KR20080082980A

KR20080082980A - 스테로이드 화합물의 제조 방법

Info

Publication number: KR20080082980A
Application number: KR1020087016984A
Authority: KR
Inventors: 준 다케하라; 나오야 후지와라; 교우코 엔도우; 준야 가와이; 아케미 호소카와; 나오코 스미타니
Original assignee: 미쓰비시 가가꾸 가부시키가이샤
Priority date: 2006-01-12
Filing date: 2007-01-12
Publication date: 2008-09-12
Also published as: WO2007080951A1; IL192788A0; EP1985621A1; TW200736271A; US20100063272A1; JP2007210888A; EP1985621A4

Abstract

본 발명의 목적은, 스테로이드 화합물의 신규한 제조 방법을 제공하는 것이다. 본 발명에 의하면, 5 위치 및 24 위치에 2 중 결합을 갖는 스테롤류인 콜레스타-5,7,24-트리엔-3β-올, 또는 에르고스타-5,7,24(28)-트리엔-3β-올, 데스모스테롤 또는 푸코스테롤, 에르고스타-5,24(28)-디엔-3β-올을 원료로 하고, 이하의 4 개의 공정, 즉 (Ⅰ) 3 위치 수산기의 산화와 5 위치 2 중 결합의 4 위치로의 이성화를 실시하는 공정, (Ⅱ) 측사슬의 산화적 절단에 의해 24 위치를 카르복실기 또는 그 에스테르 유도체로 하는 공정, (Ⅲ) 7 위치에 산소 관능기를 도입하는 공정, 및 (Ⅳ) 4 위치 2 중 결합의 환원 포화화에 의한 5β 입체 구축을 실시하는 공정을 거쳐 5β-3,7-디옥소콜란산 또는 그 에스테르 유도체를 제조하는 방법이 제공된다.

Description

스테로이드 화합물의 제조 방법 {PROCESS FOR PRODUCTION OF STEROIDS}

본 발명은, 스테로이드 화합물의 제조 방법에 관한 것으로, 상세하게는 4 위치에 2 중 결합을 갖는 스테로이드 화합물을 환원 포화화시켜 5β 입체의 구축을 실시함으로써 5β-3,7-디옥소콜란산 또는 그 에스테르 유도체를 제조하는 방법에 관한 것이며, 더욱 상세하게는 5 위치 및 24 위치에 2 중 결합을 갖는 스테롤류인 콜레스타-5,7,24-트리엔-3β-올, 또는 에르고스타-5,7,24(28)-트리엔-3β-올, 데스모스테롤 또는 푸코스테롤, 에르고스타-5,24(28)-디엔-3β-올을 원료로 하고, 이하의 4 개의 공정, 즉

(Ⅰ) 3 위치 수산기의 산화와 5 위치 2 중 결합의 4 위치로의 이성화를 실시하는 공정,

(Ⅱ) 측사슬의 산화적 절단에 의해 24 위치를 카르복실기 또는 그 에스테르 유도체로 하는 공정,

(Ⅲ) 7 위치에 산소 관능기를 도입하는 공정, 및

(Ⅳ) 4 위치 2 중 결합의 환원 포화화에 의한 5β 입체 구축을 실시하는 공정을 거쳐 5β-3,7-디옥소콜란산 또는 그 에스테르 유도체를 제조하는 방법에 관한 것이다.

더욱 상세하게는, 본 발명은, 콜레스타-5,7,24-트리엔-3β-올을 원료로 하고 화학 합성법에 따라 콜레스타-4,6,24-트리엔-3-온을 경유하는 5β-3,7-디옥소콜란산 또는 그 에스테르 유도체를 제조하는 방법에 관한 것이다. 이 5β-3,7-디옥소콜란산 및 그 에스테르 유도체는, 우루소데옥시콜산이나 케노데옥시콜산 등의 의약품의 합성 중간체로서 유용하다.

5β-3,7-디옥소콜란산 또는 그 에스테르 유도체의 제조법으로는, 담즙산 유래의 케노데옥시콜산이나 우루소데옥시콜산 등의 동일 골격·동일 탄소수의 원료로부터, 그것들의 수산기를 산화시키는 방법 (예를 들어, 특허 문헌 2, 특허 문헌 3, 특허 문헌 4, 특허 문헌 5, 비특허 문헌 1, 비특허 문헌 2 참조) 이 보고되어 있고, 또한 이들 케노데옥시콜산이나 우루소데옥시콜산의 제조법으로는, (1) 주로 동물에 함유되는 담즙산을 원료로 하는 방법 (예를 들어, 특허 문헌 6, 특허 문헌 7, 비특허 문헌 1, 비특허 문헌 2 참조), (2) 스티그마스테롤 등의 식물 기원의 스테로이드류로부터 유도하는 방법 (예를 들어, 특허 문헌 8, 비특허 문헌 3 참조), (3) 프로게스테론 등의 측사슬 탄소수가 짧은 원료로부터 유도하는 방법 (예를 들어, 특허 문헌 9 참조) 등이 보고되어 있다.

그러나, (1) 에 대해서는, 천연 기원의 원료에서 유래하는 것이어서 고가이고, 충분한 수량을 입수하는 데에도 난점이 있어, 염가의 화학 합성법의 확립이 요망되었다. 또한, (2) 및 (3) 에 대해서는, (1) 과 동일하게 천연 기원의 원료에서 유래하는 것이어서 고가이고, 측사슬의 탄소수를 원하는 화합물에 맞추기 위한 공정이나, 7 위치 관능기 도입을 위한 다단계 산화 공정을 필요로 하는 등, 총 공정 수가 매우 많고, 또 고가의 반응제를 필요로 하기 때문에 경제적이지 않다.

한편, 예를 들어 비특허 문헌 4 에는, 5 위치에 2 중 결합을 갖고, 3 위치에 수산기를 갖는 스테로이드 화합물을 오펜나우어 산화 (Oppenauer Oxidation) 시켜, 3-옥소-4-엔 스테로이드 화합물로 하는 방법이 나타나 있다.

또한, 5β 입체를 구축하는 수법으로는, 예를 들어 특허 문헌 10 이나, 비특허 문헌 5 에는, 4 위치 2 중 결합을 환원 포화화시키는 것이 유효한 것이 나타나 있다.

또한, 스테로이드 화합물의 7 위치에 산소 관능기를 도입하는 수법으로서, 예를 들어 비특허 문헌 6 에는, 3-옥소-4,6-디엔 스테로이드 화합물을 에폭시화시켜 3-옥소-4-엔-6,7-에폭시 스테로이드 화합물로 하는 방법이 나타나 있고, 또 예를 들어 비특허 문헌 7 에는, 3-옥소-4-엔 스테로이드 화합물을 미생물을 이용하여 3-옥소-4-엔-7-올 스테로이드 화합물로 하는 방법이 나타나 있다. 또한 예를 들어 비특허 문헌 8 에는, 3-옥소 스테로이드 화합물을 미생물을 이용하여 3-옥소-7-올 스테로이드 화합물로 하는 방법이 나타나 있다. 또 예를 들어 비특허 문헌 9 에는, 5β-3-히드록시 스테로이드 화합물을 미생물을 이용하여 5β-3,7-디히드록시 스테로이드 화합물로 하는 방법이 나타나 있다.

또한, 일반적인 유기 화학의 지식으로서, 2 중 결합을 산화 개열 (開裂) 하는 방법으로서, 예를 들어 2 중 결합의 에폭시화나 글리콜화를 경유하여 개열하는 방법이나, 케톤을 경유하여 개열하는 방법, 나아가서는 오존에 의한 직접 개열 등이 알려져 있다.

또한, 콜레스타-5,7,24-트리엔-3β-올을 원료로 하는 경우의 중간체가 되는 콜레스타-4,6,24-트리엔-3-온은, 각종 스테로이드 의약품의 합성 중간체로서 유용한데, 종래의 입수 경로는 천연 기원의 원료에서 유래하고, 또한 긴 반응 공정을 거쳐 제조되는 것이어서 비용 및 수량 면에서 그 응용에 제한이 있었다. 예를 들어, 비특허 문헌 10 에는, 콜레스타-5,24-디엔-3-올(데스모) 을 오펜나우어 산화 (Oppenauer Oxidation) 시켜 3-옥소-4,24-디엔으로 하고, 또 에놀에테르화시켜 3-에톡시-3,5,24-트리엔으로 하고, 또 이산화망간에 의해 산화시켜 제조하는 방법이 기재되어 있다.

한편, 특허 문헌 1 에는, 예를 들어, 지모스테롤을 경유하여 에르고스테롤을 생산하는 진균류를 대사 공학적으로 개변시켜 제조한 변이주를 배양하고 배양물로부터 채취함으로써, 콜레스타-5,7,24-트리엔-3β-올을 제조하는 방법이 기재되어 있다.

특허 문헌 1 : 일본 공개특허공보 2004-141125호

특허 문헌 2 : 일본 공개특허공보 소52-78864호

특허 문헌 3 : 일본 공개특허공보 소52-78863호

특허 문헌 4 : 스페인 특허 제489661호 명세서

특허 문헌 5 : 프랑스 특허 제2453182호 명세서

특허 문헌 6 : 일본 공개특허공보 소64-61496호

특허 문헌 7 : 일본 특허공보 평3-5399호 (일본 공개특허공보 소58-029799호)

특허 문헌 8 : 중국 특허 제1217336호 명세서

특허 문헌 9 : 중국 특허 제1308085호 명세서

특허 문헌 10 : 국제 공개 WO02/088166호

비특허 문헌 1 : 닛폰 화학 잡지 1955, 76 권, 297 페이지

비특허 문헌 2 : J.Chem.Soc., Perkin.1, 1990, 1 권, 1 페이지

비특허 문헌 3 : Yunnan Daxue Xuebao, Ziran Kexueban, 1998, 20 권, 399 페이지

비특허 문헌 4 : Org.Synth.Col.Vol.Ⅲ, 1955, 207 페이지

비특허 문헌 5 : Steroids, 1983, 42 권, 6 호, 707 페이지

비특허 문헌 6 : Helv.Chim.Acta, 1971, 54 권, 8 호, 2775 페이지

비특허 문헌 7 : Appl.Environ.Microbiol., 1986, 51 권, 946 페이지

비특허 문헌 8 : J.Chem.Res., Synop., 1986, 2 호, 48 페이지

비특허 문헌 9 : Appl.Environ.Microbiol., 1982, 44 권, 6 호, 1249 페이지

비특허 문헌 10 : Biochem.Biophys.Res.Commun., 1965, 21 권, 2 호, 149 페이지

발명의 개시

발명이 해결하고자 하는 과제

본 발명의 목적은, 5 위치 및 24 위치에 2 중 결합을 갖는 스테롤류, 더욱 상세하게는 콜레스타-5,7,24-트리엔-3β-올, 또는 에르고스타-5,7,24(28)-트리엔-3β-올, 데스모스테롤 또는 푸코스테롤, 에르고스타-5,24(28)-디엔-3β-올을 원료로 하고, 이하의 4 개의 공정 즉

(Ⅲ) 7 위치에 산소 관능기를 도입하는 공정, 및

(Ⅳ) 4 위치 2 중 결합의 환원 포화화에 의한 5β 입체 구축을 실시하는 공정을 거쳐 5β-3,7-디옥소콜란산 또는 그 에스테르 유도체를 제조하는 방법을 제공하는 것에 있다.

더욱 상세하게는, 본 발명의 목적은, 콜레스타-5,7,24-트리엔-3β-올을 원료로서 사용하고, 콜레스타-4,6,24-트리엔-3-온을 경유하는, 3 위치 및 7 위치에 산소 관능기를 갖고, 24 위치가 카르복실산 또는 에스테르인 화합물의 하나인 5β-3,7-디옥소콜란산 또는 그 에스테르 유도체의 합성법을 제공하는 것에 있다.

과제를 해결하기 위한 수단

동일 골격·동일 탄소수의 원료 이외의 원료로부터, 5β-3,7-디옥소콜란산 또는 그 에스테르 유도체를 효율적으로 제조하기 위해서는, 보다 적은 공정으로 동일한 측사슬 탄소수를 구축할 수 있는 스테로이드 원료를 사용하는 것이 바람직하다. 따라서, 24 위치에 2 중 결합을 갖는 스테로이드류이면, 산화 개열에 의해 24 위치 카르복실기 또는 그 에스테르 유도체로 유도할 수 있다.

또한, 5 위치에 2 중 결합을 갖는 3-스테롤류이면, 3 위치 산화와 5 위치 2 중 결합의 4 위치로의 이성화를 경유하여, 환원 포화화시킴으로써 5β 입체 구축이 가능하다.

또한, 7 위치에 대한 산소 관능기 도입은, 3-옥소-4,6-디엔 스테로이드류이면 6 위치 2 중 결합을 에폭시화시키면 되고, 3-옥소-4-엔 스테로이드류나 3-옥소 스테로이드류, 나아가서는 3-히드록시 스테로이드류이면, 미생물을 이용하여 7 위치 수산화가 가능하다.

본 발명자들은 상기 과제를 해결하기 위해 예의 연구를 실시한 결과, 예를 들어 콜레스타-5,7,24-트리엔-3β-올을 원료로 하는 경우에, 먼저 콜레스타-5,7,24-트리엔-3β-올의 3 위치 케톤체로의 산화와 5 위치 2 중 결합의 4 위치로의 이성화를 실시하고, 다음으로 7 위치 2 중 결합을 6 위치 2 중 결합으로 이성화시켜 3-케토-4,6,24-트리엔 화합물로 할 수 있다는 것을 알아내었다.

또한, 콜레스타-4,6,24-트리엔-3-온의 6 위치 및 24 위치의 2 중 결합을 에폭시화시키고, 이어서 수소화에 의한 4 위치 2 중 결합의 포화화와 6 위치 탄소-산소 결합의 환원적 절단 및 5β 입체의 구축을 실시하고, 또 24,25 위치 에폭시의 24,25-디올으로의 가수분해를 실시하고, 또 7 위치 수산기의 케톤으로의 산화와 24-카르복실산으로의 산화 개열을 실시하고, 경우에 따라 24-카르복실산을 다시 에스테르화시킴으로써, 우루소데옥시콜산이나 케노데옥시콜산 등의 각종 스테로이드류의 합성 중간체로서 유용한 5β-3,7-디옥소콜란산 및 그 에스테르 유도체를 합성할 수 있다는 것을 알아내었다.

또한, 상기 반응에 있어서의 6 위치 및 24 위치의 2 중 결합의 에폭시화 후, 반응의 순서를 변경하여, 먼저 24 위치의 에폭시만을 가수분해하여 디올로 하고, 그 후 6 위치 에폭시의 수소화 및 4 위치 2 중 결합의 포화화를 실시해도 동일하게 5β-3,7-디옥소콜란산 및 그 에스테르 유도체를 합성할 수 있다는 것을 알아내었다.

또한, 콜레스타-4,6,24-트리엔-3-온의 24 위치만을 에폭시화시키고, 가수분해하여 디올로 하고, 6 위치의 2 중 결합을 에폭시화시키고, 6 위치 에폭시의 수소화 및 4 위치 2 중 결합의 포화화와, 7 위치 수산기의 케톤으로의 산화와 24-카르복실산으로의 산화 개열을 실시하고, 경우에 따라 24-카르복실산을 다시 에스테르화시킴으로써, 동일하게 5β-3,7-디옥소콜란산 및 그 에스테르 유도체를 합성할 수 있다는 것을 알아내었다.

또한, 상기 반응에 있어서의 6 위치 에폭시의 수소화 및 4 위치 2 중 결합의 포화화 후, 7 위치 수산기의 산화를 실시하고, 24 위치 에폭시를 가수분해하고, 24-카르복실산으로의 산화 개열을 실시하고, 경우에 따라 24-카르복실산을 다시 에스테르화시킴으로써, 동일하게 5β-3,7-디옥소콜란산 및 그 에스테르 유도체를 합성할 수 있다는 것을 알아내었다.

또한, 콜레스타-4,6,24-트리엔-3-온의 6 위치 및 24 위치의 2 중 결합을 에폭시화시키고, 이어서 수소화에 의한 4 위치 2 중 결합의 포화화와 6 위치 탄소-산소 결합의 환원적 절단 및 5β 입체의 구축을 실시하고, 또 3 위치 케톤의 수산기로의 환원을 실시하고, 또 3,7 위치 수산기의 보호를 실시한 후, 24 위치 에폭시의 케톤으로의 이성화, 이어서 산화에 의해 24-이소프로필 에스테르로 하고, 또 24-카르복실산으로의 가수분해 및 탈보호하고, 마지막으로 3,7 위치 수산기를 산화시키고, 또한 경우에 따라, 24-카르복실산을 에스테르시킴으로써, 5β-3,7-디옥소콜란산 또는 그 에스테르 유도체를 합성할 수 있다는 것을 알아내었다.

또한, 콜레스타-4,6,24-트리엔-3-온의 24 위치만을 에폭시화시키고, 이어서 24 위치 에폭시의 케톤으로의 이성화를 실시하고, 또, 6 위치의 2 중 결합을 에폭시화시키고, 수소화에 의한 4 위치 2 중 결합의 포화화와 6 위치 탄소-산소 결합의 환원적 절단 및 5β 입체의 구축을 실시하고, 또 3 위치 케톤의 수산기로의 환원을 실시하고, 또 3,7 위치 수산기의 보호를 실시한 후, 산화에 의해 24-이소프로필 에스테르로 하고, 또 24-카르복실산으로의 가수분해 및 탈보호하고, 마지막으로 3,7 위치 수산기를 산화시키고, 또한 경우에 따라, 24-카르복실산을 에스테르화시킴으로써, 5β-3,7-디옥소콜란산 또는 그 에스테르 유도체를 합성할 수 있다는 것을 알아내었다.

또한, 콜레스타-4,6,24-트리엔-3-온의 24 위치만을 에폭시화시키고, 가수분해하여 디올로 하고, 24-알데히드로의 산화 개열, 이어서 24-카르복실산으로의 산화 그리고 24-카르복실산의 에스테르화를 실시하고, 6 위치의 2 중 결합을 에폭시화시키고, 이어서 수소화에 의한 4 위치 2 중 결합의 포화화와 6 위치 탄소-산소 결합의 환원적 절단 및 5β 입체의 구축을 실시하고, 마지막으로 7 위치 수산기의 산화를 실시하여, 5β-3,7-디옥소콜란산의 에스테르 유도체를 합성할 수 있다는 것을 알아내었다.

따라서, 이상의 발견에 의해, 5 위치 및 24 위치에 2 중 결합을 갖는 스테롤류인, 콜레스타-5,7,24-트리엔-3β-올, 또는 에르고스타-5,7,24(28)-트리엔-3β-올, 데스모스테롤 또는 푸코스테롤, 에르고스타-5,24(28)-디엔-3β-올을 원료로 하고, 이하의 4 개의 공정 즉,

(Ⅲ) 7 위치에 산소 관능기를 도입하는 공정, 및

(Ⅳ) 4 위치 2 중 결합의 환원 포화화에 의한 5β 입체 구축을 실시하는 공정을 거쳐 5β-3,7-디옥소콜란산 또는 그 에스테르 유도체를 제조할 수 있다는 것을 알아내어, 본 발명에 도달하였다.

이하에 상기의 (Ⅰ) ∼ (Ⅳ) 의 개략도를 나타내었다.

[화학식 1]

(식 중, A¹ 은 수소 원자 또는 이소프로필기를 나타내고, A², A³ 은 각각 독립적으로, A¹ 이 수소 원자일 때에는 메틸기를 나타내고, A¹ 이 이소프로필기일 때에는 수소 원자 또는 메틸기를 나타내며, C^Ⅰ ∼ C^Ⅱ 간 결합은 단결합 또는 2 중 결합을 나타내고, R¹ 은 수소 원자 또는 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기를 나타낸다)

이하에 상기의 (Ⅱ) 의 개략도를 나타내었다.

[화학식 2]

(식 중, St 는 A 고리, B 고리, C 고리 및 D 고리로 이루어지는 스테로이드 골격을 나타내고, 그 스테로이드 골격은, (1) C17 위치에서 식 중에 나타내는 측사슬과 결합하고 있고, (2) A 고리, B 고리, C 고리 및 D 고리 상에 수산기, 보호된 수산기, 케토기 또는 에폭시기를 갖고 있어도 되고, (3) C1 위치 ∼ C8 위치의 군에서 선택되는 1 개 또는 복수의 위치의 탄소-탄소 간 결합이 이중 결합을 갖고 있어도 되고, (4) C4 위치, C10 위치, C13 위치 및 C14 위치의 군에서 선택되는 1 개 또는 복수의 위치가 메틸기로 치환되어 있어도 된다)

즉 본 발명에 의하면, 이하의 (1) ∼ (56) 에 기재된 발명이 제공된다.

(1) 당질로부터 발효법으로 생성된 탄소수 22 이상의 스테로이드 화합물을 원료로 하고 4 위치 2 중 결합의 환원 포화화에 의한 5β 입체 구축을 실시하는 공정을 포함하는 것을 특징으로 하는 하기 일반식 (8), (32a), (32b), (32c) 혹은 (32d)

[화학식 3]

(식 중, R¹ 은 수소 원자 또는 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기를 나타낸다) 로 나타내는 5β-3,7-디옥소콜란산 (8), 우루소데옥시콜산 (32a), 케노데옥시콜산 (32b) 혹은 5β-3α-히드록시-7-케토콜란산 (32c), 5β-7-히드록시-3-케토콜란산 (32d) 또는 이들 산의 에스테르 유도체의 제조 방법.

(2) 하기 일반식 (A1), (A2), (A3), (A4), (A5), (A6) 또는 (A7) 또는 (A8)

[화학식 4]

(식 중, A¹ 은 수소 원자 또는 이소프로필기를 나타내고, A², A³ 은 각각 독립적으로, A¹이 수소 원자일 때에는 메틸기를 나타내고, A¹ 이 이소프로필기일 때에는 수소 원자 또는 메틸기를 나타내며, B¹ 및 B² 및 B³ 은 각각 독립적으로 수산기 또는 보호된 수산기를 나타낸다) 로 나타내는 스테로이드 화합물에 있어서, 4 위치 2 중 결합의 환원 포화화에 의한 5β 입체 구축을 실시하는 것을 특징으로 하는 하기 일반식 (8), (32a), (32b), (32c) 혹은 (32d)

[화학식 5]

(3) 하기 일반식 (1)

[화학식 6]

(식 중, A¹ 은 수소 원자 또는 이소프로필기를 나타내고, A², A³ 은 각각 독립적으로, A¹ 이 수소 원자일 때에는 메틸기를 나타내고, A¹ 이 이소프로필기일 때에는 수소 원자 또는 메틸기를 나타내며, C^Ⅰ ∼ C^Ⅱ 간 결합은 단결합 또는 2 중 결합을 나타낸다) 로 나타내는 스테롤 화합물로부터 유도된 하기 일반식 (A1), (A2), (A3), (A4), (A5), (A6), (A7), (A8), (A9) 또는 (A10)

[화학식 7]

(식 중, A¹ 은 수소 원자 또는 이소프로필기를 나타내고, A², A³ 은 각각 독립적으로, A¹ 이 수소 원자일 때에는 메틸기를 나타내고, A¹ 이 이소프로필기일 때에는 수소 원자 또는 메틸기를 나타내며, B¹ 및 B² 및 B³ 은 각각 독립적으로 수산기 또는 보호된 수산기를 나타낸다) 으로 나타내는 스테로이드 화합물에 있어서, 4 위치 2 중 결합의 환원 포화화에 의한 5β 입체 구축을 실시하는 것을 특징으로 하는 하기 일반식 (8), (32a), (32b), (32c) 혹은 (32d)

[화학식 8]

(4) 하기 일반식 (1)

[화학식 9]

(식 중, A¹ 은 수소 원자 또는 이소프로필기를 나타내고, A², A³ 은 각각 독립적으로, A¹ 이 수소 원자일 때에는 메틸기를 나타내고, A¹ 이 이소프로필기일 때에는 수소 원자 또는 메틸기를 나타내며, C^Ⅰ ∼ C^Ⅱ 간 결합은 단결합 또는 2 중 결합을 나타낸다) 로 나타내는 스테롤 화합물을 원료로 하고,

(Ⅰ) 3 위치 수산기의 산화와 5 위치 2 중 결합의 4 위치로의 이성화를 실시하는 공정, 및

(Ⅱ) 측사슬의 산화적 절단에 의해 24 위치를 카르복실기 또는 그 에스테르 유도체로 하는 공정, 및

(Ⅲ) 7 위치에 산소 관능기를 도입하는 공정, 및

(Ⅳ) 4 위치 2 중 결합의 환원 포화화에 의한 5β 입체 구축을 실시하는 공정으로 이루어지는,

하기 일반식 (8), (32a), (32b), (32c) 혹은 (32d)

[화학식 10]

(5) 하기 일반식 (1)

[화학식 11]

(식 중, A¹ 은 수소 원자 또는 이소프로필기를 나타내고, A², A³ 은 각각 독립적으로, A¹ 이 수소 원자일 때에는 메틸기를 나타내고, A¹ 이 이소프로필기일 때에는 수소 원자 또는 메틸기를 나타내며, C^Ⅰ ∼ C^Ⅱ 간 결합은 단결합 또는 2 중 결합을 나타낸다) 로 나타내는 스테롤 화합물이, 콜레스타-5,7,24-트리엔-3β-올, 에르고스타-5,7,24(28)-트리엔-3β-올, 데스모스테롤, 푸코스테롤, 에르고스타-5,24(28)-디엔-3β-올인 상기 (4) 에 기재된 방법.

(6) 하기 일반식 (1)

[화학식 12]

(식 중, A¹ 은 수소 원자 또는 이소프로필기를 나타내고, A², A³ 은 각각 독립적으로, A¹ 이 수소 원자일 때에는 메틸기를 나타내고, A¹ 이 이소프로필기일 때에는 수소 원자 또는 메틸기를 나타내며, C^Ⅰ ∼ C^Ⅱ 간 결합은 단결합 또는 2 중 결합을 나타낸다) 로 나타내는 스테롤 화합물이, 콜레스타-5,7,24-트리엔-3β-올인 상기 (4) 에 기재된 방법.

(7) 하기 식 (2)

[화학식 13]

로 나타내는 콜레스타-5,7,24-트리엔-3β-올을 산화시켜 하기 식 (3)

[화학식 14]

으로 나타내는 콜레스타-4,7,24-트리엔-3-온으로 하고, 이어서 이성화시키는 것을 특징으로 하는 하기 식 (4)

[화학식 15]

로 나타내는 콜레스타-4,6,24-트리엔-3-온의 제조 방법.

(8) 산화 반응을 케톤 화합물 및 금속 알콕사이드의 존재하에 실시하는 것을 특징으로 하는 상기 (7) 에 기재된 방법.

(9) 산화 반응을 산소 차단하에 실시하는 것을 특징으로 하는 상기 (8) 에 기재된 방법.

(10) 케톤 화합물이 일반식 R²(C=O)R³ (식 중, R² 및 R³ 은 각각 독립적으로 탄소수 1 ∼ 10 의 사슬형 또는 고리형의 알킬기를 나타내고, R² 와 R³ 이 서로 결합하여 탄소수 3 ∼ 8 의 고리형 구조를 형성하여도 된다) 으로 나타내는 것을 특징으로 하는 상기 (8) 에 기재된 방법.

(11) 이성화 반응을 염기성 화합물의 존재하에 실시하는 것을 특징으로 하는 상기 (7) 에 기재된 방법.

(12) 염기성 화합물이 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속의 수산화물, 탄산염 혹은 알콕사이드인 것을 특징으로 하는 상기 (11) 에 기재된 방법.

(13) 이성화 반응을 산소 차단하에 실시하는 것을 특징으로 하는 상기 (11) 에 기재된 방법.

(14) 하기 일반식 (2a), (2b), (2c), (2d), (2e)

[화학식 16]

(식 중, R⁴ ∼ R⁸ 은 각각 독립적으로 수소 원자, 보호된 수산기 혹은 할로겐 원자, 또는, 카르보닐기, 에테르기, 보호된 수산기, 할로겐 원자 혹은 카르복실기로 치환되어 있어도 되는 탄소수 1 ∼ 10 의 알킬기, 알케닐기 혹은 알키닐기를 나타낸다) 로 나타내는 3-히드록시-5,7-디엔 스테로이드 화합물을, 하기 일반식 (3a), (3b), (3c), (3d), (3e)

[화학식 17]

(식 중, R⁴ ∼ R⁸ 은 각각 독립적으로 수소 원자, 보호된 수산기 혹은 할로겐 원자, 또는, 카르보닐기, 에테르기, 보호된 수산기, 할로겐 원자 혹은 카르복실기로 치환되어 있어도 되는 탄소수 1 ∼ 10 의 알킬기, 알케닐기 혹은 알키닐기를 나타낸다) 로 나타내는 화합물로 산화시키는 방법으로서, 산소 차단하에 케톤 화합물 및 금속 알콕사이드의 존재하에 실시하는 것을 특징으로 하는 3-옥소-4,7-디엔 스테로이드 화합물의 제조 방법.

(15) 하기 일반식 (3a), (3b), (3c), (3d) 또는 (3e)

[화학식 18]

(식 중, R⁴ ∼ R⁸ 은 각각 독립적으로 수소 원자, 수산기, 보호된 수산기 혹은 할로겐 원자, 또는, 카르보닐기, 에테르기, 수산기, 보호된 수산기, 할로겐 원자 혹은 카르복실기로 치환되어 있어도 되는 탄소수 1 ∼ 10 의 알킬기, 알케닐기 혹은 알키닐기를 나타낸다) 로 나타내는 3-옥소-4,7-디엔 스테로이드 화합물을, 염기를 촉매로 하여, 각각 하기 식 (4a), (4b), (4c), (4d) 또는 (4e)

[화학식 19]

(식 중, R⁴ ∼ R⁸ 은 각각 독립적으로 수소 원자, 수산기, 보호된 수산기 혹은 할로겐 원자, 또는, 카르보닐기, 에테르기, 수산기, 보호된 수산기, 할로겐 원자 혹은 카르복실기로 치환되어 있어도 되는 탄소수 1 ∼ 10 의 알킬기, 알케닐기 혹은 알키닐기를 나타낸다) 로 나타내는 화합물로 이성화시키는 것을 특징으로 하는 3-옥소-4,6-디엔 스테로이드 화합물의 제조 방법.

(16) 하기 식 (4)

[화학식 20]

로 나타내는 콜레스타-4,6,24-트리엔-3-온을 에폭시화시켜 하기 식 (5)

[화학식 21]

로 나타내는 6,7:24,25-디에폭시콜레스타-4-엔-3-온으로 하고, 이어서 수소화시켜, 하기 식 (6)

[화학식 22]

으로 나타내는 5β-24,25-에폭시콜레스타-3-온-7-올로 하고, 또 가수분해하여, 하기 식 (7)

[화학식 23]

로 나타내는 5β-콜레스타-3-온-7,24,25-트리올로 하고, 또 산화시키고, 또한 경우에 따라 에스테르화시키는 것을 특징으로 하는 하기 일반식 (8)

[화학식 24]

(식 중, R¹ 은 수소 원자 또는 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기를 나타낸다) 로 나타내는 5β-3,7-디옥소콜란산 또는 그 에스테르 유도체의 제조 방법.

(17) 하기 식 (4)

[화학식 25]

[화학식 26]

로 나타내는 6,7:24,25-디에폭시콜레스타-4-엔-3-온으로 하고, 이어서 가수분해하여, 하기 식 (9)

[화학식 27]

로 나타내는 6,7-에폭시콜레스타-4-엔-3-온-24,25-디올로 하고, 또 수소화시켜 하기 식 (7)

[화학식 28]

[화학식 29]

(18) 하기 식 (4)

[화학식 30]

로 나타내는 콜레스타-4,6,24-트리엔-3-온을 에폭시화시켜 하기 식 (10)

[화학식 31]

으로 나타내는 24,25-에폭시콜레스타-4,6-디엔-3-온으로 하고, 이어서 가수분해하여, 하기 식 (11)

[화학식 32]

로 나타내는 콜레스타-4,6-디엔-3-온-24,25-디올로 하고, 이어서 에폭시화시켜, 하기 식 (9)

[화학식 33]

[화학식 34]

[화학식 35]

(19) 하기 식 (4)

[화학식 36]

[화학식 37]

로 나타내는 6,7:24,25-디에폭시콜레스타-4-엔-3-온으로 하고, 이어서 수소화시켜 하기 식 (6)

[화학식 38]

으로 나타내는 5β-24,25-에폭시콜레스타-3-온-7-올로 하고, 또 산화시켜 하기 식 (12)

[화학식 39]

로 나타내는 5β-24,25-에폭시콜레스타-3,7-디온으로 하고, 이어서 가수분해하여, 하기 식 (13)

[화학식 40]

으로 나타내는 5β-콜레스타-3,7-디온-24,25-디올로 하고, 또 산화시키고, 또한 경우에 따라 에스테르화시키는 것을 특징으로 하는 하기 일반식 (8)

[화학식 41]

(20) 하기 식 (4)

[화학식 42]

[화학식 43]

[화학식 44]

으로 나타내는 5β-24,25-에폭시콜레스타-3-온-7-올로 하고, 또 환원시켜, 하기 식 (14)

[화학식 45]

로 나타내는 5β-24,25-에폭시콜레스타-3,7-디올로 하고, 또 수산기를 보호하여, 하기 일반식 (15)

[화학식 46]

(식 중, P 는 수산기의 보호기를 나타낸다) 로 나타내는 5β-24,25-에폭시콜레스타-3,7-디올 유도체로 하고, 이어서 에폭시의 이성화를 실시하여, 하기 일반식 (16)

[화학식 47]

(식 중, P 는 수산기의 보호기를 나타낸다) 으로 나타내는 5β-콜레스타-24-온-3,7-디올 유도체로 하고, 이어서 산화시켜, 하기 일반식 (17)

[화학식 48]

(식 중, P 는 수산기의 보호기를 나타낸다) 로 나타내는 5β-3,7-디히드록시콜란산이소프로필 에스테르 유도체로 하고, 이어서 탈보호 및 산화를 실시하고, 또한 경우에 따라 에스테르화시키는 것을 특징으로 하는 하기 일반식 (8)

[화학식 49]

(21) 하기 식 (4)

[화학식 50]

[화학식 51]

으로 나타내는 24,25-에폭시콜레스타-4,6-디엔-3-온으로 하고, 이어서 이성화시켜, 하기 식 (18)

[화학식 52]

로 나타내는 콜레스타-4,6-디엔-3,24-디온으로 하고, 이어서 에폭시화시켜, 하기 식 (19)

[화학식 53]

로 나타내는 6,7-에폭시콜레스타-4-엔-3,24-디온으로 하고, 또 수소화시켜 하기 식 (20)

[화학식 54]

으로 나타내는 5β-콜레스타-3,24-디온-7-올로 하고, 또 환원시켜, 하기 식 (21)

[화학식 55]

로 나타내는 5β-콜레스타-24-온-3,7-디올로 하고, 또 수산기를 보호하여, 하기 일반식 (16)

[화학식 56]

(식 중, P 는 수산기의 보호기를 나타낸다) 으로 나타내는 5β-콜레스타-24-온-3,7-디올 유도체로 하고, 또 산화시켜, 하기 일반식 (17)

[화학식 57]

(식 중, P 는 수산기의 보호기를 나타낸다) 로 나타내는 5β-3,7-디히드록시콜란산이소프로필 에스테르 유도체로 하고, 이어서 탈보호 및 산화를 실시하고, 또한 경우에 따라 에스테르화를 실시하는 것에 의한, 하기 일반식 (8)

[화학식 58]

(22) 하기 식 (4)

[화학식 59]

[화학식 60]

[화학식 61]

로 나타내는 콜레스타-4,6-디엔-3-온-24,25-디올로 하고, 이어서 산화시켜, 하기 식 (22)

[화학식 62]

로 나타내는 3-옥소콜라-4,6-디엔-24-알로 하고, 또 산화시켜 하기 식 (23)

[화학식 63]

으로 나타내는 3-옥소콜라-4,6-디엔산으로 하고, 또 에스테르화시켜, 하기 일반식 (24)

[화학식 64]

(식 중, R¹ 은 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기를 나타낸다) 로 나타내는 3-옥소콜라-4,6-디엔산 에스테르 유도체로 하고, 또 에폭시화시켜, 하기 일반식 (25)

[화학식 65]

(식 중, R¹ 은 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기를 나타낸다) 로 나타내는 6,7-에폭시-3-옥소콜라-4-엔산 에스테르 유도체로 하고, 또 수소화시키고, 또한 경우에 따라 에스테르의 가수분해를 실시하는 것에 의한, 하기 일반식 (32d)

[화학식 66]

(식 중, R¹ 은 수소 원자 또는 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기를 나타낸다) 로 나타내는 5β-7-히드록시-3-케토콜란산 (32d) 유도체로 하고, 또 산화시켜, 하기 일반식 (8)

[화학식 67]

(23) 에폭시화제로서 유기 과산화물을 사용하는 것을 특징으로 하는 상기 (16) 내지 (22) 중 어느 하나에 기재된 방법.

(24) 유기 과산화물로서, 일반식 A⁴CO₃H (식 중, A⁴ 는 수소 원자, 탄소수 1 ∼ 20 의 할로겐 원자로 치환되어 있어도 되는 알킬기, 또는 치환기를 가져도 되는 아릴기를 나타낸다) 로 나타내는 과카르복실산, 또는 일반식 A⁵(C=NH)OOH (식 중, A⁵ 는 수소 원자, 할로겐 원자로 치환되어 있어도 되는 탄소수 1 ∼ 20 의 알킬기, 또는 치환기를 가져도 되는 아릴기를 나타낸다) 로 나타내는 과이미노카르복실산, 또는 하기 일반식 (26)

[화학식 68]

(식 중, A⁶ 및 A⁷ 은 각각 독립적으로 탄소수 1 ∼ 20 의 할로겐 치환되어 있어도 되는 알킬기를 나타내고, 또는 A⁶ 과 A⁷ 이 결합하여 탄소수 3 ∼ 8 의 고리형 구조를 형성하고 있어도 된다) 으로 나타내는 디옥실란 유도체를 사용하는 것을 특징으로 하는 상기 (23) 에 기재된 방법.

(25) 유기화 산화물로서 과벤조산 또는 2-메틸과벤조산을 사용하는 것을 특징으로 하는 상기 (24) 에 기재된 방법.

(26) 에폭시화 반응에 물을 첨가하는 것을 특징으로 하는 상기 (25) 에 기재된 방법.

(27) 에폭시화 반응시의 과산 농도 및 카르복실산 농도를 0.3M 이하로 유지하는 것을 특징으로 하는 상기 (25) 에 기재된 방법.

(28) 하기 식 (4)

[화학식 69]

로 나타내는 콜레스타-4,6,24-트리엔-3-온을 할로에스테르화시켜 하기 일반식 (27)

[화학식 70]

(식 중, X 는 할로겐 원자를 나타내고, Y 는 수소 원자 또는 탄소수 1 ∼ 10 의 할로겐 치환되어 있어도 되는 알킬기를 나타낸다) 로 나타내는 7,24-디할로-콜레스타-4-엔-3-온-6,25-디올 디에스테르로 하고, 이어서 에스테르의 알칼리 가수분해 및 폐환을 실시하여 하기 식 (5)

[화학식 71]

로 나타내는 6,7:24,25-디에폭시콜레스타-4-엔-3-온으로 하는 것을 특징으로 하는 상기 (16), (17), (19) 또는 (20) 에 기재된 방법.

(29) 할로에스테르화제로서, 유기 카르복실산과 일반식 Z-X (식 중, X 는 할로겐 원자를 나타내고, Z 는 숙신산이미드, 프탈이미드, 아세트아미드, 히단토인, t-부톡시기를 나타낸다) 로 나타내는 할로 카티온 발생제를 사용하는 것을 특징으로 하는 상기 (28) 에 기재된 방법.

(30) 수소화 반응을 귀금속 촉매의 존재하에 실시하는 것을 특징으로 하는 상기 (16) 내지 (22) 및 (28) 중 어느 하나에 기재된 방법.

(31) 귀금속 촉매로서, 분말상 팔라듐 또는 팔라듐 함량이 0.5 ∼ 50 중량％ 인 활성탄 담지 팔라듐, 산화알루미늄 담지 팔라듐, 탄산바륨 담지 팔라듐, 황산바륨 담지 팔라듐 혹은 탄산칼슘 담지 팔라듐으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 종 또는 2 종 이상의 금속 팔라듐을 사용하는 것을 특징으로 하는 상기 (30) 에 기재된 방법.

(32) 귀금속 촉매 존재하의 수소화 반응에 염기를 공존시키는 것을 특징으로 하는 상기 (30) 또는 (31) 에 기재된 방법.

(33) 염기로서 아민류를 사용하는 것을 특징으로 하는 상기 (32) 에 기재된 방법.

(34) 에폭시의 가수분해 반응을 실리카겔 또는 프로톤산의 존재하에 실시하는 것을 특징으로 하는 상기 (16) 내지 (19) 및 (22) 및 (28) 중 어느 하나에 기재된 방법.

(35) 프로톤산으로서, 염산, 황산, 질산, 과염소산, 인산, 아인산, 차아인산, 유기 카르복실산류 또는 유기 술폰산류를 사용하는 것을 특징으로 하는 상기 (34) 에 기재된 방법.

(36) 산화 반응의 산화제로서, 할로겐산류 혹은 그 염, 또는 분자상 할로겐, 또는 과망간산류, 중크롬산류, 크롬산류를 사용하는 것을 특징으로 하는 상기 (16) 내지 (22) 및 (28) 중 어느 하나에 기재된 방법.

(37) 측사슬 24,25-에폭시기의 24-케톤으로의 이성화 반응의 촉매로서, 루이스산, 프로톤산 혹은 그 염을 사용하는 것을 특징으로 하는 상기 (20) 또는 (21) 에 기재된 방법.

(38) 루이스산으로서, 염화아연 (Ⅱ), 브롬화아연 (Ⅱ) 혹은 요오드화아연 (Ⅱ) 를 사용하는 것을 특징으로 하는 상기 (37) 에 기재된 방법.

(39) 프로톤산 혹은 그 염으로서, 할로겐산류 혹은 그 염을 사용하는 것을 특징으로 하는 상기 (37) 에 기재된 방법.

(40) 측사슬 24 위치 케톤으로부터 이소프로필 에스테르로의 산화 반응의 수법으로서, 유기 과산화물을 사용하는 것을 특징으로 하는 상기 (20) 또는 (21) 에 기재된 방법.

(41) 유기화 산화물로서 모노과프탈산 또는 m-클로로과벤조산을 사용하는 것을 특징으로 하는 상기 (40) 에 기재된 방법.

(42) 3 위치 케톤을 환원시키는 수법으로서, 천이 금속 촉매의 존재하에 수소를 사용하거나, 또는 히드리도 환원을 실시하는 것을 특징으로 하는 상기 (20) 또는 (21) 에 기재된 방법.

(43) 천이 금속 촉매로서, 산화백금 혹은 레이니 니켈을 사용하는 것을 특징으로 하는 상기 (42) 에 기재된 방법.

(44) 하기 식 (4)

[화학식 72]

로 나타내는 콜레스타-4,6,24-트리엔-3-온으로서, 하기 식 (3)

[화학식 73]

으로 나타내는 콜레스타-4,7,24-트리엔-3-온을 이성화시켜 얻어진 화합물을 사용하는 것을 특징으로 하는 상기 (16) 내지 (22) 및 (28) 중 어느 하나에 기재된 방법.

(45) 하기 식 (3)

[화학식 74]

으로 나타내는 콜레스타-4,7,24-트리엔-3-온으로서, 하기 식 (2)

[화학식 75]

로 나타내는 콜레스타-5,7,24-트리엔-3β-올을 산화시켜 얻어진 화합물을 사용하는 것을 특징으로 하는 상기 (44) 에 기재된 방법.

(46) 하기 일반식 (28)

[화학식 76]

(식 중, R⁹ 는 수산기, 보호된 수산기, 카르복실기, 에스테르기, 카르보닐기, 시아노기, 아미노기, 또는 할로겐 원자로 치환되어 있어도 되는 탄소수 1 ∼ 20 의 알킬기, 알케닐기 혹은 알키닐기를 나타낸다) 로 나타내는 에폭시 화합물을, 실리카겔을 촉매로 하여 가수분해하는 것을 특징으로 하는 하기 일반식 (29)

[화학식 77]

(식 중, R⁹ 는 수산기, 보호된 수산기, 카르복실기, 에스테르기, 카르보닐기, 시아노기, 아미노기, 또는 할로겐 원자로 치환되어 있어도 되는 탄소수 1 ∼ 20 의 알킬기, 알케닐기 혹은 알키닐기를 나타낸다) 로 나타내는 비시날 디올 화합물의 제조 방법.

(47) 하기 식 (30)

[화학식 78]

(식 중, St 는 A 고리, B 고리, C 고리 및 D 고리로 이루어지는 스테로이드 골격을 나타내고, 그 스테로이드 골격은, (1) C17 위치에서 식 중에 나타내는 측사슬과 결합하고 있고, (2) A 고리, B 고리, C 고리 및 D 고리 상에 수산기, 보호된 수산기, 케토기 또는 에폭시기를 갖고 있어도 되고, (3) C1 위치 ∼ C8 위치의 군에서 선택되는 1 개 또는 복수의 위치의 탄소-탄소 간 결합이 이중 결합을 갖고 있어도 되고, (4) C4 위치, C10 위치, C13 위치 및 C14 위치의 군에서 선택되는 1 개 또는 복수의 위치가 메틸기로 치환되어 있어도 된다. R¹⁰ 은 수산기, 보호된 수산기, 카르복실기, 에스테르기, 카르보닐기, 시아노기, 아미노기, 또는 할로겐 원자를 갖고 있어도 되는 탄소수 1 ∼ 20 의 알킬렌기, 알케닐렌기 혹은 알키닐렌기를 나타낸다) 으로 나타내는 스테로이드계 에폭시 화합물을, 실리카겔을 촉매로 하여 가수분해하는 것을 특징으로 하는 하기 일반식 (31)

[화학식 79]

(식 중, St 는 A 고리, B 고리, C 고리 및 D 고리로 이루어지는 스테로이드 골격을 나타내고, 그 스테로이드 골격은, (1) C17 위치에서 식 중에 나타내는 측사슬과 결합하고 있고, (2) A 고리, B 고리, C 고리 및 D 고리 상에 수산기, 보호된 수산기, 케토기 또는 에폭시기를 갖고 있어도 되고, (3) C1 위치 ∼ C8 위치의 군에서 선택되는 1 개 또는 복수의 위치의 탄소-탄소 간 결합이 이중 결합을 갖고 있어도 되고, (4) C4 위치, C10 위치, C13 위치 및 C14 위치의 군에서 선택되는 1 개 또는 복수의 위치가 메틸기로 치환되어 있어도 된다. R¹⁰ 은 수산기, 보호된 수산기, 카르복실기, 에스테르기, 카르보닐기, 시아노기, 아미노기, 또는 할로겐 원자를 갖고 있어도 되는 탄소수 1 ∼ 20 의 알킬렌기, 알케닐렌기 혹은 알키닐렌기를 나타낸다) 로 나타내는 비시날 디올 화합물의 제조 방법.

(48) 하기 식 (14)

[화학식 80]

로 나타내는 5β-24,25-에폭시콜레스타-3,7-디올.

(49) 하기 일반식 (15)

[화학식 81]

(식 중, P 는 수산기의 보호기를 나타낸다) 로 나타내는 5β-24,25-에폭시콜레스타-3,7-디올 유도체.

(50) 하기 일반식 (16)

[화학식 82]

(식 중, P 는 수산기의 보호기를 나타낸다) 으로 나타내는 5β-콜레스타-24-온-3,7-디올 유도체.

(51) 하기 식 (18)

[화학식 83]

로 나타내는 콜레스타-4,6-디엔-3,24-디온.

(52) 하기 식 (19)

[화학식 84]

로 나타내는 6,7-에폭시콜레스타-4-엔-3,24-디온.

(53) 하기 식 (20)

[화학식 85]

으로 나타내는 5β-콜레스타-3,24-디온-7-올.

(54) 하기 식 (21)

[화학식 86]

로 나타내는 5β-콜레스타-24-온-3,7-디올.

(55) 하기 식 (22)

[화학식 87]

로 나타내는 3-옥소콜라-4,6-디엔-24-알.

(56) 상기 (16) 내지 (22) 및 (28) 및 (44) 및 (45) 중 어느 하나에 기재된 방법으로 제조한 하기 일반식 (8)

[화학식 88]

(식 중, R¹ 은 수소 원자 또는 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기를 나타낸다) 로 나타내는 5β-3,7-디옥소콜란산 또는 그 에스테르 유도체를 환원시키고, 경우에 따라 재산화시키는 것을 특징으로 하는 하기 일반식 (32a), (32b), (32c) 혹은 (32d)

[화학식 89]

(식 중, R¹ 은 수소 원자 또는 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기를 나타낸다) 로 나타내는 우루소데옥시콜산 (32a), 케노데옥시콜산 (32b) 혹은 5β-3α-히드록시-7-케토콜란산 (32c), 5β-7-히드록시-3-케토콜란산 (32d) 또는 이들 산의 에스테르 유도체의 제조 방법.

발명을 실시하기 위한 최선의 형태

이하, 본 발명의 실시형태를 더욱 상세하게 설명한다.

이하의 반응도는, 본 발명의 각 반응 공정을 포함하는 전체 스킴을 나타낸다.

[화학식 90]

[화학식 91]

이하, 이 스킴에 나타낸 화합물 번호 (2) ∼ (25), (27), (32d) 를 참조하면서 설명한다.

본 발명의 제조법의 원료가 되는 콜레스타-5,7,24-트리엔-3β-올은, 그 자체 공지된 물질이다. 예를 들어, 지모스테롤을 경유하여 에르고스테롤을 생산하는 진균류를 대사 공학적으로 개변시켜 제조한 변이주를 배양하고 배양물로부터 채취함으로써 제조할 수 있다. 이 제조 방법의 상세한 내용에 대해서는, 예를 들어, 일본 공개특허공보 평5-192184호, 일본 공개특허공보 2004-141125호에 기재된 방법을 참조할 수 있다.

<공정 1> 하기 식 (2) 로 나타내는 콜레스타-5,7,24-트리엔-3β-올로부터 하기 식 (3) 으로 나타내는 콜레스타-4,7,24-트리엔-3-온의 제조 공정

[화학식 92]

상기 반응식으로부터 알 수 있는 바와 같이, 본 발명의 공정 1 은, 콜레스타-5,7,24-트리엔-3β-올 (이하,「화합물 2」라고 약칭하는 경우가 있다) 의 3 위치 수산기의 산화와 5 위치 2 중 결합의 4 위치로의 이성화를 동시에 실시하는 것이다. 이것은, 에르고스테롤로부터 에르고스테론으로의 변환 방법으로서 알려져 있으며, 「오펜나우어 산화」라고 불린다.

이 산화 반응은, 촉매로서 금속 알콕사이드를 사용하고, 수소 수용체로서 케톤 화합물을 사용하여 실시된다. 금속 알콕사이드로는, 예를 들어, 알루미늄이소프로폭사이드, 알루미늄-t-부톡사이드, 마그네슘에톡사이드, 마그네슘프로폭사이드, 티타늄프로폭사이드 등이 사용된다. 케톤 화합물로는, 바람직하게는 일반식 R²(C=O)R³ (식 중, R² 및 R³ 은 각각 독립적으로 탄소수 1 ∼ 10 의 사슬형 또는 고리형의 알킬기를 나타내고, R² 와 R³ 이 서로 결합하여 탄소수 3 ∼ 8 의 고리형 구조를 형성하여도 된다) 으로 나타내는 화합물이 사용되고, 구체적으로는, 아세톤, 메틸이소부틸케톤 등의 사슬형 케톤이나, 시클로헥사논, 시크로펜타논 등의 고리형 케톤이 사용된다. 특히 바람직하게는 촉매로서 알루미늄이소프로폭사이드를, 케톤 화합물로서 시클로헥사논 또는 메틸이소부틸케톤이 사용된다. 촉매의 사용량은「화합물 2」1 몰에 대하여 통상적으로 0.1 ∼ 20 몰, 바람직하게는 0.2 ∼ 0.5 몰 정도 사용된다. 무촉매에서는 거의 반응은 진행되지 않으며, 한편 촉매가 지나치게 많으면 부반응의 병발 (倂發) 이 현저하므로 상기의 범위에서 선택된다. 수소 수용체는「화합물 2」1 몰에 대하여 통상적으로 1 ∼ 50 몰, 바람직하게는 2 ∼ 10 몰 정도 사용된다.

본 반응은 무용매에서도 실시할 수 있지만 용매를 사용해도 된다. 이러한 용매로는, 헥산 등의 지방족 탄화수소류, 톨루엔 등의 방향족 탄화수소류, 디클로로메탄 등의 할로겐계 용매, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 등의 에테르류, 디메틸술폭사이드나 디메틸포름아미드 등의 비프로톤성 극성 용매를 사용할 수 있다. 바람직한 용매로는 비프로톤성 용매가 사용되고, 더욱 바람직하게는 톨루엔이나 헵탄이 사용된다. 반응 온도로는 통상적으로 90 ∼ 130℃, 바람직하게는 100 ∼ 120℃ 가 선택되고, 반응 시간은 1 ∼ 3 시간 정도이다. 반응 종료 후에는 실온까지 냉각시키고, 물을 첨가하여 촉매를 실활시킨다. 석출되는 침전물을 여과하고, 여과액을 농축시킴으로써 목적물로서 콜레스타-4,7,24-트리엔-3-온 (화합물 3) 을 얻을 수 있다. 화합물 3 은, 또한 실리카겔 칼럼 크로마토그래피나 정석 (晶析) 등의 방법에 따라 단리 정제할 수 있다.

또한 본 반응은, 생성물의 안정성의 관점에서, 산소 차단하에 실시하는 것이 바람직하고, 예를 들어 용매나 케톤 화합물을 미리 탈산소 처리하고, 반응은 질소 또는 아르곤 분위기하에서 실시한다. 구체적으로는 용매 및 케톤 화합물을 감압 탈기시켜 질소 치환하는 방법이나, 질소하에서 가열 환류함으로써 질소 치환하는 방법을 사용하고, 또한 반응을 질소 분위기하에서 실시한다.

본 발명의 이성화 반응은, 화합물 2 의 동류 (同類) 화합물인 하기 일반식 (2a), (2b), (2c), (2d), (2e)

[화학식 93]

(식 중, R⁴ ∼ R⁸ 은 각각 독립적으로 수소 원자, 보호된 수산기 혹은 할로겐 원자, 또는, 카르보닐기, 에테르기, 보호된 수산기, 할로겐 원자 혹은 카르복실기로 치환되어 있어도 되는 탄소수 1 ∼ 10 의 알킬기, 알케닐기 혹은 알키닐기를 나타낸다) 로 나타내는 3-히드록시-5,7-디엔 스테로이드 화합물에도 동일하게 적용할 수 있다.

즉, 이들 3-히드록시-5,7-디엔 스테로이드 화합물을, 산소 차단하에 케톤 화합물 및 금속 알콕사이드의 존재하에 반응시켜, 각각 하기 식 (3a), (3b), (3c), (3d), (3e)

[화학식 94]

(식 중, R⁴ ∼ R⁸ 은 각각 독립적으로 수소 원자, 보호된 수산기 혹은 할로겐 원자, 또는, 카르보닐기, 에테르기, 보호된 수산기, 할로겐 원자 혹은 카르복실기로 치환되어 있어도 되는 탄소수 1 ∼ 10 의 알킬기, 알케닐기 혹은 알키닐기를 나타낸다) 로 나타내는 화합물로 고수율로 산화시킬 수 있다.

상기의 화합물 (2a) 의 구체예로는, 콜레스타-5,7,24-트리엔-3β-올이나, 에르고스테롤을 들 수 있다.

<공정 2> 하기 식 (3) 으로 나타내는 콜레스타-4,7,24-트리엔-3-온으로부터 하기 식 (4) 로 나타내는 콜레스타-4,6,24-트리엔-3-온의 제조 공정

[화학식 95]

상기 반응식으로부터 알 수 있는 바와 같이, 본 발명의 공정 2 는, 콜레스타-4,7,24-트리엔-3-온 (이하,「화합물 3」이라고 약칭하는 경우가 있다) 의 7 위치 이중 결합을 6 위치로 이성화시키는 반응을 실시하는 것이다.

이성화 반응은 염기성 화합물을 촉매로 하여 실시된다. 이러한 염기성 화합물로는 알칼리 금속 수산화물, 알칼리 토금속 수산화물, 알칼리 금속 탄산염, 알칼리 토금속 탄산염, 알칼리 금속 탄산수소염, 알칼리 금속 아세트산염, 알칼리 토금속 아세트산염, 알칼리 금속 알콕사이드 또는 알칼리 토금속 알콕사이드가 사용되고, 바람직하게는 알칼리 금속 수산화물이 사용되고, 더욱 바람직하게는 수산화칼륨, 수산화나트륨이 사용된다. 염기성 화합물의 사용량은「화합물 3」1 몰에 대하여 통상적으로 1 ∼ 20 몰, 바람직하게는 2 ∼ 10 몰 정도이다.

반응 용매는 특별히 한정되지 않지만, 헥산 등의 지방족 탄화수소류, 톨루엔 등의 방향족 탄화수소류, 디클로로메탄 등의 할로겐계 용매, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 등의 에테르류, 메탄올, 에탄올 등의 알코올류, 디메틸술폭사이드나 디메틸포름아미드 등의 비프로톤성 극성 용매를 사용할 수 있고, 바람직하게는 메탄올이 사용된다. 반응은 통상적으로 40 ∼ 80℃, 바람직하게는 50 ∼ 70℃ 에서 5 ∼ 10 시간 정도 실시된다. 소정 시간의 종료 후, 산을 첨가하여 촉매로서 사용한 염기를 중화시키고 반응을 정지시킨다. 사용하는 산은 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어, 염산, 황산 등의 광산이나, 포름산, 아세트산 등의 유기 카르복실산, p-톨루엔술폰산 등의 유기 술폰산을 사용할 수 있다. 중화 후에는, 감압하에 용매를 증류 제거하여 목적 생성물인 콜레스타-4,6,24-트리엔-3-온 (이하,「화합물 4」라고 약칭하는 경우가 있다) 을 얻을 수 있다. 경우에 따라서는, 중화 처리 후의 반응액에 물을 첨가하여 화합물 4 를 정석하거나, 또는 유기 용매를 첨가하여 추출하고, 그 유기 용매상을 수세, 건조, 농축시켜, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피나 그 밖의 방법에 따라 단리 정제할 수 있다.

또한 본 반응은, 기질의 안정성의 관점에서, 산소 차단하에 실시하는 것이 바람직하고, 예를 들어 용매를 미리 탈산소 처리하고, 반응은 질소 또는 아르곤 분위기하에서 실시한다. 구체적으로는 용매를 감압 탈기시켜 질소 치환하는 방법이나, 질소하에서 가열 환류함으로써 질소 치환하는 방법을 사용하고, 또한 반응을 질소 분위기하에서 실시한다.

본 발명의 이성화 반응은, 화합물 3 의 동류 화합물인 하기 일반식 (3a), (3b), (3c), (3d), 또는 (3e)

[화학식 96]

(식 중, R⁴ ∼ R⁸ 은 각각 독립적으로 수소 원자, 수산기, 보호된 수산기 혹은 할로겐 원자, 또는, 카르보닐기, 에테르기, 수산기, 보호된 수산기, 할로겐 원자 혹은 카르복실기로 치환되어 있어도 되는 탄소수 1 ∼ 10 의 알킬기, 알케닐기 혹은 알키닐기를 나타낸다) 로 나타내는 3-옥소-4,7-디엔 스테로이드 화합물에도 동일하게 적용할 수 있다.

즉, 이들 3-옥소-4,7-디엔 스테로이드 화합물을, 염기를 촉매로 하여, 각각 하기 식 (4a), (4b), (4c), (4d) 또는 (4e)

[화학식 97]

(식 중, R⁴ ∼ R⁸ 은 각각 독립적으로 수소 원자, 수산기, 보호된 수산기 혹은 할로겐 원자, 또는, 카르보닐기, 에테르기, 수산기, 보호된 수산기, 할로겐 원자 혹은 카르복실기로 치환되어 있어도 되는 탄소수 1 ∼ 10 의 알킬기, 알케닐기 혹은 알키닐기를 나타낸다) 로 나타내는 3-옥소-4,6-디엔 스테로이드 화합물로 이성화시킬 수 있다.

상기의 보호된 수산기로는, 에테르계 보호기로 보호된 수산기 등을 들 수 있다.

<공정 3A> 하기 식 (4) 로 나타내는 콜레스타-4,6,24-트리엔-3-온으로부터 하기 식 (5) 로 나타내는 6,7:24,25-디에폭시콜레스타-4-엔-3-온의 제조 공정

[화학식 98]

상기 반응식으로부터 알 수 있는 바와 같이, 본 발명의 공정 3A 는, 콜레스타-4,6,24-트리엔-3-온 (이하,「화합물 4」라고 약칭하는 경우가 있다) 의 6 위치 및 24 위치의 2 중 결합을 에폭시화시키는 반응을 실시하는 것이다. 에폭시화제로는, 통상적으로 유기 과산화물이 사용된다.

유기 과산화물로서, 일반식 A⁴CO₃H (식 중, A⁴ 는 수소 원자, 탄소수 1 ∼ 20 의 할로겐 치환되어 있어도 되는 알킬기, 또는 치환기를 가져도 되는 아릴기를 나타낸다) 로 나타내는 과카르복실산, 또는 일반식 A⁵(C=NH)OOH (식 중, A⁵ 는 수소 원자, 할로겐 치환되어 있어도 되는 탄소수 1 ∼ 20 의 알킬기, 또는 치환기를 가져도 되는 아릴기를 나타낸다) 로 나타내는 과이미노카르복실산, 또는 하기 일반식 (26)

[화학식 99]

(식 중, A⁶ 및 A⁷ 은 각각 독립적으로 탄소수 1 ∼ 20 의 할로겐 치환되어 있어도 되는 알킬기를 나타내고, 또는 A⁶ 과 A⁷ 이 결합하여 탄소수 3 ∼ 8 의 고리형 구조를 형성하고 있어도 된다) 으로 나타내는 디옥실란 유도체가 사용된다. 구체적으로는, 과카르복실산으로는, 과포름산, 과아세트산, 과프로피온산, 과벤조산, 2-메틸과벤조산, 모노과프탈산 등이, 과이미노카르복실산으로는, CH₃C(=NH)OOH (Peroxyacetimidic acid) 등이, 또한, 디옥실란 유도체로는 디메틸디옥실란 (아세톤퍼옥사이드), 메틸에틸디옥실란 (메틸에틸케톤퍼옥사이드) 등을 들 수 있다.

반응 선택률의 점에서, 특히 과벤조산, 2-메틸과벤조산을 사용하는 것이 바람직하다.

유기 과산화물의 사용량은,「화합물 4」1 몰에 대하여 통상적으로 2 ∼ 10 몰 당량, 바람직하게는 2 ∼ 3 몰 당량이다. 에폭시화의 온도는, 통상적으로 0 ∼ 100℃, 바람직하게는 40 ∼ 90℃ 의 범위에서 선택된다.

반응 용매는 특별히 한정되지 않지만, 헥산 등의 지방족 탄화수소류, 톨루엔 등의 방향족 탄화수소류, 디클로로메탄 등의 할로겐계 용매, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 등의 에테르류, 아세트산에틸이나 아세트산부틸 등의 에스테르류, 아세토니트릴 등의 니트릴류, 메탄올, 에탄올 등의 알코올류, 디메틸술폭사이드나 디메틸포름아미드 등의 비프로톤성 극성 용매, 그리고 물을 사용할 수 있다. 바람직하게는, 에스테르류이다. 또한, 과카르복실산을 산화제로 하는 경우, 특히 물을 첨가하거나, 반응액 중의 과산 농도 및 카르복실산 농도를 낮게 유지함으로써, 반응 선택성이 현저하게 향상된다.

얻어지는 6,7:24,25-디에폭시콜레스타-4-엔-3-온 (화합물 5) 은 실리카겔 칼럼 크로마토그래피나 정석 등의 방법에 따라 단리 정제할 수 있다.

<공정 3B> 하기 식 (4) 로 나타내는 콜레스타-4,6,24-트리엔-3-온으로부터 하기 식 (10) 으로 나타내는 24,25-에폭시콜레스타-4,6-디엔-3-온의 제조 공정

[화학식 100]

상기 반응식으로부터 알 수 있는 바와 같이, 본 발명의 공정 3B 는, 콜레스타-4,6,24-트리엔-3-온 (화합물 4) 의 24 위치의 2 중 결합을 에폭시화시키는 반응을 실시하는 것이다. 공정 3A 에 있어서의 에폭시화 반응은 24 위치의 2 중 결합이 우선하고, 그 후 6 위치의 2 중 결합이 에폭시화된다. 따라서 에폭시화제의 사용량이 적으면, 또한 반응 온도가 낮으면, 식 (10) 으로 나타내는 24 위치의 2 중 결합만 에폭시화된 모노에폭시 화합물이 된다. 따라서 예를 들어, 에폭시화제의 사용량을「화합물 4」1 몰에 대하여 1 몰로 하고, 실온 부근에서 1 ∼ 3 시간 반응시키면 된다. 그 밖의 반응 조건은 공정 3A 와 동일하다.

<공정 3C> 하기 식 (11) 로 나타내는 콜레스타-4,6-디엔-3-온-24,25-디올로부터 하기 식 (9) 로 나타내는 6,7-에폭시콜레스타-4-엔-3-온-24,25-디올의 제조 공정

[화학식 101]

상기 반응식으로부터 알 수 있는 바와 같이, 본 발명의 공정 3C 는, 콜레스타-4,6-디엔-3-온-24,25-디올 (화합물 11) 의 6 위치의 2 중 결합을 에폭시화시키는 반응을 실시하는 것이다.

3-케토-4,6-디엔-스테로이드 화합물의 6 위치의 2 중 결합을 에폭시화시키는 반응이라는 점에서, 상기한 공정 3A 와 동일한 반응이다. 따라서, 공정 3A 의 경우와 동일한 산화제 및 용매를 사용할 수 있고, 반응 조건도 동일하지만, 에폭시화제의 사용량은,「화합물 11」1 몰에 대하여 1 ∼ 2 몰 당량으로 하는 것이 바람직하다.

<공정 7> 하기 식 (4) 로 나타내는 콜레스타-4,6,24-트리엔-3-온으로부터 하기 식 (5) 로 나타내는 6,7:24,25-디에폭시콜레스타-4-엔-3-온의 제조 공정

[화학식 102]

(식 중, X 는 할로겐 원자를 나타내고, Y 는 수소 원자 또는 탄소수 1 ∼ 10 의 할로겐 치환되어 있어도 되는 알킬기를 나타낸다)

상기 식으로 나타낸 바와 같이, 상기의 디에폭시체 (5) 를 얻는 다른 방법으로서, 할로에스테르를 경유하여, 에스테르의 가수분해와 에폭시기로의 폐환을 조합하는 방법도 가능하다.

할로에스테르화에는, 유기 카르복실산과 일반식 Z-X (식 중, X 는 할로겐 원자를 나타내고, Z 는 숙신산이미드, 프탈이미드, 아세트아미드, 히단토인, t-부톡시기를 나타낸다) 로 나타내는 할로 카티온 발생제를 사용하고, 바람직하게는 유기 카르복실산으로서 포름산, 할로 카티온 발생제로서 t-부틸하이포클로라이드를 사용한다.

유기 카르복실산의 사용량은,「화합물 4」1 몰에 대하여 통상적으로 2 ∼ 50 몰, 바람직하게는 2 ∼ 10 몰이다. 할로 카티온 발생제의 사용량은,「화합물 4」1 몰에 대하여 통상적으로 2 ∼ 10 몰, 바람직하게는 2 ∼ 5 몰이다.

반응 온도는 통상적으로 0℃ 내지 50℃ 의 범위에서 실시하고, 바람직하게는 0℃ 내지 30℃ 의 범위에서 실시한다. 반응 용매로는, 헥산 등의 지방족 탄화수소류, 톨루엔 등의 방향족 탄화수소류, 디클로로메탄 등의 할로겐계 용매, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 등의 에테르류, 아세트산에틸이나 아세트산부틸 등의 에스테르류, 아세토니트릴 등의 니트릴류, 아세톤 등의 케톤류, 아세트산이나 포름산 등의 유기 카르복실산류를 사용할 수 있다.

또한, 얻어지는 할로에스테르의 에스테르의 가수분해와 에폭시기로의 폐환에는 염기를 사용한다. 염기로는, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속의 수산화물, 탄산염 혹은 알콕사이드가 사용되고, 그 사용량은「화합물 27」1 몰에 대하여 통상적으로 2 ∼ 50 몰, 바람직하게는 4 ∼ 10 몰이다. 반응 온도는 통상적으로 0℃ 내지 50℃ 의 범위에서 실시하고, 바람직하게는 0℃ 내지 30℃ 의 범위에서 실시한다. 반응 용매는 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 메탄올이나 에탄올 등의 알코올류, 아세톤 등의 케톤류나 아세토니트릴 등의 니트릴류, 물이 사용된다.

<공정 4A> 하기 식 (5) 로 나타내는 6,7:24,25-디에폭시콜레스타-4-엔-3-온으로부터 하기 식 (6) 으로 나타내는 5β-24,25-에폭시콜레스타-3-온-7-올의 제조 공정

[화학식 103]

상기 반응식으로부터 알 수 있는 바와 같이, 본 발명의 공정 4A 는, 6,7:24,25-디에폭시콜레스타-4-엔-3-온 (화합물 5) 의 4 위치의 2 중 결합의 수소화 (환원) 와 6 위치 탄소-산소 결합의 환원 해열 (解裂) 을 실시하는 것이다. 수소화는 팔라듐, 백금, 루테늄 등의 귀금속 촉매 존재하에 수소를 사용하여 실시한다. 예를 들어, 팔라듐 촉매로는, 분말상 팔라듐 또는 팔라듐 함량이 0.5 ∼ 50 중량％ 인 활성탄 담지 팔라듐, 산화알루미늄 담지 팔라듐, 탄산바륨 담지 팔라듐, 황산바륨 담지 팔라듐 혹은 탄산칼슘 담지 팔라듐 등을 사용할 수 있다. 귀금속 촉매는,「화합물 5」1 몰에 대하여, 통상적으로 0.005 ∼ 0.5 몰 정도 사용된다. 수소압에 특별히 제한은 없지만, 통상적으로는 1㎫ 이하의 압력에서 반응을 실시한다. 용매는 알코올류, 에테르류, 에스테르류, 지방족 및 방향족 탄화수소류 등을 사용할 수 있는데, 특별히 한정되는 것은 아니다. 본 반응에는 염기를 공존시키는 것이 선택성의 관점에서 바람직하고, 염기로는 피리딘이나 트리에틸아민, 테트라메틸에틸렌디아민, 디이소프로필아민 등의 아민류가 바람직하다. 염기의 사용량은「화합물 5」1 몰에 대하여, 통상적으로 0.1 ∼ 100 몰 정도 사용된다. 반응 온도는 통상적으로 0 ∼ 50℃ 의 범위에서 실시되는데, 바람직하게는 0 ∼ 20℃ 의 범위이다.

얻어지는 5β-24,25-에폭시콜레스타-3-온-7-올 (화합물 6) 은, 촉매 여과 후, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피나 정석 등의 방법에 따라 단리 정제할 수 있다.

<공정 5A> 하기 식 (6) 으로 나타내는 5β-24,25-에폭시콜레스타-3-온-7-올로부터 하기 식 (7) 로 나타내는 5β-콜레스타-3-온-7,24,25-트리올의 제조 공정

[화학식 104]

상기 반응식으로부터 알 수 있는 바와 같이, 본 발명의 공정 5A 는, 5β-24,25-에폭시콜레스타-3-온-7-올 (화합물 6) 의 24,25 위치 에폭시기의 24,25-비시날 디올으로의 가수분해를 실시하는 것이다.

가수분해 반응은, 촉매 존재하에 물을 반응시켜 실시한다. 이러한 촉매로는, 프로톤산 또는 실리카겔을 사용할 수 있다. 프로톤산으로는, 염산, 황산, 질산, 과염소산, 인산, 아인산, 차아인산, 유기 카르복실산류, 유기 술폰산류 등을 들 수 있다. 반응 온도로는 통상적으로 10 ∼ 60℃, 특히 실온하 1 ∼ 24 시간 정도 교반하여, 요약하면 알칼리 중화하여 목적물을 분리할 수 있다.

반응 용매는 특별히 한정되지 않고, 에스테르류, 에테르류, 니트릴류 등을 사용할 수 있고, 예를 들어, 아세트산에틸, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴 등이 바람직하게 사용된다. 촉매의 사용량은, 프로톤산의 경우에는「화합물 6」1 몰당 0.01 ∼ 2 몰 정도이다. 겔상의 실리카에 화합물 6 의 유기 용매 용액을 통액 (通液) 시켜 화합물 6 을 흡착시키고, 그 후 다시 유기 용매를 통액시킴으로써 화합물 6 의 24,25 위치 에폭시기가 가수분해된 화합물 7 을 취득할 수도 있다.

얻어지는 5β-콜레스타-3-온-7,24,25-트리올 (화합물 7) 은, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피나 정석 등의 방법에 따라 단리 정제할 수 있다.

<공정 5B> 하기 식 (5) 로 나타내는 6,7:24,25-디에폭시콜레스타-4-엔-3-온 으로부터 하기 식 (9) 로 나타내는 6,7-에폭시콜레스타-4-엔-3-온-24,25-디올의 제조 공정

[화학식 105]

상기 반응식으로부터 알 수 있는 바와 같이, 본 발명의 공정 5B 는, 6,7:24,25-디에폭시콜레스타-4-엔-3-온 (화합물 5) 의 24,25 위치 에폭시기의 24,25-비시날 디올으로의 가수분해를 실시하는 것이다.

스테로이드 화합물의 측사슬 에폭시의 가수분해 반응이라는 점에서, 상기한 공정 5A 와 동일한 반응이다. 따라서, 공정 5A 의 경우와 동일한 촉매 및 용매를 사용할 수 있고, 반응 조건도 동일하다.

<공정 5C> 하기 식 (10) 으로 나타내는 24,25-에폭시콜레스타-4,6-디엔-3-온으로부터 하기 식 (11) 로 나타내는 콜레스타-4,6-디엔-3-온-24,25-디올의 제조 공정

[화학식 106]

상기 반응식으로부터 알 수 있는 바와 같이, 본 발명의 공정 5C 는, 24,25-에폭시콜레스타-4,6-디엔-3-온 (화합물 10) 의 24,25 위치 에폭시기의 24,25-비시날 디올으로의 가수분해를 실시하는 것이다.

<공정 5D> 하기 식 (12) 로 나타내는 5β-24,25-에폭시콜레스타-3,7-디온으로부터 하기 식 (13) 으로 나타내는 5β-콜레스타-3,7-디온-24,25-디올의 제조 공정

[화학식 107]

상기 반응식으로부터 알 수 있는 바와 같이, 본 발명의 공정 5D 는, 5β-24,25-에폭시콜레스타-3,7-디온 (화합물 12) 의 24,25 위치 에폭시기의 24,25-비시날 디올으로의 가수분해를 실시하는 것이다.

<공정 4B> 하기 식 (9) 로 나타내는 6,7-에폭시콜레스타-4-엔-3-온-24,25-디올로부터 하기 식 (7) 로 나타내는 5β-콜레스타-3-온-7,24,25-트리올의 제조 공정

[화학식 108]

상기 반응식으로부터 알 수 있는 바와 같이, 본 발명의 공정 4B 는, 6,7-에폭시콜레스타-4-엔-3-온-24,25-디올 (화합물 9) 의 4 위치의 2 중 결합의 수소화 (환원) 와 6 위치 탄소-산소 결합의 환원 해열을 실시하는 것이다.

스테로이드 B 고리의 6,7 위치 에폭시기의 수소화 반응이라는 점에서, 상기한 공정 4A 와 동일한 반응이다. 따라서, 공정 4A 의 경우와 동일한 귀금속 촉매, 염기 및 용매를 사용할 수 있고, 반응 조건도 동일하다.

<공정 6A> 하기 식 (7) 로 나타내는 5β-콜레스타-3-온-7,24,25-트리올로부터 일반식 (8) 로 나타내는 5β-3,7-디옥소콜란산 또는 그 에스테르 유도체의 제조 공정

[화학식 109]

상기 반응식으로부터 알 수 있는 바와 같이, 본 발명의 공정 6A 는, 5β-콜레스타-3-온-7,24,25-트리올의 24,25-디올부의 산화 개열과 7 위치 수산기의 산화를 실시하여, 더욱 요약하면 에스테르화 반응을 실시하는 것이다.

산화제로는, 할로겐산류 혹은 그 염, 또는 분자상 할로겐, 또는 과망간산류, 중크롬산류, 크롬산류를 사용할 수 있다. 할로겐산류로는, 염소, 브롬, 요오드의 차아할로겐산, 아할로겐산, 할로겐산 또는 과할로겐산이 사용된다. 이들의 염으로는, 리튬, 칼륨, 나트륨 등의 알칼리 금속염, 칼슘, 마그네슘 등의 알칼리 토금속염이 사용된다. 바람직하게는 차아할로겐산 또는 그 염, 더욱 바람직하게는 차아염소산칼슘이나 차아염소산나트륨이 사용된다. 또한 산화제로서 염소 가스, 브롬 가스 등 분자상 할로겐을 사용할 수 있다. 경우에 따라서는, 할로겐산류 혹은 그 염과 분자상 할로겐을 병용할 수 있다. 과망간산류로는, 과망간산칼륨이 사용되고, 중크롬산류로는, 중크롬산이나 그 피리딘염이 사용되고, 크롬산류로는, 크롬산이나 그 피리딘염이 사용된다.

이 산화 반응은 케톤류, 에스테르류, 니트릴류, 에테르류, 할로겐화 지방족 탄화수소류, 할로겐화 방향족 탄화수소류 등의 용매의 존재하에,「화합물 7」1 몰당, 3 ∼ 20 몰 당량, 바람직하게는 3 ∼ 6 몰 당량의 산화제를 사용하여, 0 ∼ 100℃, 바람직하게는 실온 ∼ 30℃ 에서 실시할 수 있다.

본 산화 방법으로 얻어지는 5β-3,7-디옥소콜란산 (화합물 8 에 있어서, R 이 수소 원자인 것) 은, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피나 정석 등의 방법에 따라 단리 정제할 수 있다.

또한, 계속해서 공지된 방법에 따라 24 위치 카르복실산의 에스테르화를 실시하여, 동 카르복실산의 에스테르 유도체 (화합물 8 에 있어서, R 이 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기인 것) 로 유도되며, 상기와 동일하게 실리카겔 칼럼 크로마토그래피나 정석 등의 방법에 따라 단리 정제할 수 있다. 에스테르화에 사용되는 알코올로는, 메탄올, 에탄올, n-부탄올, t-부탄올, 시크로헥사놀 등 직사슬형, 분기형 또는 고리형의 알코올을 들 수 있다. 그 중에서도 메탄올이 바람직하다. 반응 조건으로는, 알코올 중에서, 황산, 파라톨루엔술폰산 등 산 촉매의 존재하에 가열함으로써 용이하게 실시할 수 있다. 또한, 알코올 이외의 유기 용매 중에서, 황산디알킬과 염기 (예를 들어, 탄산칼륨) 에 의해 에스테르화시킬 수도 있다.

<공정 6B> 하기 식 (6) 으로 나타내는 5β-24,25-에폭시콜레스타-3-온-7-올로부터 하기 식 (12) 로 나타내는 5β-24,25-에폭시콜레스타-3,7-디온의 제조 공정

[화학식 110]

상기 반응식으로부터 알 수 있는 바와 같이, 본 발명의 공정 6B 는, 5β-24,25-에폭시콜레스타-3-온-7-올 (화합물 6) 의 7 위치 수산기의 케톤으로의 산화를 실시하는 것이다.

스테로이드 화합물의 7 위치 수산기의 케톤으로의 산화 반응이라는 점에서, 상기한 공정 6A 와 동일한 반응이다. 따라서, 공정 6A 의 경우와 동일한 산화제 및 용매를 사용할 수 있고, 반응 조건도 동일하지만, 필요 산화제량은「화합물 6」1 몰당, 1 ∼ 5 몰 당량, 바람직하게는 1 ∼ 2 몰 당량이다.

<공정 6C> 하기 식 (13) 으로 나타내는 5β-콜레스타-3,7-디온-24,25-디올로부터 일반식 (8) 로 나타내는 5β-3,7-디옥소콜란산 또는 그 에스테르 유도체의 제조 공정

[화학식 111]

상기 반응식으로부터 알 수 있는 바와 같이, 본 발명의 공정 6C 는, 5β-콜레스타-3,7-디온-24,25-디올 (화합물 13) 의 24,25-디올부의 산화 개열을 실시하는 것이다.

스테로이드 화합물의 24,25-디올부의 산화 개열 반응이라는 점에서, 상기한 공정 6A 와 동일한 반응이다. 따라서, 공정 6A 의 경우와 동일한 산화제 및 용매를 사용할 수 있고, 반응 조건도 동일하지만, 필요 산화제량은「화합물 13」1 몰당, 3 ∼ 10 몰 당량, 바람직하게는 2 ∼ 3 몰 당량이다.

<공정 8A> 하기 식 (6) 으로 나타내는 5β-24,25-에폭시콜레스타-3-온-7-올로부터 하기 식 (14) 로 나타내는 5β-24,25-에폭시콜레스타-3,7-디올의 제조 공정

[화학식 112]

상기 반응식으로부터 알 수 있는 바와 같이, 본 발명의 공정 8A 는, 5β-24,25-에폭시콜레스타-3-온-7-올 (화합물 6) 의 3 위치 케톤의 수산기로의 환원을 실시하는 것이다.

환원 방법에는, 히드리도계 환원제에 의한 방법, 혹은 천이 금속 촉매 존재하에 수소를 사용할 수 있다.

히드리도계 환원제로는, 알칼리 금속 수소화물이나 알칼리 토금속 수소화물이 사용되고, 바람직하게는 수소화붕소나트륨이 사용된다. 용매는 알코올류, 에테르류가 바람직하게 사용되는데, 더욱 바람직하게는 알코올류가 사용된다. 반응 온도는 통상적으로 0 ∼ 50℃ 의 범위에서 실시되는데, 바람직하게는 0 ∼ 30℃ 의 범위이다.

수소화의 천이 금속 촉매로는, 팔라듐, 백금, 루테늄, 니켈 등의 천이 금속 촉매를 사용할 수 있는데, 바람직하게는 산화백금 혹은 레이니 니켈이 사용된다. 촉매는,「화합물 6」 1 몰에 대하여, 통상적으로 0.005 ∼ 0.5 몰 정도 사용된다. 수소압에 특별히 제한은 없지만, 통상적으로는 1㎫ 이하의 압력에서 반응을 실시한다. 용매는 알코올류, 에테르류, 에스테르류, 지방족 및 방향족 탄화수소류 등을 사용할 수 있는데, 특별히 한정되는 것은 아니다. 반응 온도는 통상적으로 0 ∼ 50℃ 의 범위에서 실시되는데, 바람직하게는 0 ∼ 30℃ 의 범위이다.

<공정 9A> 하기 식 (14) 로 나타내는 5β-24,25-에폭시콜레스타-3,7-디올로부터 하기 일반식 (15) 로 나타내는 수산기가 보호된 5β-24,25-에폭시콜레스타-3,7-디올 유도체 (식 중, P 는, 수산기의 보호기를 나타낸다) 의 제조 공정

[화학식 113]

상기 반응식으로부터 알 수 있는 바와 같이, 본 발명의 공정 9A 는, 5β-24,25-에폭시콜레스타-3,7-디올 (화합물 14) 의 3,7 위치의 수산기를 보호하는 반응을 실시하는 것이다.

보호기로는, 에테르계 보호기 혹은 에스테르계 보호기를 사용할 수 있다. 에테르계 보호기의 종류는 특별히 한정되지 않지만, 메톡시메틸기나 벤질기 등의 치환된 알킬에테르기 외에, 트리메틸실릴기, t-부틸디메틸실릴기 등의 실릴에테르기가 바람직하게 사용된다. 에스테르계 보호기의 종류도 특별히 한정되지 않지만, 아세틸기나 벤조일기가 바람직하게 사용된다. 이 경우, 용매로는, 비프로톤성 유기 용매가 사용되고, 트리에틸아민, 피리딘 혹은 N,N-디메틸아미노피리딘 등의 염기 존재하에 무수 아세트산 혹은 염화아세틸이나 염화벤조일 등의 아실화제와 반응함으로써 목적의 에스테르체가 얻어진다.

<공정 10A> 하기 일반식 (15) 로 나타내는 수산기가 보호된 5β-24,25-에폭시콜레스타-3,7-디올 유도체 (식 중, P 는, 보호기를 나타낸다) 로부터 하기 일반식 (16) 으로 나타내는 수산기가 보호된 5β-콜레스타-3,7-디올-24-온 유도체 (식 중, P 는, 수산기의 보호기를 나타낸다) 의 제조 공정

[화학식 114]

상기 반응식으로부터 알 수 있는 바와 같이, 본 발명의 공정 10A 는, 5β-24,25-에폭시콜레스타-3,7-디올 유도체 (식 중, P 는, 수산기의 보호기를 나타낸다) (화합물 15) 의 24,25 위치 에폭시의 케톤으로의 이성화를 실시하는 것이다.

이성화의 촉매로는, 루이스산, 프로톤산 혹은 그 염을 사용할 수 있다. 루이스산의 종류는 특별히 한정되지 않지만, 염화아연, 브롬화아연, 요오드화아연, 염화구리 (Ⅱ), 3 불화붕소, 염화주석 (Ⅳ), 불화주석 (Ⅳ), 3 불화안티몬, 5 불화안티몬, 비스(4-브로모-2,6-디-t-부틸페녹사이드)메틸알루미늄, 브롬화마그네슘 등을 사용할 수 있고, 바람직하게는 염화아연이 사용된다. 용매에는 아세톤이나 메틸이소부틸케톤 등의 케톤류, 아세트산에틸이나 아세트산부틸 등의 에스테르류, 아세토니트릴 등의 니트릴류, 디에틸에테르나 테트라히드로푸란 등의 에테르류, 헥산, 벤젠, 톨루엔 등의 지방족 및 방향족 탄화수소류 등, 염화메틸렌 등의 할로겐화 지방족 탄화수소류, N,N-디메틸포름아미드 등의 비프로톤성 극성 용매 등을 사용할 수 있는데, 바람직하게는, 아세트산에틸, 아세트산부틸, 테트라히드로푸란, 디에틸에테르, 벤젠, 톨루엔, 염화메틸렌 등이 사용된다. 촉매량은「화합물 15」 1 몰당, 1 ∼ 20 몰 당량, 바람직하게는 1 ∼ 5 몰 당량을 사용하고, 반응 온도는 0 ∼ 100℃, 바람직하게는 0 ∼ 30℃ 에서 실시된다.

프로톤산 혹은 그 염으로는, 포름산, p-톨루엔술폰산, 과염소산류 혹은 그 염이 바람직하게 사용되고, 더욱 바람직하게는 과염소산, 과염소산리튬 혹은 과염소산나트륨이 사용된다. 용매에는 아세톤이나 메틸이소부틸케톤 등의 케톤류, 아세트산에틸이나 아세트산부틸 등의 에스테르류, 아세토니트릴 등의 니트릴류, 디에틸에테르나 테트라히드로푸란 등의 에테르류, 헥산, 벤젠, 톨루엔 등의 지방족 및 방향족 탄화수소류 등, 염화메틸렌 등의 할로겐화 지방족 탄화수소류, N,N-디메틸포름아미드 등의 비프로톤성 극성 용매 등의 용매를 사용할 수 있는데, 바람직하게는 에스테르류, 방향족 탄화수소류 등, 할로겐화 지방족 탄화수소류가 사용된다. 얻어지는 수산기가 보호된 5β-콜레스타-24-온-3,7-디올 유도체 (식 중, P 는, 보호기를 나타낸다) 는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 등의 방법에 따라 단리 정제할 수 있다.

<공정 11> 하기 일반식 (16) 으로 나타내는 수산기가 보호된 5β-콜레스타-24-온-3,7-디올 유도체 (식 중, P 는, 보호기를 나타낸다) 로부터 하기 일반식 (17) 로 나타내는 수산기가 보호된 5β-3,7-디히드록시콜란산이소프로필 에스테르 유도체 (식 중, P 는, 수산기의 보호기를 나타낸다) 의 제조 공정

[화학식 115]

상기 반응식으로부터 알 수 있는 바와 같이, 본 발명의 공정 11 은, 수산기가 보호된 5β-콜레스타-24-온-3,7-디올 유도체 (식 중, P 는, 수산기의 보호기를 나타낸다) (화합물 16) 의 측사슬 24 위치 케톤에 대하여 산화 반응에 의해 산소 원자를 삽입하는 것이다.

산화제로는, 유기 과산화물이 사용되고, 바람직하게는 유기 과카르복실산이 사용된다. 과카르복실산의 종류는 특별히 한정되지 않고, 공정 3A 에서 에폭시화제로서 나타낸 유기 과카르복실산을 사용할 수 있는데, 반응성의 점에서, 특히, m-클로로과벤조산 또는 모노과프탈산을 사용하는 것이 바람직하다. 유기 과카르복실산의 사용량은,「화합물 16」1 몰에 대하여 통상적으로 1 ∼ 20 몰 당량, 바람직하게는 5 ∼ 10 몰 당량이다. 반응 온도는, 통상적으로 0 ∼ 100℃, 바람직하게는 30 ∼ 50℃ 의 범위에서 선택된다. 반응 용매는 특별히 한정되지 않지만, 헥산 등의 지방족 탄화수소류, 톨루엔 등의 방향족 탄화수소류, 디클로로메탄 등의 할로겐계 용매, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 등의 에테르류, 아세트산에틸이나 아세트산부틸 등의 에스테르류, 아세토니트릴 등의 니트릴류, 메탄올, 에탄올 등의 알코올류, 디메틸술폭사이드나 디메틸포름아미드 등의 비프로톤성 극성 용매, 그리고 물을 사용할 수 있다. 바람직하게는, 에스테르류이다. 얻어지는 수산기가 보호된 5β-3,7-디히드록시콜란산이소프로필 에스테르 유도체 (식 중, P 는, 보호기를 나타낸다) 는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 등의 방법에 따라 단리 정제할 수 있다.

<공정 12> 하기 일반식 (17) 로 나타내는 수산기가 보호된 5β-3,7-디히드록시콜란산이소프로필 에스테르 유도체 (식 중, P 는, 수산기의 보호기를 나타낸다) 로부터 하기 일반식 (8) 로 나타내는 5β-3,7-디옥소콜란산 또는 그 에스테르 유도체 (식 중, R¹ 은 수소 원자 또는 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기를 나타낸다) 의 제조 공정

[화학식 116]

상기 반응식으로부터 알 수 있는 바와 같이, 본 발명의 공정 12 는, 수산기가 보호된 5β-3,7-디히드록시콜란산이소프로필 에스테르 유도체 (화합물 17) 의 탈보호를 실시하고, 또한 수산기의 산화를 실시하는 것이다.

수산기의 보호기로서 에테르계 보호기를 사용한 경우에는, 일반적인 산 촉매 가수분해나, 벤질 보호의 경우에는 팔라듐 촉매를 사용하는 접촉 수소화를 실시함으로써 탈보호하여 5β-3,7-디히드록시콜란산이소프로필 에스테르 (화합물 17 에 있어서, P 가 수소 원자인 것) 로 하고, 또한 필요에 따라 측사슬 에스테르를 산 또는 알칼리 가수분해함으로써 5β-3,7-디히드록시콜란산으로 유도하고, 이어서 수산기를 산화시킴으로써, 5β-3,7-디옥소콜란산 (화합물 8) 이 얻어진다.

또한 수산기의 보호기로서 에스테르계 보호기를 사용한 경우에는, 산 또는 알칼리 가수분해함으로써 5β-3,7-디히드록시콜란산이 얻어지고, 이어서 수산기를 산화시킴으로써, 5β-3,7-디옥소콜란산 (화합물 8) 이 얻어진다.

산화제로는, 할로겐산류 혹은 그 염, 또는 분자상 할로겐, 또는 과망간산류, 중크롬산류, 크롬산류를 사용할 수 있다. 할로겐산류로는, 염소, 브롬, 요오드의 차아할로겐산, 아할로겐산, 할로겐산 또는 과할로겐산이 사용된다. 이들의 염으로는, 리튬, 칼륨, 나트륨 등의 알칼리 금속염, 칼슘, 마그네슘 등의 알칼리 토금속염이 사용된다. 바람직하게는 차아할로겐산 또는 그 염, 더욱 바람직하게는 차아염소산칼슘이나 차아염소산나트륨이 사용된다. 또한 산화제로서, 염소 가스, 브롬 가스 등 분자상 할로겐을 사용할 수도 있고, 경우에 따라서는, 할로겐산류 혹은 그 염과 분자상 할로겐을 병용할 수 있다. 과망간산류로는 과망간산칼륨이 사용되고, 중크롬산류로는 중크롬산이나 그 피리딘염이 사용되며, 크롬산류로는 크롬산이나 그 피리딘염이 사용된다.

이 산화 반응은 케톤류, 에스테르류, 니트릴류, 에테르류, 할로겐화 지방족 탄화수소류, 할로겐화 방향족 탄화수소류 등의 용매의 존재하에, 「5β-3,7-디히드록시콜란산」1 몰당, 3 ∼ 20 몰 당량, 바람직하게는 2 ∼ 6 몰 당량의 산화제를 사용하여, 0 ∼ 100℃, 바람직하게는 0 ∼ 30℃ 에서 실시할 수 있다.

본 산화 방법으로 얻어지는 5β-3,7-디옥소콜란산 (화합물 8 에 있어서, R¹ 이 수소 원자인 것) 은, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피나 정석 등의 방법에 따라 단리 정제할 수 있다.

또한, 계속해서 공지된 방법에 따라 24 위치 카르복실산의 에스테르화를 실시하여, 동 카르복실산의 에스테르 유도체 (화합물 8 에 있어서, R 이 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기인 것) 로 유도되며, 상기 동일하게 실리카겔 칼럼 크로마토그래피나 정석 등의 방법에 따라 단리 정제할 수 있다. 에스테르화에 사용되는 알코올로는, 메탄올, 에탄올, n-부탄올, t-부탄올, 시클로헥사놀 등 직사슬형, 분기형 또는 고리형의 알코올을 들 수 있다. 그 중에서도 메탄올이 바람직하다. 반응 조건으로는, 알코올 중에서 황산, 파라톨루엔술폰산 등 산 촉매의 존재하에 가열함으로써 용이하게 실시할 수 있다. 또한, 알코올 이외의 유기 용매 중에서, 황산디알킬과 염기 (예를 들어, 탄산칼륨) 에 의해 에스테르화시킬 수도 있다.

<공정 10B> 하기 식 (10) 으로 나타내는 24,25-에폭시콜레스타-4,6-디엔-3-온으로부터 하기 식 (18) 로 나타내는 콜레스타-4,6-디엔-3,24-디온의 제조 공정

[화학식 117]

상기 반응식으로부터 알 수 있는 바와 같이, 본 발명의 공정 10B 는, 24,25-에폭시콜레스타-4,6-디엔-3-온 (화합물 10) 의 24,25 위치 에폭시의 케톤으로의 이성화를 실시하는 것이다.

스테로이드 화합물의 24 위치 에폭시의 케톤으로의 이성화 반응이라는 점에서, 상기한 공정 10A 와 동일한 반응이다. 따라서, 공정 10A 의 경우와 동일한 시약 및 용매를 사용할 수 있고, 반응 조건도 동일하다.

<공정 3D> 하기 식 (18) 로 나타내는 콜레스타-4,6-디엔-3,24-디온으로부터 하기 식 (19) 로 나타내는 6,7-에폭시콜레스타-4-엔-3,24-디온의 제조 공정

[화학식 118]

상기 반응식으로부터 알 수 있는 바와 같이, 본 발명의 공정 3D 는, 콜레스타-4,6-디엔-3,24-디온 (화합물 18) 의 6 위치의 2 중 결합을 에폭시화시키는 반응을 실시하는 것이다.

3-케토-4,6-디엔-스테로이드 화합물의 6 위치의 2 중 결합을 에폭시화시키는 반응이라는 점에서, 상기한 공정 3A 와 동일한 반응이다. 따라서, 공정 3A 의 경우와 동일한 산화제 및 용매를 사용할 수 있고, 반응 조건도 동일하지만, 에폭시화제의 사용량은,「화합물 18」 1 몰에 대하여 1 ∼ 2 몰 당량으로 하는 것이 바람직하다.

<공정 4C> 하기 식 (19) 로 나타내는 6,7-에폭시콜레스타-4-엔-3,24-디온으로부터 하기 식 (20) 으로 나타내는 5β-콜레스타-3,24-디온-7-올의 제조 공정

[화학식 119]

상기 반응식으로부터 알 수 있는 바와 같이, 본 발명의 공정 4C 는, 6,7-에폭시콜레스타-4-엔-3,24-디온 (화합물 19) 의 4 위치의 2 중 결합의 수소화 (환원) 와 6 위치 탄소-산소 결합의 환원 해열을 실시하는 것이다.

<공정 8B> 하기 식 (20) 으로 나타내는 5β-콜레스타-3,24-디온-7-올로부터 하기 식 (21) 로 나타내는 5β-콜레스타-24-온-3,7-디올의 제조 공정

[화학식 120]

상기 반응식으로부터 알 수 있는 바와 같이, 본 발명의 공정 8B 는, 5β-콜레스타-3,24-디온-7-올 (화합물 20) 의 3 위치 수산기의 환원 반응을 실시하는 것이다.

환원 방법으로는, 천이 금속 촉매를 사용한 수소화가 사용된다. 천이 금속 촉매로는, 팔라듐, 백금, 루테늄, 니켈 등의 천이 금속 촉매를 사용할 수 있는데, 바람직하게는 산화백금 혹은 레이니 니켈이 사용된다. 촉매는,「화합물 20」 1 몰에 대하여, 통상적으로 0.005 ∼ 0.5 몰 정도 사용된다. 수소압에 특별히 제한은 없지만, 통상적으로는 1㎫ 이하의 압력에서 반응을 실시한다. 용매는 알코올류, 에테르류, 에스테르류, 지방족 및 방향족 탄화수소류 등을 사용할 수 있는데, 특별히 한정되는 것은 아니다. 반응 온도는 통상적으로 0 ∼ 50℃ 의 범위에서 실시되는데, 바람직하게는 0 ∼ 30℃ 의 범위이다.

<공정 9B> 하기 식 (21) 로 나타내는 5β-콜레스타-24-온-3,7-디올로부터 하기 일반식 (16) 으로 나타내는 수산기가 보호된 5β-콜레스타-24-온-3,7-디올 유도체 (식 중, P 는, 수산기의 보호기를 나타낸다) 의 제조 공정

[화학식 121]

상기 반응식으로부터 알 수 있는 바와 같이, 본 발명의 공정 9B 는, 5β-콜레스타-24-온-3,7-디올 (화합물 21) 의 3,7 위치 수산기를 보호하는 반응을 실시하는 것이다.

스테로이드 화합물의 3,7 위치 수산기를 보호하는 반응이라는 점에서, 상기한 공정 9A 와 동일한 반응이다. 따라서, 공정 9A 의 경우와 동일한 시약 및 용매를 사용할 수 있고, 반응 조건도 동일하다.

<공정 6D> 하기 식 (11) 로 나타내는 콜레스타-4,6-디엔-3-온-24,25-디올로부터 하기 식 (22) 로 나타내는 3-옥소콜라-4,6-디엔-24-알의 제조 공정

[화학식 122]

상기 반응식으로부터 알 수 있는 바와 같이, 본 발명의 공정 6D 는, 콜레스타-4,6-디엔-3-온-24,25-디올 (화합물 11) 의 24,25-디올부의 산화 개열 반응을 실시하는 것이다.

산화제로는, 과요오드산류 혹은 그 염, 또는 중크롬산류, 크롬산류를 사용할 수 있다. 염으로는, 리튬, 칼륨, 나트륨 등의 알칼리 금속염, 칼슘, 마그네슘 등의 알칼리 토금속염이 사용된다. 바람직하게는, 과요오드산 혹은 과요오드산나트륨이 사용된다. 중크롬산류로는 중크롬산이나 그 피리딘염이 사용되고, 크롬산류로는 크롬산이나 그 피리딘염이 사용된다. 이 산화 반응은, 케톤류, 에스테르류, 니트릴류, 에테르류, 할로겐화 지방족 탄화수소류, 할로겐화 방향족 탄화수소류 및 물 등의 용매의 존재하에,「화합물 11」 1 몰당, 1 ∼ 10 몰 당량, 바람직하게는 2 ∼ 3 몰 당량의 산화제를 사용하고, 0 ∼ 100℃, 바람직하게는 0 ∼ 30℃ 에서 실시할 수 있다.

<공정 6E> 하기 식 (22) 로 나타내는 3-옥소콜라-4,6-디엔-24-알로부터 하기 식 (23) 으로 나타내는 3-옥소콜라-4,6-디엔산의 제조 공정

[화학식 123]

상기 반응식으로부터 알 수 있는 바와 같이, 본 발명의 공정 6E 는, 3-옥소콜라-4,6-디엔-24-알 (화합물 22) 의 측사슬 알데히드를 카르복실산으로 산화시키는 것이다.

산화제로는, 할로겐산류 혹은 그 염, 또는 중크롬산류, 크롬산류를 사용할 수 있다. 할로겐산류로는, 염소, 브롬, 요오드의 아할로겐산, 할로겐산 또는 과할로겐산이 사용된다. 이들의 염으로는, 리튬, 칼륨, 나트륨 등의 알칼리 금속염, 칼슘, 마그네슘 등의 알칼리 토금속염이 사용된다. 바람직하게는 중크롬산류 혹은 크롬산류가 사용되고, 더욱 바람직하게는 중크롬산나트륨이 사용된다.

이 산화 반응은, 케톤류, 에스테르류, 니트릴류, 에테르류, 할로겐화 지방족 탄화수소류, 할로겐화 방향족 탄화수소류 및 물 등의 용매의 존재하에,「화합물 22」 1 몰당, 1 ∼ 5 몰 당량, 바람직하게는 1 ∼ 2 몰 당량의 산화제를 사용하고, 0 ∼ 100℃, 바람직하게는 0 ∼ 30℃ 에서 실시할 수 있다.

<공정 13> 하기 식 (23) 으로 나타내는 3-옥소콜라-4,6-디엔산으로부터 하기 일반식 (24) 로 나타내는 3-옥소콜라-4,6-디엔산 에스테르 유도체 (식 중, R¹ 은 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기를 나타낸다) 의 제조 공정

[화학식 124]

상기 반응식으로부터 알 수 있는 바와 같이, 본 발명의 공정 13 은, 3-옥소콜라-4,6-디엔산 (화합물 23) 의 측사슬 카르복실산의 에스테르화 반응을 실시하는 것이다.

이 반응에는, 염기성 조건하에서, 황산디알킬 혹은 할로겐화알킬 등의 알킬 화제를 사용하는 방법, 혹은 산 촉매하에서 알코올과 탈수 축합시키는 방법이 사용된다.

염기성 조건하에서 실시하는 경우, 염기로는, 알칼리 금속이나 알칼리 토금속의 수산화물, 중탄산염 혹은 탄산염 등이 사용된다. 염으로는, 리튬, 칼륨, 나트륨 등의 알칼리 금속염, 칼슘, 마그네슘 등의 알칼리 토금속염을 사용할 수 있다. 바람직하게는 탄산염 혹은 중탄산염, 더욱 바람직하게는 탄산칼륨 혹은 탄산나트륨이 사용된다. 할로겐화알킬로는 요오드화메틸이 바람직하게 사용되고, 황산디알킬로서 황산디메틸이 바람직하게 사용된다. 반응 용매로는, 케톤류, 에테르류, 니트릴류 등을 사용할 수 있고, 아세톤, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴 등이 바람직하고 사용되며,「화합물 23」 1 몰당, 1 ∼ 20 몰 당량, 바람직하게는 3 ∼ 10 몰 당량의 염기 그리고 1 ∼ 20 몰 당량, 바람직하게는 1 ∼ 10 몰 당량의 황산디알킬 혹은 할로겐화알킬을 사용하고, 0 ∼ 100℃, 바람직하게는 실온 ∼ 70℃ 에서 실시된다.

산 촉매하에서 알코올과 탈수 축합시키는 경우, 산 촉매로는, 염산, 황산, 유기 술폰산류 등을 들 수 있는데, 바람직하게는 황산 혹은 염산이 사용된다. 알코올은 바람직하게는 용매로서 사용되고, 알코올의 종류는 특별히 한정되지 않지만, 메탄올 혹은 에탄올이 바람직하게 사용된다.

<공정 3E> 하기 일반식 (24) 로 나타내는 3-옥소콜라-4,6-디엔산의 에스테르 유도체 (식 중, R¹ 은 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기를 나타낸다) 로부터 하기 일반식 (25) 로 나타내는 6,7-에폭시-3-옥소콜라-4-엔산의 에스테르 유도체 (식 중, R¹ 은 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기를 나타낸다) 의 제조 공정

[화학식 125]

상기 반응식으로부터 알 수 있는 바와 같이, 본 발명의 공정 3E 는, 3-옥소콜라-4,6-디엔산의 에스테르 유도체 (화합물 24) 의 6 위치의 2 중 결합을 에폭시화시키는 반응을 실시하는 것이다.

3-케토-4,6-디엔-스테로이드 화합물의 6 위치의 2 중 결합을 에폭시화시키는 반응이라는 점에서, 상기한 공정 3A 와 동일한 반응이다. 따라서, 공정 3A 의 경우와 동일한 산화제 및 용매를 사용할 수 있고, 반응 조건도 동일하지만, 에폭시화제의 사용량은,「화합물 24」1 몰에 대하여 1 ∼ 2 몰 당량으로 하는 것이 바람직하다.

<공정 4D> 하기 일반식 (25) 로 나타내는 6,7-에폭시-3-옥소콜라-4-엔산의 에스테르 유도체 (식 중, R¹ 은 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기를 나타낸다) 로부터 하기 일반식 (32d) 로 나타내는 5β-7-히드록시-3-옥소콜란산의 에스테르 유도체의 제조 공정

[화학식 126]

상기 반응식으로부터 알 수 있는 바와 같이, 본 발명의 공정 4D 는, 6,7-에폭시-3-옥소콜라-4-엔산의 에스테르 유도체 (화합물 25) 의 4 위치의 2 중 결합의 수소화 (환원) 와 6 위치 탄소-산소 결합의 환원 해열을 실시하는 것이다.

<공정 6F> 하기 일반식 (32d) 로 나타내는 5β-7-히드록시-3-옥소콜란산의 에스테르 유도체 (식 중, R¹ 은 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기를 나타낸다) 로부터 하기 일반식 (8) 로 나타내는 5β-3,7-디옥소콜란산 또는 그 에스테르 유도체의 제조 공정

[화학식 127]

상기 반응식으로부터 알 수 있는 바와 같이, 본 발명의 공정 6F 는, 5β-7-히드록시-3-옥소콜란산의 에스테르 유도체 (화합물 32d) 의 7 위치 수산기의 케톤으로의 산화를 실시하는 것이다.

스테로이드 화합물의 7 위치 수산기의 케톤으로의 산화 반응이라는 점에서, 상기한 공정 6A 와 동일한 반응이다. 따라서, 공정 6A 의 경우와 동일한 산화제 및 용매를 사용할 수 있고, 반응 조건도 동일하지만, 필요 산화제량은「화합물 32d」 1 몰당, 1 ∼ 5 몰 당량, 바람직하게는 1 ∼ 2 몰 당량이다.

이상, 본 발명에 의한 5β-3,7-디옥소콜란산 또는 그 에스테르 유도체의 제조 방법에 대해 설명하였다.

또한, 본 발명의 에폭시의 가수분해 반응은, 공정 5A 로서 기술한 화합물 6 에서 화합물 7 로의 변환, 및 공정 5B 로서 기술한 화합물 5 에서 화합물 9 로의 변환, 및 공정 5C 로서 기술한 화합물 10 에서 화합물 11 로의 변환, 및 공정 5D 로서 기술한 화합물 12 에서 화합물 13 으로의 변환에 매우 유효하지만, 또한, 하기 일반식 (28)

[화학식 128]

(식 중, R⁹ 는 수산기, 보호된 수산기, 카르복실기, 에스테르기, 카르보닐기, 시아노기, 아미노기 또는 할로겐 원자로 치환되어 있어도 되는 탄소수 1 ∼ 20 의 알킬기, 알케닐기 혹은 알키닐기를 나타낸다) 로 나타내는 에폭시 화합물, 그리고, 하기 일반식 (30)

[화학식 129]

(식 중, St 는 A 고리, B 고리, C 고리 및 D 고리로 이루어지는 스테로이드 골격을 나타내고, 그 스테로이드 골격은, (1) C17 위치에서 식 중에 나타내는 측사슬과 결합하고 있고, (2) A 고리, B 고리, C 고리 및 D 고리 상에 수산기, 보호된 수산기, 케토기 또는 에폭시기를 갖고 있어도 되고, (3) C1 위치 ∼ C8 위치의 군에서 선택되는 1 개 또는 복수의 위치의 탄소-탄소 간 결합이 이중 결합을 갖고 있어도 되고, (4) C4 위치, C10 위치, C13 위치 및 C14 위치의 군에서 선택되는 1 개 또는 복수의 위치가 메틸기로 치환되어 있어도 된다. R¹⁰ 은 수산기, 보호된 수산기, 카르복실기, 에스테르기, 카르보닐기, 시아노기, 아미노기 또는 할로겐 원자를 갖고 있어도 되는 탄소수 1 ∼ 20 의 알킬렌기, 알케닐렌기 혹은 알키닐렌기를 나타낸다) 으로 나타내는 스테로이드계 에폭시 화합물에도 동일하게 적용할 수 있다.

즉, 상기 에폭시 화합물을 하기 일반식 (29)

[화학식 130]

(식 중, R⁹ 는 수산기, 보호된 수산기, 카르복실기, 에스테르기, 카르보닐기, 시아노기, 아미노기 또는 할로겐 원자로 치환되어 있어도 되는 탄소수 1 ∼ 20 의 알킬기, 알케닐기 혹은 알키닐기를 나타낸다) 로 나타내는 비시날 디올 화합물로, 또한, 상기 스테로이드계 에폭시 화합물을 하기 일반식 (31)

[화학식 131]

(식 중, St 는 A 고리, B 고리, C 고리 및 D 고리로 이루어지는 스테로이드 골격을 나타내고, 그 스테로이드 골격은, (1) C17 위치에서 식 중에 나타내는 측사슬과 결합하고 있고, (2) A 고리, B 고리, C 고리 및 D 고리 상에 수산기, 보호된 수산기, 케토기 또는 에폭시기를 갖고 있어도 되고, (3) C1 위치 ∼ C8 위치의 군에서 선택되는 1 개 또는 복수의 위치의 탄소-탄소 간 결합이 이중 결합을 갖고 있어도 되고, (4) C4 위치, C10 위치, C13 위치 및 C14 위치의 군에서 선택되는 1 개 또는 복수의 위치가 메틸기로 치환되어 있어도 된다. R¹⁰ 은 수산기, 보호된 수산기, 카르복실기, 에스테르기, 카르보닐기, 시아노기, 아미노기, 또는 할로겐 원자를 갖고 있어도 되는 탄소수 1 ∼ 20 의 알킬렌기, 알케닐렌기 혹은 알키닐렌기를 나타낸다) 로 나타내는 비시날 디올 화합물로 각각 변환할 수 있다.

상기 일반식 (28) 로 나타내는 에폭시 화합물로는, 예를 들어, 시트네롤로부터 유도되는 에폭시 화합물, 일반식 (30) 으로 나타내는 스테로이드계 에폭시 화합물로는, 예를 들어, 24,25-에폭시콜레스타-4,6-디엔-3-온, 24,25-에폭시콜레스타-4-엔-3-온 등을 들 수 있다. 본 발명의 방법을, 이들 에폭시 화합물에 적용하여, 마찬가지로 유리하게 비시날 디올을 제조할 수 있다.

본 발명의 방법으로 얻어진 5β-3,7-디옥소콜란산 또는 그 에스테르 유도체 (화합물 8) 는 스테로이드 의약의 중간체이다. 화합물 8 은, 이것을 공지된 방법으로 환원시킴으로써, 하기 일반식 (32a), (32b), (32c) 혹은 (32d)

[화학식 132]

(식 중, R¹ 은 수소 원자 또는 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기를 나타낸다) 로 나타내는 우루소데옥시콜산 (32a), 케노데옥시콜산 (32b) 혹은 5β-3α-히드록시-7-케토콜란산 (32c), 5β-7-히드록시-3-케토콜란산 (32d) 또는 이들 산의 에스테르 유도체로 변환할 수 있다.

환원의 방법으로는, 예를 들어, 물, 메탄올, 에탄올, 테트라히드로푸란 등을 용매로 하고, 니켈 (특히 레이니 니켈), 코발트, 구리·크롬 등의 촉매의 존재하, 바람직하게는 수산화나트륨 등의 알칼리의 공존하에서 수소와 반응시키는 방법 (접촉 수소화법) 이나, 알코올 중에서 알칼리 금속과 반응시키는 방법 (금속 환원법) 등을 들 수 있다. 또한, -45℃ 부근의 극저온에서, 테트라히드로푸란을 용매로 하여 특정 유기 붕소 화합물을 사용하는 방법 (K-selectride 를 사용하는 히드리도 환원법) 등도 적용할 수 있다.

예를 들어, 다음과 같은 반응 공정을 이용할 수 있다.

(1) 5β-3,7-디옥소콜란산 → (금속 환원) → 우루소데옥시콜산

(2) 5β-3,7-디옥소콜란산 → (접촉 수소화) → 5β-3α-히드록시-7-케토콜산

(3) 5β-3α-히드록시-7-케토콜란산 → (금속 환원) → 우루소데옥시콜산

(4) 5β-3α-히드록시-7-케토콜란산 → (히드리도 환원) → 케노데옥시콜산

(5) 케노데옥시콜산 → (탄산은 산화) → 5β-7α-히드록시-3-케토콜란산

이들 방법에 대해서는, 일본 공개특허공보 소52-78863호, 일본 공개특허공보 소52-78864호, 일본 공개특허공보 소60-228500호, Tetrahedron (1984) 40 권, 5 호, 851 페이지 등의 기재를 참조할 수 있다.

또한 5β-3,7-디옥소콜란산 또는 그 에스테르 유도체 (화합물 8) 로부터 우루소데옥시콜산 또는 그 에스테르 유도체 (화합물 32a) 로의 변환은, 일본 공개특허공보 소60-228500호 및 일본 공개특허공보 평5-32692호의 기재를 참작할 수 있다. 5β-3,7-디옥소콜란산 또는 그 에스테르 유도체 (화합물 8) 로부터 5β-3α-히드록시-7-케토콜란산 또는 그 에스테르 유도체 (화합물 32c) 로의 변환은, 일본 공개특허공보 소52-78863호, 일본 공개특허공보 소52-78864호의 기재를 참작할 수 있다. 또한 5β-3α-히드록시-7-케토콜란산 또는 그 에스테르 유도체 (화합물 32c) 로부터 우루소데옥시콜산 또는 그 에스테르 유도체 (화합물 32a) 로의 변환은, 일본 공개특허공보 소52-78863호, 일본 공개특허공보 소52-78864호 및 일본 공개특허공보 평5-32692호의 기재를 참작할 수 있다.

다음으로, 상기 개략도 1 에 대해 실시형태를 더욱 상세하게 설명한다.

5 위치 및 24 위치에 2 중 결합을 갖는 스테롤류인, 콜레스타-5,7,24-트리엔-3β-올, 또는 에르고스타-5,7,24(28)-트리엔-3β-올, 데스모스테롤 또는 푸코스테롤, 에르고스타-5,24(28)-디엔-3β-올을 원료로 하고, 이하의 4 개의 공정 즉,

(Ⅲ) 7 위치에 산소 관능기를 도입하는 공정, 및

(Ⅳ) 4 위치 2 중 결합의 환원 포화화에 의한 5β 입체 구축을 실시하는 공정을 거쳐 5β-3,7-디옥소콜란산 또는 그 에스테르 유도체를 제조하는데 있어서, (Ⅰ) 에 대해서는, 5 위치에 2 중 결합을 갖는 스테롤 및 5,7 위치에 2 중 결합을 갖는 스테롤 모두, 예를 들어 상기 공정 1 과 동일한 수법으로 실시할 수 있다.

또한 (Ⅲ) 에 대해서는, 6 위치에 2 중 결합을 갖는 스테로이드 기질에 대해서는 예를 들어 상기 공정 3A, 3B, 3C, 3D, 3E 및 공정 7 과 동일한 수법으로 실시할 수 있고, 또한 6 위치에 2 중 결합을 갖지 않는 스테로이드 기질에 대해서는, 예를 들어 Appl. Environ. Microbiol., 1986, 51 권, 946 페이지나 J. Chem. Res., Synop., 1986, 2 호, 48 페이지, 또는 Appl. Environ. Microbiol., 1982, 44 권, 6 페이지에 기재된 방법으로 실시할 수 있다.

또한 (Ⅳ) 에 대해서는, 예를 들어 상기 공정 4A, 4B, 4C, 4D 와 동일한 수법으로 실시할 수 있다.

또한 (Ⅱ) 에 대해서는, 상기 개략도 2 에 기초하여 이하에 상세하게 설명한다.

콜레스타-5,7,24-트리엔-3β-올, 또는 데스모스테롤로 대표되는 스테롤의 경우에는, 예를 들어 24 위치 2 중 결합의 에폭시화에 대해서는 상기 공정 3A, 3B 와 동일한 수법으로 실시할 수 있고, 이어서 에폭시의 글리콜으로의 가수분해는 예를 들어 상기 공정 5A , 5B, 5C, 5D 와 동일한 수법으로 실시할 수 있고, 이어서 글리콜의 산화 해열에 의한 24 위치 카르복실기로의 변환은 예를 들어 상기 공정 6A, 6C, 6D, 6E 와 동일한 수법으로 실시할 수 있다.

한편, 에르고스타-5,7,24(28)-트리엔-3β-올, 푸코스테롤, 에르고스타-5,24(28)-디엔-3β-올로 대표되는 스테롤의 경우에는, 예를 들어 24(28) 위치 2 중 결합의 에폭시화에 대해서는 상기 공정 3A, 3B 와 동일한 수법으로 실시할 수 있고, 이어서 에폭시의 글리콜으로의 가수분해는 예를 들어 상기 공정 5A, 5B, 5C, 5D 와 동일한 수법으로 실시할 수 있고, 이어서 글리콜의 산화 해열에 의한 24 위치 케톤체로의 유도는 예를 들어 상기 공정 6A, 6C, 6D, 6E 와 동일한 수법으로 실시할 수 있고, 24 위치 케톤체의 24 위치 카르복실체 또는 이소프로필 에스테르체로의 유도는, 유기 화학 일반적으로 과산을 사용한 베이어 빌리거 산화 수법을 적용할 수 있고, 예를 들어 상기 공정 3A, 3B, 11 과 동일한 수법으로 실시할 수 있다.

또한, 콜레스타-5,7,24-트리엔-3β-올, 또는 데스모스테롤로 대표되는 스테롤의 경우에도, 24 위치 2 중 결합의 에폭시화 후에 예를 들어 상기 공정 10A, 10B 와 동일한 방법으로 24 위치 케톤체로 이성화시키고, 예를 들어 상기 공정 3A, 3B, 11 과 동일한 수법으로 24 위치 카르복실체 또는 이소프로필 에스테르체로의 유도를 실시할 수 있다.

또한, 상기 어느 기질도, 24 위치 2 중 결합에 대하여, 직접 오존 산화시킴으로써 산화 해열할 수 있고, 예를 들어 J. Am. Chem. Soc., 1995, 77 권, 1212 페이지에 기재된 방법으로 24 위치 2 중 결합을 산화 해열시켜, 24 위치 알데히드체 또는 24 위치 케톤체로 하고, 전자는 예를 들어 J. Am. Chem. Soc., 1952, 74 권, 3627 페이지나 Tetrahedron Lett., 1978, 19 호, 1627 페이지에 기재된 방법으로 24 위치 카르복실체나 24 위치 에스테르체로 유도할 수 있고, 후자는 예를 들어 상기 공정 3A, 3B, 11 과 동일한 수법으로 24 위치 카르복실체 또는 이소프로필 에스테르체로 유도할 수 있다.

또한, 당질로부터 발효법으로 생성되는 탄소수 22 이상의 스테로이드 화합물로는, 지모스테롤, 콜레스타-7,24-디엔-3β-올, 콜레스타-5,7,24-트리엔-3β-올, 데스모스테롤, 푸코스테롤, 에피스테롤, 에르고스타-5,7,24(28)-트리엔-3-올, 에르고스타-5,7,22,24(28)-테트라엔-3-올 또는 에르고스테롤 등을 들 수 있다. 이들 화합물은, 예를 들어 상기 공정 4A, 4B, 4C, 4D 와 동일한 수법에 의해, 4 위치 2 중 결합의 환원 포화화에 의한 5β 입체 구축을 실시하는 공정을 포함하고, 필요에 따라, (Ⅰ) 3 위치 수산기의 산화와 5 위치 2 중 결합의 4 위치로의 이성화를 실시하는 공정, (Ⅱ) 측사슬의 산화적 절단에 의해 24 위치를 카르복실기 또는 그 에스테르 유도체로 하는 공정, (Ⅲ) 7 위치에 산소 관능기를 도입하는 공정을 조합함으로써, 상기 일반식 (8), (32a), (32b), (32c) 혹은 (32d) (식 중, R¹ 은 수소 원자 또는 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기를 나타낸다) 로 나타내는 5β-3,7-디옥소콜란산 (8), 우루소데옥시콜산 (32a), 케노데옥시콜산 (32b) 혹은 5β-3α-히드록시-7-케토콜란산 (32c), 5β-7-히드록시-3-케토콜란산 (32d) 또는 이들 산의 에스테르 유도체를 제조할 수 있다.

이하, 본 발명을 실시예에 의해 구체적으로 설명하는데, 본 발명의 범위는 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다. 또한, 생성물의 구조는, ¹H-NMR (300 또는 400㎒, TMS/CDCl₃) 로 확인하였다.

[실시예 1]

<콜레스타-4,7,24-트리엔-3-온 (화합물 3) 의 제조>

콜레스타-5,7,24-트리엔-3β-올 (화합물 2) 4.38g (11.47m㏖) 및 시클로헥사논 11.24g (114.66m㏖) 을 톨루엔 44㎖ 에 용해시키고, 실온에서 감압 탈기와 질소 치환을 수 회 반복한 후, 실온하에 알루미늄이소프로폭사이드 1.17g (5.74m㏖) 을 첨가하여 질소 분위기하, 112℃ 에서 2 시간 교반하였다. 반응 종료 후에 반응액을 실온까지 냉각시키고, 물 2.3㎖ 를 첨가하여 실온에서 1 시간 교반하였다. 석출된 침전을 여과하고, 여과액을 농축시키고, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 단리 정제를 실시하여, 4.01g 의 콜레스타-4,7,24-트리엔-3-온 (화합물 3) 을 얻었다. 단리 정제된 화합물 3 의 수율은 92％ 이며, 그 NMR 시프트값 (δppm) 을 하기에 나타내었다.

[실시예 2]

<콜레스타-4,6,24-트리엔-3-온 (화합물 4) 의 제조>

실시예 1 의 방법으로 얻어진 콜레스타-4,7,24-트리엔-3-온 (화합물 3) 3.49g (9.18m㏖) 을 메탄올 70㎖ 에 용해시키고, 실온하에 감압 탈기 및 질소 치환을 수 회 반복한 후, 85％ 입상 수산화칼륨 2.53g (38.40m㏖) 을 첨가하여 질소 분위기하, 64℃ 에서 7 시간 교반하였다. 반응 종료 후에 반응액을 실온까지 냉각시키고, 아세트산 2.37g 을 첨가하여 실온에서 0.5 시간 교반하였다. 이어서 메탄올을 감압하에 증류 제거하고, 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 유기상을 수세, 건조, 농축시키고, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 단리 정제를 실시하여, 3.13g 의 콜레스타-4,6,24-트리엔-3-온 (화합물 4) 을 얻었다. 단리 정제된 화합물 4 의 수율은 90％ 이며, 그 NMR 시프트값 (δppm) 을 하기에 나타내었다.

[실시예 3]

<에르고스타-4,6,24-트리엔-3-온의 제조>

에르고스타-4,7,24-트리엔-3-온 0.20g (0.50m㏖) 을 메탄올 10㎖ 에 용해시키고, 실온하에 감압 탈기 및 질소 치환을 수 회 반복한 후, 85％ 입상 수산화칼륨 0.10g (1.52m㏖) 을 첨가하여 질소 분위기하, 65℃ 에서 12 시간 교반하였다. 반응 종료 후에 반응액을 실온까지 냉각시키고, 아세트산 0.18g 을 첨가하여 실온에서 0.5 시간 교반하였다. 이어서 메탄올을 감압하에 증류 제거하고, 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 유기상을 수세, 건조, 농축시키고, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 단리 정제를 실시하여, 0.20g 의 에르고스타-4,6,24-트리엔-3-온을 얻었다. 수율 100％ 이며, 그 NMR 시프트값 (δppm) 을 하기에 나타내었다.

또한, 본 실시예의 반응식을 하기에 나타내었다.

[화학식 133]

[비교예 1]

<콜레스타-4,7,24-트리엔-3-온 (화합물 3) 의 제조>

콜레스타-5,7,24-트리엔-3-올 (화합물 2) 0.20g (0.5m㏖) 및 시클로헥사논 0.26g (2.6m㏖) 을 헵탄 2㎖ 에 용해시키고, 실온하에 알루미늄이소프로폭사이드 0.02g (0.1m㏖) 을 첨가하여, 해방계에서 4 시간 가열 환류하였다. 반응 종료 후에 반응액을 실온까지 냉각시키고, 물을 첨가하여 실온에서 1 시간 교반하였다. 석출된 침전을 여과하고, 여과액을 농축시킨 것을 HPLC 로 검량한 결과, 화합물 3 의 수율은 85％ 이었다.

[비교예 2]

<콜레스타-4,6,24-트리엔-3-온 (화합물 4) 의 제조>

실시예 1 의 방법으로 얻어진 콜레스타-4,7,24-트리엔-3-온 (화합물 3) 0.3g (0.8m㏖) 을 메탄올 5.3㎖ 에 용해시키고, 85％ 입상 수산화칼륨 0.09g (1.4m㏖) 을 첨가하여 해방계에서 4 시간 가열 환류하였다. 반응 종료 후에 반응액을 실온까지 냉각시키고, 아세트산 2.37g 을 첨가하여 실온에서 0.5 시간 교반하였다. 이어서 메탄올을 감압하에 증류 제거하고, 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 유기상을 수세, 건조, 농축시킨 것을 HPLC 로 검량한 결과, 화합물 4 의 수율은 52％ 이었다.

[실시예 4-1]

<공정 3A : 6,7:24,25-디에폭시콜레스타-4-엔-3-온 (화합물 5) 의 제조>

콜레스타-4,6,24-트리엔-3-온 0.10g (0.26m㏖) 을 0.3M 과벤조산/아세트산에틸 용액 3.5㎖ (1m㏖) 에 용해시키고, 45℃ 에서 8 시간 교반하였다. 반응 종 료 후, 반응액에 10％ 아황산소다 수용액을 첨가하고 잔존 과산화물을 분해하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 이어서 유기상을 포화 탄산수소칼륨 수용액으로 세정, 건조, 농축시켜, 비정제 6,7;24,25-디에폭시콜레스타-4-엔-3-온 0.138g 을 얻었다. 수율은 70％ 이며, 그 NMR 시프트값 (δppm) 을 하기에 나타내었다.

[실시예 4-2]

콜레스타-4,6,24-트리엔-3-온 1.00g (2.63m㏖) 을 아세트산 n-부틸 11.7㎖ 에 용해시키고, 물 4㎖ 를 첨가한 혼합액에, 78℃ 에서 1.04M 의 2-메틸과벤조산/아세트산 n-부틸 용액 (이하 과산 용액이라고 간단히 기재한다) 2.53㎖ (2.63m㏖) 를 적하하여, 78℃ 에서 1 시간 교반하였다. 그 후, 수상을 분액 제거하고, 포화 중조수 세정, 수세를 실시하고, 물 4㎖ 를 첨가한 혼합액에, (※1) 78℃ 에서 과산 용액 0.50㎖ (0.53m㏖) 를 첨가하여 78℃ 에서 0.5 시간 교반 후, 또 과산 용액 0.50㎖ (0.53m㏖) 를 첨가하여 78℃ 에서 0.5 시간 교반하고, 수상을 분액 제거하고, 포화 중조수 세정, 수세를 실시하고, 물 4㎖ 를 첨가하였다. 이 혼합액에 대하여, ※1 과 동일한 조작을 2 회 반복하였다. 또한, 78℃ 에서 과산 용액 0.50㎖ (0.53m㏖) 를 첨가하여 78℃ 에서 0.5 시간 교반 후, 또 과산 용액 0.50 ㎖ (0.53m㏖) 를 첨가하여 78℃ 에서 0.5 시간 교반 후, 실온으로 냉각시키고, 반응액에 아황산소다를 첨가하고 잔존 과산화물을 분해하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 이어서 유기상을 포화 중조수로 세정, 건조, 농축시켜, 비정제 6,7;24,25-디에폭시콜레스타-4-엔-3-온 1.33g 을 얻었다. 수율은 82％ 이었다.

얻어진 비정제 6,7;24,25-디에폭시콜레스타-4-엔-3-온을 박층 크로마토그래피에 걸어, 6α,7α 체 및 6β,7β 체를 분리한 것의 NMR 시프트값 (δppm) 을 하기에 나타내었다.

[실시예 5-1]

<공정 4A : 5β-24,25-에폭시콜레스타-3-온-7-올 (화합물 6) 의 제조>

상기 실시예 4-1 에서 얻은 비정제 6,7:24,25-디에폭시콜레스타-4-엔-3-온 0.128g 을 아세트산에틸 1.8㎖ 에 용해시키고, 이것에 트리에틸아민 0.5㎖ 및 10％ 팔라듐탄소 7㎎ 을 첨가하여, 상압 수소 분위기하, 실온에서 15 시간 교반하였다. 반응 종료 후 촉매를 여과하고, 여과액을 농축시키고, 쇼트 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 통액시키고 농축시켜, 비정제 5β-24,25-에폭시콜레스타-3-온-7-올 0.077g 을 얻었다. 수율은 87％ 이며, 그 NMR 시프트값 (δppm) 을 하기에 나타내었다.

얻어진 비정제 5β-24,25-에폭시콜레스타-3-온-7-올을 박층 크로마토그래피에 넣어, 7α 체 및 7β 체 및 반응 중간체를 분리한 것의 NMR 시프트값 (δppm) 을 하기에 나타내었다.

[실시예 5-2]

5％ 팔라듐탄소 2.6㎎ 을 메탄올 1060㎕ 에 현탁하고, 테트라메틸에틸렌디아민 25㎕ (0.165m㏖) 를 첨가하여, 질소하, 50℃ 에서 3 시간 교반하였다. 이어서 실온으로 냉각시키고, 물 206㎕ 를 첨가하여 계 내를 상압 수소 치환하고, 실온에서 1 시간 교반하였다. 다음으로, 전처리한 촉매 현탁액을 5℃ 로 냉각시키 고, 상기 실시예 4-2 에서 얻은 비정제 6,7:24,25-디에폭시콜레스타-4-엔-3-온을 실리카겔 칼럼으로 정제한 것 100㎎ (0.242m㏖) 의 아세트산 n-부틸 310㎕ 용액 및 메탄올 424㎕ 를 수소 분위기하에 투입하여, 상압 수소 분위기하, 5℃ 에서 49 시간 교반하였다. 반응 종료 후 촉매를 여과하고, 여과액을 농축시키고, 쇼트 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 통액시키고 농축시켜, 비정제 5β-24,25-에폭시콜레스타-3-온-7-올 115㎎ 을 얻었다. 수율은 96％ 이었다.

[실시예 6-1]

<공정 5A : 5β-콜레스타-3-온-7,24,25-트리올 (화합물 7) 의 제조>

상기 실시예 5-1 에서 얻은 비정제 5β-24,25-에폭시콜레스타-3-온-7-올 0.077g (0.19m㏖) 을 실리카겔 칼럼에 흡착시키고, 헥산-아세트산에틸 혼합액으로 용출시켜, 0.080g 의 5β-콜레스타-3-온-7,24,25-트리올을 얻었다. 수율은 100％ 이며, 그 NMR 시프트값 (δppm) 을 하기에 나타내었다.

[실시예 6-2]

<공정 5A : 5β-콜레스타-3-온-7,24,25-트리올 (화합물 7) 의 제조>

상기 실시예 5-2 에서 얻은 5β-24,25-에폭시콜레스타-3-온-7-올 145㎎ (0.35m㏖) 을 아세토니트릴 1㎖ 및 물 1㎖ 의 혼합액에 용해시키고, 시트르산 1 수 화물 73㎎ (0.35m㏖) 을 첨가하여 실온에서 9 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 중조를 첨가하여 시트르산을 중화시키고, 감압하에 아세토니트릴을 증류 제거하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 이 추출액을 농축시켜, 150㎎ 의 비정제 5β-콜레스타-3-온-7,24,25-트리올을 얻었다. 수율은 98％ 이었다.

[실시예 7]

<공정 6A : 5β-3,7-디옥소콜란산 (화합물 8) 의 제조>

5β-콜레스타-3-온-7,24,25-트리올 93㎎ (0.22m㏖) 을 아세토니트릴 1.5㎖, 물 1.1㎖ 에 용해시키고, 실온에서 60％ 차아염소산칼슘 0.17g (0.44m㏖) 을 첨가하고, 이 혼합물에 아세트산 0.12g 을 첨가하여 실온에서 40 분 교반하였다. 반응 종료 후, 10％ 아황산소다 수용액을 첨가하여 과잉된 산화제를 분해하고, 농 (濃) 염산을 첨가하여 pH 1 로 하고, 감압 농축 후에 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 단리 정제를 실시하여, 75㎎ 의 5β-3,7-디옥소콜란산을 얻었다. 수율은 92％ 이며, 그 NMR 시프트값 (δppm) 을 하기에 나타내었다.

[실시예 8]

<공정 5B : 6,7-에폭시콜레스타-4-엔-3-온-24,25-디올 (화합물 9) 의 제조>

실시예 4-1 과 동일한 방법으로 합성한 비정제 6,7:24,25-디에폭시콜레스타-4-엔-3-온 0.120g 을 실리카겔 칼럼에 흡착시키고, 헥산-아세트산에틸 혼합액으로 용출시켜 0.080g 의 비정제 6,7-에폭시콜레스타-4-엔-3-온-24,25-디올을 얻었다. 수율은 80％ 이며, 그 NMR 시프트값 (δppm) 을 하기에 나타내었다.

[실시예 9]

<공정 4B : 5β-콜레스타-3-온-7,24,25-트리올 (화합물 7) 의 제조>

상기 실시예 8 과 동일한 방법으로 얻어진 비정제 6,7-에폭시콜레스타-4-엔-3-온-24,25-디올을 실리카겔 칼럼으로 정제한 것 0.075g 을 실시예 5-1 과 동일한 방법으로 환원시키고, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 5β-콜레스타-3-온-7,24,25-트리올 0.068g 을 얻었다. 수율은 90％ 이었다. 또한, NMR 데이터는 실시예 6-1 과 동일한 것을 확인하였다.

[실시예 10]

<공정 3B : 24,25-에폭시콜레스타-4,6-디엔-3-온 (화합물 10) 의 제조>

콜레스타-4,6,24-트리엔-3-온 0.10g (0.27m㏖) 을 아세트산에틸 2㎖ 에 용해시키고, 0.42M 의 모노과프탈산/아세트산에틸 용액 0.76㎖ (0.32m㏖) 를 첨가하여 실온에서 3 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액에 10％ 아황산소다 수용액을 첨가하고 잔존 과산화물을 분해하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 이어서 유기상을 포화 탄산수소칼륨 수용액으로 세정, 건조, 농축시켜, 비정제 24,25-에폭시콜레스타-4,6-디엔-3-온 0.11g 을 얻었다. 수율 100％ 이며, 그 NMR 시프트 값 (δppm) 을 하기에 나타내었다.

[실시예 11-1]

<공정 5C : 콜레스타-4,6-디엔-3-온-24,25-디올 (화합물 11) 의 제조>

실시예 10 에 준거하여 합성한 비정제 24,25-에폭시콜레스타-4,6-디엔-3-온 (화합물 10) 0.110g 을 실리카겔 칼럼에 흡착시키고, 헥산-아세트산에틸 혼합액으로 용출시켜 0.070g 의 콜레스타-4,6-디엔-3-온-24,25-디올을 얻었다. 수율은 61％ 이며, 그 NMR 시프트값 (δppm) 을 하기에 나타내었다.

[실시예 11-2]

실시예 10 에 준거하여 합성한 비정제 24,25-에폭시콜레스타-4,6-디엔-3-온 (화합물 10) 1.09g 을 아세토니트릴 15㎖ 및 물 5㎖ 의 혼합액에 용해시키고, 시트르산일수화물 0.55g 을 첨가하여 실온에서 23 시간 교반 후, 포화 중조수를 첨가하고 중화시켜, 아세트산에틸로 추출하였다. 이어서 유기상을 포화 중조수로 세 정, 건조, 농축시키고, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 0.82g 의 콜레스타-4,6-디엔-3-온-24,25-디올을 얻었다 (수율 79％).

또한, NMR 데이터는 실시예 11-1 과 동일한 것을 확인하였다.

[실시예 12]

<공정 3C : 6,7-에폭시콜레스타-4-엔-3-온-24,25-디올 (화합물 9) 의 제조>

실시예 11-1 에 준거하여 합성한 콜레스타-4,6-디엔-3-온-24,25-디올 (화합물 11) 66㎎ (0.159m㏖) 을 실시예 4-2 와 동일한 방법 (단 과산의 사용량은 합계 0.254m㏖) 으로 에폭시화시키고, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 6,7-에폭시콜레스타-4-엔-3-온-24,25-디올 48㎎ 을 얻었다. 수율은 70％ 이었다. 또한, NMR 데이터는 실시예 8 과 동일한 것을 확인하였다.

[실시예 13]

<공정 6B : 5β-24,25-에폭시콜레스타-3,7-디온 (화합물 12) 의 제조>

실시예 5-2 에 준거하여 합성한 비정제 5β-24,25-에폭시콜레스타-3-온-7-올 (화합물 6) 667㎎ 을 아세토니트릴 5.4㎖, 물 2.7㎖ 에 용해시키고, 또 아세트산 1.21㎖ 와 NaBr 31㎎ 을 첨가하고, 이 혼합물에 0℃ 에서 60％ 차아염소산칼슘 0.36g (1.51m㏖) 을 첨가하여 0℃ 에서 23 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 아황산소다를 첨가하고 과잉된 산화제를 분해하여, 아세트산에틸로 추출하고, 포화 중조수로 세정, 이어서 수세, 건조시키고 감압 농축시켜, 576㎎ 의 비정제 5β-24,25-에폭시콜레스타-3,7-디온을 얻었다. 수율은 96％ 이며, 그 NMR 시프트값 (δppm) 을 하기에 나타내었다.

[실시예 14]

<공정 5D : 5β-콜레스타-3,7-디온-24,25-디올 (화합물 13) 의 제조>

실시예 13 에서 얻어진 비정제 5β-24,25-에폭시콜레스타-3,7-디온 (화합물 12) 419㎎ 을 실시예 6-2 와 동일한 방법으로 가수분해하여, 410㎎ 의 비정제 5β-콜레스타-3,7-디온-24,25-디올을 얻었다. 수율은 97％ 이며, 그 NMR 시프트값 (δppm) 을 하기에 나타내었다.

[실시예 15]

<공정 6C : 5β-3,7-디옥소콜란산 (화합물 8) 의 제조>

실시예 14 에서 얻어진 비정제 5β-콜레스타-3,7-디온-24,25-디올 (화합물 13) 390㎎ 을 아세토니트릴 6㎖, 물 2.7㎖ 에 용해시키고, 또 아세트산 0.17㎖ 를 첨가하고, 이 혼합물에 10℃ 에서 60％ 차아염소산칼슘 294㎎ (1.23m㏖) 을 첨가하여 10℃ 에서 26.5 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 아황산소다를 첨가하여 과잉된 산화제를 분해하고, 농염산을 첨가하여 pH ＜ 1 로 하고, 아세트산에틸로 추출하고, 수세, 건조, 농축시켜 381㎎ 의 비정제 5β-3,7-디옥소콜란산을 얻었다. 수율은 84％ 이었다. 또한, NMR 데이터는 실시예 7 과 동일한 것을 확인하였다.

[실시예 16]

<공정 7 : 6,7:24,25-디에폭시콜레스타-4-엔-3-온 (화합물 5) 의 제조>

콜레스타-4,6,24-트리엔-3-온 547㎎ (1.44m㏖) 을 10℃ 에서 포름산 10㎖ 에 용해시키고, t-부틸하이포클로라이드 520㎕ 를 첨가하여 10℃ 에서 30 분 교반하였다. 반응 종료 후에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 수세, 포화 중조수 세정 후에, 건조, 농축시켜 870㎎ 의 비정제 7,24-디클로로-콜레스타-4-엔-3-온-6,25-디올디포르밀 에스테르 (화합물 27a) 를 얻었다. 수율은 약 70％ 이며, 그 NMR 시프트값 (δppm) 을 하기에 나타내었다.

다음으로, 상기에서 얻어진 비정제 7,24-디클로로-콜레스타-4-엔-3-온-6,25-디올디포르밀 에스테르 (화합물 27a) 870㎎ 을 메탄올 15㎖ 에 용해시키고, 300㎎ 의 KHCO₃ (3m㏖) 을 첨가하고 실온에서 8간 교반하여, 에스테르의 절단을 실시하였다. 또한, 694㎎ 의 K₂CO₃ (5m㏖) 을 첨가하고 실온에서 24 시간 교반하여, 중간체 클로로히드린의 에폭시로의 폐환을 실시하였다. 반응 종료 후, 아세트산 1㎖ 를 첨가하여 메탄올을 농축시키고, 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 건조, 농축 후에 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여, 341㎎ 의 비정제 6,7:24,25-디에폭시콜레스타-4-엔-3-온을 얻었다. 2 공정의 통산 수율은 약 57％ 이었다.

또한 얻어진 비정제 6,7;24,25-디에폭시콜레스타-4-엔-3-온은 6β, 7β 에폭시뿐이었다.

[실시예 17]

<공정 8A : 5β-24,25-에폭시콜레스타-3,7-디올 (화합물 14) 의 제조>

실시예 5-2 에 준거하여 얻은 5β-24,25-에폭시콜레스타-3-온-7-올 (화합물 6) 449㎎ (1.08m㏖) 을 메탄올 10㎖ 에 용해시키고, 빙랭하에 95％ 수소화붕소나트륨 22㎎ (0.54m㏖) 을 첨가하여 빙랭에서 1 시간 교반하였다. 반응 후 물 및 아세트산을 첨가하고 메탄올을 감압 증류 제거하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 이어서 유기상을 수세, 건조, 농축시켜, 비정제 5β-24,25-에폭시콜레스타-3,7-디올 450㎎ 을 얻었다. 수율은 99％ 이며, 그 NMR 시프트값 (δppm) 을 하기에 나타내었다.

[실시예 18]

<공정 9A : 5β-24,25-에폭시콜레스타-3,7-디올 디아세테이트 (화합물 15a) 의 제조>

실시예 17 에서 얻은 비정제 5β-24,25-에폭시콜레스타-3,7-디올 (화합물 14) 450㎎ 을 아세트산에틸 10㎖ 에 용해시키고, 무수 아세트산 0.44g, 트리에틸아민 0.45g 및 촉매량의 N,N-디메틸아미노피리딘을 첨가하여, 실온에서 16 시간 교반하였다. 반응 후, 물을 첨가하여 실온에서 수 시간 교반 후에 분액하고, 포화 중조수 세정, 건조, 농축시켜, 비정제 5β-24,25-에폭시콜레스타-3,7-디올 디아세테이트 501㎎ 을 얻었다. 수율은 93％ 이며, 그 NMR 시프트값 (δppm) 을 하기에 나타내었다.

[실시예 19]

<공정 10A : 5β-콜레스타-24-온-3,7-디올 디아세테이트 (화합물 16a) 의 제조>

실시예 18 에서 얻은, 비정제 5β-24,25-에폭시콜레스타-3,7-디올 디아세테이트 (화합물 15a) 500㎎ (0.10m㏖) 을 아세트산에틸 10㎖ 에 용해시키고, 염화아연 0.41g (2.99m㏖) 을 첨가하여 실온에서 20 시간 교반하였다. 반응 후, 유기 상을 포화 중조수 세정, 건조, 농축시키고, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 5β-콜레스타-24-온-3,7-디올 디아세테이트 365㎎ 을 얻었다. 수율은 73％ 이며, 그 NMR 시프트값 (δppm) 을 하기에 나타내었다.

[실시예 20]

<공정 10B : 콜레스타-4,6-디엔-3,24-디온 (화합물 18) 의 제조>

실시예 10 에 준거하여 얻은 24,25-에폭시콜레스타-4,6-디엔-3-온 (화합물 10) 1.88g (4.74m㏖) 을 아세트산에틸 38㎖ 에 용해시키고, 염화아연 1.62g (11.9m㏖) 을 첨가하여 실온에서 37 시간 교반하였다. 반응 후에 유기상을 포화 중조수 세정, 건조, 농축시키고, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 콜레스타-4,6-디엔-3,24-디온 1.39g 을 얻었다. 수율은 74％ 이며, 그 NMR 시프트값 (δppm) 을 하기에 나타내었다.

[실시예 21]

<공정 3D : 6,7-에폭시콜레스타-4-엔-3,24-디온 (화합물 19 ) 의 제조>

실시예 20 에 준거하여 얻은 콜레스타-4,6-디엔-3,24-디온 (화합물 18) 1.57g (3.96m㏖) 을, 아세트산부틸 21.2㎖ 에 용해시키고, 물 6.3㎖ 를 첨가하였다. 이것에, (※1) 73℃ 에서 1.21M 의 2-메틸과벤조산/아세트산 n-부틸 용액 (이하 과산 용액이라고 간단히 기재한다) 657㎕ (0.79m㏖) 를 첨가하여 73℃ 에서 0.5 시간 교반하였다. 이어서 또 과산 용액 657㎕ (0.79m㏖) 를 첨가하여 73℃ 에서 1 시간 교반하였다. 그 후, 수상을 분액 제거하고, 포화 중조수 세정, 수세를 실시하고, 물 6.3㎖ 를 첨가하였다. 이 혼합액에 대하여, ※1 과 동일한 조작을 1 회 반복하였다. 또한, 73℃ 에서 과산 용액 657㎕ (0.79m㏖) 를 첨가하여, 73℃ 에서 0.5 시간 교반 후, 또 과산 용액 657㎕ (0.79m㏖) 를 첨가하여 73℃ 에서 2 시간 교반 후, 실온으로 냉각시키고, 반응액에 아황산소다를 첨가하고 잔존 과산화물을 분해하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 이어서 유기상을 포화 중조수로 세정, 건조, 농축 후, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 6,7-에폭시콜레스타-4-엔-3,24-디온 1.09g 을 얻었다. 수율은 67％ 이며, 그 NMR 시프트값 (δppm) 을 하기에 나타내었다.

[실시예 22]

<공정 4C : 5β-콜레스타-3,24-디온-7-올 (화합물 20) 의 제조

5％ 팔라듐탄소 (함수율 55％) 243㎎ 을 메탄올 7.8㎖ 에 현탁하고, 테트라메틸에틸렌디아민 1.03㎖ (6.83m㏖) 를 첨가하여, 질소하, 50℃ 에서 1 시간 교반하였다. 이어서 실온으로 냉각시키고, 물 2.05㎖ 를 첨가하여 계 내를 상압 수소 치환하고, 실온에서 1 시간 교반하였다. 다음으로, 전처리한 촉매 현탁액을 5℃ 로 냉각시키고, 상기 실시예 21 에서 얻은 6,7-에폭시콜레스타-4-엔-3,24-디온 (화합물 19) 1.05g (2.55m㏖) 의 아세트산에틸 7.2㎖ 용액 및 메탄올 10㎖ 를 수소 분위기하에 투입하고, 상압 수소 분위기하, 5℃ 에서 27 시간 교반하였다. 반응 종료 후 촉매를 여과하고, 여과액을 농축시켜, 아세트산에틸로 추출하였다. 이어서 유기상을 묽은 염산 및 포화 중조수로 순차적으로 세정, 건조, 농축시켜, 비정제 5β-콜레스타-3,24-디온-7-올 1.21g 을 얻었다. 수율은 96％ 이며, 그 NMR 시프트값 (δppm) 을 하기에 나타내었다.

[실시예 23]

<공정 8B : 5β-콜레스타-24-온-3,7-디올 (화합물 21) 의 제조>

실시예 22 에서 얻어진 5β-콜레스타-3,24-디온-7-올 (화합물 20) 247㎎ (0.593m㏖) 을 메탄올 20㎖ 및 물 4㎖ 의 혼합액에 용해시키고, 수산화나트륨 0.09g (2.25m㏖) 및 레이니 니켈 촉매 (닛코 이화 제조 R-100 함수품) 1g 을 첨가하여, 수소 분위기하에 실온에서 5.5 시간 교반하였다. 반응 후 촉매를 여과하고, 메탄올을 감압 증류 제거 후, 아세트산에틸로 추출, 건조, 농축시켜, 비정제 5β-콜레스타-24-온-3,7-디올 260㎎ 을 얻었다. 수율은 95％ 이며, 그 NMR 시프트값 (δppm) 을 하기에 나타내었다.

[실시예 24]

<공정 9B : 5β-콜레스타-24-온-3,7-디올 디아세테이트 (화합물 16a) 의 제조>

실시예 23 에서 얻어진 비정제 5β-콜레스타-24-온-3,7-디올 (화합물 21) 153㎎ 을 아세트산에틸 2㎖ 에 용해시키고, 무수 아세트산 0.15g, 트리에틸아민 0.15g 및 촉매량의 N,N-디메틸아미노피리딘을 첨가하여 실온에서 23 시간 교반하였다. 반응 후, 물을 첨가하여 실온에서 1 시간 교반 후에 분액하고, 포화 중조수 세정, 건조, 농축시켜, 비정제 5β-콜레스타-24-온-3,7-디올 디아세테이트 133㎎ 을 얻었다. 수율은 72％ 이며, 그 NMR 시프트값 (δppm) 을 하기에 나타내었다.

[실시예 25]

<공정 11 : 5β-3,7-디아세톡시콜란산이소프로필 에스테르 (화합물 17a) 의 제조>

실시예 19 또는 24 에 준거하여 얻어진 5β-콜레스타-24-온-3,7-디올 디아세테이트 (화합물 16a) 292㎎ (0.58m㏖) 을, 모노과프탈산/아세트산에틸 용액 (0.65M) 10.73㎖ (7m㏖) 에 용해시키고, 40℃ 에서 45 시간 교반하였다. 반응 후, 아황산나트륨 수용액을 첨가하고 과잉된 산화제를 분해하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 이어서 유기상을 포화 중조수 세정, 건조, 농축시켜, 비정제 5β-3,7-디아세톡시콜란산이소프로필 에스테르 303㎎ 을 얻었다. 수율은 98％ 이며, 그 NMR 시프트값 (δppm) 을 하기에 나타내었다.

[실시예 26]

<공정 12 : 5β-3,7-디옥소콜란산 (화합물 8) 의 제조>

실시예 25 에서 얻어진 5β-3,7-디아세톡시콜란산이소프로필 에스테르 (화합물 17a) 244㎎ (0.47m㏖) 을 메탄올 4㎖ 및 물 1㎖ 의 혼합액에 용해시키고, 수산화나트륨 0.47g 을 첨가하여 7 시간 가열 환류 교반하였다. 반응 후, 메탄올을 감압하에 증류 제거하고, 묽은 염산을 첨가하여 산성화시키고, 석출되는 결정을 여과 채취, 건조시켜 167㎎ 의 5β-3,7-디히드록시콜란산을 얻었다. 수율은 91％ 이며, 그 NMR 시프트값 (δppm) 을 하기에 나타내었다.

다음으로 얻어진 5β-3,7-디히드록시콜란산 37㎎ (0.094m㏖) 을 아세톤 1㎖ 및 물 0.3㎖ 의 혼합액에 용해시키고, 빙랭하에 중크롬산소다이수화물 84㎎ (0.282m㏖) 및 농황산 111㎎ (1.128m㏖) 을 순차적으로 첨가하여 빙랭에서 5 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 물 7㎖ 를 첨가하고, 석출된 결정을 여과, 건조시켜, 29㎎ 의 5β-3,7-디옥소콜란산을 얻었다. 수율은 79％ 이며, 그 NMR 시프트값은 실시예 7 과 동일한 것을 확인하였다.

[실시예 27]

<공정 6D : 콜란-4,6-디엔-3-온-24-알 (화합물 22) 의 제조>

실시예 11-2 에 준거하여 얻어진 콜레스타-4,6-디엔-3-온-24,25-디올 (화합물 11) 1.78g (4.29m㏖) 을 아세토니트릴 48㎖ 및 물 36㎖ 의 혼합액에 용해시키고, 과요오드산소다 1.38g (6.44m㏖) 을 첨가하여 실온에서 20 시간 교반하였다. 이어서 감압하에 아세토니트릴을 증류 제거하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기상을 포화 식염수로 세정, 건조, 농축시켜, 1.50g 의 콜란-4,6-디엔-3-온-24-알을 얻었다. 수율은 98％ 이며, 그 NMR 시프트값 (δppm) 을 하기에 나타내었다.

[실시예 28]

<공정 6E : 콜란-4,6-디엔-3-온-24-오익엑시드 (화합물 23) 의 제조>

실시예 27 에서 얻어진 콜란-4,6-디엔-3-온-24-알 (화합물 22) 0.99g (2.79m㏖) 을 아세톤 15㎖ 및 물 4㎖ 의 혼합액에 용해시키고, 빙랭하에 중크롬산소다이 수화물 831㎎ (2.79m㏖) 및 농황산 1.1g (11.26m㏖) 을 순차적으로 첨가하여 빙랭에서 2 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 2-프로판올 1㎖ 를 첨가하여 1 시간 교반 후, 물 100㎖ 를 첨가하고, 석출된 결정을 여과, 건조시켜, 0.90g 의 콜란-4,6-디엔-3-온-24-오익엑시드를 얻었다. 수율은 87％ 이며, 그 NMR 시프트값 (δppm) 을 하기에 나타내었다.

[실시예 29]

<공정 13 : 콜란-4,6-디엔-3-온-24-오익엑시드 메틸에스테르 (화합물 24a) 의 제조>

실시예 28 에 준거하여 얻어진 콜란-4,6-디엔-3-온-24-오익엑시드 (화합물 23) 1.22g (3.29m㏖) 을 아세톤 20㎖ 에 용해시키고, 탄산칼륨 0.91g (6.58m㏖) 및 황산디메틸 0.83g (6.58m㏖) 을 첨가하여 60℃ 에서 1 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 실온으로 냉각시키고, 물 2㎖ 를 첨가하여 수 시간 교반 후, 또 물 60㎖ 를 첨가하고 석출된 결정을 여과, 건조시켜, 1.26g 의 콜란-4,6-디엔-3-온-24-오익엑시드 메틸에스테르를 얻었다. 수율은 99％ 이며, 그 NMR 시프트값 (δppm) 을 하기에 나타내었다.

[실시예 30]

<공정 3E : 6,7-에폭시콜란-4-엔-3-온-24-오익엑시드 메틸에스테르 (화합물 25a) 의 제조>

실시예 29 에서 얻은 콜란-4,6-디엔-3-온-24-오익엑시드 메틸에스테르 (화합물 24a) 1.20g (3.12m㏖) 을 아세트산부틸 16.1㎖ 에 용해시키고, 물 4.8㎖ 를 첨가하였다. 이것에, (※1) 73℃ 에서 1.21M 의 2-메틸과벤조산/아세트산 n-부틸 용액 (이하 과산 용액이라고 간단히 기재한다) 517㎕ (0.62m㏖) 를 첨가하여 73℃ 에서 0.5 시간 교반하였다. 이어서 또 과산 용액 517㎕ (0.62m㏖) 를 첨가하여 73℃ 에서 2.5 시간 교반하였다. 그 후, 수상을 분액 제거하고, 포화 중조수 세정, 수세를 실시하고, 물 4.8㎖ 를 첨가하였다. 이 혼합액에 대하여, ※1 과 동일한 조작을 1 회 반복하였다. 또한, 73℃ 에서 과산 용액 0.50㎖ (0.53m㏖) 를 첨가하여 78℃ 에서 0.5 시간 교반 후, 또 과산 용액 517㎕ (0.62m㏖) 를 첨가 하여 2 시간 교반 후, 실온으로 냉각시키고, 반응액에 아황산소다를 첨가하고 잔존 과산화물을 분해하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 이어서 유기상을 포화 중조수로 세정, 건조, 농축 후, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 6,7-에폭시콜란-4-엔-3-온-24-오익엑시드 메틸에스테르 0.86g 을 얻었다. 수율은 69％ 이며, 그 NMR 시프트값 (δppm) 을 하기에 나타내었다.

[실시예 31]

<공정 4D : 5β-콜란-3-온-7-올-24-오익엑시드 메틸에스테르 (5β-7-히드록시-3-케토콜란산메틸 에스테르) (화합물 32d) 의 제조>

5％ 팔라듐탄소 (함수율 55％) 52㎎ 을 메탄올 1600㎕ 에 현탁하고, 테트라메틸에틸렌디아민 222㎕ (1.47m㏖) 를 첨가하여, 질소하, 50℃ 에서 1 시간 교반하였다. 이어서 실온으로 냉각시키고, 물 440㎕ 를 첨가하여 계 내를 상압 수소 치환하고, 실온에서 1 시간 교반하였다. 다음으로, 전처리한 촉매 현탁액을 5℃ 로 냉각시키고, 상기 실시예 30 에서 얻은 6,7-에폭시콜란-4-엔-3-온-24-오익엑시드 메틸에스테르 (화합물 25a) 220㎎ (0.55m㏖) 의 아세트산에틸 4200㎕ 용액 및 메탄올 8000㎕ 를 수소 분위기하에 투입하여, 상압 수소 분위기하, 5℃ 에서 23 시간 교반하였다. 반응 종료 후 촉매를 여과하고, 여과액을 농축시켜, 아세트산 에틸로 추출하였다. 이어서 유기상을 묽은 염산 및 포화 중조수로 순차적으로 세정, 건조, 농축시켜, 5β-24,25-에폭시콜레스타-3-온-7-올 217㎎ 을 얻었다. 수율은 95％ 이며, 그 NMR 시프트값 (δppm) 을 하기에 나타내었다.

[실시예 32]

<공정 6F : 5β-3,7-디옥소콜란산메틸 에스테르 (화합물 8) 의 제조>

실시예 31 에서 얻은 5β-7-히드록시-3-케토콜란산메틸 에스테르) (화합물 32d) 80㎎ (0.20m㏖) 을 아세톤 3㎖ 및 물 0.5㎖ 의 혼합액에 용해시키고, 빙랭하에 중크롬산나트륨이수화물 118㎎ (0.396m㏖) 및 황산 155㎎ 을 첨가하여 빙랭에서 시간 교반하였다. 반응 후, 물을 첨가하여 석출된 결정을 여과 채취, 수세, 건조시켜, 65㎎ 의 5β-3,7-디옥소콜란산메틸 에스테르를 얻었다. 수율은 82％ 이며, 그 NMR 시프트값 (δppm) 을 하기에 나타내었다.

[실시예 33]

<벤조산-6,7-디히드록시-3,7-디메틸옥틸 에스테르의 제조>

1-벤조일시트로넬롤 0.50g (1.92m㏖) 을 클로로포름 6㎖ 에 용해시키고, m-클로로과벤조산 0.99g (5.76m㏖) 을 첨가하여 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액에 10％ 아황산소다 수용액을 첨가하고 잔존 과산화물을 분해하여, 클로로포름으로 추출하였다. 이어서 유기상을 포화 탄산수소칼륨 수용액으로 세정, 건조, 농축시켜, 비정제 벤조산-5(3,3-디메틸옥시라닐)-3-메틸펜틸 에스테르 0.49g 을 얻었다. 수율 92％ 이며, 그 NMR 시프트값 (δppm) 을 하기에 나타내었다.

다음으로 얻어진 비정제 벤조산-5(3,3-디메틸옥시라닐)-3-메틸펜틸 에스테르 0.10g (0.36m㏖) 을 아세트산에틸 2㎖ 에 용해시키고, 물 22㎎, 아세트산 17㎎ 및 실리카겔 0.20g 을 첨가하여 40℃ 에서 24 시간 교반하였다. 반응 종료 후 실리카겔을 여과하고, 여과액을 농축시켜, 비정제 벤조산-6,7-디히드록시-3,7-디메틸옥틸 에스테르 0.10g 을 얻었다. 전화율은 100％, 수율은 94％ 로, 목적물 이외의 부생성물은 검출되지 않았다. 그 NMR 시프트값 (δppm) 을 하기에 나타내었다.

또한, 본 실시예의 반응식을 하기에 나타내었다.

[화학식 134]

본 발명에 의해, 5 위치 및 24 위치에 2 중 결합을 갖는 스테롤의 일종인 콜레스타-5,7,24-트리엔-3β-올을 원료로서 사용하여, 각종 스테로이드 의약품의 합성 중간체로서 유용한 콜레스타-4,6,24-트리엔-3-온이나, 우루소데옥시콜산이나 케노데옥시콜산 등의 각종 스테로이드 의약의 중요 합성 중간체인 5β-3,7-디옥소콜란산 및 그 에스테르 유도체를 효율적 또한 경제적으로 제조할 수 있다. 염가인 화학 합성법의 확립에 의해 안정 공급이 도모되어, 용도 확대에 이바지하는 바가 크다.

본 출원은, 2006년 1월 12일자의 일본 특허출원 (일본 특허출원 2006-4710) 및 2006년 1월 18일자의 일본 특허출원 (일본 특허출원 2006-10233) 에 기초한 우선권을 주장하는 출원으로, 그 내용은 본 명세서 중에 참조로서 도입된다. 또한, 본 명세서에서 인용한 문헌의 내용도 본 명세서 중에 참조로서 도입된다.

Claims

당질로부터 발효법으로 생성된 탄소수 22 이상의 스테로이드 화합물을 원료로 하고 4 위치 2 중 결합의 환원 포화화에 의한 5β 입체 구축을 실시하는 공정을 포함하는 것을 특징으로 하는 하기 일반식 (8), (32a), (32b), (32c) 혹은 (32d)

[화학식 1]

(식 중, R¹ 은 수소 원자 또는 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기를 나타낸다) 로 나타내는 5β-3,7-디옥소콜란산 (8), 우루소데옥시콜산 (32a), 케노데옥시콜산 (32b) 혹은 5β-3α-히드록시-7-케토콜란산 (32c), 5β-7-히드록시-3-케토콜란산 (32d) 또는 이들 산의 에스테르 유도체의 제조 방법.
하기 일반식 (A1), (A2), (A3), (A4), (A5), (A6) 또는 (A7) 또는 (A8)

[화학식 2]

(식 중, A¹ 은 수소 원자 또는 이소프로필기를 나타내고, A², A³ 은 각각 독립적으로, A¹이 수소 원자일 때에는 메틸기를 나타내고, A¹ 이 이소프로필기일 때에는 수소 원자 또는 메틸기를 나타내며, B¹ 및 B² 및 B³ 은 각각 독립적으로 수산기 또는 보호된 수산기를 나타낸다) 로 나타내는 스테로이드 화합물에 있어서, 4 위치 2 중 결합의 환원 포화화에 의한 5β 입체 구축을 실시하는 것을 특징으로 하는 하기 일반식 (8), (32a), (32b), (32c) 혹은 (32d)

[화학식 3]

(식 중, R¹ 은 수소 원자 또는 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기를 나타낸다) 로 나타내는 5β-3,7-디옥소콜란산 (8), 우루소데옥시콜산 (32a), 케노데옥시콜산 (32b) 혹은 5β-3α-히드록시-7-케토콜란산 (32c), 5β-7-히드록시-3-케토콜란산 (32d) 또는 이들 산의 에스테르 유도체의 제조 방법.
하기 일반식 (1)

[화학식 4]

(식 중, A¹ 은 수소 원자 또는 이소프로필기를 나타내고, A², A³ 은 각각 독립적으로, A¹ 이 수소 원자일 때에는 메틸기를 나타내고, A¹ 이 이소프로필기일 때에는 수소 원자 또는 메틸기를 나타내며, C^Ⅰ ∼ C^Ⅱ 간 결합은 단결합 또는 2 중 결합을 나타낸다) 로 나타내는 스테롤 화합물로부터 유도된 하기 일반식 (A1), (A2), (A3), (A4), (A5), (A6), (A7), (A8), (A9) 또는 (A10)

[화학식 5]

(식 중, A¹ 은 수소 원자 또는 이소프로필기를 나타내고, A², A³ 은 각각 독립적으로, A¹ 이 수소 원자일 때에는 메틸기를 나타내고, A¹ 이 이소프로필기일 때에는 수소 원자 또는 메틸기를 나타내며, B¹ 및 B² 및 B³ 은 각각 독립적으로 수산기 또는 보호된 수산기를 나타낸다) 으로 나타내는 스테로이드 화합물에 있어서, 4 위치 2 중 결합의 환원 포화화에 의한 5β 입체 구축을 실시하는 것을 특징으로 하는 하기 일반식 (8), (32a), (32b), (32c) 혹은 (32d)

[화학식 6]

(식 중, R¹ 은 수소 원자 또는 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기를 나타낸다) 로 나타내는 5β-3,7-디옥소콜란산 (8), 우루소데옥시콜산 (32a), 케노데옥시콜산 (32b) 혹은 5β-3α-히드록시-7-케토콜란산 (32c), 5β-7-히드록시-3-케토콜란산 (32d) 또는 이들 산의 에스테르 유도체의 제조 방법.
하기 일반식 (1)

[화학식 7]

(식 중, A¹ 은 수소 원자 또는 이소프로필기를 나타내고, A², A³ 은 각각 독립적으로, A¹ 이 수소 원자일 때에는 메틸기를 나타내고, A¹ 이 이소프로필기일 때에는 수소 원자 또는 메틸기를 나타내며, C^Ⅰ ∼ C^Ⅱ 간 결합은 단결합 또는 2 중 결합을 나타낸다) 로 나타내는 스테롤 화합물을 원료로 하고,

(Ⅰ) 3 위치 수산기의 산화와 5 위치 2 중 결합의 4 위치로의 이성화를 실시하는 공정, 및

(Ⅱ) 측사슬의 산화적 절단에 의해 24 위치를 카르복실기 또는 그 에스테르 유도체로 하는 공정, 및

(Ⅲ) 7 위치에 산소 관능기를 도입하는 공정, 및

(Ⅳ) 4 위치 2 중 결합의 환원 포화화에 의한 5β 입체 구축을 실시하는 공정으로 이루어지는,

하기 일반식 (8), (32a), (32b), (32c) 혹은 (32d)

[화학식 8]

(식 중, R¹ 은 수소 원자 또는 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기를 나타낸다) 로 나타내는 5β-3,7-디옥소콜란산 (8), 우루소데옥시콜산 (32a), 케노데옥시콜산 (32b) 혹은 5β-3α-히드록시-7-케토콜란산 (32c), 5β-7-히드록시-3-케토콜란산 (32d) 또는 이들 산의 에스테르 유도체의 제조 방법.
제 4 항에 있어서,

하기 일반식 (1)

[화학식 9]

(식 중, A¹ 은 수소 원자 또는 이소프로필기를 나타내고, A², A³ 은 각각 독립적으로, A¹ 이 수소 원자일 때에는 메틸기를 나타내고, A¹ 이 이소프로필기일 때에는 수소 원자 또는 메틸기를 나타내며, C^Ⅰ ∼ C^Ⅱ 간 결합은 단결합 또는 2 중 결합을 나타낸다) 로 나타내는 스테롤 화합물이, 콜레스타-5,7,24-트리엔-3β-올, 에르고스타-5,7,24(28)-트리엔-3β-올, 데스모스테롤, 푸코스테롤, 에르고스타-5,24(28)-디엔-3β-올인 방법.
제 4 항에 있어서,

하기 일반식 (1)

[화학식 10]

(식 중, A¹ 은 수소 원자 또는 이소프로필기를 나타내고, A², A³ 은 각각 독 립적으로, A¹ 이 수소 원자일 때에는 메틸기를 나타내고, A¹ 이 이소프로필기일 때에는 수소 원자 또는 메틸기를 나타내며, C^Ⅰ ∼ C^Ⅱ 간 결합은 단결합 또는 2 중 결합을 나타낸다) 로 나타내는 스테롤 화합물이, 콜레스타-5,7,24-트리엔-3β-올인 방법.
하기 식 (2)

[화학식 11]

로 나타내는 콜레스타-5,7,24-트리엔-3β-올을 산화시켜 하기 식 (3)

[화학식 12]

으로 나타내는 콜레스타-4,7,24-트리엔-3-온으로 하고, 이어서 이성화시키는 것을 특징으로 하는 하기 식 (4)

[화학식 13]

로 나타내는 콜레스타-4,6,24-트리엔-3-온의 제조 방법.
제 7 항에 있어서,

산화 반응을 케톤 화합물 및 금속 알콕사이드의 존재하에 실시하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 8 항에 있어서,

산화 반응을 산소 차단하에 실시하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 8 항에 있어서,

케톤 화합물이 일반식 R²(C=O)R³ (식 중, R² 및 R³ 은 각각 독립적으로 탄소수 1 ∼ 10 의 사슬형 또는 고리형의 알킬기를 나타내고, R² 와 R³ 이 서로 결합하여 탄소수 3 ∼ 8 의 고리형 구조를 형성하여도 된다) 으로 나타내는 것을 특징으로 하는 방법.
제 7 항에 있어서,

이성화 반응을 염기성 화합물의 존재하에 실시하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 11 항에 있어서,

염기성 화합물이 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속의 수산화물, 탄산염 혹은 알콕사이드인 것을 특징으로 하는 방법.
제 11 항에 있어서,

이성화 반응을 산소 차단하에 실시하는 것을 특징으로 하는 방법.
하기 일반식 (2a), (2b), (2c), (2d), (2e)

[화학식 14]

(식 중, R⁴ ∼ R⁸ 은 각각 독립적으로 수소 원자, 보호된 수산기 혹은 할로겐 원자, 또는, 카르보닐기, 에테르기, 보호된 수산기, 할로겐 원자 혹은 카르복실기로 치환되어 있어도 되는 탄소수 1 ∼ 10 의 알킬기, 알케닐기 혹은 알키닐기를 나타낸다) 로 나타내는 3-히드록시-5,7-디엔 스테로이드 화합물을, 하기 일반식 (3a), (3b), (3c), (3d), (3e)

[화학식 15]

(식 중, R⁴ ∼ R⁸ 은 각각 독립적으로 수소 원자, 보호된 수산기 혹은 할로겐 원자, 또는, 카르보닐기, 에테르기, 보호된 수산기, 할로겐 원자 혹은 카르복실기로 치환되어 있어도 되는 탄소수 1 ∼ 10 의 알킬기, 알케닐기 혹은 알키닐기를 나타낸다) 로 나타내는 화합물로 산화시키는 방법으로서, 산소 차단하에 케톤 화합물 및 금속 알콕사이드의 존재하에 실시하는 것을 특징으로 하는 3-옥소-4,7-디엔 스테로이드 화합물의 제조 방법.
하기 일반식 (3a), (3b), (3c), (3d) 또는 (3e)

[화학식 16]

(식 중, R⁴ ∼ R⁸ 은 각각 독립적으로 수소 원자, 수산기, 보호된 수산기 혹은 할로겐 원자, 또는, 카르보닐기, 에테르기, 수산기, 보호된 수산기, 할로겐 원자 혹은 카르복실기로 치환되어 있어도 되는 탄소수 1 ∼ 10 의 알킬기, 알케닐기 혹은 알키닐기를 나타낸다) 로 나타내는 3-옥소-4,7-디엔 스테로이드 화합물을, 염기를 촉매로 하여, 각각 하기 식 (4a), (4b), (4c), (4d) 또는 (4e)

[화학식 17]

(식 중, R⁴ ∼ R⁸ 은 각각 독립적으로 수소 원자, 수산기, 보호된 수산기 혹은 할로겐 원자, 또는, 카르보닐기, 에테르기, 수산기, 보호된 수산기, 할로겐 원자 혹은 카르복실기로 치환되어 있어도 되는 탄소수 1 ∼ 10 의 알킬기, 알케닐기 혹은 알키닐기를 나타낸다) 로 나타내는 화합물로 이성화시키는 것을 특징으로 하는 3-옥소-4,6-디엔 스테로이드 화합물의 제조 방법.
하기 식 (4)

[화학식 18]

로 나타내는 콜레스타-4,6,24-트리엔-3-온을 에폭시화시켜 하기 식 (5)

[화학식 19]

로 나타내는 6,7:24,25-디에폭시콜레스타-4-엔-3-온으로 하고, 이어서 수소화시켜, 하기 식 (6)

[화학식 20]

으로 나타내는 5β-24,25-에폭시콜레스타-3-온-7-올로 하고, 또 가수분해하여, 하기 식 (7)

[화학식 21]

로 나타내는 5β-콜레스타-3-온-7,24,25-트리올로 하고, 또 산화시키고, 또한 경우에 따라 에스테르화시키는 것을 특징으로 하는 하기 일반식 (8)

[화학식 22]

(식 중, R¹ 은 수소 원자 또는 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기를 나타낸다) 로 나타내는 5β-3,7-디옥소콜란산 또는 그 에스테르 유도체의 제조 방법.
하기 식 (4)

[화학식 23]

로 나타내는 콜레스타-4,6,24-트리엔-3-온을 에폭시화시켜 하기 식 (5)

[화학식 24]

로 나타내는 6,7:24,25-디에폭시콜레스타-4-엔-3-온으로 하고, 이어서 가수분해하여, 하기 식 (9)

[화학식 25]

로 나타내는 6,7-에폭시콜레스타-4-엔-3-온-24,25-디올로 하고, 또 수소화시켜 하기 식 (7)

[화학식 26]

로 나타내는 5β-콜레스타-3-온-7,24,25-트리올로 하고, 또 산화시키고, 또한 경우에 따라 에스테르화시키는 것을 특징으로 하는 하기 일반식 (8)

[화학식 27]

(식 중, R¹ 은 수소 원자 또는 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기를 나타낸다) 로 나타내는 5β-3,7-디옥소콜란산 또는 그 에스테르 유도체의 제조 방법.
하기 식 (4)

[화학식 28]

로 나타내는 콜레스타-4,6,24-트리엔-3-온을 에폭시화시켜 하기 식 (10)

[화학식 29]

으로 나타내는 24,25-에폭시콜레스타-4,6-디엔-3-온으로 하고, 이어서 가수분해하여, 하기 식 (11)

[화학식 30]

로 나타내는 콜레스타-4,6-디엔-3-온-24,25-디올로 하고, 이어서 에폭시화시켜, 하기 식 (9)

[화학식 31]

로 나타내는 6,7-에폭시콜레스타-4-엔-3-온-24,25-디올로 하고, 또 수소화시켜 하기 식 (7)

[화학식 32]

로 나타내는 5β-콜레스타-3-온-7,24,25-트리올로 하고, 또 산화시키고, 또한 경우에 따라 에스테르화시키는 것을 특징으로 하는 하기 일반식 (8)

[화학식 33]

(식 중, R¹ 은 수소 원자 또는 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기를 나타낸다) 로 나타내는 5β-3,7-디옥소콜란산 또는 그 에스테르 유도체의 제조 방법.
하기 식 (4)

[화학식 34]

로 나타내는 콜레스타-4,6,24-트리엔-3-온을 에폭시화시켜 하기 식 (5)

[화학식 35]

로 나타내는 6,7:24,25-디에폭시콜레스타-4-엔-3-온으로 하고, 이어서 수소화시켜 하기 식 (6)

[화학식 36]

으로 나타내는 5β-24,25-에폭시콜레스타-3-온-7-올로 하고, 또 산화시켜 하기 식 (12)

[화학식 37]

로 나타내는 5β-24,25-에폭시콜레스타-3,7-디온으로 하고, 이어서 가수분해하여, 하기 식 (13)

[화학식 38]

으로 나타내는 5β-콜레스타-3,7-디온-24,25-디올로 하고, 또 산화시키고, 또한 경우에 따라 에스테르화시키는 것을 특징으로 하는 하기 일반식 (8)

[화학식 39]

(식 중, R¹ 은 수소 원자 또는 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기를 나타낸다) 로 나타내는 5β-3,7-디옥소콜란산 또는 그 에스테르 유도체의 제조 방법.
하기 식 (4)

[화학식 40]

로 나타내는 콜레스타-4,6,24-트리엔-3-온을 에폭시화시켜 하기 식 (5)

[화학식 41]

로 나타내는 6,7:24,25-디에폭시콜레스타-4-엔-3-온으로 하고, 이어서 수소화시켜, 하기 식 (6)

[화학식 42]

으로 나타내는 5β-24,25-에폭시콜레스타-3-온-7-올로 하고, 또 환원시켜, 하기 식 (14)

[화학식 43]

로 나타내는 5β-24,25-에폭시콜레스타-3,7-디올로 하고, 또 수산기를 보호하여, 하기 일반식 (15)

[화학식 44]

(식 중, P 는 수산기의 보호기를 나타낸다) 로 나타내는 5β-24,25-에폭시콜레스타-3,7-디올 유도체로 하고, 이어서 에폭시의 이성화를 실시하여, 하기 일반식 (16)

[화학식 45]

(식 중, P 는 수산기의 보호기를 나타낸다) 으로 나타내는 5β-콜레스타-24-온-3,7-디올 유도체로 하고, 이어서 산화시켜, 하기 일반식 (17)

[화학식 46]

(식 중, P 는 수산기의 보호기를 나타낸다) 로 나타내는 5β-3,7-디히드록시콜란산이소프로필 에스테르 유도체로 하고, 이어서 탈보호 및 산화를 실시하고, 또한 경우에 따라 에스테르화시키는 것을 특징으로 하는 하기 일반식 (8)

[화학식 47]

(식 중, R¹ 은 수소 원자 또는 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기를 나타낸다) 로 나타내는 5β-3,7-디옥소콜란산 또는 그 에스테르 유도체의 제조 방법.
하기 식 (4)

[화학식 48]

로 나타내는 콜레스타-4,6,24-트리엔-3-온을 에폭시화시켜 하기 식 (10)

[화학식 49]

으로 나타내는 24,25-에폭시콜레스타-4,6-디엔-3-온으로 하고, 이어서 이성화시켜, 하기 식 (18)

[화학식 50]

로 나타내는 콜레스타-4,6-디엔-3,24-디온으로 하고, 이어서 에폭시화시켜, 하기 식 (19)

[화학식 51]

로 나타내는 6,7-에폭시콜레스타-4-엔-3,24-디온으로 하고, 또 수소화시켜 하기 식 (20)

[화학식 52]

으로 나타내는 5β-콜레스타-3,24-디온-7-올로 하고, 또 환원시켜, 하기 식 (21)

[화학식 53]

로 나타내는 5β-콜레스타-24-온-3,7-디올로 하고, 또 수산기를 보호하여, 하기 일반식 (16)

[화학식 54]

(식 중, P 는 수산기의 보호기를 나타낸다) 으로 나타내는 5β-콜레스타-24-온-3,7-디올 유도체로 하고, 또 산화시켜, 하기 일반식 (17)

[화학식 55]

(식 중, P 는 수산기의 보호기를 나타낸다) 로 나타내는 5β-3,7-디히드록시콜란산이소프로필 에스테르 유도체로 하고, 이어서 탈보호 및 산화를 실시하고, 또한 경우에 따라 에스테르화를 실시하는 것에 의한, 하기 일반식 (8)

[화학식 56]

(식 중, R¹ 은 수소 원자 또는 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기를 나타낸다) 로 나타내는 5β-3,7-디옥소콜란산 또는 그 에스테르 유도체의 제조 방법.
하기 식 (4)

[화학식 57]

로 나타내는 콜레스타-4,6,24-트리엔-3-온을 에폭시화시켜 하기 식 (10)

[화학식 58]

으로 나타내는 24,25-에폭시콜레스타-4,6-디엔-3-온으로 하고, 이어서 가수분해하여, 하기 식 (11)

[화학식 59]

로 나타내는 콜레스타-4,6-디엔-3-온-24,25-디올로 하고, 이어서 산화시켜, 하기 식 (22)

[화학식 60]

로 나타내는 3-옥소콜라-4,6-디엔-24-알로 하고, 또 산화시켜 하기 식 (23)

[화학식 61]

으로 나타내는 3-옥소콜라-4,6-디엔산으로 하고, 또 에스테르화시켜, 하기 일반식 (24)

[화학식 62]

(식 중, R¹ 은 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기를 나타낸다) 로 나타내는 3-옥소콜라-4,6-디엔산 에스테르 유도체로 하고, 또 에폭시화시켜, 하기 일반식 (25)

[화학식 63]

(식 중, R¹ 은 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기를 나타낸다) 로 나타내는 6,7-에폭시-3-옥소콜라-4-엔산 에스테르 유도체로 하고, 또 수소화시키고, 또한 경우에 따라 에스테르의 가수분해를 실시하는 것에 의한, 하기 일반식 (32d)

[화학식 64]

(식 중, R¹ 은 수소 원자 또는 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기를 나타낸다) 로 나타내는 5β-7-히드록시-3-케토콜란산 (32d) 유도체로 하고, 또 산화시켜, 하기 일반식 (8)

[화학식 65]

(식 중, R¹ 은 수소 원자 또는 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기를 나타낸다) 로 나타내는 5β-3,7-디옥소콜란산 또는 그 에스테르 유도체의 제조 방법.
제 16 항 내지 제 22 항 중 어느 한 항에 있어서,

에폭시화제로서 유기 과산화물을 사용하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 23 항에 있어서,

유기 과산화물로서, 일반식 A⁴CO₃H (식 중, A⁴ 는 수소 원자, 탄소수 1 ∼ 20 의 할로겐 원자로 치환되어 있어도 되는 알킬기, 또는 치환기를 가져도 되는 아릴기를 나타낸다) 로 나타내는 과카르복실산, 또는 일반식 A⁵(C=NH)OOH (식 중, A⁵ 는 수소 원자, 할로겐 원자로 치환되어 있어도 되는 탄소수 1 ∼ 20 의 알킬기, 또는 치환기를 가져도 되는 아릴기를 나타낸다) 로 나타내는 과이미노카르복실산, 또는 하기 일반식 (26)

[화학식 66]

(식 중, A⁶ 및 A⁷ 은 각각 독립적으로 탄소수 1 ∼ 20 의 할로겐 치환되어 있어도 되는 알킬기를 나타내고, 또는 A⁶ 과 A⁷ 이 결합하여 탄소수 3 ∼ 8 의 고리형 구조를 형성하고 있어도 된다) 으로 나타내는 디옥실란 유도체를 사용하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 24 항에 있어서,

유기화 산화물로서 과벤조산 또는 2-메틸과벤조산을 사용하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 25 항에 있어서,

에폭시화 반응에 물을 첨가하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 25 항에 있어서,

에폭시화 반응시의 과산 농도 및 카르복실산 농도를 0.3M 이하로 유지하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 16 항, 제 17 항, 제 19 항 및 제 20 항 중 어느 한 항에 있어서,

하기 식 (4)

[화학식 67]

로 나타내는 콜레스타-4,6,24-트리엔-3-온을 할로에스테르화시켜 하기 일반식 (27)

[화학식 68]

(식 중, X 는 할로겐 원자를 나타내고, Y 는 수소 원자 또는 탄소수 1 ∼ 10 의 할로겐 치환되어 있어도 되는 알킬기를 나타낸다) 로 나타내는 7,24-디할로-콜레스타-4-엔-3-온-6,25-디올 디에스테르로 하고, 이어서 에스테르의 알칼리 가수분해 및 폐환을 실시하여 하기 식 (5)

[화학식 69]

로 나타내는 6,7:24,25-디에폭시콜레스타-4-엔-3-온으로 하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 28 항에 있어서,

할로에스테르화제로서, 유기 카르복실산과 일반식 Z-X (식 중, X 는 할로겐 원자를 나타내고, Z 는 숙신산이미드, 프탈이미드, 아세트아미드, 히단토인, t-부톡시기를 나타낸다) 로 나타내는 할로 카티온 발생제를 사용하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 16 항 내지 제 22 항 및 제 28 항 중 어느 한 항에 있어서,

수소화 반응을 귀금속 촉매의 존재하에 실시하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 30 항에 있어서,

귀금속 촉매로서, 분말상 팔라듐 또는 팔라듐 함량이 0.5 ∼ 50 중량％ 인 활성탄 담지 팔라듐, 산화알루미늄 담지 팔라듐, 탄산바륨 담지 팔라듐, 황산바륨 담지 팔라듐 혹은 탄산칼슘 담지 팔라듐으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 종 또는 2 종 이상의 금속 팔라듐을 사용하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 30 항 또는 제 31 항에 있어서,

귀금속 촉매 존재하의 수소화 반응에 염기를 공존시키는 것을 특징으로 하는 방법.
제 32 항에 있어서,

염기로서 아민류를 사용하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 16 항 내지 제 19 항 및 제 22 항 및 제 28 항 중 어느 한 항에 있어서,

에폭시의 가수분해 반응을 실리카겔 또는 프로톤산의 존재하에 실시하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 34 항에 있어서,

프로톤산으로서, 염산, 황산, 질산, 과염소산, 인산, 아인산, 차아인산, 유기 카르복실산류 또는 유기 술폰산류를 사용하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 16 항 내지 제 22 항 및 제 28 항 중 어느 한 항에 있어서,

산화 반응의 산화제로서, 할로겐산류 혹은 그 염, 또는 분자상 할로겐, 또는 과망간산류, 중크롬산류, 크롬산류를 사용하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 20 항 또는 제 21 항에 있어서,

측사슬 24,25-에폭시기의 24-케톤으로의 이성화 반응의 촉매로서, 루이스산, 프로톤산 혹은 그 염을 사용하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 37 항에 있어서,

루이스산으로서, 염화아연 (Ⅱ), 브롬화아연 (Ⅱ) 혹은 요오드화아연 (Ⅱ) 를 사용하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 37 항에 있어서,

프로톤산 혹은 그 염으로서, 할로겐산류 혹은 그 염을 사용하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 20 항 또는 제 21 항에 있어서,

측사슬 24 위치 케톤으로부터 이소프로필 에스테르로의 산화 반응의 수법으로서, 유기 과산화물을 사용하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 40 항에 있어서,

유기화 산화물로서 모노과프탈산 또는 m-클로로과벤조산을 사용하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 20 항 또는 제 21 항에 있어서,

3 위치 케톤을 환원시키는 수법으로서, 천이 금속 촉매의 존재하에 수소를 사용하거나, 또는 히드리도 환원을 실시하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 42 항에 있어서,

천이 금속 촉매로서, 산화백금 혹은 레이니 니켈을 사용하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 16 항 내지 제 22 항 및 제 28 항 중 어느 한 항에 있어서,

하기 식 (4)

[화학식 70]

로 나타내는 콜레스타-4,6,24-트리엔-3-온으로서, 하기 식 (3)

[화학식 71]

으로 나타내는 콜레스타-4,7,24-트리엔-3-온을 이성화시켜 얻어진 화합물을 사용하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 44 항에 있어서,

하기 식 (3)

[화학식 72]

으로 나타내는 콜레스타-4,7,24-트리엔-3-온으로서, 하기 식 (2)

[화학식 73]

로 나타내는 콜레스타-5,7,24-트리엔-3β-올을 산화시켜 얻어진 화합물을 사용하는 것을 특징으로 하는 방법.
하기 일반식 (28)

[화학식 74]

(식 중, R⁹ 는 수산기, 보호된 수산기, 카르복실기, 에스테르기, 카르보닐기, 시아노기, 아미노기, 또는 할로겐 원자로 치환되어 있어도 되는 탄소수 1 ∼ 20 의 알킬기, 알케닐기 혹은 알키닐기를 나타낸다) 로 나타내는 에폭시 화합물을, 실리카겔을 촉매로 하여 가수분해하는 것을 특징으로 하는 하기 일반식 (29)

[화학식 75]

(식 중, R⁹ 는 수산기, 보호된 수산기, 카르복실기, 에스테르기, 카르보닐기, 시아노기, 아미노기, 또는 할로겐 원자로 치환되어 있어도 되는 탄소수 1 ∼ 20 의 알킬기, 알케닐기 혹은 알키닐기를 나타낸다) 로 나타내는 비시날 디올 화합물의 제조 방법.
하기 식 (30)

[화학식 76]

(식 중, St 는 A 고리, B 고리, C 고리 및 D 고리로 이루어지는 스테로이드 골격을 나타내고, 그 스테로이드 골격은, (1) C17 위치에서 식 중에 나타내는 측사슬과 결합하고 있고, (2) A 고리, B 고리, C 고리 및 D 고리 상에 수산기, 보호된 수산기, 케토기 또는 에폭시기를 갖고 있어도 되고, (3) C1 위치 ∼ C8 위치의 군에서 선택되는 1 개 또는 복수의 위치의 탄소-탄소 간 결합이 이중 결합을 갖고 있어도 되고, (4) C4 위치, C10 위치, C13 위치 및 C14 위치의 군에서 선택되는 1 개 또는 복수의 위치가 메틸기로 치환되어 있어도 된다. R¹⁰ 은 수산기, 보호된 수산기, 카르복실기, 에스테르기, 카르보닐기, 시아노기, 아미노기, 또는 할로겐 원자를 갖고 있어도 되는 탄소수 1 ∼ 20 의 알킬렌기, 알케닐렌기 혹은 알키닐렌기를 나타낸다) 으로 나타내는 스테로이드계 에폭시 화합물을, 실리카겔을 촉매로 하여 가수분해하는 것을 특징으로 하는 하기 일반식 (31)

[화학식 77]

(식 중, St 는 A 고리, B 고리, C 고리 및 D 고리로 이루어지는 스테로이드 골격을 나타내고, 그 스테로이드 골격은, (1) C17 위치에서 식 중에 나타내는 측사슬과 결합하고 있고, (2) A 고리, B 고리, C 고리 및 D 고리 상에 수산기, 보호된 수산기, 케토기 또는 에폭시기를 갖고 있어도 되고, (3) C1 위치 ∼ C8 위치의 군에서 선택되는 1 개 또는 복수의 위치의 탄소-탄소 간 결합이 이중 결합을 갖고 있어도 되고, (4) C4 위치, C10 위치, C13 위치 및 C14 위치의 군에서 선택되는 1 개 또는 복수의 위치가 메틸기로 치환되어 있어도 된다. R¹⁰ 은 수산기, 보호된 수산기, 카르복실기, 에스테르기, 카르보닐기, 시아노기, 아미노기, 또는 할로겐 원자를 갖고 있어도 되는 탄소수 1 ∼ 20 의 알킬렌기, 알케닐렌기 혹은 알키닐렌기를 나타낸다) 로 나타내는 비시날 디올 화합물의 제조 방법.
하기 식 (14)

[화학식 78]

로 나타내는 5β-24,25-에폭시콜레스타-3,7-디올.
하기 일반식 (15)

[화학식 79]

(식 중, P 는 수산기의 보호기를 나타낸다) 로 나타내는 5β-24,25-에폭시콜레스타-3,7-디올 유도체.
하기 일반식 (16)

[화학식 80]

(식 중, P 는 수산기의 보호기를 나타낸다) 으로 나타내는 5β-콜레스타-24-온-3,7-디올 유도체.
하기 식 (18)

[화학식 81]

로 나타내는 콜레스타-4,6-디엔-3,24-디온.
하기 식 (19)

[화학식 82]

로 나타내는 6,7-에폭시콜레스타-4-엔-3,24-디온.
하기 식 (20)

[화학식 83]

으로 나타내는 5β-콜레스타-3,24-디온-7-올.
하기 식 (21)

[화학식 84]

로 나타내는 5β-콜레스타-24-온-3,7-디올.
하기 식 (22)

[화학식 85]

로 나타내는 3-옥소콜라-4,6-디엔-24-알.
제 16 항 내지 제 22 항 및 제 28 항 및 제 44 항 및 제 45 항 중 어느 한 항에 기재된 방법으로 제조한 하기 일반식 (8)

[화학식 86]

(식 중, R¹ 은 수소 원자 또는 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기를 나타낸다) 로 나타내는 5β-3,7-디옥소콜란산 또는 그 에스테르 유도체를 환원시키고, 경우에 따라 재산화시키는 것을 특징으로 하는 하기 일반식 (32a), (32b), (32c) 혹은 (32d)

[화학식 87]

(식 중, R¹ 은 수소 원자 또는 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기를 나타낸다) 로 나타내는 우루소데옥시콜산 (32a), 케노데옥시콜산 (32b) 혹은 5β-3α-히드록시-7-케토콜란산 (32c), 5β-7-히드록시-3-케토콜란산 (32d) 또는 이들 산의 에스테르 유도체의 제조 방법.