KR20080060463A - Ｘ선불투과성 색전물질의 제조방법 및 그 방법에 의한ｘ선불투과성 색전물질 - Google Patents
Ｘ선불투과성 색전물질의 제조방법 및 그 방법에 의한ｘ선불투과성 색전물질 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 폴리아세트산비닐 또는 표면가수분해방법으로 제조된 폴리비닐알코올 미세구를 요오드 및 요오드화칼륨 수용액에 침지하고 부분 환원 시켜 요오드 복합체를 형성함으로써 X선 불투과성이 부여된 X선 불투과성 색전물질의 제조방법 및 그 방법에 의해 제조된 X선 불투과성 색전물질에 관한 것이다.
본 발명에 따른 X선 불투과성 색전물질의 제조방법에 의하면 액상 조영제를 사용하지 않아 생체내 재흡수로 인한 문제를 해결하고 정확한 정량적 혈류의 측정이 가능하며 혈관의 폐색정도를 정확히 파악할 수 있는 색전물질을 제공할 수 있는 장점이 있다.
색전물질, X선 불투과성
Description
도 1은 불균일계표면비누화반응에 의해 제조된 PVA/PVAc 미세구의 광학현미경사진이다.
도 2는 불균일계표면비누화반응에 의해 제조된 PVA 미세구의 광학현미경사진이다.
도 3은 본 발명에 따른 요오드화된 PVA/PVAc 미세구의 광학현미경사진이다.
도 4는 본 발명에 따른 요오드화된 PVA/PVAc 미세구의 주사전자현미경사진이다.
도 5는 본 발명에 따른 요오드화된 PVA 미세구의 광학현미경사진이다.
도 6은 본 발명에 따라 표면의 요오드복합체를 환원시켜 제거한 PVA/PVAc 미세구의 광학현미경 사진이다.
도 7은 본 발명에 따른 X선불투과성 PVA/PVAc 미세구의 X선 조영후의 이미지를 나타내는 사진이다.
본 발명은 색전물질로(embolic material)로 사용되는 폴리비닐알코올(Poly Vinyl Alcohol: 이하 'PVA'라 한다.)의 전구체인 단분산성 폴리아세트산비닐(Poly Vinyl Aacetate:이하 'PVAc'라 한다.)미세구를 제조하고 미세구의 표면 및 내부에 요오드 복합체를 형성하여 X-선 불투과성을 부여하는 제조 방법에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 요오드(I2) 및 요오드화칼륨(KI) 수용액에 PVAc 또는 표면가수분해 방법으로 제조된 PVA 미세구를 침지하고 부분 환원시켜 수계 또는 생체내에서 요오드의 방출을 억제한 X-선 불투과성 색전물질을 제조하는 방법에 관한 것이다.
색전술(塞栓術, embolization)은 그 위치가 외과 수술로는 치료할 수 없는 부분에 존재하는 병변의 혈류 속에 특정 물질을 주입하여 혈류를 차단함으로써, 혈관질환을 치료하고, 과혈류에 의한 증상을 완화시키며, 수술시 출혈을 방지하는 등의 치료기법이다. 예컨대, 색전술은 혈관분포가 많은 과혈관성(hypervascular) 종양, 동정맥기형(arteriovenous malformation, AVM), 자궁근종(uterine fibroid) 등의 혈관 병변이나, 외상성 또는 결핵과 같은 염증성 출혈의 치료에 많이 이용되며, 이러한 색전술 시술 시 혈류를 차단하기 위해 주입되는 특정 물질을 색전물질(embolic material)이라고 한다.
이러한 색전 재료로는 금속 코일(metalic coil), 액상조직접착제(liquid tissue adhesive), 바륨함침 사일라스틱복(barium impregnated silastic balls), 메타크릴레이트(methacrylate), 스테인레스강(stainless steel), 근(muscle) 및 입자상 물질(particulated material) 등을 포함한 여러 재료들이 개발되었는데, 1970년대 이후부터는 PVA가 많이 이용되고 있다.
이상적인 색전 재료는 생체적합성이 우수한 물질이어야 하며 높은 치료효과 및 예측이 가능하도록 병변 혈관 부위에 효과적으로 도달해야 하며, 보편적인 임상 이용을 위해서 취급 및 주입이 용이해야 하고, 영구적인 색전 효과 및 균일한 크기분포를 가져야 하며, 비이온성 조형제 내에서 균일한 현탁을 형성해야 한다. PVA 입자는 상기의 요구조건을 만족하는 재료로서 임상에서 주로 이용되고 있다.
대부분 입자형 색전재료의 경우, 그 입자의 외관이 불규칙하고 크기 분포가 고르지 않은 문제가 있다. 이러한 문제를 해결하기 위해 다양한 재료를 사용하여 구형의 입자를 제조하는 방법이 제시되고 있다. 천연소재를 사용하여 새로운 입자색전물로서 알기네이트, 젤라틴, 키토산과 같은 미세구를 제조하는 방법이 제시되고 있으나 이러한 물질은 생체 내 재흡수로 인해 혈액의 재소통(recanalization)의 문제를 야기한다. 혈액재소통의 문제를 해결하며 균일한 크기의 미세구형 PVA 색전물질 제조에 관한 특허들이 보고되고 있다. [한국특허, 등록번호 10-0205633-0000, 10-0335866-0000 출원번호 1998-0037498, 미국특허, 등록번호 6,191,193 B1]
일반적으로, 금속으로 구성된 색전용 코일[미국특허, 07/771,013, 806,979, 949,094)과는 다르게 고분자로 이루어진 혈관내 삽입물 들은 자체 조영 능력이 없기 때문에 은나노물질[한국특허, 출원번호 2005-0032097, 등록번호 20-0387797], 텅스텐 충진[미국특허, 9/224,443], 미세도관(microcatheter) 말단부의 금속도금[이탈리아특허, 21123], 초음파에 의해 검출가능한 물질[영국특허, 9616301, 미국특허, 08-3956801], 바륨조영제로서 씨티촬영용[한국특허, 공개번호 특2000-0065649], 대장, 소장 검사용 X선조영제[일본특허, 92-302811], 조영능개선[한국특허, 특1993-0002789], 치과용 조성물[한국특허, 공개번호 특2000-0067112] 그리고 요오드계 화합물 함유 조영제[독일특허 P3739098.8, P3739098.9, P3731542.0, 미국특허, 443,869] 등의 조성물과 혼합하여 사용되고 있다.
특히 현재 많이 사용되고 있는 PVA 입자형 색전물질의 경우 요오드화합물로 구성된 조영제에 현탁하여 사용되는데, 색전물질과 조영제의 비중차이에 의한 현탁불안정성, 요오드화합물의 생체안전성 그리고 조영제에 색전물질이 팽윤되고 부분적으로 용해되는 문제점이 있다. 특히 PVA의 조영제 내에서의 팽융/용해 거동은 입자표면의 점착성을 증가시키고 입자간의 빈번한 회합, 최종적으로는 미세도관을 통한 동맥주입 시 도관의 막힘을 유발하기 때문에 시술상의 불편을 피할 수 없다. 이러한 문제를 해결하기 위해 포름알데하이드 또는 글루타르알데하이드와 같은 가교제를 사용하여 PVA 입자의 표면을 경화함으로써 팽윤/용해 거동을 제어하여 미세도관의 막힘을 해소하려 하나 사용된 알데하이드계 화합물은 체내에서 부작용을 유발하는 문제가 있다.
본 발명이 이루고자하는 기술적 과제는 단분산성 PVAc, 또는 PVA 미세구에 요오드 복합체를 형성함으로써 X-선 불투과성을 부여하는 것을 특징을 하는 X-선 불투과성 색전물질의 제조방법을 제공하는데 있다.
본 발명이 이루고자하는 다른 기술적 과제는 단분산성 PVAc, 또는 PVA 미세구에 요오드 복합체를 형성하는 방법에 의해 제조된 X-선 불투과성 색전물질을 제공하는데 있다.
상기 목적을 달성하기 위한 본 발명에 따른 X-선 불투과성 색전물질의 제조방법은 고분자 입자를 요오드 또는 요오드화칼륨 수용액 혹은 요오드 및 요오드화칼륨 수용액에 침지하여 요오드 복합체를 형성함으로써 X선 불투과성을 부여하는 것을 특징으로 한다.
또한, 목적을 달성하기 위한 본 발명에 따른 X-선 불투과성 색전물질은 고분자 입자를 요오드 또는 요오드화칼륨 수용액 혹은 요오드 및 요오드화칼륨 수용액에 침지하여 요오드 복합체를 형성하는 방법에 의해 제조된 것을 특징으로 한다.
이하에서는 본 발명의 구체적인 실시예를 도면을 참조하여 상세히 설명하도록 한다.
입자형 색전물질은 혈관성 질환의 종류에 따라 그 직경이 수십 마이크로미터에서 수백 마이크로미터로 조절되어야 하며 혈관의 선택적 폐색을 위해 크기의 분포가 매우 좁아야 한다. 또한 혈관 벽면의 염증성 반응을 최소화하기 위해 표면이 생체적합성이 있는 물질로 구성되어야 한다. 이러한 재료에 방사선불투과성(radiopacity)을 부여하기 위해서 주변과 밀도가 다른 물질이 혼입되어 있거나(초음파진단), X선불투과성을 위해 전자밀도가 높은 물질, 또는 PET을 이용한 진단 에서 방사선동위원소를 사용하는 방법이 있다.
본 발명은 기존의 방법과는 다르게 요오드 복합체를 고분자 입자 내에 형성하여 X선불투과성을 부여하는 것으로, 사용되는 고분자 입자는 중합법 중 유화중합, 분산중합 및 현탁중합 또는 분산법으로 제조 가능한 수백 나노미터에서 수천 마이크로미터의 직경을 갖는 입자가 될 수 있으며 요오드/요오드화칼륨 수용액에 침지되어 I3 -, I5 -, I7 - 등의 복합체를 형성할 수 있는 입자이어야 한다.
그 예로서 PVA, PVAc, 폴리에틸렌비닐알콜 공중합체, 폴리젖산, 폴리락타이드글리콜라이드 공중합체, 폴리에틸렌옥사이드, 셀룰로오스아세테이트, 폴리메타크릴레이트, 폴리에틸렌-비닐아세테이트 공중합체, 폴리비닐피롤리돈, 폴리카프로락톤, 폴리하이드록시에틸메타크릴레이트 및 공중합체, 콜라겐, 젤라틴, 케라틴, 알기네이트 및 알긴산, 키틴 및 키토산등이 있다.
이하에서는 그 대표적인 예인 폴리아세트산비닐(PVAc) 또는 폴리비닐알코올(PVA) 입자를 이용한 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 구체적으로 살펴본다. 다만 이는 발명의 이해를 돕기 위한 것으로 본 발명이 하기 실시 예에만 한정되는 것은 아니다.
[실시예 1]
온도계 및 냉각탑이 장착된 250㎖ 용량의 2구 플라스크에 수산화나트륨 8.75g, 황산나트륨 8.75, 및 메탄올 8g을 함유하는 알칼리 수용액 100ml을 넣고 황 산나트륨을 사용하여 분리된 폴리아세트산비닐 입자(입자의 직경: 100 ~ 125 ㎛, 다분산성 지수: 1.03, 수평균중합도: 8,300) 0.5g을 현탁시킨 후 40 ℃에서 자석교반기를 사용하여 교반하면서 4시간 동안 비누화하였다. 반응이 끝난 후 반응액을 과냉각된 증류수에 부어 1시간 교반하고 유리여과장치로 여과한 후 여과물을 과량의 증류수로 세척하고 여과하는 과정을 3차례 반복한 후 40℃ 진공 하에서 1일간 건조하여 비누화도 38%, 입자 직경 100~125㎛, 다분산성 지수 1.03의 표면이 폴리비닐알코올로 변환된 구형 폴리아세트산비닐 입자를 얻었다.
실시예 1은 본 발명에 따른 X선 불투과성 색전물질의 제조방법에 사용되는 고분자 입자의 제조방법을 나타내는 것으로 폴리아세트산비닐 입자의 표면을 부분 가수분해하여 그 표면이 폴리비닐알코올로 변환된 구형 폴리아세트산비닐 입자를 얻는 방법을 나타내고 있으며 도 1은 실시예 1에 의해 제조된 PVA/PVAc 미세구의 광학현미경 사진이다.
[실시예 2]
온도계 및 냉각탑이 장착된 250 ㎖ 용량의 2구 플라스크에 수산화나트륨 8.75 g, 황산나트륨 8.75, 및 메탄올 8g을 함유하는 알칼리 수용액 100 ml을 넣고 황산나트륨을 사용하여 분리된 폴리아세트산비닐 입자(입자의 직경: 100 ~ 125 ㎛, 다분산성 지수: 1.03, 수평균중합도: 8,300) 0.5g을 현탁시킨 후 40 ℃에서 자석교반기를 사용하여 교반하면서 48시간 동안 비누화하였다. 반응이 끝난 후 반응액을 과냉각된 증류수에 부어 1시간 교반하고 유리여과장치로 여과한 후 여과물을 과 량의 증류수로 세척하고 여과하는 과정을 3차례 반복한 후 40℃ 진공 하에서 1일간 건조하여 비누화도 99% 이상, 입자 직경 100 ~ 125 ㎛, 다분산성 지수 1.03의 PVA 입자를 얻었다.
실시예 2는 본 발명에 따른 X선 불투과성 색전물질의 제조방법에 사용되는 고분자 입자의 제조방법을 나타내는 것으로 폴리아세트산비닐 입자를 가수분해하여 폴리비닐알코올로 변환된 구형 폴리비닐알코올 입자를 얻는 방법을 나타내고 있으며 도 2는 실시예 2에 의해 제조된 PVA 미세구의 광학현미경 사진이다.
[실시예 3]
가수분해된 입자(비누화도 38 %) 0.5g을 요오드 농도 2x10-3 mol/L 그리고 요오드화칼륨 농도 4x10-3 mol/L 수용액 50 ml에 침지하고 상온에서 자석교반기를 사용하여 48시간 동안 교반한다. 요오드화된 입자를 여과하고 상온에서 증류수로 1시간 동안 교반하여 표면에 흡착된 요오드를 제거한다. 이 후 재여과하고 여과물을 상온에서 24시간 동안 방치하여 건조한다.
실시예 3은 실시예 1에 의해 제조된 구형 폴리아세트산비닐 입자를 요오드화 하여 X선 불투과성 색전물질을 제조하는 방법을 나타내고 있으며 도3 및 도4는 실시예 3에 의해 제조된 요오드화된 PVA/PVAc 미세구의 광학현미경 사진이다.
[실시예 4]
가수분해된 입자(비누화도 99 % 이상) 0.5g을 요오드 농도 2x10-3 mol/L 그리고 요오드화칼륨 농도 4x10-3 mol/L 수용액 50 ml에 침지하고 상온에서 자석교반기를 사용하여 48시간 동안 교반한다. 요오드화된 입자를 여과하고 상온에서 증류수로 1시간 동안 교반하여 표면에 흡착된 요오드를 제거한다. 이 후 재여과하고 여과물을 상온에서 24시간 동안 방치하여 건조한다.
실시예4는 실시예 2에 의해 제조된 구형 폴리비닐알코올 입자를 요오드화 하여 X선 불투과성 색전물질을 제조하는 방법을 나타내고 있으며 도5는 실시예 4에 의해 제조된 요오드화된 PVA 미세구의 광학현미경 사진이다.
[실시예 5]
요오드화된 비누화도가 38 %인 입자 0.5 g을 100 ml 아황산나트륨(10 wt%) 수용액에 48시간 상온에서 침지하고 교반한다. PVA층의 요오드 복합체가 완전히 환원되어 제거된 후 증류수로 3차례 수세와 여과를 반복하고 얻어진 여과물을 상온에서 24시간 건조한다.
실시예 5에 의해 제조된 입자의 광학현미경 사진인 도6과 X선 조영 후 나온 이미지를 나타내는 도7로부터 방사선 불투과성이 부여된 입자가 만들어 졌음을 확인하였다.
이상에서 본 발명에 대한 기술사상을 첨부 도면과 함께 서술하였지만 이는 본 발명의 바람직한 실시예를 예시적으로 설명한 것이지 본 발명을 한정하는 것은 아니다. 또한 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자라면 누구나 본 발명의 기술적 사상의 범주를 이탈하지 않는 범위 내에서 다양한 변형 및 모방이 가능함은 명백한 사실이다.
본 발명에 따른 X선불투과성 색전물질의 제조방법에 의하면 고분자 재료에 간단한 방법으로 요오드 복합체를 형성하여 입자로 제조함으로써 동정맥기형, 암, 자궁근종 등의 비침습적 시술방법인 색전술의 재료로 사용 시 혈관의 폐색 정도 및 초선택적 색전능 평가, 액상 조영제를 사용하지 않고 상시 폐색됨을 검증할 수 있으며 항암제, 성장인자/반성장인자, 호르몬, 단백질 등의 기능성 약제를 함유시켜 병변을 치료 할 때 장기에 치료제인 입자가 적절히 도달했는가를 간단히 평가할 수 있는 장점이 있다.
또한 액상 조영제를 사용할 경우 발생할 수 있는 조직으로의 확산 및 재순환 문제를 피할 수 있고 조영제의 체내 흡수 내지는 농도 희박화 때문에 투입 직후 신속히 진단해야 하는 문제가 없어지고 시각적으로 입자의 조직에 대한 살포를 관찰할 수 있으며 정확한 정량적 혈류의 측정이 가능한 장점이 있다.
Claims (7)
- 고분자 입자를 요오드 또는 요오드화칼륨 수용액에 침지하여 요오드 복합체를 형성함으로써 X선 불투과성을 부여하는 것을 특징으로 하는 X선 불투과성 색전물질의 제조방법.
- 제 1 항에 있어서, 상기 고분자는PVA, PVAc, 폴리에틸렌비닐알콜 공중합체, 폴리젖산, 폴리락타이드글리콜라이드 공중합체, 폴리에틸렌옥사이드, 셀룰로오스아세테이트, 폴리메타크릴레이트, 폴리에틸렌-비닐아세테이트 공중합체, 폴리비닐피롤리돈, 폴리카프로락톤, 폴리하이드록시에틸메타크릴레이트 및 공중합체, 콜라겐, 젤라틴, 케라틴, 알기네이트 및 알긴산, 키틴 및 키토산인 것을 특징으로 하는 X선 불투과성 색전물질의 제조방법.
- 제1항에 있어서, 상기 고분자는표면이 PVA로 변환된 구형 PVAc 입자인 것을 특징으로 하는 X선 불투과성 색전물질의 제조방법.
- 제1항에 있어서, 상기 고분자는입자의 크기가 100 nm ~ 3000 um 인 것을 특징으로 하는 X선 불투과성 색전물질의 제조방법.
- 제1항에 있어서, 상기 요오드 복합체는상기 고분자 입자의 코어에만 형성된 것을 특징으로 하는 X선 불투과성 색전물질의 제조방법.
- 제1항에 있어서, 상기 요오드 복합체는상기 고분자 입자의 표면 및 코어에 모두 형성된 것을 특징으로 하는 X선 불투과성 색전물질의 제조방법.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 하나의 항에 의한 방법에 의해 제조된 X선 불투과성 색전물질
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101857984B (zh) * | 2009-04-13 | 2012-02-29 | 中国纺织科学研究院 | 一种甲壳质或其衍生物与聚乙烯醇的复合纤维及其制造方法 |
| CN103720711A (zh) * | 2012-10-10 | 2014-04-16 | 上海工程技术大学 | 一种制备两亲性壳聚糖基纳米碘消毒剂的方法 |
| KR101981740B1 (ko) * | 2017-12-20 | 2019-08-28 | 한스바이오메드 주식회사 | 체내 삽입형 미립자 및 이의 제조방법 |
| CN114288461A (zh) * | 2021-12-17 | 2022-04-08 | 上海市第一人民医院 | 一种新型多功能栓塞物的制备和同步修饰方法 |
-
2006
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