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KR20080064206A - 피페라진 유도체의 메실레이트 - Google Patents

피페라진 유도체의 메실레이트 Download PDF

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KR20080064206A KR1020087015071A KR20087015071A KR20080064206A KR 20080064206 A KR20080064206 A KR 20080064206A KR 1020087015071 A KR1020087015071 A KR 1020087015071A KR 20087015071 A KR20087015071 A KR 20087015071A KR 20080064206 A KR20080064206 A KR 20080064206A
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Abstract

본 발명은, 고수율 및 고순도로 저렴한 방식의 신규한 방법으로 제조된 피페라진 유도체의 메실레이트에 관한 것이다. 본 방법에 따라, 피페라진 환의 합성과 메실레이트 형성이 단일 반응 단계에서 함께 이루어질 수 있다. 본 발명은 화학식 1의 화합물의 메실레이트에 관한 것이다.
화학식 1
Figure 112008044361617-PAT00001
상기 화학식 1에서,
X는 바이사이클릭 헤테로사이클릭 페닐 그룹이고,
Y는 메틸, 치환되지 않거나 하나 이상의 불소 원자로 치환된 에틸, C3 -7 사이클로알킬 메틸, 벤질 또는 m-페닐 벤질이다.
피페라진 유도체의 메실레이트, 수중 용해도, 단일 반응 단계, 고순도, 고수율.

Description

피페라진 유도체의 메실레이트{Mesylates of piperazine derivatives}
본 발명은 신규한 방법에 의해 제조된 신규한 피페라진 유도체의 메실레이트에 관한 것이다.
일본 특허 제3,044,383호에는, 1급 아민을 치환된 디(하이드록시에틸)아민의 반응성 에스테르와 반응시킴으로써 피페라진 유도체를 제조할 수 있다고 기재되어 있다. 당해 반응성 에스테르 유도체는, 치환된 디(하이드록시에틸)아민 화합물을 화학식 R1SO2-Hal의 설포닐할라이드(여기서, R1은 알킬 또는 아릴이고, Hal은 할로겐 원자이다)와 반응시킴으로써 수득한다. 당해 공정을 사용하여, 목적하는 피페라진 유도체의 염산 부가염 또는 브롬산 부가염을 수득한다. 상응하는 메실레이트를 수득하기 위해, 수득된 염을 유리 염기로 전환시켜야 하며, 이로부터 목적하는 메실레이트를 메탄 설폰산을 사용하여 제조할 수 있다.
본 발명에 이르러, 고수율 및 고순도로 저렴한 방식의 신규한 방법에 의해 본 발명의 피페라진 유도체의 메실레이트를 직접 수득할 수 있다.
본 발명의 화학식 1의 화합물의 메실레이트는 화학식 2의 아민을 화학식 3의 화합물 및 메탄설폰산 무수물과 반응시키는 신규한 방법에 의해 제조된다.
Figure 112008044361617-PAT00002
X-NH2
Figure 112008044361617-PAT00003
상기 화학식 1, 2 및 3에서,
X는 화학식
Figure 112008044361617-PAT00004
의 그룹(여기서, R1은 수소 또는 플루오 로이고, R2는 수소, C1 -4 알킬, C1 -4 알콕시 또는 옥소 그룹이고, A는 그룹 O, N 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자가 존재하는 5원 내지 7원환 헤테로사이클릭 그룹을 나타낸다)이고,
Y는 메틸, 에틸, 하나 이상의 불소 원자로 치환된 에틸, 치환되지 않거나 하나 이상의 불소 원자로 치환된 C3 -7 사이클로알킬 메틸, 또는 화학식
Figure 112008044361617-PAT00005
의 그룹(여기서, Z는 수소, 페닐, 하이드록시, 할로겐, C1 -4 알킬, C1 -4 알콕시 또는 시아노 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된 페닐이고, R3은 수소이거나 할로겐, 하이드록시, C1 -4 알킬 또는 C1 -4 알콕시 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체이다)이다.
바람직하게는, 본 발명의 화학식 1의 화합물의 메실레이트를 제조하는 상기 방법에서 X는 화학식
Figure 112008044361617-PAT00006
의 그룹이고 Y가 상기한 바와 같다.
특히, 본 발명의 화학식 1의 화합물의 메실레이트를 제조하는 상기 방법에 서, X는 화학식
Figure 112008044361617-PAT00007
의 그룹이고 Y가 m-페닐 벤질, 벤질 또는 메틸을 나타낸다.
본 발명의 화학식 1의 화합물의 메실레이트를 제조하는 상기 방법에 따라, 피페라진 환의 합성 및 이의 메실레이트의 형성은 매우 유리하게도 단일 단계에서 함께 이루어진다.
화학식 3의 화합물을 메탄설폰산 무수물과 반응시킴으로써 화학식 3의 화합물의 반응성 에스테르를 형성하는 방법은 트리에틸 아민과 같은 염기의 존재하에 바람직하게 수행된다. 당해 반응은 0 내지 150℃의 온도에서, 바람직하게는 환류 온도에서 유기 용매 중에서 수행될 수 있다. 적합한 용매는, 예를 들면, 모노 클로로벤젠 및 메틸 에틸 케톤이다. 화학식 2 및 3의 출발 화합물은 공지된 화합물이거나 구조적으로 관련된 공지된 화합물과 동일한 방식으로 제조될 수 있다.
화학식 1의 화합물의 메실레이트는 신규한 화합물이다. 다수의 유리 염기, 염산 부가염 및 이러한 화합물의 푸마레이트가 이미 공지되어 있다.
본 발명은 화학식 1의 화합물의 신규한 메실레이트에 관한 것이다.
본 발명은 특히 X가 화학식
Figure 112008044361617-PAT00008
의 그룹이고 Y가 상기한 바와 같은 화학식 1의 화합물의 메실레이트에 관한 것이다.
보다 특정하게는, 본 발명은 특히 X가 화학식
Figure 112008044361617-PAT00009
의 그룹이고 Y가 m-페닐 벤질, 벤질 또는 메틸인 화학식 1의 화합물의 메실레이트에 관한 것이다.
본 발명은 특히 X가 화학식
Figure 112008044361617-PAT00010
의 그룹이고 Y가 m-페닐 벤질인 화학식 1의 화합물의 메실레이트에 관한 것이다.
화학식 1의 화합물의 염산 부가염은 이의 흥미로운 약제학적 특성과 함께 WO 97/36893으로부터 공지되어 있다. 이러한 공지된 HCl 염의 단점은 수중에서의 용해도가 불량하다는 것이다. 25℃에서 2, 4, 8 및 24시간이 지난 후 각각의 용해도는 0.18 내지 0.20mg/ml이다.
본 발명에 이르러, 당해 화합물의 메실레이트가 수중 용해도가 약 8 내지 10배 더 잘 용해된다는 사실이, 즉 25℃에서 이의 용해도가 1.7mg/ml라는 사실이 밝혀졌다. 용해도가 높을수록 활성 화합물의 생물학적 이용 효율이 보다 우수해지기 때문에 용해도가 높다는 사실은 매우 중요하다.
본 발명의 화합물의 제조방법은 다음 실시예에서 설명된다.
실시예
메틸 에틸 케톤(MEK) 150ml 중의 디(하이드록시에틸)m-페닐 벤질 아민 27.14g(100mmol)의 용액을 온도계, 환류 콘덴서 및 기계적 교반기가 장착된 1000ml 환저 플라스크 내로 질소하에 충전시킨다. 메탄설폰산 무수물 42.50g(240mmol)을 실온에서 교반하면서 용해시킨다. 당해 반응 혼합물을 0 내지 5℃로 냉각시키고, MEK 50ml 중의 트리에틸아민 44.77g(440mmol)을 30 내지 45분 동안 온도를 10℃ 미만으로 유지시키면서 적가한다. MEK 40ml를 0 내지 5℃에서 15분 동안 교반하면서 다시 첨가한다. 10 내지 25분 내에, MEK 30ml 중의 메탄설폰산 23.08g(240mmol)을 온도를 10℃ 미만으로 유지시키면서 적가한다. 15분 동안 교반하면서 MEK 30ml로 세정한 후, 냉각을 중지시키고, X가 화학식
Figure 112008044361617-PAT00011
의 그룹인 화학식 2의 화합물 15.01g(100mmol)을 첨가한다. 당해 혼합물을 MEK 130ml로 세정하고, 20 내지 25℃에서 1시간 동안 가온한다. 수득된 투명한 용액을 또 다른 플라스크 내로 여과하고 MEK 60ml로 세척한다. 당해 혼합물을 환류할 때까지 가열하고, MEK 약 60ml를 증류 제거한다. 환류를 8 내지 24시간 동안 계속하고, MEK 140ml를 첨가한다. 이어서, 물/MEK 150ml를 증류 제거하고, 혼합물을 0 내지 5℃로 냉각시키고, 당해 온도에서 추가로 2시간 동안 교반시킨다. 당해 생성물, 즉 목적하는 메실레이트를 여과하고, 냉각 MEK(0 내지 5℃) 75ml로 2회 세척하고, 질소하에 50℃(100mbar)에서 건조시킨다. 수율 33.3g, 융점 263 내지 275℃.
유사한 방식으로, X가 화학식
Figure 112008044361617-PAT00012
의 그룹이고 Y가 벤질인 화학식 1의 화합물(1) 및 X가 화학식
Figure 112008044361617-PAT00013
의 그룹이고 Y가 메틸인 화학식 1의 화합물(2)이 제조되었다.

Claims (6)

  1. 화학식 1의 화합물의 메실레이트.
    화학식 1
    Figure 112008044361617-PAT00014
    상기 화학식 1에서,
    X는 화학식
    Figure 112008044361617-PAT00015
    의 그룹이고, 여기서 R1은 수소 또는 플루오로이고, R2는 수소, C1 -4 알킬, C1 -4 알콕시 또는 옥소 그룹이고, A는 그룹 O, N 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자가 존재하는 5원 내지 7원환 헤테로사이클릭 그룹이고,
    Y는 메틸, 에틸, 하나 이상의 불소 원자로 치환된 에틸, 치환되지 않거나 하나 이상의 불소 원자로 치환된 C3 -7 사이클로알킬 메틸, 또는 화학식
    Figure 112008044361617-PAT00016
    의 그룹이고, 여기서 Z는 수소, 페닐, 하이드록시, 할로겐, C1 -4 알킬, C1 -4 알콕시 및 시아노 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된 페닐이고, R3은 수소이거나 할로겐, 하이드록시, C1 -4 알킬 및 C1 -4 알콕시 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체이다.
  2. 제1항에 있어서, X가 화학식
    Figure 112008044361617-PAT00017
    의 그룹이고 Y가 제1항에서 정의한 바와 같은 화학식 1의 화합물의 메실레이트.
  3. 제2항에 있어서, Y가 m-페닐 벤질, 벤질 또는 메틸 그룹인 화학식 1의 화합물의 메실레이트.
  4. 제3항에 있어서, X가 화학식
    Figure 112008044361617-PAT00018
    의 그룹이고 Y가 m-페닐 벤질인 화학식 1의 화합물의 메실레이트.
  5. 제3항에 있어서, X가 화학식
    Figure 112008044361617-PAT00019
    의 그룹이고 Y가 벤질인 화 학식 1의 화합물의 메실레이트.
  6. 제3항에 있어서, X가 화학식
    Figure 112008044361617-PAT00020
    의 그룹이고 Y가 메틸인 화학식 1의 화합물의 메실레이트.
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