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KR20080069235A - 바닐로이드 길항제로서의 퀴나졸리논 유도체 - Google Patents

바닐로이드 길항제로서의 퀴나졸리논 유도체 Download PDF

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KR20080069235A
KR20080069235A KR1020087013724A KR20087013724A KR20080069235A KR 20080069235 A KR20080069235 A KR 20080069235A KR 1020087013724 A KR1020087013724 A KR 1020087013724A KR 20087013724 A KR20087013724 A KR 20087013724A KR 20080069235 A KR20080069235 A KR 20080069235A
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KR
South Korea
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alkyl
phenyl
alkoxy
halo
isopropyl
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Ceased
Application number
KR1020087013724A
Other languages
English (en)
Inventor
에드워드 카롤 쟈둘비치
크리스토퍼 토마스 브레인
티모시 존 릿치
앤드류 제임스 컬쇼
Original Assignee
노파르티스 아게
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 노파르티스 아게 filed Critical 노파르티스 아게
Publication of KR20080069235A publication Critical patent/KR20080069235A/ko
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 퀴나졸리논 화합물, 그의 제법, 및 약제로서의, 특히 TRPV1 길항제의 투여에 의해 완화되는 장애의 치료에서의 그의 용도에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure 112008040652166-PCT00065
상기 식에서, R 기는 명세서에 정의되어 있다.
퀴나졸리논 유도체, 바닐로이드 길항제, TRPV1

Description

바닐로이드 길항제로서의 퀴나졸리논 유도체 {QUINAZOLINONE DERIVATIVES AS VANILLOID ANTAGONISTS}
본 발명은 바닐로이드 길항제로서의 퀴나졸리논 유도체, 그의 제법, 약제로서의 그의 용도, 및 이를 함유하는 제약 조성물에 관한 것이다.
제1 측면에서, 본 발명은 유리 형태 또는 염 형태의 하기 화학식 I의 퀴나졸리논 화합물을 제공한다.
Figure 112008040652166-PCT00001
상기 식에서,
Figure 112008040652166-PCT00002
는 단일 결합 또는 이중 결합이고;
R2는
(a) C1-C8알킬, C3-C6시클로알킬, (C1-C6알킬)아미노 또는 디-(C1-C6알킬)아미노; 또는
(b) NH2, 히드록시C1-C6알킬아미노-, 아미노C1-C6알킬아미노, C2-C6알케닐, 디(트리플루오로메틸)C1-C6알킬, R9-O-(C1-C6알킬)- (여기서 알킬 사슬은 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), (NC)-C1-C6알킬-, (R10R11N-)C1-C6알킬-, (C1-C6알킬)-SO2-(C1-C6알킬)- (여기서 R9, R10 및 R11은 각각 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임); 할로겐, C1-C6알킬, 할로겐-치환 C1-C6알킬, 히드록시C1-C6알킬, 시아노 또는 -(C=O)-R2a 기 (여기서 R2a는 C1-C6알킬임)로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 페닐; 또는 직접적으로 또는 -C1-C6알킬-을 통해 퀴나졸리논 고리에 부착되고, N, O 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하며, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 히드록시, 시아노, 할로, R10R11N-, R9-O-(C=O)-, -(C=O)-N-R10R11, =O 및 페닐로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 5, 6 또는 7-원의 포화 또는 불포화된 헤테로시클릭 고리
로부터 선택되고;
R3는
(a'): 할로겐, C1-C6알킬, 할로겐-치환 C1-C6알킬, 히드록시C1-C6알킬, 시아노 또는 -C(=O)-R3a 기 (여기서 R3a는 C1-C6알킬임)로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 치환된 페닐; 또는
(b'):
C1-C6알킬, (NC)-C1-C6알킬-, R9-O-(C1-C6알킬)-, R9-O-(C1-C6알킬)-O-(C1-C6알킬)-, R10R11N-(C1-C6알킬)-, R10R11N-(C=O)-(C1-C6알킬)- 또는 (C1-C6알킬)-SO2-(C1-C6알킬)- (여기서 R9, R10 및 R11은 각각 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임); 또는
비치환된 페닐; -(C1-C6알콕시)-, R10R11N-, R10R11N-(C1-C6알킬)-, -SO2-(C1-C6알킬), R9-O-(C=O)- (여기서 R9, R10 및 R11은 앞서 정의된 바와 같음), 또는 할로-치환 페닐 또는 5- 또는 6-원의 포화 또는 불포화된 헤테로시클릭 고리 (N, O 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖고, 할로, 또는 할로, 히드록실 및 C1-C6알킬로부터 선택된 3 또는 4개의 치환기로 치환된 페닐로부터 선택된 추가의 치환기를 임의로 포함함)로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환된 페닐; 또는
3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖고, 직접적으로 또는 -C1-C6알킬-을 통해 퀴나졸리논 고리에 부착되며, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 히드록시, 시아노, 할로, R10R11N-, R9-O-(C=O)-, -(C=O)-N-R10R11 및 페닐로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 시클로알킬 고리; 또는
C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 히드록시, 시아노, 할로, R10R11N-, R9-O-(C=O)-, -(C=O)-N-R10R11 및 페닐로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된, 벤 질, 페닐(C1-C6알킬)-, 페녹시-(C1-C6알킬)- 또는 페닐(C=O)-(C1-C6알킬)-; 또는
직접적으로 또는 -C1-C6알킬-을 통해 퀴나졸리논 고리에 부착되고, N, O 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하며, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 히드록시, 시아노, 할로, R10R11N-, R9-O-(C=O)-, -(C=O)-N-R10R11, =O 및 페닐로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 5, 6 또는 7-원의 포화 또는 불포화된 헤테로시클릭 고리; 또는
직접적으로 또는 -C1-C6알킬-을 통해 퀴나졸리논 고리에 부착되고, N, O 및 S로부터 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하며, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 히드록시, 시아노, 할로, R10R11N-, R9-O-(C=O)-, -(C=O)-N-R10R11 및 페닐로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의로 치환된 9- 또는 10-원 방향족 또는 헤테로시클릭 융합 고리
로부터 선택되고;
R5 및 R6는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 히드록시, 히드록시-치환 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C3-C6시클로알킬, 시아노, -C(=O)H, 페닐, (C3-C6시클로알킬)C1-C6알킬, (C3-C6시클로알킬)C1-C6알콕시, (C1-C6알콕시카르보닐아미노)C1-C6알콕시 또는 (C1-C6알킬카르보닐아미노)C1-C6알콕시, (아미 노)C1-C6알콕시, (디메틸아미노)C1-C6알콕시, 또는 (C1-C6알콕시카르보닐)C1-C6알콕시이고;
R12는 수소, 포르밀, C1-C6알킬카르보닐 또는 벤질이며, 상기 벤질의 페닐 기는 할로겐, C1-C6알킬, 할로-C1-C6알킬, 히드록시, 히드록시-C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알콕시-C1-C6알킬, 할로-C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, 할로-C1-C6알킬티오, C1-C6알킬술피닐, 할로-C1-C6알킬술피닐, C1-C6알킬술포닐, 할로-C1-C6알킬술포닐, C3-C6시클로알킬, C3-C6시클로알킬-C1-C6알킬, C3-C6시클로알콕시, C3-C6시클로알콕시-C1-C6알킬, 아미노, C1-C6알킬아미노, 디-(C1-C6알킬)아미노, C1-C6알콕시카르보닐아미노, 시아노, 포르밀 및 C1-C6알킬카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되거나, 또는 2개의 인접 탄소 원자에서 -O-CH2-O- 또는 -O-CF2-O-에 의해 치환되고;
R13 및 R8은 이들이 부착된 3-원 잔기 -N-C-C-와 함께, 부분적으로 또는 완전히 불포화되고 임의로 치환된 5-원, 6-원, 7-원 또는 8-원 헤테로시클릭 고리 (상기 헤테로시클릭 고리는 1개의 고리 질소 원자, 및 임의로 1개의 추가 고리 질소, 산소 또는 황 원자 또는 2개의 추가 고리 질소 원자를 함유하고, 헤테로시클릭 고리의 각 고리 산소 또는 황 원자는 2개의 고리 탄소 원자에 결합되며, 상기 헤테로 시클릭 고리의 임의의 치환기는 할로겐, C1-C6알킬, 할로-C1-C6알킬, 히드록시-C1-C6알킬, C(O)-C1-C6알킬 및 옥소로 이루어진 군으로부터 선택됨)를 나타낸다.
화학식 I의 화합물에 1개 이상의 비대칭 탄소 원자가 존재하는 경우, 상기 화합물은 광학적으로 활성인 형태 또는 광학 이성질체의 혼합물 형태, 예를 들어 라세미 혼합물의 형태로 존재할 수 있다. 모든 광학 이성질체, 및 라세미 혼합물을 비롯한 이의 혼합물이 본 발명의 일부이다.
화학식 I의 화합물은 바닐로이드 길항제로서 유용하고, 즉, 이들은 인간 바닐로이드 길항제 활성을 나타내며, 더욱 특히, 이들은 TRPV1 수용체에서의 길항작용을 입증한다. 이로써 이들은 바닐로이드 수용체 활성이 역할을 하거나 처방되는 질환 및 질병의 치료에 사용되도록 지시된다.
화학식 I의 화합물에서, 특정 치환기들이 독립적으로, 공동으로, 또는 임의의 조합 또는 하위-조합으로 바람직할 수 있다.
예를 들어,
Figure 112008040652166-PCT00003
는 바람직하게는 이중 결합이다.
특정 실시양태에서는, 화학식 I의 화합물에서 R2는 바람직하게는 C1-C8알킬 또는 시클로알킬, 보다 바람직하게는 C1-C6알킬, 예를 들어 C1-C4알킬일 수 있다. R2에 대해 특히 바람직한 한 가지 의미는 이소프로필이다. 다른 실시양태에서, R2는 바람직하게는 NH2 또는 C2-C6알케닐, 예를 들어 C2-C4알케닐, 예컨대 이소프로페닐일 수 있다. R2가 앞서 기재한 헤테로시클릭 고리인 경우에는, 이는 바람직하게 는 N, O 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리이며; 상기 헤테로시클릭 고리에 바람직한 치환기는 C1-C6알킬, 예를 들어 C1-C4알킬, 예컨대 메틸이고; 상기 헤테로시클릭 고리가 C1-C6알킬을 통해 퀴나졸리논 고리에 부착되는 경우에는, C1-C4알킬, 예컨대 프로필, 에틸, 가장 바람직하게는 메틸이 바람직하다. 적합한 헤테로시클릭 고리의 예로는 피리딘, 푸라닐, 이속사졸, 피롤리돈, 이미다졸, 티오펜, 모르폴린, 피라진, 피롤, 피페리딘 및 티아졸이 포함되고;
R3가 C1-C6알킬, (NC)-C1-C6알킬-, R9-O-(C1-C6알킬)-, R9-O-(C1-C6알킬)-O-(C1-C6알킬)-, R10R11N-(C1-C6알킬)-, R10R11N-(C=O)-(C1-C6알킬)- 또는 (C1-C6알킬)-SO2-(C1-C6알킬)- (여기서 R9, R10 및 R11은 각각 독립적으로 H 또는 C1-C6알킬임)인 경우에는, 이는 바람직하게는
C1-C6알킬, 예를 들어 C1-C4알킬, 예컨대 이소프로필, 프로필, 메틸부틸;
(NC)-C1-C6알킬-, 예를 들어 (NC)-C1-C4알킬, 예컨대 아세토니트릴;
R9-O-(C1-C6알킬), 예를 들어 R9-O-(C1-C4알킬), 예컨대 히드록시에틸, 메톡시에틸;
R10R11N-(C1-C6알킬)-, 예를 들어 R10R11N-(C1-C4알킬)-, 예컨대 디메틸아미노에틸, 메틸아미노에틸;
R10R11N-(C=O)-(C1-C6알킬)-, 예컨대 R10R11N-(C=O)-(C1-C4알킬), 예컨대 디메틸아세트아미드;
R9-O-(C1-C6알킬)-O-(C1-C6알킬)-, 예컨대 R9-O-(C1-C4알킬)-O-(C1-C4알킬)-, 예컨대 히드록시에톡시에틸;
(C1-C6알킬)-SO2-(C1-C6알킬)-, 예컨대 (C1-C4알킬)-SO2-(C1-C4알킬)-, 예컨대 메틸술포닐에틸
중 하나일 수 있고,
R3가 비치환 페닐 또는 상기에 따라 치환된 페닐인 경우에는, 이는 바람직하게는
비치환 페닐;
C1-C6알콕시 페닐, 예를 들어 C1-C4알콕시 페닐, 예컨대 메톡시페닐; 또는
상기에 따라 할로겐에 의해 치환된 페닐, 예컨대 할로겐, 예를 들어 염소로, 및 R10R11N-(C1-C6알킬)-, 예를 들어 R10R11N-(C1-C4알킬)-, 예컨대 디메틸아미노메틸에 의해 치환된 페닐; 또는 3 또는 4회 치환된 페닐 (여기서 치환기는 할로, 예를 들어 클로로 및 플루오로, 히드록실, 메톡시, 트리플루오로메틸 및 메틸로부터 선택됨);
N, O 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 5- 또는 6-원의 포화 또는 불포화된 헤테로시클릭 고리, 예를 들어 옥사졸에 의해 치환된 페닐, 또 는
할로-치환 페닐, 예를 들어 플루오로-비페닐에 의해 치환된 페닐
중 하나일 수 있고,
R3가 앞서 정의한 시클로알킬인 경우에는, 이는 바람직하게는
퀴나졸리논 고리에 직접적으로 부착된 C3-C6시클로알킬, 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실;
C1-C6알킬, 예를 들어 C1-C4알킬, 예컨대 프로필, 이소프로필, 에틸 또는, 특히, 메틸을 통해 퀴나졸리논 고리에 부착된 C3-C6시클로알킬;
예를 들어 -(C=O)OR9, 예를 들어 -(C=O)OC1-C6알킬, 예컨대 -(C=O)OC1-C4알킬, 예를 들어 -(C=O)OMe 또는, 특히, -(C=O)OEt로부터 선택된 단일 치환기를 갖는 치환된 C3-C6 시클로알킬
중 하나일 수 있고,
R3가 벤질, 또는 페닐(C1-C6알킬)-, 페녹시-(C1-C6알킬)- 또는 페닐(C=O)-(C1-C6알킬)- (각각 앞서 정의됨)인 경우에는, 이는 바람직하게는
벤질;
C1-C6알킬, 예를 들어 C1-C4알킬, 예컨대 메틸, C1-C6알콕시, 예를 들어 C1-C4알콕시, 예컨대 메톡시로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환된 벤질;
페닐에틸;
페닐프로필;
페닐(C=O)-(C1-C6알킬)-, 예를 들어 페닐(C=O)-(C1-C4알킬)-, 예컨대 -CH2-(C=O)-Ph
중 하나일 수 있고,
R3가 앞서 정의된 5, 6 또는 7-원의 포화 또는 불포화된 헤테로시클릭 고리인 경우에는, 이는 바람직하게는
i) 퀴나졸리논 고리에 직접적으로 부착된 5- 또는 6-원의 포화 또는 불포화된 헤테로시클릭 고리;
ii) 메틸 또는 에틸 링커(linker)를 통해 퀴나졸리논 고리에 부착된 5- 또는 6-원의 포화 또는 불포화된 헤테로시클릭 고리;
iii) N, O 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는, 직접적으로 퀴나졸리논 고리에 부착되거나, 또는 메틸 또는 에틸 링커를 통해 퀴나졸리논 고리에 부착된 5- 또는 6-원의 포화 또는 불포화된 헤테로시클릭 고리;
iv) 시아노, C1-C6알킬, 예를 들어 C1-C4알킬, 예컨대 에틸 또는, 특히, 메틸, 할로, 예를 들어 플루오로 또는, 특히, 클로로, 할로 페닐, 예를 들어 플루오로- 또는, 특히, 클로로페닐; R9-O-(C=O)-, 예를 들어 C(O)OMe 또는, 특히, C(O)OEt, 또는 =O로부터 선택된 치환기에 의해 치환된 상기 임의의 i)-iii);
v) 5- 또는 6-원의 포화 또는 불포화된 헤테로시클릭 고리가 피리딘, 푸라 닐, 이속사졸, 피롤리돈, 이미다졸, 티오펜, 모르폴린, 피라진, 피롤, 피페리딘 및 티아졸로부터 선택되는 것인 상기 임의의 i)-iv)
중 하나일 수 있고,
R3가 앞서 기재된 9- 또는 10-원 방향족 또는 헤테로시클릭 융합 고리인 경우에는, 이는 바람직하게는
i) N, O 및 S로부터 선택된 0, 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 9- 또는 10-원 방향족 또는 헤테로시클릭 융합 고리;
ii) 직접적으로 퀴나졸리논 고리에 부착된, i)에 따른 9- 또는 10-원 방향족 또는 헤테로시클릭 융합 고리;
iii) 메틸 또는 에틸 링커를 통해 퀴나졸리논 고리에 부착된, i)에 따른 9- 또는 10-원 방향족 또는 헤테로시클릭 융합 고리;
iv) 할로, 예를 들어 플루오로 또는, 바람직하게는, 클로로, 또는 히드록실로부터 선택된 치환기로 임의로 치환된, ii) 또는 iii)에 따른 9- 또는 10-원 방향족 또는 헤테로시클릭 융합 고리;
v) 나프탈렌, 벤조티아졸, 벤조디옥솔 및 퀴놀린으로부터 선택된, ii), iii) 또는 iv)에 따른 9- 또는 10-원 방향족 또는 헤테로시클릭 융합 고리
중 하나일 수 있고,
R3가 (a') 군으로부터 선택되는 경우에는, 이는 바람직하게는 클로로, 브로모, C1-C4알킬, 히드록시, C1-C4알콕시 또는 (C3-C6시클로알킬)C1-C4알콕시에 의해 치 환된 페닐이고;
R5는 가장 바람직하게는 수소 또는 히드록실이고;
R6는 가장 바람직하게는 수소 또는 히드록실이고;
R12는 바람직하게는 수소, 포르밀, C1-C6알킬카르보닐 또는 벤질 (상기 벤질의 페닐 기는 할로겐, C1-C6알킬, 할로-C1-C6알킬, 히드록시, 히드록시-C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알콕시-C1-C6알킬, 할로-C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, 할로-C1-C6알킬티오, C1-C6알킬술피닐, 할로-C1-C6알킬술피닐, C1-C6알킬술포닐, 할로-C1-C6알킬술포닐, C3-C6시클로알킬, C3-C6시클로알킬-C1-C6알킬, C3-C6시클로알콕시, C3-C6시클로알콕시-C1-C6알킬, 아미노, C1-C6알킬아미노, 디-(C1-C6알킬)아미노, C1-C6알콕시카르보닐아미노, 시아노, 포르밀 및 C1-C6알킬카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되거나, 또는 2개의 인접 탄소 원자에서 -O-CH2-O- 또는 -O-CF2-O-에 의해 치환됨),
바람직하게는 수소, 포르밀, C1-C6알킬카르보닐 또는 벤질,
보다 바람직하게는 수소 또는 포르밀,
바람직하게는 수소이고;
R13 및 R8은 이들이 부착된 3-원 잔기 -N-C-C-와 함께, 부분적으로 또는 완전 히 불포화되고 임의로 치환된 5-원, 6-원, 7-원 또는 8-원 헤테로시클릭 고리 (상기 헤테로시클릭 고리는 1개의 고리 질소 원자, 및 임의로 1개의 추가 고리 질소, 산소 또는 황 원자 또는 2개의 추가 고리 질소 원자를 함유하고, 헤테로시클릭 고리의 각 고리 산소 또는 황 원자는 2개의 고리 탄소 원자에 결합되며, 헤테로시클릭 고리의 임의의 치환기는 할로겐, C1-C6알킬, 할로-C1-C6알킬, 히드록시-C1-C6알킬, C(O)-C1-C6알킬 및 옥소로 이루어진 군으로부터 선택됨)를 나타낼 수 있거나, 또는
R13 및 R8은 이들이 부착된 3-원 잔기 -N-C-C-와 함께, 부분적으로 또는 완전히 불포화되고 임의로 치환된 5-원, 6-원 또는 7-원 헤테로시클릭 고리 (상기 헤테로시클릭 고리는 1개의 고리 질소 원자, 및 임의로 1개의 추가 고리 질소, 산소 또는 황 원자 또는 2개의 추가 고리 질소 원자를 함유하고, 헤테로시클릭 고리의 각 고리 산소 또는 황 원자는 2개의 고리 탄소 원자에 결합되며, 헤테로시클릭 고리의 임의의 치환기는 할로겐, C1-C6알킬, C(O)-C1-C6알킬, 할로-C1-C6알킬, 히드록시-C1-C6알킬 및 옥소로 이루어진 군으로부터 선택됨)를 나타내거나, 또는
N-R13 및 R8-은 함께 잔기 N-X-O- (Ibb) (식 중, -X-는 -C(=O)- 또는 -(CH2)a-이며, 여기서 a는 2 또는 3이고, 모든 메틸렌 기는 잔기 Ibb의 다른 모든 메틸렌 기와 독립적으로, 옥소에 의해 임의로 일치환되거나, 또는 할로겐, C1-C6알킬, C(O)-C1-C6알킬, 할로-C1-C6알킬 및 히드록시-C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택 된 1 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환됨)를 나타내거나; 또는 N-R13 및 R8-은 함께 잔기 N-C(Ra)=C(Rb)- (Idd) (식 중, Ra는 수소, C1-C6알킬, 할로-C1-C6알킬 또는 히드록시-C1-C6알킬이고, Rb는 수소, C1-C6알킬, 할로-C1-C6알킬 또는 히드록시-C1-C6알킬임)를 나타내거나; 또는 N-R13 및 R8-은 함께 잔기 N-C(Rc)=N- (Iee) (식 중, Rc는 수소, C1-C6알킬 또는 할로-C1-C6알킬임)를 나타내거나; 또는 N-R13 및 R8-은 함께 잔기 N-N=C(Rd)- (Iff) (식 중, Rd는 수소, C1-C6알킬 또는 할로-C1-C6알킬임)를 나타내거나; 또는 N-R13 및 R8-은 함께 잔기 N-N=C(Rf)- (Ig) (식 중, Rf는 할로겐임)를 나타내거나; 또는 N-R13 및 R8-은 함께 잔기 N-N=N- (Ih)를 나타내거나; 또는 N-R13 및 R8-은 함께 잔기 N-(CH2)2-N(H)-C(Rg)H- (Iii) (식 중, Rg는 수소, C1-C6알킬 또는 할로-C1-C6알킬임)를 나타내고,
바람직하게는 N-R13 및 R8-은 함께 잔기 N-X-O- (Ibb) (식 중, -X-는 -C(=O)- 또는 -(CH2)a-이며, 여기서 a는 2 또는 3이고, 모든 메틸렌 기는 잔기 Ibb의 다른 모든 메틸렌 기와 독립적으로 C1-C6알킬 및 히드록시-C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환됨)를 나타내거나; 또는 N-R13 및 R8-은 함께 잔기 N-C(Ra)=C(Rb)- (Idd) (식 중, Ra는 수소이고, Rb는 C1-C6알킬임) 를 나타내거나; 또는 N-R13 및 R8-은 함께 잔기 N-C(Rc)=N- (Iee) (식 중, Rc는 수소, C1-C6알킬 또는 할로-C1-C6알킬임)를 나타내거나; 또는 N-R13 및 R8-은 함께 잔기 N-N=C(Rd)- (Iff) (식 중, Rd는 수소 또는 C1-C6알킬임)를 나타내거나; 또는 N-R13 및 R8-은 함께 잔기 N-N=C(Rf)- (Ig) (식 중, Rf는 할로겐임)를 나타내거나; 또는 N-R13 및 R8-은 함께 잔기 N-N=N- (Ih)를 나타내거나; 또는 N-R13 및 R8-은 함께 잔기 N-(CH2)2-N(H)-C(Rg)H- (Iii) (식 중, Rg는 수소임)를 나타낸다.
"C1-C8알킬"은 직쇄 또는 분지쇄 C1 내지 C8-알킬을 나타내고; "C1-C6알킬"은 직쇄 또는 분지쇄 C1 내지 C6-알킬을 나타내고; "C1-C4알킬"은 직쇄 또는 분지쇄 C1 내지 C4-알킬; 예를 들어, 메틸 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸을 나타낸다.
"C2-C6알케닐"은 직쇄 또는 분지쇄 C2 내지 C6-알케닐, 예를 들어, 에테닐, n-프로페닐 또는 이소프로페닐을 나타낸다.
"C1-C6알콕시"는 직쇄 또는 분지쇄 C1 내지 C6-알킬-옥시, 예를 들어, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시 또는 이소프로폭시를 나타낸다.
"할로"는 할로겐을 나타내며, 이는 I, Br, Cl 또는 F일 수 있다.
"에스테르화된 히드록시"는 아실옥시, 바람직하게는 C1-C6알카노일옥시, 보 다 바람직하게는 C1-C4알카노일옥시를 나타낸다.
"에테르화된 히드록시"는 C1-C6알콕시, 바람직하게는 C1-C4알콕시를 나타낸다.
본 발명의 퀴나졸리논 화합물은 유리 또는 염 형태로 존재한다. 본 발명은 유리 또는 염 형태의 화학식 I의 화합물을 포함하는 것으로 이해될 것이다. 또한, 본 발명은 하기 대표 반응식 (여기서 "Ar"은 앞서 정의한 R3를 가리킴)에 따른 유리 형태 또는 염 형태의 화학식 I의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
Figure 112008040652166-PCT00004
Figure 112008040652166-PCT00005
Figure 112008040652166-PCT00006
Figure 112008040652166-PCT00007
Figure 112008040652166-PCT00008
상기 반응식에서, R은 알킬 또는 다른 적합한 기일 수 있다.
상세한 반응 조건은 실시예에 기재되어 있다.
반응 혼합물의 후처리, 및 이에 따라 수득가능한 화합물의 정제는 공지된 절차에 따라 수행될 수 있다.
산 부가 염은 유리 염기로부터 공지된 방식으로 제조될 수 있고, 그 반대의 경우도 가능하다.
광학적으로 순수한 형태의 화학식 I의 화합물은 해당 라세미체로부터 주지의 절차, 예를 들어, 키랄 매트릭스를 이용한 HPLC에 따라 수득될 수 있다. 다르게는, 광학적으로 순수한 출발 물질을 사용할 수 있다.
입체이성질체 혼합물, 예를 들어 부분입체이성질체의 혼합물은 적합한 분리 방법을 이용하여 그 자체로 공지된 방식으로 그들의 해당 이성질체로 분리될 수 있다. 예를 들어, 부분입체이성질체 혼합물은 분별 결정화, 크로마토그래피, 용매 분배 및 유사한 절차를 이용하여 그들의 개별 부분입체이성질체로 분리될 수 있다. 상기 분리는 출발 화합물의 수준에서 또는 화학식 I의 화합물 그 자체로 수행할 수 있다. 거울상이성질체는 부분입체이성질체 염의 형성을 통해, 예를 들어, 거울상이성질체적으로 순수한 키랄 산과의 염 형성에 의해, 또는 크로마토그래피를 이용하여, 예를 들어, 키랄 리간드를 갖는 크로마토그래피 기질을 사용하여 HPLC에 의해 분리될 수 있다.
바람직한 경우에 수행되는 임의의 추가의 처리 단계에서, 반응에 참여해서는 안되는 출발 물질의 관능기는 비보호된 형태로 존재할 수 있거나, 또는 예를 들어, 아래에 언급하는 1종 이상의 보호기에 의해 보호될 수 있다. 보호기는 나중에 거기에 기재된 방법 중 하나에 따라 전부 또는 부분적으로 제거된다.
보호기는 전구체에 이미 존재할 수 있고, 원치않는 이차 반응에 대해 관련된 관능기를 보호해야 한다. 손쉽게, 즉 원치않는 이차 반응 없이, 전형적으로는 가용매분해, 환원, 광분해 또는 예를 들어, 생리 조건과 유사한 조건 하의 효소 활성에 의해 제거되기에 적합하다는 점, 및 최종 생성물에는 존재하지 않는다는 점이 보호기의 특징이다. 당업자는 이전 및 이후에 언급하는 반응에 어떤 보호기가 적합할지를 알거나, 또는 쉽게 확인할 수 있다.
이와 같은 보호기에 의한 관능기의 보호, 보호기 자체, 및 이들의 제거 반응 은, 예를 들어, 표준 참조 논문, 예컨대 문헌 [J.F.W. McOmie, Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press, London and NY (1973)]; [T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, NY (1981)]; [The Peptides; Volume 3, E. Gross and J. Meienhofer, Eds., Academic Press, London and NY (1981)]; [Methoden der organischen Chemie (Methods of organic chemistry), Houben Weyl, 4th Edition, Volume 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart (1974)]; [H.D. Jakubke and H. Jescheit, Aminosauren , Peptide , Proteine (Amino acids , peptides, proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel (1982)]; 및 [Jochen Lehmann, Chemie der Kohlenhydrate : Monosaccharide und Derivate (Chemistry of carbohydrates : monosaccharides and derivatives), Georg Thieme Verlag., Stuttgart (1974)]에 기재되어 있다.
본원에 기재된 모든 처리 단계는 공지된 반응 조건하에서, 바람직하게는 구체적으로 언급된 조건하에서, 바람직하게는 사용된 시약에 불활성이고 이를 용해시킬 수 있는 용매 또는 희석제의 부재 또는 통상적으로는 존재하에서, 촉매, 축합화제 또는 중화제, 예를 들어 이온 교환체, 전형적으로 예를 들어 H+ 형태의 양이온 교환체의 부재 또는 존재하에서, 반응 및/또는 반응물의 종류에 따라 감온, 상온 또는 승온에서, 예를 들어 -100℃ 내지 약 190℃, 바람직하게는 약 -80℃ 내지 약 150℃의 범위에서, 예를 들어 -80℃ 내지 60℃에서, 실온에서, -20℃ 내지 40℃에서, 또는 사용된 용매의 비점에서, 대기압하에서 또는 폐쇄 용기에서, 적절할 경우 가압하에서, 및/또는 불활성 분위기에서, 예를 들어 아르곤 또는 질소하에서 수행될 수 있다.
본 발명의 다른 측면은 화학식 I의 화합물 및 그들의 제약상 허용되는 염이 유익한 약리 활성을 가지며, 따라서 약제로서 유용하다는 사실에 관한 것이다. 특히, 화학식 I의 화합물은 인간 바닐로이드 길항 활성을 나타낸다. 더욱 특히, 화학식 I의 화합물은 하기와 같이 캡사이신을 억제하고/하거나 TRPV1 이온 채널을 낮은 pH에서 활성화시키는 능력에 의해 증명된 바와 같이 TRPV1 수용체에서 활성이다.
인간, 래트 또는 기니아 피그 TRPV1 수용체를 발현하도록 형질감염된 차이니스 햄스터 난소(Chinese Hamster Ovary)-K1 (CHO-K1) 세포를 소 태아 혈청 (10％), 2 mM L-글루타민, 100 IU/mL 페니실린, 100 ㎍/mL 스트렙토마이신 및 350 내지 700 ㎍/mL 제네티신이 보충되고 뉴클레오시드가 없는 최소 필수 배지 (Minimal Essential Media; MEM) 알파 배지에서 성장시켰다. 모든 시약은 인비트로젠 (Invitrogen)에서 공급되었다. 세포를 T-175 플라스크 또는 투명 바닥 96- 또는 384-웰 플레이트에서 성장시키고, 5％ CO2 및 95％ 공기 분위기의 90％ 가습 인큐베이터 내에서 37℃로 유지하였다. 세포를 주 2회 계대배양하고, 실험을 위해, 세포를 대략 80％ 컨플루언시 (confluency)에서 수거하고, 100 ㎕ 배지에 웰당 35,000 내지 40,000개의 세포로 뷰 플레이트 상에 플레이팅하고, 밤새 성장시켰다.
칼슘 이동 분석
분석하는 날에, 배지를 흡인하고, 세포를 10 mM N-2-(히드록시에틸피페라진-N'-[2-에탄-술폰산] (HEPES) 완충된 행크스 평형 염 용액 (Hank's Balanced Salt Solution; HBSS) (pH 7.4)으로 세척하였다. 이어서, 세포를 프로베니시드와 함께 또는 프로베니시드 없이 플루로닉 F-127을 함유하는 HEPES 완충된 HBSS 중에서 제조된 형광 칼슘-민감성 결합 염료, 전형적으로는 플루오(fluo)-4/AM (몰레큘라 프로브스(Molecular Probes) 제품)과 함께 인큐베이션하였다. pH 분석을 위해, HEPES를 빼고, HBSS의 pH를 7.4로 조정하였다. 세척한 후, 세포를 시험 화합물 (HBSS (pH 7.4) 중에서 제조됨)과 함께 2배수로 인큐베이션하였다. 캡사이신을 대략 EC80 농도로 또는 낮은 pH의 완충액 [HBSS 중 60 mM의 2-[N-모르폴리노]에탄 술폰산 (MES)]을 첨가하여 최종 pH가 5.5가 되도록 하여 TRPV1 수용체를 자극시켰다. 이후에, 세포 반응은 형광 플레이트 판독기, 전형적으로는 몰레큘라 디바이시즈 플렉스스테이션 (Molecular Devices Flexstation)에서 조사하였다. 길항제의 존재하에서의 반응을 캡사이신 또는 낮은 pH에 대한 대조군 반응의 퍼센트로서 계산하고, 길항제의 농도에 대해 플롯팅하였다. IC50 값 (pH 5.5 또는 캡사이신에 대한 반응을 50％ 억제하는 길항제의 농도)은 S자형-로그 곡선에 대한 비-선형 회귀 분석으로 추정하였다. 상기 값을 적어도 3회의 독립적인 실험에 대해 평균을 내었다 (평균 및 평균의 표준 오차).
칼슘 이동 분석의 구체적인 예는 다음과 같다.
캡사이신 분석을 하는 날에, 배지를 흡인하고, 세포를 100 ㎕의 10 mM N-2- (히드록시에틸피페라진-N'-[2-에탄-술폰산] (HEPES) 완충된 행크스 평형 염 용액 (HBSS) (pH 7.4)으로 세척하였다. 이어서, 세포를 0.01％ 플루로닉 F-127 및 2 mM 프로베니시드를 함유하는 HEPES 완충된 HBSS 중에서 제조된 2.3 μM의 칼슘 결합 염료 플루오(fluo)-4/AM (몰레큘라 프로브스 제품)과 함께 40 내지 60분 동안 인큐베이션하였다. pH 분석을 위해, HEPES를 빼고, HBSS의 pH를 7.4로 조정하였다. 분석 완충액 100 ㎕로 2회 세척한 후, 세포를 시험 화합물 (HBSS (pH 7.4) 중에서 제조됨) 100 ㎕와 함께 2배수로 10분 동안 인큐베이션하였다. 이어서, 플레이트를 몰레큘라 디바이시즈 플렉스스테이션에 놓았다. TRPV1 수용체를 캡사이신 또는 낮은 pH의 적용에 의해 자극시켰다. 가능한 길항작용에 대한 화합물의 효과를 시험하기 위해, 캡사이신을 0.05 μM의 EC80 농도로 사용하였다. pH 실험을 위해, 낮은 pH로 완충된 용액 [HBSS 중 60 mM의 2-[N-모르폴리노]에탄 술폰산 (MES)]을 분석 웰에 첨가하여 최종 pH가 5.5가 되도록 하였다.
길항제 IC50 값 (pH 5.5 또는 캡사이신에 대한 반응을 50％ 억제하는 길항제의 농도)을 측정하기 위해, 10가지 이상의 길항제 농도를 2배수로 측정하였다. 길항제의 존재하에서의 반응을 캡사이신 또는 낮은 pH에 대한 대조군 반응의 퍼센트로서 계산하고, 길항제의 농도에 대해 플롯팅하였다. IC50을, 액티비티-베이스 (Activity-Base) 소프트웨어 (v5.0.10) 또는 마이크로칼 오리진 (Microcal Origin) (v7.03)에 의해 S자형-로그 곡선에 대한 비-선형 회귀 분석으로 추정하였다. 상기 값을 적어도 3회의 독립적인 실험에 대해 평균을 내었다 (평균 및 평균의 표준 오 차).
본 발명의 작용제는 인간 VR1 활성화가 역할을 하거나 관여하는, 따라서 VR1 수용체의 조절 (바람직하게는 길항작용)에 의해 치료될 수 있는 질환 및 질병의 예방 및 치료에 유용하다. 이러한 질병에는, 특히 신체 또는 내장 기원의 급성 또는 만성 통증, 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환, 요실금 또는 과민성 방광, 염증성 피부 질환, 위장관의 염증성 장애, 당뇨병, 비만 및 비만-관련 질환, 정신과 장애, 및 VR1 효능제에 대한 노출 예후의 치료가 포함된다.
본 발명의 작용제는 염증성 요소를 갖는 만성 통증, 예를 들어 류마티스성 관절염; 골 및 관절 통증 (골관절염); 수술 후 통증 또는 외상 통증 (치통, 예컨대 제3 대구치 발치 후 통증, 유방절제술 후 통증, 및 염좌 및 골절 관련 통증 포함); 근골격계 통증, 예를 들어 섬유근육통; 근막 통증 증후군; 두통, 예를 들어 편두통, 급성 또는 만성 긴장성 두통, 군발 두통, 턱관절 통증, 및 상악동 통증; 귀 통증; 외음절개술 통증; 화상, 및 특히 그와 관련된 원발성 통각과민; 심내장 통증, 예를 들어 심장 통증, 근육 통증, 눈 통증, 구안 통증, 복부 통증, 부인과 통증, 예를 들어 생리통 및 분만 통증; 치질; 비뇨생식관 관련 통증, 예를 들어 방광염 및 여성외음부통; 신경 손상 및/또는 신경계에 영향을 주는 질환과 관련된 만성 통증, 예를 들어 대상포진 후 신경통과 관련된 신경병성 통증, 당뇨병성 신경병증, 화학요법-유발성 신경병증, 절단 ("환상 사지 통증"), 신경 포획 및 상완 신경총 적출, 하부 요통, 좌골신경통 및 강직성 척추염, 반사교감신경 이상증 및 다른 만성 신경 손상; 복합성 병변 통증 증후군; 혀 통증 또는 구강 작열감 증후 군(burning mouth syndrome); 중추신경계 통증, 예를 들어 척수 또는 뇌 줄기 손상으로 인한 통증, 다발성 경화증, 또는 뇌졸중; 통풍; 흉터 통증; 종종 암 통증이라 지칭되는, 암종과 관련된 통증; 바이러스(예컨대, HIV)-유발성 신경병증, 알코올 및 마약 남용과 관련된 통증; 일광 또는 UV 화상, VR1 효능제 (예컨대, 캡사이신, 산, 최루 가스, 유독성 열 또는 최루 스프레이)에 대한 노출, 뱀, 거미 또는 곤충 교상, 및 해파리 자상과 관련된 통증 및 여타 증상의 치료 또는 예방에 특히 유용하다.
본 발명에 따라 치료되는 위장관 장애에는 위장관 과민성, 내장 통증 및/또는 운동 반응 변화 (전해질/물 분비 포함)과 관련된 장애, 예를 들어 기능성 장 장애 및 기능성 위장관 장애 (과민성 장 증후군 (IBS), 기능성 소화불량, 가슴쓰림, 비-미란성 역류 질환, 가성 장 폐쇄 (intestinal pseudoobstruction), 기능성 복부 팽만 및 기능성 복부 통증 포함); 내장 과민성과 관련된 다른 질병 (위-식도 역류 질환 및 구토, 식도염, 수술 후 내장 통증, 수술 후 장폐색, 내장 평활근 연축, 궤양성 대장염, 크론병, 궤양, 만성 변비, 설사, 조기 포만감, 명치 통증, 구역, 구토, 소화 불량 (burbulence), 항문 배변 실금 (anal incontinence), 배변 절박감 (faecal urgency) 및 직장 과민성, 위 마비 (예컨대, 당뇨병성 위 마비), 췌장염 및 히르쉬스프룽(Hirschsprung) 질환 포함)이 포함된다.
본 발명에 따라 치료되는 요실금 ("UI") 또는 과민성 방광은, 절박 UI, 스트레스 UI, 절박/스트레스 복합 UI, 신경성 UI, 방광 배뇨근 과반사 (신경성 배뇨근 과민증), 배뇨근 불안정 (특발성 배뇨근 과민증), 방광 탄성 감소 (decreased bladder compliance), 요도 괄약근 약화, 요로 출구 폐쇄 (urinary outlet obstruction), 사이질 방광염, 신장염, 포도막염, 감각성 절박뇨 (sensory urgency), 운동성 절박뇨 (motor urgency), 야뇨증, 및 방광-관련 내장 통증을 비롯한 광범위한 장애 및 증상을 포괄하는 넓은 의미의 용어이다.
또한, 본 발명의 작용제는 과민성, 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환 (천식, 염증성 기도 질환, 예컨대 만성 폐쇄성 폐 또는 기도 질환 (COPD 또는 COAD), 성인 호흡 곤란 증후군 (ARDS), 만성 기관지염, 진폐증, 예컨대 알루미늄증, 탄분증, 석면증, 석폐증, 첩모탈락증, 철침착증, 규폐증, 연초폐증, 면폐증; 알레르기성 비염을 비롯한 비염, 예컨대 계절성 및 통년성 비염, 및 비-알레르기성 비염; 특발성 기침 또는 호흡기 질환과 관련된 기침, 예컨대 COPD, 천식, 낭성 섬유증, 암, 또는 위장관 장해, 예를 들어 위-식도 역류 포함)의 치료법을 위한 작용제로서 유용하다.
또한, 본 발명의 작용제는 염증성 피부 장애, 예를 들어 건선 및 습진, 또는 비-특이적 기원의 가려움; 접촉성 피부염 및 과민성; 자가면역 또는 염증성 질환 (크론병, 궤양성 대장염 및 길랑 바레 증후군(Gullian Barre Syndrome) 포함); 다중 화학물질 민감성, 신경 질환, 예컨대 불안, 공황 장애, 우울증, 정신분열증, 인지 장애, 파킨슨(Parkinson) 질환 및 알츠하이머(Alzheimer) 질환; 모발 손실; 당뇨병; 비만 및 비만-관련 질환에서; 예를 들어 위장관 또는 자궁의 연축의 치료를 위한 진경제로서; 또는 패혈성 쇼크의 요법을 위한, 예를 들어 항혈량저하제 및/또는 항저혈압제로서; 그리고 대뇌 부종에서 치료적으로 유익할 수 있다.
상기 언급된 증상을 위해 적절한 투여량은 물론, 예를 들어 사용되는 화합물, 숙주, 투여 방식 및 치료될 질병의 성질이나 중증도에 따라 달라질 것이다. 그러나, 일반적으로 동물에서 만족할 만한 결과는 동물 체중 1 kg 당 약 0.05 mg 내지 약 150 mg의 일일 투여량, 바람직하게는 약 0.1 mg 내지 약 100 mg의 일일 투여량에서 얻어지는 것으로 나타난다. 보다 큰 포유동물, 예를 들어 인간에서, 지시된 일일 투여량은, 예를 들어 1일 4회 이하로 분할 투여량으로 또는 서방형으로 편리하게 투여되는 약 0.5 mg 내지 약 5,000 mg, 바람직하게는 약 1 mg 내지 약 500 mg 범위의 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 작용제는 단독으로, 또는 다른 제약 작용제, 예를 들어 인간 VR1 활성화가 역할을 하거나 관여하는 질환 및 질병의 치료에 효과적인 작용제와 함께 생체내로 투여될 수 있다. 적합한 조합물은 본 발명의 화합물과 하기 목록으로부터의 군 또는 개별 성분으로부터 선택된 화합물로 이루어진다.
도파민 D2 길항제, 예를 들어 돔페리돈 (domperidone), 메토클로프라미드 (metoclopramide) 및 이토프리드 (itopride);
5HT4 수용체 효능제, 예를 들어 시사프리드 (cisapride), 시니타프리드 (cinitapride), 모사프리드 (mosapride), 렌자프리드 (renzapride), 프루칼로프리드 (prucalopride), 테가세로드 (tegaserod), 및 WO 2005068461 (Aryx) (예컨대, AT-7505), US 2005228014 및 WO 2005080389 (Theravance) (예컨대, TDI-2749), US 2006100426, US 2006100236, US 2006135764, US 20060183901, WO 200610827, WO 2006094063, WO 2006090224, WO2006090279, US 2005277671, WO 2005092882, WO 2005073222, JP 2005104896, JP 2005082508, WO 2005021539, JP 2004277319, JP 2004277318, WO 2004026869 및 EP 1362857에 기재된 화합물;
5HT3 효능제, 예를 들어 푸모세트라그 (pumosetrag);
CCKA 수용체 길항제, 예를 들어 록시글루미드 (loxiglumide) 및 덱스록시글루미드 (dexloxiglumide);
모틸린 (motilin) 수용체 효능제, 예를 들어 모틸린, 아틸모틸린 (atilmotilin), 에리트로마이신, 알렘시날 (alemcinal), 미템시날 (mitemcinal), KOS-2187, 및 WO 2005060693에 기재된 화합물;
μ-아편유사물질 길항제, 예를 들어 알비모판 (alvimopan) 및 메틸날트렉손 (methylnaltrexone);
아편유사물질 효능제, 예를 들어 아시마돌린 (asimadoline), 로페라미드 (loperamide) 및 코데인 (codeine);
CRF-1 수용체 길항제, 예를 들어 GSK876008, 및 WO 2004069257, WO 9940089, US 6844351, WO 2005013997, WO 2005014557, WO 2005023806, WO 2005026126, WO 2005028480, WO 2005044793, WO 2005051954, WO 2005051954, WO 2005115399, WO 2005028480, WO 2005023806, WO 2006044958, US 20060211710 및 WO 2006108698에 기재된 화합물;
글루타메이트 수용체 길항제, 예를 들어 AZD9272, 및 WO 9902497, WO 2000020001, WO 200304758 및 WO 2005030723에 기재된 화합물;
뉴로키닌 (neurokinin) 수용체 길항제, 예를 들어 카소피탄트 (casopitant), 네파두트렌트 (nepadutrent), 사레두탄트 (saredutant), DNK-333, SLV-317, SLV321, SLV317, 및 EP 96-810237에 기재된 화합물;
5HT3 수용체 길항제, 예를 들어 알로세트론 (alosetron), 실란세트론 (cilansetron), 라모세트론 (ramosetron), 아자세트론 (azasetron), 온단세트론 (ondansetron), 그라니세트론 (granisetron), 트로피세트론 (tropisetron) 및 DDP225;
히스타민 H2 길항제, 예를 들어 파모티딘 (famotidine), 시메티딘 (cimetidine), 란티딘 (rantidine) 및 니자티딘 (nizatidine);
히스타민 H4 길항제, 예를 들어 JNJ7777120, JNJ10191584, 및 US 2006111416, WO 2006050965, WO 2005092066, WO 2005054239, US 2005070550, US 2005070527 및 EP 1505064에 기재된 화합물;
양성자 펌프 억제제, 예를 들어 오메프라졸 (omeprazole), 란소프라졸 (lansoprazole), 라베프라졸 (rabeprazole), 테나토프라졸 (tenatoprazole), 판토프라졸 (pantoprazole), 에소메프라졸 (esomeprazole), 레바프라잔 (revaprazan), 소라프라잔 (soraprazan) 및 AGN201904;
클로라이드 채널 활성화제, 예를 들어 루비프로스톤 (lubiprostone);
구아닐레이트 시클라제 활성화제, 예를 들어 리나클로티드 (linaclotide);
무스카린성 길항제, 예를 들어 다리페나신 (darifenacin), 솔리페나신 (solifenacin), 아트로핀 (atropine), 디시클로베린 (dicycloverine), 하이코신 (hycosine) 부틸 브로마이드, 프로판텔린 (propantheline), 옥시부티닌 (oxybutinin), 시메트로퓸 (cimetropium) 브로마이드, 피나베륨 (pinaverium) 브로마이드 및 오틸로늄 (otilonium) 브로마이드;
진경제, 예를 들어 메베베린 (mebeverine), 티로프라미드 (tiropramide), 알베린 (alverine) 및 페퍼민트 오일;
흥분성 설사약, 예를 들어 비사코딜 (bisacodyl);
삼투성 설사약, 예를 들어 소르비톨, 락툴로스, 수산화마그네슘 및 포스페이트 완충 염수를 함유한 활성화 목탄;
변 연화제, 예를 들어 세나 (senna) 농축물, 액체 파라핀 및 아라키스 오일;
흡수제 및 섬유질 공급물, 예를 들어 밀기울, 메틸셀룰로스, 차전자피 (ispaghula husk) 및 스터큘리아 (sterculia)와 같은 벌크 섬유질 설사약;
제산제, 예를 들어 알루미늄, 마그네슘 및 칼슘 제산제, 시메티콘 (simeticone) 및 알기네이트 함유 제제;
GI 이완제, 예를 들어 콜레스티라민 수지;
비스무스 화합물, 예를 들어 비스무스 서브살리실레이트;
바닐로이드 수용체 길항제, 예를 들어 WO 2002076946, WO 2004033435, WO 2005121116 및 WO 2005120510에 기재된 화합물;
항경련제, 예를 들어 카르바마제핀, 옥스카르베마제핀, 라모트리긴 (lamotrigine), 가바펜틴 및 프레가발린;
NSAIDS, 예를 들어 아스피린, 아세트아미노펜, 이부프로펜 (ibuprofen), 디클로페낙 (diclofenac), 나프록센 (naproxen), 플루비프로펜 (flurbiprofen), 인도메타신 (indomethacin), 피리콕삼 (piricoxam), 케토프로펜 (ketoprofen), 술린닥 (sulindac) 및 디플루니살 (diflunisal);
COX-2 억제제, 예를 들어 셀레콕시브, 로페콕시브, 루미라콕시브, 발데콕시브, 에토리콕시브, 및 WO 2004048314에 기재된 화합물;
아편제, 예를 들어 모르핀, 부프레노르핀 (buprenorphine), 디아모르핀, 디히드로코데인, 펜타닐 (fentanyl) 및 펜티딘 (pethidine);
GABAb 조절인자, 예를 들어 라세미 및 (R)-바클로펜 (baclofen), AZD3355, XP19986, 및 WO 2006001750 및 WO 2004000856에 기재된 화합물;
CB 수용체 리간드, 예를 들어 WO 2002042248 및 WO 2003066603에 기재된 화합물;
칼슘 채널 차단제, 예를 들어 지코노티드 (ziconotide), AGI0-003, PD-217014, 및 WO 2006038594, WO 2006030211 및 WO 2005068448에 기재된 화합물;
나트륨 채널 차단제, 예를 들어 라모트리긴, 및 WO 2006023757, WO 2005097136, JP 2005206590 및 WO 2005047270에 기재된 화합물;
트리시클릭 항우울제, 예를 들어 클로미프라민 (clomipramine), 아목사핀 (amoxapine), 노르트리필린 (nortripyline), 아미트리필린 (amitriptyline), 이미 프라민 (imipramine), 데시프라민 (desipramine), 독세핀 (doxepin), 트리미프라민 (trimipramine) 및 프로트리필린 (protripyline);
선택적 세로토닌 재흡수 억제제, 예를 들어 플루옥세틴 (fluoxetine), 파록세틴 (paroxetine), 시타프롤람 (citaprolam), 세르탈린 (sertaline), 플루복사민 (fluvoxamine), 둘록세틴 (duloxetine);
항불안제, 예를 들어 밀나시프란 (milnacipran), 티아넵틴 (tianeptine), MCI-225 및 덱스토피소팜 (dextofisopam);
CGRP 길항제, 예를 들어 올세게판트 (olcegepant) 및 시졸리르틴 (cizolirtine);
5HT1d 길항제, 예를 들어 알모트립탄 (almotriptan), 엘레트립탄 (eletriptan), 프로바트립탄 (frovatriptan), 나라트립탄 (naratriptan), 리자트립탄 (rizatriptan), 수마트립탄 (sumatriptan) 및 졸마트립탄 (zolmatriptan); 및
브라디키닌 수용체 길항제, 예를 들어 WO 2000075107, WO 2002092556 및 WO 20050851298에 기재된 화합물.
본 발명에 따른, 조합 파트너의 개별 투여를 위한 제약 조성물 및 고정된 조합물 (즉, 2가지 이상의 조합 파트너를 포함하는 단일 생약 조성물)로의 투여를 위한 제약 조성물은 그 자체로 공지된 방식으로 제조될 수 있으며, 치료 유효량의 1종 이상의 약리 활성 조합 파트너를 단독으로, 또는 특히 장내 또는 비경구 투여에 적합한 1종 이상의 제약상 허용되는 담체와 함께 포함하는, 사람을 비롯한 포유동 물에게 장내 투여 (예컨대, 경구 또는 직장 투여) 및 비경구 투여에 적합한 것들이다.
제약 조성물은, 예를 들어 활성 성분 약 0.1％ 내지 약 99.9％, 바람직하게는 약 20％ 내지 약 60％를 함유한다. 장내 또는 비경구 투여를 위한 조합 요법용 제약 제제는, 예를 들어 당-코팅된 정제를 비롯한 정제, 캡슐제, 좌제 및 앰풀제와 같은 단위 투여 형태의 것들이다. 이는 그 자체로 공지된 방식으로, 예를 들어 통상적인 혼합, 과립화, 당-코팅, 용해 또는 동결건조 처리에 의해 제조된다. 각각의 투여 형태의 개별 투여량에 함유되는 조합 파트너의 단위 함량은, 필요한 유효량이 다수의 투여량 단위의 투여에 의해 도달될 수 있기 때문에 그 자체가 유효량을 구성할 필요는 없음이 이해될 것이다.
본 발명의 추가의 측면은 제약상 허용되는 담체 또는 희석제, 및 치료 유효량의 유리 또는 염 형태의 화학식 I의 화합물을 포함하는 신규 조성물을 포함한다.
상기 내용에 따라, 본 발명은 또한
(1) 바닐로이드 수용체 차단제로서 사용하기 위한, 예를 들어 상기 설명된 특정 증상 중 어느 하나에 사용하기 위한 유리 또는 염 형태의 화학식 I의 화합물;
(2) 바닐로이드 수용체가 역할을 하거나 관여하는 질환 또는 질병의 치료를 위한 유리 또는 염 형태의 화학식 I의 화합물;
(3) 상기 설명된 특정 증상 중 어느 하나의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 유리 또는 염 형태의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 설명된 특정 증상 중 어느 하나의 치료 방법;
(4) 바닐로이드 수용체가 역할을 하거나 관여하는 질환 또는 질병의 치료 또는 예방을 필요로 하는 포유동물에게 치료 유효량의 유리 또는 염 형태의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 바닐로이드 수용체가 역할을 하거나 관여하는 질환 또는 질병의 치료 또는 예방 방법;
(5) 바닐로이드 수용체의 활성이 역할을 하거나 관여하는 질환 또는 질병의 치료 또는 예방용 의약의 제조를 위한 유리 또는 염 형태의 화학식 I의 화합물의 용도;
(6) 치료 유효량의 바닐로이드 수용체 길항제 (예를 들어, 유리 또는 염 형태의 화학식 I의 화합물) 및 제2 약물 물질 (제2 약물 물질은, 예를 들어 상기 설명된 특정 증상 중 어느 하나에 사용하기 위한 것임)을 병용-투여 (예를 들어, 동시 또는 순차적 투여)하는 것을 포함하는, 상기 설명된 방법; 및
(7) 치료 유효량의 유리 또는 염 형태의 화학식 I의 화합물 및 제2 약물 물질 (제2 약물 물질은, 예를 들어 상기 설명된 특정 증상 중 어느 하나에 사용하기 위한 것임)을 포함하는 조합물
을 제공한다.
어떤 방식으로도 본 발명의 범위를 제한하려는 의도가 아닌 하기 실시예에서, 하기 약어가 사용된다.
eq. 당량
h 시간
min 분
HPLC 체류 시간 (RT) 데이터는 하기 조건에 상응하였다. 페노메넥스 루나 (Phenomenex Luna) 역상 C18 3 ㎛ (30×4.6 mm) 컬럼; 컬럼 온도: 25℃; 구배 용리: 물 중 10％ MeCN (+ 0.08％ 포름산)에서부터 100％ MeCN까지 (10분; 유속 = 3.0 ml/분). 순도 값은 254 nm에서 측정한 것이다.
제조예
3-(4- 클로로페닐 )-2-이소프로필-7-니트로-3H-퀴나졸린-4-온
Figure 112008040652166-PCT00009
톨루엔 (150 mL) 중 4-니트로안트라닐산 이소부티르아미드 (4 g, 15.8 mmol), 4-클로로아닐린 (2.2 g, 17.2 mmol) 및 삼염화인 (5.6 mL)의 현탁액을 2 h 동안 가열 환류시켰다 (배쓰 온도 150℃). 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 증발 건조시켰다. 잔류물을 물과 EtOAc 사이에 분배시키고, 수성상을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합친 유기상을 물로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 진공에서 증발시켰다. 이소프로필 에테르와 함께 분쇄(trituration)하여 표제 화합물을 갈색 고체로서 얻었다 (4.2 g, 77％).
7-아미노-3-(4- 클로로페닐 )-2-이소프로필-3H- 퀴나졸린 -4-온
Figure 112008040652166-PCT00010
3-(4-클로로페닐)-2-이소프로필-7-니트로-3H-퀴나졸린-4-온 (2.4 g, 6.98 mmol), 철 분말 (1.16 g, 20.8 mmol) 및 빙초산 (70 mL)의 혼합물을 50℃에서 2.5 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 진공에서 증발 건조시켰다. 잔류물을 물과 EtOAc 사이에 분배시키고, 수성상을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합친 유기상을 물로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 진공에서 증발시켜 갈색 고체를 얻었다. 자동화된 플래시 크로마토그래피 (구배 용리: EtOAc/DCM 0에서 50％까지)에 의해 정제하여 표제 화합물을 담황색 고체로서 얻었다 (1.74 g, 79％).
7-아미노-8-브로모-3-(4- 클로로 - 페닐 )-2-이소프로필-3H- 퀴나졸린 -4-온
Figure 112008040652166-PCT00011
클로로포름 (20 ml) 중 7-아미노-3-(4-클로로-페닐)-2-이소프로필-3H-퀴나졸린-4-온 (1.0 g, 3.2 mmol)의 용액에 N-브로모숙신이미드를 첨가하였다. 5분 동안 주변 온도에서 교반한 후에, TLC는 완전한 전환을 나타내었다. 반응 혼합물을 물 및 디클로로메탄으로 희석하고, 수성층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합친 수성 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켜 암갈색 고체를 얻었다. 조질의 생성물을 디에틸 에테르와 함께 분쇄하여 표제 화합물을 회색 고체로서 얻었고, 이를 여과에 의해 회수하고 건조시켰다 (1.02 g, 2.6 mmol, 81％).
7-아미노-8-요오도-3-(4- 클로로 -페닐)-2-이소프로필-3H-퀴나졸린-4-온
Figure 112008040652166-PCT00012
N-브로모숙신이미드 대신에 N-요오도숙신이미드를 사용하고, 반응 시간을 1.5 h까지 연장시켜, 7-아미노-8- 브로모 -3-(4- 클로로 - 페닐 )-2-이소프로필-3H- 퀴나졸린 -4-온에 대해 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 자동화된 구배 용리 플래시 크로마토그래피 (헥산에서 헥산/에틸 아세테이트 7/3까지의 용리액)에 의해 정제하여 표제 화합물을 담갈색 고체로서 얻었다 (94％).
N-[3-(4- 클로로 - 페닐 )-8- 요오도 -2-이소프로필-4-옥소-3,4- 디히드로 -퀴나졸린-7-일]-아세트아미드
Figure 112008040652166-PCT00013
THF/아세트산 무수물 20/1 (21 ml) 중 7-아미노-8-요오도-3-(4-클로로-페닐)-2-이소프로필-3H-퀴나졸린-4-온 (300 mg, 0.682 mmol)의 용액에 진한 염산 (3 방울)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였고, TLC/LCMS 분석은 완전한 전환을 나타내었다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합친 유기 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켜 표제 화합물을 회백색 고체로서 얻었고 (320 mg, 0.664 mmol, 97％), 이를 추가의 정제 없이 사용하였다.
N-[8- 브로모 -3-(4- 클로로페닐 )-2-이소프로필-4-옥소-3,4- 디히드로퀴나졸린 -7-일]- 아세트아미드
Figure 112008040652166-PCT00014
N-[3-(4- 클로로 - 페닐 )-8- 요오도 -2-이소프로필-4-옥소-3,4- 디히드로 - 퀴나졸린 -7-일]- 아세트아미드에 대해 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 수율: 97％
아세트산 2-{아세틸-[3-(4- 클로로 - 페닐 )-8- 요오도 -2-이소프로필-4-옥소-3,4-디히드로- 퀴나졸린 -7-일]-아미노}-에틸 에스테르
Figure 112008040652166-PCT00015
DMF 중 N-[3-(4-클로로-페닐)-8-요오도-2-이소프로필-4-옥소-3,4-디히드로-퀴나졸린-7-일]-아세트아미드 (300 mg, 0.622 mmol)의 용액에 수소화나트륨 (37 mg, 미네랄 오일 중 60％ 분산액, 0.933 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 주변 온도에서 20 min 동안 교반하였다. 2-브로모에틸 아세테이트 (0.066 ml, 0.933 mmol)를 첨가하고, 밤새 계속 교반하였다. TLC 및 LCMS 분석은 불완전한 전환을 나타내었 다. 탄산세슘 (202 mg, 0.622 mmol), 추가의 2-브로모에틸 아세테이트 (0.044 ml, 0.622 mmol) 및 요오드화칼륨 (촉매량)을 첨가하고, 4 h 동안 계속 교반하였다. TLC 및 LCMS 분석은 미량의 출발 물질이 잔류하였음을 나타내었다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합친 유기 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 자동화된 구배 용리 플래시 크로마토그래피 (헥산에서 에틸 아세테이트까지의 용리액)에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (326 mg, 0.574 mmol, 92％).
N-[3-(4- 클로로 - 페닐 )-8- 요오도 -2-이소프로필-4-옥소-3,4- 디히드로 - 퀴나졸린 -7-일]-N-(2-히드록시에틸) 아세트아미드
Figure 112008040652166-PCT00016
메탄올/물 2/1 (6 ml) 중 아세트산 2-{아세틸-[3-(4-클로로-페닐)-8-요오도-2-이소프로필-4-옥소-3,4-디히드로-퀴나졸린-7-일]-아미노}-에틸 에스테르 (300 mg, 0528 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (88 mg, 0.634 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 주변 온도에서 20 min 동안 교반하였다. LCMS 분석은 반응의 완료를 나타내었다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합친 유기 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켜 표제 화합물을 발포체로서 얻었다 (271 mg, 0.516 mmol, 97％).
3-(4- 클로로 - 페닐 )-7-(2- 히드록시에틸아미노 )-8- 요오도 -2-이소프로필-3H- 퀴 나졸린 -4-온
Figure 112008040652166-PCT00017
메탄올 (2 ml) 중 N-[3-(4-클로로-페닐)-8-요오도-2-이소프로필-4-옥소-3,4-디히드로-퀴나졸린-7-일]-N-(2-히드록시에틸)아세트아미드 (135 mg, 0.257 mmol)의 용액에 ％M 수산화칼륨 용액 (1 ml)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주변 온도에서 10 min 동안 교반한 후, 20 min 동안 오일 배쓰에서 50℃로 가열하였다. TLC 및 LCMS 분석은 완전한 전환을 나타내었다. 반응 혼합물을 묽은 염산으로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합친 유기 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켜 백색 고체를 얻었다. 자동화된 구배 용리 플래시 크로마토그래피 (헥산에서 에틸 아세테이트까지의 용리액)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다 (98 mg, 0.203 mmol, 79％).
N-[8-브로모-3-(4- 클로로 -페닐)-2-이소프로필-4-옥소-3,4-디히드로-퀴나졸린-7- 일 ]-아크릴아미드
Figure 112008040652166-PCT00018
마이크로파 바이알 내에서 디클로로메탄 중 7-아미노-8-브로모-3-(4-클로로-페닐)-2-이소프로필-3H-퀴나졸린-4-온 (60 mg, 0.153 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (0.032 ml, 0.229 mmol)에 이어 아크릴로일 클로라이드 (0.014 ml, 0.168 mmol)를 첨가하였다. 바이알을 크림프 캡(crimp cap)으로 밀봉하고, 혼합물을 150℃로 3000 s 동안 마이크로파 조사 하에 가열하였다. TLC 및 LCMS 분석은 완전한 전환을 나타내었다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 물과 디클로로메탄 사이에 분할시켰다. 유기상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켜 황색 오일을 얻었다. 자동화된 구배 용리 플래시 크로마토그래피 (헥산에서 헥산/에틸 아세테이트 7/3까지의 용리액)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로서 얻었다 (57 mg, 0.127 mmol, 84％).
N-[3-(4- 클로로페닐 )-2-이소프로필-4-옥소-8-비닐-3,4- 디히드로 - 퀴나졸린 -7-일]- 아세트아미드
Figure 112008040652166-PCT00019
마이크로파 바이알 내에서 톨루엔/THF 2/1 (6 ml) 중 N-[8-브로모-3-(4-클로로-페닐)-2-이소프로필-4-옥소-3,4-디히드로-퀴나졸린-7-일]-아세트아미드 (250 mg, 0.573 mmol)의 현탁액에 트리부틸(비닐)주석 (0.184 ml, 0.629 mmol) 및 (테트라키스트리페닐포스핀)팔라듐(0) (66 mg, 0.057 mmol)을 첨가하였다. 바이알을 크림프 캡으로 밀봉하고, 혼합물을 120℃로 1 h 동안 마이크로파 조사 하에 가열하였다. TLC 분석은 출발 물질이 잔류하였음을 나타내었다. THF (1 ml)를 바이알에 첨가하고, 이를 재밀봉시키고, 150℃로 1 h 동안 마이크로파 조사 하에 가열하였 다. TLC는 반응의 완료를 나타내었다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 메탄올로 세척하였다. 용액을 증발시키고, 잔류물을 자동화된 구배 용리 플래시 크로마토그래피 (실리카 12 g, 헥산 (+2％ 트리에틸아민)에서 헥산 (+2％ 트리에틸아민)/에틸 아세테이트 1/1까지의 용리액)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다 (159 mg, 0.414 mmol, 72％).
N-알릴-N-[3-(4- 클로로페닐 )-2-이소프로필-4-옥소-8-비닐-3,4- 디히드로퀴나졸린 -7-일]- 아세트아미드
Figure 112008040652166-PCT00020
DMF (3 ml) 중 N-[3-(4-클로로페닐)-2-이소프로필-4-옥소-8-비닐-3,4-디히드로퀴나졸린-7-일]-아세트아미드 (155 mg, 0.404 mmol)의 용액에 알릴 브로마이드 (0.037 ml, 0.42 mmol) 및 탄산세슘 (270 mg, 0.82 mmol)을 첨가하였다. 현탁액을 1 h 동안 주변 온도에서 교반한 후, 오일 배쓰에서 60℃ (외부 온도)로 가열하였다. TLC는 반응의 완료를 나타내었다. 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트로 희석하고, 수성상을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합친 유기상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 자동화된 구배 용리 플래시 크로마토그래피 (실리카 12 g, 헥산에서 헥산/에틸 아세테이트 1/1까지의 용리액)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 발포체로서 얻었다 (156 mg, 0.37 mmol, 91％).
N-[3-(4- 클로로 -페닐)-2-이소프로필-4-옥소-8-비닐-3,4-디히드로-퀴나졸린- 7- 일 ]-N-(2-메틸-알릴)-아세트아미드
Figure 112008040652166-PCT00021
알릴 브로마이드 대신에 3-브로모-2-메틸프로펜을 사용하여, N-알릴-N-[3-(4-클로로페닐)-2-이소프로필-4-옥소-8-비닐-3,4-디히드로퀴나졸린-7-일] 아세트아미드에 대해 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 수율 89％.
N-[3-(4- 클로로 - 페닐 )-8- 요오도 -2-이소프로필-4-옥소-3,4- 디히드로 - 퀴나졸린 -7-일]-N-( 4-메틸펜트 -3- 에닐 ) 아세트아미드
Figure 112008040652166-PCT00022
마이크로파 바이알 내에서 DMF (2 ml) 중 N-[3-(4-클로로-페닐)-8-요오도-2-이소프로필-4-옥소-3,4-디히드로-퀴나졸린-7-일]-아세트아미드 (150 mg, 0.312 mmol)의 용액에 탄산세슘 (203 mg, 0.624 mmol) 및 5-브로모-2-메틸-2-펜텐 (0.046 ml, 0.343 mmol)을 첨가하였다. 바이알을 크림프 캡으로 밀봉하고, 혼합물을 80℃로 20 min 동안 마이크로파 조사 하에 가열하였다. 추가의 5-브로모-2-메틸-2-펜텐 (0.046 ml, 0.343 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 80℃로 1 h 동안 마이크로파 조사 하에 가열하였다. TLC 및 LCMS 분석은 완전한 전환을 나타내었다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 합친 유기 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 자동화된 구배 용리 플래시 크로마토그래피 (헥산에서 헥산 중 15％ 에틸 아세테이트까지의 용리액)에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 얻었다 (136 mg, 0.241 mmol, 77％).
N- 부트 -3- 에닐 -N-[3-(4- 클로로 - 페닐 )-8- 요오도 -2-이소프로필-4-옥소-3,4- 디히드로 - 퀴나졸린 -7-일]- 아세트아미드
Figure 112008040652166-PCT00023
5-브로모-2-메틸-2-펜텐 대신에 4-브로모부텐을 사용하여, N-[3-(4- 클로로 -페닐)-8- 요오도 -2-이소프로필-4-옥소-3,4- 디히드로 - 퀴나졸린 -7-일]-N-(4- 메틸펜트 -3- 에닐 ) 아 세트아미드에 대해 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 자동화된 구배 용리 플래시 크로마토그래피 (헥산에서 헥산 중 15％ 에틸 아세테이트까지의 용리액)에 의해 정제하여 표제 화합물을 투명한 오일로서 얻었다 (61％).
N-[8-알릴-3-(4- 클로로페닐 )-2-이소프로필-4-옥소-3,4-디히드로-퀴나졸린-7- 일 ]-아세트아미드
Figure 112008040652166-PCT00024
톨루엔 (5 ml) 중 N-[3-(4-클로로-페닐)-8-요오도-2-이소프로필-4-옥소-3,4- 디히드로-퀴나졸린-7-일]-아세트아미드 (0.2 g, 0.447 mmole) 및 Pd(PPh3)4 (0.077 g, 0.067 mmole)의 용액에 알릴트리부틸주석 (0.17 ml, 0.5 mmole)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 마이크로파로 1시간 동안 140℃에서 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, 패드를 EtOAc로 세척하였다. 여과액을 HCl (2 M)로 세척하고, 유기상을 MgSO4 (무수) 상에서 건조시키고 농축시켰다. 조질의 물질을 플래시 크로마토그래피 (10％ EtOAc/시클로헥산)에 의해 정제하여 0.1 g (62％)의 N-(8-알릴-3-(4-클로로페닐)-2-이소프로필-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로-퀴나졸린-7-일)-아세트아미드를 얻었다.
7-아미노-3-(4- 클로로 - 페닐 )-2-이소프로필-8- 트리메틸실라닐에티닐 -3H- 퀴나졸린 -4-온
Figure 112008040652166-PCT00025
7-아미노-3-(4-클로로-페닐)-8-요오도-2-이소프로필-3H-퀴나졸린-4-온 (100 mg, 0.229 mmol), (테트라키스트리페닐포스핀)팔라듐(0) (52 mg, 0.044 mmol), 트리메틸실릴아세틸렌 (0.162 ml, 1.14 mmol), 트리에틸아민 (0.158 ml, 1.14 mmol), 요오드화구리(I) (18.4 mg, 0.088 mmol) 및 DMF의 혼합물을 마이크로파 바이알 내에 크림프 캡으로 밀봉하였다. 반응 혼합물을 60℃로 1.5 h 동안 마이크로파 조사 하에 가열하였다. 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 자동화된 구배 용리 플래시 크 로마토그래피 (헥산에서 에틸 아세테이트까지의 용리액)에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (55 mg, 0.134 mmol, 59％).
7-아미노-3-(4- 클로로 -페닐)-8-에티닐-2-이소프로필-3H-퀴나졸린-4-온
Figure 112008040652166-PCT00026
THF (8 ml) 중 7-아미노-3-(4-클로로-페닐)-2-이소프로필-8-트리메틸실라닐에티닐-3H-퀴나졸린-4-온 (90 mg, 0.22 mmol)의 용액에 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (THF 중 1 M, 0.247 ml, 0.247 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주변 온도에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물/에틸 아세테이트 사이에 분배시키고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 증발에 의해 표제 화합물을 얻었고 (74 mg, 0.219 mmol, 100％), 이를 추가의 정제 없이 사용하였다.
실시예 1
7-(4- 클로로 - 페닐 )-6-이소프로필-2,3- 디히드로 -1H,7H-4-옥사-1,5,7- 트리아자페난트렌 -8-온
Figure 112008040652166-PCT00027
오븐-건조 마이크로파 바이알에 3-(4-클로로-페닐)-7-(2-히드록시에틸아미노)-8-요오도-2-이소프로필-3H-퀴나졸린-4-온 (70 mg, 0.145 mmol), 탄산세슘 (94 mg, 0.290 mmol), 요오드화구리(I) (27.6 mg, 0.145 mmol) 및 아세토니트릴을 첨가하였다. 바이알을 크림프 캡으로 밀봉하고, 혼합물을 150℃로 5000 s 동안 마이크로파 조사 하에 가열하였다. TLC 및 LCMS 분석은 완전한 전환을 나타내었다. 반응 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 유기상을 물로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켜 짙은 오일을 얻었다. 자동화된 분취용 hplc에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다 (14 mg, 0.039 mmol, 27％).
Figure 112008040652166-PCT00028
실시예 2
3-(4- 클로로 - 페닐 )-2-이소프로필-9- 메틸 -7,9- 디히드로 -3H- 피롤로 [2,3-h]퀴나졸린-4,8-디온
Figure 112008040652166-PCT00029
마이크로파 바이알 내에서 아세토니트릴 (4.5 ml) 중 N-[8-브로모-3-(4-클로로-페닐)-2-이소프로필-4-옥소-3,4-디히드로-퀴나졸린-7-일]-아크릴아미드 (41 mg, 0.092 mmol)의 용액에 (테트라키스트리페닐포스핀)팔라듐(0) (10 mg, 0.0086 mmol)에 이어 트리에틸아민 (0.064 ml, 0.46 mmol)을 첨가하였다. 바이알을 크림프 캡으로 밀봉하고, 혼합물을 150℃로 5000 s 동안 마이크로파 조사 하에 가열하였다. TLC 분석은 완전한 전환을 나타내었다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과액을 증발시키고, 황색 잔류물을 자동화된 구배 용리 플래시 크로마토그래피 (실리카 12 g, 헥산에서 헥산/에틸 아세테이트 7/3까지의 용리액)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로서 얻었다 (10.5 mg, 0.028 mmol, 31％).
Figure 112008040652166-PCT00030
실시예 3
3-(4- 클로로 -페닐)-2-시클로 프로필 -9-메틸-7,9-디히드로-3H-피롤로[2,3-h]퀴나졸린-4,8-디온
Figure 112008040652166-PCT00031
실시예 2와 유사하게 제조하였다.
MH+ 366. HPLC 체류 시간 4.6 min.
Figure 112008040652166-PCT00032
실시예 4
7-아세틸-3-(4- 클로로 - 페닐 )-2-이소프로필-7,8- 디히드로 -3H- 피리도[2,3-h]퀴나졸린 -4-온
Figure 112008040652166-PCT00033
마이크로파 바이알 내에서 DCM (5 ml) 중 N-알릴-N-[3-(4-클로로페닐)-2-이소프로필-4-옥소-8-비닐-3,4-디히드로퀴나졸린-7-일]-아세트아미드 (62 mg, 0.147 mmol)의 용액에 그럽스(Grubbs) 2차 생성 고리 폐환 복분해 촉매 (10.6 mg, 0.012 mmol)를 첨가하였다. 바이알을 크림프 캡으로 밀봉하고, 혼합물을 60℃로 1 h 동안 마이크로파 조사 하에 가열하였다. TLC는 반응의 완료를 나타내었다. 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 자동화된 구배 용리 플래시 크로마토그래피 (실리카 4 g, 헥산에서 헥산/에틸 아세테이트 3/2까지의 용리액)에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 발포체로서 얻었다 (55.5 mg, 0.141 mmol, 96％).
실시예 5
7- 아세틸 -3-(4- 클로로 -페닐)-2-이소프로필-9-메틸-7,8-디히드로-3H- 피리도 [2,3-h]퀴나졸린-4-온
Figure 112008040652166-PCT00034
N-알릴-N-[3-(4-클로로페닐)-2-이소프로필-4-옥소-8-비닐-3,4-디히드로퀴나졸린-7-일] 아세트아미드 대신에 N-[3-(4-클로로-페닐)-2-이소프로필-4-옥소-8-비닐-3,4-디히드로-퀴나졸린-7-일]-N-(2-메틸-알릴) 아세트아미드를 사용하고, 촉매 로딩량을 20 mol％까지 증가시키고, 반응 시간을 17 h까지 연장시켜, 7-아세틸-3-(4-클로로-페닐)-2-이소프로필-7,8-디히드로-3H-피리도[2,3-h]퀴나졸린-4-온에 대해 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 수율 42％.
실시예 6
7- 아세틸 -3-(4- 클로로 -페닐)-2-이소프로필-7,8,9,10-테트라히드로-3H- 피리도 [2,3-h]퀴나졸린-4-온
Figure 112008040652166-PCT00035
빙초산 (4 ml) 중 7-아세틸-3-(4-클로로페닐)-2-이소프로필-7,8-디히드로-3H-피리도[2,3-h]퀴나졸린-4-온 (55 mg, 0.139 mmol)의 용액에 촉매량의 활성화 목탄 상 팔라듐 (10％ Pd-C)을 첨가하고, 혼합물을 수소 (풍선) 분위기 하에 2 h 동안 교반하였다. LCMS 분석은 반응의 완료를 나타내었다. 현탁액을 셀라이트를 통해 여과하고, 증발시켜 표제 화합물을 담황색 오일로서 수득하였고 (58.1 mg, >100％), 이를 정제 없이 사용하였다.
실시예 7
7- 아세틸 -3-(4- 클로로 -페닐)-2-이소프로필-9-메틸-7,8,9,10-테트라히드로-3H- 피리도 [2,3-h]퀴나졸린-4-온
Figure 112008040652166-PCT00036
7-아세틸-3-(4-클로로페닐)-2-이소프로필-7,8-디히드로-3H-피리도[2,3-h]퀴나졸린-4-온을 7-아세틸-3-(4-클로로-페닐)-2-이소프로필-9-메틸-7,8-디히드로-3H-피리도[2,3-h]퀴나졸린-4-온으로 대체하여, 7-아세틸-3-(4-클로로-페닐)-2-이소프로필-7,8,9,10-테트라히드로-3H-피리도[2,3-h]퀴나졸린-4-온에 대해 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 수율 89％.
실시예 8
3-(4- 클로로 -페닐)-2-이소프로필-7,8,9,10-테트라히드로-3H- 피리도 [2,3-h]퀴나졸린-4-온
Figure 112008040652166-PCT00037
마이크로파 바이알 내에서 메탄올 (2 ml) 중 7-아세틸-3-(4-클로로-페닐)-2-이소프로필-7,8,9,10-테트라히드로-3H-피리도[2,3-h]퀴나졸린-4-온 (29 mg, 0.073 mmol)의 용액에 2 M HCl (1 ml)을 첨가하였다. 바이알을 크림프 캡으로 밀봉하고, 혼합물을 100℃로 0.5 h 동안 마이크로파 조사 하에 가열하였다. TLC는 반응의 완료를 나타내었다. 반응 혼합물을 포화된 수성 탄산수소나트륨의 첨가에 의해 pH 9까지 염기성화시키고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합친 유기층을 무수 황 산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 자동화된 구배 용리 플래시 크로마토그래피 (실리카 4 g, 헥산에서 헥산/에틸 아세테이트 3/2까지의 용리액)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 결정질 고체로서 얻었다 (11.9 mg, 0.034 mmol, 46％).
Figure 112008040652166-PCT00038
실시예 9
3-(4- 클로로 -페닐)-2-이소프로필-9-메틸-7,8,9,10-테트라히드로-3H- 피리도 [2,3-h]퀴나졸린-4-온
Figure 112008040652166-PCT00039
7-아세틸-3-(4-클로로-페닐)-2-이소프로필-7,8,9,10-테트라히드로-3H-피리도[2,3-h]퀴나졸린-4-온을 7-아세틸-3-(4-클로로-페닐)-2-이소프로필-9-메틸-7,8,9,10-테트라히드로-3H-피리도[2,3-h]퀴나졸린-4-온으로 대체하여, 3-(4-클로로-페닐)-2-이소프로필-7,8,9,10-테트라히드로-3H-피리도[2,3-h]퀴나졸린-4-온에 대해 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 수율 50％.
Figure 112008040652166-PCT00040
실시예 10
7- 아세틸 -3-(4- 클로로 -페닐)-2-이소프로필-9-메틸-3H,7H-피롤로[2,3-h]퀴나졸린-4-온, 3-(4- 클로로 -페닐)-2-이소프로필-9-메틸-3H,7H-피롤로[2,3-h]퀴나졸린-4-온 및 7-아세틸-3-(4- 클로로 - 페닐 )-2-이소프로필-9-메틸렌-8,9- 디히드로 -3H,7H-피롤로[ 2,3-h]퀴나졸린 -4-온
Figure 112008040652166-PCT00041
마이크로파 바이알 내에서 DMF (3 ml) 중 N-[8-브로모-3-(4-클로로-페닐)-2-이소프로필-4-옥소-3,4-디히드로-퀴나졸린-7-일]-아세트아미드 (92 mg, 0.211 mmol)의 용액에 탄산세슘 (140 mg, 0.43 mmol) 및 알릴 브로마이드 (0.02 ml, 0.231 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주변 온도에서 밤새 교반하였다. TLC 및 LCMS 분석은 출발 물질의 완전한 소모를 나타내었다. (테트라키스트리페닐포스핀)팔라듐(0) (40 mg, 0.035 mmol)을 첨가하고, 바이알을 크림프 캡으로 재밀봉하고, 혼합물을 100℃로 20 min 동안 마이크로파 조사 하에 가열하였다. LCMS 분석은 N-알릴 중간체의 완전한 소모를 나타내었다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트/물 사이에 분할시켰다. 수성층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 합친 유기 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 자동화된 구배 용리 플래시 크로마토그래피 (실리카 12 g, 헥산에서 헥산/에틸 아세테이트 1/1까지의 용리액)에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다. 7-아 세틸-3-(4- 클로로 - 페닐 )-2-이소프로필-9- 메틸 -3H,7H- 피롤로[2,3-h]퀴나졸린 -4-온 (제1 용리, 8.8 mg, 0.022 mmol, 11％); 3-(4- 클로로 - 페닐 )-2-이소프로필-9- 메틸 -3H,7H-피 롤로[2,3-h]퀴 나졸린-4-온 (제2 용리, 6 mg, 0.015 mmol, 8％) 및 7-아세틸-3-(4- 클로로 - 페닐 )-2-이소프로필-9-메틸렌-8,9- 디히드로 -3H,7H- 피롤로[2,3-h]퀴나졸린 -4-온 (제3 용리, 48 mg, 0.122 mmol, 58％). 총 회수율: 77％.
실시예 11
7-아세틸-3-(4- 클로로 - 페닐 )-2-이소프로필-9- 메틸 -3H,7H- 피롤로[2,3-h]퀴나졸린 -4-온
Figure 112008040652166-PCT00042
DCM (2 ml) 중 7-아세틸-3-(4- 클로로 - 페닐 )-2-이소프로필-9-메틸렌-8,9- 디히드로 -3H,7H- 피롤로[2,3-h]퀴나졸린 -4-온 (48 mg, 0.122 mmol)의 용액에 캄포술폰산 (29 mg, 0.122 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 20 h 동안 실온에서 교반하였다. LCMS는 출발 물질의 완전한 소모를 나타내었다. 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트로 희석하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 합친 유기 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켜 표제 화합물을 얻었고 (48 mg, 0.122 mmol, 100％), 이를 정제 없이 사용하였다.
실시예 12
3-(4- 클로로 - 페닐 )-2-이소프로필-9- 메틸 -3H,7H- 피롤로[2,3-h]퀴나졸린 -4-온
Figure 112008040652166-PCT00043
마이크로파 바이알 내에서 메탄올/물 2/1 (3 ml) 중 7-아세틸-3-(4-클로로-페닐)-2-이소프로필-9-메틸렌-8,9-디히드로-3H,7H-피롤로[2,3-h]퀴나졸린-4-온 (48 mg, 0.122 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (150 mg, 1.087 mmol)을 첨가하였다. 바이알을 크림프 캡으로 밀봉하고, 혼합물을 120℃로 0.5 h 동안 마이크로파 조사 하에 가열하였다. TLC 분석은 반응의 완료를 나타내었다. 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트로 희석하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 합친 유기 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 자동화된 구배 용리 플래시 크로마토그래피 (실리카 4 g, 헥산에서 헥산/에틸 아세테이트 1/1까지의 용리액)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로서 얻었다 (25.4 mg, 0.072 mmol, 59％).
Figure 112008040652166-PCT00044
실시예 13
7-아세틸-3-(4- 클로로 - 페닐 )-10- 이소프로페닐 -2-이소프로필-7,8,9,10- 테트라히드로 -3H- 피리도[2,3-h]퀴나졸린 -4-온
Figure 112008040652166-PCT00045
오븐-건조 마이크로파 바이알에 N-[3-(4-클로로-페닐)-8-요오도-2-이소프로필-4-옥소-3,4-디히드로-퀴나졸린-7-일]-N-(4-메틸펜트-3-에닐)아세트아미드 (61 mg, 0.108 mmol), (테트라키스트리페닐포스핀)팔라듐(0) (25 mg, 0.022 mmol), 탄산세슘 (176 mg, 0.541 mmol) 및 DMF (2.5 ml)를 첨가하였다. 바이알을 질소로 플러싱하고, 크림프 캡으로 밀봉하고, 혼합물을 120℃로 1 h 동안 마이크로파 조사 하에 가열하였다. TLC 및 LCMS 분석은 완료를 나타내었다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 합친 유기 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 자동화된 구배 용리 플래시 크로마토그래피 (헥산에서 헥산 중 15％ 에틸 아세테이트까지의 용리액)에 의해 정제하여 표제 화합물을 투명한 담황색 오일로서 얻었다 (46 mg, 0.105 mmol, 98％).
실시예 14
7-아세틸-3-(4- 클로로 - 페닐 )-2,10- 디이소프로필 -7,8,9,10- 테트라히드로 -3H-피리도[ 2,3-h]퀴나졸린 -4-온
Figure 112008040652166-PCT00046
무수 에탄올/빙초산 1/1 (3 ml) 중 7-아세틸-3-(4-클로로-페닐)-10-이소프로 페닐-2-이소프로필-7,8,9,10-테트라히드로-3H-피리도[2,3-h]퀴나졸린-4-온 (44 mg, 0.101 mmol)의 용액에 촉매량의 활성화 목탄 상 팔라듐 (10％ Pd-C, 10 mg)을 첨가하고, 혼합물을 수소 (풍선) 분위기 하에 5 h 동안 교반하였다. LCMS 분석은 반응의 완료를 나타내었다. 현탁액을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과액을 포화된 수성 탄산수소나트륨으로 중화시켰다. 수용액을 디클로로메탄으로 추출하고, 유기 추출물을 증발시켰다. 잔류물을 자동화된 구배 용리 플래시 크로마토그래피 (헥산에서 헥산 중 20％ 에틸 아세테이트까지의 용리액)에 의해 정제하여 표제 화합물을 투명한 오일로서 얻었다 (37 mg, 0.084 mmol, 84％).
실시예 15
3-(4- 클로로 -페닐)-2,10- 디이소프로필 -7,8,9,10-테트라히드로-3H- 피리도 [2,3-h]퀴나졸린-4-온
Figure 112008040652166-PCT00047
마이크로파 바이알 내에서 메탄올 (1 ml) 중 7-아세틸-3-(4-클로로-페닐)-2,10-디이소프로필-7,8,9,10-테트라히드로-3H-피리도[2,3-h]퀴나졸린-4-온 (30 mg, 0.068 mmol)의 용액에 수산화칼륨 수용액 (1 M, 1 ml)을 첨가하였다. 바이알을 크림프 캡으로 밀봉하고, 혼합물을 100℃로 10 min 동안 마이크로파 조사 하에 가열하였다. TLC 및 LCMS 분석은 완료를 나타내었다. 반응 혼합물을 묽은 염산으로 희석하고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합친 유기 추출물을 포화된 수성 탄산수소나트륨으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켜 투명한 오일을 얻었다 (24 mg, 0.060 mmol, 89％).
Figure 112008040652166-PCT00048
실시예 16
7- 아세틸 -3-(4- 클로로페닐 )-2-이소프로필-10-메틸렌-7,8,9,10-테트라히드로-3H-피 리도[2,3-h]퀴나졸 린-4-온 및 7-아세틸-3-(4- 클로로페닐 )-2-이소프로필-10- 메틸 -7,8- 디히드로 -3H- 피리도[2,3-h]퀴나졸린 -4-온
Figure 112008040652166-PCT00049
오븐-건조 마이크로파 바이알에 부트-3-에닐-N-[3-(4-클로로-페닐)-8-요오도-2-이소프로필-4-옥소-3,4-디히드로-퀴나졸린-7-일]-아세트아미드 (350 mg, 0.654 mmol), DMF (5 ml), (테트라키스트리페닐포스핀)팔라듐(0) (151 mg, 0.131 mmol) 및 탄산세슘 (1.1 g, 3.4 mmol)을 첨가하였다. 바이알을 질소로 플러싱하고, 크림프 캡으로 밀봉하고, 혼합물을 100℃로 1 h 동안 마이크로파 조사 하에 가열하였다. TLC 및 LCMS 분석은 완료를 나타내었다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 증발시켰다. 에틸 아세테이트/물을 잔류물에 첨가하고, 유기층을 물로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켜 짙은 오일을 얻었다. 잔류 물을 자동화된 구배 용리 플래시 크로마토그래피 (헥산에서 헥산 중 25％ 에틸 아세테이트까지의 용리액)에 의해 정제하여 표제의 이성질체 화합물을 얻었다. 7-아세틸-3-(4- 클로로페닐 )-2-이소프로필-10-메틸렌-7,8,9,10- 테트라히드로 -3H-피리도[2,3-h]퀴 나 졸린-4-온 (108 mg, 0.265 mmol, 41％); 및 7-아세틸-3-(4- 클로로페닐 )-2-이소프로필-10- 메틸 -7,8- 디히드로 -3H- 피리도[2,3-h]퀴나졸린 -4-온 (138 mg, 0.338 mmol, 52％). 총 회수율: 93％.
실시예 17
7- 아세틸 -3-(4- 클로로 -페닐)-2-이소프로필-10-메틸-7,8,9,10-테트라히드로-3H- 피리도 [2,3-h]퀴나졸린-4-온
Figure 112008040652166-PCT00050
무수 에탄올/빙초산 1/10 (5.5 ml) 중 7-아세틸-3-(4-클로로페닐)-2-이소프로필-10-메틸-7,8-디히드로-3H-피리도[2,3-h]퀴나졸린-4-온 (100 mg, 0.246 mmol)의 용액에 촉매량의 활성화 목탄 상 팔라듐 (10％ Pd-C, 10 mg)을 첨가하고, 혼합물을 수소 (풍선) 분위기 하에 20 h 동안 교반하였다. LCMS 분석은 반응의 완료를 나타내었다. 현탁액을 셀라이트를 통해 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 자동화된 구배 용리 플래시 크로마토그래피 (헥산에서 헥산 중 30％ 에틸 아세테이트까지의 용리액)에 의해 정제하여 표제 화합물을 투명한 오일로서 얻었다 (89 mg, 0.218 mmol, 89％).
실시예 18
3-(4- 클로로 - 페닐 )-2-이소프로필-10- 메틸 -7,8,9,10- 테트라히드로 -3H- 피리도[2,3-h]퀴나졸린 -4-온
Figure 112008040652166-PCT00051
마이크로파 바이알 내에서 메탄올 (5 ml) 중 7-아세틸-3-(4-클로로-페닐)-2-이소프로필-10-메틸-7,8,9,10-테트라히드로-3H-피리도[2,3-h]퀴나졸린-4-온 (84.5 mg, 0.207 mmol)의 용액에 수산화칼륨 수용액 (5 M, 1 ml)을 첨가하였다. 바이알을 크림프 캡으로 밀봉하고, 혼합물을 100℃로 10 min 동안 마이크로파 조사 하에 가열하였다. TLC 및 LCMS 분석은 완료를 나타내었다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합친 유기 추출물을 무수 황사나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 자동화된 구배 용리 플래시 크로마토그래피 (헥산에서 헥산 중 20％ 에틸 아세테이트까지의 용리액)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다 (60 mg, 0.163 mmol, 79％).
Figure 112008040652166-PCT00052
실시예 19
3-(4- 클로로 -페닐)-2-이소프로필-10-메틸렌-7,8,9,10-테트라히드로-3H- 피리도 [2,3-h]퀴나졸린-4-온
Figure 112008040652166-PCT00053
마이크로파 바이알 내에서 메탄올 (3 ml) 중 7-아세틸-3-(4-클로로페닐)-2-이소프로필-10-메틸렌-7,8,9,10-테트라히드로-3H-피리도[2,3-h]퀴나졸린-4-온 (60 mg, 0.147 mmol)의 용액에 수산화칼륨 수용액 (5 M, 1 ml)을 첨가하였다. 바이알을 크림프 캡으로 밀봉하고, 혼합물을 100℃로 10 min 동안 마이크로파 조사 하에 가열하였다. TLC 및 LCMS 분석은 완료를 나타내었다. 반응 혼합물을 염산 (2 M)으로 pH 6 내지 7까지 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합친 유기 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 자동화된 구배 용리 플래시 크로마토그래피 (헥산에서 헥산 중 20％ 에틸 아세테이트까지의 용리액)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다 (35 mg, 0.096 mmol, 65％).
Figure 112008040652166-PCT00054
실시예 20
7- 아세틸 -3-(4- 클로로 -페닐)-2-이소프로필-8,9-디히드로-3H,7H- 피리도 [2,3-h]퀴나졸린-4,10-디온
Figure 112008040652166-PCT00055
메탄올/디클로로메탄 2/1 (5 ml) 중 7-아세틸-3-(4-클로로페닐)-2-이소프로필-10-메틸렌-7,8,9,10-테트라히드로-3H-피리도[2,3-h]퀴나졸린-4-온 (85 mg, 0.208 mmol)의 용액을 -78℃로 냉각시키고, 오존 정상류(steady stream)를 반응 혼합물에 0.5 h에 걸쳐서 버블링시켰다. 아르곤 정상류로 퍼징하면서 반응 혼합물을 -20℃로 가온시켰다. 이어서, 용액을 -78℃로 냉각시키고, 디메틸 술피드 (3 방울)를 첨가하였다. 교반 용액을 밤새 주변 온도에 이르게 한 후, 증발시켰다. 잔류물을 자동화된 구배 용리 플래시 크로마토그래피 (헥산에서 헥산 중 80％ 에틸 아세테이트까지의 용리액)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다 (38 mg, 0.093 mmol, 44％).
실시예 21
3-(4- 클로로 -페닐)-2-이소프로필-8,9-디히드로-3H,7H- 피리도 [2,3-h]퀴나졸린-4,10-디온
Figure 112008040652166-PCT00056
메탄올 (4 ml) 중 7-아세틸-3-(4-클로로-페닐)-2-이소프로필-8,9-디히드로-3H,7H-피리도[2,3-h]퀴나졸린-4,10-디온 (30 mg, 0.073 mmol)의 용액에 수산화칼륨 수용액 (5 M, 1 ml)을 첨가하였다. 2 min 후에, TLC 및 LCMS 분석은 완료를 나타 내었다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합친 유기 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 자동화된 구배 용리 플래시 크로마토그래피 (헥산에서 70％ 에틸 아세테이트까지의 용리액)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다 (11.9 mg, 0.032 mmol, 44％).
Figure 112008040652166-PCT00057
실시예 22
7- 아세틸 -3-(4- 클로로페닐 )-2-이소프로필-8-메틸-3H,7H-피롤로[2,3-h]퀴나졸린-4-온
Figure 112008040652166-PCT00058
THF (3 ml) 중 N-(8-알릴-2-이소프로필-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로-퀴나졸린-7-일)-아세트아미드 (2) (0.02 g, 0.05 mmole)의 용액에 PdCl2(MeCN)2 (0.013 g, 0.05 mmole)를 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 용액에 Et3N (0.02 ml, 0.15 mmole)을 첨가하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 패드를 EtOAc로 세척하였다. 여과액을 농축시키고, 플래시 크로마토그래피(10％ EtOAc/시클로헥산)에 의해 정제하여 0.01 g (51％)의 7-아세 틸-3-(4-클로로페닐)-2-이소프로필-8-메틸-3H,7H-피롤로[2,3-h]퀴나졸린-4-온을 얻었다.
실시예 23
3-(4- 클로로페닐 )-2-이소프로필-8-메틸-3H,7H-피롤로[2,3-h]퀴나졸린-4-온
Figure 112008040652166-PCT00059
MeOH (0.5 ml) 중 7-아세틸-3-(4-클로로-페닐)-2-이소프로필-8-메틸-3H,7H-피롤로[2,3-h]퀴나졸린-4-온 (3) (0.02 g, 0.05 mmole)의 용액에 2 ml의 KOH (5 M)를 첨가하고, 마이크로파로 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 H2O로 희석하고, EtOAc로 추출하고, 유기상을 MgSO4 (무수) 상에서 건조시키고, 농축시켜 0.016 g (90％)의 3-(4-클로로페닐)-2-이소프로필-8-메틸-3H,7H-피롤로[2,3-h]퀴나졸린-4-온을 얻었다. MH+ = 352. HPLC 체류 시간 = 5.7 min.
Figure 112008040652166-PCT00060
실시예 24
3-(4- 클로로 -페닐)-2-이소프로필-3H,7H-피롤로[2,3-h]퀴나졸린-4-온
Figure 112008040652166-PCT00061
오븐-건조 아르곤-플러싱 마이크로파 바이알 내에서 NMP 중 수소화칼륨 (발화 주의) (미네랄 오일 중 30％ 분산액, 36 mg, 0.27 mmol)의 현탁액에 NMP 중 7-아미노-3-(4-클로로-페닐)-8-에티닐-2-이소프로필-3H-퀴나졸린-4-온 (33.5 mg, 0.099 mmol)의 용액을 첨가하였다. 마이크로파 바이알을 크림프 캡으로 밀봉하고, 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. LCMS 분석은 반응의 50％ 완료를 나타내었다. 반응 혼합물을 70℃에서 1 h 동안 마이크로파 조사 하에 가열하였다. LCMS 분석은 완료를 나타내었다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합친 유기 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켰다.
별법: 오븐-건조 아르곤-플러싱 마이크로파 바이알 내에서 NMP 중 칼륨 3차-부톡시드 (36 mg, 0.32 mmol)의 현탁액에 NMP 중 7-아미노-3-(4-클로로-페닐)-8-에티닐-2-이소프로필-3H-퀴나졸린-4-온 (43 mg, 0.127 mmol)의 용액을 첨가하였다. 마이크로파 바이알을 크림프 캡으로 밀봉하고, 반응 혼합물을 80℃에서 1 h 동안 마이크로파 조사 하에 가열하였다. LCMS 분석은 완료를 나타내었다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합친 유기 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켰다.
상기 두 가지 절차에 대해 합친 잔류물을 자동화된 구배 용리 플래시 크로마토그래피 (헥산 중 5％에서 100％까지의 에틸 아세테이트 용리액)에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (40 mg, 0.119 mmol, 52％).
Figure 112008040652166-PCT00062

Claims (6)

  1. 유리 형태 또는 염 형태의 하기 화학식 I의 퀴나졸리논 화합물.
    <화학식 I>
    Figure 112008040652166-PCT00063
    상기 식에서,
    Figure 112008040652166-PCT00064
    는 단일 결합 또는 이중 결합이고;
    R2는
    (a) C1-C8알킬, C3-C6시클로알킬, (C1-C6알킬)아미노 또는 디-(C1-C6알킬)아미노; 또는
    (b) NH2, 히드록시C1-C6알킬아미노-, 아미노C1-C6알킬아미노, C2-C6알케닐, 디(트리플루오로메틸)C1-C6알킬, R9-O-(C1-C6알킬)- (여기서 알킬 사슬은 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), (NC)-C1-C6알킬-, (R10R11N-)C1-C6알킬-, (C1-C6알킬)-SO2-(C1-C6알킬)- (여기서 R9, R10 및 R11은 각각 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임); 할로겐, C1-C6알킬, 할로겐-치환 C1-C6알킬, 히드록시C1-C6알킬, 시아노 또는 -(C=O)-R2a 기 (여기서 R2a는 C1-C6알킬임)로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 페닐; 또는 직접적으로 또는 -C1-C6알킬-을 통해 퀴나졸리논 고리에 부착되고, N, O 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하며, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 히드록시, 시아노, 할로, R10R11N-, R9-O-(C=O)-, -(C=O)-N-R10R11, =O 및 페닐로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 5, 6 또는 7-원의 포화 또는 불포화된 헤테로시클릭 고리
    로부터 선택되고;
    R3는
    (a'): 할로겐, C1-C6알킬, 할로겐-치환 C1-C6알킬, 히드록시C1-C6알킬, 시아노 또는 -C(=O)-R3a 기 (여기서 R3a는 C1-C6알킬임)로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 치환된 페닐; 또는
    (b'):
    C1-C6알킬, (NC)-C1-C6알킬-, R9-O-(C1-C6알킬)-, R9-O-(C1-C6알킬)-O-(C1-C6알킬)-, R10R11N-(C1-C6알킬)-, R10R11N-(C=O)-(C1-C6알킬)- 또는 (C1-C6알킬)-SO2-(C1-C6알킬)- (여기서 R9, R10 및 R11은 각각 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임); 또는
    비치환된 페닐; -(C1-C6알콕시)-, R10R11N-, R10R11N-(C1-C6알킬)-, -SO2-(C1-C6 알킬), R9-O-(C=O)- (여기서 R9, R10 및 R11은 앞서 정의된 바와 같음) 또는 할로-치환 페닐 또는 5- 또는 6-원의 포화 또는 불포화된 헤테로시클릭 고리 (N, O 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖고, 할로, 또는 할로, 히드록실 및 C1-C6알킬로부터 선택된 3 또는 4개의 치환기로 치환된 페닐로부터 선택된 추가의 치환기를 임의로 포함함)로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환된 페닐; 또는
    3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖고, 직접적으로 또는 -C1-C6알킬-을 통해 퀴나졸리논 고리에 부착되며, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 히드록시, 시아노, 할로, R10R11N-, R9-O-(C=O)-, -(C=O)-N-R10R11 및 페닐로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 시클로알킬 고리; 또는
    C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 히드록시, 시아노, 할로, R10R11N-, R9-O-(C=O)-, -(C=O)-N-R10R11 및 페닐로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된, 벤질, 페닐(C1-C6알킬)-, 페녹시-(C1-C6알킬)- 또는 페닐(C=O)-(C1-C6알킬)-; 또는
    직접적으로 또는 -C1-C6알킬-을 통해 퀴나졸리논 고리에 부착되고, N, O 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하며, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 히드록시, 시아노, 할로, R10R11N-, R9-O-(C=O)-, -(C=O)-N-R10R11, =O 및 페닐로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 5, 6 또는 7-원의 포화 또는 불포화된 헤테로시클릭 고리; 또는
    직접적으로 또는 -C1-C6알킬-을 통해 퀴나졸리논 고리에 부착되고, N, O 및 S로부터 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하며, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 히드록시, 시아노, 할로, R10R11N-, R9-O-(C=O)-, -(C=O)-N-R10R11 및 페닐로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의로 치환된 9- 또는 10-원 방향족 또는 헤테로시클릭 융합 고리
    로부터 선택되고;
    R5 및 R6는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 히드록시, 히드록시-치환 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C3-C6시클로알킬, 시아노, -C(=O)H, 페닐, (C3-C6시클로알킬)C1-C6알킬, (C3-C6시클로알킬)C1-C6알콕시, (C1-C6알콕시카르보닐아미노)C1-C6알콕시 또는 (C1-C6알킬카르보닐아미노)C1-C6알콕시, (아미노)C1-C6알콕시, (디메틸아미노)C1-C6알콕시, 또는 (C1-C6알콕시카르보닐)C1-C6알콕시이고;
    R12는 수소, 포르밀, C1-C6알킬카르보닐 또는 벤질이며, 상기 벤질의 페닐 기는 할로겐, C1-C6알킬, 할로-C1-C6알킬, 히드록시, 히드록시-C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알콕시-C1-C6알킬, 할로-C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, 할로-C1-C6알킬티오, C1-C6알킬술피닐, 할로-C1-C6알킬술피닐, C1-C6알킬술포닐, 할로-C1-C6알킬술포닐, C3-C6시 클로알킬, C3-C6시클로알킬-C1-C6알킬, C3-C6시클로알콕시, C3-C6시클로알콕시-C1-C6알킬, 아미노, C1-C6알킬아미노, 디-(C1-C6알킬)아미노, C1-C6알콕시카르보닐아미노, 시아노, 포르밀 및 C1-C6알킬카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되거나, 또는 2개의 인접 탄소 원자에서 -O-CH2-O- 또는 -O-CF2-O-에 의해 치환되고;
    R13 및 R8은 이들이 부착된 3-원 잔기 -N-C-C-와 함께, 부분적으로 또는 완전히 불포화되고 임의로 치환된 5-원, 6-원, 7-원 또는 8-원 헤테로시클릭 고리 (상기 헤테로시클릭 고리는 1개의 고리 질소 원자, 및 임의로 1개의 추가 고리 질소, 산소 또는 황 원자 또는 2개의 추가 고리 질소 원자를 함유하고, 헤테로시클릭 고리의 각 고리 산소 또는 황 원자는 2개의 고리 탄소 원자에 결합되며, 상기 헤테로시클릭 고리의 임의의 치환기는 할로겐, C1-C6알킬, 할로-C1-C6알킬, 히드록시-C1-C6알킬, C(O)-C1-C6알킬 및 옥소로 이루어진 군으로부터 선택됨)를 나타낸다.
  2. 바닐로이드 수용체 활성화가 역할을 하거나 관여하는 질환 또는 질병의 치료 또는 예방용 의약의 제조를 위한, 제1항에 정의된 화학식 I의 퀴나졸리논 화합물의 용도.
  3. 바닐로이드 수용체 활성화가 역할을 하거나 관여하는 질환 또는 질병의 치료 또는 예방이 필요한 포유동물에게 치료 유효량의 제1항에 정의된 화학식 I의 퀴나졸리논 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 바닐로이드 수용체 활성화가 역할을 하거나 관여하는 질환 또는 질병의 치료 또는 예방 방법.
  4. 제1항에 정의된 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화학식 I의 화합물을 제약 담체 또는 희석제와 함께 포함하는 제약 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 의약으로서 사용하기 위한 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화학식 I의 화합물.
  6. 치료 유효량의 제1항에 정의된 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화학식 I의 화합물, 및 제2 약물 물질을 포함하는, 동시 또는 순차적 투여를 위한 조합물.
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