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KR20080064200A - 세로토닌 수송체(ｓｅｒｔ) 억제제 - Google Patents

세로토닌 수송체(ｓｅｒｔ) 억제제 Download PDF

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KR20080064200A
KR20080064200A KR1020087013216A KR20087013216A KR20080064200A KR 20080064200 A KR20080064200 A KR 20080064200A KR 1020087013216 A KR1020087013216 A KR 1020087013216A KR 20087013216 A KR20087013216 A KR 20087013216A KR 20080064200 A KR20080064200 A KR 20080064200A
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pyrrolidine
benzyloxymethyl
compound
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토르스텐 호프만
안드레아스 코블렛트
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에프. 호프만-라 로슈 아게
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물의 시스-유도체 및 그의 약학적으로 허용되는 산 부가염에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure 112008039095211-PCT00063
상기 식에서,
R1은 수소, 할로겐 또는 저급 알킬이고;
R2 및 R3은 서로 독립적으로 수소, 할로겐, CN, 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 할로겐으로 치환된 저급 알콕시이고;
X는 -O- 또는 -N(R)-이며;
R은 수소 또는 저급 알킬이다.
본 발명의 화학식 I의 화합물은 세로토닌 수송체의 양호한 억제제(SERT 억제제)이다. SERT 억제제로서의 그들의 효능으로 인하여, 본 발명의 화합물은 CNS 장애 및 정신병적 장애의 치료, 특히 우울 상태의 치료 또는 예방시에 및/또는 불안증의 치료시에 특히 유용하다.

Description

세로토닌 수송체(ＳＥＲＴ) 억제제{SEROTONIN TRANSPORTER(SERT) INHIBITORS}
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물의 시스-유도체 및 그의 약학적으로 허용되는 산 부가염에 관한 것이다:
Figure 112008039095211-PCT00001
상기 식에서,
R1은 수소, 할로겐 또는 저급 알킬이고;
R2 및 R3은 서로 독립적으로 수소, 할로겐, CN, 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 할로겐으로 치환된 저급 알콕시이고;
X는 -O- 또는 -N(R)-이며;
R은 수소 또는 저급 알킬이다.
화학식 I의 화합물에는 하기 화학식 IA 및 IB의 화합물이 포함된다:
Figure 112008039095211-PCT00002
Figure 112008039095211-PCT00003
화학식 I의 화합물은 세로토닌 수송체(serotonin transporter)의 양호한 억제제이다(SERT 억제제). SERT 억제제로서의 그들의 효능으로 인하여, 본 발명에서 이들 화합물은 CNS 장애 및 정신병적 장애의 치료, 특히 우울 상태의 치료 또는 예방시에 및/또는 불안증의 치료시에 특히 유용하다.
또한, 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(selective serotonin reuptake inhibitors)(SSRI's)로도 알려진 선택적 세로토닌 수송체 억제제를 포함하는 SERT 억제제는 가장 널리 처방되고 있는 항우울성 약물이다. 그들은 해마 및 전두엽 피질과 같은 세로토닌성 말단부(serotoninergic terminal field)내에서 세포외 5-HT 농도를 증가시킴으로써 그들의 효과를 발휘하는 것으로 생각된다. 그러나, 환자의 대략 30%는 SSRI 치료에 대해 내성이 있는 것으로 보인다. 또한, SSRI 치료를 받은 이들 환자들은 때로는 모든 5-HT 수용체의 (5-HT 농도의 상승을 통한) 간접 활 성화에 기인한 성기능장애, 위장관 통증, 불면증 및 몇몇 경우에는 불안 발생을 포함한 다양한 부작용을 나타낸다. 또한, 현재의 항우울 치료시의 일반적인 문제는 그들의 느린 작용 발현으로서, 징후를 치료하기 시작한 시점부터 완화가 나타나기까지는 통상 4주정도 지연되어 관찰된다. 이러한 지연은 세포체가지돌기(somatodendritic) 5HT1A 수용체의 진행성 탈민감화와 나란히 나타나며, 이는 세로토닌성 기능을 증가시킴으로써 우울 증상을 완화시킨다.
따라서, 본 발명의 목적은 작용 발현에 대해 추가의 유리한 효과를 갖는 SERT 억제 활성을 갖고, SSRI-내성 환자가 예를 들면 감소된 불안 발생 프로필 또는 훨씬 더 항불안성인 프로필을 갖도록 주로 개선시키는 화합물을 발견하는데 있었다.
놀라웁게도, 본 발명의 화학식 I의 화합물은 SERT 억제제로서 양호한 활성을 가지며, 그들 화합물이 부수적으로 NK-1 수용체 길항제로서 작용하는 것으로 확인되었다. NK-1 길항제는 노르아드레날린성 통로를 통하여 5-HT 기능을 간접적으로 조절하는 것으로 생각되며, 시냅스전 5HT1A 수용체 기능을 약화시키는 것으로 나타났다[참조: Bioorg . Med . Chem ., Lett . 12, (2002), 261-264].
따라서, 세로토닌 재흡수 억제와 NK-1 길항작용을 조합하여 우울 상태/항불안 상태의 치료 도중에 개선된 작용 발현 및 보다 우수한 효능을 가진 화합물을 유도할 수 있다.
본 발명의 화합물은 세로토닌 수송체 억제 및 NK-1 길항작용을 겸비하고 있 다.
최근의 보고에서는 SSRI와 NK-1 길항제의 조합이 비교적 감소된 용량을 사용하여 기니아-피그 새끼의 모체 분리 발성(guinea-pig pup maternal separation vocalization)과 같은 우울 및 불안 상태의 동물 모델에서 유리한 반응을 생성하는 것으로 나타내고 있다[참조: WO98 /47514;. Bioorg . Med . Chem . Lett . 12(2), 261-264(2002) 및 Bioorg . Med . Chem . Lett . 12(21), 3195-3198(2002)].
이러한 제안은 기계적으로 서로 다른 2가지 접근 방식을 채용함으로써 2가지 양식의 작용 사이에서의 상승작용으로 향상된 반응을 일으킬 수 있다는데 있다. 이는 SSRI 단독 치료에 대해 내성이 있는 환자에게 유리할 뿐만 아니라 치료 작용 발현의 신속성을 개선시킬 수 있다. 이중 양식의 작용을 하는 약물은 잠재적으로는 2가지 약물의 조합과 비교하였을 때 용량에 있어서 감소가 가능하므로 부작용의 위험이 감소될 것이다.
특허 문헌에는, 조합된 NK-1/SSRI 방식이 또한 비만에 대한 잠재적인 치료법으로도 제안되어 왔다(WO98/47514).
WO2005/032464호에는 타키키닌 수용체 길항제인 트랜스-페닐 피롤리딘 에터가 기술되어 있다. 상기 출원의 모든 기술된 실시예는 선택적 타키키닌 수용체 길항작용에 필수적인 것으로 생각되는, 피롤리딘 고리의 N-원자상에 치환체를 갖는다. 오늘에 이르러, 놀라웁게도 피롤리딘 고리의 N-원자상에서 치환되지 않은 본 발명의 화학식 I의 피롤리딘 유도체의 소 군의 시스-유도체가 SERT 억제제이고, 그와 동시에 그들이 NK-1 수용체 길항제로서 양호한 활성을 갖는 것으로 확인되었다. 이중 작용 양식을 가진 약물은 양자 모두의 수용체 부위의 잇점을 겸비하고 있으며, 따라서 이러한 약물의 용량이 감소될 수 있으므로 2가지 약물의 조합과 비교하였을 때 부작용의 위험이 감소한다.
트랜스-유도체는 이중 활성을 갖고 있지 않거나 또는 그들이 매우 낮은 이중 활성을 가지고 있으며, 따라서 그들은 상기 언급된 바와 같은 잇점들을 공유할 수 없는 것으로 알려져 왔다. 하기 표에는 WO2005/032464호에 포함된, 하기 화학식 2, 3 및 4의 구조-관련 트랜스-유도체와 비교되는, 본 발명의 화학식 I'의 화합물의 시스-유도체의 NK-1 및 SERT 활성이 나타나 있다:
Figure 112008039095211-PCT00004
Figure 112008039095211-PCT00005
Figure 112008039095211-PCT00006
Figure 112008039095211-PCT00007
화학식 2 및 3의 관련 화합물은 (본 발명의 경우에는 원치 않는) NK-1 수용체에 대해 높은 선택성을 가지며, 화학식 4의 화합물은 2가지 수용체 모두에 대해 예상외로 낮은 수준의 활성을 나타낸다.
더욱이, 하기에 나타나 있는 바와 같이, 피롤리딘-고리내의 N-원자상에서 치환되면 SERT 활성의 감소가 유발되는 것으로 밝혀졌다:
Figure 112008039095211-PCT00008
상기 데이터는 하기 분석방법에 따라 구한다:
hSERT SPA 결합 분석
10% FBS, 300㎍/ml의 G418 및 2mM의 L-글루타민을 사용하여 재조합 인간 SERT를 지속적으로 발현하는 HEK-293 셀을 DMEM 고급 글루코오스와 함께 유지시킨 다음, 5% CO2를 사용하여 37℃에서 배양한다. 셀을 1 내지 2분 동안 PBS를 사용하여 배양 플라스크로부터 방출시킨다. 계속하여 셀을 5분 동안 1000g's에서 원심분리하여 PBS중에 재현탁한 다음 멤브레인 제조에 사용한다. 50mM 트리스(pH 7.4)중 에서 폴리트론(Polytron)을 사용하여 셀을 균질화한다. 48,000xg에서 15분 동안 원심분리한 다음, 펠릿을 신선한 완충액중에 재현탁한다. 2차 원심분리 후, 펠릿을 재균질화한 다음 신선한 완충액에 재현탁한다. 전형적으로는, 멤브레인 부분을 3mg/ml(w:v)로 분취하여 -80℃에서 보관한다.
백색 옵티플레이트(white Optiplate)(Packard)(100㎕/well)내에서 50mM 트리스-HCl, 120mM NaCl, KCl 5mM(pH 7.4)중의 시험 화합물의 일련의 희석액을 제조한 다음, 방사성리간드(radioligand) 3[H] 사이타로프람(Citalopram)(비활동도: 60-86 Ci/mmol, 최종 농도: 1nM)을 50㎕/웰(well)에서 첨가한다. 멤브레인 및 비이드는 5㎍:0.6mg의 비율로 제조하며, 웰당 0.6mg의 PVT-WGA 아머샴 비이드(Amersham bead)(Cat# RPQ0282V)를 첨가한다. 50㎕의 멤브레인/비이드 혼합물을 200㎕의 최종 부피용의 분석판(assay plate)에 첨가한다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 유지시킨 다음, 패커드 탑카운트(Packard TopCount)상에서 계수한다.
시험된 화합물 각각에 대하여 % 억제율을 계산한다(화합물이 없는 완충액에서 멤브레인/비이드 및 방사성리간드(radioligand)를 배양하여 수득한 값인 100% 결합에서 10μM의 플루옥세틴의 존재하에 측정된 비특이적(non-specific) 결합을 차감한 값). 반복 비선형 곡선 맞춤 기법(iterative non-linear curve fitting technique)을 이용하여 50% 억제(IC50)를 생성하는 농도를 측정한다. 각각의 화합물에 대한 억제 해리상수(Ki)는 쳉-프루소프(Cheng-Prusoff)의 방법에 따라 측정한다.
hNK -1 결합 분석
셈리키 바이러스 발현 시스템(Semliki virus expression system)을 사용하여 인간 NK-1 수용체로 세포감염시킨 CHO 세포중의 인간 NK-1 수용체에서 NK-1 수용체에 대한 시험 화합물의 친화도를 평가한 다음, [3H]물질 P(최종 농도 0.6nM)로 방사표지(radiolabelled)하였다. BSA(0.04%) 류펩틴(8㎍/ml), MnCl2(3mM) 및 포스포르아마이돈(2μM)을 함유하는 HEPES 완충액(50mM, pH 7.4)내에서 결합 분석을 실시하였다. 결합 분석은 250㎕의 멤브레인 현탁액(1.2×105 세포/분석관), 125㎕의 치환제의 완충액 및 125㎕의 [3H]물질 P로 구성되었다. 치환 곡선은 적어도 10가지 농도의 화합물을 사용하여 측정하였다. 분석관을 실온에서 60분 동안 배양한 후, 분석관 함유물을 PEI(0.3%)로 60분 동안 미리 침지시키고 HEPES 완충액(50mM, pH 7.4)으로 세척(2×2ml)한 GF/C 필터를 통하여 진공에서 신속하게 여과하였다. 필터내에 보유된 방사활성을 섬광 계수법으로 측정하였다. 모든 분석은 적어도 2가지의 별개 실험에서 2회 실시하였다.
NK1에 대한 각각의 화합물의 억제 해리상수(Ki)는 hSERT에 대해 상술한 바와 같이 측정한다.
참조 문헌
- [Froger, N., Gardier, A. M., Moratalla, R., et al., 5-HT1A autoreceptor adaptive changes in substance P(Neurokinin 1) receptor knock-out mice mimic antidepressant-induced desensitization. J. Neuroscience, 21(20), 8188-8197(2001)].
- [Kramer M. S., Cutler, N., Fieghner, J., et al., Distinct Mechanism of antidepressant activity by blockade of central substance P receptors. Science 281, 1640-1645(1998)].
- [Millan M. J., Lejeune, F., de Nanteuil, G. and Gobert, A., A selective blockade of neurokinin NK1 receptors facilatates the activity of adrenergic pathways projecting to the frontal cortex and dorsal hippocampus in rats. J. Neurochem., 76, 1949-1954(2001)].
- [Rupniak, N. M. J. New Insights into the antidepressant actions of substance P(NK1 receptor) antagonists. N.M.J. Can. J. Physiol. Pharmacol. 80, 489-494(2002)].
- [Rupniak, N. M. J. Elucidating the antidepressant actions of substance P(NK1 receptor) antagonists. Current Opinion in Investigational Drugs, 3(2), 257-261(2002)].
- [Ryckmans, T., Balancon, L., Berton, O., et al., First dual NK1 antagonists-serotonin reuptake inhibitors: synthesis and SAR of a new class of potential antidepressants. Bioorg. Med. Chem. Lett. 12(2), 261-264(2002)].
- [Ryckmans, T., Berton, O. Grimee, et al., Dual NK1 antagonists-serotonin reuptake inhibitors as potential antidepressants. Part 2: SAR and activity of benzyloxyphenethyl piperazine derivatives. Bioorg. Med. Chem. Lett. 12(21), 3195-3198(2002)].
- [WO98/47514 A1. Use of an NK1 receptor antagonist and an SSRI for treating obesity].
- [WO03/015784 A1. 2-Substituted 1-arylpiperazines as tachykinin antagonists and/or serotonin reuptake inhibitors].
본 발명의 목적은 세로토닌 수송체(SERT)의 활성화와 관련된 질환의 치료, 예를 들면 우울 및 불안증을 치료하기 위한 약제 제조용의 화학식 I의 화합물 자체, 화학식 I 화합물의 용도 및 그들의 약학적으로 허용되는 염, 그들의 제조방법, 본 발명에 따른 화합물을 기초로 한 약제 및 그들의 제조방법, 뿐만 아니라 우울증 및 불안증과 같은 질병의 억제 또는 예방시의 화학식 I의 화합물의 용도를 제공하는데 있다.
본 발명은 모든 시스-유도체 및 그들의 약학적으로 활성인 염을 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "저급 알킬"은 1 내지 7개의 탄소원자를 함유하는 포화 직쇄 또는 분지쇄 기, 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, n-뷰틸, i-뷰틸, 2-뷰틸, t-뷰틸 등을 나타낸다. 바람직한 알킬기는 1 내지 4개의 탄소원자를 갖는 기이다.
용어 "할로겐"은 염소, 요오드, 불소 및 브롬을 나타낸다.
용어 "할로겐으로 치환된 저급 알킬"은 "저급 알킬"에 대해 기술된 바와 같은 1 내지 7개의 탄소원자를 함유하는 포화 직쇄 또는 분지쇄 기로서, 적어도 하나의 수소원자가 할로겐원자로 치환된 알킬기, 예를 들면 CF3, CHF2 또는 CH2F를 나타낸다.
용어 "저급 알콕시"는 잔기 O-R을 나타내며, 이때 R은 "저급 알킬"에 대해 기술된 바와 같은 1 내지 7개의 탄소원자를 함유하는 포화 직쇄 또는 분지쇄 기이다.
용어 "할로겐으로 치환된 저급 알콕시"는 잔기 O-R을 나타내며, 이때 R은 저급 알킬에 대해 기술된 바와 같은 1 내지 7개의 탄소원자를 함유하는 포화 직쇄 또는 분지쇄 기로서, 적어도 하나의 수소원자가 할로겐원자로 치환된 알콕시기, 예를 들면 OCF3, OCHF2 또는 OCH2F이다.
용어 "약학적으로 허용되는 산 부가염"은 무기산 및 유기산, 예를 들면 염산, 질산, 황산, 인산, 시트르산, 포름산, 푸마르산, 말레산, 아세트산, 숙신산, 타르타르산, 메테인-설폰산, p-톨루엔설폰산 등과의 염을 포함한다.
화학식 I의 바람직한 화합물은 화학식 IA의 화합물, 예를 들면 하기의 화합물이다:
(+)-3-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질옥시메틸)-4-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘,
(+)-3-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질옥시메틸)-4-(3-플루오로-페닐)-피롤리딘,
(+)-3-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질옥시메틸)-4-(2-플루오로-페닐)-피롤리딘,
(+)-3-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질옥시메틸)-4-(4-클로로-페닐)-피롤리딘,
(+)-3-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질옥시메틸)-4-(3-클로로-페닐)-피롤리딘,
(+)-3-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질옥시메틸)-4-(2-클로로-페닐)-피롤리딘,
(+)-3-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질옥시메틸)-4-o-톨릴-피롤리딘,
(+)-3-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질옥시메틸)-4-페닐-피롤리딘,
(+)-3-(3,5-다이브로모-벤질옥시메틸)-4-페닐-피롤리딘,
(+)-3-(3,5-다이메틸-벤질옥시메틸)-4-페닐-피롤리딘,
(+)-3-(3-플루오로-5-트라이플루오로메틸-벤질옥시메틸)-4-페닐-피롤리딘,
(+)-3-페닐-4-(3-트라이플루오로메틸-벤질옥시메틸)-피롤리딘,
(+)-3-페닐-4-(3-트라이플루오로메톡시-벤질옥시메틸)-피롤리딘,
(+)-3-(3,5-다이메톡시-벤질옥시메틸)-4-페닐-피롤리딘, 및
(+)-3-페닐-4-(2-트라이플루오로메틸-벤질옥시메틸)-피롤리딘.
화학식 IB의 화합물, 예를 들면 하기의 화합물도 또한 화학식 I의 바람직한 화합물이다:
(+)-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질)-((3R,4R)-4-페닐-피롤리딘-3-일메틸)-아민 다이하이드로클로라이드, 또는
(3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질)-메틸-((3R,4R)-4-페닐-피롤리딘-3-일메틸)-아민 다이하이드로클로라이드.
화학식 I의 신규한 시스-유도체 및 그의 약학적으로 허용되는 염은 본 기술 분야에 공지된 방법, 예를 들면 하기에 기술된 방법에 의해 제조할 수 있다:
(a) 하기 화학식 II의 화합물을 수소화나트륨 및 하기 화학식 III의 화합물과 반응시킨 다음, HCl 또는 트라이플루오로아세트산과 같은 산으로 처리하여 하기 화학식 IAA의 화합물을 수득하는 단계:
Figure 112008039095211-PCT00009
Figure 112008039095211-PCT00010
Figure 112008039095211-PCT00011
[상기 식들에서,
X는 Cl, Br 또는 I이며,
R1 내지 R3은 상술된 바와 같다]; 또는
(b) 하기 화학식 XII의 화합물을 톨루엔중의 보레인 다이메틸설파이드 착체의 THF 용액에 이어서 HCl 또는 트라이플루오로아세트산과 같은 산과 반응시켜 하기 화학식 IB1의 화합물을 수득하는 단계:
Figure 112008039095211-PCT00012
Figure 112008039095211-PCT00013
[상기 식들에서,
각 치환체들은 상술된 바와 같다]; 또는
(c) 하기 화학식 XII의 화합물을 메틸요오다이드와 같은 알킬화제와 반응시켜 하기 화학식 XIII의 화합물을 수득하고, 계속하여 이를 톨루엔중의 보레인 다이메틸설파이드 착체의 THF 용액에 이어서 HCl 또는 트라이플루오로아세트산과 같은 산과 반응시켜 하기 화학식 IB2의 화합물을 수득하는 단계:
[화학식 XII]
Figure 112008039095211-PCT00014
Figure 112008039095211-PCT00015
Figure 112008039095211-PCT00016
[상기 식들에서,
각 치환체들은 상술된 바와 같다]; 및
경우에 따라서는, 수득된 화합물을 약학적으로 허용되는 산 부가염으로 전환시키는 방법.
하기 반응식 1 및 2는 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 보다 상세하게 나타낸 것이다. 반응식 1 및 2에서 사용되는 출발 물질은 공지된 화합물이거나 또는 본 기술 분야에 공지된 방법으로 제조할 수 있다:
Figure 112008039095211-PCT00017
반응식 1에 따라, 화학식 IA의 화합물은 다음과 같이 제조할 수 있다:
비스(2,2,2-트라이플루오로에틸)(메톡시카보닐메틸)-포스포네이트 및 18-크라운-6 THF의 용액에 칼륨 헥사메틸다이실라지드 용액을 -78℃에서 첨가한다. 5분 후, 화학식 V의 화합물을 첨가한다. 반응 혼합물을 -78℃에서 약 20분 동안 교반하고, 계속하여 약 1시간에 걸쳐 실온으로 가온한 다음, 염화암모늄 포화 수용액으로 급냉시킨 다음 통상의 방식으로 추출한다. 수득된 화학식 VI의 화합물을 다이클로로메테인에 용해시키고, 계속하여 N-(메톡시메틸)-N-(트라이메틸실릴메틸)벤질아민(96%, Aldrich)으로 처리한 다음, 다이클로로메테인 및 트라이플루오로아세트산의 용액을 0℃에서 첨가한다. 전화반응을 완결시킬 필요가 있는 경우에는 1시간 후에 N-(메톡시메틸)-N-(트라이메틸실릴메틸)벤질아민(96%, Aldrich)의 또 다른 분획을 첨가한다. 반응 혼합물을 다이클로로메테인으로 희석한 다음, 탄산나트륨 포화 용액으로 세척한다. 농축하고 정제한 후에 화학식 VII의 화합물이 수득된다. 1,2-다이클로로에테인중의 화학식 VII의 화합물 및 1-클로로에틸 클로로포르메이트의 용액을 약 50℃에서 밤새 가열한다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 증발시킨다. 잔사를 MeOH에 재용해시킨 다음, 생성되는 용액을 30분 동안 환류 가열한다. 반응 혼합물을 진공에서 농축한다. 잔류 하이드로클로라이드 염을 THF에 재용해시킨다. 혼합물을 0℃로 냉각한 다음, 트라이에틸아민 및 THF중의 다이-t-뷰틸 다이카보네이트의 용액으로 처리한다. 약 90분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 통상의 방식으로 처리하여 화학식 VIII의 화합물을 수득한다. 이어서, 화학식 VIII의 화합물 및 염산 용액의 혼합물을 약 4시간 동안 환류 가열한다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각한 다음, 수산화나트륨을 첨가하여 염기화시킨다. 다이옥세인으로 희석한 다음, 1,4-다이옥세인중의 다이-t-뷰틸 다이카보네이트의 용액을 첨가한다. 반응 혼합물을 농축한 다음, 통상의 방식으로 정제하여 화학식 IX의 화합물을 수득한다. THF중의 이러한 산(IX)의 용액에 THF중의 보레인 다이메틸설파이드 착체를 0℃에서 첨가한다. 생성된 혼합물을 0℃에서 약 15분 동안, 이어서 실온에서 5시간 동안 교반한다. 0℃로 냉각한 후, 메탄올을 첨가하여 반응을 급냉시킨다. 가스 폭발이 더 이상 관찰되지 않을 때까지 계속 교반한다. 반응 혼합물을 진공에서 농축한 다음 정제하여 화학식 II의 화합물을 수득한다.
또한, DMF중의 화학식 II의 화합물의 용액에 수소화나트륨을 0℃에서 첨가한다. 반응 혼합물을 실온으로 가온한다. 약 1시간 후, 화학식 III의 화합물을 첨가한다. 실온에서 2.5시간 동안 교반한 다음, 물로 급냉시키고 추출한 다음 정제한다. 이어서, 염산 및 메탄올중의 화학식 IV의 화합물의 용액을 약 50℃에서 30분 동안 교반한다. 반응 혼합물을 농축 건조시켜 화학식 IA의 화합물을 수득한다.
Figure 112008039095211-PCT00018
화학식 IB1 및 IB2의 화합물은 다음과 같이 제조할 수 있다:
다이클로로메테인중의 화학식 II의 화합물 및 트라이에틸아민의 용액에 메테인설포닐 클로라이드를 0℃에서 적가한다. 첨가 완결 후, 반응 혼합물을 30분 동안 실온으로 가온한다. 물로 급냉시킨 다음 추출한다. 수득된 조 생성물을 정제하지 않고 다음 단계에 사용한다. 다이메틸설폭사이드중의 이러한 생성물 및 나트륨 아지드의 혼합물을 약 120℃에서 5시간 동안 가열한다. 생성된 혼합물을 실온으로 냉각하고, 탄산나트륨 수용액으로 희석한 다음, 메틸-t-뷰틸 에터로 추출한 다. 합한 유기 층을 세척한 다음 건조시켜 상응하는 조 3-아지도메틸-4-페닐-피롤리딘-1-카복실산 t-뷰틸 에스터를 수득한다. 이 화합물을 THF에 용해시킨 다음, 트라이페닐포스핀 및 물로 처리한다. 실온에서 약 20시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 메틸 t-뷰틸 에터로 희석하고 세척한 다음 정제하여 화학식 X의 화합물을 수득한다.
이어서, 다이클로로메테인중의 화학식 X의 화합물 및 트라이에틸아민의 용액에 화학식 XI의 화합물을 0℃에서 첨가한다. 첨가 완결 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온한 다음 1시간 동안 교반한다. 물로 급냉시킨 다음 수산화나트륨 용액으로 염기화시키고, 추출한 다음 정제한다. 그 결과, 화학식 XII의 화합물을 수득한다.
이어서, 톨루엔중의 화학식 XII의 화합물 및 보레인 다이메틸설파이드 착체의 THF 용액의 혼합물을 약 20시간 동안 환류 가열한다. 또 다른 분획의 보레인 다이메틸설파이드 착체의 THF 용액을 첨가한 후, 혼합물을 1시간 이상 환류 가열한다. 실온으로 냉각한 후, 메탄올을 첨가하고, 혼합물을 약 30분 동안 환류 가열하여 화학식 IB1의 화합물의 유리 염기를 수득한다.
화학식 IB2의 화합물은 다음과 같이 수득할 수 있다:
DMF중의 화학식 XII의 화합물의 용액에 수소화나트륨을 실온에서 첨가한다. 30분 후, 요오드화메틸을 첨가한 다음, 약 2시간 동안 계속 교반한다. 물로 급냉시키고 추출한 다음 정제하여 화학식 XIII의 화합물을 수득한다.
톨루엔중의 화학식 XIII의 화합물 및 보레인 다이메틸설파이드 착체의 THF 용액의 혼합물을 약 20시간 동안 환류 가열한다. 실온으로 냉각한 후, 염산 수용 액을 첨가한 다음, 혼합물을 약 30분 동안 환류 가열한다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 염산 수용액으로 희석한 다음, 메틸 t-뷰틸 에터로 세척한다. 합한 유기 층을 염산 수용액으로 추출한다. 합한 수성 층을 수산화나트륨 수용액으로 염기화시킨 다음 다이클로로메테인으로 추출한다. 합한 유기 추출물을 진공에서 건조하고 농축한다. 그 결과로 화학식 IB2의 화합물을 수득한다.
하기 실시예들은 화학식 I의 화합물의 제조방법을 보다 상세하게 기술하는 것이다.
중간체 A
(+)-3-(4- 플루오로 - 페닐 )-4- 하이드록시메틸 - 피롤리딘 -1- 카복실산 t- 뷰틸 에스터
a) (Z)-3-(4- 플루오로 - 페닐 )-아크릴산 메틸 에스터
Figure 112008039095211-PCT00019
220ml의 THF중의 3.45g(10.9mmol)의 비스(2,2,2-트라이플루오로에틸)(메톡시카보닐메틸)-포스포네이트 및 7.18g(27.2mmol)의 18-크라운-6의 용액에 11.9ml(10.9mmol)의 칼륨 헥사메틸다이실라지드 용액(THF중 0.91M)을 -78℃에서 첨가하였다. 5분 후에 1.5g(10.9mmol)의 4-플루오로벤즈알데하이드를 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 20분 동안 교반한 다음, 1시간에 걸쳐 실온으로 가온하였다. 염화암모늄의 포화 수용액으로 급냉시킨 다음, 메틸 t-뷰틸 에터로 추출하였 다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시킨 다음, 진공에서 농축하였다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 헵테인/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 1.56g(80%)의 표제 화합물을 담황색 오일로서 수득하였다.
MS m/e(%): 180(M+, 68).
(b) (3 RS ,4 RS )-1-벤질-4-(2- 플루오로 - 페닐 )- 피롤리딘 -3- 카복실산 메틸 에스터
Figure 112008039095211-PCT00020
40ml의 다이클로로메테인중의 1.56g(8.66mmol)의 (Z)-3-(4-플루오로-페닐)-아크릴산 메틸 에스터 및 2.26g(9.14mmol)의 N-(메톡시메틸)-N-(트라이메틸실릴메틸)벤질아민(96%, Aldrich)의 용액에 0.066ml(0.87mmol)의 트라이플루오로아세트산을 0℃에서 1ml의 다이클로로메테인중의 용액으로서 첨가하였다. 1시간 후에, 1.03g(4.16mmol)의 N-(메톡시메틸)-N-(트라이메틸실릴메틸)벤질아민(96%, Aldrich)의 또 다른 분획을 첨가하였다. (Z)-3-(4-플루오로-페닐)-아크릴산 메틸 에스터가 완전히 소모된 후, 반응 혼합물을 다이클로로메테인으로 희석한 다음, 탄산나트륨 포화 용액으로 세척하였다. 수층을 2 분획의 다이클로로메테인으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시킨 다음, 진공에서 농축하였다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 헵테인/에틸 아세테 이트)에 의해 정제하여 2.36g(87%)의 표제 화합물을 담황색 오일로서 수득하였다.
MS m/e(%): 314(M+H+, 100).
(c) (+)-4-(4- 플루오로 - 페닐 )- 피롤리딘 -1,3- 다이카복실산 1-t- 뷰틸 에스터 3- 메틸 에스터
Figure 112008039095211-PCT00021
80ml의 1,2-다이클로로에테인중의 7.65g(24.4mmol)의 (3RS,4RS)-1-벤질-4-(2-플루오로-페닐)-피롤리딘-3-카복실산 메틸 에스터 및 3.2ml(29mmol)의 1-클로로에틸 클로로포르메이트의 용액을 50℃에서 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 용매를 증발시켰다. 잔사를 80ml의 MeOH에 재용해시킨 다음, 생성된 용액을 30분 동안 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔류 하이드로클로라이드 염을 50ml의 THF중에 재용해시켰다. 혼합물을 0℃로 냉각한 다음, 3.4ml(24mmol)의 트라이에틸아민 및 30ml의 THF중의 6.4g(29mmol)의 다이-t-뷰틸 다이카보네이트의 용액으로 처리하였다. 90분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 메틸 t-뷰틸 에터 및 물로 희석하였다. 2M 염산 수용액을 첨가하여 수층의 pH를 2로 조정하였다. 층을 분리한 다음, 수층을 2개 분획 이상의 메틸 t-뷰틸 에터로 추출하였다. 합한 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공에서 농축한 다음, 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 5.82g(74%)의 (3RS,4RS)-4-(4-플루오로-페 닐)-피롤리딘-1,3-다이카복실산 1-t-뷰틸 에스터 3-메틸 에스터를 담황색 오일로서 수득하였다.
키랄 HPLC(Chiralpak AD; 헵테인/EtOH 95:5)에 의해 거울상이성체를 분리하여 2.36g의 표제 화합물을 담황색 오일로서 수득하였다.
MS m/e(%): 324(M+H+, 11), 346(M+Na+, 29)
[α]D = +54.98(c=0.422, CHCl3)
(d) (+)-4-(4- 플루오로 - 페닐 )- 피롤리딘 -1,3- 다이카복실산 1-t- 뷰틸 에스터
Figure 112008039095211-PCT00022
1.79g(5.54mmol)의 (+)-4-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-1,3-다이카복실산 1-t-뷰틸 에스터 3-메틸 에스터 및 15ml의 2M 염산 수용액의 혼합물을 4시간 동안 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각한 다음, 3.6ml의 수산화나트륨의 32% 수용액을 첨가하여 염기화하였다. 10ml의 1,4-다이옥세인으로 희석한 다음, 5ml의 1,4-다이옥세인중의 2.42g(11.1mmol)의 다이-t-뷰틸 다이카보네이트의 용액을 첨가하였다. 첨가가 완결된 후, 반응 혼합물을 밤새 실온으로 서서히 가온하였다. 혼합물을 pH 8에서 메틸 t-뷰틸 에터로 추출하였다. 유기층을 1M 수산화나트륨 수용액으로 추출하였다. 0℃의 빙냉된 2M 염산 수용액을 첨가하여 합한 수층의 pH를 1 로 산성화한 다음, 3 분획의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공에서 농축한 다음, 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 1.55g(91%)의 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다.
MS m/e(%): 308([M-H+]-, 100)
[α]D = +31.32(c=0.3768, CHCl3)
(e) (+)-3-(4- 플루오로 - 페닐 )-4- 하이드록시메틸 - 피롤리딘 -1- 카복실산 t- 뷰틸 에스터
Figure 112008039095211-PCT00023
12ml의 THF중의 0.75g(2.4mmol)의 (+)-4-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-1,3-다이카복실산 1-t-뷰틸 에스터의 용액에 THF중의 2.42ml(4.84mmol)의 2M 보레인 다이메틸설파이드 착체 용액을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 15분 동안, 이어서 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 0℃로 냉각한 후, 메탄올을 첨가하여 반응을 급냉시켰다. 가스 폭발이 더 이상 관찰되지 않을 때까지 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔사를 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 0.61g(85%)의 표제 화합물을 무색의 무정형 고체로서 수득하였다.
MS m/e(%): 296(M+H+, 24)
[α]D = +62.40(c=0.423, CHCl3)
중간체 B
(+)-3-(3- 플루오로 - 페닐 )-4- 하이드록시메틸 - 피롤리딘 -1- 카복실산 t- 뷰틸 에스터
Figure 112008039095211-PCT00024
단계 (a)에서 4-플루오로벤즈알데하이드 대신에 3-플루오로벤즈알데하이드를 사용하여 (+)-3-(4-플루오로-페닐)-4-하이드록시메틸-피롤리딘-1-카복실산 t-뷰틸 에스터를 제조하기 위한 상술된 절차에 따라 플래시 크로마토그래피를 실시한 후에 필적하는 수율로 표제 화합물을 담황색의 점성 오일로서 수득하였다.
MS m/e(%): 296(M+H+, 7)
[α]D = +61.86(c=0.892, CHCl3)
중간체 C
(+)-3-(2- 플루오로 - 페닐 )-4- 하이드록시메틸 - 피롤리딘 -1- 카복실산 t- 뷰틸 에스터
Figure 112008039095211-PCT00025
단계 (a)에서 4-플루오로벤즈알데하이드 대신에 2-플루오로벤즈알데하이드를 사용하여 (+)-3-(4-플루오로-페닐)-4-하이드록시메틸-피롤리딘-1-카복실산 t-뷰틸 에스터를 제조하기 위한 상술된 절차에 따라 플래시 크로마토그래피를 실시한 후에 필적하는 수율로 표제 화합물을 회백색의 무정형 고체로서 수득하였다. 단계(c)에서는, 예비 HPLC(Chiralcel OD, 헵테인/EtOH 99:1)에 의해 단계(b)에서 수득된 라세미 혼합물을 분리한 후에 에난티오머적으로 순수한 (+)-1-벤질-4-(2-플루오로-페닐)-피롤리딘-3-카복실산 메틸 에스터를 사용하였다.
MS m/e(%): 295(M+, 7)
[α]D = +72.54(c=0.531, CHCl3)
중간체 D
(+)-3-(4- 클로로 - 페닐 )-4- 하이드록시메틸 - 피롤리딘 -1- 카복실산 t- 뷰틸 에스터
Figure 112008039095211-PCT00026
단계 (a)에서 4-플루오로벤즈알데하이드 대신에 4-클로로벤즈알데하이드를 사용하여 (+)-3-(4-플루오로-페닐)-4-하이드록시메틸-피롤리딘-1-카복실산 t-뷰틸 에스터를 제조하기 위한 상술된 절차에 따라 플래시 크로마토그래피를 실시한 후에 필적하는 수율로 표제 화합물을 무색의 무정형 고체로서 수득하였다.
MS m/e(%): 312(M+H+, 75)
[α]D = +63.80(c=0.635, CHCl3)
중간체 E
(+)-3-(3- 클로로 - 페닐 )-4- 하이드록시메틸 - 피롤리딘 -1- 카복실산 t- 뷰틸 에스터
Figure 112008039095211-PCT00027
단계 (a)에서 4-플루오로벤즈알데하이드 대신에 3-클로로벤즈알데하이드를 사용하여 (+)-3-(4-플루오로-페닐)-4-하이드록시메틸-피롤리딘-1-카복실산 t-뷰틸 에스터를 제조하기 위한 상술된 절차에 따라 플래시 크로마토그래피를 실시한 후에 필적하는 수율로 표제 화합물을 무색의 무정형 고체로서 수득하였다. 단계(c)에서는, 예비 HPLC(Chiralcel OD, 헵테인/EtOH 98:2)에 의해 단계(b)에서 수득된 라세미 혼합물을 분리한 후에 에난티오머적으로 순수한 (+)-1-벤질-4-(3-클로로-페닐)-피롤리딘-3-카복실산 메틸 에스터를 사용하였다.
MS m/e(%): 312(M+H+, 18)
[α]D = +69.19(c=0.597, CHCl3)
중간체 F
(+)-3-(2- 클로로 - 페닐 )-4- 하이드록시메틸 - 피롤리딘 -1- 카복실산 t- 뷰틸 에스터
Figure 112008039095211-PCT00028
단계 (a)에서 4-플루오로벤즈알데하이드 대신에 2-클로로벤즈알데하이드를 사용하여 (+)-3-(4-플루오로-페닐)-4-하이드록시메틸-피롤리딘-1-카복실산 t-뷰틸 에스터를 제조하기 위한 상술된 절차에 따라 플래시 크로마토그래피를 실시한 후에 필적하는 수율로 표제 화합물을 담황색의 무정형 고체로서 수득하였다.
MS m/e(%): 312(M+H+, 100)
[α]D = +90.85(c=0.790, CHCl3)
중간체 G
(+)-3- 하이드록시메틸 -4-o- 톨릴 - 피롤리딘 -1- 카복실산 t- 뷰틸 에스터
Figure 112008039095211-PCT00029
단계 (a)에서 4-플루오로벤즈알데하이드 대신에 o-톨릴벤즈알데하이드를 사용하여 (+)-3-(4-플루오로-페닐)-4-하이드록시메틸-피롤리딘-1-카복실산 t-뷰틸 에스터를 제조하기 위한 상술된 절차에 따라 플래시 크로마토그래피를 실시한 후에 필적하는 수율로 표제 화합물을 담황색의 무정형 고체로서 수득하였다.
MS m/e(%): 292(M+H+, 100)
[α]D = +77.97(c=1.049, CHCl3)
중간체 H
(+)-3- 하이드록시메틸 -4- 페닐 - 피롤리딘 -1- 카복실산 t- 뷰틸 에스터
Figure 112008039095211-PCT00030
단계 (a)에서 4-플루오로벤즈알데하이드 대신에 벤즈알데하이드를 사용하여 (+)-3-(4-플루오로-페닐)-4-하이드록시메틸-피롤리딘-1-카복실산 t-뷰틸 에스터를 제조하기 위한 상술된 절차에 따라 플래시 크로마토그래피를 실시한 후에 필적하는 수율로 표제 화합물을 무색의 무정형 고체로서 수득하였다.
MS m/e(%): 278(M+H+, 10)
[α]D = +71.84(c=0.877, CHCl3)
실시예 1
(+)-3-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질옥시메틸)-4-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘 하이드로클로라이드
(a) (+)-3-(3,5- 비스 - 트라이플루오로메틸 - 벤질옥시메틸 )-4-(4- 플루오로 - 페 닐)- 피롤 리딘-1- 카복실산 t- 뷰틸 에스터
Figure 112008039095211-PCT00031
6ml의 DMF중의 0.17g(0.58mmol)의 (+)-3-(4-플루오로-페닐)-4-하이드록시메틸-피롤리딘-1-카복실산 t-뷰틸 에스터(중간체 A)의 용액에 0.029g(0.60mmol)의 수소화나트륨(광유중 50%)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하였다. 1시간 후, 0.11ml(0.60mmol)의 3,5-비스(트라이플루오로메틸)벤질 브로마이드를 첨가하였다. 실온에서 2.5시간 동안 교반한 다음 10ml의 물로 급냉시키고, 이어서 3 분획의 메틸 t-뷰틸 에터로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시킨 다음, 진공에서 농축하였다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 헵테인/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 0.183g(61%)의 표제 화합물을 무정형 고체로서 수득하였다.
MS m/e(%): 522(M+H+, 100)
[α]D = +20.20(c=1.129, CHCl3)
(b) (+)-3-(3,5- 비스 - 트라이플루오로메틸 - 벤질옥시메틸 )-4-(4- 플루오로 - 페닐 )- 피롤 리딘 하이드로클로라이드
Figure 112008039095211-PCT00032
메탄올중의 염산(3.3mmol)의 1.25M 용액 2.65ml중의 0.17g(0.33mmol)의 (+)-3-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질옥시메틸)-4-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-1-카복실산 t-뷰틸 에스터의 용액을 50℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시켜 0.14g(92%)의 표제 화합물을 무색의 고체로서 수득하였다.
MS m/e(%): 422(M+H+, 100)
[α]D = +29.36(c=0.504, CHCl3)
실시예 2
(+)-3-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질옥시메틸)-4-(3-플루오로-페닐)-피롤리딘 하이드로클로라이드
Figure 112008039095211-PCT00033
단계 (a)에서 중간체 A 대신에 중간체 B를 사용하여 (+)-3-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질옥시메틸)-4-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘 하이드로클로라이드를 제조하기 위한 상술된 절차에 따라 필적하는 수율로 표제 화합물을 담황색 고체로 서 수득하였다.
MS m/e(%): 422(M+H+, 100)
[α]D = +31.60(c=0.446, CHCl3)
실시예 3
(+)-3-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질옥시메틸)-4-(2-플루오로-페닐)-피롤리딘 하이드로클로라이드
Figure 112008039095211-PCT00034
단계 (a)에서 중간체 A 대신에 중간체 C를 사용하여 (+)-3-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질옥시메틸)-4-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘 하이드로클로라이드를 제조하기 위한 상술된 절차에 따라 필적하는 수율로 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다.
MS m/e(%): 422(M+H+, 100)
[α]D = +40.56(c=0.385, CHCl3)
실시예 4
(+)-3-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질옥시메틸)-4-(4-클로로-페닐)-피롤리딘 하이드로클로라이드
Figure 112008039095211-PCT00035
단계 (a)에서 중간체 A 대신에 중간체 D를 사용하여 (+)-3-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질옥시메틸)-4-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘 하이드로클로라이드를 제조하기 위한 상술된 절차에 따라 필적하는 수율로 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다.
MS m/e(%): 438(M+H+, 100)
[α]D = +29.97(c=0.394, CHCl3)
실시예 5
(+)-3-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질옥시메틸)-4-(3-클로로-페닐)-피롤리딘 하이드로클로라이드
Figure 112008039095211-PCT00036
단계 (a)에서 중간체 A 대신에 중간체 E를 사용하여 (+)-3-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질옥시메틸)-4-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘 하이드로클로라이드를 제조하기 위한 상술된 절차에 따라 필적하는 수율로 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다.
MS m/e(%): 438(M+H+, 100)
[α]D = +35.06(c=0.685, CHCl3)
실시예 6
(+)-3-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질옥시메틸)-4-(2-클로로-페닐)-피롤리딘 하이드로클로라이드
Figure 112008039095211-PCT00037
단계 (a)에서 중간체 A 대신에 중간체 F를 사용하여 (+)-3-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질옥시메틸)-4-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘 하이드로클로라이드를 제조하기 위한 상술된 절차에 따라 필적하는 수율로 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다.
MS m/e(%): 438(M+H+, 100)
[α]D = +53.72(c=0.672, CHCl3)
실시예 7
(+)-3-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질옥시메틸)-4-o-톨릴-피롤리딘 하이드로클 로라이드
Figure 112008039095211-PCT00038
단계 (a)에서 중간체 A 대신에 중간체 G를 사용하여 (+)-3-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질옥시메틸)-4-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘 하이드로클로라이드를 제조하기 위한 상술된 절차에 따라 필적하는 수율로 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다.
MS m/e(%): 418(M+H+, 100)
[α]D = +47.53(c=0.962, CHCl3)
실시예 8
(+)-3-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질옥시메틸)-4-페닐-피롤리딘 하이드로클로라이드
Figure 112008039095211-PCT00039
단계 (a)에서 중간체 A 대신에 중간체 H를 사용하여 (+)-3-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질옥시메틸)-4-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘 하이드로클로라이드를 제조하기 위한 상술된 절차에 따라 필적하는 수율로 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다.
MS m/e(%): 404(M+H+, 100)
[α]D = +22.79(c=0.592, CHCl3)
실시예 9
(+)-3-(3,5-다이브로모-벤질옥시메틸)-4-페닐-피롤리딘 하이드로클로라이드
Figure 112008039095211-PCT00040
단계 (a)에서 중간체 A 대신에 중간체 H를 사용하여 (+)-3-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질옥시메틸)-4-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘 하이드로클로라이드를 제조하기 위한 상술된 절차에 따라 필적하는 수율로 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다.
MS m/e(%): 426(M+H+, 100)
[α]D = +39.42(c=0.416, CHCl3)
실시예 10
(+)-3-(3,5-다이메틸-벤질옥시메틸)-4-페닐-피롤리딘 하이드로클로라이드
Figure 112008039095211-PCT00041
단계 (a)에서 중간체 A 대신에 중간체 H를 사용하고 3,5-비스(트라이플루오로메틸)벤질 브로마이드 대신에 3,5-다이메틸벤질 브로마이드를 사용하여 (+)-3-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질옥시메틸)-4-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘 하이드로클로라이드를 제조하기 위한 상술된 절차에 따라 필적하는 수율로 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다.
MS m/e(%): 296(M+H+, 100)
[α]D = +58.67(c=0.375, CHCl3)
실시예 11
(+)-3-(3-플루오로-5-트라이플루오로메틸-벤질옥시메틸)-4-페닐-피롤리딘 하이드로클로라이드
Figure 112008039095211-PCT00042
단계 (a)에서 중간체 A 대신에 중간체 H를 사용하고 3,5-비스(트라이플루오로메틸)벤질 브로마이드 대신에 3-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)벤질 브로마이 드를 사용하여 (+)-3-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질옥시메틸)-4-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘 하이드로클로라이드를 제조하기 위한 상술된 절차에 따라 필적하는 수율로 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다.
MS m/e(%): 354(M+H+, 100)
[α]D = +41.40(c=0.722, CHCl3)
실시예 12
(+)-3-페닐-4-(3-트라이플루오로메틸-벤질옥시메틸)-피롤리딘 하이드로클로라이드
Figure 112008039095211-PCT00043
단계 (a)에서 중간체 A 대신에 중간체 H를 사용하고 3,5-비스(트라이플루오로메틸)벤질 브로마이드 대신에 3-(트라이플루오로메틸)벤질 브로마이드를 사용하여 (+)-3-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질옥시메틸)-4-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘 하이드로클로라이드를 제조하기 위한 상술된 절차에 따라 필적하는 수율로 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다.
MS m/e(%): 336(M+H+, 100)
[α]D = +41.84(c=0.619, CHCl3)
실시예 13
(+)-3-페닐-4-(3-트라이플루오로메톡시-벤질옥시메틸)-피롤리딘 하이드로클로라이드
Figure 112008039095211-PCT00044
단계 (a)에서 중간체 A 대신에 중간체 H를 사용하고 3,5-비스(트라이플루오로메틸)벤질 브로마이드 대신에 3-(트라이플루오로메톡시)벤질 브로마이드를 사용하여 (+)-3-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질옥시메틸)-4-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘 하이드로클로라이드를 제조하기 위한 상술된 절차에 따라 필적하는 수율로 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다.
MS m/e(%): 352(M+H+, 100)
[α]D = +42.31(c=0.643, CHCl3)
실시예 14
(+)-3-(3,5-다이메톡시-벤질옥시메틸)-4-페닐-피롤리딘 하이드로클로라이드
Figure 112008039095211-PCT00045
단계 (a)에서 중간체 A 대신에 중간체 H를 사용하고 3,5-비스(트라이플루오로메틸)벤질 브로마이드 대신에 3,5-(다이메톡시)벤질 브로마이드를 사용하여 (+)- 3-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질옥시메틸)-4-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘 하이드로클로라이드를 제조하기 위한 상술된 절차에 따라 필적하는 수율로 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다.
MS m/e(%): 328(M+H+, 100)
[α]D = +43.53(c=0.611, CHCl3)
실시예 15
(+)-3-페닐-4-(2-트라이플루오로메틸-벤질옥시메틸)-피롤리딘 하이드로클로라이드
Figure 112008039095211-PCT00046
단계 (a)에서 중간체 A 대신에 중간체 H를 사용하고 3,5-비스(트라이플루오로메틸)벤질 브로마이드 대신에 2-(트라이플루오로메틸)벤질 브로마이드를 사용하여 (+)-3-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질옥시메틸)-4-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘 하이드로클로라이드를 제조하기 위한 상술된 절차에 따라 필적하는 수율로 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다.
MS m/e(%): 336(M+H+, 100)
[α]D = +40.40(c=0.654, CHCl3)
실시예 16
(+)-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질)-((3R,4R)-4-페닐-피롤리딘-3-일메틸)-아 민 다이하이드로클로라이드
(a) (+)-(3R,4R)-3- 아미노메틸 -4- 페닐 - 피롤리딘 -1- 카복실산 t- 뷰틸 에스터
Figure 112008039095211-PCT00047
35ml의 다이클로로메테인중의 2.00g(7.21mmol)의 (+)-(3R,4R)-3-하이드록시메틸-4-페닐-피롤리딘-1-카복실산 t-뷰틸 에스터(중간체 H) 및 1.11ml(7.94mmol)의 트라이에틸아민의 용액에 0.59ml(7.6mmol)의 메테인설포닐 클로라이드를 0℃에서 적가하였다. 첨가 완결 후, 반응 혼합물을 30분 동안 실온으로 가온하였다. 물로 급냉시킨 다음, 2 분획의 메틸 t-뷰틸 에터로 추출하였다. 합한 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시킨 다음 진공에서 농축하여 2.57g(100%)의 조 (3R,4R)-3-메테인설포닐옥시메틸-4-페닐-피롤리딘-1-카복실산 t-뷰틸 에스터를 수득하였으며, 이를 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
8ml의 다이메틸설폭사이드중의 1.30g(3.66mmol)의 조 (3R,4R)-3-메테인설포닐옥시메틸-4-페닐-피롤리딘-1-카복실산 t-뷰틸 에스터 및 357mg(5.49mmol)의 나트륨 아지드의 혼합물을 120℃에서 5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 탄산나트륨의 0.2M 수용액으로 희석한 다음, 2 분획의 메틸 t-뷰틸 에터로 추출하였다. 합한 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시킨 다음, 진공에서 농축하여 1.07g(97%)의 조 (3R,4R)-3-아지도메틸-4-페닐-피롤리딘- 1-카복실산 t-뷰틸 에스터를 수득하였다. 이 물질을 17.5ml의 THF중에 용해시킨 다음, 975mg(3.71mmol)의 트라이페닐포스핀 및 1.2ml의 물로 처리하였다. 실온에서 20시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 메틸 t-뷰틸 에터로 희석한 다음, 3 분획의 염화암모늄의 반-포화 수용액으로 세척하였다. 합한 수층을 2M 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 염기화시킨 다음, 3 분획의 메틸 t-뷰틸 에터로 추출하였다. 합한 유기층을 황산나트륨상에서 건조시킨 다음 진공에서 농축하여 0.74g(75%)의 조 표제 화합물을 무색의 무정형 고체로서 수득하였다.
MS m/e(%): 277(M+H+, 21)
[α]D = +52.30(c=0.579, CHCl3)
(b) (3R,4R)-3-[(3,5- 비스 - 트라이플루오로메틸 - 벤조일아미노 )- 메틸 ]-4- 페닐 - 피롤리딘 -1- 카복실산 t- 뷰틸 에스터
Figure 112008039095211-PCT00048
6.5ml의 다이클로로메테인중의 0.36g(1.3mmol)의 (+)-(3R,4R)-3-아미노메틸-4-페닐-피롤리딘-1-카복실산 t-뷰틸 에스터 및 0.22ml(1.6mmol)의 트라이에틸아민의 용액에 0.26ml(1.4mmol)의 3,5-비스(트라이플루오로메틸)벤조일 클로라이드를 0℃에서 첨가하였다. 첨가 완결 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온한 다음, 1시간 동안 교반하였다. 물로 급냉시킨 다음, 1M 수산화나트륨 수용액으로 염기화시킨 다음, 3 분획의 메틸 t-뷰틸 에터로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시킨 다음, 진공에서 농축하였다. 이를 플래시 컬럼 크로마토그래피하여 0.62g(92%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
MS m/e(%): 517(M+H+, 21)
(c)(+)-(3,5- 비스 - 트라이플루오로메틸 -벤질)-((3R,4R)-4- 페닐 - 피롤리딘 -3- 일메틸 )-아민 다이하이드로클로라이드
Figure 112008039095211-PCT00049
6ml의 톨루엔중의 0.29g(0.57mmol)의 (3R,4R)-3-[(3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤조일아미노)-메틸]-4-페닐-피롤리딘-1-카복실산 t-뷰틸 에스터 및 0.28ml의 보레인 다이메틸설파이드 착체의 2M THF 용액(0.56mmol)의 혼합물을 20시간 동안 환류 가열하였다. 0.28ml의 보레인 다이메틸설파이드 착체의 2M THF 용액(0.56mmol)의 또 다른 분획을 첨가한 후, 혼합물을 추가로 1시간 동안 더 환류 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 1ml의 메탄올을 첨가한 다음, 혼합물을 30분 동안 환류 가열하였다. 진공에서 농축한 다음 플래시 컬럼 크로마토그래피하여 표제 화합물의 유리 염기를 수득하였다. 이를 염산의 1.25M 용액에 용해시킨 다음 진공에서 농축하여 91mg(34%)의 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다.
MS m/e(%): 403(M+H+, 100)
[α]D = +12.60(c=0.500, MeOH)
실시예 17
(3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질)-메틸-((3R,4R)-4-페닐-피롤리딘-3-일메틸)-아민 다이하이드로클로라이드
(a) (3R,4R)-3-{[(3,5- 비스 - 트라이플루오로메틸 - 벤조일 )- 메틸 -아미노]- 메틸 }-4- 페닐 - 피롤리딘 -1- 카복실산 t- 뷰틸 에스터
Figure 112008039095211-PCT00050
4ml의 DMF중의 0.20g(0.39mmol)의 (3R,4R)-3-[(3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤조일아미노)-메틸]-4-페닐-피롤리딘-1-카복실산 t-뷰틸 에스터(Ib의 실시예 20)의 용액에 20mg(0.42mmol)의 수소화나트륨(광유중 50%)을 실온에서 첨가하였다. 30분 후, 0.027ml(0.42mmol)의 메틸 요오다이드를 첨가한 다음, 2시간 동안 계속 교반하였다. 물로 급냉시킨 다음, 2 분획의 메틸 t-뷰틸 에터로 추출하였다. 합한 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시킨 다음, 진공에서 농축하였다. 이를 플래시 컬럼 크로마토그래피하여 0.19g(93%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
MS m/e(%): 531(M+H+, 22)
(b) (3,5- 비스 - 트라이플루오로메틸 -벤질)- 메틸 -((3R,4R)-4- 페닐 - 피롤리딘 -3- 일메 틸 )-아민 다이하이드로클로라이드
Figure 112008039095211-PCT00051
2ml의 톨루엔중의 0.12g(0.23mmol)의 (3R,4R)-3-{[(3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤조일)-메틸-아미노]-메틸}-4-페닐-피롤리딘-1-카복실산 t-뷰틸 에스터 및 0.11ml의 보레인 다이메틸설파이드 착체의 2M THF 용액(0.22mmol)의 혼합물을 20시간 동안 환류 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 2M 염산 수용액을 첨가한 다음, 혼합물을 30분 동안 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 1M 염산 수용액으로 희석한 다음, 2 분획의 메틸 t-뷰틸 에터로 세척하였다. 합한 유기층을 1M 염산 수용액으로 추출하였다. 합한 수층을 2M 수산화나트륨 수용액으로 염기화시킨 다음, 3 분획의 다이클로로메테인으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨상에서 건조시킨 다음 진공에서 농축하였다. 이를 플래시 컬럼 크로마토그래피하여 표제 화합물의 유리 염기를 수득하였다. 이 물질을 따뜻한 메틸 t-뷰틸 에터로 연마하여 추가로 정제하여 여과한 다음, 여액을 진공에서 농축하였다. 생성물을 염산의 1.25M 용액중에 용해시킨 다음, 진공에서 농축하여 55mg(50%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
MS m/e(%): 417(M+H+, 100)

Claims (12)

  1. 하기 화학식 I의 화합물의 시스-유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 산 부가염:
    [화학식 I]
    Figure 112008039095211-PCT00052
    상기 식에서,
    R1은 수소, 할로겐 또는 저급 알킬이고;
    R2 및 R3은 서로 독립적으로 수소, 할로겐, CN, 할로겐으로 치환된 저급 알킬 또는 할로겐으로 치환된 저급 알콕시이고;
    X는 -O- 또는 -N(R)-이며;
    R은 수소 또는 저급 알킬이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 IA의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 산 부가염:
    [화학식 IA]
    Figure 112008039095211-PCT00053
    상기 식에서,
    R1은 수소, 할로겐 또는 저급 알킬이며;
    R2 및 R3은 서로 독립적으로 수소, 할로겐, CN, 할로겐으로 치환된 저급 알킬 또는 할로겐으로 치환된 저급 알콕시이다.
  3. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 IB의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 산 부가염:
    [화학식 IB]
    Figure 112008039095211-PCT00054
    상기 식에서,
    R1은 수소, 할로겐 또는 저급 알킬이고;
    R2 및 R3은 서로 독립적으로 수소, 할로겐, CN, 할로겐으로 치환된 저급 알킬 또는 할로겐으로 치환된 저급 알콕시이며;
    R은 수소 또는 저급 알킬이다.
  4. 제 2 항에 있어서,
    하기의 화학식 IA의 화합물:
    (+)-3-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질옥시메틸)-4-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘,
    (+)-3-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질옥시메틸)-4-(3-플루오로-페닐)-피롤리딘,
    (+)-3-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질옥시메틸)-4-(2-플루오로-페닐)-피롤리딘,
    (+)-3-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질옥시메틸)-4-(4-클로로-페닐)-피롤리딘,
    (+)-3-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질옥시메틸)-4-(3-클로로-페닐)-피롤리딘,
    (+)-3-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질옥시메틸)-4-(2-클로로-페닐)-피롤리딘,
    (+)-3-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질옥시메틸)-4-o-톨릴-피롤리딘,
    (+)-3-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질옥시메틸)-4-페닐-피롤리딘,
    3-(3,5-다이브로모-벤질옥시메틸)-4-페닐-피롤리딘,
    (+)-3-(3,5-다이메틸-벤질옥시메틸)-4-페닐-피롤리딘,
    (+)-3-(3-플루오로-5-트라이플루오로메틸-벤질옥시메틸)-4-페닐-피롤리딘,
    (+)-3-페닐-4-(3-트라이플루오로메틸-벤질옥시메틸)-피롤리딘,
    (+)-3-(3,5-다이플루오로-벤질옥시메틸)-4-페닐-피롤리딘,
    (+)-3-페닐-4-(3-트라이플루오로메톡시-벤질옥시메틸)-피롤리딘,
    (+)-3-(3-다이플루오로메톡시-벤질옥시메틸)-4-페닐-피롤리딘,
    (+)-3-(3,5-다이메톡시-벤질옥시메틸)-4-페닐-피롤리딘,
    (+)-3-(4-페닐-피롤리딘-3-일메톡시메틸)-벤조나이트릴,
    페닐-4-(4-트라이플루오로메틸-벤질옥시메틸)-피롤리딘, 또는
    (+)-3-페닐-4-(2-트라이플루오로메틸-벤질옥시메틸)-피롤리딘.
  5. 제 3 항에 있어서,
    하기의 화학식 IB의 화합물:
    (+)-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질)-((3R,4R)-4-페닐-피롤리딘-3-일메틸)-아민 다이하이드로클로라이드, 또는
    (3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질)-메틸-((3R,4R)-4-페닐-피롤리딘-3-일메틸)-아민 다이하이드로클로라이드.
  6. (a) 하기 화학식 II의 화합물을 수소화나트륨 및 하기 화학식 III의 화합물과 반응시킨 다음, HCl 또는 트라이플루오로아세트산과 같은 산으로 처리하여 하기 화학식 IAA의 화합물을 수득하는 단계:
    [화학식 II]
    Figure 112008039095211-PCT00055
    [화학식 III]
    Figure 112008039095211-PCT00056
    [화학식 IAA]
    Figure 112008039095211-PCT00057
    [상기 식들에서,
    X는 Cl, Br 또는 I이며,
    R1 내지 R3은 제 1 항에서 정의된 바와 같다]; 또는
    (b) 하기 화학식 XII의 화합물을 톨루엔중의 보레인 다이메틸설파이드 착체의 THF 용액에 이어서 HCl 또는 트라이플루오로아세트산과 같은 산과 반응시켜 하기 화학식 IB1의 화합물을 수득하는 단계:
    [화학식 XII]
    Figure 112008039095211-PCT00058
    [화학식 IB1]
    Figure 112008039095211-PCT00059
    [상기 식들에서,
    각 치환체들은 제 1 항에서 정의된 바와 같다]; 또는
    (c) 하기 화학식 XII의 화합물을 메틸요오다이드와 같은 알킬화제와 반응시켜 하기 화학식 XIII의 화합물을 수득하고, 계속하여 이를 톨루엔중의 보레인 다이메틸설파이드 착체의 THF 용액에 이어서 HCl 또는 트라이플루오로아세트산과 같은 산과 반응시켜 하기 화학식 IB2의 화합물을 수득하는 단계:
    [화학식 XII]
    Figure 112008039095211-PCT00060
    [화학식 XIII]
    Figure 112008039095211-PCT00061
    [화학식 IB2]
    Figure 112008039095211-PCT00062
    [상기 식들에서,
    각 치환체들은 제 1 항에서 정의된 바와 같다]; 및
    경우에 따라서는, 수득된 화합물을 약학적으로 허용되는 산 부가염으로 전환시키는 단계
    를 포함하는, 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 산 부가염의 제조 방법.
  7. 제 1 항에 있어서,
    제 6 항의 방법 또는 그와 등가의 방법에 의해 제조된 화합물.
  8. 제 1 항에 따른 하나 이상의 화합물 및 약학적으로 허용되는 부형제를 함유하는 약제.
  9. 제 8 항에 있어서,
    세로토닌 수송체(SERT) 억제제를 기본으로 하는 질병을 치료하기 위한 약제.
  10. 제 8 항 또는 제 9 항에 있어서,
    질병이 불안증 또는 우울증인 약제.
  11. 불안증 또는 우울증 치료용 약제를 제조하기 위한 제 1 항의 화합물의 용도.
  12. 상술된 바와 같은 본 발명.
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