[go: up one dir, main page]

KR20080110924A - 아데노신 ａ2ａ 수용체에 대한 활성을 갖는 퓨린 유도체 - Google Patents

아데노신 ａ2ａ 수용체에 대한 활성을 갖는 퓨린 유도체 Download PDF

Info

Publication number
KR20080110924A
KR20080110924A KR1020087028412A KR20087028412A KR20080110924A KR 20080110924 A KR20080110924 A KR 20080110924A KR 1020087028412 A KR1020087028412 A KR 1020087028412A KR 20087028412 A KR20087028412 A KR 20087028412A KR 20080110924 A KR20080110924 A KR 20080110924A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
alkyl
optionally substituted
group
sulfur
oxygen
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
KR1020087028412A
Other languages
English (en)
Inventor
로빈 알렉 페어허스트
로저 존 테일러
Original Assignee
노파르티스 아게
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 노파르티스 아게 filed Critical 노파르티스 아게
Publication of KR20080110924A publication Critical patent/KR20080110924A/ko
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
    • C07D473/32—Nitrogen atom
    • C07D473/34—Nitrogen atom attached in position 6, e.g. adenine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A61K31/522—Purines, e.g. adenine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. hypoxanthine, guanine, acyclovir
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/16—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two nitrogen atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 입체이성질체 또는 제약상 허용가능한 염, 및 이들의 제법 및 제약으로서의 용도에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure 112008080096027-PCT00024
상기 식 중, U, R1, R2 및 R3은 본원에 정의된 바와 같다.
퓨린 유도체, 아데노신 Ａ2Ａ 수용체

Description

아데노신 Ａ2Ａ 수용체에 대한 활성을 갖는 퓨린 유도체 {PURINE DERIVATIVES WITH ACTIVITY TO THE ADENOSINE A2A RECEPTOR}
본 발명은 유기 화합물, 이들의 제법 및 제약으로서의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 측면은 화학식 I의 화합물, 또는 그의 입체이성질체 또는 제약상 허용가능한 염을 제공한다:
Figure 112008080096027-PCT00001
상기 식 중,
U는 CH2 및 O로부터 선택되나, 단 U가 O인 경우에 R1은 N-결합된 치환기가 아니고;
R1은 1 내지 4개의 고리 질소 원자를 함유하고 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 다른 헤테로원자를 임의로 함유하며 옥소, C1-C8- 알콕시, C6-C10-아릴, R1a, 또는 히드록실로 임의로 치환된 C1-C8-알킬로 임의로 치환된 3 내지 12원의 헤테로시클릭기이거나, 또는
R1은 -NH2, -NH-C1-C8-알킬카르보닐, -NH-C3-C8-시클로알킬카르보닐, -NHSO2-C1-C8-알킬, -NH-C7-C14-아르알킬카르보닐, 또는 R1a로 임의로 치환된 -NHC(=O)-C(=O)NH-C1-C8-알킬이거나, 또는
R1은 CH2OH, CH2-O-C1-C8-알킬, C(O)-O-C1-C8-알킬, C(O)NH2 및 C(O)-NH-C1-C8-알킬로부터 선택되고;
R1a는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 함유하는 3 내지 12원의 헤테로시클릭 고리이고, 상기 3 내지 12원의 헤테로시클릭 고리는 할로, 시아노, 옥소, 히드록시, 카르복시, 아미노, 니트로, C1-C8-알킬, C1-C8-알킬술포닐, 아미노카르보닐, C1-C8-알킬카르보닐, 또는 아미노카르보닐로 임의로 치환된 C1-C8-알콕시로 임의로 치환되고;
R2는 OH, 또는 할로겐, 또는 OH, SO2R10, SC1-C8-알킬, CN, 할로겐, O-C7-C14-아르알킬 또는 O-C1-C8-알킬로 임의로 치환된 C6-C10-아릴, 또는 O-C7-C14-아르알킬, C3-C15-카르보시클릭기, O-C1-C8-알킬, C2-C8-알케닐, C2-C8-알키닐 또는 C1-C8-알킬로 임의로 치환된 C3-C15-카르보시클릭기, 또는 O-C1-C8-알킬, 또는 -SO2-C1-C8-알킬, 또는 1 내지 4개의 고리 질소 원자를 함유하고 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 다른 헤테로원자를 임의로 함유하는 3 내지 12원 헤테로시클릭기 (상기 기는 1 내지 4개의 고리 질소 원자를 함유하고 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 다른 헤테로원자를 임의로 함유하는 3 내지 12원 헤테로시클릭기, C7-C14-아르알킬, 또는 O-C7-C14-아르알킬로 임의로 치환된 C6-C14-아릴로 임의 치환됨)로 치환된 C1-C8-알킬이되, 단 R2는 2,2-디페닐-에틸이 아니거나, 또는
R2는 O-C7-C14-아르알킬, C3-C15-카르보시클릭기, O-C1-C8-알킬 또는 C1-C8-알킬로 임의로 치환된 C3-C15-카르보시클릭기이거나, 또는
R2는 1 내지 4개의 고리 질소 원자를 함유하고 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 다른 헤테로원자를 임의로 함유하는 3 내지 12원 헤테로시클릭기이고, 상기 헤테로시클릭기는 1 내지 4개의 고리 질소 원자를 함유하고 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 다른 헤테로원자를 임의로 함유하는 3 내지 12원 헤테로시클릭기, C7-C14-아르알킬, 또는 O-C7-C14-아르알킬로 임의로 치환된 C6-C14-아릴로 임의 치환되고;
R3은 수소; 할로; C2-C8-알케닐; C2-C8-알키닐; C1-C8-알콕시카르보닐; OH, 할로겐으로 임의로 치환된 C1-C8-알킬; OH, SO2R10, SC1-C8-알킬, CN, 할로겐, O-C7-C14-아르알킬 또는 O-C1-C8-알킬로 임의로 치환된 C6-C10-아릴이거나, 또는
R3은 아미노, 히드록시, C7-C14-아르알킬옥시, -SO2-C6-C10-아릴 또는 -NH-C(=O)-NH-R3c로 임의로 치환된 C3-C8-시클로알킬로 임의로 치환된 아미노이거나, 또는
R3은 R3a, -R3a-C7-C14-아르알킬, 또는 OH, C1-C8-알킬 또는 C1-C8-알콕시카르보닐로 임의로 치환된 C5-C15-카르보시클릭기로 치환된 아미노이거나, 또는
R3은 R3b로 임의로 치환된 아미노카르보닐이거나, 또는
R3은 OH, R3b, 아미노, 디(C1-C8-알킬)아미노, -NH-C(=O)-C1-C8-알킬, -NH-SO2-C1-C8-알킬, -NH-C(=O)-NH-R3c, -NH-C(=O)-NH-C1-C8-알킬-R3b, C5-C15-카르보시클릭기, 또는 C6-C10-아릴옥시로 임의로 치환된 C6-C10-아릴로 임의로 치환된 C1-C8-알킬아미노이거나, 또는
R3은 아미노, C1-C8-알킬아미노, 디(C1-C8-알킬)아미노 또는 -NH-C(=O)-NH-R3d로 임의로 치환된 C1-C8-알킬아미노카르보닐 또는 C3-C8-시클로알킬아미노-카르보닐이거나, 또는
R3은 1 내지 4개의 고리 질소 원자를 함유하고 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 다른 헤테로원자를 임의로 함유하며 0 내지 3개의 R4로 임의로 치환된 3 내지 12원 헤테로시클릭기이고;
R3a 및 R3b는 각각 독립적으로 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 함유하는 3 내지 12원 헤테로시클릭기이고, 상기 헤테로시클릭기는 할로, 시아노, 옥소, OH, 카르복시, 니트로, C1-C8-알킬, C1-C8-알킬카르보닐, OH-C1-C8-알킬, C1-C8-할로알킬, 아미노-C1-C8-알킬, 아미노(OH)C1-C8-알킬, 및 아미노카르보닐로 임의로 치환된 C1-C8-알콕시로 임의 치환되고;
R3c는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6원 헤테로시클릭기이고, 상기 헤테로시클릭기는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6원 헤테로시클릭기로 임의 치환되고;
R3d는 독립적으로 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6원 헤테로시클릭 고리이고, 상기 5 또는 6원 헤테로시클릭 고리는 할로, 시아노, 옥소, OH, 카르복시, 아미노, 니트로, C1-C8-알킬, C1-C8-알킬술포닐, 아미노카르보닐, C1-C8-알킬카르보닐, 아미노카르보닐로 임의로 치환된 C1-C8-알콕시, 또는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6원 헤테로시클릭 고리로 임의 치환되며, 상기 고리는 또한 할로, 시아노, 옥소, OH, 카르복시, 아미노, 니트로, C1-C8-알킬, C1-C8-알킬술포닐, 아미노카르보닐, C1-C8-알킬카르보닐, 아미노카르보닐로 임의로 치환된 C1-C8-알콕시로 임의 치환되고;
R4는 OH; OH, C1-C8-알콕시로 임의로 치환된 C1-C8-알킬; OH, O-C1-C8-알킬, 할로겐, C6-C10-아릴 또는 O-C6-C10-아릴로 임의로 치환된 C7-C14-아르알킬; C1-C8-알콕시; OH, C1-C8-알킬, O-C1-C8-알킬 또는 -할로겐으로 임의로 치환된 C6-C10-아릴; OH, C1-C8-알킬, O-C1-C8-알킬 또는 -할로겐으로 임의로 치환된 O-C6-C10-아릴; NR4aR4b; NHC(O)R4c; NHS(O)2R4d; NHS(O)2R4e; NR4fC(O)NR4eR4h; NR4iC(O)OR4j; C1-C8-알킬카르보닐; C1-C8-알콕시카르보닐; 디(C1-C8-알킬)아미노카르보닐; COOR4k; C(O)R4l; 및 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로 원자를 함유하고 COOR4p로 임의로 치환된 3 내지 12원 헤테로시클릭기로부터 선택되고;
R4a, R4b, R4c, R4f, R4h 및 R4i는 독립적으로 H 또는 C1-C8-알킬이고;
R4d, R4e 및 R4j는 독립적으로 C1-C8-알킬; 또는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 함유하고 0 내지 3개의 R5로 임의로 치환된 3 내지 12원 헤테로시클릭기이고;
R4k는 H, C1-C8-알킬, C6-C10-아릴, 또는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 함유하는 3 내지 12원 헤테로시클릭기이고;
R4l은 C1-C8-알킬, C6-C10-아릴, NHR6, 또는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 함유하는 3 내지 12원 헤테로시클릭기이고;
R5는 OH; OH, SO2R10으로 임의로 치환된 C1-C8-알킬; OH, O-C1-C8-알킬, C6-C10-아릴 또는 O-C6-C10-아릴로 임의로 치환된 C7-C14-아르알킬; C1-C8-알콕시; OH, C1-C8-알킬, O-C1-C8-알킬 또는 -할로겐으로 임의로 치환된 C6-C10-아릴; OH, C1-C8-알킬로 임의로 치환된 0-C6-C10-아릴; NR5aR5b; NHC(O)R5c; NHS(O)2R5d; NHS(O)2R5e; NR5fC(O)NR5gR5h; NR5iC(O)OR5j; C1-C8-알킬카르보닐; C1-C8-알콕시카르보닐; 디(C1-C8-알킬)아미노카르보닐; COOR5k; C(O)R5l; C(O)NHR5m; 또는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 함유하며 0 내지 3개의 R7로 임의로 치환된 3 내지 12원의 헤테로시클릭기로부터 선택되고;
R5a, R5b, R5c, R5f, R5h 및 R5i는 독립적으로 H, C1-C8-알킬 또는 C6-C10-아릴이고;
R5d, R5e, R5g, R5j 및 R5m은 독립적으로 C1-C8-알킬; 또는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 함유하고 COOR8로 임의로 치환된 3 내지 12원 헤테로시클릭기이고;
R5k는 H, C1-C8-알킬, C6-C10-아릴, 또는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 함유하는 3 내지 12원 헤테로시클릭기이고;
R5l은 C1-C8-알킬, C6-C10-아릴, 또는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로 부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 함유하고 COOR9로 임의로 치환된 3 내지 12원 헤테로시클릭기이고;
R6은 COOR6a, 또는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 함유하고 COOR6b로 임의로 치환된 3 내지 12원 헤테로시클릭기이고;
R6a, R6b, R7, R8 및 R9는 H, C1-C8-알킬 및 C7-C14-아르알킬로부터 선택되고;
R10은 할로겐으로 임의로 치환된 C1-C8-알킬; OH, C1-C8-알킬, O-C1-C8-알킬 또는 -할로겐으로 임의로 치환된 C6-C10-아릴이다.
화학식 I에 따라서, R1은 적합하게는 -NH-C1-C8-알킬카르보닐, -NH-C3-C8-시클로알킬카르보닐, -NHSO2-C1-C8-알킬, -NH-C7-C14-아르알킬카르보닐 또는 -NHC(=O)-C(=O)-NH-C1-C8-알킬이다. 바람직하게는 R1은 -NH-C1-C8-알킬카르보닐, 예컨대 -NH-C(O)-에틸이다.
화학식 I에 따라서, R1은 또한 적합하게는 5 또는 6원의 헤테로시클릭기, 예컨대 테트라졸이다. 상기 테트라졸은 적합하게는 C1-C8-알킬 (예를 들어, 메틸 또는 에틸)로 치환된다.
화학식 I에 따라서, R2는 적합하게는 OH, C3-C15-카르보시클릭기 (예컨대 플루오렌), 또는 1개 또는 2개의 C6-C10 아릴 (예컨대 OH, O-C1-C8-알킬, CN, 할로겐, SO2NH2, SCH3, C6-C10-아릴 또는 O-C7-C14-아르알킬로 임의로 치환될 수 있는 페닐)로 치환된 C1-C8-알킬이다.
화학식 I에 따라서, R2는 또한 적합하게는 C3-C15-카르보시클릭기 (예컨대 C2-C8-알케닐로 치환된 시클로프로필기)로 치환된 알킬이다.
화학식 I에 따라서, R2는 또한 적합하게는 C3-C15-카르보시클릭기 (예컨대 시클로펜틸 기), C7-C14 아르알킬 (예컨대 벤질) 또는 OC7-C14-아르알킬로 임의로 치환된 C3-C15-카르보시클릭기이다.
화학식 I에 따라서, R2는 또한 적합하게는 1 내지 4개의 고리 질소 원자를 함유하고 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 다른 헤테로원자를 임의로 함유하는 3 내지 12원의 헤테로시클릭기이고, 상기 기는 1 내지 4개의 고리 질소 원자를 함유하고 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 다른 헤테로원자를 임의로 함유하는 3 내지 12원의 헤테로시클릭기, C7-C14 아르알킬, 또는 0-C7-C14 아르알킬로 임의로 치환된 C6-C14-아릴로 임의로 치환된 다. 바람직하게는 3 내지 12원의 헤테로시클릭기는 5 또는 6원의 헤테로시클릭기, 예컨대 피롤리딘 또는 피페리딘이다. 이 헤테로시클릭기는 C7-C14 아르알킬, 예컨대 벤질기로 임의로 치환될 수 있거나, 또는 1 내지 4개의 고리 질소 원자를 함유하고 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 다른 헤테로원자를 임의로 함유하는 3 내지 12원의 헤테로시클릭기, 예컨대 피리딘기로 임의로 치환될 수 있다.
화학식 I에 따라서, R3은 적합하게는 수소; 할로; C2-C8-알케닐; C2-C8-알키닐; C1-C8-알콕시카르보닐; OH, 할로겐으로 임의로 치환된 C1-C8-알킬; OH, SO2R10, SC1-C8-알킬, CN, 할로겐, 0-C7-C14-아르알킬 또는 O-C1-C8-알킬로 임의로 치환된 C6-C10-아릴이다. 바람직하게는 R3은 할로, 예컨대 염소이다. R3은 또한 적합하게 OH로 치환된 C1-C8 알킬, 및 페닐 고리이다.
화학식 I에 따라서, R3은 또한 적합하게는 1 내지 4개의 고리 질소 원자를 함유하고 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 다른 헤테로원자를 임의로 함유하며 0 내지 3개의 R4로 임의로 치환된 3 내지 12원의 헤테로시클릭기이다. 바람직하게는 3 내지 12원의 헤테로시클릭기는 피롤리딘이다. 피롤리딘은 적합하게는 -NH2, 또는 -NHC(O)NH-3 내지 12원의 헤테로시클릭기, 예컨대 피 롤리딘, 피페리딘 또는 피리딘으로 치환된다. 상기 -NHC(O)NH-3 내지 12원의 헤테로시클릭기의 3 내지 12원의 기가 피페리딘인 경우, 상기 피페리딘은 3 내지 12원의 헤테로시클릭기, 예컨대 피리딘에 의해 추가로 치환될 수 있다.
화학식 I에 따라서, R3은 또한 적합하게는 3 내지 12원의 헤테로시클릭기 (예를 들어, 피페리딘, 피롤리딘, 및 피라졸)로 치환된 C1-C8-알킬아미노이다. 상기 3 내지 12원의 헤테로시클릭기는 C1-C8-알킬기, 예컨대 메틸기 또는 에틸기로 치환될 수 있다.
화학식 I에 따라서, R3은 또한 적합하게는 아민으로 치환될 수 있는 C3-C15 카르보시클릭기 (예를 들어, 시클로헥실)로 치환된 아미노이다.
본 발명의 또다른 측면은 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 입체이성질체 또는 제약상 허용가능한 염을 제공한다.
<화학식 I>
Figure 112008080096027-PCT00002
상기 식 중,
U는 CH2 및 O로부터 선택되나, 단 U가 O인 경우에 R1은 N-결합된 치환기가 아니고;
R1은 -NH2, -NH-C1-C8-알킬카르보닐, -NH-C3-C8-시클로알킬카르보닐, -NHSO2-C1-C8-알킬, -NH-C7-C14-아르알킬카르보닐, 또는 R1a로 임의로 치환된 -NHC(=O)-C(=O)-NH-C1-C8-알킬이거나, 또는
R1은 1 내지 4개의 고리 질소 원자를 함유하고 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 다른 헤테로원자를 임의로 함유하는 3 내지 12원의 헤테로시클릭기이고, 상기 기는 히드록실로 임의로 치환된 C1-C8-알킬로 임의로 치환되고;
R1a는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6원의 헤테로시클릭 고리이고, 상기 5 또는 6원의 헤테로시클릭 고리는 할로, 시아노, 옥소, OH, 카르복시, 아미노, 니트로, C1-C8-알킬, C1-C8-알킬술포닐, 아미노카르보닐, C1-C8-알킬카르보닐, 또는 아미노카르보닐로 임의로 치환된 C1-C8-알콕시로 임의로 치환되고;
R2는 OH, 또는 할로겐, 또는 OH, SO2R10, SC1-C8-알킬, CN, 할로겐, O-C7-C14-아르알킬 또는 O-C1-C8-알킬로 임의로 치환된 C6-C10-아릴, 또는 0-C7-C14-아르알킬, C3-C15-카르보시클릭기, O-C1-C8-알킬, C2-C8-알케닐, C2-C8-알키닐 또는 C1-C8-알킬로 임의로 치환된 C3-C15-카르보시클릭기, 또는 O-C1-C8-알킬, 또는 -SO2-C1-C8-알킬, 또는 1 내지 4개의 고리 질소 원자를 함유하고 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 다른 헤테로원자를 임의로 함유하는 3 내지 12원의 헤테로시클릭기 (상기 기는 1 내지 4개의 고리 질소 원자를 함유하고 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 다른 헤테로원자를 임의로 함유하는 3 내지 12원의 헤테로시클릭기, C7-C14 아르알킬, 또는 0-C7-C14 아르알킬로 임의로 치환된 C6-C14-아릴로 임의로 치환됨)로 치환된 C1-C8-알킬이거나, 또는
R2는 0-C7-C14 아르알킬, C3-C15-카르보시클릭기, O-C1-C8-알킬 또는 C1-C8-알킬로 임의로 치환된 C3-C15-카르보시클릭기이거나, 또는
R2는 1 내지 4개의 고리 질소 원자를 함유하고 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 다른 헤테로원자를 임의로 함유하는 3 내지 12원의 헤테로시클릭기이고, 상기 기는 1 내지 4개의 고리 질소 원자를 함유하고 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 다른 헤테로원자를 임의로 함유하는 3 내지 12원의 헤테로시클릭기, C7-C14 아르알킬, 또는 O-C7-C14 아르알킬로 임의로 치환된 C6-C14-아릴로 임의로 치환되고;
R3은 수소; 할로; C2-C8-알케닐; C2-C8-알키닐; C1-C8-알콕시카르보닐; OH, 할로겐으로 임의로 치환된 C1-C8-알킬; OH, SO2R10, SC1-C8-알킬, CN, 할로겐, O-C7-C14-아르알킬 또는 O-C1-C8-알킬로 임의로 치환된 C6-C10-아릴이거나, 또는
R3은 아미노로 임의로 치환된 C3-C15-카르보시클릭기로 임의로 치환된 아미노이거나, 또는
R3은 OH, R3b, 아미노, 디(C1-C8-알킬)아미노, -NH-C(O)-C1-C8-알킬, -NH-SO2-C1-C8-알킬, -NH-(C=O)-NH-R3c, -NH-C(=O)-NH-C1-C8-알킬-R3b, C5-C15-카르보시클릭기, 또는 C6-C10-아릴옥시로 임의로 치환된 C6-C10-아릴로 임의로 치환된 C1-C8-알킬아미노이거나, 또는
R3은 1 내지 4개의 고리 질소 원자를 함유하고 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 다른 헤테로원자를 임의로 함유하며 0 내지 3개의 R4로 임의로 치환된 3 내지 12원의 헤테로시클릭기이고;
R3b는 각각 독립적으로 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 함유하며 할로, 시아노, 옥소, OH, 카르복시, 니트로, C1-C8-알킬, C1-C8-알킬카르보닐, OH-C1-C8-알킬, C1-C8-할로알킬, 아미노-C1-C8- 알킬, 아미노(OH)C1-C8-알킬, 및 아미노카르보닐로 임의로 치환된 C1-C8-알콕시로 임의로 치환된 3 내지 12원의 헤테로시클릭기이고;
R3c는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 함유하며 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6원의 헤테로시클릭기로 임의로 치환된 5 또는 6원의 헤테로시클릭기이고;
R4는 OH; OH, C1-C8-알콕시로 임의로 치환된 C1-C8-알킬; OH, O-C1-C8-알킬, 할로겐, C6-C10-아릴 또는 0-C6-C10-아릴로 임의로 치환된 C7-C14-아르알킬; C1-C8-알콕시; OH, C1-C8-알킬, 0-C1-C8-알킬 또는 -할로겐으로 임의로 치환된 C6-C10-아릴; OH, C1-C8-알킬, 0-C1-C8-알킬 또는 -할로겐으로 임의로 치환된 O-C6-C10-아릴; NR4aR4b; NHC(O)R4c; 또는 NR4fC(O)NR4eR4h로부터 선택되고;
R4a, R4b, R4c, R4f 및 R4h는 독립적으로 H 또는 C1-C8-알킬이고;
R4e는 C1-C8-알킬, 또는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 함유하며 0 내지 3개의 R5로 임의로 치환된 3 내지 12원의 헤테로시클릭기이고;
R5는 OH; OH, SO2R10으로 임의로 치환된 C1-C8-알킬; OH, O-C1-C8-알킬, C6-C10-아릴 또는 O-C6-C10-아릴로 임의로 치환된 C7-C14-아르알킬; C1-C8-알콕시; OH, C1-C8-알킬, O-C1-C8-알킬 또는 -할로겐으로 임의로 치환된 C6-C10-아릴; OH, C1-C8-알킬로 임의로 치환된 0-C6-C10-아릴; NR5aR5b; NHC(O)R5c; NHS(O)2R5d, NHS(O)2R5e; NR5fC(O)NR5gR5h; NR5iC(O)OR5j; C1-C8-알킬카르보닐; C1-C8-알콕시카르보닐; 디(C1-C8-알킬)아미노카르보닐; COOR5k; C(O)R5l; C(O)NHR5m; 또는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 함유하며 0 내지 3개의 R7로 임의로 치환된 3 내지 12원의 헤테로시클릭기로부터 선택되고;
R5a, R5b, R5c, R5f, R5h 및 R5i는 독립적으로 H, C1-C8-알킬 또는 C6-C10-아릴이고;
R5d, R5e, R5g, R5j 및 R5m은 독립적으로 C1-C8-알킬, 또는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 함유하고 COOR8로 임의로 치환된 3 내지 12원의 헤테로시클릭기이고;
R5k는 H, C1-C8-알킬, C6-C10-아릴, 또는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으 로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 함유하는 3 내지 12원의 헤테로시클릭기이고;
R5l은 C1-C8-알킬, C6-C10-아릴, 또는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 함유하고 COOR9로 임의로 치환된 3 내지 12원의 헤테로시클릭기이고;
R6은 COOR6a, 또는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 함유하고 COOR6b로 임의로 치환된 3 내지 12원의 헤테로시클릭기이고;
R6a, R6b, R7, R8 및 R9는 H, C1-C8-알킬 및 C7-C14-아르알킬로부터 선택되고;
R10은 할로겐으로 임의로 치환된 C1-C8-알킬; OH, C1-C8-알킬, O-C1-C8-알킬 또는 -할로겐으로 임의로 치환된 C6-C10-아릴이다.
본 발명의 또다른 측면은
R1이 -NH-C1-C8-알킬카르보닐, -NH-C3-C8-시클로알킬카르보닐, -NHSO2-C1-C8-알킬, -NH-C7-C14-아르알킬카르보닐 또는 -NHC(=O)-C(=O)-NH-C1-C8-알킬이거나, 또는
R1이 1 내지 4개의 고리 질소 원자를 함유하고 산소 및 황으로 이루어진 군 으로부터 선택되는 1 내지 4개의 다른 헤테로원자를 임의로 함유하는 3 내지 12원의 헤테로시클릭기이고, 상기 기는 히드록실로 임의로 치환된 C1-C8-알킬로 임의로 치환되고;
R2가 OH, 또는 C3-C15-카르보시클릭기, 또는 OH, O-C1-C8-알킬, CN, 할로겐, SO2NH2, SCH3, C6-C10-아릴 또는 O-C7-C14-아르알킬로 임의로 치환된 C6-C10 아릴로 치환된 C1-C8-알킬이거나, 또는
R2가 C2-C8-알케닐로 임의로 치환된 C3-C15-카르보시클릭기로 치환된 C1-C8-알킬이거나, 또는
R2가 C3-C15-카르보시클릭기, C7-C14 아르알킬 또는 O-C7-C14-아르알킬로 임의로 치환된 C3-C15-카르보시클릭기이거나, 또는
R2가 1 내지 4개의 고리 질소 원자를 함유하고 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 다른 헤테로원자를 임의로 함유하는 3 내지 12원의 헤테로시클릭기이고, 상기 기는 1 내지 4개의 고리 질소 원자를 함유하고 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 다른 헤테로원자를 임의로 함유하는 3 내지 12원의 헤테로시클릭기, C7-C14 아르알킬, 또는 O-C7-C14 아르알킬로 임의로 치환된 C6-C14-아릴로 임의로 치환되고;
R3이 수소; 할로; C2-C8-알케닐; C2-C8-알키닐; C1-C8-알콕시카르보닐; OH, 할로겐으로 임의로 치환된 C1-C8-알킬; OH, SO2R10, SC1-C8-알킬, CN, 할로겐, O-C7-C14-아르알킬 또는 O-C1-C8-알킬로 임의로 치환된 C6-C10-아릴이거나, 또는
R3이 1 내지 4개의 고리 질소 원자를 함유하고 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 다른 헤테로원자를 임의로 함유하며 0 내지 3개의 R4로 임의로 치환된 3 내지 12원의 헤테로시클릭기이거나,
R3이 C1-C8-알킬기로 임의로 치환된 3 내지 12원의 헤테로시클릭기로 치환된 C1-C8-알킬아미노이거나, 또는
R3이 아민으로 임의로 치환된 C3-C15-카르보시클릭기로 치환된 아미노인
화학식 I의 화합물, 또는 그의 입체이성질체 또는 제약상 허용가능한 염을 제공한다.
정의
본 명세서에 사용된 용어는 하기의 의미를 갖는다.
"임의로 치환된"은, 언급된 기가 하나 이상의 위치에서 하기에 열거된 라디칼 중 어느 하나 또는 임의의 조합으로 치환될 수 있음을 의미한다.
본원에서 사용된 "할로" 또는 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드일 수 있다. 바람직하게는, 할로는 염소이다.
본원에서 사용된 "히드록시"는 OH이다.
본원에서 사용된 "C1-C8-알킬"은 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 알킬을 나타낸다. 바람직하게는, C1-C8-알킬은 C1-C4-알킬이다.
본원에서 사용된 "C1-C8-알콕시"는 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 알콕시를 나타낸다. 바람직하게는, C1-C8-알콕시는 C1-C4-알콕시이다.
본원에서 사용된 "C3-C8-시클로알킬"은 3 내지 8개의 고리 탄소 원자를 갖는 시클로알킬, 예를 들어 모노시클릭기, 예컨대 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 또는 시클로옥틸 (이들 중 임의의 것은 1개 이상, 일반적으로 1 또는 2개의 C1-C4-알킬기로 치환될 수 있음), 또는 바이시클릭기, 예컨대 바이시클로헵틸 또는 바이시클로옥틸을 나타낸다.
본원에서 사용된 "C1-C8-알킬아미노" 및 "디(C1-C8-알킬)아미노"는 각각 상기에서 정의된 1 또는 2개의 C1-C8-알킬기 (동일하거나 상이할 수 있음)로 치환된 아미노를 나타낸다.
본원에서 사용된 "C1-C8-알킬카르보닐" 및 "C1-C8-알콕시카르보닐"은 각각 탄소 원자에 의해 카르보닐기에 부착된 상기에서 정의된 C1-C8-알킬 또는 C1-C8-알콕시를 나타낸다.
본원에서 사용된 "C6-C10-아릴"은 6 내지 10개의 탄소 원자를 함유하고, 예를 들어 페닐과 같은 모노시클릭기 또는 나프틸과 같은 비시클릭기일 수 있는 1가 카르보시클릭 방향족기를 나타낸다.
본원에서 사용된 "C7-C14-아르알킬"은 상기에서 정의된 C6-C10-아릴로 치환된, 상기에서 정의된 알킬, 예를 들어 C1-C4-알킬을 나타낸다. 바람직하게는, C7-C14-아르알킬은 C7-C10-아르알킬, 예컨대 페닐-C1-C4-알킬이다.
본원에서 사용된 "C1-C8-알킬아미노카르보닐" 및 "C3-C8-시클로알킬아미노카르보닐"은 각각 탄소 원자에 의해 카르보닐기에 부착된 상기에서 정의된 C1-C8-알킬아미노 및 C3-C8-시클로알킬아미노를 나타낸다. 바람직하게는, C1-C8-알킬아미노카르보닐 및 C3-C8-시클로알킬-아미노카르보닐은 각각 C1-C4-알킬아미노카르보닐 및 C3-C8-시클로알킬아미노카르보닐이다.
본원에서 사용된 "C3-C15-카르보시클릭기"는 3 내지 15개의 고리 탄소 원자를 갖는 카르보시클릭기, 예를 들어 방향족 또는 비-방향족 모노시클릭기, 예컨대 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸 또는 페닐, 또는 바시클릭기, 예컨대 바이시클로옥틸, 바이시클로노닐, 바이시클로데실, 인다닐 또는 인데닐을 나타내며, 또한 이들 중 임의의 것은 1개 이상, 일반적으로 1 또는 2개의 C1-C4-알킬기 로 치환될 수 있다. 바람직하게는, C5-C15-카르보시클릭기는 C5-C10-카르보시클릭기, 특히 페닐, 시클로헥실 또는 인다닐이다. C5-C15-카르보시클릭기는 비치환되거나 또는 치환될 수 있다. 헤테로시클릭 고리 상의 치환기로는 할로, 시아노, OH, 카르복시, 아미노, 아미노카르보닐, 니트로, C1-C10-알킬, C1-C10-알콕시 및 C3-C10-시클로알킬, 특히 OH 또는 아미노를 들 수 있다.
본원에서 사용된 "질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 함유하는 3 내지 12원 헤테로시클릭 고리"는, 예를 들어 푸란, 피롤, 피롤리딘, 피라졸, 이미다졸, 트리아졸, 이소트리아졸, 테트라졸, 티아디아졸, 이소티아졸, 옥사디아졸, 피리딘, 피페리딘, 피라진, 옥사졸, 이속사졸, 피라진, 피리다진, 피리미딘, 피페라진, 피롤리딘, 모르폴리노, 트리아진, 옥사진 또는 티아졸일 수 있다. 바람직한 헤테로시클릭 고리로는 피페라진, 피롤리딘, 모르폴리노, 이미다졸, 이소트리아졸, 피라졸, 테트라졸, 티아졸, 트리아졸, 티아디아졸, 피리딘, 피페리딘, 피라진, 푸란, 옥사졸, 이속사졸, 옥사디아졸 및 아제티딘을 들 수 있다. 3 내지 12원 헤테로시클릭 고리는 비치환되거나 또는 치환될 수 있다.
본원에서 사용된 "질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6원 헤테로시클릭기"는, 예를 들어 포화 또는 불포화 헤테로시클릭기, 예컨대 푸라닐, 피롤릴, 피롤리디닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 이소트리아졸릴, 테트라졸릴, 티아디아졸릴, 이소티아졸 릴, 옥사디아졸릴, 피리디닐, 피페리디닐, 피라지닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피페라지닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 트리아지닐, 옥사지닐 또는 티아졸릴일 수 있다. 바람직한 5 또는 6원 헤테로시클릭기로는 피라졸릴, 이미다졸릴, 피롤리디닐, 피리디닐 및 피페리디닐을 들 수 있다. 5 또는 6원 헤테로시클릭기는 비치환되거나 또는 치환될 수 있다. 바람직한 치환기로는 할로, 시아노, 옥소, OH, 카르복시, 아미노, 니트로, C1-C8-알킬 (히드록시로 임의 치환됨), C1-C8-알킬술포닐, 아미노카르보닐, C1-C8-알킬카르보닐, C1-C8-알콕시카르보닐, 및 아미노카르보닐로 임의로 치환된 C1-C8-알콕시를 들 수 있다. 특히 바람직한 치환기로는 클로로, 시아노, 카르복시, 아미노, C1-C8-알콕시카르보닐, C1-C4-알콕시, 및 OH로 임의로 치환된 C1-C4-알킬을 들 수 있다.
본 명세서 전반에 걸쳐 및 하기 특허청구의 범위에서, 문맥상 달리 요구되지 않는 한 "포함하다"라는 단어 또는 "포함한다" 또는 "포함하는"과 같은 변화형은 언급된 정수 또는 단계, 또는 정수 또는 단계의 군을 포함하지만, 임의의 그밖의 정수 또는 단계, 또는 정수 또는 단계의 군을 배제하는 것은 아님을 의미하는 것으로 이해될 것이다.
특히 바람직한 특정 화학식 I의 화합물은 하기 실시예에 기재되어 있는 화합물이다.
염 및 이성질체
화학식 I로 나타내는 화합물은 산 부가염, 특히 바람직하게는 제약상 허용가능한 산 부가염을 형성할 수 있다. 화학식 I의 화합물의 제약상 허용가능한 산 부가염에는 무기산, 예를 들어, 히드로할산, 예컨대 플루오르화수소산, 염산, 브롬화수소산 또는 요오드화수소산, 질산, 황산, 인산; 및 유기산, 예를 들어 지방족 모노카르복실산, 예컨대 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산 및 부티르산, 지방족 히드록시 산, 예컨대 락트산, 시트르산, 타르타르산 또는 말산, 디카르복실산, 예컨대 말레산 또는 숙신산, 방향족 카르복실산, 예컨대 벤조산, p-클로로벤조산, 디페닐아세트산, 파라-바이페닐 벤조산 또는 트리페닐아세트산, 방향족 히드록시 산, 예컨대 o-히드록시벤조산, p-히드록시벤조산, 1-히드록시나프탈렌-2-카르복실산 또는 3-히드록시나프탈렌-2-카르복실산, 신남산, 예컨대 3-(2-나프란레닐)프로피온산, 파라-메톡시 신남산 또는 파라-메틸 신남산, 및 술폰산, 예컨대 메탄술폰산 또는 벤젠술폰산과의 염이 포함된다. 이들 염은 공지된 염-형성 절차에 의해 화학식 I의 화합물로부터 제조될 수 있다.
산성기, 예를 들어 카르복실기를 함유한 화학식 I의 화합물은 또한 염기, 특히 당업계에 공지된 것과 같은 제약상 허용가능한 염기와 염을 형성할 수 있으며; 적합한 이러한 염에는 금속 염, 특히 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속염, 예컨대 나트륨, 칼륨, 마그네슘 또는 칼슘 염, 또는 암모니아 또는 제약상 허용가능한 유기 아민 또는 헤테로시클릭 염기, 예컨대 에탄올아민, 벤질아민 또는 피리딘과의 염이 포함된다. 이들 염은 공지된 염-형성 절차에 의해 화학식 I의 화합물로부터 제조될 수 있다.
입체이성질체는 비대칭 탄소 원자가 존재하는 화합물이다. 이러한 화합물은 개별적인 광학 활성 이성질체 형태 또는 그의 혼합물, 예를 들어 부분입체이성질체 혼합물로 존재한다. 본 발명은 개별적인 R 및 S 광학 활성 이성질체 및 이들의 혼합물을 모두 포함한다. 개별 이성질체는 당업자에게 널리 공지된 방법, 예를 들어 키랄 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC)에 의해 분리될 수 있다.
호변이성질체는 평형 상태로 존재하는 2종 이상의 구조이성질체 중 하나이며, 하나의 이성질체 형태로부터 또다른 이성질체 형태로 쉽게 전환된다.
본 발명의 화합물은 용매화되거나 용매화되지 않은 형태로 모두 존재할 수 있다. 용어 "용매화물"은 본원에서 본 발명의 화합물 및 1종 이상의 제약상 허용가능한 용매 분자, 예를 들어 에탄올을 포함하는 분자 복합체를 기재하는 데 사용된다. 용어 "수화물"은 상기 용매가 물인 경우에 사용된다.
합성
본 발명의 또다른 실시양태는
(i) 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시키는 단계; 및
(ii) 임의의 보호기를 제거하고, 유리 형태 또는 제약상 허용가능한 염 형태의 생성된 화학식 I의 화합물을 회수하는 단계
를 포함하는, 유리 형태 또는 제약상 허용가능한 염 형태의 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
Figure 112008080096027-PCT00003
H-R3
상기 식 중,
R1, R2 및 R3은 청구항 제1항에서 정의된 바와 같고;
Z는 H 또는 보호기이며;
X는 이탈기이다.
화학식 III의 화합물은 하기 화학식 IV의 화합물 또는 그의 보호된 유도체를 2,6-디할로퓨린, 예를 들어 2,6-디클로로퓨린과 반응시켜 하기 화학식 V의 화합물을 제공함으로써 제조될 수 있다.
Figure 112008080096027-PCT00004
Figure 112008080096027-PCT00005
상기 식 중,
R1 및 Z는 청구항 제1항에서 정의된 바와 같고;
L은 이탈기이고;
X 및 X2는 할로겐이다.
상기 화학식 V의 화합물을 통상의 조건하에 R2NH2와 반응시켜 화학식 II의 화합물을 제공할 수 있다.
화학식 I의 화합물은, 예를 들어 이하 및 실시예에 기재된 반응 및 기술을 이용하여 제조될 수 있다. 화학식 I의 화합물은 특허 출원 PCT/EP2005/011344에 기재된 방법에 따라 제조될 수 있다. 사용되는 시약 및 물질에 적절하면서 변환의 수행에 적합한 용매에서 반응이 수행될 수 있다. 유기 합성 기술자는, 분자 상에 존재하는 관능기가 제시된 변환에 부합해야 한다는 점을 이해할 것이다. 목적하는 본 발명의 화합물을 수득하기 위해서 합성 단계의 순서를 변경하거나 또다른 공정 반응식에 비해 하나의 특정 공정 반응식을 선택하는 판단이 때때로 요구될 것이다.
하기 반응식에 제시된 합성 중간체 및 최종 생성물 상의 각종 치환기는, 당 업자들이 알고 있는 바와 같이 필요한 경우 적합한 보호기와 함께, 완전히 정교화된(elaborated) 형태로 존재할 수 있거나, 또는 추후에 당업자에게 친숙한 방법에 의해 최종 형태로 정교화될 수 있는 전구체 형태로 존재할 수 있다. 또한, 치환기는 합성 순서 전반에 걸쳐 다양한 단계에서 부가되거나, 합성 순서가 완료된 후에 부가될 수 있다. 많은 경우, 통상적으로 이용되는 관능기 조작을 이용하여 한 중간체를 또다른 중간체로 변형시키거나, 또는 화학식 I의 한 화합물을 화학식 I의 또다른 화합물로 변형시킬 수 있다. 이러한 조작의 예로는 에스테르 또는 케톤에서 알콜로의 전환; 에스테르에서 케톤으로의 전환; 에스테르, 산 및 아미드의 상호 전환; 알콜 및 아민의 알킬화, 아실화 및 술포닐화 등이 있다. 또한, 치환기는 통상의 반응, 예컨대 알킬화, 아실화, 할로겐화 또는 산화를 이용하여 부가될 수 있다. 이러한 조작은 당업계에 널리 공지되어 있고, 많은 참고자료에는 이러한 조작을 위한 절차 및 방법이 요약되어 있다. 많은 관능기 조작을 위한 유기 합성 및 유기 합성 분야에서 통상적으로 이용되는 여타 변환의 예 및 주요 문헌에 대한 언급을 제공하는 일부 참고자료로는 문헌 [March's Organic Chemistry, 5th Edition, Wiley and Chichester, Eds. (2001)]; [Comprehensive Organic Transformations, Larock, Ed., VCH (1989)]; [Comprehensive Organic Functional Group Transformations, Katritzky et al. (series editors), Pergamon (1995)]; 및 [Comprehensive Organic Synthesis, Trost and Fleming (series editors), Pergamon (1991)]이 있다. 또한, 당해 분야에서 임의의 합성 경로의 계획시 또다 른 주요 고려사항은 본 발명에 기재된 화합물에 존재하는 반응성 관능기의 보호에 사용되는 보호기를 현명하게 선택하는 것임을 알 것이다. 동일한 분자 내에 있는 다수의 보호기들은, 동일한 분자 내 다른 보호기의 제거 없이 이들 각 보호기가 제거될 수 있거나 목적하는 결과에 따라 여러 보호기가 동일한 반응 단계를 이용하여 제거될 수 있도록 선택될 수 있다. 훈련된 전문가를 위한 많은 별법이 기재되어 있는 권위있는 설명서는 문헌 [Protective Groups In Organic Synthesis, Greene and P. G. M. Wuts, Eds, Wiley and Sons, 1999]이다. 단지 화학적으로 가능한 치환기의 조합만이 본 발명의 실시양태임을 당업자는 안다.
제약 용도
화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용가능한 염은 제약으로서 유용하다. 특히, 이들은 아데노신 A2a 수용체를 활성화시킨다 (즉, 이들은 A2a 수용체 효능제로서 작용함). A2a 효능제로서의 이들의 특성은 문헌 [J. JP. Murphree Hannon et al in Molecular (1998) Dr Pharmacology 61, 455-462 (2002)]에 기재된 시험 절차에 따라 린(Lin)에 의해 기재된 방법을 이용하여 입증될 수 있다.
하기 실시예의 화합물은 상기 방법에서 1.0 μM 미만의 Ki 값을 갖는다. 예를 들어, 실시예 7, 8, 17, 19 및 38의 화합물은 각각 0.003, 0.002, 0.011, 0.008 및 0.007 μM의 Ki 값을 갖는다.
아데노신 A2a 수용체의 활성화와 관련하여, 유리 형태 또는 제약상 허용가능한 염 형태의 화학식 I의 화합물은 아데노신 A2a 수용체의 활성화에 대한 반응에 의해 매개되는 상태, 특히 염증성 또는 알레르기성 상태의 치료에 유용하다. 본 발명에 따른 치료는 대증적이거나 예방적일 수 있다.
따라서, 본 발명의 작용제는 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환의 치료에 유용하여, 예를 들어 조직 손상, 기도 염증, 기관지 과민반응, 리모델링 또는 질환 진행을 감소시킨다. 본 발명이 적용될 수 있는 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환 및 상태로는 급성 폐 손상 (ALI), 성인/급성 호흡 곤란 증후군 (ARDS), 만성 폐쇄성 폐, 기도 또는 폐 질환 (COPD, COAD 또는 COLD), 예를 들어 만성 기관지염 또는 이와 관련된 호흡곤란, 폐기종, 및 다른 약물 요법, 특히 다른 흡입 약물 요법으로 인한 기도 과민반응 악화를 들 수 있다. 본 발명은 또한, 예를 들어 급성, 아라키드성, 카타르성, 크루프성, 만성 또는 결핵성 기관지염을 비롯한 모든 유형 또는 기원의 기관지염의 치료에 적용될 수 있다. 본 발명이 적용될 수 있는 추가 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환으로는 기관지확장증, 및 예를 들어 알루미늄증, 탄분증, 석면폐, 석폐증, 첩모탈락증, 철침착증, 규폐증, 담배 중독증 및 면폐증을 비롯한 모든 유형 또는 기원의 진폐증 (만성 또는 급성의 기도 폐쇄가 종종 수반되며, 반복적인 먼지 흡입에 의해 발생하는 염증성, 통상적으로는 직업성 폐 질환)을 들 수 있다.
본 발명이 적용될 수 있는 다른 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환으로는 내인성 (비-알레르기성) 천식 및 외인성 (알레르기성) 천식, 경증 천식, 중등도 천식, 중증 천식, 기관지 천식, 운동-유발성 천식, 직업성 천식 및 박테리아 감염으로 유발된 천식을 비롯한 모든 유형 또는 기원의 천식을 들 수 있다. 또한, 천식의 치료는, 천명(wheezing) 증상을 나타내며 "천명성 유아" (주요 의학적 관심사로서 확립 된 환자 범주이며, 시작 또는 초기 단계의 천식 환자로서 현재 종종 확인됨)로 진단되었거나 진단될 수 있는, 예를 들어 4세 또는 5세 미만의 대상체의 치료를 포함하는 것으로 이해된다 (편의상, 상기 특정 천식성 상태를 "천명성-유아 증후군"으로 지칭함).
천식 치료에서의 예방적 효능은 증후성 발작, 예를 들어 급성 천식 또는 기관지수축 발작의 빈도 또는 중증도의 감소, 폐 기능 개선, 또는 기도 과민반응 개선에 의해 입증될 것이다. 또한, 이는 다른 대증적 요법, 즉, 증후성 발작이 발생한 경우 이를 억제하거나 중지시키기 위한 요법, 예를 들어 소염제 (예를 들어, 코르티코-스테로이드) 또는 기관지확장제의 필요성이 감소된다는 점에 의해 입증될 수 있다. 특히, 천식에서의 예방적 이점은 "아침에 악화되는(morning dipping)" 경향이 있는 대상체에서 명백할 것이다. "아침에 악화되는" 것은 상당한 비율의 천식 환자에서 통상적이며, 예를 들어 오전 약 4 내지 6시 사이에, 즉, 일반적으로 이전에 투여된 임의의 대증적 천식 요법으로부터 실질적으로 먼 시간에서의 천식 발작을 특징으로 하는 확인된 천식성 증후군이다.
또한, 본 발명의 작용제는 소염 활성, 특히 호산구 활성화의 억제와 관련하여, 호산구 관련 장애, 예를 들어 호산구증가증, 특히 기도 및/또는 폐에 영향을 주는 과다호산구증가증을 비롯한 (예를 들어, 폐 조직의 병리적인 호산구 침윤을 수반하는) 기도의 호산구 관련 장애의 치료 뿐만 아니라, 예를 들어, 뢰플러 증후군(Loeffler's syndrome)으로 인한 또는 이를 수반하는 호산구-관련 기도 장애, 호산구성 폐렴, 기생동물 (특히, 후생동물) 감염 (열대성 호산구증가증 포함), 기관 지 폐 아스페르길루스증, 결절성 다발동맥염 (척-스트라우스 증후군(Churg-Strauss syndrome) 포함), 호산구성 육아종, 및 약물-반응에 의해 유발되는 기도에 영향을 주는 호산구 관련 장애의 치료에 유용하다.
또한, 본 발명의 작용제는 피부의 염증성 또는 알레르기성 상태, 예를 들어 건선, 접촉성 피부염, 아토피성 피부염, 원형 탈모증, 다형성 홍반, 포진성 피부염, 피부경화증, 백반증, 과민성 혈관염, 두드러기, 수포성 유천포창, 홍반성 루푸스, 천포창, 후천성 표피수포증, 및 기타 피부의 염증성 또는 알레르기성 상태의 치료에 유용하다.
또한, 본 발명의 작용제는 그 밖의 질환 또는 상태, 특히 염증성 요소를 갖는 질환 또는 상태의 치료, 예를 들어 안구의 질환 및 상태, 예컨대 결막염, 건성 각결막염 및 춘계 결막염, 코에 영향을 미치는 질환, 예를 들어 알레르기성 비염, 및 자가면역 반응이 관여하거나 자가면역성 요소 또는 병인을 갖는 염증성 질환, 예를 들어 자가면역성 혈액 장애 (예를 들어, 용혈성 빈혈, 재생불량성 빈혈, 순적혈구 빈혈 및 특발성 혈소판감소증), 전신성 홍반성 루푸스, 다발성 연골염, 피부경화증, 베게너 육아종(Wegener granulomatosis), 피부근염, 만성 활성 간염, 중증근무력증, 스티븐-존슨 증후군(Steven-Johnson syndrome), 특발성 스프루(sprue), 자가면역성 염증성 장 질환 (예를 들어, 궤양성 대장염 및 크론병), 내분비성 안구병증, 그레이브스병, 사르코이드증, 폐포염, 만성 과민성 폐렴, 다발성 경화증, 원발성 담즙성 간경변, (전부 및 후부) 포도막염, 건성 각결막염 및 춘계 각결막염, 간질성 폐 섬유증, 건선성 관절염 및 (신증후군, 예를 들어 특발성 신증후군 또는 미소변화 신장병증이 수반되거나 수반되지 않는) 사구체신염의 치료에 사용될 수 있다.
또한, 본 발명의 작용제는 WO 05/107463에 기재된 바와 같이 낭성 섬유증, 폐 고혈압, 폐 섬유증, 염증성 장 증후군, 상처 치유, 당뇨병성 신장병증, US 2005/182018에 기재된 바와 같은 이식 조직에서의 염증 감소, WO 03/086408에 기재된 바와 같은 병원성 유기체에 의해 유발된 염증성 질환, 및 WO 03/029264에 기재된 바와 같은 심혈관 상태의 치료에 사용될 수 있다.
또한, 본 발명의 작용제는 WO 00/078774에 기재된 바와 같이 관상동맥 협착의 중증도를 평가하는 데 사용될 수 있고, WO 00/78779에 기재된 바와 같이 방사성 조영제와 함께 관상동맥 활성의 조영시 및 혈관성형술을 동반하는 보조 요법에서 유용할 수 있다.
또한, 본 발명의 작용제는 WO 05/003150에 기재된 바와 같이 기관 허혈 및 재관류 손상의 예방을 위한 프로테아제 억제제와의 조합, 및 WO 03/090733에 기재된 바와 같이 혈소판 응집의 치료를 위한 인테그린 길항제와의 조합에 유용하다.
또한, 본 발명의 작용제는 문헌 [AJP-Lung 290: 849-855]에 기재된 바와 같이 기관지 상피 세포에서의 상처 치유를 촉진하는 데 유용하다.
수면 촉진제, 탈수초성 질환, 예를 들어, 다발성 경화증 치료제, 및 예를 들어 뇌 출혈성 손상 및 척수 허혈-재관류 손상에 대한 신경보호제로서의 본 발명의 작용제로 치료될 수 있는 다른 질환 또는 상태로는 당뇨병, 예를 들어 I형 당뇨병 (연소성 당뇨병) 및 II형 당뇨병, 설사 질환, 허혈/재관류 손상, 망막병증, 예컨대 당뇨성 망막병증 또는 고압 산소-유도 망막병증, 상승된 안압 또는 안방수 분비를 특징으로 하는 상태, 예컨대 녹내장, 재관류로 인한 허혈성 조직/기관 손상, 욕창을 들 수 있다.
염증성 상태, 예를 들어 염증성 기도 질환의 억제에 있어서 본 발명의 작용제의 효과는, 예를 들어 문헌 [Szarka et al, J. Immunol. Methods (1997) 202:49-57]; [Renzi et al, Am. Rev. Respir. Dis. (1993) 148:932-939]; [Tsuyuki et al., J. Clin. Invest. (1995) 96:2924-2931]; [Cernadas et al (1999) Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 20:1-8]; 및 [Fozard et al (2002) European Journal of Pharmacological 438, 183-188]에 기재된 바와 같이 기도 염증 또는 여타 염증성 상태의 동물 모델, 예를 들어 마우스 또는 래트 모델에서 증명될 수 있다.
또한, 본 발명의 작용제는 특히 상기에서 언급된 폐쇄성 또는 염증성 기도 질환의 치료시, 다른 약물, 예컨대 소염성, 기관지확장성, 항히스타민성 또는 진해성 약물과 조합하여 사용하기 위한 공동 치료제로서, 예를 들어 상기 약물의 치료 활성 증진제로서, 또는 상기 약물의 필요 투여량 또는 잠재적인 부작용을 감소시키는 수단으로서 유용하다. 본 발명의 작용제는 고정된 제약 조성물에서 다른 약물과 혼합될 수 있거나, 또는 다른 약물과 개별적으로, 전에, 동시에 또는 후에 투여될 수 있다.
따라서, 본 발명은 상기에 기재된 본 발명의 작용제와 소염성, 기관지확장성, 항히스타민성 또는 진해성 약물의 조합물을 포함하며, 상기 본 발명의 작용제 및 상기 약물은 동일하거나 상이한 제약 조성물에 존재한다.
적합한 소염성 약물로는 스테로이드, 특히 글루코코르티코스테로이드, 예컨대 부데소니드, 베클라메타손 디프로피오네이트, 플루티카손 프로피오네이트, 시클레소니드 또는 모메타손 푸로에이트, 또는 WO 02/88167, WO 02/12266, WO 02/100879, WO 02/00679 (특히, 실시예 3, 11, 14, 17, 19, 26, 34, 37, 39, 51, 60, 67, 72, 73, 90, 99 및 101의 것), WO 03/35668, WO 03/48181, WO 03/62259, WO 03/64445, WO 03/72592, WO 04/39827 및 WO 04/66920에 기재된 스테로이드; 비스테로이드성 글루코코르티코이드 수용체 효능제, 예컨대 DE 10261874, WO 00/00531, WO 02/10143, WO 03/82280, WO 03/82787, WO 03/86294, WO 03/104195, WO 03/101932, WO 04/05229, WO 04/18429, WO 04/19935 및 WO 04/26248에 기재된 것들; LTB4 길항제, 예컨대 BIIL 284, CP-195543, DPC11870, LTB4 에탄올아미드, LY 293111, LY 255283, CGS025019C, CP-195543, ONO-4057, SB 209247, SC-53228, 및 US 5451700에 기재된 것들; LTD4 길항제, 예컨대 몬텔루카스트, 프란루카스트, 자펄루카스트, 아콜레이트, SR2640, Wy-48,252, ICI 198615, MK-571, LY-171883, Ro 24-5913 및 L-648051; PDE4 억제제, 예컨대 실로밀라스트 (아리플로(Ariflo, 등록상표), 글락소스미스클라인(GlaxoSmithKline)), 로플루밀라스트 (Byk 굴덴(Byk Gulden)), V-11294A (나프(Napp)), BAY19-8004 (바이엘(Bayer)), SCH-351591 (쉐링-플러(Schering-Plough)), 아로필린 (알미랄 프로데스파르마(Almirall Prodesfarma)), PD189659/PD168787 (파크-데이비스(Parke-Davis)), AWD-12-281 (아스타 메디카(Asta Medica)), CDC-801 (셀진(Celgene)), SelCID (상표명) CC-10004 (셀진), VM554/UM565 (버날리스(Vernalis)), T-440 (다나베(Tanabe)), KW-4490 (교 와 하꼬 고교(Kyowa Hakko Kogyo)), 및 WO 92/19594, WO 93/19749, WO 93/19750, WO 93/19751, WO 98/18796, WO 99/16766, WO 01/13953, WO 03/104204, WO 03/104205, WO 03/39544, WO 04/000814, WO 04/000839, WO 04/005258, WO 04/018450, WO 04/018451, WO 04/018457, WO 04/018465, WO 04/018431, WO 04/018449, WO 04/018450, WO 04/018451, WO 04/018457, WO 04/018465, WO 04/019944, WO 04/019945, WO 04/045607 및 WO 04/037805에 개시된 것들; 아데노신 A2B 수용체 길항제, 예컨대 WO 02/42298에 기재된 것들; 및 베타-2-아드레날린 수용체 효능제, 예컨대 알부테롤 (살부타몰), 메타프로테레놀, 테르부탈린, 살메테롤, 페노테롤, 프로카테롤, 및 특히 포르모테롤, 카르모테롤 및 이들의 제약상 허용가능한 염, 및 인용을 통해 본원에 포함된 WO 00/75114의 화학식 I의 화합물 (유리 형태, 염 형태 또는 용매화물 형태), 바람직하게는 이 문헌의 실시예의 화합물, 특히 화학식
Figure 112008080096027-PCT00006
의 화합물 및 그의 제약상 허용가능한 염, 뿐만 아니라 WO 04/16601의 화학식 I의 화합물 (유리 형태, 염 형태 또는 용매화물 형태), 및 또한 EP 1440966, JP 05025045, WO 93/18007, WO 99/64035, US 2002/0055651, US 2005/0133417, US 2005/5159448, WO 01/42193, WO 01/83462, WO 02/66422, WO 02/70490, WO 02/76933, WO 03/24439, WO 03/42160, WO 03/42164, WO 03/72539, WO 03/91204, WO 03/93219, WO 03/99764, WO 04/16578, WO 04/22547, WO 04/32921, WO 04/33412, WO 04/37768, WO 04/37773, WO 04/37807, WO 04/39762, WO 04/39766, WO 04/45618 WO 04/46083 , WO 04/80964, EP 1460064, WO 04/087142, WO 04/089892, EP 01477167, US 2004/0242622, US 2004/0229904, WO 04/108675, WO 04/108676, WO 05/033121, WO 05/040103, WO 05/044787, WO 05/058867, WO 05/065650, WO 05/066140, WO 05/07908, US 2005/5159448, US 2005/171147, WO 05/077361, WO 05/084640, WO 05/089760, WO 05/090287, WO 05/090288, WO 05/092860, WO 05/092887, US 2005/182091, US 2005/209227, US 2005/215542, US 2005/215590, EP 1574501, US 05/256115, WO 05/102350 및 US 05/277632의 화합물을 들 수 있다.
적합한 기관지확장성 약물로는 항콜린제 또는 항무스카린제, 특히 이프라트로퓸 브로마이드, 옥시트로퓸 브로마이드, 티오트로퓸 염, CHF 4226 (키에시(Chiesi)) 및 글리코피롤레이트, 뿐만 아니라 EP 424021, US 3714357, US 5171744, US 2005/171147, US 2005/182091, WO 01/04118, WO 02/00652, WO 02/51841, WO 02/53564, WO 03/00840, WO 03/33495, WO 03/53966, WO 03/87094, WO 04/018422, WO 04/05285 및 WO 05/077361에 기재된 것들을 들 수 있다.
적합한 이중 소염성 및 기관지확장성 약물로는 이중 베타-2 아드레날린 수용체 효능제/무스카린성 길항제, 예컨대 US 2004/0167167, US 2004/0242622, US 2005/182092, WO 04/74246, WO 04/74812, WO 04/089892 및 US 05/256114에 개시된 것들을 들 수 있다.
적합한 항히스타민성 약물로는 세티리진 히드로클로라이드, 아세트아미노펜, 클레마스틴 푸마레이트, 프로메타진, 로라티딘, 데슬로라티딘, 디펜히드라민 및 펙소페나딘 히드로클로라이드, 액티바스틴, 아스테미졸, 아젤라스틴, 에바스틴, 에피나스틴, 미졸라스틴 및 테페나딘, 및 JP 2004107299, WO 03/099807 및 WO 04/026841에 개시된 것들을 들 수 있다.
본 발명의 작용제와 소염성 약물의 기타 유용한 조합은 케모카인 수용체, 예를 들어 CCR-1, CCR-2, CCR-3, CCR-4, CCR-5, CCR-6, CCR-7, CCR-8, CCR-9 및 CCR-10, CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4, CXCR5의 길항제, 특히 CCR-5 길항제, 예컨대 쉐링-플러 길항제 SC-351125, SCH-55700 및 SCH-D, 다께다(Takeda) 길항제, 예컨대 N-[[4-[[[6,7-디히드로-2-(4-메틸페닐)-5H-벤조-시클로헵텐-8-일]카르보닐]아미노]페닐]-메틸]테트라히드로-N,N-디메틸-2H-피란-4-아미늄 클로라이드 (TAK-770), 및 US 6166037 (특히, 청구항 18 및 19), WO 00/66558 (특히, 청구항 8), WO 00/66559 (특히, 청구항 9), WO 04/018425 및 WO 04/026873에 기재된 CCR-5 길항제와의 조합이다.
상기 기재에 따라, 본 발명은 또한, 아데노신 A2a 수용체의 활성화에 대한 반응에 의해 매개되는 상태, 예를 들어 염증성 또는 알레르기성 상태, 특히 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환의 치료가 필요한 대상체, 특히 인간 대상체에게 유리 형태 또는 제약상 허용가능한 염 형태의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 상태의 치료 방법을 제공한다. 또다른 측면에서, 본 발명은 아데노신 A2a 수용체의 활성화에 대한 반응에 의해 매개되는 상태, 특히 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환의 치료용 의약의 제조에 사용하기 위한, 유리 형태 또는 제약상 허용가능한 염 형태의 화학식 I의 화합물을 제공한다.
제제화 및 투여
본 발명의 작용제는 임의의 적절한 경로로, 예를 들어 경구로 (예를 들어, 정제 또는 캡슐제의 형태로); 비경구로 (예를 들어, 정맥내로); 흡입으로 (예를 들어, 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환의 치료에서); 비내로 (예를 들어, 알레르기성 비염의 치료에서); 피부에 국소로 (예를 들어, 아토피성 피부염의 치료에서); 또는 직장으로 (예를 들어, 염증성 장 질환의 치료에서) 투여될 수 있다.
추가의 측면에서, 본 발명은 또한 유리 형태 또는 제약상 허용가능한 염 형태의 화학식 I의 화합물을, 임의로 제약상 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 상기 조성물은 상기에 기재된 바와 같은 공동 치료제, 예컨대 소염성, 기관지확장성, 항히스타민성 또는 진해성 약물을 함유할 수 있다. 이러한 조성물은 생약계에 공지된 통상적인 희석제 또는 부형제 및 기술을 이용하여 제조될 수 있다. 따라서, 경구 투여형은 정제 및 캡슐제를 포함할 수 있다. 국소 투여용 제제는 크림, 연고, 겔 또는 경피 전달 시스템, 예컨대 패치의 형태를 취할 수 있다. 흡입용 조성물은 에어로졸 또는 다른 분무식 제제 또는 건조 분말 제제를 포함할 수 있다.
조성물이 에어로졸 제제를 포함하는 경우, 이는 바람직하게는, 예를 들어 HFA134a 또는 HFA227 또는 이들의 혼합물과 같은 히드로-플루오로-알칸 (HFA) 분사제를 함유할 수 있고, 당업계에 공지된 1종 이상의 공용매, 예컨대 에탄올 (20 중 량％ 이하), 및/또는 1종 이상의 계면활성제, 예컨대 올레산 또는 소르비탄 트리올레에이트, 및/또는 1종 이상의 증량제, 예컨대 락토스를 함유할 수 있다. 조성물이 건조 분말 제제를 포함하는 경우, 예를 들어 임의로, 목적하는 입도 분포의 희석제 또는 담체, 예컨대 락토스, 및 습기로 인한 제품 성능 퇴화로부터의 보호에 도움을 주는 화합물, 예컨대 스테아르산마그네슘과 함께, 입경이 10 ㎛ 이하인 화학식 I의 화합물을 함유하는 것이 바람직하다. 조성물이 분무 제제를 포함하는 경우, 예를 들어 물, 공용매, 예컨대 에탄올 또는 프로필렌 글리콜, 및 계면활성제일 수 있는 안정화제를 함유하는 비히클에 용해되거나 현탁된 화학식 I의 화합물을 함유하는 것이 바람직하다.
본 발명은 (A) 흡입성 형태, 예를 들어 에어로졸 또는 기타 분무성 조성물 또는 흡입성 미립자, 예를 들어 미분화 형태의 화학식 I의 화합물; (B) 흡입성 형태의 화학식 I의 화합물을 포함하는 흡입성 의약; (C) 흡입 기기와 관련하여 흡입성 형태의 화학식 I의 화합물을 포함하는 제약 제품; 및 (D) 흡입성 형태의 화학식 I의 화합물을 함유하는 흡입 기기를 포함한다.
본 발명을 실행하는 데 사용된 화학식 I의 화합물의 투여량은, 물론 예를 들어 치료할 구체적인 상태, 목적하는 효과 및 투여 방식에 따라 달라질 것이다. 일반적으로, 흡입에 의한 투여에 적합한 1일 투여량은 약 0.005 내지 10 mg인 반면, 경구 투여에 적합한 1일 투여량은 약 0.05 내지 100 mg이다.
본 발명은 하기 실시예로 예시된다.
바람직한 화학식 I의 화합물은 하기 표 1에 나타낸다.
<화학식 I>
Figure 112008080096027-PCT00007
Figure 112008080096027-PCT00008
Figure 112008080096027-PCT00009
Figure 112008080096027-PCT00010
Figure 112008080096027-PCT00011
Figure 112008080096027-PCT00012
Figure 112008080096027-PCT00013
Figure 112008080096027-PCT00014
Figure 112008080096027-PCT00015
Figure 112008080096027-PCT00016
Figure 112008080096027-PCT00017
중간체 화합물의 제조
사용된 약어는 다음과 같다:
CDI는 1,1'-카르보닐디이미다졸이고, DCM은 디클로로메탄이고, DIPEA는 디이소프로필에틸아민이고, DMAP는 4-디메틸아미노피리딘이고, DMF는 디메틸-포름아미드이고, DMSO는 디메틸술폭시드이고, LCMS는 액체 크로마토그래피 질량 분광법이고, TEA는 트리에틸아민이고, TFA는 트리플루오로아세트산이고, THF는 테트라히드로푸란이고, EtOH는 에탄올이고, IPA는 이소-프로필알콜이고, TLC는 박층 크로마토그래피이다.
중간체 A
2-바이페닐-2-일-에틸아민
무수 THF (15 mL) 중 2-바이페닐아세토니트릴 (1.00 g, 5.18 mmol)을 아르곤 대기하에 1 M 보란-THF-착물 (12.95 mL, 12.95 mmol)로 처리하고, 6시간 동안 환류에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 MeOH (20 mL) 중에 현탁시켜 진한 HCl (2 mL)로 처리하였다. 상기 혼합물을 2시간 동안 환류로 가열하고, 실온으로 냉각시킨 후에 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 DCM과 물 사이에 분배하였다. 수성 부분을 4 M NaOH로 처리한 후에 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 건조 (MgSO4)시키고 진공하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
중간체 B
1,3-디(R)-피롤리딘-3-일-우레아
B1: 1,3-비스-((R)-1-벤질-피롤리딘-3-일)-우레아
DCM (10 ml) 중 (R)-1-벤질-피롤리딘-3-일아민 (5.0 g, 28.4 mmol)을 포함하는 용액을 CDI (2.3 g, 14.2 mmol)로 처리하고, 반응 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 상기 부분을 물 및 이어서 염수로 세척하고 건조 (MgSO4)시키고 진공하에 농축하여 표제 화합물을 옅은 오렌지색 고체로 수득하였다.
B2: 1,3-디(R)-피롤리딘-3-일-우레아
에탄올 (80 ml) 중 1,3-비스-((R)-1-벤질-피롤리딘-3-일)-우레아 (5.34 g, 14.1 mmol)의 용액에 아르곤의 불활성 대기하에 탄소상 수산화팔라듐 (1.07 g)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 아르곤으로 퍼징하고, 수소 대기하에 2일 동안 두고, 그 후에 혼합물을 여과하고, 촉매를 에탄올로 세척하였다. 유기 부분을 합치고 진공하에 농축하여 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다.
중간체 C
이미다졸-1-카르복실산 (3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']바이피리디닐-4-일)-아미드
DCM (100 ml) 중 CDI (1.1 g, 6.77 mmol)의 교반된 용액을 30분에 걸쳐 적가된 3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']바이피리디닐-4-일아민 (WO 9965895 EP 21973) (1 g, DCM 중 5.64 mmol 50 mL)으로 처리하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하여 표제 화합물을 DCM 중 10 mg/ml 용액으로서 수득하였다. 상기 화합물을 후속 반응에서 용액으로 사용하였다. 상기 용액은 가변량의 상응하는 이소시아네이트 및 이미다졸과 함께 이미다졸-우레아 (중간체 C)로 이루어져 있었다.
중간체 D
2-아미노-1,1-비스-(4-클로로-페닐)-에탄올
DCM (100 mL) 중 4,4'-디클로로벤조페논 (5 g, 20 mmol) 및 요오드화아연 (0.48 g, 1.49 mmol)을 포함하는 반응 혼합물을 시아노트리메틸실란 (2.17 g, 21.9 mmol)으로 처리하고 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물 (100 mL)로 희석시키고, 유기 부분을 분리하여 건조 (MgSO4)시키고 진공하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 THF 중에 용해시키고, 불활성 아르곤 대기하에 놓고, 1 M 보란-THF-착물 (40 mL, 40 mmol)로 처리하였다. 이어서, 상기 반응 혼합물을 밤새 환류 가열한 다음, 진공하에 농축시켰다. 조 잔사를 MeOH (100 mL)에 이어 진한 HCl (5 mL)로 조심스럽게 처리하였다. 상기 반응 혼합물을 환류에서 2시간 동안 가열한 다음, 진공하에 농축하여 표제 화합물을 수득하였다. (MH+ 282.09).
중간체 E
4,4'-(2-아미노에틸리덴)비스-페놀
상기 화합물은 문헌 [R.M.Schelkun et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 9 (1999) 2447-2452]의 절차에 따라 제조하였다.
중간체 G
[(1S,2R,3S,4R)-4-(2,6-디클로로-퓨린-9-일)-2,3-디히드록시-시클로펜틸]-프로피오닐-카르밤산 tert-부틸 에스테르:
G1: (1S,4R)-4-(2,6-디클로로-퓨린-9-일)-시클로펜트-2-엔올
2,6-디클로로퓨린 (10 g, 52.90 mmol), (1S,4R)-시스 4-아세톡시-2-시클로펜텐-1-올 (10 g, 70.40 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (3.20 g, 3.50 mmol) 및 중합체 지지된 트리페닐포스핀 (3 mmol/g, 11.60 g, 35.00 mmol)을 아르곤 대기하에 오븐 건조시킨 플라스크에 넣었다. 무수 탈산소화 THF (80 ml)를 첨가하고, 반응 혼합물을 5분 동안 완만하게 교반하였다. 트리에틸아민 (20 ml)을 첨가하고, 반응 혼합물을 50 ℃에서 교반하였다. LCMS에서는 상기 반응이 1시간 후에 완료된 것으로 나타났다. 상기 반응 혼합물을 냉각시키고 여과하여 용매를 진공하에 제거하였다. 속성 컬럼 크로마토그래피 (실리카, 디클로로메탄/메탄올 25:1)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112008080096027-PCT00018
G2: 탄산 (1S,4R)-4-(2,6-디클로로-퓨린-9-일)-시클로펜트-2-에닐 에스테르 에틸 에스테르
(1S,4R)-4-(2,6-디클로로-퓨린-9-일)-시클로펜트-2-엔올 (9.5 g, 35.05 mmol)을 아르곤 대기하에 오븐 건조시킨 플라스크에 넣었다. 무수 THF (200 mL) 및 이어서 무수 피리딘 (5.54 g, 70.1 mmol)을 첨가하였다. 에틸 클로로포르메이트 (15.21 g, 140.2 mmol)를 온도가 40 ℃를 초과하지 않도록 서서히 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. LCMS에서는 상기 반응이 1시간 후에 완료된 것으로 나타났다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄 (200 mL) 및 물 (200 mL) 사이에 분배하였다. 유기층을 물 (150 ml) 및 염수 (150 ml)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공하에 제거하였다. 메탄올로부터 결정화하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112008080096027-PCT00019
G3: [(1S,4R)-4-(2,6-디클로로-퓨린-9-일)-시클로펜트-2-에닐]-프로피오닐-카르밤산 tert-부틸 에스테르
탄산 (1S,4R)-4-(2,6-디클로로-퓨린-9-일)-시클로펜트-2-에닐 에스테르 에틸 에스테르 (1.00 g, 2.92 mmol), 프로피오닐-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (중간체 W) (0.55 g, 3.21 mmol) 및 트리페닐포스핀 (0.115 g, 0.44 mmol)을 아르곤의 불활성 분위기하에 두었다. THF (10 ml) 및 이어서 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (0.13 g, 0.15 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 50 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고 EtOAc/헥산 (1:4)으로 용출하는 실리카상 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물을 수득하였다.
Figure 112008080096027-PCT00020
G4: [(1S,2R,3S,4R)-4-(2,6-디클로로-퓨린-9-일)-2,3-디히드록시-시클로펜틸]-프로피오닐-카르밤산 tert-부틸 에스테르:
[(1S,4R)-4-(2,6-디클로로-퓨린-9-일)-시클로펜트-2-에닐]-프로피오닐-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (11.37 g, 26.7 mmol), 메탄술폰아미드 (2.54 g, 26.7 mmol) 및 AD-mix-α (55 g)를 물 (100 ml)과 t-부탄올 (100 ml)의 플라스크에 넣었다. 사산화오스뮴 (물 중 4％)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 밤새 격렬히 교반하였다. 아황산나트륨 (40 g)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 추가 시간 동안 교반하고, 이어서 EtOAc 및 물 사이에 분배하였다. 유기 부분을 분리하고 건조 (MgSO4)시키고 진공하에 농축하였다. 조 생성물을 DCM:MeOH (25:1에서 10:1로 증가시킴)로 용출하는 실리카상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
중간체 T
2-아미노-1,1-비스-(4-플루오로-페닐)-에탄올
EtOH (30 ml) 중 2-벤질아미노-1,1-비스-(4-플루오로-페닐)-에탄올 (240 mg)의 용액을 20％ Pd/C (50 mg)로 처리하고, 0.35 bar에서 2일 동안 수소화시켰다. 상기 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트/물 사이에 분배시켰다. 유기 부분을 분리하여 건조 (Na2SO4)시키고 진공하에 농축시켜 표제 화합물 (168 mg)을 수득하였다.
중간체 V
2-(1-에틸-1H-이미다졸-4-일)-에틸아민
상기 화합물은 문헌 [Rahul Jain and Louis A. Cohen Tetrahedron 1996, 52, 5363]의 절차에 따라 제조하였다.
중간체 W
프로피오닐-카르밤산 tert-부틸 에스테르
표제 화합물은 문헌 [Ken-ichi Takana et al in Chem. Pharm. Bull. 1988, 36, 3125]에 기재된 절차에 따라 프로필-카르밤산 tert-부틸 에스테르로부터 제조하였다.
Figure 112008080096027-PCT00021
중간체 ZB
피리딘-3-일-카르밤산 페닐 에스테르
DCM (10 ml) 중 피리딘 (2 ml)의 용액을 페닐클로로포르메이트 (1.83 g, 11.7 mmol)로 처리하였다. 이 용액에 DCM (8 ml) 중 3-아미노피리딘 (1.0 g, 10.6 mmol)을 첨가한 결과, 20℃의 발열이 나타났다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 진공하에 농축하였다. 잔류물을 EtOAc 및 물 사이에 분배하고, 유기 부분을 분리하였다. 상기 유기 부분을 물 및 중탄산나트륨 포화 용액으로 세척하고 건조 (MgSO4)시키고 진공하에 농축하여 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다 (MH+ 215.13).
구체적인 실시예의 제조:
실시예 1
N-((1S,2R,3S,4R)-4-{2-클로로-6-[(9H-플루오렌-9-일메틸)-아미노]-퓨린-일}-2,3-디히드록시-시클로펜틸)-프로피온아미드 트리플루오로아세테이트
1,2-디클로로에탄 (3 mL) 중 [(1S,2R,3S,4R)-4-(2,6-디클로로-퓨린-9-일)-2,3-디히드록시-시클로펜틸]-프로피오닐-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (중간체 G) (0.5 g, 1.1 mmol), DIPEA (0.227 mL, 1.3 mmol), 플루오렌-9-일-메틸아민 히드로클로라이드 (256 mg, 1.2 mmol)을 포함하는 용액을 50℃에서 밤새 가열하였다. 상기 반응 혼합물에 염산 (0.1 M 용액 10 mL)을 첨가한 후에 교반하고, 유기 부분을 분리하여 TFA (1 mL)로 처리하였다. 실온에서 2시간 동안 방치한 후에, 용매를 진공하에 제거하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 2-3
이들 화합물,
N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-클로로-6-((S)-1-히드록시메틸-2-페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-2,3-디히드록시-시클로펜틸}-프로피온아미드 트리플루오로아세테이트 (실시예 2) 및
N-((1S,2R,3S,4R)-4-{2-클로로-6-[2-(4-술파모일-페닐)-에틸아미노]-퓨린-9-일}-2,3-디히드록시-시클로펜틸)-프로피온아미드 트리플루오로아세테이트 (실시예 3)
은 플루오렌-9-일-메틸아민 히드로클로라이드을 적절한 아민으로 대체하여 N-((1S,2R,3S,4R)-4-{2-클로로-6-[(9H-플루오렌-9-일메틸)-아미노]-퓨린-9-일}-2,3-디히드록시-시클로펜틸)-프로피온아미드 트리플루오로아세테이트 (실시예 1)와 유사하게 제조하였다.
실시예 4-6
이들 화합물, 즉
N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[6-(2-바이페닐-2-일-에틸아미노)-2-클로로-퓨린-9-일]-2,3-디히드록시-시클로펜틸}-프로피온아미드 (실시예 4),
N-((1S,2R,3S,4R)-4-{6-[2,2-비스-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸아미노]-2-클로로-퓨린-9-일}-2,3-디히드록시-시클로펜틸)-프로피온아미드 (실시예 5) 및
N-((1S,2R,3S,4R)-4-{2-클로로-6-[2-(4-메톡시-페닐)-2-페닐-에틸아미노]-퓨린-9-일}-2,3-디히드록시-시클로펜틸)-프로피온아미드 (실시예 6)
은 플루오렌-9-일-메틸아민 히드로클로라이드를 적절한 아민으로 대체하여 N-((1S,2R,3S,4R)-4-{2-클로로-6-[(9H-플루오렌-9-일메틸)-아미노]-퓨린-9-일}-2,3-디히드록시-시클로펜틸)-프로피온아미드 트리플루오로아세테이트 (실시예 1)와 유사하게 제조하였다. 이들 실시예는 또한 탄산칼륨/메탄올로 처리하여 유리 형태의 생성물을 수득하였다.
실시예 7
N-((1S,2R,3S,4R)-4-{6-[2,2-비스-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-2-[(R)-3-((R)-3-피롤리딘-3-일우레이도)-피롤리딘-1-일]-퓨린-9-일}-2,3-디히드록시-시클로펜틸)-프로피온아미드 트리플루오로아세테이트
DMSO (0.2 mL) 중에 N-((1S,2R,3S,4R)-4-{6-[2,2-비스-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-2-클로로-퓨린-9-일}-2,3-디히드록시-시클로펜틸)-프로피온아미드 ([(1S,2R,3S,4R)-4-(2,6-디클로로-퓨린-9-일)-2,3-디히드록시-시클로펜틸]-프로피오닐-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (중간체 G)로부터 적절한 아민을 사용하여 실시예 1과 유사하게 제조함) (0.02 g, 0.03 mmol) 및 1,3-디(R)-피롤리딘-3-일-우레아 (중간체 B)를 포함하는 용액을 100℃로 24시간 동안 가열하였다. 아세토니트릴:물:트리플루오로아세트산으로 용출하는 질량 지정 정제용 LC-MS를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 8-11
이들 화합물, 즉
N-((1S,2R,3S,4R)-4-{6-[2-(4-플루오로-페닐)-2-페닐-에틸아미노]-2-[(R)-3-((R)-3-피롤리딘-3-일우레이도)-피롤리딘-1-일]-퓨린-9-일}-2,3-디히드록시-시클로펜틸)-프로피온아미드 트리플루오로아세테이트 (실시예 8),
N-((1S,2R,3S,4R)-4-{6-[(9H-플루오렌-9-일메틸)-아미노]-2-[(R)-3-((R)-3-피롤리딘-3-일우레이도)-피롤리딘-1-일]-퓨린-9-일}-2,3-디히드록시-시클로펜틸)-프로피온아미드 트리플루오로아세테이트 (실시예 9),
N-((1S,2R,3S,4R)-2,3-디히드록시-4-{6-((S)-1-히드록시메틸-2-페닐-에틸아미노)-2-[(R)-3-((R)-3-피롤리딘-3-일우레이도)-피롤리딘-1-일]-퓨린-9-일}-시클로펜틸)-프로피온아미드 트리플루오로아세테이트 (실시예 10) 및
N-((1S,2R,3S,4R)-4-{6-[(2'-시아노-바이페닐-4-일메틸)-아미노]-2-[(R)-3-((R)-3-피롤리딘-3-일우레이도)-피롤리딘-1-일]-퓨린-9-일}-2,3-디히드록시-시클로펜틸)-프로피온아미드 트리플루오로아세테이트 (실시예 11)
는 N-((1S,2R,3S,4R)-4-{6-[2,2-비스-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-2-클로로-퓨린-9-일}-2,3-디히드록시-시클로펜틸)-프로피온아미드를 본원에 그 제조법이 기재되어 있는 적절한 출발 화합물로 대체하여 실시예 7의 화합물과 유사하게 제조하였다. 실시예 11의 화합물 제조에 사용된 출발 화합물의 합성은 기재되어 있지 않지만, 이것은 적절한 아민을 사용하여 실시예 1과 유사한 절차로 합성하였다.
실시예 12
N-((1S,2R,3S,4R)-4-{2-((R)-3-아미노-피롤리딘-1-일)-6-[2,2-비스-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-퓨린-9-일}-2,3-디히드록시-시클로펜틸)-프로피온아미드 트리플루오로아세테이트
NMP/아세토니트릴 (1:1 혼합물 0.5 mL) 중에 N-((1S,2R,3S,4R)-4-{6-[2,2-비스-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-2-클로로-퓨린-9-일}-2,3-디히드록시-시클로펜틸)-프로피온아미드 (적절한 아민을 사용하여 실시예 1의 화합물과 유사하게 제조함) (0.02 g, 0.03 mmol), (3R)-3-(Boc-아미노)피롤리딘 (28 mg, 0.15 mmol), 요오드화나트륨 (4 mg, 0.03 mmol)을 포함하는 혼합물을 극초단파 조사를 이용하여 퍼스탈 케미스트리 엠리스™ 옵티마이저(Personal Chemistry Emrys™ Optimizer) 극초단파 반응기 내 160℃에서 30분 동안 가열하였다. DCM (3 mL) 및 물 (3 mL)을 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 교반 후에 유기 부분을 분리하여 TFA (0.5 mL)로 처리하였다. 실온에서 밤새 방치한 후에 아세토니트릴:물:트리플루오로아세트산으로 용출하는 질량 지정 정제용 LC-MS를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 13-16
이들 화합물, 즉,
N-((1S,2R,3S,4R)-4-{2-((R)-3-아미노-피롤리딘-1-일)-6-[2-(4-플루오로-페닐)-2-페닐-에틸아미노]-퓨린-9-일}-2,3-디히드록시-시클로펜틸)-프로피온아미드 트리플루오로아세테이트 (실시예 13),
N-((1S,2R,3S,4R)-4-{2-((R)-3-아미노-피롤리딘-1-일)-6-[(9H-플루오렌-9-일메틸)-아미노]-퓨린-9-일}-2,3-디히드록시-시클로펜틸)-프로피온아미드 트리플루오로아세테이트 (실시예 14),
N-((1S,2R,3S,4R)-4-{2-((R)-3-아미노-피롤리딘-1-일)-6-[(2'-시아노-바이페닐-4-일메틸)-아미노]-퓨린-9-일}-2,3-디히드록시-시클로펜틸)-프로피온아미드 트리플루오로아세테이트 (실시예 15) 및
N-((1S,2R,3S,4R)-4-{2-((R)-3-아미노-피롤리딘-1-일)-6-[2-(4-술파모일-페닐)-에틸아미노]-퓨린-9-일}-2,3-디히드록시-시클로펜틸)-프로피온아미드 트리플루오로아세테이트 (실시예 16)
는 N-((1S,2R,3S,4R)-4-{6-[2,2-비스-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-2-클로로-퓨린-9-일}-2,3-디히드록시-시클로펜틸)-프로피온아미드를 본원에 그 제조법이 기재되어 있는 적절한 출발 화합물로 대체하여 실시예 12의 화합물과 유사하게 제조하였다.
실시예 17-20
이들 화합물, 즉
N-((1S,2R,3S,4R)-4-{6-(2-바이페닐-2-일-에틸아미노)-2-[(R)-3-((R)-3-피롤리딘-3-일우레이도)-피롤리딘-1-일]-퓨린-9-일}-2,3-디히드록시-시클로펜틸)-프로피온아미드 트리플루오로아세테이트 (실시예 17),
N-((1S,2R,3S,4R)-4-{6-[2,2-비스-(4-클로로-페닐)-에틸아미노]-2-[(R)-3-((R)-3-피롤리딘-3-일우레이도)-피롤리딘-1-일]-퓨린-9-일}-2,3-디히드록시-시클로펜틸)-프로피온아미드 트리플루오로아세테이트 (실시예 18),
N-((1S,2R,3S,4R)-4-{6-[2,2-비스-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸아미노]-2-[(R)-3-((R)-3-피롤리딘-3-일우레이도)-피롤리딘-1-일]-퓨린-9-일}-2,3-디히드록시-시클로펜틸)-프로피온아미드 트리플루오로아세테이트 (실시예 19) 및
N-((1S,2R,3S,4R)-2,3-디히드록시-4-{6-[2-(4-메톡시-페닐)-2-페닐-에틸아미노]-2-[(R)-3-((R)-3-피롤리딘-3-일우레이도)-피롤리딘-1-일]-퓨린-9-일}-시클로펜틸)-프로피온아미드 트리플루오로아세테이트 (실시예 20)
는 N-((1S,2R,3S,4R)-4-{6-[2,2-비스-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-2-클로로-퓨린-9-일}-2,3-디히드록시-시클로펜틸)-프로피온아미드를 본원에 그 제조법이 기재되어 있는 적절한 출발 화합물로 대체하여 실시예 7의 화합물과 유사하게 제조하였다. 실시예 18의 화합물의 제조에 사용된 출발 화합물의 합성은 기재되어 있지 않지만, 이것은 적절한 아민을 사용하여 실시예 1과 유사한 절차로 합성하였다.
실시예 21-25
이들 화합물, 즉
N-((1S,2R,3S,4R)-4-{6-(2-바이페닐-2-일-에틸아미노)-2-[2-(1-에틸-1H-이미다졸-4-일)-에틸아미노]-퓨린-9-일}-2,3-디히드록시-시클로펜틸)-프로피온아미드 트리플루오로아세테이트 (실시예 21),
N-((1S,2R,3S,4R)-4-{6-[2,2-비스-(4-클로로-페닐)-2-히드록시-에틸아미노]-2-[2-(1-에틸-1H-이미다졸-4-일)-에틸아미노]-퓨린-9-일}-2,3-디히드록시-시클로펜틸)-프로피온아미드 트리플루오로아세테이트 (실시예 22),
N-((1S,2R,3S,4R)-4-{6-[2,2-비스-(4-클로로-페닐)-에틸아미노]-2-[2-(1-에틸-1H-이미다졸-4-일)-에틸아미노]-퓨린-9-일}-2,3-디히드록시-시클로펜틸)-프로피온아미드 트리플루오로아세테이트 (실시예 23),
N-((1S,2R,3S,4R)-4-{6-[2,2-비스-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸아미노]-2-[2-(1-에틸-1H-이미다졸-4-일)-에틸아미노]-퓨린-9-일}-2,3-디히드록시-시클로펜틸)-프로피온아미드 트리플루오로아세테이트 (실시예 24) 및
N-((1S,2R,3S,4R)-4-{2-[2-(1-에틸-1H-이미다졸-4-일)-에틸아미노]-6-[2-(4-메톡시-페닐)-2-페닐-에틸아미노]-퓨린-9-일}-2,3-디히드록시-시클로펜틸)-프로피온아미드 트리플루오로아세테이트 (실시예 25)
는 (3R)-3-(Boc-아미노)피롤리딘을 2-(1-에틸-1H-이미다졸-4-일)-에틸아민으로 대체하여 그리고 N-((1S,2R,3S,4R)-4-{6-[2,2-비스-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-2-클로로-퓨린-9-일}-2,3-디히드록시-시클로펜틸)-프로피온아미드를 본원에 그 제조법이 기재되어 있는 적절한 출발 물질로 대체하여 실시예 12와 유사하게 제조하였다. 실시예 22 및 23의 화합물의 제조에 사용된 출발 화합물의 합성은 기재되어 있지 않지만, 이것은 적절한 아민을 사용하여 실시예 1과 유사한 절차로 합성된다.
실시예 26
N-((1S,2R,3S,4R)-2,3-디히드록시-4-{2-[(R)-3-((R)-3-피롤리딘-3-일우레이도)-피롤리딘-1-일]-6-[2-(4-술파모일-페닐)-에틸아미노]-퓨린-9-일}-시클로펜펜틸)-프로피온아미드 트리플루오로아세테이트
상기 화합물은 N-((1S,2R,3S,4R)-4-{6-[2,2-비스-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-2-클로로-퓨린-9-일}-2,3-디히드록시-시클로펜틸)-프로피온아미드를 N-((1S,2R,3S,4R)-4-{2-클로로-6-[2-(4-술파모일-페닐)-에틸아미노]-퓨린-9-일}-2,3-디히드록시-시클로펜틸)-프로피온아미드 트리플루오로아세테이트 (실시예 3)로 대체하여 N-((1S,2R,3S,4R)-4-{6-[2,2-비스-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-2-[(R)-3-((R)-3-피롤리딘-3-일우레이도)-피롤리딘-1-일]-퓨린-9-일}-2,3-디히드록시-시클로펜틸)-프로피온아미드 트리플루오로아세테이트 (실시예 7)과 유사하게 제조하였다.
실시예 27
N-((1S,2R,3S,4R)-4-{2-클로로-6-[2-(4-플루오로-페닐)-2-페닐-에틸아미노]-퓨린-9-일}-2,3-디히드록시-시클로펜틸)-프로피온아미드 트리플루오로아세테이트
1,2-디클로로에탄 (3 mL) 중 [(1S,2R,3S,4R)-4-(2,6-디클로로-퓨린-9-일)-2,3-디히드록시-시클로펜틸]-프로피오닐-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (중간체 G) (0.5 g, 1.1 mmol), DIPEA (0.227 mL, 1.3 mmol), 2-(4-플루오로페닐)-2-페닐에틸아민 히드로클로라이드 (257 mg, 1.2 mmol)를 포함하는 용액을 50℃에서 밤새 가열하였다. 염산 (0.1 M 용액 10 mL)을 상기 반응 혼합물에 첨가하고 교반한 후에 유기 부분을 분리하여 TFA (1 mL)로 처리하였다. 실온에서 2시간 동안 방치한 후에 용매를 진공하에 제거하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 28
N-[(1S,2R,3S,4R)-4-(6-[2,2-비스-(4-히드록시-페닐)-에틸아미노]-2-{(R)-3-[3-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']바이피리디닐-4-일)-우레이도]-피롤리딘-1-일}-퓨린-9-일)-2,3-디히드록시-시클로펜틸]-프로피온아미드
IPA (3 mL) 중 N-((1S,2R,3S,4R)-4-{2-((R)-3-아미노-피롤리딘-1-일)-6-[2,2-비스-(4-히드록시-페닐)-에틸아미노]-퓨린-9-일}-2,3-디히드록시-시클로펜틸)-프로피온아미드 트리플루오로아세테이트 (실시예 50) (360 mg, 0.5 mmol)의 현탁액을 이미다졸-1-카르복실산 (3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']바이피리디닐-4-일)-아미드 (중간체 C) (DCM 중 10 mg/ml 용액 16.2 mL, 0.6 mmol)로 처리하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고 역상 컬럼 크로마토그래피 (이솔루트™ C18, 물 중 10-50％ 아세토니트릴-0.1％ TFA)로 정제하여 생성물을 수득하고, 이것을 탄산칼륨으로 처리하고 0.5％ 암모니아 880:물에 이어 물 및 마지막으로 MeOH로 용출하는 미리-세척된 (400 mL MeOH에 이어 400 mL 물)를 통과시킴으로서 추가로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 29
N-((1S,2R,3S,4R)-4-{6-[2,2-비스-(4-히드록시-페닐)-에틸아미노]-2-[(R)-3-(3-피리딘-4-일-우레이도)-피롤리딘-1-일]-퓨린-9-일}-2,3-디히드록시-시클로펜틸)-프로피온아미드 히드로클로라이드
NMP (0.5 mL) 중 N-((1S,2R,3S,4R)-4-{2-((R)-3-아미노-피롤리딘-1-일)-6-[2,2-비스-(4-히드록시-페닐)-에틸아미노]-퓨린-9-일}-2,3-디히드록시-시클로펜틸)-프로피온아미드 트리플루오로아세테이트 (실시예 50) (20 mg, 33 μmol) 및 4-피리딘카르밤산 페닐 에스테르 (7.8 mg, 37 μmol)를 포함하는 혼합물을 교반하고, 100 ℃로 1시간 동안 가열한 다음 밤새 실온으로 냉각되도록 하였다. 아세토니트릴:물:HCl (0.1％) (0 내지 100％ 아세토니트릴 구배)로 용출하는 C-18 역상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 30
N-((1S,2R,3S,4R)-4-{6-[2,2-비스-(4-클로로-페닐)-2-히드록시-에틸아미노]-2-[(R)-3-(3-피리딘-3-일-우레이도)-피롤리딘-1-일]-퓨린-9-일}-2,3-디히드록시-시클로펜틸)-프로피온아미드 히드로클로라이드
단계 1: ((R)-1-[6-[2,2-비스-(4-클로로-페닐)-2-히드록시-에틸아미노]-9-((1R,2S,3R,4S)-2,3-디히드록시-4-프로피오닐아미노-시클로펜틸)-9H-퓨린-2-일]-피롤리딘-3-일}-카르밤산 tert-부틸 에스테르:
아세토니트릴 (2 mL) 중 N-((1S,2R,3S,4R)-4-{6-[2,2-비스-(4-클로로-페닐)-2-히드록시-에틸아미노]-2-클로로-퓨린-9-일}-2,3-디히드록시-시클로펜틸)-프로피온아미드 (적절한 아민을 사용하여 실시예 1과 유사하게 제조함) (0.2 g, 0.33 mmol), (R)-3-(Boc-아미노)피롤리딘 (0.186 g, 1 mmol) 및 요오드화나트륨 (0.05 g, 0.33 mmol)을 극초단파 조사를 이용하여 퍼스탈 케미스트리 엠리스™ 옵티마이저 극초단파 반응기 내 160℃에서 1시간 동안 가열하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 DCM (30 mL) 중에 용해시키고, 0.1 M HCl (25 mL), 물 (25 mL), 염수 (5 mL)로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고 진공하에 농축하여 표제 화합물을 수득하고, 추가 정제 없이 사용하였다. MS (ES+) m/e 755 (MH+).
단계 2: N-((1S,2R,3S,4R)-4-{2-((R)-3-아미노-피롤리딘-1-일)-6-[2,2-비스-(4-클로로-페닐)-2-히드록시-에틸아미노]-퓨린-9-일}-2,3-디히드록시-시클로펜틸)-프로피온아미드:
MeOH (2 mL) 중 {(R)-1-[6-[2,2-비스-(4-클로로-페닐)-2-히드록시-에틸아미노]-9-((1R,2S,3R,4S)-2,3-디히드록시-4-프로피오닐아미노-시클로펜틸)-9H-퓨린-2-일]-피롤리딘-3-일}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (0.2 g, 0.26 mmol)의 용액을 디옥산 중 4M HCl (2 mL)로 처리하고 실온에서 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하여 표제 화합물을 황색 발포체로서 수득하였다. MS (ES+) m/e 655 (MH+).
단계 3: N-((1S,2R,3S,4R)-4-(6-[2,2-비스-(4-클로로-페닐)-2-히드록시-에틸아미노]-2-[(R)-3-(3-피리딘-3-일-우레이도)-피롤리딘-1-일]-퓨린-9-일}-2,3-디히드록시-시클로펜틸)-프로피온아미드 히드로클로라이드
THF (10 mL)와 DMF (1 mL) 중 N-((1S,2R,3S,4R)-4-{2-((R)-3-아미노-피롤리딘-1-일)-6-[2,2-비스-(4-클로로-페닐)-2-히드록시-에틸아미노]-퓨린-9-일}-2,3-디히드록시-시클로펜틸)-프로피온아미드 (170 mg, 0.26 mmol)와 TEA (42 ㎕, 0.3 mmol)를 포함하는 반응 혼합물을 3-피리딜 이소시아네이트 (36 mg, 0.3 mmoL)로 처리하고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 MeOH/EtOAc (1:9 혼합물 100 mL)로 희석시키고 0.1 M HCl (50 mL), 물 (50 mL) 및 염수 (20 mL)로 차례로 세척하였다. 혼합물을 건조 (MgSO4)시키고 진공하에 농축시켰다. 조 생성물을 아세토니트릴:물:HCl (0.1％) (0 내지 100％ 아세토니트릴 구배)로 용출하는 C-18 역상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 31
N-((1S,2R,3S,4R)-2,3-디히드록시-4-{6-(2-히드록시-2,2-디페닐-에틸아미노)-2-[(R)-3-(3-피리딘-3-일-우레이도)-피롤리딘-1-일]-퓨린-9-일}-시클로펜틸)-프로피온아미드
에탄올 (2 mL) 중 N-((1S,2R,3S,4R)-4-{6-[2,2-비스-(4-클로로-페닐)-2-히드록시-에틸아미노]-2-[(R)-3-(3-피리딘-3-일-우레이도)-피롤리딘-1-일]-퓨린-9-일}-2,3-디히드록시-시클로펜틸)-프로피온아미드 히드로클로라이드 (실시예 30) (30 mg, 0.039 mmol)의 용액에 불활성 아르곤 대기하에 10％ 탄소상 수산화팔라듐 (0.04 g)에 이어 암모늄 포르메이트 (0.025 g, 0.39 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 아르곤으로 퍼징하고 1시간 동안 환류 가열한 다음, 실온으로 냉각되도록 하였다. 혼합물을 셀라이트®를 통해 여과하고, 촉매를 에탄올로 세척하였다. 유기 부분들을 합하고 진공하에 농축하고 표제 화합물을 무색의 고체로서 수득하였다. MS (ES+) m/e 708 (MH+).
실시예 32
N-((1S,2R,3S,4R)-4-{6-[2,2-비스-(4-클로로-페닐)-2-히드록시-에틸아미노]-2-[(R)-3-((R)-3-피롤리딘-3-일우레이도)-피롤리딘-1-일]-퓨린-9-일}-2,3-디히드록시-시클로펜틸)-프로피온아미드 트리플루오로아세테이트
상기 화합물은 N-((1S,2R,3S,4R)-4-{6-[2,2-비스-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-2-클로로-퓨린-9-일}-2,3-디히드록시-시클로펜틸)-프로피온아미드를 N-((1S,2R,3S,4R)-4-{6-[2,2-비스-(4-클로로-페닐)-2-히드록시-에틸아미노]-2-클로로-퓨린-9-일}-2,3-디히드록시-시클로펜틸)-프로피온아미드 [플루오렌-9-일-메틸아민 히드로클로라이드를 2-아미노-1,1-비스-(4-클로로-페닐)-에탄올 (중간체 D)로 대체하여 실시예 1과 유사하게 제조함]로 대체하여 실시예 7과 유사하게 제조하였다.
실시예 33
N-((1S,2R,3S,4R)-4-{6-[2,2-비스-(4-히드록시-페닐)-에틸아미노]-2-클로로-퓨린-9-일}-2,3-디히드록시-시클로펜틸)-프로피온아미드
상기 화합물은 플루오렌-9-일-메틸아민 히드로클로라이드를 4,4'-(2-아미노에틸리덴)비스-페놀으로 대체하여 N-((1S,2R,3S,4R)-4-{2-클로로-6-[2-(4-플루오로-페닐)-2-페닐-에틸아미노]-퓨린-9-일}-2,3-디히드록시-시클로펜틸)-프로피온아미드 트리플루오로아세테이트 (실시예 1)와 유사하게 제조하였다. 상기 화합물의 유리 형태는 에틸 아세테이트 및 포화 탄산수소나트륨 용액 사이에 TFA 염을 분배함으로써 수득하였다. 유기 부분을 분리하여 염수로 세척하고 건조 (MgSO4)시키고 진공하에 농축하여 표제 화합물을 그의 유리 형태로 수득하였다.
실시예 34
N-((1S,2R,3S,4R)-4-{6-[2,2-비스-(4-히드록시-페닐)-에틸아미노]-2-[(R)-3-((R)-3-피롤리딘-3-일우레이도)-피롤리딘-1-일]-퓨린-9-일}-2,3-디히드록시-시클로펜틸)-프로피온아미드 트리플루오로아세테이트
상기 화합물은 N-((1S,2R,3S,4R)-4-{6-[2,2-비스-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-2-클로로-퓨린-9-일}-2,3-디히드록시-시클로펜틸)-프로피온아미드를 N-((1S,2R,3S,4R)-4-{6-[2,2-비스-(4-히드록시-페닐)-에틸아미노]-2-클로로-퓨린-9-일}-2,3-디히드록시-시클로펜틸)-프로피온아미드 (실시예 33)로 대체하여 실시예 7과 유사하게 제조하였다.
실시예 35
N-((1S,2R,3S,4R)-4-{6-[2,2-비스-(4-히드록시-페닐)-에틸아미노]-2-((R)-3-(3-피리딘-3-일-우레이도)-피롤리딘-1-일]-퓨린-9-일}-2,3-디히드록시-시클로펜틸)-프로피온아미드
THF (0.5 mL)와 NMP (0.5 mL) 중 N-((1S,2R,3S,4R)-4-{2-((R)-3-아미노-피롤리딘-1-일)-6-[2,2-비스-(4-히드록시-페닐)-에틸아미노]-퓨린-9-일}-2,3-디히드록시-시클로펜틸)-프로피온아미드 트리플루오로아세테이트 (실시예 69) (20 mg, 33 μmol)를 포함하는 혼합물을 TEA (13 mg, 0.13 mmol)에 이어 3-피리딜 이소시아네이트 (16 mg, 83 μmol)로 처리하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후에, 용매를 진공하에 제거하고 아세토니트릴:물:TFA (0.1％) (0 내지 100％ 아세토니트릴 구배)로 용출하는 C-18 역상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS (ES+) m/e 708 (MH+).
실시예 36-40
이들 화합물, 즉
N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[6-[2-(4-플루오로-페닐)-2-페닐-에틸아미노]-2-((S)-1-히드록시메틸-2-페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-2,3-디히드록시-시클로펜틸}-프로피온아미드 트리플루오로아세테이트 (실시예 36),
N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[6-[2-(4-플루오로-페닐)-2-페닐-에틸아미노]-2-(2-피페리딘-1-일-에틸아미노)-퓨린-9-일]-2,3-디히드록시-시클로펜틸}-프로피온아미드 트리플루오로아세테이트 (실시예 37),
N-((1S,2R,3S,4R)-4-{2-(4-아미노-시클로헥실아미노)-6-[2-(4-플루오로-페닐)-2-페닐-에틸아미노]-퓨린-9-일}-2,3-디히드록시-시클로펜틸)-프로피온아미드 트리플루오로아세테이트 (실시예 38),
N-((1S,2R,3S,4R)-4-{6-[2-(4-플루오로-페닐)-2-페닐-에틸아미노]-2-[2-(1H-이미다졸-4-일)-에틸아미노]-퓨린-9-일}-2,3-디히드록시-시클로펜틸)-프로피온아미드 트리플루오로아세테이트 (실시예 39),
N-((1S,2R,3S,4R)-4-(2-[((R)-1-에틸-피롤리딘-2-일메틸)-아미노]-6-[2-(4-플루오로-페닐)-2-페닐-에틸아미노]-퓨린-9-일}-2,3-디히드록시-시클로펜틸)-프로피온아미드 트리플루오로아세테이트 (실시예 40)
는 N-((1S,2R,3S,4R)-4-{6-[2,2-비스-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-2-클로로-퓨린-9-일}-2,3-디히드록시-시클로펜틸)-프로피온아미드를 N-((1S,2R,3S,4R)-4-{2-클로로-6-[2-(4-플루오로-페닐)-2-페닐-에틸아미노]-퓨린-9-일}-2,3-디히드록시-시클로펜틸)-프로피온아미드 트리플루오로아세테이트 (적절한 아민을 사용하여 실시예 1의 화합물과 유사하게 제조함)로 대체하여 그리고 (3R)-3-(Boc-아미노)피롤리딘을 적절한 아민으로 대체하여 N-((1S,2R,3S,4R)-4-{2-((R)-3-아미노-피롤리딘-1-일)-6-[2,2-비스-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-퓨린-9-일}-2,3-디히드록시-시클로펜틸)-프로피온아미드 트리플루오로아세테이트 (실시예 12)와 유사하게 제조하였다.
실시예 41-43
이들 화합물, 즉
N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[6-((S)-1-벤질-2-히드록시-에틸아미노)-2-(2-피페리딘-1-일-에틸아미노)-퓨린-9-일]-2,3-디히드록시-시클로펜틸}-프로피온아미드 트리플루오로아세테이트 (실시예 41),
N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-(4-아미노-시클로헥실아미노)-6-((S)-1-벤질-2-히드록시-에틸아미노)-퓨린-9-일]-2,3-디히드록시-시클로펜틸}-프로피온아미드 트리플루오로아세테이트 (실시예 42),
N-((1S,2R,3S,4R)-4-{6-((S)-1-벤질-2-히드록시-에틸아미노)-2-[2-(1H-이미다졸-4-일)-에틸아미노]-퓨린-9-일}-2,3-디히드록시-시클로펜틸)-프로피온아미드 트리플루오로아세테이트 (실시예 43)
는 N-((1S,2R,3S,4R)-4-{6-[2,2-비스-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-2-클로로-퓨린-9-일}-2,3-디히드록시-시클로펜틸)-프로피온아미드를 N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-클로로-6-((S)-1-히드록시메틸-2-페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-2,3-디히드록시-시클로펜틸}-프로피온아미드 트리플루오로아세테이트 (실시예 2)로 대체하여 그리고 (3R)-3-(Boc-아미노)피롤리딘을 적절한 아민으로 대채하여 N-((1S,2R,3S,4R)-4-{2-((R)-3-아미노-피롤리딘-1-일)-6-[2,2-비스-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-퓨린-9-일}-2,3-디히드록시-시클로펜틸)-프로피온아미드 트리플루오로아세테이트 (실시예 12)와 유사하게 제조하였다.
실시예 44-45
이들 화합물, 즉
N-((1S,2R,3S,4R)-4-{2-(4-아미노-시클로헥실아미노)-6-[(2'-시아노-바이페닐-4-일메틸)-아미노]-퓨린-9-일}-2,3-디히드록시-시클로펜틸)-프로피온아미드 트리플루오로아세테이트 (실시예 44) 및
N-((1S,2R,3S,4R)-4-{6-[(2'-시아노-바이페닐-4-일메틸)-아미노]-2-[2-(1H-이미다졸-4-일)-에틸아미노]-퓨린-9-일}-2,3-디히드록시-시클로펜틸)-프로피온아미드 트리플루오로아세테이트 (실시예 45)
는 N-((1S,2R,3S,4R)-4-{6-[2,2-비스-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-2-클로로-퓨린-9-일}-2,3-디히드록시-시클로펜틸)-프로피온아미드를 N-((1S,2R,3S,4R)-4-{2-클로로-6-[(2'-시아노-바이페닐-4-일메틸)-아미노]-퓨린-9-일}-2,3-디히드록시-시클로펜틸)-프로피온아미드 트리플루오로아세테이트 (적절한 아민을 사용하여 실시예 1의 화합물과 유사하게 제조함)로 대체하여 그리고 (3R)-3-(Boc-아미노)피롤리딘을 적절한 아민으로 대체하여 N-((1S,2R,3S,4R)-4-{2-((R)-3-아미노-피롤리딘-1-일)-6-[2,2-비스-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-퓨린-9-일}-2,3-디히드록시-시클로펜틸)-프로피온아미드 트리플루오로아세테이트 (실시예 12)와 유사하게 제조하였다.
실시예 46-49
이들 화합물, 즉
N-((1S,2R,3S,4R)-2,3-디히드록시-4-{2-((S)-1-히드록시메틸-2-페닐-에틸아미노)-6-[2-(4-술파모일-페닐)-에틸아미노]-퓨린-9-일}-시클로펜틸)-프로피온아미드 트리플루오로아세테이트 (실시예 46),
(1R,2S,3R,5S)-3-[2-(4-아미노-시클로헥실아미노)-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-(4-에틸-[1,2,3]트리아졸-2-일)-시클로펜탄-1,2-디올 트리플루오로아세테이트 (실시예 47),
N-((1S,2R,3S,4R)-2,3-디히드록시-4-{2-[2-(1H-이미다졸-4-일)-에틸아미노]-6-[2-(4-술파모일-페닐)-에틸아미노]-퓨린-9-일}-시클로펜틸)-프로피온아미드 트리플루오로아세테이트 (실시예 48) 및
N-((1S,2R,3S,4R)-4-{2-[((R)-1-에틸-피롤리딘-2-일메틸)-아미노]-6-[2-(4-술파모일-페닐)-에틸아미노]-퓨린-9-일}-2,3-디히드록시-시클로펜틸)-프로피온아미드 트리플루오로아세테이트 (실시예 49)
는 N-((1S,2R,3S,4R)-4-{6-[2,2-비스-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-2-클로로-퓨린-9-일}-2,3-디히드록시-시클로펜틸)-프로피온아미드를 N-((1S,2R,3S,4R)-4-{2-클로로-6-[2-(4-술파모일-페닐)-에틸아미노]-퓨린-9-일}-2,3-디히드록시-시클로펜틸)-프로피온아미드 트리플루오로아세테이트 (실시예 3)로 대체하여 그리고 (3R)-3-(Boc-아미노)피롤리딘을 적절한 아민으로 대체하여 N-((1S,2R,3S,4R)-4-{2-((R)-3-아미노-피롤리딘-1-일)-6-[2,2-비스-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-퓨린-9-일}-2,3-디히드록시-시클로펜틸)-프로피온아미드 트리플루오로아세테이트 (실시예 12)와 유사하게 제조하였다.
실시예 50
N-((1S,2R,3S,4R)-4-{2-((R)-3-아미노-피롤리딘-1-일)-6-[2,2-비스-(4-히드록시-페닐)-에틸아미노]-퓨린-9-일}-2,3-디히드록시-시클로펜틸)-프로피온아미드 트리플루오로아세테이트
상기 화합물은 N-((1S,2R,3S,4R)-4-{6-[2,2-비스-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-2-클로로퓨린-9-일}-2,3-디히드록시-시클로펜틸)-프로피온아미드를 N-((1S,2R,3S,4R)-4-{6-[2,2-비스-(4-히드록시-페닐)-에틸아미노]-2-클로로-퓨린-9-일}-2,3-디히드록시-시클로펜틸)-프로피온아미드 (실시예 33)로 대체하여 N-((1S,2R,3S,4R)-4-{2-((R)-3-아미노-피롤리딘-1-일)-6-[2,2-비스-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-퓨린-9-일}-2,3-디히드록시-시클로펜틸)-프로피온아미드 트리플루오로아세테이트 (실시예 12)와 유사하게 제조하였다.
실시예 51
N-((1S,2R,3S,4R)-4-{6-[2,2-비스-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-2-[(R)-3-(3-피롤리딘-4-일-우레이도)-피롤리딘-1-일]-퓨린-9-일}-2,3-디히드록시-시클로펜틸)-프로피온아미드
표제 화합물은 N-((1S,2R,3S,4R)-4-{2-((R)-3-아미노-피롤리딘-1-일)-6-[2,2-비스-(4-히드록시-페닐)-에틸아미노]-퓨린-9-일}-2,3-디히드록시-시클로펜틸)-프로피온아미드 트리플루오로아세테이트를 N-((1S,2R,3S,4R)-4-{2-((R)-3-아미노-피롤리딘-1-일)-6-[2,2-비스-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-퓨린-9-일}-2,3-디히드록시-시클로펜틸)-프로피온아미드로 대체하여 실시예 35와 유사하게 제조하였다.
실시예 52
((R)-1-{6-[2,2-비스-(4-플루오로-페닐)-2-히드록시-에틸아미노]-9-[(2R,3R,4S,5R)-5-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-3,4-디히드록시-테트라히드로-푸란-2-일]-9H-퓨린-2-일}-피롤리딘-3-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르
단계 1: 아세트산 (2R,3R,4R,5R)-4-아세톡시-2-{6-[2,2-비스-(4-플루오로-페닐)-2-히드록시-에틸아미노]-2-클로로-퓨린-9-일}-5-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-테트라히드로-푸란-3-일 에스테르
THF (2 ml) 중 2-아미노-1,1-비스-(4-플루오로-페닐)-에탄올 (중간체 T) (151 mg, 0.61 mmol), 아세트산 (2R,3R,4R,5R)-4-아세톡시-2-(2,6-디클로로-퓨린-9-일)-5-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-테트라히드로-푸란-3-일 에스테르 (WO 9828319) (288 mg, O.61 mmol)와 DBPEA (106 ㎕, O.61 mmol)의 현탁액을 5O℃에서 8시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 진공하에 농축하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 O.1 M HCl 사이에 분배하였다. 유기 부분을 분리하여 건조 (Na2SO4)시키고 진공하에 농축하여 발포체를 얻었다. 아세토니트릴:물 (0.1％ TFA)로 용출하는 C-18 역상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (147 mg)을 수득하였다.
단계 2: (2R,3R,4S,5R)-2-{6-[2,2-비스-(4-플루오로-페닐)-2-히드록시-에틸아미노]-2-클로로-퓨린-9-일}-5-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-테트라히드로푸란-3,4-디올
메탄올 (5 ml) 중 아세트산 (2R,3R,4R,5R)-4-아세톡시-2-{6-[2,2-비스-(4-플루오로-페닐)-2-히드록시-에틸아미노]-2-클로로-퓨린-9-일}-5-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-테트라히드로-푸란-3-일 에스테르 (단계 1) (136 mg, 0.20 mmol) 및 탄산칼륨 (10％ 수성 용액 1 mL)을 포함하는 혼합물을 RT에서 밤새 교반하고, 상기 반응 혼합물을 진공하에 농축하고, 잔류물을 DCM/물 사이에 분배하였다. 유기 부분을 분리하여 건조 (Na2SO4)시키고 진공하에 농축하여 표제 화합물 (97 mg)을 수득하였다.
단계 3: ((R)-1-{6-[2,2-비스-(4-플루오로-페닐)-2-히드록시-에틸아미노]-9-[(2R,3R,4S,5R)-5-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-3,4-디히드록시-테트라히드로-푸란-2-일]-9H-퓨린-2-일}-피롤리딘-3-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르
(2R,3R,4R,5R)-4-아세톡시-2-{6-[2,2-비스-(4-플루오로-페닐)-2-히드록시-에틸아미노]-2-클로로-퓨린-9-일}-5-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-테트라히드로-푸란-3-일 에스테르 (단계 2) (87 mg, 0.13 mmol), (R)-피롤리딘-3-일-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (101 mg, 0.54 mmol) 및 요오드화나트륨 (20 mg, 0.13 mmol)을 아세토니트릴 (0.5 mL) 및 NMP (0.5 mL) 중에 불활성 아르곤 대기하에서 용해시켰다. 상기 반응 혼합물을 극초단파 조사를 이용하여 퍼스탈 케미스트리 엠리스™ 옵티마이저 극초단파 반응기 내 160℃에서 1시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 EtOAc/물로 희석시키고, 1 M HCl를 사용하여 pH를 pH2로 조정하였다. 유기 부분을 분리하고 물로 2회 세척하여 건조 (MgSO4)시키고 진공하에 농축하여 표제 화합물을 갈색 발포체로서 수득하였다.
실시예 53
(2R,3R,4S,5R)-2-{2-((R)-3-아미노-피롤리딘-1-일)-6-[2,2-비스-(4-플루오로-페닐)-2-히드록시-에틸아미노]-퓨린-9-일}-5-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-테트라히드로-푸란-3,4-디올
((R)-1-{6-[2,2-비스-(4-플루오로-페닐)-2-히드록시-에틸아미노]-9-[(2R,3R,4S,5R)-5-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-3,4-디히드록시-테트라히드로-푸란-2-일]-9H-퓨린-2-일}-피롤리딘-3-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (실시예 52)를 DCM과 TFA 중에 용해시키고, RT에서 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 진공하에 농축하고, 아세토니트릴:물 (0.1％ TFA) (0-100％ 아세토니트릴 구배)로 용출하는 C-18 역상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 54
((R)-1-{6-[2,2-비스-(4-플루오로-페닐)-2-히드록시-에틸아미노]-9-[(2R,3R,4S,5R)-5-(2-에틸-2H-테트라졸-3-일)-3,4-디히드록시-테트라히드로-푸란-2-일]-9H-퓨린-2-일}-피롤리딘-3-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르
(2R,3R,4S,5R)-2-{2-((R)-3-아미노-피롤리딘-1-일)-6-[2,2-비스-(4-플루오로-페닐)-2-히드록시-에틸아미노]-퓨린-9-일}-5-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-테트라히드로-푸란-3,4-디올 (실시예 53) 및 피리딘-3-일-카르밤산 페닐 에스테르 (중간체 ZB)를 아세토니트릴 중에 용해시켰다. 상기 반응 혼합물을 극초단파 조사를 이용하여 퍼스탈 케미스트리 엠리스™ 옵티마이저 극초단파 반응기 내 110℃에서 1시간 동안 가열하였다. 용매를 진공하에 제거하고, EtOAc로 연화처리함으로써 생성된 잔류물로부터 생성물을 수득하였다.
실시예 55
1-((R)-1-{6-[2,2-비스-(4-히드록시-페닐)-에틸아미노]-9-[(2R,3R,4S,5S)-5-(3-에틸-이속사졸-5-일)-3,4-디히드록시-테트라히드로-푸란-2-일]-9H-퓨린-2-일}-피롤리딘-3-일)-3-피리딘-3-일-우레아
단계 1: 아세트산 (2S,3R,4R,5R)-4-아세톡시-5-{6-[2,2-비스-(4-히드록시-페닐)-에틸아미노]-2-클로로-퓨린-9-일}-2-(3-에틸-이속사졸-5-일)-테트라히드로-푸란-3-일 에스테르
DCE 중 아세트산 (2S,3R,4R,5R)-4-아세톡시-5-(2,6-디클로로-퓨린-9-일)-2-(3-에틸-이속사졸-5-일)-테트라히드로-푸란-3-일 에스테르 (WO 99/38877), 4,4'-(2-아미노에틸리덴)비스-페놀 (중간체 E) 및 DIPEA를 포함하는 혼합물을 불활성 아르곤 대기하에 5O℃에서 밤새 가열하였다. RT로 냉각시킨 후에, 0.1 M HCl을 첨가하고, 유기 부분을 분리하여 진공하에 농축하여 표제 화합물을 수득하고, 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용하였다.
단계 2: (2R,3R,4S,5S)-2-{6-[2,2-비스-(4-히드록시-페닐)-에틸아미노]-2-클로로-퓨린-9-일}-5-(3-에틸-이속사졸-5-일)-테트라히드로-푸란-3,4-디올
MeOH/클로로포름 (3:1 MeOH/클로로포름) 중 아세트산 (2S,3R,4R,5R)-4-아세톡시-5-{6-[2,2-비스-(4-히드록시페닐)-에틸아미노]-2-클로로-퓨린-9-일}-2-(3-에틸-이속사졸-5-일)-테트라히드로-푸란-3-일 에스테르 (단계 1)의 용액을 포화 탄산칼륨 용액으로 처리하였다. RT에서 밤새 교반한 후에, 반응물을 DCM/물로 희석시키고, 유기 부분을 분리하였다. 유기 부분을 진공하에 농축하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 3: (2R,3R,4S,5S)-2-[6-[2,2-비스-(4-히드록시-페닐)-에틸아미노]-2-((R)-3-BOC-아미노-피롤리딘-1-일)-퓨린-9-일]-5-(3-에틸-이속사졸-5-일)-테트라히드로-푸란-3,4-디올
(2R,3R,4S,5S)-2-{6-[2,2-비스-(4-히드록시-페닐)-에틸아미노]-2-클로로-퓨린-9-일}-5-(3-에틸-이속사졸-5-일)-테트라히드로-푸란-3,4-디올 (단계 2) (1 g, 1.73 mmol), (3R)-3-(BOC-아미노)피롤리딘 (965 mg, 5.18 mmol) 및 요오드화나트륨 (259 mg, 1.73 mmol)을 아세토니트릴 (10 ml)과 NMP (0.5 ml) 중에 용해시켰다. 상기 반응 혼합물을 극초단파 조사를 이용하여 160℃에서 30분 동안 퍼스탈 케미스트리 엠리스™ 옵티마이저 극초단파 반응기 내에서 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 진공하에 농축하고 아세토니트릴:물 (0.1％ TFA) (0-100％ 아세토니트릴 구배)로 용출하는 C-18 역상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 4: (2R,3R,4S,5R)-2-{2-((R)-3-아미노-피롤리딘-1-일)-6-[2,2-비스-(4-히드록시-페닐)-에틸아미노]-퓨린-9-일}-5-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-테트라히드로-푸란-3,4-디올
(2R,3R,4S,5S)-2-[6-[2,2-비스-(4-히드록시-페닐)-에틸아미노]-2-((R)-3-BOC-아미노-피롤리딘-1-일)-퓨린-9-일]-5-(3-에틸-이속사졸-5-일)-테트라히드로-푸란-3,4-디올 (단계 3)을 DCM과 TFA 중에 용해시키고, RT에서 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 진공하에 농축하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 5: 1-((R)-1-{6-[2,2-비스-(4-히드록시-페닐)-에틸아미노]-9-[(2R,3R,4S,5S)-5-(3-에틸-이속사졸-5-일)-3,4-디히드록시-테트라히드로-푸란-2-일]-9H-퓨린-2-일}-피롤리딘-3-일)-3-피리딘-3-일-우레아
(2R,3R,4S,5R)-2-{2-((R)-3-아미노-피롤리딘-1-일)-6-[2,2-비스-(4-히드록시-페닐)-에틸아미노]-퓨린-9-일}-5-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-테트라히드로-푸란-3,4-디올 (단계 4) 및 피리딘-3-일-카르밤산 페닐 에스테르 (중간체 ZB)를 메탄올과 TEA 중에 용해시켰다. 상기 반응 혼합물을 극초단파 조사를 이용하여 100℃에서 30분 동안 퍼스탈 케미스트리 엠리스™ 옵티마이저 극초단파 반응기 내에서 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 진공하에 농축하고 아세토니트릴:물 (0.1％ TFA) (0-100％ 아세토니트릴 구배)로 용출하는 C-18 역상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 56
1-((R)-1-(6-((S)-1-벤질-2-히드록시-에틸아미노)-9-[(2R,3R,4S,5R)-5-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-3,4-디히드록시-테트라히드로-푸란-2-일]-9H-퓨린-2-일}-피롤리딘-3-일)-3-피리딘-3-일-우레아
상기 화합물은 아세트산 (2S,3R,4R,5R)-4-아세톡시-5-(2,6-디클로로-퓨린-9-일)-2-(3-에틸-이속사졸-5-일)-테트라히드로-푸란-3-일 에스테르 (WO 99/38877)를 아세트산 (2R,3R,4R,5R)-4-아세톡시-5-(2,6-디클로로-퓨린-9-일)-2-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-테트라히드로-푸란-3-일 에스테르 (WO 98/28319)로 대체하여 그리고 2,2-디페닐에틸아민을 L-페닐알라니놀로 대체하여 실시예 55와 유사하게 제조하였다.

Claims (10)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 입체이성질체 또는 제약상 허용가능한 염.
    <화학식 I>
    Figure 112008080096027-PCT00022
    상기 식 중,
    U는 CH2 및 O로부터 선택되나, 단 U가 O인 경우에 R1은 N-결합된 치환기가 아니고;
    R1은 1 내지 4개의 고리 질소 원자를 함유하고 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 다른 헤테로원자를 임의로 함유하며 옥소, C1-C8-알콕시, C6-C10-아릴, R1a, 또는 히드록실로 임의로 치환된 C1-C8-알킬로 임의로 치환된 3 내지 12원의 헤테로시클릭기이거나, 또는
    R1은 -NH2, -NH-C1-C8-알킬카르보닐, -NH-C3-C8-시클로알킬카르보닐, -NHSO2- C1-C8-알킬, -NH-C7-C14-아르알킬카르보닐, 또는 R1a로 임의로 치환된 -NHC(=O)-C(=O)NH-C1-C8-알킬이거나, 또는
    R1은 CH2OH, CH2-O-C1-C8-알킬, C(O)-O-C1-C8-알킬, C(O)NH2 및 C(O)-NH-C1-C8-알킬로부터 선택되고;
    R1a는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 함유하는 3 내지 12원의 헤테로시클릭 고리이고, 상기 3 내지 12원의 헤테로시클릭 고리는 할로, 시아노, 옥소, 히드록시, 카르복시, 아미노, 니트로, C1-C8-알킬, C1-C8-알킬술포닐, 아미노카르보닐, C1-C8-알킬카르보닐, 또는 아미노카르보닐로 임의로 치환된 C1-C8-알콕시로 임의로 치환되고;
    R2는 OH, 또는 할로겐, 또는 OH, SO2R10, SC1-C8-알킬, CN, 할로겐, O-C7-C14-아르알킬 또는 O-C1-C8-알킬로 임의로 치환된 C6-C10-아릴, 또는 O-C7-C14-아르알킬, C3-C15-카르보시클릭기, O-C1-C8-알킬, C2-C8-알케닐, C2-C8-알키닐 또는 C1-C8-알킬로 임의로 치환된 C3-C15-카르보시클릭기, 또는 O-C1-C8-알킬, 또는 -SO2-C1-C8-알킬, 또는 1 내지 4개의 고리 질소 원자를 함유하고 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 다른 헤테로원자를 임의로 함유하는 3 내지 12원 헤테로시클릭기 (상기 기는 1 내지 4개의 고리 질소 원자를 함유하고 산소 및 황으로 이루 어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 다른 헤테로원자를 임의로 함유하는 3 내지 12원 헤테로시클릭기, C7-C14-아르알킬, 또는 O-C7-C14-아르알킬로 임의로 치환된 C6-C14-아릴로 임의 치환됨)로 치환된 C1-C8-알킬이되, 단 R2는 2,2-디페닐-에틸이 아니거나, 또는
    R2는 O-C7-C14-아르알킬, C3-C15-카르보시클릭기, O-C1-C8-알킬 또는 C1-C8-알킬로 임의로 치환된 C3-C15-카르보시클릭기이거나, 또는
    R2는 1 내지 4개의 고리 질소 원자를 함유하고 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 다른 헤테로원자를 임의로 함유하는 3 내지 12원 헤테로시클릭기이고, 상기 헤테로시클릭기는 1 내지 4개의 고리 질소 원자를 함유하고 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 다른 헤테로원자를 임의로 함유하는 3 내지 12원 헤테로시클릭기, C7-C14-아르알킬, 또는 O-C7-C14-아르알킬로 임의로 치환된 C6-C14-아릴로 임의 치환되고;
    R3은 수소; 할로; C2-C8-알케닐; C2-C8-알키닐; C1-C8-알콕시카르보닐; OH, 할로겐으로 임의로 치환된 C1-C8-알킬; OH, SO2R10, SC1-C8-알킬, CN, 할로겐, O-C7-C14-아르알킬 또는 O-C1-C8-알킬로 임의로 치환된 C6-C10-아릴이거나, 또는
    R3은 아미노, 히드록시, C7-C14-아르알킬옥시, -SO2-C6-C10-아릴 또는 -NH-C(=O)-NH-R3c로 임의로 치환된 C3-C8-시클로알킬로 임의로 치환된 아미노이거나, 또는
    R3은 R3a, -R3a-C7-C14-아르알킬, 또는 OH, C1-C8-알킬 또는 C1-C8-알콕시카르보닐로 임의로 치환된 C5-C15-카르보시클릭기로 치환된 아미노이거나, 또는
    R3은 R3b로 임의로 치환된 아미노카르보닐이거나, 또는
    R3은 OH, R3b, 아미노, 디(C1-C8-알킬)아미노, -NH-C(=O)-C1-C8-알킬, -NH-SO2-C1-C8-알킬, -NH-C(=O)-NH-R3c, -NH-C(=O)-NH-C1-C8-알킬-R3b, C5-C15-카르보시클릭기, 또는 C6-C10-아릴옥시로 임의로 치환된 C6-C10-아릴로 임의로 치환된 C1-C8-알킬아미노이거나, 또는
    R3은 아미노, C1-C8-알킬아미노, 디(C1-C8-알킬)아미노 또는 -NH-C(=O)-NH-R3d로 임의로 치환된 C1-C8-알킬아미노카르보닐 또는 C3-C8-시클로알킬아미노-카르보닐이거나, 또는
    R3은 1 내지 4개의 고리 질소 원자를 함유하고 산소 및 황으로 이루어진 군 으로부터 선택되는 1 내지 4개의 다른 헤테로원자를 임의로 함유하며 0 내지 3개의 R4로 임의로 치환된 3 내지 12원 헤테로시클릭기이고;
    R3a 및 R3b는 각각 독립적으로 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 함유하는 3 내지 12원 헤테로시클릭기이고, 상기 헤테로시클릭기는 할로, 시아노, 옥소, OH, 카르복시, 니트로, C1-C8-알킬, C1-C8-알킬카르보닐, OH-C1-C8-알킬, C1-C8-할로알킬, 아미노-C1-C8-알킬, 아미노(OH)C1-C8-알킬, 및 아미노카르보닐로 임의로 치환된 C1-C8-알콕시로 임의 치환되이고;
    R3c는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6원 헤테로시클릭기이고, 상기 헤테로시클릭기는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6원 헤테로시클릭기로 임의 치환되고;
    R3d는 독립적으로 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6원 헤테로시클릭 고리이고, 상기 5 또는 6원 헤테로시클릭 고리는 할로, 시아노, 옥소, OH, 카르복시, 아미노, 니트로, C1-C8-알킬, C1-C8-알킬술포닐, 아미노카르보닐, C1-C8-알킬카르보닐, 아미노카르보닐로 임의로 치환된 C1-C8-알콕시, 또는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6원 헤테로시클릭 고리로 임의 치환되며, 상기 고리는 또한 할로, 시아노, 옥소, OH, 카르복시, 아미노, 니트로, C1-C8-알킬, C1-C8-알킬술포닐, 아미노카르보닐, C1-C8-알킬카르보닐, 아미노카르보닐로 임의로 치환된 C1-C8-알콕시로 임의 치환되고;
    R4는 OH; OH, C1-C8-알콕시로 임의로 치환된 C1-C8-알킬; OH, O-C1-C8-알킬, 할로겐, C6-C10-아릴 또는 O-C6-C10-아릴로 임의로 치환된 C7-C14-아르알킬; C1-C8-알콕시; OH, C1-C8-알킬, O-C1-C8-알킬 또는 -할로겐으로 임의로 치환된 C6-C10-아릴; OH, C1-C8-알킬, O-C1-C8-알킬 또는 -할로겐으로 임의로 치환된 O-C6-C10-아릴; NR4aR4b; NHC(O)R4c; NHS(O)2R4d; NHS(O)2R4e; NR4fC(O)NR4eR4h; NR4iC(O)OR4j; C1-C8-알킬카르보닐; C1-C8-알콕시카르보닐; 디(C1-C8-알킬)아미노카르보닐; COOR4k; C(O)R4l; 및 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 함유하고 COOR4p로 임의로 치환된 3 내지 12원 헤테로시클릭기로부터 선택되고;
    R4a, R4b, R4c, R4f, R4h 및 R4i는 독립적으로 H 또는 C1-C8-알킬이고;
    R4d, R4e 및 R4j는 독립적으로 C1-C8-알킬; 또는 질소, 산소 및 황으로 이루어 진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 함유하고 0 내지 3개의 R5로 임의로 치환된 3 내지 12원 헤테로시클릭기이고;
    R4k는 H, C1-C8-알킬, C6-C10-아릴, 또는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 함유하는 3 내지 12원 헤테로시클릭기이고;
    R4l은 C1-C8-알킬, C6-C10-아릴, NHR6, 또는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 함유하는 3 내지 12원 헤테로시클릭기이고;
    R5는 OH; OH, SO2R10으로 임의로 치환된 C1-C8-알킬; OH, O-C1-C8-알킬, C6-C10-아릴 또는 O-C6-C10-아릴로 임의로 치환된 C7-C14-아르알킬; C1-C8-알콕시; OH, C1-C8-알킬, O-C1-C8-알킬 또는 -할로겐으로 임의로 치환된 C6-C10-아릴; OH, C1-C8-알킬로 임의로 치환된 0-C6-C10-아릴; NR5aR5b; NHC(O)R5c; NHS(O)2R5d; NHS(O)2R5e; NR5fC(O)NR5gR5h; NR5iC(O)OR5j; C1-C8-알킬카르보닐; C1-C8-알콕시카르보닐; 디(C1-C8-알킬)아미노카르보닐; COOR5k; C(O)R5l; C(O)NHR5m; 또는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 함유하며 0 내지 3개의 R7로 임의로 치환된 3 내지 12원의 헤테로시클릭기로부터 선택되고;
    R5a, R5b, R5c, R5f, R5h 및 R5i는 독립적으로 H, C1-C8-알킬 또는 C6-C10-아릴이고;
    R5d, R5e, R5g, R5j 및 R5m은 독립적으로 C1-C8-알킬; 또는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 함유하고 COOR8로 임의로 치환된 3 내지 12원 헤테로시클릭기이고;
    R5k는 H, C1-C8-알킬, C6-C10-아릴, 또는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 함유하는 3 내지 12원 헤테로시클릭기이고;
    R5l은 C1-C8-알킬, C6-C10-아릴, 또는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 함유하고 COOR9로 임의로 치환된 3 내지 12원 헤테로시클릭기이고;
    R6은 COOR6a, 또는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 함유하고 COOR6b로 임의로 치환된 3 내지 12원 헤테로시클릭기이고;
    R6a, R6b, R7, R8 및 R9는 H, C1-C8-알킬 및 C7-C14-아르알킬로부터 선택되고;
    R10은 할로겐으로 임의로 치환된 C1-C8-알킬; OH, C1-C8-알킬, O-C1-C8-알킬 또는 -할로겐으로 임의로 치환된 C6-C10-아릴이다.
  2. 제1항에 있어서,
    U가 CH2 및 O로부터 선택되나, 단 U가 O인 경우에 R1이 N-결합된 치환기가 아니고;
    R1이 1 내지 4개의 고리 질소 원자를 함유하고 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 다른 헤테로원자를 임의로 함유하며 히드록실로 임의로 치환된 C1-C8-알킬로 임의로 치환되는 3 내지 12원의 헤테로시클릭기이거나, 또는
    R1이 -NH2, -NH-C1-C8-알킬카르보닐, -NH-C3-C8-시클로알킬카르보닐, -NHSO2-C1-C8-알킬, -NH-C7-C14-아르알킬카르보닐, 또는 R1a로 임의로 치환된 -NHC(=O)-C(=O)-NH-C1-C8-알킬이고;
    R1a가 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 고 리 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6원의 헤테로시클릭 고리이고, 상기 5 또는 6원의 헤테로시클릭 고리는 할로, 시아노, 옥소, OH, 카르복시, 아미노, 니트로, C1-C8-알킬, C1-C8-알킬술포닐, 아미노카르보닐, C1-C8-알킬카르보닐, 또는 아미노카르보닐로 임의로 치환된 C1-C8-알콕시로 임의로 치환되고;
    R2가 OH, 또는 할로겐, 또는 OH, SO2R10, SC1-C8-알킬, CN, 할로겐, O-C7-C14-아르알킬 또는 O-C1-C8-알킬로 임의로 치환된 C6-C10-아릴, 또는 0-C7-C14-아르알킬, C3-C15-카르보시클릭기, O-C1-C8-알킬, C2-C8-알케닐, C2-C8-알키닐 또는 C1-C8-알킬로 임의로 치환된 C3-C15-카르보시클릭기, 또는 O-C1-C8-알킬, 또는 -SO2-C1-C8-알킬, 또는 1 내지 4개의 고리 질소 원자를 함유하고 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 다른 헤테로원자를 임의로 함유하는 3 내지 12원의 헤테로시클릭기 (상기 기는 1 내지 4개의 고리 질소 원자를 함유하고 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 다른 헤테로원자를 임의로 함유하는 3 내지 12원의 헤테로시클릭기, C7-C14 아르알킬, 또는 0-C7-C14 아르알킬로 임의로 치환된 C6-C14-아릴로 임의로 치환됨)로 치환된 C1-C8-알킬이거나, 또는
    R2가 0-C7-C14 아르알킬, C3-C15-카르보시클릭기, O-C1-C8-알킬 또는 C1-C8-알킬로 임의로 치환된 C3-C15-카르보시클릭기이거나, 또는
    R2가 1 내지 4개의 고리 질소 원자를 함유하고 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 다른 헤테로원자를 임의로 함유하는 3 내지 12원의 헤테로시클릭기이고, 상기 기는 1 내지 4개의 고리 질소 원자를 함유하고 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 다른 헤테로원자를 임의로 함유하는 3 내지 12원의 헤테로시클릭기, C7-C14 아르알킬, 또는 O-C7-C14 아르알킬로 임의로 치환된 C6-C14-아릴로 임의로 치환되고;
    R3이 수소; 할로; C2-C8-알케닐; C2-C8-알키닐; C1-C8-알콕시카르보닐; OH, 할로겐으로 임의로 치환된 C1-C8-알킬; OH, SO2R10, SC1-C8-알킬, CN, 할로겐, O-C7-C14-아르알킬 또는 O-C1-C8-알킬로 임의로 치환된 C6-C10-아릴이거나, 또는
    R3이 아미노로 임의로 치환된 C3-C15-카르보시클릭기로 임의로 치환된 아미노이거나, 또는
    R3이 OH, R3b, 아미노, 디(C1-C8-알킬)아미노, -NH-C(O)-C1-C8-알킬, -NH-SO2-C1-C8-알킬, -NH-(C=O)-NH-R3c, -NH-C(=O)-NH-C1-C8-알킬-R3b, C5-C15-카르보시클릭기, 또는 C6-C10-아릴옥시로 임의로 치환된 C6-C10-아릴로 임의로 치환된 C1-C8-알킬아미노이거나, 또는
    R3이 1 내지 4개의 고리 질소 원자를 함유하고 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 다른 헤테로원자를 임의로 함유하며 0 내지 3개의 R4로 임의로 치환된 3 내지 12원의 헤테로시클릭기이고;
    R3b가 각각 독립적으로 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 함유하며 할로, 시아노, 옥소, OH, 카르복시, 니트로, C1-C8-알킬, C1-C8-알킬카르보닐, OH-C1-C8-알킬, C1-C8-할로알킬, 아미노-C1-C8-알킬, 아미노(OH)C1-C8-알킬, 및 아미노카르보닐로 임의로 치환된 C1-C8-알콕시로 임의로 치환된 3 내지 12원의 헤테로시클릭기이고;
    R3c가 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 함유하며 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6원의 헤테로시클릭기로 임의로 치환 5 또는 6원의 헤테로시클릭기이고;
    R4가 OH; OH, C1-C8-알콕시로 임의로 치환된 C1-C8-알킬; OH, O-C1-C8-알킬, 할로겐, C6-C10-아릴 또는 0-C6-C10-아릴로 임의로 치환된 C7-C14-아르알킬; C1-C8-알콕시; OH, C1-C8-알킬, 0-C1-C8-알킬 또는 -할로겐으로 임의로 치환된 C6-C10-아릴; OH, C1-C8-알킬, 0-C1-C8-알킬 또는 -할로겐으로 임의로 치환된 O-C6-C10-아릴; NR4aR4b; NHC(O)R4c; 또는 NR4fC(O)NR4eR4h로부터 선택되고;
    R4a, R4b, R4c, R4f 및 R4h가 독립적으로 H 또는 C1-C8-알킬이고;
    R4e가 C1-C8-알킬, 또는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 함유하며 0 내지 3개의 R5로 임의로 치환된 3 내지 12원의 헤테로시클릭기이고;
    R5가 OH; OH, SO2R10으로 임의로 치환된 C1-C8-알킬; OH, O-C1-C8-알킬, C6-C10-아릴 또는 O-C6-C10-아릴로 임의로 치환된 C7-C14-아르알킬; C1-C8-알콕시; OH, C1-C8-알킬, O-C1-C8-알킬 또는 -할로겐으로 임의로 치환된 C6-C10-아릴; OH, C1-C8-알킬로 임의로 치환된 0-C6-C10-아릴; NR5aR5b; NHC(O)R5c; NHS(O)2R5d, NHS(O)2R5e; NR5fC(O)NR5gR5h; NR5iC(O)OR5j; C1-C8-알킬카르보닐; C1-C8-알콕시카르보닐; 디(C1-C8-알킬)아미노카르보닐; COOR5k; C(O)R5l; C(O)NHR5m; 또는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 함유하며 0 내지 3개의 R7로 임의로 치환된 3 내지 12원의 헤테로시클릭기로부터 선택되고;
    R5a, R5b, R5c, R5f, R5h 및 R5i가 독립적으로 H, C1-C8-알킬 또는 C6-C10-아릴이 고;
    R5d, R5e, R5g, R5j 및 R5m이 독립적으로 C1-C8-알킬, 또는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 함유하고 COOR8로 임의로 치환된 3 내지 12원의 헤테로시클릭기이고;
    R5k가 H, C1-C8-알킬, C6-C10-아릴, 또는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 함유하는 3 내지 12원의 헤테로시클릭기이고;
    R5l이 C1-C8-알킬, C6-C10-아릴, 또는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 함유하고 COOR9로 임의로 치환된 3 내지 12원의 헤테로시클릭기이고;
    R6이 COOR6a, 또는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 함유하고 COOR6b로 임의로 치환된 3 내지 12원의 헤테로시클릭기이고;
    R6a, R6b, R7, R8 및 R9가 H, C1-C8-알킬 및 C7-C14-아르알킬로부터 선택되고;
    R10이 할로겐으로 임의로 치환된 C1-C8-알킬; OH, C1-C8-알킬, O-C1-C8-알킬 또 는 -할로겐으로 임의로 치환된 C6-C10-아릴인
    화학식 I의 화합물, 또는 그의 입체이성질체 또는 제약상 허용가능한 염.
  3. 제1항에 있어서,
    U가 CH2 및 O로부터 선택되나, 단 U가 O인 경우에 R1이 N-결합된 치환기가 아니고;
    R1이 1 내지 4개의 고리 질소 원자를 함유하고 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 다른 헤테로원자를 임의로 함유하며 C1-C8-알킬로 임의로 치환된 3 내지 12원의 헤테로시클릭기이거나, 또는
    R1이 -NH-C1-C8-알킬카르보닐, -NH-C3-C8-시클로알킬카르보닐, -NHSO2-C1-C8-알킬, -NH-C7-C14-아르알킬카르보닐 또는 -NHC(=O)-C(=O)-NH-C1-C8-알킬이고;
    R2가 OH, 또는 C3-C15-카르보시클릭기, 또는 OH, O-C1-C8-알킬, CN, 할로겐, SO2NH2, SCH3, C6-C10-아릴 또는 O-C7-C14-아르알킬로 임의로 치환된 C6-C10 아릴로 치환된 C1-C8-알킬이거나, 또는
    R2가 C2-C8-알케닐로 임의로 치환된 C3-C15-카르보시클릭기로 치환된 C1-C8-알 킬이거나, 또는
    R2가 C3-C15-카르보시클릭기, C7-C14 아르알킬 또는 O-C7-C14-아르알킬로 임의로 치환된 C3-C15-카르보시클릭기이거나, 또는
    R2가 1 내지 4개의 고리 질소 원자를 함유하고 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 다른 헤테로원자를 임의로 함유하는 3 내지 12원의 헤테로시클릭기이고, 상기 기는 1 내지 4개의 고리 질소 원자를 함유하고 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 다른 헤테로원자를 임의로 함유하는 3 내지 12원의 헤테로시클릭기, C7-C14 아르알킬, 또는 O-C7-C14 아르알킬로 임의로 치환된 C6-C14-아릴로 임의로 치환되고;
    R3이 수소; 할로; C2-C8-알케닐; C2-C8-알키닐; C1-C8-알콕시카르보닐; OH, 할로겐으로 임의로 치환된 C1-C8-알킬; OH, SO2R10, SC1-C8-알킬, CN, 할로겐, O-C7-C14-아르알킬 또는 O-C1-C8-알킬로 임의로 치환된 C6-C10-아릴; 또는 1 내지 4개의 고리 질소 원자를 함유하고 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 다른 헤테로원자를 임의로 함유하며 0 내지 3개의 R4로 임의로 치환된 3 내지 12원의 헤테로시클릭기; C1-C8-알킬기로 임의로 치환된 3 내지 12원의 헤테로시클릭기로 치환된 C1-C8-알킬아미노; 또는 아민으로 임의로 치환된 C3-C15-카르보시클릭기로 치환된 아미노인
    화학식 I의 화합물, 또는 그의 입체이성질체 또는 제약상 허용가능한 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 제약으로 사용하기 위한 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 소염성, 기관지확장성, 항히스타민성 또는 진해 약물과 병용되며, 상기 약물과 동일하거나 상이한 제약 조성물 중에 있는 화합물.
  6. 활성 성분으로서 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 화합물을, 임의로 제약상 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물.
  7. 제6항에 있어서, 소염성, 기관지 확장성, 항히스타민성 또는 진해성 약물을 더 포함하는 제약 조성물.
  8. 아데노신 A2a 수용체의 활성화에 의해 매개되는 상태 치료용 의약 제조를 위한 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  9. 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환 치료용 의약 제조를 위한 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  10. (i) 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시키는 단계; 및
    (ii) 임의의 보호기를 제거하고, 유리 형태 또는 제약상 허용가능한 염 형태의 생성된 화학식 I의 화합물을 회수하는 단계
    를 포함하는, 유리 형태 또는 제약상 허용가능한 염 형태의 제1항에 정의된 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법.
    <화학식 II>
    Figure 112008080096027-PCT00023
    <화학식 III>
    H-R3
    상기 식 중,
    R1, R2 및 R3은 제1항에서 정의된 바와 같고;
    Z는 H 또는 보호기이며;
    X는 이탈기이다.
KR1020087028412A 2006-04-21 2007-04-19 아데노신 ａ2ａ 수용체에 대한 활성을 갖는 퓨린 유도체 Withdrawn KR20080110924A (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0607948.7 2006-04-21
GBGB0607948.7A GB0607948D0 (en) 2006-04-21 2006-04-21 Organic compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20080110924A true KR20080110924A (ko) 2008-12-19

Family

ID=36581045

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020087028412A Withdrawn KR20080110924A (ko) 2006-04-21 2007-04-19 아데노신 ａ2ａ 수용체에 대한 활성을 갖는 퓨린 유도체

Country Status (12)

Country Link
US (1) US20090099214A1 (ko)
EP (1) EP2013210A1 (ko)
JP (1) JP2009534337A (ko)
KR (1) KR20080110924A (ko)
CN (1) CN101426791A (ko)
AU (1) AU2007241342A1 (ko)
BR (1) BRPI0710686A2 (ko)
CA (1) CA2649211A1 (ko)
GB (1) GB0607948D0 (ko)
MX (1) MX2008013518A (ko)
RU (1) RU2008145702A (ko)
WO (1) WO2007121919A1 (ko)

Families Citing this family (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GT200500281A (es) 2004-10-22 2006-04-24 Novartis Ag Compuestos organicos.
JP2008520744A (ja) * 2004-11-19 2008-06-19 ザ・レジェンツ・オブ・ザ・ユニバーシティ・オブ・カリフォルニア 抗炎症性ピラゾロピリミジン
GB0500785D0 (en) 2005-01-14 2005-02-23 Novartis Ag Organic compounds
AU2007347115A1 (en) 2006-04-04 2008-10-23 The Regents Of The University Of California PI3 kinase antagonists
GB0607950D0 (en) 2006-04-21 2006-05-31 Novartis Ag Organic compounds
HRP20120494T1 (hr) 2006-04-21 2012-08-31 Novartis Ag Derivati purina za uporabu kao agonista adenozin a2a receptora
GB0607954D0 (en) * 2006-04-21 2006-05-31 Novartis Ag Organic compounds
GB0607944D0 (en) * 2006-04-21 2006-05-31 Novartis Ag Organic compounds
GB0607953D0 (en) * 2006-04-21 2006-05-31 Novartis Ag Organic compounds
GB0607945D0 (en) * 2006-04-21 2006-05-31 Novartis Ag Organic compounds
EP1889846A1 (en) 2006-07-13 2008-02-20 Novartis AG Purine derivatives as A2a agonists
EP1903044A1 (en) * 2006-09-14 2008-03-26 Novartis AG Adenosine Derivatives as A2A Receptor Agonists
CA2669108A1 (en) * 2006-11-10 2008-05-15 Novartis Ag Cyclopentene diol monoacetate derivatives
MX2010000424A (es) 2007-07-09 2010-08-10 Easter Virginia Medical School Derivados de nucleosidos sustituidos con propiedades antivirales y antimicrobianas.
GB2467670B (en) * 2007-10-04 2012-08-01 Intellikine Inc Chemical entities and therapeutic uses thereof
CA2703039A1 (en) * 2007-10-17 2009-04-23 Novartis Ag Purine derivatives as adenosine a1 receptor ligands
DK2240451T3 (da) 2008-01-04 2017-11-20 Intellikine Llc Isoquinolinonderivater substitueret med en purin, der er anvendelig som pi3k-inhibitorer
US8193182B2 (en) 2008-01-04 2012-06-05 Intellikine, Inc. Substituted isoquinolin-1(2H)-ones, and methods of use thereof
US8993580B2 (en) 2008-03-14 2015-03-31 Intellikine Llc Benzothiazole kinase inhibitors and methods of use
US8637542B2 (en) * 2008-03-14 2014-01-28 Intellikine, Inc. Kinase inhibitors and methods of use
BRPI0915231A2 (pt) 2008-07-08 2018-06-12 Intellikine Inc compostos inibidores de quinase e métodos de uso
US20110224223A1 (en) 2008-07-08 2011-09-15 The Regents Of The University Of California, A California Corporation MTOR Modulators and Uses Thereof
CA2738429C (en) 2008-09-26 2016-10-25 Intellikine, Inc. Heterocyclic kinase inhibitors
CA2740885C (en) 2008-10-16 2018-04-03 The Regents Of The University Of California Fused ring heteroaryl kinase inhibitors
US8476282B2 (en) * 2008-11-03 2013-07-02 Intellikine Llc Benzoxazole kinase inhibitors and methods of use
EP2427195B1 (en) 2009-05-07 2019-05-01 Intellikine, LLC Heterocyclic compounds and uses thereof
WO2011047384A2 (en) 2009-10-16 2011-04-21 The Regents Of The University Of California Methods of inhibiting ire1
AU2011255218B2 (en) 2010-05-21 2015-03-12 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Chemical compounds, compositions and methods for kinase modulation
AU2011326427B2 (en) 2010-11-10 2016-01-07 Infinity Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
PE20180318A1 (es) 2011-01-10 2018-02-09 Infinity Pharmaceuticals Inc Procedimiento para preparar isoquinolinonas y formas solidas de isoquinolinonas
JP6130305B2 (ja) 2011-02-23 2017-05-17 インテリカイン， エルエルシー キナーゼ阻害剤の組み合わせおよびそれらの使用
WO2013012915A1 (en) 2011-07-19 2013-01-24 Infinity Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
WO2013012918A1 (en) 2011-07-19 2013-01-24 Infinity Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
AR091790A1 (es) 2011-08-29 2015-03-04 Infinity Pharmaceuticals Inc Derivados de isoquinolin-1-ona y sus usos
JP6342805B2 (ja) 2011-09-02 2018-06-13 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア 置換ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンおよびその用途
US8940742B2 (en) 2012-04-10 2015-01-27 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
US8828998B2 (en) 2012-06-25 2014-09-09 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Treatment of lupus, fibrotic conditions, and inflammatory myopathies and other disorders using PI3 kinase inhibitors
KR20150061651A (ko) 2012-09-26 2015-06-04 더 리젠츠 오브 더 유니버시티 오브 캘리포니아 Ire1의 조절
LT2914296T (lt) 2012-11-01 2018-09-25 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Vėžio gydymas, panaudojant p13 kinazės izoformos moduliatorius
US9481667B2 (en) 2013-03-15 2016-11-01 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Salts and solid forms of isoquinolinones and composition comprising and methods of using the same
US9751888B2 (en) 2013-10-04 2017-09-05 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
WO2015051244A1 (en) 2013-10-04 2015-04-09 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
EP3119397B1 (en) 2014-03-19 2022-03-09 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds for use in the treatment of pi3k-gamma mediated disorders
US20150320755A1 (en) 2014-04-16 2015-11-12 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Combination therapies
WO2016054491A1 (en) 2014-10-03 2016-04-07 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
CN114230571B (zh) 2015-09-14 2025-07-08 无限药品股份有限公司 异喹啉酮的固体形式、其制备方法、包含其的组合物及其使用方法
US10759806B2 (en) 2016-03-17 2020-09-01 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Isotopologues of isoquinolinone and quinazolinone compounds and uses thereof as PI3K kinase inhibitors
US10919914B2 (en) 2016-06-08 2021-02-16 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
UA125216C2 (uk) 2016-06-24 2022-02-02 Інфініті Фармасьютікалз, Інк. Комбінована терапія

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4738954A (en) * 1985-11-06 1988-04-19 Warner-Lambert Company Novel N6 -substituted-5'-oxidized adenosine analogs
US4954504A (en) * 1986-11-14 1990-09-04 Ciba-Geigy Corporation N9 -cyclopentyl-substituted adenine derivatives having adenosine-2 receptor stimulating activity
US5688774A (en) * 1993-07-13 1997-11-18 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services A3 adenosine receptor agonists
ATE219767T1 (de) * 1996-01-02 2002-07-15 Aventis Pharm Prod Inc Verfahren zur herstellung von 2,4-dihydroxy- pyridin und 2,4-dihydroxy-3-nitropyridin
US6376472B1 (en) * 1996-07-08 2002-04-23 Aventis Pharmaceuticals, Inc. Compounds having antihypertensive, cardioprotective, anti-ischemic and antilipolytic properties
GB9813554D0 (en) * 1998-06-23 1998-08-19 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
ATE331726T1 (de) * 1998-10-16 2006-07-15 Pfizer Adenine-derivate
SI1140933T1 (en) * 1998-12-31 2005-02-28 Aventis Pharmaceuticals Inc. Process for preparing n6-substituted deaza-adenosine derivatives
US20040162422A1 (en) * 2001-03-20 2004-08-19 Adrian Hall Chemical compounds
EP1258247A1 (en) * 2001-05-14 2002-11-20 Aventis Pharma Deutschland GmbH Adenosine analogues for the treatment of insulin resistance syndrome and diabetes
US7825102B2 (en) * 2004-07-28 2010-11-02 Can-Fite Biopharma Ltd. Treatment of dry eye conditions
GT200500281A (es) * 2004-10-22 2006-04-24 Novartis Ag Compuestos organicos.
GB0500785D0 (en) * 2005-01-14 2005-02-23 Novartis Ag Organic compounds
SI1848718T1 (sl) * 2005-02-04 2012-12-31 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Inhibitorji E1 aktivacijskih enzimov
JP5231251B2 (ja) * 2006-02-02 2013-07-10 ミレニアム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｅ１活性化酵素の阻害剤
GB0607953D0 (en) * 2006-04-21 2006-05-31 Novartis Ag Organic compounds
GB0607954D0 (en) * 2006-04-21 2006-05-31 Novartis Ag Organic compounds
GB0607944D0 (en) * 2006-04-21 2006-05-31 Novartis Ag Organic compounds
GB0607945D0 (en) * 2006-04-21 2006-05-31 Novartis Ag Organic compounds
US8008307B2 (en) * 2006-08-08 2011-08-30 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryl compounds useful as inhibitors of E1 activating enzymes
US20090181934A1 (en) * 2007-10-17 2009-07-16 Novartis Ag Organic Compounds

Also Published As

Publication number Publication date
EP2013210A1 (en) 2009-01-14
JP2009534337A (ja) 2009-09-24
GB0607948D0 (en) 2006-05-31
WO2007121919A1 (en) 2007-11-01
US20090099214A1 (en) 2009-04-16
BRPI0710686A2 (pt) 2011-08-23
MX2008013518A (es) 2008-10-29
AU2007241342A1 (en) 2007-11-01
CN101426791A (zh) 2009-05-06
CA2649211A1 (en) 2007-11-01
RU2008145702A (ru) 2010-05-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20080110924A (ko) 아데노신 ａ2ａ 수용체에 대한 활성을 갖는 퓨린 유도체
EP2322525B1 (en) Purine derivatives for use as adenosin A2A receptor agonists
EP2066669B1 (en) Adenosine derivatives as a2a receptor agonists
US8193164B2 (en) Organic compounds
US20090281127A1 (en) Organic Compounds
KR20080110923A (ko) 아데노신 ａ２ａ 수용체 효능제로서 사용하기 위한 퓨린 유도체
KR20080110836A (ko) 아데노신 ａ2ａ 수용체 효능제로서의 2-(퓨린-9-일)-테트라히드로푸란-3,4-디올 유도체의 용도
KR20090016017A (ko) Ａ２ａ 효능제로서의 퓨린 유도체
KR20070073798A (ko) 아데노신 ａ-２ａ 수용체 아고니스트로서 사용하기 위한퓨린 유도체
HK1131392B (en) Adenosine derivatives as a2a receptor agonists

Legal Events

Date Code Title Description
PA0105 International application

Patent event date: 20081120

Patent event code: PA01051R01D

Comment text: International Patent Application

PG1501 Laying open of application
PC1203 Withdrawal of no request for examination
WITN Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid