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KR20080058416A - 피라졸 유도체, 당해 화합물을 함유하는 조성물 및사용방법 - Google Patents

피라졸 유도체, 당해 화합물을 함유하는 조성물 및사용방법

Info

Publication number
KR20080058416A
KR20080058416A KR1020087009336A KR20087009336A KR20080058416A KR 20080058416 A KR20080058416 A KR 20080058416A KR 1020087009336 A KR1020087009336 A KR 1020087009336A KR 20087009336 A KR20087009336 A KR 20087009336A KR 20080058416 A KR20080058416 A KR 20080058416A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
ethyl
patient
compound
diabetes
administering
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
KR1020087009336A
Other languages
English (en)
Inventor
엠마 알. 파미
위성 슝
졘 궈
린다 브록쿠니어
Original Assignee
머크 앤드 캄파니 인코포레이티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 머크 앤드 캄파니 인코포레이티드 filed Critical 머크 앤드 캄파니 인코포레이티드
Publication of KR20080058416A publication Critical patent/KR20080058416A/ko
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics

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Abstract

본 발명은 나프틸 그룹이 결합된 피라졸에 관한 것이다. 당해 화합물은 2형 당뇨병 및 관련 상태 치료에 유용하다. 약제학적 조성물 및 치료방법도 포함된다.

Description

피라졸 유도체, 당해 화합물을 함유하는 조성물 및 사용방법{Pyrazole derivatives, compositions containing such compounds and methods of use}
본 발명은 피라졸 유도체, 당해 화합물을 함유하는 조성물 및 2형 당뇨병 및 관련 상태에 관한 다양한 치료방법에 관한 것이다.
당뇨병은 다중 원인성 인자로부터 유도된 질병 과정을 말하며, 공복 상태에서, 또는 경구 글루코스 내성 시험 동안 글루코스 투여 후 혈장 글루코스의 상승된 농도(고혈당증)를 특징으로 한다. 프랭크(Frank) 당뇨병(예: 공복 상태에서 혈중 글루코스 농도가 126㎎/㎗ 초과)은 증가된 조기 심혈관 이환 및 사망과 관련되며, 지질, 지단백질 및 아포지단백질 대사의 변경을 포함한 다양한 대사 상태에 직접 및 간접적으로 연관된다.
당뇨병 환자의 약 95%를 차지하는 비인슐린 의존성 당뇨병(2형 당뇨병) 환자는 종종 콜레스테롤 및 트리글리세라이드와 같은 혈청 지질의 상승된 농도를 나타내고, 높은 수준의 LDL-콜레스테롤 및 낮은 수준의 HDL-콜레스테롤을 나타내는, 불량한 혈중 지질 프로파일을 갖는다. 2형 당뇨병을 앓는 이들은 따라서 관상 동맥 질환, 발작, 말초 혈관 질환, 고혈압(예를 들면, 안정 상태에서 혈압 130/80mmHg 초과), 신장병증, 신경병증 및 망막병증을 포함하는, 대혈관 및 미세혈관 합병증 발달 위험이 증가된다.
2형 당뇨병 환자는 특징적으로 비당뇨병 환자와 비교하여 상승된 혈장 인슐린 농도를 나타내며, 이들 환자는 주요 인슐린 민감성 조직(근육, 간 및 지방 조직)의 글루코스 및 지질 대사의 인슐린 자극에 대한 저항성이 발달되었다. 따라서, 적어도 질환의 초기 자연 진행에 있어서의 2형 당뇨병은 인슐린 생성 감소보다는 주로 인슐린 저항을 특징으로 하여, 근육내 글루코스의 불충분한 흡수, 산화 및 저장, 지방 조직에서의 지방 분해의 부적합한 억압, 및 간에 의한 과도한 글루코스 생성 및 분비를 발생시킨다. 인슐린에 대한 감소된 민감성의 순 효과는 혈장 글루코스가 적합하게 감소되지 않고 혈액 중에서 순환하는 인슐린의 농도가 높다는 것이다(고혈당증). 고인슐린혈증은 고혈압을 발달시킬 위험 인자이고 또한 혈관 질환의 원인이 될 수도 있다.
글루카곤은 인슐린이 간 글루코스신합성의 억제에 작용하는 것을 감쇠시키는 주요 조절 호르몬으로서 작용하고, 통상적으로 혈중 글루코스 농도를 떨어뜨리는 데 반응하여 이자섬의 알파 세포에 의해 분비된다. 호르몬은 글루코스분해 및 및 cAMP 중개된 이벤트를 통한 글루코스신합성 증가를 유발하는 간 세포의 특정 수용체에 결합한다. 이러한 반응은 글루코스를 발생시켜(예: 간 글루코스 생성) 혈중 글루코스 농도가 현저히 떨어지는 것을 방지함으로써 정상혈당(euglycemia)을 유지하는 데 도움을 준다. 순환 인슐린의 상승된 농도 외에도, 2형 당뇨병은 혈장 글루카곤의 상승된 농도 및 간 글루코스 생성의 증가된 비율을 갖는다. 글루카곤의 길항제는 간의 인슐린 반응성을 개선시키고, 글루코스신합성 및 글루코스분해 속도를 감소시키고, 간 글루코스 배출 속도를 저하시켜 혈장 글루코스 농도를 감소시키는 데 유용하다.
발명의 요약
본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물에 관한 것이다.
위의 화학식 I에서,
R1은 C1 -6 알킬이고,
R2는 할로, C1 -3 알킬 또는 OC1 -3 알킬이며,
R3은 C1 -6 알킬이다.
본 발명은 달리 명시하지 않는 한, 본원에서 아래에 정의한 용어를 사용하여 상세히 설명한다.
"알킬", 및 접두사 "알크(alk)"를 갖는 기타 그룹, 예를 들면, 알콕시, 알카노일 등은 지시된 탄소수를 함유하는 선형, 분지형 또는 환형 또는 이들의 조합일 수 있는 탄소 쇄를 의미한다. 알킬 그룹의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 2급 및 3급 부틸, 펜틸, 헥실이 포함된다. 사이클로알킬은 알킬의 부분집합이다. 원자수가 명시되지 않은 경우, 1개의 카보사이클릭 환을 형성하는 탄소수는 3 내지 6이 의도된다. 사이클로알킬의 예로는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실이 포함된다.
"할로겐"(할로)은 불소, 염소, 브롬 및 요오드, 바람직하게는 클로로 및 플루오로, 보다 바람직하게는 클로로를 포함한다.
가장 넓은 측면에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물에 관한 것이다.
화학식 I
위의 화학식 I에서,
R1은 C1-6 알킬이고,
R2는 할로, C1-3 알킬 또는 OC1-3 알킬이며,
R3은 C1 -6 알킬이다.
본 발명의 중요한 한 측면은 R1이 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 사이클로프로필, 사이클로프로필메틸, 사이클로부틸 및 사이클로펜틸로 이루어진 그룹으로부터 선택된, 위에서 기재한 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 본 발명의 이러한 측면 내에서, 모든 기타 변수는 화학식 I에 관하여 원래 정의한 바와 같다.
본 발명의 중요한 또 다른 측면은 R2가 클로로, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 및 메톡시로 이루어진 그룹으로부터 선택된, 위에서 기재한 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 본 발명의 이러한 측면 내에서, 모든 다른 변수는 화학식 I에 대하여 원래 정의한 바와 같다.
본 발명의 중요한 또 다른 측면은 R3이 메틸, 에틸, n-프로필 및 n-부틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 모든 다른 변수는 화학식 I에 대하여 원래 정의한 바와 같은, 위에서 기재한 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 보다더 중요한 또 다른 측면은 R1이 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 사이클로프로필, 사이클로프로필메틸, 사이클로부틸 및 사이클로펜틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; R2가 클로로, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 및 메톡시로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; R3이 메틸, 에틸, n-프로필 및 n-부틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 모든 다른 변수는 화학식 I에 대하여 원래 정의한 바와 같은, 위에서 기재한 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
특히 중요한 화합물의 예를 아래에 열거한다:
본 발명의 중요한 또 다른 측면은 화학식 I에 대하여 위에서 기재한 바와 같은 화합물을 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 중요한 또 다른 측면은 2형 당뇨병 환자에게 2형 당뇨병 치료에 유효한 양의, 화학식 I에 대하여 위에서 기재한 바와 같은 화합물을 투여함을 포함하는, 2형 당뇨병 치료를 필요로 하는 포유동물 환자의 2형 당뇨병의 치료방법에 관한 것이다.
본 발명의 중요한 또 다른 측면은 2형 당뇨병 발병 지연을 필요로 하는 환자에게 2형 당뇨병 발병 지연에 유효한 양의, 화학식 I에 따르는 위에서 기재한 화합물을 투여함을 포함하는, 2형 당뇨병 발병 지연을 필요로 하는 포유동물 환자의 2형 당뇨병 발병의 지연방법에 관한 것이다.
본 발명의 중요한 또 다른 측면은 고혈당증, 당뇨병 및 인슐린 저항 환자에게 고혈당증, 당뇨병, 인슐린 저항 치료에 유효한 양의, 화학식 I에 따르는 위에서 기재한 화합물을 투여함을 포함하는, 고혈당증, 당뇨병 및 인슐린 저항의 치료를 필요로 하는 포유동물 환자의 고혈당증, 당뇨병 및 인슐린 저항의 치료방법에 관한 것이다.
본 발명의 중요한 또 다른 측면은 비인슐린 의존성 당뇨병 환자에게 위에서 기재한 화학식 I에 따르는 화합물의 항당뇨병 유효량을 투여함을 포함하는, 비인슐린 의존성 당뇨병 치료를 필요로 하는 포유동물 환자의 비인슐린 의존성 당뇨병의 치료방법에 관한 것이다.
본 발명의 중요한 또 다른 측면은 비만 환자에게 비만 치료에 유효한 양의, 위에서 기재한 화학식 I에 따르는 화합물을 투여함을 포함하는, 비만 치료를 필요로 하는 포유동물 환자의 비만 치료방법에 관한 것이다.
본 발명의 중요한 또 다른 측면은 X 증후군 환자에게 X 증후군 치료에 유효한 양의, 위에서 기재한 화학식 I에 따르는 화합물을 투여함을 포함하는, X 증후군 치료를 필요로 하는 포유동물 환자의 X 증후군의 치료방법에 관한 것이다.
본 발명의 중요한 또 다른 측면은 이상지방혈증, 고지혈증, 고중성지방혈증, 고콜레스테롤혈증, 저 HDL 및 고 LDL로 이루어진 그룹으로부터 선택된 지질 장애 환자에게 상기 지질 장애 치료에 유효한 양의, 화학식 I에 대하여 위에서 기재한 바와 같은 화합물을 투여함을 포함하는, 상기 지질 장애의 치료를 필요로 하는 포유동물 환자의 상기 지질 장애의 치료방법에 관한 것이다.
본 발명의 중요한 또 다른 측면은 죽상경화증 환자에게 죽상경화증 치료에 유효한 양의, 위에서 기재한 화학식 I에 따르는 화합물을 투여함을 포함하는, 죽상경화증 치료를 필요로 하는 포유동물 환자의 죽상경화증 치료방법에 관한 것이다.
본 발명의 중요한 또 다른 측면은, (1) 고혈당증, (2) 저 글루코스 내성, (3) 인슐린 저항, (4) 비만, (5) 지질 장애, (6) 이상지방혈증, (7) 고지혈증, (8) 고중성지방혈증, (9) 고콜레스테롤혈증, (10) 저 HDL 농도, (11) 고 LDL 농도, (12) 죽상경화증 및 이의 후유증, (13) 혈관 재협착, (14) 췌장염, (15) 복부 비만, (16) 신경퇴행성 질환, (17) 망막병증, (18) 신장병증, (19) 신경병증, (20) X 증후군 및 인슐린 저항이 한 요소를 이루는 기타 상태 및 장애로 이루어진 그룹으로부터 선택된 상태의 환자에게 인슐린 저항이 한 요소를 이루는 상태 치료에 유효한 양의, 위에서 기재한 화학식 I에 따르는 화합물을 투여함을 포함하는, 인슐린 저항이 한 요소를 이루는 상태의 치료를 필요로 하는 포유동물 환자의 인슐린 저항이 한 요소를 이루는 상태의 치료방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 측면은 (1) 고혈당증, (2) 저 글루코스 내성, (3) 인슐린 저항, (4) 비만, (5) 지질 장애, (6) 이상지방혈증, (7) 고지혈증, (8) 고중성지방혈증, (9) 고콜레스테롤혈증, (10) 저 HDL 농도, (11) 고 LDL 농도, (12) 죽상경화증 및 이의 후유증, (13) 혈관 재협착, (14) 췌장염, (15) 복부 비만, (16) 신경퇴행성 질환, (17) 망막병증, (18) 신장병증, (19) 신경병증, (20) X 증후군 및 인슐린 저항이 한 요소를 이루는 기타 상태 및 장애로 이루어진 그룹으로부터 선택된 상태의 환자에게 인슐린 저항이 한 요소를 이루는 상태의 발병 지연에 유효한 양의, 위에서 기재한 화학식 I에 따르는 화합물을 투여함을 포함하는, 인슐린 저항이 한 요소를 이루는 상태의 치료를 필요로 하는 포유동물 환자의 인슐린 저항이 한 요소를 이루는 상태 발명의 지연방법에 관한 것이다.
본 발명의 중요한 또 다른 측면은 (1) 고혈당증, (2) 저 글루코스 내성, (3) 인슐린 저항, (4) 비만, (5) 지질 장애, (6) 이상지방혈증, (7) 고지혈증, (8) 고중성지방혈증, (9) 고콜레스테롤혈증, (10) 저 HDL 농도, (11) 고 LDL 농도, (12) 죽상경화증 및 이의 후유증, (13) 혈관 재협착, (14) 췌장염, (15) 복부 비만, (16) 신경퇴행성 질환, (17) 망막병증, (18) 신장병증, (19) 신경병증, (20) X 증후군 및 인슐린 저항이 한 요소를 이루는 기타 상태 및 장애로 이루어진 그룹으로부터 선택된 인슐린 저항이 한 요소를 이루는 상태의 환자에게 인슐린 저항이 한 요소를 이루는 상태 발달 위험을 감소시키는 데 유효한 양의 위에서 기재한 화학식 I의 화합물을 투여함을 포함하는, 인슐린 저항이 한 요소를 이루는 상태의 치료를 필요로 하는 포유동물 환자의 인슐린 저항이 한 요소를 이루는 상태 발달 위험의 감소방법에 관한 것이다.
본 발명의 중요한 또 다른 측면은 (1) 고혈당증, (2) 저 글루코스 내성, (3) 인슐린 저항, (4) 비만, (5) 지질 장애, (6) 이상지방혈증, (7) 고지혈증, (8) 고중성지방혈증, (9) 고콜레스테롤혈증, (10) 저 HDL 농도, (11) 고 LDL 농도, (12) 죽상경화증 및 이의 후유증, (13) 혈관 재협착, (14) 췌장염, (15) 복부 비만, (16) 신경퇴행성 질환, (17)망막병증, (18) 신장병증, (19) 신경병증, (20) X 증후군 및 인슐린 저항이 한 요소를 이루는 기타 상태 및 장애로 이루어진 그룹으로부터 선택된 상태의 환자에게 유효량의 인슐린 저항이 한 요소를 이루는 상태의 치료에 유효한 양의, 위에서 기재한 화학식 I의 화합물과, (a) DPP-IV 억제제, 예를 들면, 본원에서 참조로 인용된, 2004년 3월 2일에 허여된 미국 특허공보 제6,699,871 B1호에 기재된 화합물, (b) (i) PPAR 효능제 및 (ii) 비구아니드로 이루어진 그룹으로부터 선택된 인슐린 민감제, (c) 인슐린 및 인슐린 유사제, (d) 설포닐우레아 및 기타 인슐린 분비촉진제, (e) 알파 글루코시다제 억제제, (f) 기타 글루카곤 수용체 길항제, (g) GLP-1, GLP-1 유사제 및 GLP-1 수용체 효능제, (h) GIP, GIP 유사제 및 GIP 수용체 효능제, (i) PACAP, PACAP 유사제 및 PCACAP 수용체 3 효능제, (j) (i) HMG-CoA 리덕타제 억제제, (ii) 격리제, (iii) 니코티닐 알코올, 니코틴산 및 이의 염, (iv) PPAR 알파 효능제, (v) PPAR 알파/감마 이중 효능제, (vi) 콜레스테롤 흡수 억제제, (vii) 아실 CoA:콜레스테롤 아실트랜스퍼라제 억제제, (viii) 산화방지제 및 (ix) LXR 조정제로 이루어진 그룹으로부터 선택된 콜레스테롤 저하제, (k) PPAR 델타 효능제, (l) 항비만 화합물, (m) 회장 담즙산 수송 억제제, (n) 글루코코르티코이드를 제외한 소염제, (o) 단백질 티로신 포스파타제-1B(PTP-1B) 억제제 및 (p) CB1 길항제/역 효능제, 예를 들면, 리모나반트 및 본원에 참조로 인용된, 2003년 9월 25일자로 공개된 제WO 03/077847 A2호 및 2005년 1월 6일자로 공개된 제WO 05/000809호에 기재된 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물을 투여함을 포함하는, 인슐린 저항이 한 요소를 이루는 상태의 치료를 필요로 하는 포유동물 환자의 인슐린 저항이 한 요소를 이루는 상태의 치료방법에 관한 것이다.
본 발명의 중요한 또 다른 측면은 고콜레스테롤혈증, 죽상경화증, 저 HDL 농도, 고 LDL 농도, 고지혈증, 고중성지방혈증 및 이상지방혈증으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 상태의 환자에게 치료학적 유효량의 위에서 기재한 화학식 I의 화합물과 HMG-CoA 리덕타제 억제제를 투여함을 포함하는, 상기 상태의 치료를 필요로 하는 포유동물 환자의 상기 상태의 치료방법에 관한 것이다.
보다 특히, 본 발명의 중요한 또 다른 측면은 고콜레스테롤혈증, 죽상경화증, 저 HDL 농도, 고 LDL 농도, 고지혈증, 고중성지방혈증 및 이상지방혈증으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 상태의 환자에게 치료학적 유효량의 위에서 기재한 화학식 I의 화합물과 스타틴인 HMG-CoA 리덕타제 억제제를 투여함을 포함하는, 상기 상태의 치료를 필요로 하는 포유동물 환자의 상기 상태의 치료방법에 관한 것이다.
보다더 특히, 본 발명의 중요한 또 다른 측면은 고콜레스테롤혈증, 죽상경화증, 저 HDL 농도, 고 LDL 농도, 고지혈증, 고중성지방혈증 및 이상지방혈증으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 상태의 환자에게 치료학적 유효량의 위에서 기재한 화학식 I의 화합물과 로바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 플루바스타틴, 아토르바스타틴, 이타바스타틴, ZD-4522 및 리바스타틴으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 스타틴인 HMG-CoA 리덕타제 억제제를 투여함을 포함하는, 상기 상태의 치료를 필요로 하는 포유동물 환자의 상기 상태의 치료방법에 관한 것이다.
본 발명의 중요한 또 다른 측면은 고콜레스테롤혈증, 죽상경화증, 저 HDL 농도, 고 LDL 농도, 고지혈증, 고중성지방혈증 및 이상지방혈증, 및 이러한 상태의 후유증으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 상태의 치료를 필요로 하는 포유동물 환자에게 치료학적 유효량의 위에서 기재한 화학식 I의 화합물과 HMG-CoA 리덕타제 억제제를 투여함을 포함하는, 상기 상태의 발달 위험의 감소방법에 관한 것이다.
본 발명의 중요한 또 다른 측면은 죽상경화증 환자에게 유효량의 위에서 기재한 화학식 I의 화합물과 HMG-CoA 리덕타제 억제제를 투여함을 포함하는, 죽상경화증 치료를 필요로 하는 사람 환자의 죽상경화증 발달의 발병 지연방법 또는 위험 감소방법에 관한 것이다.
보다 특히, 본 발명의 중요한 또 다른 측면은 죽상경화증 환자에게 유효량의 위에서 기재한 화학식 I의 화합물과 스타틴인 HMG-CoA 리덕타제 억제제를 투여함을 포함하는, 죽상경화증 치료를 필요로 하는 사람 환자의 죽상경화증 발달의 발병 지연방법 또는 위험 감소방법에 관한 것이다.
보다더 특히, 본 발명의 중요한 또 다른 측면은 죽상경화증 환자에게 유효량의 위에서 기재한 화학식 I의 화합물과 로바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 플루바스타틴, 아토르바스타틴, 이타바스타틴, ZD-4522 및 리바스타틴으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 스타틴인 HMG-CoA 리덕타제 억제제를 투여함을 포함하는, 죽상경화증 치료를 필요로 하는 사람 환자의 죽상경화증 발달의 발병 지연방법 또는 위험 감소방법에 관한 것이다.
보다더 특히, 본 발명의 중요한 또 다른 측면은 죽상경화증 환자에게 유효량의 위에서 기재한 화학식 I의 화합물과 심바스타틴인 HMG-CoA 리덕타제 억제제를 투여함을 포함하는, 죽상경화증 치료를 필요로 하는 사람 환자의 죽상경화증 발달의 발병 지연방법 또는 위험 감소방법에 관한 것이다.
본 발명의 중요한 또 다른 측면은 죽상경화증 환자에게 유효량의 위에서 기재한 바와 같은 화학식 I의 화합물과 콜레스테롤 흡수 억제제를 투여함을 포함하는, 죽상경화증 치료를 필요로 하는 사람 환자의 죽상경화증 발달의 발병 지연방법 또는 위험 감소방법에 관한 것이다. 보다 특히, 본 발명의 중요한 또 다른 측면은 죽상경화증 환자에게 유효량의 위에서 기재한 바와 같은 화학식 I의 화합물과 에제티미브인 콜레스테롤 흡수 억제제를 투여함을 포함하는, 죽상경화증 치료를 필요로 하는 사람 환자의 죽상경화증 발달의 발병 지연방법 또는 위험 감소방법에 관한 것이다.
본 발명의 중요한 또 다른 측면은 위에서 언급한 기타 질환 및 상태의 환자에게 유효량의 위에서 기재한 바와 같은 화학식 I의 화합물과 콜레스테롤 흡수 억제제를 투여함을 포함하는, 위에서 언급한 기타 질환 및 상태의 치료를 필요로 하는 포유동물 환자의 위에서 언급한 기타 질환 및 상태 발달의 발병 지연방법 또는 위험 감소방법에 관한 것이다.
보다 특히, 본 발명의 중요한 또 다른 측면은 위에서 언급한 기타 질환 및 상태의 환자에게 유효량의 위에서 기재한 바와 같은 화학식 I의 화합물과 에제티미브인 콜레스테롤 흡수 억제제를 투여함을 포함하는, 위에서 언급한 기타 질환 및 상태의 치료를 필요로 하는 포유동물 환자의 위에서 언급한 기타 질환 및 상태 발달의 발병 지연방법 또는 위험 감소방법에 관한 것이다.
본 발명의 중요한 또 다른 측면은 (1) 위에서 기재한 바와 같은 화학식 I의 화합물; (2) (a) DPP-IV 억제제, 예를 들면, 본원에서 참조로 인용된, 2004년 3월 2일에 허여된 미국 특허공보 제6,699,871 B1호에 기재된 화합물, (b) (i) PPAR 효능제 및 (ii) 비구아니드로 이루어진 그룹으로부터 선택된 인슐린 민감제, (c) 인슐린 및 인슐린 유사제, (d) 설포닐우레아 및 기타 인슐린 분비촉진제, (e) 알파 글루코시다제 억제제, (f) 기타 글루카곤 수용체 길항제, (g) GLP-1, GLP-1 유사제 및 GLP-1수용체 효능제, (h) GIP, GIP 유사제 및 GIP 수용체 효능제, (i) PACAP, PACAP 유사제 및 PCACAP 수용체 3 효능제, (j) (i) HMG-CoA 리덕타제 억제제, (ii) 격리제, (iii) 니코티닐 알코올, 니코틴산 및 이의 염, (iv) PPAR 알파 효능제, (v) PPAR 알파/감마 이중 효능제, (vi) 콜레스테롤 흡수 억제제, (vii) 아실 CoA:콜레스테롤 아실트랜스퍼라제 억제제, (viii) 산화방지제 및 (ix) LXR 조정제로 이루어진 그룹으로부터 선택된 콜레스테롤 저하제, (k) PPAR 델타 효능제, (l) 항비만 화합물, (m) 회장 담즙산 수송 억제제, (n) 글루코코르티코이드를 제외한 소염제, (o) 단백질 티로신 포스파타제-1B(PTP-IB) 억제제 및 (p) CB1 길항제/역 효능제, 예를 들면, 리모나반트 및 본원에 참조로 인용된, 2003년 9월 25일자로 공개된 제WO 03/077847 A2호 및 2005년 1월 6일자로 공개된 제WO 05/000809호에 기재된 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물; 및 (3) 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
중요한 한 가지 약제학적 조성물은 본원에 기재된 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물과, 다음 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 DPP-IV 억제제 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물과 약제학적으로 허용되는 담체로 이루어진다:
특히 중요한 또 다른 약제학적 조성물은 본원에서 기재한 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물과 함께, CB1 수용체 길항제/역 효능제와 약제학적으로 허용되는 담체로 이루어진다. 본원에서 기재된 본 발명엥서 특히 중요한 CB1 길항제/역 효능제는 리모나반트, 2003년 9월 25일자로 공개된 제WO 03/077847 A2호에 기재된,
(1) N-[3-(4-클로로페닐)-1-메틸-2-페닐프로필]-2-(4-클로로페닐옥시)-2-메틸프로판아미드;
(2) N-[3-(4-클로로페닐)-1-메틸-2-페닐프로필]-2-(2-피리딜옥시)-2-메틸프로판아미드;
(3) N-[3-(4-클로로페닐)-1-메틸-2-(3-피리딜)프로필]-2-(4-클로로페닐옥시)-2-메틸프로판아미드;
(4) N-[3-(4-클로로페닐)-1-메틸-2-페닐프로필]-2-(3,5-디플루오로페닐옥시)-2-메틸프로판아미드;
(5) N-[3-(4-클로로페닐)-2-페닐-1-메틸프로필]-2-(3,5-디클로로페닐옥시)-2-메틸프로판아미드;
(6) N-[3-(4-클로로페닐)-1-메틸-2-페닐프로필]-2-(3-클로로페닐옥시)-2-메틸프로판아미드;
(7) N-[3-(4-클로로페닐)-2-(3,5-디플루오로페닐)-1-메틸프로필]-2-(2-피리딜옥시)-2-메틸프로판아미드;
(8) N-[3-(4-클로로페닐)-1-메틸-2-페닐-프로필]-2-(5-클로로-2-피리딜옥시)-2-메틸프로판아미드;
(9) N-[3-(4-클로로페닐)-1-메틸-2-페닐프로필]-2-(6-메틸-피리딜옥시)-2-메틸프로판아미드;
(10) N-[3-(4-클로로페닐)-1-메틸-2-페닐프로필]-2-(페닐옥시)-2-메틸프로판아미드;
(11) N-[(3-(4-클로로페닐)-1-메틸-2-페닐프로필]-2-(5-트리플루오로메틸피리딜옥시)-2-메틸프로판아미드;
(12) N-[3-(4-클로로페닐)-2-(3-피리딜)-1-메틸프로필]-2-(5-트리플루오로메틸-2-피리딜옥시)-2-메틸프로판아미드;
(13) N-[3-(4-클로로페닐)-2-(3-시아노페닐)-1-메틸프로필]-2-(5-트리플루오로메틸-2-피리딜옥시)-2-메틸프로판아미드;
(14) N-[3-(4-클로로페닐)-2-(5-클로로-3-피리딜)-1-메틸프로필]-2-(5-트리플루오로메틸-2-피리딜옥시)-2-메틸프로판아미드;
(15) N-[3-(4-클로로페닐)-2-(5-메틸-3-피리딜)-1-메틸프로필]-2-(5-트리플루오로메틸-2-피리딜옥시)-2-메틸프로판아미드;
(16) N-[3-(4-클로로페닐)-2-(5-시아노-3-피리딜)-1-메틸프로필]-2-(5-트리플루오로메틸-2-피리딜옥시)-2-메틸프로판아미드;
(17) N-[3-(4-클로로페닐)-2-(3-메틸페닐)-1-메틸프로필]-2-(5-트리플루오로메틸-2-피리딜옥시)-2-메틸프로판아미드;
(18) N-[3-(4-클로로페닐)-2-페닐-1-메틸프로필]-2-(4-트리플루오로메틸-2-피리딜옥시)-2-메틸프로판아미드;
(19) N-[3-(4-클로로페닐)-2-페닐-1-메틸프로필]-2-(4-트리플루오로메틸-2-피리미딜옥시)-2-메틸프로판아미드;
(20) N-[3-(4-클로로페닐)-1-메틸-2-(티오펜-3-일)프로필]-2-(5-클로로-2-피리딜옥시)-2-메틸프로판아미드;
(21) N-[3-(5-클로로-2-피리딜)-2-페닐-1-메틸프로필]-2-(5-트리플루오로메틸-2-피리딜옥시)-2-메틸프로판아미드;
(22) N-[3-(4-메틸-페닐)-1-메틸-2-페닐프로필]-2-(4-트리플루오로메틸-페닐옥시)-2-메틸프로판아미드;
(23) N-[3-(4-플루오로-페닐)-2-(3-시아노-페닐)-1-메틸프로필]-2-(5-트리플루오로메틸-2-피리딜옥시)-2-메틸프로판아미드;
(24) N-[3-(4-클로로페닐)-2-(1-인돌릴)-1-메틸)프로필]-2-(5-트리플루오로메틸-2-옥시피리딘-2-일)-2-메틸프로판아미드;
(25) N-[3-(4-클로로페닐)-2-(7-아자인돌-N-일)-1-메틸)프로필]-2-(5-트리플루오로메틸-2-피리딜옥시)-2-메틸프로판아미드;
(26) N-[3-(4-클로로-페닐)-2-(1-인돌리닐)-1-메틸프로필]-2-(5-트리플루오로메틸-2-피리딜옥시)-2-메틸프로판아미드;
(27) N-[3-(4-클로로-페닐)-2-(N-메틸-아닐리노)-1-메틸프로필]-2-(5-트리플루오로메틸-2-피리딜옥시)-2-메틸프로판아미드;
(28) N-[3-(4-메톡시-페닐)-2-(3-시아노-페닐)-1-메틸프로필]-2-(5-트리플루오로메틸-2-피리딜옥시)-2-메틸프로판아미드;
(29) N-[3-(4-클로로페닐)-2-(3-시아노페닐)-1-메틸프로필]-2-(6-트리플루오로메틸-4-피리미딜옥시)-2-메틸프로판아미드;
(30) N-[2-(3-시아노페닐)-1,4-디메틸펜틸]-2-(5-트리플루오로메틸-2-피리딜옥시)-2-메틸프로판아미드;
(31) N-[3-(4-클로로페닐)-2-(1-옥시도-5-시아노-3-피리딜]-1-메틸프로필]-2-(5-트리플루오로메틸-2-피리딜옥시)-2-메틸프로판아미드;
(32) N-[2-(3-시아노페닐)-3-사이클로부틸-1-메틸프로필]-2-(5-트리플루오로메틸-2-피리딜옥시)-2-메틸프로판아미드;
(33) N-[2-(3-시아노페닐)-1-메틸-헵틸]-2-(5-트리플루오로메틸-2-피리딜옥시)-2-메틸프로판아미드;
(34) N-[2-(3-시아노페닐)-3-사이클로펜틸-1-메틸프로필]-2-(5-트리플루오로메틸-2-피리딜옥시)-2-메틸프로판아미드;
(35) N-[2-(3-시아노페닐)-3-사이클로헥실-1-메틸프로필]-2-(5-트리플루오로메틸-2-피리딜옥시)-2-메틸프로판아미드; 및 2005년 1월 6일자로 공개된 제WO 05/000809호에 기재된
3-{1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일리덴}-3-(3,5-디플루오로페닐)-2,2-디메틸프로판니트릴,
1-{1-[1-(4-클로로페닐)펜틸]아제티딘-3-일}-1-(3,5-디플루오로페닐)-2-메틸프로판-2-올,
3-((S)-(4-클로로페닐){3-[(1S)-1-(3,5-디플루오로페닐)-2-하이드록시-2-메틸프로필]아제티딘-1-일}메틸)벤조니트릴,
3-((S)-(4-클로로페닐){3-[(1S)-1-(3,5-디플루오로페닐)-2-플루오로-2-메틸프로필]아제티딘-1-일}메틸)벤조니트릴,
3-((4-클로로페닐){3-[1-(3,5-디플루오로페닐)-2,2-디메틸프로필]아제티딘-1-일}메틸)벤조니트릴,
3-((1S)-1-{1-[(S)-(3-시아노페닐)(4-시아노페닐)메틸]아제티딘-3-일}-2-플루오로-2-메틸프로필)-5-플루오로벤조니트릴,
3-[(S)-(4-클로로페닐)(3-{(1S)-2-플루오로-1-[3-플루오로-5-(4H-1,2,4-트리아졸-4-일)페닐]-2-메틸프로필}아제티딘-1-일)메틸]벤조니트릴 및
5-((4-클로로페닐){3-[(1S)-1-(3,5-디플루오로페닐)-2-플루오로-2-메틸프로필]아제티딘-1-일}메틸)티오펜-3-카보니트릴, 및 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 용매화물과 함께 약제학적으로 허용되는 담체를 포함한다.
광학 이성체 - 부분입체이성체 - 기하 이성체 - 호변이성체
화학식 I의 화합물 다수는 하나 이상의 비대칭 중심을 함유하므로 라세미체 및 라세미체 혼합물, 단일 거울상이성체, 부분입체이성체 혼합물 및 개별적인 부분입체이성체로서 발생한다. 본 발명은 순수한 형태 및 혼합물 형태의 화합물의 모든 이러한 이성체 형태를 포함한다.
본원에 기재된 화합물중 일부는 올레핀계 이중 결합을 함유하며, 달리 명시되지 않는 한, E 및 Z 기하 이성체를 포함하는 것으로 의미된다.
본원에 기재된 화합물중 일부는 호변이성체라고 하는, 수소의 부착점이 상이한 상태로 존재할 수 있다. 이러한 예는 케토-에놀 호변이성체라고 공지되어 있는, 케톤과 이의 에놀 형태일 수 있다. 개별적인 호변이성체 및 이의 혼합물은 화학식 I의 화합물과 포함된다.
염 및 용매화물
화학식 I의 화합물의 염 및 용매화물이 본 발명에 포함된다. 용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 무기 또는 유기 염기 및 무기 또는 유기산을 포함하는 약제학적으로 허용되는 비독성 염기 또는 산으로부터 제조된 염, 및 약제학적으로 허용되는 염으로 전환될 수 있는 염을 말한다. 무기 염기로부터 유도된 염은 알루미늄, 암모늄, 칼슘, 구리, 제2 철, 제1 철, 리튬, 마그네슘, 망간 염, 망간, 칼륨, 나트륨, 아연 등을 포함한다. 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 칼륨 및 나트륨 염이 특히 바람직하다. 약제학적으로 허용되는 유기 비독성 염기로부터 유도된 염은 1급, 2급 및 3급 아민, 천연 발생 치환된 아민을 포함하는 치환된 아민, 사이클릭 아민 및 염기성 이온 교환 수지, 예를 들면, 아르기닌, 베타인, 카페인, 콜린, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 디에틸아민, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-에틸-모르폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코사민, 히스티딘, 히드라바민, 이소프로필아민, 리신, 메틸글루카민, 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 폴리아민 수지, 프로카인, 푸린, 테오브로민, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민, 트로메타민 등을 포함한다.
본 발명의 화합물이 염기성인 경우, 염은 무기산 및 유기산을 포함하는 약제학적으로 허용되는 비독성 산으로부터 제조할 수 있다. 이러한 산은 아세트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 캄포설폰산, 시트르산, 에탄설폰산, 푸마르산, 글루콘산, 글루탐산, 브롬산, 염산, 이세티온산, 락트산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄설폰산, 무크산, 니트르산, 파모산, 판토텐산, 인산, 석신산, 황산, 타르타르산, p-톨루엔설폰산 등을 포함한다.
시트르산, 브롬산, 염산, 말레산, 인산, 황산 및 타르타르산이 특히 바람직하다.
본원에서 사용된 용매화물은 물 등의 용매와 결합한 화학식 I의 화합물 또는 이의 염을 말한다. 대표적인 예로는 수화물, 반수화물, 삼수화물 등이 포함된다.
화학식 I의 화합물이라 함은 약제학적으로 허용되는 염 및 용매화물을 포함하는 것으로 의도된다.
본 발명은 글루카곤의 생성 또는 활성을 길항하거나 억제하여 글루코스신합성 및 글루코스분해 속도 및 혈장중 글루코스 농도를 감소시키는 방법에 관한 것이다.
화학식 I의 화합물은 화학식 I의 화합물을 담체 물질과 합하여 의약을 제공함으로 구성된, 글루코스의 상승된 농도와 관련된 포유동물의 질환 상태의 예방적 또는 치료적 처치용 의약의 제조에 사용될 수 있다.
용량 범위
화학식 I의 화합물의 예방 또는 치료 용량은 물론, 치료되는 상태의 특성 및 중증도, 선택된 특정 화합물 및 이의 투여 경로에 따라 변화된다. 또한, 개별 환자의 연령, 체중 및 반응에 따라 변화된다. 일반적으로, 일일 용량 범위는 단일 또는 분할 용량으로 체중 1㎏당 약 0.001 내지 약 100㎎, 바람직하게는 약 0.01 내지 약 50㎎, 보다 바람직하게는 0.1 내지 10㎎이다. 어떤 경우에는 이러한 범위를 벗어나는 용량을 사용할 필요가 있을 수 있다. 용어 "유효량", "항당뇨병 유효량" 및 본원에 나타나는 사용되는 화합물의 양을 나타내는 기타 용어는 제공된 용량 범위를 말하며, 이러한 범위를 벗어나는 어떠한 필요한 변화라도 숙련된 전문의에 의한 결정하에 고려된다.
화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 용매화물의 대표적인 성인용 용량은 단일 또는 분할 용량으로 1일 약 0.1㎎ 내지 약 1.0g, 바람직하게는 약 1 내지 약 500㎎의 범위이다. 화학식 I의 화합물과 함께 사용되는 화합물의 대표적인 용량은 공지되어 있거나, 이의 결정은 본원에 제공된 설명을 고려하여 당해 기술분야의 수준 내에 있다.
정맥내 또는 경구 투여가 사용되는 경우, 대표적인 용량 범위는 1일 체중 1kg당 화학식 I의 화합물 약 0.001 내지 약 100㎎(바람직하게는 0.01 내지 약 10㎎), 보다 바람직하게는 약 0.1 내지 약 10㎎이다.
다른 제제와 함께 사용되는 경우, 글루카곤 길항제에 대하여 위에서 주지한 용량은 다른 의약에 대한 통상의 용량과 함께 제공된다. 예를 들면, 미국 특허공보 제6,699,871 B1호에 기재된 것과 같은 DPP-IV 억제제가 포함되는 경우, DPP-IV 억제제는 필요한 경우 단일 1일 용량 또는 분할 용량으로 투여된, 약 1.0 내지 약 1000㎎, 바람직하게는 약 2.5 내지 약 250㎎, 특히 약 50 또는 약 100㎎의 범위의 양으로 사용될 수 있다. 유사하게는, 글루카곤 길항제가 CB1 길항제/역 효능제와 함께 사용되는 경우, CB1 길항제/역 효능제는 필요한 경우 단일 1일 용량 또는 분할 용량으로 투여된, 약 0.1 내지 약 1000㎎, 보다 특히, 약 1.0 내지 약 100㎎, 보다더 특히, 약 1.0 내지 약 10㎎의 범위의 양으로 사용될 수 있다. CB1 길항제/역 효능제의 용량 예로는 1㎎, 2㎎, 3㎎, 4㎎, 5㎎, 6㎎, 7㎎, 8㎎, 9㎎ 및 10㎎이 포함된다.
약제학적 조성물
위에서 언급한 바와 같이, 약제학적 조성물은 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물과 약제학적으로 허용되는 담체를 포함한다. 용어 "조성물"은 담체를 보충하는 활성 성분 및 불활성 성분(들)(약제학적으로 허용되는 부형제)을 포함하는 생성물 뿐만 아니라, 임의의 2개 이상의 성분들의 배합물, 복합체 또는 응집체로부터, 또는 하나 이상의 성분들의 분해로부터, 또는 성분들 사이의 반응 또는 상호 작용의 기타 유형으로부터 직접 또는 간접적으로 기인하는 어떠한 생성물이라도 포함한다. 바람직하게는, 조성물은 약제학적으로 허용되는 담체와 함께, 2형 당뇨병의 발병을 치료, 예방 또는 지연시키는 데 유효한 양의 화학식 I의 화합물로 이루어진다.
어떠한 적합한 투여 경로라도 포유동물, 특히 사람에게 유효 용량의 본 발명의 화합물을 제공하기 위하여 사용될 수 있다. 예를 들면, 경구, 직장, 국소, 비경구, 안구, 폐, 코 등이 사용될 수 있다. 투여 형태의 예는 정제, 구내정, 분산제, 현탁제, 용제, 캡슐, 크림, 연고, 에어로졸 등을 포함하며, 경구용 정제가 바람직하다.
경구용 조성물을 제조하는 데 있어서, 예를 들면, 물, 글리콜, 오일, 알코올, 향미제, 방부제, 착색제 등, 경구용 액체의 경우, 예를 들면, 현탁제, 엘릭서 및 용제, 또는 담체, 예를 들면, 전분, 당, 미세결정성 셀룰로스, 희석제, 과립화제, 윤활제, 결합제, 붕해제 등, 경구용 고체의 경우, 분말, 캡슐 및 정제와 같은, 어떠한 통상적인 약제학적 매질이라도 사용될 수 있다. 고체 경구용 제제가 바람직하다. 투여 용이성 때문에, 정제 및 캡슐은 가장 유리한 경구용 투여 단위 형태를 나타낸다. 필요한 경우, 정제는 표준 수성 또는 비수성 기술로 피복될 수 있다.
위에서 기술한 통상적인 투여 형태 외에, 화학식 I의 화합물은 또한 미국 특허 제3,845,770호, 제3,916,899호, 제3,536,809호, 제3,598,123호, 제3,630,200호 및 제4,008,719호에 기재된 것과 같은 조절된 방출 수단 및/또는 운반 장치에 의해 투여될 수도 있다.
경구 투여에 적합한 본 발명의 약제학적 조성물은 각각 소정량의 활성 성분을 함유하는 캡슐, 캐쉐이 또는 정제 등의 개별 단위로서, 수성 액체, 비수성 액체, 수중유 에멀젼 또는 유중수 액체 에멀젼 중의 용액 또는 현탁액으로서 제공될 수 있다. 이러한 조성물은 어떠한 허용되는 약제학적 공정으로라도 제조될 수 있다. 모든 이러한 방법은 활성 성분(들)을 담체 성분들과 배합하는 단계를 포함한다. 일반적으로, 조성물은 활성 성분(들)을 액체 또는 미분된 고체 담체 성분과 균일하고 친밀하게 혼합한 다음, 필요한 경우, 블렌드를 목적하는 생성물 형태로 조작하여 제조한다. 예를 들면, 정제는 압축 또는 성형하여 제조할 수 있다. 압축 정제는 하나 이상의 부형제, 예를 들면, 결합제, 윤활제, 희석제, 계면활성제 및 분산제와 임의로 혼합한 활성제(들)를 함유하는, 이유동성 분말 또는 과립을 압축하여 제조할 수 있다. 성형된 정제는 불활성 액체로 습윤화시킨 화합물 분말의 혼합물을 성형하여 제조할 수 있다. 바람직하게는, 각각의 정제는 예를 들면, 활성 성분 약 0.1㎎ 내지 약 1.0g을 함유할 수 있고, 각각의 캐쉐이 또는 캡슐은 활성 성분을 0.1 내지 약 500㎎ 함유한다.
다음은 화학식 I의 화합물을 함유하는 약제학적 투여 형태의 예이다:
주사용 현탁액(im.) ㎎/㎖ 정제 Mg/정제
화학식 I의 화합물 10.0 화학식 I의 화합물 25.0
메틸셀룰로스 5.0 미세결정성 셀룰로스 415
트윈 80 0.5 포비돈 14.0
벤질 알코올 9.0 예비젤라틴화 전분 4.35
벤즈알코늄 클로라이드 1.0 스테아르산마그네슘 2.5
주사용수 t.d. 1.0㎖ 합계 500㎎
캡슐 ㎎/캡슐 에어로졸 캐니스터에 대하여
화학식 I의 화합물 25.0 화학식 I의 화합물 250㎎
락토스 735 레시틴, NF 액체, 농축 1.2㎎
Mg 스테아레이트 1.5 트리클로로메탄, NF 4.025g
합계 600㎎ 디클로로디플루오로메탄, NF 12.15g
병용 요법
이전에 기재한 바와 같이, 화학식 I의 화합물은 2형 당뇨병, 및 화학식 I의 화합물이 유용한 본원에 기재한 기타 질환 및 상태의 발명을 치료/예방/지연시키는 데 사용되는 기타 약제와 함께 사용할 수 있다. 기타 약제는 경로에 의해 통상적으로 사용되는 양으로, 화학식 I의 화합물과 동시에 또는 순차적으로 투여할 수 있다. 화학식 I의 화합물의 하나 이상의 기타 약제와 동시에 사용되는 경우, 화학식 I의 화합물 외에 이러한 기타 약제를 함유하는 배합 약제 조성물이 바람직하다. 따라서, 본 발명의 약제학적 조성물은 화학식 I의 화합물 외에 하나 이상의 기타 활성 성분을 대안적으로 함유하는 것을 포함한다. 개별적으로 투여되거나 동일한 약제학적 조성물 중의, 화학식 I의 화합물과 배합될 수 있는 기타 활성 성분의 예는 다음을 포함하지만, 이들로 제한하려는 것은 아니다: (a) 비구아니드(예: 부포르민, 메트포르민, 펜포르민), (b) PPAR 효능제(예: 트로글리타존, 피오글리타존, 로시글리타존), (c) 인슐린, (d) 소마토스타틴, (e) 알파-글루코시다제 억제제(예: 보글리보스, 미글리톨, 아카보스), (f) DPP-IV 억제제, 예를 들면, 2004년 3월 2일자로 허여된 미국 특허공보 제6,699,871 B1호에 기재된 것, (g) LXR 조정제 및 (h) 인슐린 분비촉진제(예: 아세토헥사미드, 카부타미드, 클로르프로파미드, 글리보르누라이드, 글리클라지드, 글리머피리드, 글리피지드, 글리퀴딘, 글리속세피드, 글리부라이드, 글리헥사미드, 글리피나미드, 펜부타미드, 톨라자이드, 톨부타미드, 톨사이클라마이드, 나테글리니드 및 레파글리니드) 및 CB1 억제제, 예를 들면, 리모나반트 및 2003년 9월 25일자로 공개된 제WO 03/077847 A2호 및 2005년 1월 6일자로 공개된 제WO 05/000809 A1호에 기재된 화합물.
화학식 I의 화합물 대 제2 활성 성분의 중량비는 넓은 범위 내에서 변화될 수 있고, 각각의 활성 성분의 유효 용량에 좌우된다. 일반적으로, 각각의 유효 용량이 사용된다. 따라서, 예를 들면, 화학식 I의 화합물이 PPAR 효능제와 배합되는 경우, 화학식 I의 화합물 대 PPAR 효능제의 중량비는 일반적으로 약 1000:1 내지 약 1:1000, 바람직하게는 약 200:1 내지 약 1:200의 범위이다. 화학식 I의 화합물과 기타 활성 성분의 배합물은 일반적으로 위에서 언급한 범위 내에 있지만, 각각의 경우, 각각의 활성 성분의 유효 용량이 사용되어야 한다.
배합 생성물에 대하여, 화학식 I의 화합물은 어떠한 다른 활성 성분과 배합된 다음 담체 성분에 가해질 수 있고, 또는 혼합 순서를 변화시킬 수 있다.
약제학적 배합 조성물의 예로는 (1) 화학식 I에 따르는 화합물; (2) (a) DPP-IV 억제제, (b) (i) PPAR 효능제 및 (ii) 비구아니드로 이루어진 그룹으로부터 선택된 인슐린 민감제, (c) 인슐린 및 인슐린 유사제, (d) 설포닐우레아 및 기타 인슐린 분비촉진제, (e) α-글루코시다제 억제제, (f) CB1 수용체 길항제/역 효능제, (g) GLP-1, GLP-1 유사제 및 GLP-1 수용체 효능제, (h) GIP, GIP 유사제 및 GIP 수용체 효능제, (i) PACAP, PACAP 유사제 및 PCACAP 수용체 3 효능제, (j) (i) HMG-CoA 리덕타제 억제제, (ii) 격리제, (iii) 니코티닐 알코올, 니코틴산 및 이의 염, (iv) PPAR 알파 효능제, (v) PPAR 알파/감마 이중 효능제, (vi) 콜레스테롤 흡수 억제제, (vii) 아실 CoA:콜레스테롤 아실트랜스퍼라제 억제제, (viii) 산화방지제 및 (ix) LXR 조정제로 이루어진 그룹으로부터 선택된 콜레스테롤 저하제, (k) PPAR 델타 효능제, (l) 항비만 화합물, (m) 회장 담즙산 수송 억제제, (n) 글루코코르티코이드를 제외한 소염제, (o) 단백질 티로신 포스파타제-1B(PTP-1B) 억제제 및 (p) CB1 길항제/역 효능제로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물; 및 (3) 약제학적으로 허용되는 담체가 포함된다.
화학식 I의 화합물은 제공되는 특정 실시예를 고려하여, 아래에 제공된 일반적인 반응식에 따라 합성할 수 있다. 합성 반응식 전체에서, 약어는 달리 지시되지 않는 한 다음의 의미로 사용된다:
Bu = 부틸, t-Bu = 3급 부틸 Bn 및 Bnzl = 벤질
BOC, Boc = 3급 부틸옥시카보닐 CBZ, Cbz = 벤질옥시카보닐
COD = 사이클로옥타디엔 DCM = 디클로로메탄
CDI = 카보닐 디이미다졸 DIAD = 디이소프로필아조디카복실레이트
DCC = 디사이클로헥실카보디이미드 DMAP = 4-디메틸아미노피리딘
DIEA = 디이소프로필에틸아민 DMPU = 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)피리미디논
DMAC = 디메틸아세트아미드 EtOH = 에탄올
DMF = N,N-디메틸포름아미드 FAB-질량 스펙트럼 = 고속 원자 충격-질량 분광법
EtOAc = 에틸 아세테이트 HPLC = 고압 액체 크로마토그래피
eq. = 당량(들) LAH = 리튬 알루미늄 하이드라이드
HOAc = 아세트산 MTBE = 메틸 3급 부틸 에테르
HOBT = N-하이드록시벤즈트리아졸 MeCN, CH3CN = 아세토니트릴
MeOH = 메탄올 TFA = 트리플루오로아세트산
Me = 메틸 NMe2 = 디메틸아미노
PBS = 포스페이트 완충 염수 2ClPh = 2-클로로페닐
Ph = 페닐 IPA = 이소프로판올
THF = 테트라하이드로푸란 Py, Pyr = 피리딜
C6H11 = 사이클로헥실 iPAc = 이소프로필 아세테이트
iPr = 이소프로필 RT = 실온
2,4-디ClPh = 2,4-디클로로페닐 TMAD = 테트라메틸아조디카복스아미드
본 발명의 화합물은 다음 일반적 합성 반응식에 개략된 방법에 따라 제조할 수 있다.
반응식 1에 나타낸 본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 중간체(1)(아래 참조)(여기서, R1, R2 및 R3은 위에서 정의한 바와 같다)로부터 제조할 수 있다. (1)의 알킬화는 K2CO3 또는 Cs2CO3 등의 약한 염기의 존재하에 아세톤, 디메틸포름아미드 또는 디메틸설폭사이드와 같은 극성 용매 중에서 20 내지 100℃의 온도에서 알킬 할라이드로 처리하여 달성될 수 있다. 이러한 알킬화는 또한 톨루엔 중의 트리부틸포스핀 및 테트라메틸 아조디카복스아미드의 존재하에 (1)을 알킬 알코올과 미쓰노부 반응(참조: Mitsunobu, O. Synthesis, 1981, 1)시켜 실현될 수도 있다. 이어서, 카복실산 에스테르를 카복실산으로 전환시킨 후, 최종 생성물을 수득할 수 있다. R이 Me 또는 Et인 에스테르의 제거는 테트라하이드로푸란, 메탄올, 에탄올 또는 유사한 용매의 혼합물 등의 극성 용매 중의 수성 수산화리튬 또는 나트륨 등의 염기를 사용하여 비누화시켜 달성한다. R이 3급 부틸 에스테르인 경우, 이는 메틸렌 클로라이드 중의 트리플루오로아세트산으로 주위 온도에서 0.5 내지 3시간 동안 처리하여 가장 편리하게 제거된다. 생성물은 재결정화, 분쇄, 제조 박층 크로마토그래피, 실리카 겔상 섬광 크로마토그래피[참조: W. C. Still et al, J. Org . Chem., 43, 2923, (1978)] 또는 역상 HPLC로 불필요한 부생성물로부터 정제한다.
화합물(1)은 반응식 2에서 β-케토에스테르(8)를 하이드라진(7)으로 환화시키는 것으로부터 시작하여 다단계 순서로 제조할 수 있다. β-케토에스테르(8)와 벤질 하이드라진(7)의 축합은 아세트산 또는 아세토니트릴 등의 용매 중의 두 성분을 1 내지 8시간 동안 가열하여 피라졸론(6)을 수득함으로써 수행할 수 있다. 이어서, 피라졸론(6)을 트리에틸아민 또는 피리딘 등의 염기의 존재하에 DCM과 같은 용매 중에서 -78℃ 내지 실온에서 트리플산 무수물로 처리하여 피라졸-5-트리플레이트 중간체를 수득하며, 이를 DCM 중의 삼브롬화붕소로 처리하여 메틸 그룹을 제거하여 중간체(5)를 제공한다. 트리플레이트(5)를 팔라듐 촉매, 예를 들면, 팔라듐 테트라키스(트리페닐포스핀) 또는 팔라듐 비스[-(디-3급 부틸포스피노)비페닐] 또는 팔라듐 디클로라이드(dppf)를 사용하여 보론산(4)과 커플링시킬 수 있다. 용매는 일반적으로 디메톡시에탄, 에탄올 또는 톨루엔이고, 염기, 예를 들면, 트리에틸아민, 탄산세슘 또는 나트륨 또는 불화칼륨을 또한 반응물에 가하며, 이는 또한 물을 함유할 수 있고, 승온에서 수행되고, 마이크로웨이브 반응기에서 수행할 수 있다[참조: Wang et al., Tet . Lett ., 2000, 41, 4713, 관련 교차 커플링 반응에 대한 것].
이 시점에서 β-알라닌 에스테르(1)로의 생성은 극성 용매, 예를 들면, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 메탄올, 에탄올 또는 유사한 용매의 혼합물 중에서 염기, 예를 들면, 수성 수산화리튬 또는 나트륨을 사용하여 에스테르(3)를 비누화시켜 달성할 수 있다. 이어서, 베타 알라닌 에스테르와의 커플링은 주위 온도에서 0.5 내지 48시간 동안 N-디메틸포름아미드(DMF) 또는 메틸렌 클로라이드 등의 용매 중의 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)-카보디이미드(EDC) 및 1-하이드록시벤조트리아졸(HOBt) 또는 벤조트리아졸-1-일옥시트리스피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트(PyBOP) 및 염기, 일반적으로 디이소프로필에틸아민을 사용하여 달성하여 화합물(1)을 수득한다.
(8)과 같은 화합물은 당업자에게 친숙한 다양한 방법으로 편리하게 제조할 수 있다. 한 가지 경로를 반응식 3에 예시하며, 문헌(참조:Clay et al., Synthesis, 1993, 290)에 기재되어 있다. 시판중이거나, 승온에서 티오닐 클로라이드로, 또는 실온에서 촉매량의 디메틸포름아미드(DMF)의 존재하에 메틸렌 클로라이드 등의 용매 중에서 옥살릴 클로라이드로 처리하여 상응하는 카복실산으로부터 용이하게 제조되는 산 클로라이드(9)는 에틸 아세테이트 등의 비극성 용매 중의 트리에틸아민 등의 염기의 존재하에 칼륨 에틸 말로네이트 및 염화마그네슘으로 1 내지 16시간 동안 처리하여 베타-케토에스테르(8)를 수득한다.
벤질 하이드라진(7)은 반응식 4에서, 톨루엔 등의 비극성 용매 중의 아세트산의 존재하에 3급 부틸카바제이트로 승온에서 16 내지 24시간 동안 축합시켜 상응하는 카보닐 유사체로부터 제조할 수 있다. 케톤(12)은 시판중이거나 산 클로라이드(14)와 아릴아연 시약(13)과의 팔라듐 촉매화 커플링 반응[참조: Negishi, et al., Tetrahedraon Letters, 1983, 5184]으로부터 제조할 수 있다. 산 클로라이드(14)는 시판중이거나 메틸렌 클로라이드 용매의 존재 또는 부재하에 환류 티오닐 클로라이드 또는 옥살릴 클로라이드 중에서 상응하는 카복실산으로부터 제조할 수 있다. 하이드라존 중간체(11)는 이어서 하이드라지드 환원제, 예를 들면, 나트륨 시아노보로하이드라이드 및 1당량의 p-톨루엔설폰산으로 환원시키며, 이는 적가 방식으로 가하여야 한다. 반응은 테트라하이드로푸란(THF) 등의 극성 비양성자성 용매 중에서 주위 온도에서 16-48시간 동안 수행한다. 수성 후처리 후, 보란 착체는 수산화나트륨의 수용액 또는 기타 강염기를 서서히 가하여 분해시켜 카바메이트(10)를 수득할 수 있다[참조: Calabretta et al., Synthesis, 1991, 536]. BOC 그룹의 탈보호는 주위 온도에서 0.25 내지 2시간 동안 메틸렌 클로라이드 중의 트리플루오로아세트산 등의 산으로 처리하여 수행하였다. 반응은 트리이소프로필실란을 가하거나 가하지 않고 수행할 수 있다. 하이드라진(7)은 탈보호로부터 직접 이의 트리플루오로아세트산 염으로서 사용되거나 수성 염산의 첨가 및 용매의 증발에 의해 염산 염으로 교환될 수 있다. 보호된 하이드라진(10)은 또한 알코올 중의 (10)의 용액을 벤젠설폰산과 가열하여 벤젠설폰산 염으로서 (7)로 전환시킬 수도 있다. 중간체(10)는 키랄 중심을 함유하고, 거울상이성체는 이 시점에서 키랄 고정 상을 사용하는 크로마토그래피로 분해시킬 수 있다. 또 다른 방법으로 하이드라존(11)은 수소와 키랄 촉매, 예를 들면, 로듐 DuPHOS 착체[참조: Burk et al., Tetrahedron, 1994, 50, 4399] 또는 로듐 착체와 {(R)-1-[(S)-2-디페닐포스피노)-페로세닐]에틸(디-3급 부틸)포스핀[참조: Hsiao, et al., JACS, 2004, 126, 9918]로 직접 환원시킬 수 있다. 반응에 대하여 사용되는 용매는 일반적으로 알코올, 예를 들면, 메탄올 또는 2-프로판올이었다. 환원은 상승 수소압에서 20 내지 80℃에서 수행할 수 있다. 이러한 반응은 풍부한 거울상선택성을 갖는 물질을 생성하고, 당해 물질은 위에서 기재한 바와 같은 키랄 크로마토그래피 또는 탈보호 하이드라진 염의 결정화에 의해 추가로 정제하여 거울상이성체 과량을 강화시킬 수 있다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 화학식 I의 화합물은 R1 그룹이 합성의 초기 단계에서 도입되는, 반응식 5에 기재한 경로를 통하여 합성할 수 있다. R1 그룹은 화합물(1)의 알킬화와 유사하게(상기 참조), 알킬 요오다이드(R1I)로 알킬화시키거나 R1OH와 미쓰노부 반응시키거나 기타 당업자에게 공지된 수단으로 2-브로모-4-트리플루오로메틸페놀(22)로 혼입시킬 수 있다. 수득한 알콕시 페닐 브로마이드(22)는 비극성 용매, 예를 들면, THF 중에서 12시간에 걸쳐 알킬 그리냐르 시약, 일반적으로 이소프로필 마그네슘 클로라이드와 금속 할로겐 교환시킨 다음, 이렇게 형성된 아릴마그네슘 할라이드를 드라이 아이스로 급냉(quenching)시켜 벤조산(21)으로 전환시킬 수 있다. 수득한 카복실산(21)은 차례로 화합물(8)에 대하여 기재한 것과 유사한 공정으로 베타-케토에스테르(19)로 전환시킬 수 있다. 이어서, 베타-케토에스테르(19)를 디메틸화/알킬화 단계를 필요로 하지 않음을 제외하고는, 반응식 1 및 2에 기재한 것과 유사한 반응으로 화학식 I의 최종 화합물로 전환시킬 수 있다.
일반 실험: 수중 0 내지 100% 아세토니트릴(0.1% TFA)로 20㎖/분으로 용출시킨 YMC-Pack Pro C18 컬럼(150×20mm i.d.) 상에서 제조 HPLC를 수행하였다. 바이오테이지 시스템을 사용하여 섬광 컬럼 크로마토그래피를 수행하였다(예비 팩킹된 실리카 겔 컬럼).
다음 실시예를 제공하여 본 발명을 보다 상세히 이해하도록 한다. 이는 본 발명을 어떠한 식으로든 제한하는 것으로 해석되지 않아야 한다. 중간체의 제조를 아래에 기재하며, 이들은 실시예 1 내지 13의 합성에 사용된다.
중간체 A
단계 A 2- 브로모 -6- 클로로나프탈렌. 6-브로모-2-나프토산(4.00g, 15.9mmol)을 티오닐 클로라이드 40㎖로 80℃에서 1시간 동안 처리하였다. 혼합물을 진공하에 농축시키고, 수득한 미정제 산 클로라이드(3g, 11.1mmol)를 사염화탄소 25㎖와 클로로벤젠 15㎖ 중의 2,2'-아조비스이소부티로니트릴(731㎎, 4.45mmol)과 합하였다. 당해 혼합물을 적가 깔때기를 통하여 100℃에서 2-머캅토피리딘-1-옥사이드 나트륨 염(1.99g, 13.7mmol)과 4-(디메틸아미노)피리딘(150㎎, 1.23mmol)의 혼합물에 서서히 가하였다. 첨가를 완료한 후, 혼합물을 추가로 4시간 동안 교반하고, 냉각시키고, 고체 부산물 침전물을 여과시켜 제거하였다. 여액을 진공하에 농축시키고 잔사를 섬광 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 헥산)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 8.02 (br s, 1H); 7.83 (d, J = 1.6 Hz, 1H); 7.72 (d, J = 8.7 Hz, 1H); 7.66 (d, J = 8.7 Hz, 1H); 7.60 (dd, J = 2.0, 8.9 Hz, 1H); 7.47 (dd, J = 2.1, 8.7 Hz, 1H).
단계 B 2-(6- 클로로 -2- 나프틸 )-4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란. 2-브로모-6-클로로나프탈렌(205㎎, 0.849mmol), 비스(피나콜레이토)디보론(432㎎, 1.70mmol) 및 아세트산칼륨(250㎎, 2.55mmol)을 메틸 설폭사이드 12㎖에 용해시켰다. 혼합물을 진공-질소 충전 주기 4회로 탈산소화시키고, 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐 (II) 디클로로메탄 부가물(70㎎, 0.085mmol)을 가하였다. 수득한 혼합물을 질소 대기하에 80℃에서 3시간 동안 가열한 다음, 주위 온도에서 16시간 동안 방치하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 2부분과 염수 1부분으로 연속적으로 세척하였다. 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공하에 농축하고, 잔사를 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ: 8.34 (s, 1H); 8.10 (m, 2H); 7.89 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.3 Hz, 1H); 7.54 (dd, J = 1.8, 8.7 Hz, 1H); 1.33 (br s, 12H).
단계 C (6- 클로로 -2- 나프틸 ) 보론산. 2-(6-클로로-2-나프틸)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(340㎎, 1.18mmol)을 아세톤 20㎖와 수성 2N 염산 5㎖의 혼합물에 현탁시키고, 50℃에서 16시간 동안 가열하였다. 생성물을 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 백색 분말로서 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ: 8.38 (s, 1H); 8.23 (s, 2H); 8.01 (d, J = 2.1 Hz, 1H); 7.95 (d, J = 8.7 Hz, 1H); 7.91 (d, 8.2 Hz, 1H); 7.84 (d, J = 8.2 Hz, 1H); 7.50 (dd, J = 2.3, 8.7 Hz, 1H).
중간체 B
단계 A 2-(6- 브로모 -2- 나프틸 )프로판-2-올. MeMgBr(에테르 중의 3.0M, 14㎖, 42mmol) 용액을 빙수욕에서 냉각시킨 THF(50㎖) 중의 메틸 6-브로모-2-나프토에이트(5g, 19mmol) 용액에 가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 빙-HCl 혼합물로 투입하였다. 이를 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 증발시켜 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 1.60 (s, 6H); 7.52 (d, 1H); 7.66 (d, 1H); 7.76 (d, 2H); 7.93 (s, 1H); 8.00 (s, 1H).
단계 B 2- 브로모 -6- 이소프로페닐나프탈렌. 2-(6-브로모-2-나프틸)프로판-2-올(3.0g)을 HOAc(20㎖) 중에서 1시간 동안 환류시켰다. 감압하에 용매를 제거한 후, 잔사를 SiO2 위에서 헥산으로 용출시키는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 2.26 (s, 3H); 5.23 (s, 1H); 5.54 (s, 1H); 7.53 (d, 1H); 7.7 (m, 3H); 7.81 (s, 1H); 7.96 (s, 1H).
단계 C (6- 이소프로페닐 -2- 나프틸 ) 보론산. BuLi(헥산 중의 1.6M, 9.5㎖, 15mmol) 용액을 -78℃에서 냉각시킨 THF:톨루엔(1:4, 20㎖) 중의 2-브로모-6-이소프로페닐나프탈렌(1g, 4mmol)과 트리이소프로필 보레이트(5.2㎖, 22mmol)의 혼합물에 서서히 가하였다. 10분 후, 반응물을 2N HCl로 급냉시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조 생성물을 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, 55℃): δ 2.21 (s, 3H); 5.22 (s, 1H); 5.61 (s, 1H): 7.72 (d, 1H); 7.85 (m, 3H); 7.92 (s, 1H); 8.15 (br, 2H); 8.32 (s, 1H).
단계 D (6-이소프로필-2- 나프틸 ) 보론산. MeOH(5㎖)에 현탁시킨 (6-이소프로페닐-2-나프틸)보론산(300㎎), Pd/C 5㎎을 수소 벌룬하에 1시간 동안 교반하였다. 여과시켜 촉매를 제거한 후, 조 생성물을 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6,): δ 1.30 (d, 6H); 3.05 (hepta, 1H); 7.42 (d, 1H); 7.67 (s, 1H); 7.77 (d, 1H); 7.82 (d, 2H); 7.98 (s, 2H); 8.30 (s, 1H).
중간체 C
단계 A 3급 부틸 2-{1-[4-( 에톡시카보닐 ) 페닐 ] 에틸리덴 } 하이드라진카복실레 이트. 톨루엔(120㎖) 중의 3급 부틸 카바제이트(13.90g, 105mmol)와 에틸 4-아세틸벤조에이트(20.00g, 104mmol)의 용액을 80℃에서 밤새(15시간) 교반하였다. 표제 화합물을 결정질 고체로서 분리하고 혼합물을 여과시켜 회수하였다. HPLC/MS: m/z = 307.3 (M+1)+, Rt = 3.47분. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.05 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.88 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.79 (br s, 1H), 4.41 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.58 (s, 9H), 1.43 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
단계 B-1 3급 부틸 2-{1-[4-( 에톡시카보닐 ) 페닐 ]에틸} 하이드라진카복실레이 트. 혈청 캡과 자기 교반기를 갖춘 N2 충전된 환저 플라스크 속에서 NaBH3CN(6.0g, 0.095mol) 및 3급 부틸-2-{1-[4-(에톡시카보닐)페닐]에틸리덴}하이드라진-카복실레이트(25.6g, 0.084mol)를 THF(200㎖)에 용해시켰다. THF(50㎖) 중의 p-톨루엔설폰산 일수화물(17.3g, 0.091mol) 용액을 약 10시간 동안 시린지 펌프를 통하여 가하였다. 혼합물을 EtOAc(200㎖)로 희석하고, 현탁액을 염수(150㎖)로 추출하였다. 유기 상을 분리하고, 건조시키고(Na2SO4), 농축하여 백색 고체를 수득하였다. 백색 고체를 CH2Cl2(100㎖)에 흡수시키고, 1N NaOH(100㎖)를 서서히 가하였다. 현탁액을 실온에서 1시간 동안 격렬하게 교반한 다음, CH2Cl2(100㎖)로 희석하였다. 유기 상을 분리하고, 1N HCl(2 ×150㎖), 염수(2×150㎖)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 약 50㎖로 농축하였다. 표제 화합물은 백색 고체로서 침전되고, 여과하여 회수하고, 디클로로메탄으로 세척하였다. HPLC/MS: m/z = 331.3 (M+Na)+. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.03 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.99 (br s, 1H), 4.40 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.29 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.41 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.35 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
단계 B-2 비대칭 수소화에 의한 (S)-3급 부틸 2-{1-[4-( 에톡시카보닐 ) 페닐 ]에틸} 하이드라진카복실레이트. 글러브 박스(glove box)에서, MeOH(20㎖)를 자기 교반 바를 갖춘 피셔-포터 병(Fisher-Porter bottle) 속의 {(R)-1-[(S)-2-디페닐포스피노)페로세닐]-에틸(디-3급 부틸)포스핀(292㎎)과 Rh(COD)2BF4(199㎎)의 혼합물에 가하였다. 용액을 30 내지 60분 동안 숙성시키고, 이 때 3급 부틸-2-{1-[4-(에톡시카보닐)페닐]-에틸리덴}하이드라진카복실레이트(10.0g)와 MeOH(80㎖)를 가하였다. 피셔-포터 병을 밀봉하고, 수소 다기관으로 옮겼다. 수소로 퍼징시킨 후, 상부공간을 H2 90psig로 가압시키고, 반응물을 50℃로 가열하였다. 37시간 후, 반응을 정지시켰다. HPLC는 표제 화합물로 100% 전환되었음을 나타내었다(86% ee).
단계 C {1-[4-( 에톡시카보닐 ) 페닐 ]에틸} 하이드라지늄 클로라이드. 3급 부틸 2-{1-[4-(에톡시카보닐)페닐]에틸}하이드라진카복실레이트(29g, 94mmol)를 실온에서 1시간 동안 TFA-DCM-트리이소프로필실란(20:20:1) 100㎖로 처리하였다. 혼합물을 감압하에 농축시키고, 잔사를 물(100㎖)에 용해시키고, DCM 2×로 세척하였다. DCM을 물 3X로 후추출하였다. HCl(5N, 20㎖)을 합한 수 용액에 가하고, ~ 50㎖로 농축시켰다. CH3CN(50㎖)을 가하고, 이를 냉동 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. NMR (500 MHz, 아세톤-d6) δ: 1.34 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 1.67 (d, J = 6.8 Hz, 3H); 4.33 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.97 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.97 (d, J = 8.5 Hz, 2H). MS C11H16N2O2 계산치: 208.12; 실측치(M+1): 209.19.
단계 D {(1S)-1-[4-( 에톡시카보닐 ) 페닐 ]에틸} 하이드라지늄 트리플루오로아 세테이트 및 {(1R)-1-[4-( 에톡시카보닐 ) 페닐 ]에틸} 하이드라지늄 트리플루오로아세 테이트. 3급 부틸 2-{1-[4-(에톡시카보닐)페닐]에틸}하이드라진카복실레이트를 두 셋트의 조건을 사용하여 키랄 HPLC로 분석하였다. 1) 다이셀 컬럼 키랄셀 OJ, 40℃, 0.75㎖/min, 10% EtOH/90% n-헵탄: t1 6.66min; t2 12.25min. 거울상이성체를 당해 컬럼을 사용하여 제조 규모에서 분해시켰다(30% EtOH/70% n-헵탄). 2) 다이셀 컬럼 키랄팍 AD, 0.75㎖/min, 10% EtOH/90% n-헵탄: t1 12.17min; t2 15.49min. 거울상이성체를 당해 컬럼을 사용하여 제조 규모에서 분해하였다(20% EtOH/80% n-헵탄). 신속하게 이동하는 거울상이성체는 각각의 경우 동일하고, 후속적으로 (S)-거울상이성체([α]D 20 = -120°(c1.1, MeOH))로 달성되었다(아래 참조). 느린 (R)-거울상이성체 또한 분리되었다([α]D 20 = +122°(c1.1, MeOH)).
어느 쪽의 거울상이성체라도 45:45:10 TFA:DCM:TIPS(40℃, 1.5시간)로 탈보호시킬 수 있을 것이다. 과량의 시약 및 용매를 증발시키고, 잔사를 물에 용해하였다. 수 용액을 DCM으로 2회 세척하였다. DCM 층을 추가의 물로 후 추출하였다. 합한 수 용액을 진공하에 증발시킨 다음(온도 45℃ 미만), 톨루엔으로 공비 건조시켜 (S)-이성체에 대하여 {(1S)-1-[4-(에톡시카보닐)페닐]-에틸}하이드라지늄 트리플루오로아세테이트를 점성 오일로서 수득하였다. NMR (500 MHz, CD3OD) δ: 1.38 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 1.49 (br d, J = 7.0 Hz, 3H); 4.26 (br q, J = 7.0 Hz, 1H); 4.37 (q, J = 7.1 Hz, 2H); 7.54 (d, J = 8.2 Hz, 2H); 8.07 (d, J = 8.2 Hz, 2H). MS C11H16N2O2 계산치: 208.12; 실측치(M + 1): 209.19. 다른 거울상이성체 {(1R)-1-[4-(에톡시카보닐)페닐]에틸}하이드라지늄 트리플루오로아세테이트는 동일한 방식으로 제조할 수 있을 것이다.
거울상이성체 하이드라진의 절대 형태의 측정
3급 부틸 2-{1-[4-(에톡시카보닐)페닐]에틸}하이드라진카복실레이트의 거울상이성체의 절대 형태를, 에틸 4-[1-(2-벤조일하이드라지노)에틸]벤조에이트로 전환시킨 다음, 광학 회전의 신호를 문헌[참조: Burk et al., Tetrahedron, 1994, 50, 4399 - (S)-1-p-카보에톡시페닐-1-(2-벤조일하이드라지노)에탄(95% ee; [α]D 20 = -200.0°(c1, CHCl3), HPLC 다이셀 키라셀 OJ, 40℃, 0.5㎖/min, 10% 2-프로판올/90% 헥산: Rt = 33.1 min. (R)-이성체 Rt = 37.4min.)]의 화합물과 비교하여 달성하였다.
따라서, 위에서 기재한 바와 같은 키랄 분리로부터 3급 부틸 2-{1-[4-(에톡시카보닐)-페닐]에틸}하이드라진카복실레이트(0.40g, 1.30mmol)의 서서히 이동하는 거울상이성체를 TFA/CH2Cl2(1:1, 16㎖)로 실온에서 1시간 동안 처리하였다. 반응물을 로토뱁(rotovap)에서 농축시키고 잔여 TFA를 톨루엔으로부터 공증발시켜 제거하였다. 이어서, 수득한 에틸 4-(1-하이드라지노에틸)벤조에이트(0.36mmol)의 일부를 CH2Cl2(5㎖)에 용해시키고, -78℃로 냉각시켰다. CH2Cl2(1㎖) 중의 벤조일 클로라이드(56㎖, 0.48mmol)와 2,6-디-3급 부틸-4-메틸피리딘(74㎎, 0.36mmol)을 -78℃에서 서서히 가하였다. -78℃에서 3시간 후, 반응 혼합물을 SiO2 컬럼 상에 신속하게 가중시키고, 30% EtOAc/헥산으로 용출시켰다. 생성물을 함유하는 분획을 농축시키고 크로마실 C8 컬럼을 사용하는 HPLC에서 추가로 정제하여(10 내지 70% CH3CN/H2O/0.1% TFA, 12min) (R)-(+)-에틸 4-[1-(2-벤조일하이드라지노)에틸]벤조에이트를 수득하였다. HPLC/MS: m/z = 313.3 (M+1)+, Rt = 3.12min. 다이셀 컬럼 키랄셀 OJ, 40℃, 0.5㎖/min, 10% 이소프로판올/90% n-헵탄: t 37.23min; [α]D 20 = +110.6°(c1, CHCl3); 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.08 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.82 (2H, d, J = 7.5 Hz), 7.61 (1H, t, J = 7.5Hz), 7.54 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.49 (2H, t, J = 7.5 Hz), 4.62 (1H, q, J = 7.0 Hz), 4.40 (2H, q, J = 7.0 Hz), 1.73 (3H, d, J = 6.5 Hz), 1.42 (3H, t, J = 7.0 Hz); 13C NMR (500 MHz, CDCl3): δ 167.43, 166.16, 141.05, 133.73, 131.91, 130.62, 129.88, 129.31, 128.16, 127.76, 61.85, 61.56, 17.44, 14.49.
중간체 D
단계 A 에틸 4- 펜타노일벤조에이트. 4-에톡시카보닐페닐아연 브로마이드(THF 중의 0.5M, 100㎖, 50mmol)의 용액을 THF(50㎖) 중의 n-펜타노일 클로라이드(5.4g, 45mmol)와 Pd(PPh3)4(1g, 2%)의 혼합물에 가하였다. 혼합물을 N2하에 실온에서 30분 동안 교반하였다. 감압하에 용매를 제거한 후, 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 1N HCl, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 헥산 중의 5~10% 에틸 아세테이트로 섬광 컬럼 크로마토그래피시켜 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 0.95 (t, 3H); 1.4 (m, 5H); 1.72 (pent, 2H); 2.99 (t, 2H); 4.21 (q, 2H); 7.99 (d, 2H); 8.12 (d, 2H). C14H18O3에 대한 MS 계산치: 234.13; 실측치: 235.28 (M + H).
단계 B 3급 부틸 (2E)-2-{1-[4-( 에톡시카보닐 ) 페닐 ] 펜틸리덴 } 하이드라진 - 카 복실레이트. 디클로로에탄(50㎖) 중의 에틸 4-펜타노일벤조에이트(8g, 34mmol), 3급 부틸카바자이드(5g, 38mmol) 및 HOAc(2.2㎖, ~ 1당량)의 용액을 50℃로 15시간 동안 가열하였다. 에틸 아세테이트로 희석시킨 후, 혼합물을 NaHCO3 용액, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 진공 건조 후, 용매를 증발시켜 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 0.95 (t, 3H); 1.40 (t, 3H); 1.44 (m, 2H); 1.54 (m, 2H); 1.57 (s, 9H); 2.62 (t, 2H); 4.38 (q, 2H); 7.84 (d, 2H); 8.03 (d, 2H).
단계 C 3급 부틸 2-{1-[4-( 에톡시카보닐 ) 페닐 ] 펜틸 } 하이드라진카복실레이 트. 나트륨 시아노보로하이드라이드(6g, 95mmol)를 THF(200㎖)와 MeOH(25㎖) 중의 3급 부틸 (2E)-2-{1-[4-(에톡시카보닐)페닐]펜틸리덴}하이드라진카복실레이트(10.5g, 30mmol)의 용액에 가한 다음, HOAc(2㎖)를 가하였다. 5시간 동안 교반한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 5% K2CO3, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 증발시켜 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 0.79 (t, 3H); 1.06 (m, 1H); 1.15 (m, 1H); 1.21 (m, 2H); 1.31 (t, 3H); 1.33 (s, 9H); 1.42 (m, 1H); 1.66 (m, 1H); 4.3 (q, 2H); 4.62 (br, 1H); 7.42 (d, 2H); 7.88 (d, 2H); 8.0 (br, 1H). C19H30N2O4에 대한 MS 계산치: 350.22; 실측치: 351.26 (M + H).
단계 D 3급 부틸 2-{1-[4-( 에톡시카보닐 ) 페닐 ]- 펜틸 } 하이드라진카복실레이 트의 거울상이성체의 분리. 라세미체 화합물을 선형 구배, 헵탄 중의 이소프로필 알코올 3 내지 50%(20분) 유량 0.5㎖/min로 용출시키는 키랄팩 AD(4.6×250mm) 컬럼 상에서 분석하였다. 신속하게 이동하는 거울상이성체의 보유 시간은 13.9분이고, 서서히 이동하는 거울상이성체는 17.2분이다. 화합물을 키랄팩 AD-H 컬럼 상에서 헵탄 중의 35% 이소프로필 알코올로 분리하였다. 신속하게 이동하는 거울상이성체의 광학 회전은 [α]D 20 = +93°(c1.1, EtOH)이고 서서히 이동하는 거울상이성체는 [α]D 20 = -94°(c1.1, EtOH)이다.
단계 E {1-[4-( 에톡시카보닐 ) 페닐 ] 펜틸 } 하이드라지늄 트리플루오로아세테이 트. 3급 부틸 2-{1-[4-(에톡시카보닐)-페닐]펜틸}하이드라진카복실레이트를 1:2 TFA:DCM으로 실온에서 1시간 동안 처리하였다. 과량의 시약과 용매를 감압하에 제거한 후, 잔사를 톨루엔에 용해시키고 증발시켜(2회) 표제 화합물의 오일 잔사를 수득하였다. 당해 하이드라진 TFA 염은 실온에서 시간 경과에 따라 분해되고, 언제나 지연 없이 사용되었다. 1H NMR (500 MHz, CD3OD): δ 8.08 (d, 2H); 7.52 (d, 2H); 4.38 (q, 2H); 4.06 (m, 1H); 1.93 (m, 1H); 1.72 (m, 1H); 1.39 (t, 3H); 1.20-1.40(m, 3H); 1.10 (m, 1H); 0.86 (t, 3H). C14H22N2O2에 대한 MS 계산치: 250.17; 실측치: 251.18 (M + H).
실시예 1
단계 A 2- 메톡시 -5-( 트리플루오로메틸 )벤조산. THF(5㎖) 중의 2-브로모-1-메톡시-4-(트리플루오로메틸)-벤젠(3g, 11.2mmol)의 용액을 THF(10㎖) 중의 LiCl(0.5g, 12mmol)과 이소프로필 마그네슘 클로라이드(에테르 중의 2M, 12㎖, 24mmol)의 혼합물에 가하였다. 실온에서 15시간 후, 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, 드라이 아이스로 급냉시켰다. 수득한 혼합물을 실온으로 가온시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 2N HCl로 세척하였다. 이어서, 에틸 아세테이트 층을 5% K2CO3으로 3회 추출하였다. 합한 염기 추출물을 산성화시키고 DCM으로 2회 추출하였다. 이어서, DCM 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 증발시켜 이소부티르산으로 오염된 표제 화합물을 수득하였다. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 4.12 (s, 3H); 7.16 (d, 1H); 7.81 (d, 1H); 8.41 (s, 1H).
단계 B 에틸 3-[2- 메톡시 -5-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-3- 옥소프로파노에이 트. 2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)벤조산(2.11g)을 티오닐 클로라이드(5㎖) 중에서 2시간 동안 환류시키고, 과량의 시약을 증발시키고, 일정 중량으로 진공 건조시켰다. 당해 잔사를 건조 에틸 아세테이트(20㎖)에 용해시키고, 45℃에서 12시간 동안 건조 에틸 아세테이트(30㎖) 중의 칼륨 에틸 말로네이트(1.85g, 12mmol), MgCl2(1.26g, 14mmol) 및 트리에틸아민(5.6㎖, 40mmol)을 혼합하여 제조한 현탁액에 서서히 가하였다. 수득한 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 2N HCl로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 구배 0 내지 10% 에틸 아세테이트: 헥산(1% HOAc)으로 용출시키는 섬광 컬럼 크로마토그래피로 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ:1.22 (t, 3H); 3.96 (s, 3H); 3.97 (s, 2H); 4.18 (q, 2H); 7.07 (d, 1H); 7.75 (d, 1H); 8.16 (s, 1H); CDCl3 중의 당해 화합물은 1:8 비의 에놀:케토 형태에서 에놀 형태로도 존재한다.
단계 C 에틸 4-((1S)-1-{3-[2- 메톡시 -5-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-5-옥소-4,5-디 하이 드로-1H- 피라졸 -1-일}에틸) 벤조에이트. 에틸 3-[2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)페닐]-3-옥소-프로파노에이트(2.94g, 10.1mmol)를 새로이 제조한 아세토니트릴(70㎖) 중의 {(1S)-1-[4-(에톡시카보닐)페닐]-에틸}하이드라지늄 트리플루오로아세테이트(3.2g, 10.4mmol)와 가열하였다. 용매를 제거한 후, 잔사를 1:2 에틸 아세테이트:헥산으로 용출시키는 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 오일로서 수득하였다. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ:1.37 (t, 3H); 1.80 (d, 3H): 3.80 (d, J = 24 Hz), 1H); 3.84 (d, J = 24 Hz, 1H); 3.91 (s, 3H); 4.36 (q, 2H); 5.58 (q, 1H); 7.01 (d, 1H); 7.51 (d, 2H); 7.62 (d, 1H); 8.02 (d, 2H); 8.19 (s, 1H). C22H21F3N2O4에 대한 MS 계산치: 434.15; 실측치: 435.21 (M + H).
단계 D 에틸 4-[(1S)-1-(3-[2- 메톡시 -5-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-5-{[( 트리 플루오로메틸) 설포닐 ] 옥시 }-1H- 피라졸 -1-일)에틸] 벤조에이트. 트리플산 무수물(2.3㎖, 13.7mmol)을 -78℃에서 냉각시킨 DCM(70㎖) 중의 에틸 4-((1S)-1-{3-[2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)페닐]-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일}에틸)벤조에이트(2.96g, 6.81mmol), 트리에틸아민(3.9㎖, 28mmol)의 용액에 가하였다. 반응물을 30분 후 2N HCl로 급냉시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 1N HCl 사이에서 분배하였다. 유기 층을 1N HCl, 염수로 다시 세척하였다. 조 생성물을 SiO2 컬럼을 통하여 헥산 중의 5 내지 7% 에틸 아세테이트로 용출시키는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ:1.38 (t, 3H); 2.00 (d, 3H): 3.95 (s, 3H); 4.36 (q, 2H); 5.56 (q, 1H); 6.72 (s, 1H); 7.04 (d, 1H); 7.37 (d, 2H); 7.58 (d, 1H); 8.02 (d, 2H); 8.32 (s, 1H). C23H20F6N2O6S에 대한 MS 계산치: 566.09; 실측치: 567.12 (M + H).
단계 E 에틸 4-[(1S)-1-(3-[2- 하이드록시 -5-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-5-{[(트 리플루오로메 틸)- 설포닐 ] 옥시 }-1H- 피라졸 -1-일)에틸] 벤조에이트. BBr3(1.0M, 6.5㎖)의 용액을 DCM(20㎖) 중의 에틸 4-[(1S)-1-(3-[2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)페닐]-5-{[(트리플루오로메틸)-설포닐]옥시}-1H-피라졸-1-일)에틸]-벤조에이트(3.02g, 5.33mmol)의 용액에 가하였다. 2시간 후, 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 2회, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 증발시켜 표제 화합물을 결정성 고체로서 수득하였다. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ:1.38 (t, 3H); 1.99 (d, 3H); 4.37 (q, 2H); 5.61 (q, 1H); 6.59 (s, 1H); 7.10 (d, 1H); 7.32 (d, 2H); 7.50 (d, 1H); 7.61 (s, 1H); 8.04 (d, 2H); 10.68 (s, 1H). C22H18F6N2O6S에 대한 MS 계산치: 552.08; 실측치: 553.22 (M + H).
단계 F 에틸 4-{(1S)-1-[3-[2- 하이드록시 -5-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-5-(6-메톡시-2- 나프틸 )-1H- 피라졸 -1-일]에틸} 벤조에이트. 에틸 4-[(1S)-1-(3-[2-하이드록시-5-(트리플루오로메틸)-페닐]-5-{[(트리플루오로메틸)설포닐]옥시}-1H-피라졸-1-일)에틸]벤조에이트(1.7g, 3.08mmol), (6-메톡시-2-나프틸)보론산(0.75g, 3.7mmol), 트리에틸아민(0.86㎖, 6.2mmol) 및 Pd(PPh3)4(0.28g, 8%mol)를 톨루엔 중에서 100℃에서 30분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 2N HCl, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 헥산 중의 10 내지 33% 에틸 아세테이트의 구배로 용출시킨, SiO2를 통한 섬광 컬럼 크로마토그래피로 표제 화합물을 백색 분발로서 수득하였다. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ:1.39 (t, 3H); 1.96 (d, 3H); 2.18 (s, 1H); 3.96 (s, 3H); 4.38 (q, 2H); 5.65 (q, 1H); 6.82 (s, 1H); 7.11 (d, 1H); 7.18 (s, 1H); 7.21 (d, 2H); 7.22 (d, 1H); 7.33 (d, 1H); 7.48 (d, 1H); 7.68 (s, 1H); 7.69 (d, 1H); 7.80 (d, 1H); 7.86 (s, 1H); 7.99 (d, 2H). C32H27F3N2O4에 대한 MS 계산치 560.19; 실측치: 561.25 (M + H).
단계 G 4-{(1S)-1-[3-[2- 하이드록시 -5-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-5-(6- 메톡 시-2- 나프틸 )-1H- 피라졸 -1-일]에틸}벤조산. NaOH(1.5N, 3㎖) 용액을 디옥산/메탄올 1:1 혼합물(12㎖) 중의 에틸 4-{(1S)-1-[3-[2-하이드록시-5-(트리플루오로메틸)-페닐]-5-(6-메톡시-2-나프틸)-1H-피라졸-1-일]에틸}-벤조에이트(0.6g, 1.1mmol)의 용액에 가하였다. 3시간 후 반응 혼합물을 산성화시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 증발시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 1.97 (d, 3H); 3.96 (s, 3H); 5.66 (q, 1H); 6.83 (s, 1H); 7.12 (d, 1H); 7.18 (s, 1H); 7.23 (d, 1H); 7.25 (d, 2H); 7.33 (d, 1H); 7.48 (d, 1H); 7.68 (s, 1H); 7.69 (d, 1H); 7.80 (d, 1H); 7.87 (s, 1H); 8.05 (d, 2H).
단계 H 3급 부틸 N-(4-{(1S)-1-[3-[2- 하이드록시 -5-( 트리플루오로메틸 ) 페 닐]-5-(6- 메톡시 -2- 나프틸 )-1H- 피라졸 -1-일]에틸} 벤조일 )-β- 알라니네이트. DMF(1.0㎖) 중의 PyBOP(340㎎, 0.65mmol) 용액을 DMF(3㎖) 중의 4-{(1S)-1-[3-[2-하이드록시-5-(트리플루오로메틸)페닐]-5-(6-메톡시-2-나프틸)-1H-피라졸-1-일]에틸}벤조산(290㎎, 0.54mmol), β-알라닌 3급-부틸 에스테르 하이드로클로라이드(396㎎, 2.2mmol) 및 DIEA(0.52㎖, 3mmol)의 혼합물에 가하였다. 30분 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 1N HCl 사이에서 분별하였다. 유기 층을 1N HCl로 2회, 이어서 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 조 생성물을 1:20 에틸 아세테이트: DCM으로 용출시키는 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 건조 발포체로서 수득하였다. 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ:1.35 (s, 9H); 1.92 (d, 3H); 2.42 (t, 2H); 3.40 (q, 2H); 3.90 (s, 3H); 5.82 (q, 1H); 7.13 (d, 1H); 7.19 (d, 2H); 7.23 (d, 1H); 7.27 (s, 1H); 7.40 (s, 1H); 7.48 (d, 1H); 7.54 (d, 1H); 7.72 (d, 2H); 7.85 (d, 1H); 7.92 (d, 1H); 7.93 (s, 1H); 8.19 (s, 1H); 8.44 (t, 1H). C37H36F3N3O5에 대한 MS 계산치: 659.26; 실측치: 660.29 (M + H).
단계 I N-(4-{(1S)-1-[3-[2- 프로폭시 -5-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-5-(6- 메톡 시-2- 나프틸 )-1H- 피라졸 -1-일]에틸} 벤조일 )-β-알라닌. 3급 부틸 N-(4-{(1S)-1-[3-[2-하이드록시-5-(트리플루오로메틸)페닐]-5-(6-메톡시-2-나프틸)-1H-피라졸-1-일]에틸}-벤조일)-β-알라니네이트(4㎎)를 프로필요오다이드(0.02㎖, 과량), 아세톤(0.5㎖) 중의 Cs2CO3(30㎎)와 2시간 동안 교반하였다. 고체를 여과한 다음, 잔사를 1:2 TFA/DCM(1㎖)로 1시간 동안 처리하였다. 과량의 시약과 용매를 제거하고, 조 생성물을 역상 HPLC로 정제하여 동결건조 후, 표제 화합물을 플러피한 고체로서 수득하였다. 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 1.01 (t, 3H); 1.84 (hex, 2H); 1.91 (d, 3H); 2.47 (t, 2H); 3.40 (q, 2H); 3.89 (s, 3H); 4.15 (t, 2H); 5.76 (q, 1H); 6.99 (s, 1H); 7.18 (d, 2H); 7.22 (d, 1H); 7.32 (d, 1H); 7.38 (s, 1H); 7.40 (d, 1H); 7.66 (d, 1H); 7.73 (d, 2H); 7.83 (d, 1H); 7.84 (s, 1H); 7.90 (d, 1H); 8.26 (s, 1H); 8.44 (t, 1H). C36H34F3N3O5에 대한 MS 계산치: 645.25; 실측치: 646.25 (M + H).
실시예 2 내지 5를 실시예 1에 기재된 공정에 따라 합성하였다.
실시예 2
N-(4-{(1S)-1-[3-[2-이소 프로폭시 -5-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-5-(6- 메톡시 -2-나프틸)-1H- 피라졸 -1-일]에틸} 벤조일 )-β-알라닌. 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ:1.36 (d, 6H); 1.91 (d, 3H); 2.47 (t, 2H); 3.40 (q, 2H); 3.90 (s, 3H); 4.88 (hept, 1H); 5.84 (q, 1H); 6.99 (s, 1H); 7.19 (d, 2H); 7.22 (d, 1H); 7.34 (d, 1H); 7.38 (s, 1H); 7.42 (d, 1H); 7.64 (d, 1H); 7.73 (d, 2H); 7.84 (d, 1H); 7.85 (s, 1H); 7.90 (d, 1H); 8.28 (s, 1H); 8.44 (t, 1H). C36H34F3N3O5에 대한 MS 계산치: 645.25; 실측치: 646.27 (M + H).
실시예 3
N-(4-{(1S)-1-[3-[2- 프로폭시 -5-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-5-(6- 클로로 -2- 나 프틸)-1H- 피라졸 -1-일]에틸} 벤조일 )-β-알라닌. C35H31ClF3N3O4에 대한 MS 계산치: 649.20; 실측치: 650.32 (M + H).
실시예 4
N-(4-{(1S)-1-[3-[2- 에톡시 -5-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-5-(6- 클로로 -2- 나프 틸)-1H- 피라졸 -1-일]에틸} 벤조일 )-β-알라닌. 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 1.41 (t, 3H); 1.91 (d, 3H); 2.47 (t, 2H); 3.40 (q, 2H); 4.24 (q, 2H); 5.78 (q, 1H); 7.04 (s, 1H); 7.17 (d, 2H); 7.32 (d, 1H); 7.53 (d, 1H); 7.59 (d, 1H); 7.67 (d, 1H); 7.71 (d, 2H); 7.97 (d, 1H); 7.99 (s, 1H); 8.01 (d, 1H); 8.11 (s, 1H); 8.27 (s, 1H); 8.43 (t, 1H). C34H29ClF3N3O4에 대한 MS 계산치: 635.18; 실측치: 636.5.
실시예 5
N-(4-{(1S)-1-[3-[2- 메톡시 -5-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-5-(6- 클로로 -2- 나프 틸)-1H- 피라졸 -1-일]에틸} 벤조일 )-β-알라닌. 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 1.91 (d, 3H); 2.47 (t, 2H); 3.40 (q, 2H); 3.97 (s, 3H); 5.78 (q, 1H); 7.04 (s, 1H); 7.17 (d, 2H); 7.33 (d, 1H); 7.54 (d, 1H); 7.58 (d, 1H); 7.7 (m, 3H); 8.0 (m, 3H); 8.11 (s, 1H); 8.26 (s, 1H); 8.43 (t, 1H). C33H27ClF3N3O4에 대한 MS 계산치: 621.16; 실측치: 622.3.
실시예 6
N-(4-{(1S)-1-[3-[2-( 사이클로프로필메톡시 )-5-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-5-(6-메톡시-2- 나프틸 )-1H- 피라졸 -1-일]에틸} 벤조일 )-β-알라닌. 시험관 속의 톨루엔(0.3㎖) 중의 N-(4-{(1S)-1-[3-[2-하이드록시-5-(트리플루오로메틸)페닐]-5-(6-메톡시-2-나프틸)-1H-피라졸-1-일]에틸}벤조일)-β-알라니네이트(20㎎, 0.03mmol), TMAD(9㎎, 0.15mmol), 사이클로프로필메틸 알코올(0.013㎖, 0.15mol)의 용액을 진공/N2 충전 사이클에 의해 탈산소화시켰다. 이어서, 톨루엔(0.18㎖) 중의 Bu3P(0.04㎖, 0.15mmol)의 용액을 가하였다. 반응물을 N2 대기하에 밤새 교반하였다. 조 생성물을 역상 HPLC로 정제하여 오일 잔사를 수득하였다. 이어서, 이를 1:2 TFA:DCM(1㎖)으로 30분 동안 처리하여, 동결 건조 후, 표제 화합물 16㎎을 플러피한 고체로서 수득하였다. 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 0.39 (m, 2H); 0.58 (m, 2H); 1.34 (m, 1H); 1.91 (d, 3H); 2.47 (t, 2H); 3.41 (q, 2H); 3.89 (s, 3H); 4.05 (m, 2H); 5.78 (q, 1H); 7.11 (s, 1H); 7.19 (d, 2H); 7.22 (d, 1H); 7.28 (d, 1H); 7.38 (s, 1H); 7.42 (d, 1H); 7.64 (d, 1H); 7.73 (d, 2H); 7.83 (d, 1H); 7.85 (s, 1H); 7.90 (d, 1H); 8.28 (s, 1H); 8.44 (t, 1H). C37H34F3N3O5에 대한 MS 계산치: 657.25; 실측치: 658.30 (M + H).
실시예 7 및 8은 실시예 6에 기재된 공정에 따라 합성하였다.
실시예 7
N-(4-{(1S)-1-[3-[2-( 사이클로부틸옥시 )-5-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-5-(6- 메 톡시-2- 나프틸 )-1H- 피라졸 -1-일]에틸} 벤조일 )-β-알라닌. 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 1.67 (m, 1H); 1.82 (m, 1H); 1.91 (d, 3H); 2.14 (m, 2H); 2.47 (t, 2H); 2.5 (m, 2H); 3.40 (q, 2H); 3.89 (s, 3H); 4.92 (pent, 1H); 5.78 (q, 1H); 7.02 (s, 1H); 7.14 (d, 1H); 7.19 (d, 2H); 7.22 (d, 1H); 7.38 (s, 1H); 7.42 (d, 1H); 7.63 (d, 1H); 7.73 (d, 2H); 7.84 (d, 1H); 7.87 (s, 1H); 7.90 (d, 1H); 8.26 (s, 1H); 8.44 (t, 1H). C37H34F3N3O5에 대한 MS 계산치: 657.25; 실측치: 658.3 (M + H).
실시예 8
N-(4-{(1S)-1-[3-[2-( 사이클로펜틸옥시 )-5-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-5-(6- 메 톡시-2- 나프틸 )-1H- 피라졸 -1-일]에틸} 벤조일 )-β-알라닌. 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 1.4 (m, 2H); 1.7 (m, 2H); 1.82 (m, 2H); 1.91 (d, 3H); 1.98 (m, 2H); 2.47 (t, 2H); 3.40 (q, 2H); 3.89 (s, 3H); 5.08 (m, 1H); 5.78 (q, 1H); 6.94 (s, 1H);7.18 (d, 2H); 7.22 (d, 1H); 7.31 (d, 1H); 7.38 (s, 1H); 7.40 (d, 1H); 7.64 (d, 1H); 7.73 (d, 2H); 7.83 (d, 1H); 7.84 (s, 1H); 7.90 (d, 1H); 8.26 (s, 1H); 8.44 (t, 1H). C38H36F3N3O5에 대한 MS 계산치: 671.26; 실측치: 672.30 (M + H).
실시예 9
단계 A 2- 브로모 -1- 에톡시 -4-( 트리플루오로메틸 )벤젠. DMF(50㎖) 중의 2-브로모-4-트리플루오로메틸페놀(10g, 42mmol) 용액에 Cs2CO3(16.3g, 50mmol) 및 에틸요오다이드(10㎖, 100mmol)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하고, 에틸 아세테이트(300㎖)로 희석하고, HCl(1N, 300㎖)로 산성화시켰다. 유기 층을 HCl(1N, 300㎖), 염수(2X)로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 증발시켜 표제 화합물을 오일로서 수득하였다. NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 1.50 (t, 3H); 4.16 (q, 2H); 6.92 (d, 1H); 7.52, (d, 1H); 7.80 (s, 1H).
단계 B 2- 에톡시 -5-( 트리플루오로메틸 )벤조산. THF(30㎖) 중의 2-브로모-1-에톡시-4-(트리플루오로메틸)벤젠(11.2g, 42mmol)의 용액을 실온에서 THF(50㎖) 중의 iPrMgCl (에테르 중의 2.0M, 50㎖, 100mmol), LiCl (2g, 48mmol)의 용액에 가하였다. 3시간 후, 혼합물을 드라이 아이스(과량)로 옮겼다. 수득한 혼합물을 실온으로 가온시키고, 에틸 아세테이트(400㎖)로 희석하고, HCl(2N, 2×300㎖)로 세척하였다. 유기 층을 5% K2CO3로 3회 추출하였다. 합한 염기성 추출물을 농축 HCl로 산성화시키고, DCM 2x로 추출하였다. 당해 DCM 용액을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 증발시키고 진공 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. NMR (500 MHz, CDCl3) δ:1.43 (t, 3H); 4.20 (q, 2H); 7.24 (d, 1H); 7.77 (d, 1H); 8.02 (s, 1H).
단계 C 에틸 3-[2- 에톡시 -5-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-3- 옥소프로파노에이 트. 2-에톡시-5-(트리플루오로메틸)벤조산(6.7g, 22.8mmol)을 티오닐 클로라이드(20㎖) 중에서 2시간 동안 환류시켰다. 과량의 시약을 증발시키고, 잔사를 일정 중량으로 진공 건조시켰다. 당해 잔사를 건조 에틸 아세테이트(50㎖)에 용해시키고, 45℃에서 12시간 동안 건조 에틸 아세테이트(100㎖) 중의 에틸 말로네이트(5g, 32.5mmol), MgCl2(3.6g, 40mmol) 및 트리에틸아민(14㎖, 100mmol)을 혼합하여 제조한 현탁액에 서서히 가하였다. 수득한 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 2N HCl, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 헥산(1% HOAc) 중의 0 내지 10% 에틸 아세테이트의 구배로 용출시키는 섬광 컬럼 크로마토그래피로 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ:1.22 (t, 3H); 1.51 (t, 3H); 4.01 (s, 2H); 4.2 (m, 4H); 7.02 (d, 1H); 7.72 (d, 1H); 8.15 (s, 1H); CDCl3 중의 당해 화합물은 1:5 에놀:케토 형태 비에서 에놀 형태로 존재한다.
단계 D 에틸 4-[(1S)-1-(3-[2- 에톡시 -5-(트리플 루오로메틸 )페닐]-5-{[(트리플루오로메틸) 설포닐 ] 옥시 }-1H- 피라졸 -1-일)에틸] 벤조에이트. 에틸 3-[2-에톡시-5-(트리플루오로메틸)-페닐]-3-옥소프로파노에이트(5.41g, 18.7mmol), {(1S)-1-[4-(에톡시카보닐)페닐]-에틸}디아자늄 벤젠설포네이트(7.32g, 20mmol)를 아세토니트릴(50㎖) 중에서 80℃에서 10시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, HCl 2X, 염수로 연속적으로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 증발시키고 진공 건조시켜 잔사를 남기고 이를 DCM(100㎖)에 용해시키고 -78℃로 냉각시켰다. 트리에틸아민(10㎖, 71mmol) 및 트리플산 무수물(6㎖, 33mmol)을 가하였다. 반응물을 실온으로 가온시키고, 2N HCl로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 헥산 중의 0 내지 5% 에틸 아세테이트를 용출시키는 섬광 컬럼 크로마토그래피로 표제 화합물을 옅은 황색 오일로서 수득하였다. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ:1.37 (t, 3H); 1.49 (t, 3H); 2.00 (d, 3H); 4.18 (q, 2H); 4.37 (q, 2H); 5.58 (q, 1H); 6.81(s, 1H); 7.01 (d, 1H); 7.38 (d, 2H); 7.56 (d, 1H); 8.02 (d, 2H); 8.34 (s, 1H). C24H22F6N2O6S에 대한 MS 계산치 580.11; 실측치: 581.31 (M + H).
단계 E 에틸 4-{(1S)-1-[3-[2- 에톡시 -5-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-5-(6- 메톡시 -2- 나프틸 )-1H- 피라졸 -1-일]에틸} 벤조에이트. 에틸 4-[(1S)-1-(3-[2-에톡시-5-(트리플루오로메틸)-페닐]-5-{[(트리플루오로메틸)설포닐]옥시}-1H-피라졸-1-일)에틸]벤조에이트(6.03g, 10.4mmol), (6-메톡시-2-나프틸)보론산(3.1g, 15mmol), 트리에틸아민(4.2㎖, 30mmol) 및 Pd(PPh3)4(0.5g, 4%mol)를 톨루엔(50㎖) 중에서 100℃에서 30분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 2N HCl, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 헥산 중의 0% 내지 10% 에틸 아세테이트의 구배로 용출시키는 섬광 컬럼 크로마토그래피로 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ:1.38 (t, 3H); 1.51 (t, 3H); 1.98 (d, 3H); 3.96 (s, 3H); 4.20 (q, 2H); 4.38 (q, 2H); 5.60 (q, 1H); 6.98 (s, 1H); 7.04 (d, 1H); 7.15 (s, 1H); 7.19 (d, 1H); 7.30 (d, 2H); 7.31 (d, 1H); 7.52 (d, 1H); 7.64 (s, 1H); 7.68 (d, 1H); 7.75 (d, 1H); 7.99 (d, 2H); 8.45 (s, 1H). C34H31F3N2O4에 대한 MS 계산치 588.22; 실측치: 589.47 (M + H).
단계 F 4-{(1S)-1-[3-[2- 에톡시 -5-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-5-(6- 메톡시 -2-나프틸)-1H- 피라졸 -1-일]에틸}벤조산. 에틸 4-{(1S)-1-[3-[2-에톡시-5-(트리플루오로메틸)-페닐]-5-(6-메톡시-2-나프틸)-1H-피라졸-1-일]에틸}벤조에이트(5.1g, 8.7mmol)를 디옥산:메탄올(5:2) 70㎖에 용해시켰다. NaOH(1.5N, 10㎖) 용액을 가하였다. 혼합물을 60℃로 30분 동안 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 HCl로 산성화시키고, DCM으로 추출하였다. DCM 용액을 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR (500 MHz, 아세톤-d6) δ:1.49 (t, 3H); 2.01 (d, 3H); 3.93 (s, 3H); 4.29 (q, 2H); 5.85 (q, 1H); 7.10 (s, 1H); 7.21 (d, 1H); 7.28 (d, 1H); 7.35 (s, 1H); 7.37 (d, 2H); 7.42 (d, 1H); 7.63 (d, 1H); 7.79 (s, 1H); 7.82 (d, 1H); 7.88 (d, 1H); 7.98 (d, 2H); 8.50 (s, 1H).
단계 G 에틸 N-(4-{(1S)-1-[3-[2- 에톡시 -5-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-5-(6-메톡시-2- 나프틸 )-1H- 피라졸 -1-일]에틸} 벤조일 )-β- 알라니네이트. DMF(20㎖) 중의 PyBOP(6.76g, 13mmol) 용액을 DMF(30㎖) 중의 4-{(1S)-1-[3-[2-에톡시-5-(트리플루오로메틸)페닐]-5-(6-메톡시-2-나프틸)-1H-피라졸-1-일]에틸}벤조산(4.9g, 8.7mmol), β-알라닌 에틸 에스테르 하이드로클로라이드(3.07g, 20mmol), Et3N(5.6㎖, 40mmol), DMAP(0.5g)의 혼합물에 서서히 가하였다. 30분 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(300㎖)로 희석하고, 1N HCl(2X), 염수로 연속적으로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 헥산 중의 20%~45% 에틸 아세테이트의 구배로 용출시킨 섬광 컬럼 크로마토그래피로 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ:1.26 (t, 3H); 1.51 (t, 3H); 1.96 (d, 3H); 2.62 (t, 2H); 3.71 (q, 2H); 3.95 (s, 3H); 4.15 (q, 2H); 4.18 (q, 2H); 5.59 (q, 1H); 6.83 (t, 1H); 6.98 (s, 1H); 7.02 (d, 1H); 7.16 (s, 1H); 7.19 (d, 1H); 7.30 (d, 2H); 7.31 (d, 1H); 7.52 (d, 1H); 7.65 (s, 1H); 7.69 (d, 1H); 7.70 (d, 2H); 7.75 (d, 1H); 8.46 (s, 1H). C37H36F3N3O5에 대한 MS 계산치 659.26; 실측치: 660.51 (M + H).
단계 H N-(4-{(1S)-1-[3-[2- 에톡시 -5-(트리플 루오로메틸 )페닐]-5-(6-메톡시-2-나프틸)-1H- 피라졸 -1-일]에틸} 벤조일 )-β-알라닌. NaOH(1.5N, 10㎖)의 용액을 THF:MeOH(1:1, 200㎖) 중의 에틸 N-(4-{(1S)-1-[3-[2-에톡시-5-(트리플루오로메틸)페닐]-5-(6-메톡시-2-나프틸)-1H-피라졸-1-일]에틸}벤조일)-β-알라니네이트(5.54g, 8.4mmol)의 용액에 서서히 가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, HCl로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트를 증발시켜 유리질 잔사를 남기고, 이를 아세토니트릴:물(4:1, 100㎖)에 용해시키고, 동결 건조시켜 N-(4-{(1S)-1-[3-[2-에톡시-5-(트리플루오로메틸)페닐]-5-(6-메톡시-2-나프틸)-1H-피라졸-1-일]에틸}벤조일)-β-알라닌을 플러피한 분말로서 수득하였다. 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 1.42 (t, 3H); 1.91 (d, 3H); 2.47 (t, 2H); 3.40 (q, 2H); 3.89 (s, 3H); 4.24 (q, 2H); 5.76 (q, 1H); 7.00 (s, 1H); 7.19 (d, 2H); 7.22 (d, 1H); 7.31 (d, 1H); 7.38 (s, 1H); 7.42 (d, 1H); 7.66 (d, 1H); 7.73 (d, 2H); 7.84 (d, 1H); 7.85 (s, 1H); 7.90 (d, 1H); 8.27 (s, 1H); 8.44 (t, 1H). C35H32F3N3O5에 대한 MS 계산치: 631.23; 실측치: 632.23 (M + H). 특정 회전: [α]D 20 = -27°(c1.1, EtOH).
거울상이성체 화합물, N-(4-{(1R)-1-[3-[2-에톡시-5-(트리플루오로메틸)페닐]-5-(6-메톡시-2-나프틸)-1H-피라졸-1-일]에틸}벤조일)-β-알라닌을 유사한 방식으로 제조하였다. 특정 회전: [α]D 20 = +24°(c1.1, EtOH).
실시예 10 내지 13은 실시예 1 및 9에 기재한 것과 동일한 단계에 따라 합성하였다.
실시예 10
N-(4-{(1S)-1-[3-[2- 메톡시 -5-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-5-(6- 메톡시 -2- 나프 틸)-1H- 피라졸 -1-일]에틸} 벤조일 )-β-알라닌. 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 1.91 (d, 3H); 2.47 (t, 2H); 3.40 (q, 2H); 3.89 (s, 3H); 3.99 (s, 3H); 5.78 (q, 1H); 7.10 (s, 1H); 7.19 (d, 2H); 7.22 (d, 1H); 7.34 (d, 1H); 7.38 (s, 1H); 7.42 (d, 1H); 7.69 (d, 1H); 7.73 (d, 2H); 7.84 (d, 1H); 7.88 (s, 1H); 7.90 (d, 1H); 8.26 (s, 1H); 8.44 (t, 1H). C34H30F3N3O5에 대한 MS 계산치: 617.21; 실측치: 618.22 (M + H).
실시예 11
N-[4-((1S)-1-{5-(6- 메톡시 -2- 나프틸 )-3-[2- 메톡시 -5-( 트리플루오로메틸 ) 페 닐]-1H- 피라졸 -1-일} 펜틸 ) 벤조일 ]-β-알라닌.
3급 부틸 2-{1-[4-(에톡시카보닐)페닐]펜틸}-하이드라진카복실레이트의 서서히 이동하는 거울상이성체를 사용하여 당해 화합물을 합성하였다. 1H-NMR (500 MHz, 아세톤-d6) δ: 8.50 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.85 (d, 2H), 7.82(d, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.66 (d, 1H); 7.49 (d, 2H); 7.40 (d, 1H); 7.38 (s, 1H); 7.32 (d, 1H); 7.21 (d, 1H); 7.02 (s, 1H); 5.52 (q, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.62 (m, 2H), 2.65 (m, 1H), 2.64 (t, 2H), 2.16 (m, 1H), 1.17-1.30 (m, 4H), 0.81 (t, 3H). C37H36F3N3O5에 대한 MS 계산치: 659.26. 실측치: 660.34 (M + H).
실시예 12
N-[4-((1S)-1-{5-(6- 클로로 -2- 나프틸 )-3-[2- 메톡시 -5-( 트리플루오로메틸 ) 페 닐]-1H- 피라졸 -1-일} 펜틸 ) 벤조일 ]-β-알라닌. 3급 부틸 2-{1-[4-(에톡시카보닐)페닐]펜틸}-하이드라진카복실레이트의 서서히 이동하는 거울상이성체를 사용하여 당해 화합물을 합성하였다. 1H-NMR (500 MHz, 아세톤-d6) δ: 8.50 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.85(d, 2H), 7.67 (d, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.49(d, 2H), 7.33 (d, 1H), 7.08 (s, 1H), 5.53 (q, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.62 (t, 2H), 2.66 (m, 1H), 2.64 (t, 2H), 2.16 (m, 1H), 1.18-1.30 (m, 4H), 0.81 (t, 3H). C36H33ClF3N3O4에 대한 MS 계산치: 663.21; 실측치: 664.31 (M+H).
실시예 13
N-[4-((1S)-1-{5-(6-이소프로필-2-나프틸)-3-[2-메톡시-5-(트리플루오로메틸) 페닐 ]-1H- 피라졸 -1-일}에틸) 벤조일 ]-β-알라닌. 1H-NMR (500 MHz, 아세톤-d6) δ: 1.34 (d, 6H); 1.98 (d, 3H); 2.62 (t, 2H); 3.11 (hept, 1H); 3.61 (m, 2H); 4.04 (s, 3H); 5.82 (q, 1H); 7.06 (s, 1H); 7.32 (m, 3H); 7.45 (d, 1H); 7.52 (d, 1H); 7.65 (d, 1H); 7.79 (d, 1H); 7.80 (d, 2H); 7.82 (d, 1H); 7.85 (s, 1H); 7.92 (d, 1H); 8.48 (s, 1H). C36H34F3N3O4에 대한 MS 계산치: 629.25; 실측치: 630.69 (M + H).
생물학적 검정
본 발명의 화합물의 글루카곤 결합을 억제하는 능력 및 2형 당뇨병 및 관련 상태를 치료 또는 예방하는 이의 이용성을 시험관내 검정에서 다음에 의해 나타낼 수 있다.
글루카곤 수용체 결합 검정
클로닝된 사람 글루카곤 수용체를 발현하는 안정한 CHO(차이니즈 햄스터 난소) 세포주를 기재한 바와 같이[참조: Chicchi et al. J Biol Chem 272, 7765-9(1997); Cascieri et al. J Biol Chem 274, 8694-7(1999)] 유지시켰다. 화합물의 길항 결합 친화도를 측정하기 위하여 이들 세포로부터의 세포막 0.002㎎을 트리스-HCI(pH 7.5) 50mM, MgCl 5mM, EDTA 2mM, 12% 글리세롤 및 PVT SPA 비드(Amersham)로 피복된 0.200㎎ WGA, +/- 화합물 또는 0.001MM 표지되지 않은 글루카곤를 함유하는 완축액 중의 1251-글루카곤(New England Nuclear, MA)으로 배양하였다. 실온에서 4 내지 12시간 동안 배양 후, 세포막에 결합된 방사능을 방사성 방출 검출 카운터(Wallac-Microbeta)에서 측정하였다. 소프트웨어 프로그램 프리즘(Prism)°(GraphPad)을 사용하여 데이터를 분석하였다. 단일 부위 경쟁을 비선형 회귀 분석을 사용하여 IC50 값을 계산하였다. 본 발명의 화합물에 대한 IC50 값은 일반적으로 약 1nM 내지 약 10nM의 범위이며, 따라서 글루카곤 길항제로서 유용성이 있다.
글루카곤 자극된 세포내 cAMP 형성의 억제
사람 글루카곤 수용체를 발현하는 기하급수적으로 성장하는 CHO 세포를 무효소 분해 매질(Specialty Media)의 도움으로 채취하고, 저속에서 펠릿팅하고, 플래쉬 플레이트 cAMP 킷트(Flash Plate cAMP kit)(New England Nuclear, SMP0004A)에 포함시킨 세포 자극 완충액에 재현탁시켰다. 아데닐레이트 시클라제 검정을 제조자의 지시에 따라 설정하였다. 간략하게는, 화합물을 DMSO의 스톡으로부터 희석시키고 최종 DMSO 농도 5%로 세포에 가하였다. 위와 같이 제조한 세포를 화합물 또는 DMSO 대조군의 존재하에 항-cAMP 항체(NEN)로 피복한 섬광 플레이트에 30분 동안 예비배양시켰다. 세포 자극을 리시스 완충액 및 및 125I 표지된 cAMP 트레이서(NEN)를 함유하는 상당량의 검출 완충액을 가하여 중지시켰다. 실온에서 3시간 동안 배양 후, 결합 방사능을 액체 신틸레이션 카운터(TopCount-Packard Instruments)에서 측정하였다. 기저 활성(100% 억제율)을 DMSO 대조군을 사용하여 측정하는 한편, 0% 억제율을 250pM 글루카곤에 의해 생성된 cAMP pmol의 양에서 정의하였다. 일반적으로 본 발명의 화합물은 약 50nM 미만의 농도에서 cAMP 형성을 억제하고, 선택적 경우에서는 약 5nM 미만에서 억제한다.
추가로, 본 발명의 화합물은 바람직한 약역학 및 약동학적 특성을 나타낸다.
본 발명의 특정 양태를 상세히 설명하였지만, 다수의 기타 양태도 본 발명 내에 속하는 것으로 의도한다. 따라서, 청구항은 본원에 기재된 특정 양태로 제한되지 않는다. 본원에서 인용된 모든 특허 문헌, 특허원 및 공보는 이로써 전체적으로 참조로 인용된다.

Claims (16)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물.
    화학식 I
    위의 화학식 I에서,
    R1은 C1 -6 알킬이고,
    R2는 할로, C1 -3 알킬 또는 OC1 -3 알킬이며,
    R3은 C1 -6 알킬이다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 사이클로프로필, 사이클로프로필메틸, 사이클로부틸 및 사이클로펜틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  3. 제1항에 있어서, R2가 클로로, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 및 메톡시로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  4. 제1항에 있어서, R3이 메틸, 에틸, n-프로필 및 n-부틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  5. 제1항에 있어서,
    R1이 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 사이클로프로필, 사이클로프로필메틸, 사이클로부틸 및 사이클로펜틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R2가 클로로, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 및 메톡시로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,
    R3이 메틸, 에틸, n-프로필 및 n-부틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  6. 제1항에 있어서, 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물.
  7. 제1항에 따르는 화합물을 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 포함하는 약제학적 조성물.
  8. 2형 당뇨병 환자에게 2형 당뇨병 치료에 유효한 양의, 제1항에 따르는 화합물을 투여함을 포함하는, 2형 당뇨병 치료를 필요로 하는 포유동물 환자의 2형 당뇨병의 치료방법
  9. 2형 당뇨병 환자에게 2형 당뇨병 발병을 지연시키기에 유효한 양의, 제1항에 따르는 화합물을 투여함을 포함하는, 2형 당뇨병 발병 지연을 필요로 하는 포유동물 환자의 2형 당뇨병 발병의 지연방법.
  10. 고혈당증, 당뇨병 또는 인슐린 저항 환자에게 유효량의 제1항에 따르는 화합물을 투여함을 포함하는, 고혈당증, 당뇨병 또는 인슐린 저항 치료를 필요로 하는 포유동물 환자의 고혈당증, 당뇨병 또는 인슐린 저항의 치료방법.
  11. 비인슐린 의존성 당뇨병 환자에게 항당뇨병으로 유효한 양의, 제1항에 따르는 화합물을 투여함을 포함하는, 비인슐린 의존성 당뇨병 치료를 필요로 하는 포유동물 환자의 비인슐린 의존성 당뇨병의 치료방법.
  12. 비만 환자에게 비만 치료에 유효한 양의, 제1항에 따르는 화합물을 투여함을 포함하는, 비만 치료를 필요로 하는 포유동물 환자의 비만 치료방법.
  13. X 증후군 환자에게 X 증후군 치료에 유효한 양의, 제1항에 따르는 화합물을 투여함을 포함하는, X 증후군 치료를 필요로 하는 포유동물 환자의 X 증후군의 치료방법.
  14. 이상지방혈증, 고지혈증, 고중성지방혈증, 고콜레스테롤혈증, 저 HDL 및 고 LDL로 이루어진 그룹으로부터 선택된 지질 장애 환자에게 상기 지질 장애 치료에 유효한 양의, 제1항에 따르는 화합물을 투여함을 포함하는, 상기 지질 장애 치료를 필요로 하는 포유동물 환자의 상기 지질 장애 치료방법.
  15. 죽상경화증 환자에게 죽상경화증 치료에 유효한 양의, 제1항에 따르는 화합물을 투여함을 포함하는, 죽상경화증 치료를 필요로 하는 포유동물 환자의 죽상경화증 치료방법.
  16. (1) 고혈당증, (2) 저 글루코스 내성, (3) 인슐린 저항, (4) 비만, (5) 지질 장애, (6) 이상지방혈증, (7) 고지혈증, (8) 고중성지방혈증, (9) 고콜레스테롤혈증, (10) 저 HDL 농도, (11) 고 LDL 농도, (12) 죽상경화증 및 이의 후유증, (13) 혈관 재협착,(14) 췌장염, (15) 복부 비만, (16) 신경퇴행성 질환, (17) 망막병증, (18) 신장병증, (19) 신경병증, (20) X 증후군 및 인슐린 저항이 한 요소를 이루는 기타 상태 및 장애로 이루어진 그룹으로부터 선택된 상태의 환자에게 인슐린 저항이 한 요소를 이루는 상태를 치료하기에 유효한 양의, 제1항에 따르는 화합물을 투여함을 포함하는, 인슐린 저항이 한 요소를 이루는 상태의 치료를 필요로 하는 포유동물 환자의 인슐린 저항이 한 요소를 이루는 상태의 치료방법.
KR1020087009336A 2005-10-19 2006-10-16 피라졸 유도체, 당해 화합물을 함유하는 조성물 및사용방법 Withdrawn KR20080058416A (ko)

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