KR20080070671A

KR20080070671A - 치환된 비시클릭 피리미돈 유도체

Info

Publication number: KR20080070671A
Application number: KR1020087012084A
Authority: KR
Inventors: 나탈리 쉐헤즈; 알리스테어 록헤드; 무라드 사디; 프랑크 슬로윈스키; 필리프 야이체
Original assignee: 사노피-아벤티스; 미쓰비시 타나베 파마 코퍼레이션
Priority date: 2005-11-21
Filing date: 2006-11-21
Publication date: 2008-07-30
Also published as: PL1957492T3; RS51654B; JP5124471B2; HK1126204A1; EP1957492B1; ZA200804335B; ES2355756T3; CY1111125T1; WO2007057790A3; IL191213A; EP1790649A1; EA200801134A1; PT1957492E; AR057906A1; US20110294786A1; BRPI0618752A2; HRP20100724T1; JP2009516676A; US8148364B2; CA2630360A1

Abstract

본 발명은 하기 화학식 I로 나타내어지는 피리미돈 유도체 또는 그의 염, 용매화물 또는 수화물에 관한 것이다.

<화학식 I>

식 중,

Y는 수소 원자 2개, 황 원자, 산소 원자, 또는 C₁ _-2 알킬기 및 수소 원자를 나타내고;

Z는 결합; 산소 원자; 수소 원자 또는 C₁ _-3 알킬기에 의해 치환된 질소 원자; 황 원자; 임의로 치환된 메틸렌기를 나타내고;

R1은 임의로 치환된 2, 3 또는 4-피리딘 고리 또는 2, 4 또는 5-피리미딘 고리를 나타내고;

R2는 임의로 치환된 벤젠 고리 또는 나프탈렌 고리를 나타내고;

R3은 수소 원자, C₁ _-6 알킬기 또는 할로겐 원자를 나타내고;

R4는 수소 원자 또는 C₁ _-6 알킬기를 나타내고;

R5는 수소 원자, 임의로 치환된 C₁ _-6 알킬기를 나타내고;

R6은 수소 원자, C₁ _-6 알킬기 또는 할로겐 원자를 나타내고;

R7은 수소 원자 또는 C₁ _-6 알킬기를 나타내고;

n은 0 내지 3을 나타내고; m은 0 내지 1을 나타내며; o는 0 내지 2를 나타낸다.

본 발명은 또한 알츠하이머병과 같은 비정상적 GSK3β 활성에 의해 유발되는 신경퇴행성 질환의 예방적 및/또는 치료적 처치에 유용한, 상기 유도체 또는 그의 염을 활성 성분으로서 포함하는 의약에 관한 것이다.

피리미돈 유도체, GSK3β, 신경퇴행성 질환, 알츠하이머병

Description

치환된 비시클릭 피리미돈 유도체 {SUBSTITUTED BICYCLIC PYRIMIDONE DERIVATIVES}

본 발명은 GSK3β의 비정상적 활성에 의해 유발되는 신경퇴행성 질환의 예방적 및/또는 치료적 처치용 의약의 활성 성분으로 유용한 화합물에 관한 것이다.

GSK3β (글리코겐 신타제 키나제 3β)는 물질대사, 분화 및 생존의 조절에서 중요한 역할을 하는 프롤린-지시 세린, 트레오닌 키나제이다. 초기에, 이는 글리코겐 신타제를 인산화하여 억제할 수 있는 효소로서 확인되었다. 나중에, GSK3β는 알츠하이머병 및 몇몇 타우증(tauopathy)에서 과인산화됨이 또한 밝혀진 에피토프내 타우 단백질을 인산화하는 효소인 타우 단백질 키나제 1 (TPK1)과 동일한 것으로 알려졌다. 흥미롭게도, GSK3β의 단백질 키나제 B (AKT) 인산화는 그의 키나제 활성의 손실을 초래하며, 상기 억제는 신경영양성 인자의 일부 효과를 중재할 수 있는 것으로 가설화되었다. 더욱이, 세포 생존에 관여하는 단백질인 β-카테닌의 GSK3β에 의한 인산화는 유비퀴틴화 의존성 프로테아좀 경로에 의해 그의 분해를 초래한다. 따라서, GSK3β 활성의 억제는 신경영양성 활성을 초래할 수 있다. 사실상, GSK3β의 비경쟁적 억제제인 리튬은 일부 모델에서 Bcl-2와 같은 생존 인자의 유도 및 P53 및 Bax와 같은 프로아폽토시스 인자 발현의 억제를 통해, 신경돌 기형성을 증진시키며 또한 뉴런 생존을 증가시킨다는 증거가 있다. 최근 연구는 β-아밀로이드가 GSK3β 활성 및 타우 단백질 인산화를 증가시킴을 입증하였다. 더욱이, 상기 과인산화 및 β-아밀로이드의 신경독성 효과는 염화리튬 및 GSK3β 안티센스 mRNA에 의해 차단된다. 이러한 관찰은 GSK3β가 알츠하이머병의 두 가지 주요 병리학적 진행, 즉 비정상적 APP (아밀로이드 전구체 단백질) 진행과 타우 단백질 과인산화 사이를 연결할 수 있음을 강하게 시사한다.

타우 과인산화도 뉴런 세포골격의 불안정화를 초래하지만, 비정상적 GSK3β 활성의 병리학적 결과는 대부분 타우 단백질의 병리학적 인산화 때문 뿐만이 아니라, 상기 언급된 바와 같이 상기 키나제의 과다 활성이 아폽토시스 및 항아폽토시스 인자의 발현 조절을 통해 생존에 영향을 줄 수 있기 때문이다. 더욱이, GSK3β 활성의 β-아밀로이드-유도된 증가는 인산화를 초래하여 에너지 생성, 및 아세틸콜린 합성에 중추적 효소인 피루베이트 데히드로게나제의 억제를 초래하는 것으로 나타났다.

모든 이러한 실험적 관찰은 GSK3β가 알츠하이머병과 관련된 신경병리학적 결과 및 인지력 및 주의력 결핍 뿐만 아니라, 기타 급성 및 만성 신경퇴행성 질환 및 GSK3β가 탈조절된 기타 병리 상태의 치료에 적용될 수 있음을 나타낸다 (문헌 [Nature reviews Vol.3, June 2004, p.479-487]; [Trends in Pharmacological Sciences Vol.25 No.9, Sept. 2004, p.471-480]; [Journal of neurochemistry 2004, 89, 1313-1317]; [Medicinal Research Reviews, Vol.22, No.4, 373-384, 2002])

신경퇴행성 질환에는 비제한적으로, 피킨슨병, 타우증 (예를 들어, 전두측두두정 치매, 피질기저핵 변성, 피크(Pick) 병, 진행성 상핵 마비), 윌슨(Wilson) 병, 헌팅톤(Huntington) 병 (문헌 [The Journal of biological chemistry Vol.277, No.37, Issue of September 13, pp.33791-33798, 2002]), 프리온(Prion) 병 (문헌 [Biochem. J. 372, p.129-136, 2003]) 및 혈관성 치매를 비롯한 기타 치매; 급성 뇌졸중 및 기타 외상성 손상; 뇌혈관 사고 (예를 들어, 노화 관련 황반 변성); 뇌 및 척수 외상; 근위축성 측삭 경화증 (문헌 [European Journal of Neuroscience, Vol.22, pp.301-309, 2005]); 말초 신경병증; 망막병증 및 녹내장이 포함된다. 최근 연구는 또한 GSK3β의 억제가 배아 줄기 세포 (ESC)의 신경 분화를 초래하며, 인간 및 마우스 ESC의 재생 및 이들의 다능성 유지를 지속시킨다는 것을 제시하였다. 이는 GSK3β의 억제가 재생 의학에 적용될 수 있음을 시사한다 (문헌 [Nature Medicine 10, p.55-63, 2004]).

GSK3β의 억제는 또한 기타 신경계 장애, 예컨대 양극성 장애 (조울병)의 치료에 적용할 수 있음이 밝혀졌다. 예를 들어, 리튬은 기분 안정제 및 양극성 장애에 대한 1차 처치제로 50년이 넘게 사용되어 왔다. 리튬의 치료 작용은 GSK3β의 직접 억제제로 사용되는 경우에 소정의 투여량 (1-2 mM)에서 관찰된다. 리튬의 작용 메카니즘은 불명확하지만, GSK3β의 억제제는 리튬의 기분 안정화 효과를 모방하기 위해 사용될 수 있다. Akt-GSK3β 신호전달에서의 변경은 또한 정신분열증의 발병에 영향을 미친다.

또한, GSK3β의 억제는 암, 예컨대 결장직장암, 전립선암, 유방암, 비소세포 폐 암종, 갑상선암, T 또는 B-세포 백혈병 및 몇몇 바이러스 유발성 종양을 치료하는 데 유용할 수 있다. 예를 들어, GSK3β의 활성 형태는 결장직장암 환자의 종양에서 증가하는 것으로 나타났으며, 결장직장암 세포에서 GSK3β의 억제는 p53-의존성 아폽토시스를 활성화시키고, 종양 성장을 길항시킨다. GSK3β의 억제는 또한 전립선암 세포주에서 트레일 (TRAIL)-유도 아폽토시스를 증진시킨다. GSK3β는 또한 방추체의 역학에서 역할을 하고, GSK3β의 억제제는 염색체 이동을 방지하고, 탁솔의 투여량을 낮추는 경우에 관찰되는 것과 유사하게 미소관의 안정화 및 전중기-유사 정지를 유도한다. GSK3β 억제제를 적용할 수 있는 기타 경우에는 비-인슐린 의존성 당뇨병 (예컨대, II형 당뇨병), 비만증 및 탈모증이 포함된다. 최근, 인간 유전학 및 동물 연구 둘 다에서 골 질량 증가의 주요 조절제로서 Wnt/LPR5 경로의 역할을 지적하고 있다. GSK3β의 억제는 규범적인 Wnt 신호전달의 결과적 활성화를 유도한다. 결함 Wnt 신호전달은 골 질량 감소와 관련된 장애에 영향을 미치기 때문에, GSK3β 억제제는 또한 골 질량 감소와 관련된 장애, 골-관련 병리 상태, 골다공증의 치료를 위해 사용될 수 있다. 인간 GSK3β의 억제제는 또한 플라스모디움 팔시파룸 (Plasmodium falciparum)에서 발견되는 이 효소의 오르톨로그 (ortholog)인 pfGSK3을 억제할 수 있으며, 결과적으로 이들은 말라리아의 치료를 위해 사용될 수 있다 (문헌 [Biochimica et Biophysica Acta 1697, 181-196, 2004]).

최근 데이타에 따르면, GSK3β 억제제는 심상성 천포창의 치료 또는 예방에 있어서 사용될 수 있다.

최근 연구에 따르면, GSK3β 억제제 처리는 호중구 및 거핵세포 재생을 증진시키는 것으로 나타났다. 따라서, GSK3β 억제제는 암 화학요법에 의해 유발된 호중구 감소증의 치료에 유용할 것이다.

본 발명의 목적은 비정상적 GSK3β 활성에 의해 유발되는 질환, 보다 구체적으로 신경퇴행성 질환의 예방적 및/또는 치료적 처치용 의약의 활성 성분으로서 유용한 화합물을 제공하는 것이다. 보다 구체적으로, 상기 목적은 알츠하이머병과 같은 신경퇴행성 질환의 예방 및/또는 치료에 사용가능한 의약의 활성 성분으로서 유용한 신규 화합물을 제공하는 것이다.

따라서, 본 발명자들은 GSK3β에 대한 억제 활성을 갖는 화합물을 확인하였다. 결과적으로, 본 발명자들은 하기 화학식 I로 나타내어지는 화합물이 목적하는 활성을 가지며 상기 언급된 질환의 예방적 및/또는 치료적 처치용 의약의 활성 성분으로서 유용함을 밝혀내었다.

따라서, 본 발명은 하기 화학식 I로 나타내어지는 피리미돈 유도체 또는 그의 염, 용매화물 또는 수화물을 본 발명의 대상으로 제공한다.

식 중,

Z는 결합; 산소 원자; 수소 원자 또는 C₁ _-3 알킬기에 의해 치환된 질소 원자; 황 원자; C₁ _-6 알킬기, 히드록실기, C₁ _-6 알콕시기, C₁ _-2 퍼할로겐화된 알킬기 또는 아미노기로부터 선택된 1개 또는 2개의 기에 의해 임의로 치환된 메틸렌기를 나타내고;

R1은 2, 3 또는 4-피리딘 고리 또는 2, 4 또는 5-피리미딘 고리를 나타내며, 상기 고리는 C₁ _-6 알킬기, C₁ _-6 알콕시기 또는 할로겐 원자에 의해 임의로 치환되고;

R2는 벤젠 고리 또는 나프탈렌 고리를 나타내며; 상기 고리는 C₁ _-6 알킬기, C_3-7 시클로알킬기, C₃ _-7 시클로알킬-C₁ _-6 알킬기, 할로겐 원자, C₁ _-2 퍼할로겐화된 알킬기, C₁ _-3 할로겐화된 알킬기, 히드록실기, C₃ _-5 시클로알킬기에 의해 임의로 치환된 C_1-6 알콕시기, C₁ _-2 퍼할로겐화된 알콕시기, C₁ _-6 알킬술포닐기, 니트로, 시아노, 아미노, C₁ _-6 모노알킬아미노기 또는 C₂ _-12 디알킬아미노기, 아세톡시기 또는 아미노술포닐기로부터 선택된 1개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;

R4는 수소 원자 또는 C₁ _-6 알킬기를 나타내고;

R5는 수소 원자; 할로겐 원자, 페닐기, 히드록실기 또는 C₁ _-6 알콕시기로부터 선택된 1개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C₁ _-6 알킬기를 나타내고;

R7은 수소 원자 또는 C₁ _-6 알킬기를 나타내고;

본 발명의 또다른 측면에 따르면, 화학식 I로 나타내어지는 피리미돈 유도체, 및 그의 생리학적으로 허용되는 염, 용매화물 및 수화물로 이루어진 군으로부터 선택되는 물질을 활성 성분으로서 포함하는 의약을 제공한다. 의약의 바람직한 실시양태로서, 비정상적 GSK3β 활성에 의해 유발되는 질환의 예방적 및/또는 치료적 처치를 위해 사용되는 상기 언급된 의약, 및 신경퇴행성 질환 뿐만 아니라, 비-인슐린 의존성 당뇨병 (예를 들어, II형 당뇨병) 및 비만증; 말라리아; 양극성 장애 (조울병); 정신분열병; 탈모증; 결장직장암, 전립선암, 유방암, 비소세포 폐 암종, 갑상선암, T 또는 B-세포 백혈병 및 몇몇 바이러스 유발성 종양과 같은 암, 또는 골 관련 병리 상태와 같은 기타 질환의 예방적 및/또는 치료적 처치를 위해 사용되는 상기 언급된 의약을 제공한다. 상기 의약은 또한 재생 의학에서 적용될 수 있다.

본 발명의 추가의 실시양태로서, 상기 질환이 신경퇴행성 질환, 및 알츠하이머병, 파킨슨병, 타우증 (예를 들어, 전두측두두정 치매, 피질기저핵 변성, 피크 병, 진행성 상핵 마비), 윌슨병, 헌팅톤병, 프리온병 및 혈관성 치매를 비롯한 기타 치매; 급성 뇌졸중 및 기타 외상성 손상; 뇌혈관 사고 (예를 들어, 노화 관련 황반 변성); 뇌 및 척수 외상; 근위축성 측삭 경화증; 말초 신경병증; 망막병증 및 녹내장으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 상기 언급된 의약, 및 활성 성분으로서 상기 물질을 1종 이상의 제약 첨가제와 함께 함유하는 제약 조성물 형태인 상기 언급된 의약이 제공된다.

본 발명의 추가의 실시양태로서, 골 관련 병리상태가 골다공증인 상기 언급된 의약이 제공된다.

본 발명은 또한 화학식 I의 피리미돈 유도체, 및 그의 염, 용매화물 및 수화물로 이루어진 군으로부터 선택되는 물질을 활성 성분으로서 포함하는 GSK3β 활성 억제제를 제공한다.

본 발명의 추가의 측면에 따르면, 예방적 및/또는 치료적 유효량의 화학식 I의 2-(디아자-비시클로-알킬)-피리미돈 유도체, 및 그의 생리학적으로 허용되는 염, 용매화물 및 수화물로 이루어진 군으로부터 선택되는 물질을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 비정상적 GSK3β 활성에 의해 유발되는 신경퇴행성 질환의 예방적 및/또는 치료적 처치 방법; 및 상기 언급된 의약의 제조를 위한, 화학식 I의 피리미돈 유도체, 및 그의 생리학적으로 허용되는 염, 용매화물 및 수화물로 이루어진 군으로부터 선택되는 물질의 용도가 제공된다.

본원에 사용된 C₁ _-6 알킬기는 탄소 원자수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지형 알킬 기, 예를 들어 메틸기 (Me 또는 CH₃), 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, n-펜틸기, 이소펜틸기, 네오펜틸기, 1,1-디메틸프로필기, n-헥실기, 이소헥실기 등을 나타내고;

C₁ _-6 알콕시기는 탄소 원자수 1 내지 6의 알킬옥시기, 예를 들어 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 이소프로폭시기, 부톡시기, 이소부톡시기, sec-부톡시기, tert-부톡시기 등을 나타내고;

할로겐 원자는 플루오르, 염소, 브롬 또는 요오드 원자를 나타내고;

C₁ _-2 퍼할로겐화 알킬기는 모든 수소 원자가 할로겐 원자에 의해 치환된 알킬기, 예를 들어 CF₃ 또는 C₂F₅를 나타내고;

C₁ _-3 할로겐화 알킬기는 하나 이상의 수소가 할로겐 원자에 의해 치환되지 않은 알킬기를 나타내고;

C₁ _-6 모노알킬아미노기는 하나의 C₁ _-6 알킬기에 의해 치환된 아미노기, 예를 들어 메틸아미노기, 에틸아미노기, 프로필아미노기, 이소프로필아미노기, 부틸아미노기, 이소부틸아미노기, tert-부틸아미노기, 펜틸아미노기 및 이소펜틸아미노기 등을 나타내고;

C₂ _-12 디알킬아미노기는 C₁ _-6 알킬기 2개에 의해 치환된 아미노기, 예를 들어 디메틸아미노기, 에틸메틸아미노기, 디에틸아미노기, 메틸프로필아미노기 및 디이소프로필아미노기 등을 나타내고;

이탈기 L은 용이하게 절단 및 치환될 수 있는 기를 나타내고, 이러한 기는, 예를 들어 토실, 메실, 브로마이드 등일 수 있다.

상기 언급된 화학식 I로 나타내어지는 화합물은 염을 형성할 수 있다. 염의 예에는, 산성 기가 존재하는 경우, 알칼리 금속 및 알칼리 토금속, 예컨대 리튬, 나트륨, 칼륨, 마그네슘 및 칼슘의 염; 암모니아 및 아민, 예컨대 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 디시클로헥실아민, 트리스(히드록시메틸)아미노메탄, N,N-비스(히드록시에틸)피페라진, 2-아미노-2-메틸-1-프로판올, 에탄올아민, N-메틸글루카민 및 L-글루카민의 염; 또는 염기성 아미노산, 예컨대 리신, δ-히드록시리신 및 아르기닌과의 염이 포함된다. 산성 화합물의 염기-부가염은 당업계에 익히 공지된 표준 절차에 의해 제조될 수 있다.

염기성 기가 존재하는 경우, 그 예에는 미네랄산, 예컨대 염산, 브롬화수소산과의 염; 유기산, 예컨대 아세트산, 프로피온산, 타르타르산, 푸마르산, 말레산, 말산, 옥살산, 숙신산, 시트르산, 벤조산 등과의 염이 포함된다.

염기성 화합물의 산 부가염은, 비제한적으로, 유리 염기를 적절한 산을 함유하는 알코올 수용액에 용해시키고, 용액을 증발시켜 염을 단리하는 것, 또는 유리 염기와 산을 유기 용매에서 반응시키는 것 (이 경우에 염은 직접 분리하거나, 제2 유기 용매로 침전시키거나, 용액을 농축하여 수득할 수 있음)을 비롯하여 당업계에 익히 공지된 표준 절차에 의해 제조한다. 산 부가염을 제조하기 위해 사용될 수 있는 산에는, 바람직하게는 유리 염기와 결합되는 경우에 제약학적으로 허용되는 염, 즉 그의 음이온이 염의 제약 투여량에서 동물 유기체에 상대적으로 무독성이어 서 유리 염기에 내재하는 이로운 효과가 음이온에 기인하는 부작용에 의해 손상되지 않는 염을 생성하는 것들이 포함된다. 염기성 화합물의 의학적으로 허용되는 염이 바람직하지만, 모든 산 부가염은 본 발명의 범위 내에 있다.

상기 언급된 화학식 I로 나타내어지는 피리미돈 유도체 및 그의 염에 더하여, 그의 용매화물 및 수화물도 또한 본 발명의 범위 내에 있다.

상기 언급된 화학식 I로 나타내어지는 피리미돈 유도체는 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 가질 수 있다. 이러한 비대칭 탄소 원자의 입체화학 때문에, 이들은 독립적으로 (R) 또는 (S) 배위일 수 있으며, 유도체는 광학 이성질체 또는 부분입체이성질체와 같은 입체이성질체로서 존재할 수 있다. 순수한 형태의 임의의 입체이성질체, 입체이성질체의 임의의 혼합물, 라세미체 등은 본 발명의 범위 내에 있다.

본 발명의 화합물의 예는 하기 표 1에 제시되어 있다. 그러나, 본 발명의 범위가 이들 화합물에 제한되는 것은 아니다.

본 발명의 대상에는 하기와 같은 화학식 I (여기서, m, n, o는 상기 정의된 바와 같음)로 나타내어지는 화합물도 포함된다:

(1) R1은 3- 또는 4-피리딘 고리, 다르게는 4- 또는 5-피리미딘 고리를 나타내고; 상기 고리는 C₁ _-2 알킬기, C₁ _-2 알콕시기 또는 할로겐 원자에 의해 임의로 치환되고/되거나;

(2) R2는 벤젠 고리 또는 나프탈렌 고리를 나타내고; 상기 고리는 C₁ _-3 알킬 기, C₃ _-5 시클로알킬기, C₃ _-5 시클로알킬-C₁ _-4 알킬기, 할로겐 원자, C₁ _-2 퍼할로겐화된 알킬기, 히드록실기, C₃ _-5 시클로알킬기에 의해 임의로 치환된 C₁ _-3 알콕시기, C₁ _-2 퍼할로겐화된 알콕시기, C₁ _-6 알킬술포닐기, 니트로, 시아노, 아미노, C₁ _-3 모노알킬아미노기 또는 C₂ _-6 디알킬아미노기로부터 선택된 1개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고/되거나;

(3) R3은 수소 원자, C₁ _-3 알킬기 또는 할로겐 원자를 나타내고;

(4) R4는 수소 원자 또는 C₁ _-3 알킬기를 나타내고/내거나;

(5) R5는 수소 원자; C₁ _-3 알콕시 카르보닐기; 또는 할로겐 원자, 페닐기, 히드록실기 또는 C₁ _-3 알콕시기로부터 선택된 1개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C₁ _-3 알킬기를 나타내고/내거나;

(6) R6은 수소 원자, C₁ _-3 알킬기 또는 할로겐 원자를 나타내고/내거나;

(7) R7은 수소 원자 또는 C₁ _-3 알킬기를 나타내고/내거나;

(8) Y는 수소 원자 2개, 산소 원자, 또는 C₁ _-2 알킬기 및 수소 원자를 나타내고/내거나;

(9) Z는 결합; 산소 원자; 수소 원자 또는 C₁ _-3 알킬기에 의해 치환된 질소 원자; C₁ _-3 알킬기, 히드록실기, C₁ _-3 알콕시기, C₁ _-2 퍼할로겐화된 알킬기 또는 아미 노기로부터 선택된 1개 또는 2개의 기에 의해 임의로 치환된 메틸렌기를 나타내고/내거나;

(10) n은 0 내지 3을 나타내고;

(11) m은 0 내지 1을 나타내고; o는 1 내지 2를 나타내고; 보다 구체적으로, 여기서 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, m, n, o, Y 및 Z는 상기 정의된 바와 같다.

본 발명의 또다른 대상에는 하기와 같은 화학식 I (여기서, m, n 및 o가 상기 정의된 바와 같음)에 의해 나타내어지는 화합물이 포함된다:

(1) R1은 비치환된 4-피리딘 고리 또는 4-피리미딘 고리를 나타내고/내거나;

(2) R2는 벤젠 고리 또는 나프탈렌을 나타내고; 상기 고리는 C₁ _-3 알킬기, C₁ _-2 퍼할로겐화된 알킬기, C₃ _-4 시클로알킬기, C₃ _-4 시클로알킬-C₁ _-3 알킬기, 할로겐 원자, 히드록실기, 니트로, 시아노, 아미노, C₃ _-4 시클로알킬기에 의해 임의로 치환된 C_1-3 알콕시기, C₁ _-2 퍼할로겐화된 알콕시기 또는 C₁ _-3 알킬술포닐기로부터 선택된 1개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고/되거나;

(3) R3은 수소 원자 또는 할로겐 원자를 나타내고/내거나;

(4) R4는 수소 원자를 나타내고/내거나;

(5) R5는 수소 원자를 나타내고/내거나;

(6) R6은 수소 원자, C₁ _-6 알킬기를 나타내고/내거나;

(7) R7은 수소 원자를 나타내고/내거나;

(8) Y는 수소 원자 2개, 또는 산소 원자를 나타내고/내거나;

(9) Z는 결합; 산소 원자; 수소 원자에 의해 치환된 질소 원자를 나타내고/내거나;

(10) n은 0 내지 1을 나타내고/내거나;

(11) m은 0 내지 1을 나타내고, o는 1 내지 2를 나타내고; 보다 구체적으로, 여기서 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, m, n, o, Y 및 Z는 상기 정의된 바와 같다.

본 발명의 추가의 대상에는 하기 정의된 바와 같은 화학식의 표 1 의 화합물 군이 포함된다:

1. (+/-) N-(4-옥소-2-피리미딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-9-일)벤즈아미드

2. (+/-) 2-메톡시-N-(4-옥소-2-피리딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-9-일)벤즈아미드

3. (+/-) N-(4-옥소-2-피리딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-9-일)-2-페닐아세트아미드

4. (+/-) 페닐 (4-옥소-2-피리딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-9-일)카르바메이트

5. (+/-) N-(4-플루오로페닐)-N'-(4-옥소-2-피리미딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-9-일)우레아

6. (+/-) N-(4-옥소-2-피리딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-9-일)-N'-페닐우레아

7. (+/-) 9-[(2-메톡시벤질)아미노]-2-피리딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온

8. (+/-) 3-플루오로-N-(4-옥소-2-피리미딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-9-일)벤즈아미드

9. (+/-) 4-이소프로폭시-N-(4-옥소-2-피리딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-9-일)벤즈아미드

10. (+/-) 2-클로로-N-(4-옥소-2-피리딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-9-일)벤즈아미드

11. (+/-) 4-플루오로-N-(4-옥소-2-피리딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-9-일)벤즈아미드

12. (+/-) 3-시아노-N-(4-옥소-2-피리딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-9-일)벤즈아미드

13. (+/-) 2-클로로-5-플루오로-N-(4-옥소-2-피리딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-9-일)벤즈아미드

14. (+/-) 2-메톡시-N-(4-옥소-2-피리미딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-9-일)벤즈아미드

15. (+/-) 4-플루오로-N-(4-옥소-2-피리딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-9-일)-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드

16. (+/-) 4-메톡시-N-(4-옥소-2-피리딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-9-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드

17. (+/-) N-(4-옥소-2-피리딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-9-일)-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드

18. (+/-) 2-클로로-4-플루오로-5-니트로-N-(4-옥소-2-피리딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-9-일)벤즈아미드

19. (+/-) N-(4-옥소-2-피리딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-9-일)-2-나프트아미드

20. (+/-) 3-클로로-N-(4-옥소-2-피리딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-9-일)벤즈아미드

21. (+/-) 2,6-디메톡시-N-(4-옥소-2-피리미딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-9-일)벤즈아미드

22. (+/-) 3-메톡시-N-(4-옥소-2-피리미딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-9-일)벤즈아미드

23. (+/-) 2-플루오로-6-메톡시-N-(4-옥소-2-피리미딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-9-일)벤즈아미드

24. (+/-) 4-플루오로-2-메톡시-N-(4-옥소-2-피리딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-9-일)벤즈아미드

25. (+/-) 4-클로로-2-메톡시-N-(4-옥소-2-피리미딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-9-일)벤즈아미드

26. (+/-) 2-에톡시-N-(4-옥소-2-피리딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-9-일)벤즈아미드

27. (+/-) N-(3-브로모-4-옥소-2-피리딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-9-일)-2-메톡시벤즈아미드

28. (+/-) 4-아미노-5-클로로-2-메톡시-N-(4-옥소-2-피리딘-4-일-6,7,8,9- 테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-9-일)벤즈아미드

29. (+/-) N-(4-옥소-2-피리딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-9-일)-2-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드

30. (+/-) 2-이소프로폭시-N-(4-옥소-2-피리딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-9-일)벤즈아미드

31. (+/-) 2-(시클로프로필메톡시)-N-(4-옥소-2-피리딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-9-일)벤즈아미드

32. (+/-) 4-아미노-5-클로로-2-메톡시-N-(4-옥소-2-피리미딘-4-일-6,7,8,9- 테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-9-일)벤즈아미드

33. (+/-) 4-플루오로-2-메톡시-N-(4-옥소-2-피리미딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-9-일)벤즈아미드

34. (+/-) 2-(시클로프로필메톡시)-N-(4-옥소-2-피리미딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-9-일)벤즈아미드

35. (+/-) N-(4-옥소-2-피리미딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-9-일)-2-나프트아미드

36. (+/-) 3-클로로-N-(4-옥소-2-피리미딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-9-일)벤즈아미드

37. (+/-) 5-클로로-2-메톡시-N-(4-옥소-2-피리미딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-9-일)벤즈아미드

38. (+/-) 4-아미노-2-메톡시-N-(4-옥소-2-피리미딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-9-일)벤즈아미드

39. (+/-) 2-메톡시-N-(4-옥소-2-피리미딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-9-일)-4-트리플루오로메틸-벤즈아미드

40. (+/-) 5-(에틸술포닐)-2-메톡시-N-(4-옥소-2-피리미딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-9-일)벤즈아미드

41. (+/-) 2,3-디메톡시-N-(4-옥소-2-피리미딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-9-일)벤즈아미드

42. (-) 4-클로로-2-메톡시-N-(4-옥소-2-피리미딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-9-일)벤즈아미드

43. (+) 4-클로로-2-메톡시-N-(4-옥소-2-피리미딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-9-일)벤즈아미드

44. (+/-) 5-브로모-2-메톡시-N-(4-옥소-2-피리미딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-9-일)벤즈아미드

45. (+/-) 2-{[(4-옥소-2-피리미딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-9-일)아미노]카르보닐}페닐 아세테이트

46. (+/-) 2-히드록시-N-(4-옥소-2-피리미딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-9-일)벤즈아미드

47. (+/-) 4-클로로-2-메톡시-N-(9-메틸-4-옥소-2-피리미딘-4-일-6,7,8,9- 테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-9-일)벤즈아미드

48. (+) 4-클로로-2-메톡시-N-(9-메틸-4-옥소-2-피리미딘-4-일-6,7,8,9- 테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-9-일)벤즈아미드

49. (-) 4-클로로-2-메톡시-N-(9-메틸-4-옥소-2-피리미딘-4-일-6,7,8,9- 테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-9-일)벤즈아미드

50. (+/-) 4-클로로-2-메톡시-N-메틸-N-(4-옥소-2-피리미딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-9-일)벤즈아미드

51. (+) 4-플루오로-2-메톡시-N-(4-옥소-2-피리미딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-9-일)벤즈아미드

52. (-) 4-플루오로-2-메톡시-N-(4-옥소-2-피리미딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-9-일)벤즈아미드

53. (+/-) 5-클로로-2-메톡시-N-(9-메틸-4-옥소-2-피리미딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-9-일)-벤즈아미드

54. (+/-) 4-플루오로-2-메톡시-N-(9-메틸-4-옥소-2-피리미딘-4-일-6, 7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-9-일)-벤즈아미드

55. (+/-) 4-아미노-5-클로로-2-메톡시-N-(9-메틸-4-옥소-2-피리미딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-9-일)-벤즈아미드

56. (+/-) 2-메톡시-N-(9-메틸-4-옥소-2-피리미딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-9-일)-4-트리플루오로메틸-벤즈아미드

57. (+/-) 2-플루오로-6-메톡시-N-(9-메틸-4-옥소-2-피리미딘-4-일-6,7,8,9- 테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-9-일)-벤즈아미드

58. (+/-) 2-메톡시-N-(9-메틸-4-옥소-2-피리미딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-9-일)-벤즈아미드

59. (+/-) 5-브로모-2-메톡시-N-(9-메틸-4-옥소-2-피리미딘-4-일-6,7,8,9- 테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-9-일)-벤즈아미드

60. (+/-)-4-디메틸아미노-2-메톡시-N-(9-메틸-4-옥소-2-피리미딘-4-일- 6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-9-일)-벤즈아미드

61. (+/-)-2,4-디메톡시-N-(9-메틸-4-옥소-2-피리미딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-9-일)-벤즈아미드.

본 발명의 추가의 대상에는 하기 정의된 바와 같은 화학식의 표 2 의 화합물 군이 포함된다:

1. (+/-) 4-클로로-2-메톡시-N-(4-옥소-2-피리미딘-4-일-4,6,7,8-테트라히드로-피롤로[1,2-a]피리미딘-8-일)-벤즈아미드

2. (+/-) 4-플루오로-2-메톡시-N-(4-옥소-2-피리미딘-4-일-4,6,7,8-테트라히드로-피롤로[1,2-a]피리미딘-8-일)-벤즈아미드

3. (+/-) 4-아미노-5-클로로-2-메톡시-N-(4-옥소-2-피리미딘-4-일-4,6,7,8-테트라히드로-피롤로[1,2-a]피리미딘-8-일)-벤즈아미드

4. (+/-) 5-클로로-2-메톡시-N-(4-옥소-2-피리미딘-4-일-4,6,7,8-테트라히드로-피롤로[1,2-a]피리미딘-8-일)-벤즈아미드

5. (+/-) 4-클로로-2-메톡시-N-(4-옥소-2-피리딘-4-일-4,6,7,8-테트라히드로-피롤로[1,2-a]피리미딘-8-일)-벤즈아미드

6. (+/-) 4-플루오로-2-메톡시-N-(4-옥소-2-피리딘-4-일-4,6,7,8-테트라히드로-피롤로[1,2-a]피리미딘-8-일)-벤즈아미드.

본 발명의 추가의 대상에는 하기 정의된 바와 같은 화학식의 표 3 의 화합물 군이 포함된다:

1. (+/-) 4-클로로-2-메톡시-N-(4-옥소-2-피리미딘-4-일-4,6,7,8,9,10-헥사히드로피리미도[1,2-a]아제핀-10-일)벤즈아미드

2. (+/-) 4-플루오로-2-메톡시-N-(4-옥소-2-피리미딘-4-일-4,6,7,8,9,10-헥사히드로피리미도[1,2-a]아제핀-10-일)벤즈아미드

3. (+/-) 5-클로로-2-메톡시-N-(4-옥소-2-피리미딘-4-일-4,6,7,8,9,10-헥사히드로피리미도[1,2-a]아제핀-10-일)벤즈아미드

4. (+/-) 4-아미노-5-클로로-2-메톡시-N-(4-옥소-2-피리미딘-4-일-4,6,7, 8,9,10-헥사히드로피리미도[1,2-a]아제핀-10-일)벤즈아미드

5. (+/-) 4-아미노-2-메톡시-N-(4-옥소-2-피리미딘-4-일-4,6,7,8,9,10-헥사히드로피리미도[1,2-a]아제핀-10-일)벤즈아미드

6. (+/-) 2-메톡시-N-(4-옥소-2-피리미딘-4-일-4,6,7,8,9,10-헥사히드로피리미도[1,2-a]아제핀-10-일)벤즈아미드

7. (+/-) 5-(아미노술포닐)-2-메톡시-N-(4-옥소-2-피리미딘-4-일-4,6, 7,8,9,10-헥사히드로피리미도[1,2-a]아제핀-10-일)벤즈아미드

8. (+/-) 2-히드록시-N-(4-옥소-2-피리미딘-4-일-4,6,7,8,9,10-헥사히드로피리미도[1,2-a]아제핀-10-일)벤즈아미드

9. (+/-) 5-브로모-2-메톡시-N-(4-옥소-2-피리미딘-4-일-4,6,7,8,9,10-헥사히드로피리미도[1,2-a]아제핀-10-일)벤즈아미드

10. (+/-) 2,4-디메톡시-N-(4-옥소-2-피리미딘-4-일-4,6,7,8,9,10-헥사히드로피리미도[1,2-a]아제핀-10-일)벤즈아미드

11. (+/-) 2-{[(4-옥소-2-피리미딘-4-일-4,6,7,8,9,10-헥사히드로피리미도[1,2-a]아제핀-10-일)아미노]카르보닐}페닐 아세테이트

12. (+/-) 2,3-디메톡시-N-(4-옥소-2-피리미딘-4-일-4,6,7,8,9,10-헥사히드로피리미도[1,2-a]아제핀-10-일)벤즈아미드

13. (+/-) 2-메톡시-N-(4-옥소-2-피리미딘-4-일-4,6,7,8,9,10-헥사히드로피리미도[1,2-a]아제핀-10-일)-5-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드

14. (+/-) 2,5-디메톡시-N-(4-옥소-2-피리미딘-4-일-4,6,7)8,9,10-헥사히드로피리미도[1,2-a]아제핀-10-일)벤즈아미드

15. (+) 4-플루오로-2-메톡시-N-(4-옥소-2-피리미딘-4-일-4,6,7,8,9,10-헥사히드로피리미도[1,2-a]아제핀-10-일)벤즈아미드

16. (-) 4-플루오로-2-메톡시-N-(4-옥소-2-피리미딘-4-일-4,6,7,8,9,10-헥사히드로피리미도[1,2-a]아제핀-10-일)벤즈아미드

17. (+/-) 4-클로로-2-메톡시-N-(4-옥소-2-피리딘-4-일-4,6,7,8,9,10-헥사히드로피리미도[1,2-a]아제핀-10-일)벤즈아미드

18. (+/-) 5-브로모-2-메톡시-N-(4-옥소-2-피리딘-4-일-4,6,7,8,9,10-헥사히드로피리미도[1,2-a]아제핀-10-일)벤즈아미드

19. (+/-) 4-플루오로-2-메톡시-N-(4-옥소-2-피리딘-4-일-4,6,7,8,9,10-헥사히드로피리미도[1,2-a]아제핀-10-일)벤즈아미드

20. (+/-) 2-메톡시-N-(4-옥소-2-피리딘-4-일-4,6,7,8,9,10-헥사히드로피리미도[1,2-a]아제핀-10-일)벤즈아미드

21. (+/-) 5-클로로-2-메톡시-N-(4-옥소-2-피리딘-4-일-4,6,7,8,9,10-헥사히드로피리미도[1,2-a]아제핀-10-일)벤즈아미드

22. (+/-) 4-아미노-2-메톡시-N-(4-옥소-2-피리딘-4-일-4,6,7,8,9,10-헥사히드로피리미도[1,2-a]아제핀-10-일)벤즈아미드

23. (+/-) 2-{[(4-옥소-2-피리딘-4-일-4,6,7,8,9,10-헥사히드로피리미도[1,2-a]아제핀-10-일)아미노]카르보닐}페닐 아세테이트

24. (+/-) 2,4-디메톡시-N-(4-옥소-2-피리딘-4-일-4,6,7,8,9,10-헥사히드로피리미도[1,2-a]아제핀-10-일)벤즈아미드

25. (+) 4-클로로-2-메톡시-N-(4-옥소-2-피리미딘-4-일-4,6,7,8,9,10-헥사히드로피리미도[1,2-a]아제핀-10-일)벤즈아미드

26. (-) 4-클로로-2-메톡시-N-(4-옥소-2-피리미딘-4-일-4,6,7,8,9,10-헥사히드로피리미도[1,2-a]아제핀-10-일)벤즈아미드.

추가의 대상으로서, 본 발명은 또한 상기 언급된 화학식 I로 나타내어지는 피리미돈 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.

상기 화합물은, 예를 들어 하기 설명되는 방법에 따라 제조할 수 있다.

제조 방법

상기 언급된 화학식 I로 나타내어지는 피리미돈 화합물은 하기 반응식 1에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있다.

(상기 반응식에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, m, n, o, Y 및 Z의 정의는 화학식 I의 화합물에 대해 이미 기재된 바와 동일하다.)

상기 방법에 따라, 상기 화학식 III으로 나타내어지는 피리미디논 유도체 (여기서, R1, R3, R4, R5, R6, R7, m 및 o는 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같음)를 용매, 예컨대 테트라히드로푸란, N-메틸피롤리돈, N,N-디메틸아세트아미드 또는 클로로포름 중에서 0 내지 130℃ 범위의 적합한 온도에서 일반 공기 하에 염기, 예컨대 트리에틸아민, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨과 반응시킨 후, 화학식 II의 화합물 (여기서, R2, Z, Y 및 n은 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, L은 이탈기, 바람직하게는 염소, 브롬 또는 메실기임)과 반응시켜 상기 언급한 화학식 I의 화합물을 수득할 수 있다.

별법으로는, 화학식 I의 화합물 (여기서, Y는 수소 원자 2개를 나타냄)은 당 업자에게 익히 공지된 방법에 따라, 화학식 II의 화합물 (여기서, Y는 산소 원자를 나타내고, L은 수소 원자를 나타냄)의 화학식 III의 화합물 (여기서, R1, R3, R4, R5, R6, m 및 o는 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, R7은 수소임)에 의한 환원성 아민화에 의해 제조할 수 있다.

화학식 II의 화합물은 상업적으로 입수가능하거나, 당업자에게 익히 공지된 방법에 따라 합성할 수 있다.

화학식 III의 화합물은 하기 반응식 2에 정의된 방법에 따라 제조할 수 있다.

(상기 반응식에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, m 및 o의 정의는 이미 기재된 바와 동일하다.)

상기 방법에 따라, 화학식 IV의 3-케토에스테르 (여기서, R1 및 R3은 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, R은 알킬기, 예컨대 메틸 또는 에틸임)를 화학식 V의 화합물 (여기서, R4, R5, R6, m 및 o는 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, Pg는 적합한 보호기, 예컨대 프탈이미도기임)과 반응시킨다. 반응은 염기, 예컨대 탄산칼륨의 존재 하에, 알코올성 용매, 예컨대 메탄올, 에탄올 등 중 에서 또는 용매 없이, 25 내지 140℃ 범위의 적합한 온도에서 일반 공기 하에 수행할 수 있다.

추가적으로, 화학식 III의 화합물 (여기서, R3은 수소 원자를 나타냄)은 할로겐화시켜 R3이 할로겐 원자, 예컨대 브롬 원자 또는 염소 원자인 화학식 III의 화합물을 얻을 수 있다. 반응은 산성 매질, 예컨대 아세트산 또는 프로피온산 중에서, 브로모숙신이미드 또는 클로로숙신이미드, 또는 브롬의 존재 하에 수행할 수 있다.

또한, 화학식 IV의 화합물 (여기서, R3은 불소 원자를 나타냄)은 문헌 [Tetrahedron Letters, Vol.30, No.45, pp 6113-6116, 1989]에 기재된 방법과 유사하게 얻을 수 있다.

또한, 화학식 IV의 화합물 (여기서, R3은 수소 원자를 나타냄)은 특허 DE 2705582에 기재된 방법과 유사하게 얻을 수 있다.

추가의 대상으로서, 본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 중간체로서 화학식 III의 화합물을 고려한다.

화학식 IV의 화합물은 상업적으로 입수가능하거나, 또는 당업자에게 익히 공지된 방법에 따라 합성할 수 있다.

예를 들어, 화학식 IV의 화합물 (여기서, R1은 C₁ _-6 알킬기, C₁ _-6 알콕시기 또는 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 피리딘 고리 또는 피리미딘 고리를 나타냄)은 C₁ _-6 알킬기, C₁ _-6 알콕시기 또는 할로겐에 의해 임의로 치환된 이소니코틴산 또는 피리미딘-카르복실산을 개별적으로 상응하는 말론산 모노에스테르와 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 반응은 당업자에게 익히 공지된 방법을 이용하여, 예를 들어 커플링제, 예컨대 1,1'-카르보닐비스-1H-이미다졸의 존재 하에 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 중에서 20 내지 70℃ 범위의 온도에서 수행할 수 있다.

화학식 V의 화합물은 당업자에게 익히 공지된 방법에 따라 합성할 수 있다.

예를 들어, 화학식 V의 화합물 (여기서, m, o, R4, R5 및 R6은 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, 적합한 보호기 Pg는, 예컨대 프탈이미도기임)은 화학식 VI의 화합물로부터 출발하여 하기 반응식 3에 정의된 방법에 따라 제조할 수 있다. 사용될 수 있는 조건은 하기 실시예에 제시되어 있다.

화학식 VI의 화합물은 문헌 [Heterocycles (1996), 42(2), 537-42, Enantiomer (2001), 6(5), 275-279], [Synthesis (1991), (5), 417-20], [Liebigs Annalen der Chemie (1987), (7), 647-8], [Archiv der Pharmazie (Weinheim, Germany) (1989), 322(8), 499-505]에 기재된 방법과 유사하게 합성할 수 있다.

화학식 VII 및 화학식 V의 화합물은 WO96/14844에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있다.

상기 반응에서, 관능기의 보호 또는 탈보호가 때때로 필요할 수 있다. 적합 한 보호기 Pg는 관능기의 유형에 따라 선택될 수 있으며, 문헌에 기재된 방법이 적용될 수 있다. 보호 및 탈보호 방법에서 보호기의 예는, 예를 들어 문헌 [Protective groups in Organic Synthesis, Greene et al., 3rd Ed. (John Wiley & Sons, Inc., New York) 1999]에 기재되어 있다.

본 발명의 화합물은 GSK3β에 대한 억제 활성을 갖는다. 따라서, 본 발명의 화합물은 비정상적 GSK3β 활성에 의해 유발되는 질환, 보다 구체적으로 알츠하이머병과 같은 신경퇴행성 질환의 예방적 및/또는 치료적 처치를 가능하게 하는 의약의 제조를 위한 활성 성분으로서 유용하다. 또한, 본 발명의 화합물은 파킨슨병, 타우증 (예를 들어, 전두측두두정 치매, 피질기저핵 변성, 피크병, 진행성 상핵 마비), 윌슨병, 헌팅톤병, 프리온병, 및 혈관성 치매를 비롯한 기타 치매; 급성 뇌졸중 및 기타 외상성 손상; 뇌혈관 사고 (예를 들어, 노화 관련 황반 변성); 뇌 및 척수 외상; 근위축성 측삭 경화증; 말초 신경병증; 망막병증 및 녹내장과 같은 신경퇴행성 질환; 및 비-인슐린 의존성 당뇨병 (예를 들어, II형 당뇨병) 및 비만증; 말라리아; 조울병; 정신분열병; 탈모증; 결장직장암, 전립선암, 유방암, 비소세포 폐 암종, 갑상선암, T 또는 B-세포 백혈병 및 몇몇 바이러스 유발성 종양과 같은 암, 및 골 관련 병리 상태와 같은 기타 질환의 예방적 및/또는 치료적 처치용 의약의 제조를 위한 활성 성분으로서 유용하다. 상기 의약은 또한 재생 의학에 적용할 수 있다.

본 발명은 또한 유효량의 화학식 I의 화합물을 비정상적 GSK3β 활성에 의해 유발되는 신경퇴행성 질환 및 상기 언급된 질환의 치료를 필요로 하는 포유동물 유 기체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환의 치료 방법에 관한 것이다.

본 발명의 의약의 활성 성분으로서, 물질은 상기 언급된 화학식 I로 나타내어지는 화합물, 및 그의 약리학적으로 허용되는 염, 용매화물 및 수화물로 이루어진 군으로부터 선택되어 사용될 수 있다. 상기 물질은 그 자체로 본 발명의 의약으로서 투여될 수 있지만, 활성 성분으로서 상기 언급된 물질, 및 1종 이상의 제약 첨가제를 포함하는 제약 조성물 형태의 의약을 투여하는 것이 바람직하다. 본 발명의 의약의 활성 성분으로서, 2종 이상의 상기 언급된 물질을 조합하여 사용할 수 있다. 상기 제약 조성물은 상기 언급된 질환의 치료를 위한 또다른 의약의 활성 성분으로 보충될 수 있다. 제약 조성물의 유형은 특별히 제한되지 않으며, 조성물은 경구 또는 비경구 투여용 임의의 제형으로서 제공될 수 있다. 예를 들어, 제약 조성물은, 예를 들어 과립제, 미립제, 산제, 경질 캡슐제, 연질 캡슐제, 시럽제, 에멀젼제, 현탁액제, 용액제 등과 같은 경구 투여용 제약 조성물의 형태로, 또는 정맥내, 근육내 주사제, 또는 피하 투여제, 점적 주입제, 경피용 제제, 점막용 제제, 비강 점적제, 흡입제, 좌제 등과 같은 비경구 투여용 제약 조성물의 형태로 제제화될 수 있다. 주사제 또는 점적 주입제는 동결건조 제제 형태와 같은 분말 제제로 제조될 수 있고, 사용 직전 생리 식염수와 같은 적절한 수성 매질에 용해시켜 사용할 수 있다. 중합체로 코팅된 것과 같은 서방형 제제는 뇌내로 직접 투여할 수 있다.

제약 조성물의 제조에 사용되는 제약 첨가제의 유형, 활성 성분에 대한 제약 첨가제의 함량비, 및 제약 조성물의 제조 방법은 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 무기 또는 유기 물질, 또는 고체 또는 액체 물질은 제약 첨가제로서 사용될 수 있다. 일반적으로, 제약 첨가제는 활성 성분의 중량을 기준으로 1 중량％ 내지 90 중량％ 범위의 비로 혼입될 수 있다.

고체 제약 조성물의 제조에 사용되는 부형제의 예에는, 예를 들어 락토스, 수크로스, 전분, 활석, 셀룰로스, 덱스트린, 카올린, 탄산칼슘 등이 포함된다. 경구 투여용 액체 조성물의 제조를 위해서, 물 또는 식물성유와 같은 통상의 불활성 희석제가 사용될 수 있다. 액체 조성물은 불활성 희석제에 더하여 습윤제, 현탁 보조제, 감미제, 방향제, 착색제 및 방부제와 같은 보조제를 함유할 수 있다. 액체 조성물은 젤라틴과 같은 흡수성 물질로 제조된 캡슐에 충전될 수 있다. 비경구 투여용 조성물, 예를 들어 주사제, 좌제의 제조에 사용되는 용매 또는 현탁 매질의 예에는 물, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 벤질 알코올, 에틸 올레에이트, 레시틴 등이 포함된다. 좌제에 사용되는 염기 물질의 예에는, 예를 들어 카카오 버터, 에멀젼화된 카카오 버터, 라우르 지질, 위텝솔이 포함된다.

본 발명의 의약의 투여에서 투여량 및 횟수는 특별히 제한되지 않으며, 이는 예방적 및/또는 치료적 처치의 목적, 질환의 유형, 환자의 체중 또는 연령, 질환의 중증도 등과 같은 조건에 따라 적절하게 선택될 수 있다. 일반적으로, 성인에게 경구 투여하기 위한 1일 투여량은 0.01 내지 1,000 mg (활성 성분의 중량)일 수 있으며, 투여량은 1일 1회, 또는 나누어진 부분으로 1일 수 회, 또는 수 일에 1회 투여될 수 있다. 의약이 주사제로서 사용되는 경우, 투여는 바람직하게는 성인에게 1일 투여량 0.001 내지 100 mg (활성 성분의 중량)으로 연속적으로 또는 간헐적으 로 수행될 수 있다.

실시예 1 (표 1의 화합물 번호 2)

(+/-) 2-메톡시-N-(4-옥소-2-피리딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-9-일)벤즈아미드

1.1 (+/-)2-(2-메톡시-3,4,5,6-테트라히드로피리딘-3-일)-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온

무수 디클로로메탄 294 mL 중 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트 13.474 g (91.1 mmol)의 용액에 (+/-)-3-프탈이미도피페리딘-2-온 (문헌 [Heterocycles (1996), 42(2), 537-42], [Enantiomer (2001), 6(5), 275-279], [Synthesis (1991), (5), 417-20]) 22.25 g (91.1 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 탄산수소나트륨의 포화 수용액으로 가수분해시키고, 디클로로메탄으로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 증발시켜 순수한 생성물 23.22 g (99％)을 황색 오일로 수득하였다. 화합물을 그 상태로 다음 단계에서 사용하였다.

1.2 (+/-) 2-(2-아미노-3,4,5,6-테트라히드로피리딘-3-일)-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 히드로클로라이드 (1:1).

메탄올 409 mL에 용해시킨 (+/-)2-(2-메톡시-3,4,5,6-테트라히드로피리딘-3- 일)-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 23.224 g (89.92 mmol)의 용액에 염화암모늄 4.81 g (89.92 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 환류 하에 12시간 동안 교반하였다. 냉각된 용액을 증발시켜 용매를 제거하였다. 잔류물을 디에틸 에테르로 분쇄하고, 여과하여 순수한 생성물 23.8 g (95％)을 백색 분말로 수득하였다.

1.3 (+/-) 2-(4-옥소-2-피리딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-9-일)-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온

톨루엔 50 mL 중 (+/-) 2-(2-아미노-3,4,5,6-테트라히드로피리딘-3-일)-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 히드로클로라이드 (1:1) 9.166 g (32.77 mmol)의 현탁액에 메탄올 10 mL 중 나트륨 메탄올레이트 (나트륨 0.754 g (32.77 mmol)으로부터 새로 제조함)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발 건조시키고, 톨루엔 50 mL에 용해시키고, 에틸 3-(피리딘-4-일)-3-옥소프로피오네이트 4.87 g (25.21 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 환류 하에 12시간 동안 교반하였다. 냉각된 용액을 증발시켜 용매를 제거하였다. 혼합물을 디클로로메탄에 용해시키고, 염화암모늄의 포화 수용액, 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발 건조시켰다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올/암모니아 수용액 (29％)의 혼합물을 97/3/0.3의 비율로 용리한 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 원하는 화합물 3.2 g (34％)을 백색 분말로 수득하였다.

1.4 (+/-) 9-아미노-2-피리딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온

에탄올 24 mL에 용해시킨 (+/-) 2-(4-옥소-2-피리딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-9-일)-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 3.2 g (8.59 mmol)의 용액에 히드라진 히드레이트 2.09 mL (43 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 환류 하에 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 이로써 수득한 고체를 디클로로메탄으로 24시간 동안 분쇄하고, 여과하고, 생성된 여과액을 증발 건조시켰다. 생성된 잔류물을 디클로로메탄/메탄올의 혼합물을 98/2에서 96/4의 비율로 용리한 실리카겔 상에서 정제하여 원하는 화합물 1.37 g (66％)을 갈색 분말로 수득하였다.

1.5 (+/-) 2-메톡시-N-(4-옥소-2-피리딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-9-일)벤즈아미드

테트라히드로푸란 2.2 ml에 용해시킨 (+/-) 9-아미노-2-피리딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온 0.08O g (0.33 mmol)의 용액에 트리에틸아민 60 ㎕ (0.40 mmol) 및 2-메톡시-벤조일 클로라이드 50 ㎕ (0.40 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다.

물을 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 추출물을 염화암모늄의 포화 수용액으로 세척하고, 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르로 분쇄하고, 여과하여 순수한 생성물 0.105 g (84％)을 황색 분말로서 수득하였다.

실시예 2 (표 1의 화합물 번호 7)

(+/-) 9-[(2-메톡시벤질)아미노]-2-피리딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온 히드로클로라이드 (2:1).

톨루엔 2 ml 중 (+/-) 9-아미노-2-피리딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온 0.080 g (0.33 mmol)의 용액에 2-메톡시벤즈알데히드 0.045 g (0.33 mmol)을 첨가하고, 생성된 용액을 딘-스타르크 (Dean-Stark) 장치에서 3시간 동안 환류시켰다.

생성된 혼합물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 메탄올 2 ml에 용해시키고, 아세트산으로 pH를 6으로 조정하고, 나트륨 시아노보로히드라이드 0.042 g (0.66 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄에 용해시키고, 염화암모늄의 포화 수용액, 염화나트륨의 포화 수용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 염기를 그의 히드로클로라이드 염으로 변형시켜 순수한 생성물 0.081 g을 수득하였다.

실시예 3 (표 1의 화합물 번호 6)

(+/-) N-(4-옥소-2-피리딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-9-일)-N'-페닐우레아.

10℃에서 디클로로메탄 1 ml에 용해시킨 (+/-) 9-아미노-2-피리딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온 0.07 g (0.29 mmol)의 용액에 10℃에서 1 mL에 용해시킨 페닐이소시아네이트 0.034 g (0.29 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 10℃에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다.

반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄/메탄올/암모니아 수용액 (29％)의 혼합물을 90/10/1의 비율로 용리한 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다. 잔류물을 디에틸 에테르로 분쇄하고, 여과하여 순수한 생성물 0.088 g (84％)을 갈색 분말로 수득하였다.

실시예 4 (표 1의 화합물 번호 4)

(+/-) 페닐 (4-옥소-2-피리딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-9-일)카르바메이트

O℃에서 테트라히드로푸란 4 ml에 용해시킨 (+/-) 9-아미노-2-피리딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온 0.07 g (0.29 mmol)의 용액에 트리에틸아민 29.2 ㎕ (0.29 mmol) 및 페닐클로로포르메이트 50 ㎕ (0.32 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 45분 동안 교반하고, 실온에서 16시간 동안 가온시켰다.

염화암모늄의 포화 수용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르로 분쇄하고, 여과하여 순수한 생성물 0.068 g (65％)을 백색 분말로 수득하였다.

실시예 5 (표 1의 화합물 번호 14)

(+/-) 2-메톡시-N-(4-옥소-2-피리미딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-9-일)벤즈아미드

5.1 (+/-) 2-(4-옥소-2-피리미딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-9-일)-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온

실시예 1 (단계 1.3)에 기재된 방법과 유사하게, 에틸 3-(피리딘-4-일)-3-옥 소프로피오네이트 대신에 에틸 3-(4-피리미디닐)-3-옥소프로피오네이트 (특허 DE 2705582에 기재된 방법과 유사하게 제조함)를 이용하여, 화합물을 백색 분말로 수득하였다.

5.2 (+/-) 9-아미노-2-피리미딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온

실시예 1 (단계 1.4)에 기재된 방법과 유사하게, (+/-) 2-(4-옥소-2-피리딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-9-일)-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 대신에 (+/-) 2-(4-옥소-2-피리미딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-9-일)-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온을 사용하여, 화합물을 갈색 분말로 수득하였다.

5.3 (+/-) 2-메톡시-N-(4-옥소-2-피리미딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-9-일)벤즈아미드

실시예 1 (단계 1.5)에 기재된 방법과 유사하게, (+/-) 9-아미노-2-피리딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온 대신에 (+/-) 9-아미노-2-피리미딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온을 사용하 여, 화합물을 백색 분말로 수득하였다.

실시예 6 (표 1의 화합물 번호 42)

(-) 4-클로로-2-메톡시-N-(4-옥소-2-피리미딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-9-일)벤즈아미드

(+/-) 4-클로로-2-메톡시-N-(4-옥소-2-피리미딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-9-일)벤즈아미드 (표 1의 화합물 번호 29) 196 mg (0.476 mmol)을 메탄올/디클로로메탄/디이소프로필에틸아민/헵탄의 혼합물로 용리한 키랄 정제용 HPLC (키랄셀 (CHIRALCEL) OD-I 20 μm 350x80 mm)에 의해 분리하여 순수한 생성물 95 mg을 유리 염기 형태로 수득하였다.

실시예 7 (표 1의 화합물 번호 43)

(+) 4-클로로-2-메톡시-N-(4-옥소-2-피리미딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-9-일)벤즈아미드

(+/-) 4-클로로-2-메톡시-N-(4-옥소-2-피리미딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-9-일)벤즈아미드 (표 1의 화합물 번호 29) 196 mg (0.476 mmol)을 메탄올/디클로로메탄/디이소프로필에틸아민/헵탄의 혼합물로 용리한 키랄 정제용 HPLC (키랄셀 OD-I 20 μm 350x80 mm)에 의해 분리하여 순수한 생성물 100 mg을 유리 염기 형태로 수득하였다.

실시예 8 (표 2의 화합물 번호 1)

(+/-) 4-클로로-2-메톡시-N-(4-옥소-2-피리미딘-4-일-4,6,7,8-테트라히드로-피롤로[1,2-a]피리미딘-8-일)-벤즈아미드

8.1 2-(2-메톡시-4,5-디히드로-3H-피롤-3-일)-이소인돌-1,3-디온

실시예 1 (단계 1.1)에 기재된 방법과 유사하게, 3-프탈이미도피페리딘-2-온 대신에 2-(2-옥소-피롤리딘-3-일)-이소인돌-1,3-디온 (문헌 [Heterocycles (1996), 42(2), 537-42], [Enantiomer (2001), 6(5), 275-279], [Synthesis (1991), (5), 417-20]에 기재된 방법과 유사하게 제조함)을 사용하여, 화합물을 백색 분말로 수득하였다.

8.2 2-(2-아미노-4,5-디히드로-3H-피롤-3-일)-이소인돌-1,3-디온 히드로클로라이드 (1:1)

실시예 1 (단계 1.2)에 기재된 방법과 유사하게, 2-(2-메톡시-3,4,5,6-테트 라히드로피리딘-3-일)-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 대신에 2-(2-메톡시-4,5-디히드로-3H-피롤-3-일)-이소인돌-1,3-디온을 사용하여, 화합물을 백색 분말로 수득하였다.

8.3 2-(4-옥소-2-피리미딘-4-일-4,6,7,8-테트라히드로-피롤로[1,2-a]피리미딘-8-일)-이소인돌-1,3-디온

실시예 1 (단계 1.3)에 기재된 방법과 유사하게, 에틸 3-(피리딘-4-일)-3-옥소프로피오네이트 대신에 에틸 3-(4-피리미디닐)-3-옥소프로피오네이트 (특허 DE 2705582에 기재된 방법과 유사하게 제조함)를 사용하고, 2-(2-아미노-4,5-디히드로-3H-피롤-3-일)-이소인돌-1,3-디온을 사용하여, 화합물을 백색 분말로 수득하였다.

8.4 8-아미노-2-피리미딘-4-일-7,8-디히드로-6H-피롤로[1,2-a]피리미딘-4-온

실시예 1 (단계 1.4)에 기재된 방법과 유사하게, (+/-) 2-(4-옥소-2-피리딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-9-일)-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 대신에 2-(4-옥소-2-피리미딘-4-일-4,6,7,8-테트라히드로-피롤로[1,2-a]피리미딘-8-일)-이소인돌-1,3-디온을 사용하여, 화합물을 갈색 분말로 수득하였다.

8.5 (+/-) 4-클로로-2-메톡시-N-(4-옥소-2-피리미딘-4-일-4,6,7,8-테트라히드로-피롤로[1,2-a]피리미딘-8-일)-벤즈아미드

실시예 1 (단계 1.5)에 기재된 방법과 유사하게, (+/-) 9-아미노-2-피리딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온 대신에 8-아미노-2-피리미딘-4-일-7,8-디히드로-6H-피롤로[1,2-a]피리미딘-4-온을 사용하여, 화합물을 백색 분말로 수득하였다.

실시예 9 (표 3의 화합물 번호 2)

(+/-) 4-플루오로-2-메톡시-N-(4-옥소-2-피리미딘-4-일-4,6,7,8,9,10-헥사히드로피리미도[1,2-a]아제핀-10-일)벤즈아미드

9.1 2-(7-메톡시-3,4,5,6-테트라히드로-2H-아제핀-6-일)-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온

실시예 1 (단계 1.1)에 기재된 방법과 유사하게, 3-프탈이미도피페리딘-2-온 대신에 α-아미노-ε-카프로락탐 모노히드로클로라이드 (상업적으로 입수가능함)를 사용하여, 화합물을 황색 오일로 수득하였다.

9.2 2-(2-이미노아제판-3-일)-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 히드로클로라이드 (1:1)

실시예 1 (단계 1.2)에 기재된 방법과 유사하게, 2-(2-메톡시-3,4,5,6-테트라히드로피리딘-3-일)-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 대신에 2-(7-메톡시-3,4,5,6-테트라히드로-2H-아제핀-6-일)-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온을 사용하여, 화합물을 백색 분말로 수득하였다.

9.3 (+/-) 2-(4-옥소-2-피리미딘-4-일-4,6,7,8,9,10-헥사히드로피리미도[1,2-a]아제핀-10-일)-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온

실시예 1 (단계 1.3)에 기재된 방법과 유사하게, 에틸 3-(피리딘-4-일)-3-옥소프로피오네이트 대신에 에틸 3-(4-피리미디닐)-3-옥소프로피오네이트 (특허 DE 2705582에 기재된 방법과 유사하게 제조함)를 사용하고, 2-(2-이미노아제판-3-일)-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 히드로클로라이드 (1:1)를 사용하여, 화합물을 백색 분말로 수득하였다.

9.4 (+/-) 10-아미노-2-피리미딘-4-일-7,8,9,10-테트라히드로피리미도[1,2-a]아제핀-4(6H)-온

실시예 1 (단계 1.4)에 기재된 방법과 유사하게, (+/-) 2-(4-옥소-2-피리딘- 4-일-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-9-일)-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 대신에 (+/-) 2-(4-옥소-2-피리미딘-4-일-4,6,7,8,9,10-헥사히드로피리미도[1,2-a]아제핀-10-일)-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온을 사용하여, 화합물을 갈색 분말로 수득하였다.

9.5 (+/-) 4-플루오로-2-메톡시-N-(4-옥소-2-피리미딘-4-일-4,6,7,8,9,10- 헥사히드로피리미도[1,2-a]아제핀-10-일)벤즈아미드

실시예 1 (단계 1.5)에 기재된 방법과 유사하게, (+/-) 9-아미노-2-피리딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온 대신에 (+/-) 10-아미노-2-피리미딘-4-일-7,8,9,10-테트라히드로피리미도[1,2-a]아제핀-4(6H)-온을 사용하여, 화합물을 백색 분말로 수득하였다.

실시예 10 (표 3의 화합물 번호 15)

(+) 4-플루오로-2-메톡시-N-(4-옥소-2-피리미딘-4-일-4,6,7,8,9,10-헥사히드로피리미도[1,2-a]아제핀-10-일)벤즈아미드

(+/-) 4-플루오로-2-메톡시-N-(4-옥소-2-피리미딘-4-일-4,6,7,8,9,10-헥사히드로피리미도[1,2-a]아제핀-10-일)벤즈아미드 (표 3의 화합물 번호 2) 143 mg (0.35 mmol)을 에탄올로 용리한 키랄 정제용 HPLC (키랄셀 OD-CSP 50x250)에 의해 분리하여 순수한 생성물 0.033 g을 유리 염기 형태로 수득하였다. t_R : 9.0 min.

실시예 11 (표 3의 화합물 번호 16)

(-) 4-플루오로-2-메톡시-N-(4-옥소-2-피리미딘-4-일-4,6,7,8,9,10-헥사히드로피리미도[1,2-a]아제핀-10-일)벤즈아미드

(+/-) 4-플루오로-2-메톡시-N-(4-옥소-2-피리미딘-4-일-4,6,7,8,9,10-헥사히드로피리미도[1,2-a]아제핀-10-일)벤즈아미드 (표 3의 화합물 번호 2) 143 mg (0.35 mmol)을 에탄올로 용리한 키랄 정제용 HPLC (키랄셀 OD-CSP 50x250)에 의해 분리하여 순수한 생성물 0.035 g을 유리 염기 형태로 수득하였다. t_R : 7.1 min.

실시예 12 (표 1의 화합물 번호 47)

(+/-) 4-클로로-2-메톡시-N-(9-메틸-4-옥소-2-피리미딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-9-일)벤즈아미드

12.1 2-(2-메톡시-3-메틸-3,4,5,6-테트라히드로피리딘-3-일)-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온

실시예 1 (단계 1.1)에 기재된 방법과 유사하게, 3-프탈이미도피페리딘-2-온 대신에 2-(3-메틸-2-옥소피페리딘-3-일)-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 (문헌 [Liebigs Annalen der Chemie (1987), (7), 647-8], [Archiv der Pharmazie (Weinheim, Germany) (1989), 322(8), 499-505], [Heterocycles (1996), 42(2), 537-42], [Enantiomer (2001), 6(5), 275-279], [Synthesis (1991), (5), 417-20]에 기재된 방법과 유사하게 제조함)을 사용하여, 화합물을 황색 오일로 수득하였다.

12.2 2-(2-아미노-3-메틸-3,4,5,6-테트라히드로피리딘-3-일)-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 히드로클로라이드 (1:1)

실시예 1 (단계 1.2)에 기재된 방법과 유사하게, 2-(2-메톡시-3,4,5,6-테트라히드로피리딘-3-일)-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 대신에 2-(2-메톡시-3-메틸-3,4,5,6-테트라히드로피리딘-3-일)-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온을 사용하여, 화합물을 백색 분말로 수득하였다.

12.3 (+/-) 2-(1-메틸-5-옥소-7-피리미딘-4-일-1,2,3,4,4a,5-헥사히드로나프탈렌-1-일)-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온

실시예 1 (단계 1.3)에 기재된 방법과 유사하게, 에틸 3-(피리딘-4-일)-3-옥 소프로피오네이트 대신에 에틸 3-(4-피리미디닐)-3-옥소프로피오네이트 (특허 DE 2705582에 기재된 방법과 유사하게 제조함)를 사용하고, 2-(2-아미노-3-메틸-3,4,5,6-테트라히드로피리딘-3-일)-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 히드로클로라이드 (1:1)를 사용하여, 화합물을 백색 분말로 수득하였다.

12.4 (+/-) 5-아미노-5-메틸-3-피리미딘-4-일-6,7,8,8a-테트라히드로나프탈렌-1(5H)-온

실시예 1 (단계 1.4)에 기재된 방법과 유사하게, (+/-) 2-(4-옥소-2-피리딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-9-일)-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 대신에 (+/-) 2-(1-메틸-5-옥소-7-피리미딘-4-일-1,2,3,4,4a,5-헥사히드로나프탈렌-1-일)-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온을 사용하여, 화합물을 갈색 분말로 수득하였다.

12.5 (+/-) 4-클로로-2-메톡시-N-(9-메틸-4-옥소-2-피리미딘-4-일-6,7,8,9- 테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-9-일)벤즈아미드

실시예 1 (단계 1.5)에 기재된 방법과 유사하게, (+/-) 9-아미노-2-피리딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온 대신에 (+/-) 5-아미노 -5-메틸-3-피리미딘-4-일-6,7,8,8a-테트라히드로나프탈렌-1(5H)-온을 사용하여, 화합물을 백색 분말로 수득하였다.

실시예 13 (표 1의 화합물 번호 48)

(+) 4-클로로-2-메톡시-N-(9-메틸-4-옥소-2-피리미딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-9-일)벤즈아미드

(+/-) 4-클로로-2-메톡시-N-(9-메틸-4-옥소-2-피리미딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-9-일)벤즈아미드 (표 1의 화합물 번호 47) 480 mg (1.13 mmol)을 이소프로판올/헵탄의 혼합물로 용리한 키랄 정제용 HPLC (키랄셀 OD-CSP 20 μm 250x50 mm)에 의해 분리하여 순수한 생성물 181 mg을 유리 염기 형태로 수득하였다.

실시예 14 (표 1의 화합물 번호 49)

(-) 4-클로로-2-메톡시-N-(9-메틸-4-옥소-2-피리미딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-9-일)벤즈아미드

(+/-) 4-클로로-2-메톡시-N-(9-메틸-4-옥소-2-피리미딘-4-일-6,7,8,9-테트라 히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-9-일)벤즈아미드 (표 1의 화합물 번호 47) 480 mg (1.13 mmol)을 이소프로판올/헵탄의 혼합물로 용리한 키랄 정제용 HPLC (키랄셀 OD-CSP 20 μm 250x50 mm)에 의해 분리하여 순수한 생성물 202 mg을 유리 염기 형태로 수득하였다.

실시예 15 (표 2의 화합물 번호 5)

(+/-) 4-클로로-2-메톡시-N-(4-옥소-2-피리딘-4-일-4,6,7,8-테트라히드로-피롤로[1,2-a]피리미딘-8-일)-벤즈아미드

15.1 (+/-) 2-(4-옥소-2-피리딘-4-일-4,6,7,8-테트라히드로-피롤로[1,2-a]피리미딘-8-일)-이소인돌-1,3-디온

실시예 1 (단계 1.3)에 기재된 방법과 유사하게, 에틸 3-(4-피리디닐)-3-옥소프로피오네이트 (특허 DE 2705582에 기재된 방법과 유사하게 제조함)를 사용하고, 2-(2-아미노-4,5-디히드로-3H-피롤-3-일)-이소인돌-1,3-디온을 사용하여, 화합물을 백색 분말로 수득하였다.

15.2 (+/-) 8-아미노-2-피리딘-4-일-7,8-디히드로-6H-피롤로[1,2-a]피리미딘 -4-온

실시예 1 (단계 1.4)에 기재된 방법과 유사하게, (+/-) 2-(4-옥소-2-피리딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-9-일)-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 대신에 2-(4-옥소-2-피리딘-4-일-4,6,7,8-테트라히드로-피롤로[1,2-a]피리미딘-8-일)-이소인돌-1,3-디온을 사용하여, 화합물을 갈색 분말로 수득하였다.

15.3 (+/-) 4-클로로-2-메톡시-N-(4-옥소-2-피리딘-4-일-4,6,7,8-테트라히드로-피롤로[1,2-a]피리미딘-8-일)-벤즈아미드

실시예 1 (단계 1.5)에 기재된 방법과 유사하게, (+/-) 9-아미노-2-피리딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온 대신에 8-아미노-2-피리딘-4-일-7,8-디히드로-6H-피롤로[1,2-a]피리미딘-4-온을 사용하여, 화합물을 백색 분말로 수득하였다.

실시예 16 (표 3의 화합물 번호 19)

(+/-) 4-플루오로-2-메톡시-N-(4-옥소-2-피리딘-4-일-4,6,7,8,9,10-헥사히드로피리미도[1,2-a]아제핀-10-일)벤즈아미드

16.1 (+/-) 2-(4-옥소-2-피리딘-4-일-4,6,7,8,9,10-헥사히드로피리미도[1,2- a]아제핀-10-일)-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온

실시예 1 (단계 1.3)에 기재된 방법과 유사하게, 에틸 3-(피리딘-4-일)-3-옥소프로피오네이트 및 2-(2-이미노아제판-3-일)-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 히드로클로라이드 (1:1)를 사용하여, 화합물을 백색 분말로 수득하였다.

16.2 (+/-) 10-아미노-2-피리딘-4-일-7,8,9,10-테트라히드로피리미도[1,2-a]아제핀-4(6H)-온

실시예 1 (단계 1.4)에 기재된 방법과 유사하게, (+/-) 2-(4-옥소-2-피리딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-9-일)-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 대신에 (+/-) 2-(4-옥소-2-피리딘-4-일-4,6,7,8,9,10-헥사히드로피리미도[1,2-a]아제핀-10-일)-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온을 사용하여, 화합물을 갈색 분말로 수득하였다.

16.3 (+/-) 4-플루오로-2-메톡시-N-(4-옥소-2-피리딘-4-일-4,6,7,8,9,10-헥사히드로피리미도[1,2-a]아제핀-10-일)벤즈아미드

실시예 1 (단계 1.5)에 기재된 방법과 유사하게, (+/-) 9-아미노-2-피리딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온 대신에 (+/-) 10-아미 노-2-피리딘-4-일-7,8,9,10-테트라히드로피리미도[1,2-a]아제핀-4(6H)-온을 사용하여, 화합물을 백색 분말로 수득하였다.

실시예 17 (표 1의 화합물 번호 51)

(+) 4-플루오로-2-메톡시-N-(4-옥소-2-피리미딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-9-일)벤즈아미드

(+/-) 4-플루오로-2-메톡시-N-(4-옥소-2-피리미딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-9-일)벤즈아미드 0.556 g (1.42 mmol)을 에탄올로 용리한 키랄 정제용 HPLC (다이셀 (Daicel) 키랄셀 OD-H 20 μm 50x220 mm)에 의해 분리하여 순수한 생성물 0.162 g을 유리 염기 형태로 수득하였다.

실시예 18 (표 1의 화합물 번호 52)

(-) 4-플루오로-2-메톡시-N-(4-옥소-2-피리미딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-9-일)벤즈아미드

(+/-) 4-플루오로-2-메톡시-N-(4-옥소-2-피리미딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-9-일)벤즈아미드 0.556 g (1.42 mmol)을 에탄올로 용리한 키랄 정제용 HPLC (다이셀 키랄셀 OD-H 20 μm 50x220 mm)에 의해 분리하여 순수한 생성물 0.174 g을 유리 염기 형태로 수득하였다.

실시예 19 (표 3의 화합물 번호 25)

(+) 4-클로로-2-메톡시-N-(4-옥소-2-피리미딘-4-일-4,6,7,8,9,10-헥사히드로피리미도[1,2-a]아제핀-10-일)벤즈아미드

19.1 (-) 10-아미노-2-피리미딘-4-일-7,8,9,10-테트라히드로피리미도[1,2-a]아제핀-4(6H)-온

(+/-) 10-아미노-2-피리미딘-4-일-7,8,9,10-테트라히드로피리미도[1,2-a]아제핀-4(6H)-온 (실시예 9의 화합물 9.4) 2O g (77.73 mmol)을 에탄올로 용리한 키랄 정제용 HPLC (다이셀 키랄팩 (CHIRALPACK) AD 20 μm 50x220 mm)에 의해 분리하여 순수한 생성물 9.05 g을 유리 염기 형태로 수득하였다.

19.2 (+) 4-클로로-2-메톡시-N-(4-옥소-2-피리미딘-4-일-4,6,7,8,9,10-헥사히드로피리미도[1,2-a]아제핀-10-일)벤즈아미드

실시예 1 (단계 1.5)에 기재된 방법과 유사하게, (+/-) 9-아미노-2-피리딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온 대신에 (-) 10-아미노- 2-피리미딘-4-일-7,8,9,10-테트라히드로피리미도[1,2-a]아제핀-4(6H)-온을 사용하여, 화합물을 백색 분말로 수득하였다.

Mp. : 210-212℃. [α]_D ²⁰ = +8.99° (c=0.403, DMSO).

실시예 20 (표 3의 화합물 번호 26)

(-) 4-클로로-2-메톡시-N-(4-옥소-2-피리미딘-4-일-4,6,7,8,9,10-헥사히드로피리미도[1,2-a]아제핀-10-일)벤즈아미드

20.1 (+) 10-아미노-2-피리미딘-4-일-7,8,9,10-테트라히드로피리미도[1,2-a]아제핀-4(6H)-온

(+/-) 10-아미노-2-피리미딘-4-일-7,8,9,10-테트라히드로피리미도[1,2-a]아제핀-4(6H)-온 2O g (77.73 mmol)을 에탄올로 용리한 키랄 정제용 HPLC (다이셀 키랄팩 AD 20 μm 50x220 mm)에 의해 분리하여 순수한 생성물 9.17 g을 유리 염기 형태로 수득하였다.

20.2 (-) 4-클로로-2-메톡시-N-(4-옥소-2-피리미딘-4-일-4,6,7,8,9,10-헥사히드로피리미도[1,2-a]아제핀-10-일)벤즈아미드

실시예 1 (단계 1.5)에 기재된 방법과 유사하게, (+/-) 9-아미노-2-피리딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온 대신에 (+) 10-아미노- 2-피리미딘-4-일-7,8,9,10-테트라히드로피리미도[1,2-a]아제핀-4(6H)-온을 사용하여, 화합물을 백색 분말로 수득하였다.

Mp. : 212-214℃. [α]_D ²⁰ = -8.8° (c=0.510, DMSO).

본 발명을 예시하는 상기 언급된 화학식 I의 화합물에 대한 화학 구조 및 물리적 데이타의 목록이 표 1에 제시되어 있다. 화합물은 실시예의 방법에 따라 제조하였다. 표에서, m 및 o는 1을 나타내고, Ph는 페닐기를 나타내고, Me는 메틸기를 나타내고, (Rot.)는 거울상이성질체 화합물의 좌회전성 또는 우회전성을 나타낸다.

<화학식 I>

본 발명을 예시하는 상기 언급된 화학식 I의 화합물에 대한 화학 구조 및 물리적 데이타의 목록이 표 2에 제시되어 있다. 화합물은 실시예의 방법에 따라 제조하였다. 표에서, m은 0을 나타내고, o는 1을 나타내고, (Rot.)는 거울상이성질체 화합물의 좌회전성 또는 우회전성을 나타낸다.

<화학식 I>

본 발명을 예시하는 상기 언급된 화학식 I의 화합물에 대한 화학 구조 및 물리적 데이타의 목록이 표 3에 제시되어 있다. 화합물은 실시예의 방법에 따라 제조하였다. 표 3에서, m은 1을 나타내고, o는 2를 나타내고, (Rot.)는 거울상이성질체 화합물의 좌회전성 또는 우회전성을 나타낸다.

<화학식 I>

시험 실시예 : 본 발명의 의약의 GSK3 β에 대한 억제 활성

두 가지 상이한 프로토콜을 사용할 수 있다.

제1 프로토콜: 7.5 μM의 예비인산화된 GS1 펩티드 및 10 μM ATP (33P-ATP 300,000 cpm 함유)을 25 mM 트리스(Tris)-HCl, pH 7.5, 0.6 mM DTT, 6 mM MgCl₂, 0.6 mM EGTA, 0.05 mg/mL BSA 완충액 중에서 실온에서 1시간 동안 GSK3β의 존재하에 인큐베이션하였다 (총 반응 부피: 100 ㎕).

제2 프로토콜: 4.1 μM의 예비인산화된 GS1 펩티드 및 42 μM ATP (33P-ATP 260,000 cpm 함유)을 80 mM Mes-NaOH, pH 6.5, 1 mM Mg 아세테이트, 0.5 mM EGTA, 5 mM 2-머캅토에탄올, 0.02％ 트윈(Tween) 20, 10％ 글리세롤 완충액 중에서 실온에서 2시간 동안 GSK3β의 존재하에 인큐베이션하였다. 억제제를 DMSO (반응 매질 중 최종 용매 농도 1％)에 가용화시켰다.

폴리인산 (85％ P₂O₅) 25 g, 85％ H₃PO₄ 126 mL, H₂O (500 mL까지)로 이루어진 용액 100 ㎕로 반응을 중단시킨 후, 사용 전 1:100으로 희석하였다. 그 후, 반응 혼합물의 분취액을 와트만(Whatman) P81 양이온 교환 필터에 옮기고, 상기 기재된 용액으로 세정하였다. 혼입된 33P 방사능을 액체 섬광 분광계로 측정하였다.

인산화된 GS-1 펩티드는 하기 서열을 갖는다:

NH2-YRRAAVPPSPSLSRHSSPHQS(P)EDEE-COOH. (문헌 [Woodgett, J. R. (1989), Analytical Biochemistry 180, 237-241])

본 발명의 화합물의 GSK3β 억제 활성은 IC₅₀으로 표현되며, 예시로서 표 1 및 표 2에서 화합물의 IC₅₀의 범위는 0.1 nM 내지 3 μM 농도 사이이다.

예를 들어, 표 1의 화합물 번호 33은 IC₅₀이 0.005 μM이다.

제제화 실시예

(1) 정제

하기 성분을 통상의 방법으로 혼합하고, 통상의 장치를 사용하여 압축시켰다.

실시예 1의 화합물	30 mg
결정질 셀룰로스	60 mg
옥수수 전분	100 mg
락토스	200 mg
마그네슘 스테아레이트	4 mg

(2) 연질 캡슐제

하기 성분을 통상의 방법으로 혼합하고, 연질 캡슐에 충전하였다.

실시예 1의 화합물	30 mg
올리브유	300 mg
레시틴	20 mg

(1) 비경구 제제

하기 성분을 통상의 방법으로 혼합하여 앰풀 1 mL에 함유된 주사제를 제조하였다.

실시예 1의 화합물	3 mg
염화나트륨	4 mg
주사용 증류수	1 mL

본 발명의 화합물은 GSK3β 억제 활성을 가지며, GSK3β의 비정상적 활성에 의해 유발되는 질환, 보다 구체적으로 신경퇴행성 질환의 예방적 및/또는 치료적 처치용 의약의 활성 성분으로서 유용하다.

Claims

하기 화학식 I로 나타내어지는 피리미돈 유도체 또는 그의 염, 용매화물 또는 수화물.

<화학식 I>

식 중,

Y는 수소 원자 2개, 황 원자, 산소 원자, 또는 C₁ _-2 알킬기 및 수소 원자를 나타내고;

Z는 결합; 산소 원자; 수소 원자 또는 C₁ _-3 알킬기에 의해 치환된 질소 원자; 황 원자; C₁ _-6 알킬기, 히드록실기, C₁ _-6 알콕시기, C₁ _-2 퍼할로겐화된 알킬기 또는 아미노기로부터 선택된 1개 또는 2개의 기에 의해 임의로 치환된 메틸렌기를 나타내고;

R1은 2, 3 또는 4-피리딘 고리 또는 2, 4 또는 5-피리미딘 고리를 나타내며, 상기 고리는 C₁ _-6 알킬기, C₁ _-6 알콕시기 또는 할로겐 원자에 의해 임의로 치환되고;

R2는 벤젠 고리 또는 나프탈렌 고리를 나타내며; 상기 고리는 C₁ _-6 알킬기, C_3-7 시클로알킬기, C₃ _-7 시클로알킬-C₁ _-6 알킬기, 할로겐 원자, C₁ _-2 퍼할로겐화된 알킬기, C₁ _-3 할로겐화된 알킬기, 히드록실기, C₃ _-5 시클로알킬기에 의해 임의로 치환된 C_1-6 알콕시기, C₁ _-2 퍼할로겐화된 알콕시기, C₁ _-6 알킬술포닐기, 니트로, 시아노, 아미노, C₁ _-6 모노알킬아미노기, C₂ _-12 디알킬아미노기, 아세톡시기 또는 아미노술포닐기로부터 선택된 1개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;

R3은 수소 원자, C₁ _-6 알킬기 또는 할로겐 원자를 나타내고;

R4는 수소 원자 또는 C₁ _-6 알킬기를 나타내고;

R5는 수소 원자; 할로겐 원자, 페닐기, 히드록실기 또는 C₁ _-6 알콕시기로부터 선택된 1개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C₁ _-6 알킬기를 나타내고;

R6은 수소 원자, C₁ _-6 알킬기 또는 할로겐 원자를 나타내고;

R7은 수소 원자 또는 C₁ _-6 알킬기를 나타내고;

n은 0 내지 3을 나타내고; m은 0 내지 1을 나타내며; o는 0 내지 2를 나타낸다.
제1항에 있어서, R1이 비치환된 4-피리딘 고리 또는 비치환된 4-피리미딘 고리를 나타내는 것인 피리미돈 유도체 또는 그의 염, 용매화물 또는 수화물.
제1항에 있어서,

R1은 3- 또는 4-피리딘 고리, 다르게는 4- 또는 5-피리미딘 고리를 나타내고; 상기 고리는 C₁ _-2 알킬기, C₁ _-2 알콕시기 또는 할로겐 원자에 의해 임의로 치환되고;

R2는 벤젠 고리 또는 나프탈렌 고리를 나타내고; 상기 고리는 C₁ _-3 알킬기, C_3-5 시클로알킬기, C₃ _-5 시클로알킬-C₁ _-4 알킬기, 할로겐 원자, C₁ _-3 할로겐화된 알킬기, 히드록실기, C₃ _-5 시클로알킬기에 의해 임의로 치환된 C₁ _-3 알콕시기, C₁ _-2 퍼할로겐화된 알콕시기, C₁ _-6 알킬술포닐기, 니트로, 시아노, 아미노, C₁ _-3 모노알킬아미노기 또는 C₂ _-6 디알킬아미노기로부터 선택된 1개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;

R3은 수소 원자, C₁ _-3 알킬기 또는 할로겐 원자를 나타내고;

R4는 수소 원자 또는 C₁ _-3 알킬기를 나타내고;

R5는 수소 원자; C₁ _-3 알콕시 카르보닐기; 또는 할로겐 원자, 페닐기, 히드록실기 또는 C₁ _-3 알콕시기로부터 선택된 1개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C₁ _-3 알킬기를 나타내고;

R6은 수소 원자, C₁ _-3 알킬기 또는 할로겐 원자를 나타내고;

R7은 수소 원자 또는 C₁ _-3 알킬기를 나타내고;

Y는 수소 원자 2개, 산소 원자, 또는 C₁ _-2 알킬기 및 수소 원자를 나타내고;

Z는 결합; 산소 원자; 수소 원자 또는 C₁ _-3 알킬기에 의해 치환된 질소 원자; C_1-3 알킬기, 히드록실기, C₁ _-3 알콕시기, C₁ _-2 퍼할로겐화된 알킬기 또는 아미노기로부터 선택된 1개 또는 2개의 기에 의해 임의로 치환된 메틸렌기를 나타내고;

n은 0 내지 3을 나타내고; m은 0 내지 1을 나타내고; o는 1 내지 2를 나타내는 것인

피리미돈 유도체 또는 그의 염, 용매화물 또는 수화물.
제1항에 있어서,

R1은 비치환된 4-피리딘 고리 또는 4-피리미딘 고리를 나타내고;

R2는 벤젠 고리 또는 나프탈렌을 나타내며; 상기 고리는 C₁ _-3 알킬기, C₁ _-2 퍼할로겐화된 알킬기, C₃ _-4 시클로알킬기, C₃ _-4 시클로알킬-C₁ _-3 알킬기, 할로겐 원자, 히드록실기, 니트로, 시아노, 아미노, C₃ _-4 시클로알킬기에 의해 임의로 치환된 C₁ _-3 알콕시기, C₁ _-2 퍼할로겐화된 알콕시기 또는 C₁ _-3 알킬술포닐기로부터 선택된 1개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;

R3은 수소 원자 또는 할로겐 원자를 나타내고;

R4는 수소 원자를 나타내고;

R5는 수소 원자를 나타내고;

R6은 수소 원자, C₁ _-6 알킬기를 나타내고;

R7은 수소 원자를 나타내고;

Y는 수소 원자 2개, 또는 산소 원자를 나타내고;

Z는 결합; 산소 원자; 수소 원자에 의해 치환된 질소 원자를 나타내고;

n은 0 내지 1을 나타내고;

m은 0 내지 1을 나타내며; o는 1 내지 2를 나타내는 것인

피리미돈 유도체 또는 그의 염, 용매화물 또는 수화물.
하기 화학식 III으로 나타내어지는 피리미돈 유도체.

<화학식 III>

식 중, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, m 및 o는 제1항에 따른 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
제1항에 있어서,

ㆍ (+/-) N-(4-옥소-2-피리미딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-9-일)벤즈아미드

ㆍ (+/-) 2-메톡시-N-(4-옥소-2-피리딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-9-일)벤즈아미드

ㆍ (+/-) N-(4-옥소-2-피리딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-9-일)-2-페닐아세트아미드

ㆍ (+/-) 페닐 (4-옥소-2-피리딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-9-일)카르바메이트

ㆍ (+/-) N-(4-플루오로페닐)-N'-(4-옥소-2-피리미딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-9-일)우레아

ㆍ (+/-) N-(4-옥소-2-피리딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-9-일)-N'-페닐우레아

ㆍ (+/-) 9-[(2-메톡시벤질)아미노]-2-피리딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온

ㆍ (+/-) 3-플루오로-N-(4-옥소-2-피리미딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-9-일)벤즈아미드

ㆍ (+/-) 4-이소프로폭시-N-(4-옥소-2-피리딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-9-일)벤즈아미드

ㆍ (+/-) 2-클로로-N-(4-옥소-2-피리딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-9-일)벤즈아미드

ㆍ (+/-) 4-플루오로-N-(4-옥소-2-피리딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-9-일)벤즈아미드

ㆍ (+/-) 3-시아노-N-(4-옥소-2-피리딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-9-일)벤즈아미드

ㆍ (+/-) 2-클로로-5-플루오로-N-(4-옥소-2-피리딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-9-일)벤즈아미드

ㆍ (+/-) 2-메톡시-N-(4-옥소-2-피리미딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-9-일)벤즈아미드

ㆍ (+/-) 4-플루오로-N-(4-옥소-2-피리딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-9-일)-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드

ㆍ (+/-) 4-메톡시-N-(4-옥소-2-피리딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-9-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드

ㆍ (+/-) N-(4-옥소-2-피리딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-9-일)-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드

ㆍ (+/-) 2-클로로-4-플루오로-5-니트로-N-(4-옥소-2-피리딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-9-일)벤즈아미드

ㆍ (+/-) N-(4-옥소-2-피리딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-9-일)-2-나프트아미드

ㆍ (+/-) 3-클로로-N-(4-옥소-2-피리딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-9-일)벤즈아미드

ㆍ (+/-) 2,6-디메톡시-N-(4-옥소-2-피리미딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-9-일)벤즈아미드

ㆍ (+/-) 3-메톡시-N-(4-옥소-2-피리미딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-9-일)벤즈아미드

ㆍ (+/-) 2-플루오로-6-메톡시-N-(4-옥소-2-피리미딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-9-일)벤즈아미드

ㆍ (+/-) 4-플루오로-2-메톡시-N-(4-옥소-2-피리딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-9-일)벤즈아미드

ㆍ (+/-) 4-클로로-2-메톡시-N-(4-옥소-2-피리미딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-9-일)벤즈아미드

ㆍ (+/-) 2-에톡시-N-(4-옥소-2-피리딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-9-일)벤즈아미드

ㆍ (+/-) N-(3-브로모-4-옥소-2-피리딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-9-일)-2-메톡시벤즈아미드

ㆍ (+/-) 4-아미노-5-클로로-2-메톡시-N-(4-옥소-2-피리딘-4-일-6,7,8,9- 테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-9-일)벤즈아미드

ㆍ (+/-) N-(4-옥소-2-피리딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-9-일)-2-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드

ㆍ (+/-) 2-이소프로폭시-N-(4-옥소-2-피리딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-9-일)벤즈아미드

ㆍ (+/-) 2-(시클로프로필메톡시)-N-(4-옥소-2-피리딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-9-일)벤즈아미드

ㆍ (+/-) 4-아미노-5-클로로-2-메톡시-N-(4-옥소-2-피리미딘-4-일-6,7,8,9- 테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-9-일)벤즈아미드

ㆍ (+/-) 4-플루오로-2-메톡시-N-(4-옥소-2-피리미딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-9-일)벤즈아미드

ㆍ (+/-) 2-(시클로프로필메톡시)-N-(4-옥소-2-피리미딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-9-일)벤즈아미드

ㆍ (+/-) N-(4-옥소-2-피리미딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-9-일)-2-나프트아미드

ㆍ (+/-) 3-클로로-N-(4-옥소-2-피리미딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-9-일)벤즈아미드

ㆍ (+/-) 5-클로로-2-메톡시-N-(4-옥소-2-피리미딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-9-일)벤즈아미드

ㆍ (+/-) 4-아미노-2-메톡시-N-(4-옥소-2-피리미딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-9-일)벤즈아미드

ㆍ (+/-) 2-메톡시-N-(4-옥소-2-피리미딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-9-일)-4-트리플루오로메틸-벤즈아미드

ㆍ (+/-) 5-(에틸술포닐)-2-메톡시-N-(4-옥소-2-피리미딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-9-일)벤즈아미드

ㆍ (+/-) 2,3-디메톡시-N-(4-옥소-2-피리미딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-9-일)벤즈아미드

ㆍ (-) 4-클로로-2-메톡시-N-(4-옥소-2-피리미딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-9-일)벤즈아미드

ㆍ (+) 4-클로로-2-메톡시-N-(4-옥소-2-피리미딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-9-일)벤즈아미드

ㆍ (+/-) 5-브로모-2-메톡시-N-(4-옥소-2-피리미딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-9-일)벤즈아미드

ㆍ (+/-) 2-{[(4-옥소-2-피리미딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-9-일)아미노]카르보닐}페닐 아세테이트

ㆍ (+/-) 2-히드록시-N-(4-옥소-2-피리미딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-9-일)벤즈아미드

ㆍ (+/-) 4-클로로-2-메톡시-N-(9-메틸-4-옥소-2-피리미딘-4-일-6,7,8,9- 테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-9-일)벤즈아미드

ㆍ (+) 4-클로로-2-메톡시-N-(9-메틸-4-옥소-2-피리미딘-4-일-6,7,8,9- 테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-9-일)벤즈아미드

ㆍ (-) 4-클로로-2-메톡시-N-(9-메틸-4-옥소-2-피리미딘-4-일-6,7,8,9- 테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-9-일)벤즈아미드

ㆍ (+/-) 4-클로로-2-메톡시-N-메틸-N-(4-옥소-2-피리미딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-9-일)벤즈아미드

ㆍ (+) 4-플루오로-2-메톡시-N-(4-옥소-2-피리미딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-9-일)벤즈아미드

ㆍ (-) 4-플루오로-2-메톡시-N-(4-옥소-2-피리미딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-9-일)벤즈아미드

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ㆍ (+/-) 2-메톡시-N-(9-메틸-4-옥소-2-피리미딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-9-일)-4-트리플루오로메틸-벤즈아미드

ㆍ (+/-) 2-플루오로-6-메톡시-N-(9-메틸-4-옥소-2-피리미딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-9-일)-벤즈아미드

ㆍ (+/-) 2-메톡시-N-(9-메틸-4-옥소-2-피리미딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-9-일)-벤즈아미드

ㆍ (+/-) 5-브로모-2-메톡시-N-(9-메틸-4-옥소-2-피리미딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-9-일)-벤즈아미드

ㆍ (+/-)-4-디메틸아미노-2-메톡시-N-(9-메틸-4-옥소-2-피리미딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-9-일)-벤즈아미드

ㆍ (+/-)-2,4-디메톡시-N-(9-메틸-4-옥소-2-피리미딘-4-일-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-9-일)-벤즈아미드

ㆍ (+/-) 4-클로로-2-메톡시-N-(4-옥소-2-피리미딘-4-일-4,6,7,8-테트라히드로-피롤로[1,2-a]피리미딘-8-일)-벤즈아미드

ㆍ (+/-) 4-플루오로-2-메톡시-N-(4-옥소-2-피리미딘-4-일-4,6,7,8-테트라히드로-피롤로[1,2-a]피리미딘-8-일)-벤즈아미드

ㆍ (+/-) 4-아미노-5-클로로-2-메톡시-N-(4-옥소-2-피리미딘-4-일-4,6,7,8-테트라히드로-피롤로[1,2-a]피리미딘-8-일)-벤즈아미드

ㆍ (+/-) 5-클로로-2-메톡시-N-(4-옥소-2-피리미딘-4-일-4,6,7,8-테트라히드로-피롤로[1,2-a]피리미딘-8-일)-벤즈아미드

ㆍ (+/-) 4-클로로-2-메톡시-N-(4-옥소-2-피리딘-4-일-4,6,7,8-테트라히드로-피롤로[1,2-a]피리미딘-8-일)-벤즈아미드

ㆍ (+/-) 4-플루오로-2-메톡시-N-(4-옥소-2-피리딘-4-일-4,6,7,8-테트라히드로-피롤로[1,2-a]피리미딘-8-일)-벤즈아미드

ㆍ (+/-) 4-클로로-2-메톡시-N-(4-옥소-2-피리미딘-4-일-4,6,7,8,9,10-헥사히드로피리미도[1,2-a]아제핀-10-일)벤즈아미드

ㆍ (+/-) 4-플루오로-2-메톡시-N-(4-옥소-2-피리미딘-4-일-4,6,7,8,9,10-헥사히드로피리미도[1,2-a]아제핀-10-일)벤즈아미드

ㆍ (+/-) 5-클로로-2-메톡시-N-(4-옥소-2-피리미딘-4-일-4,6,7,8,9,10-헥사히드로피리미도[1,2-a]아제핀-10-일)벤즈아미드

ㆍ (+/-) 4-아미노-5-클로로-2-메톡시-N-(4-옥소-2-피리미딘-4-일-4,6,7, 8,9,10-헥사히드로피리미도[1,2-a]아제핀-10-일)벤즈아미드

ㆍ (+/-) 4-아미노-2-메톡시-N-(4-옥소-2-피리미딘-4-일-4,6,7,8,9,10-헥사히드로피리미도[1,2-a]아제핀-10-일)벤즈아미드

ㆍ (+/-) 2-메톡시-N-(4-옥소-2-피리미딘-4-일-4,6,7,8,9,10-헥사히드로피리미도[1,2-a]아제핀-10-일)벤즈아미드

ㆍ (+/-) 5-(아미노술포닐)-2-메톡시-N-(4-옥소-2-피리미딘-4-일-4,6, 7,8,9,10-헥사히드로피리미도[1,2-a]아제핀-10-일)벤즈아미드

ㆍ (+/-) 2-히드록시-N-(4-옥소-2-피리미딘-4-일-4,6,7,8,9,10-헥사히드로피리미도[1,2-a]아제핀-10-일)벤즈아미드

ㆍ (+/-) 5-브로모-2-메톡시-N-(4-옥소-2-피리미딘-4-일-4,6,7,8,9,10-헥사히드로피리미도[1,2-a]아제핀-10-일)벤즈아미드

ㆍ (+/-) 2,4-디메톡시-N-(4-옥소-2-피리미딘-4-일-4,6,7,8,9,10-헥사히드로피리미도[1,2-a]아제핀-10-일)벤즈아미드

ㆍ (+/-) 2-{[(4-옥소-2-피리미딘-4-일-4,6,7,8,9,10-헥사히드로피리미도[1,2-a]아제핀-10-일)아미노]카르보닐}페닐 아세테이트

ㆍ (+/-) 2,3-디메톡시-N-(4-옥소-2-피리미딘-4-일-4,6,7,8,9,10-헥사히드로피리미도[1,2-a]아제핀-10-일)벤즈아미드

ㆍ (+/-) 2-메톡시-N-(4-옥소-2-피리미딘-4-일-4,6,7,8,9,10-헥사히드로피리미도[1,2-a]아제핀-10-일)-5-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드

ㆍ (+/-) 2,5-디메톡시-N-(4-옥소-2-피리미딘-4-일-4,6,7,8,9,10-헥사히드로피리미도[1,2-a]아제핀-10-일)벤즈아미드

ㆍ (+) 4-플루오로-2-메톡시-N-(4-옥소-2-피리미딘-4-일-4,6,7,8,9,10-헥사히드로피리미도[1,2-a]아제핀-10-일)벤즈아미드

ㆍ (-) 4-플루오로-2-메톡시-N-(4-옥소-2-피리미딘-4-일-4,6,7,8,9,10-헥사히드로피리미도[1,2-a]아제핀-10-일)벤즈아미드

ㆍ (+/-) 4-클로로-2-메톡시-N-(4-옥소-2-피리딘-4-일-4,6,7,8,9,10-헥사히드로피리미도[1,2-a]아제핀-10-일)벤즈아미드

ㆍ (+/-) 5-브로모-2-메톡시-N-(4-옥소-2-피리딘-4-일-4,6,7,8,9,10-헥사히드로피리미도[1,2-a]아제핀-10-일)벤즈아미드

ㆍ (+/-) 4-플루오로-2-메톡시-N-(4-옥소-2-피리딘-4-일-4,6,7,8,9,10-헥사히드로피리미도[1,2-a]아제핀-10-일)벤즈아미드

ㆍ (+/-) 2-메톡시-N-(4-옥소-2-피리딘-4-일-4,6,7,8,9,10-헥사히드로피리미도[1,2-a]아제핀-10-일)벤즈아미드

ㆍ (+/-) 5-클로로-2-메톡시-N-(4-옥소-2-피리딘-4-일-4,6,7,8,9,10-헥사히드로피리미도[1,2-a]아제핀-10-일)벤즈아미드

ㆍ (+/-) 4-아미노-2-메톡시-N-(4-옥소-2-피리딘-4-일-4,6,7,8,9,10-헥사히드로피리미도[1,2-a]아제핀-10-일)벤즈아미드

ㆍ (+/-) 2-{[(4-옥소-2-피리딘-4-일-4,6,7,8,9,10-헥사히드로피리미도[1,2-a]아제핀-10-일)아미노]카르보닐}페닐 아세테이트

ㆍ (+/-) 2,4-디메톡시-N-(4-옥소-2-피리딘-4-일-4,6,7,8,9,10-헥사히드로피리미도[1,2-a]아제핀-10-일)벤즈아미드

ㆍ (+) 4-클로로-2-메톡시-N-(4-옥소-2-피리미딘-4-일-4,6,7,8,9,10-헥사히드로피리미도[1,2-a]아제핀-10-일)벤즈아미드

ㆍ (-) 4-클로로-2-메톡시-N-(4-옥소-2-피리미딘-4-일-4,6,7,8,9,10-헥사히드로피리미도[1,2-a]아제핀-10-일)벤즈아미드

로 이루어진 군으로부터 선택되는, 피리미돈 유도체 또는 그의 염, 용매화물 또는 수화물.
제1항에 따른 화학식 I로 나타내어지는 피리미돈 유도체 또는 그의 염, 용매화물 또는 수화물로 이루어진 군으로부터 선택되는 물질을 활성 성분으로서 포함하는 의약.
제1항에 따른 화학식 I로 나타내어지는 피리미돈 유도체 또는 그의 염, 용매화물 또는 수화물의 군으로부터 선택되는 GSK3β 억제제.
비정상 GSK3β 활성에 의해 유발되는 질환의 예방적 및/또는 치료적 처치용 의약의 제조를 위한 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
신경퇴행성 질환의 예방적 및/또는 치료적 처치용 의약의 제조를 위한 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
제8항에 있어서, 신경퇴행성 질환이 알츠하이머병, 파킨슨병, 타우증(tauopathy), 윌슨병, 헌팅톤병, 프리온병, 혈관성 치매, 급성 뇌졸중, 외상성 손상, 뇌혈관 사고, 뇌 외상, 척수 외상, 근위축성 측삭 경화증, 말초 신경병증, 망막병증 또는 녹내장인 화합물의 용도.
비-인슐린 의존성 당뇨병, 비만증, 말라리아, 양극성 장애, 정신분열병, 골다공증, 탈모증 또는 암의 예방적 및/또는 치료적 처치용 의약의 제조를 위한 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
제10항에 있어서, 암이 유방암, 비소세포 폐 암종, 갑상선암, T 또는 B-세포 백혈병 또는 바이러스 유발성 종양인 용도.
심상성 천포창 치료 또는 예방용 의약의 제조를 위한 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
암 화학요법에 의해 유발된 호중구 감소증 치료용 의약의 제조를 위한 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.