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KR20080080201A - 히스타민 ｈ3 길항제로서 유용한 치환된 아닐린 유도체 - Google Patents

히스타민 ｈ3 길항제로서 유용한 치환된 아닐린 유도체 Download PDF

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KR20080080201A
KR20080080201A KR1020087017592A KR20087017592A KR20080080201A KR 20080080201 A KR20080080201 A KR 20080080201A KR 1020087017592 A KR1020087017592 A KR 1020087017592A KR 20087017592 A KR20087017592 A KR 20087017592A KR 20080080201 A KR20080080201 A KR 20080080201A
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KR
South Korea
Prior art keywords
alkyl
compound
group
inhibitors
obesity
Prior art date
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Withdrawn
Application number
KR1020087017592A
Other languages
English (en)
Inventor
다니엘 엠. 솔로몬
로버트 쥐. 아슬라니안
마이클 와이. 벌린
레라 루이즈 마누엘 데
케빈 디. 맥코믹
무왕지 더블류. 무타이
윙 씨. 톰
Original Assignee
쉐링 코포레이션
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 쉐링 코포레이션 filed Critical 쉐링 코포레이션
Publication of KR20080080201A publication Critical patent/KR20080080201A/ko
Withdrawn legal-status Critical Current

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Abstract

화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염; 당해 화합물을 단독으로 또는 다른 제제와 함께 사용하여, 비만, 대사 증후군 및 인지 결핍성 질환을 치료하기 위한 조성물 및 방법이 기술되어 있다:
화학식 I
Figure 112008051723819-PCT00145
상기 화학식 I에서,
M2는 N이고;
X는 결합, 임의 치환된 알킬렌, 알케닐렌, -O-, -CH2N(R12)-, -N(R12)CH2-, -N(R12)-, -NHC(O)-, -OCH2-, -CH2O- 또는 -S(O)0-2이고;
Y는 -(CH2)1-2-, -C(=O)-, -C(=NOR13)- 또는 -SO0-2이거나; 또는
M1은 N이고;
M2는 N 또는 CH이며;
X는 결합, 알킬렌, 알케닐렌, -C(O)-, -NHC(O)-, -OC(O)- 또는 -S(O)1-2이고;
Y는 -(CH2)1-2-, -C(=O)- 또는 -SO0 -2이고;
M가 CH인 경우, Y는 또한 -O- 또는 -C(=NOR13)-이고;
Z는 결합, 또는 임의 치환된 알킬렌 또는 알케닐렌이고;
U 및 W는 CH이거나, 하나는 CH이고 하나는 N이며;
R1은 임의 치환된 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬이며;
R2는 임의 치환된 알킬, 알케닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이며;
나머지 변수는 명세서에서 정의한 바와 같다.
히스타민 H3 길항제, 비만, 대사 증후군, 인지 결핍성 질환

Description

히스타민 Ｈ3 길항제로서 유용한 치환된 아닐린 유도체{Substituted aniline derivatives useful as histamine H3 antagonists}
본 발명은 히스타민 H3 길항제로서 유용한 페녹시피페리딘 및 이의 유사체에 관한 것이다. 본 발명은 또한 당해 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 및 염증성 질환, 알레르기 상태, 당뇨병, 비만, 비만-관련 질환, 대사 증후군, 인지 결핍성 질환, 심혈관 질환 및 중추 신경계 질환을 치료하는데 있어서 이들의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 본 발명의 히스타민 H3 길항제와 염증성 질환 및 알레르기 상태 치료용의 히스타민 H1 화합물의 배합물의 용도 뿐만 아니라, 본 발명의 히스타민 H3 길항제와 당뇨병, 비만, 비만-관련 질환, 대사 증후군 또는 인지 결핍성 질환을 치료하는데 유용한 기타 활성제의 배합물의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 하나 이상의 신규한 히스타민 H3 길항제 화합물과 하나 이상의 히스타민 H1 화합물 또는 당뇨병, 비만, 비만-관련 질환, 대사 증후군 또는 인지 결핍성 질환을 치료하는데 유용한 하나 이상의 화합물의 배합물을 포함하는 약제학적 조성물이 또한 고려된다.
히스타민 수용체, H1, H2, H3 및 H4는 이들의 약리학적 거동으로 특징지워져 왔다. H1 수용체는 통상의 항히스타민에 의해 길항되는 반응을 매개하는 것들이다. H1 수용체는 예를 들면, 사람과 기타 포유동물의 회장, 피부 및 기관지 평활근 속에 존재한다. 대부분의 우세한 H2 수용체-매개된 반응은 포유동물에서 위산의 분비 및 분리된 포유동물 심방에서 심장박동수변동 효과이다. H4 수용체는 주로 호산구 및 비만 세포상에서 발현되며 세포 유형 둘 다의 화학주성에 관여하는 것으로 밝혀졌다.
말초에서, H3 수용체 부위는 교감신경에서 발견되며, 여기서, 이들은 교감신경 시스템의 조절하에 교감 신경전달을 조절하며 각종의 말단 기관 반응을 약화시킨다. 특히, 히스타민에 의한 H3 수용체 활성화는 내성 및 용량 혈관에 대한 노르에피네프린 유출을 약화시켜 혈관확장을 유발한다. 또한, 설치류에서, 말초 H3 수용체는 갈색 지방 조직에서 발현되며, 이들이 열발생 조절에 관여할 수 있음을 제안한다.
H3 수용체는 또한 CNS에서 존재한다. H3 수용체 발현은 사람 및 동물 뇌의 대뇌 겉질, 해마 형성, 시상하부 및 기타 부위에서 관측된다. H3 수용체는 히스타 민성 뉴우런상에서 및, 이종수용체로서, 다른 신경전달 시스템내에 포함된 뉴우런상에서 발현되며, 여기서, H3 수용체 활성화는 신경전달물질 방출의 전시냅스성 억제를 가져온다. 히스타민성 뉴우런의 특정 경우에 있어서, H3 수용체는 히스타민 시상하부 톤(hypothalamic tone)의 조절에 관여하며, 이는 최종적으로, 사람 뇌에서 수면, 급식 및 인지 과정의 조절과 연관되어 있다[참조: 예를 들면, Leurs et al., Nature Reviews, Drug Discovery, 4, (2005), 107].
히스타민이 사람 뇌에서 인지 및 기억 과정의 조절에 관여되어 있다는 것은 또한 공지되어 있고 기술되어 있다[참조: 예를 들면, Life SClences, 72, (2002), 409-414]. 결과적으로, 중추 H3 수용체를 통한 히스타민성 뇌 작용의 간접적인 조절은 이러한 과정을 조절하기 위한 수단일 수 있다. 상이한 부류의 H3 수용체 리간드가 기술되어 있으며, 신경학적 및 정신질환병에 대한 이들의 용도도 제안되어 있다(참조: 미국 특허 제20040224953호, 국제공개공보 제WO2004089373호, 국제공개공보 제WO2004101546호). H3 수용체 길항제는 각종 신경정신병 상태를 치료하는데 유용할 수 있으며, 여기서, 인지 결핍은 질병, 특히 ADHD, 정신분열병 및 알츠하이머병의 공통된 부분이다[참조: 예를 들면, Hancock, A.; Fox, G. in Drug Therapy (ed. Buccafusco, J.J.), (Birkhauser, Basel, 2003].
이미다졸 H3 수용체 길항제는 당해 분야에 잘 알려져 있다. 보다 최근에, 비-이미다졸 H3 수용체 길항제가 미국 특허 제6,720,328호 및 제6,849,621호, 및 미 국 공개 특허공보 제2004/0097483호, 제2004/0048843호 및 제2004/0019099호에 기술되어 있다.
미국 특허 제5,869,479호는 하나 이상의 히스타민 H1 수용체 길항제 및 하나 이상의 히스타민 H3 수용체 길항제의 배합물을 사용한 알레르기성 비염의 증상 치료용 조성물을 기술하고 있다.
발명의 요약
본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure 112008051723819-PCT00001
상기 화학식 I에서,
a는 0, 1 또는 2이고;
b는 0, 1, 2, 3 또는 4이며;
U 및 W는 각각 CH이거나, 또는 U 및 W 중 하나는 CH이고 다른 것은 N이며;
M1, M2, n, p, X 및 Y는 (a), (b) 또는 (c)에서 정의한 바와 같고:
(a) M1은
Figure 112008051723819-PCT00002
이며;
M2는 N이고;
n은 1 또는 2이며;
p는 0, 1 또는 2이고;
X는 결합, 알킬렌, 알케닐렌, -C(O)-, -C(R8)(R9)-, -C(=N-OR10)-, -C(=N-OR10)-CH(R11)-, -CH(R11)-C(N-OR10)-, -O-, -CH2N(R12)-, -N(R12)CH2-, -N(R12)-, -NHC(O)-, -OCH2-, -CH2O-, -CH(OH)-, -S-, -S(O)- 또는 -S(O)2-이며;
Y는 -CH2-, -(CH2)2-, -C(=O)-, -C(=NOR13)-, -S-, -S(O)- 또는 -SO2-이거나;
(b) M1은 N이고;
M2는 N이며;
n은 2이고;
p는 1 또는 2이며;
X는 결합, 알킬렌, 알케닐렌, -C(O)-, -NHC(O)-, -OC(O)-, -S(O)- 또는 -S(O)2-이고;
Y는 -CH2-, -(CH2)2-, -C(=O)-, -S-, -S(O)- 또는 -SO2-이거나; 또는
(c) M1은 N이고;
M2는 CH이며;
n은 1 또는 2이고;
p는 O, 1 또는 2이며;
X는 결합, 알킬렌, 알케닐렌, -C(O)-, -NHC(O)-, -OC(O)-, -S(O)- 또는 -S(O)2-이고;
Y는 -0-, -CH2-, -(CH2)2-, -C(=O)-, -C(=N0R13)-, -S-, -S(O)- 또는 -SO2-이며;
Z는 결합, -CH(R14)-(R14a-(C1-C4)알킬렌)- 또는 -CH(R14)-CH(R14b)=CH(R14b)-(R14a-(C1-C2)알킬렌)-이고;
R1은 R15-알킬, R15-사이클로알킬, R15-아릴, R15-아릴알킬, R15-(6원의 헤테로아릴), R15-(6원의 헤테로아릴)알킬, R15-(5원의 헤테로아릴), R15-(5원의 헤테로아릴)알킬, R15-헤테로사이클로알킬, 디페닐메틸,
Figure 112008051723819-PCT00003
Figure 112008051723819-PCT00004
이고; 단, R1이 질소 원자에 의해 X에 부착되고 M1이
Figure 112008051723819-PCT00005
인 경우, X는 결합 또는 알킬렌이며; 단, R1이 질소 원자에 의해 X에 부착되고 M1이 N인 경우, X는 -(CH2)2-6-이며;
k는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
k1은 O, 1, 2 또는 3이며;
k2는 0, 1 또는 2이고;
Q는 O 또는 S이며;
R2는 R18-알킬, R18-알케닐, R18-아릴, R18-아릴알킬, R18-헤테로아릴, R18-헤테로아릴알킬, R18-사이클로알킬 또는 R18-헤테로사이클로알킬이고;
각각의 R3는 H, 할로, 알킬, 할로알킬, -OH, 알콕시 및 -CN으로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;
각각의 R4는 H, 알킬, -OH, 알콕시, 할로, -CF3, -OCF3, -NO2, -CO2R19, -N(R19)2, -CON(R19)2, -NHC(O)R19, -NHSO2R19, -SO2N(R19)2 및 -CN으로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고;
R5는 H, 알킬, 할로알킬, R21-사이클로알킬, R21-아릴, R21-헤테로아릴 또는 -C(O)R20이며;
R6은 H 또는 알킬이고; R1이 탄소 원자에 의해 X에 부착되고 X가 결합 또는 알킬렌인 경우, R6은 또한 R21-사이클로알킬, R21-아릴, R21-헤테로아릴, -NHC(O)R7, -CN, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, -C(R7)=N(OR7), -C(O)R7 또는 -N(R7 )2이며;
R7은 H 및 알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고;
R8 및 R9는, 이들이 부착된 탄소와 함께 할로, 알킬 및 할로알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의 치환된 3- 내지 7-원의 카보사이클릭 환을 형성하거나; 또는 R8 및 R9은, 이들이 부착된 탄소와 함께 2 내지 6개의 탄소 원자, 및 O, S 및 N로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 3- 내지 7 원의 헤테로사이클릭 환을 형성하고, 단, -O-O-, -S-S- 또는 -O-S- 결합은 존재하지 않으며, 여기서, 상기 헤테로사이클릭 환은 할로, 알킬 및 할로알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 또 는 2개의 치환체로 임의 치환되거나; 또는 R8 및 R9는 함께 =CH2이고;
R10은 H, 알킬, 할로알킬, R21-아릴, R21-헤테로아릴, R21-사이클로알킬, R21- 헤테로사이클로알킬 또는 R21-아릴알킬이며;
R11은 H 또는 알킬이고;
R12는 H, 알킬, -CH2CF3, R21-아릴 및 R21-헤테로아릴로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;
R13은 H, 알킬, 할로알킬, R21-아릴 또는 R21-헤테로아릴이고;
R14는 H, 알킬 또는 할로알킬이며;
R14a는 H, 할로, -OH, 알킬, 할로알킬, R21-사이클로알킬, R21-헤테로사이클로알킬, R21-아릴, R21- 헤테로아릴, 알콕시, -OCF3, -OCHF2, -NO2, -CN 및 -N(R11)2로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체이고;
R14b는 H, 플루오로, 알킬 또는 할로알킬이며;
R15는 H, 할로, 알킬, 할로알킬, -OH, 알콕시, 알킬티오, R21-사이클로알킬, R21-헤테로사이클로알킬, R21-아릴, R21-아릴알킬, R21-헤테로아릴, R21-헤테로아릴알 킬, 아릴옥시, -OCF3, -OCHF2, -SCF3, -NO2, -CO2R12, -C(O)R20, -N(R12)2, -CON(R12)2, -NHC(O)R12, -NHSO2R12, -SO2N(R12)2 및 -CN으로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체이거나; 또는 인접한 환 탄소 원자 상의 2개의 R15 치환체는 함께 -0-CH2-O-이고;
R15a는 H, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 알킬티오, R21-사이클로알킬, R21-헤테로사이클로알킬, R21-아릴, R21-아릴알킬, R21-헤테로아릴, R21-헤테로아릴알킬, R21-아릴옥시, -OCF3, -OCHF2, -N(R12)2 또는 -SCF3이며;
R16은 알킬, 할로겐, 할로알킬 및 알케닐로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고;
R17은 H, 알킬, 하이드록시(C2-C6)알킬-, 할로알킬-, 할로알콕시알킬-, 알콕시알킬-, R21-아릴, R21-아릴알킬-, R21-헤테로아릴, R21-헤테로아릴알킬-, R21-사이클로알킬 또는 R21-사이클로알킬알킬, 또는 R21-헤테로사이클로알킬알킬이며;
R18은 H, 할로, 알킬, 할로알킬, -OH, 알콕시, R21-아릴, R21-아릴옥시, -OCF3, -OCHF2, -NO2, -CO2R19, -N(R19)2, -CON(R19)2, -NHC(O)R19, -NHSO2R19, -SO2N(R19)2 및 -CN으로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체이고;
R19는 H, 알킬, 할로알킬, R21-아릴, R21-헤테로아릴, R21-사이클로알킬 및 R21-헤테로사이클로알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;
R20은 알킬, R21-아릴 또는 R21-헤테로아릴이고;
R21은 H, 알킬, 할로, 알콕시, -CF3, -N(R11)2 및 -알킬렌-N(R11)2로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체이다.
본 발명은 또한 유효량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 하기 질병의 치료가 요구되는 환자에게 투여함을 포함하여, 이에 제한되지는 않지만, 알레르기, 알레르기-유도된 기도(예: 상기도) 반응[예: 가려움, 재채기, 콧물, 점막 염증; 참조: 예를 들면, McLeod, JPET, 305 (2003) 1037], 울혈(예: 비강 울혈), 저혈압, 심혈관병, 위장관의 질병, 위장관의 과- 및 저-운동성 및 산 분비(예를 들면, GERD), 대사 증후군, 비만, 비만-관련 질환, 수면 질환(예: 과다수면, 졸음증, 불면증 및 발작수면), 중추 신경계의 과- 및 저활성(예를 들면, CNS의 초조 및 우울증), 제I형 및 제II형 진성당뇨병을 포함하는 당뇨병, 편두통, 파킨슨병(Parkinson's disease), 근육위축가쪽경화증(ALS) 또는 인지 결핍성 질환[예: 주의력 결핍 과다활동 장애(ADHD), 알츠하이머병(AD) 또는 정신분열병](이들 질병/질환들 각각은 "상태"에 속한다)을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 유효량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 하나의 측면에서, 당해 조성물은 비만, 당뇨병, 비만-관련 질환, 대사 증후군 또는 인지 결핍성 질환을 치료하는데 유용한 하나 이상의 추가의 제제를 추가로 포함한다. 하나의 측면에서, 당해 조성물은 하나 이상의 H1 수용체 길항제를 추가로 포함한다. 당해 조성물은 특정 상태를 치료하는데 유용하다.
본 발명은 또한, 하나 이상의 화학식 I의 화합물과 비만, 비만-관련 질환, 대사 증후군 또는 인지 결핍성 질환을 치료하는데 유용한 하나 이상의 다른 화합물의 조합물의 유효량을 상기 질환의 치료가 요구되는 환자에게 투여함을 포함하여, 비만, 비만-관련 질환, 대사 증후군 또는 인지 결핍성 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 유효량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및 항-당뇨병제를 환자에게 투여함을 포함하여, 환자에서 비만 또는 비만-관련 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 유효량의 하나 이상의 제1항에 따른 화합물 및 유효량의 H1 수용체 길항제를 하기 질환의 치료가 요구되는 환자에게 투여함을 포함하여, 알레르기, 알레르기-유도된 기도 반응 또는 울혈을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 유효량의 하나 이상의 제1항에 따른 화합물을 환자에게 투여 함을 포함하여, 환자에서 당뇨병을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 (i) 유효량의 화학식 I의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 함유하는 용기, 및 (ii) H1 수용체 길항제를 포함하는 약제학적 조성물을 포함하는 다른 용기를 함유하는 단일 포장을 포함하는 키트(kit)를 제공한다. 또한, (i) 유효량의 화학식 I의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 함유하는 용기, 및 (ii) 유효량의, 비만, 비만-관련 질환, 대사 증후군 또는 인지 결핍성 질환을 치료하는데 유용한 별개의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 함유하는 다른 용기를 함유하는 단일 포장을 포함하는 키트를 제공한다.
본 발명은 화학식 I의 화합물, 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 및 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 사용하여 특정 상태를 치료하는 방법을 제공한다.
정의 및 약어
본원에 사용된 것으로서, 다음 용어들은, 달리 나타내지 않는 한, 다음 의미를 지닌다:
"환자"는 사람 또는 비-사람 동물이다. 하나의 양태에서, 환자는 사람이다. 다른 양태에서, 환자는 원숭이, 개, 개코원숭이, 붉은털 원숭이, 마우스, 랫트, 말, 고양치 또는 토끼를 포함하나, 이에 한정되지 않는 비-사람 포유동물이다. 다른 양태에서, 환자는 개, 고양이, 토끼, 말 또는 흰담비를 포함하나, 이에 한정되지 않는 반려 동물이다. 하나의 양태에서, 환자는 개이다. 다른 양태에서, 환자는 고양이이다.
"알킬" (예를 들면, 아르알킬 및 알콕시의 알킬 부위 포함)은 직쇄 및 측쇄의 탄소 쇄를 말하며 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유한다.
"알킬렌"은 2가의 직쇄 또는 측쇄 알킬 쇄, 예를 들면, 메틸렌(-CH2-) 또는 프로필렌(-CH2CH2CH2-)을 말한다.
"할로알킬" 또는 "할로알콕시"는 하나 이상의 수소 원자가 할로겐 원자, 예를 들면, -CF3, CF3CH2CH2-, CF3CF2- 또는 CF3O-로 대체된, 상기 정의한 바와 같은 알킬 또는 알콕시 쇄를 말한다.
"아릴"(아릴알킬의 아릴 부위 포함)은, 탄소수가 6 내지 15이고 하나 이상의 방향족 환(예를 들면, 아릴은 페닐 또는 나프틸 환이다)을 가지는 카보사이클릭 그룹을 말하며, 카보사이클릭 그룹의 모든 유용한 치환가능한 탄소 원자는 가능한 한 부착점으로 의도된다.
"아릴알킬"은, 위에서 정의한 바와 같은, 알킬 그룹에 결합된, 위에서 정의한 바와 같은 아릴 그룹을 말하며, 여기서, 상기 알킬 그룹은 부착 점이다.
"사이클로알킬"은, 탄소수가 약 3 내지 약 10인 비-방향족의 모노- 또는 멀티사이클릭 환 시스템을 말한다. 하나의 양태에서, 사이클로알킬은 약 5 내지 약 10개의 탄소 원자를 함유한다. 하나의 양태에서, 사이클로알킬 환은 약 3 내지 약 7개의 환 원자를 함유한다. 적합한 모노사이클릭 사이클로알킬의 비-제한적 예는 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 등을 포함한다. 적합한 멀티사이클릭 사이클로알킬의 비-제한적 예는 1-데칼리닐, 노르보르닐, 아다만틸 등을 포함한다.
"할로겐" 또는 "할로"는 -F, -Cl, -Br, 또는 -I를 말한다.
"헤테로아릴"은 O, S 또는 N 중에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 사이클릭 그룹을 말하며, 당해 헤테로원자는 카보사이클릭 환 구조를 차단하고 충분한 수의 비국지화된 pi 전자를 가짐으로써 방향족 특성을 제공한다. 하나의 양태에서, 방향족 헤테로사이클릭 그룹은 2 내지 14개의 탄소 원자를 함유한다. 환은 인접한 산소 및/또는 황 원자를 함유하지 않는다. 예로서 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 푸라자닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티아졸릴, 티에닐, 푸라닐(푸릴) 피롤릴 및 피라졸릴과 같은 5원 환, 및 피라닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피리딜(예를 들면, 2-, 3-, 또는 4-피리딜), 피리딜 N-옥사이드(예를 들면, 2-, 3-, 또는 4-피리딜 N-옥사이드) 및 트리아지닐과 같은 6원 환, 및 프테리디닐, 인돌릴(벤조피롤릴), 피리도피라지닐, 이소퀴놀리닐, 퀴놀리닐, 나프티리디닐과 같은 비사이클릭 그룹이 포함되나, 이에 한정되지는 않는다. 모든 유용한 치환가능한 탄소 및 질소 원자는 정의된 바와 같이 치환될 수 있다.
"헤테로사이클로알킬"은 3 내지 15개의 탄소 원자를 함유하는 포화된 카보사이클릭 환을 말한다. 하나의 양태에서, 4 내지 6개의 탄소 원자의 카보사이클릭 환은 -O-, -S-, -SO-, -SO2 또는 -NR40-[여기서, R40은 H, C1 내지 C6 알킬, 아릴알킬, -C(O)R30, -C(O)OR30, 또는 -C(O)N(R30)2(여기서, 각각의 R30은 H, 알킬, 페닐 및 벤질로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된다)을 나타낸다] 중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자에 의해 차단된다. 환은 인접한 산소 및/또는 황 원자를 함유하지 않는다. 예에는 2- 또는 3-테트라하이드로푸라닐, 2- 또는 3-테트라하이드로티에닐, 2-, 3- 또는 4-피페리디닐, 2- 또는 3-피롤리디닐, 2- 또는 3-피페리지닐, 2- 또는 4-디옥사닐, 1,3-디옥솔라닐, 1,3,5-트리티아닐, 펜타메틸렌 설파이드, 퍼하이드로이소퀴놀리닐, 데카하이드로퀴놀리닐, 트리메틸렌 옥사이드, 아제티디닐, 1-아자사이클로헵타닐, 1,3-디티아닐, 1,3,5-트리옥사닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 1,4-티옥사닐, 및 1,3,5-헥사하이드로트리아지닐, 티아졸리디닐, 테트라하이드로피라닐이 포함되나, 이에 한정되지는 않는다.
"사이클로알킬렌"은 2가의 사이클로알킬 환, 예를 들면,
Figure 112008051723819-PCT00006
를 의미한다.
"헤테로사이클로알킬렌"은 2가의 헤테로사이클로알킬 환, 예를 들면,
Figure 112008051723819-PCT00007
을 의미하므로, R8-알킬렌이 사이클로알킬렌 또는 헤테로사이클로알킬렌으로 차단되어 있다고 일컬어지는 경우,
Figure 112008051723819-PCT00008
와 같은 그룹이 고려된다.
예를 들어, 구조식
Figure 112008051723819-PCT00009
에서,
Figure 112008051723819-PCT00010
는 환의 4개의 융합되지 않은 위치, 예를 들면, 하기 나타낸 4, 5, 6 또는 7번 위치 중 하나에 위치하는 질소 원자를 나타낸다:
Figure 112008051723819-PCT00011
.
유사하게,
Figure 112008051723819-PCT00012
은 환의 4개의 융합되지 않은 위치 중 2개, 예를 들면, 4 및 6번 위치, 4 및 7번 위치, 또는 5 및 6번 위치에 위치함을 의미한다.
또한, 본원에 사용된 것으로서, "상 기도"는 일반적으로 상부 호흡계, 즉, 코, 목구멍 및 관련 구조를 의미한다.
"유효량" 또는 "치료학적 유효량"은 상기 나타낸 질병을 억제함으로써 바람직한 치료, 완화, 억제 또는 예방 효과를 생성하는데 효과적인 본 발명의 화합물 또는 조성물의 양을 기술함을 의미한다.
환내로 도시된 선은, 나타낸 결합이 치환가능한 환 탄소 원자 중 어느 것에도 부착될 수 있음을 의미한다.
용어 "치환된"은, 지정된 원자상의 하나 이상의 수소가 나타낸 그룹 중에서 선택된 것으로 대체됨을 의미하며, 단, 존재하는 상황하에서 지정된 원자의 정상 원자가는 초과하지 않으며, 치환으로 안정한 화합물이 수득된다. 치환체 및/또는 변수의 조합은, 이러한 조합이 안정한 화합물을 생성하는 경우에만 허용될 수 있다. "안정한 화합물" 또는 "안정한 구조"는, 반응 혼합물로부터 유용한 정도의 순도로 분리되어 제형이 유효한 치료제로 되기에 충분하도록 강한 화합물을 의미한다.
M이 CH이고 R4 치환체가 환위에 존재하는 경우(즉, b는 1, 2 또는 3이다), R4 치환체는 상기 탄소상에서 H로 대체될 수 있는데, 예를 들어, 환은
Figure 112008051723819-PCT00013
일 수 있다.
용어 "임의 치환된"은 명시된 그룹, 라디칼 또는 잔기에 의한 임의 치환을 의미한다.
화합물에 대해 용어 "정제된", "정제된 형태" 또는 "분리된 및 정제된 형태"는 합성 과정 또는 천연 공급원 또는 이의 조합물로부터 분리된 후 상기 화합물의 물리적 상태를 말한다. 따라서, 화합물에 대해 용어, "정제된", "정제된 형태" 또는 "분리된 및 정제된 형태"는 본원에 기술되거나 또는 당해 분야의 숙련가에게 잘 공지된 정제 과정 또는 과정들로부터 수득된 후, 본원에 기술되거나 또는 당해 분야의 숙련가에게 잘 공지된 표준 분석 기술에 의해 특성화되기에 충분한 순도를 갖는 상기 화합물의 물리적 상태를 말한다.
본원의 본문, 반응식, 실시예 및 표에서 채워지지 않은 원자가를 갖는 특정 탄소 및 헤테로원자는 원자가를 채우기에 충분한 수의 수소 원자(들)를 가지는 것으로 추정됨에 주목하여야 한다.
화합물내 작용 그룹이 "보호된"으로 명명되는 경우, 이는, 화합물이 반응에 적용되는 경우, 그룹이 보호 부위에서 바람직하지 않은 부작용에서 제외되도록 개질된 형태임을 의미한다. 적합한 보호 그룹은 당해 분야의 통상의 지식을 가진 자에게 예를 들면, 문헌[참조: T. W. Greene et al, Protective Groups in organic Synthesis (1991), Wiley, New York]에서와 같은 표준 교재에 대한 언급으로 인지될 것이다.
특정의 변수(예: 아릴, 헤테로사이클, R2, 등)이 특정 구성물 또는 화학식 I내에 1회 이상 존재하는 경우, 각각의 존재시 이의 정의는 매 다른 존재시 이의 정의와는 독립적이다.
본원에 사용된 것으로서, 용어 "조성물"은 명시된 성분을 명시된 양으로 포함하는 생성물, 및 명시된 양의 명시된 성분의 조합물로부터 직접 또는 간접적으로 생성되는 특정의 생성물을 포함하는 것으로 의도된다.
본 발명의 화합물의 전구약물 및 용매화물이 또한 본원에서 고려된다. 전구약물의 논의는 문헌[참조: T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems (1987) 14 of the A.C.S. Symposium Series, 및 in Bioreversible Carriers in Drug Design, (1987) Edward B. Roche, ed., American Pharmaceutical Association and Pergamon Press]에서 제공된다. 용어 "전구약물"은 생체내에서 전환되어 화학식 I의 화합물 또는 당해 화합물의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 생성하는 화합물(예: 약물 전구체)를 의미한다. 전환은 예를 들면, 혈중 가수분해를 통하는 것과 같은 각종 메카니즘(예를 들면, 대사 또는 화학 과정)에 의해 일어날 수 있다. 전구약물의 사용의 논의는 문헌(참조: T. Higuchi 및 W. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series, and in Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987)에서 제공된다.
예를 들어, 화학식 I의 화합물, 또는 당해 화합물의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물이 카복실산 작용 그룹을 함유하는 경우, 전구약물은 산 그룹의 수소 원자를, 예를 들면, (C1-C8)알킬, (C2-C12)알카노일옥시메틸, 탄소수 4 내지 9의 1-(알카노닐옥시)에틸, 탄소수 5 내지 10의 1-메틸-1-(알카노일옥시)-에틸, 탄소수 3 내지 6의 알콕시카보닐옥시메틸, 탄소수 4 내지 7의 1-(알콕시카보닐옥시)에틸, 탄소수 5 내지 8의 1-메틸-1-(알콕시카보닐옥시)에틸, 탄소수 3 내지 9의 N-(알콕시카보닐)아미노메틸, 탄소수 4 내지 10의 1-(N-(알콕시카보닐)아미노)에틸, 3-프탈리딜, 4-크로토놀락토닐, 감마-부티롤락톤-4-일, 디-N,N-(C1-C2)알킬아미노(C2-C3)알킬(예: β-디메틸아미노에틸), 카바모일-(C1-C2)알킬, N,N-디(C1-C2)알킬카바모일-(C1-C2)알킬 및 피페리디노-, 피롤리디노- 또는 모르폴리노(C2-C3)알킬, 등과 같은 그룹으로 대체시켜 형성된 에스테르를 포함할 수 있다.
유사하게, 화학식 I의 화합물이 알코올 작용 그룹을 함유하는 경우, 전구약물은 알코올 그룹의 수소 원자를, 예를 들면, (C1-C6)알카노일옥시메틸, 1-((C1-C6)알카노일옥시)-에틸, 1-메틸-1-((C1-C6)알카노일옥시)에틸, (C1-C6)알콕시카보닐옥시메틸, N-(C1-C6)알콕시카보닐아미노메틸, 석시노일, (C1-C6)알카노일, α-아미노(C1-C4)알카닐, 아릴아실 및 α-아미노아실, 또는 α-아미노아실-α-아미노아실과 같은 그룹으로 대체시켜 형성시킬 수 있으며, 여기서, 각각의 α-아미노아실 그룹은 천연적으로 존재하는 L-아미노산, P(O)(OH)2, -P(O)(O(C1-C6)알킬)2 또는 글리코실(탄수화물의 헤미아세탈 형태의 하이드록실 그룹의 제거로 생성된 라디칼) 등 중에서 독립적으로 선택된다.
화학식 I의 화합물이 아민 작용 그룹을 혼입하는 경우, 전구 약물은 아민 그룹내 수소 원자를, 예를 들면, R"-카보닐, R"O-카보닐, NR"R"'-카보닐과 같은 그룹의 대체시켜 형성시킬 수 있으며, 여기서, R" 및 R"'는 각각 독립적으로 (C1-C10)알킬, (C3-C7) 사이클로알킬, 벤질이거나, 또는 R"-카보닐은 천연의 α-아미노아실 또는 천연의 α-아미노아실, -C(OH)C(O)OY1[여기서, Y1은 H, (C1-C6)알킬 또는 벤질이다], -C(OY2)Y3[여기서, Y2는 (C1-C4) 알킬이고 Y3는 (C1-C6)알킬, 카복시(C1-C6)알킬, 아미노(C1-C4)알킬 또는 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C6)알킬아미노알킬이다], -C(Y4)Y5[여기서, Y4는 H 또는 메틸이고 Y5는 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C6)알킬아미노 모르폴리노, 피페리딘-1-일 또는 피롤리딘-1-일이다] 등이다.
"용매화물"은 본 발명의 화합물과 하나 이상의 용매 분자의 물리적 연합을 의미한다. 이러한 물리적 연합은 수소 결합을 포함하는, 다양한 정도의 이온 및 공유 결합을 포함한다. 특정 예에서, 용매화물은 예를 들면, 하나 이상의 용매 분자가 결정성 고체의 결정 격자내에 혼입되는 경우에 분리될 것이다. "용매화물"은 용액상 및 분리가능한 용매화물 둘 다를 포함한다. 적합한 용매화물의 비-제한적 예는 에탄올레이트, 메탄올레이트 등을 포함한다. "수화물"은, 용매 분자가 H2O인 용매화물이다.
화학식 I의 화합물은 또한 본 발명의 영역내에 있는 염을 형성할 수 있다. 본원의 화학식 I의 화합물에 대한 참조는, 달리 지적하지 않는 한, 이의 염에 대한 참조를 포함하는 것으로 이해된다. 본원에 사용된 것으로서, 용어 "염(들)"은 무기 및/또는 유기 산과 함께 형성된 산성 염, 및 무기 및/또는 유기 염기와 함께 형성된 염기성 염을 나타낸다. 또한, 화학식 I의 화합물이 피리딘 또는 이미다졸과 같은, 그러나 이에 한정되지 않는 염기성 잔기, 및 카복실산과 같은, 그러나 이에 한정되지 않는 산성 잔기 둘 다를 함유하는 경우, 양쪽성이온("내부 염")이 형성될 수 있으며 본원에 사용된 용어 "염(들)"내에 포함된다. 한 가지 양태에서, 비록 다른 염이 또한 유용하다고 해도, 약제학적으로 허용되는(예를 들면, 무독성의 생리학적으로 허용되는) 염이 바람직하다. 화학식 I의 화합물의 염은, 예를 들면, 화학식 I의 화합물을 등량과 같은 양의 산 또는 염기와 함께 염이 침전되는 것과 같은 매질 또는 수성 매질속에서 반응시킨 후 동결건조시켜 형성시킬 수 있다.
예시적인 산 부가염은 아세테이트, 아스코르베이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트, 비설페이트, 보레이트, 부티레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포르설포네이트, 푸마레이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 락테이트, 말레에이트, 메탄설포네이트, 나프탈렌설포네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 포스페이트, 프로피오네이트, 살리실레이트, 석시네이트, 설페이트, 타르타레이트, 티오시아네이트, 톨루엔설포네이트(또한 토실레이트로서 공지됨) 등을 포함한다. 또한, 염기성의 약제학적 화합물로부터 약제학적으로 유용한 염을 형성시키는데 적합한 것으로 일반적으로 고려되는 산은 예를 들면, 문헌[참조: P. Stahl et al, Camille G. (eds.) Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use. (2002) Zurich: Wiley-VCH; S. Berge et al, Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1) 1-19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33 201-217; Anderson et al, The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, New York; 및 in The Orange Book (Food & Drug Administration, Washington, D.C. 이들의 웹사이트상]에 기술되어 있다. 이들 기술내용은 본원에서 이에 대한 참조로 인용한다.
예시적인 염기성 염은 암모늄 염, 나트륨, 리튬 및 칼륨 염과 같은 알칼리 금속 염, 칼슘 및 마그네슘 염과 같은 알칼리 토금속 염, 디사이클로헥실아민, t-부틸 아민과 같은 유기 염기(예: 유기 아민)와의 염, 및 아르기닌, 라이신 등과 같은 아미노산과의 염을 포함한다. 염기성 질소-함유 그룹은 저급 알킬 할라이드(예: 메틸, 에틸 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드), 디알킬 설페이트(예: 디메틸, 디에틸 및 디부틸 설페이트), 장쇄 할라이드(예: 데실, 라우릴 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드), 아르알킬 할라이드(예: 벤질 및 펜에틸 브로마이드) 및 기타와 같은 제제로 4급화될 수 있다.
모든 이러한 산 염 및 염기 염은 본 발명의 영역내에서 약제학적으로 허용되는 염인 것으로 고려되며 모든 산 및 염기 염은 본 발명의 목적을 위한 상응하는 화합물의 유리 형태와 동등한 것으로 고려된다.
본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용되는 에스테르는 다음 그룹을 포함한다: (1) 하이드록시 그룹의 에스테르화에 의해 수득된 카복실산 에스테르, 여기서, 에스테르 그룹화의 카복실산 부위의 비-카보닐 잔기는 측쇄 또는 직쇄 알킬(예를 들면, 아세틸, n-프로필, t-부틸 또는 n-부틸), 알콕시알킬(예를 들면, 메톡시메틸), 아르알킬(예를 들면, 벤질), 아릴옥시알킬(예를 들면, 페녹시메틸), 아릴(예를 들면, 할로겐, C1-4알킬, 또는 C1-4알콕시 또는 아미노로 임의 치환된 페닐); (2) 알킬- 또는 아르알킬설포닐(예를 들면, 메탄설포닐)과 같은 설포네이트 에스테르; (3) 아미노산 에스테르(예를 들면, L-발릴 또는 L-이소루이실); (4) 포스포네이트 에스테르 및 (5) 모노-, 디- 또는 트리포스페이트 에스테르. 포스페이트 에스테르는 예를 들면, C1-2O 알코올 또는 이의 반응성 유도체에 의해, 또는 2,3-디(C6-24)아실 글리세롤에 의해 추가로 에스테르화될 수 있다.
본 발명의 하나 이상의 화합물은 또한 용매화물로 존재할 수 있거나, 또는 용매화물로 임의 전환될 수 있다. 용매화물의 제조는 일반적으로 알려져 있다. 즉, 예를 들면, 문헌[참조: M. Caira et al, J. Pharmaceutical S챠, 93(3), 601-611 (2004)]은 에틸 아세테이트 속에서 및 물로부터 항진균 플루코나졸의 용매화물의 제조 방법을 기술하고 있다. 용매화물, 헤미용매화물, 수화물 등의 유사한 제조는 문헌[참조: E. C. van Tonder et al, AAPS PharmSClTech., 5(1), article 12 (2004); 및 A. L. Bingham et al, Chem. Commun., 603-604 (2001)]에 기술되어 있다. 대표적인, 비-제한적 과정은 본 발명의 화합물을 바람직한 양의 바람직한 용매(유기 또는 물 또는 이들의 혼합물) 속에서 주위 온도보다 높은 온도에서 용해시키고 당해 용액을 결정을 형성시키기에 충분한 속도로 냉각시킨 후 결정을 표준 방법으로 분리함을 포함한다. 예를 들면, I.R. 분광법과 같은 분석 기술은 용매화물(또는 수화물)로서 결정내 용매(또는 물)의 존재를 나타낸다.
화학식 I의 화합물, 이의 염, 용매화물, 에스테르 및 전구약물은 자체의 토우토머형(예를 들면, 아미드 또는 이미노 에테르)으로 존재할 수 있다. 모든 이러한 토우토머형은 본원에서 본 발명의 일부로 고려된다.
거울상이성체 형(이는 비대칭 탄소의 부재하에서도 존재할 수 있다), 회전 이성체, 회전장애이성체(atropisomer), 및 부분입체이성체 형을 포함하는, 각종 치환체 상의 비대칭 탄소로 인해 존재할 수 있는 것들과 같은, 본 발명의 화합물의 모든 입체이성체(예를 들면, 기하 이성체, 광학 이성체 등)(화합물의 염, 용매화물, 에스테르 및 전구약물의 것들, 및 전구약물의 염, 용매화물 및 에스테르 포함)는, 위치 이성체(예를 들면, 4-피리딜 및 3-피리딜과 같은)에서와 같이, 본 발명의 영역내에서 고려된다. 본 발명의 화합물의 개개의 입체이성체는 예를 들면, 다른 이성체와는 실질적으로 유리될 수 있거나, 또는 예를 들면, 라세메이트 또는 다른 모든, 또는 다른 선택된 입체이성체와 같이 혼합될 수 있다. 본 발명의 키랄 중심은 IUPAC 1974 추천에 의해 정의되는 바와 같이 S 또는 R 배위를 지닐 수 있다. 용어 "염", "용매화물", "에스테르", "전구약물" 등의 사용은 본 발명의 화합물의 거울상이성체, 입체이성체, 회전이성체, 토우토머, 위치 이성체, 라세메이트 또는 전구약물의 염, 용매화물, 에스테르 및 전구약물에 동일하게 적용되는 것으로 의도된다.
화학식 I의 화합물의 다형체 형, 및 화학식 I의 화합물의 염, 용매화물, 에스테르 및 전구약물은 본 발명내에 포함되는 것으로 의도된다.
어구 "하나 이상의 화학식 I의 화합물"은 1 내지 3개의 상이한 화학식 I의 화합물이 약제학적 조성물 또는 치료 방법에 사용될 수 있음을 의미한다. 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물이 사용된다. 유사하게, "하나 이상의 H1 수용체 길항제" 또는 "비만, 비만-관련 질환, 대사 증후군 또는 인지 결핍성 질환을 치료하기 위한 하나 이상의 화합물(또는 제제)"는, 1 내지 3개의 상이한 H1 길항제 또는 다른 화합물이 약제학적 조성물 또는 치료 방법에 사용될 수 있음을 의미한다. 하나의 양태에서, 하나의 H1 길항제 또는 비만, 비만-관련 질환, 대사 증후군 또는 인지 결핍성 질환을 치료하기 위한 하나의 다른 화합물은 조합물로 사용된다.
본원에 사용된 것으로서, 용어 "비만"은 과체중이고 체질량 지수(BMI)가 25 이상인 환자를 말한다. 하나의 양태에서, 비만 환자는 25 이상의 BMI를 갖는다. 다른 양태에서, 비만 환자는 25 내지 30의 BMI를 갖는다. 다른 양태에서, 비만 환자는 30 이상의 BMI를 갖는다. 여전히 다른 양태에서, 비만 환자는 40 이상의 BMI를 갖는다.
본원에 사용된 것으로서 용어 "비만-관련 질환"은, BMI가 25 이상인 환자에서 발생되는 모든 질환을 말한다. 비만-관련 질환의 비-제한적 예는 부종, 단호흡, 수면 무호흡증, 피부 질환 및 고혈압을 포함한다.
용어 "대사 증후군"은 국립 콜레스테롤 교육 프로그램의 성인 치료 패널 III 보고서(National Cholesterol Education Program's Adult Treatment Panel III report)에서 정의된 심혈관병(CVD)에 대한 위험 인자의 조합을 의미한다. 예를 들면, 그룬디(Grundy) 등의 문헌[참조: in Circulation, 109(2004), 433-438]에 의한 논의를 참조한다. 대사 증후군의 증상은 1) 복부 비만; 2) 죽상경화성 이상지질혈증; 3) 상승된 혈압; 4) 인슐린 내성; 5) 전 염증 상태; 및 6) 전 혈전 상태이다.
달리 나타내지 않는 한, 본원에 사용된 것으로서 다음 약어들은 다음 의미를 지닌다: Me= 메틸; Et= 에틸; Bn= 벤질; Bu= 부틸; Pr= 프로필; Ph= 페닐; t-BOC= 3급-부톡시카보닐; Ac= 아세틸; BINAP=2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'비나프틸; DCE= 1,2-디클로로에탄; DCM= 디클로로메탄; DEAD= 디에틸 아조디카복실레이트; DIPEA= N,N-디이소프로필에틸아민[휴니그 염기(Hunig's base)]; DMF= 디메틸포름아미드; EDC= 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드; HOBT= 1-하이드록시벤조트리아졸; NaBH(Oac)3= 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드; PyBOP= 벤조트리아졸-1-일옥시트리-피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트; RT= 실온; TFA= 트리플루오로아세트산; THF= 테트라하이드로푸란; TEMPO= 2,2,6,6-테트라메틸-1-피페리디닐옥시, 유리 라디칼; TLC= 박층 크로마토그래피; MS=질량 분광법; nM= 나노몰; Ki= 기질/수용체 복합체에 대한 해리 상수.
화학식 I의 화합물
본 발명은 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
화학식 I
Figure 112008051723819-PCT00014
상기 화학식 I에서,
R1, R2, R3, R4, R5, M1, M2, U, V, W, X, Y, Z, a, b, n 및 p는 화학식 I의 화합물에 대해 위에서 정의한 바와 같다.
하나의 양태에서, R1은 R15-아릴, R15-(6 원의 헤테로아릴),
Figure 112008051723819-PCT00015
이다.
다른 양태에서, R1은 R15-페닐이고 R15은 H, 할로, 알킬, 할로알킬 또는 -CN으로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환체이다.
여전히 다른 양태에서, R15는 H 및 할로 중에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체이다.
여전히 다른 양태에서, R15는 -CF3, -CHF2 및 -CN으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나의 치환체이다.
하나의 양태에서, R1은 R15-피리딜이다. 다른 양태에서, 6원의 헤테로아릴은 2-피리딜이다.
하나의 양태에서, R15는 H, 할로, 알킬, 할로알킬 및 -CN으로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체이다.
다른 양태에서, R15는 H 및 할로로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체이다.
추가의 양태에서, R15는 -CF3, -CHF2 및 -CN으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나의 치환체이다.
하나의 양태에서, R1은
Figure 112008051723819-PCT00016
이고, 여기서, R15a는 C1-C3 알킬, 할로(C1-C3)알킬; C1-C3 알콕시, C1-C3 알킬티오; R21-페닐 또는 R21-피리딜이며; R21은 H, 할로, 알킬, 할로알킬, -OCF3, -CHF2 또는 -CN로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체이고; R16은 위에서 정의한 바와 같으며; k, k1 및 k2는 각각 독립적으로 0, 1 또는 2이다.
다른 양태에서, R1은
Figure 112008051723819-PCT00017
이고, X는 결합이며, M1은
Figure 112008051723819-PCT00018
이다.
여전히 다른 양태에서, R1은
Figure 112008051723819-PCT00019
이고, 여기서, R15a는 (C1-C3)알킬, C1-C3 알콕시, C1-C3 알킬티오, R21-페닐 또는 R21-피리딜이며; R21은 H, 할로, 알킬 및 할로알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체이고; R16은 위에서 정의한 바와 같으며; k1은 0 또는 1이다.
다른 양태에서 R1은
Figure 112008051723819-PCT00020
이고, 여기서, R15a는 -C2F5, -CF3, C2H5-O-, CH3-O-, C2H5-S-, CH3-S-, R21-페닐 또는 R21-피리딜이고; R21은 H, F, Cl, -CH3, 및 -CF3로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체이며; k1은 0 또는 1이고; R16은 F, Cl 또는 -CF3이다.
하나의 양태에서, n은 1이다.
다른 양태에서, p는 1이다.
하나의 양태에서, a 및 b는 각각 독립적으로 0 또는 1이다.
다른 양태에서, a 및 b는 각각 0이다.
여전히 다른 양태에서, U 및 W는 둘다 CH이다.
하나의 양태에서, M1은
Figure 112008051723819-PCT00021
이고, 여기서, R6은 H, -NHC(O)R7 또는 -N(R7)2이고; R7은 알킬이다.
다른 양태에서, M1은
Figure 112008051723819-PCT00022
이고, 여기서, R6은 H이다.
하나의 양태에서, M2는 바람직하게는 N이다.
다른 양태에서, R5는 H 또는 알킬이다.
X는 바람직하게는 단일 결합, -NHC(O)- 또는 -C(N-OR10)-이고, 여기서, R10은 H 또는 알킬이고; 보다 바람직하게는, X는 단일 결합이다.
Y는 바람직하게는 -O- 또는 -C(=O)-이고, 보다 바람직하게는 -C(=O)-이다.
바람직한 화합물은, M1, M2, n, p, X 및 Y가 (a) 또는 (b)에서 정의한 바와 같은 것들이고, (a)는, R1이
Figure 112008051723819-PCT00023
인 화합물의 경우 보다 바람직하며, (b)는, R1이 R15-아릴 또는 R15-(6원의 헤테로아릴)인 화합물의 경우 바람직하다.
추가의 양태에서, Z는 결합이다.
하나의 양태에서, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 알킬, 플루오로 또는 -OH이다.
다른 양태에서, R2는 R18-헤테로아릴 또는 R18-헤테로사이클로알킬이다.
여전히 다른 양태에서, R2는 5 또는 6 원의 R18-헤테로아릴 또는 4, 5 또는 6 원의 R18-헤테로사이클로알킬이다.
여전히 다른 양태에서, R2는 R18-피리딜, R18-피리미딜, R18-피라다지닐, R18- 테트라하이드로피라닐, R18-아제티디닐, R18-옥사졸릴 및 R13-티아졸릴이다.
추가의 양태에서, R2는 R18-피리딜, R18-피리미딜, R18-피라다지닐, R18-옥사졸릴 또는 R18-티아졸릴이고, R18는 H, -CH3, -NH2 및 -NHCH3로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체이다.
하나의 양태에서, R2는 R18-테트라하이드로피라닐 또는 R18-아제티디닐이고, R18은 H 및 -CH3로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체이다.
다른 양태에서, R2는 2-아미노 피리딜, 2-아미노 옥사졸릴, 2-아미노 티아졸릴, 1-메틸-아제티디닐 및 테트라하이드로피라닐이다.
다른 양태에서, R2는 2-아미노 피리딜이다.
하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 IA의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염을 갖는다:
Figure 112008051723819-PCT00024
상기 화학식 IA에서,
M1은 CR6 또는 N이고;
M2는 CH 또는 N이며;
X는 결합, 알킬렌, -C(O)-, -C(=N-O-Ra)-, -N(R12)-, -CH2N(R12)-, -C(=CH2)-, - NHC(O)-, -SO2-이어서, M1이 N인 경우, X는 -N(R12)- 또는 -CH2N(R12)-이 아니고;
M2이 N인 경우, Y는 -C(O)-이고, M2가 CH인 경우, Y는 -C(O) 또는 O이며;
Z는 결합이고;
R1은 R15-아릴알킬, R15-아릴, R15-사이클로알킬, R15-헤테로아릴, R15-헤테로사이클로알킬, 플루오레닐,
Figure 112008051723819-PCT00025
이며;
R2는 R18-아릴알킬, R18-알킬, R18-아릴, R18-헤테로아릴 또는 R18-헤테로사이클로알킬이고;
각각의 R3은 H, 할로, 알킬, 할로알킬, -OH, 알콕시 및 -CN으로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고;
각각의 R4는 H, 알킬, -OH, 알콕시, 할로, -CF3, -OCF3, -NO2 및 -CN으로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;
R5는 H, 알킬 또는 -C(O)알킬이고;
R6은 -H, -NH2, -NH-알킬, -CN, -하이드록시-치환된 알킬, -NHC(O)-알킬, 또는 -C(알킬)(=N-O-Ra)이며;
R12는 -H 또는 알킬이고;
R15는 -H, -CN, -O-페닐, -OH, 알콕시, 할로, 알킬, -벤질, -NH2, -NO2, -CF3, -OCF3, -S-알킬, 페닐, -C(O)O-알킬, -C(O)알킬 또는 -S-CF3이며;
R15a는 -H 또는 -헤테로아릴(2-벤조푸라닐, 2-퀴놀리닐, 피리딜)이고;
R16은 -CF3 또는 할로이며;
R17은 -H, 알콕시 또는 R21-헤테로사이클로알킬알킬(-CH2CH2-(N-모르폴리닐))이고;
R18은 -H, 할로, -NO2 또는 -NH2이며;
R21은 -H, 할로 또는 알킬이고;
Q는 O 또는 S이며;
Ra는 -H, 알킬 또는 -CH2CF3이고;
a는 O 또는 1이며;
b는 O 또는 1이고;
k는 O, 1 또는 2이며;
k1은 O, 1 또는 2이다.
하나의 양태에서, a는 O이다.
다른 양태에서, a는 1이다.
하나의 양태에서, b는 O이다.
다른 양태에서, b는 1이다.
하나의 양태에서, k는 0이다.
다른 양태에서, k는 1이다.
하나의 양태에서, k1은 0이다.
다른 양태에서, k1은 1이다.
하나의 양태에서, Q는 O이다.
하나의 양태에서, R1은 R15-아릴알킬이다.
다른 양태에서, R1은 R15-아릴이다.
다른 양태에서, R1은 R15-사이클로알킬이다.
여전히 다른 양태에서, R1은 R15-헤테로아릴이다.
다른 양태에서, R1은 R15-헤테로사이클로알킬이다.
여전히 다른 양태에서, R1은 플루오레닐이다.
하나의 양태에서, R1은 R15-페닐 또는 R15-나프틸이다.
다른 양태에서, R1은 R15-사이클로헥실 또는 R15-사이클로프로필이다.
다른 양태에서, R1은 R15-이속사졸릴, R15-피리딜, R15-피리미디닐 또는 R15-피리다지닐이다.
여전히 다른 양태에서, R1은 R15-피페라지닐, R15-피페리디닐 또는 R15-모르폴리닐이다.
여전히 다른 양태에서, R1은
Figure 112008051723819-PCT00026
이고, 여기서, R15a는 벤조푸라닐, 퀴놀리닐 또는 피리딜이며, R16, k 및 k1은 화학식 IA의 화합물에 대해 위에서 정의한 바와 같다.
하나의 양태에서, R1은
Figure 112008051723819-PCT00027
이고, 여기서, R17은 -H, 알콕시, 또는 -CH2CH2-(N-모르폴리닐)이고, R16, k 및 k1은 화학식 IA의 화합물에 대해 위에서 정의한 바와 같다.
하나의 양태에서, R2는 R18-아릴알킬이다.
다른 양태에서, R2는 R18-벤질이다.
다른 양태에서, R2는 R18-알킬이다.
여전히 다른 양태에서, R2는 R18-아릴이다.
다른 양태에서, R2는 R18-페닐이다.
여전히 다른 양태에서, R2는 R18-헤테로아릴이다.
하나의 양태에서, R2는 피리딜이다.
다른 양태에서, R2는 -NH2-치환된 피리딜이다.
다른 양태에서, R2는 2-아미노-피리딘-4-일이다.
여전히 다른 양태에서, R2는 피리미디닐이다.
여전히 다른 양태에서, R2는 R18-헤테로사이클로알킬이다.
다른 양태에서, R2는 테트라하이드로피라닐이다.
하나의 양태에서, R15a는 벤조푸라닐, 퀴놀리닐 또는 피리딜이다.
하나의 양태에서, M1은 N이다.
다른 양태에서, M1은 CR6이다.
다른 양태에서, M1은 CH이다.
하나의 양태에서, M2는 N이다.
다른 양태에서, M2는 CH이다.
하나의 양태에서, X는 결합이다.
다른 양태에서, X는 알킬렌이다.
다른 양태에서, X는 -CH2-이다.
여전히 다른 양태에서, X는 -CH2CH2-이다.
다른 양태에서, X는 -C(O)-이다.
여전히 다른 양태에서, X는 -C(=N-O-Ra)-이다.
하나의 양태에서, X는 -C(=N-O-CH3)-이다.
다른 양태에서, X는 -C(=N-OH)-이다.
여전히 다른 양태에서, X는 -N(R12)-이다.
여전히 다른 양태에서, X는 NH이다.
추가의 양태에서, X는 -CH2N(R12)-이다.
다른 양태에서, X는 -CH2N(CH3)-이다.
하나의 양태에서, X는 -C(=CH2)-이다.
다른 양태에서, X는 -NHC(O)-이다.
다른 양태에서, X는 -SO2-이다.
하나의 양태에서, Y는 -C(O)-이고, M2는 N이다.
다른 양태에서, Y는 -C(O)-이고 M2는 CH이다.
다른 양태에서, Y는 -O-이고 M2는 CH이다.
하나의 양태에서, M2는 N이고, Y는 -C(O)-이다.
다른 양태에서, M1은 N이고, M2는 N이며, Y는 -C(O)-이다.
다른 양태에서, M1은 CH이고, M2는 N이며, Y는 -C(O)-이다.
여전히 다른 양태에서, a는 O이고, b는 1이며, R4는 알콕시 또는 알킬이다.
여전히 다른 양태에서, M2는 CH이고, Y는 -C(O)-이다.
추가의 양태에서, M2는 CH이고, Y는 -O-이다.
다른 양태에서, M1은 N이고, M2는 CH이며, Y는 -C(O)-이다.
다른 양태에서, M1은 N이고, M2는 CH이며, Y는 -O-이다.
하나의 양태에서, M1 및 M2는 각각 N이고, X는 -NHC(O)-이며, Y는 -C(O)-이고, R1은 페닐이며, R2는 4-피리딜이고 R5는 메틸이다.
다른 양태에서, M1 및 M2는 각각 N이고, X는 -NHC(O)-이며, Y는 -C(O)-이고, R1은 페닐이고, R2는 4-피리딜이며, R5는 H이다.
하나의 양태에서, M1은 CH이고, M2는 N이며, X는 결합이고, Y는 -C(O)-이며, R1은 페닐이고, R2는 4-피리딜이며 R5는 메틸이다.
다른 양태에서, M1은 CH이고, M2는 N이며, X는 결합이고, Y는 -C(O)-이며, R1은 페닐이고, R2는 4-피리딜이며 R5는 H이다.
다른 양태에서, M1은 CH이고, M2는 N이며, X는 결합이고 Y는 -C(O)-이며, R1은 페닐이고, R2는 2-아미노-피리딘-4-일이며 R5는 H이다.
여전히 다른 양태에서, M1은 CH이고, M2는 N이며, X는 -C(=NOCH3)이고, Y는 -C(O)-이며, R1은 페닐이고, R2는 2-아미노-피리딘-4-일이며 R5는 H이다.
화학식 I의 화합물의 설명적인 양태는 실시예 단락에서 하기 설정한 바와 같은 화합물 1A 내지 160A을 포함하나, 이에 한정되지는 않는다.
화학식 I의 화합물의 제조 방법
본 발명의 화합물은 당해 분야의 숙련가에게 공지된 과정을 통해 제조할 수 있다. 본 발명에 기술된 화합물은 통상적으로 분자의 우측 부분(CD 단편)을 예비조립(assembly)한 후 이에 분자의 좌측 부분을 1-단계(AB + CD) 또는 2-단계(B + CD에 이어 A + BCD) 시도로 축척시켜 제조한다(참조: 하기 반응식 2 내지 4).
분자의 CD 부분은 반응식 1에 나타낸 바와 같이 통상적으로 조립한다:
Figure 112008051723819-PCT00028
대표적인 반응은 적절하게 작용화시킨 아닐린 C와 할로겐-치환된 시약 D(여기서, R2는 헤테로아릴(Z는 단일 결합)이다)의 발열 반응을 포함하며; 당해 과정은 아닐린 C와 단편 D의 할로겐-치환된 아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬 버젼의 반응에 적용가능하다. 링커 Z가 C1-C6 알킬 또는 알케닐 잔기(Z')인 경우에, 아닐린 C와 적절한 알데하이드 또는 알킬 할라이드 시약 D 사이의 친핵성 치환 또는 환원적 아민화는 CD를 생성한다.
M2가 질소인 경우, CD와 분자의 AB(또는 달리는, B) 단편 사이의 연결의 구성은 통상적으로 C 단편의 예비설립된 카복실산 작용기와 B 단편의 상응하는 2급 아민 작용기의 아미드 커플링을 통해 달성된다. 반응식 2를 참조하라:
Figure 112008051723819-PCT00029
카복실산 작용기(functionality; 관능가) 대신 단편 C상의 상이한 작용 그룹, 예를 들면, 하이드록실, 할로겐 또는 설포닐 잔기의 예비-설치는 반응식 3에 나타낸 바와 같이, B-C 연결시켜 상이한 유형의 Y 잔기가 형성되도록 한다.
(1)
Figure 112008051723819-PCT00030
(2)
Figure 112008051723819-PCT00031
(3)
Figure 112008051723819-PCT00032
(4)
Figure 112008051723819-PCT00033
B-C 커플링을 달성하기에 적합한 반응은 (1) 미츠노부 반응 또는 페놀레이트 음이온을 사용한 친핵성 치환(즉, Y는 -O-이고, M2는 C이다); (2) 금속-할로겐 교환에 이은, 상응하는 C-아릴금속(예를 들면, 전이 금속 촉매에 의해 촉매된) 종을 적절한 B 단편 친핵체(Y = -C(O)-, M2=C)에 첨가한 후, 임의로 케톤(Y=CH2, M2=C)의 환원; (3) C-아릴할라이드와 B(Y=CH2, M2=C)로부터 기원한 적절한 비닐 금속 종의 전이-금속 촉매된 커플링에 이은, 이중 결합의 환원; 또는 (4) B-환 2급 아민과 C-환 설포닐 클로라이드(Y = SO2)의 반응을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
상응하는 AB 단편의 구성에 대한 각종의 시도는 당해 분야에 공지되어 있다. 대부분의 경우 합성 시도는 AB 단편의 특정 특성에 의해 해석된다. AB 단편에 대한 일부 시도는 하기 특정 실시예에 의해 나열되어 있다. 일부 경우에, 분자(B + CD에 이은 A + BCD)의 좌측의 건축에 대한 단계별 시도가 보다 편리하다. 당해 시도는, A + BCD 커플링 과정 조건이 BCD 단편내 이미 존재하는 작용기에 의해 견딜 수 있는 경우 유용하다. 이러한 시도(M1이 질소인 경우)의 비-제한적 예는 반응식 4에 나타낸다.
Figure 112008051723819-PCT00034
화학식 I의 화합물의 용도
화학식 I의 화합물은 상태를 치료하거나 또는 예방하는데 유용하다. 따라서, 본 발명은 유효량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 환자에게 투여함을 포함하여, 환자에서 상태를 치료하거나 또는 예방하는 방법을 제공한다.
하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 울혈, 대사 증후군, 비만, 비만-관련 질환 또는 인지 결핍성 질환을 치료하는데 유용하다.
다른 양태에서, 화학식 I의 화합물은 비만 또는 비만-관련 질환을 치료하는데 유용하다.
다른 양태에서, 화학식 I의 화합물은 당뇨병을 치료하는데 유용하다. 당뇨병은 2개의 주요 유형이 존재한다: 제I형 당뇨병(또한 인슐린-의존성 당뇨병 또는 NIDDM으로 언급됨) 및 제II형 당뇨병(또한 비인슐린 의존성 당뇨병 또는 NIDDM으로 언급됨). 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 제I형 당뇨병을 치료하는데 유용하다. 다른 양태에서, 화학식 I의 화합물은 제II형 당뇨병을 치료하는데 유용하다.
조합 치료요법
본 발명은 하나 이상의 화학식 I의 화합물 외에, 하나 이상의 추가의 치료제를 투여함을 추가로 포함할 수 있다. 본 방법에 유용한 추가의 치료제는 H1 수용체 길항제, 체중-손실제, HMG-CoA 리덕타제 억제제, 스테롤 흡수 억제제, 항-당뇨병제, 비만, 비만-관련 질환을 치료하는데 유용한 특정 제제, 대사 증후군을 치료하는데 유용한 특정 제제, 인지 결핍성 질환을 치료하는데 유용한 제제, 또는 2개 이상의 이들 추가 치료제의 어떠한 조합을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 H1 수용체 길항제와 조합될 수 있다(즉, 화학식 I의 화합물은 약제학적 조성물 속에 H1 수용체 길항제와 조합될 수 있거나, 또는 화학식 I의 화합물은 H1 수용체 길항제와 함께 투여될 수 있다).
다수의 화학 물질이 히스타민 H1 수용체 길항제 활성을 갖는 것으로 알려져 있으므로 본 발명의 방법에서 사용될 수 있다. 대표적인 H1 수용체 길항제는 아스테미졸, 아자타딘, 아젤라스틴, 아크리바스틴, 브롬페니르아민, 세티티질, 클로르페니르아민, 클레마스틴, 사이클리진, 칼레바스틴, 사이프로헵타딘, 카르비녹사민, 데스카르보에톡실로라타딘, 디펜하이드라민, 독실아민, 디메트인덴, 에바스틴, 에피나스틴, 아플레티리진, 펙소페나딘, 하이드록시진, 케토티펜, 로라타딘, 레보카바스틴, 메클리진, 미졸라스틴, 메퀴타진, 미안세린, 노베라스틴, 노라스테미졸, 피무마스트, 피릴라민, 프로메타진, 테르페나딘, 트리펠렌나민, 테멜라스틴, 트리 메프라진 및 트리프롤리딘을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 다른 화합물도 용이하게 평가하여 분리된 기니아 피그 회장의 히스타민에 대한 수축 반응의 특정 차단을 포함하는, 공지 방법에 의해 H1 수용체에서 활성을 측정할 수 있다(참조: 1998년 2월 19일자로 공개된 제WO98/06394호).
당해 분야의 숙련가들은, H1 수용체 길항제가 이의 공지된 치료학적 유효량으로 사용되거나, 또는 H1 수용체 길항제가 이의 일반적으로 처방된 용량에서 사용됨을 인지할 것이다.
하나의 양태에서, 상기 H1 수용체 길항제는 아자타딘, 브롬페니르아민, 세티리진, 클로르페니르아민, 카레바스틴, 데스카르보에톡시-로라타딘, 디펜하이드라민, 에바스틴, 펙소페나딘, 로라타딘 또는 노라스테미졸로부터 선택된다. 다른 양태에서, 상기 H1 길항제는 로라타딘, 데스카르보에톡실로라타딘, 펙소페나딘 또는 세티리진으로부터 선택된다.
하나의 양태에서, H3 및 H1 길항제의 상기 조합물에서, 비강 출혈이 치료된다.
체중 감소 제제는 식욕 억제제, 대사율 증진제 및 영양소(nutrient) 흡수 억제제를 포함한다. 비만 또는 대사 증후군을 치료하는데 유용한 식욕 억제제는 칸나비노이드 수용체 1(CB1) 길항제 또는 역 효능제(예: 리모나반트); 뉴로펩타이드 Y(NPY1, NPY2, NPY4 및 NPY5) 길항제; 대사지향성(metabotropic) 글루타메이트 아 형 5 수용체(mGluR5) 길항제[예: 2-메틸-6-(페닐에티닐)-피리딘 및 3-[(2-메틸-1,4-티아졸-4-일)에티닐]피리딘); 멜라닌-농축 호르몬 수용체(MCH1R 및 MCH2R) 길항제; 멜라노코르틴 수용체 효능제(예: 멜라노탄-II 및 Mc4r 효능제); 세로토닌 흡수 억제제(예: 덱스펜플루라민 및 플루옥세틴); 세로토닌(5HT) 전달 억제제(예: 파록세틴, 플루옥세틴, 펜플루라민, 플루복사민, 세르탈린 및 이미프라민); 노르에피네프린(NE) 전달 억제제(예: 데시프라민, 탈수프람 및 노미펜신); 그렐린 길항제; 렙틴 또는 이의 유도체; 아편유사체 길항제(예: 날메펜, 3-메톡시-날트렉손, 날록손 및 날테륵손); 오렉신 길항제; 봄베신 수용체 아형 3 (BRS3) 효능제; 콜레시스토키닌-A (CCK-A) 효능제; 섬모 향신경 인자(CNTF) 또는 이의 유도체(예: 부타빈다이드 및 악소킨); 모노아민 재흡수 억제제(예: 시부트라민); 글루카곤-유사 펩타이드 1 (GLP-1) 효능제; 토피라메이트; 및 식물약리 화합물(phytopharm 화합물) 57을 포함한다. 대사율 증진제는, 아세틸-CoA 카복실라제-2(ACC2) 억제제; 베타 아드레날린성 수용체 3(β3) 효능제; 디아실글리세롤 아실트랜스퍼라제 억제제(DGAT1 및 DGAT2); 지방산 신타제(FAS) 억제제(예: 세룰레닌); 포스포디에스테라제(PDE) 억제제(예: 테오필린, 펜톡시필린, 자프리나스트, 실데나필, 암리논, 밀리논, 실로스타마이드, 롤리프람 및 실로밀라스트); 갑상샘 호르몬 β 효능제; 커플링되지 않는 단백질 활성화제(UCP-1,2 또는 3)(예: 피탄산, 4-[(E)-2-(5,6,7,8-테트라메틸-2-나프탈레닐)-1-프로페닐]벤조산 및 레틴산); 아실-에스트로겐(예: 올레오일-에스트론); 글루코코르티코이드 길항제; 11-베타 하이드록실 스테로이드 데하이드로게나제 제1형(11β HSD-1) 억제제; 멜라노코르틴-3 수용체(Mc3r) 효능제; 및 스테아로 일-CoA 데사투라제-1(SCD-1) 화합물을 포함한다. 영양소 흡수 억제제는 리파제 억제제(예: 오를리스타트, 립트타틴, 테트라하이드로립스타틴, 테아사포닌 및 디에틸움벨리페릴 포스페이트); 지방산 전달 억제제; 데카복실레이트 전달 억제제; 글루코즈 전달 억제제; 및 포스페이트 전달 억제제를 포함한다.
비만 및 대사 증후군 치료용 배합물로 사용하기 위한 특정 화합물은 리모나반트, 2-메틸-6-(페닐에티닐)-피리딘, 3-[(2-메틸-1,4-티아졸-4-일)에티닐]피리딘, 멜라노탄-II, 덱스펜플루라민, 플루옥세틴, 파록세틴, 플루옥세틴, 펜플루라민, 플루복사민, 세르탈린, 이미프라민, 데시프라민, 탈수프람, 노미펜신, 렙틴, 날메펜, 3-메톡시-날트렉손, 날록손, 날테륵손, 부타빈다이드, 악소킨, 시부트라민, 토피라메이트, 식물약리 화합물 57, 세룰레닌, 테오필린, 펜톡시필린, 자프리나스트, 실데나필, 암리논, 밀리논, 실로스타마이드, 롤리프람, 실로밀라스트, 피탄산, 4-[(E)-2-(5,6,7,8-테트라메틸-2-나프탈레닐)-1-프로페닐]벤조산, 레틴산, 올레오일-에스트론, 오를리스타트, 립스타틴, 테트라하이드로립스타틴, 테아사포닌 및 디에틸움벨리페릴 포스페이트를 포함한다.
비만 및 대사 증후군을 치료하기 위한 조합물에 사용하기 위한 바람직한 화합물은 리모나반트, 덱스펜플루라민, 펜플루라민, 펜테르민, 렙틴, 날메펜, 악소킨, 시부트라민, 토피라메이트, 피토팜 화합물 57, 올레오일-에스트론 및 오를리스타트를 포함한다.
또한, 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및 대사 증후군 또는 비만을 치료하기 위한 하나 이상의 HMG-CoA 리덕타제 억제제 및/또는 하나 이상의 치환된 아제티디 논 또는 치환된 β-락탐 스테롤 흡수 억제제의 조합물이 바람직하다.
대표적인 HMG-CoA 리덕타제 억제제는 로바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 아토르바스타틴, 플루바스타틴, 레수바스타틴, 세리바스타틴, 리바스타틴 및 피타바스타틴과 같은 스타틴을 포함한다.
본원에 사용된 것으로서, "스테롤 흡수 억제제"는, 치료학적 유효(스테롤 및/또는 5α-스타놀 흡수 억제)량으로 포유동물 또는 사람에게 투여하는 경우, 콜레스테롤, 피토스테롤(예를 들면, 시토스테롤, 캄페스테롤, 스티그마스테롤 및 아베노스테롤), 5α-스타놀(예를 들면, 콜레스테롤, 5α-캄페스타놀, 5α-시토스타놀), 및/또는 이의 혼합물을 포함하나, 이에 한정되지 않는 하나 이상의 스테롤의 흡수를 억제할 수 있는 화합물을 의미한다.
적합한 치환된 아제티디논의 비-제한적 예 및 이의 제조 방법은 미국 특허 등록 제RE 37,721호, 제5,306,817호, 제5,561,227호, 제5,618,707호, 제5,624,920호, 제5,631,365호, 제5,656,624호, 제5,627,176호, 제5,633,246호, 제5,661,145호, 제5,688,785호, 제5,688,787호, 제5,688,990호, 제5,698,548호, 제5,728,827호, 제5,739,321호, 제5,744,467호, 제5,756,470호, 제5,767,115호, 제5,846,966호, 제5,856,473호, 제5,886,171호, 제5,919,672호, 제6,093,812호, 제6,096,883호, 제6,133,001호, 제6,207,822호, 제6,627,757호, 제6,632,933호, 미국 특허 공개공보 제2003/0105028호, 제2004/0180860호, 제2004/0180861호, 및 제2004/0198700호에 기술된 것들, 미국 특허 제4,983,597호에 기술된 N-설포닐-2-아제티디논, 문헌[참조: Ram et al., Indian J. Chem. Sect. B. 29B, 12 (1990), p. 1134-7]에 기술된 것과 같은 에틸 4-(2-옥소아제티딘-4-일)페녹시-알카노에이트, 및 미국 특허 공개공보 제2002/0039774호, 제2002/0128252호, 제2002/0128253호 및 제2002/0137689호, 및 PCT 공개 특허공보 제WO 2002/066464호, 제WO 04/000805호, 제WO 04/005247호, 제WO 04/000804호, 제WO 04/000803호, 제WO 04/014947호, 제WO 04/087655호, 제WO 05/009955호, 제WO 05/023305호, 제WO 05/021495호, 제WO 05/021497호, 제WO 05/044256호, 제WO 05/042692호, 제WO 05/033100호, 제WO 05/030225호, 제WO 05/047248호, 제WO 05/046662호, 제WO 05/061451호, 제WO 05/061452호, 제WO 05/062824호, 제WO 05/02897호, 제WO 05/000353호에 기술된 디페닐 아제티디논 및 유도체를 포함하며, 이들 문헌 각각은 본원에 참조로 인용된다.
적합한 치환된 아제티디논 화합물의 예는 하기 화학식 A의 화합물(에제티미베), 또는 화학식 A의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물로 나타낸다:
Figure 112008051723819-PCT00035
.
화학식 A의 화합물은 무수 또는 수화된 형태일 수 있다. 에제티미베 화합물을 함유하는 생성물은 MSP 파마슈티칼즈(MSP Pharmaceuticals)로부터 ZETIA® 에제 티미베 제형으로 시판되고 있다.
인지 결핍성 질환을 치료하기 위해 본 발명의 H3 길항제와 함께 사용하기 위한 대표적인 화합물은 ADHD 치료용의 아토목세틴 및 덱스메틸페니데이트, 정신분열증 치료용의 올란자핀, 리스페리돈 또는 아리피프라졸, 및 알츠하이머병 치료용의 도네페질, 헵틸피소스티그민, 타크린, 리바스티그민 또는 갈란타민이다.
하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 당뇨병을 치료하기 위한 항-당뇨병제와 함께 공투여될 수 있다.
당뇨병을 치료하기 위해 본 발명의 방법에서 유용한 항-당뇨병제의 예는 설포닐우레아, 인슐린 민감성제제(예: PPAR 효능제, DPPIV 억제제, PTP-1B 억제제 및 글루코키나제 활성화제), α-글루코시다제 억제제, 인슐린 세크레타고구에스, 간 글루코즈 배출 저하 화합물, 항-비만제, 항고혈압제, 메글리티나이드, 인슐린 및 인슐린-함유 조성물을 포함한다.
하나의 양태에서, 항-당뇨병제는 인슐린 민감성제제 또는 설포닐우레아이다.
설포닐우레아의 비-제한적 예는 글리피지드, 톨부타미드, 글리부리드, 글리메피리드, 클로르프로파미드, 아세토헥사미드, 글리아밀리드, 글리클라지드, 글리벤클라미드 및 톨라자미드를 포함한다. 인슐린 민감성제제(sensitizer)는 위에서 상세히 기술한 PPAR-γ 효능제를 포함한다. 하나의 양태에서, 유용한 PPAR-γ 효능제는 트로글리타존, 로시글리타존, 피오글리타존 및 엔글리타존; 메트포르민 및 펜포르민과 같은 비구아니딘; 시타글립틴, 삭사글립틴, 데나글립틴 및 빌다글립틴 과 같은 DPPIV 억제제; 및 글루코키나제 활성화제를 포함한다. 제II형 당뇨병을 치료하는데 유용할 수 있는 α-글루코시다제 억제제는 미글리톨, 아카르보즈 및 보글리보스를 포함한다. 간 글루코즈 베출 저하 약물은 글루코파지 및 글루코파지 XR을 포함한다. 인슐린 세크레타고구에스는 설포닐우레아 및 GLP-1, GIP, 세크레틴, 글리피지드, 클로르프로파미드, 나테글리니드, 메글리티니드, 글리벤클라미드, 레파글리니드 및 글리메피리드와 같은 비-설포닐우레아 약물을 포함한다. 인슐린은 인슐린의 장기간 작용 및 단기간 작용형을 포함하는, 인슐린의 모든 제형을 포함한다.
당뇨병을 치료하기 위한 본 발명의 방법에서 유용한 항-비만제의 비-제한적 예는 리모나반트와 같은 CB1 길항제 또는 역 효능제, 뉴로펩타이드 Y 길항제, MCR4 효능제, MCH 수용체 길항제, 히스타민 H3 수용체 길항제 또는 역 효능제, 렙틴, 시부트라민과 같은 식욕 억제제, 및 제니칼과 같은 리파제 억제제를 포함한다.
당뇨병을 치료하기 위해 본 발명의 방법에서 유용한 항고혈압제의 비-제한적 예는 β-차단제 및 칼슘 채널 차단제(예를 들면, 딜티아젬, 베라파밀, 니페디핀, 암로피딘 및 마이베프라딜), ACE 억제제(예를 들면, 캅토프릴, 리시노프릴, 에날라프릴, 스피라프릴, 세라노프릴, 제페노프릴, 포시노프릴, 실라조프릴 및 퀴나프릴), AT-1 수용체 길항제(예를 들면, 로사르탄, 이르베사르탄 및 발사르탄), 레닌 억제제 및 엔도텔린 수용체 길항제(예를 들면, 시탁스센탄)을 포함한다.
당뇨병을 치료하기 위한 본 발명의 방법에서 유용한 메글리티니드의 비-제한적 예는 레파글리니드 및 나테글리니드를 포함한다.
인슐린 민감성제제의 비-제한적 예는 비구아니드, 예를 들면, 메트로프민 및 티아졸리딘디온을 포함한다.
하나의 양태에서, 인슐린 민감성제제는 티아졸리딘디온이다.
전분 및 특정 당의 분해를 지연시키거나 또는 차단하고 본 발명의 조성물 및 방법에 사용하기에 적합한 항당뇨병제의 비-제한적 예는 알파-글루코시다제 억제제 및 인슐린 생산을 증가시키기 위한 특정의 펩타이드를 포함한다. 알파-글루코시다제 억제제는 섭취한 탄수화물의 소화를 지연시킴으로써 식사후 혈당 농도에 있어서보다 적은 상승을 초래함으로써 신체가 혈당을 낮추는데 도움을 준다. 적합한 알파-글루코시다제 억제제의 비-제한적 예는 아카르보즈; 밀그리톨; 카미글리보즈; 제WO 01/47528(본원에서 참조로 인용됨)에 기술된 특정의 폴리아민; 보글리보즈를 포함한다. 인슐린 생산을 증가시키는데 적합한 펩타이드의 비-제한적 예는 아믈린티드[아밀린(Amylin)으로부터의 CAS 등록 번호 제122384-88-7호; 프라믈린티드, 엑센딘, 제WO 00/07617호(본원에 참조로 인용됨)에 기술된 글루카곤-유사 펩타이드-1(GLP-1) 효능 활성을 갖는 특정의 화합물]을 포함한다.
경구 투여가능한 인슐린 및 인슐린 함유 조성물의 비-제한적 예는 아우톨름뮨(Autoimmune)으로부터의 AL-401, 및 각각 본원에 참조로 인용된, 미국 특허 제4,579,730호; 제4,849,405호; 제4,963,526호; 제5,642,868호; 제5,763,396호; 제5,824,638호; 제5,843,866호; 제6,153,632호; 제6,191,105호; 및 국제 특허공보 제WO 85/05029호를 포함한다.
하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 비만 또는 비만-관련 질환을 치료하 기 위한 항-당뇨병제와 함께 공-투여될 수 있다.
비만 또는 비만-관련 질환을 치료하기 위한 본 발명의 방법에서 유용한 항-당뇨병제는 본원에서 상기 나열된 항-당뇨병제를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 조합 치료요법에서, 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및 하나 이상의 추가의 치료제는 동시에(동일한 시간에, 단일 투여형 또는 별개의 용량형으로) 또는 순서대로(시간에 따라 처음에 하나 이후에 다른 것 등) 어떠한 순서로도 투여될 수 있다.
약제학적 조성물 및 투여
본 발명에 기술된 화합물로부터 약제학적 조성물을 제조하기 위해, 불활성의, 약제학적으로 허용되는 담체는 고체 또는 액체일 수 있다. 고체형 제제는 산제, 정제, 분산성 입제, 캅셀제, 카쉐제 및 좌제를 포함한다. 산제 및 정제는 약 5 내지 약 95%의 활성 성분을 포함할 수 있다. 적합한 고체 담체, 예를 들면, 탄산마그네슘, 마그네슘 스테아레이트, 활석, 당 또는 락토즈는 당해 분야에 공지되어 있다. 정제, 산제, 카쉐제 및 캅셀제는 경구 투여에 적합한 고체 용량형으로서 사용될 수 있다. 약제학적으로 허용되는 담체의 예 및 각종 조성물의 제조 방법은 문헌[참조: A. Gennaro (ed.), The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, (2000), Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, MD]에서 찾을 수 있다.
액체형 제제는 액제, 현탁제 및 유제를 포함한다. 예로서 비경구 주사용의 물 또는 물-프로필렌 글리콜 용액 또는 경구 액제, 현탁제 및 유제용 감미제 및 유백화제 첨가물을 언급할 수 있다. 액체형 제제는 또한 비경구 투여용 액제를 포함할 수 있다.
흡입에 적합한 에어로졸 제제는 액제 및 산제형의 고체를 포함할 수 있으며, 이들은 불활성의 압착 가스, 예를 들면, 질소와 같은 약제학적으로 허용되는 담체와 배합될 수 있다.
또한, 사용 직전에, 경구 또는 비경구 투여용의 액체형 제제로 전환시킬 의도의 고체형 제제를 포함한다. 이러한 액체형은 액제, 현탁제 및 유제를 포함한다.
본 발명의 화합물은 또한 경피적으로 전달할 수 있다. 경피 조성물은 크림제, 로션제, 에어로졸제 및/또는 유제의 형태를 취할 수 있으며, 당해 목적을 위해 당해 분야에서 통상적인 매트릭스 또는 저장기 유형의 경피 패취 속에 포함될 수 있다.
하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 경구적으로 투여된다.
하나의 양태에서, 약제학적 제제는 단위 용량형이다. 이러한 형태에서, 제제는 적절한 양, 예를 들면, 바람직한 목적을 달성하는데 효과적인 양의 활성 성분을 함유하는 적합한 크기의 단위 투여량으로 세분된다.
제제의 단위 투여량중 활성 화합물의 양은 특정 적용에 따라 약 1mg 내지 약 150mg으로 변하거나 또는 조절될 수 있다. 하나의 양태에서, 단위 투여량당 당해 양은 바람직하게는 약 1mg 내지 약 75mg으로 변하거나 또는 조절될 수 있다. 하나 의 양태에서, 단위 투여량당 당해 양은 보다 바람직하게는 약 1mg 내지 약 50mg으로 변하거나 또는 조절될 수 있다.
사용된 실제 용량은 치료하는 환자의 요구도 및 상태의 중증도에 따라 변할 수 있다. 특정 상황에 대한 적절한 용량 섭생의 결정은 당해 분야의 기술내에 있다. 편리하게는, 총 일일 용량은 세분될 수 있으며 필요에 따라 하루 동안 일부씩 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여량 및 투여횟수는 환자의 연령, 상태 및 체격, 및 치료하는 증상의 중증도와 같은 인자를 고려하여 주치의의 판단에 따라 조절될 것이다. 경구 투여용의 대표적으로 추천되는 일일 용량 섭생은 2 내지 4회의 분할된(분복) 투여량으로서 약 1mg/일 내지 약 300mg/일, 바람직하게는 1mg/일 내지 75mg/일의 범위일 수 있다.
본 발명이 H3 길항제 및 H1 길항제 화합물의 배합물을 포함하는 경우, 2개의 활성 성분들을 동시에 또는 연속적으로 공-투여할 수 있거나, 또는 약제학적으로 허용되는 담체속에 H3 길항제 및 H1 길항제를 포함하는 단일의 약제학적 조성물을 투여할 수 있다. 배합물의 성분은 캅셀제, 정제, 산제, 카쉐제, 현탁제, 액제, 좌제, 비강 스프레이 등과 같은 어떠한 통상의 용량형으로서 개별적으로 또는 함께 투여될 수 있다. H1 길항제의 용량은 공지된 물질에 따라 결정될 수 있으며 투여량당 약 1 내지 약 1000mg의 범위일 수 있다. 배합물로서 사용되는 경우, 개개 성분들의 용량 수준은, 바람직하게는 배합물의 유리한 효과로 인하여 추천된 개별 용량 보다 낮다.
별개의 H3 및 H1 길항제 약제학적 조성물을 투여하는 경우, 이들은 단일 포장으로, 약제학적으로 허용되는 담체 속에 H3 길항제를 포함하는 하나의 용기, 및 약제학적으로 허용되는 담체 속에 H1 길항제를 포함하는 별개의 용기를 포함하는 키트로 제공될 수 있으며, H3 및 H1 길항제는, 배합물이 치료학적으로 효과적이도록 하는 양으로 존재한다. 키트는, 예를 들어, 성분들이 상이한 시간 간격으로 투여되어야만 하거나, 또는 이들이 상이한 용량형인 경우에 배합물로 투여하기에 유리하다.
유사하게, 본 발명이 H3 길항제 및 비만, 대사 증후군, 인지 결핍성 질환, NAFLD, 간 지방증, NASH, 간경화증 또는 간세포 암종 치료용의 하나 이상의 다른 화합물의 배합물을 포함하는 경우, 2개의 활성 성분들은 동시에 또는 연속적으로 공-투여될 수 있거나, 또는 약제학적으로 허용되는 담체속에 H3 길항제 및 다른 화합물을 포함하는 단일의 약제학적 조성물이 투여될 수 있다. 배합물의 성분들은 캅셀제, 정제, 산제, 카쉐제, 현탁제, 액제, 좌제, 비강 스프레이 등과 같은 어떠한 통상의 용량 형으로 개별적으로 또는 함께 투여될 수 있다. 비만, 대사 증후군 또는 인지 결핍성 질환 치료용의 다른 화합물의 용량은 공지된 물질로부터 결정할 수 있으며 투여량당 약 1 내지 약 1000 mg의 범위일 수 있다.
키트
H3 길항제 및, 비만, 비만-관련 질환, 대사 증후군 또는 인지 결핍성 질환 치료용의 다른 화합물을 포함하는 별개의 약제학적 조성물을 투여하는 경우, 이들은 단일 포장으로, 약제학적으로 허용되는 담체 속에 H3 길항제를 포함하는 하나의 용기, 및 약제학적으로 허용되는 담체 속에 비만, 비만-관련 질환, 대사 증후군, 인지 결핍성 질환 치료용의 화합물을 포함하는 별개의 용기 또는 용기들을 포함하는 키트로 제공될 수 있으며, H3 길항제 및 다른 화합물들은, 배합물이 치료학적으로 효과적이도록 하는 양으로 존재한다. 키트는, 예를 들면, 성분들이 상이한 시간 간격으로 투여되어야만 하거나, 또는 이들이 상이한 용량 형인 경우에 배합물을 투여하기에 유리하다.
화학식 I의 화합물은 위에 요약한 일반적인 방법으로 제조할 수 있다. 특별히 예시된 화합물은 당해 분야에 공지되거나 또는 하기 기술된 바와 같은 출발 물질로부터, 하기 실시예에 기술된 바와 같이 제조하였다. 이들 실시예는 본 발명을 추가로 나열하기 위해 제공된다. 이들은 단지 나열하기 위한 목적이며; 본 발명의 영역이 어떠한 방식으로든 이에 한정되는 것으로 고려되어서는 안된다.
일반적인 방법
기술된 화합물을 제조하는데 사용된 출발 물질 및 시약은 알드리히 케미칼 코포레이션[Aldrich Chemical Co.(미국 위스콘신 소재)] 및 아크로스 오가닉스 코 포레이션[Acros Organics Co.(미국 뉴저지주 소재)]과 같은 공급업자로부터 입수할 수 있거나, 또는 유기 합성 분야에서의 숙련가에게 잘 공지된 방법을 사용하여 제조할 수 있다. 모든 시판되는 용매 및 시약을 입수한 상태로 사용되었다. LCMS 분석은 시마즈(Shimadzu) SCL-10A LC 컬럼이 장착된 어플라이드 바이오시스템스(Applied Biosystems) API-100 질량 광도계: 알테크 플라티늄 C18, 3㎛, 33 mm X 7 mm ID; 구배 유동: 0분, 10% CH3CN; 5 분, 95% CH3CN; 7분, 95% CH3CN; 7.5분, 10% CH3CN; 9분, 정지. 섬광 컬럼 크로마토그래피를 셀렉토 사이언티픽 플래쉬 실리카 겔, 32-63 체를 사용하여 수행하였다. 분석 및 제조 TLC는 아날테크 실리카 겔 GF 플레이트를 사용하여 수행하였다. 키랄 HPLC는 키랄팩 OD 컬럼[키랄 테크놀로지스(Chiral Technologies) 제조원]이 장착된 바리안 프렙스타 시스템(Varian PrepStar system)을 사용하여 수행하였다.
실시예 1
화합물 1A의 제조
Figure 112008051723819-PCT00036
단계 1:
Figure 112008051723819-PCT00037
아미노산 11 (1.0 g; 6.62 mmol) 및 4-브로모피리딘 하이드로클로라이드 (1.54 g; 7.94 mmol)의 혼합물을 용융될 때까지 가열한 후, 당해 온도를 1시간 동안 유지시켰다. 혼합물을 냉각시켜 조 화합물 12를 갈색 고체로서 수득하고, 이를 정제없이 직접 사용하였다
단계 2:
Figure 112008051723819-PCT00038
단계 1로부터의 조 화합물 12, 벤즈이미다졸론 13 (1.43 g; 6.60 mmol), HOBT (1.34 g; 9.92 mmol) 및 EDC (1.90 g; 9.90 mmol)의 혼합물을 DMF (20 ml) 속에서 실온으로 밤새 교반하였다. DMF를 진공하에 제거하고 잔사를 수성 NaHCO3와 CH2Cl2 사이에 분배하였다. 유기 상을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고 농축시켰다. 잔사를 섬광 크로마토그래피(MeOH/CH2Cl2중 5% 2.3M NH3)하여 0.11 g의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MH+ 428
실시예 2
화합물 2A의 제조
Figure 112008051723819-PCT00039
Figure 112008051723819-PCT00040
화합물 14를 미국 특허원 제2004/0048843호에 기술된 바와 같이 제조하였다.
DMF (20 ml) 중 실시예 1, 단계 1로부터의 조 화합물 12, 아민 14 (1.82 g; 6.6 mmol), HATU (3.0 g; 7.89 mmol) 및 Et3N (1.0 ml)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. DMF를 진공하에 제거하고, 잔사를 MeOH 속에 용해하고 디에틸아미노메틸-폴리스티렌 잔사로 염기성이 될 때까지 처리하였다. 혼합물을 여과하고 농축시켰다. 잔사를 섬광 크로마토그래피(5% MeOH/CH2Cl2과 1% NH4OH)하여 1.61 g의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MH+ 486
실시예 3
화합물 3A의 제조
Figure 112008051723819-PCT00041
Figure 112008051723819-PCT00042
화합물 15를 미국 특허원 제2004/0048843호에 기술된 바와 같이 제조하였다.
화합물 12 및 15를 실시예 1, 단계 2에 기술된 과정을 사용하여 표제 화합물로 전환시켰다. MH+ 496
실시예 4
화합물 4A의 제조
Figure 112008051723819-PCT00043
단계 1:
Figure 112008051723819-PCT00044
화합물 16을 미국 특허원 제2004/0048843호에 기술된 바와 같이 제조하였다.
톨루엔(100 ml) 중 벤즈이미다졸론 16 (5.74 g; 18.1 mmol), N-(2-클로로에틸-모르폴린)하이드로클로라이드 (5.07 g; 27.3 mmol), NaOH (2.53 g; 63.3 mmol), K2CO3 (5.01 g; 36.3 mmol) 및 테트라부틸암모늄 하이드로설페이트(1.24 g; 3.65 mmol)의 혼합물을 밤새 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각시키고 여과하였다. 여액을 농축시키고 잔사를 섬광 크로마토그래피(2% MeOH/CH2Cl2)하여 5.71 g의 화합물 17을 백색 발포체로서 수득하였다.
단계 2:
Figure 112008051723819-PCT00045
CH2Cl2 (50 ml) 중 화합물 17 (7.81 g; 18.2 mmol)의 용액에 MeOH (28 ml, 109.9 mmol) 중 4.0 M HCl 용액을 가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하고 농축시켜 7.92 g의 화합물 18을 하이드로클로라이드 염으로서 수득하였다.
화합물 18을 실시예 2의 과정을 사용하여 표제 화합물로 전환시켰다. MH+ 541
실시예 5
화합물 5A의 제조
Figure 112008051723819-PCT00046
Figure 112008051723819-PCT00047
화합물 19를 화합물 16으로부터 미국 특허원 제2004/0048843호에 기술된 과정을 사용하여 제조하였다.
화합물 19를 실시예 1, 단계 2의 과정을 사용하여 표제 화합물로 전환시켰다. MH+ 442
실시예 6
화합물 6A의 제조
Figure 112008051723819-PCT00048
단계 1:
Figure 112008051723819-PCT00049
화합물 20을 실시예 2로부터의 과정을 사용하여 화합물 21로 전환시켰다.
단계 2:
피리딘(20 ml) 중 케톤 21 (160 mg; 0.37 mmol)의 용액에 메톡실아민 하이드로클로라이드 (62 mg; 0.74 mmol)를 가하였다. 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하고, 냉각시키며 진공하에 농축시켰다. 잔사를 수성 NaHCC3 및 CH2Cl2사이에 분배하고, 유기상을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고 농축시켜 183 mg의 표제 화합물(백색 고체)을 옥심 이성체의 혼합물로서 수득하였다. MH+ 463
실시예 7
화합물 7A의 제조
Figure 112008051723819-PCT00050
단계 1:
Figure 112008051723819-PCT00051
실시예 1, 단계 1과 유사한 과정을 사용하여, 화합물 22를 사용하여 조 화합물 23을 제조하고, 이를 정제없이 직접 사용하였다.
단계 2:
화합물 23을 실시예 1, 단계 2의 과정을 사용하여 표제 화합물로 전환시켰다. MH+ 420
실시예 8
화합물 8A의 제조
Figure 112008051723819-PCT00052
Figure 112008051723819-PCT00053
화합물 24을 산 12 및 N-BOC-피페라진으로부터 실시예 1, 단계에 이어, 실시예 4, 단계 2의 과정을 사용하여 제조하였다.
CH2Cl2중 아민 24 (300 mg; 0.76 mmol), 2-클로로벤젠설포닐 클로라이드 (176 mg; 0.83 mmol) 및 Et3N (211μl; 1.51 mmol)의 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 수성 후처리 - CH2Cl2 추출에 적용시켰다. 유기 상을 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. MH' 428471
실시예 9
화합물 9A의 제조
Figure 112008051723819-PCT00054
표제 화합물을 화합물 21의 MeOH 중 NaBH4 환원에 의해 적량적 수율로 제조하였다. MH+ 436
실시예 10
화합물 1OA의 제조
Figure 112008051723819-PCT00055
단계 1:
Figure 112008051723819-PCT00056
AcOH 중 아닐린 25 (1.0 g; 5.5 mmol) 및 4-브로모피리딘 하이드로클로라이드 (0.82 g; 4.2 mmol)의 혼합물을 환류하에 밤새 교반하였다. 혼합물을 진공하에 농축시키고, 잔사를 섬광 크로마토그래피(MeOH/CH2Cl2중 1%의 2.3M NH3)하여 0.052 g의 화합물 26을 수득하였다.
단계 2
Figure 112008051723819-PCT00057
산 27을 에스테르 26으로부터 아세톤 중 LiOH 가수분해를 통해 제조하였다.
산 27을 실시예 1, 단계 2의 과정을 사용하여 표제 화합물로 전환시켰다. MH+ 502
실시예 11
화합물 11A의 제조
Figure 112008051723819-PCT00058
단계 1:
Figure 112008051723819-PCT00059
DCE (100 ml) 중 알데하이드 28 (5.33 g; 24.1 mmol)(미국 제6,720,328호에 기술된 바와 같이 제조), N-BOC-피페라진 (4.49 g; 24.1 mmol) 및 NaBH(OAc)3 (10.2 g; 48.1 mmol)의 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 혼합물을 염기성 수성 후처리 (NaOH) - CH2Cl2 추출에 적용시켰다. 유기상을 농축시켜 화합물 29를 수득하였 다.
단계 2:
Figure 112008051723819-PCT00060
단계 1로부터의 조 화합물 29를 MeOH (200 ml) 중 3M HCl 속에 용해하고 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공하에 농축시키고, 잔사를 MeOH 속에 재용해하고, NaOH로 염기성화가며, 고체 Na2SO4를 통해 여과하고, 여액을 농축시켜 4.3 g의 디아민 30을 유리 염기로서 수득하였다.
단계 3:
화합물 30을 실시예 1, 단계 2의 과정을 사용하여 표제 화합물로 전환시켰다. MH+ 389
실시예 12
화합물 12A의 제조
Figure 112008051723819-PCT00061
단계 1:
Figure 112008051723819-PCT00062
화합물 33을 실시예 11, 단계 1의 과정을 사용하여 제조하였다.
단계 2:
화합물 33을 실시예 4, 단계 2의 과정에 이어, 실시예 1, 단계 2의 과정을 사용하여 표제 화합물로 전환시켰다. MH+ 408
실시예 13
화합물 13A의 제조
Figure 112008051723819-PCT00063
Figure 112008051723819-PCT00064
화합물 33a를 문헌(참조: Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 1993, 3, 925)에 기술된 바와 같이 제조하였다.
화합물 33a를 실시예 1, 단계 2에 기술된 바와 같이 표제 화합물로 전환시켰다. MH+ 429
실시예 14
화합물 14A의 제조
Figure 112008051723819-PCT00065
Figure 112008051723819-PCT00066
화합물 33b의 제조는 미국 특허 제6716846호에 기술되어 있다. 화합물 33c를 화합물 33b로부터 실시예 4, 단계 2의 과정을 사용하여 수득하였다. 화합물 33c를 실시예 1, 단계 2와 동일한 과정으로 산 23과의 반응을 통해 표제 화합물로 전환시켰다. MH+ 373
실시예 15
화합물 15A의 제조
Figure 112008051723819-PCT00067
Figure 112008051723819-PCT00068
Figure 112008051723819-PCT00069
화합물 33d[시그마-알드리히 레어 케미칼 라이브러리(Sigma-Aldrich rare chemical library)로부터 시판]를 실시예 1, 단계 2와 동일한 과정으로 산 23과의 반응을 통해 표제 화합물로 전환시켰다. MH+ 416
실시예 16
화합물 16A의 제조
Figure 112008051723819-PCT00070
Figure 112008051723819-PCT00071
화합물 34를 미국 특허원 제2004/0097483호에 기술된 바와 같이 제조하였다.
화합물 34를 화합물 23과 실시예 1, 단계 2의 과정을 사용하여 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다. MH+ 493
실시예 17
화합물 17A의 제조
Figure 112008051723819-PCT00072
Figure 112008051723819-PCT00073
화합물 35를 미국 특허 제6,720,328호에 기술된 바와 같이 제조하였다.
화합물 35를 화합물 23과 실시예 1, 단계 2의 과정을 사용하여 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다. MH+ 416.
실시예 18
화합물 18A의 제조
Figure 112008051723819-PCT00074
단계 1:
Figure 112008051723819-PCT00075
톨루엔(20 ml) 중 2-브로모-5-플루오로피리딘(2.0 g, 11.4 mmol)의 용액을 -78℃로 냉각시킨 톨루엔(80 ml) 중 n-BuLi (5.0 ml, 12.5 mmol)의 용액에 서서히 가하고, 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 이후에, 톨루엔(20 ml) 중 알데하이드 36 (3.64 g, 17.0 mmol)의 용액을 가하고 반응 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이를 AcOH를 사용하여 -78℃에서 퀀칭시키고 물로 희석시켰다. 생성물을 CH2Cl2로 추출하고 Na2SO4 위에서 건조시켰다. 섬광 크로마토그래피(MeOH/CH2Cl2 중 0 내지 1% 2N NH3)로 정제하여 3.50 g (99%)의 알코올 37을 황색 오일로서 수득하였다.
단계 2:
Figure 112008051723819-PCT00076
CH2Cl2 (200 ml) 중 알코올 37 (9.0 g, 29.0 mmol)의 용액에 NaHCO3 (3.0 g, 35.6 mmol) 및 NaBr (0.15 g, 1.49 mmol)의 포화된 수용액을 가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고 TEMPO(0.05 g, 0.32 mmol)를 가한 후, 0.7M (85 ml, 59.5 mmol) 시판 표백제(NaOCl)를 15분에 걸쳐 일부씩 가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 후 포화된 Na2S2O3 수용액으로 퀀칭시켰다. 생성물을 CH2Cl2로 추출하고 유기 층을 Na2SO4 위에서 건조시켰다. 섬광 크로마토그래피 (CH2Cl2)로 정제하여 6.31 g의 화합물 38을 황색 오일로서 수득하였다.
단계 3:
Figure 112008051723819-PCT00077
피리딘(6 ml) 중 케톤 38 (1.00 g; 3.24 mmol)의 용액에 하이드록실아민 하이드로클로라이드 (540 mg; 7.77 mmol)를 가하였다. 혼합물을 80℃에서 밤새 가열하고, 냉각시키고 진공하에 농축시켰다. 잔사를 섬광 크로마토그래피(MeOH/CH2Cl2중 1% 2.3M NH3)하여 385 mg의 Z-옥심 39 및 553 mg의 E-옥심 40을 수득하였다.
단계 4:
Figure 112008051723819-PCT00078
O℃로 냉각시킨 THF (16 ml) 및 DMF (30 ml)의 혼합물중 옥심 40 (553 mg; 1.71 mmol)의 용액에 KHMDS (1.02 g; 5.13 mmol)를 여러번에 걸쳐 가하였다. 반응 혼합물을 가온시키고 10분 동안 실온에서 교반한 후, 2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄설포네이트(1.19 g; 5.13 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 물을 가하고 생성물을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기상을 농축시키고 잔사를 섬광 크로마토그래피(2 내지 4% EtOAc/CH2Cl2)하여 438 mg의 화합물 41을 황색 오일로서 수득하였다.
단계 5:
Figure 112008051723819-PCT00079
화합물 41 (438 mg; 1.08 mmol)을 20% TFA/CH2Cl2 속에서 5시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 진공하에 농축시키고 잔사를 수성 NaHCO3 및 CH2Cl2 사이에 분배하였다. 유기상을 분리하고 농축시켜 322 mg의 유리 아민 42를 황색 오일로서 수득하였다.
단계 6:
화합물 42를 화합물 12와 실시예 1, 단계 2의 과정을 사용하여 반응시켜, 표제 화합물을 수득하였다. MH+ 516.
실시예 19
화합물 19A의 제조
Figure 112008051723819-PCT00080
단계 1:
Figure 112008051723819-PCT00081
-78℃로 냉각시킨 THF (60 ml) 중 메틸트리페닐포스포늄 브로마이드(6.08 g, 17.0 mmol)의 현탁액에, n-BuLi(6.48 ml의 헥산 중 2.5M 용액; 16.2 mmol)을 가하고; 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반한 후 0℃에서 45분 동안 교반하였다. 이를 다시 -78℃로 냉각시키고 THF (20 ml) 중 케톤 38 (2.50 g, 8.1 mmol)의 용액을 가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하고 실온으로 가온시켰다. 이를 물로 퀀칭시키고, 생성물을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 위에서 건조시키고 섬광 크로마토그래피(1:9:10 EtOAc/헥산/CH2Cl2)로 정제하여 1.45 g의 화합물 43을 황색 오일로서 수득하였다.
단계 2:
화합물 43을 실시예 18, 단계 5에 이어, 실시예 1, 단계 2의 과정을 사용하여 표제 화합물로 전환시켰다. MH+ 417
실시예 20
화합물 2OA의 제조
Figure 112008051723819-PCT00082
단계 1:
Figure 112008051723819-PCT00083
CH2Cl2 (200 ml) 중 이소시아네이트 44 (5.6Og, 29.8 mmol), N-BOC-피페라진 (5.60 g, 30.1 mmol) 및 Et3N (4.2 ml, 30.1 mmol)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반한 후 1N 수성 NaOH로 처리하였다. 유기 층을 염수로 세척하고 무수 MgSO4 위에서 건조시켰다. 건조제를 여과하고 여액을 용매를 진공하에 제거하여 11.0 g의 화합물 45를 수득하고, 이를 정제없이 사용하였다.
단계 2:
화합물 45를 실시예 18, 단계 5에 이어, 실시예 1. 단계 2의 과정을 사용하여 표제 화합물로 전환시켰다. MH+ 484
실시예 21
화합물 21A의 제조
Figure 112008051723819-PCT00084
단계 1:
Figure 112008051723819-PCT00085
3급-부탄올(120 ml) 중 화합물 47 (20.1 g, 0.100 mol)의 현탁액에 칼륨 3급-부톡사이드(9.5 g, 0.084 mol)를 적가하였다. 혼합물을 환류하에 30분 동안 가열하여 균질한 용액을 수득하고 이를 35℃로 냉각시키고, 여기에 화합물 46 (12.7 g, 0.09 mol)을 한번에 가하였다. 발열 반응으로 내부 온도가 68℃로 상승하였다. 발열이 중지되면, 혼합물을 30분 동안 가열하여 환류시켰다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔사를 빙수로 처리하면, 불용성 분획이 형성되었다. 조 생성물 48을 불용성 고체의 여과로 분리하였다. 조 화합물 48(21g, 0.0672 mol)을 2N HCl 및 EtOAc의 혼합물로 처리하고, 수득되는 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 불용성 물질을 여과하고 물 및 EtOAc로 완전히 세척하여 18.1 g의 화합물 48의 하이드로클로라이드 염을 수득하였다, 융점 287 내지 289℃. HCl 염을 1N NaOH (150 ml) 및 CH2Cl2 (250 ml)의 혼합물에 모든 고체가 용해될 때까지 교반하였다. 유기 상을 분리하고, 물로 세척하고 건조(무수 MgSO4)하였다. 건조제를 여과하고, 여액을 진공하에 용매를 제거하여 15.7 g의 화합물 48의 유리 염기 형을 베이지색 고체로서 수득하였다.
단계 2;
Figure 112008051723819-PCT00086
DMF (40 ml) 중 9.0 g (28.8 mmol)의 화합물 48의 용액을 EtOH (120 ml)로 희석시켰다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 여기에 라니 니켈 페이스트(50% 물)의 1/2 스픈을 가하였다. 수득되는 혼합물을 35 psi에서 수소 흡수가 중지될 때까지 수소화하였다. 소비된 촉매를 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 여액을 진공하에 농축시켰다. 잔사를 물 및 Et2O-EtOAc(1:1) 사이에 분배하였다. 유기 추출물을 물로 세척하고, 무수 MgSO4 위에서 건조시키고 여과하였다. 여액을 진공하에 농축시켜 7.8 g의 화합물 49를 시럽으로서 수득하였으며, 이는 다음 단계에서 사용하기에 충분히 순수하였다.
단계 3:
무수 톨루엔(50 ml) 중 화합물 49 (3.5 g, 12.4 mmol), 무수 K2CO3 (1.87 g, 13.5 mmol) 및 2-클로로-3-니트로피리딘(1.97 g, 12.4 mmol)의 교반 혼합물을 환류하에 18시간 동안 가열하였다. TLC는 출발물질과 생성물의 혼합물을 나타내었다. 따라서, 추가량의 2-클로로-3-니트로피리딘(0.5 g) 및 무수 K2CO3 (0.5 g)를 도입시키고, 환류하에 다른 18시간 동안 계속 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 빙수로 처리하고 톨루엔으로 추출하였다. 합한 톨루엔 추출물을 0.5N 수성 NaOH 및 물로 연속적으로 세척하고 0.5N HCl(200 ml)로 염기성화하였다. 형성되는 적색 침전물을 여과하여 3.3 g의 표제 화합물의 조 HCl 염을 수득하였다. 산성 수성 상을 분리하고, EtOAc로 세척하고 10% 수성 NaOH로 염기성화하였다. 수득되는 적색 침전물을 여과하고 물로 세척하여 1.3 g의 유리 염기 형태의 표제 화합물을 수득하였다. HCl 염(3.2 g) 및 유리 염기(1.3 g)를 0.5N NaOH 및 CH2Cl2 사이에 분 배하였다. 유기상을 물로 세척하고 건조(무수 MgSO4)시켰다. 건조제를 여과하고, 여액을 진공하에 농축시켜 4.5 g의 유리 염기 형태의 표제 화합물을 수득하였다. MH+ 405
실시예 22
화합물 22A의 제조
Figure 112008051723819-PCT00087
따뜻한 DMF (30 ml) 중 2.2 g (5.5 mmol)의 실시예 21의 용액을 EtOH (60 ml)로 희석시켰다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 여기에 라니 니켈 페이스트(50% 물)의 1/2 티스픈을 가하였다. 수득되는 혼합물을 44 psi에서 수소 흡수가 저하될 때까지 수소화하였다. 소비한 촉매를 셀라이트의 패드를 통해 여과하고 여액을 진공하에 농축시켰다. 잔류하는 오일을 물 및 EtOAc 사이에 분배하였다. 유기 추출물을 물로 세척하고 무수 MgSO4 위에서 건조시키고 여과하였다. 여액을 진공하에 시켜 고체를 수득하고 이를 헥산으로 연마하였다. 여과하여 1.58 g의 표제 화합물을 수득하였다. MH+ 375
실시예 23
화합물 23A의 제조
Figure 112008051723819-PCT00088
무수 CH2Cl2 (30 ml) 중 실시예 22의 화합물(0.73 g, 1.95 mmol) 및 Et3N (2.0 ml)의 교반된 빙-냉 용액에 피콜리노일 클로라이드 하이드로클로라이드 (0.38 g, 2.15 mmol)를 소 부분씩 가하였다. ~5℃에서의 교반을 5분 동안 유지킨 후 실온에서 18시간 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수로 처리하고 유기 상을 분리하고 물로 세척하며, 무수 MgSO4 위에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 점성 잔사를 수득하며, 이는 TLC에 따라 변하지 않은 현저한 양의 출발 물질을 함유하였다. 따라서, 당해 잔사(0.85 g)를 무수 CH2Cl2 (30 ml) 속에 용해하고, 당해 용액에 피콜리노일 클로라이드 하이드로클로라이드 (0.38 g, 2.15 mmol) 및 Et3N (1 ml)를 가하였다. 반응 용액을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 처리하고, 유기 상을 분리하고 물로 세척하며, 무수 MgSO4 위에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 점성 잔사를 수득하고, 이를 실리카 겔 상에서 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, CH2Cl2-MeOH(95:5)로 용출시킴으로써 표제 화합물을 유리(810 mg)로서 수득하였다. MH+ 480
실시예 24
화합물 24A의 제조
Figure 112008051723819-PCT00089
빙(glacial) AcOH (10 ml)중 실시예 23 (260 mg, 0.54 mmol)의 용액을 환류하에 18시간 동안 가열한 후 진공하에 점성 잔사로 농축시키고, 이를 물과 Et2O-EtOAc(3:1) 사이에 분배하였다. 수성 상을 희석된 수성 NH4OH로 염기성화하고 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물로 세척하고, 건조(무수 MgSO4)시키고 여과한다. 여액을 진공하에 농축시켜 점성 잔사를 수득하고 이를 실리카 겔 상에서 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, EtOAc-MeOH (95:5)로 용출시킴으로써 유리 염기 형태의 표제 화합물을 유리(0.091 g)로서 수득하였다.
EtOAc 중 유리 염기(91 mg, 0.174 mmol)의 용액에 EtOAc 중 말레산(20 mg; 0.172 mmol)의 용액을 가하였다. 수득되는 혼합물을 진공하에 소 용적으로 농축시키고, Et2O로 희석시키고 실온하에 정치시켰다. 수득되는 침전물을 여과하여 70 mg의 표제 화합물의 말레산 염을 베이지색 고체로서 수득하였다. MH+ 522
실시예 25
화합물 25A의 제조
Figure 112008051723819-PCT00090
무수 CH2Cl2 (15 ml) 중 화합물 49 (0.72Og, 2.55 mmol) 및 2,4,6-트리플루오로벤즈알데하이드(0.407 g, 2.55 mmol)이 교반 용액에 NaBH(OaC)3(1.62 g, 7.7 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한 후 물로 처리하였다. 유기상을 분리하고 진공하에 점성 잔사로 농축시키고, 이를 Et2O 및 1N 수성 NaOH 사이에 분배하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조(무수 MgSO4)시키고 여과하고. 여액을 진공하에 농축시켜 점성 잔사를 수득하고 이를 실리카 겔 상에서 섬광 크로마토그래피하였다. CH2Cl2:EtOAc(1:1)로 용출시켜 0.72 g의 표제 화합물의 유리 염기를 시럽으로서 수득하였다.
EtOAc 중 유리 염기(630 mg, 1.48 mmol)의 용액에 EtOAc중 말레산 (172 mg; 1.48 mmol)의 용액을 가하였다. 수득되는 혼합물을 빙수욕 속에서 냉각시키면, 침전물이 형성되기 시작하였다. 여과하여 786 mg의 표제 화합물의 말레산 염을 백색 결정성 고체로서 수득하였다. MH+ 427
실시예 26
화합물 26A의 제조
Figure 112008051723819-PCT00091
단계 1:
Figure 112008051723819-PCT00092
무수 CH2Cl2(70 ml) 중 화합물 51 (4.65g, 15.9 mmol) 및 2,4,6-트리플루오로벤즈알데하이드(2.55 g, 15.9 mmol)의 교반 용액에 2분에 걸쳐 NaBH(Oac)3 (10 g, 48 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한 후 물로 처리하였다. 유기 상을 분리하고 진공하에 시럽으로 농축시키고, 이를 실리카 겔 상에서 섬광 크로마토그래피하였다. CH2Cl2:MeOH (99:1)로 용출시켜 5.55 g의 화합물 52를 시럽으로서 수득하였다.
단계 2:
Figure 112008051723819-PCT00093
CH2Cl2 (6 ml) 중 화합물 52 (5.5 g, 12.6 mmol)의 교반 용액에 TFA (10 ml)를 적가하였다. 수득되는 용액을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물 을 진공하에 농축시켰다. 점성 잔사를 수성 NaOH 및 CH2Cl2 사이에 분배하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고 무수 MgSO4 위에서 건조시켰다. 건조제를 여과하고, 여액으로부터 용매를 감압하에 제거하였다. 고체 잔사를 헥산으로 연마시켜 3.7 g의 화합물 53을 고체로서 수득하였다.
단계 3:
CH2Cl2 (50 ml) 중 화합물 53 (0.200 g, 0.596 mmol) 및 피리다진-4-카복스알데하이드(참조: 미국 특허 제6,720,328호)(0.074 g; 0.68 mmol)의 교반 용액에 NaBH(Oac)3 (0.433 g, 2.0 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한 후 진공하에 농축시켰다. 점성 잔사를 물 및 EtOAc 사이에 분배하였다. 유기 추출물을 물로 세척하고, 건조(무수 MgSO4)시키고 여과하였다. 여액을 진공하에 농축시켜 유리 염기 형태의 표제 화합물을 TLC상에서 단일 점으로 나타나는 시럽으로서 수득하였다.
유리 염기의 일부(150 mg, 0.318 mmol)를 EtOAc 속에 용해하고 수득되는 용액을 말레산(40 mg; 0.345 mmol)의 용액과 혼합하였다. 실온에서 정치시키면, 침전물이 형성되기 시작하였다. 이후에, 혼합물을 빙-수욕 속에서 냉각시키고 여과하여 59 mg의 표제 화합물의 말레산 염을 수득하였다. MH+ 471
실시예 27
화합물 27A의 제조
Figure 112008051723819-PCT00094
마지막 단계에서, 2-아미노피리딘-5-카브알데하이드(참조: 미국 특허 제6,720,328호)를 피리다진-4-카브알데하이드대신 사용하는 것을 제외하고는, 표제 화합물을 실시예 26에 기술된 과정을 사용하여 제조하였다. MH+ 486
실시예 28
화합물 28A의 제조
Figure 112008051723819-PCT00095
무수 CH2Cl2 (50 ml) 중 화합물 53 (200 mg, 0.596 mmol) 및 N-BOC-2-아미노피리딘-4-카브알데하이드(참조: 미국 특허 제6,720,328호)(152 mg, 0.68 mmol)의 교반 용액에 NaBH(Oac)3 (433 mg, 2.0 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반한 후 물로 처리하였다. 유기상을 분리하고 고체 잔사로 농축시키고, 이를 EtOAc-Et2O (1:1) 속에 용해하고 2% 말레산 수용액으로 추출하였다. 합한 수성 추출물을 1N 수성 NaOH을 사용하여 pH 8로 염기성화하고 EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조(무수 MgSO4)시키고 여과하였다. 여액을 진공하에 농축시켜 유리를 수득하고 이를 실리카 겔 상에서 섬광 크로마토그래피하였다. CH2Cl2-7N 메탄올성 암모니아(98:2)로 용출시켜 0.18 g의 표제 화합물을 고체로서 수득하였다. MH+ 443
위에서 기술한 과정을 사용하여, 화합물 29A 내지 60A를 제조하였다:
Figure 112008051723819-PCT00096
Figure 112008051723819-PCT00097
Figure 112008051723819-PCT00098
Figure 112008051723819-PCT00100
Figure 112008051723819-PCT00101
실시예 29
화합물 61A 내지 158A의 제조
Figure 112008051723819-PCT00102
일반적인 과정:
단계 1:
Figure 112008051723819-PCT00103
25℃에서 에스테르 54 (1.6 g, 6.512 mmol) 중 MeOH 용액(20 ml)에 1M LiOH 수용액(7.16 mmol, 1.1 당량)을 가하였다. 25℃에서 1일 동안 교반한 후, 추가의 1M LiOH 수용액(7.16 mmol, 1.1 당량)을 가하고 밤새 교반하였다. 이후에, 용매를 진공하에 제거하고 수득되는 고체를 진공하에 2일 동안 건조시켰다.
이후에, 수득되는 고체를 CH2Cl2(70 ml) 속에 현탁시키고 옥살릴 클로라이드 (25.05 mmol, 4 당량)를 25℃에서 N2 하에 가하였다. 밤새 교반한 후, 추가의 옥살릴 클로라이드 (25.05 mmol, 4 당량)을 가하고 수일 동안 교반하였다. DMF를 가하고(1 방울) 혼합물을 25℃에서 2일 동안 교반한 후, 용매를 진공하에 제거하였다. 추가의 CH2Cl2 (50ml)를 가하고 용매를 진공하에 제거하였다. 이를 2회 추가로 반복하여 화합물 55를 수득하였다.
단계 2:
Figure 112008051723819-PCT00104
화합물 55 (6.512 mmol)의 CH2Cl2 용액(50ml)에 Et3N (1.8 ml, 2 당량)에 이어 CBZ-피페라진 (7.16 mmol, 1.1 당량)을 25℃에서 N2 하에 가하였다. 용액을 25 ℃에서 4일 동안 교반한 후, 1N 수성 NaOH를 가하고(50 ml), 생성물을 CH2Cl2로 추출하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 건조시켰다. 이후에, 생성물을 FLC(CH2Cl2-MeOH-NH4OH 97:3:0.5 내지 92:8:0.5)로 정제하여 CBZ-피페라진으로 오염된 화합물 56을 수득하였다. CBZ-피페라진을 화합물 56으로부터 혼합물을 CH2Cl2(100 ml) 속에 용해한 후 PS-이소시아네이트 수지(1.2 g)를 가하여 제거하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반한 후 추가로 1.5 g의 PS-이소시아네이트 수지를 가하였다. 추가로 3시간 동안 교반한 후, 생성물을 수지로부터 여과하고, CH2Cl2로 세정하고, 용매를 진공하에 제거하여 화합물 56(1.51g, 54% 수율)을 황-백색 발포체로서 수득하였다.
단계 3:
Figure 112008051723819-PCT00105
H2를 탄소상 10% Pd(120.3 mg), 화합물 56(1.19 g, 2.77 mmol) 및 농 HCl (1.2 ml, 5 당량)의 MeOH 현탁액내로 20분 동안 25℃에서 버블링한 후, 혼합물을 4시간 동안 H2 대기하에 교반하였다. N2를 용액을 통해 20분 동안 버블링한 후, 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하며, MeOH로 용출시키고, 용매를 진공하에 제거하였다. 생성물을 CH2Cl2 및 1N NaOH사이에 분비하고, 층을 분리하고, 수성 층을 CH2Cl2(3x)로 역-추출하였다. 이후에, CH2Cl2 층을 합하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 건조시켰다. 이후에, 생성물을 FLC(CH2Cl2-MeOH-NH4OH 94:6:0.5 내지 92:8:0.5)로 여과하여 생성물 57 (834 mg, 100% 수율)을 수득하였다.
단계 4:
CH2Cl2 중 화합물 57 (1 ml, 0.0268 mmol)의 스톡 용액을 보단 미니블록(Bohdan Miniblocks)내 104-프릿화된 튜브(fritted tube)에 가하였다. 각각의 튜브에 톨루엔(0.05 mmol, 2 당량)중 개개의 이소시아네이트(R1NCO)의 1M 스톡 용액을 가하였다. 미니블록을 밀봉하고 25℃에서 4시간 동안 진탕시켰다. 각각의 튜브에 추가로 2 당량의 개개의 이소시아네이트를 가하고 미니블록을 밀봉하고 25℃에서 4시간 동안 잔탕시켰다. 아세트산 무수물(0.54 mmol, 20 당량)의 DCE 용액을 각각의 튜브에 가하고 블록을 25℃에서 16시간 동안 진탕시켰다. 앰버리스트(Amberlyst)-15 수지(~0.10g)를 각각의 튜브에 가하고 미니블록을 25℃에서 2시간 동안 진탕시켰다. 튜브를 배수시키고 수지를 CH2Cl2에 이어 MeOH로 각각 3회 세척하면서 매 시간 5분 동안 진탕시켜 반응하지 않은 시약을 제거하였다. MeOH(2N, 2 ml) 중 암모니아를 각각의 튜브에 가하고 미니블록을 MeOH (2N, 2 ml)중 암모니아로 25℃에서 20분 동안 진탕시켰다. 각각의 튜브로부터 합한 여액을 스피드백 농축기 상에서 밤새 증발 건조시켰다. 수득되는 샘플을 LCMS로 평가하였 으며 70% 이상 순수하였다.
위에서 기술한 과정을 사용하여, 화합물 61A 내지 158A를 제조하였다:
Figure 112008051723819-PCT00106
Figure 112008051723819-PCT00107
Figure 112008051723819-PCT00108
Figure 112008051723819-PCT00109
Figure 112008051723819-PCT00110
Figure 112008051723819-PCT00111
Figure 112008051723819-PCT00112
Figure 112008051723819-PCT00113
Figure 112008051723819-PCT00114
Figure 112008051723819-PCT00115
Figure 112008051723819-PCT00116
Figure 112008051723819-PCT00117
Figure 112008051723819-PCT00118
Figure 112008051723819-PCT00119
Figure 112008051723819-PCT00120
Figure 112008051723819-PCT00121
실시예 30
화합물 159A의 제조
Figure 112008051723819-PCT00122
단계 1:
Figure 112008051723819-PCT00123
디-3급-부틸 디카보네이트(2.40 g, 11.0 mmol)를 3급-부탄올(80 ml) 중 화합물 58 (2.09 g, 8.42 mmol)의 교반 용액에 실온에서 가하였다. 수득되는 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 가열한 후 실온으로 냉각시키고 용매를 진공하에 제거하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(EtOAc:헥산 1:5)로 정제하여 화합물 59 (2.899 g, 99%)를 백색 발포체로서 수득하였다.
단계 2:
Figure 112008051723819-PCT00124
1N LiOH (5.44 ml, 5.44 mmol, 1.30 당량)을 MeOH (20 ml) 중 화합물 59 (1.58 g, 4.54 mmol)의 교반 용액에 실온에서 가하였다. 수득되는 혼합물을 60℃에서 2.5시간 동안 교반한 후, 용매를 진공하에 제거하고 수득되는 리튬 카복실레이트를 고 진공하에 24시간 동안 건조시켜 화합물 60 (1.675 g, 100%)을 백색 고체로서 수득하고 이를 추가의 정제없이 사용하였다.
단계 3:
화합물 60을 실시예 1, 단계 2에 이어, 실시예 4, 단계 2의 과정을 사용하여 표제 화합물로 전환시켰다. MH+ 495
실시예 131
화합물 160A의 제조
Figure 112008051723819-PCT00125
단계 1
Figure 112008051723819-PCT00126
밀봉 튜브 속에서 2,2,2-트리플루오로에탄올(5 mL) 중 2,4-디브로모피리디늄 하이드로클로라이드 (535 mg, 1.96 mmol)의 교반 용액에 4-아미노벤조산 메틸 에스테르(296 mg, 1.96 mmol, 1.0 당량)를 가하였다. 수득되는 반응물을 110℃로 가열하고 당해 온도에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공하에 농축시키고 수득되는 잔사를 10% 수성 NH3 (150 mL) 및 DCM (150 mL)으로 희석시키고 혼합물을 분별 깔때기로 이전시켰다. 수성 층을 DCM (150 mL)으로 추출하고 합한 유기 상을 MgSO4 위에서 건조시키고 진공하에 농축시켜백색 고체 잔사를 수득하고 이를 컬럼 크로마토그래피(AcOEt:헥산 0% 내지 50%)를 사용하여 정제하여 화합물 61(308 mg, 51 %)을 백색 고체로서 수득하였다. 주목: 2-이성체(72 mg, 12%)를 또한 극성이 거의 없는 화합물로서 수득하였다.
단계 2
Figure 112008051723819-PCT00127
봄브를 수성의 농 암모니아(75mL) 중 화합물 61 (2.2 g, 7.16 mmol)의 용액 으로 충전시키고 수득되는 혼합물을 210℃로 냉각시키고 당해 온도에서 20시간 동안 교반하였다. 시스템을 실온으로 냉각시키고, 반응 혼합물을 진공하에 농축시켜 표제 화합물(2.3 g)을 진공하에서 백색 고체로서 수득하고 이를 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 3
Figure 112008051723819-PCT00128
화합물 63(미국 특허공보 제2004/0097483호에 기술된 바와 같이 제조)을 화합물 62와 실시예 1, 단계 2에 설정된 방법을 사용하여 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다. MH+ 491
상기 기술된 과정을 사용하여, 다음 화합물을 제조하였다:
Figure 112008051723819-PCT00129
실시예 32
H 3 -수용체 결합 검정
당해 시험에서 H3 수용체의 공급원은 기니아 피그 뇌(ginea pig brain)이었다. 또한, H3 수용체의 공급원은 HEK-293(사람 배아 신장) 세포 속에서 발현된 재조합체 사람 수용체이었다.
동물은 400 내지 600g으로 칭량되었다. 뇌 조직을 50 mM 트리스, pH 7.5의 용액으로 균질화하였다. 균질화 완충액중 조직의 최종 농도는 10% w/v이었다. 균질물을 1,000 x g에서 10분 동안 원심분리하여 조직 및 파편 덩어리를 제거하였다. 이후에, 수득되는 상층액을 50,000 x g에서 20분 동안 원심분리하여 막을 침강시키고, 이를 다음에 균질화 완충액(50,000 x g로 각각 20분 동안) 속에서 3회 세척하였다. 막을 동결시키고 -70℃에서 필요할 때까지 저장하였다.
시험할 모든 화합물을 DMSO 속에 용해한 후 결합 완충액(50 mM 트리스, pH 7.5)를 가하여 최종 농도를 0.1% DMSO로 2㎍/ml이 되도록 하였다. 이어서, 막 (400㎍의 단백질, 재조합 사람 수용체의 경우에 5㎍)을 반응 튜브에 가하였다. 반응은 3 nM[3H]R-α메틸 히스타민(8.8 Cl/mmol) 또는 3 nM [3H]Nα메틸 히스타민(80 Cl/mmol)을 가함으로써 개시하였으며 30℃에서 30분 동안 계속 항온처리하였다. 결합된 리간드를 결합되지 않은 리간드로부터 여과로 분리하고, 막에 결합된 방사활성 리간드의 양을 액체 실틸레이션 분광법으로 적량화하였다. 모든 항온처리를 2회 수행하고 표준 편차를 항상 10% 미만이 되도록 하였다. 수용체에 대한 방사활성 리간드의 특이적 결합의 70% 이상을 억제한 화합물을 일련으로 희석시켜 Ki(nM)를 측정하였다.
화학식 I의 화합물은, 재조합체 사람 H3 수용체에서 약 3 내지 약 600 nM의 Ki 값을 가지며 기니아 피그 뇌 수용체에서 약 2 nM 내지 약 200 nM의 Ki 값을 갖는다. 화합물 59는, 재조합체 사람 수용체 검정에서 3 nM의 Ki 값을 가지며 기니아 피그 수용체 검정에서 2 nM의 Ki 값을 갖는다.
실시예 33
마우스에서 식이-유발된 비만에서 본 발명의 화합물의 효과
린 마우스[Lean mice;, 수컷, 대량 5주령, 마이애미주 바 하버 소재의 더 잭슨 래버로터리(The Jackson Laboratory)에서 시판]를 개개의 케이지(cage)에 22℃에서 12:12 시간의 명/암 주기로 유지시켰다. "처리된" 마우스(N= 12)에 티아졸 유도체 (10 mg/kg)를 위관으로 1일 1회 4일의 연속 기간 동안 투여하였다. 대조군 마우스(N=12)에게는 단지 비히클만을 1일에 1회 4일 동안 투여하였다. 대조군 및 처리된 마우스 둘다에게 고-지방 식이를 0 내지 4일동안 공급하고, 체중 및 먹이 섭취를 매일 모니터링하였다. 체중 획득 및 먹이 섭취에 대한 억제율(%)을 대조군 마우스에서 체중 획득 및 먹이 섭취에 있어서의 증가에 대해 처리된 마우스에서 체중 획득 및 먹이 섭취에 있어서의 증가와 비교하여 계산하였다.
표 1은 마우스에서 식이-유발된 비만에 있어서 본 발명의 설명적인 화합물의 효과를 나타낸다. 화합물 번호는 본원 명세서에 나타낸 화합물 번호에 상응한다.
Figure 112008051723819-PCT00130
본 발명은 본 발명의 몇가지 측면을 설명할 의도의 실시예에 기술된 특정 양태에 의한 영역으로 한정되어서는 안되며 작용적으로 동등한 어떠한 양태도 본 발명의 영역에 포함된다. 실제로, 본원에 나타낸 것들 및 기술된 것들 외에, 본 발명의 각종 변형이 당해 분야의 숙련가들에게 익숙할 것이며 첨부된 청구의 범위에 속하는 것으로 의도된다.
다수의 참조문헌이 인용되었으며, 이의 전체 기술내용은 본원에서 참조로 인용되었다.

Claims (65)

  1. 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    화학식 I
    Figure 112008051723819-PCT00131
    상기 화학식 I에서,
    a는 0, 1 또는 2이고;
    b는 0, 1, 2, 3 또는 4이며;
    U 및 W는 각각 CH이거나, 또는 U 및 W 중 하나는 CH이고 다른 것은 N이며;
    M1, M2, n, p, X 및 Y는 (a), (b) 또는 (c)에서 정의한 바와 같고:
    (a) M1은
    Figure 112008051723819-PCT00132
    이며;
    M2는 N이고;
    n은 1 또는 2이며;
    p는 0, 1 또는 2이고;
    X는 결합, 알킬렌, 알케닐렌, -C(O)-, -C(R8)(R9)-, -C(=N-OR10)-, -C(=N-OR10)-CH(R11)-, -CH(R11)-C(N-OR10)-, -O-, -CH2N(R12)-, -N(R12)CH2-, -N(R12)-, -NHC(O)-, -OCH2-, -CH2O-, -CH(OH)-, -S-, -S(O)- 또는 -S(O)2-이며;
    Y는 -CH2-, -(CH2)2-, -C(=O)-, -C(=NOR13)-, -S-, -S(O)- 또는 -SO2-이거나;
    (b) M1은 N이고;
    M2는 N이며;
    n은 2이고;
    p는 1 또는 2이며;
    X는 결합, 알킬렌, 알케닐렌, -C(O)-, -NHC(O)-, -OC(O)-, -S(O)- 또는 -S(O)2-이고;
    Y는 -CH2-, -(CH2)2-, -C(=O)-, -S-, -S(O)- 또는 -SO2-이거나; 또는
    (c) M1은 N이고;
    M2는 CH이며;
    n은 1 또는 2이고;
    p는 O, 1 또는 2이며;
    X는 결합, 알킬렌, 알케닐렌, -C(O)-, -NHC(O)-, -OC(O)-, -S(O)- 또는 -S(O)2-이고;
    Y는 -0-, -CH2-, -(CH2)2-, -C(=O)-, -C(=N0R13)-, -S-, -S(O)- 또는 -SO2-이며;
    Z는 결합, -CH(R14)-(R14a-(C1-C4)알킬렌)- 또는 -CH(R14)-CH(R14b)=CH(R14b)-(R14a-(C1-C2)알킬렌)-이고;
    R1은 R15-알킬, R15-사이클로알킬, R15-아릴, R15-아릴알킬, R15-(6 원의 헤테로아릴), R15-(6 원의 헤테로아릴)알킬, R15-(5 원의 헤테로아릴), R15-(5 원의 헤테로아릴)알킬, R15-헤테로사이클로알킬, 디페닐메틸,
    Figure 112008051723819-PCT00133
    Figure 112008051723819-PCT00134
    이고; 단, R1이 질소 원자에 의해 X에 부착되고 M1이
    Figure 112008051723819-PCT00135
    인 경우, X는 결합 또는 알킬렌이며; 단, R1이 질소 원자에 의해 X에 부착되고 M1이 N인 경우, X는 -(CH2)2-6-이며;
    k는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    k1은 O, 1, 2 또는 3이며;
    k2는 0, 1 또는 2이고;
    Q는 O 또는 S이며;
    R2는 R18-알킬, R18-알케닐, R18-아릴, R18-아릴알킬, R18-헤테로아릴, R18-헤테로아릴알킬, R18-사이클로알킬 또는 R18-헤테로사이클로알킬이고;
    각각의 R3는 H, 할로, 알킬, 할로알킬, -OH, 알콕시 및 -CN으로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;
    각각의 R4는 H, 알킬, -OH, 알콕시, 할로, -CF3, -OCF3, -NO2, -CO2R19, -N(R19)2, -CON(R19)2, -NHC(O)R19, -NHSO2R19, -SO2N(R19)2 및 -CN으로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고;
    R5는 H, 알킬, 할로알킬, R21-사이클로알킬, R21-아릴, R21-헤테로아릴 또는 -C(O)R20이며;
    R6은 H 또는 알킬이고; R1이 탄소 원자에 의해 X에 부착되고 X가 결합 또는 알킬렌인 경우, R6은 또한 R21-사이클로알킬, R21-아릴, R21-헤테로아릴, -NHC(O)R7, -CN, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, -C(R7)=N(OR7), -C(O)R7 또는 -N(R7 )2이며;
    R7은 H 및 알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고;
    R8 및 R9는, 이들이 부착된 탄소와 함께 할로, 알킬 및 할로알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의 치환된 3- 내지 7-원의 카보사이클릭 환을 형성하거나; 또는 R8 및 R9은, 이들이 부착된 탄소와 함께 2 내지 6개의 탄소 원자, 및 O, S 및 N로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 3- 내지 7 원의 헤테로사이클릭 환을 형성하고, 단, -O-O-, -S-S- 또는 -O-S- 결합은 존재하지 않으며, 여기서, 상기 헤테로사이클릭 환은 할로, 알킬 및 할로알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의 치환되거나; 또는 R8 및 R9는 함께 =CH2이고;
    R10은 H, 알킬, 할로알킬, R21-아릴, R21-헤테로아릴, R21-사이클로알킬, R21- 헤테로사이클로알킬 또는 R21-아릴알킬이며;
    R11은 H 또는 알킬이고;
    R12는 H, 알킬, -CH2CF3, R21-아릴 및 R21-헤테로아릴로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;
    R13은 H, 알킬, 할로알킬, R21-아릴 또는 R21-헤테로아릴이고;
    R14는 H, 알킬 또는 할로알킬이며;
    R14a는 H, 할로, -OH, 알킬, 할로알킬, R21-사이클로알킬, R21-헤테로사이클로알킬, R21-아릴, R21- 헤테로아릴, 알콕시, -OCF3, -OCHF2, -NO2, -CN 및 -N(R11)2로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체이고;
    R14b는 H, 플루오로, 알킬 또는 할로알킬이며;
    R15는 H, 할로, 알킬, 할로알킬, -OH, 알콕시, 알킬티오, R21-사이클로알킬, R21-헤테로사이클로알킬, R21-아릴, R21-아릴알킬, R21-헤테로아릴, R21-헤테로아릴알킬, 아릴옥시, -OCF3, -OCHF2, -SCF3, -NO2, -CO2R12, -C(O)R20, -N(R12)2, -CON(R12)2, -NHC(O)R12, -NHSO2R12, -SO2N(R12)2 및 -CN으로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체이거나; 또는 인접한 환 탄소 원자 상의 2개의 R15 치환체는 함께 -0-CH2-O-이고;
    R15a는 H, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 알킬티오, R21-사이클로알킬, R21-헤테로사이클로알킬, R21-아릴, R21-아릴알킬, R21-헤테로아릴, R21-헤테로아릴알킬, R21-아 릴옥시, -OCF3, -OCHF2, -N(R12)2 또는 -SCF3이며;
    R16은 알킬, 할로겐, 할로알킬 및 알케닐로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고;
    R17은 H, 알킬, 하이드록시(C2-C6)알킬-, 할로알킬-, 할로알콕시알킬-, 알콕시알킬-, R21-아릴, R21-아릴알킬-, R21-헤테로아릴, R21-헤테로아릴알킬-, R21-사이클로알킬 또는 R21-사이클로알킬알킬, 또는 R21-헤테로사이클로알킬알킬이며;
    R18은 H, 할로, 알킬, 할로알킬, -OH, 알콕시, R21-아릴, R21-아릴옥시, -OCF3, -OCHF2, -NO2, -CO2R19, -N(R19)2, -CON(R19)2, -NHC(O)R19, -NHSO2R19, -SO2N(R19)2 및 -CN으로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체이고;
    R19는 H, 알킬, 할로알킬, R21-아릴, R21-헤테로아릴, R21-사이클로알킬 및 R21-헤테로사이클로알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;
    R20은 알킬, R21-아릴 또는 R21-헤테로아릴이고;
    R21은 H, 알킬, 할로, 알콕시, -CF3, -N(R11)2 및 -알킬렌-N(R11)2로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체이다.
  2. 제1항에 있어서, U 및 W가 둘다 CH인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, X가 단일 결합, -NHC(O)- 또는 -C(=N-OR10)-이고, 여기서 R10이 H 또는 알킬인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, Y가 O- 또는 -C(=O)-인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, Z가 결합인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, M1이
    Figure 112008051723819-PCT00136
    이고, 여기서 R6이 H, -NHC(O)R7 또는 -N(R7)2이고 R7이 알킬인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, n이 2이며, p가 1이고, a 및 b가 각각 0이며, X가 단일 결합이고, Y가 -C(O)-이며, Z가 결합인 화합물.
  8. 제1항에 있어서, R2가 5 또는 6원의 R18-헤테로아릴이거나 또는 4, 5 또는 6-원의 R18-헤테로사이클로알킬인 화합물.
  9. 제8항에 있어서, R2가 R18-피리딜, R18-피리미딜, R18-피라다지닐, R18-테트라하이드로피라닐, R18-아제티디닐, R18-옥사졸릴 및 R18-티아졸릴로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, 여기서 R18은 H, -CH3, -NH2 및 -NHCH3로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체인 화합물.
  10. 제9항에 있어서, R2가 2-아미노 피리딜, 2-아미노 옥사졸릴, 2-아미노 티아졸릴, 1-메틸-아제티디닐 또는 테트라하이드로피라닐인 화합물.
  11. 제1항에 있어서, R1이 R15-아릴, R15-(6원의 헤테로아릴),
    Figure 112008051723819-PCT00137
    인 화합물.
  12. 제11항에 있어서, R1이 R15-페닐 또는 R15-피리딜이고, R15가 H, 할로, 알킬, 할로알킬 및 CN으로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환체인 화합물.
  13. 제1항에 있어서, R1이
    Figure 112008051723819-PCT00138
    이고, 여기서, R15a가 C1-C3 알킬, 할로(C1-C3)알킬, C1-C3 알콕시, C1-C3 알킬티오, R21-페닐 또는 R21-피리딜이고; R21이 H, 할로, 알킬, 할로알킬, -OCH3, -CHF2로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체이며, k, k1 및 k2가 각각 독립적으로 0, 1 또는 2인 화합물.
  14. 제13항에 있어서, R1이
    Figure 112008051723819-PCT00139
    이고, 여기서, R15a가 (C1-C3)알킬, C1-C3 알콕시, C1-C3 알킬티 오, R21-페닐 또는 R21-피리딜이고; R21이 H, 할로, 알킬 및 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체이며, k1이 0 또는 1인 화합물.
  15. 제14항에 있어서, R1이
    Figure 112008051723819-PCT00140
    이며, 여기서, R15a가 -C2F5, -CF3, C2H5-O-, CH3-O-, C2H5-S-, CH3-S-, R21-페닐 또는 R21-피리딜이고; R21이 H, F, Cl, -CH3 및 CF3로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체이며; k1이 0 또는 1이고, R이, 존재하는 경우, H, F, Cl 또는 -CF3인 화합물.
  16. 제3항에 있어서, X가 -C(=N-OCH3)-인 화합물.
  17. 하기 식의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure 112008051723819-PCT00141
    Figure 112008051723819-PCT00142
    .
  18. 유효량의 하나 이상의 제1항에 따른 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  19. 제18항에 있어서, 유효량의 하나 이상의 H1 수용체 길항제를 추가로 포함하는 조성물.
  20. 제18항에 있어서, 비만, 비만-관련 질환, 대사 증후군 또는 인지 결핍성 질환을 치료하는데 유용한 유효량의 하나 이상의 다른 화합물을 추가로 포함하는 조성물.
  21. 제20항에 있어서, 비만, 비만-관련 질환 또는 대사 증후군을 치료하는데 유용한 하나 이상의 다른 화합물이 식욕 억제제, 항-당뇨병 제제, 대사율 증진제, 영양소 흡수 억제제, HMG-CoA 리덕타제 억제제, 치환된 아제티디논 및 치환된 β-락탐 스테롤 흡수 억제제, 및 아토목세틴, 덱스메틸페니데이트, 올란자핀, 리스페리돈, 아리피프라졸, 도네페질, 헵틸피소스티그민, 타크린, 리바스티그민 및 갈란타민으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 인지 결핍성 질환을 치료하는데 유용한 기타 화합물로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 조성물.
  22. 제21항에 있어서, 하나 이상의 다른 화합물이 식욕 억제제인 조성물.
  23. 제20항에 있어서, 비만, 비만-관련 질환 또는 대사 증후군을 치료하는데 유용한 하나 이상의 다른 화합물이 리모나반트인 조성물.
  24. 제18항에 있어서, 하나 이상의 제1항에 따른 화합물이 제17항에 따른 화합물인 조성물.
  25. 제22항에 있어서, 하나 이상의 HMG-CoA 리덕타제 억제제를 추가로 포함하는 조성물.
  26. 제25항에 있어서, 하나 이상의 HMG-CoA 리덕타제 억제제가 로바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 아토르바스타틴, 플루바스타틴, 레수바스타틴, 세리바스타틴, 리바스타틴 및 피타바스타틴으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 조성물.
  27. 제26항에 있어서, 하나 이상의 HMG-CoA 리덕타제 억제제가 심바스타틴을 포함하는 조성물.
  28. 유효량의 하나 이상의 제1항에 따른 화합물을 환자에게 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 알레르기, 알레르기-유도된 기도 반응, 울혈, 저혈압, 심혈관 질환, 위장관의 질병, 위장관의 과운동성, 위장관의 저운동성, 위장관의 산 분비, 대사 증후군, 비만, 비만-관련 질환, 수면 질환, 중추 신경계의 과활성 또는 저활성, 인지 결핍성 질환 및 편두통을 치료하는 방법.
  29. 제28항에 있어서, 치료가 알레르기-유도된 기도 반응, 비강 울혈, 대사 증후군, 비만, 비만-관련 질환 또는 인지 결핍성 질환에 대한 것인 방법.
  30. 유효량의 하나 이상의 제1항에 따른 화합물 및 유효량의 H1 수용체 길항제를 환자에게 투여함을 포함하여, 당해 환자에서 알레르기, 알레르기-유도된 기도 반응 또는 울혈을 치료하는 방법.
  31. 치료학적 유효량의 하나 이상의 제1항에 따른 화합물 및 유효량의 비만, 비만-관련 질환, 대사 증후군 또는 인지 결핍성 질환을 치료하는데 유용한 하나 이상의 다른 화합물을 환자에게 투여함을 포함하여, 당해 환자에서 비만, 비만-관련 질환, 대사 증후군 또는 인지 결핍성 질환을 치료하는 방법.
  32. 제31항에 있어서, 비만, 비만-관련 질환 또는 대사 증후군을 치료하는데 유용한 하나 이상의 화합물이 식욕 억제제, 대사율 증진제 및 영양소 흡수 억제제로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 방법.
  33. 제32항에 있어서, 식욕 억제제가 칸나비노이드 수용체 1 길항제 또는 역 효능제, 뉴로펩타이드 Y 길항제, 대사지향성(metabotropic) 글루타메이트 아형 5 수용체 길항제, 멜라닌-농축 호르몬 수용체 길항제, 멜라노코르틴 수용체 효능제, 세로토닌 흡수 억제제, 세로토닌 전달 억제제, 노르에피네프린 전달체 억제제, 그렐린 길항제, 렙틴 또는 이의 유도체, 아편유사체 길항제, 오렉신 길항제, 봄베신 수용체 아형 3 효능제, 콜레시스토키닌-A 효능제, 섬모 향신경 인자 또는 이의 유도체, 모노아민 재흡수 억제제, 글루카곤-유사 펩타이드 1 효능제, 토피라메이트 및 식물약리 화합물(phytopharm 화합물) 57로 이루어진 그룹 중에서 선택되고; 대사율 증진제가 아세틸-CoA 카복실라제-2 억제제, 베타 아드레날린성 수용체 3 효능제, 디아실글리세롤 아실트랜스퍼라제 억제제, 지방산 신타제 억제제, 포스포디에스테라제 억제제, 갑상샘 호르몬 β 효능제, 커플링되지 않는 단백질 활성화제, 아실-에스트로겐, 글루코코르티코이드 길항제, 11-베타 하이드록실 스테로이드 데하이드로게나제 제1형 억제제, 멜라노코르틴-3 수용체 효능제 및 스테아로일-CoA 데사투라제-1 화합물로 이루어진 그룹 중에서 선택되며; 영양소 흡수 억제제가 리파제 억제제, 지방산 전달 억제제, 데카복실레이트 전달 억제제, 글루코즈 전달 억제제 및 포스페이트 전달 억제제로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 방법.
  34. 제31항에 있어서, 비만 또는 대사 증후군을 치료하는데 유용한 화합물이 리모나반트, 2-메틸-6-(페닐에티닐)-피리딘, 3-[(2-메틸-1,4-티아졸-4-일)에티닐]피리딘, 멜라노탄-II, Mc4r 길항제, 덱스펜플루라민, 플루옥세틴, 파록세틴, 플루옥 세틴, 펜플루라민, 플루복사민, 세르탈린, 이미프라민, 데시프라민, 탈수프람, 노미펜신, 렙틴, 날메펜, 3-메톡시-날트렉손, 날록손, 날테륵손, 부타빈다이드, 악소킨, 시부트라민, 토피라메이트, 식물약리 화합물 57, 세룰레닌, 테오필린, 펜톡시필린, 자프리나스트, 실데나필, 암리논, 밀리논, 실로스타마이드, 롤리프람, 실로밀라스트, 피탄산, 4-[(E)-2-(5,6,7,8-테트라메틸-2-나프탈레닐)-1-프로페닐]벤조산, 레틴산, 올레오일-에스트론, 오를리스타트, 립스타틴, 테트라하이드로립스타틴, 테아사포닌 및 디에틸움벨리페릴 포스페이트로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 방법.
  35. 제34항에 있어서, 비만 및 대사 증후군을 치료하는데 유용한 화합물이 리모나반트인 방법.
  36. 제31항에 있어서, 인지 결핍성 질환을 치료하는데 유용한 화합물이 아토목세틴, 덱스메틸페니데이트, 올란자핀, 리스페리돈, 아리피프라졸, 도네페질, 헵틸피소스티그민, 타크린, 리바스티그민 및 갈란타민으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 방법.
  37. 제31항에 있어서, HMG-CoA 리덕타제 억제제, 치환된 아제티디논 또는 치환된 β-락탐 스테롤 흡수 억제제로 부터 선택된 유효량의 하나 이상의 추가의 화합물을 투여함을 추가로 포함하는 방법.
  38. 제37항에 있어서, 투여되는 하나 이상의 추가의 화합물이 HMG-CoA 리덕타제 억제제를 포함하는 방법.
  39. 제38항에 있어서, 하나 이상의 HMG-Co A 리덕타제 억제제가 로바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 아토르바스타틴, 플루바스타틴, 레수바스타틴, 세리바스타틴, 리바스타틴 및 피타바스타틴으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 방법.
  40. 제39항에 있어서, 하나 이상 HMG-CoA 리덕타제 억제제가 심바스타틴을 포함하는 방법.
  41. 제18항에 있어서, 유효량의 하나 이상의 항-당뇨병제를 추가로 포함하는 조성물.
  42. 제41항에 있어서, 하나 이상의 항당뇨병제가 설포닐우레아, 인슐린 민감성제제, α-글루코시다제 억제제, 인슐린 세크레타고구에스, 항-비만제, 메글리티나이드, 인슐린 및 인슐린-함유 조성물 중에서 선택되는 조성물.
  43. 유효량의 하나 이상의 제1항에 따른 화합물을 환자에게 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 당뇨병을 치료하는 방법.
  44. 제43항에 있어서, 유효량의 하나 이상의 항-당뇨병제를 투여함을 추가로 포함하는 방법.
  45. 제44항에 있어서, 하나 이상의 항당뇨병제가 설포닐우레아, 인슐린 민감성제제, α-글루코시다제 억제제, 인슐린 세크레타고구에스, 항-비만제, 메글리티나이드, 인슐린 및 인슐린-함유 조성물 중에서 선택되는 방법.
  46. 제45항에 있어서, 하나 이상의 항당뇨병제가 인슐린 민감성제제 또는 설포닐우레아를 포함하는 방법.
  47. 제46항에 있어서, 인슐린 민감성제제가 PPAR 활성화제인 방법.
  48. 제47항에 있어서, PPAR 활성화제가 티아졸리딘디온인 방법.
  49. 유효량의 하나 이상의 제1항에 따른 화합물 및 유효량의 하나 이상의 항-당뇨병제를 환자에게 투여함을 포함하여, 비만 또는 대사 증후군을 치료하는 방법.
  50. 제49항에 있어서, 하나 이상의 항당뇨병제가 설포닐우레아, 인슐린 민감성제제, α-글루코시다제 억제제, 인슐린 세크레타고구에스, 항-비만제, 메글리티나이 드, 인슐린 및 인슐린-함유 조성물 중에서 선택되는 방법.
  51. 제50항에 있어서, 하나 이상의 항당뇨병제가 인슐린 민감성제제 또는 설포닐우레아를 포함하는 방법.
  52. 제51항에 있어서, 인슐린 민감성제제가 PPAR 활성화제인 방법.
  53. 제52항에 있어서, PPAR 활성화제가 티아졸리딘디온인 방법.
  54. 제43항에 있어서, 당뇨병이 제I형 당뇨병인 방법.
  55. 제43항에 있어서, 당뇨병이 제II형 당뇨병인 방법.
  56. 제31항에 있어서, 치료가 당뇨병에 대한 것인 방법.
  57. 제28항에 있어서, 투여된 하나 이상의 화합물이 제17항에 따른 화합물인 방법.
  58. 제30항에 있어서, 투여된 하나 이상의 화합물이 제17항에 따른 화합물인 방법.
  59. 제31항에 있어서, 투여된 하나 이상의 화합물이 제17항에 따른 화합물인 방법.
  60. 제43항에 있어서, 투여된 하나 이상의 화합물이 제17항에 따른 화합물인 방법.
  61. 제49항에 있어서, 투여된 하나 이상의 화합물이 제17항에 따른 화합물인 방법.
  62. 유효량의 하나 이상의 제17항에 따른 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  63. 제62항에 있어서, 유효량의 하나 이상의 H1 수용체 길항제를 추가로 포함하는 방법.
  64. 제62항에 있어서, 비만, 비만-관련 질환, 대사 증후군 또는 인지 결핍성 질환을 치료하는데 유용한 유효량의 하나 이상의 다른 화합물을 추가로 포함하는 조성물.
  65. 하기 화학식 IA의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물:
    화학식 IA
    Figure 112008051723819-PCT00143
    상기 화학식 IA에서,
    M1은 CR6 또는 N이고;
    M2는 CH 또는 N이며;
    X는 결합, 알킬렌, -C(O)-, -C(=N-O-Ra)-, -N(R12)-, -CH2N(R12)-, -C(=CH2)-, - NHC(O)-, -SO2-이어서, M1이 N인 경우, X는 -N(R12)- 또는 -CH2N(R12)-이 아니고;
    M2이 N인 경우, Y는 -C(O)-이고, M2가 CH인 경우, Y는 -C(O) 또는 O이며;
    Z는 결합이고;
    R1은 R15-아릴알킬, R15-아릴, R15-사이클로알킬, R15-헤테로아릴, R15-헤테로사이클로알킬, 플루오레닐,
    Figure 112008051723819-PCT00144
    이며;
    R2는 R18-아릴알킬, R18-알킬, R18-아릴, R18-헤테로아릴 또는 R18-헤테로사이클로알킬이고;
    각각의 R3은 H, 할로, 알킬, 할로알킬, -OH, 알콕시 및 -CN으로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고;
    각각의 R4는 H, 알킬, -OH, 알콕시, 할로, -CF3, -OCF3, -NO2 및 -CN으로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;
    R5는 H, 알킬 또는 -C(O)알킬이고;
    R6은 -H, -NH2, -NH-알킬, -CN, -하이드록시-치환된 알킬, -NHC(O)-알킬 또는 -C(알킬)(=N-O-Ra)이며;
    R12는 -H 또는 알킬이고;
    R15는 -H, -CN, -O-페닐, -OH, 알콕시, 할로, 알킬, -벤질, -NH2, -NO2, -CF3, -OCF3, -S-알킬, 페닐, -C(O)O-알킬, -C(O)알킬 또는 -S-CF3이며;
    R15a는 -H 또는 -헤테로아릴(2-벤조푸라닐, 2-퀴놀리닐, 피리딜)이고;
    R16은 -CF3 또는 할로이며;
    R17은 -H, 알콕시 또는 R21-헤테로사이클로알킬알킬(-CH2CH2-(N-모르폴리닐))이고;
    R18은 -H, 할로, -NO2 또는 -NH2이며;
    R21은 -H, 할로 또는 알킬이고;
    Q는 O 또는 S이며;
    Ra는 -H, 알킬 또는 -CH2CF3이고;
    a는 O 또는 1이며;
    b는 O 또는 1이고;
    k는 O, 1 또는 2이며;
    k1은 O, 1 또는 2이다.
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PA0105 International application

Patent event date: 20080718

Patent event code: PA01051R01D

Comment text: International Patent Application

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