N(H)-Z이며,
    Z가 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클, 헤테로아릴 및 아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 환이고, 여기서, Z는 각각 독립적으로 치환되지 않거나, 제1항에 따르는 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 치환되는 화합물.
  15. 제14항에 있어서,
    Z가 옥소, 알킬, 할로알킬, 할로겐, -NO2, -CN, -OH, 알콕시, 할로알콕시, -NH2, -N(H)(알킬), -N(알킬)2, -C(O)알킬, -C(O)OH, -C(O)O알킬, -C(O)NH2, -C(O)N(H)(알킬), -C(O)N(알킬)2, -S(알킬), -S(O)알킬, -S(O)2알킬, -S(O)2N(H)2, -S(O)2N(H)(알킬), -S(O)2N(알킬)2, RE 및 -(CR1aR1b)q-RE로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 독립적으로 치환된 인다졸릴인 화합물.
  16. 제15항에 있어서,
    메틸 4-(3-(7-플루오로스피로[크로만-2,1'-사이클로부탄]-4-일)우레이도)-1H-인다졸-1-카복실레이트,
    1-(7-플루오로스피로[크로만-2,1'-사이클로부탄]-4-일)-3-(1H-인다졸-4-일)우레아,
    1-(7-플루오로스피로[크로만-2,1'-사이클로부탄]-4-일)-3-(1-메틸-1H-인다졸 -4-일)우레아,
    7-3급-부틸스피로[크로만-2,1'-사이클로부탄]-4-아민 및
    1-(7-3급-부틸스피로[크로만-2,1'-사이클로부탄]-4-일)-3-(1H-인다졸-4-일)우레아로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  17. 제13항에 있어서,
    m이 1이고,
    X2가 -(CRgRh)q-N(H)C(O)N(H)-Z이며,
    Z가 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클, 헤테로아릴 및 아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 환이고, 여기서, Z는 각각 독립적으로 치환되지 않거나, 제1항에 따르는 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 치환되며,
    Rg 및 Rh가 독립적으로 수소 또는 알킬이고,
    q가 1, 2, 3, 4, 5 또는 6인 화합물.
  18. 제12항에 있어서,
    X1이 -(CR1aR1b)nG1-이고,
    n이 1, 2 또는 3이며,
    R1a 및 R1b가 제1항에서 정의한 바와 같고,
    G1이 O, N(Rx) 또는 S인 화합물.
  19. 제18항에 있어서,
    G가 O이고,
    X2가 -N(H)C(O)N(H)-Z이며,
    Z가 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클, 헤테로아릴 및 아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 환이고, 여기서, Z는 각각 독립적으로 치환되지 않거나, 제1항에 따르는 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 치환되는 화합물.
  20. 제19항에 있어서,
    1-(1H-인다졸-4-일)-3-(2',3',5',6'-테트라하이드로스피로[크로만-2,4'-피란]-4-일)우레아;
    메틸-4-(3-(2',3',5',6'-테트라하이드로스피로[크로만-2,4'-피란]-4-일)우레이도)-1H-인다졸-1-카복실레이트;
    1-(7-플루오로-2',3',5',6'-테트라하이드로스피로[크로만-2,4'-피란]-4-일)-3-(1H-인다졸-4-일)우레아;
    7-플루오로-2',3',5',6'-테트라하이드로스피로[크로만-2,4'-피란]-4-온;
    7-플루오로-2',3',5',6'-테트라하이드로스피로[크로만-2,4'-피란]-4-아민;
    메틸 4-(3-(7-플루오로-2',3',5',6'-테트라하이드로스피로[크로만-2,4'-피란]-4-일)우레이도)-1H-인다졸-1-카복실레이트;
    1-(7-플루오로-2',3',5',6'-테트라하이드로스피로[크로만-2,4'-피란]-4-일)-3-(1-메틸-1H-인다졸-4-일)우레아; 및
    1-(7-플루오로-2',3',5',6'-테트라하이드로스피로[크로만-2,4'-피란]-4-일)-3-(2-메틸-2H-인다졸-4-일)우레아로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  21. 제18항에 있어서,
    G가 N(Rx)이고,
    Rx가 수소, 알킬, 할로알킬, Ry, -C(O)O알킬 또는 -C(O)ORy로부터 선택되며,
    X2가 -N(H)C(O)N(H)-Z이고,
    Z가 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클, 헤테로아릴 및 아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 환이고, 여기서, Z는 각각 독립적으로 치환되지 않거나, 제1항에 따르는 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 치환되는 화합물.
  22. 제21항에 있어서,
    1-(1H-인다졸-4-일)-3-(1'-메틸스피로[크로만-2,4'-피페리딘]-4-일)우레아 및
    메틸 4-(3-(1'-메틸스피로[크로만-2,4'-피페리딘]-4-일)우레이도)-1H-인다졸-1-카복실레이트로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  23. 제18항에 있어서,
    X2가 -(CRgRh)q-N(H)C(O)N(H)-Z이고,
    Z가 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클, 헤테로아릴 및 아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 환이고, 여기서, Z는 각각 독립적으로 치환되지 않거나, 제1항에 따르는 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 치환되며,
    Rg 및 Rh가 독립적으로 수소 또는 알킬이고,
    q가 1, 2, 3, 4, 5 또는 6인 화합물.
  24. 제12항에 있어서,
    X1이 -(CR1aR1b)p-G1-C(R1aR1b)-이고,
    R1a 및 R1b가 제1항에서 정의한 바와 같으며,
    p가 1 또는 2인 화합물.
  25. 제24항에 있어서,
    X2가 -N(H)C(O)N(H)-Z이고,
    Z가 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클, 헤테로아릴 및 아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 환이고, 여기서, Z는 각각 독립적으로 치환되지 않거나, 제1항에 따르는 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 치환되는 화합물.
  26. 제24항에 있어서,
    X2가 -(CRgRh)q-N(H)C(O)N(H)-Z이고,
    Z가 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클, 헤테로아릴 및 아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 환이고, 여기서, Z는 각각 독립적으로 치환되지 않거나, 제1항에 따르는 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 치환되며,
    Rg 및 Rh가 독립적으로 수소 또는 알킬이고,
    q가 1, 2, 3, 4, 5 또는 6인 화합물.
  27. 제13항에 있어서,
    m이 2이고,
    X2가 -N(H)C(O)N(H)-Z이며,
    Z가 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클, 헤테로아릴 및 아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 환이고, 여기서, Z는 각각 독립적으로 치환되지 않거나, 제1항에 따르는 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 치환되는 화합물.
  28. 제27항에 있어서,
    Z가 옥소, 알킬, 할로알킬, 할로겐, -NO2, -CN, -OH, 알콕시, 할로알콕시, -NH2, -N(H)(알킬), -N(알킬)2, -C(O)알킬, -C(O)OH, -C(O)O알킬, -C(O)NH2, -C(O)N(H)(알킬), -C(O)N(알킬)2, -S(알킬), -S(O)알킬, -S(O)2알킬, -S(O)2N(H)2, -S(O)2N(H)(알킬), -S(O)2N(알킬)2, RE 및 -(CR1aR1b)q-RE로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 독립적으로 치환된 인다졸릴인 화합물.
  29. 제28항에 있어서,
    메틸 4-(3-(6-메틸스피로[크로만-2,1'-사이클로펜탄]-4-일)우레이도)-1H-인다졸-1-카복실레이트;
    1-(1H-인다졸-4-일)-3-(6-메틸스피로[크로만-2,1'-사이클로펜탄]-4-일)우레아;
    메틸 4-(3-(7-에톡시스피로[크로만-2,1'-사이클로펜탄]-4-일)우레이도)-1H-인다졸-1-카복실레이트;
    1-(7-에톡시스피로[크로만-2,1'-사이클로펜탄]-4-일)-3-(1H-인다졸-4-일)우레아,
    메틸 4-(3-(6,7-디메틸스피로[크로만-2,1'-사이클로펜탄]-4-일)우레이도)-1H-인다졸-1-카복실레이트; 및
    1-(6,7-디메틸스피로[크로만-2,1'-사이클로펜탄]-4-일)-3-(1H-인다졸-4-일)우레아로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  30. 제13항에 있어서,
    m이 2이고,
    X2가 -(CRgRh)q-N(H)C(O)N(H)-Z이며,
    Z가 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클, 헤테로아릴 및 아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 환이고, 여기서, Z는 각각 독립적으로 치환되지 않거나, 제1항에 따르는 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 치환되며,
    Rg 및 Rh가 독립적으로 수소 또는 알킬이고,
    q가 1, 2, 3, 4, 5 또는 6인 화합물.
  31. 제13항에 있어서,
    m이 3이고,
    X2가 -N(H)C(O)N(H)-Z이며,
    Z가 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클, 헤테로아릴 및 아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 환이고, 여기서, Z는 각각 독립적으로 치환되지 않거나, 제1항에 따르는 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 치환되는 화합물.
  32. 제31항에 있어서,
    Z가 옥소, 알킬, 할로알킬, 할로겐, -NO2, -CN, -OH, 알콕시, 할로알콕시, -NH2, -N(H)(알킬), -N(알킬)2, -C(O)알킬, -C(O)OH, -C(O)O알킬, -C(O)NH2, -C(O)N(H)(알킬), -C(O)N(알킬)2, -S(알킬), -S(O)알킬, -S(O)2알킬, -S(O)2N(H)2, -S(O)2N(H)(알킬), -S(O)2N(알킬)2, RE 및 -(CR1aR1b)q-RE로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 독립적으로 치환된 인다졸릴인 화합물.
  33. 제32항에 있어서,
    메틸 4-(3-스피로[크로만-2,1'-사이클로헥산]-4-일우레이도)-1H-인다졸-1-카복실레이트;
    1-(1H-인다졸-4-일)-3-(스피로[크로만-2,1'-사이클로헥산]-4-일)우레아;
    메틸 4-(3-(7-플루오로스피로[크로만-2,1'-사이클로헥산]-4-일)우레이도)-1H-인다졸-1-카복실레이트;
    1-(7-플루오로스피로[크로만-2,1'-사이클로헥산]-4-일)-3-(1H-인다졸-4-일)우레아;
    메틸 4-(3-(6,7-디메틸스피로[크로만-2,1'-사이클로헥산]-4-일)우레이도)-1H-인다졸-1-카복실레이트;
    1-(6,7-디메틸스피로[크로만-2,1'-사이클로헥산]-4-일)-3-(1H-인다졸-4-일)우레아;
    메틸 4-(3-(6,8-디클로로스피로[크로만-2,1'-사이클로헥산]-4-일)우레이도)-1H-인다졸-1-카복실레이트;
    1-(6,8-디클로로스피로[크로만-2,1'-사이클로헥산]-4-일)-3-(1H-인다졸-4-일)우레아;
    7-3급-부틸스피로[크로만-2,1'-사이클로부탄]-4-아민;
    메틸 4-(3-(6,8-디플루오로스피로[크로만-2,1'-사이클로헥산]-4-일)우레이도)-1H-인다졸-1-카복실레이트;
    1-(6,8-디플루오로스피로[크로만-2,1'-사이클로헥산]-4-일)-3-(1H-인다졸-4-일)우레아;
    메틸 4-(3-(6-에톡시스피로[크로만-2,1'-사이클로헥산]-4-일)우레이도)-1H-인다졸-1-카복실레이트;
    1-(6-에톡시스피로[크로만-2,1'-사이클로헥산]-4-일)-3-(1H-인다졸-4-일)우레아;
    1-(7-플루오로스피로[크로만-2,1'-사이클로헥산]-4-일)-3-(1-메틸-1H-인다졸-4-일)우레아;
    1-(1-메틸-1H-인다졸-4-일)-3-(스피로[크로만-2,1'-사이클로헥산]4-일)우레아;
    1-(1H-인다졸-4-일)-3-(7-메톡시스피로[크로만-2,1'-사이클로헥산]-4-일)우레아; 및
    1-(1H-인다졸-4-일)-3-(1'-메틸스피로[크로만-2,4'-피페리딘]-4-일)우레아로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  34. 제13항에 있어서,
    m이 3이고,
    X2가 -(CRgRh)q-N(H)C(O)N(H)-Z이며,
    Z가 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클, 헤테로아릴 및 아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 환이고, 여기서, Z는 각각 독립적으로 치환되지 않거나, 제1항에 따르는 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 치환되며,
    Rg 및 Rh가 독립적으로 수소 또는 알킬이고,
    q가 1, 2, 3, 4, 5 또는 6인 화합물.
  35. 치료학적 유효량의 제1항에 따르는 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 에스테르, 아미드 또는 프로드럭을 포함하는 약제학적 조성물.
  36. 제35항에 있어서, 비독성의 약제학적으로 허용되는 담체 및 희석제를 추가로 포함하는 약제학적 조성물.
  37. 치료학적 유효량의 제1항에 따르는 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 투여함을 포함하여, 바닐로이드 수용체 활성에 의해 유발되거나 악화되는 장애를 치료하는 방법.
  38. 제37항에 있어서, 장애가, 치료학적 유효량의 제1항에 따르는 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 투여하여 바닐로이드 수용체 서브타입 1(VR1) 활성을 억제함으로써 완화되는 방법.
  39. 제38항에 있어서, 장애가 통증, 신경병성 통증, 무해자극통증(allodynia), 염증 관련 통증, 염증성 통각과민, 방광 과활동성 및 요실금으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
  40. 치료학적 유효량의 제1항에 따르는 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 투여함을 포함하여, 방광 과활동성의 치료를 필요로 하는 숙주 포유동물에서 방광 과활동성을 치료하는 방법.
  41. 치료학적 유효량의 제1항에 따르는 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 투여함을 포함하여, 요실금의 치료를 필요로 하는 숙주 포유동물에서 요실금을 치료하는 방법.
  42. 치료학적 유효량의 제1항에 따르는 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 투여함을 포함하여, 통증의 치료를 필요로 하는 숙주 포유동물에서 통증을 치료하는 방법.
  43. 치료학적 유효량의 제1항에 따르는 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 투여함을 포함하여, 염증성 통각과민의 치료를 필요로 하는 숙주 포유동물에서 염증성 통각과민을 치료하는 방법.
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