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KR20080068127A - 피롤로[2,3-ｃ]피리딘 유도체 - Google Patents

피롤로[2,3-ｃ]피리딘 유도체 Download PDF

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Publication number
KR20080068127A
KR20080068127A KR1020087014239A KR20087014239A KR20080068127A KR 20080068127 A KR20080068127 A KR 20080068127A KR 1020087014239 A KR1020087014239 A KR 1020087014239A KR 20087014239 A KR20087014239 A KR 20087014239A KR 20080068127 A KR20080068127 A KR 20080068127A
Authority
KR
South Korea
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pyrrolo
piperazin
isopropyl
pyridin
formula
Prior art date
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Ceased
Application number
KR1020087014239A
Other languages
English (en)
Inventor
마티아스 네테코벤
올리비에 로셰
Original Assignee
에프. 호프만-라 로슈 아게
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 에프. 호프만-라 로슈 아게 filed Critical 에프. 호프만-라 로슈 아게
Publication of KR20080068127A publication Critical patent/KR20080068127A/ko
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
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    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112008042231532-PCT00012
상기 식에서,
R1 내지 R4는 발명의 상세한 설명 및 청구의 범위에 정의된 바와 같다.
상기 화합물은 H3 수용체 조절과 관련된 질환의 치료 및/또는 예방에 유용하다.

Description

피롤로[2,3-Ｃ]피리딘 유도체{PYRROLO[2,3-C]PYRIDINE DERIVATIVES}
본 발명은 신규한 5-피페라진일-1H-피롤로[2,3-c]피리딘 유도체, 이들의 제조방법, 이들을 함유하는 약학 조성물, 및 이들의 약물로서의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 활성 화합물은 비만 및 다른 질환을 치료하는데 유용하다.
특히, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure 112008042231532-PCT00001
상기 식에서,
R1은 저급 알킬; 저급 알켄일; 저급 알킨일; 시클로알킬; 저급 시클로알킬알킬; 저급 하이드록시알킬; 저급 알콕시알킬; 저급 알킬설판일알킬; 저급 다이알킬아미노알킬; 저급 다이알킬카밤오일알킬; 치환되지 않거나 저급 알킬, 저급 할로겐알콕시 및 저급 하이드록시알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 기에 의해 치환 된 페닐; 페닐 고리가 치환되지 않거나 저급 알킬, 할로겐, 저급 알콕시 및 저급 하이드록시알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 기에 의해 치환될 수 있는 저급 페닐알킬; 헤테로아릴 고리가 치환되지 않거나 저급 알킬, 할로겐, 저급 알콕시 및 저급 하이드록시알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 기에 의해 치환될 수 있는 저급 헤테로아릴알킬; 헤테로시클릴 고리가 치환되지 않거나 1개 또는 2개의 저급 알킬 기에 의해 치환될 수 있는 저급 헤테로시클릴; 및 헤테로시클릴 고리가 치환되지 않거나 1개 또는 2개의 저급 알킬 기에 의해 치환될 수 있는 저급 헤테로시클릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2가 수소; 저급 알킬; 저급 알켄일; 저급 알킨일; 시클로알킬; 저급 시클로알킬알킬; 저급 하이드록시알킬; 저급 알콕시알킬; 저급 알킬설판일알킬; 저급 다이알킬아미노알킬; 저급 다이알킬카밤오일알킬; 치환되지 않거나 저급 알킬, 저급 할로겐알콕시 및 저급 하이드록시알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 기에 의해 치환된 페닐; 페닐 고리가 치환되지 않거나 저급 알킬, 할로겐, 저급 알콕시 및 저급 하이드록시알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 기에 의해 치환될 수 있는 저급 페닐알킬; 헤테로아릴 고리가 치환되지 않거나 저급 알킬, 할로겐, 저급 알콕시 및 저급 하이드록시알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 기에 의해 치환될 수 있는 저급 헤테로아릴알킬; 헤테로시클릴 고리가 치환되지 않거나 1개 또는 2개의 저급 알킬 기에 의해 치환될 수 있는 저급 헤테로시클릴; 및 헤테로시클릴 고리가 치환되지 않거나 1개 또는 2개의 저급 알킬 기에 의해 치환될 수 있는 저급 헤테로시클릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
R1과 R2는 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 추가적인 헤테로원자, 설핀일 기 또는 설폰일 기를 선택적으로 함유하는 4-, 5-, 6- 또는 7-원 포화되거나 또는 부분 불포화된 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 상기 포화되거나 또는 부분 불포화된 헤테로사이클릭 고리는 치환되지 않거나 저급 알킬, 할로겐, 할로겐알킬, 하이드록시, 저급 하이드록시알킬, 저급 알콕시, 옥소, 페닐, 벤질, 피리딜 및 카밤오일로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 기에 의해 치환되거나 또는 페닐 고리와 함께 축합되고, 상기 페닐 고리는 치환되지 않거나 저급 알킬, 저급 알콕시 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 기에 의해 치환되며;
R3는 수소; 저급 알킬; 저급 하이드록시알킬; 저급 알콕시알킬; 저급 할로겐알킬; 저급 시클로알킬알킬; 저급 알칸오일; 저급 시아노알킬; 저급 알킬설폰일; 페닐 고리가 치환되지 않거나 저급 알킬, 할로겐, 저급 알콕시, 저급 할로겐알콕시 및 저급 하이드록시알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 기에 의해 치환될 수 있는 페닐설폰일; 치환되지 않거나 저급 알킬, 할로겐, 저급 알콕시, 저급 할로겐알콕시 및 저급 하이드록시알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 기에 의해 치환된 페닐; 페닐 고리가 치환되지 않거나 저급 알킬, 할로겐, 저급 알콕시, 저급 할로겐알콕시 및 저급 하이드록시알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 기에 의해 치환될 수 있는 저급 페닐알킬; 및 치환되지 않거나 저급 알킬 또는 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 기에 의해 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는 저급 알킬 또는 시클로알킬이다.
화학식 I의 화합물은 히스타민 3 수용체(H3 수용체)에서 길항제 및/또는 역작용제(inverse agonist)이다.
히스타민(2-(4-이미다졸릴) 에틸아민)은 신체, 예컨대 위장관에 널리 분포된 아민성 신경전달물질의 하나이다[부르크스(Burks) 1994년, 존슨 엘.알.(Johnson L.R.) 편집, 위장관의 생리학(Physiology of the Gastrointestinal Tract), 레이븐 프레스(Raven Press), 뉴욕, pp.211-242]. 히스타민은 위산 분비, 장 운동[루어스(Leurs) 등, Br J. Pharmacol. 1991, 102, pp.179-185], 혈관운동 반응, 장 염증성 반응 및 알레르기성 반응[레이델(Raithel) 등, Int. Arch. Allergy Immunol. 1995년, 108, 127-133]과 같은 각종 소화성 병리생리적 현상을 조절한다. 포유동물 뇌에서, 히스타민은 후 기저 시상하부 조면유두체 핵의 중심에서 발견되는 히스타민성 세포체에서 합성된다. 이로부터, 히스타민 세포체는 여러 뇌 영역으로 돌출된다[파눌라(Panula) 등, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1984년, 81, 2572-2576; 이나가키(Inagaki) 등, J. Comp. Neurol, 1988년, 273, 283-300].
현재 알려진 바에 따르면, 히스타민은 4개의 별개 히스타민성 수용체, 즉 히 스타민 H1, H2, H3 및 H4 수용체를 통해 CNS 및 말초부 둘다에서 그의 작용 전부를 매개한다.
H3 수용체는 중추신경계(CNS)에 주로 편재되어 있다. 자가수용체로서 H3 수용체는 히스타민성 뉴런으로부터 히스타민의 합성 및 분비를 구조적으로 억제한다[아랑(Arrang) 등, 네이처(Nature), 1983년, 302, 832-837; 아랑 등, 뉴로사이언스(Neuroscience), 1987년, 23, 149-157]. 이종수용체로서, H3 수용체는 또한 중추신경계 및 폐, 심혈관계 및 위장관과 같은 말초 기관 둘다에서 특히 아세틸콜린, 도파민, 세로토닌 및 노르에피네프린과 같은 다른 신경전달물질의 방출을 조절한다[클랩햄 앤드 킬패트릭(Clapham & Kilpatrik), Br. J. Pharmacol. 1982년, 107, 919-923; 블란디나(Blandina) 등, 히스타민 H3 수용체(The Histamine H3 Receptor)(루어스 알엘 및 팀머만 에이치(Timmermann H) 편집, 1998년, pp.27-40, 엘세비어(Elsevier), 네덜란드 암스테르담)]. H3 수용체는 구조적으로 활성인데, 이는 외인성 히스타민없이도 수용체가 긴장성으로 활성됨을 의미한다. H3 수용체와 같은 억제성 수용체의 경우에, 이러한 고유 활성은 신경전달물질 방출의 긴장성 억제를 일으킨다. 따라서, H3R 길항제가 또한 역 작용제 활성을 가져서 외인성 히스타민 효과를 차단하는 동시에 수용체를 구조적 활성 (억제성) 형태로부터 중립 상태로 변경시키는 것이 중요할 수 있다.
포유동물 CNS에서의 H3 수용체의 광범위한 분포는 상기 수용체의 생리학적 역할을 나타낸다. 따라서, 여러 적응증에서 신규 약물 개발 목표로서의 치료적 효능이 제안되어 왔다.
길항제, 역 작용제, 작용제 또는 부분 작용제로서 H3R 리간드의 투여는 뇌 및 말초부에서 신경전달물질의 분비 또는 히스타민 농도에 영향을 줄 수 있고, 따라서 여러 질환의 치료에 유용할 수 있다. 이러한 질환은 비만[마사키(Masaki) 등, Endocrinol. 2003년, 144, 2741-2748; 한콕크(Hancock) 등, European J. of Pharmacol. 2004년, 487, 183-197], 급성 심근경색과 같은 심혈관 장애, 치매, 주의력 결핍 과잉행동 장애(ADHD)와 알츠하이머 질환과 같은 인지 장애, 및 정신분열증, 우울증, 간질 및 파킨슨 질환과 같은 신경 장애, 및 발작이나 경련, 수면 장애, 기면 발작, 동통, 위장 장애, 메니에르 질병(Morbus Meniere)과 같은 전정 기능이상, 약물 남용 및 멀미[팀머만, J. Med. Chem. 1990년, 33, 4-11]를 포함한다.
따라서, 본 발명의 목적은 직접 작용하는 선택적 H3 수용체 길항제, 역 작용제를 제공하는 것이다. 상기 길항제/역 작용제는 특히 H3 수용체 조절과 관련된 질환의 치료 및/또는 예방에서 치료적 활성 물질로 유용하다.
본 발명의 상세한 설명에서, 단독으로 또는 다른 기와 함께 사용되는 "알킬"이란 용어는 탄소원자 1 내지 20개, 바람직하게는 탄소원자 1 내지 16개, 더욱 바람직하게는 탄소원자 1 내지 10개의 분지쇄 또는 직쇄의 일가 포화 지방족 탄화수소 라디칼을 말한다.
단독으로 또는 결합되어 사용되는 "저급 알킬" 또는 "C1-C8-알킬"이란 용어는 탄소원자 1 내지 8개를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기, 바람직하게는 탄소원자 1 내지 6개를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기를 나타내고, 특히 바람직한 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기는 탄소원자 1 내지 4개를 갖는다. 직쇄 및 분지된 C1-C8-알킬 기의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 3급-부틸, 이성체 펜틸, 이성체 헥실, 이성체 헵틸 및 이성체 옥틸이고, 바람직하게는 메틸과 에틸이며, 가장 바람직하게는 메틸이다.
단독으로 또는 결합되어 사용되는 "저급 알켄일" 또는 "C2 -8-알켄일"이란 용어는 올레핀 결합 및 탄소원자 8개 이하, 바람직하게는 6개 이하, 특히 바람직하게는 4개 이하를 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 나타낸다. 알켄일 기의 예는 에텐일, 1-프로펜일, 2-프로펜일, 이소프로펜일, 1-부텐일, 2-부텐일, 3-부텐일 및 이소부텐일이다. 바람직한 예는 2-프로펜일이다.
단독으로 또는 결합되어 사용되는 "저급 알킨일" 또는 "C2 -8-알킨일"이란 용어는 삼중결합 및 탄소원자 8개 이하, 바람직하게는 6개 이하, 특히 바람직하게는 4개 이하를 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 잔기를 나타낸다. 알킨일 기의 예는 에틴일, 1-프로핀일 또는 2-프로핀일이다. 바람직한 예는 2-프로핀일이다.
"시클로알킬" 또는 "C3 -7-시클로알킬"이란 용어는 탄소원자 3 내지 7개를 함유하는 포화 카보사이클릭 기, 예컨대 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸을 나타낸다. 시클로펜틸이 특히 바람직하다.
"저급 시클로알킬알킬" 또는 "C3 -7-시클로알킬-C1-8-알킬"이란 용어는 저급 알킬 기의 수소원자중 하나 이상이 시클로알킬에 의해 치환된 상기 정의된 바와 같은 저급 알킬 기를 지칭한다. 바람직한 예는 시클로프로필메틸이다.
"알콕시"란 용어는 R'-O- 기를 말하고, 이 때, R'은 저급 알킬이며, "저급 알킬"이란 용어는 상기에 제공된 의미를 갖는다. 저급 알콕시 기의 예는 예컨대, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, 2급-부톡시 및 3급-부톡시, 바람직하게는 메톡시 및 에톡시, 가장 바람직하게는 메톡시이다.
"저급 알콕시알킬" 또는 "C1 -8-알콕시-C1 -8-알킬"이란 용어는 저급 알킬 기의 수소원자중 하나 이상이 알콕시 기, 바람직하게는 메톡시 또는 에톡시에 의해 치환된 상기 정의된 바와 같은 저급 알킬 기를 말한다. 이중, 바람직한 저급 알콕시알킬 기는 2-메톡시에틸 또는 3-메톡시프로필이다.
"알킬설판일" 또는 "C1 -8-알킬설판일"이란 용어는 R'-S- 기를 말하고, 이 때, R'은 저급 알킬이며, 상기 "저급 알킬"이란 용어는 상기에 제공된 의미를 갖는다. 알킬설판일 기의 예는 예컨대, 메틸설판일 또는 에틸설판일이다.
"저급 알킬설판일알킬" 또는 "C1 -8-알킬설판일-C1 -8-알킬"이란 용어는 저급 알킬 기의 수소 원자중 하나 이상이 알킬설판일 기, 바람직하게는 메틸설판일에 의해 치환된 상기 정의된 바와 같은 저급 알킬 기를 말한다. 바람직한 저급 알킬설판일알킬 기의 예는 2-메틸설판일에틸이다.
"저급 하이드록시알킬" 또는 "하이드록시-C1 -8-알킬"이란 용어는 저급 알킬 기의 수소 원자중 하나 이상이 하이드록시 기에 의해 치환된 상기 정의된 바와 같은 저급 알킬 기를 말한다. 저급 하이드록시알킬 기의 예는 하이드록시메틸 또는 하이드록시에틸이다.
"다이알킬아미노"란 용어는 -NR'R" 기를 말하고, 이 때, R'과 R"는 저급 알킬이며, "저급 알킬"이란 용어는 상기 제공된 의미를 갖는다. 바람직한 다이알킬아미노 기는 다이메틸아미노이다.
"저급 다이알킬아미노알킬" 또는 "C1 -8-다이알킬아미노-C1 -8-알킬"이란 용어는 저급 알킬 기의 수소 원자중 하나 이상이 다이알킬아미노 기, 바람직하게는 다이메틸아미노에 의해 치환된 상기 정의된 바와 같은 저급 알킬 기를 말한다. 바람직한 저급 다이알킬아미노알킬 기는 3-다이메틸아미노프로필이다.
"알킬설폰일" 또는 "저급 알킬설폰일"이란 용어는 R'-S(O)2- 기를 말하며, 이 때, R'은 저급 알킬이고, "저급 알킬"이란 용어는 상기 제공된 의미를 갖는다. 알킬설폰일 기의 예는 예컨대, 메틸설폰일 또는 에틸설폰일이다.
"저급 페닐설폰일"이란 용어는 "페닐-S(O)2-" 기를 의미한다.
"할로겐"이란 용어는 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 말하고, 불소, 염소 및 브롬이 바람직하다.
"저급 할로겐알킬" 또는 "할로겐-C1 -8-알킬"이란 용어는 저급 알킬 기의 수소 원자중 하나 이상이 할로겐 원자, 바람직하게는 불소 또는 염소, 가장 바람직하게는 불소에 의해 치환된 상기 정의된 바와 같은 저급 알킬 기를 말한다. 이중, 바람직한 할로겐화 저급 알킬 기는 트리플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 트리플루오로에틸, 플루오로메틸 및 클로로메틸이고, 트리플루오로메틸이 특히 바람직하다.
"저급 할로겐알콕시" 또는 "할로겐-C1 -8-알콕시"란 용어는 저급 알콕시 기의 수소 원자중 하나 이상이 할로겐 원자, 바람직하게는 불소 또는 염소, 가장 바람직하게는 불소에 의해 치환된 상기 정의된 바와 같은 저급 알콕시 기를 말한다. 이중, 바람직한 할로겐화 저급 알킬 기는 트리플루오로메톡시, 다이플루오로메톡시, 플루오로메톡시 및 클로로메톡시이고, 트리플루오로메톡시가 특히 바람직하다.
"저급 알칸오일"이란 용어는 -CO-R' 기를 말하고, 이 때, R'은 저급 알킬이며, "저급 알킬"이란 용어는 상기 제공된 의미를 갖는다. R'이 메틸인 -CO-R' 기, 즉 아세틸 기가 바람직하다.
"카밤오일"이란 용어는 -CO-NH2 기를 말한다.
"다이알킬카밤오일"이란 용어는 -CO-NR'R" 기를 말하고, 이 때, R'과 R"은 저급 알킬이며, "저급 알킬"이란 용어는 상기 제공된 의미를 갖는다. 바람직한 다이알킬카밤오일 기는 다이메틸카밤오일이다.
"저급 다이알킬카밤오일알킬" 또는 "C1 -8-다이알킬카밤오일-C1 -8-알킬"이란 용어는 저급 알킬 기의 수소 원자중 하나 이상이 다이알킬카밤오일 기, 바람직하게는 다이메틸카밤오일에 의해 치환된 상기 정의된 바와 같은 저급 알킬 기를 말한다. 바람직한 저급 다이알킬카밤오일알킬 기는 3-다이메틸카밤오일프로필이다.
"저급 페닐알킬" 또는 "페닐-C1 -8-알킬"이란 용어는 저급 알킬 기의 수소 원자중 하나 이상이 페닐 기에 의해 치환된 상기 정의된 바와 같은 저급 알킬 기를 말한다. 바람직한 저급 페닐알킬 기는 벤질 또는 펜에틸이다.
"헤테로아릴"이란 용어는 질소, 산소 및/또는 황으로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개 원자를 포함할 수 있는 방향족 5- 또는 6-원 고리를 말한다. 헤테로아릴 기의 예는 예컨대, 푸릴, 피리딜, 피라진일, 피리미딘일, 피리다진일, 티엔일, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴 또는 피롤릴이다. 피리딜, 티아졸릴 및 옥사졸릴이 특히 바람직하다.
"저급 헤테로아릴알킬" 또는 "헤테로아릴-C1 -8-알킬"이란 용어는 저급 알킬 기의 수소 원자중 하나 이상이 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴 기에 의해 치환된 상기 정의된 바와 같은 저급 알킬 기를 말한다.
"헤테로시클릴"이란 용어는 질소, 산소 및/또는 황으로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개 원자를 포함할 수 있는 포화된 또는 부분 불포환된 5- 또는 6-원 고리를 말한다. 헤테로시클릴 고리의 예는 피페리딘일, 피페라진일, 아제핀일, 피롤리딘일, 피라졸리딘일, 이미다졸린일, 이미다졸리딘일, 옥사졸리딘일, 이속사졸리딘일, 모폴린일, 티아졸리딘일, 이소티아졸리딘일, 티아디아졸리딘일, 다이하이드로푸릴, 테트라하이드로푸릴, 다이하이드로피란일, 테트라하이드로피란일 및 티오모폴린일을 포함한다. 바람직한 헤테로시클릴 기는 피페리딘일 또는 테트라하이드로피란일이다.
"저급 헤테로시클릴알킬" 또는 "헤테로시클릴-C1 -8-알킬"이란 용어는 저급 알킬 기의 수소 원자중 하나 이상이 상기 정의된 바와 같은 헤테로시클릴 기에 의해 치환된 상기 정의된 바와 같은 저급 알킬 기를 말한다.
"질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 추가적인 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 4-, 5-, 6- 또는 7-원 포화된 헤테로사이클릭 고리를 형성한다"란 용어는 추가적인 질소, 산소 또는 황 원자를 선택적으로 함유할 수 있는 포화된 N-헤테로사이클릭 고리, 예컨대 아제티딘일, 피롤리딘일, 이미다졸리딘일, 피라졸리딘일, 옥사졸리딘일, 이속사졸리딘일, 티아졸리딘일, 이소티아졸리딘일, 피페리딘일, 피페라진일, 모폴린일, 티오모폴린일 또는 아제판일을 말한다. "4-, 5-, 6- 또는 7-원 부분 불포화된 헤테로사이클릭 고리"는 이중 결합을 함유하는 상기 정의된 바와 같은 헤테로사이클릭 고리, 예컨대 2,5-다이하이드로피롤릴 또는 3,6-다이하이드로-2H-피리딘일을 의미한다. "설핀일 기 또는 설폰일 기를 함유하는 4-, 5-, 6- 또는 7-원 포화되거나 또는 부분 불포화된 헤테로사이클릭 고리"는 -S(O)- 기 또는 -SO2- 기를 함유하는 N-헤테로사이클릭 고리, 예컨대 1-옥소티오모폴린일 또는 1,1-다이옥소티오모폴린일을 의미한다. 헤테로사이클릭 고리는 치환되지 않거나 저급 알킬, 저급 알콕시 및 옥소로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 기에 의해 치환될 수 있다. 또한, 헤테로사이클릭 고리는 페닐 고리와 함께 축합될 수 있으며, 상기 페닐 고리는 치환되지 않거나 저급 알킬, 저급 알콕시 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 기에 의해 치환된다. 상기 축합된 헤테로사이클릭 고리의 예는 1,4-다이하이드로-이소인돌이다.
"옥소"란 용어는 헤테로사이클릭 고리의 C-원자가 =O에 의해 치환될 수 있음을 의미하고, 따라서 상기 헤테로사이클릭 고리가 하나 이상의 카본일 (-CO-) 기를 함유할 수 있음을 의미한다.
"약학적으로 허용가능한 염"이란 용어는 생물학적으로 또는 달리 바람직한 유리 염기 또는 유기 산의 생물학적 유효성 및 특성을 보유하는 염을 말한다. 상기 염은 염산, 브롬산, 황산, 질산, 인산 등, 바람직하게는 염산과 같은 무기산, 및 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥실산, 말레산, 말론산, 살리실산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메텐인설폰산, 에테인설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산, N-아세틸시스테인 등과 같은 유기 산과 함께 형성된다. 또한, 이들 염은 유리 산에 무기 염기 또는 유기 염기를 첨가하여서 제조될 수 있다. 무기 염기로부터 유도된 염은 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘 염 등을 포함하나, 이들에 한정되는 것은 아니다. 유기 염기로부터 유도된 염은 1차, 2차 및 3차 아민, 자연 발생 치환된 아민을 포함한 치환된 아민, 사이클릭 아민, 및 이소프로필아민, 트리메틸아민, 다이에틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 에탄올아민, 라이신, 아르기닌, N-에틸피페리딘, 피페리딘, 폴리민 수지와 같은 염기성 이온 교환 수지 등의 염을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 화학식 I의 화합물은 쯔비터이온(zwitterion)의 형태로 존재할 수도 있다. 특히 바람직한 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은 염산 염이다.
화학식 I의 화합물은 용매화, 예컨대 수화될 수도 있다. 용매화는 제조 공정동안에 이루어질 수 있거나, 예컨대 화학식 I의 초기 무수 화합물의 흡습성의 결과로 발생할 수 있다(수화). 약학적으로 허용가능한 염이란 용어는 또한 생리학적으로 허용가능한 용매화물을 포함한다.
"이성체"란 동일한 분자식을 갖지만 이들 원자 결합의 특성 또는 순서, 또는 이들의 원자 공간 배치가 다른 화합물이다. 원자 공간 배치가 다른 이성체를 "입체이성체"라고 한다. 서로 거울상 이미지가 아닌 입체이성체를 "부분입체 이성체"라고 하고, 서로 포개지지 않은 거울상 이미지인 입체이성체를 "거울상 이성체" 또는 때때로 광학 이성체라고 한다. 4개의 동일하지 않은 치환기에 결합된 탄소원자는 "키랄 중심"이라 한다.
보다 상세히, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112008042231532-PCT00002
상기 식에서,
R1은 저급 알킬; 저급 알켄일; 저급 알킨일; 시클로알킬; 저급 시클로알킬알킬; 저급 하이드록시알킬; 저급 알콕시알킬; 저급 알킬설판일알킬; 저급 다이알킬아미노알킬; 저급 다이알킬카밤오일알킬; 치환되지 않거나 저급 알킬, 저급 할로겐알콕시 및 저급 하이드록시알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 기에 의해 치환된 페닐; 페닐 고리가 치환되지 않거나 저급 알킬, 할로겐, 저급 알콕시 및 저급 하이드록시알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 기에 의해 치환될 수 있는 저급 페닐알킬; 헤테로아릴 고리가 치환되지 않거나 저급 알킬, 할로겐, 저급 알콕시 및 저급 하이드록시알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 기에 의해 치환될 수 있는 저급 헤테로아릴알킬; 헤테로시클릴 고리가 치환되지 않거나 1개 또는 2개의 저급 알킬 기에 의해 치환될 수 있는 저급 헤테로시클릴; 및 헤테로시클릴 고리가 치환되지 않거나 1개 또는 2개의 저급 알킬 기에 의해 치환될 수 있는 저급 헤테로시클릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2가 수소; 저급 알킬; 저급 알켄일; 저급 알킨일; 시클로알킬; 저급 시클로알킬알킬; 저급 하이드록시알킬; 저급 알콕시알킬; 저급 알킬설판일알킬; 저급 다이알킬아미노알킬; 저급 다이알킬카밤오일알킬; 치환되지 않거나 저급 알킬, 저급 할로겐알콕시 및 저급 하이드록시알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 기에 의해 치환된 페닐; 페닐 고리가 치환되지 않거나 저급 알킬, 할로겐, 저급 알콕시 및 저급 하이드록시알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 기에 의해 치환될 수 있는 저급 페닐알킬; 헤테로아릴 고리가 치환되지 않거나 저급 알킬, 할로겐, 저급 알콕시 및 저급 하이드록시알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 기에 의해 치환될 수 있는 저급 헤테로아릴알킬; 헤테로시클릴 고리가 치환되지 않거나 1개 또는 2개의 저급 알킬 기에 의해 치환될 수 있는 저급 헤테로시클릴; 및 헤테로시클릴 고리가 치환되지 않거나 1개 또는 2개의 저급 알킬 기에 의해 치환될 수 있는 저급 헤테로시클릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
R1과 R2가 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 추가적인 헤테로원자, 설핀일 기 또는 설폰일 기를 선택적으로 함유하는 4-, 5-, 6- 또는 7-원 포화되거나 또는 부분 불포화된 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 상기 포화되거나 또는 부분 불포화된 헤테로사이클릭 고리는 치환되지 않거나 저급 알킬, 할로겐, 할로겐알킬, 하이드록시, 저급 하이드록시알킬, 저급 알콕시, 옥소, 페닐, 벤질, 피리딜 및 카밤오일로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 기에 의해 치환되거나 또는 페닐 고리와 함께 축합되고, 상기 페닐 고리는 치환되지 않거나 저급 알킬, 저급 알콕시 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 기에 의해 치환되며;
R3는 수소; 저급 알킬; 저급 하이드록시알킬; 저급 알콕시알킬; 저급 할로겐알킬; 저급 시클로알킬알킬; 저급 알칸오일; 저급 시아노알킬; 저급 알킬설폰일; 페닐 고리가 치환되지 않거나 저급 알킬, 할로겐, 저급 알콕시, 저급 할로겐알콕시 및 저급 하이드록시알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 기에 의해 치환될 수 있는 페닐설폰일; 치환되지 않거나 저급 알킬, 할로겐, 저급 알콕시, 저급 할로겐알콕시 및 저급 하이드록시알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 기에 의해 치환된 페닐; 페닐 고리가 치환되지 않거나 저급 알킬, 할로겐, 저급 알콕시, 저급 할로겐알콕시 및 저급 하이드록시알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 기에 의해 치환될 수 있는 저급 페닐알킬; 및 치환되지 않거나 저급 알킬 또는 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 기에 의해 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는 저급 알킬 또는 시클로알킬이다.
본 발명의 바람직한 화학식 I의 화합물은 R1이 수소; 저급 알킬; 저급 알켄일; 저급 알킨일; 시클로알킬; 저급 시클로알킬알킬; 저급 하이드록시알킬; 저급 알콕시알킬; 저급 알킬설판일알킬; 저급 다이알킬아미노알킬; 저급 다이알킬카밤오일알킬; 치환되지 않거나 저급 알킬, 저급 할로겐알콕시 및 저급 하이드록시알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 기에 의해 치환된 페닐; 페닐 고리가 치환되지 않거나 저급 알킬, 할로겐, 저급 알콕시 및 저급 하이드록시알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 기에 의해 치환될 수 있는 저급 페닐알킬; 헤테로아릴 고리가 치환되지 않거나 저급 알킬, 할로겐, 저급 알콕시 및 저급 하이드록시알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 기에 의해 치환될 수 있는 저급 헤테로아릴알킬; 헤테로시클릴 고리가 치환되지 않거나 1개 또는 2개의 저급 알킬 기에 의해 치환될 수 있는 저급 헤테로시클릴; 및 헤테로시클릴 고리가 치환되지 않거나 1개 또는 2개의 저급 알킬 기에 의해 치환될 수 있는 저급 헤테로시클릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; R2가 수소 또는 저급 알킬인 화학식 I의 화합물이다.
R1이 저급 알킬, 시클로알킬 및 저급 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 헤테로시클릴 고리가 치환되지 않거나 1개 또는 2개의 저급 알킬 기에 의해 치환될 수 있는 화학식 I의 화합물이 더욱 바람직하며, R1이 저급 알킬, 시클로알킬 및 저급 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 헤테로시클릴 고리가 치환되지 않거나 1개 또는 2개의 저급 알킬 기에 의해 치환될 수 있으며, R2가 수소 또는 저급 알킬인 화합물이 특히 바람직하다.
가장 바람직하게, R1은 에틸, n-프로필, i-프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 테트라하이드로피란으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또한, R1과 R2가 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 추가적인 헤테로원자, 설핀일 기 또는 설폰일 기를 선택적으로 함유하는 4-, 5-, 6- 또는 7-원 포화되거나 또는 부분 불포화된 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 상기 포화되거나 또는 부분 불포화된 헤테로사이클릭 고리가 치환되지 않거나 저급 알킬, 할로겐, 할로겐알킬, 하이드록시, 저급 하이드록시알킬, 저급 알콕시, 옥소, 페닐, 벤질, 피리딜 및 카밤오일로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 기에 의해 치환되거나 또는 페닐 고리와 함께 축합되며, 상기 페닐 고리가 치환되지 않거나 저급 알킬, 저급 알콕시 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 기에 의해 치환된 본 발명에 따르는 화학식 I의 화합물이 바람직하다.
상기 군에서, R1과 R2가 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 모폴린, 피페리딘, 2,5-다이하이드로피롤, 피롤리딘, 아제페인, 피페라진, 아제티딘, 티오모폴린 및 3,6-다이하이드로-2H-피리딘으로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 상기 헤테로사이클릭 고리가 치환되지 않거나 저급 알킬, 할로겐, 할로겐알킬, 하이드록시, 저급 알콕시, 옥소, 페닐, 벤질, 피리딜 및 카밤오일로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 기에 의해 치환되거나 또는 페닐 고리와 함께 축합되고, 상기 페닐 고리가 치환되지 않거나 저급 알킬, 저급 알콕시 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 기에 의해 치환된 화합물이 바람직하다.
R1과 R2가 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 피롤리딘, 2,5-다이하이드로피롤, 모폴린, 피페리딘, 아제페인 및 1,3-다이하이드로이소인돌로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 상기 헤테로사이클릭 고리가 치환되지 않거나 저급 알킬, 할로겐, 할로겐알킬, 하이드록시, 저급 알콕시, 옥소, 페닐, 벤질, 피리딜 및 카밤오일로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 기에 의해 치환된 화학식 I의 화합물이 특히 바람직하다.
더욱 바람직하게, R1과 R2가 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 피롤리딘, 3-하이드록시피롤리딘, 2-이소프로필-피롤리딘, 모폴린, 피페리딘, 3-메틸피페리딘, 2-메틸피페리딘, 4-메틸-피페리딘, 3,5-다이메틸피페리딘, 3,3-다이플루오로피페리딘, 4,4-다이플루오로피페리딘, 4-메톡시피페리딘, 3-하이드록시피페리딘, 4-트리플루오로메틸피페리딘, 아제페인 및 1,3-다이하이드로이소인돌로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로사이클릭 고리를 형성한다.
또한, R3가 수소, 저급 알킬, 저급 할로겐알킬, 저급 시클로알킬알킬 및 저급 시아노알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 본 발명에 따르는 화학식 I의 화합물이 바람직하다.
R3가 수소인 화학식 I의 화합물이 특히 바람직하다.
본 발명에 따르는 더욱 바람직한 화학식 I의 화합물은 R4가 저급 알킬인 화합물이고, R4가 이소프로필인 화합물이 특히 바람직하다.
또한, R4가 시클로알킬인 본 발명에 따르는 화학식 I의 화합물이 바람직하다. R4가 시클로펜틸인 화학식 I의 화합물이 특히 바람직하다.
바람직한 화학식 I의 화합물의 예는 하기와 같다:
[5-(4-시클로펜틸-피페라진-1-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일]-피롤리딘-1-일-메탄온,
[5-(4-시클로펜틸-피페라진-1-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일]-모폴린-4-일-메탄온,
[5-(4-시클로펜틸-피페라진-1-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일]-(3-메틸-피페리딘-1-일)-메탄온,
5-(4-시클로펜틸-피페라진-1-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산 시클로헥실아마이드,
[5-(4-시클로펜틸-피페라진-1-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일]-(2-메틸-피페리딘-1-일)-메탄온,
5-(4-시클로펜틸-피페라진-1-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산 시클로펜틸아마이드,
[5-(4-시클로펜틸-피페라진-1-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일]-(4-메틸-피페리딘-1-일)-메탄온,
[5-(4-시클로펜틸-피페라진-1-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일]-(3-하이드록시-피롤리딘-1-일)-메탄온,
[5-(4-시클로펜틸-피페라진-1-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일]-(3,3-다이플루오로-피페리딘-1-일)-메탄온,
[5-(4-시클로펜틸-피페라진-1-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일]-(4-메톡시-피페리딘-1-일)-메탄온,
[5-(4-시클로펜틸-피페라진-1-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일]-(3-하이드록시-피페리딘-1-일)-메탄온,
[5-(4-시클로펜틸-피페라진-1-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일]-(4-트리플루오로-메틸-피페리딘-1-일)-메탄온,
5-(4-시클로펜틸-피페라진-1-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산 프로필아마이드,
[5-(4-시클로펜틸-피페라진-1-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일]-(2-이소프로필-피롤리딘-1-일)-메탄온,
[5-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일]-피페리딘-1-일-메탄온,
[5-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일]-피롤리딘-1-일-메탄온,
[5-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일]-모폴린-4-일-메탄온,
(1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-[5-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일]-메탄온,
[5-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일]-(3-메틸-피페리딘-1-일)-메탄온,
5-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산 시클로헥실아마이드,
아제판-1-일-[5-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일]-메탄온,
[5-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일]-(2-메틸-피페리딘-1-일)-메탄온,
5-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산 시클로펜틸아마이드,
[5-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일]-(2-이소프로필-피롤리딘-1-일)-메탄온,
[5-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일]-(4-메틸-피페리딘-1-일)-메탄온,
(3-하이드록시-피롤리딘-1-일)-[5-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일]-메탄온,
(4,4-다이플루오로-피페리딘-1-일)-[5-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일]-메탄온,
(3,3-다이플루오로-피페리딘-1-일)-[5-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일]-메탄온,
[5-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일]-(4-메톡시-피페리딘-1-일)-메탄온,
(2,5-다이하이드로-피롤-1-일)-[5-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일]-메탄온,
(3-하이드록시-피페리딘-1-일)-[5-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일]-메탄온,
(3,5-다이메틸-피페리딘-1-일)-[5-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일]-메탄온,
[5-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일]-(4-트리플루오로-메틸-피페리딘-1-일)-메탄온,
5-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산 프로필아마이드,
5-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산 다이에틸아마이드,
5-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산 (테트라하이드로-피란-4-일)-아마이드, 및
이들의 약학적으로 허용가능한 염.
본 발명의 특히 바람직한 화학식 I의 화합물은 하기와 같다:
[5-(4-시클로펜틸-피페라진-1-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일]-(3-메틸-피페리딘-1-일)-메탄온,
[5-(4-시클로펜틸-피페라진-1-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일]-(4-메틸-피페리딘-1-일)-메탄온,
5-(4-시클로펜틸-피페라진-1-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산 프로필아마이드,
(3-하이드록시-피롤리딘-1-일)-[5-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일]-메탄온, 및
이들의 약학적으로 허용가능한 염.
또한, 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염 및 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 에스테르는 각각 본 발명의 바람직한 양태를 구성한다.
화학식 I의 화합물은 통상적인 약학적으로 허용가능한 산과 같은 산과 함께 산 부가염, 예컨대 염산 염, 브롬산 염, 포스페이트, 아세테이트, 푸마레이트, 말레에이트, 살리실레이트, 설페이트, 피루베이트, 시트레이트, 락테이트, 만델레이트, 타르타레이트 및 메테인설폰에이트를 형성할 수 있다. 염산 염이 바람직하다. 화학식 I의 화합물의 용매화물 및 수화물, 및 이들의 염이 본 발명의 일부를 형성한다.
화학식 I의 화합물은 하나 이상의 비대칭 탄소원자를 가질 수 있고, 광학적으로 순수한 거울상 이성체, 거울상 이성체의 혼합물, 예컨대 라세미체, 광학적으로 순수한 부분입체 이성체, 부분입체 이성체의 혼합물, 부분입체 이성체의 라세미체, 또는 부분입체 이성체의 라세미체의 혼합물의 형태로 존재할 수 있다. 광학적으로 활성인 형태는 예컨대, 라세미체의 분해(resolution)에 의해, 비대칭 합성에 의해 또는 비대칭 크로마토그래피(키랄 흡착제 또는 용리액을 사용하는 크로마토그래피)에 의해 수득될 수 있다. 본 발명은 이들 형태 전부를 포함한다.
본 발명의 화학식 I의 화합물은 작용기에서 유도되어서, 생체내에서 모 화합물(parent compound)로 다시 전환될 수 있는 유도체를 제공할 수 있음을 이해한다. 생체내에서 화학식 I의 모 화합물을 생성시킬 수 있는 생리학적으로 허용가능하고 대사적으로 불안정한 유도체가 또한 본 발명의 범위내에 있다.
본 발명의 또 다른 측면은 하기 화학식 II의 화합물과 하기 화학식 III의 아민을 염기성 조건하에 커플링 반응시켜서 하기 화학식 IA의 화합물을 수득하는 단계, 선택적으로는 하기 화학식 IB의 화합물로 변형(transferring)시키는 단계, 및 필요시에는 수득된 화합물을 약학적으로 허용가능한 산 부가염으로 전환시키는 단계를 포함하는, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 제조방법이다:
Figure 112008042231532-PCT00003
상기 식에서, R4는 본원에서 앞서 정의된 바와 같다
H-NR1R2
상기 식에서, R1과 R2는 본원에서 앞서 정의된 바와 같다
Figure 112008042231532-PCT00004
상기 식에서, R3는 수소이다
Figure 112008042231532-PCT00005
상기 식에서, R3는 본원에서 앞서 정의된 기이되, 수소가 아니다.
화학식 IB의 화합물로의 변형은 화학식 IA의 화합물을 무수 조건하에서 적합한 용매중 적합한 염기에 의해 처리하고(예컨대, DMF중 수소화나트륨), 상기 중간물질 음이온을 알킬화제 또는 아실화제 R1-X(이 때, X는 요오드화물, 브롬화물, 메테인설폰에이트 또는 염화물과 같은 이탈기를 의미한다)와 반응시켜서 R1이 저급 알킬, 저급 하이드록시알킬, 저급 알콕시알킬, 저급 할로겐알킬, 저급 하이드록시할로겐알킬, 저급 시클로알킬알킬, 저급 알킬카본일, 저급 알킬설폰일 또는 페닐설폰일인 화학식 IB의 화합물을 수득하는 것을 의미한다.
알킬화제 또는 아실화제 R3-X의 전형적인 예는 요오드화 메틸, 브롬화 벤질, 2,2,2-트리플루오로에틸-메테인설폰에이트, 아세틸 클로라이드 또는 벤젠설폰일 클로라이드이다.
보다 상세히, 화학식 I의 화합물은 하기에 제공된 방법, 실시예에 제공된 방법 또는 이들과 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다. 본 발명의 화학식 I의 화합물의 제조는 순차적인 또는 집중적인 합성 경로에서 실시될 수 있다. 본 발명의 합성이 하기 반응식에 나타나 있다. 반응을 실시하고 생성된 생성물을 정제하는데 필요한 기술이 당업계의 숙련자들에게 알려져 있다. 방법에 대한 하기 상세한 설명에서 사용된 치환기 및 지표는 달리 표시되지 않는 한, 본원에서 앞서 제공된 의미를 갖는다.
출발물질은 시판중이거나, 하기에 제공된 방법과 유사한 방법에 의해, 발명의 상세한 설명 또는 실시예에 인용된 참고문헌에 기재된 방법에 의해 또는 당업계에 알려진 방법에 의해 제조될 수 있다.
화학식 II의 중간물질은 반응식 1로 표시된 절차에 따라 제조될 수 있다.
반응식 1
Figure 112008042231532-PCT00006
화학식 II의 화합물은 (Z)-3-(2-클로로-5-니트로-피리딘-4-일)-2-하이드록시-아크릴산 에틸 에스테르(V)로부터 출발하는 방법에 의해 반응식 1에 따라 제조될 수 있다. 화합물(V)은 포타슘 에톡사이드, 포타슘 3급-부틸레이트, 바람직하게는 1,8-다이아자바이시클로[5.4.0]운데스-7-엔(DBU)과 같은 강염기의 존재하에 2-클로로-4-메틸-5-니트로피리딘(IV)과 다이에틸 옥살레이트의 알돌 축합에 의해 형성된다.
염소-치환된 피리딘 유도체와 피페라진의 커플링 반응이 문헌에 널리 기재되어 있으며, 상기 절차가 당업계에 알려져 있다(상기 반응에 영향을 주는 문헌에 기재된 반응 조건에 대하여 예컨대, 하기 문헌을 참고한다[포괄적인 유기 변환: 작용 기 제조의 가이드(Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations), 제2판, 리차드 씨 라록(Richard C. Larock), 존 윌리 앤드 손즈(John Wiley & Sons), 뉴욕 뉴욕, 1999년]). (Z)-3-(2-클로로-5-니트로-피리딘-4-일)-2-하이드록시-아크릴산 에틸 에스테르(V)는 피페라진 유도체(VI)(적절하게, 시중에서 구입하거나 또는 문헌에 기재된 방법 또는 당업계에 알려진 방법에 의해 수득가능함)와의 반응을 거쳐 각각의 피페라진일 유도체(VII)로 편리하게 변환될 수 있다. 반응은 용매의 존재하에 또는 부재하에, 또한 염기의 존재하에 또는 부재하에 실시될 수 있다. 물 및/또는 다이메틸포름아마이드(DMF)와 같은 용매중에서, 또한 필요시에는 트리에틸아민 또는 다이이소프로필-에틸아민(DIPEA)과 같은 염기의 존재하에 반응을 실시하는것이 편리하다는 것이 밝혀졌다. 관련된 반응 또는 반응물에 악영향을 주지않고 반응물을 적어도 어느 정도 용해시킬 수만 있다면 이용되는 용매의 특성에 대한 구체적인 제한은 없다. 적합한 용매의 예는 DMF, 다이클로로메테인(DCM), 다이옥세인, 테트라하이드로푸레인(THF) 등을 포함한다. 반응은 광범위한 온도상에서 일어날 수 있고, 정확한 반응 온도는 본 발명에 중요하지 않다. 주위 온도로부터 환류 온도까지 가열하며 반응을 실시하는 것이 편리하다는 것이 밝혀졌다. 반응에 필요한 시간은 많은 요인, 특히 반응 온도 및 반응물 특성에 따라 널리 다양할 수 있다. 피페라진일 피리딘 유도체(VII)를 생성시키기 위하여 0.5시간 내지 수 일의 기간이 일반적으로 충분하다.
이어서, (a) 70 내지 90℃ 온도 범위에서 에스테르(VIII)를 제공하기 위해 아세트산중 철 분말과 반응시키는 단계, 및 (b) 염기성 조건(예컨대, 테트라하이드 로푸레인, 메탄올, 물 또는 이들의 혼합물과 같은 극성 용매중 수산화리튬을 사용)하에서 에스테르(VIII)의 가수분해에 의해 피페라진일 피리딘 유도체(VII)로부터 화학식 II의 화합물이 수득된다. 화학식 II의 카복실산을 생성시키기 위해서 실온에서 12시간 내지 24시간의 기간이 일반적으로 충분하다.
반응식 2
Figure 112008042231532-PCT00007
화학식 IA 및 IB의 화합물을 반응식 2에 따라 제조할 수 있다. 카복실산(II)과 아민(III)(시중에서 구입하거나, 참고문헌에 기재된 방법 또는 당업계에 알려진 방법에 의해 수득가능함)의 커플링 반응이 문헌에 널리 기재되어 있으며(예컨대, 문헌[포괄적인 유기 변환: 작용기 제조의 가이드, 제2판, 리차드 씨 라록, 존 윌리 앤드 손즈, 뉴욕 뉴욕, 1999년]), 예컨대, 다이메틸포름아마이드(DMF) 또는 다이옥세인과 같은 적합한 용매중에서 염기(예: 트리에틸아민 또는 다이이소프로필에틸아민)의 존재하에 예컨대, N,N-카본일다이이미다졸(CDI), 1-하이드록시-1,2,3-벤조트리아졸(HOBT) 또는 O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N,N-테트라메틸우로늄 테 트라플루오로보레이트(TBTU)와 같은 커플링제를 사용함으로써 이루어질 수 있다.
화학식 IB의 중간물질은 예컨대, 화학식 IA의 중간물질을 무수 조건하에 적합한 용매중에서 적합한 염기에 의해 처리하고(예: DMF중 수소화나트륨), 상기 중간물질 음이온을 알킬화제 또는 아실화제 R3-X, 예컨대 요오드화 메틸, 2-브로모프로페인, 2,2,2-트리플루오로에틸-메테인설폰에이트, 메테인설폰일- 또는 페닐설폰일클로라이드와 반응시켜서 수득될 수 있다. 상기 경우에, R3는 메틸, 트리플루오로메틸, 이소프로필 또는 알킬- 또는 아릴설폰일 기를 나타내고, X는 요오드화물, 브롬화물, 메테인설폰에이트 또는 염화물과 같은 이탈기를 나타낸다. R3가 페닐 또는 치환된 페닐 기를 나타내는 화학식 IB의 화합물이 당업계의 숙련자들에게 공지되고 문헌[메더스키(W.W.K.R. Mederski) 등, 테트라헤드론(Tetrahedron), 1999년, 55, 12757]에 기재된 방법에 의해 합성될 수 있다. 예컨대, 화학식 IA의 중간물질은 다이클로로메테인과 같은 적절한 용매중에서 적절한 촉매(예: 아세트산 구리(II)) 및 염기(예: 피리딘)를 사용하여 선택적으로 치환된 페닐보론산과 반응한다.
전술한 바와 같이, 본 발명의 화학식 I의 화합물은 H3 수용체 조절과 관련된 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 약물로 사용될 수 있다.
이와 관련하여, "H3 수용체 조절과 관련된 질환"이란 표현은 H3 수용체 조절에 의해 치료되고/거나 예방될 수 있는 질환을 의미한다. 이러한 질환은 비만, 대사 증후군(X 증후군), 및 알츠하이머 질환, 치매, 노인성 기억력 이상, 경도 인지 장애, 인지 장애, 주의력 결핍 과잉행동 장애, 간질, 신경병증성 통증, 염증성 통증, 편두통, 파킨슨 질환, 다발성 경화증, 뇌졸중, 현기증, 정신분열증, 우울증, 중독, 멀미를 포함한 신경 질환, 및 기면 발작을 포함한 수면 장애, 및 천식, 알레르기, 알레르기-유도된 기도 반응, 충혈, 만성 폐색성 폐질환 및 위장관 장애를 비롯한 다른 질환을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
바람직한 측면에서, "H3 수용체 조절과 관련된 질환"이란 표현은 비만, 대사 증후군(X 증후군), 및 기타 섭식 장애와 관련되며, 비만이 특히 바람직하다.
따라서, 본 발명은 상기 정의된 바와 같은 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 부형제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 치료적 활성 물질, 특히 H3 수용체 조절과 관련된 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 치료적 활성 물질로 사용하기 위한 상기 정의된 바와 같은 화합물에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 치료적 유효량을 인간 또는 동물에게 투여하는 것을 포함하는, H3 수용체 조절과 관련된 질환을 치료 및/또는 예방하기 위한 방법에 관한 것이다. 비만의 치료 및/또는 예방을 위한 방법이 바람직하다.
또한, 본 발명은 H3 수용체 조절과 관련된 질환을 치료 및/또는 예방하는데 있어서 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 H3 수용체 조절과 관련된 질환을 치료 및/또는 예방하기 위한 약물을 제조하는데 있어서 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다. 비만을 치료 및/또는 예방하기 위한 약물을 제조하는데 있어서 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 용도가 바람직하다.
또한, 본 발명은 리파아제 억제제, 특히 오르리스타트(orlistat)에 의한 치료를 또한 받는 환자의 비만을 치료 및 예방하기 위한 약물을 제조하는데 있어서 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 목적은 효과적인 경감을 제공하도록 비만 또는 섭식 장애의 치료를 위한 다른 약물의 치료적 유효량과 병용하여 또는 회합하여 화학식 I의 화합물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 비만 및 비만 관련 장애의 치료 또는 예방을 위한 방법을 제공하는 것이다. 적합한 다른 약물은 식욕억제제, 리파아제 억제제, 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI), 및 체지방 대사를 자극하는 제제를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 제제와의 병용 또는 회합은 별도, 순차 또는 동시 투여를 포함할 수 있다.
"리파아제 억제제"란 용어는 리파아제, 예컨대, 위 및 췌장 리파아제의 작용을 억제할 수 있는 화합물을 말한다. 예컨대, 미국특허 제4,598,089호에 기재된 바와 같은 오르리스타트 및 립스타틴(lipstatin)은 리파아제의 효과적인 억제제이다. 립스타틴은 미생물 기원의 천연물이고, 오르리스타트는 립스타틴의 수소화의 결과물이다. 다른 리파아제 억제제는 판클리신스(panclicins)라고 속칭되는 화합물 종류를 포함한다. 판클리신스는 오르리스타트의 유사체이다[무토(Mutoh) 등, 1994년]. "리파아제 억제제"란 용어는 예컨대, 국제특허출원 WO 99/34786호에 기재된 중합체 결합된 리파아제 억제제를 말한다(겔텍스 파마슈티칼즈 잉크.(Geltex Pharmaceuticals Inc.)). 이들 중합체는 리파아제를 억제하는 하나 이상의 기에 의해 치환된 것을 특징으로 한다. "리파아제 억제제"란 용어는 또한 이들 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. "리파아제 억제제"란 용어는 바람직하게는 테트라하이드로립스타틴을 말한다. 테트라하이드로립스타틴의 치료적 유효량과 병용하여 또는 회합하여 화학식 I의 화합물의 치료적 유효량을 투여하는 것이 특히 바람직하다.
테트라하이드로립스타틴(오르리스타트)이 비만 및 고지혈증의 억제 또는 예방에 유용한 공지된 화합물이다. 오르리스타트의 제조방법을 기재하고 있는 1986년 7월 1일자로 허여된 미국특허 제4,598,089호 및 적절한 약학 조성물을 개시하고 있는 미국특허 제6,004,996호를 참고한다. 또한, 적합한 약학 조성물이 예컨대, 국제특허출원 WO 00/09122호 및 WO 00/09123호에 개시되어 있다. 오르리스타트를 제조하기 위한 추가적인 방법이 유럽특허출원 공보 제0 185 359호, 제0 189 577호, 제0 443 449호 및 제 0 524 495호에 개시되어 있다.
본 발명의 화합물과 병용하여 사용하는데 적합한 식욕억제제는 APD356, 아미노렉스(aminorex), 암페클로랄(amphechloral), 암페타민(amphetamine), 악소킨(axokine), 벤즈페타민(benzphetamine), 부프로피온(bupropion), 클로르펜터민(chlorphentermine), 클로벤조렉스(clobenzorex), 클로포렉스(cloforex), 클로미노렉스(clominorex), 클로르터민(clortermine), CP945598, 사이클렉세드린(cyclexedrine), CYT009-GhrQb, 덱스펜플루르아민(dexfenfluramine), 덱스트로암페타민(dextroamphetamine), 다이에틸프로피온, 다이페메톡시 딘(diphemethoxidine), N-에틸암페타민(N-ethylamphetamine), 펜부트라제이트(fenbutrazate), 펜플루르아민(fenfluramine), 페니소렉스(fenisorex), 펜프로포렉스(fenproporex), 플루도렉스(fludorex), 플루미노렉스(fluminorex), 푸르푸릴메틸암페타민(furfurylmethylamphetamine), 레밤페타민(levamfetamine), 레보파세토페레인(levophacetoperane), 마진돌(mazindol), 메페노렉스(mefenorex), 메탐페프라몬(metamfepramone), 메탐페타민(methamphetamine), 메트렐렙틴(metreleptin), 노르수도에페드린(norpseudoephedrine), 펜토렉스(pentorex), 펜다이메트라진(phendimetrazine), 펜메트라진(phenmetrazine), 펜터민, 페닐프로판올아민, 피실로렉스(picilorex), 리모나반트(rimonabant), 시부트라민(sibutramine), SLV319, SNAP7941, SR147778(수리나반트: Surinabant), 스테로이드성 식물 추출물(예: P57) 및 TM30338 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하나, 이들에 한정되는 것은 아니다.
가장 바람직한 식욕 억제제는 시부트라민, 리모나반트 및 펜터민이다.
본 발명의 화합물과 병용하여 사용하기에 적합한 선택적 세로토닌 재흡수 억제제는 플루옥세틴(fluoxetine), 플루복사민(fluvoxamine), 파록세틴(paroxetine), 세르트랄린(sertraline) 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
체지방 대사를 자극하는 적합한 제제는 성장 호르몬 작용제(예: AOD-9604)를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
리파아제 억제제, 식욕억제제, 선택적 세로토닌 재흡수 억제제, 및 체지방 대사를 자극시키는 제제로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물에 의한 치료를 또한 받는 환자의 비만을 치료 및 예방하기 위한 약물을 제조하는데 있어서 화학식 I의 화합물의 용도가 또한 본 발명의 목적이다.
리파아제 억제제, 바람직하게는 테트라하이드로립스타틴에 의한 치료를 또한 받는 환자의 비만을 치료 및 예방하기 위한 약물을 제조하는데 있어서 화학식 I의 화합물의 용도가 또한 본 발명의 목적이다.
리파아제 억제제, 특히 테트라하이드로립스타틴의 치료적 유효량과 병용하여 또는 회합하여 화학식 I의 화합물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 인간의 제 II 형 당뇨병(비-인슐린 의존적 당뇨병(NIDDM))을 치료 또는 예방하는 방법을 제공하는 것이 추가의 바람직한 목적이다. 또한, 본 발명의 목적은 화학식 I의 화합물 및 리파아제 억제제, 특히 테트라하이드로립스타틴을 동시, 별도 또는 순차적 투여하기 위한 전술한 바와 같은 방법이다.
항-당뇨제의 치료적 유효량과 병용하여 또는 회합하여 화학식 I의 화합물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 인간의 제 II 형 당뇨병(비-인슐린 의존적 당뇨병(NIDDM))을 치료 또는 예방하는 방법을 제공하는 것이 추가의 바람직한 목적이다.
"항-당뇨제"란 용어는 1) 피오글리타존(pioglitazone)(액토스:actos) 또는 로시글리타존(rosiglitazone)(아반디아: avandia) 등과 같은 PPARγ 작용제; 2) 메트포르민(metformin)(글루코파아지: glucophage) 등과 같은 비구아니드(biguanide); 3) 글리벤클라마이드(glibenclamide), 글리메피라이드(glimepiride)(아마릴:amaryl), 글리피자이드(glipizide)(글루코트롤 :glucotrol), 글리부라이드(glyburide)(다이아베타: DiaBeta) 등과 같은 설폰일우레아; 4) 네이트글리나이드(nateglinide)(스타르릭스: starlix), 레파글리마이드(repaglimide)(프란딘: prandin) 등과 같은 논설폰일우레아; 5) GW-2331 등과 같은 PPARα/γ 작용제; 6) LAF-237(빌다글립틴: vildagliptin), MK-0431, BMS-477118(삭사글립틴: saxagliptin) 또는 GSK23A 등과 같은 DPP-IV-억제제; 7) WO 00/58293 A1호에 기재된 화합물 등과 같은 글루코키나아제(Glucokinase) 활성화제; 및 8) 아카르보스(acarbose)(프레코스: precose) 또는 미글리톨(miglitol)(글리세트: glyset) 등과 같은 α-글루코시다아제 억제제로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물을 말한다.
또한, 본 발명의 목적은 화학식 I의 화합물 및 치료적 유효량의 항-당뇨제를 동시, 별도 또는 순차 투여하기 위한 상기 정의된 바와 같은 방법이다.
항-당뇨제에 의한 치료를 또한 받는 환자의 제 II 형 당뇨병의 치료 및 예방을 위한 약물을 제조하는데 있어서 화학식 I의 화합물의 용도가 또한 본 발명의 목적이다.
치료적 유효량의 지질 강하제와 병용하여 또는 회합하여 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 인간의 이상지혈증의 치료 또는 예방 방법을 제공하는 것이 추가적인 바람직한 목적이다.
"지질 강하제"란 용어는 1) 콜레스티르아민(cholestyramine)(퀘스트란: questran), 콜레스티폴(colestipol)(콜레스티드: colestid) 등과 같은 담즙산 세퀘스트란트(sequestrant); 2) 아토르바스타틴(atorvastatin)(리피토르: lipitor), 세 리바스타틴(cerivastatin)(베이콜: baycol), 플루바스타틴(fluvastatin)(레스콜: lescol), 프라바스타틴(pravastatin)(프라바콜: pravachol), 심바스타틴(simvastatin)(조코르: zocor) 등과 같은 HMG-CoA 환원효소 억제제; 3) 이제티마이브(ezetimibe) 등과 같은 콜레스테롤 흡수 억제제; 4) 토르세트라피브(torcetrapib), JTT705 등과 같은 CETP 억제제; 5) 베클로피브레이트(beclofibrate), 겜피브로질(gemfibrozil)(로피드: lopid), 페노피브레이트(fenofibrate)(리피딜: lipidil), 베자피브레이트(bezafibrate)(베잘립: bezalip) 등과 같은 PPARα-작용제; 6) 니아신 등과 같은 지단백질 합성 억제제; 및 7) 니코틴산 등과 같은 니아신 수용체 작용제로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물을 말한다.
또한, 본 발명의 목적은 화학식 I의 화합물 및 치료적 유효량의 지질 강하제를 동시, 별도 또는 순차 투여하기 위한 전술한 바와 같은 방법이다.
지질 강하제에 의한 치료를 또한 받는 환자의 이상지혈증의 치료 및 예방을 위한 약물을 제조하는데 있어서 화학식 I의 화합물의 용도가 또한 본 발명의 목적이다.
치료적 유효량의 항-고혈압제와 병용하여 또는 회합하여 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 인간의 고혈압을 치료 또는 예방하는 방법을 제공하는 것이 추가적인 바람직한 목적이다.
"항-고혈압제" 또는 "혈압 강하제"란 용어는 1) 베나제프릴(benazepril)(로텐신: lotensin), 카프토프릴(captopril)(카포텐: capoten), 에날라프 릴(enalapril)(바소텍: vasotec), 포시노프릴(fosinopril)(모노프릴: monopril), 리시노프릴(lisinopril)(프리니빌: prinivil, 제스트릴: zestril), 모엑시프릴(moexipril)(우니바스크: univasc), 페린도프릴(perindopril)(코베르숨: coversum), 퀸아프릴(quinapril)(아쿠프릴: accupril), 라미프릴(ramipril)(알타체: altace), 트란돌라프릴(trandolapril)(마빅: mavik) 등을 포함한 안지오텐신-전환 효소(ACE) 억제제; 2) 칸데사르탄(candesartan)(아타칸드: atacand), 에프로사르탄(eprosartan)(테베텐: teveten), 이르베사르탄(irbesartan)(아바프로: avapro), 로사르탄(losartan)(코자르: cozaar), 텔미사르탄(telmisartan)(미카디스크: micadisc), 발사르탄(valsartan)(디오반: diovan) 등을 포함한 안지오텐신 II 수용체 길항제; 3) 아세부톨롤(acebutolol)(세크트롤: sectrol), 아테놀롤(atenolol)(테노르민: tenormin), 베탁솔롤(betaxolol)(케를론: kerlone), 비소프롤롤(bisoprolol)(제베타: zebeta), 카르테올롤(carteolol)(카르트롤: cartrol), 메토프롤롤(metoprolol)(로프레소르: lopressor, 토프롤-엑스엘: toprol-XL), 나돌롤(nadolol)(코르가르드: corgard), 펜부톨롤(penbutolol)(레바톨: levatol), 핀돌롤(pindolol)(비스켄: visken), 프로프란올롤(propranolol)(인데랄: inderal), 티몰롤(timolol)(블록카드렌: blockadren) 등을 포함한 베타-아드레날린성 차단제; 카르베딜롤(carvedilol)(코레그: coreg), 라베탈롤(labetalol)(노르모다인: normodyne) 등과 같은 알파/베타 아드레날린성 차단제; 프라조신(prazosin)(미니프레스: minipress), 독사조신(doxazosin)(카르두라: cardura), 테라조신(terazosin)(하이트린: hytrin), 펜옥시벤즈아민(phenoxybenzamine)(다이벤질린: dibenzyline) 등을 포함한 알파-1 아드레날린성 차단제; 구아나드렐(guanadrel)(하일로렐: hylorel), 구안에티딘(guanethidine)(이스멜린: ismelin), 레세르핀(reserpine)(세르파실: serpasil) 등을 포함한 말초 아드레날린성-신경 차단제; α-메틸도파(methyldopa)(알도메트: aldomet), 클로니딘(clonidine)(카타프레스: catapres), 구아나벤즈(guanabenz)(위텐신: wytensin), 구안파신(guanfacine)(테넥스: tenex) 등을 포함한 알파-2 아드레날린성 차단제와 같은 아드레날린성 차단제(말초 또는 중추); 4) 하이드랄라진(hydralazine)(아프레솔린: apresoline), 미녹시딜(minoxidil)(로니트렌: lonitren), 클로니딘(clonidine)(카타프레스: catapres) 등을 포함한 혈관 확장제(혈관확장제); 5) 암로디핀(amlodipine)(노르바스크: norvasc), 펠로디핀(felodipine)(플렌딜: plendil), 이스라디핀(isradipine)(다이나서크: dynacirc), 니카르디핀(nicardipine)(카르딘 에스알: cardine sr), 니페디핀(nifedipine)(프로카르디아: procardia, 아달라트: adalat), 니솔디핀(nisoldipine)(술라르: sular), 딜티아젬(diltiazem)(카르디젬: cardizem), 베라파밀(verapamil)(이소프틸: isoptil) 등을 포함한 칼슘 채널 차단제; 6) 하이드로클로로티아자이드(hydrochlorothiazide)(하이드로다이우릴: hydrodiuril, 마이크로자이드: microzide), 클로로티아자이드(다이우릴), 클로르탈리돈(chlorthalidone)(하이그로톤: hygroton), 인다파마이드(indapamide)(로졸: lozol), 메톨라존(metolazone)(마이크록스: mykrox) 등을 비롯한 티아자이드 및 티아자이드 유사 제제; 부메타나이드(bumetanide)(부멕스: bumex) 및 푸로세마이드(furosemide)(라식스: lasix), 에타크린산(ethacrynic acid)(에데크린: edecrin), 토르세마이드(torsemide)(데마덱스: demadex) 등과 같은 고리 이뇨제; 아밀로라이드(amiloride)(미다모르: midamor), 트리암테렌(triamterene)(다이레니움: dyrenium), 스피로놀락톤(spironolactone)(알닥톤: aldactone) 및 티아메니딘(tiamenidine)(심코르: symcor) 등을 포함한 칼슘 보전성 이뇨제와 같은 이뇨제; 7) 메티로신(metyrosine)(뎀세르: demser) 등을 비롯한 타이로신 하이드록시라아제 억제제; 8) BMS-186716(오마파트릴라트: omapatrilat), UK-79300(칸독사트릴: candoxatril), 에카도트릴(ecadotril)(시노르판: sinorphan), BP-1137(파시도트릴: fasidotril), UK-79300(삼파트릴라트: sampatrilat) 등을 포함한 중성 엔도펩티다아제 억제제; 및 9) 테조센탄(tezosentan)(RO0610612), A308156 등을 포함한 엔도텔린(endothelin) 길항제로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물을 말한다.
또한, 본 발명의 목적은 화학식 I의 화합물 및 치료적 유효량의 항-고혈압제를 동시, 별도 또는 순차 투여하기 위한 전술한 바와 같은 방법이다.
항-고혈압제에 의한 치료를 또한 받는 환자의 고혈압을 치료 및 예방하기 위한 약물을 제조하는데 있어서 화학식 I의 화합물의 용도가 또한 본 발명의 목적이다.
전술한 바와 같이, 화학식 I의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염은 유용한 약물학적 특성을 갖는다. 구체적으로, 본 발명의 화합물은 우수한 히스타민 3 수용체(H3R) 길항제 및/또는 역 작용제임이 밝혀졌다.
화학식 I의 화합물의 활성도를 결정하기 위하여 하기 시험을 실시하였다.
3 H-(R)α- 메틸히스타민을 이용한 결합 분석
문헌[다카하시, 케이(Takahashi, K), 도키타, 에스(Tokita, S), 고타니, 에이치(Kotani, H), 2003년, J. Pharmacol. Exp. Therapeutics. 307, 213-218]에 기재된 바와 같이 제조된 HR3-CHO 막을 사용하여 포화 결합 실험을 실시하였다.
적정량(60 내지 80㎍ 단백질/웰)의 막을 3H(R)α-메틸히스타민 다이하이드로클로라이드(0.10 내지 10nM)의 농도를 증가시키면서 배양하였다. 200배 과량의 차가운 (R)α-메틸히스타민 다이하이드로브로마이드(500nM 최종 농도)를 사용하여 비 특이적 결합을 결정하였다. 실온에서 배양을 실시하였다(딥-웰(deep-well) 플레이트에서 3시간동안 진탕). 각 웰의 최종 부피는 250㎕이었다. 배양후에 GF/B 필터상에서 신속하게 여과하였다(2시간동안 200rpm으로 진탕시키면서 트리스(Tris) 50mM중 0.5% PEI 100㎕에 의해 미리 적심). 세포-수거기(cell-harvester)를 사용하여 여과하고, 이어서 0.5M NaCl을 함유하는 빙냉 세척 완충액으로 필터 플레이트를 5회 세척하였다. 수거후에, 상기 플레이트를 55℃에서 60분동안 건조시키고, 이어서 섬광 액체(마이크로신트(Microscint) 40, 각 웰중 40마이크리터)를 첨가하고, 실온에서 200rpm으로 2시간동안 플레이트를 진탕시킨 후에 팩카드(Packard) 상판에서 필터상의 방사능 양을 결정하였다.
결합 완충액: 50mM 트리스-HCl pH 7.4 및 5mM MgCl2 x 6H2O pH 7.4.
세척 완충액: 50mM 트리스-HCl pH 7.4 및 5mM MgCl2 x 6H2O 및 0.5M NaCl pH 7.4.
H3R 역 작용제의 친화도의 간접 측정: 12개의 증가하는 농도(10μM 내지 0.3nM 범위)의 선택된 화합물을 인간 HR3-CHO 세포주의 막을 이용하는 경쟁 결합 실험에서 실험하였다. 단백질 적정량, 예컨대 Kd에서 RAMH 약 500cpm 결합을 3H(R)α-메틸히스타민의 존재하에 96-웰 플레이트중 최종 부피 250㎕에서 실온에서 1시간동안 배양하였다(1nM 최종 농도=Kd). 200배 과량의 차가운 (R)α-메틸히스타민 다이하이드로브로마이드를 사용하여 비-특이적 결합을 결정하였다.
모든 화합물을 하나의 농도에서 2회 반복(duplicate) 시험하였다. 50%보다 많은 [3H]-RAMH 억제를 나타내는 화합물을 다시 시험하여서 연속된 희석 실험에서 IC50을 결정하였다. 쳉(Cheng, Y)-프루소프(Prusoff, WH) 식[쳉, 프루소프(1973년), Biochem Pharmacol 22, 3099-3108]에 근거하여 IC50으로부터 Ki를 계산하였다.
본 발명의 화합물은 약 1nM 내지 약 1000nM 범위, 바람직하게는 약 1nM 내지 약 100nM, 더욱 바람직하게는 약 1nM 내지 약 30nM 범위의 Ki 값을 나타낸다. 하기 표는 본 발명의 몇몇 선택된 화합물에 대한 측정된 값을 나타낸다.
Ki(nM)
실시예 1 33
실시예 13 27.4
실시예 27 63.1
본 발명의 화합물의 추가적인 생물학적 활성도의 증명은 당업계에 잘 알려진 시험관내, 생체외 및 생체내 분석을 통해 이루어질 수 있다. 예컨대, 당뇨병, X 증후군 또는 죽상경화성 질환과 같은 비만-관련 장애, 및 고중성지방혈증 및 고콜레스테롤증과 같은 관련 장애의 치료를 위한 약학 제제의 효능을 증명하기 위하여, 하기 분석을 이용할 수 있다.
혈당 농도의 측정 방법
db/db 마우스(잭슨 래보래토리즈(Jackson Laboratories)에서 구입, ME 바하버)의 혈액을 뽑아내고(눈 또는 꼬리 정맥에 의해), 등가의 평균 혈당 농도에 따라 그룹지었다. 이들에게 테스트 화합물을 7 내지 14일동안 1일 1회 경구 투여(약학적으로 허용가능한 비히클중에서 위관 보급(gavage)에 의해)하였다. 이 때, 동물의 눈 또는 꼬리 정맥에서 다시 혈액을 뽑아내고, 혈당 농도를 결정하였다.
중성지방 농도의 측정 방법
hApoAl 마우스(잭슨 래보래토리즈에서 구입, ME 바하버)의 혈액을 뽑아내고(눈 또는 꼬리 정맥에 의해), 등가의 평균 혈청 중성지방 농도에 따라 그룹지었다. 이들에게 테스트 화합물을 7 내지 14일동안 1일 1회 경구 투여(약학적으로 허용가능한 비히클중에서 위관 보급에 의해)하였다. 이어서, 동물의 눈 또는 꼬리 정맥에서 다시 혈액을 뽑아내고, 혈청 중성지방 농도를 결정하였다.
HDL -콜레스테롤 농도의 측정 방법
혈장 HDL-콜레스테롤 농도를 결정하기 위하여, hApoAl 마우스의 혈액을 뽑고, 등가의 평균 혈장 HDL-콜레스테롤 농도에 따라 그룹지었다. 마우스에게 비히클 또는 테스트 화합물을 7 내지 14일동안 1일 1회 경구 투여한 후에, 다음날 혈액을 뽑았다. 혈장을 HDL-콜레스테롤에 대해 분석하였다.
화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스테르가 예컨대, 경구, 비경구 또는 국소 투여를 위한 약학 제제 형태의 약물로 사용될 수 있다. 이들은 예컨대, 정제, 피복정, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용제, 에멀젼 또는 현탁액 형태로 경구적으로, 예컨대 좌제 형태로 직장내로, 예컨대 주사액 또는 주입액 형태로 비경구적으로, 또는 연고, 크림 또는 오일 형태로 국소적으로 투여될 수 있다.
약학 제제의 제조는 당업계의 숙련자들에게 익숙한 방식으로 전술한 화학식 I의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 적절한 비독성, 불활성의 치료적으로 상용가능한 고체 또는 액체 담체 물질, 및 필요시에는 일반적인 약학적 부형제와 함께 생약 투여 형태로 만들어서 이루어질 수 있다.
적합한 담체 물질은 무기 담체 물질 뿐만 아니라 유기 담체 물질이다. 따라서, 예컨대 락토오즈, 옥수수 전분 또는 그의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 그의 염이 정제, 피복정, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐을 위한 담체 물질로 사용될 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐에 적합한 담체 물질은 예컨대 식물성 오일, 왁스, 지방 및 반-고체 및 액체 폴리올이다(그러나, 활성 성분의 특성에 따라, 연질 젤라틴 캡슐의 경우에는 담체가 필요하지 않을 수 있다). 용제 및 시럽의 제조에 적합한 담체 물질은 예컨대, 물, 폴리올, 수크로즈, 전화당 등이다. 주사액에 적합한 담체 물질은 예컨대, 물, 알코올, 폴리올, 글리세롤 및 식물성 오일이다. 좌제에 적합한 담체 물질은 예컨대, 천연 또는 경화 오일, 왁스, 지방 및 반-액체 또는 액체 폴리올이다. 국소 제제에 적합한 담체 물질은 글리세라이드, 반-합성 및 합성 글리세 라이드, 경화 오일, 액체 왁스, 액체 파라핀, 액체 지방 알코올, 스테롤, 폴리에틸렌 글리콜 및 셀룰로오즈 유도체이다.
일반적인 안정화제, 보존제, 습윤 및 유화 제제, 경도-개선제, 향미-개선제, 삼투압을 변화시키기 위한 염, 완충 물질, 가용화제, 착색제, 마스킹제(masking agent) 및 산화방지제가 약학적 부형제로 고려된다.
화학식 I의 화합물의 투약량은 억제하려는 질환, 환자의 연령 및 개별 증상, 및 투여 방식에 따라 광범위한 한도내에서 다양할 수 있고, 각각의 구체적인 경우에서 개별적인 필요조건에 맞추어진다. 성인 환자의 경우, 약 1mg 내지 약 1000mg, 특히 약 1mg 내지 약 100mg의 일일 투약량이 고려된다. 투약량에 따라, 일일 투약량을 여러 투약량 단위로 투여하는 것이 편리하다.
약학 제제는 화학식 I의 화합물 약 0.1mg 내지 500mg, 바람직하게는 0.5mg 내지 100mg을 편의적으로 함유한다.
하기 실시예는 본 발명을 더욱 상세히 예시한다. 그러나, 하기 실시예는 본 발명의 범위를 어떠한 방식으로도 제한하지 않는다.
실시예 1
[5-(4- 시클로펜틸 -피페라진-1-일)-1H- 피롤로[2,3-c]피리딘 -2-일]- 피롤리딘 -1-일- 메탄온
a) 1 단계: (Z)-3-(2-클로로-5-니트로-피리딘-4-일)-2-하이드록시-아크릴산 에틸 에스테르
다이에틸 옥살레이트 5.88ml(43.5mmol)중 2-클로로-4-메틸-5-니트로피리딘(시판) 1.5g(8.7mmol)의 혼합물을 1,8-다이아자바이시클로[5.4.0]운데스-7-엔 2.34ml(15.6mmol)으로 처리하고, 실온에서 4시간동안 교반하였다. 모든 휘발물을 증발시킨 후에, 잔류물을 1N KHSO4 수용액으로 산성화시키고, DCM으로 추출하였다. 유기층을 합하여 MgSO4에 의해 건조시키고, 감압하에 농축시켜서 표제 화합물 3.16g을 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가의 정제없이 사용하였다.
MS(m/e): 273.0(MH+; 100%)
b) 2 단계: (Z)-3-[2-(4-시클로펜틸-피페라진-1-일)-5-니트로-피리딘-4-일]-2-하이드록시-아크릴산 에틸 에스테르
DMF 40ml중 (Z)-3-(2-클로로-5-니트로-피리딘-4-일)-2-하이드록시-아크릴산 에틸 에스테르 3.16g의 혼합물을 1-시클로펜틸-피페라진 2.96g(192mmol)으로 처리하고, 1.5시간동안 110℃로 가열하였다. 혼합물을 1N NaHCO3 수용액으로 희석하고, DCM으로 추출하였다. 유기층을 합하여 MgSO4에 의해 건조시키고, 건고 상태로 증발시켜서 표제 화합물을 수득하고, 이를 추가의 정제없이 사용하였다.
MS(m/e): 391.1(MH+; 100%).
c) 3단계: 5-(4-시클로펜틸-피페라진-1-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산 에틸 에스테르
(Z)-3-[2-(4-시클로펜틸-피페라진-1-일)-5-니트로-피리딘-4-일]-2-하이드록시-아크릴산 에틸 에스테르를 6시간동안 80℃에서 아세트산 40ml중 철 분말 0.47g과 반응시켰다. 모든 휘발물을 증발시킨 후에, 잔류물을 물에 넣고, DCM으로 추출하였다. 유기층을 합하여 MgSO4에 의해 건조시키고, 건고 상태로 증발시켰다. n-헵테인/에틸 아세테이트/0.1% NEt3의 구배 혼합물로 용리시키면서 실리카상에서 정제하여, 생성물 분획물을 증발시킨 후에 표제 화합물 0.65g(2-클로로-4-메틸-5-니트로피리딘으로부터 23%)를 연갈색 고체로 수득하였다.
MS(m/e): 343.1(MH+; 100%).
d) 4단계: 5-(4-시클로펜틸-피페라진-1-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산(중간물질 1)
THF/메탄올/물중 5-(4-시클로펜틸-피페라진-1-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산 에틸 에스테르 0.65g(1.9mmol)와 LiOH x H2O의 혼합물을 실온에서 16시간동안 교반하였다. 모든 휘발물을 증발시킨 후에, 잔류물을 물에 넣고, 진한 HCl을 첨가하였다. 증발후에, 잔류물을 다이에틸 에테르로 처리하고, 여과하고, 다이에틸에테르로 다시 세척하고, 건조하여서 표제 화합물 0.46g(69%)을 오렌지색 고체로 수득하였다.
MS(m/e): 315.4(MH+; 100%).
e) 5단계: [5-(4-시클로펜틸-피페라진-1-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일]-피롤리 딘-1-일-메탄온
옥살릴클로라이드 0.56ml(6.6mmol)중 5-(4-시클로펜틸-피페라진-1-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산 0.46g(1.31mmol) 및 DCM 30ml중 DMF 0.03ml의 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반하고, 건고 상태로 증발시켰다. 중간에 형성된 산 염화물 0.054mmol을 함유하는 분액을 실온에서 16시간동안 DCM 2ml중 트리에틸아민 27mg(0.27mmol) 및 피롤리딘 11.6mg(0.16mmol)으로 처리하였다. 모든 휘발물을 증발시킨 후에, 잔류물을 DMF/메탄올/물/NEt3의 혼합물에 넣고, 아세토니트릴/물(0.05% NEt3) 구배로 용리시키며 역상에서 예비 HPLC 정제시켰다. 생성물 분획물을 증발시킨 후에, 표제 화합물 4.1mg(14%)을 수득하였다.
MS(m/e): 368.3(MH+; 100%).
중간물질 2
5-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-1H- 피롤로[2,3-c]피리딘 -2- 카복실산
a) 1단계: (Z)-2-하이드록시-3-[2-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-5-니트로-피리딘-4-일]-아크릴산 에틸 에스테르
실시예 1, 2단계 ((Z)-3-[2-(4-시클로펜틸-피페라진-1-일)-5-니트로-피리딘-4-일]-2-하이드록시-아크릴산 에틸 에스테르)의 합성에 대하여 기재된 절차에 따라, 2-클로로-4-메틸-5-니트로피리딘 및 이소프로필-피페라진으로부터 표제 화합물을 합성하고, 추가의 정제없이 단리후에 사용하였다.
MS(m/e): 365.0(MH+; 100%).
a) 2단계: 5-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산 에틸 에스테르
실시예 1, 3단계 (5-(4-시클로펜틸-피페라진-1-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산 에틸 에스테르)의 합성에 대하여 기재된 절차에 따라, (Z)-2-하이드록시-3-[2-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-5-니트로-피리딘-4-일]-아크릴산 에틸 에스테르로부터 표제 화합물을 합성하고, 추가의 정제없이 단리후에 사용하였다.
MS(m/e): 317.3(MH+; 100%).
c) 3단계: 5-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산(중간물질 2).
실시예 1, 4단계 (5-(4-시클로펜틸-피페라진-1-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산(중간물질 1))의 합성에 대하여 기재된 절차에 따라, 5-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산 에틸 에스테르로부터 표제 화합물을 합성하고, 추가의 정제없이 단리후에 사용하였다.
MS(m/e): 289.0(MH+; 100%).
실시예 1의 합성에서 기재된 절차에 따라, 그 밖의 5-(피페라진-1-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘 유도체를 하기 표 1에 언급된 각각의 중간물질 및 하기 표 1에 언급된 각각의 아민으로부터 합성하였다. 실시예를 표 1에 전체적으로 나타내었으며, 실시예 2 내지 36을 구성한다.
실시예 명칭 MW 출발물질 실측된 MW MH+
2 [5-(4-시클로펜틸-피페라진-1-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일]-모폴린-4-일-메탄온 383.5 5-(4-시클로펜틸-피페라진-1-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산(중간물질 1) 및 모폴린(시판) 384.4
3 [5-(4-시클로펜틸-피페라진-1-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일]-(3-메틸-피페리딘-1-일)-메탄온 395.6 5-(4-시클로펜틸-피페라진-1-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산(중간물질 1) 및 3-메틸-피페리딘(시판) 396.4
4 5-(4-시클로펜틸-피페라진-1-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산 시클로헥실아마이드 395.6 5-(4-시클로펜틸-피페라진-1-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산(중간물질 1) 및 시클로헥실아민(시판) 396.4
5 [5-(4-시클로펜틸-피페라진-1-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일]-(2-메틸-피페리딘-1-일)-메탄온 395.6 5-(4-시클로펜틸-피페라진-1-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산(중간물질 1) 및 2-메틸-피페리딘(시판) 396.4
6 5-(4-시클로펜틸-피페라진-1-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산 시클로펜틸아마이드 381.5 5-(4-시클로펜틸-피페라진-1-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산(중간물질 1) 및 시클로펜틸아민(시판) 382.4
7 [5-(4-시클로펜틸-피페라진-1-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일]-(4-메틸-피페리딘-1-일)-메탄온 395.6 5-(4-시클로펜틸-피페라진-1-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산(중간물질 1) 및 4-메틸-피페리딘(시판) 396.4
8 [5-(4-시클로펜틸-피페라진-1-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일]-(3-하이드록시-피롤리딘-1-일)-메탄온 383.5 5-(4-시클로펜틸-피페라진-1-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산(중간물질 1) 및 3-하이드록시-피롤리딘(시판) 384.4
9 [5-(4-시클로펜틸-피페라진-1-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일]-(3,3-다이플루오로-피페리딘-1-일)-메탄온 417.5 5-(4-시클로펜틸-피페라진-1-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산(중간물질 1) 및 3,3-다이플루오로-피페리딘(시판) 418.3
10 [5-(4-시클로펜틸-피페라진-1-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일]-(4-메톡시-피페리딘-1-일)-메탄온 411.5 5-(4-시클로펜틸-피페라진-1-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산(중간물질 1) 및 4-메톡시-피페리딘(시판) 412.4
11 [5-(4-시클로펜틸-피페라진-1-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일]-(3-하이드록시-피페리딘-1-일)-메탄온 397.5 5-(4-시클로펜틸-피페라진-1-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산(중간물질 1) 및 3-하이드록시-피페리딘(시판) 398.3
12 [5-(4-시클로펜틸-피페라진-1-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일]-(4-트리플루오로-메틸-피페리딘-1-일)-메탄온 449.5 5-(4-시클로펜틸-피페라진-1-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산(중간물질 1) 및 4-트리플루오로메틸-피페리딘(시판) 450.3
13 5-(4-시클로펜틸-피페라진-1-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산 프로필아마이드 355.5 5-(4-시클로펜틸-피페라진-1-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산(중간물질 1) 및 프로필아민(시판) 356.3
실시예 명칭 MW 출발물질 실측된 MW MH+
14 [5-(4-시클로펜틸-피페라진-1-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일]-(2-이소프로필-피롤리딘-1-일)-메탄온 409.6 5-(4-시클로펜틸-피페라진-1-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산(중간물질 1) 및 2-이소프로필-피롤리딘(시판) 410.4
15 [5-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일]-피페리딘-1-일-메탄온 355.5 5-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산(중간물질 2) 및 피페리딘(시판) 356.3
16 [5-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일]-피롤리딘-1-일-메탄온 341.5 5-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산(중간물질 2) 및 피롤리딘(시판) 342.3
17 [5-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일]-모폴린-4-일-메탄온 357.5 5-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산(중간물질 2) 및 모폴린(시판) 358.4
18 (1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-[5-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일]-메탄온 389.5 5-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산(중간물질 2) 및 2,3-다이하이드로-1H-이소인돌(시판) 390.4
19 [5-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일]-(3-메틸-피페리딘-1-일)-메탄온 369.5 5-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산(중간물질 2) 및 3-메틸-피페리딘(시판) 370.3
20 5-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산 시클로헥실아마이드 369.5 5-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산(중간물질 2) 및 시클로헥실아민(시판) 370.3
21 아제판-1-일-[5-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일]-메탄온 369.5 5-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산(중간물질 2) 및 아제핀(시판) 370.3
22 [5-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일]-(2-메틸-피페리딘-1-일)-메탄온 369.5 5-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산(중간물질 2) 및 2-메틸-피페리딘(시판) 370.3
23 5-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산 시클로펜틸아마이드 355.5 5-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산(중간물질 2) 및 시클로펜틸아민(시판) 356.3
24 [5-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일]-(2-이소프로필-피롤리딘-1-일)-메탄온 383.5 5-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산(중간물질 2) 및 2-이소프로필-피롤리딘(시판) 384.4
25 [5-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일]-(4-메틸-피페리딘-1-일)-메탄온 369.5 5-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산(중간물질 2) 및 4-메틸-피페리딘(시판) 370.3
실시예 명칭 MW 출발물질 실측된 MW MH+
26 (3-하이드록시-피롤리딘-1-일)-[5-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일]-메탄온 357.5 5-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산(중간물질 2) 및 3-하이드록시-피롤리딘(시판) 358.5
27 (4,4-다이플루오로-피페리딘-1-일)-[5-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일]-메탄온 391.5 5-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산(중간물질 2) 및 4,4-다이플루오로-피페리딘(시판) 392.2
28 (3,3-다이플루오로-피페리딘-1-일)-[5-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일]-메탄온 391.5 5-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산(중간물질 2) 및 3,3-다이플루오로-피페리딘(시판) 392.2
29 [5-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일]-(4-메톡시-피페리딘-1-일)-메탄온 385.5 5-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산(중간물질 2) 및 4-메톡시-피페리딘(시판) 386.3
30 (2,5-다이하이드로-피롤-1-일)-[5-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일]-메탄온 339.4 5-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산(중간물질 2) 및 2,5-다이하이드로-1H-피롤(시판) 340.2
31 (3-하이드록시-피페리딘-1-일)-[5-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일]-메탄온 371.5 5-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산(중간물질 2) 및 3-하이드록시-피페리딘(시판) 372.3
32 (3,5-다이메틸-피페리딘-1-일)-[5-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일]-메탄온 383.5 5-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산(중간물질 2) 및 3,5-다이메틸-피페리딘(시판) 384.3
33 [5-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일]-(4-트리플루오로-메틸-피페리딘-1-일)-메탄온 423.5 5-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산(중간물질 2) 및 4-트리플루오로메틸-피페리딘(시판) 424.3
34 5-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산 프로필아마이드 329.4 5-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산(중간물질 2) 및 프로필아민(시판) 330.3
35 5-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산 다이에틸아마이드 343.5 5-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산(중간물질 2) 및 다이에틸아민(시판) 344.3
36 5-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산 (테트라하이드로-피란-4-일)-아마이드 371.5 5-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산(중간물질 2) 및 테트라하이드로-피란-4-일아민(시판) 372.3
실시예 A
하기 성분을 함유하는 필름 피복정을 통상적인 방식으로 제조할 수 있다:
성분 1개 정제당
핵심물질:
화학식 I의 화합물 10.0mg 200.0mg
미정질 셀룰로오즈 23.5mg 43.5mg
락토오즈 수화물 60.0mg 70.0mg
포비돈(Povidone) K30 12.5mg 15.0mg
전분 글리콜산 나트륨 12.5mg 17.0mg
스테아르산 마그네슘 1.5mg 4.5mg
(핵심물질 중량) 120.0mg 350.0mg
필름 피복물:
하이드록시프로필 메틸 셀룰로오즈 3.5mg 7.0mg
폴리에틸렌 글리콜 6000 0.8mg 1.6mg
활석 1.3mg 2.6mg
산화철(황색) 0.8mg 1.6mg
이산화티탄 0.8mg 1.6mg
활성 성분을 체질(sieving)하고, 미정질 셀룰로오즈와 혼합하고, 상기 혼합물을 물중 폴리비닐피롤리돈 용액을 사용하여 과립화하였다. 과립을 전분 글리콜산 나트륨 및 스테아르산 마그네슘과 함께 혼합하고, 가압하여서 각각 120 또는 350mg의 핵심물질을 생산하였다. 핵심물질을 전술한 필름 피복물 수용액/현탁액으로 래커칠(lacquer)하였다.
실시예 B
하기 성분을 함유한 캡슐을 통상적인 방식으로 제조할 수 있다:
성분 1개 캡슐당
화학식 I의 화합물 25.0mg
락토오즈 150.0mg
옥수수 전분 20.0mg
활석 5.0mg
상기 구성성분을 체질하고, 혼합하고, 2 크기의 캡슐에 충전시켰다.
실시예 C
주사액은 하기 조성을 가질 수 있다:
화학식 I의 화합물 3.0mg
젤라틴 150.0mg
페놀 4.7mg
탄산 나트륨 최종 pH 7로 되도록 하는 양
주사액용 물 1.0ml으로 되도록 하는 양
실시예 D
하기 성분을 함유하는 연질 젤라틴 캡슐을 통상적인 방식으로 제조할 수 있다:
캡슐 내용물
화학식 I의 화합물 5.0mg
옐로우 왁스 8.0mg
경화 대두 오일 8.0mg
부분 경화 식물성 오일 34.0mg
대두 오일 110.0mg
캡슐 내용물의 중량 165.0mg
젤라틴 캡슐
젤라틴 75.0mg
글리세롤 85% 32.0mg
카리온(Karion) 83 8.0mg(건조 물질)
이산화티탄 0.4mg
산화철 옐로우 1.1mg
활성 성분을 다른 성분의 따뜻한 용융물에 용해시키고, 혼합물을 적절한 크기의 연질 젤라틴 캡슐에 충전시켰다. 충전된 연질 젤라틴 캡슐을 일반적인 절차에 따라 처리하였다.
실시예 E
하기 성분을 함유하는 사케(sachet)를 통상적인 방식으로 제조할 수 있다:
화학식 I의 화합물 50.0mg
락토오즈, 미세 분말 1015.0mg
미정질 셀룰로오즈(아비셀(AVICEL) PH 102) 1400.0mg
카복시메틸 셀룰로오즈 나트륨 14.0mg
폴리비닐피롤리돈 K30 10.0mg
스테아르산 마그네슘 10.0mg
향미 첨가제 1.0mg
활성 성분을 락토오즈, 미정질 셀룰로오즈 및 카복시메틸 셀룰로오즈 나트륨과 혼합하고, 물중 폴리비닐피롤리돈 혼합물을 사용하여 과립화하였다. 과립을 스테아르산 마그네슘 및 향미 첨가제와 혼합하고, 샤쉐(sachet)에 충전시켰다.

Claims (29)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 I
    Figure 112008042231532-PCT00008
    상기 식에서,
    R1은 저급 알킬; 저급 알켄일; 저급 알킨일; 시클로알킬; 저급 시클로알킬알킬; 저급 하이드록시알킬; 저급 알콕시알킬; 저급 알킬설판일알킬; 저급 다이알킬아미노알킬; 저급 다이알킬카밤오일알킬; 치환되지 않거나 저급 알킬, 저급 할로겐알콕시 및 저급 하이드록시알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 기에 의해 치환된 페닐; 페닐 고리가 치환되지 않거나 저급 알킬, 할로겐, 저급 알콕시 및 저급 하이드록시알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 기에 의해 치환될 수 있는 저급 페닐알킬; 헤테로아릴 고리가 치환되지 않거나 저급 알킬, 할로겐, 저급 알콕시 및 저급 하이드록시알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 기에 의해 치환될 수 있는 저급 헤테로아릴알킬; 헤테로시클릴 고리가 치환되지 않거나 1개 또는 2개의 저급 알킬 기에 의해 치환될 수 있는 저급 헤테로시클릴; 및 헤테로시클릴 고리가 치환되지 않거나 1개 또는 2개의 저급 알킬 기에 의해 치환될 수 있는 저급 헤테로시클릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2가 수소; 저급 알킬; 저급 알켄일; 저급 알킨일; 시클로알킬; 저급 시클로알킬알킬; 저급 하이드록시알킬; 저급 알콕시알킬; 저급 알킬설판일알킬; 저급 다이알킬아미노알킬; 저급 다이알킬카밤오일알킬; 치환되지 않거나 저급 알킬, 저급 할로겐알콕시 및 저급 하이드록시알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 기에 의해 치환된 페닐; 페닐 고리가 치환되지 않거나 저급 알킬, 할로겐, 저급 알콕시 및 저급 하이드록시알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 기에 의해 치환될 수 있는 저급 페닐알킬; 헤테로아릴 고리가 치환되지 않거나 저급 알킬, 할로겐, 저급 알콕시 및 저급 하이드록시알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 기에 의해 치환될 수 있는 저급 헤테로아릴알킬; 헤테로시클릴 고리가 치환되지 않거나 1개 또는 2개의 저급 알킬 기에 의해 치환될 수 있는 저급 헤테로시클릴; 및 헤테로시클릴 고리가 치환되지 않거나 1개 또는 2개의 저급 알킬 기에 의해 치환될 수 있는 저급 헤테로시클릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
    R1과 R2가 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 추가적인 헤테로원자, 설핀일 기 또는 설폰일 기를 선택적으로 함유하는 4-, 5-, 6- 또는 7-원 포화되거나 또는 부분 불포화된 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 상기 포화되거나 또는 부분 불포화된 헤테로사이클릭 고리는 치환되지 않거나 저급 알킬, 할로겐, 할로겐알킬, 하이드록시, 저급 하이드록시알킬, 저급 알콕시, 옥소, 페닐, 벤질, 피리딜 및 카밤오일로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3 개의 기에 의해 치환되거나 또는 페닐 고리와 함께 축합되고, 상기 페닐 고리는 치환되지 않거나 저급 알킬, 저급 알콕시 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 기에 의해 치환되며;
    R3는 수소; 저급 알킬; 저급 하이드록시알킬; 저급 알콕시알킬; 저급 할로겐알킬; 저급 시클로알킬알킬; 저급 알칸오일; 저급 시아노알킬; 저급 알킬설폰일; 페닐 고리가 치환되지 않거나 저급 알킬, 할로겐, 저급 알콕시, 저급 할로겐알콕시 및 저급 하이드록시알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 기에 의해 치환될 수 있는 페닐설폰일; 치환되지 않거나 저급 알킬, 할로겐, 저급 알콕시, 저급 할로겐알콕시 및 저급 하이드록시알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 기에 의해 치환된 페닐; 페닐 고리가 치환되지 않거나 저급 알킬, 할로겐, 저급 알콕시, 저급 할로겐알콕시 및 저급 하이드록시알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 기에 의해 치환될 수 있는 저급 페닐알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R4는 저급 알킬 또는 시클로알킬이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R1이 수소; 저급 알킬; 저급 알켄일; 저급 알킨일; 시클로알킬; 저급 시클로알킬알킬; 저급 하이드록시알킬; 저급 알콕시알킬; 저급 알킬설판일알킬; 저급 다이알킬아미노알킬; 저급 다이알킬카밤오일알킬; 치환되지 않거나 저급 알킬, 저급 할로겐알콕시 및 저급 하이드록시알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 기 에 의해 치환된 페닐; 페닐 고리가 치환되지 않거나 저급 알킬, 할로겐, 저급 알콕시 및 저급 하이드록시알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 기에 의해 치환될 수 있는 저급 페닐알킬; 헤테로아릴 고리가 치환되지 않거나 저급 알킬, 할로겐, 저급 알콕시 및 저급 하이드록시알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 기에 의해 치환될 수 있는 저급 헤테로아릴알킬; 헤테로시클릴 고리가 치환되지 않거나 1개 또는 2개의 저급 알킬 기에 의해 치환될 수 있는 저급 헤테로시클릴; 및 헤테로시클릴 고리가 치환되지 않거나 1개 또는 2개의 저급 알킬 기에 의해 치환될 수 있는 저급 헤테로시클릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2가 수소 또는 저급 알킬인 화학식 I의 화합물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R1이 저급 알킬, 시클로알킬 및 저급 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 헤테로시클릴 고리가 치환되지 않거나 1개 또는 2개의 저급 알킬 기에 의해 치환될 수 있는 화학식 I의 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서,
    R1과 R2가 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 추가적인 헤테로원자, 설핀일 기 또는 설폰일 기를 선택적으로 함유하는 4-, 5-, 6- 또는 7-원 포화되거나 또는 부분 불포화된 헤테로사이클릭 고리를 형성하 고, 상기 포화되거나 또는 부분 불포화된 헤테로사이클릭 고리가 치환되지 않거나 저급 알킬, 할로겐, 할로겐알킬, 하이드록시, 저급 하이드록시알킬, 저급 알콕시, 옥소, 페닐, 벤질, 피리딜 및 카밤오일로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 기에 의해 치환되거나 또는 페닐 고리와 함께 축합되고, 상기 페닐 고리가 치환되지 않거나 저급 알킬, 저급 알콕시 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 기에 의해 치환되는 화학식 I의 화합물.
  5. 제 1 항 또는 제 4 항에 있어서,
    R1과 R2가 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 모폴린, 피페리딘, 2,5-다이하이드로피롤, 피롤리딘, 아제페인, 피페라진, 아제티딘, 티오모폴린 및 3,6-다이하이드로-2H-피리딘으로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 상기 헤테로사이클릭 고리가 치환되지 않거나 저급 알킬, 할로겐, 할로겐알킬, 하이드록시, 저급 알콕시, 옥소, 페닐, 벤질, 피리딜 및 카밤오일로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 기에 의해 치환되거나 또는 페닐 고리와 함께 축합되고, 상기 페닐 고리가 치환되지 않거나 저급 알킬, 저급 알콕시 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 기에 의해 치환되는 화학식 I의 화합물.
  6. 제 1 항, 제 4 항 및 제 5 항중 어느 한 항에 있어서,
    R1과 R2가 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 피롤리딘, 2,5-다이하이드로피롤, 모폴린, 피페리딘, 아제페인 및 1,3-다이하이드로이소인돌로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 상기 헤테로사이클릭 고리가 치환되지 않거나 저급 알킬, 할로겐, 할로겐알킬, 하이드록시, 저급 알콕시, 옥소, 페닐, 벤질, 피리딜 및 카밤오일로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 기에 의해 치환되는 화학식 I의 화합물.
  7. 제 1 항 및 제 4 항 내지 제 6 항중 어느 한 항에 있어서,
    R1과 R2가 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 피롤리딘, 3-하이드록시피롤리딘, 2-이소프로필-피롤리딘, 모폴린, 피페리딘, 3-메틸피페리딘, 2-메틸피페리딘, 4-메틸-피페리딘, 3,5-다이메틸피페리딘, 3,3-다이플루오로피페리딘, 4,4-다이플루오로피페리딘, 4-메톡시피페리딘, 3-하이드록시피페리딘, 4-트리플루오로메틸피페리딘, 아제페인 및 1,3-다이하이드로이소인돌로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로사이클릭 고리를 형성하는 화학식 I의 화합물.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항중 어느 한 항에 있어서,
    R3가 수소인 화학식 I의 화합물.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항중 어느 한 항에 있어서,
    R4가 저급 알킬인 화학식 I의 화합물.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항중 어느 한 항에 있어서,
    R4가 이소프로필인 화학식 I의 화합물.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항중 어느 한 항에 있어서,
    R4가 시클로알킬인 화학식 I의 화합물.
  12. 제 1 항 내지 제 9 항중 어느 한 항에 있어서,
    R4가 시클로펜틸인 화학식 I의 화합물.
  13. 제 1 항에 있어서,
    [5-(4-시클로펜틸-피페라진-1-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일]-피롤리딘-1-일-메탄온,
    [5-(4-시클로펜틸-피페라진-1-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일]-모폴린-4-일-메탄온,
    [5-(4-시클로펜틸-피페라진-1-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일]-(3-메틸-피페리딘-1-일)-메탄온,
    5-(4-시클로펜틸-피페라진-1-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산 시클로헥실아마이드,
    [5-(4-시클로펜틸-피페라진-1-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일]-(2-메틸-피페리딘-1-일)-메탄온,
    5-(4-시클로펜틸-피페라진-1-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산 시클로펜틸아마이드,
    [5-(4-시클로펜틸-피페라진-1-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일]-(4-메틸-피페리딘-1-일)-메탄온,
    [5-(4-시클로펜틸-피페라진-1-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일]-(3-하이드록시-피롤리딘-1-일)-메탄온,
    [5-(4-시클로펜틸-피페라진-1-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일]-(3,3-다이플루오로-피페리딘-1-일)-메탄온,
    [5-(4-시클로펜틸-피페라진-1-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일]-(4-메톡시-피페리딘-1-일)-메탄온,
    [5-(4-시클로펜틸-피페라진-1-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일]-(3-하이드록시-피페리딘-1-일)-메탄온,
    [5-(4-시클로펜틸-피페라진-1-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일]-(4-트리플루오로-메틸-피페리딘-1-일)-메탄온,
    5-(4-시클로펜틸-피페라진-1-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산 프로필아마이드,
    [5-(4-시클로펜틸-피페라진-1-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일]-(2-이소프로필-피롤리딘-1-일)-메탄온,
    [5-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일]-피페리딘-1-일-메탄온,
    [5-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일]-피롤리딘-1-일-메탄온,
    [5-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일]-모폴린-4-일-메탄온,
    (1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-[5-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일]-메탄온,
    [5-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일]-(3-메틸-피페리딘-1-일)-메탄온,
    5-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산 시클로헥실아마이드,
    아제판-1-일-[5-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일]-메탄온,
    [5-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일]-(2-메틸-피페리딘-1-일)-메탄온,
    5-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산 시클로펜틸아마이드,
    [5-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일]-(2-이소프로필-피롤리딘-1-일)-메탄온,
    [5-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일]-(4-메틸-피페리딘-1-일)-메탄온,
    (3-하이드록시-피롤리딘-1-일)-[5-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일]-메탄온,
    (4,4-다이플루오로-피페리딘-1-일)-[5-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일]-메탄온,
    (3,3-다이플루오로-피페리딘-1-일)-[5-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일]-메탄온,
    [5-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일]-(4-메톡시-피페리딘-1-일)-메탄온,
    (2,5-다이하이드로-피롤-1-일)-[5-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일]-메탄온,
    (3-하이드록시-피페리딘-1-일)-[5-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일]-메탄온,
    (3,5-다이메틸-피페리딘-1-일)-[5-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일]-메탄온,
    [5-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일]-(4-트리플루오로-메틸-피페리딘-1-일)-메탄온,
    5-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산 프로필아마이드,
    5-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산 다이에틸아마이드, 및
    5-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산 (테트라하이드로-피란-4-일)-아마이드
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염.
  14. 제 1 항에 있어서,
    [5-(4-시클로펜틸-피페라진-1-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일]-(3-메틸-피페리딘-1-일)-메탄온,
    [5-(4-시클로펜틸-피페라진-1-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일]-(4-메틸-피페리딘-1-일)-메탄온,
    5-(4-시클로펜틸-피페라진-1-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산 프로필아마이드, 및
    (3-하이드록시-피롤리딘-1-일)-[5-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일]-메탄온
    으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염.
  15. 하기 화학식 II의 화합물과 하기 화학식 III의 아민을 염기성 조건하에 커플링 반응시켜서 하기 화학식 IA의 화합물을 수득하는 단계, 선택적으로는 하기 화학식 IB의 화합물로 변형(transferring)시키는 단계, 및 필요시에는 수득된 화합물을 약학적으로 허용가능한 산 부가염으로 전환시키는 단계를 포함하는, 제 1 항 내지 제 14 항중 어느 한 항에 따른 화합물의 제조방법:
    화학식 II
    Figure 112008042231532-PCT00009
    상기 식에서, R4는 제 1 항에서 정의된 바와 같다
    화학식 III
    H-NR1R2
    상기 식에서, R1과 R2는 제 1 항에서 정의된 바와 같다
    화학식 IA
    Figure 112008042231532-PCT00010
    상기 식에서, R3는 수소이다
    화학식 IB
    Figure 112008042231532-PCT00011
    상기 식에서, R3는 제 1 항에 정의된 기이되, 수소가 아니다.
  16. 제 1 항 내지 제 14 항중 어느 한 항에 있어서,
    제 15 항에 따른 방법에 의해 제조되는 화합물.
  17. 제 1 항 내지 제 14 항중 어느 한 항에 따른 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 부형제(adjuvant)를 포함하는 약학 조성물.
  18. 제 17 항에 있어서,
    H3 수용체 조절과 관련된 질환을 치료 및/또는 예방하기 위한 약학 조성물.
  19. 제 1 항 내지 제 14 항중 어느 한 항에 있어서,
    치료 활성 물질로 사용하기 위한 화합물.
  20. 제 1 항 내지 제 14 항중 어느 한 항에 있어서,
    H3 수용체 조절과 관련된 질환을 치료 및/또는 예방하기 위한 치료 활성 물질로 사용하기 위한 화합물.
  21. 제 1 항 내지 제 14 항중 어느 한 항에 따른 화합물의 치료적 활성량을, 이를 필요로 하는 인간 또는 동물에게 투여하는 단계를 포함하는
    H3 수용체 조절과 관련된 질환을 치료 및/또는 예방하는 방법.
  22. H3 수용체 조절과 관련된 질환을 치료 및/또는 예방하기 위한 약물을 제조하는데 있어서 제 1 항 내지 제 14 항중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  23. 제 22 항에 있어서,
    비만을 치료 및/또는 예방하기 위한 용도.
  24. 리파아제 억제제, 식욕 억제제, 선택적 세로토닌 재흡수 억제제, 및 체지방 대사를 자극시키는 제제로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물의 치료적 유효량과 병용하여 또는 회합하여, 제 1 항 내지 제 14 항중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는
    인간 또는 동물의 비만을 치료 또는 예방하는 방법.
  25. 항당뇨제의 치료적 유효량과 병용하여 또는 회합하여, 제 1 항 내지 제 14 항중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는
    인간 또는 동물의 제 II 형 당뇨병을 치료 또는 예방하는 방법.
  26. 리파아제 억제제에 의한 치료를 또한 받는 환자의 비만을 치료 또는 예방하기 위한 약물을 제조하는데 있어서 제 1 항 내지 제 14 항중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.
  27. 항-당뇨제에 의한 치료를 또한 받는 환자의 제 II 형 당뇨병을 치료 또는 예방하기 위한 약물을 제조하는데 있어서 제 1 항 내지 제 14 항중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.
  28. 지질 강하제에 의한 치료를 또한 받는 환자의 이상지혈증을 치료 또는 예방하기 위한 약물을 제조하는데 있어서 제 1 항 내지 제 14 항중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.
  29. 신규한 화합물, 공정 및 방법 뿐만 아니라 실질적으로 전술한 바와 같은 화합물의 용도.
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