KR20080038411A

KR20080038411A - 당뇨병 치료 및 체중 감소를 위한 엑센딘

Info

Publication number: KR20080038411A
Application number: KR1020087006560A
Authority: KR
Inventors: 마크 파인맨; 레이 맥커넬; 크리스틴 태일러
Original assignee: 아밀린 파마슈티칼스, 인크.
Priority date: 2005-08-19
Filing date: 2006-08-18
Publication date: 2008-05-06
Anticipated expiration: 2026-08-18
Also published as: IL243317A0; FI3524261T3; WO2007024700A3; BRPI0615358B1; AU2006283517A1; ES2526463T3; MX2008002370A; BRPI0615358B8; RU2008110504A; US8906851B2; EP1971362B1; BRPI0615358A2; PL3524261T3; US8329648B2; DK3524261T3; EP2347762B1; JP5693817B2; PL1971362T3; HUE064811T2; RS53814B1

Abstract

본 발명은 엑센딘, 엑센딘 작용제 또는 엑센딘 작용제 유사체를 사용한, 체중 감소 방법, 체조성 변화 방법, 당뇨병 치료방법, HbA_1c 감소 방법 및 평균 매일 혈중 글루코스 농도 감소 방법을 제공한다.

엑센딘, 체중 감소 방법, 당뇨병

Description

당뇨병 치료 및 체중 감소를 위한 엑센딘 {EXENDIN FOR TREATING DIABETES AND REDUCING BODY WEIGHT}

<본 특허에 관련된 참고 문헌>

본 출원은 2005년 8월 19일에 출원된 미합중국 우선 출원 제60/709,604호 및 2006년 3월 3일에 출원된 미합중국 우선 출원 제60/779,216호를 우선권으로 청구하며, 이 특허 각각은 전체가 참고문헌으로써 인용된다.

본 발명은 의학, 건강 및 영양 분야에 관한 것이다. 더 구체적으로는, 본 발명은 환자의 당뇨병 치료 및 체중 감소 또는 체조성 변화를 위한 조성물 및 방법에 관한 것이다.

비만은 수백만의 미국인에게 영향을 끼치는 병이다. 질병 조절 센터("CDC", Center for Disease Control)의 최근 통계에서는 미국인 전체의 약 65％가 과체중이거나 비만이며, 이의 수가 증가하고 있는 추세라고 예측하고 있다. 비만 또는 과체중이 되는 것은 고혈압; 고지혈증; 타입 2 당뇨병; 관상 심장병; 뇌졸증; 쓸개 병; 골관절염; 질식 및 호흡기계 문제; 및 자궁내막암, 유방암, 전립선암 및 결장암으로부터의 사망의 위험을 실질적으로 증가시킬 수 있다. 더불어, 과체중 또는 비만이 되는 것은 자기자신에 대한 부정적인 이미지를 갖게 하도록 유발할 수도 있다.

인간의 경우, 과체중 또는 비만인 환자는 그의 체질량지수(BMI, Body Mass Index)가 25 이상인 사람으로 간주한다. BMI는 체중 대 키의 관계(또는 비율)를 나타내는 공통 지표이다. 이는 사람의 체중 킬로그램을 그의 키인 미터의 제곱으로 나눈 수학식이다(즉, wt/(ht)²). BMI가 25 내지 29.9인 사람은 과체중이며, BMI가 30 이상인 사람은 비만이다.

성인의 과체중과 비만의 정의, 평가 및 치료법에 대한 NIH의 임상 가이드라인에 따르면, BMI가 25 이상인 성인(18세 이상)은 과체중 또는 비만의 결말로서 때이른 사망 및 장애의 위함에 있는 것으로 간주된다. 이러한 건강상의 위험은 개인의 비만 증가의 심각성 보다 훨씬 더 많이 증가한다.

이러한 이유로, 비만을 치료하는 데에 많은 관심이 있었다. 현존하는 치료법은 표준 식이 및 운동, 매우 낮은 칼로리 식이, 행동학적 치료법, 식욕 억제와 관련있는 약물치료법, 열발생성 약물, 음식 흡수 저해제, 턱 와이어, 웨이스트 코드 및 풍선과 같은 물리학적 장치, 및 위장의 바이패스(bypass)와 같은 수술법을 포함한다. Jung and Chong, Clinical Endocrinology, 35:11-20(1991); Bray, Am, J. Clin. Nutr., 55:538S-544S(1992). 그러나, 체중 감소 또는 비만 치료를 위한 추가의 방법이 여전히 요구된다.

그러나, 일반적으로, 체 지방의 감소는 필요하지만, 제지방 체중의 감소, 특 히 단백질의 감소는 그렇지 않다. 제지방 체중은 몸의 근육, 생명유지 기관, 뼈, 연결 조직 및 다른 비-지방 조직으로 구성되어 있다. 제지방 체중은 무게의 50-60％가 근육이며, 주로 골격 근육인 근육으로 이루어져 있다. 제지방 체중은 매우 활동적이며, 물리적 및 생리학적이고, 제지방 체중의 감소는 인간의 건강에 해로운 것으로 믿어졌다. 제지방 체중의 증가는 신체의 신진대사 향상에 도움을 주며, 체중 감소 및 감소된 체중의 유지를 도와준다. 따라서, 체중 감소 과정 동안, 제지방 체중의 감소는 억제되거나 최소화되어야 할 필요가 있다.

칼로리의 제한-이의 형태와는 상관없는-은 부정적인 질소 균형과 제지방 체중의 감소를 유발하는 체내 단백질의 이화작용과 종종 관련이 있다. 단백질 첨가 식이는 칼로리 제한 시기 동안 질소 감소를 줄여주는 수단으로 사용되었다. 단백질-부족 변형 식이는 청년기에서의 체중 감소에는 효과가 있는 것으로 보고되었으나; 이러한 식이는 보통의 질소 부족만을 유발할 수도 있다. Lee et al., Clin. Pediatr., 31:234-236, 1992.

당뇨병은 혈중 글루코스 레벨의 만성적인 증가의 현상(고혈당)으로 정의된다. 이러한 골혈당 상태는 펩타이드 호르몬인 인슐린의 작용의 상대적 또는 절대적 결핍의 결과이다. 인슐린은 췌장의 β 세포에 의해 생산되고 분비된다. 인슐린은 글루코스 이용, 단백질 합성 및 탄수화물 에너지를 글리코겐으로 저장하고 형성하는 것을 촉진시키는 것으로 보고되었다. 글루코스는 체내에 폴리머화된 글루코스의 형태인 글리코겐으로서 저장되며, 이는 신진대사에 필요할때에 글루코스로 다시 전환될 수 있다. 정상적인 상태 하에서는 인슐린은 보통의 속도로 분비되며, 글루코스 촉진되고 난 뒤에는 증가된 속도로 분비되며, 글루코스를 글리코겐으로 전환시킴으로써 대사의 항상성을 유지한다.

당뇨병이라는 용어는 여러 개의 다양한 고혈당증 상태를 포괄한다. 이러한 상태는 타입 I(인슐린-의존성 당뇨병 또는 IDDM) 및 타입 II(비-인슐린 의존성 당뇨병 또는 NIDDM) 당뇨병을 포함한다. 타입 I 당뇨병을 가진 개인에 존재하는 고혈당증은 결핍되거나, 감소되거나, 존재하지 않는 인슐린 레벨과 관련이 있으며, 이는 신체 범위내에서 혈중 글루코스 레벨을 유지하기에 충분하지 않은 정도이다. 타입 I 당뇨병의 치료법은 교체 용량의 인슐린의 투여-일반적으로는 비경구 투여-를 포함한다. 타입 II 당뇨병에 걸린 환자에 존재하는 고혈당증은 정상 또는 증가된 레벨의 인슐린과 관계가 있으나; 이러한 사람들은 말초 조직 및 간에서의 인슐린 저항성 상태로 인해 대사 항상성을 유지할 수 없으며, 인슐린의 분비에 필수적인 췌장의 β 세포의 점진적인 악화로 인해 질병이 진행된다. 따라서, 타입 II 당뇨병의 초기 치료는 설포닐유레아와 같은 구강 저혈당제제를 이용한 치료법과 병행한 식이와 생활 환경의 변화를 기초로 할 수 있다. 그러나, 인슐린 치료법은 고혈당증의 조절과 이러한 질병의 합병증을 최소화하기 위해, 특히 후자의 질병 상태를 조절하기 위해 필요하다.

엑센딘(Exendin)은 큰도마뱀(Gila-monster)-아리조나 내재성 도마뱀, 및 멕시칸 도마뱀-의 침에서 발견되는 펩타이드이다. 엑센딘-3은 헬로더마 호리덤(Heloderma horridum)의 침에 존재하며, 엑센딘-4는 헬로더마 서스펙텀(Heloderma suspectum)의 침에 존재한다(Eng, J., et al., J. Biol. Chem., 265:20259-62, 1990; Eng., J., et al., J. Biol. Chem., 267:7402-05, 1992).

엑센딘-4는 시험관내에서 잠재성 GL-1 수용체 작용제이다. 또한, 이 펩타이드는 성장억제호르몬 분비를 촉진하며, 분리된 위에서 가스트린 분비를 저해한다(Goke, et al., J. Biol. Chem., 268:19650-55, 1993; Schepp, et al., Eur. J. Pharmacol., 69:183-91, 1994; Eissele, et al., Life Sci., 55:629-34, 194). 엑센딘-3 및 엑센딘-4는 췌장 꽈리 세포에서 cAMP 생산을 촉진하고, 상기 세포로부터 아밀라아제 분비를 촉진하는 GLP-1 수용체 작용제로 발견되었다(Malhotra, R., et al., Regulatory Peptdes, 41:149-56, 1992; Raufman, et al.,J. Biol. Chem., 267:21432-37, 1992; Singh, et al., Regulatory Peptides., 53:47-59, 1994). 당뇨병의 치료 및 고혈당증의 억제를 위한 엑센딘-3 및 엑센딘-4의 인슐린친화적 활성의 이용이 제안되었다(Eng, 미합중국 특허 제5,424,286호). 엑센딘의 하루에 두번 투여 및 투여의 유지가 제안되었다(미합중국 특허 제6,924,264호 및 미합중국 특허출원 제20040053819호).

따라서, 체중 감소를 위한 방법, 특히 당뇨병을 겪고있는 환자에서의 체중 감소를 위해 필요성이 존재한다. 특히 흥미로운 것은 체중 감소 방법이 제지방을 남겨둔다는 것이다. 본원에 개시된 방법은 이러한 필요성에 부합된다.

<발명의 요약>

본 발명에서 제공되는 것은 엑센딘(exendin), 엑센딘 작용제(exendin agonist), 또는 엑센딘 작용제 유사체(exendin agonist analogue)로 구성된 군으로부터 선택되는 최소 1개의 화합물을 포함하며, 상기 엑센딘, 엑센딘 작용제 또는 엑센딘 작용제 유사체의 평균 혈장 농도를 최소한 약 12시간, 최소한 약 1일, 최소한 약 2일, 최소한 약 3일, 최소한 약 1주일, 최소한 약 2주일, 최소한 약 3주일, 최소한 약 1달, 최소한 약 3달 및 최소한 약 6달로 구성되는 군으로부터 선택되는 기간 동안 최소한 약 50 pg/ml이 되도록 유지하기에 충분한 양으로 포함하는 제형을 체중 감소가 필요하거나 요청되는 환자에 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 체중 감소 방법이다. 다른 구현예에서, 엑센딘, 엑센딘 작용제 또는 엑센딘 작용제 유사체의 평균 혈장 농도는 25 pg/ml 내지 600 pg/ml, 170 pg/ml 내지 600 pg/ml 또는 170 pg/ml 내지 350 pg/ml이다. 다른 구현예에서, 상기 평균 혈장 농도는 최소한 약 25 pg/ml, 약 65 pg/ml, 약 75 pg/ml, 약 85 pg/ml, 약 100 pg/ml, 약 150 pg/ml, 약 170 pg/ml, 약 175 pg/ml, 약 200 pg/ml, 약 225 pg/ml, 약 250 pg/ml, 약 300 pg/ml, 약 350 pg/ml, 약 400 pg/ml, 약 450 pg/ml, 약 500 pg/ml, 약 550 pg/ml 또는 약 600 pg/ml이다. 또 다른 구현예에서, 엑센딘, 엑센딘 작용제 또는 엑센딘 작용제 유사체의 평균 혈장 농도는 40 pmole/리터 이상, 50 pmole/리터 이상, 60 pmole/리터 이상, 70 pmole/리터 이상, 80 pmole/리터 이상, 90 pmole/리터 이상, 100 pmole/리터 이상, 110 pmole/리터 이상, 120 pmole/리터 이상, 130 pmole/리터 이상, 140 pmole/리터 이상, 150 pmole/리터 이상이다. 특히 다른 구현예에서, 상기 엑센딘, 엑센딘 작용제 또는 엑센딘 작용제 유사체의 평균 혈장 농도는 40 pmole/리터 내지 150 pmole/리터 또는 40 pmole/리터 내지 80 pmole/리터이다. 일 구현예에서, 엑센딘, 엑센딘 작용제 또는 엑센딘 작용제 유사체는 엑센딘-4이다. 다른 구현예에서, 엑센딘, 엑센딘 작용제 또는 엑센딘 작용제 유사체의 농도는 생물학적 또는 치료학적 효과, 즉 체중 감소를 유발하는 엑센딘, 엑센딘 작용제 또는 엑센딘 작용제 유사체의 농도이며, 엑센딘-4의 농도에서 관찰되는 것과 동일하다. 또 다른 구현예에서, 환자는 당뇨병 또는 불균형의 글루코스 내성을 겪는 환자이다.

다른 구현예에서는 엑센딘, 엑센딘 작용제, 또는 엑센딘 작용제 유사체로 구성된 군으로부터 선택되는 최소 1개의 화합물을 포함하며, 상기 엑센딘, 엑센딘 작용제 또는 엑센딘 작용제 유사체의 최소 혈장 농도를 최소한 약 12시간, 최소한 약 1일, 최소한 약 2일, 최소한 약 3일, 최소한 약 1주일, 최소한 약 2주일, 최소한 약 3주일, 최소한 약 1달, 최소한 약 3달 및 최소한 약 6달로 구성되는 군으로부터 선택되는 기간 동안 최소한 약 50 pg/ml이 되도록 유지하기에 충분한 양으로 포함하는 제형을 체중 감소가 필요하거나 요청되는 환자에 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 체중 감소 방법을 제공한다. 또 다른 구현예에서, 상기 엑센딘, 엑센딘 작용제 또는 엑센딘 작용제 유사체 중의 최소한 하나의 혈장 농도는 약 25 pg/ml 이상, 약 65 pg/ml 이상, 약 75 pg/ml 이상, 약 85 pg/ml 이상, 약 100 pg/ml 이상, 약 150 pg/ml 이상, 약 170 pg/ml 이상, 약 175 pg/ml 이상, 약 200 pg/ml 이상, 약 225 pg/ml 이상, 약 250 pg/ml 이상, 약 300 pg/ml 이상, 약 350 pg/ml 이상, 약 400 pg/ml 이상, 약 450 pg/ml 이상, 약 500 pg/ml 이상, 약 550 pg/ml 이상 또는 약 600 pg/ml 이상으로 유지된다. 다른 구현예에서, 상기 엑센딘, 엑센딘 작용제 또는 엑센딘 작용제 유사체의 농도는 최소한 약 170 pg/ml 내지 600 pg/ml 또는 최소한 약 170 pg/ml 내지 350 pg/ml이다. 또 다른 구현예에서, 엑센딘, 엑센딘 작용제 또는 엑센딘 작용제 유사체의 최소 혈장 농도는 40 pmole/리터 이상, 50 pmole/리터 이상, 60 pmole/리터 이상, 70 pmole/리터 이상, 80 pmole/리터 이상, 90 pmole/리터 이상, 100 pmole/리터 이상, 110 pmole/리터 이상, 120 pmole/리터 이상, 130 pmole/리터 이상, 140 pmole/리터 이상 또는 150 pmole/리터 이상이다. 또 다른 구현예에서, 엑센딘, 엑센딘 작용제 또는 엑센딘 작용제 유사체의 최소 혈장 농도는 40 pmole/리터 내지 150 pmole/리터 또는 40 pmole/리터 내지 80 pmole/리터이다. 일 구현예에서, 엑센딘, 엑센딘 작용제 또는 엑센딘 작용제 유사체는 엑센딘-4이다. 다른 구현예에서, 엑센딘, 엑센딘 작용제 또는 엑센딘 작용제 유사체의 농도는 엑센딘, 엑센딘 작용제 또는 엑센딘 작용제 유사체가 생물학적 또는 치료학적 효과, 즉, 체중 감소를 유발하는 농도이며, 엑센딘-4의 농도와 동일하다. 추가 구현예에서, 환자는 당뇨병 또는 불균형 글루코스 내성을 겪는 환자이다.

추가의 구현예에서는 엑센딘, 엑센딘 작용제, 또는 엑센딘 작용제 유사체로 구성된 군으로부터 선택되는 최소 1개의 화합물을 포함하며, 상기 엑센딘, 엑센딘 작용제 또는 엑센딘 작용제 유사체의 평균 또는 최소 혈장 농도를 최소한 약 12시간, 최소한 약 1일, 최소한 약 2일, 최소한 약 3일, 최소한 약 1주일, 최소한 약 2주일, 최소한 약 3주일, 최소한 약 1달, 최소한 약 3달 및 최소한 약 6달로 구성되는 군으로부터 선택되는 기간 동안 최소한 약 50 pg/ml이 되도록 유지하기에 충분한 양으로 포함하는 제형을 체조성을 변화시킬 필요가 있거나 요청되는 환자에 투여하는 단계를 포함하는, 체조성 변화 방법, 예를 들어 체지방 대 제지방 조직의 비율 변화 방법을 제공한다. 또 다른 추가의 구현예에서, 엑센딘, 엑센딘 작용제, 또는 엑센딘 작용제 유사체 중의 하나의 평균 또는 최소 혈장 농도는 최소한 약 25 pg/ml, 약 65 pg/ml, 약 75 pg/ml, 약 85 pg/ml, 약 100 pg/ml, 약 150 pg/ml, 약 170 pg/ml, 약 175 pg/ml, 약 200 pg/ml, 약 225 pg/ml, 약 250 pg/ml, 약 300 pg/ml, 약 350 pg/ml, 약 400 pg/ml, 약 450 pg/ml, 약 500 pg/ml, 약 550 pg/ml 또는 약 600 pg/ml이다. 다른 구현예에서, 엑센딘, 엑센딘 작용제, 또는 엑센딘 작용제 유사체 중의 하나의 평균 또는 최소 혈장 농도는 최소한 약 170 pg/ml 내지 600 pg/ml 또는 최소한 약 170 pg/ml 내지 350 pg/ml이다. 또 다른 구현예에서, 엑센딘, 엑센딘 작용제, 또는 엑센딘 작용제 유사체의 평균 또는 최소 혈장 농도는 40 pmole/리터 이상, 50 pmole/리터 이상, 60 pmole/리터 이상, 70 pmole/리터 이상, 80 pmole/리터 이상, 90 pmole/리터 이상, 100 pmole/리터 이상, 110 pmole/리터 이상, 120 pmole/리터 이상, 130 pmole/리터 이상, 140 pmole/리터 이상 또는 150 pmole/리터 이상이다. 또 다른 구현예에서, 엑센딘, 엑센딘 작용제, 또는 엑센딘 작용제 유사체의 평균 또는 최소 혈장 농도는 40 pmole/리터 내지 150 pmole/리터 또는 40 pmole/리터 내지 80 pmole/리터이다. 일 구현예에서, 엑센딘, 엑센딘 작용제, 또는 엑센딘 작용제 유사체는 엑센딘-4이다. 다른 구현예에서, 엑센딘, 엑센딘 작용제 또는 엑센딘 작용제 유사체의 농도는 엑센딘, 엑센딘 작용제 또는 엑센딘 작용제 유사체가 생물학적 또는 치료학적 효과, 즉, 체조성의 변화를 유발하는 농도이며, 엑센딘-4의 농도와 동일하다. 추가 구현예에서, 환자는 당뇨병 또는 불균형 글루코스 내성을 겪는 환자이다.

추가의 구현예에서는 엑센딘, 엑센딘 작용제, 또는 엑센딘 작용제 유사체로 구성된 군으로부터 선택되는 최소 1개의 화합물을 포함하며, 상기 엑센딘, 엑센딘 작용제 또는 엑센딘 작용제 유사체의 평균 또는 최소 혈장 농도를 최소한 약 12시간, 최소한 약 1일, 최소한 약 2일, 최소한 약 3일, 최소한 약 1주일, 최소한 약 2주일, 최소한 약 3주일, 최소한 약 1달, 최소한 약 3달 및 최소한 약 6달로 구성되는 군으로부터 선택되는 기간 동안 최소한 약 50 pg/ml이 되도록 유지하기에 충분한 양으로 포함하는 제형을 당뇨병을 치료할 필요가 있거나 요청되는 환자에 투여하는 단계를 포함하는, 당뇨병, 예를 들어 타입 I 당뇨병, 타입 II 당뇨병 또는 임신당뇨병 치료 방법을 제공한다. 일 구현예에서, 상기 환자는 비만이거나 체중 감량을 필요로 하는 환자이다. 추가 구현예에서, 엑센딘, 엑센딘 작용제, 또는 엑센딘 작용제 유사체 중의 최소한 하나의 평균 또는 최소 혈장 농도는 최소한 약 25 pg/ml, 약 65 pg/ml, 약 75 pg/ml, 약 85 pg/ml, 약 100 pg/ml, 약 150 pg/ml, 약 170 pg/ml, 약 175 pg/ml, 약 200 pg/ml, 약 225 pg/ml, 약 250 pg/ml, 약 300 pg/ml, 약 350 pg/ml, 약 400 pg/ml, 약 450 pg/ml, 약 500 pg/ml, 약 550 pg/ml, 또는 약 600 pg/ml이다. 다른 구현예에서, 엑센딘, 엑센딘 작용제, 또는 엑센딘 작용제 유사체 중의 최소한 하나의 평균 또는 최소 혈장 농도는 약 170 pg/ml 내지 600 pg/ml 또는 약 170 pg/ml 내지 350 pg/ml이다. 또 다른 구현예에서, 엑센딘, 엑센딘 작용제, 또는 엑센딘 작용제 유사체의 평균 또는 최소 혈장 농도는 40 pmole/리터 이상, 50 pmole/리터 이상, 60 pmole/리터 이상, 70 pmole/리터 이상, 80 pmole/리터 이상, 90 pmole/리터 이상, 100 pmole/리터 이상, 110 pmole/리터 이상, 120 pmole/리터 이상, 130 pmole/리터 이상, 140 pmole/리터 이상, 또는 150 pmole/리터 이상이다. 또 다른 구현예에서, 엑센딘, 엑센딘 작용제, 또는 엑센딘 작용제 유사체의 평균 또는 최소 혈장 농도는 40 pmole/리터 내지 150 pmole/리터 또는 40 pmole/리터 내지 80 pmole/리터이다. 일 구현예에서, 엑센딘, 엑센딘 작용제, 또는 엑센딘 작용제 유사체는 엑센딘-4이다. 다른 구현예에서, 엑센딘, 엑센딘 작용제 또는 엑센딘 작용제 유사체의 농도는 엑센딘, 엑센딘 작용제 또는 엑센딘 작용제 유사체가 생물학적 또는 치료학적 효과, 즉, 체중 감소, 공복 글루코스의 감소, 식후 글루코스 운동의 감소 등과 같은 효과를 유발하는 농도이며, 엑센딘-4의 농도와 동일하다.

또 다른 구현예에서는 엑센딘, 엑센딘 작용제, 또는 엑센딘 작용제 유사체로 구성된 군으로부터 선택되는 최소 1개의 화합물을 포함하며, 상기 엑센딘, 엑센딘 작용제 또는 엑센딘 작용제 유사체의 평균 또는 최소 혈장 농도를 최소한 약 12시간, 최소한 약 1일, 최소한 약 2일, 최소한 약 3일, 최소한 약 1주일, 최소한 약 2주일, 최소한 약 3주일, 최소한 약 1달, 최소한 약 3달 및 최소한 약 6달로 구성되는 군으로부터 선택되는 기간 동안 최소한 약 50 pg/ml이 되도록 유지하기에 충분한 양으로 포함하는 제형을 헤모글로빈 A_1c(HbA_1c)를 감소시킬 치료할 필요가 있거나 요청되는 환자에 투여하는 단계를 포함하는, 헤모글로빈 A_1c(HbA_1c) 감소 방법을 제공한다. 일 구현예에서, 상기 환자는 비만이거나 체중 감량을 필요로 하는 환자이다. 추가 구현예에서, 엑센딘, 엑센딘 작용제, 또는 엑센딘 작용제 유사체 중의 최소한 하나의 평균 또는 유지되는 혈장 농도는 최소한 약 25 pg/ml, 약 65 pg/ml, 약 75 pg/ml, 약 85 pg/ml, 약 100 pg/ml, 약 150 pg/ml, 약 170 pg/ml, 약 175 pg/ml, 약 200 pg/ml, 약 225 pg/ml, 약 250 pg/ml, 약 300 pg/ml, 약 350 pg/ml, 약 400 pg/ml, 약 450 pg/ml, 약 500 pg/ml, 약 550 pg/ml, 또는 약 600 pg/ml이다. 다른 구현예에서, 엑센딘, 엑센딘 작용제, 또는 엑센딘 작용제 유사체의 평균 또는 최소 혈장 농도는 약 170 pg/ml 내지 600 pg/ml 또는 약 170 pg/ml 내지 350 pg/ml이다. 또 다른 구현예에서, 엑센딘, 엑센딘 작용제, 또는 엑센딘 작용제 유사체의 평균 또는 최소 혈장 농도는 40 pmole/리터 이상, 50 pmole/리터 이상, 60 pmole/리터 이상, 70 pmole/리터 이상, 80 pmole/리터 이상, 90 pmole/리터 이상, 100 pmole/리터 이상, 110 pmole/리터 이상, 120 pmole/리터 이상, 130 pmole/리터 이상, 140 pmole/리터 이상, 또는 150 pmole/리터 이상이다. 또 다른 구현예에서, 엑센딘, 엑센딘 작용제, 또는 엑센딘 작용제 유사체의 평균 또는 최소 혈장 농도는 40 pmole/리터 내지 150 pmole/리터 또는 40 pmole/리터 내지 80 pmole/리터이다. 일 구현예에서, 엑센딘, 엑센딘 작용제, 또는 엑센딘 작용제 유사체는 엑센딘-4이다. 다른 구현예에서, 엑센딘, 엑센딘 작용제 또는 엑센딘 작용제 유사체의 농도는 엑센딘, 엑센딘 작용제 또는 엑센딘 작용제 유사체가 생물학적 또는 치료학적 효과, 즉, A_1c(HbA_1c)를 감소시키는 것과 같은 효과를 유발하는 농도이며, 엑센딘-4의 농도와 동일하다.

또 다른 구현예에서는 엑센딘, 엑센딘 작용제, 또는 엑센딘 작용제 유사체로 구성된 군으로부터 선택되는 최소 1개의 화합물을 포함하며, 상기 엑센딘, 엑센딘 작용제 또는 엑센딘 작용제 유사체의 평균 또는 최소 혈장 농도를 최소한 약 12시간, 최소한 약 1일, 최소한 약 2일, 최소한 약 3일, 최소한 약 1주일, 최소한 약 2주일, 최소한 약 3주일, 최소한 약 1달, 최소한 약 3달 및 최소한 약 6달로 구성되는 군으로부터 선택되는 기간 동안 최소한 약 50 pg/ml이 되도록 유지하기에 충분한 양으로 포함하는 제형 또는 약물을 타입 I 당뇨병, 타입 II 당뇨병 또는 임신당뇨병을 가진 환자의 식전 또는 공복의 혈중 글루코스에 비해 또는 치료하지 않은 상태에 비해 식후 혈중 글루코스가 증가된 환자의 혈중 글루코스를 감소시키기 위한 수단을 제공한다. 추가 구현예에서, 엑센딘, 엑센딘 작용제, 또는 엑센딘 작용제 유사체 중의 최소한 하나의 평균 또는 최소 혈장 농도는 최소한 약 25 pg/ml, 약 65 pg/ml, 약 75 pg/ml, 약 85 pg/ml, 약 100 pg/ml, 약 150 pg/ml, 약 170 pg/ml, 약 175 pg/ml, 약 200 pg/ml, 약 225 pg/ml, 약 250 pg/ml, 약 300 pg/ml, 약 350 pg/ml, 약 400 pg/ml, 약 450 pg/ml, 약 500 pg/ml, 약 550 pg/ml, 또는 약 600 pg/ml이다. 다른 구현예에서, 엑센딘, 엑센딘 작용제, 또는 엑센딘 작용제 유사체의 평균 또는 최소 혈장 농도는 약 170 pg/ml 내지 600 pg/ml 또는 약 170 pg/ml 내지 350 pg/ml이다. 또 다른 구현예에서, 엑센딘, 엑센딘 작용제, 또는 엑센딘 작용제 유사체의 평균 또는 최소 혈장 농도는 40 pmole/리터 이상, 50 pmole/리터 이상, 60 pmole/리터 이상, 70 pmole/리터 이상, 80 pmole/리터 이상, 90 pmole/리터 이상, 100 pmole/리터 이상, 110 pmole/리터 이상, 120 pmole/리터 이상, 130 pmole/리터 이상, 140 pmole/리터 이상, 또는 150 pmole/리터 이상이다. 또 다른 구현예에서, 엑센딘, 엑센딘 작용제, 또는 엑센딘 작용제 유사체의 평균 또는 최소 혈장 농도는 40 pmole/리터 내지 150 pmole/리터 또는 40 pmole/리터 내지 80 pmole/리터이다. 일 구현예에서, 상기 환자는 체중 감소를 원하거나 필요한 환자이다. 일 구현예에서, 엑센딘, 엑센딘 작용제, 또는 엑센딘 작용제 유사체는 엑센딘-4이다. 다른 구현예에서, 엑센딘, 엑센딘 작용제 또는 엑센딘 작용제 유사체의 농도는 엑센딘, 엑센딘 작용제 또는 엑센딘 작용제 유사체가 생물학적 또는 치료학적 효과, 즉, 식후 순환 글루코스 운동을 감소시키는 것과 같은 효과를 유발하는 농도이며, 엑센딘-4의 농도와 동일하다.

추가의 구현예에서는 엑센딘, 엑센딘 작용제, 또는 엑센딘 작용제 유사체로 구성된 군으로부터 선택되는 최소 1개의 화합물을 포함하며, 상기 엑센딘, 엑센딘 작용제 또는 엑센딘 작용제 유사체의 평균 또는 최소 혈장 농도를 최소한 약 12시간, 최소한 약 1일, 최소한 약 2일, 최소한 약 3일, 최소한 약 1주일, 최소한 약 2주일, 최소한 약 3주일, 최소한 약 1달, 최소한 약 3달 및 최소한 약 6달로 구성되는 군으로부터 선택되는 기간 동안 최소한 약 50 pg/ml이 되도록 유지하기에 충분한 양으로 포함하는 제형 또는 약물을 타입 I 당뇨병, 타입 II 당뇨병 또는 임신당뇨병을 가진 환자에게 투여하여, 상기 환자의 매일의 평균 혈중 글루코스 농도를 감소시키기 위한 방법을 제공한다. 추가 구현예에서, 엑센딘, 엑센딘 작용제, 또는 엑센딘 작용제 유사체 중의 최소한 하나의 평균 또는 최소 혈장 농도는 최소한 약 25 pg/ml, 약 65 pg/ml, 약 75 pg/ml, 약 85 pg/ml, 약 100 pg/ml, 약 150 pg/ml, 약 170 pg/ml, 약 175 pg/ml, 약 200 pg/ml, 약 225 pg/ml, 약 250 pg/ml, 약 300 pg/ml, 약 350 pg/ml, 약 400 pg/ml, 약 450 pg/ml, 약 500 pg/ml, 약 550 pg/ml, 또는 약 600 pg/ml이다. 다른 구현예에서, 엑센딘, 엑센딘 작용제, 또는 엑센딘 작용제 유사체의 평균 또는 최소 혈장 농도는 최소한 약 170 pg/ml 내지 600 pg/ml 또는 최소한 약 170 pg/ml 내지 350 pg/ml이다. 또 다른 구현예에서, 엑센딘, 엑센딘 작용제, 또는 엑센딘 작용제 유사체의 평균 또는 최소 혈장 농도는 40 pmole/리터 이상, 50 pmole/리터 이상, 60 pmole/리터 이상, 70 pmole/리터 이상, 80 pmole/리터 이상, 90 pmole/리터 이상, 100 pmole/리터 이상, 110 pmole/리터 이상, 120 pmole/리터 이상, 130 pmole/리터 이상, 140 pmole/리터 이상, 또는 150 pmole/리터 이상이다. 또 다른 구현예에서, 엑센딘, 엑센딘 작용제, 또는 엑센딘 작용제 유사체의 평균 또는 최소 혈장 농도는 40 pmole/리터 내지 150 pmole/리터 또는 40 pmole/리터 내지 80 pmole/리터이다. 일 구현예에서, 상기 환자는 비만이거나 체중 감소를 원하거나 필요한 환자이다. 일 구현예에서, 엑센딘, 엑센딘 작용제, 또는 엑센딘 작용제 유사체는 엑센딘-4이다. 다른 구현예에서, 엑센딘, 엑센딘 작용제 또는 엑센딘 작용제 유사체의 농도는 엑센딘, 엑센딘 작용제 또는 엑센딘 작용제 유사체가 생물학적 또는 치료학적 효과, 즉, 매일의 평균 혈중 글루코스 농도를 감소시키는 것과 같은 효과를 유발하는 농도이며, 엑센딘-4의 농도와 동일하다.

추가 구현예에서, 엑센딘, 엑센딘 작용제 또는 엑센딘 작용제 유사체 중의 최소한 하나의 평균 또는 최소 혈장 농도는 약 12시간, 1일, 1주일 또는 1달 및 약 1년 동안 유지된다. 다른 구현예에서, 상기 평균 또는 유지되는 혈장 농도 중의 하나는 최소한 약 3일, 최소한 약 5일, 최소한 약 1주일, 최소한 약 2주일, 최소한 약 3주일, 최소한 약 1달, 최소한 약 2달, 최소한 약 3달, 최소한 약 4달, 최소한 약 5달, 최소한 약 6달, 최소한 약 7달, 최소한 약 8달, 최소한 약 9달, 최소한 약 10달, 최소한 약 11달 또는 최소한 약 1년 동안 유지된다.

본원에 개시된 제형은 당업계에 공지된 모든 적절한 수단, 예를 들어 정맥내, 점막내, 비강내, 가강내, 근육내, 피하내, 경피통과, 흡입 또는 허파 투여에 의해 투여된다. 일 구현예에서, 제형은 유지되면서 분비되거나 오랫동안 작용하는 제형이며, 상기 제형은 일정한 기간 동안, 예를 들어 약 1일, 약 1주일 또는 약 1달 동안 엑센딘, 엑센딘 작용제 또는 엑센딘 작용제 유사체 중의 최소한 하나를 몸 안으로 분비한다. 추가 구현예에서, 상기 제형은 하루에 1번, 격일마다, 일주일에 1번, 격주마다, 3주마다, 한달에 1번, 격달마다 또는 3달 마다 투여된다. 추가 구현예에서, 상기 제형은 생적합성 폴리머 및 설탕, 예를 들어 수크로즈를 추가로 포함한다. 특정 구현예에서, 상기 제형은 엑센딘, 엑센딘 작용제 또는 엑센딘 작용제 유사체 중의 최소한 하나를 5％(w/w) 포함하는 장기간 사용하는 제형이며, 이를 일주일에 한번 2.0 mg의 용량으로 투여한다. 다른 구현예에서, 상기 제형은 엑센딘, 엑센딘 작용제 또는 엑센딘 작용제 유사체 중의 최소한 하나를 5％(w/w) 포함하는 장기간 사용하는 제형이며, 이를 일주일에 한번 0.8 mg의 용량으로 투여한다. 엑센딘, 엑센딘 작용제 또는 엑센딘 작용제 유사체가 꾸준하게 분비되는 모든 제형은 다음의 참고문헌에서 사용될 수 있으며, 반드시 이에 한정되는 것은 아니다: 미합중국 특허 제6,828,303호; 미합중국 공개특허 제20060084604호, 제20060034923 호, 제20060034889호 및 제20050171503호; 유럽 공개 특허 제 EP1512395 A1호; 및 국제특허 공보 제WO2006041538호, 제WO2006017852호, 제WO2005041873호, 제WO2005112633호 및 제WO2005040195호.

다른 구현예에서, 본원에 기술된 모든 방법 또는 약물은 환자의 체중을 최소한 1％, 최소한 5％, 최소한 10％, 최소한 20％, 최소한 30％, 최소한 40％ 또는 최소한 50％ 감량시키는 결과를 초래한다. 추가 구현예에서, 본원에 기술된 모든 방법은 환자의 체중을 최소한 약 5 파운드 또는 2 kg, 최소한 약 10 파운드 또는 5 kg, 최소한 약 20 파운드 또는 10 kg, 최소한 약 30 파운드 또는 15 kg, 최소한 약 40 파운드 또는 20 kg, 최소한 약 50 파운드 또는 25 kg, 최소한 약 75 파운드 또는 35 kg, 최소한 약 100 파운드 또는 50 kg, 최소한 약 125 파운드 또는 55 kg, 최소한 약 150 파운드 또는 75 kg, 최소한 약 175 파운드 또는 80 kg, 최소한 약 200 파운드 또는 100 kg을 감량하는 결과를 초래한다. 또 다른 구현예에서, 본원에 기술된 모든 방법의 실시는 체중의 약 40％ 미만, 약 20％ 미만, 약 10％ 미만, 약 5％ 미만, 약 2％ 미만, 약 1％ 미만 또는 약 0％ 미만의 감소의 결과는 평균 체중의 감소 때문이다.

다른 구현예에서, HbA_1c는 최소 0.5％, 최소 1.0％, 최소 1.5％, 최소 2.0％, 최소 2.5％ 또는 최소 3.0％ 감소한다. 추가 구현예에서, HbA_1c는 7.5％ 미만, 7.0％ 미만, 6.5％ 미만, 6.0％ 미만, 5.5％ 미만, 5.0％ 미만, 4.5％ 미만 또는 4.0％ 미만 감소한다. 또 다른 구현예에서, 평균 식후 글루코스 레벨은 175 mg/dl, 170 mg/dl, 165 mg/dl, 155 mg/dl 또는 150 mg/dl를 초과하지 않는다. 다른 구현예에서, 전체 평균 매일의 혈중 글루코스 농도는 175 mg/dl 미만, 165 mg/dl 미만, 160 mg/dl 미만, 155 mg/dl 미만, 150 mg/dl 미만, 145 mg/dl 미만, 140 mg/dl 미만, 135 mg/dl 미만, 130 mg/dl 미만, 125 mg/dl 미만, 120 mg/dl 미만, 110 mg/dl 미만 또는 100 mg/dl 미만이다. 또 다른 구현예에서, 공복 글루코스 레벨은 200 mg/dl 미만, 190 mg/dl 미만, 180 mg/dl 미만, 170 mg/dl 미만, 160 mg/dl 미만, 150 mg/dl 미만, 140 mg/dl 미만, 130 mg/dl 미만, 120 mg/dl 미만, 110 mg/dl 미만, 100 mg/dl 미만, 90 mg/dl 미만 또는 80 mg/dl 미만으로 감소한다.

추가 구현예에서는 엑센딘, 엑센딘 작용제 또는 엑센딘 작용제 유사체가 엑센딘-3, 엑센딘-4 또는 엑센딘 작용제 유사체 중의 하나 이상이다. 일부 구현예에서 엑센딘, 엑센딘 작용제 또는 엑센딘 작용제 유사체는 엑센딘-3 또는 엑센딘-4가 아니다. 추가 구현예에서, 엑센딘 작용제 유사체는 서열번호 3 내지 22 중의 하나로 기술되는 것이다. 다른 구현예에서, 환자는 과체중이거나 비만이다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 방법은 엑센딘, 엑센딘 작용제 또는 엑센딘 작용제 유사체가 하나 이상의 경구용 당뇨병 제제와 함께 투여된다. 이러한 제제는 반드시 이에 한정되는 것은 아니지만 메트포민(metformin), 설포닐유레아(SU), 티아졸리딘디온(TZD) 또는 이의 모든 조합이다.

추가 구현예에서, 체중 감소를 필요로 하는 환자는 체질량 지수(BMI)가 약 25 이상이며, 다른 구현예에서 환자의 BMI는 약 30 이상이다. 다른 구현예에서, 체중 감소를 필요로 하는 환자는 당뇨병, 인슐린 저항성 또는 불균형 글루코스 내성을 겪고 있으나, 다른 구현예에서 환자는 당뇨병, 인슐린 저항성 또는 불균형 글루코스 내성을 겪지 않는다. 본원에 기술된 모든 구현예에서, 상기 환자는 인간 또는 동물, 예를 들어 포유동물이며, 특히 가축이다. 다른 구현예에서, 상기 가축은 반려 동물, 예를 들어 개, 고양이 등이나, 다른 구현예에서, 상기 가축은 양, 소, 돼지, 말, 들소, 가금류 등과 같은 가축이다.

특정 구현예에서는, 엑센딘, 엑센딘 작용제, 또는 엑센딘 작용제 유사체로 구성된 군으로부터 선택되는 최소 1개의 화합물을 포함하며, 상기 엑센딘, 엑센딘 작용제 또는 엑센딘 작용제 유사체의 평균 혈장 농도를 최소한 약 12시간, 최소한 약 1일, 최소한 약 2일, 최소한 약 3일, 최소한 약 1주일, 최소한 약 2주일, 최소한 약 3주일, 최소한 약 1달, 최소한 약 3달 및 최소한 약 6달로 구성되는 군으로부터 선택되는 기간 동안 최소한 약 50 pg/ml이 되도록 유지하기에 충분한 양으로 포함하는 장기간 작용하거나 분비가 유지되는 제형을 체중 감소가 필요하거나 요구되는 환자에게 매주 피하 주사하여 투여하는 단계를 포함하는 체중 감소 방법을 제공한다. 추가 구현예에서, 평균 혈장 농도는 약 25 pg/ml 내지 약 600 pg/ml, 약 100 pg/ml 내지 약 600 pg/ml, 약 170 pg/ml 내지 약 600 pg/ml, 약 200 pg/ml 내지 600 pg/ml, 약 225 pg/ml 내지 약 600 pg/ml이다. 추가 구현예에서, 상기 엑센딘, 엑센딘 작용제 또는 엑센딘 작용제 유사체의 평균 혈장 농도는 최소한 약 25 pg/ml, 약 65 pg/ml, 약 75 pg/ml, 약 85 pg/ml, 약 100 pg/ml, 약 150 pg/ml, 약 170 pg/ml, 약 175 pg/ml, 약 200 pg/ml, 약 225 pg/ml, 약 250 pg/ml, 약 300 pg/ml, 약 350 pg/ml, 약 400 pg/ml, 약 450 pg/ml, 약 500 pg/ml, 약 550 pg/ml, 또는 약 600 pg/ml이다. 다른 구현예에서, 엑센딘, 엑센딘 작용제, 또는 엑센딘 작용제 유사체의 평균 혈장 농도는 40 pmole/리터 이상, 50 pmole/리터 이상, 60 pmole/리터 이상, 70 pmole/리터 이상, 80 pmole/리터 이상, 90 pmole/리터 이상, 100 pmole/리터 이상, 110 pmole/리터 이상, 120 pmole/리터 이상, 130 pmole/리터 이상, 140 pmole/리터 이상, 또는 150 pmole/리터 이상이다. 또 다른 구현예에서, 엑센딘, 엑센딘 작용제, 또는 엑센딘 작용제 유사체의 평균 혈장 농도는 40 pmole/리터 내지 150 pmole/리터 또는 40 pmole/리터 내지 80 pmole/리터이다. 일 구현예에서, 상기 환자는 체중 감소를 원하거나 필요한 환자이다. 일 구현예에서, 엑센딘, 엑센딘 작용제, 또는 엑센딘 작용제 유사체는 엑센딘-4이다. 다른 구현예에서, 엑센딘, 엑센딘 작용제 또는 엑센딘 작용제 유사체의 농도는 엑센딘, 엑센딘 작용제 또는 엑센딘 작용제 유사체가 생물학적 또는 치료학적 효과, 즉, 체중 감소 효과를 유발하는 농도이며, 엑센딘-4의 농도와 동일하다.

다른 특정 구현예에서는, 엑센딘, 엑센딘 작용제, 또는 엑센딘 작용제 유사체로 구성된 군으로부터 선택되는 최소 1개의 화합물을 포함하며, 상기 엑센딘, 엑센딘 작용제 또는 엑센딘 작용제 유사체의 최소 혈장 농도를 최소한 약 12시간, 최소한 약 1일, 최소한 약 2일, 최소한 약 3일, 최소한 약 1주일, 최소한 약 2주일, 최소한 약 3주일, 최소한 약 1달, 최소한 약 3달 및 최소한 약 6달로 구성되는 군으로부터 선택되는 기간 동안 최소한 약 50 pg/ml이 되도록 유지하기에 충분한 양으로 포함하는 장기간 작용하거나 분비가 유지되는 제형을 체중 감소가 필요하거나 요구되는 환자에게 매주 피하 주사하여 투여하는 단계를 포함하는 체중 감소 방법을 제공한다. 추가 구현예에서, 최소 혈장 농도는 약 25 pg/ml 내지 약 600 pg/ml, 약 100 pg/ml 내지 약 600 pg/ml, 약 170 pg/ml 내지 약 600 pg/ml, 약 200 pg/ml 내지 600 pg/ml, 약 225 pg/ml 내지 약 600 pg/ml이다. 추가 구현예에서, 상기 엑센딘, 엑센딘 작용제 또는 엑센딘 작용제 유사체의 최소 혈장 농도는 최소한 약 25 pg/ml, 약 65 pg/ml, 약 75 pg/ml, 약 85 pg/ml, 약 100 pg/ml, 약 150 pg/ml, 약 170 pg/ml, 약 175 pg/ml, 약 200 pg/ml, 약 225 pg/ml, 약 250 pg/ml, 약 300 pg/ml, 약 350 pg/ml, 약 400 pg/ml, 약 450 pg/ml, 약 500 pg/ml, 약 550 pg/ml, 또는 약 600 pg/ml이다. 다른 구현예에서, 엑센딘, 엑센딘 작용제, 또는 엑센딘 작용제 유사체의 최소 혈장 농도는 40 pmole/리터 이상, 50 pmole/리터 이상, 60 pmole/리터 이상, 70 pmole/리터 이상, 80 pmole/리터 이상, 90 pmole/리터 이상, 100 pmole/리터 이상, 110 pmole/리터 이상, 120 pmole/리터 이상, 130 pmole/리터 이상, 140 pmole/리터 이상, 또는 150 pmole/리터 이상이다. 또 다른 구현예에서, 엑센딘, 엑센딘 작용제, 또는 엑센딘 작용제 유사체의 최소 혈장 농도는 40 pmole/리터 내지 150 pmole/리터 또는 40 pmole/리터 내지 80 pmole/리터이다. 일 구현예에서, 엑센딘, 엑센딘 작용제, 또는 엑센딘 작용제 유사체는 엑센딘-4이다. 다른 구현예에서, 엑센딘, 엑센딘 작용제 또는 엑센딘 작용제 유사체의 농도는 엑센딘, 엑센딘 작용제 또는 엑센딘 작용제 유사체가 생물학적 또는 치료학적 효과, 즉, 체중 감소 효과를 유발하는 농도이며, 엑센딘-4의 농도와 동일하다. 다른 구현예에서, 상기 환자는 당뇨병 또는 불균형 글루코스 내성을 겪는 환자이다.

본원에 추가로 제공되는 것은 본원에 기술된 질병 또는 질환에 영향을 주거나 치료하기 위해 전달되기 위한 엑센딘, 엑센딘 작용제 또는 엑센딘 작용제 유사체를 포함하는 제형의 용도이다. 또한 제공되는 것은 본원에 기술된 질병 또는 질환에 영향을 주거나 치료하기 위해 전달되기 위한 약물을 제조하기 위한 엑센딘, 엑센딘 작용제 또는 엑센딘 작용제 유사체 중의 최소한 하나의 용도이다.

도 1. 엑세네티드 LAR (N = 31)에 대한, 시간에 따른 환자의 혈장 엑세네티드(exenatide) 농도 (평균+SD). 최종 주입은 14주에 주입된 것이다. 4명의 환자는 분석간 방해로 인해 평균보다 훨씬 낮게 측정된 엑세네티드 농도를 갖는다. ■ = 0.8 mg 엑세네티드 LAR, N = 16, ● = 2.0 mg 엑세네티드 LAR, N = 15.

도 2. 고혈당 수치. (A) 시간에 따른, 기저수준으로부터의 공복 혈장 글루코스 농도 (ITT, N = 45; 평균±SE). ○ = 위약 LAR, N = 14, 기저수준 184 mg/dL, ■ = 0.8 mg 엑세네티드 LAR, N = 16, 기저수준 186 mg/dL, ● = 2.0 mg 엑세네티드 LAR, N = 15, 기저수준 167 mg/dL. (B) 기저수준과 15주에서의 셀프-모니터 혈중 글루코스 농도 프로파일 (평가가능, N = 43; 평균±SE). 식전 글루코스는 매 식사전 15분에 측정하였고, 식후 글루코스는 매 식사후 1.5 내지 2시간에 측정하였으며, 추가로 글루코스 측정을 0300시간에 측정하였다. 측정결과는 두개의 기저수준에 대해 그리고 15주 동안 3개의 각각 다른 날에 기록하였다. ○ = 위약 LAR, N = 12, ■ = 0.8 mg 엑세네티드 LAR, N = 16, ● = 2.0 mg 엑세네티드 LAR, N = 15. (C) 시간에 따른 글리코실화 헤모글로빈(％) (ITT, N = 45; 평균±SE). ○ = 위약 LAR, N = 14, 기저수준 8.6％, ■ = 0.8 mg 엑세네티드 LAR, N = 16, 기저수준 8.6％, ● = 2.0 mg 엑세네티드 LAR, N = 15, 기저수준 8.3％. (D) 15주에 글리코실화 헤모글로빈이 ≤7％이고, 기저수준 글리코실화 헤모글로빈이 >7％ (N = 41)으로 측정된 15주에서의 글리코실화 헤모글로빈을 갖는 측정가능 환자의 퍼센트. *는 통계학적으로 유의적인 결과(위약과 비교하여)를 나타낸다.

도 3. 시간에 따른 기저수준으로부터의 체중의 변화 (ITT, N = 45; 평균±SE). *는 통계학적으로 유의적인 결과(위약과 비교하여)를 나타낸다. ○ = 위약 LAR, N = 14, 기저수준 101.2 kg, ■ = 0.8 mg 엑세네티드 LAR, N = 16, 기저수준 106.6 kg, ● = 2.0 mg 엑세네티드 LAR, N = 15, 기저수준 109.7 kg.

하기 상세한 설명은 본 발명을 실시하는데 있어서 당업자에게 도움이 되도록 제공된다. 심지어, 이 상세한 설명은 본 발명의 실시 분야와 동떨어지지 않은 당업계의 기술을 가진 사람에 의해 본원에 기술된 구현예를 모방과 변형하는데 있어서, 본 발명에만 제한되는 것은 아니다.

본원에 인용된 모든 공개문헌, 특허, 출원 특허 및 다른 참고문헌은 전체로서 참고문헌으로 본원에 삽입되며, 각 공개문헌, 특허, 출원특허 또는 다른 참고문헌은 특징적으로, 그리고, 각각이 참고문헌으로써 삽입된다.

본 명세서는, 체중 감소, 체중 유지, 증가된 체중의 감소, 체 조성의 변화, 당뇨병 치료, 공복 글루코스의 감소, HbA_1c의 감소, 매일의 평균 혈중 글루코스의 감소, 또는 이를 필요로 하거나 요구하는 환자에서의 식후 글루코스의 감소를 위한 조성물, 약물 및 방법에 관한 것이며, 이는 엑센딘, 엑센딘 작용제 또는 엑센딘 작용제 유사체의 만성적 투여에 의해 실현된다.

투여된 엑센딘, 엑센딘 작용제 또는 엑센딘 작용제 유사체는 펩타이드, 전구약물 또는 약제학적 염 또는 이들의 염의 형태일 수 있다. 용어 "전구약물(prodrug)"은 투여하고 난 뒤에 화학적 또는 생리학적 과정, 예을 들어 단백질 분해성 절단 과정을 통하거나 또는 특정 pH의 환경에 도달함으로써 생체내에 약물을 방출하는 약물 전구체 화합물을 일컫는다.

본원에 기술된 방법은 이러한 방법을 필요로 하는 모든 개인 또는 이 방법의 실시가 요구되는 개인에게 사용될 수 있다. 이들 개인은 반드시 이에 한정되는 것은 아니지만, 인간, 개, 말, 소, 돼지 및 다른 통상적으로 가치가 있는 동물 또는 가축을 포함하는 모든 포유동물이 될 수 있다.

일 구현예에서, 본 특허는 환자의 체중 감소를 유발하기에 효과저인 양의 엑센딘, 엑센딘 작용제 또는 엑센딘 작용제 유사체를 투여하는 단계를 포함하는, 체중 감소가 요구되거나 필요한 환자의 체중 감소 방법을 제공한다. 다른 구현예에서, 본 발명의 방법은 환자의 체중 감소를 유발하기에 효과적인 양의 엑센딘, 엑센딘 작용제 또는 엑센딘 작용제 유사체를 만성으로 또는 꾸준히 투여하는 단계를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 체중 감소는 제질량 또는 근육량의 감소 없이 체지방 또는 지방 조직의 감소로 인해 유발되는 것이다. 여전히 다른 구현예에서, 체중의 감소는 제질량 또는 근육량의 감소로 인한 체중 감소보다 훨씬 큰 체지방의 감소로 인해 유발된다. 일 구현예에서, 제조직 또는 근육에 대한 체지방의 감소는 절대 체중 기준에 기초한 것이나, 다른 구현예에서는 체중 감소 기준율에 기초한 것이다. 일 구현예에서, 내장 지방의 감소는 비-내장 지방의 감소보다 훨씬 크다. 다른 구현예에서, 비-내장 지방의 감소는 내장 지방의 감소보다 훨씬 크다. 또 다른 구현예에서, 본 출원은 체조성의 변화 방법을 제공하며, 예를 들어 지방 대 제 조직의 비율을 감소시키는 방법, 체지방율의 감소 방법 또는 개인의 제조직율을 증가시키는 방법을 제공한다.

본원에 사용된 용어 "체중 감소"는 환자의 체중의 감소를 일컫는다. 일 구현예에서, 체중의 감소는 환자의 체지방의 바람직한 감소의 결과이다. 일 구현예에서, 내장 지방의 감소는 비-내장 지방의 감소보다 훨씬 크다. 다른 구현예에서, 비-내장 지방의 감소는 내장 지방의 감소보다 훨씬 크다. 본 발명은 환자 체중에 있어서의 모든 구체적인 감소에 의존하지 않지만, 다양한 구현예에서 본원에 기술된 방법은 본원에 기술된 방법의 시작 전의 환자의 체중에 비해 환자의 체중을 최소 약 1％, 최소 약 2％, 최소 약 3％, 최소 약 4％, 최소 약 5％, 최소 약 10％, 최소 약 15％, 최소 약 20％, 최소 약 30％, 최소 약 40％, 최소 약 50％, 최소 약 60％ 또는 최소 약 70％를 감소시킨다. 다양한 구현예에서, 체중 감소는 약 1주, 약 2주, 약 3주, 약 1달, 약 2달, 약 3달, 약 4달, 약 5달, 약 6달, 약 7달, 약 8달, 약 9달, 약 10달, 약 11달, 약 1년 또는 그 이상의 기간 동안 유발된다. 다른 구현예에서, 환자는 약 5, 약 6, 약 7, 약 8, 약 9, 약 10, 약 15, 약 20, 약 25, 약 30, 약 35, 약 40, 약 45, 약 50, 약 100, 약 125, 약 150, 약 175, 약 200 또는 그이상의 파운드를 감소시킬 수 있다. 체중 감소는 측정할 수 있는 모든 수단을 이용하여 측정될 수 있다. 일 구현예에서, 체중 감소는 환자의 체질량 지수를 계산한 뒤 시간에 따른 환자의 BMI를 비료함으로써 측정될 수 있다. 체질량 지수는 모든 이용가능한 방법, 예를 들어 모노그램 또는 유사 장치를 이용하여 계산될 수 있다.

일 구현예에서, 엑센딘, 엑센딘 작용제 또는 엑센딘 작용제 유사체는 만성 투여에 의해 처치된다. 본원에 사용된 용어 "만성 투여"는 순간적 방법에 비교하여 꾸준한 방법으로 제제(들)를 투여함으로서, 이로 인해 지연되는 기간 동안 요구되는 치료학적 효과(활성)을 얻는데 필요한 혈장 농도를 유지하는 것을 일컫는다. 일 구현예에서, "만성 투여"는 지연되는 기간 동안 엑센딘, 엑센딘 작용제 또는 엑센딘 작용제 유사체의 평균 혈장 농도가 최소 약 25 pg/ml, 최소 약 50 pg/ml, 최소 약 65 pg/ml, 최소 약 75 pg/ml, 최소 약 85 pg/ml, 최소 약 100 pg/ml, 최소 약 150 pg/ml, 최소 약 150 pg/ml, 최소 약 170 pg/ml, 최소 약 175 pg/ml, 최소 약 200 pg/ml, 최소 약 225 pg/ml, 최소 약 250 pg/ml, 최소 약 300 pg/ml, 최소 약 350 pg/ml, 최소 약 400 pg/ml, 최소 약 450 pg/ml, 최소 약 500 pg/ml, 최소 약 550 pg/ml, 또는 최소 약 600 pg/ml로 유지된다. 다른 구현예에서, 엑센딘, 엑센딘 작용제 또는 엑센딘 작용제 유사체의 평균 혈장 농도는 약 170 pg/ml 내지 600 pg/ml 또는 약 170 pg/ml 내지 350 pg/ml이다. 다른 구현예에서, 엑센딘, 엑센딘 작용제, 또는 엑센딘 작용제 유사체의 평균 혈장 농도는 40 pmole/리터 이상, 50 pmole/리터 이상, 60 pmole/리터 이상, 70 pmole/리터 이상, 80 pmole/리터 이상, 90 pmole/리터 이상, 100 pmole/리터 이상, 110 pmole/리터 이상, 120 pmole/리터 이상, 130 pmole/리터 이상, 140 pmole/리터 이상, 또는 150 pmole/리터 이상이다. 또 다른 구현예에서, 엑센딘, 엑센딘 작용제, 또는 엑센딘 작용제 유사체의 평균 혈장 농도는 40 pmole/리터 내지 150 pmole/리터 또는 40 pmole/리터 내지 80 pmole/리터이다. 일 구현예에서, 엑센딘, 엑센딘 작용제, 또는 엑센딘 작용제 유사체는 엑센딘-4이다. 다른 구현예에서, 엑센딘, 엑센딘 작용제 또는 엑센딘 작용제 유사체의 농도는 엑센딘, 엑센딘 작용제 또는 엑센딘 작용제 유사체가 생물학적 또는 치료학적 효과, 즉, 체중 감소, 글루코스 감소, 체조성의 변화 등의 효과를 유발하는 농도이며, 엑센딘-4의 농도와 동일하다.

다른 구현예에서, 이러한 만성 투여는 지연되는 기간 동안 엑센딘, 엑센딘 작용제 또는 엑센딘 작용제 유사체의 최소 혈장 농도를 최소 약 25 pg/ml, 최소 약 50 pg/ml, 최소 약 65 pg/ml, 최소 약 75 pg/ml, 최소 약 85 pg/ml, 최소 약 100 pg/ml, 최소 약 150 pg/ml, 최소 약 150 pg/ml, 최소 약 170 pg/ml, 최소 약 175 pg/ml, 최소 약 200 pg/ml, 최소 약 225 pg/ml, 최소 약 250 pg/ml, 최소 약 300 pg/ml, 최소 약 350 pg/ml, 최소 약 400 pg/ml, 최소 약 450 pg/ml, 최소 약 500 pg/ml, 최소 약 550 pg/ml, 또는 최소 약 600 pg/ml로 유지한다. 다른 구현예에서, 엑센딘, 엑센딘 작용제 또는 엑센딘 작용제 유사체의 최소 혈장 농도는 약 170 pg/ml 내지 600 pg/ml 또는 약 170 pg/ml 내지 350 pg/ml이다. 또 다른 구현예에서, 엑센딘, 엑센딘 작용제, 또는 엑센딘 작용제 유사체의 최소 혈장 농도는 40 pmole/리터 이상, 50 pmole/리터 이상, 60 pmole/리터 이상, 70 pmole/리터 이상, 80 pmole/리터 이상, 90 pmole/리터 이상, 100 pmole/리터 이상, 110 pmole/리터 이상, 120 pmole/리터 이상, 130 pmole/리터 이상, 140 pmole/리터 이상, 또는 150 pmole/리터 이상이다. 또 다른 구현예에서, 엑센딘, 엑센딘 작용제, 또는 엑센딘 작용제 유사체의 최소 혈장 농도는 40 pmole/리터 내지 150 pmole/리터 또는 40 pmole/리터 내지 80 pmole/리터이다. 일 구현예에서, 엑센딘, 엑센딘 작용제, 또는 엑센딘 작용제 유사체는 엑센딘-4이다. 다른 구현예에서, 엑센딘, 엑센딘 작용제 또는 엑센딘 작용제 유사체의 농도는 엑센딘, 엑센딘 작용제 또는 엑센딘 작용제 유사체가 생물학적 또는 치료학적 효과, 즉, 체중 감소, 글루코스 감소, 체조성의 변화 등의 효과를 유발하는 농도이며, 엑센딘-4의 농도와 동일하다.

또 다른 구현예에서, 만성 투여는 엑센딘, 엑센딘 작용제 또는 엑센딘 작용제 유사체의 평균 또는 최소 혈장 농도를 최소 약 12시간 또는 약 1일, 최소 약 2일, 최소 약 3일, 최소 약 4일, 최소 약 5일, 최소 약 6일, 또는 최소 약 7일 동안 유지한다. 다른 구현예에서, 만성 투여는 엑센딘, 엑센딘 작용제 또는 엑센딘 작용제 유사체의 평균 또는 최소 혈장 농도를 최소 약 1주, 최소 약 2주, 최소 약 3주, 또는 최소 약 4주 또는 최소 약 1달, 최소 약 2달, 또는 최소 약 3 달 동안 유지한다. 다른 구현예에서, 엑센딘, 엑센딘 작용제 또는 엑센딘 작용제 유사체는 지속적 모드로 투여된다. 본원에 사용된 용어 "지속적 모드(continuous mode)"는 엑센딘, 엑센딘 작용제 또는 엑센딘 작용제 유사체를 예를 들어, 순환하여-투여의 수단이 아닌- 신체 내로 도입하는 것을 일컫는다. 따라서, 지속적 모드에 의한 만성적 투여는 정맥내 또는 피하내로의 연속적 주입; 연속적 또는 간헐적으로 삽입 또는 외부 투여하기 위한 펌프 또는 미터링 시스템의 사용; 또는 매일, 일주일에 2회, 매주, 한달에 2회, 매달, 격달 또는 한달에 3회 투여되는 지연된 방출, 느린 방출, 지연된 방출 또는 오랫동안 작용하는 제형의 사용에 의해 유발될 수 있다. 평균 또는 최소 혈장 레벨은 제형이 투여되는 동안 즉각적으로 도달할 필요는 없지만, 시간 내지 일 내지 주일의 간격으로 도달될 필요는 있다. 일단 도달되면, 평균 또는 최소 혈장 농도는 그의 치료학적 효과를 얻기위해 요구되는 시간 동안 유지된다.

체조성을 감소 또는 변화시키기 위해 본원의 문맥에 사용된 "필요한 환자"는 과체중 또는 비만 환자이다. 체중 감소 또는 체조성의 변화와 관련한 문맥에 사용된 "요구되는" 환자는 예를들어 지방 대 제조직의 비율을 낮춤으로써 그의 체중을 감소시키거나 체조성을 변화시키길 원하는 환자이다. 일 구현예에서, 상기 환자는 비만 또는 과체중 환자이다. 일 실시예에서, "과체중 환자"는 체질량 지수(BMI)가 25이상이거나, BMI가 25 내지 30인 환자를 일컫는다. 그러나, 과체중이라는 것은 반드시 이에 한정되는 것은 아니지만, BMI가 25 이상인 사람을 일컫는 것으로 인식되어 야 하지만, 의학적 또는 미용적 이유로 인해 체중 감소가 필요한 모든 환자를 일컫는다. 반면, "비만"은 일반적으로 체질량 지수가 30 이상인 것으로 정의되지만, 본 명세서에서는 체중 감소를 원하거나 필요한 모든 환자가 "비만"의 범위에 속한다. 일 구현예에서, 인슐린 저항성, 글루코스 내성이거나, 모든 형태의 당뇨병(예, 타입 1, 2 또는 임신성 당뇨병)을 가진 환자는 본 발명의 방법으로부터 이득을 얻을 수 있다. 다른 구현예에서, 이러한 것이 필요한 환자는 비만이다. 그러나, 본원에 기술된 방법은 불균형 글루코스 내성, 인슐린 저항성 또는 당뇨병으로 진단 받지 않은 환자에게도 적용될 수 있다.

당뇨병 치료, HbA_1c 감소, 식후 혈중 글루코스 조절, 공복 글루코스 감소 및 전체 매일의 혈중 글루코스 농도 감소와 관련하여 본 발명의 문맥에 사용된 바와 같이 이를 필요로 하는 환자는 당뇨병, 불균형 글루코스 내성, 인슐린 저항성, 또는 혈중 글루코스의 자동 조절이 불가능한 환자를 포함할 수 있다.

당업계에 통상적으로 사용되는 HbA_1c 또는 A_1c 또는 글리케이트(glycated) 헤모글로빈 또는 글라이코헤모글로빈은 글리코실화된 헤모글로빈이다.

일 구현예에서, 체중 감소, 지방 대 제조직 비율의 감소 또는 BMI의 감소 방법은 이를 필요로 하는 환자에게 엑센딘, 엑센딘 작용제 또는 엑센딘 작용제 유사체를 만성적으로 투여하는 단계를 포함하는 방법으로 제공된다. 일 구현예에서, 지방 또는 지방 조직의 감소에 기여하는 체중 감소는 제조직 감소로 인한 체중 감소보다 훨씬 크다. 다른 구현예에서, 제체중 감소로 인한 체중 감소율은 전체 체중 감소율의 약 40％ 미만, 약 30％ 미만, 약 20％ 미만, 약 10％ 미만, 약 5％ 미만, 약 2％ 미만, 약 1％ 미만, 또는 약 0％ 미만이다. 일 구현예에서, 엑센딘, 엑센딘 작용제 또는 엑센딘 작용제 유사체는 지연된 방출, 느린 방출, 유지되는 방출 또는 오래 작용하는 제형으로 투여된다. 일 구현예에서, 엑센딘 또는 엑센딘 작용제는 폴리머계 유지되는 방출 제형으로 투여된다. 이러한 폴리머계 지연된 방출 제형은 예를 들어 2001년 8월 31일에 출원된 미합중국 특허출원 제09/942,631호(현재는 미합중국 특허 제6,824,822호) 및 이와 관련된 2005년 12월 21일에 출원된 특허 출원 제11/312,371호; 2002년 10월 17일에 출원된 우선권 미합중국 특허 출원 제 60/419,388호 및 2003년 10월 17일에 출원된 이와 관련된 미합중국 특허 제10/688,786호 및 10/688,059호; 2006년 1월 9일에 출원된 우선권 미합중국 특허 출원 제60/757,258호; 2004년 4월 15일에 출원된 우선권 미합중국 특허출원 제60/563,245호 및 이와 관련된 2005년 4월 13일에 출원된 미합중국 특허출원 제11/104,877호; 및 2005년 4월 15일에 출원된 미합중국 특허 제11/107,550호에 기술되어 있으며, 이의 전체는 참고문헌으로써 본원에 삽입된다.

엑센딘, 엑센딘 작용제 또는 엑센딘 작용제 유사체는 모든 이용가능한 방법에 의해 투여될 수 있다. 일 구현예에서, 엑센딘 또는 엑센딘 작용제는 피하내로 투여된다.

또한 제공되는 것은 최소한 약 12시간, 최소한 약 1일, 최소한 약 2일, 최소한 약 3일, 최소한 약 1주일, 최소한 약 2주일, 최소한 약 3주일, 최소한 약 1달, 최소한 약 3달 및 최소한 약 6달로 구성되는 군으로부터 선택되는 기간 동안 엑센딘, 엑센딘 작용제 또는 엑센딘 작용제 유사체의 평균 또는 최소 혈장 농도를 최소한 약 50 pg/ml이 되도록 유지하기에 충분한 양으로 투여하는 단계를 포함하는 체중 감소 방법이다. 일 구현예에서, 상기 방법은 엑센딘, 엑센딘 작용제 또는 엑센딘 작용제 유사체의 평균 또는 최소 혈장 농도를 최소한 약 50 pg/ml, 약 65 pg/ml, 약 75 pg/ml, 약 100 pg/ml, 약 150 pg/ml, 약 170 pg/ml, 약 175 pg/ml, 약 200 pg/ml, 약 225 pg/ml, 약 250 pg/ml, 약 350 pg/ml, 약 400 pg/ml, 약 450 pg/ml, 약 500 pg/ml, 약 550 pg/ml, 또는 약 600 pg/ml로 유지하기에 충분한 엑센딘, 엑센딘 작용제, 또는 엑센딘 작용제 유사체를 투여하는 단계를 포함한다. 다른 구현예에서, 엑센딘, 엑센딘 작용제, 또는 엑센딘 작용제 유사체의 평균 또는 최소 농도는 약 170 pg/ml 내지 약 600 pg/ml 또는 약 170 pg/ml 내지 350 pg/ml이다. 다른 구현예에서, 엑센딘, 엑센딘 작용제, 또는 엑센딘 작용제 유사체의 평균 또는 최소 혈장 농도는 40 pmole/리터 이상, 50 pmole/리터 이상, 60 pmole/리터 이상, 70 pmole/리터 이상, 80 pmole/리터 이상, 90 pmole/리터 이상, 100 pmole/리터 이상, 110 pmole/리터 이상, 120 pmole/리터 이상, 130 pmole/리터 이상, 140 pmole/리터 이상, 또는 150 pmole/리터 이상이다. 또 다른 구현예에서, 엑센딘, 엑센딘 작용제, 또는 엑센딘 작용제 유사체의 평균 또는 최소 혈장 농도는 40 pmole/리터 내지 150 pmole/리터 또는 40 pmole/리터 내지 80 pmole/리터이다. 일 구현예에서, 엑센딘, 엑센딘 작용제, 또는 엑센딘 작용제 유사체는 엑센딘-4이다. 다른 구현예에서, 엑센딘, 엑센딘 작용제 또는 엑센딘 작용제 유사체의 농도는 엑센딘, 엑센딘 작용제 또는 엑센딘 작용제 유사체가 생물학적 또는 치료학적 효과, 즉, 체중 감소 효과를 유발하는 농도이며, 엑센딘-4의 농도와 동일하다. 일 구현예에서, 평균 또는 최소 순환 혈중 혈장 농도는 약 2일, 약 3일, 약 4일, 약 5일, 약 6일, 또는 약 7일의 기간 동안 유지된다. 추가 구현예에서, 평균 또는 최소 혈장 농도는 약 1주, 약 2주, 약 3주, 약 4주, 약 5주, 약 6주, 약 7주, 약 8주, 약 9주, 약 10주, 약 11주, 약 12주, 약 13주, 약 14주, 약 15주 또는 약 16주 동안 유지된다. 또 다른 구현예에서, 평균 또는 최소 혈장 농도는 약 5달, 약 6달, 약 7달, 약 8달, 약 9달, 약 10달, 약 11달 또는 약 12달 동안 유지된다. 엑센딘 또는 엑센딘 작용제의 순환 혈중 농도를 측정하기 위한 방법은 청구된 방법을 사용할 수 있다.

또한 제공되는 것은 최소한 약 12시간, 최소한 약 1일, 최소한 약 2일, 최소한 약 3일, 최소한 약 1주일, 최소한 약 2주일, 최소한 약 3주일, 최소한 약 1달, 최소한 약 3달 및 최소한 약 6달로 구성되는 군으로부터 선택되는 기간 동안 엑센딘, 엑센딘 작용제 또는 엑센딘 작용제 유사체의 평균 또는 최소 혈장 농도를 최소한 약 50 pg/ml이 되도록 유지하기에 충분한 양으로 투여하는 단계를 포함하는 당뇨병, 예를 들어 타입 I, 타입 II 또는 임신성 당뇨병 치료 방법이다. 일 구현예에서, 상기 방법은 엑센딘, 엑센딘 작용제 또는 엑센딘 작용제 유사체의 평균 또는 최소 순환 혈중 혈장 농도를 최소한 약 25 pg/ml, 약 50 pg/ml, 약 65 pg/ml, 약 75 pg/ml, 약 100 pg/ml, 약 150 pg/ml, 약 170 pg/ml, 약 175 pg/ml, 약 200 pg/ml, 약 225 pg/ml, 약 250 pg/ml, 약 350 pg/ml, 약 400 pg/ml, 약 450 pg/ml, 약 500 pg/ml, 약 550 pg/ml, 또는 약 600 pg/ml로 유지하기에 충분한 엑센딘, 엑센딘 작용제, 또는 엑센딘 작용제 유사체를 투여하는 단계를 포함한다. 다른 구현예에서, 엑센딘, 엑센딘 작용제, 또는 엑센딘 작용제 유사체의 평균 또는 최소 농도는 약 170 pg/ml 내지 약 600 pg/ml 또는 약 170 pg/ml 내지 350 pg/ml이다. 다른 구현예에서, 엑센딘, 엑센딘 작용제, 또는 엑센딘 작용제 유사체의 평균 또는 최소 혈장 농도는 40 pmole/리터 이상, 50 pmole/리터 이상, 60 pmole/리터 이상, 70 pmole/리터 이상, 80 pmole/리터 이상, 90 pmole/리터 이상, 100 pmole/리터 이상, 110 pmole/리터 이상, 120 pmole/리터 이상, 130 pmole/리터 이상, 140 pmole/리터 이상, 또는 150 pmole/리터 이상이다. 또 다른 구현예에서, 엑센딘, 엑센딘 작용제, 또는 엑센딘 작용제 유사체의 평균 또는 최소 혈장 농도는 40 pmole/리터 내지 150 pmole/리터 또는 40 pmole/리터 내지 80 pmole/리터이다. 일 구현예에서, 엑센딘, 엑센딘 작용제, 또는 엑센딘 작용제 유사체는 엑센딘-4이다. 다른 구현예에서, 엑센딘, 엑센딘 작용제 또는 엑센딘 작용제 유사체의 농도는 엑센딘, 엑센딘 작용제 또는 엑센딘 작용제 유사체가 생물학적 또는 치료학적 효과, 즉, 공복 글루코스 감소, 식후 글루코스 운동의 감소, HbA_1c 감소 효과를 유발하는 농도이며, 엑센딘-4의 농도와 동일하다.

다른 구현예에서는 엑센딘, 엑센딘 작용제 또는 엑센딘 작용제 유사체의 평균 또는 최소 혈중 혈장 농도를 약 25 pg/ml 내지 약 100 pg/ml 또는 약 50 pg/ml 내지 약 100 pg/ml로 유지하기에 충분한 양으로 투여함으로써, 체중 감소를 유발하지 않으면서 순환 글루코스 레벨, 특히 공복 글루코스 레벨을 감소시키는 방법, 식욕 감소 방법, 위장 비움 시간 늦춤 방법, 식후 글루코스 레벨을 낮추는 방법 또는 이의 모든 조합을 제공한다. 일 구현예에서, 엑센딘, 엑센딘 작용제, 또는 엑센딘 작용제 유사체는 엑센딘-4이다. 다른 구현예에서, 엑센딘, 엑센딘 작용제 또는 엑센딘 작용제 유사체의 농도는 엑센딘, 엑센딘 작용제 또는 엑센딘 작용제 유사체가 생물학적 또는 치료학적 효과, 즉, 글루코스 낮춤 효과, 특히 공복 글루코스 감소 효과를 유발하는 농도이며, 엑센딘-4의 농도와 동일하다. 일 구현예에서, 평균 또는 최소 순환 혈중 혈장 농도는 약 2일, 약 3일, 약 4일, 약 5일, 약 6일, 또는 약 7일의 기간 동안 유지된다. 추가 구현예에서, 평균 또는 최소 혈장 농도는 약 1주, 약 2주, 약 3주, 약 4주, 약 5주, 약 6주, 약 7주, 약 8주, 약 9주, 약 10주, 약 11주, 약 12주, 약 13주, 약 14주, 약 15주 또는 약 16주 동안 유지된다. 또 다른 구현예에서, 평균 또는 최소 혈장 농도는 약 5달, 약 6달, 약 7달, 약 8달, 약 9달, 약 10달, 약 11달 또는 약 12달 동안 유지된다. 선택적인 구현예에서, 본원에 기술된 바와 같은 엑센딘, 엑센딘 작용제 또는 엑센딘 작용제 유사체의 투여는 공복 글루코스 레벨의 감소, 식후 글루코스 레벨의 감소 또는 이 두개 모두를 유발할 수 있다. 엑센딘 또는 엑센딘 작용제의 순환 혈중 농도를 측정하기 위한 방법은 청구된 방법을 사용할 수 있다.

추가 구현예에서는, 최소한 약 12시간, 최소한 약 1일, 최소한 약 2일, 최소한 약 3일, 최소한 약 1주일, 최소한 약 2주일, 최소한 약 3주일, 최소한 약 1달, 최소한 약 3달 또는 최소한 약 6달의 기간 동안 엑센딘, 엑센딘 작용제 또는 엑센딘 작용제 유사체의 평균 또는 최소 순환 혈중 혈장 농도를 최소한 약 50 pg/ml이 되도록 유지하기에 충분한 양으로 투여함으로써, HbA_1c 감소, 전체 매일의 평균 혈중 글루코스 농도 감소, 공복 혈중 글루코스 감소 및/또는 식후 혈중 글루코스 감소 방법을 제공한다. 일 구현예에서, 상기 방법은 엑센딘, 엑센딘 작용제 또는 엑센딘 작용제 유사체의 평균 또는 최소 순환 혈장 농도를 최소한 약 25 pg/ml, 약 65 pg/ml, 약 75 pg/ml, 약 100 pg/ml, 약 150 pg/ml, 약 170 pg/ml, 약 175 pg/ml, 약 200 pg/ml, 약 225 pg/ml, 약 250 pg/ml, 약 350 pg/ml, 약 400 pg/ml, 약 450 pg/ml, 약 500 pg/ml, 약 550 pg/ml, 또는 약 600 pg/ml로 유지하기에 충분한 엑센딘, 엑센딘 작용제, 또는 엑센딘 작용제 유사체를 투여하는 단계를 포함한다. 다른 구현예에서, 엑센딘, 엑센딘 작용제, 또는 엑센딘 작용제 유사체의 평균 또는 최소 농도는 약 170 pg/ml 내지 약 600 pg/ml 또는 약 170 pg/ml 내지 350 pg/ml이다. 다른 구현예에서, 엑센딘, 엑센딘 작용제, 또는 엑센딘 작용제 유사체의 평균 또는 최소 혈장 농도는 40 pmole/리터 이상, 50 pmole/리터 이상, 60 pmole/리터 이상, 70 pmole/리터 이상, 80 pmole/리터 이상, 90 pmole/리터 이상, 100 pmole/리터 이상, 110 pmole/리터 이상, 120 pmole/리터 이상, 130 pmole/리터 이상, 140 pmole/리터 이상, 또는 150 pmole/리터 이상이다. 또 다른 구현예에서, 엑센딘, 엑센딘 작용제, 또는 엑센딘 작용제 유사체의 평균 또는 최소 혈장 농도는 40 pmole/리터 내지 150 pmole/리터 또는 40 pmole/리터 내지 80 pmole/리터이다. 일 구현예에서, 엑센딘, 엑센딘 작용제, 또는 엑센딘 작용제 유사체는 엑센딘-4이다. 다른 구현예에서, 엑센딘, 엑센딘 작용제 또는 엑센딘 작용제 유사체의 농도는 엑센딘, 엑센딘 작용제 또는 엑센딘 작용제 유사체가 생물학적 또는 치료학적 효과, 즉, HbA_1c 감소 효과를 유발하는 농도이며, 엑센딘-4의 농도와 동일하다. 일 구현예에서, 평균 또는 최소 순환 혈중 혈장 농도는 약 2일, 약 3일, 약 4일, 약 5일, 약 6일, 또는 약 7일의 기간 동안 유지된다. 추가 구현예에서, 평균 또는 최소 혈장 농도는 약 1주, 약 2주, 약 3주, 약 4주, 약 5주, 약 6주, 약 7주, 약 8주, 약 9주, 약 10주, 약 11주, 약 12주, 약 13주, 약 14주, 약 15주 또는 약 16주 동안 유지된다. 또 다른 구현예에서, 평균 또는 최소 혈장 농도는 약 5달, 약 6달, 약 7달, 약 8달, 약 9달, 약 10달, 약 11달 또는 약 12달 동안 유지된다. 엑센딘 또는 엑센딘 작용제의 순환 혈중 농도를 측정하기 위한 방법은 청구된 방법을 사용할 수 있다. 추가 구현예에서, 환자는 체중 감소를 필요로 하거나 요구하는 환자이다.

추가적으로 제공되는 것은 식전 혈중 글루코스 농도에 비교해 증가된 식후 혈중 글루코스 농도를 감소시키기 위한 방법이며, 즉 식전과 식후의 혈중 글루코스 농도 사이의 차이를 감소시키기 위한 방법이다. 이러한 결과는 본원에 기술된 바와 같이 혈중 글루코스를 7 포인트로 자가 모니터함으로써 측정된 바와 같이 매일 마다의 혈중 글루코스 농도의 변화를 감소시킨다. 이 방법은 최소한 약 12시간, 최소한 약 1일, 최소한 약 2일, 최소한 약 3일, 최소한 약 1주일, 최소한 약 2주일, 최소한 약 3주일, 최소한 약 1달, 최소한 약 3달 또는 최소한 약 6달의 기간 동안 엑센딘, 엑센딘 작용제 또는 엑센딘 작용제 유사체의 평균 또는 최소 순환 혈중 혈장 농도를 최소한 약 50 pg/ml이 되도록 유지하기에 충분한 양으로 투여하는 단계를 포함한다. 일 구현예에서, 상기 방법은 엑센딘, 엑센딘 작용제 또는 엑센딘 작용제 유사체의 평균 또는 최소 순환 혈장 농도를 최소한 약 25 pg/ml, 약 65 pg/ml, 약 75 pg/ml, 약 100 pg/ml, 약 150 pg/ml, 약 170 pg/ml, 약 175 pg/ml, 약 200 pg/ml, 약 225 pg/ml, 약 250 pg/ml, 약 350 pg/ml, 약 400 pg/ml, 약 450 pg/ml, 약 500 pg/ml, 약 550 pg/ml, 또는 약 600 pg/ml로 유지하기에 충분한 엑센딘, 엑센딘 작용제, 또는 엑센딘 작용제 유사체를 투여하는 단계를 포함한다. 다른 구현예에서, 엑센딘, 엑센딘 작용제, 또는 엑센딘 작용제 유사체의 평균 또는 최소 농도는 약 170 pg/ml 내지 약 600 pg/ml 또는 약 170 pg/ml 내지 350 pg/ml이다. 다른 구현예에서, 엑센딘, 엑센딘 작용제, 또는 엑센딘 작용제 유사체의 평균 또는 최소 혈장 농도는 40 pmole/리터 이상, 50 pmole/리터 이상, 60 pmole/리터 이상, 70 pmole/리터 이상, 80 pmole/리터 이상, 90 pmole/리터 이상, 100 pmole/리터 이상, 110 pmole/리터 이상, 120 pmole/리터 이상, 130 pmole/리터 이상, 140 pmole/리터 이상, 또는 150 pmole/리터 이상이다. 또 다른 구현예에서, 엑센딘, 엑센딘 작용제, 또는 엑센딘 작용제 유사체의 평균 또는 최소 혈장 농도는 40 pmole/리터 내지 150 pmole/리터 또는 40 pmole/리터 내지 80 pmole/리터이다. 일 구현예에서, 엑센딘, 엑센딘 작용제, 또는 엑센딘 작용제 유사체는 엑센딘-4이다. 다른 구현예에서, 엑센딘, 엑센딘 작용제 또는 엑센딘 작용제 유사체의 농도는 엑센딘, 엑센딘 작용제 또는 엑센딘 작용제 유사체가 생물학적 또는 치료학적 효과, 즉, 식후 혈중 글루코스 운동의 감소, 평균 혈중 글루코스 감소 등의 효과를 유발하는 농도이며, 엑센딘-4의 농도와 동일하다. 일 구현예에서, 평균 또는 최소 순환 혈중 혈장 농도는 약 2일, 약 3일, 약 4일, 약 5일, 약 6일, 또는 약 7일의 기간 동안 유지된다. 추가 구현예에서, 평균 또는 최소 혈장 농도는 약 1주, 약 2주, 약 3주, 약 4주, 약 5주, 약 6주, 약 7주, 약 8주, 약 9주, 약 10주, 약 11주, 약 12주, 약 13주, 약 14주, 약 15주 또는 약 16주 동안 유지된다. 또 다른 구현예에서, 평균 또는 최소 혈장 농도는 약 5달, 약 6달, 약 7달, 약 8달, 약 9달, 약 10달, 약 11달 또는 약 12달 동안 유지된다. 엑센딘 또는 엑센딘 작용제의 순환 혈중 농도를 측정하기 위한 방법은 청구된 방법을 사용할 수 있다.

본원에 기술된 구현예 또는 방법 중의 하나에서, 순환 혈장 엑센딘, 엑센딘 작용제 또는 엑센딘 작용제 유사체 농도는 정해진 평균 혈장 농도 또는 정해진 평균 혈장 농도의 약 10％ 이내, 약 15％ 이내, 약 20％ 이내 또는 약 25％ 이내로 유지되어야 한다. 다른 구현예에서, 순환 혈장 농도는 정해진 평균 혈장 농도 또는 정해진 평균 농도의 약 98％, 약 97％, 약 96％, 약 95％, 약90％, 약 80％, 약 70％ 또는 약 60％로 유지된다. 엑센딘 또는 엑센딘 작용제의 혈장 농도는 당업자가 이용가능한 모든 방법을 사용하여 측정될 수 있다.

본원에 기술된 모든 구현예 또는 방법에서, 엑센딘, 엑센딘 작용제 또는 엑센딘 작용제 유사체의 투여는 최소 약 12시간, 약 24시간 또는 약 48시간 동안 엑센딘, 엑센딘 작용제 또는 엑센딘 작용제 유사체의 최소 순환 혈장 농도를 최소한 약 50 pg/ml 농도로 유지하기에 효과적이다. 다른 구현예에서, 상기 방법은 엑센딘, 엑센딘 작용제 또는 엑센딘 작용제 유사체의 최소 순환 혈장 농도를 최소한 약 25 pg/ml, 최소한 약 65 pg/ml, 최소한 약 75 pg/ml, 최소한 약 100 pg/ml, 최소한 약 150 pg/ml, 최소한 약 170 pg/ml, 최소한 약 175 pg/ml, 최소한 약 200 pg/ml, 최소한 약 225 pg/ml, 최소한 약 250 pg/ml, 최소한 약 350 pg/ml, 최소한 약 400 pg/ml, 최소한 약 450 pg/ml, 최소한 약 500 pg/ml, 최소한 약 550 pg/ml 또는 최소한 약 600 pg/ml로 유지하기에 충분하도록 엑센딘, 엑센딘 작용제 또는 엑센딘 작용제 유사체를 투여하는 단계를 포함한다. 다른 구현예에서, 엑센딘, 엑센딘 작용제 또는 엑센딘 작용제 유사체의 최소 농도는 최소한 약 170 pg/ml 내지 600 pg/ml 또는 최소한 약 170 pg/ml 내지 350 pg/ml이다. 또 다른 구현예에서, 엑센딘, 엑센딘 작용제 또는 엑센딘 작용제 유사체의 최소 혈장 농도는 40 pmole/리터 이상, 50 pmole/리터 이상, 60 pmole/리터 이상, 70 pmole/리터 이상, 80 pmole/리터 이상, 90 pmole/리터 이상, 100 pmole/리터 이상, 110 pmole/리터 이상, 120 pmole/리터 이상, 130 pmole/리터 이상, 140 pmole/리터 이상, 또는 150 pmole/리터 이상이다. 또 다른 구현예에서, 엑센딘, 엑센딘 작용제 또는 엑센딘 작용제 유사체의 최소 혈장 농도는 40 pmole/리터 내지 150 pmole/리터 또는 40 pmole/리터 내지 80 pmole/리터이다. 일 구현예에서, 엑센딘, 엑센딘 작용제, 또는 엑센딘 작용제 유사체는 엑센딘-4이다. 다른 구현예에서, 엑센딘, 엑센딘 작용제 또는 엑센딘 작용제 유사체의 농도는 엑센딘, 엑센딘 작용제 또는 엑센딘 작용제 유사체가 생물학적 또는 치료학적 효과, 즉, 체중 감소, 글루코스 감소, 체조성 변화 등의 효과를 유발하는 농도이며, 엑센딘-4의 농도와 동일하다. 특정 구현예에서, 엑센딘, 엑센딘 작용제 또는 엑센딘 작용제 유사체의 최소 농도는 최소한 약 2일, 약 3일, 약 4일, 약 5일, 약 6일, 또는 약 7일의 기간 동안 유지된다. 다양한 구현예에서, 최소 순환 혈장 농도는 약 2주, 약 3주, 약 4주, 약 5주, 약 6주, 약 7주, 약 8주, 약 9주, 약 10주, 약 11주, 약 12주, 약 13주, 약 14주, 약 15주 또는 약 16주 동안 유지된다. 또 다른 구현예에서, 최소 순환 혈장 농도는 약 5달, 약 6달, 약 7달, 약 8달, 약 9달, 약 10달, 약 11달 또는 약 12달 동안 유지된다. 엑센딘 또는 엑센딘 작용제의 혈장 농도는 당업자가 이용가능한 모든 방법을 사용하여 측정될 수 있다.

본원에 기술된 모든 구현예 또는 방법 중의 하나에서, 엑센딘, 엑센딘 작용제 또는 엑센딘 작용제 유사체의 투여는 최소 약 12시간, 약 24시간 또는 약 48시간 동안 엑센딘, 엑센딘 작용제 또는 엑센딘 작용제 유사체의 평균 혈장 농도를 최소한 약 50 pg/ml 농도로 유지하기에 효과적이다. 다른 구현예에서, 상기 방법은 엑센딘, 엑센딘 작용제 또는 엑센딘 작용제 유사체의 평균 순환 혈장 농도를 최소한 약 25 pg/ml, 최소한 약 65 pg/ml, 최소한 약 75 pg/ml, 최소한 약 100 pg/ml, 최소한 약 150 pg/ml, 최소한 약 170 pg/ml, 최소한 약 175 pg/ml, 최소한 약 200 pg/ml, 최소한 약 225 pg/ml, 최소한 약 250 pg/ml, 최소한 약 350 pg/ml, 최소한 약 400 pg/ml, 최소한 약 450 pg/ml, 최소한 약 500 pg/ml, 최소한 약 550 pg/ml 또는 최소한 약 600 pg/ml로 유지하기에 충분하도록 엑센딘, 엑센딘 작용제 또는 엑센딘 작용제 유사체를 투여하는 단계를 포함한다. 다른 구현예에서, 엑센딘, 엑센딘 작용제 또는 엑센딘 작용제 유사체의 평균 농도는 최소한 약 170 pg/ml 내지 600 pg/ml 또는 최소한 약 170 pg/ml 내지 350 pg/ml이다. 또 다른 구현예에서, 엑센딘, 엑센딘 작용제 또는 엑센딘 작용제 유사체의 평균 혈장 농도는 40 pmole/리터 이상, 50 pmole/리터 이상, 60 pmole/리터 이상, 70 pmole/리터 이상, 80 pmole/리터 이상, 90 pmole/리터 이상, 100 pmole/리터 이상, 110 pmole/리터 이상, 120 pmole/리터 이상, 130 pmole/리터 이상, 140 pmole/리터 이상, 또는 150 pmole/리터 이상이다. 또 다른 구현예에서, 엑센딘, 엑센딘 작용제 또는 엑센딘 작용제 유사체의 평균 혈장 농도는 40 pmole/리터 내지 150 pmole/리터 또는 40 pmole/리터 내지 80 pmole/리터이다. 일 구현예에서, 엑센딘, 엑센딘 작용제, 또는 엑센딘 작용제 유사체는 엑센딘-4이다. 다른 구현예에서, 엑센딘, 엑센딘 작용제 또는 엑센딘 작용제 유사체의 농도는 엑센딘, 엑센딘 작용제 또는 엑센딘 작용제 유사체가 생물학적 또는 치료학적 효과, 즉, 체중 감소, 글루코스 감소, 체조성 변화 등의 효과를 유발하는 농도이며, 엑센딘-4의 농도와 동일하다. 특정 구현예에서, 엑센딘, 엑센딘 작용제 또는 엑센딘 작용제 유사체의 평균 농도는 최소한 약 2일, 약 3일, 약 4일, 약 5일, 약 6일, 또는 약 7일의 기간 동안 유지된다. 다양한 구현예에서, 평균 순환 혈장 농도는 약 2주, 약 3주, 약 4주, 약 5주, 약 6주, 약 7주, 약 8주, 약 9주, 약 10주, 약 11주, 약 12주, 약 13주, 약 14주, 약 15주 또는 약 16주 동안 유지된다. 또 다른 구현예에서, 평균 순환 혈장 농도는 약 5달, 약 6달, 약 7달, 약 8달, 약 9달, 약 10달, 약 11달 또는 약 12달 동안 유지된다. 엑센딘 또는 엑센딘 작용제의 혈장 농도는 당업자가 이용가능한 모든 방법을 사용하여 측정될 수 있다.

또한 고려되는 것은, 본원에 기술된 방법은 한정된 효과와 함께, 체중 감소, 식욕 감소, 위장 비움 속도 늦춤, 또는 식후 글루코스 레벨 조절을 하지 않으면서, 공복의 혈중 글루코스를 조절하는 엑센딘, 엑센딘 작용제 또는 엑센딘 작용제 유사체의 레벨을 유지하는데 유용하다. 특히, 본원에 기술된 방법은 체중 감소를 유발하지 않으면서 공복 혈중 글루코스 레벨을 조절하는데 유용하다. 체중 감소를 수반하지 않으면서 공복 혈중 글루코스 레벨을 조절하는 이점이 있는 환자 집단들은 반드시 이에 한정되는 것은 아니지만, 중장년층 환자, 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 감염된 환자, 또는 체중 감소가 금기사항인 다른 환자를 포함한다. 일 구현예에서, 본원에 기술된 방법은 체중 감소를 유발하지 않으면서 공복의 혈중 글루코스를 조절하기 위해, 엑센딘, 엑센딘 작용제 또는 엑센딘 작용제 유사체의 평균 또는 최소 농도를 10 pg/ml 내지 150 pg/ml, 10 pg/ml 내지 100 pg/ml, 50 pg/ml 내지 100 pg/ml 또는 50 pg/ml 내지 150 pg/ml로 유지하는데 유용하다. 일 구현예에서, 본원에 기술된 방법은 체중 감소, 식욕 감소, 위장 비움 속도 늦춤, 및/또는 식후 글루코스 레벨 조절을 유발하지 않으면서 공복의 혈중 글루코스르 조절하기 위해, 엑센딘, 엑센딘 작용제 또는 엑센딘 작용제 유사체의 평균 또는 최소 농도를 10 pg/ml 내지 150 pg/ml, 10 pg/ml 내지 100 pg/ml, 50 pg/ml 내지 100 pg/ml 또는 50 pg/ml 내지 150 pg/ml로 유지하는데 유용하다. 일 구현예에서, 엑센딘, 엑센딘 작용제, 또는 엑센딘 작용제 유사체는 엑센딘-4이다. 다른 구현예에서, 엑센딘, 엑센딘 작용제 또는 엑센딘 작용제 유사체의 농도는 엑센딘, 엑센딘 작용제 또는 엑센딘 작용제 유사체가 생물학적 또는 치료학적 효과, 즉, 글루코스 감소, 특히 공복 글루코스 감소 효과를 유발하는 농도이며, 엑센딘-4의 농도와 동일하다.

일 구현예에서, 엑센딘, 엑센딘 작용제 또는 엑센딘 작용제 유사체는 연속적으로 투여된다. 다른 구현예에서, 엑센딘, 엑센딘 작용제 또는 엑센딘 작용제 유사체는 느리게 분비, 지연 분비, 지속적으로 분비되거나 오랫동안 작용하는 제형으로 투여된다. 전술한 구현예 중에서, 엑센딘, 엑센딘 작용제 또는 엑센딘 작용제 유사체는 매일, 격일, 일주일에 3회, 일주일에 2회, 일주일에 1회, 한달에 2회, 매달, 격달 또는 3달에 1회로 투여될 수 있다. 추가로, 엑센딘, 엑센딘 작용제 또는 엑센딘 작용제 유사체 투여의 최종 시간의 간격은 요구되는 체중 감소의 양에 의해 결정될 수 있다. 따라서, 엑센딘, 엑센딘 작용제 또는 엑센딘 작용제 유사체는 정해진 표적 체중, BMI 또는 체조성을 달성하기에 충분한 기간 동안 본원에 기술된 방법에 따라 투여될 수 있으며, 투여 후에 이러한 목표가 달성될 수 있다. 선택적으로는, 정해진 표적 체중, BMI 또는 체조성을 달성하고 난 뒤에, 엑센딘, 엑센딘 작용제 또는 엑센딘 작용제 유사체의 용량은 원하는 목표를 달성하기 위한 레벨로 감소될 수 있다. 추가로, 만약 목표하는 체중이 달성되고 난 뒤, 환자의 체중이 다시 증가하면, 엑센딘, 엑센딘 작용제 또는 엑센딘 작용제 유사체의 용량은 증가될 수 있으며, 투여가 다시 시작될 수도 있다.

혈당 조절 분야에서와 같이, 엑센딘, 엑센딘 작용제 또는 엑센딘 작용제 유사체는 목표로 하는 HbA_1c, 목표로 하는 공복 글루코스 레벨, 목표로 하는 전체 매일의 혈중 글루코스 농도에 도달하기에 충분한 기간 동안 본원에 기술된 방법에 따라 투여될 수 있으며, 그리고 난 뒤 엑센딘, 엑센딘 작용제 또는 엑센딘 작용제 유사체의 혈장 농도는 레벨을 유지하기 위해 또는 비연속적으로 감소될 수 있다. 만약에 비연속적이라면, 필요하다면 투여가 다시 시작될 수 있다. 일 구현예에서, 엑센딘, 엑센딘 작용제 또는 엑센딘 작용제 유사체는 공복의 글루코스 레벨을 낮추거나 안정화하기 위해, 바람직한 공복 글루코스 레벨보다 높은 상태를 감소시키거나 없애기에 충분한 기간 동안, 본원에 기술된 방법에 따라 투여된다.

일 구현예에서, 본원에 기술된 방법은 엑센딘, 엑센딘 작용제 또는 엑센딘 작용제 유사체가 1회 이상의 구강 당뇨병 제제와 함게 투여되는 것을 추가로 제공한다. 이러한 제제는 반드시 이에 한정되는 것은 아니지만, 메트포르민, 설포닐유레아(SU), 티아졸리딘디온(TZD) 또는 이의 모든 조합을 포함한다. 예를 들자면, 상기 제제는 피오글리타존(pioglitazone), 로지글리타존(rosiglitazone), 글리벤클라마이드(glibenclamide), 글리글라자이드(gliclazide), 글리메피리드(glimepiride), 글리피자이드(glipizide), 글리퀴돈(gliquidone), 클로프로파마이드(chlorpropamide) 및 톨부타마이드(tolbutamide)를 포함한다. 엑센딘, 엑센딘 작용제 또는 엑센딘 작용제 유사체는 인슐린과도 함께 투여될 수 있다. 동시-투여는 모든 적당한 방법 또는 용량 투여법에 의해 달성될 수 있다.

일 구현예에서, 상기 방법은 본원에 개시된 모든 방법에 의해 엑센딘, 엑센딘 작용제 또는 엑센딘 작용제 유사체를 만성적으로 투여하는 단계를 포함하며, 엑센딘, 엑센딘 작용제 또는 엑센딘 작용제 유사체와 관련된 위장관 작용의 심각성 및/또는 빈도를 감소시켜 주기 위해 제공된다. 때때로, 낮은 용량으로 시작하는 만성 투여는 투여된 엑센딘, 엑센딘 작용제 또는 엑센딘 작용제 유사체에 대한 내성을 유발할 수 있으며, 이로 인해 위장관 작용의 바람직하지 않은 빈도 및/또는 심각성을 유발하는 높은 용량은 위장관 작용이 없어지거나 감소된 환자에게 투여될 수 있다. 따라서, 만성 투여는 제형이 매주 투여되는 기간 동안 투여된 엑센딘, 엑센딘 작용제 또는 엑센딘 작용제 유사체를 분비하는 제형을 이용하는 엑센딘, 엑센딘 작용제 또는 엑센딘 작용제 유사체를 차선의 용량으로 시작할 수 있다. 일주일의 기간 동안 투여된 엑센딘, 엑센딘 작용제 또는 엑센딘 작용제 유사체의 혈장 레벨이 증가하여 결국에는 안정기 농도에 도달할 것이다. 일 구현예에서, 이 안정기는 만약 투여가 단일 용량 또는 시작 용량일 결우 위장관에 부작용을 유발하기 때문에 저항성을 나타낼 수 없는 농도이다. 모든 적당한 지연된-분비의 제형 및 투여법이 안정기 효과를 달성하기 위해 사용될 수 있다.

따라서, 일 구현예에서, 복합적으로 유지되는 분비 용량이 제공되는데, 이로 인해 각각의 연속적인 용량은 환자에서의 제제의 농도를 증가시키며, 여기서 제제의 치료학적으로 효과적인 농도가 환자에서 실현된다. 또 다른 구현예에서, 각각의 연속적인 유지되는 분비 용량이 투여되면, 이러한 유지되는 상은 이전 용량의 유지되는 상과 중첩되게 된다.

용어 "엑센딘(exendin)"은 큰도마뱀이 분비하는 침에서 발견되는 자연적으로 발생하는 엑센딘 펩타이드를 포함한다. 특히 흥미로운 엑센딘은 헬로더마 호리덤에서 분비되는 침에 존재하는 엑센딘-3[서열번호 2], 및 헬로더마 서스펙텀에서 분비되는 침에 자연적으로 존재하는 39개의 아미노산 펩타이드인 엑센딘-4[서열번호 1]를 포함한다(Eng, J., et al. J. Biol. Che., 265:20259-62, 1990; Eng., J., et al., J. Biol. Chem., 267:7402-05, 1992). 엑센딘-4의 동물 테스트에서는 수 시간동안 혈중 글루코스가 지속되는 것을 낮춰주는 능력이 있음을 보여주었다. 큰도마뱀에서 분비되는 침에서 발견되는 엑센딘-4는 아미드화된 펩타이드이다. 그러나, 본원에 기술된 방법에 사용하기 위한 엑센딘, 엑센딘 작용제, 엑센딘 작용제 유사체는 아미드화된 형태로만 제한되는 것은 아니지만, 산 형태 또는 모든 다른 생리학적으로 활성인 분자 형태를 포함한다.

엑센딘-4는 맨처음에는 독의 성분으로 생각되었다. 그러나, 현재는 엑센딘-4는 독성이 없는 것으로 여겨지며, 대신에 큰도마뱀의 침샘에서 만들어지는 것으로 간주된다. 엑센딘은 글루카곤계 펩타이드 패밀리의 여러가지 멤버와 유사한 일부 아미노산 서열을 가지며, GLP-1[7-36]NH₂와 53％의 높은 아미노산 동일성을 가진다(Goke, et al., J. Biol. Chem., 268:19650-55, 1993).

본원에 사용된 엑센딘 "작용제 활성"은 엑센딘의 생물학적 활성을 가지는 것으로 간주되지만, 작요제의 활성은 원래 엑센딘 보다는 훨씬 낮거나 높은 잠재성을 가질 수도 있는 것으로 이해된다. 다른 엑센딘 작용제는 예를 들어 체중, 체조성, 혈중 글루코스 등에 영향을 줄수 있는 엑센딘의 수용체를 활성화시킬 수 있도록 특별히 디자인된 화학적 화합물을 포함한다.

본원에 사용된, 용어 "엑센딘 작용제 유사체"는 작용제 활성을 가진 엑센딘 유사체를 일컫는다.

본원에 사용된 용어 "인슐린자극성(insulinotropic)"은 인슐린을 순환으로 분비하는 것을 촉진하는 능력을 일컫는다.

본원에 사용된 용어 "인슐린 저항성(insulin resistance)"은 인슐린의 정해진 농도에 대한 비정상적인 생물학적 반응을 일컫는다(즉, 인슐린에 반응하는 세포 막을 통해 글루코스 전달이 감소하는 것).

본원에 사용된 용어 "약제학적으로 허용가능한 담체 또는 보조제"는 본 발명의 화합물과 함께 환자에게 투여되었을 때 이의 약제학적 활성을 파괴하지 않는 비-독성의 담체 또는 보조제를 일컫는다.

용어 "치료학적 또는 약제학적으로 효과적인" 또는 "치료학적 또는 약제학적으로 효과적인 용량 또는 농도"는 환자의 체중을 감소시키고, 비만을 치료하며, 체조성을 변화시키고, 당뇨병을 치료하며, 불균형 글루코스 내성을 치료하고, 공복 글루코스를 감소시키며, 식후 글루코스 레벨을 감소시키고, HbA_1c를 낮추며, 매일의 평균 혈중 글루코스를 감소시키기 위해 요구되는 화합물의 양을 일컫는다.

본원과 당업계에서 인식되는 바와 같이, 엑센딘 작용제 및 엑센딘 작용제 유사체는 엑센딘-4와 같은 참조 엑센딘보다 훨씬 크거나 낮은 생물학적 홀성을 가질 수 있다. 따라서, 특정 구현예에서, 엑센딘, 엑센딘 작용제 또는 엑센딘 작용제 유사체의 농도는 참조 엑센딘과 비례한다. 즉, 농도는 참조 엑센딘과 동등한 생물학적 또는 치료학적 효과를 달성하기에 필요한 엑센딘 작용제 또는 엑센딘 작용제 유사체의 농도 또는 참조 엑센딘의 농도이다. 특정 구현예에서, 참조 엑센딘은 엑센딘-4이다. 특정 구현예에서, 엑센딘, 엑센딘 작용제 또는 엑센딘 작용제 유사체의 농도는 엑센딘-4의 주어진 용량에 의해 달성될 수 있는 체중 감소, 체조성의 변화 또는 혈중 글루코스 또는 HbA_1c의 감소와 같은 주어진 효과를 달성하기에 필수적인 엑센딘, 엑센딘 작용제 또는 엑센딘 작용제 유사체의 농도이다.

용어 "약제학적으로" 또는 "약제학적으로 허용가능한"은 인간 또는 동물에 투여되었을 때 부작용, 알러지 또는 다른 부적당한 반응을 유발하지 않는 분자 전체 및 조성물을 일컫는다. 본원에 사용된, "약제학적으로 허용가능한 담체"은 모든 용매, 분산 매개물, 코팅제, 항박테리아제 및 항곰팡이제, 등장액 및 흡수 지연제 등을 포함한다. 약제학적으로 활성임 눌질을 위한 이러한 매개물 및 제제의 사용은 당업계에 잘 공지되어 있다. 활성 성분과 배합할 수 없는 모든 통상적인 매개물 또는 제제와 같은 인소파(insofar)를 제외하고, 치료학적 조성물에서의 이의 사용은 혼용가능하다. 또한, 부가적 활성 성분도 조성물에 포함될 수 있다.

본원에 사용된 용어 "타입-2 당뇨병"은 비-인슐린-의존성 당뇨병(NIDDM) 또는 성인-발생 당뇨병(AODM)으로 알려진 병을 일컫으며, 이러한 환자는 혈중 당 농도가 증가되어 있다.

특정 엑센딘 서열이 하기 표 1에서 GLP-1의 서열과 비교되어 있다.

본 명세서에 사용된 바와 같이, "엑센딘 작용제"는 엑센딘 참조 펩타이드의 생물학적 활성을 나타내는, 바람직하게는 엑센딘 참조 펩타이드 보다 훨씬 우수한 잠재성을 가지거나, 수용체 결합/결쟁 연구와 같이 당업계에 공지된 측정법으로 계산하였을 때 엑센딘 참조 펩타이드와 비교하여 5배 이내의(플러스 또는 마이너스) 잠재성을 가진, 예를 들어 4배, 3배, 2배 또는 1배의 잠재성을 가진 화합물을 의미한다. 일 구현예에서, 상기 용어는 엑센딘 참조 펩타이드와 유사한 생물학적 효과를 나타내는 화합물을 일컫으며, 예를 들면 (1) 엑센딘 참조 펩타이드와 유사한 글루코스 감소 및/또는 체중 감소 효과를 갖고, (2) 참조 수용체 분석법 또는 표지된 엑센딘 참조 펩타이드를 이용한 경쟁 결합 분석법에서 선택적으로 특이적으로 결합하는 화합물이다. 바람직하게는, 상기 작용제는 이러한 분석법에서 1 μM 미만의 친화도를 갖고, 더욱 바람직하게는 1-5 nM 미만의 친화도를 갖고 결합할 수 있다. 이러한 작용제는 참조 펩타이드의 활성 단편 또는 작은 화학 분자를 포함하는 폴리펩타이드를 포함할 수 있다. 일 구현예에서, 엑센딘 작용제는 펩타이드이다. 다른 구현예에서, 엑센딘 작용제는 GLP-1 및 이의 변이체, 작용제 및 유도체를 포함하지 않는다. 다른 구현예에서, 참조 펩타이드는 엑센딘-4이다.

엑센딘의 구조 활성 관계(structure activity relationship, SAR)는 엑센딘의 활성에 대한 구조, 대사과정에 대한 이의 안정성 및 이의 생리적 특징의 향상에 대해 연구되었으며, 특히 펩타이드 안정성 및 선택적 전달 시스템을 받을 수 있는 능력을 갖고 있는지에 대해 연구되었으며, 다양한 엑센딘 작용제 유사체 펩타이드 화합물이 발명되었다. 작용제 활성을 가진 엑센딘 작용제를 포함하는 엑세딘 작용제 유사체에는 하나 이상의 자연적으로 발생하는 아미노산이 삽입, 제거 또는 다른 아미노산으로 교체되어 있다. 엑센딘 유사체의 예는 엑센딘-4의 펩타이드 유사체이다. 일 면에서, 체중 감소, BMI 감소, 체조성 변화, 당뇨병 치료, 공복 글루코스 감소 또는 식후 글루코스 감소 방법은 엑센딘 유사체, 바람직하게는 작용제 활성을 가진 유사체를 이를 필요로 하는 환자에게 만성적으로 투여하는 단계를 포함한다.

폴리뉴클레오타이드에 의해 인코딩된 펩타이드를 포함하는 엑센딘 유사체는 본원에 정의된 바와 같이 작용제 활성을 가진 생물학적으로 활성의 엑센딘 유사체를 발현한다. 예를들어, 엑센딘 유사체는 참조 엑센딘, 예를 들어 엑센딘-4와 비교하여 하나 이상의 아미노산이 치환, 삽입 또는 제거된 펩타이드일 수 있다. 일 구현예에서, 치환, 제거 또는 삽입의 수는 30개 미만의 아미노산, 25개 미만의 아미노산, 20개 미만의 아미노산, 15 개 미만의 아미노산, 10 개 미만의 아미노산, 5 개 미만의 아미노산 또는 30 내지 1개의 모든 정수이다. 본 발명의 일면에서, 치환은 하나 이상의 보존적 치환을 포함한다. "보존적" 치환은 다른, 생물학적으로 활성인, 유사한 잔기에 의해 아미노산 잔기를 대체하는 것을 일컫는다. 보존적 치환의 예는 이소루신, 발린, 루신, 또는 메티오닌과 같은 한 개의 소수성 잔기를 다른 잔기와 치환하는 것, 또는 한 개의 극성 잔기를 다른 것과 치환, 예를 들어 아르기닌을 리신과 글루탐산을 아스파틱산과, 또는 글루타민을 아스파라긴과 치환하는 것을 포함한다. 다음의 표는 반드시 이에 한정되는 것은 아니지만 보존적 아미노산 치환을 예로 표시한 것이다.

또한, 엑센딘 유사체는 화학적으로 유도화되거나 변화된 본원에 기술된 펩타이드, 예를 들어 비-자연적 아미노산 잔기(예, 타우린, β- 및 γ-아미노산 잔기 및 D-아미노산 잔기), 아미드, 에스테르와 같은 C-말단 작용기 변형, 아실화 아민, 쉬프(Schiff) 염기 또는 사이클화-예를 들어 아미노산 파이로글루타믹산에서 발견됨-와 같은 C-말단 케톤 변형 및 N-말단 작용기 변형을 가진 펩타이드를 포함한다.

이러한 유도화된 펩타이드는 폴리에틸렌 글리콜("PEG") 또는 다양한 길이의 지방산 사슬(예, 스테아릴, 팔미토일, 옥타노일 등)과 같은 하나 이상의 폴리머 분자에 결합되거나, 폴리-his, 폴리-arg, 폴리-lys, 및 폴리-ala와 같은 폴리아민산이 삽입된 엑센딘, 엑센딘 작용제 및 엑센딘 작용제 유사체를 포함한다. 또한, 엑센딘, 엑센딘 작용제 및 엑센딘 작용제 유사체의 변형은 짧은 알킬 및 속박된 알킬(예, 분지화, 환형화, 융합, 어데맨틸화(adamantyl))와 같은 작은 분자 치환체 및 방향족 그룹을 포함할 수도 있다. 일반적으로 폴리머 분자는 약 50 내지 약 20,000 달톤 범위의 분자량을 갖는다.

이러한 폴리머-접합 및 작은 분자 치환 변형은 폴리펩타이드 서열내의 아미노산 잔기의 N- 또는 C-말단 또는 곁 사슬에서 한번 일어날 수 있다. 선택적으로는, 혼성화 폴리펩타이드 내에 복합 위치의 유도화가 일어날 수 있다. 라이신, 아스파틱산, 글루타믹산, 또는 시스테인을 이용한 하나 이상의 아미노산의 치환은 유도화를 위한 추가적인 위치를 제공할 수 있다. 참조예, 미합중국 특허 제5,824,784호 및 제5,824,778호. 일 구현예에서, 폴리펩타이드는 한 개, 두개, 또는 세개의 폴리머 분자와 결합될 수 있다.

폴리머 분자는 아미노, 카르복실 또는 티올 그룹에 결합할 수 있으며, N 또는 C 말단에 의해 결합하거나, 라이신, 아스파틱산, 글루타믹산 또는 시스테인의 곁 사슬에 결합될 수 있다. 선택적으로, 폴리머 분자는 디아민 및 디카르복실 그룹과 결합할 수 있다. 일 구현예에서, 폴리펩타이드는 라이신 아미노산 상의 다섯번째 아미노 그룹을 통해 하나, 둘 또는 세개의 PEG 분자에 결합한다.

또한, 본 발명에 포함되는 것은 참조 엑센딘 펩타이드와 60％ 이상, 70％ 이상, 80％ 이상, 90％ 이상, 95％ 이상, 97％ 이상 또는 50％ 내지 97％의 모든 퍼센트 동일성을 가진 엑센딘 작용제 서열이며, 예를 들자면 (1) 서열번호 1 및 2; 및 (2) 이 서열의 절단된 서열, 여기서 상기 절단된 서열은 최소한 10개의 아미노산, 최소한 20 개의 아미노산, 최소한 25 개의 아미노산, 최소한 30 개의 아미노산, 최소한 35 개의 아미노산, 최소한 38 개의 아미노산을 포함하거나 N-1 아미노산-여기서 N은 전장의 또는 참조 펩타이드 또는 단백질에 있는 아미노산의 수와 동일함-을 포함한다. 본원에 사용된 바와 같이, 서열 동일성은 당업계에 공지된 표준 알고리즘을 이용하여 두개의 분자 사이를 비교한 것을 일컫는다. 일 구현예에서, 본 발명에 대한 서열 동일성을 계산하기 위한 알고리즘은 스미스-워터맨 알고리즘이며, 여기서 엑센딘, 예을 들어 서열번호 1(즉, 엑센딘-4)은 길이에 대해 비교 펩타이드의 퍼센트 동일성을 정의하기 위한 참조 서열로서 사용된다. 매치, 미스매치, 및 삽입 또는 제거에 대한 파라미터 값의 선택은 임의적이지만, 일부 파라미터 값은 다른 것에 비해 훨씬 더 생물학적으로 실제와 같은 결과를 도출하는 것으로 발견되었다. 일 구현예에서, 스미스-워터맨 알고리즘에 대한 파라미터 값의 세트는 미스매치된 잔기(단일 뉴클레오타이드 또는 단일 아미노산인 잔기)에 대해 1의 값을 사용하고 -⅓의 값을 사용하는 "최대 유사성 단편" 어프로치에서 설명된다. Waterman, Bull. Math. Biol. 46;473(1984). 삽입 및 제거(indel), x는 x_k=1+⅓k로 정량되며, 여기서 k는 정해진 삽입 또는 제거에서의 잔기의 수이다. Id.

작용제 활성을 가진 신규한 엑센딘 유사체는 "신규한 엑센딘 작용제 화합물"이라는 제목으로 1998년 8월 6일에 출원된 PCT 출원 번호 PCT/US98/16387, 1997년 8월 8일에 출원된 미합중국 특허출원 제60/055,404호의 이점을 청구하고 있는 미합중국 특허출원 제10/181,102호에 공통적으로 기술되어 있는 것을 포함하며, 이 특허들은 본원에 참조문헌으로써 삽입된다.

작용제 활성을 가진 다른 신규한 엑센딘 유사체는 "신규한 엑센딘 작용제 화합물"이라는 제목으로 1998년 11월 13일에 출원된 PCT 출원 번호 PCT/US98/24210, 1997년 11월 14일에 출원된 미합중국 우선권 특허출원 제60/065,442호의 이점을 청구하고 있는 미합중국 특허출원 제09/554,533호에 공통적으로 기술되어 있는 것을 포함하며, 이 특허들은 본원에 참조문헌으로써 삽입된다.

작용제 활성을 가진 또 다른 신규한 엑센딘 유사체는 "신규한 엑센딘 작용제 화합물"이라는 제목으로 1998년 11월 13일에 출원된 PCT 출원 번호 PCT/US98/24273, 1997년 11월 14일에 출원된 미합중국 우선권 특허출원 제60/066,029호의 이점을 청구하고 있는 미합중국 특허출원 제09/554,531호에 공통적으로 기술되어 있는 것을 포함하며, 이 특허들은 본원에 참조문헌으로써 삽입된다.

작용제 활성을 가진 또 다른 엑센딘 유사체는 "위장관 활성을 조절하기 위한 방법"이라는 제목으로 1997년 8월 8일에 출원된 PCT 출원 번호 PCT/US97/14199, 1996년 8월 8일에 출원된 미합중국 특허출원 제08/694,954호의 분할 특허인 미합중국 특허출원 제08/908,867호에 공통적으로 기술되어 있는 것을 포함하며, 이 특허들은 본원에 참조문헌으로써 삽입된다.

작용제 활성을 가진 또 다른 엑센딘 유사체는 "음식물 섭취를 감소시키기 위한 엑센딘 및 이의 작용제의 용도"라는 제목으로 1998년 1월 7일에 출원된 PCT 출원 번호 PCT/US98/00449, 1997년 1월 7일에 출원된 미합중국 특허출원 제60/034,90호를 우선권으로 청구하는 미합중국 특허출원 제09/003,869호에 공통적으로 기술되어 있는 것을 포함하며, 이 특허들은 본원에 참조문헌으로써 삽입된다.

작용제 활성을 가진 또 다른 엑센딘 유사체는 "중성지방 레벨의 조절 및 고지혈증 치료를 위한 엑센딘 및 이의 작용제의 용도"라는 제목으로 2001년 1월 9일에 출원된 PCT 출원 번호 PCT/US01/00719, 2000년 1월 10일에 출원된 미합중국 특허출원 제60/175,365호를 우선권으로 청구하는 미합중국 특허출원 제09/756,690호에 공통적으로 기술되어 있는 것을 포함하며, 이 특허들은 본원에 참조문헌으로써 삽입된다.

작용제 활성을 가진 또 다른 엑센딘 유사체는 "신규한 엑센딘 작용제 제형 및 이의 투여 방법"이라는 제목으로 2000년 1월 14일에 출원된 PCT 출원 번호 PCT/US00/00902, 1999년 1월 14일에 출원된 미합중국 특허출원 제60/116,380호를 우선권으로 청구하는 미합중국 특허출원 제09/889,330호에 공통적으로 기술되어 있는 것을 포함하며, 이 특허들은 본원에 참조문헌으로써 삽입된다.

작용제 활성을 가진 또 다른 엑센딘 유사체는 "신규한 엑센딘 작용제 제형 및 이의 투여 방법"이라는 제목으로 2003년 5월 28일에 출원된 PCT 출원 번호 PCT/US03/16699, 2002년 5월 28일에 출원된 미합중국 특허출원 제10/157,224호를 우선권으로 청구하는 미합중국 특허출원 제10/522,103호에 공통적으로 기술되어 있는 것을 포함하며, 이 특허들은 본원에 참조문헌으로써 삽입된다.

작용제 활성을 가진 또 다른 엑센딘 유사체는 "글루카곤 억제 방법"이라는 제목으로 2000년 1월 14일에 출원된 PCT 출원 번호 PCT/US00/00942, 1999년 4월 30일에 출원된 미합중국 특허출원 제60/132,017호를 우선권으로 청구하는 미합중국 특허출원 제09/889,331호에 공통적으로 기술되어 있는 것을 포함하며, 이 특허들은 본원에 참조문헌으로써 삽입된다.

작용제 활성을 가진 또 다른 엑센딘 유사체는 1999년 6월 1일에 출원된 미합중국 특허출원 제09/323,867호를 우선권으로 청구하는 "임신성 당뇨병을 치료하기 위한 엑센딘 및 이의 작용제의 용도"라는 제목으로 2000년 5월 23일에 출원된 PCT 출원 번호 PCT/US00/14231에 공통적으로 기술되어 있는 것을 포함하며, 이 특허들은 본원에 참조문헌으로써 삽입된다.

작용제 활성을 가진 또 다른 엑센딘 유사체는 "엑센딘 및 GLP-1의 수축 효과 및 이뇨 효과"라는 제목으로 1999년 2월 5일에 출원된 PCT 출원 번호 PCT/US99/02554, 1998년 2월 13일에 출원된 미합중국 특허출원 제60/075,122호를 우선권으로 청구하는 미합중국 특허출원 제09/622,105호에 공통적으로 기술되어 있는 것을 포함하며, 이 특허들은 본원에 참조문헌으로써 삽입된다.

작용제 활성을 가진 또 다른 엑센딘 유사체는 "선별 특성을 가진 혼성 폴리펩타이드"라는 제목으로 2005년 2월 11일에 출원된 PCT 출원 번호 PCT/US05/04178, 미합중국 특허출원 제11/055,093호에 공통적으로 기술되어 있는 것을 포함하며, 이 특허들은 본원에 참조문헌으로써 삽입된다.

엑센딘 작용제 및 엑센딘 작용제 유사체의 활성은 본원에 기술된 방법에 의해 그의 활성이 표시될 수 있다. 체중 및 체조성에 대한 엑센딘 또는 엑센딘 작용제의 효과는 본원에 기술된 방법 또는 당업계의 다른 방법 또는 체중 BMI, 체조성 혈중 글루코스, HbA_1c 등을 측정하기 위한 등가의 방법을 이용함으로써, 확인되고, 계산되거나 스크리닝될 수 있다.

작용제 활성을 가진 엑센딘 유사체의 특정 예는 다음을 포함한다: 엑센딘-4(1-30) [서열번호 9: His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly]; 엑센딘-4 (1-30) 아미드 [서열번호 10: His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly-NH₂]; 엑센딘-4 (1-28) 아미드 [서열번호 11: His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn-NH₂]; ¹⁴Leu,²⁵Phe 엑센딘-4 아미드 [서열번호 12: His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser-NH₂]; ¹⁴Leu,²⁵Phe 엑센딘-4 (1-28) 아미드 [서열번호 13: His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn-NH₂]; 및 ¹⁴Leu,²²Ala,²⁵Phe 엑센딘-4 (1-28) 아미드 [서열번호 14: His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Ala Ile Glu Phe Leu Lys Asn-NH₂].

본 발명의 범위내에 또한 포함되는 것은 화학식 I-VIII의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염 및 이 화합물과 이의 염을 포함하는 약제학적 조성물이다.

화학식 I

작용제 활성을 가진 엑센딘 유사체는 다음의 [서열번호 15]의 화학식 I의 화합물을 포함하는, 우선권 특허인 미합중국 특허 제60/065,442호, 현재는 미합중국 특허 출원 제09/554,533호에 기술된 것을 포함한다:

여기서,

Xaa₁은 His, Arg 또는 Tyr이고;

Xaa₂는 Ser, Gly, Ala 또는 Thr이고;

Xaa₃은 Ala, Asp 또는 Glu이고;

Xaa₅는 Ala 또는 Thr이고;

Xaa₆은 Ala, Phe, Tyr 또는 나프틸알라닌(naphthylalanine)이고;

Xaa₇은 Thr 또는 Ser이고;

Xaa₈은 Ala, Ser 또는 Thr이고;

Xaa₉는 Asp 또는 Glu이고;

Xaa₁₀은 Ala, Leu, Ile, Val, 펜티글리신(pentylglycine) 또는 Met이고;

Xaa₁₁은 Ala 또는 Ser이고;

Xaa₁₂는 Ala 또는 Lys이고;

Xaa₁₃은 Ala 또는 Gln이고;

Xaa₁₄는 Ala, Leu, Ile, 펜티글리신, Val 또는 Met이고;

Xaa₁₅는 Ala 또는 Glu이고;

Xaa₁₆은 Ala 또는 Glu이고;

Xaa₁₇은 Ala 또는 Glu이고;

Xaa₁₉는 Ala 또는 Val이고;

Xaa₂₀은 Ala 또는 Arg이고;

Xaa₂₁은 Ala 또는 Leu이고;

Xaa₂₂는 Ala, Phe, Tyr 또는 나프틸알라닌이고;

Xaa₂₃은 Ile, Val, Leu, 펜틸글리신, tert-부틸글리신 또는 Met이고;

Xaa₂₄는 Ala, Glu 또는 Asp이고;

Xaa₂₅는 Ala, Trp, Phe, Tyr 또는 나프틸알라닌이고;

Xaa₂₆은 Ala 또는 Leu이고;

Xaa₂₇은 Ala 또는 Lys이고;

Xaa₂₈은 Ala 또는 Asn이고;

Z₁은 -OH,

-NH₂

Gly-Z₂,

Gly Gly-Z₂,

Gly Gly Xaa₃₁-Z₂,

Gly Gly Xaa₃₁ Ser-Z₂,

Gly Gly Xaa₃₁ Ser Ser-Z₂,

Gly Gly Xaa₃₁ Ser Ser Gly-Z₂,

Gly Gly Xaa₃₁ Ser Ser Gly Ala-Z₂,

Gly Gly Xaa₃₁ Ser Ser Gly Ala Xaa₃₆-Z₂,

Gly Gly Xaa₃₁ Ser Ser Gly Ala Xaa₃₆ Xaa₃₇-Z₂ 또는

Gly Gly Xaa₃₁ Ser Ser Gly Ala Xaa₃₆ Xaa₃₇ Xaa₃₈-Z₂이고;

Xaa₃₁, Xaa₃₆, Xaa₃₇ 및 Xaa₃₈은 각각 Pro, 호모프롤린(homoproline), 3Hyp, 4Hyp, 티오프롤린(thioproline), N-알킬글리신, N-알킬펜틸글리신 또는 N-알킬알라닌이고;

Z₂는 -OH 또는 -NH₂이되;

단, Xaa₃, Xaa₅, Xaa₆, Xaa₈, Xaa₁₀, Xaa₁₁, Xaa₁₂, Xaa₁₃, Xaa₁₄, Xaa₁₅, Xaa₁₆, Xaa₁₇, Xaa₁₉, Xaa₂₀, Xaa₂₁, Xaa₂₄, Xaa₂₅, Xaa₂₆, Xaa₂₇ 및 Xaa₂₈ 중에서 3개 미만은 Ala이다.

N-알킬글리신, N-알킬펜틸글리신 및 N-알킬알라닌에 대한 N-알킬 그룹의 예는 저급 알킬 그룹, 예를 들어 1 내지 약 6개의 탄소 원자, 또는 1 내지 4개의 탄소 원자의 저급 알킬 그룹을 포함한다.

엑센딘 유사체의 예는 Xaa₁이 His 또는 Tyr인 것을 포함한다. 더욱 바람직하게는 Xaa₁은 His이다.

제공되는 것은 Xaa₂가 Gly인 화합물이다.

제공되는 것은 Xaa₁₄가 Leu, 펜틸글리신 또는 Met인 화합물이다.

화합물의 예는 Xaa₂₅가 Trp 또는 Phe인 화합물이다.

화합물의 예는 Xaa₆이 Phe 또는 나프틸 알라닌; Xaa₂₂가 Phe 또는 나프틸알라닌이고 Xaa₂₃이 Ile 또는 Val인 화합물이다.

제공되는 것은 Xaa₃₁, Xaa₃₆, Xaa₃₇ 및 Xaa₃₈이 각각 Pro, 호모프롤린, 티오프롤린 및 N-알킬알라닌으로부터 선택되는 화합물이다.

바람직하게는 Z₁은 -NH₂이다.

바람직하게는 Z₂는 -NH₂이다.

본 발명에 따르면, 제공되는 것은 화학식 (I)의 화합물로서, 여기서 Xaa₁은 His 또는 Tyr, 더욱 바람직하게는 His이고; Xaa₂는 Gly이고; Xaa₆은 Phe 또는 나프틸알라닌이고; Xaa₁₄는 Leu, 펜틸글리신 또는 Met이고; Xaa₂₂는 Phe 또는 나프틸알라닌이고; Xaa₂₃은 Ile 또는 Val이고; Xaa₃₁, Xaa₃₆, Xaa₃₇ 및 Xaa₃₈은 각각 Pro, 호모프롤린, 티오프롤린 또는 N-알킬알라닌으로부터 선택된다. 더욱 바람직하게는 Z₁은 -NH₂이다.

일 구현예에 따르면, 화합물의 예는 화학식 (I)의 화합물을 포함하며, 여기서: Xaa₁은 His 또는 Arg이고; Xaa₂는 Gly 또는 Ala이고; Xaa₃은 Asp 또는 Glu이고; Xaa₅는 Ala 또는 Thr이고; Xaa₆은 Ala, Phe 또는 나프틸알라닌이고; Xaa₇은 Thr 또는 Ser이고; Xaa₈은 Ala, Ser 또는 Thr이고; Xaa₉는 Asp 또는 Glu이고; Xaa₁₀은 Ala, Leu 또는 펜틸글리신이고; Xaa₁₁은 Ala 또는 Ser이고; Xaa₁₂는 Ala 또는 Lys이고; Xaa₁₃은 Ala 또는 Gln이고; Xaa₁₄는 Ala, Leu 또는 펜틸글리신이고; Xaa₁₅는 Ala 또는 Glu이고; Xaa₁₆은 Ala 또는 Glu이고; Xaa₁₇은 Ala 또는 Glu이고; Xaa₁₉는 Ala 또는 Val이고; Xaa₂₀은 Ala 또는 Arg이고; Xaa₂₁은 Ala 또는 Leu이고; Xaa₂₂는 Phe 또는 나프틸알라닌이고; Xaa₂₃은 Ile, Val 또는 tert-부틸글리신이고; Xaa₂₄는 Ala, Glu 또는 Asp이고; Xaa₂₅는 Ala, Trp 또는 Phe이고; Xaa₂₆은 Ala 또는 Leu이고; Xaa₂₇은 Ala 또는 Lys이고; Xaa₂₈은 Ala 또는 Asn이고; Z₁은 -OH, -NH₂, Gly-Z₂, Gly Gly-Z₂, Gly Gly Xaa₃₁-Z₂, Gly Gly Xaa₃₁ Ser-Z₂, Gly Gly Xaa₃₁ Ser Ser-Z₂, Gly Gly Xaa₃₁ Ser Ser Gly-Z₂, Gly Gly Xaa₃₁ Ser Ser Gly Ala-Z₂, Gly Gly Xaa₃₁ Ser Ser Gly Ala Xaa₃₆-Z₂, Gly Gly Xaa₃₁ Ser Ser Gly Ala Xaa₃₆ Xaa₃₇-Z₂, Gly Gly Xaa₃₁ Ser Ser Gly Ala Xaa₃₆ Xaa₃₇ Xaa₃₈-Z₂이고; Xaa₃₁, Xaa₃₆, Xaa₃₇ 및 Xaa₃₈은 각각 Pro 호모프롤린, 티오프롤린 또는 N-메틸알라닌이고; Z₂는 -OH 또는 -NH₂이되; Xaa₃, Xaa₅, Xaa₆, Xaa₈, Xaa₁₀, Xaa₁₁, Xaa₁₂, Xaa₁₃, Xaa₁₄, Xaa₁₅, Xaa₁₆, Xaa₁₇, Xaa₁₉, Xaa₂₀, Xaa₂₁, Xaa₂₄, Xaa₂₅, Xaa₂₆, Xaa₂₇ 및 Xaa₂₈ 중 3개 미만은 Ala이다. 다른 화합물의 예는 "신규한 엑센딘 작용제 화합물" 이라는 제목으로 1998년 11월 13일에 출원된 PCT 특허 출원 PCT/US98/24210에 기술된 내용에 포함되어 있으며, 여기에는 화합물 2-23으로 정의되어 있다.

다른 구현예에 따르면, 제공되는 화합물은 Xaa₁₄가 Leu, Ile, Val 또는 펜틸글리신, 더욱 바람직하게는 Leu 또는 펜틸글리신이고, Xaa₂₅가 Phe, Tyr 또는 나프틸알라닌, 더욱 바람직하게는 Phe 또는 나프틸알라닌인 것이다. 이들 화합물들은 화합물의 합성 동안 뿐만 아니라 생체내 및 시험관 내에서 산화적 분해가 되기에 훨씬 어렵다.

화학식 II

작용제 활성을 가진 엑센딘 유사체는 미합중국 우선권 특허 제60/066,029호, 현재는 미합중국 특허 출원 제09/554,531호에 기술된 것을 포함하며, 다음 화학식 (II)[서열번호 16]의 화합물을 포함한다.

여기서,

Xaa₁은 His, Arg, Tyr, Ala, Norval, Val 또는 Norleu이고;

Xaa₂는 Ser, Gly, Ala 또는 Thr이고;

Xaa₃은 Ala, Asp 또는 Glu이고;

Xaa₄는 Ala, Norval, Val, Norleu 또는 Gly이고;

Xaa₅는 Ala 또는 Thr이고;

Xaa₆은 Ala, Phe, Tyr 또는 나프틸알라닌이고;

Xaa₇은 Thr 또는 Ser이고;

Xaa₈은 Ala, Ser 또는 Thr이고;

Xaa₉는 Ala, Norval, Val, Noreu, Asp 또는 Glu이고;

Xaa₁₀은 Ala, Leu, Ile, Val, 펜틸글리신 또는 Met이고;

Xaa₁₁은 Ala 또는 Ser이고;

Xaa₁₂는 Ala 또는 Lys이고;

Xaa₁₃은 Ala 또는 Gln이고;

Xaa₁₄는 Ala, Leu, Ile, 펜틸글리신, Val 또는 Met이고;

Xaa₁₅는 Ala 또는 Glu이고;

Xaa₁₆은 Ala 또는 Glu이고;

Xaa₁₇은 Ala 또는 Glu이고;

Xaa₁₉는 Ala 또는 Val이고;

Xaa₂₀은 Ala 또는 Arg이고;

Xaa₂₁은 Ala 또는 Leu이고;

Xaa₂₂는 Phe, Tyr 또는 나프틸알라닌이고;

Xaa₂₄는 Ala, Glu 또는 Asp이고;

Xaa₂₅는 Ala, Trp, Phe, Tyr 또는 나프틸알라닌이고;

Xaa₂₆은 Ala 또는 Leu이고;

Xaa₂₇은 Ala 또는 Lys이고;

Xaa₂₈은 Ala 또는 Asn이고;

Z₁은 -OH,

-NH₂

Gly-Z₂,

Gly Gly-Z₂,

Gly Gly Xaa₃₁-Z₂,

Gly Gly Xaa₃₁ Ser-Z₂,

Gly Gly Xaa₃₁ Ser Ser-Z₂,

Gly Gly Xaa₃₁ Ser Ser Gly-Z₂,

Gly Gly Xaa₃₁ Ser Ser Gly Ala-Z₂,

Gly Gly Xaa₃₁ Ser Ser Gly Ala Xaa₃₆-Z₂,

Gly Gly Xaa₃₁ Ser Ser Gly Ala Xaa₃₆ Xaa₃₇-Z₂,

Gly Gly Xaa₃₁ Ser Ser Gly Ala Xaa₃₆ Xaa₃₇ Xaa₃₈-Z₂ 또는

Gly Gly Xaa₃₁ Ser Ser Gly Ala Xaa₃₆ Xaa₃₇ Xaa₃₈ Xaa₃₉-Z₂이고;

Xaa₃₁, Xaa₃₆, Xaa₃₇ 및 Xaa₃₈은 각각 Pro, 호모프롤린, 3Hyp, 4Hyp, 티오프롤린, N-알킬글리신, N-알킬펜틸글리신 또는 N-알킬알라닌이고;

Xaa₃₉는 Ser 또는 Tyr이고;

Z₂는 -OH 또는 -NH₂이되;

단, Xaa₃, Xaa₄, Xaa₅, Xaa₆, Xaa₈, Xaa₉, Xaa₁₀, Xaa₁₁, Xaa₁₂, Xaa₁₃, Xaa₁₄, Xaa₁₅, Xaa₁₆, Xaa₁₇, Xaa₁₉, Xaa₂₀, Xaa₂₁, Xaa₂₄, Xaa₂₅, Xaa₂₆, Xaa₂₇ 및 Xaa₂₈ 중의 3개 미만이 Ala이며; Xaa₁이 His, Arg 또는 Tyr인 경우, Xaa₃, Xaa₄ 및 Xaa₉중의 최소한 하나가 Ala이다.

N-알킬글리신, N-알킬펜틸글리신 및 N-알킬알라닌에 대한 N-알킬 그룹의 예는 저급 알킬 그룹, 예를 들어 1 내지 약 6개의 탄소 원자, 또는 1 내지 4개의 탄소 원자의 저급 알킬 그룹이다. 화학식 (II)의 적합한 화합물은 "신규한 엑센딘 작용제 화합물"이라는 제목으로 1998년 11월 13일에 출원된 특허 출원 번호 PCT/US98/24273, 미합중국 특허 출원 제09/554,531호에 포함되어 있다.

일 구현예에서, 이러한 엑센딘 유사체는 Xaa₁이 His, Ala 또는 Norval인 화합물을 포함한다. 더욱 바람직하게는 Xaa₁은 His 또는 Ala이다. 가장 바람직하게는 Xaa₁은 His이다.

제공되는 것은 화학식 (II)에서 Xaa₂가 Gly인 화합물이다.

제공되는 것은 화학식 (II)에서 Xaa₃이 Ala인 화합물이다.

제공되는 것은 화학식 (II)에서 Xaa₄가 Ala인 화합물이다.

제공되는 것은 화학식 (II)에서 Xaa₉가 Ala인 화합물이다.

제공되는 것은 화학식 (II)에서 Xaa₁₄가 Leu, 펜틸글리신 또는 Met인 화합물이다.

화학식 (II)의 화합물의 예는 Xaa₂₅가 Trp 또는 Phe인 화합물이다.

화학식 (II)의 화합물의 예는 Xaa₆이 Ala, Phe 또는 나프틸알라닌이고; Xaa₂₂가 Phe 또는 나프틸알라닌이고; Xaa₂₃이 Ile 또는 Val인 화합물이다.

제공되는 것은 화학식 (II)에서 Xaa₃₁, Xaa₃₆, Xaa₃₇ 및 Xaa₃₈이 각각 Pro, 호모프롤린, 티오프롤린 및 N-알킬알라닌으로부터 선택되는 화합물이다.

바람직하게 Z₁은 -NH₂이다.

바람직하게 Z₂는 -NH₂이다.

일 구현예에 따르면, 제공되는 것은 화학식 (II)에서 Xaa₁이 Ala, His 또는 Tyr, 더욱 바람직하게는 Ala 또는 His이고; Xaa₂가 Ala 또는 Gly이고; Xaa₆이 Phe 또는 나프틸알라닌이고; Xaa₁₄가 Ala, Leu, 펜틸글리신 또는 Met이고; Xaa₂₂가 Phe 또는 나프틸알라닌이고; Xaa₂₃이 Ile 또는 Val이고; Xaa₃₁, Xaa₃₆, Xaa₃₇ 및 Xaa₃₈이 각각 Pro, 호모프롤린, 티오프롤린 또는 N-알킬알라닌으로부터 선택되고; Xaa₃₉가 Ser 또는 Tyr, 더욱 바람직하게는 Ser인 화합물이다. 더욱 바람직하게 Z₁은 -NH₂이다.

다른 구현예에 따르면, 화학식 (II)의 화합물의 예는: Xaa₁은 His 또는 Ala이고; Xaa₂는 Gly 또는 Ala이고; Xaa₃은 Ala, Asp 또는 Glu이고; Xaa₄는 Ala 또는 Gly이고; Xaa₅는 Ala 또는 Thr이고; Xaa₆은 Phe 또는 나프틸알라닌이고; Xaa₇은 Thr 또는 Ser이고; Xaa₈은 Ala, Ser 또는 Thr이고; Xaa₉는 Ala, Asp 또는 Glu이고; Xaa₁₀은 Ala, Leu 또는 펜틸글리신이고; Xaa₁₁은 Ala 또는 Ser이고; Xaa₁₂는 Ala 또는 Lys이고; Xaa₁₃은 Ala 또는 Gln이고; Xaa₁₄는 Ala, Leu, Met 또는 펜틸글리신이고; Xaa₁₅는 Ala 또는 Glu이고; Xaa₁₆은 Ala 또는 Glu이고; Xaa₁₇은 Ala 또는 Glu이고; Xaa₁₉는 Ala 또는 Val이고; Xaa₂₀은 Ala 또는 Arg이고; Xaa₂₁은 Ala 또는 Leu이고; Xaa₂₂는 Phe 또는 나프틸알라닌이고; Xaa₂₃은 Ile, Val 또는 tert-부틸글리신이고; Xaa₂₄는 Ala, Glu 또는 Asp이고; Xaa₂₅는 Ala, Trp 또는 Phe이고; Xaa₂₆은 Ala 또는 Leu이고; Xaa₂₇은 Ala 또는 Lys이고; Xaa₂₈은 Ala 또는 Asn이고; Z₁은 -OH, -NH₂, Gly-Z₂, Gly Gly-Z₂, Gly Gly Xaa₃₁-Z₂, Gly Gly Xaa₃₁ Ser-Z₂, Gly Gly Xaa₃₁ Ser Ser-Z₂, Gly Gly Xaa₃₁ Ser Ser Gly-Z₂, Gly Gly Xaa₃₁ Ser Ser Gly Ala-Z₂, Gly Gly Xaa₃₁ Ser Ser Gly Ala Xaa₃₆-Z₂, Gly Gly Xaa₃₁ Ser Ser Gly Ala Xaa₃₆ Xaa₃₇-Z₂, Gly Gly Xaa₃₁ Ser Ser Gly Ala Xaa₃₆ Xaa₃₇ Xaa₃₈-Z₂ 또는 Gly Gly Xaa₃₁ Ser Ser Gly Ala Xaa₃₆ Xaa₃₇ Xaa₃₈ Xaa₃₉-Z₂이고; Xaa₃₁, Xaa₃₆, Xaa₃₇ 및 Xaa₃₈은 각각 Pro 호모프롤린, 티오프롤린 또는 N-메틸알라닌이고; Z₂는 -OH 또는 -NH₂인 화합물이되; Xaa₃, Xaa₅, Xaa₆, Xaa₈, Xaa₁₀, Xaa₁₁, Xaa₁₂, Xaa₁₃, Xaa₁₄, Xaa₁₅, Xaa₁₆, Xaa₁₇, Xaa₁₉, Xaa₂₀, Xaa₂₁, Xaa₂₄, Xaa₂₅, Xaa₂₆, Xaa₂₇ and Xaa₂₈ 중의 3개 미만은 Ala이며; Xaa₁이 His, Arg 또는 Tyr인 경우, Xaa₃, Xaa₄ 및 Xaa₉ 중의 최소한 하나는 Ala이다. 화학식 (II)의 화합물의 예는 "신규한 엑센딘 작용제 화합물"이라는 제목으로 1998년 11월 13일에 출원된 특허출원 제 PCT/US98/24273호에 개시된 것을 포함하며, 이는 서열번호 5-93의 아미노산 서열을 포함하고, 이 특허는 참조문헌으로서 본원에 삽입된다.

또 다른 구현예에 따르면, 제공되는 화학식 (II)의 화합물은 Xaa₁₄가 Ala, Leu, Ile, Val 또는 펜틸글리신, 더욱 바람직하게는 Leu 또는 펜틸글리신이고, Xaa₂₅가 Ala, Phe, Tyr 또는 나프틸알라닌, 더욱 바람직하게는 Phe 또는 나프틸알라닌인 화합물이다. 이들 화합물들은 화합물의 합성 동안 뿐만 아니라, 생체내 및 시험관 내에서 모두 산화적 분해되기에 훨씬 어렵다.

화학식 III

추가로 본 발명은 "신규한 엑센딘 작용제 화합물"이라는 제목으로 1998년 11월 13일에 출원된 PCT 특허 출원 제 PCT/US98/24210호, 미합중국 특허 출원 제09/554, 533호에 기술된 광범위한 화합물을 포함하며, 다음 화학식 (III)[서열번호 17]의 화합물을 포함한다:

여기서,

Xaa₁은 His 또는 Arg이고;

Xaa₂는 Gly 또는 Ala이고;

Xaa₃은 Ala, Asp 또는 Glu이고;

Xaa₅는 Ala 또는 Thr이고;

Xaa₆은 Ala, Phe 또는 나프틸알라닌이고;

Xaa₇은 Thr 또는 Ser이고;

Xaa₈은 Ala, Ser 또는 Thr이고;

Xaa₉는 Asp 또는 Glu이고;

Xaa₁₀은 Ala, Leu 또는 펜틸글리신이고;

Xaa₁₁은 Ala 또는 Ser이고;

Xaa₁₂는 Ala 또는 Lys이고;

Xaa₁₃은 Ala 또는 Gln이고;

Xaa₁₄는 Ala, Leu 또는 펜틸글리신이고;

Xaa₁₅는 Ala 또는 Glu이고;

Xaa₁₆은 Ala 또는 Glu이고;

Xaa₁₇은 Ala 또는 Glu이고;

Xaa₁₉는 Ala 또는 Val이고;

Xaa₂₀은 Ala 또는 Arg이고;

Xaa₂₁은 Ala 또는 Leu이고;

Xaa₂₂는 Phe 또는 나프틸알라닌이고;

Xaa₂₃은 Ile, Val 또는 tert-부틸글리신이고;

Xaa₂₄는 Ala, Glu 또는 Asp이고;

Xaa₂₅는 Ala, Trp 또는 Phe이고;

Xaa₂₆은 Ala 또는 Leu이고;

Xaa₂₇은 Ala 또는 Lys이고;

Xaa₂₈은 Ala 또는 Asn이고;

Z₁은 -OH,

-NH₂,

Gly-Z₂,

Gly Gly-Z₂,

Gly Gly Xaa₃₁-Z₂,

Gly Gly Xaa₃₁ Ser-Z₂,

Gly Gly Xaa₃₁ Ser Ser-Z₂,

Gly Gly Xaa₃₁ Ser Ser Gly-Z₂,

Gly Gly Xaa₃₁ Ser Ser Gly Ala-Z₂,

Gly Gly Xaa₃₁ Ser Ser Gly Ala Xaa₃₆-Z₂,

Gly Gly Xaa₃₁ Ser Ser Gly Ala Xaa₃₆ Xaa₃₇-Z₂ 또는

Gly Gly Xaa₃₁ Ser Ser Gly Ala Xaa₃₆ Xaa₃₇ Xaa₃₈-Z₂이고;

Xaa₃₁, Xaa₃₆, Xaa₃₇ 및 Xaa₃₈은 각각 Pro, 호모프롤린, 티오프롤린 및 N-메틸알라닌으로 구성된 군으로부터 선택되고;

Z₂는 -OH 또는 -NH₂이되;

Xaa₃, Xaa₅, Xaa₆, Xaa₈, Xaa₁₀, Xaa₁₁, Xaa₁₂, Xaa₁₃, Xaa₁₄, Xaa₁₅, Xaa₁₆, Xaa₁₇, Xaa₁₉, Xaa₂₀, Xaa₂₁, Xaa₂₄, Xaa₂₅, Xaa₂₆, Xaa₂₇ 및 Xaa₂₈ 중의 3개 미만은 Ala이고; 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로 제공됨.

화학식 IV

추가로 본 발명은 "신규한 엑센딘 작용제 화합물"이라는 제목으로 1998년 11월 13일에 출원된 PCT 특허 출원 제 PCT/US98/24273호, 미합중국 특허 출원 제09/554, 531호에 기술된 광범위한 펩타이드 화합물을 포함하며, 예를 들어 다음 화학식 (IV)[서열번호 18]의 화합물과 같은 특정 아미노산 서열을 포함한다:

여기서,

Xaa₁은 His 또는 Ala이고;

Xaa₂는 Gly 또는 Ala이고;

Xaa₃은 Ala, Asp 또는 Glu이고;

Xaa₄는 Ala 또는 Gly이고;

Xaa₅는 Ala 또는 Thr이고;

Xaa₆은 Ala, Phe 또는 나프틸알라닌이고;

Xaa₇은 Thr 또는 Ser이고;

Xaa₈은 Ala, Ser 또는 Thr이고;

Xaa₉는 Ala, Asp 또는 Glu이고;

Xaa₁₀은 Ala, Leu 또는 펜틸글리신이고;

Xaa₁₁은 Ala 또는 Ser이고;

Xaa₁₂는 Ala 또는 Lys이고;

Xaa₁₃은 Ala 또는 Gln이고;

Xaa₁₄는 Ala, Leu, Met 또는 펜틸글리신이고;

Xaa₁₅는 Ala 또는 Glu이고;

Xaa₁₆은 Ala 또는 Glu이고;

Xaa₁₇은 Ala 또는 Glu이고;

Xaa₁₉는 Ala 또는 Val이고;

Xaa₂₀은 Ala 또는 Arg이고;

Xaa₂₁은 Ala 또는 Leu이고;

Xaa₂₂는 Phe 또는 나프틸알라닌이고;

Xaa₂₃은 Ile, Val 또는 tert-부틸글리신이고;

Xaa₂₄는 Ala, Glu 또는 Asp이고;

Xaa₂₅는 Ala, Trp 또는 Phe이고;

Xaa₂₆은 Ala 또는 Leu이고;

Xaa₂₇은 Ala 또는 Lys이고;

Xaa₂₈은 Ala 또는 Asn이고;

Z₁은 -OH,

-NH₂,

Gly-Z₂,

Gly Gly-Z₂,

Gly Gly Xaa₃₁-Z₂,

Gly Gly Xaa₃₁ Ser-Z₂,

Gly Gly Xaa₃₁ Ser Ser-Z₂,

Gly Gly Xaa₃₁ Ser Ser Gly-Z₂,

Gly Gly Xaa₃₁ Ser Ser Gly Ala-Z₂,

Gly Gly Xaa₃₁ Ser Ser Gly Ala Xaa₃₆-Z₂,

Gly Gly Xaa₃₁ Ser Ser Gly Ala Xaa₃₆ Xaa₃₇-Z₂,

Gly Gly Xaa₃₁ Ser Ser Gly Ala Xaa₃₆ Xaa₃₇ Xaa₃₈-Z₂ 또는

Gly Gly Xaa₃₁ Ser Ser Gly Ala Xaa₃₆ Xaa₃₇ Xaa₃₈ Ser-Z₂이고;

Xaa₃₁, Xaa₃₆, Xaa₃₇ 및 Xaa₃₈은 각각 Pro, 호모프롤린, 티오프롤린, 또는 N-메틸알라닌이고;

Z₂는 -OH 또는 -NH₂이되;

단, Xaa₃, Xaa₅, Xaa₆, Xaa₈, Xaa₁₀, Xaa₁₁, Xaa₁₂, Xaa₁₃, Xaa₁₄, Xaa₁₅, Xaa₁₆, Xaa₁₇, Xaa₁₉, Xaa₂₀, Xaa₂₁, Xaa₂₄, Xaa₂₅, Xaa₂₆, Xaa₂₇ 및 Xaa₂₈ 중의 3개 미만은 Ala이고; Xaa₁이 His, Arg 또는 Tyr인 경우, Xaa₃, Xaa₄ 및 Xaa₉ 중의 최소한 하나는 Ala이고; 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염임.

화학식 (IV)의 화합물의 예는 Xaa₁이 His 또는 Ala인 화합물을 포함한다. 바람직하게는, Xaa₁은 His이다.

화학식 (IV)의 화합물의 예는 Xaa₂가 Gly인 화합물을 포함한다.

화학식 (IV)의 화합물의 예는 Xaa₄가 Ala인 화합물을 포함한다.

화학식 (IV)의 화합물의 예는 Xaa₉가 Ala인 화합물을 포함한다.

화학식 (IV)의 화합물의 예는 Xaa₁₄가 Leu, 펜틸글리신 또는 Met인 화합물을 포함한다.

화학식 (IV)의 화합물의 예는 Xaa₂₅가 Trp 또는 Phe인 화합물을 포함한다.

화학식 (IV)의 화합물의 예는 Xaa₆이 Ala, Phe 또는 나프틸알라닌이고; Xaa₂₂가 Phe 또는 나프틸알라닌이고; Xaa₂₃이 Ile 또는 Val인 화합물을 포함한다.

화학식 (IV)의 화합물의 예는 Z₁이 -NH₂인 화합물을 포함한다.

화학식 (IV)의 화합물의 예는 Xaa₃₁, Xaa₃₆, Xaa₃₇ 및 Xaa₃₈이 각각 Pro, 호모프롤린, 티오프롤린 및 N-알킬알라닌으로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물을 포함한다.

화학식 (IV)의 화합물의 예는 Z₂가 -NH₂인 화합물을 포함한다.

화학식 V

또한 제공되는 것은 "신규한 엑센딘 작용제 화합물"이라는 제목으로 1998년 11월 13일에 출원된 PCT 특허 출원 제 PCT/US98/24210호, 미합중국 특허 출원 제09/554, 533호에 기술된 화합물로서, 다음 화학식 (V)[서열번호 19]의 화합물을 포함한다:

여기서,

Xaa₁은 His, Arg 또는 Tyr 또는 4-이미다졸프로피오닐이고;

Xaa₂는 Ser, Gly, Ala 또는 Thr이고;

Xaa₃은 Ala, Asp 또는 Glu이고;

Xaa₅는 Ala 또는 Thr이고;

Xaa₆은 Ala, Phe, Tyr 또는 나프틸알라닌이고;

Xaa₇은 Thr 또는 Ser이고;

Xaa₈은 Ala, Ser 또는 Thr이고;

Xaa₉는 Asp 또는 Glu이고;

Xaa₁₀은 Ala, Leu, Ile, Val, 펜틸글리신 또는 Met이고;

Xaa₁₁은 Ala 또는 Ser이고;

Xaa₁₂는 Ala 또는 Lys이고;

Xaa₁₃은 Ala 또는 Gln이고;

Xaa₁₄는 Ala, Leu, Ile, 펜틸글리신, Val 또는 Met이고;

Xaa₁₅는 Ala 또는 Glu이고;

Xaa₁₆은 Ala 또는 Glu이고;

Xaa₁₇은 Ala 또는 Glu이고;

Xaa₁₉는 Ala 또는 Val이고;

Xaa₂₀은 Ala 또는 Arg이고;

Xaa₂₁은 Ala, Leu 또는 Lys-NH^ε-R, 여기서 R은 Lys, Arg, C₁-C₁₀ 직쇄 또는 분지화된 알카노일 또는 사이클로알킬알카노일이고;

Xaa₂₂는 Phe, Tyr 또는 나프틸알라닌이고;

Xaa₂₄는 Ala, Glu 또는 Asp이고;

Xaa₂₅는 Ala, Trp, Phe, Tyr 또는 나프틸알라닌이고;

Xaa₂₆은 Ala 또는 Leu이고;

Xaa₂₇은 Lys, Asn, Ala 또는 Lys-NH^ε-R, 여기서 R은 Lys, Arg, C₁-C₁₀ 직쇄 또는 분지화된 알카노일 또는 사이클로알킬알카노일이고;

X₂₈은 Lys, Asn, Ala 또는 Lys-NH^ε-R, 여기서 R은 Lys, Arg, C₁-C₁₀ 직쇄 또는 분지화된 알카노일 또는 사이클로알킬알카노일이고;

Z₁은 -OH,

-NH₂,

Gly-Z₂,

Gly Gly-Z₂,

Gly Gly Xaa₃₁-Z₂,

Gly Gly Xaa₃₁ Ser-Z₂,

Gly Gly Xaa₃₁ Ser Ser-Z₂,

Gly Gly Xaa₃₁ Ser Ser Gly-Z₂,

Gly Gly Xaa₃₁ Ser Ser Gly Ala-Z₂,

Gly Gly Xaa₃₁ Ser Ser Gly Ala Xaa₃₆-Z₂,

Gly Gly Xaa₃₁ Ser Ser Gly Ala Xaa₃₆ Xaa₃₇-Z₂ 또는

Gly Gly Xaa₃₁ Ser Ser Gly Ala Xaa₃₆ Xaa₃₇ Xaa₃₈-Z₂이고;

Xaa₃₁, Xaa₃₆, Xaa₃₇ 및 Xaa₃₈은 각각 Pro, 호모프롤린, 3Hyp, 4Hyp, 티오프롤린, N-알킬글리신, N-알킬펜틸글리신 및 N-알킬알라닌으로 구성된 군으로부터 선택되고;

Z₂는 -OH 또는 -NH₂이되;

단, Xaa₃, Xaa₅, Xaa₆, Xaa₈, Xaa₁₀, Xaa₁₁, Xaa₁₂, Xaa₁₃, Xaa₁₄, Xaa₁₅, Xaa₁₆, Xaa₁₇, Xaa₁₉, Xaa₂₀, Xaa₂₁, Xaa₂₄, Xaa₂₅ 및 Xaa₂₆ 중의 3개 미만이 Ala인 것이다. 또한 본 발명의 범위 내에 있는 것은 화학식 (V)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염 및 상기 화합물과 이의 염을 포함하는 약제학적 조성물이다.

화학식 (V)의 엑센딘 유사체의 예는 Xaa₁이 His, Tyr 또는 4-이미다졸프로피오닐인 화합물을 포함한다. 더욱 바람직하게 Xaa₁은 His이다.

제공되는 것은 화학식 (V)의 화합물에서 Xaa₁이 4-이미다졸프로피오닐인 화합물이다.

제공되는 것은 화학식 (V)의 화합물에서 Xaa₂가 Gly인 화합물이다.

화학식 (V)의 화합물의 예는 Xaa₁₄가 Leu, 펜틸글리신 또는 Met인 화합물이다.

화학식 (V)의 화합물의 예는 Xaa₂₅가 Trp 또는 Phe인 화합물이다.

일 구현예에 따르면, 제공되는 것은 화학식 (V)에서 Xaa₆이 Phe 또는 나프틸알라닌이고; Xaa₂₂가 Phe 또는 나프틸알라닌이고; Xaa₂₃이 Ile 또는 Val인 화합물이다. 더욱 바람직하게, Z₁은 -NH₂이다. 일 구현예에 따르면, 제공되는 것은 화학식 (V)에서 Xaa₃₁, Xaa₃₆, Xaa₃₇ 및 Xaa₃₈이 Pro, 호모프롤린, 티오프롤린 및 N-알킬알라닌으로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물이다. 바람직하게, Z₂는 -NH₂이다.

화학식 (V)의 화합물의 예는 X₂₇이 Lys 또는 Lys-NH^ε-R, 여기서 R은 Lys, Arg, C₁-C₁₀ 직쇄 또는 분지화된 알카노일이고, Xaa₂₈이 Asn 또는 Ala인 화합물을 포함한다. 바람직한 화학식 (V)의 화합물은 "신규한 엑세딘 작용제 화합물"이라는 제목으로 1998년 11월 13일에 출원된 PCT 특허출원 제 PCT/US98/24210호, 미합중국 특허 제09/554,533호에 기술된 화합물을 포함하며, 화합물 번호 제62-29로 표시되어 있다.

제공되는 엑센딘 유사체는 Xaa₁이 His인 화합물을 포함한다.

제공되는 것은 화학식 (V)에서 Xaa₂가 Gly인 화합물이다.

제공되는 것은 화학식 (V)에서 Xaa₃이 Ala인 화합물이다.

제공되는 것은 화학식 (V)에서 Xaa₁₄가 Leu, 펜틸글리신 또는 Met인 화합물이다.

제공되는 것은 화학식 (V)에서 Xaa₂₅가 Trp 또는 Phe인 화합물이다.

화학식 (V)의 화합물의 예는 Xaa₆이 Ala, Phe 또는 나프틸알라닌이고; Xaa₂₂가 Phe 또는 나프틸알라닌이고; Xaa₂₃이 Ile 또는 Val인 화합물이다.

제공되는 것은 화학식 (V)에서 Xaa₃₁, Xaa₃₆, Xaa₃₇ 및 Xaa₃₈이 Pro, 호모프롤린, 티오프롤린 및 N-알킬알라닌으로부터 각각 선택되는 것이다.

바람직하게 Z₁은 -NH₂이다.

바람직하게 Z₂는 -NH₂이다.

일 구현예에 따르면, 제공되는 것은 화학식 (V)에서 Xaa₁은 His 또는 Tyr, 더욱 바람직하게는 His이고; Xaa₂는 Ala 또는 Gly이고; Xaa₆은 Phe 또는 나프틸알라닌이고; Xaa₁₄는 Ala, Leu, 펜틸글리신 또는 Met이고; Xaa₂₂는 Phe 또는 나프틸알라닌이고; Xaa₂₃은 Ile 또는 Val이고; Xaa₃₁, Xaa₃₆, Xaa₃₇ 및 Xaa₃₈은 각각 Pro, 호모프롤린, 티오프롤린 또는 N-알킬알라닌으로부터 선택되고; Xaa₃₉는 Ser 또는 Tyr, 더욱 바람직하게는 Ser인 화합물이다. 더욱 바람직하게 Z₁은 -NH₂이다.

일 구현예에 따르면, 제공되는 것은 화학식 (V)에서: Xaa₁은 His이고; Xaa₂는 Gly 또는 Ala이고; Xaa₃은 Ala, Asp 또는 Glu이고; Xaa₄는 Gly이고; Xaa₅는 Ala 또는 Thr이고; Xaa₆은 Phe 또는 나프틸알라닌이고; Xaa₇은 Thr 또는 Ser이고; Xaa₈은 Ala, Ser 또는 Thr이고; Xaa₉는 Asp 또는 Glu이고; Xaa₁₀은 Ala, Leu 또는 펜틸글리신이고; Xaa₁₁은 Ala 또는 Ser이고; Xaa₁₂는 Ala 또는 Lys이고; Xaa₁₃은 Ala 또는 Gln이고; Xaa₁₄는 Ala, Leu, Met 또는 펜틸글리신이고; Xaa₁₅는 Ala 또는 Glu이고; Xaa₁₆은 Ala 또는 Glu이고; Xaa₁₇은 Ala 또는 Glu이고; Xaa₁₉는 Ala 또는 Val이고; Xaa₂₀은 Ala 또는 Arg이고; Xaa₂₁은 Ala 또는 Leu이고; Xaa₂₂는 Phe 또는 나프틸알라닌이고; Xaa₂₃은 Ile, Val 또는 tert-부틸글리신이고; Xaa₂₄는 Ala, Glu 또는 Asp이고; Xaa₂₅는 Ala, Trp 또는 Phe이고; Xaa₂₆은 Ala 또는 Leu이고; Xaa₂₇은 Ala 또는 Lys이고; Xaa₂₈은 Ala 또는 Asn이고; Z₁은 -OH, -NH₂, Gly-Z₂, Gly Gly-Z₂, Gly Gly Xaa₃₁-Z₂, Gly Gly Xaa₃₁ Ser-Z₂, Gly Gly Xaa₃₁ Ser Ser-Z₂, Gly Gly Xaa₃₁ Ser Ser Gly-Z₂, Gly Gly Xaa₃₁ Ser Ser Gly Ala-Z₂, Gly Gly Xaa₃₁ Ser Ser Gly Ala Xaa₃₆-Z₂, Gly Gly Xaa₃₁ Ser Ser Gly Ala Xaa₃₆ Xaa₃₇-Z₂, Gly Gly Xaa₃₁ Ser Ser Gly Ala Xaa₃₆ Xaa₃₇ Xaa₃₈-Z₂ 또는 Gly Gly Xaa₃₁ Ser Ser Gly Ala Xaa₃₆ Xaa₃₇ Xaa₃₈ Xaa₃₉-Z₂이고; Xaa₃₁, Xaa₃₆, Xaa₃₇ 및 Xaa₃₈은 각각 Pro 호모프롤린, 티오프롤린 또는 N-메틸알라닌이고; Z₂는 -OH 또는 -NH₂이되; Xaa₃, Xaa₅, Xaa₆, Xaa₈, Xaa₁₀, Xaa₁₁, Xaa₁₂, Xaa₁₃, Xaa₁₄, Xaa₁₅, Xaa₁₆, Xaa₁₇, Xaa₁₉, Xaa₂₀, Xaa₂₁, Xaa₂₄, Xaa₂₅, Xaa₂₆, Xaa₂₇ 및 Xaa₂₈ 중의 3개 미만은 Ala이고; Xaa₁이 His, Arg 또는 Tyr인 경우, Xaa₃ 및 Xaa₄ 중 최소한 하나는 Ala인 화합물이다. 특히 화학식 (V)의 화합물은 "신규한 엑센딘 작용제 화합물" 이라는 제목으로 1998년 11월 13일에 출원된 PCT 특허 출원 제 PCT/US98/24210호에 개시된 것을 포함하며, 서열번호 5-65 및 67-74로 표시되며, 본원에서는 서열번호 23-91로 표시된 아미노산 서열을 갖는다.

일 구현예에 따라, 제공되는 것은 화학식 (V)에서 Xaa₁₄는 Ala, Leu, Ile, Val 또는 펜틸글리신, 더욱 바람직하게는 Leu 또는 펜틸글리신이고, Xaa₂₅는 Ala, Phe, Tyr 또는 나프틸알라닌, 더욱 바람직하게는 Phe 또는 나프틸알라닌인 화합물이다. 이들 화합물들은 화합물의 합성 동안 뿐만 아니라, 생체내 및 시험관 내에서 모두 산화적 분해되기에 훨씬 어렵다.

화학식 VI

또한 제공되는 것은 "신규한 엑센딘 작용제 화합물" 이라는 제목으로 1998년 11월 13일에 출원된 PCT 특허 출원 제 PCT/US98/24273호, 미합중국 특허 제09/554,531호에 개시된 펩타이드 화합물이며 이는 화학식 (VI)의 화합물(서열번호 20)을 포함한다:

여기서,

Xaa₁은 His, Arg, Tyr, Ala, Norval, Val, Norleu 또는 4-이미다졸프로피오닐이고;

Xaa₂는 Ser, Gly, Ala 또는 Thr이고;

Xaa₃은 Ala, Asp 또는 Glu이고;

Xaa₄는 Ala, Norval, Val, Norleu 또는 Gly이고;

Xaa₅는 Ala 또는 Thr이고;

Xaa₆은 Ala, Phe, Tyr 또는 나프틸알라닌이고;

Xaa₇은 Thr 또는 Ser이고;

Xaa₈은 Ala, Ser 또는 Thr이고;

Xaa₉는 Ala, Norval, Val, Norleu, Asp 또는 Glu이고;

Xaa₁₀은 Ala, Leu, Ile, Val, 펜틸글리신 또는 Met이고;

Xaa₁₁은 Ala 또는 Ser이고;

Xaa₁₂는 Ala 또는 Lys이고;

Xaa₁₃은 Ala 또는 Gln이고;

Xaa₁₄는 Ala, Leu, Ile, 펜틸글리신, Val 또는 Met이고;

Xaa₁₅는 Ala 또는 Glu이고;

Xaa₁₆은 Ala 또는 Glu이고;

Xaa₁₇은 Ala 또는 Glu이고;

Xaa₁₉는 Ala 또는 Val이고;

Xaa₂₀은 Ala 또는 Arg이고;

Xaa₂₁은 Ala, Leu 또는 Lys-NH^ε-R, 여기서 R은 Lys, Arg, C₁ _-10 직쇄 또는 분지화된 알카노일 또는 사이클로알킬-알카노일이고;

Xaa₂₂는 Phe, Tyr 또는 나프틸알라닌이고;

Xaa₂₄는 Ala, Glu 또는 Asp이고;

Xaa₂₅는 Ala, Trp, Phe, Tyr 또는 나프틸알라닌이고;

Xaa₂₆은 Ala 또는 Leu이고;

Xaa₂₇은 Lys, Asn, Lys-NH^ε-R 또는 Ala, 여기서 R은 Lys, Arg, C₁-C₁₀ 직쇄 또는 분지화된 알카노일 또는 사이클로알킬알카노일이고;

Xaa₂₈은 Lys, Asn, Lys-NH^ε-R 또는 Ala, 여기서 R은 Lys, Arg, C₁-C₁₀ 직쇄 또는 분지화된 알카노일 또는 사이클로알킬알카노일이고;

Z₁은 -OH,

-NH₂,

Gly-Z₂,

Gly Gly-Z₂,

Gly Gly Xaa₃₁-Z₂,

Gly Gly Xaa₃₁ Ser-Z₂,

Gly Gly Xaa₃₁ Ser Ser-Z₂,

Gly Gly Xaa₃₁ Ser Ser Gly-Z₂,

Gly Gly Xaa₃₁ Ser Ser Gly Ala-Z₂,

Gly Gly Xaa₃₁ Ser Ser Gly Ala Xaa₃₆-Z₂,

Gly Gly Xaa₃₁ Ser Ser Gly Ala Xaa₃₆ Xaa₃₇-Z₂,

Gly Gly Xaa₃₁ Ser Ser Gly Ala Xaa₃₆ Xaa₃₇ Xaa₃₈-Z₂ 또는

Xaa₃₉는 Ser 또는 Tyr이고;

Z₂는 -OH 또는 -NH₂이되;

단, Xaa₃, Xaa₄, Xaa₅, Xaa₆, Xaa₈, Xaa₉, Xaa₁₀, Xaa₁₁, Xaa₁₂, Xaa₁₃, Xaa₁₄, Xaa₁₅, Xaa₁₆, Xaa₁₇, Xaa₁₉, Xaa₂₀, Xaa₂₁, Xaa₂₄, Xaa₂₅, Xaa₂₆ 중의 3개 미만은 Ala이고; Xaa₁이 His, Arg, Tyr, 또는 4-이미다졸프로피오닐인 경우, Xaa₃, Xaa₄ 및 Xaa₉ 중의 최소한 하나는 Ala이다.

화학식 (VI)의 화합물의 예는 Xaa₁이 His, Ala, Norval 또는 4-이미다졸프로피오닐인 화합물을 포함한다. 바람직하게, Xaa₁은 His, 또는 4-이미다졸프로피오닐 또는 Ala, 더욱 바람직하게는 His 또는 4-이미다졸프로피오닐이다.

화학식 (VI)의 화합물의 예는 Xaa₂가 Gly인 화합물을 포함한다.

화학식 (VI)의 화합물의 예는 Xaa₄가 Ala인 화합물을 포함한다.

화학식 (VI)의 화합물의 예는 Xaa₉가 Ala인 화합물을 포함한다.

화학식 (VI)의 화합물의 예는 Xaa₁₄가 Leu, 펜틸글리신 또는 Met인 화합물을 포함한다.

화학식 (VI)의 화합물의 예는 Xaa₂₅가 Trp 또는 Phe인 화합물을 포함한다.

화학식 (VI)의 화합물의 예는 Xaa₆이 Ala, Phe 또는 나프틸알라닌이고; Xaa₂₂가 Phe 또는 나프틸알라닌이고; Xaa₂₃이 Ile 또는 Val인 화합물을 포함한다.

화학식 (VI)의 화합물의 예는 Z₁이 -NH₂인 화합물을 포함한다.

화학식 (VI)의 화합물의 예는 Xaa₃₁, Xaa₃₆, Xaa₃₇ 및 Xaa₃₈이 각각 Pro, 호모프롤린, 티오프롤린 및 N-알킬알라닌으로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물이다.

화학식 (VI)의 화합물의 예는 Xaa₃₉가 Ser인 화합물을 포함한다.

화학식 (VI)의 화합물의 예는 Z₂가 -NH₂인 화합물을 포함한다.

화학식 (VI)의 화합물의 예는 Xaa₂₁이 Lys-NH^ε-R, 여기서 R은 Lys, Arg, C₁-C₁₀ 직쇄 또는 분지화된 알카노일인 화합물을 포함한다.

화학식 (VI)의 화합물의 예는 X₂₇이 Lys 또는 Lys-NH^ε-R, 여기서 R은 Lys, Arg, C₁-C₁₀ 직쇄 또는 분지화된 알카노일이고, X₂₈이 Asn 또는 Ala인 화합물을 포함한다.

화학식 (VI)의 다른 화합물은 "신규한 엑센딘 작용제 화합물" 이라는 제목으로 1998년 11월 13일에 출원된 PCT 특허 출원 제 PCT/US98/24273호에 개시된 것을 포함하며, 서열번호 95-110으로 표시되며, 본원에서는 서열번호 92-107로 표시되는 아미노산 서열을 갖는다.

화학식 VII

본 발명에 따른 특히 유용한 화합물은 "엑센딘 및 이의 작용제의 음식물 섭취 감소를 위한 용도"라는 제목으로 1998년 1월 7일에 출원된 미합중국 특허출원 제09/003,869호, 미합중국 특허 제09/554,531호에 개시된 작용제 활성을 갖는 엑센딘 유사체이며, 이는 화학식 (VII)의 화합물(서열번호 21)을 포함한다:

여기서,

Xaa₁은 His, Arg 또는 Tyr이고;

Xaa₂는 Ser, Gly, Ala 또는 Thr이고;

Xaa₃은 Asp 또는 Glu이고;

Xaa₆은 Phe, Tyr 또는 나프틸알라닌이고;

Xaa₇은 Thr 또는 Ser이고;

Xaa₈은 Ser 또는 Thr이고;

Xaa₉는 Asp 또는 Glu이고;

Xaa₁₀은 Leu, Ile, Val, 펜틸글리신 또는 Met이고;

Xaa₁₄는 Leu, Ile, 펜틸글리신, Val 또는 Met이고;

Xaa₂₂는 Phe, Tyr 또는 나프틸알라닌이고;

Xaa₂₄는 Glu 또는 Asp이고;

Xaa₂₅는 Trp, Phe, Tyr, 또는 나프틸알라닌이고;

Xaa₃₉는 Ser, Thr 또는 Tyr이고;

Z는 -OH 또는 -NH₂이되;

단, 이 화합물은 서열번호 1 또는 2의 화학식을 갖지 않는 것을 특징으로 한다. N-알킬글리신, N-알킬펜틸글리신 및 N-알킬알라닌에 대한 바람직한 N-알킬 그룹은 바람직하게는 1 내지 약 6개의 탄소 원자, 더욱 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 저급 알킬 그룹을 포함한다. 또한, 본 발명에 유용한 것은 화학식 (VII) 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염이다.

엑센딘 유사체의 예는 Xaa₁이 His 또는 Tyr인 화합물을 포함한다. 더욱 바람직하게는 Xaa₁은 His이다.

제공되는 것은 이들 화합물에서 Xaa₂가 Gly인 화합물이다.

제공되는 것은 이들 화합물에서 Xaa₁₄가 Leu, 펜틸글리신 또는 Met인 화합물이다.

화합물의 예는 Xaa₂₅가 Trp 또는 Phe인 화합물을 포함한다.

또한 제공되는 것은 Xaa₆이 Phe 또는 나프틸알라닌이고; Xaa₂₃이 Ile 또는 Val이고, Xaa₃₁, Xaa₃₆, Xaa₃₇ 및 Xaa₃₈이 각각 Pro, 호모프롤린, 티오프롤린 또는 N-알킬알라닌으로부터 선택되는 화합물이다. 바람직하게는 N-알킬알라닌은 1 내지 6개의 탄소 원자를 가진 N-알킬 그룹이다.

일 구현예에 따르면, Xaa₃₆, Xaa₃₇ 및 Xaa₃₈은 동일한 아미노산 잔기이다.

제공되는 것은 Xaa₃₉가 Ser 또는 Tyr, 더욱 바람직하게는 Ser인 화합물이다.

바람직하게 Z는 -NH₂이다.

일 구현예에 따르면, 제공되는 것은 화학식 (VII)에서 Xaa₁이 His 또는 Tyr, 바람직하게는 His이고; Xaa₂가 Gly이고; Xaa₆이 Phe 또는 나프틸알라닌이고; Xaa₁₄가 Leu, 펜틸글리신 또는 Met이고; Xaa₂₂가 Phe 또는 나프틸알라닌이고; Xaa₂₃이 Ile 또는 Val이고; Xaa₃₁, Xaa₃₆, Xaa₃₇ 및 Xaa₃₈이 각각 Pro, 호모프롤린, 티오프롤린 또는 N-알킬알라닌으로부터 선택되고; Xaa₃₉가 Ser 또는 Tyr, 더욱 바람직하게는 Ser인 화합물이다. 더욱 바람직하게 Z는 -NH₂이다.

다른 구현예에 따르면, 화합물의 예는 화학식 (VII)에서: Xaa₁은 His 또는 Arg이고; Xaa₂는 Gly이고; Xaa₃은 Asp 또는 Glu이고; Xaa₆은 Phe 또는 나프틸알라닌이고; Xaa₇은 Thr 또는 Ser이고; Xaa₈은 Ser 또는 Thr이고; Xaa₉는 Asp 또는 Glu이고; Xaa₁₀은 Leu 또는 펜틸글리신이고; Xaa₁₄는 Leu 또는 펜틸글리신이고; Xaa₂₂는 Phe 또는 나프틸알라닌이고; Xaa₂₃은 Ile, Val 또는 t-부틸틸글리신이고; Xaa₂₄는 Glu 또는 Asp이고; Xaa₂₅는 Trp 또는 Phe이고; Xaa₃₁, Xaa₃₆, Xaa₃₇ 및 Xaa₃₈은 각각 Pro, 호모프롤린, 티오프롤린 또는 N-메틸알라닌이고; Xaa₃₉는 Ser 또는 Tyr이고; Z는 -OH 또는 -NH₂이되; 상기 화합물은 서열번호 1 또는 2의 화학식을 갖지 않는 것을 조건으로 하는 화합물을 포함한다. 더욱 바람직하게는 Z는 -NH₂이다.

다른 구현예에 따르면, 제공되는 화합물은 Xaa₁₄는 Leu, Ile, Val 또는 펜틸글리신, 더욱 바람직하게는 Leu 또는 펜틸글리신이고, Xaa₂₅는 Phe, Tyr 또는 나프틸알라닌, 더욱 바람직하게는 Phe 또는 나프틸알라닌인 화합물이다. 이들 화합물들은 화합물의 합성 동안 뿐만 아니라, 생체내 및 시험관 내에서 모두 산화적 분해되기에 훨씬 어려우며 작용하는 기간동안 이점이 있는 것으로 믿어진다.

화학식 VIII

또한 제공되는 것은 "신규한 엑센딘 작용제 화합물"이라는 제목으로 1998년 8월 6일에 출원된 PCT 특허출원 제 PCT/US98/16387호, 미합중국 특허출원 제10/181,102호에 개시된 화합물이며, 이는 화학식 (VIII)의 화합물(서열번호 22)을 포함한다:

여기서,

Xaa₁은 His, Arg, Tyr 또는 4-이미다졸프로피오닐이고;

Xaa₂는 Ser, Gly, Ala 또는 Thr이고;

Xaa₃은 Asp 또는 Glu이고;

Xaa₆은 Phe, Tyr 또는 나프틸알라닌이고;

Xaa₇은 Thr 또는 Ser이고;

Xaa₈은 Ser 또는 Thr이고;

Xaa₉는 Asp 또는 Glu이고;

Xaa₁₀은 Leu, Ile, Val, 펜틸글리신 또는 Met이고;

Xaa₁₄는 Leu, Ile, 펜틸글리신, Val 또는 Met이고;

Xaa₂₂는 Phe, Tyr 또는 나프틸알라닌이고;

Xaa₂₄는 Glu 또는 Asp이고;

Xaa₂₅는 Trp, Phe, Tyr, 또는 나프틸알라닌이고;

Xaa₂₇은 Lys, Asn 또는 Lys-NH^ε-R, 여기서 R은 Lys, Arg, C₁-C₁₀ 직쇄 또는 분지화된 알카노일 또는 사이클로알킬알카노일이고;

Xaa₂₈은 Lys, Asn 또는 Lys-NH^ε-R, 여기서 R은 Lys, Arg, C₁-C₁₀ 직쇄 또는 분지화된 알카노일 또는 사이클로알킬알카노일이고;

Xaa₃₉는 Ser, Thr 또는 Tyr이고;

Z는 -OH 또는 -NH₂이되;

단, 상기 화합물은 서열번호 1 또는 2의 화학식을 갖지 않는 것을 조건으로 함. 적합한 화학식 (VIII)의 화합물은 "신규한 엑센딘 작용제 화합물" 이라는 제목으로 1998년 8월 6일에 출원된 PCT 특허 출원 제 PCT/US98/16387호, 미합중국 특허 제10/181,102호에 개시된 화합물을 포함하며, 이는 서열번호 5-39로 표시되며, 본원에서는 서열번호 108-142로 표시되는 아미노산 서열을 갖는다.

화학식 (VIII)의 엑센딘 유사체의 예는 Xaa₁이 His, Tyr 또는 4-이미다졸프로피오닐, 더욱 바람직하게, Xaa은이 His 또는 4-이미다졸프로피오닐인 화합물을 포함한다.

제공되는 것은 화학식 (VIII)에서 Xaa₂가 Gly인 화합물이다.

제공되는 것은 화학식 (VIII)에서 Xaa₁₄가 Leu, 펜틸글리신 또는 Met인 화합물이다.

제공되는 것은 화학식 (VIII)에서 Xaa₂₅가 Trp 또는 Phe인 화합물이다.

제공되는 것은 화학식 (VIII)에서 Xaa₂₇이 Lys 또는 Lys-NH^ε-R, 여기서 R은 Lys, Arg, C₁-C₁₀ 직쇄 또는 분지화된 알카노일이고, Xaa₂₈이 Asn인 화합물이다.

또한 제공되는 것은 제공되는 것은 화학식 (VIII)에서 Xaa₆은 Phe 또는 나프틸알라닌이고; Xaa₂₂는 Phe 또는 나프틸알라닌이고; Xaa₂₃은 Ile 또는 Val이고; Xaa₃₁, Xaa₃₆, Xaa₃₇ 및 Xaa₃₈은 각각 Pro, 호모프롤린, 티오프롤린 또는 N-알킬알라닌으로부터 선택되는 화합물이다. 일 구현예에 따르면, Xaa₃₉는 Ser 또는 Tyr이다. 제공되는 것은 Xaa₃₉가 Ser인 화합물이다. 바람직하게는, Z는 -NH₂이다.

일 구현예에 따르면, 제공되는 것은 화학식 (VIII)에서 Xaa₆은 Phe 또는 나프틸알라닌이고; Xaa₂₂는 Phe 또는 나프틸알라닌이고; Xaa₂₃은 Ile 또는 Val이고; Xaa₂₇은 Lys 또는 Lys-NH^ε-R, 여기서 R은 Lys, Arg, C₁-C₁₀ 직쇄 또는 분지화된 알카노일이고; Xaa₂₈은 Asn이고; Xaa₃₁, Xaa₃₆, Xaa₃₇ 및 Xaa₃₈은 각각 Pro, 호모프롤린, 티오프롤린 또는 N-알킬알라닌으로부터 선택되는 화합물이다.

다른 구현예에서, 본 발명의 엑센딘 및 엑센딘 유사체는 서열번호 3-14의 펩타이드를 포함하지 않는다. 일 구현예에서, 엑센딘 유사체는 화학식 (I-VIII)의 유사체를 포함하며, 상기 유사체는 서열번호 1-2의 펩타이드를 포함하지 않는 것을 조건으로 한다.

또한, 본 발명의 범위내에서 유용한 것은 다양한 길이의 펩타이드를 갖는 기재된 화학식, 예를 들어 화학식 I 내지 VIII의 화합물의 광범위한 종류이며, 예를 들면 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37 또는 38개의 아미노산 잔기 보다 훨씬 긴 길이를 갖는 펩타이드를 포함하지 않는 화합물의 종류이다.

본원에 기술된 펩타이드인 엑센딘, 엑센딘 작용제 및 엑센딘 작용제 유사체는 예를 들어 Eng, et al., J. Biol. Chem. 265:20259 62, 1990; 및 Eng, et al., J. Biol. Chem. 267:7402 05, 1992에 기술된 바와 같은 펩타이드 정제법을 통해 제조될 수 있으며, 이 문헌들은 참고문헌으로서 본원에 삽입된다. 선택적으로, 엑센딘, 엑센딘 작용제 및 엑센딘 작용제 유사체는 예를 들어 Raufman, et al., J. Biol. Chem. 267:21432 37, 1992에 기술된 바와 같은 당업자에게 널리 공지된 방법에 의해 표준 고체상 펩타이드 합성 기술, 예를 들어 자동화 또는 반자동화된 펩타이드 합성기를 이용하여 제조될 수 있으며, 상기 문헌은 참고문헌으로써 본원에 삽입된다. 전형적으로, 이러한 기술을 이용하면, α-N-카바모일 보호된 아미노산 및 레진 상의 증대하는 펩타이드 사슬에 부착된 아미노산은 실온에서 디메틸포름아마이드와 같은 비활성 용매, 디사이클로헥실카보디이미드와 같은 결합제의 존재하에서 N-메틸피롤리돈 또는 메틸렌 클로라이드, 그리고 디이소프로필에틸아민과 같은 염기의 존재하에서 1-하이드록시벤조트리아졸에 결합한다. α-N-카바모일 보호 그룹은 트리플루오로아세틱산 또는 피페리딘과 같은 제제를 이용하여 제조된 펩타이드-레진으로부터 제거되고, 요구되는 N-보호된 아미노산과 결합 반응이 반복되어 펩타이드 사슬에 첨가된다. 적당한 N-보호 그룹은 당업계에 잘 공지되어 있으며, 예를 들면 t-부틸옥시카보닐(tBoc) 및 플루오레닐메톡시카보닐(Fmoc)이 있다.

펩타이드 합성기에 사용된 용매, 아미노산 유도체 및 4-메틸벤즈하이드릴-아민 레진은 Applied Biosystems 사(Foster City, USA)로부터 구입할 수 있다. 다음의 곁-사슬 보호된 아미노산은 Applied Biosystems 사로부터 구입할 수 있다: BSD-112344.1-Arg(Pmc), Boc-Thr(Bzl), Fmoc-Thr(t-Bu), Boc-Ser(Bzl), Fmoc-Ser(t-Bu), Boc-Tyr(BrZ), Fmoc-Tyr(t-Bu), Boc-Lys(Cl-Z), Fmoc-Lys(Boc), Boc-Glu(Bzl), Fmoc-Glu(t-Bu), Fmoc-His(Trt), Fmoc-Asn(Trt), 및 Fmoc-Gln(Trt). Boc-His(BOM)은 Applied Biosystems 사 또는 Bachem Inc. (Torrance, CA)로부터 구입할 수 있다. 아니졸(Anisole), 디메틸설파이드, 페놀, 에탄디티올 및 티오아니졸은 Aldrich Chemical Company (Milwaukee, WI)로부터 수득할 수 있다. Air Products 및 Chemicals (Allentown, PA)는 HF를 제공한다. 에틸 에테르, 아세틱산 및 메탄올은 Fisher Scientific (Pittsburgh, PA)로부터 구입할 수 있다.

고체상 펩타이드 합성은 NMP/HOBt (Option 1) 시스템을 이용하는 자동 펩타이드 합성기(Model 430A, Applied Biosystems Inc., Foster City, CA) 및 캐핑을 이용한 tBoc 또는 Fmoc chemistry (참조, ABI 430A 펩타이드 합성기, Version 1.3B에 대한 Applied Biosystem의 사용자 매뉴얼, July 1, 1988, section 6, pp. 49-70, Applied Biosystems, Inc., Foster City, CA)를 이용하여 수행될 수 있다. Boc-펩타이드-레진은 HF로 절단될 수 있다 (-50℃ 내지 0℃, 1시간). 펩타이드는 물과 아세틱산을 변화시키고, 여과물을 동결건조 시킴으로써 레진으로부터 추출될 수 있다. Fmoc-펩타이드 레진은 표준 방법에 따라 절단될 수 있다(Introduction to Cleavage Techniques, Applied Biosystems, Inc., 1990, pp. 6-12). 펩타이드는 Advanced Chem Tech Synthesizer (Model MPS 350, Louisville, Kentucky)를 이용하여 조립될 수 있다.

펩타이드는 Waters Delta Prep 3000 시스템을 사용하여 RP-HPLC (제조적 및 분석적)로 정제될 수 있다. C4, C8 또는 C18 제조 컬럼 (10 μ, 2.2 x 25 cm; Vydac, Hesperia, CA)은 펩타이드를 분리하는데 사용될 수 있으며, 정제도는 C4, C8 또는 C18 분석 컬럼(5 μ, 0.46 x 25 cm; Vydac)을 이용하여 측정될 수 있다. 용매 (A=0.1％ TFA/물 및 B=0.1％ TFA/CH₃CN)는 1.0 ml/분의 흐름속도에서 분석 컬럼으로, 그리고 15 ml/분의 속도에서 제조 컬럼으로 전달될 수 있다. 아미노산 분석은 Waters Pico Tag 시스템 상에서 수행되며 Maxima 프로그램을 이용하여 진행될 수 있다. 펩타이드는 증기-상 산 가수분해(115℃, 20-24시간)에 의해 가수분해될 수 있다. 가수분해물은 표준 방법에 의해 유도화되고 분석될 수 있다(Cohen, et al., The Pico Tag Method: A Manual of Advanced Techniques for Amino Acid Analysis, pp. 11-52, Millipore Corporation, Milford, MA (1989)). 빠른 원자 충격 분석법은 M-Scan, Incorporated (West Chester, PA)에 의해 수행될 수 있다. 질량 측정은 세슘 이오다이드 또는 세슘 이오다이드/글리세롤을 이용하여 수행될 수 있다. 비행시간 검출법을 이용한 플라즈마 흡착 이온화 분석은 Applied Biosystems Bio-Ion 20 질량 분광기 상에서 수행될 수 있다. 전자스프레이(Electrospray) 질량 분광법은 VG-Trio 기계 상에서 수행될 수 있다.

엑센딘, 엑센딘 작용제 및 엑센딘 작용제 유사체는 당업계에 공지된 방법을 이용하고, 재조합 DNA 기술을 이용하여 제조될 수 있는 펩타이드이다. 참고예, Sambrook et al., Molecular CLONING: A LABORATORY MANUAL, 2d Ed., Cold Spring Harbor (1989). 선택적으로, 이러한 화합물은 균질상 펩타이드 합성 방법에 의해 제조될 수 있다. 본 발명에 유용한 비-펩타이드 화합물은 당업계에 공지된 방법에 의해 제조될 수 잇다. 예를 들어, 포스페이트-포함 아미노산 및 이러한 아미노산을 포함하는 펩타이드는 당업계에 공지된 방법을 이용하여 제조될 수 있다. 참고예, Bartlett and Landen, Biorg. Chem. 14:356-377 (1986).

엑센딘, 엑센딘 작용제 및 엑센딘 작용제 유사체는 인간을 포함하는 환자에게 투여하기 위해 약제학적 조성물에 제형화될 수 있다. 이러한 약제학적 조성물은 바람직하게는 환자의 체중 감소, BMI 감소, 체조성 변화, 당뇨병 치료, 공복 혈중 글루코스 낮춤 또는 식후 혈중 글루코스를 감소시키기에 효과적인 양의 엑센딘, 엑센딘 작용제 및 엑센딘 작용제 유사체, 및 이의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함한다.

이러한 약제학적 조성물에 유용한 약제학적으로 허용되는 담체는 예를 드어 다음을 포함한다, 이온 교환제, 알루미나, 알루미늄 스테아레이트, 레시틴, 인간 혈청 알부민과 같은 혈청 단백질, 포스페이트와 같은 완충 물질, 글라이신, 소르빅산, 포타슘 소르베이트, 포화된 식물 지방산의 부분 글리세라이드 혼합물, 물, 염 또는 프로타민 설페이트와 같은 전해질, 디소듐 하이드로젠 포스페이트, 포타슘 하이드로젠 포스페이트, 소듐 클로라이드, 징크 염, 콜로이달 실리카, 마그네슘 트리실리케이트, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로즈계 물질, 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 카복시메틸셀룰로오즈, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블락 폴리머, 폴리에틸렌 글리콜 및 양모지(wool fat).

본원에 기술된 조성물은 비경구 투여, 경구 투여, 스프레이에 의한 흡입, 국소 투여, 직장내 투여, 비강내 투여, 볼 투여, 질 투여 또는 삽입된 보유물로 투여될 수 있다. 본원에 사용된 용어 "비경구"는 피하내, 정맥내, 근육내, 관절내, 윤활막내, 복장내, 경막내, 간질내, 환부내 및 두개내 주사 또는 주입 기술을 포함한다. 일 구현예에서, 상기 조성물은 느리게 분비, 지연 분비, 연장 분비 또는 오래 작용하는 제형을 주입 펌프 또는 피하내 주입하여 투여된다. 일 구현예에서, 피하내 주사는 하루에 한번; 2일, 3일, 4일, 5일 또는 6일에 한번; 일주일에 한번; 한달에 2번; 한달에 한번; 격달 또는 3달에 한번 투여된다.

엑센딘, 엑센딘 작용제 또는 엑센딘 작용제 유사체 모두는 산 또는 아미드 형태로 투여될 수 있다. 추가로, 엑센딘, 엑센딘 작용제 또는 엑센딘 작용제 유사체 모두는 다양한 무기 및 유기 산 및 염기와 함께 염을 형성할 수 있다. 이러한 염은 반드시 이에 한정되는 것은 아니지만 유기산 및 무기산, 예를 들어 HCl, HBr, H₂SO₄, H₃PO₄, 트리플루오로아세틱산, 아세틱산, 포믹산, 메탄설포닉산, 톨루엔설포닉산, 말레익산, 푸마릭산 및 캄포설포닉산으로 형성된 염을 포함한다. 염기로 형성된 염은 반드시 이에 한정되는 것은 아니지만 암모늄 염, 알칼리 금속 염, 예를 들어 소듐 및 포타슘 염, 및 알칼리 토염, 예를 들어 칼슘 및 마그네슘 염을 포함한다. 아세테이트, 하이드로클로라이드 및 트리플루오로아세테이트 염이 특정한 예이다. 이 염들은 자유 산 또는 염기 형태 산물을 용매 또는 미디움-여기서 상기 염은 불용성임- 내에서 또는 물과 같은 용매 내에서 적절한 염기 또는 산의 하나 이상의 등가물로 반응시키는 것과 같은 통상적인 방법에 의해 형성될 수 있으며, 이는 진공-건조 또는 동결-건조에 의해 또는 적당한 이온 교환 레진 상에서 남아있는 염의 이온을 다른 이온으로 교환함으로써 제거될 수 있다.

일 구현예에서 상기 경로의 투여는 최소 약 12시간 또는 최소 약 1일, 최소 약 2일, 최소 약 3일, 최소 약 4일, 최소 약 5일, 최소 약 6일 또는 최소 약 7일; 최소 약 1주, 최소 약 2주, 최소 약 3주, 최소 약 4주, 최소 약 5주 최소 약 6주, 최소 약 7주, 최소 약 8주, 최소 약 9주, 최소 약 10주, 최소 약 11주, 최소 약 12주, 최소 약 13주, 최소 약 14주, 최소 약 15주 또는 최소 약 16주; 또는 최소 약 5달, 최소 약 6달, 최소 약 7달, 최소 약 8달, 최소 약 9달, 최소 약 10달, 최소 약 11달 또는 최소 약 12달 동안 엑센딘, 엑센딘 작용제 또는 엑센딘 작용제 유사체의 평균 혈장 농도를 최소한 약 50 pg/ml 농도로 유지하는 결과를 초래한다. 다른 구현예에서, 상기 경로의 투여는 최소 약 12시간 또는 최소 약 1일, 최소 약 2일, 최소 약 3일, 최소 약 4일, 최소 약 5일, 최소 약 6일 또는 최소 약 7일; 최소 약 1주, 최소 약 2주, 최소 약 3주, 최소 약 4주, 최소 약 5주 최소 약 6주, 최소 약 7주, 최소 약 8주, 최소 약 9주, 최소 약 10주, 최소 약 11주, 최소 약 12주, 최소 약 13주, 최소 약 14주, 최소 약 15주 또는 최소 약 16주; 또는 최소 약 5달, 최소 약 6달, 최소 약 7달, 최소 약 8달, 최소 약 9달, 최소 약 10달, 최소 약 11달 또는 최소 약 12달 동안 엑센딘, 엑센딘 작용제 또는 엑센딘 작용제 유사체의 최소 혈장 농도를 최소한 약 50 pg/ml 농도로 유지하는 결과를 초래한다. 모든 경로의 투여는 엑센딘, 엑센딘 작용제 또는 엑센딘 작용제 유사체의 평균 혈장 농도를 최소한 약 65 pg/ml, 최소한 약 75 pg/ml, 최소한 약 85 pg/ml, 최소한 약 100 pg/ml, 최소한 약 150 pg/ml, 최소한 약 170 pg/ml, 최소한 약 175 pg/ml, 최소한 약 200 pg/ml, 최소한 약 225 pg/ml, 최소한 약 250 pg/ml, 최소한 약 300 pg/ml, 최소한 약 350 pg/ml, 최소한 약 400 pg/ml, 최소한 약 450 pg/ml, 최소한 약 500 pg/ml, 최소한 약 550 pg/ml 또는 최소한 약 600 pg/ml로 유지하는 결과를 초래할 만큼 오랫동안 투여하는 본 발명의 방법에 사용될 수 있다. 다른 구현예에서, 엑센딘, 엑센딘 작용제 또는 엑센딘 작용제 유사체의 평균 농도는 최소한 약 170 pg/ml 내지 600 pg/ml 또는 최소한 약 170 pg/ml 내지 350 pg/ml이다. 또 다른 구현예에서, 엑센딘, 엑센딘 작용제 또는 엑센딘 작용제 유사체의 평균 혈장 농도는 40 pmole/리터 이상, 50 pmole/리터 이상, 60 pmole/리터 이상, 70 pmole/리터 이상, 80 pmole/리터 이상, 90 pmole/리터 이상, 100 pmole/리터 이상, 110 pmole/리터 이상, 120 pmole/리터 이상, 130 pmole/리터 이상, 140 pmole/리터 이상, 또는 150 pmole/리터 이상이다. 또 다른 구현예에서, 엑센딘, 엑센딘 작용제 또는 엑센딘 작용제 유사체의 평균 혈장 농도는 40 pmole/리터 내지 150 pmole/리터 또는 40 pmole/리터 내지 80 pmole/리터이다. 일 구현예에서, 엑센딘, 엑센딘 작용제, 또는 엑센딘 작용제 유사체는 엑센딘-4이다. 다른 구현예에서, 엑센딘, 엑센딘 작용제 또는 엑센딘 작용제 유사체의 농도는 엑센딘, 엑센딘 작용제 또는 엑센딘 작용제 유사체가 생물학적 또는 치료학적 효과, 즉, 체중 감소, 글루코스 감소, 체조성 변화 등의 효과를 유발하는 농도이며, 엑센딘-4의 농도와 동일하다. 이들 평균 농도는 최소 약 12시간 또는 최소 약 1일, 최소 약 2일, 최소 약 3일, 최소 약 4일, 최소 약 5일, 최소 약 6일 또는 최소 약 7일; 최소 약 1주, 최소 약 2주, 최소 약 3주, 최소 약 4주, 최소 약 5주 최소 약 6주, 최소 약 7주, 최소 약 8주, 최소 약 9주, 최소 약 10주, 최소 약 11주, 최소 약 12주, 최소 약 13주, 최소 약 14주, 최소 약 15주 또는 최소 약 16주; 또는 최소 약 5달, 최소 약 6달, 최소 약 7달, 최소 약 8달, 최소 약 9달, 최소 약 10달, 최소 약 11달 또는 최소 약 12달 동안 유지된다. 또 다른 구현예에서, 상기 경로의 투여는 엑센딘, 엑센딘 작용제 또는 엑센딘 작용제 유사체의 지연되는 최소 혈장 농도를 65 pg/ml 이상, 75 pg/ml 이상, 85 pg/ml 이상, 100 pg/ml 이상, 150 pg/ml 이상, 170 pg/ml 이상, 175 pg/ml 이상, 200 pg/ml 이상, 225 pg/ml 이상, 250 pg/ml 이상, 300 pg/ml 이상, 350 pg/ml 이상, 400 pg/ml 이상, 450 pg/ml 이상, 500 pg/ml 이상, 550 pg/ml 이상 또는 600 pg/ml 이상으로 유지하는 결과를 초래한다. 또 다른 구현예에서, 엑센딘, 엑센딘 작용제 또는 엑센딘 작용제 유사체의 최소 농도는 최소한 약 170 pg/ml 내지 600 pg/ml 또는 최소한 약 170 pg/ml 내지 350 pg/ml이다. 또 다른 구현예에서, 엑센딘, 엑센딘 작용제 또는 엑센딘 작용제 유사체의 최소 혈장 농도는 40 pmole/리터 이상, 50 pmole/리터 이상, 60 pmole/리터 이상, 70 pmole/리터 이상, 80 pmole/리터 이상, 90 pmole/리터 이상, 100 pmole/리터 이상, 110 pmole/리터 이상, 120 pmole/리터 이상, 130 pmole/리터 이상, 140 pmole/리터 이상, 또는 150 pmole/리터 이상이다. 또 다른 구현예에서, 엑센딘, 엑센딘 작용제 또는 엑센딘 작용제 유사체의 최소 혈장 농도는 40 pmole/리터 내지 150 pmole/리터 또는 40 pmole/리터 내지 80 pmole/리터이다. 일 구현예에서, 엑센딘, 엑센딘 작용제, 또는 엑센딘 작용제 유사체는 엑센딘-4이다. 다른 구현예에서, 엑센딘, 엑센딘 작용제 또는 엑센딘 작용제 유사체의 농도는 엑센딘, 엑센딘 작용제 또는 엑센딘 작용제 유사체가 생물학적 또는 치료학적 효과, 즉, 체중 감소, 글루코스 감소, 체조성 변화 등의 효과를 유발하는 농도이며, 엑센딘-4의 농도와 동일하다. 이들 최소 농도는 최소 약 12시간 또는 최소 약 1일, 최소 약 2일, 최소 약 3일, 최소 약 4일, 최소 약 5일, 최소 약 6일 또는 최소 약 7일; 최소 약 1주, 최소 약 2주, 최소 약 3주, 최소 약 4주, 최소 약 5주 최소 약 6주, 최소 약 7주, 최소 약 8주, 최소 약 9주, 최소 약 10주, 최소 약 11주, 최소 약 12주, 최소 약 13주, 최소 약 14주, 최소 약 15주 또는 최소 약 16주; 또는 최소 약 5달, 최소 약 6달, 최소 약 7달, 최소 약 8달, 최소 약 9달, 최소 약 10달, 최소 약 11달 또는 최소 약 12달 동안 유지된다. 엑센딘 또는 엑센딘 작용제의 혈장 농도는 당업자가 이용가능한 모든 방법을 사용하여 측정될 수 있다.

평균 농도는 관심기간 전체 동안 또는 관심기간의 일부 동안 측정될 수 있다. 예를 들어, 반드시 이에 한정되는 것은 아니지만, 일주일, 한달, 3달, 6달 또는 1년 동안 엑센딘, 엑센딘 작용제 또는 엑센딘 작용제 유사체의 매일의 평균 농도; 한달, 3달, 6달, 9달 또는 1년 동안의 매주의 평균 농도; 또는 6달, 9달 또는 1년 동안의 매달의 평균 농도가 측정될 수 있다. 평균 농도가 평균값 이상 또는 이하의 각각의 측정값을 포함할 것으로 인식되어야 한다. 따라서 희망하는 기간 동안의 평균 값 만큼의 희망하는 최소 평균 이하일 수 있는 모든 정해진 농도의 측정값은 필수의 최소값 또는 그 이상이다. 농도에 대한 참조로서 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "평균 또는 최소"는 선택적인 것으로 일컫어지며 평균 농도 또는 최소 농도 중의 하나로 읽혀질 수 있다.

본 발명의 조성물의 멸균된 주사 제형은 수용성 또는 유성의 현탁액일 수 있다. 이러한 현탁액은 적합한 분산제 또는 흡수제 및 현탁제를 이용하여, 당업계에 공지된 기술에 따라 제형화될 수 있다. 또한, 멸균된 주사 제제는 비독성의 비경구투여 가능한 희석제 또는 용매에 들어있는 멸균의 주사가능한 용액 또는 현탁제, 예를 들면 1,3-부탄디올에 들어있는 용액이 될 수 있다. 사용될 수 있는 적합한 매개체 및 용매 중에는 물, 링거용액 및 등장 소듐 클로라이드 용액이 있다. 추가로, 멸균의 불휘발성유는 통상적으로 용매 또는 현탁 미디움으로써 사용될 수 있다. 이러한 목적으로, 모든 자극성이 적은 불휘발성유는 합성의 모노- 또는 디-글리세라이드를 포함할 수 있다. 올레익산과 같은 지방산 및 이의 글리세라이드 유도체는 주사가능 제형에서 유용하며, 올리브 오일 또는 캐스터 오일, 특히 이들의 폴리옥시에틸레이트화된 버전과 같은 천연의 약제학적으로-허용가능한 오일로서 유용하다. 또한, 이러한 오일 용액 또는 현탁액은 장쇄의 알코올 희석제 또는 카복시메틸 셀룰로오즈와 같은 분산제 또는 에멀션과 현탁액을 포함하는 약제학적으로 허용가능한 투여 형태의 제형에서 공통적으로 사용되는 유사한 분산제를 포함할 수 있다. TWEENs, Spans 및 다른 에멀션화제와 같은 공통적으로 사용되는 계면활성제 또는 약제학적으로 허용가능한 고체, 액체 또는 다른 투여 형태의 제조에 공통적으로 사용되는 생물학적이용가능성 인핸서도 제형의 목적으로 사용될 수 있다.

비경구 제제는 유지되는 투여량에 따라 단일 환 투여량, 주입 또는 로딩 환 투여량일 수 있다. 이들 조성물은 본원에 기술된 모든 투여량 스케줄에 따라 투여될 수 있다.

본 발명의 약제학적 조성물은 캡슐, 정제, 액상 현탁액 또는 용액을 포함하는 모든 경구투여 가능한 용량으로 경구로 투여될 수 있다. 경구로 사용하기 위한 정제의 경우, 통상적으로 사용되는 담체는 락토오즈 및 옥수수 당을 포함한다. 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제도 첨가될 수 있다. 캡슐 형태로 경구 투여하기 위해서, 유용한 희석제는 락토오스 및 건조 옥수수 당을 포함한다. 경구로 사용하기 위해 액상 현탁액이 필요한 경우 활성 성분은 유화제 및 현탁제로 혼합된다. 만약 필요하다면, 감미제, 향료 또는 색소도 포함될 수 있다.

선택적으로, 본 발명의 약제학적 조성물은 직장내로 투여하기 위해 좌약의 형태로 투여될 수 있다. 이는 실온에서는 고체이지만 직장의 온도에서는 액체가 되어 직장 내에서 녹아 약물을 방출하는 적당한 비-지극성 부형제로 제제를 혼합하여 제조될 수 있다. 이러한 물질은 코코아 버터, 비즈왁스 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.

본 발명의 약제학적 조성물은 국소로도 투여될 수 있다. 국소 적용은 직장 좌약 제제(상기 참조) 또는 적당한 관장 제제에서 효과를 줄 수 있다. 국소 경피 패치도 사용될 수 있다.

국소 적용을 위해, 약제학적 조성물은 하나 이상의 담체에 현탁되거나 용해되어 있는 활성 성분을 포함하는 적당한 연고 형태로 제형화될 수 있다. 본 발명의 화합물을 포함하는 국소 투여를 위한 담체는 미네랄 오일, 액상 페트로라튬, 화이트 페트로라튬, 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌, 폴리옥시프로필렌 화합물, 유화 왁스 및 물을 포함한다. 선택적으로, 약제학적 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체에 현탁되나 용해되어 있는 활성 성분을 포함하는 적당한 로션 또는 크림 형태로 제형화될 수 있다. 적당한 담체는, 반드시 이에 한정되는 것은 아니지만 미네랄 오일, 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리솔베이트 60, 세틸 에스테르 왁스, 세테아릴 알코올, 2-옥틸도데카놀, 벤질 알코올 및 물을 포함한다.

눈에 사용하기 위해, 약제학적 조성물은 등장의, pH-적정된 멸균 식염수 또는 바람직하게는 벤질알코늄 클로라이드와 같은 보존제가 포함되거나 포함되지 않은 등장의, pH-적정된 멸균 식염수에 들어 있는 미세화 현탁액으로서 제형화될 수 있다. 선택적으로는, 눈에 사용하기 위해 약제학적 조성물은 페트로라튬과 같은 연고 형태로 제형화 될 수 있다.

본 발명의 약제학적 조성물은 비강내 에어로졸 또는 흡입으로 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 약제학적 제제 분야에 공지된 기술에 따라 제조되며, 벤질 알코올 또는 적당한 보존제, 생물학적 이용가능성을 향상시키기 위한 흡수 촉진제, 클로오로카본 및/또는 다른 통상적인 용해제 또는 분산제를 포함하는 식염수 용액으로 제조될 수 있다.

단일 투여량 형태를 제조하기 위한 담체와 혼합될 수 있는 엑센딘, 엑센딘 작용제 또는 엑센딘 작용제 유사체의 양은 치료되어야 하는 숙주 및 투여 방법에 따라 달라질 것이다. 상기 조성물이 제형화되면, 엑센딘, 엑센딘 작용제 또는 엑센딘 작용제 유사체가 0.1-1000 pmole/kg 체중/분의 투여량으로 이 조성물을 받는 환자에 투여된다. 본 발명의 일 구현예에서, 상기 투여량은 1-10 pmole/kg 체중/분(주입으로 투여될 때)이다. 일 구현예에서, 상기 투여량은 정맥내로 주입될 때 0.5-2.0 pmole/kg 체중/분이다. 상기 조성물은 단일 용량, 복합 용량으로 투여되거나, 또는 확정된 기간 동안 투여될 수 있다. 일 구현예에서, 상기 투여량은 엑센딘, 엑센딘 작용제 또는 엑센딘 작용제 유사체, 예를 들어 엑센딘-4를 약 5％ 포함하는 장시간 작용하는 제제 약 0.8 mg이다. 다른 구현예에서, 상기 투여량은 엑센딘, 엑센딘 작용제 또는 엑센딘 작용제 유사체, 예를 들어 엑센딘-4를 약 5％ 포함하는 장시간 작용하는 제제 약 2.0 mg이다. 추가 구현예에서, 상기 투여량은 엑센딘, 엑센딘 작용제 또는 엑센딘 작용제 유사체, 예를 들어 엑센딘-4를 약 5 포함하는 장시간 작용하는 제제 약 1.0 mg, 약 1.25 mg, 약 1.5 mg, 약 1.75 mg, 약 2.25 mg,약 2.5 mg, 약 2.75 mg, 약 3.0 mg, 약 3.25 mg, 약 3.5 mg, 약 3.75 mg, 약 4.0 mg, 약 4.25 mg, 약 4.5 mg, 약 4.75 mg 또는 약 5.0 mg이다. 정확한 투여량은 각각의 제제에 들어있는 담체 및/또는 부형제의 양과 엑센딘의 퍼센트에 따라 달라질 수 있는 것으로 인식될 것이다. 본원에 기술된 엑센딘, 엑센딘 작용제 또는 엑센딘 작용제 유사체의 바람직한 혈장 농도를 얻기 위한 이러한 조절은 당업자의 기술 범위 내에서 가능하다. 투여량 및 방법의 모든 조합이, 엑센딘, 엑센딘 작용제 또는 엑센딘 작용제 유사체의 치료학적으로 효과적인 레벨만큼 바람직한 투여 방법과 결합한 투여량으로 이용되어야 하는 점을 인식해야 한다.

일 구현예에서, 엑센딘, 엑센딘 작용제 또는 이의 유사체는 과체중, 비만, 당뇨병 또는 이들이 혼합된 것으로 확인된 환자에게 투여된다. 다른 구현예에서, 엑센딘, 엑센딘 작용제 또는 이의 유사체는 최소한 하루에 한번, 일주일에 한번 주사하거나, 펌프를 통해 연속적으로 주입함으로써 투여된다. 또 다른 구현예에서, 엑센딘, 엑센딘 작용제 또는 엑센딘 작용제 유사체는 하루, 일주일 또는 한달의 기간 동안 피하 축적부위로부터 투여하기 위해 제형화된다.

다른 구현예에서, 엑센딘, 엑센딘 작용제 또는 엑센딘 작용제 유사체는 지연된 분비 또는 장시간 작용하는 제제로 제형화된다. 일 구현예에서, 지연된 분비 제제는 생적합성 폴리머, 엑센딘, 엑센딘 작용제 또는 엑센딘 작용제 유사체 및 당을 포함한다. 제제의 예는 다음에 기술되어 있다, 2001년 8월 31일에 출원된 미합중국 특허출원 제 09/942,631호(현재는 미합중국 특허 제6,824,822호) 및 2005년 12월 21일에 출원된 관련 특허 제11/312,371호; 2002년 10월 17일에 출원된, 미합중국 우선권 특허출원 제60/49,388호 및 2003년 10월 17일에 출원된 관련 미합중국 특허출원 제10/688,786호 및 제10/688,059호; 2006년 1월 9일에 출원된 미합중국 우선권 특허출원 제60/757,258호; 2004년 4월 15일에 출원된 미합중국 우선권 특허출원 제60/563,245호 및 2005년 4월 13일에 출원된 이와 관련된 미합중국 특허출원 제11/104,877호; 및 2005년 4월 15일에 출원된 미합중국 특허출원 제11/107,550호, 이 특허들은 참고문헌으로써 전체가 본원에 삽입된다. 이러한 제제는 하루에 1번, 2일, 3일, 4일, 5일 또는 6일에 한번; 일주일에 한번, 2주일에 한번 또는 3주에 한번; 또는 한달에 한번, 두달에 한번 또는 3달에 한번, 피하 주입으로 투여될 수 있다.

유지되는 분비 조성물은 상분리 과정에 의해 제조될 수 있다. 1kg 배치 사이즈에 대해 엑센딘, 엑센딘 작용제 또는 엑센딘 작용제 유사체 및 수크로즈를 포함하는 미세 입자를 포함하는, 유지되는 분비 또는 장시간 작용하는 제제를 제조하기 위한 일반적인 방법은 하기에 기술되어 있다.

수중유형(water-in-oil) 에멸션은 호모게나이저의 도움으로 형성된다. 적당한 호모게나이저는 인-라인 Megatron 호모게나이저 MT-V 3-65 F/FF/FF, Kinematica AG, Switerland를 포함한다. 에멀션의 수상은 엑센딘, 엑센딘 작용제 또는 엑센딘 작용제 유사체, 예를 들어 엑센딘-4와 수크로즈와 같은 부형제를 물에 용해시킴으로써 제조될 수 있다. 제조된 용액 내의 엑센딘의 농도는 약 50 mg/g 내지 약 100 mg/g일 수 있다. 예를 들어, 약물이 엑센딘-4인 경우, 용액 내의 약물의 농도는 물 600 g 당 약 30 g 내지 약 60 g이 될 수 있다. 특정 구현예에서, 50 g의 엑센딘-4와 20 g의 수크로즈는 관주(irrigation, WFI) 동안 600 g의 물에 용해된다. 상기에 나열된 특정량은 사용된 엑센딘-4의 롯트에 대해 특이적인 펩타이드 함량 농도를 상쇄하기 위해 적정하지 않는 극소량의 로드를 나타낸다. 에멀션의 유상은 PLGA 폴리머(예, 정제된 50:50 DL4A PLGA(Alkermes, Inc.) 930 g)를 메틸렌 클로라이드(14.6 kg 또는 6％ w/w)에 용해시킴으로써 제조된다.

그리고 난 뒤, 약 3분 동안 오버헤드 믹서를 이용하여 수상을 유상에 첨가함으로써 거친 에멀션을 형성한다. 그리고 난 뒤, 상기 거친 에멀션은 3번의 불연속된 기간 동안 실온에서 약 21300 rpm에서 균질화된다. 그 결과로서 1 마이크론 미만의 내부(inner) 에멀션 입자 사이즈가 형성된다. 내부 에멀션 형성은 모든 적당한 수단을 이용하여 실현될 수 있는 것으로 이해된다. 에멀션 형성을 위한 적당한 방법은 상기에 기술된 바와 같은 균질화 및 소니케이션을 포함하며, 반드시 이에 한정되는 것은 아니다.

그리고 난 뒤, 액적형성 단계는 약 5분 이하의 시간 동안 실리콘 오일(21.8 kg의 디메치콘, NF, 350 cs)을 내부 에멀션에 첨가함으로써 수행된다. 실리콘 오일 대 메틸렌 클로라이드는 1.5:1의 비율과 동등하다. 폴리머 용액 분배로부터의 메틸렌 클로라이드를 실리콘 오일로 첨가하고, 엑센딘을 포함하는 수상 주변에 폴리머를 첨전시키기 시작하면 마이크로인캡슐화가 진행된다. 따라서, 형성된 배아 미세구(microsphere)는 부드러우며, 경화 단계를 필요로 한다. 종종, 배아 미세구는 짧은 시간 동안, 예를 들어 미세구 경화 단계를 수행하기 전 1분 미만 또는 약 1분 내지 5분 동안 정치되도록 놓아둔다.

배아 미세구는 곧바로 헵탄/에탄올 용매 혼합물로 옮겨진다. 필요로 하는 헵탄/에탄올 혼합물의 부피는 미세구 배치 크기를 기준으로 하여 측정될 수 있으며, 전형적으로는 헵탄/에탄올 용매 대 메틸렌 클로라이드는 16:1의 비율이다. 예를 들어, 약 210 kg 헵탄 및 23 kg 에탄올을 3℃에서 냉각시키며, 교반 탱크가 사용될 수 있다. 이 용매 혼합물은 미세구로부터 추가된 메틸렌 클로라이드를 추출함으로써, 미세구를 경화시킨다. 이러한 경화 단계는 냉각 단계인 것이 바람직할 수 있다. 3℃에서 1시간 동안 냉각되고 난 뒤, 상기 용매 혼합물을 디캔트(decant)시키며, 새로운 헵탄(13kg)을 3℃에서 첨가하여 1시간 동안 놓아둔 뒤, 미세구 표면에 남겨진 실리콘 오일, 에탄올 및 메틸렌 클로라이드를 헹구어내거나, 수득 단계로 직접 펌프시킨다.

냉각 또는 디캔트/세척 단계의 마지막에, 미세구를 옮겨서 예를 들어 12"Sweco Pharmasep Filter/Dryer Model PH12Y6 상에서 수득한다. 실시예에서, 상기 여과기/건조기는 25 마이크론 멀티레이어 수득 스크린을 이용하며, 이는 여과 및 건조 동안 스크린을 진동시키는 모니터에 연결되어 있다. 헵탄을 이용한 최종 세척(3℃에서 6kg)은 최대의 라인 전달을 할 수 있는 모든 과량의 실리콘 오일을 제거할 수 있게 한다. 그리고 난 뒤, 상기 미세구는 예를 들어 3℃에서 3 내지 10시간(즉, 6시간) 동안 속도가 조절되는 질소 가스를 일정하게 제거하거나 하지 않는 압력하에서 건조되고; 41℃에서 3 내지 10시간(즉 6시간) 램핑되며; 41℃에서 오랜 시간 동안(즉 80-90시간) 유지된다.

건조단계를 완전히 수행하고 난 뒤, 상기 미세구는 수득 용기로 배출되고, 150 μm 체를 통해 걸러진뒤, 충진될 때까지 -20℃에서 보관된다.

엑센딘, 엑센딘 작용제 또는 엑센딘 작용제 유사체 및 수크로즈를 함유하는 미세입자를 포함하는 분비가 지속되거나 오랫동안 작용하는 제제를 제조하기 위한 일반적인 방법은 다음과 같다:

수중유 에멀션은 소니케이터의 도움으로 제조된다. 적당한 소니케이터는 CV33 프로브 헤드 모델이 장착된 Vibracell VCX 750, Sonics and Materials Inc., Newtown, CT를 포함한다. 상기 에멀션의 수상은 엑센딘, 예를 들어 엑센딘-4 및 수크로즈와 같은 부형제를 물에 용해시킴으로써 제조된다. 제조된 용액 내의 약물의 농도는 약 50 mg/ml 내지 약 100 mg/ml일 수 있다. 예를 들어, 약물이 엑세딘-4이면, 용액내의 약물의 농도는 물 65.5 g 당 약 3.28 g 내지 약 6.55 g일 수 있다. 특정 구현예에서, 5.46 g의 엑센딘-4 및 2.18 g의 수크로즈는 관주(irrigation) 또는 WFI 동안 65.5 g의 물에 용해된다. 상기에 나열된 특정량은 성분을 멸균 필터하는 동안 소실분을 상쇄하기 위해 목표로 하는 로드에 대한 4％ 초과분을 나타낸다. 에멀션의 유상은 PLGA 폴리머(예, 정제된 50:50 DL4A PLGA(Alkermes, Inc.) 97.7 g)를 메틸렌 클로라이드(1539 g 또는 6％ w/v)에 용해시킴으로써 제조된다.

그리고 난 뒤, 실온에서 100％ 진폭으로 소니케이션하면서, 약 3분 이상 동안 수상을 유상에 첨가한다. 수크로즈/엑센딘-4를 포함하는 수상은 액적형성 반응기로 충진된다. 그리고 난 뒤, 상기 반응기는 1400 내지 1600 rpm에서 교반하고, 100％ 진폭으로 2분 동안 더 소니케이션하며, 그리고 난뒤 30초 동안 놓아두고, 1분 동안 더 소니케이션한다. 이렇게 제조된 내부 에멀션의 입자 크기는 0.5 마이크론 미만이다. 내부 에멀션 형성은 모든 적당한 수단을 이용하여 실현될 수 있는 것으로 이해된다. 에멀션 형성을 위한 적당한 방법은 상기에 기술된 바와 같은 소니케이션 및 균질화를 포함하며, 반드시 이에 한정되는 것은 아니다.

그리고 난 뒤, 액적형성 단계는 약 5분 이하의 시간 동안 실리콘 오일(2294 g의 디메치콘, NF, 350 cs)을 내부 에멀션에 첨가함으로써 수행된다. 실리콘 오일 대 메틸렌 클로라이드는 1.5:1의 비율과 동등하다. 폴리머 용액 분배로부터의 메틸렌 클로라이드를 실리콘 오일로 첨가하고, 엑센딘을 포함하는 수상 주변에 폴리머를 첨전시키기 시작하면 마이크로인캡슐화가 진행된다. 따라서, 형성된 배아 미세구(microsphere)는 부드러우며, 경화 단계를 필요로 한다. 종종, 배아 미세구는 짧은 시간 동안, 예를 들어 미세구 경화 단계를 수행하기 전 1분 미만 또는 약 1분 내지 5분 동안 정치되도록 놓아둔다.

배아 미세구는 곧바로 헵탄/에탄올 용매 혼합물로 옮겨진다. 필요로 하는 헵탄/에탄올 혼합물의 부피는 미세구 배치 크기를 기준으로 하여 측정될 수 있다. 본 실시예에서는, 약 22 kg 헵탄 및 2448 g 에탄올을 3℃에서 냉각시키며, 교반 탱크(350 내지 450 rpm)가 사용된다. 이 용매 혼합물은 미세구로부터 추가된 메틸렌 클로라이드를 추출함으로써, 미세구를 경화시킨다. 이러한 경화 단계는 냉각 단계인 것이 바람직할 수 있다. 3℃에서 1시간 동안 냉각되고 난 뒤, 상기 용매 혼합물을 디캔트(decant)시키며, 새로운 헵탄(13 kg)을 3℃에서 첨가하여 1시간 동안 놓아둔 뒤, 미세구 표면에 남겨진 실리콘 오일, 에탄올 및 메틸렌 클로라이드를 헹구어낸다.

세척 단계의 마지막에, 미세구를 옮겨서 예를 들어 6" 직경의, 20 마이크론 멀티레이어 스크린이 들어있는 콘 모양의 건조챔버-데드-엔드 여과기로 작동함- 상에서 수득한다. 헵탄을 이용한 최종 세척(4℃에서 6 kg)은 최대의 라인 전달을 할 수 있도록 수행된다. 그리고 난 뒤, 상기 미세구는 예를 들어 3℃에서 18시간; 25℃에서 24시간; 35℃에서 6시간; 및 38℃에서 42시간의 스케쥴에 따라 속도가 조절되는 일정한 질소 가스 제거를 통해 건조된다.

건조단계를 완전히 수행하고 난 뒤, 상기 미세구는 건조 콘이 부착된테플론/스테인리스 스틸 멸균된 수득 용기로 배출된다. 상기 수득 용기를 밀봉하고, 건조 콘으로부터 제거하며, 충진될 때까지 -20±5℃에서 보관된다. 세척하기 위해 분해하는 동안 콘 내부에 남아있는 물질은 약물 함량 분석을 위해 수집된다.

상기에 기술된 일반적인 방법에 사용하기에 적합한 특정 PLG 폴리머의 비제한적인 예는 다음에 나열된다. 나열된 폴리머는 Lakeshore Biomaterials of Birmingham, Alabama, or Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG, Germany로부터 수득할수 있지만, 모든 다른 물질도 이용가능하며, 다음에 나열된 바와 같다:

폴리머 2A: Poly(lactide-co-glycolide); 50:50의 락티드:글리코리드 비율; 12.3 kD Mol. Wt.; IV=0.15 (dL/g).

폴리머 4A: Poly(lactide-co-glycolide); 50:50 락티드:글리코리드 비율; Mol. Wt. 45-64 kD; IV=0.45-0.47 (dL/g).

당업계(참고예, 폴리(α-하이드록시 에스테르)에 의한 펩타이드 아실화, Lucke et al., Pharmaceutical Research, Vol. 19, No. 2, p. 175-181, February 2002)에 공지된 바와 같이, PLG 매트릭스에 결합된 단백질 및 펩타이드는 PLG의 분해 산물 또는 폴리머 제조 후에 남겨진 불순물과 반응한 결과로서 바람직하지 않게 변형될 수 있다(예, 분해 또는 화학적 변형). 따라서, 본원에 개시된 미세입자 제제를 제조하기 위해 사용된 PLG 폴리머는 분비가 지속되는 조성물을 제조하기 전에 당업계에 공지된 정제 방법을 이용하여 정제될 수 있다.

모든 개별 환자를 위한 특정 투여량과 치료법은 특정 엑센딘 또는 엑센딘 작용제 또는 이의 유사체, 환자의 나이, 체중, 건강상태, 성별, 식사법, 투여 시간, 방출 속도, 약물의 조합 및 치료되어야 하는 각 질병의 심각성을 포함하는 다양한 인자에 따를 것이다. 의학적 도움을 주는 사람에 의한 이러한 인자의 판단은 당업계의 통상적인 기술 범위 내이다. 엑센딘 또는 엑센딘 작용제 또는 이의 유사체의 양은 치료되어야 하는 각 환자, 투여 경로, 제제의 형태, 사용되는 화합물의 특성, 질병의 심각도 및 원하는 효과에 따라 다를 것이다. 엑센딘 또는 엑센딘 작용제 또는 이의 유사체의 양은 당업계에 공지된 약제학적 및 약동학적 이론에 의해 결정될 수 있다.

본원에 개시된 발명을 보다 잘 이해하기 위해, 하기 실시예가 제시된다. 이들 실시예는 단지 예시의 목적일 뿐, 본 발명이 이것에만 제한되는 것은 아니다.

엑세네티드(exenatide)의 장시간 작용 분비(long-acting release, LAR) 제형의 약동학은 타입 2 당뇨병에 걸린 환자에서, 무작위로, 더블-블라인드, 위약 조절하여, 멀티센터 연구로 측정하였다. 타입 2 당뇨병을 가진 45명으로 구성된 피험자에게는 스크리닝하기 전에 최소한 3달 동안 메트포민(metformin)을 안정적으로 섭생하여 치료하거나 또는 식단 변형을 이용하여 조절하고, 운동을 시켰다. 남성 또는 여성 실험군은 18 내지 75세로, 스크리닝시의 체질량 지수(BMI)가 25 kg/m² 내지 45 kg/m²이고, HbA_1c는 7.1％ 내지 11.0％였다. 이 실험은 장시간 작용하여 분 비하는 엑세네티드 제제를 1주일에 한번 15주 동안 피하내(SC) 주사로 투여하였다. 또한 이 실험은 이러한 투여가 환자의 체중 및 공복과 식후 글루코스 농도에 미치는 영향을 증명하기 위해 수행하였다. 피험자는 조기발견(lead-in) 기간 이전에 1:1:2:2 비율(A₁:A₂:B:C [표 3])로 각 치료 그룹을 무작위로 배치하였다. 이중-블라인드 조기발견 기간인 3일 동안, 피험자는 아침과 저녁 식사하기 전 15분 이내에, 5 ㎍의 엑세네티드(그룹 B 및 C) 또는 동일 부피의 위약(그룹 A₁ 및 A₂)을 SC, BID로 자가 투여하였다. 이 3일의 조기발견 기간은 피험자가 엑세네티드에 대한 급성 민감성을 나타내는지 결정하기 위해 엑세나티디 LAR를 투여하기 전에 피험자에게 노출되도록 디자인되었다.

3일의 조기발견 기간 동안, 피험자에게 상담하러 방문하기 전 저녁에 최소한 8시간 동안 금식(물을 제외하고는 음식 또는 음료를 먹지 않음)을 하도록 지시하였다. 조기발견 투약(엑세네티드[엑센딘-4] 5 ㎍ 또는 위약)은 아침과 저녁 식사하기 전 15분 이내에, SC, BID로 투여하였다. 만약 식사를 거르면, 조기발견 투약을 투여한 뒤 15분 뒤에 스낵을 먹게 하였다. 투여는 6시간 마다 개별적으로 하였다. 피험자는 5 ㎍의 엑세네티드를 피하로 투여받거나, 동 부피의 위약을 하루에 2번 투여받았다(BID). 본 실험에 사용된 엑센나티드 주사(엑세네티드 BID)는 소듐 아세테이트 버퍼, pH 4.5에 녹아있는 엑세네티드(엑센딘-4), 등장-삼투압 변형제로서 4.3％ 만니톨 및 보존제로서 0.22％ 메타크레아졸을 포함하는 SC 주사제용으로서 투명하고, 색이 없으며, 멸균된 보존된 용액이다. 엑세네티드 주사 농도는 0.25 mg/ml의 엑센딘-4이다. 위약 주사는 활성 성분(엑센딘-4)가 빠지는 것을 제외하고는 엑세네티드 주사 제제와 동일하다.

15주의 치료 기간 동안, 피험자에게 투여량 당 0.8 mg 또는 2.0 mg의 엑세네티드 LAR 또는 동일 투여량의 위약 LAR을 매주 피하 주사하였다. 이 피험자들은 안전성 및 약동학적 확인을 위해 처치 기간 후 12주 동안 모니터하였다.

엑세네티드 LAR은 엑세네티드를 7 내지 91일 동안의 기간 동안 분비하도록 제공하기 위해 지연-분비되는 제형의 엑세네티드(엑센딘-4)로 디자인되었다. 본 실험에 사용된 엑세네티드 LAR은 w/w 기준으로, 5％ 엑세네티드, 2％ 수크로즈 및 93％ MEDISORB® 50:50 폴리 D,L-락틱 코-글리콜릭산을 포함한다. 흰색 내지 회색이 도는 흰색 건조 분말(2.0 mg의 엑세네티드 LAR 미세구)을 포함하는 용기는 실험 장소에서 ≤-20±5℃로 유지되는 온도로 냉동고에서 냉동 보관하였다. 위약 LAR은 활성 성분(엑세네티드)이 0.5％ 암모늄 설페이트로 대체되는 것을 제외하고는 엑세네티드 LAR의 활성 제형과 동일하다.

피험자들은 체중, 생체 신호(혈압, 심장 박동, 호흡 속도 및 체온을 포함), 소변분석 및 부작용에 대해 매주 모니터되어싸. 추가로, 엑세딘 및 글루코스의 혈장 농도를 측정하기 위해 혈액을 수득하였다. HbA_1c는 3주에 한번 측정하였다. 체질량 짓는 모노그램을 사용하여 계산하였다.

7-포인트 자가 모니터 혈중 글루코스(SMBG) 측정은 -7일 내지 -3일 사이, 및 14주 내지 15주 사이 3일 동안 실시하였다. 각각의 7-포인트 SMBG 프로파일은 매일의 3번의 식사 동아 식전에 얻은 3번의 글루코스 측정값(식사전 15분 이내) 및 식후에 얻은 3번의 글루코스 측정값(식후 1.5 내지 2시간)을 가진 하루의 값을 포함한다. 7번의 측정값은 0300h에 얻었다.

혈장 엑세네티드는 확인된 효소-면역 측정법(ELISA)(Fineman et al., Diabetes Care, 26:2370-2377, 2003) at LINCO Diagnostic Services, Inc (St. Charles, Missouri)으로 정량하였다. 글리코실화된 헤모글로빈은 고압액체크로마토그래피(Davis et al., Diabetes, 27:102-107, 1978; Cole et al., Metabolism, 27:289-301, 1978)를 이용한 by Quintiles Laboratories (Smyrna, GA)로 정량하였다. 항-엑세네티드 항체는 상기에 기술된 것(Fineman et al., Diabetes Care, 26:2370-2377, 2003)과 동일한 방법으로 LINCO Diagnostic Service로 측정하였다.

36명의 피험자의 샘플 사이즈는 0.8 및 2.0 mg 엑세네티드 LAR 각각에 대한 안정 상태에서의 평균 엑세네티드 농도에 대해 약 65 내지 115 pg/ml 및 170 내지 290 pg/ml의 95％ 신뢰도 구간을 제공하는 것으로 예측되었다. 무작위 피험자를 포함하는 치료하기 위한 목적의(ITT) 집단은 최소한 한번의 조기발견 투약을 받았으며, 그 동안 피험자로 구성된 측정 가능한 집단은 프로토콜에 따라 15주 동안의 실험 과정을 완수하였다. 통계학상의 기술적 통계치, 안전성, 혈당 엔드포인트 및 체중은 ITT 집단에 제공되었다. ≤7.0％의 글리코실화된 헤모글로빈을 가진 피험자의 퍼센트에 대한 기술적 통계치 및 자가-모니터된 혈중 글루코스 측정은 평가가능한 집단에 대해 수행하였다. 처치 및 시간에 따른 혈장 엑세네티드 농도는 엑세네티드 LAR을 받고 실험을 완수한 환자에 대해 제공하였다. 엑세네티드 약동학은 구분되지 않은 방법에 따라 분석하고 기술적으로 요약하였다. 위약 LAR 그룹에 비교하여, 0.8 mg 및 2.0 mg 엑세네티드 LAR 그룹에 대한 기준선에서부터 15주의 변화의 차이에 대한 95％ 신뢰도 구간은 글리코실화된 헤모글로빈, 공복 혈장 농도 및 체중에 대해 계산하였다. 0을 포함하지 않는 95％ 신뢰도 구간에 대한 차이는 유의적인 것으로 간주하였다.

평균 안정-상태 엑세네티드 농도(0.8 mg: 111 pg/ml, 2.0 mg:232 pg/ml)는 6 내지 7주에 도달하였으며, 처치 기간(15주) 동안 목표로 하는 범위 내로 유지되었다. 15주의 처치 기간이 끝나고 난 뒤, 엑세네티드 농도는 점차 감소하였다(도 1).

공복의 혈장 글루코스는 엑세네티드 LAR을 투여(1주)하고 난 뒤 첫번째 측정때 감소하였으며, 15주까지 0.8 mg 및 2.0 mg 엑세네티드 LAR 그룹에 대해는 기준선으로부터 각각 -43±16 mg/dL(평균±SE) 및 -39±9 mg/dL(평균±SE)로 유의적으로 변화하였으며, 위약 LAR 그룹의 경우는 +18±12 mg/dL로 변화하였다. 엑세네티드 LAR을 처치하고난 15주 뒤에, 평균 공복 혈장 글루코스 값은 0.8 mg 및 2.0 mg 엑세네티드 LAR 그룹에 대해 각각 143 mg/dL 및 128 mg/dL이었으며, 위약 LAR 그룹에 대해서는 198 mg/dL였다(도 2A).

모든 3그룹(0.8 mg, 2.0 mg 및 위약)은 기준선에서 유사한 자가-모니터 혈중 글루코스 프로파일 및 유사한 매일의 평균 혈중 글루코스 농도를 나타내었다(위약 LAR: 203 mg/dL, 0.8 mg: 205 mg/dL, 2.0 mg: 195 mg/dL)(도 2B). 15주에, 매일의 평균 혈중 글루코스 농도는 LAR 처치 그룹(0.8 mg: 165 mg/dL까지, 2.0 mg: 149 mg/dL까지) 모두에서 감소하였으며, 매일의 평균 혈중 글루코스 농도는 위약 LAR 그룹(220 mg/dL까지)에서 증가하였다. 식전 및 식후 혈장 글루코스 농도는 엑세네티드 LAR 그룹 모두에서 감소하였으며, 식후는 2.0 mg 엑세네티드 LAR은 위약 LAR에 비해 4배 정도 많이 감소하였다.

글리코실화 헤모글로빈은 엑세네티드 LAR 그룹 모두에 대해 첫번째 후-엑세네티드 LAR 측정(3주)에서 감소하였으며, 처치 기간 동안 점차적으로 감소하였다(도 2C). 15주에는, 0.8 및 2.0 mg 엑세네티드 LAR 그룹에서 기준선으로부터 글리코실화 헤모글로빈의 유의적인 변화가 각각 -1.4±0.3％ 및 -1.7±0.3％로 나타났으며, 위약에 비교하여 +0.4±0.3％로 나타났고, 이로 인해 평균 글리코실화 헤모글로빈 값은 0.8 및 2.0 mg 엑세네티드 LAR 그룹에서 각각 7.2％ 및 6.6％로 나타났고, 위약 LAR에 비교했으때는 9.0％로 나타났다. 기준선 글리코실화 헤모글로빈이 >7％인 2.0 mg 그룹의 피험자의 86％ 및 0.8 mg 그룹의 피험자의 36％는 15주에, 글리코실화 헤모글로빈이 ≤7％로 나타났으며, 위약 LAR 그룹의 환자의 0％와 비교되었다(도 2D).

2.0 mg 엑세네티드 LAR을 처치한 그룹의 체중은 15주에 기준선에 비해 -3.8±1.5kg(전체 체중의 3.5％)의 유의적인 변화를 보였다(도 3). 0.8 mg 엑세네티드 LAR 및 위약 LAR 그룹에서는 체중이 본질적으로는 변화하지 않았다.

본 발명은 예시로서 자세하게 기재되어 있으며, 실시예는 본 발명이 속하는 분야의 업자가 용이하게 실시할 수 있도록 기재되는 것으로 이해되어야 한다. 본 발명의 특정한 제제 및 방법은 제시되는 특정 구현예에 기술되는 것에만 제한되지 않으며, 상세한 설명 및 실시예는 이후에 제시되는 특허청구범위 및 그의 등가물의 견지에서 의도되어야 한다. 상기 실시예 및 상세한 설명의 일부가 본 발명의 방법에 대한 일부 결론을 포함한다고 하더라도, 발명자라면 이러한 결론 및 상관관계에 의해 제한되지 않아야 하며, 가능한 예시로서만 주장되어야 한다.

본원에 제시된 본 발명의 특정 구현예는 본 발명을 제한하거나 규제하는 것으로 간주되어서는 안되며, 당업자라면 상기 실시예 및 상세한 설명의 견지에서 다양한 변화, 모방 및 변형을 가능하게 할 수 있다. 따라서, 본 발명은 이러한 변화, 모방 및 변형이 하기 특허 청구범위의 범위 내에 속하는 것으로 간주되어야 한다.

SEQUENCE LISTING <110> Amylin Pharmaceuticals, Inc. Fineman, Mark MacConell, Leigh Taylor, Kristin <120> METHODS FOR TREATING DIABETES AND REDUCING BODY WEIGHT <130> 0229WO1 <150> 60/709,604 <151> 2005-08-19 <150> 60/779,216 <151> 2006-03-03 <160> 142 <170> Microsoft Notepad <210> 1 <211> 39 <212> PRT <213> Heloderma horridum <220> <221> MOD_RES <222> (39)..(39) <223> AMIDATION <400> 1 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu 1 5 10 15 Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 2 <211> 39 <212> PRT <213> Heloderma suspectum <220> <221> MOD_RES <222> (39)..(39) <223> AMIDATION <400> 2 His Ser Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu 1 5 10 15 Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 3 <211> 30 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <221> MOD_RES <222> (30)..(30) <223> AMIDATION <400> 3 His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly 1 5 10 15 Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Arg 20 25 30 <210> 4 <211> 31 <212> PRT <213> Heloderma horridum <220> <221> MOD_RES <222> (31)..(31) <223> AMIDATION <400> 4 Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu 1 5 10 15 Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 20 25 30 <210> 5 <211> 38 <212> PRT <213> Heloderma horridum <400> 5 His Ser Asp Ala Thr Phe Thr Ala Glu Tyr Ser Lys Leu Leu Ala Lys 1 5 10 15 Leu Ala Leu Gln Lys Tyr Leu Glu Ser Ile Leu Gly Ser Ser Thr Ser 20 25 30 Pro Arg Pro Pro Ser Ser 35 <210> 6 <211> 37 <212> PRT <213> Heloderma horridum <400> 6 His Ser Asp Ala Thr Phe Thr Ala Glu Tyr Ser Lys Leu Leu Ala Lys 1 5 10 15 Leu Ala Leu Gln Lys Tyr Leu Glu Ser Ile Leu Gly Ser Ser Thr Ser 20 25 30 Pro Arg Pro Pro Ser 35 <210> 7 <211> 35 <212> PRT <213> Heloderma suspectum <220> <221> MOD_RES <222> (35)..(35) <223> AMIDATION <400> 7 His Ser Asp Ala Ile Phe Thr Glu Glu Tyr Ser Lys Leu Leu Ala Lys 1 5 10 15 Leu Ala Leu Gln Lys Tyr Leu Ala Ser Ile Leu Gly Ser Arg Thr Ser 20 25 30 Pro Pro Pro 35 <210> 8 <211> 35 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Exendin analog <220> <221> MOD_RES <222> (35)..(35) <223> AMIDATION <400> 8 His Ser Asp Ala Ile Phe Thr Gln Gln Tyr Ser Lys Leu Leu Ala Lys 1 5 10 15 Leu Ala Leu Gln Lys Tyr Leu Ala Ser Ile Leu Gly Ser Arg Thr Ser 20 25 30 Pro Pro Pro 35 <210> 9 <211> 30 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Exendin analog <400> 9 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu 1 5 10 15 Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly 20 25 30 <210> 10 <211> 30 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Exendin analog <220> <221> MOD_RES <222> (30)..(30) <223> AMIDATION <400> 10 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu 1 5 10 15 Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly 20 25 30 <210> 11 <211> 28 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Exendin analog <220> <221> MOD_RES <222> (28)..(28) <223> AMIDATION <400> 11 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu 1 5 10 15 Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn 20 25 <210> 12 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Exendin analog <220> <221> MOD_RES <222> (39)..(39) <223> AMIDATION <400> 12 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu 1 5 10 15 Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 13 <211> 28 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Exendin analog <220> <221> MOD_RES <222> (28)..(28) <223> AMIDATION <400> 13 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu 1 5 10 15 Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn 20 25 <210> 14 <211> 28 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> MOD_RES <222> (28)..(28) <223> AMIDATION <220> <223> Exendin analog <400> 14 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu 1 5 10 15 Glu Ala Val Arg Leu Ala Ile Glu Phe Leu Lys Asn 20 25 <210> 15 <211> 38 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Exendin analog <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> His, Arg, or Tyr <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Ser, Gly, Ala or Thr <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Ala, Asp or Glu <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> Ala or Thr <220> <221> MISC_FEATURE <222> (5)..(5) <223> Ala or Thr <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Ala, Phe, Tyr or naphthylalanine <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Thr or Ser <220> <221> MISC_FEATURE <222> (8)..(8) <223> Ala, Ser or Thr <220> <221> MISC_FEATURE <222> (9)..(9) <223> Asp or Glu <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Ala, Leu, Ile, Val, pentylglycine or Met <220> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Ala or Ser <220> <221> MISC_FEATURE <222> (12)..(12) <223> Ala or Lys <220> <221> MISC_FEATURE <222> (13)..(13) <223> Ala or Gln <220> <221> MISC_FEATURE <222> (14)..(14) <223> Ala, Leu, Ile, pentylglycine, Val or Met <220> <221> MISC_FEATURE <222> (15)..(15) <223> Ala or Glu <220> <221> MISC_FEATURE <222> (16)..(16) <223> Ala or Glu <220> <221> MISC_FEATURE <222> (17)..(17) <223> Ala or Glu <220> <221> MISC_FEATURE <222> (19)..(19) <223> Ala or Val <220> <221> MISC_FEATURE <222> (20)..(20) <223> Ala or Arg <220> <221> MISC_FEATURE <222> (21)..(21) <223> Ala or Leu <220> <221> MISC_FEATURE <222> (22)..(22) <223> Ala, Phe, Tyr or naphthylalanine <220> <221> MISC_FEATURE <222> (23)..(23) <223> Ile, Val, Leu, pentylglycine, tert-butylglycine or Met <220> <221> MISC_FEATURE <222> (24)..(24) <223> Ala Glu or Asp <220> <221> MISC_FEATURE <222> (25)..(25) <223> Ala, Trp, Phe, Tyr or naphthylalanine <220> <221> MISC_FEATURE <222> (26)..(26) <223> Ala or Leu <220> <221> MISC_FEATURE <222> (27)..(27) <223> Ala or Lys <220> <221> MISC_FEATURE <222> (28)..(28) <223> Ala or Asn and is optionally amidated <220> <221> MISC_FEATURE <222> (29)..(29) <223> Gly or absent and if present optionally amidated <220> <221> MISC_FEATURE <222> (30)..(30) <223> Gly or absent and if present optionally amidated <220> <221> MISC_FEATURE <222> (31)..(31) <223> Pro, homoproline, 3Hyp, 4Hyp, Thioproline, N-alkylglycine, N-alkylpentylglycine, N-alkylalanine or absent and if present optionally amidated <220> <221> MISC_FEATURE <222> (32)..(32) <223> Ser or absent and if present optionally amidated <220> <221> MISC_FEATURE <222> (33)..(33) <223> Ser or absent and if present optionally amidated <220> <221> MISC_FEATURE <222> (34)..(34) <223> Gly or absent and if present optionally amidated <220> <221> MISC_FEATURE <222> (35)..(35) <223> Ala or absent and if present optionally amidated <220> <221> MISC_FEATURE <222> (36)..(38) <223> Pro, homoproline, 3Hyp, 4Hyp, Thioproline, N-alkylglycine, N-alkylpentylglycine, N-alkylalanine or absent and if present optionally amidated <400> 15 Xaa Xaa Xaa Gly Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 10 15 Xaa Ala Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Gly Gly Xaa Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Xaa Xaa Xaa 35 <210> 16 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Exendin analog <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> His, Arg, Tyr, Ala, Norval, Val or Norleu <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Ser, Gly, Ala or Thr <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Ala, Asp or Glu <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> Ala, Norval, Val, Norleu or Gly <220> <221> MISC_FEATURE <222> (5)..(5) <223> Ala or Thr <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Ala, Phe, Tyr or naphthylalanine <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Thr or Ser <220> <221> MISC_FEATURE <222> (8)..(8) <223> Ala, Ser or Thr <220> <221> MISC_FEATURE <222> (9)..(9) <223> Ala, Norva, Val, Norleu, Asp or Glu <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Ala, Leu, Ile, Val, pentylglycine or Met <220> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Ala or Ser <220> <221> MISC_FEATURE <222> (12)..(12) <223> Ala or Lys <220> <221> MISC_FEATURE <222> (13)..(13) <223> Ala or Gln <220> <221> MISC_FEATURE <222> (14)..(14) <223> Ala, Leu, Ile, pentylglycine, Val or Met <220> <221> MISC_FEATURE <222> (15)..(17) <223> Ala or Glu <220> <221> MISC_FEATURE <222> (19)..(19) <223> Ala or Val <220> <221> MISC_FEATURE <222> (20)..(20) <223> Ala or Arg <220> <221> MISC_FEATURE <222> (21)..(21) <223> Ala or Leu <220> <221> MISC_FEATURE <222> (22)..(22) <223> Phe, Tyr or naphthylalanine <220> <221> MISC_FEATURE <222> (23)..(23) <223> Ile, Val, Keu, pentylglycine, tert-butylglycine or Met <220> <221> MISC_FEATURE <222> (24)..(24) <223> Ala, Glu or Asp <220> <221> MISC_FEATURE <222> (25)..(25) <223> Ala, Trp, Phe, Tyr or naphthylalanine <220> <221> MISC_FEATURE <222> (26)..(26) <223> Ala or Leu <220> <221> MISC_FEATURE <222> (27)..(27) <223> Ala or Lys <220> <221> MISC_FEATURE <222> (28)..(28) <223> Ala or Asn and optionally amidated <220> <221> MISC_FEATURE <222> (29)..(30) <223> Gly or absent and if present optionally amidated <220> <221> MISC_FEATURE <222> (31)..(31) <223> Pro, homoproline, 3Hyp, 4Hyp, thioproline, N-alkylglycine, N-alkylpentylglycine or N-alkylalanine or absent and if present optionally amidated <220> <221> MISC_FEATURE <222> (32)..(33) <223> Ser or absent and if present optionally amidated <220> <221> MISC_FEATURE <222> (34)..(34) <223> Gly or absent and if present optionally amidated <220> <221> MISC_FEATURE <222> (35)..(35) <223> Ser or absent and if present optionally amidated <220> <221> MISC_FEATURE <222> (36)..(38) <223> Pro, homoproline, 3Hyp, 4Hyp, thioproline, N-alkylglycine, N-alkylpentylglycine or N-alkylalanine or absent and if present optionally amidated <220> <221> MISC_FEATURE <222> (39)..(39) <223> Ser, Tyr or absent and if present optionally amidated <400> 16 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 10 15 Xaa Ala Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Gly Gly Xaa Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Xaa Xaa Xaa Xaa 35 <210> 17 <211> 38 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Exendin analog <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> His or Arg <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Gly or Ala <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Ala, Asp or Glu <220> <221> MISC_FEATURE <222> (5)..(5) <223> Ala or Thr <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Ala, Phe or naphthylalanine <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Thr or Ser <220> <221> MISC_FEATURE <222> (8)..(8) <223> Ala, Ser or Thr <220> <221> MISC_FEATURE <222> (9)..(9) <223> Asp or Glu <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Ala, Leu or pentylglycine <220> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Ala or Ser <220> <221> MISC_FEATURE <222> (12)..(12) <223> Ala or Lys <220> <221> MISC_FEATURE <222> (13)..(13) <223> Ala or Gln <220> <221> MISC_FEATURE <222> (14)..(14) <223> Ala, Leu or pentylglycine <220> <221> MISC_FEATURE <222> (15)..(17) <223> Ala or Glu <220> <221> MISC_FEATURE <222> (19)..(19) <223> Ala or Val <220> <221> MISC_FEATURE <222> (20)..(20) <223> Ala or Arg <220> <221> MISC_FEATURE <222> (21)..(21) <223> Ala or Leu <220> <221> MISC_FEATURE <222> (22)..(22) <223> Phe or napthylalanine <220> <221> MISC_FEATURE <222> (23)..(23) <223> Ile, Val or tert-butylglycine <220> <221> MISC_FEATURE <222> (24)..(24) <223> Ala, Glu or Asp <220> <221> MISC_FEATURE <222> (25)..(25) <223> Ala, Trp or Phe <220> <221> MISC_FEATURE <222> (26)..(26) <223> Ala or Leu <220> <221> MISC_FEATURE <222> (27)..(27) <223> Ala or Lys <220> <221> MISC_FEATURE <222> (28)..(28) <223> Ala or Asn and optionally amidated <220> <221> MISC_FEATURE <222> (29)..(30) <223> Gly or absent and if present optionally amidated <220> <221> MISC_FEATURE <222> (31)..(31) <223> Pro, homoproline, thioproline N-methylalanine or absent and if present optionally amidated <220> <221> MISC_FEATURE <222> (32)..(33) <223> Ser or absent and if present optionally amidated <220> <221> MISC_FEATURE <222> (34)..(34) <223> Gly or absent and if present optionally amidated <220> <221> MISC_FEATURE <222> (35)..(35) <223> Ala or absent and if present optionally amidated <220> <221> MISC_FEATURE <222> (36)..(38) <223> Pro, homoproline, thioproline N-methylalanine or absent and if present optionally amidated <400> 17 Xaa Xaa Xaa Gly Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 10 15 Xaa Ala Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Gly Gly Xaa Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Xaa Xaa Xaa 35 <210> 18 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Exendin analog <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> His or Ala <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Gly or Ala <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Ala, Asp or Glu <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> Ala or Gly <220> <221> MISC_FEATURE <222> (5)..(5) <223> Ala or Thr <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Ala, Phe or naphthylalanine <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Thr or Ser <220> <221> MISC_FEATURE <222> (8)..(8) <223> Ala, Ser or Thr <220> <221> MISC_FEATURE <222> (9)..(9) <223> Ala, Asp or Glu <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Ala, Leu or pentylglycine <220> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Ala or Ser <220> <221> MISC_FEATURE <222> (12)..(12) <223> Ala or Lys <220> <221> MISC_FEATURE <222> (13)..(13) <223> Ala or Gln <220> <221> MISC_FEATURE <222> (14)..(14) <223> Ala, Leu, Met or pentylglycine <220> <221> MISC_FEATURE <222> (15)..(17) <223> Ala or Glu <220> <221> MISC_FEATURE <222> (19)..(19) <223> Ala or Val <220> <221> MISC_FEATURE <222> (20)..(20) <223> Ala or Arg <220> <221> MISC_FEATURE <222> (21)..(21) <223> Ala or Leu <220> <221> MISC_FEATURE <222> (22)..(22) <223> Phe or naphthylalanine <220> <221> MISC_FEATURE <222> (23)..(23) <223> Ile, Val or tert-butylglycine <220> <221> MISC_FEATURE <222> (24)..(24) <223> Ala or Glu or Asp <220> <221> MISC_FEATURE <222> (25)..(25) <223> Ala, Trp or Phe <220> <221> MISC_FEATURE <222> (26)..(26) <223> Ala or Leu <220> <221> MISC_FEATURE <222> (27)..(27) <223> Ala or Lys <220> <221> MISC_FEATURE <222> (28)..(28) <223> Ala or Asn and optionally amidated <220> <221> MISC_FEATURE <222> (29)..(30) <223> Gly or absent and if present optionally amidated <220> <221> MISC_FEATURE <222> (31)..(31) <223> Pro, homoproline, thioproline, N-methylalanine or absent and if present optionally amidated <220> <221> MISC_FEATURE <222> (32)..(33) <223> Ser or absent and if present optionally amidated <220> <221> MISC_FEATURE <222> (34)..(34) <223> Gly or absent and if present optionally amidated <220> <221> MISC_FEATURE <222> (35)..(35) <223> Ala or absent and if present optionally amidated <220> <221> MISC_FEATURE <222> (36)..(38) <223> Pro, homoproline, thioproline, N-methylalanine or absent and if present optionally amidated <220> <221> MISC_FEATURE <222> (39)..(39) <223> Ser or absent and if present optionally amidated <400> 18 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 10 15 Xaa Ala Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Gly Gly Xaa Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Xaa Xaa Xaa Ser 35 <210> 19 <211> 38 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Exendin analog <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> His, Arg, Tyr or imidazopropionyl <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Ser, Gly, Ala or Thr <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Ala, Asp or Glu <220> <221> MISC_FEATURE <222> (5)..(5) <223> Ala or Thr <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Ala, Phe, Tyr or naphthylalanine <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Thr or Ser <220> <221> MISC_FEATURE <222> (8)..(8) <223> Ala, Ser or Thr <220> <221> MISC_FEATURE <222> (9)..(9) <223> Asp or Glu <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Ala, Leu, Ile, Val, pentylglycine or Met <220> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Ala or Ser <220> <221> MISC_FEATURE <222> (12)..(12) <223> Ala or Lys <220> <221> MISC_FEATURE <222> (13)..(13) <223> Ala or Gln <220> <221> MISC_FEATURE <222> (14)..(14) <223> Ala, Leu, Ile, pentylglycine, Val or Met <220> <221> MISC_FEATURE <222> (15)..(17) <223> Ala or Glu <220> <221> MISC_FEATURE <222> (19)..(19) <223> Ala or Val <220> <221> MISC_FEATURE <222> (20)..(20) <223> Ala or Arg <220> <221> MISC_FEATURE <222> (21)..(21) <223> Ala, Leu or Lys-NH-R where R is Lys, Arg, C1-C10 straight chain or branched alkanoyl or cycloalkylalkanoyl <220> <221> MISC_FEATURE <222> (22)..(22) <223> Phe, Tyr or naphthylalanine <220> <221> MISC_FEATURE <222> (23)..(23) <223> Ile, Val, Leu, pentylglycine, tert-butylglycine or Met <220> <221> MISC_FEATURE <222> (24)..(24) <223> Ala, Glu or Asp <220> <221> MISC_FEATURE <222> (25)..(25) <223> Ala, Trp, Phe, Tyr or naphthylalanine <220> <221> MISC_FEATURE <222> (26)..(26) <223> Ala or Leu <220> <221> MISC_FEATURE <222> (27)..(27) <223> Lys, Asn, Ala or Lys-NH-R where R is Lys, Arg, C1-C10 straight chain or branched alkanoyl or cycloalkylalkanoyl <220> <221> MISC_FEATURE <222> (28)..(28) <223> Lys, Asn, Ala or Lys-NH-R where R is Lys, Arg, C1-C10 straight chain or branched alkanoyl or cycloalkylalkanoyl and is optionally amidated <220> <221> MISC_FEATURE <222> (29)..(30) <223> Gly or absent and if present optionally amidated <220> <221> MISC_FEATURE <222> (31)..(31) <223> Pro, homoproline, 3Hyp, 4Hyp, thioproline, N-alkylglycine, N-alkylpentylglycine, N-alkylalanine or absent and if present is optionally amidated <220> <221> MISC_FEATURE <222> (32)..(33) <223> Ser or absent and if present optionally amidated <220> <221> MISC_FEATURE <222> (34)..(34) <223> Gly or absent and if present optionally amidated <220> <221> MISC_FEATURE <222> (35)..(35) <223> Ala or absent and if present optionally amidated <220> <221> MISC_FEATURE <222> (36)..(38) <223> Pro, homoproline, 3Hyp, 4Hyp, thioproline, N-alkylglycine, N-alkylpentylglycine, N-alkylalanine or absent and if present is optionally amidated <400> 19 Xaa Xaa Xaa Gly Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 10 15 Xaa Ala Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Gly Gly Xaa Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Xaa Xaa Xaa 35 <210> 20 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Exendin analog <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> His, Arg, Tyr, Ala, Norval, Val Norleu or 4-imidazopropionyl <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Ser, Gly, Ala or Thr <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Ala, Asp or Glu <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> Ala, Norval, Val, Norleu or Gly <220> <221> MISC_FEATURE <222> (5)..(5) <223> Ala or Thr <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Ala, Phe, Tyr or naphthylalanine <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Thr or Ser <220> <221> MISC_FEATURE <222> (8)..(8) <223> Ala, Ser or Thr <220> <221> MISC_FEATURE <222> (9)..(9) <223> Ala, Norval, Val, Norleu, Asp or Glu <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Ala, Leu, Ile, Val, pentylglycine or Met <220> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Ala or Ser <220> <221> MISC_FEATURE <222> (12)..(12) <223> Ala or Lys <220> <221> MISC_FEATURE <222> (13)..(13) <223> Ala or Gln <220> <221> MISC_FEATURE <222> (14)..(14) <223> Ala, Leu, Ile, pentylglycine, Val or Met <220> <221> MISC_FEATURE <222> (15)..(17) <223> Ala or Glu <220> <221> MISC_FEATURE <222> (19)..(19) <223> Ala or Val <220> <221> MISC_FEATURE <222> (20)..(20) <223> Ala or Arg <220> <221> MISC_FEATURE <222> (21)..(21) <223> Ala, Leu or Lys-NH-R where R is Lys, Arg, C1-10 straight chain or branched alkanoyl or cycloalkylalkanoyl <220> <221> MISC_FEATURE <222> (22)..(22) <223> Phe, Tyr or naphthylalanine <220> <221> MISC_FEATURE <222> (23)..(23) <223> Ile, Val, Leu, pentylglycine, tert-butylglycine or Met <220> <221> MISC_FEATURE <222> (24)..(24) <223> Ala, Glu or Asp <220> <221> MISC_FEATURE <222> (25)..(25) <223> Ala, Trp, Phe, Tyr or naphthylalanine <220> <221> MISC_FEATURE <222> (26)..(26) <223> Ala or Leu <220> <221> MISC_FEATURE <222> (27)..(27) <223> Lys, Asn, Lys-NH-R or Ala where R is Lys, Arg, C1-10 straight chain or branched alkanoyl or cycloalkylalkanoyl <220> <221> MISC_FEATURE <222> (28)..(28) <223> Lys, Asn, Lys-NH-R or Ala where R is Lys, Arg, C1-10 straight chain or branched alkanoyl or cycloalkylalkanoyl and is optionally amidated <220> <221> MISC_FEATURE <222> (29)..(30) <223> Gly or absent and if present optionally amidated <220> <221> MISC_FEATURE <222> (31)..(31) <223> Pro, homoproline, 3Hyp, 4Hyp, thiproline, N-alkylglycine, N-alkylpentylglycine, N-alkylalanine or absent and if present optionally amidated <220> <221> MISC_FEATURE <222> (32)..(33) <223> Ser or absent and if present optionally amidated <220> <221> MISC_FEATURE <222> (34)..(34) <223> Gly or absent and if present optionally amidated <220> <221> MISC_FEATURE <222> (35)..(35) <223> Ala or absent and if present optionally amidated <220> <221> MISC_FEATURE <222> (36)..(38) <223> Pro, homoproline, 3Hyp, 4Hyp, thiproline, N-alkylglycine, N-alkylpentylglycine, N-alkylalanine or absent and if present optionally amidated <220> <221> MISC_FEATURE <222> (39)..(39) <223> Ser, Tyr or absent and if present optionally amidated <400> 20 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 10 15 Xaa Ala Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Gly Gly Xaa Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Xaa Xaa Xaa Xaa 35 <210> 21 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Exendin analog <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> His, Arg or Tyr <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Ser, Gly, Ala or Thr <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Asp or Glu <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Phe, Tyr or naphthylalanine <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Thr or Ser <220> <221> MISC_FEATURE <222> (8)..(8) <223> Ser or Thr <220> <221> MISC_FEATURE <222> (9)..(9) <223> Asp or Glu <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Leu, Ile, Val, pentylglycine or Met <220> <221> MISC_FEATURE <222> (14)..(14) <223> Leu, Ile, pentylglycine, Val or Met <220> <221> MISC_FEATURE <222> (22)..(22) <223> Phe, Tyr or naphthylalanine <220> <221> MISC_FEATURE <222> (23)..(23) <223> Ile, Val, Leu, pentylglycine, tert-butylglycine or Met <220> <221> MISC_FEATURE <222> (24)..(24) <223> Glu or Asp <220> <221> MISC_FEATURE <222> (25)..(25) <223> Trp, Phe, Tyr or naphthylalanine <220> <221> MISC_FEATURE <222> (31)..(31) <223> Pro, homoproline, 3Hyp, 4Hyp, thioproline, N-alkylglycine, N-alkylpentylglycine or N-alkylalanine <220> <221> MISC_FEATURE <222> (36)..(38) <223> Pro, homoproline, 3Hyp, 4Hyp, thioproline, N-alkylglycine, N-alkylpentylglycine or N-alkylalanine <220> <221> MISC_FEATURE <222> (39)..(39) <223> Ser, Thr or Tyr and optionally amidated <400> 21 Xaa Xaa Xaa Gly Thr Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Ser Lys Gln Xaa Glu Glu 1 5 10 15 Glu Ala Val Arg Leu Xaa Xaa Xaa Xaa Leu Lys Asn Gly Gly Xaa Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Xaa Xaa Xaa Xaa 35 <210> 22 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Exendin analog <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> His, Arg, Tyr, 4-imidazopropionyl <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Ser, Gly, Ala or Thr <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Asp or Glu <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Phe, Tyr or naphthylalanine <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(8) <223> Thr or Ser <220> <221> MISC_FEATURE <222> (9)..(9) <223> Asp or Glu <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Leu, Ile, Val, pentylglycine or Met <220> <221> MISC_FEATURE <222> (14)..(14) <223> Leu, Ile, pentylglycine, Val or Met <220> <221> MISC_FEATURE <222> (22)..(22) <223> Phe, Tyr or naphthylalanine <220> <221> MISC_FEATURE <222> (23)..(23) <223> Ile, Val, Leu, pentylglycine, tert-butylglycine or Met <220> <221> MISC_FEATURE <222> (24)..(24) <223> Glu or Asp <220> <221> MISC_FEATURE <222> (25)..(25) <223> Trp, Phe, Tyr, or naphthylalanine <220> <221> MISC_FEATURE <222> (27)..(28) <223> Lys, Asn or Lys-NH-R where R is Lys, Arg, C1-C10 straight chain or branched alkanoyl or cycloalkylalkanoyl <220> <221> MISC_FEATURE <222> (31)..(31) <223> Pro, homoproline, 3Hyp, 4Hyp, thioproline, N-alkylglycine, N-alkylpentylglycine or N-alkylalanine <220> <221> MISC_FEATURE <222> (36)..(38) <223> Pro, homoproline, 3Hyp, 4Hyp, thioproline, N-alkylglycine, N-alkylpentylglycine or N-alkylalanine <220> <221> MISC_FEATURE <222> (39)..(39) <223> Ser, Thr or Tyr and is optionally amidated <400> 22 Xaa Xaa Xaa Gly Thr Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Ser Lys Gln Xaa Glu Glu 1 5 10 15 Glu Ala Val Arg Leu Xaa Xaa Xaa Xaa Leu Xaa Xaa Gly Gly Xaa Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Xaa Xaa Xaa Xaa 35 <210> 23 <211> 30 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Exendin analog <220> <221> MOD_RES <222> (30)...(30) <223> AMIDATION <400> 23 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu 1 5 10 15 Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly 20 25 30 <210> 24 <211> 28 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Exendin analog <220> <221> MOD_RES <222> (28)...(28) <223> AMIDATION <400> 24 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu 1 5 10 15 Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn 20 25 <210> 25 <211> 28 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Exendin analog <220> <221> MOD_RES <222> (28)...(28) <223> AMIDATION <400> 25 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu 1 5 10 15 Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn 20 25 <210> 26 <211> 28 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Exendin analog <220> <221> MOD_RES <222> (28)...(28) <223> AMIDATION <400> 26 His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu 1 5 10 15 Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn 20 25 <210> 27 <211> 28 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Exendin analog <220> <221> MOD_RES <222> (28)...(28) <223> AMIDATION <400> 27 His Gly Glu Gly Ala Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu 1 5 10 15 Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn 20 25 <210> 28 <211> 28 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Exendin analog <220> <221> MOD_RES <222> (28)...(28) <223> AMIDATION <400> 28 His Gly Glu Gly Thr Ala Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu 1 5 10 15 Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn 20 25 <210> 29 <211> 28 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Exendin analog <220> <221> MOD_RES <222> (28)...(28) <223> AMIDATION <400> 29 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ala Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu 1 5 10 15 Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn 20 25 <210> 30 <211> 28 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Exendin analog <220> <221> MOD_RES <222> (28)...(28) <223> AMIDATION <400> 30 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Ala Ser Lys Gln Leu Glu Glu 1 5 10 15 Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn 20 25 <210> 31 <211> 28 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Exendin analog <220> <221> MOD_RES <222> (28)...(28) <223> AMIDATION <400> 31 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ala Lys Gln Leu Glu Glu 1 5 10 15 Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn 20 25 <210> 32 <211> 28 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Exendin analog <220> <221> MOD-RES <222> (28)...(28) <223> AMIDATION <400> 32 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Ala Gln Leu Glu Glu 1 5 10 15 Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn 20 25 <210> 33 <211> 28 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Exendin analog <220> <221> MOD_RES <222> (28)...(28) <223> AMIDATION <400> 33 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Ala Leu Glu Glu 1 5 10 15 Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn 20 25 <210> 34 <211> 28 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Exendin analog <220> <221> MOD_RES <222> (28)...(28) <223> AMIDATION <400> 34 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Ala Glu Glu 1 5 10 15 Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn 20 25 <210> 35 <211> 28 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Exendin analog <220> <221> MOD_RES <222> (28)...(28) <223> AMIDATION <400> 35 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Ala Glu 1 5 10 15 Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn 20 25 <210> 36 <211> 28 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Exendin analog <220> <221> MOD_RES <222> (28)...(28) <223> AMIDATION <400> 36 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Ala 1 5 10 15 Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn 20 25 <210> 37 <211> 28 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Exendin analog <220> <221> MOD_RES <222> (28)...(28) <223> AMIDATION <400> 37 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu 1 5 10 15 Ala Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn 20 25 <210> 38 <211> 28 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> artificially synthesized sequence of novel exendin agonist compound <220> <221> AMIDATION <222> (28)...(28) <223> amidated Asn (Asparaginamide) <400> 38 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu 1 5 10 15 Glu Ala Ala Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn 20 25 <210> 39 <211> 28 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Exendin analog <220> <221> MOD_RES <222> (28)...(28) <223> AMIDATION <400> 39 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu 1 5 10 15 Glu Ala Val Ala Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn 20 25 <210> 40 <211> 28 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Exendin analog <220> <221> MOD_RES <222> (28)...(28) <223> AMIDATION <400> 40 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu 1 5 10 15 Glu Ala Val Arg Ala Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn 20 25 <210> 41 <211> 28 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Exendin analog <220> <221> MOD_RES <222> (28)...(28) <223> AMIDATION <400> 41 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu 1 5 10 15 Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Ala Phe Leu Lys Asn 20 25 <210> 42 <211> 28 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Exendin analog <220> <221> MOD_RES <222> (28)...(28) <223> AMIDATION <400> 42 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu 1 5 10 15 Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Ala Leu Lys Asn 20 25 <210> 43 <211> 28 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Exendin analog <220> <221> MOD-RES <222> (28)...(28) <223> AMIDATION <400> 43 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu 1 5 10 15 Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Ala Lys Asn 20 25 <210> 44 <211> 28 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Exendin analog <220> <221> MOD_RES <222> (28)...(28) <223> AMIDATION <400> 44 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu 1 5 10 15 Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Ala Asn 20 25 <210> 45 <211> 28 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Exendin analog <220> <221> MOD-RES <222> (28)...(28) <223> AMIDATION <400> 45 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu 1 5 10 15 Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Ala 20 25 <210> 46 <211> 38 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Exendin analog <220> <221> MOD_RES <222> (38)...(38) <223> AMIDATION <400> 46 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu 1 5 10 15 Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro 35 <210> 47 <211> 38 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Exendin analog <220> <221> MOD_RES <222> (38)...(38) <223> AMIDATION <400> 47 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu 1 5 10 15 Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro 35 <210> 48 <211> 37 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Exendin analog <220> <221> MOD_RES <222> (37)...(37) <223> AMIDATION <400> 48 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu 1 5 10 15 Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro 35 <210> 49 <211> 37 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Exendin analog <220> <221> MOD_RES <222> (37)...(37) <223> AMIDATION <400> 49 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu 1 5 10 15 Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro 35 <210> 50 <211> 36 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Exendin analog <220> <221> MOD_RES <222> (36)...(36) <223> AMIDATION <400> 50 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu 1 5 10 15 Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro 35 <210> 51 <211> 36 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Exendin analog <220> <221> MOD_RES <222> (36)...(36) <223> AMIDATION <400> 51 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu 1 5 10 15 Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro 35 <210> 52 <211> 35 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Exendin analog <220> <221> MOD_RES <222> (35)...(35) <223> AMIDATION <400> 52 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu 1 5 10 15 Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala 35 <210> 53 <211> 35 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Exendin analog <220> <221> MOD_RES <222> (35)...(35) <223> AMIDATION <400> 53 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu 1 5 10 15 Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala 35 <210> 54 <211> 34 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Exendin analog <220> <221> MOD_RES <222> (34)...(34) <223> AMIDATION <400> 54 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu 1 5 10 15 Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly <210> 55 <211> 34 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Exendin analog <220> <221> MOD_RES <222> (34)...(34) <223> AMIDATION <400> 55 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu 1 5 10 15 Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly <210> 56 <211> 33 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Exendin analog <220> <221> MOD_RES <222> (33)...(33) <223> AMIDATION <400> 56 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu 1 5 10 15 Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser <210> 57 <211> 33 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Exendin analog <220> <221> MOD_RES <222> (33)...(33) <223> AMIDATION <400> 57 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu 1 5 10 15 Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser <210> 58 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Exendin analog <220> <221> MOD_RES <222> (32)...(32) <223> AMIDATION <400> 58 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu 1 5 10 15 Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 <210> 59 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Exendin analog <220> <221> MOD_RES <222> (32)...(32) <223> AMIDATION <400> 59 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu 1 5 10 15 Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 <210> 60 <211> 31 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Exendin analog <220> <221> MOD_RES <222> (31)...(31) <223> AMIDATION <400> 60 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu 1 5 10 15 Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro 20 25 30 <210> 61 <211> 31 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Exendin analog <220> <221> MOD_RES <222> (31)...(31) <223> AMIDATION <400> 61 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu 1 5 10 15 Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn Gly Gly Pro 20 25 30 <210> 62 <211> 30 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Exendin analog <220> <221> MOD_RES <222> (30)...(30) <223> AMIDATION <400> 62 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu 1 5 10 15 Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn Gly Gly 20 25 30 <210> 63 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Exendin analog <220> <221> MOD_RES <222> (29)...(29) <223> AMIDATION <400> 63 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu 1 5 10 15 Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly 20 25 <210> 64 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Exendin analog <220> <221> MOD_RES <222> (29)...(29) <223> AMIDATION <400> 64 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu 1 5 10 15 Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn Gly 20 25 <210> 65 <211> 38 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Exendin analog <220> <221> MISC_FEATURE <222> (31)...(31) <223> thioproline <220> <221> MISC_FEATURE <222> (36)...(38) <223> thioproline <220> <221> MOD_RES <222> (38)...(38) <223> AMIDATION <400> 65 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu 1 5 10 15 Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Xaa Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Xaa Xaa Xaa 35 <210> 66 <211> 38 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Exendin analog <220> <221> MISC_FEATURE <222> (36)...(38) <223> thioproline <220> <221> MOD_RES <222> (38)...(38) <223> AMIDATION <400> 66 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu 1 5 10 15 Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Xaa Xaa Xaa 35 <210> 67 <211> 37 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Exendin analog <220> <221> MOD_RES <222> (31)...(31) <223> N-methyl ala. <220> <221> MOD_RES <222> (37)...(37) <223> AMIDATION <400> 67 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu 1 5 10 15 Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Ala Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro 35 <210> 68 <211> 37 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Exendin analog <220> <221> MOD_RES <222> (31)...(31) <223> N-methyl ala <220> <221> MOD_RES <222> (36)...(37) <223> N-methyl ala <220> <221> MOD_RES <222> (37)...(37) <223> AMIDATION <400> 68 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu 1 5 10 15 Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Ala Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Ala Ala 35 <210> 69 <211> 37 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Exendin analog <220> <221> MISC_FEATURE <222> (31)...(31) <223> homoproline <220> <221> MISC_FEATURE <222> (36)...(37) <223> homoproline <220> <221> MOD_RES <222> (37)...(37) <223> AMIDATION <400> 69 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu 1 5 10 15 Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Xaa Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Xaa Xaa 35 <210> 70 <211> 36 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Exendin analog <220> <221> MISC_FEATURE <222> (31)...(31) <223> homoproline <220> <221> MISC_FEATURE <222> (36)...(36) <223> homoproline. <220> <221> MOD_RES <222> (36)...(36) <223> AMIDATION <400> 70 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu 1 5 10 15 Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Xaa Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Xaa 35 <210> 71 <211> 35 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Exendin analog <220> <221> MOD_RES <222> (35)...(35) <223> AMIDATION <400> 71 Arg Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu 1 5 10 15 Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala 35 <210> 72 <211> 30 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Exendin analog <220> <221> MOD_RES <222> (30)...(30) <223> AMIDATION <400> 72 His Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu 1 5 10 15 Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly 20 25 30 <210> 73 <211> 28 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Exendin analog <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)...(6) <223> naphthylalanine <220> <221> MOD_RES <222> (28)...(28) <223> AMIDATION <400> 73 His Gly Glu Gly Thr Xaa Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu 1 5 10 15 Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn 20 25 <210> 74 <211> 28 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Exendin analog <220> <221> MOD_RES <222> (28)...(28) <223> AMIDATION <400> 74 His Gly Glu Gly Thr Phe Ser Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu 1 5 10 15 Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn 20 25 <210> 75 <211> 28 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Exendin analog <220> <221> MOD_RES <222> (28)...(28) <223> AMIDATION <400> 75 His Gly Glu Gly Thr Phe Ser Thr Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu 1 5 10 15 Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn 20 25 <210> 76 <211> 28 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Exendin analog <220> <221> MOD_RES <222> (28)...(28) <223> AMIDATON <400> 76 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Glu Leu Ser Lys Gln Met Ala Glu 1 5 10 15 Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn 20 25 <210> 77 <211> 28 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Exendin analog <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)...(10) <223> pentylglycine <220> <221> MOD_RES <222> (28)...(28) <223> AMIDATION <400> 77 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Xaa Ser Lys Gln Leu Glu Glu 1 5 10 15 Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn 20 25 <210> 78 <211> 28 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Exendin analog <220> <221> MISC_FEATURE <222> (22)...(22) <223> naphthylalanine <220> <221> MOD_RES <222> (28)...(28) <223> AMIDATION <400> 78 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu 1 5 10 15 Glu Ala Val Arg Leu Xaa Ile Glu Phe Leu Lys Asn 20 25 <210> 79 <211> 28 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Exendin analog <220> <221> MISC_FEATURE <222> (23)...(23) <223> tert-butylglycine <220> <221> MOD_RES <222> (28)...(28) <223> AMIDATION <400> 79 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu 1 5 10 15 Glu Ala Val Arg Leu Phe Xaa Glu Trp Leu Lys Asn 20 25 <210> 80 <211> 28 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Exendin analog <220> <221> MOD_RES <222> (28)...(28) <223> AMIDATION <400> 80 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu 1 5 10 15 Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Asp Phe Leu Lys Asn 20 25 <210> 81 <211> 33 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Exendin analog <220> <221> MOD_RES <222> (33)...(33) <223> AMIDATION <400> 81 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Ala Ser Lys Gln Leu Glu Glu 1 5 10 15 Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser <210> 82 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Exendin analog <220> <221> MOD_RES <222> (29)...(29) <223> AMIDATON <400> 82 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Ala Ser Lys Gln Met Glu Glu 1 5 10 15 Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly 20 25 <210> 83 <211> 37 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> artificially synthesized sequence of novel exendin agonist compound <220> <221> MISC_FEATURE <222> (31)...(31) <223> homoproline <220> <221> MISC_FEATURE <222> (36)...(37) <223> homoproline <220> <221> MOD_RES <222> (37)...(37) <223> AMIDATION <400> 83 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Ala Ser Lys Gln Met Glu Glu 1 5 10 15 Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Xaa Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Xaa Xaa 35 <210> 84 <211> 27 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Exendin analog <220> <221> MOD_RES <222> (1)...(1) <223> 4-imidazolylpropionyl-Gly <220> <221> MOD_RES <222> (26)...(26) <223> Lys-NH(epsilon)octanoyl. <220> <221> MOD_RES <222> (27)...(27) <223> AMIDATION <400> 84 Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu 1 5 10 15 Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn 20 25 <210> 85 <211> 27 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Exendin analog <220> <221> MOD_RES <222> (1)...(1) <223> 4-imidazolylpropionyl-Gly <220> <221> MOD_RES <222> (26)...(26) <223> Lys-NH(epsilon)octanoyl. <220> <221> MOD_RES <222> (27)...(27) <223> AMIDATION <400> 85 Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu 1 5 10 15 Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn 20 25 <210> 86 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Exendin analog <220> <221> MOD_RES <222> (1)...(1) <223> 4-imidazolylpropionyl-Gly <220> <221> MOD_RES <222> (26)...(26) <223> Lys-NH(epsilon)octanoyl. <220> <221> MOD_RES <222> (29)...(29) <223> AMIDATION <400> 86 Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu 1 5 10 15 Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly 20 25 <210> 87 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Exendin analog <220> <221> MOD_RES <222> (1)...(1) <223> 4-imidazolylpropionyl-Gly <220> <221> MOD_RES <222> (26)...(26) <223> Lys-NH(epsilon)octanoyl. <220> <221> MOD_RES <222> (29)...(29) <223> AMIDATION <400> 87 Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu 1 5 10 15 Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn Gly Gly 20 25 <210> 88 <211> 27 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Exendin analog <220> <221> MOD_RES <222> (1)...(1) <223> 4-imidazolylpropionyl-Gly <220> <221> MOD_RES <222> (27)...(27) <223> Lys-NH(epsilon)octanoyl. <220> <221> MOD_RES <222> (27)...(27) <223> AMIDATION <400> 88 Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu 1 5 10 15 Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Asn Lys 20 25 <210> 89 <211> 27 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Exendin analog <220> <221> MOD_RES <222> (1)...(1) <223> 4-imidazolylpropionyl-Gly <220> <221> MOD_RES <222> (27)...(27) <223> Lys-NH(epsilon)octanoyl. <220> <221> MOD_RES <222> (27)...(27) <223> AMIDATION <400> 89 Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu 1 5 10 15 Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Asn Lys 20 25 <210> 90 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Exendin analog <220> <221> MOD_RES <222> (1)...(1) <223> 4-imidazolylpropionyl-Gly <220> <221> MOD_RES <222> (27..(27) <223> Lys-NH(epsilon)octanoyl. <220> <221> MOD_RES <222> (29)...(29) <223> AMIDTION <400> 90 Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu 1 5 10 15 Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Asn Lys Gly Gly 20 25 <210> 91 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Exendin analog <220> <221> MOD-RES <222> (1)...(1) <223> 4-imidazolylpropionyl-Gly <220> <221> MOD_RES <222> (27)...(27) <223> Lys-NH(epsilon)octanoyl. <220> <221> MOD_RES <222> (29)...(29) <223> AMIDATION <400> 91 Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu 1 5 10 15 Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Asn Lys Gly Gly 20 25 <210> 92 <211> 27 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Exendin analog <220> <221> MOD_RES <222> (27)...(27) <223> AMIDATION <220> <221> MOD_RES <222> (1)...(1) <223> 4-imidazolylpropionyl-Gly <220> <221> MOD_RES <222> (26)...(26) <223> Lys-NH(epsilon)octanoyl <400> 92 Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Ala Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu 1 5 10 15 Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Xaa Asn 20 25 <210> 93 <211> 27 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Exendin analog <220> <221> MOD_RES <222> (27)...(27) <223> AMIDATION <220> <221> MOD_RES <222> (1)...(1) <223> 4-imidazolylpropionyl-Gly <220> <221> MOD_RES <222> (26)...(26) <223> Lys-NH(epsilon)octanoyl <400> 93 Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Ala Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu 1 5 10 15 Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Xaa Asn 20 25 <210> 94 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Exendin analog <220> <221> MOD_RES <222> (29)...(29) <223> AMIDATION <220> <221> MOD_RES <222> (1)...(1) <223> 4-imidazolylpropionyl-Gly <220> <221> MOD_RES <222> (26),,,(26) <223> Lys-NH(epsilon)octanoyl <400> 94 Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Ala Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu 1 5 10 15 Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Xaa Asn Gly Gly 20 25 <210> 95 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Exendin analog <220> <221> MOD_RES <222> (29)...(29) <223> AMIDATION <220> <221> MOD_RES <222> (1)...(1) <223> 4-imidazolylpropionyl-Gly <220> <221> MOD_RES <222> (26)...(26) <223> Lys-NH(epsilon)octanoyl <400> 95 Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Ala Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu 1 5 10 15 Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Xaa Asn Gly Gly 20 25 <210> 96 <211> 27 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Exendin analog <220> <221> MOD_RES <222> (27)...(27) <223> AMIDATION <220> <221> MOD_RES <222> (1)...(1) <223> 4-imidazolylpropionyl-Gly <220> <221> MOD_RES <222> (27)...(27) <223> Lys-NH(epsilon)octanoyl <400> 96 Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Ala Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu 1 5 10 15 Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Asn Xaa 20 25 <210> 97 <211> 27 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Exendin analog <220> <221> MOD_RES <222> (27)...(27) <223> AMIDATION <220> <221> MOD_RES <222> (1)...(1) <223> 4-imidazolylpropionyl-Gly <220> <221> MOD_RES <222> (27)...(27) <223> Lys-NH(epsilon)octanoyl <400> 97 Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Ala Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu 1 5 10 15 Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Asn Xaa 20 25 <210> 98 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Exendin analog <220> <221> MOD_RES <222> (29)...(29) <223> AMIDATION <220> <221> MOD_RES <222> (1)...(1) <223> 4-imidazolylpropionyl-Gly <220> <221> MOD_RES <222> (27)...(27) <223> Lys-NH(epsilon)octanoyl <400> 98 Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Ala Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu 1 5 10 15 Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Asn Xaa Gly Gly 20 25 <210> 99 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Exendin analog <220> <221> MOD_RES <222> (29)...(29) <223> AMIDATION <220> <221> MOD_RES <222> (1),,,(1) <223> 4-imidazolylpropionyl-Gly <220> <221> MOD_RES <222> (27),,,(27) <223> Lys-NH(epsilon)octanoyl <400> 99 Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Ala Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu 1 5 10 15 Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Asn Xaa Gly Gly 20 25 <210> 100 <211> 28 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Exendin analog <220> <221> MOD_RES <222> (28)...(28) <223> AMIDATION <220> <221> MOD_RES <222> (27)...(27) <223> Lys-NH(epsilon)octanoyl <400> 100 Ala Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu 1 5 10 15 Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Xaa Asn 20 25 <210> 101 <211> 28 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Exendin analog <220> <221> MOD_RES <222> (28)...(28) <223> AMIDATION <220> <221> MOD_RES <222> (27)...(27) <223> Lys-NH(epsilon)octanoyl <400> 101 Ala Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu 1 5 10 15 Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Xaa Asn 20 25 <210> 102 <211> 30 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Exendin analog <220> <221> MOD_RES <222> (30)...(30) <223> AMIDATION <220> <221> MOD_RES <222> (27)...(27) <223> Lys-NH(epsilon)octanoyl <400> 102 Ala Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu 1 5 10 15 Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Xaa Asn Gly Gly 20 25 30 <210> 103 <211> 30 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Exendin analog <220> <221> MOD_RES <222> (30)...(30) <223> AMIDATION <220> <221> MOD_RES <222> (27)...(27) <223> Lys-NH(epsilon)octanoyl <400> 103 Ala Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu 1 5 10 15 Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Xaa Asn Gly Gly 20 25 30 <210> 104 <211> 28 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Exendin analog <220> <221> MOD_RES <222> (28)...(28) <223> AMIDATION <220> <221> MOD_RES <222> (27)...(27) <223> Lys-NH(epsilon)octanoyl <400> 104 Ala Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu 1 5 10 15 Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Asn Xaa 20 25 <210> 105 <211> 28 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Exendin analog <220> <221> MOD_RES <222> (28)...(28) <223> AMIDATION <220> <221> MOD_RES <222> (27)...(27) <223> Lys-NH(epsilon)octanoyl <400> 105 Ala Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu 1 5 10 15 Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Asn Xaa 20 25 <210> 106 <211> 30 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Exendin analog <220> <221> MOD_RES <222> (30)...(30) <223> AMIDATION <220> <221> MOD_RES <222> (27)...(27) <223> Lys-NH(epsilon)octanoyl <400> 106 Ala Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu 1 5 10 15 Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Asn Xaa Gly Gly 20 25 30 <210> 107 <211> 30 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Exendin analog <220> <221> MOD_RES <222> (30)...(30) <223> AMIDATION <220> <221> MOD_RES <222> (27)...(27) <223> Lys-NH(epsilon)octanoyl <400> 107 Ala Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu 1 5 10 15 Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Asn Xaa Gly Gly 20 25 30 <210> 108 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Exendin analog <220> <221> MOD-RES <222> (39)...(39) <223> AMIDATION <400> 108 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu 1 5 10 15 Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 109 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Exendin analog <220> <221> MOD-RES <222> (39)...(39) <223> AMIDATION <400> 109 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu 1 5 10 15 Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 110 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Exendin analog <220> <221> MOD-RES <222> (39)...(39) <223> AMIDATION <400> 110 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu 1 5 10 15 Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 111 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Exendin analog <220> <221> MOD-RES <222> (39)...(39) <223> AMIDATION <400> 111 Tyr Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu 1 5 10 15 Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 112 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Exendin analog <220> <221> MOD-RES <222> (39)...(39) <223> AMIDATION <400> 112 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu 1 5 10 15 Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Tyr 35 <210> 113 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Exendin analog <220> <221> MOD-RES <222> (39)...(39) <223> AMIDATION <400> 113 His Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu 1 5 10 15 Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 114 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Exendin analog <220> <221> MOD_RES <222> (6)...(6) <223> napthylalanine <220> <221> MOD-RES <222> (39)...(39) <223> AMIDATION <400> 114 His Gly Glu Gly Thr Xaa Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu 1 5 10 15 Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 115 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Exendin analog <220> <221> MOD-RES <222> (39)...(39) <223> AMIDATION <400> 115 His Gly Glu Gly Thr Phe Ser Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu 1 5 10 15 Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 116 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Exendin analog <220> <221> MOD-RES <222> (39)...(39) <223> AMIDATION <400> 116 His Gly Glu Gly Thr Phe Ser Thr Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu 1 5 10 15 Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 117 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Exendin analog <220> <221> MOD-RES <222> (39)...(39) <223> AMIDATION <400> 117 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Thr Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu 1 5 10 15 Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 118 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Exendin analog <220> <221> MOD-RES <222> (39)...(39) <223> AMIDATION <400> 118 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Glu Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu 1 5 10 15 Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 119 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Exendin analog <220> <221> MOD_RES <222> (10)...(10) <223> pentylglycine <220> <221> MOD-RES <222> (39)...(39) <223> AMIDATION <400> 119 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Xaa Ser Lys Gln Met Glu Glu 1 5 10 15 Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 120 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Exendin analog <220> <221> MOD_RES <222> (10)...(10) <223> pentylglycine <220> <221> MOD-RES <222> (39)...(39) <223> AMIDATION <400> 120 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Xaa Ser Lys Gln Leu Glu Glu 1 5 10 15 Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 121 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Exendin analog <220> <221> MOD_RES <222> (14)...(14) <223> pentylglycine <220> <221> MOD-RES <222> (39)...(39) <223> AMIDATION <400> 121 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Xaa Glu Glu 1 5 10 15 Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 122 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Exendin analog <220> <221> MOD-RES <222> (39)...(39) <223> AMIDATION <220> <221> MOD_RES <222> (14)...(14) <223> pentylglycine <400> 122 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu 1 5 10 15 Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 123 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Exendin analog <220> <221> MOD_RES <222> (22)..(22) <223> napthylalanine <220> <221> MOD-RES <222> (39)...(39) <223> AMIDATION <400> 123 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu 1 5 10 15 Glu Ala Val Arg Leu Xaa Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 124 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Exendin analog <220> <221> MOD-RES <222> (39)...(39) <223> AMIDATION <400> 124 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu 1 5 10 15 Glu Ala Val Arg Leu Phe Val Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 125 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Exendin analog <220> <221> MOD-RES <222> (39)...(39) <223> AMIDATION <400> 125 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu 1 5 10 15 Glu Ala Val Arg Leu Phe Val Glu Phe Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 126 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Exendin analog <220> <221> MOD_RES <222> (23)...(23) <223> tert-butylglycine <220> <221> MOD-RES <222> (39)...(39) <223> AMIDATION <400> 126 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu 1 5 10 15 Glu Ala Val Arg Leu Phe Xaa Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 127 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Exendin analog <220> <221> MOD_RES <222> (23)...(23) <223> tert-butylglycine <220> <221> MOD-RES <222> (39)...(39) <223> AMIDATION <400> 127 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu 1 5 10 15 Glu Ala Val Arg Leu Phe Xaa Glu Phe Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 128 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Exendin analog <220> <221> MOD-RES <222> (39)...(39) <223> AMIDATION <400> 128 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu 1 5 10 15 Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Asp Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 129 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Exendin analog <220> <221> MOD-RES <222> (39)...(39) <223> AMIDATION <400> 129 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu 1 5 10 15 Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 130 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Exendin analog <220> <221> MOD_RES <222> (31)...(31) <223> thioproline <220> <221> MOD_RES <222> (36)..(38) <223> thioproline <220> <221> MOD-RES <222> (39)...(39) <223> AMIDATION <400> 130 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu 1 5 10 15 Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Xaa Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Xaa Xaa Xaa Ser 35 <210> 131 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Exendin analog <220> <221> MOD_RES <222> (36)..(38) <223> thioproline <220> <221> MOD-RES <222> (39)...(39) <223> AMIDATION <400> 131 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu 1 5 10 15 Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Xaa Xaa Xaa Ser 35 <210> 132 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Exendin analog <220> <221> MOD_RES <222> (31)...(31) <223> homoproline <220> <221> MOD_RES <222> (36)..(38) <223> homoproline <220> <221> MOD-RES <222> (39)...(39) <223> AMIDATION <400> 132 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu 1 5 10 15 Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Xaa Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Xaa Xaa Xaa Ser 35 <210> 133 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Exendin analog <220> <221> MOD_RES <222> (36)..(38) <223> homoproline <220> <221> MOD-RES <222> (39)...(39) <223> AMIDATION <400> 133 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu 1 5 10 15 Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Xaa Xaa Xaa Ser 35 <210> 134 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Exendin analog <220> <221> MOD_RES <222> (31)...(31) <223> thioproline <220> <221> MOD_RES <222> (36)..(38) <223> thioproline <220> <221> MOD-RES <222> (39)...(39) <223> AMIDATION <400> 134 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu 1 5 10 15 Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn Gly Gly Xaa Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Xaa Xaa Xaa Ser 35 <210> 135 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Exendin analog <220> <221> MOD_RES <222> (31)...(31) <223> homoproline <220> <221> MOD_RES <222> (36)..(38) <223> homoproline <220> <221> MOD-RES <222> (39)...(39) <223> AMIDATION <400> 135 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu 1 5 10 15 Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn Gly Gly Xaa Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Xaa Xaa Xaa Ser 35 <210> 136 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Exendin analog <220> <221> MOD_RES <222> (31)...(31) <223> N-methylalanine <220> <221> MOD_RES <222> (36)..(38) <223> N-methylalanine <220> <221> MOD-RES <222> (39)...(39) <223> AMIDATION <400> 136 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu 1 5 10 15 Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Xaa Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Xaa Xaa Xaa Ser 35 <210> 137 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Exendin analog <220> <221> MOD_RES <222> (36)..(38) <223> N-methylalanine <220> <221> MOD-RES <222> (39)...(39) <223> AMIDATION <400> 137 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu 1 5 10 15 Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Xaa Xaa Xaa Ser 35 <210> 138 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Exendin analog <220> <221> MOD_RES <222> (31)...(31) <223> N-methylalanine <220> <221> MOD_RES <222> (36)..(38) <223> N-methylalanine <220> <221> MOD-RES <222> (39)...(39) <223> AMIDATION <400> 138 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu 1 5 10 15 Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn Gly Gly Xaa Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Xaa Xaa Xaa Ser 35 <210> 139 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Exendin analog <220> <221> MOD_RES <222> (1)...(1) <223> 4-Imidazolylpropionyl <220> <221> MOD_RES <222> (27)...(27) <223> Lys-NH(epsilon) octanoyl <220> <221> MOD-RES <222> (39)...(39) <223> AMIDATION <400> 139 Xaa Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu 1 5 10 15 Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 140 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Exendin analog <220> <221> MOD_RES <222> (1)...(1) <223> 4-Imidazolylpropionyl <220> <221> MOD_RES <222> (27)...(27) <223> Lys-NH(epsilon) octanoyl <220> <221> MOD-RES <222> (39)...(39) <223> AMIDATION <400> 140 Xaa Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu 1 5 10 15 Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 141 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Exendin analog <220> <221> MOD_RES <222> (1)...(1) <223> 4-Imidazolylpropionyl <220> <221> MOD_RES <222> (28)...(28) <223> Lys-NH(epsilon) octanoyl <220> <221> MOD-RES <222> (39)...(39) <223> AMIDATION <400> 141 Xaa Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu 1 5 10 15 Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Asn Lys Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 142 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Exendin analog <220> <221> MOD_RES <222> (1)...(1) <223> 4-Imidazolylpropionyl <220> <221> MOD_RES <222> (28)...(28) <223> Lys-NH(epsilon) octanoyl <220> <221> MOD-RES <222> (39)...(39) <223> AMIDATION <400> 142 Xaa Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu 1 5 10 15 Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Asn Lys Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35

Claims

엑센딘(exendin), 엑센딘 작용제(exendin agonist), 또는 엑센딘 작용제 유사체(exendin agonist analogue)로 구성된 군으로부터 선택되는 최소 1개의 화합물을 포함하며, 상기 엑센딘, 엑센딘 작용제 또는 엑센딘 작용제 유사체의 평균 혈장 농도를 최소한 12시간, 최소한 1일, 최소한 2일, 최소한 3일, 최소한 1주일, 최소한 2주일, 최소한 3주일, 최소한 1달, 최소한 3달 및 최소한 6달로 구성되는 군으로부터 선택되는 기간 동안 최소한 170 pg/ml이 되도록 유지하기에 충분한 양으로 포함하는 제형을 체중 감소가 필요하거나 요청되는 환자에 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 체중 감소 방법.
제 1 항에 있어서, 상기 평균 혈장 농도는 최소 200 pg/ml인 것을 특징으로 하는 체중 감소 방법.
제 1 항에 있어서, 상기 평균 혈장 농도는 최소 225 pg/ml인 것을 특징으로 하는 체중 감소 방법.
제 1 항에 있어서, 상기 평균 혈장 농도는 최소 250 pg/ml인 것을 특징으로 하는 체중 감소 방법.
제 1 항에 있어서, 상기 평균 혈장 농도는 최소 300 pg/ml인 것을 특징으로 하는 체중 감소 방법.
제 1 항에 있어서, 상기 평균 혈장 농도는 최소 350 pg/ml인 것을 특징으로 하는 체중 감소 방법.
제 1 항에 있어서, 상기 평균 혈장 농도는 최소 400 pg/ml인 것을 특징으로 하는 체중 감소 방법.
제 1 항에 있어서, 상기 평균 혈장 농도는 최소 500 pg/ml인 것을 특징으로 하는 체중 감소 방법.
제 1 항에 있어서, 상기 평균 혈장 농도는 170 pg/ml 내지 600 pg/ml인 것을 특징으로 하는 체중 감소 방법.
제 1 항에 있어서, 상기 평균 혈장 농도는 170 pg/ml 내지 350 pg/ml인 것을 특징으로 하는 체중 감소 방법.
엑센딘(exendin), 엑센딘 작용제(exendin agonist), 또는 엑센딘 작용제 유사체(exendin agonist analogue)로 구성된 군으로부터 선택되는 최소 1개의 화합물 을 포함하는 제형을 포함하며, 이의 최소 혈장 농도가 최소한 12시간, 최소한 1일, 최소한 2일, 최소한 3일, 최소한 1주일, 최소한 2주일, 최소한 3주일, 최소한 1달, 최소한 3달 및 최소한 6달로 구성되는 군으로부터 선택되는 기간 동안 최소한 170 pg/ml이 되도록 유지하기에 충분한 양으로 포함하는 제형을 체중 감소가 필요하거나 요청되는 환자에 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 환자의 체중 감소 방법.
제 11 항에 있어서, 상기 최소 혈장 농도는 최소 200 pg/ml인 것을 특징으로 하는 체중 감소 방법.
제 11 항에 있어서, 상기 최소 혈장 농도는 최소 225 pg/ml인 것을 특징으로 하는 체중 감소 방법.
제 11 항에 있어서, 상기 최소 혈장 농도는 최소 250 pg/ml인 것을 특징으로 하는 체중 감소 방법.
제 11 항에 있어서, 상기 최소 혈장 농도는 최소 300 pg/ml인 것을 특징으로 하는 체중 감소 방법.
제 11 항에 있어서, 상기 최소 혈장 농도는 최소 350 pg/ml인 것을 특징으로 하는 체중 감소 방법.
제 11 항에 있어서, 상기 최소 혈장 농도는 최소 400 pg/ml인 것을 특징으로 하는 체중 감소 방법.
제 11 항에 있어서, 상기 최소 혈장 농도는 최소 500 pg/ml인 것을 특징으로 하는 체중 감소 방법.
제 11 항에 있어서, 상기 최소 혈장 농도는 170 pg/ml 내지 600 pg/ml인 것을 특징으로 하는 체중 감소 방법.
제 19 항에 있어서, 상기 최소 혈장 농도는 170 pg/ml 내지 350 pg/ml인 것을 특징으로 하는 체중 감소 방법.
제 1 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자의 체중이 최소 1％ 감소하는 것을 특징으로 하는 체중 감소 방법.
제 1 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자의 체중이 최소 5％ 감소하는 것을 특징으로 하는 체중 감소 방법.
제 1 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자의 체중이 최소 10％ 감소하는 것을 특징으로 하는 체중 감소 방법.
제 1 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자의 체중이 최소 20％ 감소하는 것을 특징으로 하는 체중 감소 방법.
제 1 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자의 체중이 최소 30％ 감소하는 것을 특징으로 하는 체중 감소 방법.
제 1 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자의 체중이 최소 40％ 감소하는 것을 특징으로 하는 체중 감소 방법.
제 1 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자의 체중이 최소 50％ 감소하는 것을 특징으로 하는 체중 감소 방법.
제 1 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자의 체중이 최소 5 파운드 감소하는 것을 특징으로 하는 체중 감소 방법.
제 1 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자의 체중이 최소 10 파운드 감소하는 것을 특징으로 하는 체중 감소 방법.
제 1 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자의 체중이 최소 20 파운드 감소하는 것을 특징으로 하는 체중 감소 방법.
제 1 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자의 체중이 최소 30 파운드 감소하는 것을 특징으로 하는 체중 감소 방법.
제 1 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자의 체중이 최소 40 파운드 감소하는 것을 특징으로 하는 체중 감소 방법.
제 1 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자의 체중이 최소 50 파운드 감소하는 것을 특징으로 하는 체중 감소 방법.
제 1 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자의 체중이 최소 75 파운드 감소하는 것을 특징으로 하는 체중 감소 방법.
제 1 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자의 체중이 최소 100 파운드 감소하는 것을 특징으로 하는 체중 감소 방법.
제 1 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자의 체중이 최소 150 파운드 감소하는 것을 특징으로 하는 체중 감소 방법.
제 1 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자의 체중이 최소 200 파운드 감소하는 것을 특징으로 하는 체중 감소 방법.
제 21 항 내지 제 37 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 체중 감소의 40％ 미만은 제지방 체중의 감소 때문인 것을 특징으로 하는 체중 감소 방법.
제 21 항 내지 제 37 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 체중 감소의 20％ 미만은 제지방 체중의 감소 때문인 것을 특징으로 하는 체중 감소 방법.
제 21 항 내지 제 37 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 체중 감소의 10％ 미만은 제지방 체중의 감소 때문인 것을 특징으로 하는 체중 감소 방법.
제 21 항 내지 제 37 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 체중 감소의 5％ 미만은 제지방 체중의 감소 때문인 것을 특징으로 하는 체중 감소 방법.
제 21 항 내지 제 37 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 체중 감소는 제지방 체중의 감소 때문이 아닌 것을 특징으로 하는 체중 감소 방법.
엑센딘, 엑센딘 작용제, 또는 엑센딘 작용제 유사체로 구성된 군으로부터 선택되는 최소 1개의 화합물을 포함하며, 이의 최소 혈장 농도가 최소한 12시간, 최소한 1일, 최소한 2일, 최소한 3일, 최소한 1주일, 최소한 2주일, 최소한 3주일, 최소한 1달, 최소한 3달 및 최소한 6달로 구성되는 군으로부터 선택되는 기간 동안 최소한 170 pg/ml이 되도록 유지하기에 충분한 양으로 포함하는 제형을 치료가 필요한 환자에 투여하는 단계를 포함하는 당뇨병 치료 방법.
제 43 항에 있어서, 상기 유지되는 혈장 농도는 최소 200 pg/ml인 것을 특징으로 하는 당뇨병 치료 방법.
제 43 항에 있어서, 상기 유지되는 최소 혈장 농도는 최소 225 pg/ml인 것을 특징으로 하는 당뇨병 치료 방법.
제 43 항에 있어서, 상기 유지되는 혈장 농도는 최소 250 pg/ml인 것을 특징으로 하는 당뇨병 치료 방법.
제 43 항에 있어서, 상기 유지되는 혈장 농도는 최소 300 pg/ml인 것을 특징으로 하는 당뇨병 치료 방법.
제 43 항에 있어서, 상기 유지되는 혈장 농도는 최소 350 pg/ml인 것을 특징 으로 하는 당뇨병 치료 방법.
제 43 항에 있어서, 상기 유지되는 혈장 농도는 최소 400 pg/ml인 것을 특징으로 하는 당뇨병 치료 방법.
제 43 항에 있어서, 상기 유지되는 혈장 농도는 최소 500 pg/ml인 것을 특징으로 하는 당뇨병 치료 방법.
제 43 항에 있어서, 상기 유지되는 혈장 농도는 170 pg/ml 내지 600 pg/ml인 것을 특징으로 하는 당뇨병 치료 방법.
제 51 항에 있어서, 상기 유지되는 혈장 농도는 170 pg/ml 내지 350 pg/ml인 것을 특징으로 하는 당뇨병 치료 방법.
제 43 항에 있어서, 상기 당뇨병은 타입 I 당뇨병인 것을 특징으로 하는 당뇨병 치료 방법.
제 43 항에 있어서, 상기 당뇨병은 타입 II 당뇨병인 것을 특징으로 하는 당뇨병 치료 방법.
엑센딘, 엑센딘 작용제, 또는 엑센딘 작용제 유사체로 구성된 군으로부터 선택되는 최소 1개의 화합물을 포함하며, 이의 평균 혈장 농도가 최소한 12시간, 최소한 1일, 최소한 2일, 최소한 3일, 최소한 1주일, 최소한 2주일, 최소한 3주일, 최소한 1달, 최소한 3달 및 최소한 6달로 구성되는 군으로부터 선택되는 기간 동안 최소한 170 pg/ml이 되도록 유지하기에 충분한 양으로 포함하는 제형을 혈액내 글루코스 농도를 강하시킬 필요가 있는 환자에 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 혈액내 글루코스 농도 강하 방법.
제 55 항에 있어서, 상기 평균 혈장 농도는 최소 200 pg/ml인 것을 특징으로 하는 혈액내 글루코스 농도 강하 방법.
제 55 항에 있어서, 상기 평균 혈장 농도는 최소 225 pg/ml인 것을 특징으로 하는 혈액내 글루코스 농도 강하 방법.
제 55 항에 있어서, 상기 평균 혈장 농도는 최소 250 pg/ml인 것을 특징으로 하는 혈액내 글루코스 농도 강하 방법.
제 55 항에 있어서, 상기 평균 혈장 농도는 최소 300 pg/ml인 것을 특징으로 하는 혈액내 글루코스 농도 강하 방법.
제 55 항에 있어서, 상기 평균 혈장 농도는 최소 350 pg/ml인 것을 특징으로 하는 혈액내 글루코스 농도 강하 방법.
제 55 항에 있어서, 상기 평균 혈장 농도는 최소 400 pg/ml인 것을 특징으로 하는 혈액내 글루코스 농도 강하 방법.
제 55 항에 있어서, 상기 평균 혈장 농도는 최소 500 pg/ml인 것을 특징으로 하는 혈액내 글루코스 농도 강하 방법.
제 55 항에 있어서, 상기 평균 혈장 농도는 170 pg/ml 내지 600 pg/ml인 것을 특징으로 하는 혈액내 글루코스 농도 강하 방법.
제 55 항에 있어서, 상기 평균 혈장 농도는 170 pg/ml 내지 350 pg/ml인 것을 특징으로 하는 혈액내 글루코스 농도 강하 방법.
엑센딘, 엑센딘 작용제, 또는 엑센딘 작용제 유사체로 구성된 군으로부터 선택되는 최소 1개의 화합물을 포함하며, 이의 평균 혈장 농도가 최소한 12시간, 최소한 1일, 최소한 2일, 최소한 3일, 최소한 1주일, 최소한 2주일, 최소한 3주일, 최소한 1달, 최소한 3달 및 최소한 6달로 구성되는 군으로부터 선택되는 기간 동안 최소한 170 pg/ml이 되도록 유지하기에 충분한 양을 포함하는 제형을 헤모글로빈 A_1c(HbA_1c)를 낮출 필요가 있는 환자에 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 헤모글로빈 A_1c(HbA_1c)를 낮추는 방법.
제 65 항에 있어서, 상기 평균 혈장 농도는 최소 200 pg/ml인 것을 특징으로 하는 헤모글로빈 A_1c(HbA_1c)를 낮추는 방법.
제 65 항에 있어서, 상기 평균 혈장 농도는 최소 225 pg/ml인 것을 특징으로 하는 헤모글로빈 A_1c(HbA_1c)를 낮추는 방법.
제 65 항에 있어서, 상기 평균 혈장 농도는 최소 250 pg/ml인 것을 특징으로 하는 헤모글로빈 A_1c(HbA_1c)를 낮추는 방법.
제 65 항에 있어서, 상기 평균 혈장 농도는 최소 300 pg/ml인 것을 특징으로 하는 헤모글로빈 A_1c(HbA_1c)를 낮추는 방법.
제 65 항에 있어서, 상기 평균 혈장 농도는 최소 350 pg/ml인 것을 특징으로 하는 헤모글로빈 A_1c(HbA_1c)를 낮추는 방법.
제 65 항에 있어서, 상기 평균 혈장 농도는 최소 400 pg/ml인 것을 특징으로 하는 헤모글로빈 A_1c(HbA_1c)를 낮추는 방법.
제 65 항에 있어서, 상기 평균 혈장 농도는 최소 500 pg/ml인 것을 특징으로 하는 헤모글로빈 A_1c(HbA_1c)를 낮추는 방법.
제 65 항에 있어서, 상기 평균 혈장 농도는 170 pg/ml 내지 600 pg/ml인 것을 특징으로 하는 헤모글로빈 A_1c(HbA_1c)를 낮추는 방법.
제 65 항에 있어서, 상기 평균 혈장 농도는 170 pg/ml 내지 350 pg/ml인 것을 특징으로 하는 헤모글로빈 A_1c(HbA_1c)를 낮추는 방법.
제 1 항 내지 제 74 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 혈장 농도는 최소 3일 동안 유지되는 것을 특징으로 하는 방법.
제 1 항 내지 제 74 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 혈장 농도는 최소 1주일 동안 유지되는 것을 특징으로 하는 방법.
제 1 항 내지 제 74 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 혈장 농도는 최소 2주 일 동안 유지되는 것을 특징으로 하는 방법.
제 1 항 내지 제 74 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 혈장 농도는 최소 3일 동안 유지되는 것을 특징으로 하는 방법.
제 1 항 내지 제 74 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 혈장 농도는 최소 1달 동안 유지되는 것을 특징으로 하는 방법.
제 1 항 내지 제 74 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 혈장 농도는 최소 3달 동안 유지되는 것을 특징으로 하는 방법.
제 1 항 내지 제 74 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 혈장 농도는 최소 6달 동안 유지되는 것을 특징으로 하는 방법.
제 1 항 내지 제 81 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제형은 하루에 1회 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
제 1 항 내지 제 81 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제형은 하루 걸러서 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
제 1 항 내지 제 81 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제형은 일주일에 1회 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
제 1 항 내지 제 81 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제형은 한주 걸러서 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
제 1 항 내지 제 81 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제형은 매 3주마다 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
제 1 항 내지 제 81 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제형은 한달에 1회 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
제 1 항 내지 제 81 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제형은 한달 걸러서 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
제 1 항 내지 제 81 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제형은 매 3달마다 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
제 1 항 내지 제 89 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제형은 정맥내, 점막내, 비강내, 구강내, 근육내, 경피내, 흡입, 또는 허파 투여되는 것을 특징으로 하 는 방법.
제 90 항에 있어서, 상기 제형은 오랫동안 작용하거나 분비가 유지되는 제형인 것을 특징으로 하는 방법.
제 1 항 내지 제 89 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제형은 피하 주사로 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
제 92 항에 있어서, 상기 제형은 오랫동안 작용하거나 분비가 유지되는 제형인 것을 특징으로 하는 방법.
제 1 항 내지 제 93 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 엑센딘-4를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 1 항 내지 제 93 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 엑센딘-3을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 1 항 내지 제 93 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 서열번호 3의 서열을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 1 항 내지 제 93 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 서열번호 4 내지 8로 구성된 군으로부터 선택되는 최소한 하나의 서열을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 1 항 내지 제 93 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 서열번호 9 내지 14로 구성된 군으로부터 선택되는 최소한 하나의 서열을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 1 항 내지 제 93 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 서열번호 15의 서열을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 1 항 내지 제 93 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 서열번호 16의 서열을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 1 항 내지 제 93 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 서열번호 17의 서열을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 1 항 내지 제 93 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 서열번호 18의 서열을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 1 항 내지 제 93 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 서열번호 19의 서열을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 1 항 내지 제 93 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 서열번호 20의 서열을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 1 항 내지 제 93 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 서열번호 21의 서열을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 1 항 내지 제 93 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 서열번호 22의 서열을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 1 항 내지 제 106 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 과체중인 것을 특징으로 하는 방법.
제 107 항에 있어서, 상기 환자는 비만인 것을 특징으로 하는 방법.
제 108 항에 있어서, 상기 환자는 25 이상의 체질량 지수를 가진 환자인 것을 특징으로 하는 방법.
제 108 항에 있어서, 상기 환자는 30 이상의 체질량 지수를 가진 환자인 것을 특징으로 하는 방법.
제 1 항 내지 제 42 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 타입 I 당뇨병, 타입 II 당뇨병, 인슐린 내성 또는 불균형 글루코스 내성을 가진 환자인 것을 특징으로 하는 방법.
제 1 항 내지 제 42 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 당뇨병, 인슐린 내성 또는 불균형 글루코스 내성을 가지지 않는 환자인 것을 특징으로 하는 방법.
제 1 항 내지 제 113 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 인간인 것을 특징으로 하는 방법.
제 1 항 내지 제 113 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 동물인 것을 특징으로 하는 방법.
제 114 항에 있어서, 상기 동물은 포유동물인 것을 특징으로 하는 방법.
제 114 항에 있어서, 상기 동물은 가축인 것을 특징으로 하는 방법.
제 116 항에 있어서, 상기 가축은 반려 동물인 것을 특징으로 하는 방법.
제 117 항에 있어서, 상기 가축은 목축 종(livestock species)인 것을 특징으로 하는 방법.
엑센딘, 엑센딘 작용제, 또는 엑센딘 작용제 유사체로 구성된 군으로부터 선택되는 최소 1개의 화합물을 포함하며, 상기 엑센딘, 엑센딘 작용제, 또는 엑센딘 작용제 유사체의 평균 혈장 농도가 최소한 12시간, 최소한 1일, 최소한 2일, 최소한 3일, 최소한 1주일, 최소한 2주일, 최소한 3주일, 최소한 1달, 최소한 3달 및 최소한 6달로 구성되는 군으로부터 선택되는 기간 이상 동안 최소한 170 pg/ml 이상이 되도록 유지하기에 충분한 양으로 포함하는, 장시간 작용하거나 분비가 유지되는 제형을 체중 감소가 필요하거나 요청되는 환자에게 매주 피하내 주사하여 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 체중 감소 방법.
엑센딘, 엑센딘 작용제, 또는 엑센딘 작용제 유사체로 구성된 군으로부터 선택되는 최소 1개의 화합물을 포함하며, 상기 엑센딘, 엑센딘 작용제, 또는 엑센딘 작용제 유사체의 최소 혈장 농도가 최소한 12시간, 최소한 1일, 최소한 2일, 최소한 3일, 최소한 1주일, 최소한 2주일, 최소한 3주일, 최소한 1달, 최소한 3달 및 최소한 6달로 구성되는 군으로부터 선택되는 기간 동안 최소한 170 pg/ml이 되도록 유지하기에 충분한 양으로 포함하는, 장시간 작용하거나 분비가 유지되는 제형을 체중 감소가 필요하거나 요청되는 환자에게 매주 피하내 주사하여 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 체중 감소 방법.
엑센딘, 엑센딘 작용제, 또는 엑센딘 작용제 유사체로 구성된 군으로부터 선택되는 최소 1개의 화합물을 포함하며, 상기 엑센딘, 엑센딘 작용제, 또는 엑센딘 작용제 유사체의 평균 혈장 농도가 최소한 12시간, 최소한 1일, 최소한 2일, 최소한 3일, 최소한 1주일, 최소한 2주일, 최소한 3주일, 최소한 1달, 최소한 3달 및 최소한 6달로 구성되는 군으로부터 선택되는 기간 이상 동안 최소한 170 pg/ml이 되도록 유지하기에 충분한 양으로 포함하는, 장시간 작용하거나 분비가 유지되는 제형을 당뇨병 치료가 필요한 환자에게 매주 피하내 주사하여 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 당뇨병 치료 방법.
엑센딘, 엑센딘 작용제, 또는 엑센딘 작용제 유사체로 구성된 군으로부터 선택되는 최소 1개의 화합물을 포함하며, 상기 엑센딘, 엑센딘 작용제, 또는 엑센딘 작용제 유사체의 평균 혈장 농도가 최소한 12시간, 최소한 1일, 최소한 2일, 최소한 3일, 최소한 1주일, 최소한 2주일, 최소한 3주일, 최소한 1달, 최소한 3달 및 최소한 6달로 구성되는 군으로부터 선택되는 기간 이상 동안 최소한 170 pg/ml이 되도록 유지하기에 충분한 양으로 포함하는, 장시간 작용하거나 분비가 유지되는 제형을 헤모글로빈 A_1c(HbA_1c) 감소가 필요한 환자에게 매주 피하내 주사하여 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 헤모글로빈 A_1c(HbA_1c) 감소 방법.
엑센딘, 엑센딘 작용제, 또는 엑센딘 작용제 유사체로 구성된 군으로부터 선택되는 최소 1개의 화합물을 포함하며, 상기 엑센딘, 엑센딘 작용제, 또는 엑센딘 작용제 유사체의 평균 혈장 농도가 최소한 12시간, 최소한 1일, 최소한 2일, 최소한 3일, 최소한 1주일, 최소한 2주일, 최소한 3주일, 최소한 1달, 최소한 3달 및 최소한 6달로 구성되는 군으로부터 선택되는 기간 이상 동안 최소한 170 pg/ml이 되도록 유지하기에 충분한 양으로 포함하는, 장시간 작용하거나 분비가 유지되는 제형을 전반적으로 매일 평균 혈액내 글루코스 농도를 강하시킬 필요가 있는 환자에게 매주 피하내 주사하여 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 전반적으로 매일 평균 혈액내 글루코스 농도를 강하시키는 방법.
제 119 항 또는 제 120 항에 있어서, 상기 환자는 당뇨병 또는 불균형 글루코스 내성도 겪는 것을 특징으로 하는 방법.
제 121 항 내지 제 123 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 체중 감소를 원하거나 필요한 환자인 것을 특징으로 하는 방법.
제 119 항 내지 제 125 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 평균 농도는 약 170 pg/ml 내지 600 pg/ml인 것을 특징으로 하는 방법.
제 119 항 내지 제 125 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 평균 농도는 약 170 pg/ml 내지 350 pg/ml인 것을 특징으로 하는 방법.
엑센딘, 엑센딘 작용제, 또는 엑센딘 작용제 유사체로 구성된 군으로부터 선택되는 최소 1개의 화합물을 포함하며, 상기 엑센딘, 엑센딘 작용제, 또는 엑센딘 작용제 유사체의 최소 혈장 농도가 최소한 12시간, 최소한 1일, 최소한 2일, 최소한 3일, 최소한 1주일, 최소한 2주일, 최소한 3주일, 최소한 1달, 최소한 3달 및 최소한 6달로 구성되는 군으로부터 선택되는 기간 이상 동안 25 pg/ml 내지 100 pg/ml이 되도록 유지하기에 충분한 양으로 포함하는, 장시간 작용하거나 분비가 유지되는 제형을 당뇨병 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하며, 상기 투여는 체중 감소, 식욕 감소, 위장 비움 속도의 늦춤 또는 식후 글루코스 레벨 조절의 향상을 하나 이상 유발하지 않는 것을 특징으로 하는 당뇨병 치료 방법.
엑센딘, 엑센딘 작용제, 또는 엑센딘 작용제 유사체로 구성된 군으로부터 선택되는 최소 1개의 화합물을 포함하며, 상기 엑센딘, 엑센딘 작용제, 또는 엑센딘 작용제 유사체의 최소 혈장 농도가 최소한 12시간, 최소한 1일, 최소한 2일, 최소한 3일, 최소한 1주일, 최소한 2주일, 최소한 3주일, 최소한 1달, 최소한 3달 및 최소한 6달로 구성되는 군으로부터 선택되는 기간 동안 25 pg/ml 내지 100 pg/ml이 되도록 유지하기에 충분한 양으로 포함하는 제형을 금식시의 글루코스 농도를 낮출 필요가 있는 환자에게 투여하는 단계를 포함하며, 상기 투여는 체중 감소, 식욕 감소, 위장 비움 속도의 늦춤 또는 식후 글루코스 레벨 조절의 향상을 하나 이상 유발하지 않는 것을 특징으로 하는 금식시의 글루코스 농도 강하 방법.
엑센딘, 엑센딘 작용제, 또는 엑센딘 작용제 유사체로 구성된 군으로부터 선택되는 최소 1개의 화합물을 포함하며, 상기 엑센딘, 엑센딘 작용제, 또는 엑센딘 작용제 유사체의 평균 혈장 농도가 최소한 12시간, 최소한 1일, 최소한 2일, 최소한 3일, 최소한 1주일, 최소한 2주일, 최소한 3주일, 최소한 1달, 최소한 3달 및 최소한 6달로 구성되는 군으로부터 선택되는 기간 동안 25 pg/ml 내지 100 pg/ml이 되도록 유지하기에 충분한 양으로 포함하는 제형을 당뇨병 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하며, 상기 투여는 체중 감소, 식욕 감소, 위장 비움 속도의 늦춤 또는 식후 글루코스 레벨 조절의 향상을 하나 이상 유발하지 않는 것을 특징으로 하는 당뇨병 치료 방법.
엑센딘, 엑센딘 작용제, 또는 엑센딘 작용제 유사체로 구성된 군으로부터 선택되는 최소 1개의 화합물을 포함하며, 상기 엑센딘, 엑센딘 작용제, 또는 엑센딘 작용제 유사체의 평균 혈장 농도가 최소한 12시간, 최소한 1일, 최소한 2일, 최소한 3일, 최소한 1주일, 최소한 2주일, 최소한 3주일, 최소한 1달, 최소한 3달 및 최소한 6달로 구성되는 군으로부터 선택되는 기간 동안 25 pg/ml 내지 100 pg/ml이 되도록 유지하기에 충분한 양으로 포함하는 제형을 금식시의 글루코스 농도를 낮출 필요가 있는 환자에게 투여하는 단계를 포함하며, 상기 투여는 체중 감소, 식욕 감소, 위장 비움 속도의 늦춤 또는 식후 글루코스 레벨 조절의 향상을 하나 이상 유발하지 않는 것을 특징으로 하는 금식시의 글루코스 농도 강하 방법.
제 129 항 내지 제 131 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 엑센딘, 엑센딘 작용제 또는 엑센딘 작용제 유사체의 최소 또는 평균 농도는 50 pg/ml 내지 100 pg/ml인 것을 특징으로 하는 방법.
제 129 항 내지 제 131 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여는 체중 감소를 유발하지 않는 것을 특징으로 하는 방법.