KR20080033274A - Ｈｃｖ에서 상글리페린의 용도 - Google Patents

Abstract

본 발명은 C 형 간염, 및 간섬유증, 간경화증 및 간세포암과 같은 관련된 질환을 치료 또는 예방하기 위한 상글리페린과 같은 마크로라이드 화합물의 용도를 기술하고 있다.

상글리페린, C 형 간염 바이러스, 마크로라이드 화합물, 사이클로필린.

Description

ＨＣＶ에서 상글리페린의 용도{USE OF SANGLIFEHRIN IN HCV}

본 발명은 사이클로필린에 결합하는 상글리페린 (sanglifehrin)과 같은 마크로라이드 화합물에 대한 새로운 용도에 관한 것이다.

상글리페린은 처음에 방선균류의 발효 육즙으로부터 단리된 폴리사이클릭 마크로라이드 화합물의 부류이다. 상글리페린은 사이클로필린을 결합시키는 활성, 및 상글리페린 A-D의 경우에는 면역억제활성 및 B-세포 및 T-세포 증식의 억제활성을 나타내는 것으로 확인되었다. 그러나, 사이클로스포린 A 및 FK506과 같은 공지된 면역억제제 및 소염성 화합물과는 달리, 상글리페린은 FKBP-결합활성 또는 칼시뉴린 억제활성을 갖지 않는다. 따라서, 상글리페린은 화학구조 및 상이한 활성 프로필 둘 다의 관점에서 약물의 신규한 카테고리를 제공한다.

상글리페린 및 그의 제조방법은 WO 97/02285, WO 98/07743 및 US 006124453에 기술되어 있다. 일련의 상글리페린 유도체인 미니-상글리페린은 문헌 (J. Am . Chem . Soc . 2003, 125 (13), 3849-3859; J. Org . Chem . 2000, 65, 9255-9260; 및 Angew . Chem . Int . Ed . 1999, 38(16), 2443-2446)에 기술되어 있다.

이제 놀랍게도, 사이클로필린-결합성 상글리페린이 C 형 간염 바이러스 (HCV)에 대한 억제효과를 갖는다는 것이 밝혀졌다.

따라서, 본 발명은 C 형 간염 감염, HCV 유도된 장애, 펩티딜프롤릴 시스-트랜스 이소머라제 활성의 억제제, 또는 간질환과 연관된 상태의 예방 또는 치료를 위한, 상글리페린과 같은 사이클로필린-결합성 화합물의 용도를 제공한다. 이 약제는 또한, 예를 들어, HCV 감염된 모체에서 태어난 신생아 또는 바이러스에 노출된 의료종사자, 또는 이식 후의 재발성 HCV 감염의 가능성을 제거하기 위해서 이식 수용주, 예를 들어, 간이식 수용주에게 예방적 치료제로서 사용될 수 있다.

본 발명은 C 형 간염 감염의 예방 또는 치료에 있어서의, 본 명세서에서 총괄적으로 "상글리페린"이라 칭하는 마크로라이드의 용도에 관한 것이다. 상글리페린은 방선균류의 발효 육즙으로부터 단리된다. 통상적으로 공지되어 있는 상글리페린은 예를 들어, 하기 화학식의 상글리페린 A 내지 D를 포함한다:

상글리페린 A 내지 D의 마크로사이클릭 환은 i) 위치 1 내지 6이 3-카복시피페리다지닐 카복실산 잔기를 포함하고, ii) 위치 7 내지 9는 방향족 알파-아미노산 잔기를 포함하며, iii) 위치 10 내지 12는 지방족 알파-아미노산 잔기를 포함하는 것을 특징으로 한다. 마크로사이클릭 환의 나머지는 상글리페린 A 내지 D의 경우에 일차 마크로사이클릭 환에 추가로 11 개의 탄소 원자를 제공하는 하이드록시카복실산 잔기로 이루어진다.

마크로라이드 화학에서의 통상적인 관례에 따라서, 상글리페린 일차 마크로사이클릭 환의 원자들은 마크로사이클릭 락톤 결합의 카보닐 기의 탄소 원자에서 위치 1을 시작하여, 상글리페린 A에 대해서 상기에 나타낸 바와 같이 번호를 매긴다.

상글리페린 A 내지 D는 또한, 마크로사이클릭 환의 23 위치에 하이드로카빌 링커 (linker) 기를 통해서 부착된 신규한 비사이클릭 스피로 시스템이 존재하는 것을 특징으로 한다.

상글리페린 A 내지 D에 대해 광범한 화학적 조작을 수행하여 상글리페린 부류의 더 많은 마크로라이드를 수득할 수 있다. 이러한 조작에는, 예를 들어, 이하에 기술된 것과 같은, 특히 락톤 옥시-기에서의 마크로사이클릭 환의 분해, 마크로라이드와 스피로 환 시스템 사이의 링커 기의 분해, 및 치환체 기들의 조작, 예를 들어, 보호, 유도체화 또는 다른 화학적 변형이 포함된다. 변형의 추가의 수단은 본 기술분야에서 숙련된 전문가에게 명백할 것이다.

본 발명에 따라, 상글리페린은 C 형 간염 감염에 대한 그들의 생물학적 활성의 관점에서 특징적이고 완전히 새로운 프로필을 갖는 것으로 밝혀졌다. 특히, 이들은 이하에 기술하는 바와 같은 활성의 조합을 나타내는 것으로 확인되었다.

상글리페린은 사이클로스포린 및 마크로라이드와 같은 이미 공지된 면역억제제 및 소염제 화합물, 예를 들어, 라파마이신 및 NIM811의 활성 프로필과는 상이한 활성 프로필을 가지며, 이것은 상글리페린이 이러한 화합물과는 상이한 작용방식을 갖는다는 것을 시사한다. 따라서, 상글리페린은 면역억제, 소염 또는 항바이러스 치료법의 경계를 실질적으로 확장하는 것으로, 예를 들어, 이전의 면역억제 및 소염성 치료법의 원치 않는 부작용을 감소시키고/시키거나 이러한 치료법을 새로운 질병 영역 또는 새로운 환자 카테고리에 대해서 개선시키거나 확장하는 것으로 예상될 수 있는, 구조 및 활성 두 가지 면에서 모두 신규한 약물 성분의 카테고리를 제공한다.

상글리페린, 예를 들어, 마크로라이드 환이 개환된 형태이거나, 마크로라이드와 스피로 환 시스템 사이의 하이드로카빌 링커에서 26 및 27 위치가 둘 다 하이드록시 치환되거나, 마크로라이드 환에 부착된 스피로 잔기가 분해되거나 절단된 상글리페린은 일반적으로 상글리페린의 특징적인 활성의 조합 중의 일부 또는 전부가 결여되어 있다. 예를 들어, 스피로 잔기가 분해된 상글리페린은 일반적으로 사이클로필린 결합활성을 갖지만, 상당한 면역억제활성은 갖지 않는다. 그러나, 본 기술분야에서 숙련된 전문가에게 명백한 바와 같이, 이러한 화합물은 추가의 신규한 상글리페린의 제조를 위한 유용한 성분, 중간체 또는 주요 구성 블럭을 제공하며, 따라서 상글리페린 부류의 치료학적 잠재성을 더 확장시킨다.

그의 존재가 예를 들어, 상글리페린 A 내지 D의 생물학적 활성에 필수적인 것으로 보인다는 점에서, 비사이클릭 스피로 시스템은 또한, 추가의 상글리페린의 생산과 관련되거나, 또는 예를 들어, 마크로라이드 부류의 다른 면역억제제 약물의 활성을 변형시키기 위한 다른 약물의 유도체화 또는 변형에 적용하는 두 가지 모두를 위한 추가의 유도체화 또는 변형을 위한 구조적 성분으로서 유용한, 주요 생물학적 중요성을 갖는 구조적 성분을 제공하는 것으로 간주될 수 있다.

따라서, 첫 번째 관점에서 본 발명은 i) 마크로사이클릭 환의 위치 2 내지 6이 피페리다지닐 카복실산 잔기에 의해서 제공되고/되거나; ii) 마크로사이클릭 환의 위치 7 내지 9가 방향족 알파-아미노산 잔기에 의해서 제공되고/되거나; iii) 마크로사이클릭 환의 위치 10 내지 12가 지방족 알파-아미노산 잔기에 의해서 제공되는 유리 또는 보호된 형태의 마크로라이드, 또는 그의 염을 제공한다.

적합하게는, 본 발명의 마크로라이드는 특징적인 구조적 특색 i), ii) 및 iii) 중의 2 개, 특히 3 개 모두를 포함한다.

피페리다지닐 카복실산 잔기는 적합하게는 그의 카복실 부위가 1-위치를 점유하고, 1-질소 원자는 마크로사이클릭 환의 6-위치를 점유하는 1,2-피페리다진-3-카복시-1-일 잔기, 예를 들어, 하기 화학식 I의 잔기이다:

여기에서 지정된 번호는 마크로사이클릭 환 내의 잔기의 원자의 위치를 나타낸다. 이 잔기는 치환되거나 비치환될 수 있다. 적합하게는, 이것은 비치환된다.

방향족 알파-아미노산 잔기의 카복시 부위는 적합하게는 마크로사이클릭 환의 7-위치를 점유하고, 알파-아미노 부위가 9-위치를 점유한다. 적합하게는, 방향족 알파-아미노산은 유리 형태이거나, 보호되거나 활성화된 형태의, 특히 하이드록시, 메톡시, 에톡시, OnPr, OiPr에 의해서 치환되거나 비치환된 페닐알라닌이다.

지방족 알파-아미노산 잔기의 카복시 부위는 적합하게는 마크로사이클릭 환의 10-위치를 점유하고, 알파-아미노 부위는 12-위치를 점유한다. 적합하게는, 지방족 알파-아미노산 잔기는 유리 형태이거나, 보호되거나 활성화된 형태의 발린 잔기이다.

마크로사이클릭 환의 나머지는 적합하게는 하이드록시 카복실산 잔기를 포함하며, 그의 옥시-부위는 마크로사이클릭 락톤 결합을 완성하고, 그의 카보닐 부위는 마크로사이클릭 환의 위치 12에서 알파-아미노기와의 아미드 결합을 형성한다. 상기의 하이드록시 카복실산 잔기는 적합하게는 6 내지 12 개, 더욱 적합하게는 11 개의 탄소 원자의 쇄 길이를 갖는다. 이것은 치환되거나 비치환될 수 있고/있거나, 그의 길이를 따라서 하나 또는 그 이상의 불포화된 결합, 특히 누적 이중결합을 함유할 수 있다. 더욱 적합하게는, 마크로사이클릭 환의 나머지는 예를 들어, 2, 3, 4 및/또는 5 위치에서 임의로 치환된 11-옥시-운데카노일-11-일, 특히 11-옥시-운데카-6,8-디에노일-11-일 잔기를 포함한다. 더욱 적합하게는, 상기 하이드록시 카복실산 잔기는 유리 형태이거나 보호된 형태의 하기 화학식 II의 잔기, 또는 그의 염이다:

상기 식에서, R₁은 H, OH이거나, 부가적 결합 (extra bond)을 나타내며, R₂는 H이거나 부가적 결합을 나타내고, R₃는 H이며, R₄는 -CO-CH₃ 또는 -CH(OH)-CH₃이거나, R₃ 및 R₄는 함께 하기 화학식 III의 구조를 나타낸다:

본 발명에 따르는 바람직한 마크로라이드는 따라서, 유리 형태 또는 보호된 형태의 하기 화학식 IV의 마크로사이클릭 환, 또는 그의 염; 특히 유리 형태 또는 보호된 형태의 하기 화학식 V의 마크로사이클릭 환 또는 그의 염을 포함하는 것이다:

상기 식에서, X, Y 및 Z는 상기 정의한 바와 같은 잔기 i), ii) 및 iii)이고, A는 상기 정의한 바와 같은 하이드록시 카복실산 잔기이다.

일반적으로, 상글리페린에 있어서 마크로사이클릭 환은 락톤 브릿지의 옥시 부위에 인접한 탄소 원자에서 치환된다. 일반적으로, 이 치환체는 스피로 잔기와 마크로라이드 환 사이에서 6 내지 11 개, 일반적으로 9 개의 탄소 원자의 선형 서열을 포함하는 링커를 통해서 마크로라이드 환에 연결된 유리 형태 또는 보호된 형태의 예를 들어, 하기 화학식 VI의 1-옥소-7-아자-스피로-{5.5}-운데칸-8-온-2-일 잔기, 또는 그의 염을 포함한다:

여기에서, -a-b-는 -(Me)C=CH- 또는 -(Me)CH-CH(OH)-이며, R₅는 H 또는 Me (여기에서 Me 및 Et는 각각 메틸 및 에틸을 나타낸다)이다.

링커기는 치환되거나 비치환될 수 있고/있거나 그의 길이를 따라서 하나 또는 그 이상의 불포화된 결합, 특히 누적 이중결합을 함유할 수 있다. 적합하게는, 링커기는 메틸 치환될 수 있는데, 예를 들어, 두 개의 메틸기에 의해서 치환될 수 있다. 적합하게는 링커기는 하이드록시에 의해서, 예를 들어, 3 개의 하이드록시 치환체에 의해서 더 치환될 수 있고/있거나, 에틸렌적으로 불포화될 수 있는데, 예를 들어, 두 개의 탄소-탄소 이중결합을 함유할 수 있다. 더욱 적합하게는, 링커기는 예를 들어, 3, 4 및/또는 8-위치에서 임의로 치환된, 1,7-디메틸-노난-9-일, 특히 1,7-디메틸-논-1-엔-9-일 또는 1,7-디메틸-노나-1,3-디엔-9-일 잔기를 포함한다. 바람직하게는, 링커기는 유리 형태이거나 보호된 형태의 하기 화학식 VII의 기이다:

여기에서 c는 스피로 잔기에 대한 결합을 나타내고; d는 마크로사이클릭 환에 대한 결합을 나타내며; R₆ 및 R₇은 각각 OH이거나, 함께 추가의 결합을 나타낸다.

링커기는 일반적으로 락톤 옥시기에 바로 인접한 탄소 원자에서, 즉 마크로사이클릭 환이 11-옥시-운데카노일-11-일 잔기를 포함하는 경우에는 그의 11 위치에서 마크로사이클릭 환에 부착될 수 있다.

따라서, 본 발명은 유리 형태이거나 보호된 형태의 하기 화학식 VIII의 화합 물, 또는 그의 염을 제공한다:

여기에서 S는 상기 정의한 바와 같은 스피로 비사이클로 잔기를 나타내며; L은 상기 정의한 바와 같은 링커기를 나타내고; M은 상기 정의한 바와 같은 마크로라이드 환을 나타낸다.

본 발명의 특정한 화합물은 유리 형태이거나 보호된 형태 하기 화학식 IXa 및 IX의 화합물, 또는 그의 염이다:

여기에서 -a-b-는 상기 정의한 바와 같으며, -e-f-는 -CH(OH)-CH(OH)- 또는 -CH=CH-이고, -g-h-는 -a-b-에 대해 상기 정의한 바와 같으며, R₃, R₄ 및 R₅는 상기 정의한 바와 같다.

화학식 I 내지 IX의 화합물은 비대칭 탄소 원자를 함유하며, 따라서 다수의 에피머 형태로 존재할 수 있다. 존재할 수 있는 모든 에피머뿐만 아니라 그의 부분입체이성체는 본 발명에 포함된다. 그러나, 마크로라이드 환이 폐환된 형태이고, 적절한 입체화학 상태인 화학식 VIII 및 IX의 화합물은 본 명세서에서 언급한 바와 같은 상글리페린의 특징적인 활성을 갖는다. 상글리페린의 특징적 활성을 갖는 에피머가 바람직하다. 일반적으로, 예를 들어, 본 발명에 따르는 약제학적 용도에 관해서는 상글리페린의 특징적 활성을 가지며 순수하거나 실질적으로 순수한 형태 (즉, 상글리페린의 특징적 활성이 결여되어 있는 에피머가 존재하지 않거나 실질적으로 존재하지 않는)로, 예를 들어, 적어도 90％, 예를 들어, 적어도 95％의 활성 에피머를 포함하는 (즉, 10％ 미만, 예를 들어, 5％ 미만의 불활성 에피머를 포함하는)에피머가 바람직할 것이다.

바람직하게는, i) 마크로사이클릭 환의 위치 1 내지 6에서 3-카복시피페리다지닐 카복실산 잔기는 다음의 입체배좌를 갖는다:

바람직하게는, ii) 마크로사이클릭 환의 위치 7 내지 9에서 방향족 아미노산은 L 배위, 예를 들어, 이하의 배위를 갖는다:

바람직하게는, iii) 마크로사이클릭 환의 위치 10 내지 12에서 지방족 아미노산은 L 배위, 예를 들어, 이하의 배위를 갖는다:

마크로사이클릭 환의 나머지가 화학식 II의 잔기를 포함하는 경우에, 이것은 바람직하게는 이하의 배위를 갖는다:

R₃ 및 R₄가 함께하는 경우에는 바람직하게는 하기의 배위를 갖는다:

바람직하게는, 1-옥소-7-아자-스피로-{5.5}-운데칸-8-온-2-일 잔기는 이하의 배위를 갖는다:

여기에서 -a-b-가 -(Me)CH-CH(OH)-인 경우에, 이것은 바람직하게는 이하의 배위를 갖는다:

링커가 화학식 VII의 형태인 경우에, 이것은 바람직하게는 이하의 배위를 갖는다:

R₆ 및 R₇이 각각 OH인 경우에, 위치 26 및 27에서의 배위는 바람직하게는 26(S), 27(S) 또는 26(R), 27(R)이다. R₆ 및 R₇이 함께 추가의 결합을 나타내는 경우에, 위치 26 및 27에서의 배위는 바람직하게는 다음과 같다:

화학식 IX의 본 발명의 화합물은 바람직하게는 입체배좌를 갖는다:

여기에서 -a-b-가 -(Me)CH-CH(OH)-인 경우에, 이것은 바람직하게는 이하의 배위를 가지며:

-e-f-가 -CH(OH)-CH(OH)-인 경우에, 이것은 바람직하게는 (S),(S) 배위 또는 (R),(R) 배위를 갖고; -g-h-가 -(Me)CH-CH(OH)-인 경우에, 이것은 바람직하게는 이하의 배위를 가지며:

-g-h-가 -(Me)C=CH-인 경우에, 이것은 바람직하게는 이하의 배위를 갖고:

R₃ 및 R₄가 함께 융합된 경우에, 이들은 바람직하게는 이하의 배위를 갖는다:

본 발명의 화합물은 유리 형태이거나 보호된 형태, 예를 들어, 문헌 ("Protective Groups in Organic Synthesis" by T.W. Greene and P.G.M. Wuts, 2nd Edition, 1991, John Wiley ＆ Sons Inc., New York)에 기술된 바와 같은 보호된 형태일 수 있다. 특히, OH 기는 보호된 형태, 예를 들어, 실릴 에테르 (예를 들어, 문헌 (Greene and Wuts ibid)의 68-86 면에 기술됨), 에스테르 (참조: 예를 들어, 문헌 (Greene and Wuts ibid)의 87-103 면) 및 카보네이트 (참조: 예를 들어, 문헌 (Greene and Wuts ibid)의 104-111 면)의 형태일 수 있다. 이러한 보호된 형 태는 또한, 내부적으로 보호된 형태, 예를 들어, -g-h-가 -CH(CH₃)-CH(OH)-인 화학식 IX의 마크로라이드의 경우에는 마크로사이클릭 환의 14 내지 17 위치가 하기 화학식 X의 잔기를 포함하는 보호된 형태를 포함한다:

예를 들어, 상글리페린 내에 존재하는 1,3 디올은 적절한 구조로, 예를 들어, 문헌 (Greene and Wuts ibid, 118-142 면)에 기술된 바와 같은 구조로 보호될 수 있다.

본 발명의 화합물은 또한 염 형태로 존재할 수 있다. 본 발명에 따라 사용하기에 적합한 약제학적으로 허용되는 염의 예로는 화합물 내에 존재하는 특정 치환체에 관하여, 예를 들어, HCl 염 형태를 적절한 것으로서 산 및 염기 부가염이 포함된다.

전술한 바와 같이, 본 발명의 화합물의 마크로사이클릭 환은 특히 락톤 옥시기에서 분해되어 마크로사이클릭 환이 개환된 형태인 화합물을 제공할 수 있다. 일반적으로, 락톤 옥시기의 분해는 가수분해 (가용매분해)에 의해서 진행되어 화학식 XI의 개환 마크로사이클 화합물, 예를 들어, 화학식 XII의 화합물, 예를 들어, 화학식 IX'의 화합물을 제공한다:

<화학식 IX'>

여기에서 X, Y, Z, A, -a-b-, -e-f-, -g-h-, R₃, R₄ 및 R₅는 상기 정의한 바와 같으며, R₆는 H 또는 C_{1 -4} 알킬, 예를 들어, 메틸이다.

이러한 개환 형태는 기본적인 상글리페린 마크로사이클릭 환 시스템의 변형을 위한 중간체 수단을 제공하고, 또한 본 발명의 일부분이다.

따라서, 추가의 관점에서 본 발명은 개환 마크로사이클 환이 유리 형태이거나 보호된 형태인 전술한 바와 같은 개환된 형태인 마크로라이드 또는 그의 염; 유리 형태이거나 보호된 형태인 상기 정의된 바와 같은 화합물 R₆O-X-Y-Z-A-OH, 또는 그의 염; 유리 형태이거나 보호된 형태인 화합물 R₆-X-Y-Z-A'-CH(OH)-L-S (여기에서 -A'-CH(OH)-는 상기 정의한 바와 같은 하이드록시 카복실산 잔기, 예를 들어, 화학식 II의 잔기이고, 나머지 기호는 상기 정의한 바와 같다) 또는 그의 염; 유리 형태이거나 보호된 형태인 하기 화학식 XII'의 화합물 또는 그의 염; 유리 형태이거나 보호된 형태인 하기 화학식 IX'의 화합물 또는 그의 염을 제공한다:

<화학식 XII'>

<화학식 IX'>

이 관점의 특정한 구체예에서, 본 발명은 유리 형태이거나 보호된 형태인 하기 화학식 IX"의 화합물 또는 그의 염을 제공한다:

<화학식 IX">

여기에서 -a-b-는 -(Me)C=CH- 또는 -(Me)CH-CH(OH)-이고; R₈은 H 또는 -C(O)-OR₁₀이며, 여기에서 R₁₀은 H 또는 Me이고; R₉는 H이거나, -a-b-가 -(Me)CH-CH(OH)-이고 R이 -C(O)-OMe인 경우에 R₉는 Me이며; X는 -N-N-이 두 개의 N 원자 사이에서 단일결합을 나타내는 경우에는 H이거나, X가 -N-N-과 함께는 이중결합을 나타낸다.

더욱 특히, 본 발명은 화학식 W, Y (세코-상글리페린 A), S (세코-상글리페린 B) 및 T의 화합물을 제공한다:

본 발명은 또한, 1-옥소-7-아자-스피로-{5,5}-운데칸-8-온-2-일 환 시스템이 개환된 형태인 화합물, 예를 들어, 유리 형태이거나 보호된 형태인 화학식 XIII의 화합물, 또는 그의 염을 포함한다:

여기에서 a, b, L 및 M은 상기 정의한 바와 같다.

본 발명의 개환된 화합물은 바람직하게는 개환된 화합물에 대해서 상기에 나타낸 바람직한 입체배좌와 같은 배좌를 갖는 것이다. 화학식 XIII의 화합물의 개환된 스피로 비사이클로 환 시스템은 바람직하게는 하기 화학식의 입체배좌를 갖는 것이다:

여기에서 -a-b-는 -(Me)CH-CH(OH)-이다.

특히, 본 발명은 유리 형태이거나 보호된 형태인 화학식 Z의 화합물 (상글리페린 E) 또는 그의 염을 제공한다:

화학식 IX", S, T, W, Y, XIII 및 Z의 화합물은 일반적으로 폐환된 형태 및 환 확장된 폐환된 형태를 포함하는 상글리페린의 제조를 위한 유용한 중간체이다.

화학식 IX"의 화합물은 폐환된 상글리페린, 예를 들어, 상글리페린 A 또는 B의 마크로라이드 환을 락톤 옥시기에서 또는 그에 인접해서 분해시킴으로써 제조될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 화학식 Y 및 T의 화합물은 염기성 조건 하에서, 예를 들어, 화학식 III의 화합물의 경우에는 알칼리 금속 하이드록사이드의 존재 하에서, 그리고 예를 들어, 화학식 IV의 화합물의 경우에는 메탄올 및 알칼리 금속 카보네이트의 존재 하에서 상글리페린 A를 처리함으로써 제조된다.

대신으로, 화학식 IX"의 화합물은 상글리페린 생성 미생물의 배양물로부터 단리물로서 수득될 수 있다. 예를 들어, 화학식 Y 및 S의 화합물은 이하에 기술하는 바와 같은 스트렙토마이세스 종 (Streptomyces sp .) A92-308110의 배양물로부터 단리물로서 수득될 수 있다.

스트렙토마이세스 종 A92-308110의 배양물로부터 화학식 Y 및 S의 화합물의 분리는 US6124453에 기술되어 있다.

화학식 Z의 화합물은 스피로 시스템의 질소 원자와 중앙 원자 사이에서 스피 로비사이클릭 환 시스템을 분해시킴으로써 수득될 수 있다. 대신으로, 화학식 Z의 화합물은 상글리페린 생성 미생물의 배양물로부터 단리물로서 수득될 수 있다. 예를 들어, 스트렙토마이세스 종 A92-308110의 배양물로부터 화학식 Z의 화합물의 단리는 US6124453에 기술되어 있다.

마크로사이클릭 환에 부착된 스피로 비사이클로 잔기를 갖는 본 발명에 따르는 마크로라이드는 또한, 예를 들어, 화학식 IX와 관련하여 개입성 링커기를, 특히 잔기 26과 27 사이의 결합에서 분해를 일으킴으로써 별도의 신규한 스피로비사이클로 화합물 및 추가의 마크로라이드를 수득할 수 있다. 또한, 전술한 바와 같이, 이들 화합물은 중간체로서 유용한데, 특히 상글리페린의 스피로 비사이클릭 부위는 한 부류로서 상글리페린의 생물학적 활성에서 필수적인 기능적 역할을 갖는다.

따라서, 본 발명은 유리 형태이거나 보호된 형태인 1-옥소-7-아자-스피로-{5.5}-운데칸-8-온-2-일, 또는 그의 염, 특히 유리 형태이거나 보호된 형태인 하기 화학식 VI'의 화합물 및 그의 염을 제공한다:

<화학식 VI'>

여기에서 R₇은 H, 임의로 보호된 OH 기, 반응성 작용기, 또는 -CH₂-CH(OH)-CH(CH₃)-CH₂-CH₂-CHO 기 또는 그의 델타 락톤 등가물이다.

바람직하게는, 화학식 VI'의 화합물은 하기 화학식의 배위를 갖는다:

여기에서 -a-b-가 -(Me)CH-CH(OH)-인 경우에, 이것은 바람직하게는 앞에서 정의한 바와 같은 배위를 갖는다.

본 발명은 또한, 유리 형태이거나 보호된 형태인 개환된 1-옥소-7-아자-스피로-{5.5}-운데칸-8-온-2-일 또는 그의 염, 특히 유리 형태이거나 보호된 형태인 하기 화학식 XIII'의 화합물 또는 그의 염을 포함한다:

<화학식 XIII'>

여기에서 -a-b- 및 R₇은 앞에서 정의한 바와 같다. 화학식 XIII'의 화합물의 개환된 스피로 비사이클로 환 시스템은 바람직하게는 하기 화학식의 입체배좌를 갖는다:

여기에서 -a-b-가 -(Me)CH-(OH)-인 경우에, 이것은 바람직하게는 앞에서 정의한 바와 같은 배위를 갖는다.

본 발명은 또한, 유리 형태이거나 보호된 형태인 하기 화학식 XIV의 마크로라이드,

특히 하기 화학식 XV의 마크로라이드,

바람직하게는 하기 화학식의 입체배좌를 갖는 화학식 XV의 마크로라이드,

또는 그의 염을 제공하며, 상기 식들에서 M은 상기 정의한 바와 같은 마크로 라이드 환이고; -g-h-가 -(Me)CH-CH(OH)-인 경우에, 이것은 바람직하게는 앞에서 정의한 바와 같은 배위를 가지며; -g-h-가 -(Me)C=CH-인 경우에, 이것은 바람직하게는 앞에서 정의한 바와 같은 배위를 가지고; R₃ 및 R₄가 함께 융합된 경우에, 이들은 바람직하게는 앞에서 정의한 바와 같은 배위를 갖는다.

본 발명은 또한, 하기 화학식 XVI의 특정한 마크로라이드를 제공한다:

상기 식에서,

X는 H, 메톡시, 에톡시, OnPr, OiPr이고;

R₁₄ 및 R₁₅는 독립적으로 H, 메틸, 알킬, (C₁-C₄)알킬, (C₁-C₄)-CO-CH₃이거나, R₁₄ 및 R₁₅는 융합하여 예를 들어, 하기 화학식 XVII로부터 선택된 5 내지 7 원의 치환되거나 비치환된 사이클로알킬을 형성하며:

R₁₆은 H, Me 또는 (C₁-C₄)알킬이고;

R₁₇은 H, OH, -O-(CC_{1 -4})알킬이거나, R₁₄, R₁₅ 및 R₁₇은 융합하여 하기 화학식 XVIII의 사이클로알킬을 형성하며:

R₂₃은 H, 측쇄 또는 직쇄 (C_{1 -10})알킬이고/이거나, 그의 길이를 따라서 하나 또는 그 이상의 불포화 결합, 특히 누적 이중 또는 삼중 결합을 함유하며, 바람직하게는 -CH=CH₂, -CH₂-OH, -CH₂-OCH₃, -CHO, -COOH 또는 화학식 XIX'의 기들이다:

<화학식 XIX'>

적합하게는, R₂₃은 본 명세서에 기술된 바와 같이 치환될 수 있다.

본 발명의 또 다른 관점에서, 특정한 마크로라이드는 화학식 XX로부터 선택 된다:

추가의 관점에서, 본 발명은 본 발명의 마크로라이드 및 화합물, 특히 실질적으로 순수한 형태, 예를 들어, 적어도 90％, 바람직하게는 적어도 95％, 특히 적어도 98％ 순수한 형태의 마크로라이드 및 화합물을 포함한다.

본 발명의 특정한 구체예에서, 상글리페린 A, B, C 및 D는 특히 신규한 스트렙토마이세스 종 A92-308110으로부터 단리된다. 스트렙토마이세스 종 A92-308110의 샘플은 부다페스트 협약에 의해서 1995년 5월 3일에 기탁기관 (Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zelikulturen GmbH, Mascheroder Weg 1b, D-38124 Braunschweig, Germany)에 기탁되었으며, 수탁번호 DSM 9954로 지정되었다. 스트렙토마이세스 종 A92-308110의 배양물로부터의 상글리페린 A, B, C 및 D의 단리는 US6124453에 기술되어 있다.

본 발명에 따르는 마크로라이드, 예를 들어, 화학식 IX의 화합물; 예를 들어, 상글리페린 A, B, C 및 D, 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염 (이하에서는, 일반적으로 "본 발명의 약제"라 칭함)은 상글리페린의 특징적 활성, 즉 이하의 활성의 조합을 나타낸다:

사이클로필린 결합활성을 가지고;

펩티딜프롤릴 시스-트랜스 이소머라제에 대한 억제활성을 가지며;

면역억제활성을 가지고;

B-세포 및 T-세포 둘 다의 증식을 억제하며;

FK 결합성 단백질 결합활성을 갖지 않고;

칼시뉴린 활성을 억제하지 않는다.

본 발명의 마크로라이드, 예를 들어, 화학식 XVI의 화합물의 생물학적 활성은 예를 들어, 다음과 같은 표준 시험관내 및 생체내 시험방법에서 입증될 수 있다.

동종성 자극 (allogenic stimulation)에 대한 림프구의 증식성 반응은 다음과 같이 준비될 수 있다. Balb/c 마우스 (암컷, 8-10 주령)로부터의 비장세포 (2×10⁵)를 CBA 마우스 (암컷, 8-10 주령)로부터의 2×10⁵ 비장세포와 함께 4-일 동안 공동-인큐베이션한다. 동종성 세포는 DNA 내로의 표지된 전구체의 혼입에 의해서 측정되는, 응답자 비장세포 집단에서의 증식반응을 유도한다. 본 발명의 마크로라이드, 예를 들어, 화학식 IX의 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 예를 들어, 상글리페린 A, B, C 및 D는 이 시험방법으로 시험한 경우에 사이클로스포린 A에 대한 약 20 nM의 IC₅₀에 비해서 약 30 내지 약 200 nM 범위의 IC₅₀을 갖는다 (T. Meo (1979) The MLR in the mouse. In: "Immunological Methods", L. Lefkovits and B. Pernis, Eds. Academic Press, N.Y. pp. 227-239).

CBA 마우스로부터의 비장세포 (2×10⁵)를 48 시간 동안 50.mu.g/㎖ LPS + 시험 화합물과 함께 인큐베이션한다. 증식은 DNA 내로의 표지된 전구체 혼입에 의해서 측정된다. 본 발명의 마크로라이드, 예를 들어, 화학식 IX의 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 예를 들어, 상글리페린 A, B, C 및 D는 B-세포 증식을 억제하며, 약 40 내지 약 100 마이크로몰의 범위의 IC₅₀을 갖는다 (Greaves, M. and J. Janossy, 1972, Elicitation of selective T and B lymphocyte response by cell surface binding ligands, Transplant Rev., 11:87; Janossy, G. and M.F. Greaves, 1971, Lymphocyte activation, I, Response of T and B lymphocytes to phytomitogens, Clin. Exp. Immunol. 9:483-498).

세포독성은 IFN감마 (100 U/㎖) 및 LPS (5 마이크로그램/㎖) + 시험 화합물 (10 마이크로몰 이하)의 존재 하에, 37℃에서 24 내지 72 시간 동안 인큐베이션한 인간 단핵세포 세포주 THP1 (5×10⁴ 세포/웰)을 사용하여 측정한다. 생존새포는 생존세포 내의 미토콘드리아성 데하이드로게나제 효소적 활성을 측정하는 비색성 정보판독 MTT (colourimetric read-out MTT)를 사용하여 정량화한다 (Mossman 1983). 본 발명의 마크로라이드, 예를 들어, 화학식 IX의 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 예를 들어, 상글리페린 A, B, C 및 D는 이 시험방법에서 24 h 인큐베 이션 후에 약 1000-5000 nM의 IC₅₀을 갖는다 (Mossman T.J. (1983), Rapid calorimetric assay for cellular growth and survival: application to proliferation and cytotoxic assays, J. Imm. Methods, 65, 55-63).

단핵세포는 문헌 (Hansell et al. (1991))의 방법에 따라 피콜-하이파크 (Ficoll-Hypaque) 밀도분리를 사용하여 건강한 지원자의 말초혈액으로부터 제조한다. 자극제를 첨가하기 전에 세포 (10 용적％ FCS가 첨가된 200 마이크로리터 RPMI 중의 10⁵ 세포/㎖)를 시험 화합물의 계열 희석액과 함께 37℃에서 30 분 동안 배양한다. 인터페론 감마 (100 U/㎖) 및 LPS (5 마이크로그램/㎖)가 말초혈액 단핵세포에 의한 종양괴사인자 (TNF) 알파 방출을 유도하기 위한 자극제로 사용된다. 3 h 인큐베이션한 후에, 세포를 원심분리 (10 분 동안 1200 rpm)하고, 상등액을 수거한다. 세포 상등액 내에 존재하는 TNF의 양은 시판품으로 이용할 수 있는 효소-결합된 면역흡착시험 키트를 사용하여 측정한다. 본 발명의 마크로라이드, 예를 들어, 화학식 IX의 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 예를 들어, 상글리페린 A, B, C 및 D는 이 시험방법으로 시험하는 경우에 약 200 ㎚ 내지 약 1000 ㎚ 범위의 IC₅₀을 갖는다.

적합한 사이클로필린 결합시험방법은 퀘스니옥스 (Quesniaux)에 의해서 문헌 (Eur. J. Immunol. 1987 17 1359-1365)에 기술된 경쟁적 ELISA 시험이다. 이 시험에서는, 시험할 화합물을 사이클로필린 (인간 제조합체 사이클로필린 A)과 코팅된 BSA-사이클로스포린 A의 인큐베이션 중에 첨가한 다음에 경쟁자의 부재 하에서의 대조반응의 50％ 억제를 제공하는데 필요한 농도를 계산한다 (IC₅₀). 대체시험방법은 비오티닐화된 사이클로필린 (인간 재조합체 사이클로필린 A)과 코팅된 BSA-사이클로스포린 A의 인큐베이션 중에 시험 화합물을 첨가하는 것을 포함하는 것으로, 슈나이더 (Schneider) 등에 의해서 문헌 (Biochemistry (1994), 33, 8218-8824)에 기술된 경쟁적 결합시험이다. 시험 화합물의 존재 및 부재 하에서 결합된 비오티닐화된 사이클로필린의 양은 스트렙타비딘-커플링된 알칼리성 포스파타제와의 배양에 의해서 측정된다. 본 발명의 마크로라이드, 예를 들어, 화학식 IX의 화합물, 예를 들어, 상글리페린 A, B, C 및 D는 이들 시험방법에서 시험하는 경우에 사이클로스포린 A에 대한 약 80 nM의 IC₅₀에 비해서 약 10 내지 약 100 nM의 범위의 IC₅₀을 갖는다.

상글리페린의 생물학적 활성을 입증하기 위해서 사용될 수 있는 추가의 시험관내 시험방법은IL-2 리포터 유전자 시험방법 및 ConA-자극된 비장세포 시험방법 (T-세포 활성화에 대한 효과를 나타냄)이다.

본 발명의 마크로라이드, 예를 들어, 화학식 IX의 화합물, 예를 들어, 상글리페린 A, B, C 및 D는 이들 활성에 대한 표준시험에 의해서 시험하는 경우에 FK 결합성 단백질 결합활성을 갖지 않으며, 칼시뉴린 활성을 억제하지 않는다.

본 발명의 약제는 약제학적 제제로서, 예를 들어, 면역억제제로서뿐만 아니라 소염제 및/또는 항바이러스제로서 유용하다.

이들은 특히 간염 바이러스 감염, 특히 C 형 간염과 연관된 장애를 예방하는 데 유용하다. 추가로, 본 발명의 약제는 펩티딜프롤릴 시스-트랜스 이소머라제 (PPIase) 활성과 연관된 장애를 억제하는데 치료학적 용도를 갖는다. PPIase는 올리고펩타이드 내에서 프롤린 이미딕 펩타이드 결합의 시스-트랜스 이성체화를 촉진시킴으로써 단백질 접힘현상 (folding)을 가속화시키는 작용을 하는 유형의 사이클로필린이다. 본 발명의 마크로라이드는 사이클로필린에 결합하며, PPI 활성을 억제한다.

본 발명의 약제는 또한, 자가면역질환 및 염증성 상태, 특히 관절염 (예를 들어, 류마티스성 관절염, 만성 진행성 관절염 (arthritis chronica progrediente) 및 변형성 관절염) 및 류마티스성 질환과 같이 자가면역 성분을 포함하는 병인론을 갖는 염증성 상태를 치료하는데 유용하다.

일련의 특정하거나 대용의 추가의 구체예에서, 본 발명은 또한 다음을 제공한다:

1.1. 대상체에게 치료학적 유효량의 상글리페린과 같은 사이클로필린-결합성 화합물, 예를 들어, 화학식 _의 화합물을 단독으로 또는 하나 또는 그 이상의 병용-약제 (co-agent)와 함께 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 C 형 간염, 또는 간섬유증, 간경화증 및 간세포암과 같은 HCV 유도된 장애를 예방 또는 치료하는 방법.

1.2. 배지에 유효량의 상글리페린과 같은 사이클로필린-결합성 화합물, 예를 들어, 화학식 _의 화합물을 적용하는 것을 포함하는, 배지 내에서 HCV 복제를 억제하는 방법.

1.3. 대상체에게 치료학적 유효량의 상글리페린과 같은 사이클로필린-결합성 화합물, 예를 들어, 화학식 _의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 환자에게서 HCV 복제를 억제하는 방법.

1.4. 이식 수용주에게 치료학적 유효량의 상글리페린과 같은 사이클로필린-결합성 화합물, 예를 들어, 화학식 _의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 이식 수용주에게서 HCV 감염의 재발을 예방하는 방법.

2. 상기 정의한 바와 같은 어떤 방법에서라도 사용하기 위한 약제학적 조성물의 제조에 있어서의 상글리페린과 같은 사이클로필린-결합성 화합물의 용도.

3. 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 상글리페린과 같은 사이클로필린-결합성 화합물을 포함하는, 상기 정의한 바와 같은 어떤 방법에서라도 사용하기 위한 약제학적 조성물.

또한, 사이클로필린 결합 활성을 갖는 본 발명의 상글리페린은 사이클로스포린 및 그 밖의 다른 사이클로필린 결합성 화합물에 대한 대체면역측정법 (displacement immunoassay)에서, 예를 들어, 특허출원 WO 95/07468에 기술된 측정방법에서 시약으로서 유용할 수 있다. 이 특허출원은 혈액 내의 임뮤노필린-결합성 약제, 예를 들어, 사이클로스포린의 농도를 측정하는 시험방법에 관한 것이며; 이 방법은 혈액 내에서 면역억제제-임뮤노필린 컴플렉스로부터 약제를 치환시키는 결합성 경쟁자를 첨가하고; 약제에는 결합하지만 결합성 경쟁자에는 현저하게 결합하지 않는 수용체를 첨가하고; 샘플로부터 수용체-약제 컴플렉스를 분리시키고; 약제의 양을 측정하는 단계를 포함한다. 상글리페린은 이러한 시험방법에서, 예를 들어, 사이클로필린으로부터 사이클로스포린을 치환시킴으로써 예를 들어, 사이클로스포린에 대해서 특이적인 모노클로날 항체에 의해서 정량하기 위한 사이클로스포린을 방출시키는 결합성 경쟁자로서 사용될 수 있다.

전술한 바에 따라, 본 발명은 또 다른 추가의 관점에서 다음을 제공한다:

4. a) 상글리페린과 같은 사이클로필린-결합성 화합물, 예를 들어, 화학식 I의 화합물인 제 1 약제, 및 b) 병용-약제, 예를 들어, 본 명세서에 제시된 하나 또는 그 이상의 약물을 포함하는 약제학적 조합물.

5. 치료학적 유효량의 상글리페린과 같은 사이클로필린-결합성 화합물, 예를 들어, 화학식 I의 화합물, 및 병용-약제, 예를 들어, 본 명세서에 제시된 하나 또는 그 이상의 약물을 공동-투여, 예를 들어, 동시에 또는 순차적으로 투여하는 것을 포함하는, 상기 정의한 바와 같은 방법.

본 발명의 화합물은 어떤 통상적인 경로로도, 특히 예를 들어, 음용하기 위한 용액, 정제 또는 캅셀제의 형태로 장내로, 예를 들어, 경구로, 또는 예를 들어, 주사용 용액 또는 현탁액의 형태로 비경구적으로 투여할 수 있다. 바람직한 약제학적 조성물은 예를 들어, UK 2,222,770 A에 기술된 것과 같은 마이크로에멀젼을 기초로 하는 것일 수 있다.

또 다른 관점에서, 적합한 병용-약제는 병합 또는 교대 치료하기 위해서 공동-투여될 수 있다. 본 명세서에서 사용된 것으로, 용어 "공동-투여" 또는 "병합투여" 등은 환자에 대한 선택된 치료제들의 투여를 포함하는 것을 의미하며, 반드시 동일한 투여경로에 의해서 동시에 투여하지는 않는 치료 레지멘을 포함시키고자 하는 것이다. 고정된 조합물도 또한 본 발명의 범주 내에 포함된다. 본 발명의 약제학적 조합물의 투여는 약제학적 활성성분 중의 단지 하나만이 적용되는 단일요법에 비해서 유익한 효과, 예를 들어, 상승적 또는 상가적인 치료학적 효과를 제공한다. 본 발명의 화합물과 공동-투여하는데 적합한 병용-약제에는 다음의 약제들이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다:

(1) 인터페론 또는 인터페론의 컨쥬게이트, 예를 들어:

(a) 인트론-A (Intron-A®), 인터페론 알파-2b (Schering Corpora-tion, Kenilworth, NJ),

(b) PEG-인트론 (PEG-Intron®), 페그인터페론 알파-2b (Schering Corporation, Kenilworth, NJ),

(c) 로페론 (Roferon®), 재조합체 인터페론 알파-2a (Hoffmann-La Roche, Nutley, NJ),

(d) 페가시스 (Pegasys®), 페그인터페론 알파-2a (Hoffmann-La Roche, Nutley, NJ),

(e) 베레포 (Berefor®), 이용가능한 인터페론 알파 2 (Boehringer Ingelheim Pharmaceutical, Inc., Ridgefield, CT),

(f) 수미페론 (Sumiferon®), 천연 알파 인터페론의 정제된 블렌드 (Sumitomo, Japan),

(g) 웰페론 (Wellferon®), 림프아구성 인터페론 알파 n1 (Glaxo-SmithKline),

(h) 인퍼젠 (Infergen®), 공통적 (consensus) 알파 인터페론 (InterMune Pharmaceuticals, Inc., Brisbane, CA 및 Amgen, Inc., Newbury Park, CA),

(i) 알페론 (Alferon®), 천연 알파 인터페론의 혼합물 (Inter-feron Sciences, 및 Purdue Frederick Co., CT),

(j) 비라페론 (Viraferon®),

(k) 컨쥬게이트된 인터페론은 예를 들어, 인간 알부민에 컨쥬게이트된 알부페론 (Albureon) (Human Genome Science)을 포함한다. 인터페론은 폴리에틸렌 글리콜 (PEG) 또는 폴리프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌화 폴리올, 그의 코폴리머 및 그의 블럭 코폴리머와 같은 수용성 중합체 또는 폴리알킬렌 옥사이드 호모폴리머에 컨쥬게이트된다. 폴리알킬렌 옥사이드-기본 중합체에 대한 대용으로 덱스트란, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리아크릴아미드, 폴리비닐 알콜, 카보하이드레이트-기본 중합체 등과 같은 비-항원성 물질이 효과적으로 사용될 수 있다. 인터페론-중합체 컨쥬게이트는 US 4766106, US 4917888, EPA 0 510 356 및 WO 95/13090에 기술되어 있다. 중합성 변형은 항원성 반응을 충분히 감소시키기 때문에, 외래 인터페론이 완전히 자가유래성일 필요는 없다. 중합체 컨쥬게이트를 제조하기 위해서 사용된 인터페론은 인간, 반추동물, 또는 소 인터페론과 같이 포유동물 추출물로부터 제조될 수 있거나, 재조합적으로 생성될 수 있다.

인터페론의 그 밖의 다른 형태에는 세로노 (Serono)에 의한 레비프 (Rebif; 인터페론 베타 1a), 비라젠 (Viragen)에 의한 옴니페론 (Omniferon; 천연 인터페론), 또는 베링거 인겔하임 (Boehringer Ingelheim)에 의한 오메가 인터페론과 같 은 인터페론 베타, 감마, 타우 및 오메가;

아마릴로 바이오사이언스 (Amarillo Biosciences)에 의한 경구용 인터페론 알파와 같은 경구용 인터페론이 포함된다.

또 다른 관점에서, 인터페론의 추가의 예로는 페질화된 인터페론 알파, 예를 들어, 페질화된 인터페론 α-2a, 페질화된 인터페론 α-2b, 페질화된 공통적 인터페론 또는 페질화된 정제된 인터페론-α 생성물이 포함된다. 페질화된 인터페론 α-2a는 유럽특허 제 593,868 호 (본 명세서에 온전히 참고로 포함됨)에 기술되어 있으며, 예를 들어, 상품명 페가시스 (PEGASYS®; Hoffmann-La Roche)로 시판품을 이용할 수 있다. 페질화된 인터페론 α-2b는 예를 들어, 유럽특허 제 975,369 호 (본 명세서에 온전히 참고로 포함됨)에 기술되어 있으며, 예를 들어, 상품명 PEG-인트론 A (PEG-INTRON A®; Schering Plough)로 시판품을 이용할 수 있다. 페질화된 공통적 인터페론은 WO 96/11953 (본 명세서에 온전히 참고로 포함됨)에 기술되어 있다.

(2) 항바이러스제

항바이러스제는 포유동물에서 바이러스의 형성 및/또는 복제를 억제하는데 효과적인 화합물 또는 생물학적 약제일 수 있다. 이들에는 포유동물에서 바이러스의 형성 및/또는 복제에 필요한 숙주 또는 바이러스 기전을 저해하는 것으로 발리언트 파마슈티칼스 (Valeant Pharmaceuticals, Inc., Costa Mesa, CA)에 의한 리바비린 (1-베타-D-리보푸라노실-1H-1,2,4-트리아졸-3-카복스아미드), 쉐링-플라우 코포레이션 (Schering-Plough Corporation, Kenilworth, NJ)에 의한 레베톨 (Rebetol ®) 및 호프만-라 로슈 (Hoffmann-La Roche, Nutley, NJ)에 의한 코페구스 (Copegus®), 개발 중인 리바비린 동족체, 예를 들어, 발리언트 (Valeant)에 의한 레보비린 (Levovirin) 및 비라미딘 (Viramidine), 및 미조빈 (Mizoribine) 모노포스페이트와 같은 약제가 포함된다.

(3) 프로테아제 억제제

알파케토아미드 및 하이드라지노우레아를 포함한 기질-기본 프로테아제 억제제 (Attwood et al., Antiviral peptide derivatives, PCT WO 98/22496, 1998; Attwood et al., Antiviral Chemistry and Chemotherapy 1999, 10, 259-273; Attwood et al., Preparaton and use of amino acid derivatives as anti-viral agents, 독일특허공보 DE 19914474; Tung et al, Inhibitors of serine proteases, particularly hepatitis C virus NS3 proteases; PCT WO 98/17679), 및 보론산 또는 포스페이트와 같은 친전자체로 종결하는 억제제 (Linas-Brunet et al., Hepatitis C inhibitor peptide analogues, PCT WO 99/07734)와 같은 HCV NS3-4A 세린 프로테아제의 억제제;

HCV의 치료에 관한 미국 특허에 기술된 프로테아제 억제제, 예를 들어, HCV 엔도펩티다제 2를 억제하는 시스테인 프로테아제 억제제 부류를 기술한 미국 특허 제 6,004,933 호 (Spruce et al.); C 형 간염 바이러스 NS3 프로테아제의 합성 억제제를 기술한 미국 특허 제 5,990,276 호 (Zhang et al.); 미국 특허 제 5,538,865 호 (Reyes et al.); WO 02/008251 (Corvas International, Inc.) 및 WO 02/08187 및 WO 02/008256 (Schering Corporation)에 기술된 HCV의 NS3 세린 프로 테아제 억제제로서의 펩타이드; 미국 특허 제 6,534,523, 6,410,531 및 6,420,380 호 (Boehringer Ingelheim) 및 WO 02/060926 (Bristol Myers Squibb) (이들은 본 명세서에 온전히 참고로 포함된다)에 기술된 HCV 억제제 트리펩타이드; WO 02/48172 (Schering Corporation)에 기술된 HCV의 NS3 세린 프로테아제 억제제로서 디아릴 펩타이드; WO 02/18198 (Schering Corporation) 및 WO 02/48157 (Bristol Myers Squibb) (이들은 본 명세서에 온전히 참고로 포함된다)에 기술된 HCV의 NS3 세린 프로테아제 억제제로서 이미다졸리디논; WO 98/17679 (Vertex Pharmaceuticals) 및 WO 02/48116 (Bristol Myers Squibb) (이들은 본 명세서에 온전히 참고로 포함된다)에 또한 기술된 HCV 프로테아제 억제제.

(4) RD3-4082 및 RD3-4078을 포함하는 2,4,6-트리하이드록시-3-니트로-벤즈아미드 유도체 (Sudo K. et al., Biochemical and Biophysical Research Communications, 1997, 238 643-647; Sudo K. et al., Antiviral Chemistry and Chemotherapy, 1998, 9, 186)와 같은 비-기질-기본 NS3 프로테아제 억제제.

(5) SDS-PAGE 및 자가방사기록 시험방법에서 프로테아제에 대한 활성을 갖는 페난트렌퀴논, 예를 들어, 스트렙토마이세스 종의 발효 배양육즙으로부터 분리된 Sch 68631 (Chu M. et al., Tetrahedron Letters, 1996, 37, 7229-7232; Chu M. et al., Tetrahedron Letters 37:7229-7232, 1996); 진균 페니실리움 그리세오풀붐 (Penicillium griseofulvum)으로부터 분리된 Sch 351633 (Chu M. et al., Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 9:1949-1952); 거머리로부터 분리되고, 스트렙토마이세스 그리세우스 (S. griseus) 프로테아제 A 및 B, ∀-키모트립 신, 키마제 및 서브틸리신과 같은 몇 가지의 세린 프로테아제의 강력한 억제제인 거대분자 엘진 c를 기본으로 하여 디자인된 선택적 억제제 (Qasim M.A. et al., Biochemistry 36:1598-1607, 1997).

(6) 문헌 (Kakiuchi N. et al., J. FEBS Letters 421, 217-220; Takeshita N. et al., Analytical Biochemistry, 1997, 247, 242-246)에 나타낸 티아졸리딘 및 벤즈아닐리드. 역상 HPLC 시험방법에서 NS3/4A 융합단백질 및 NS5A/5B 기질에 의한 적절한 억제를 나타내는 티아졸리딘 유도체 (Sudo K. et al., Antiviral Research, 1996, 32, 9-18), 특히 장쇄 알킬에 의해서 치환된 융합된 신나모일 부위를 갖는 화합물 RD-16250, RD4 6205 및 RD4 6193.

(7) 베링거 인겔하임 (Boehringer Ingelheim)에 의한 BILN 2061, 베르텍스 (Vertex)에 의한 VX-950, 쉐링-플라우 (Schering-Plough)에 의한 SCH-503034 및 SCH-351633, 및 글락소스미스-클라인 (GlaxoSmith-Kline), 브리스톨 마이어스 스퀴브 (Bristol Myers Squibb), 애보트 (Abbott), 로슈 (Roche), 머크 (Merck), 화이자 (Pfizer) 및 길리드 (Gilead)에 의한 전임상 및 임상 개발 중인 그 밖의 다른 HCV 프로테아제 억제제.

(8) 뉴클레오사이드 동족체

이데닉스 (Idenix)에 의한 텔비부딘 (Telbivudine; US644652, US6596700 및 WO0196353). WO 2004/002422에 기술된 것으로서 2'-C-메틸-3'-O-L-발린 에스테르 리보푸라노실 시티딘 (NM283, Idenix)과 같은 HCV NS5B RNA-의존성 RNA 폴리머라제의 뉴클레오사이드 또는 비-뉴클레오사이드 억제제.

국제공개 제 WO 01/90121 및 WO 01/92282 (이들은 본 명세서에 온전히 참고로 포함된다)에서 플라비바이러스 (HCV를 포함) 및 페스티바이러스의 치료에 사용하기 위한 것으로 이데닉스 파마슈티칼스 (Idenix Pharmaceuticals)에 의해서 기술된 분지된 뉴클레오사이드. 특히, 임의로 약제학적으로 허용되는 담체 중의, 유효량의 생물학적 활성 1', 2', 3' 또는 4'-분지된 B-D 또는 B-L 뉴클레오사이드 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭을 단독으로 또는 또 다른 항바이러스제와 함께 투여하는 것을 포함하여 인간 및 그 밖의 다른 숙주동물에서 C 형 간염 감염 (및 플라비바이러스 및 페스티바이러스)을 치료하는 방법은 이데닉스 문헌에 기술되어 있다.

C 형 간염 바이러스의 치료에 사용하는 것을 기술한 다른 특허출원에서의 뉴클레오사이드 동족체에는 다음이 포함된다: 바이오켐 파마 인코포레이티드 (BioChem Pharma, Inc.; 현재는 Shire Biochem, Inc.)에 의해서 출원된 PCTCA00/01316 (WO 01/32153; 2000년 11월 3일에 출원됨) 및 PCT/CA01/00197 (WO 01/60315; 2001년 2월 19일에 출원됨); 머크 앤드 컴패니, 인코포레이티드 (Merck ＆ Co., Inc.)에 의해서 출원된 PCT/US02/01531 (WO 02/057425; 2002년 1월 18일에 출원됨) 및 PCT/US02/03086 (WO 02/057287; 2002년 1월 18일에 출원됨); 로슈 (Roche)에 의해서 출원된 PCT/EP01/09633 (WO 02/18404; 2001년 8월 21일에 출원됨), 및 파마세트 리미티드 (Pharmasset, Ltd.)에 의한 PCT 공개 제 WO 01/79246 (2001년 4월 13일에 출원됨), WO 02/32920 (2001년 10월 18일에 출원됨) 및 WO 02/48165 (이들의 기술내용은 본 명세서에 온전히 참고로 포함된다).

"2'-플루오로뉴클레오사이드"란 명칭의 PCT 공개 제 WO 99/43691 호 (Emory University) (그의 기술내용은 본 명세서에 온전히 참고로 포함된다)에 기술된 2'-플루오로뉴클레오사이드;

문헌 (Eldrup et al., Oral Session V, Hepatitis C Virus, Flaviviridae; 16^th International Conference on Antiviral Research (April 27, 2003, Savannah, GA))에 기술된 2'-변형된 뉴클레오사이드;

문헌 (Bhat et al., Oral Session V, Hepatitis C Virus, Flaviviridae, 2003 (Oral Session V, Hepatitis C Virus, Flaviviridae; 16^th International Conference on Antiviral Research (April 27, 2003, Savannah, GA); p A75)에 기술된 뉴클레오사이드 동족체 및 2'-변형된 뉴클레오사이드;

문헌 (Olsen et al., Oral Session V, Hepatitis C Virus, Flaviviridae; 16^th International Conference on Antiviral Research (April 27, 2003, Savannah, GA) p A76)에 기술된 2'-변형된 뉴클레오사이드;

전임상 화합물에는 R803 (Rigel), JTK-003 (Japan Tobacco), HCV-086 (ViroPharma/Wyeth), R-1479 (Roche)가 포함된다.

(9) 뉴클레오타이드 폴리머라제 억제제 및 글리오톡신 (Ferrari R. et al. Journal of Virology, 1999, 73, 1649-1654), 및 천연 생성물 세룰레닌 (Lohmann V. et al. Virology, 1998, 249, 108-118);

(10) HCV NS3 헬리카제 억제제, 예를 들어, 바이오파마 (ViroPharma)에 의한 VP_50406 및 베르텍스 (Vertex)로부터의 화합물, 미국 특허 제 5,633,388 호 및 PCT WO 97/36554에 기술된 그 밖의 다른 헬리카제 억제제.

(11) HCV 지놈 또는 바이러스 복제에 필요한 세포성 성분에 대항하도록 지시된 안티센스 분자.

바이러스의 5' 비-코드화 부분 (NCR)에서의 서열 연장부 (sequence stretch)에 대해 상보적인 포스포로티오에이트 올리고데옥시뉴클레오타이드 (S-ODN) (Alt M. et al., Hepatology, 1995, 22, 707-717), 또는 NCR의 3' 말단을 포함하는 뉴클레오타이드 326-348 및 HCV RNA의 코어 코드화 부분에 위치하는 뉴클레오타이드 371-388 (Alt M. et al., Archieves of Virology, 1997, 142, 589-599; Galderisi U. et al., Journal of Cellular Physiology, 199, 181, 251-257); 예를 들어, ISIS 14803 (Isis Pharm/Elan), 안티센스 올리고뉴클레오타이드 (Hybridon, AVI bioPharma 및 Chugai), AVI-4065 (AVI BioPharma), 또는 치료법의 유효성을 증가시키는, HCV 지놈의 어떤 부분에 대한 상보적인 안티센스 서열.

(12) IRES-의존적 해독의 억제제 (Ikeda N et al., Agent for the prevention and treatment of hepatitis C, 일본특허공보 제 JP-08268890 호; Kai Y et al., Prevention and treatment of viral diseases, 일본특허공보 제 JP-10101591 호); 예를 들어, ISIS 14803 (Isis Pharm/Elan), IRES 억제제 (PTC Therapeutics, Anadys, Immusol, RiboTargets, 및 SomaGenics).

(13) 리보자임, 예를 들어, 뉴클레아제-저항성 리보자임 (Maccjak, D.J. et al., Hepatology 1999, 30, abstract 995) 및 미국 특허 제 6,043,077 호 (Barber et al.) 및 미국 특허 제 5,869,253 및 5,610,054 호 (이들은 본 명세서에 온전히 참고로 포함된다)에 기술된 것, 예를 들어, 헵타자임 (HEPTAZYME; RPI), 및 시르나 쎄라포이틱스 인코포레이티드 (Sirna Therapeutics Inc.).

(14) 바이러스 도입, 조립 및 성숙을 포함하는 HCV 생명 주기 내의 다른 표적의 억제제, 예를 들어, 셀고시버 (Celgosivir; MBI 3253), 글리코프로테인 처리 억제제 (Migenix), 융합 억제제 (Trimeris), ACH-0137171 (Achillion).

(15) 면역조절제

톨 유사 수용체 (toll like receptor; TLR') 아고니스트와 같은 수용체 아고니스트는 ANA245, ANA971, ANA975 (US 5041426, 4880784; Anadys); CpG-10101 TLR-9 아고니스트 (Coley Pharmaceuticals); IMPDH 억제제, 마이코페놀산, 그의 염 또는 프로드럭, 나트륨 마이코페놀레이트 또는 마이코페놀레이트 모페틸, 또는 메리메보딥 (Merimebodib) (VX-497; Vertex); 티모신 알파-1 (자닥신 (Zadaxin) 또는 그의 조합물; SciClone); SCV-07 (SciClone), 벨레로폰 (Belerofon) (개선된 IFN-α; Nautilus); CIVACIR (C 형 간염 면역 글로불린; NABI), 또는 S1P 수용체 아고니스트, 예를 들어, EP627406A1, EP778263A1, EP1002792A1, WO 02/18395, WO 02/76995, WO 02/06268, JP2002316985, WO 03/29184, WO 03/29205, WO 03/62252 및 WO 03/62248 (이들의 기술내용은 본 명세서에 온전히 참고로 포함된다)에 기술된 것과 같은 FTY720 또는 임의로 포스포릴화된 그의 동족체; 레시퀴모드 (Resiquimod) [VML 600; 3M Pharmaceu-ticals], 인터페론-α 및 다른 사이토킨의 강력한 유도제인 이미퀴모드 동족체를 포함한다.

(16) 항섬유화제, 예를 들어, N-페닐-2-피리미딘-아민 유도체, 이마티니브 (글리벡 (Gleevac)), IP-501 (Indevus), 및 인터페론 감마 1b (InterMune), 퍼페니돈 (Pirfenidone) (복합적: TGF 베타 아고니스트, FGF 길항제, PDGF 길항제; Intermune, Marnac, Shionogi).

(17) 인터셀 (Intercell) (치료학적 펩타이드 백신 IC41 HCV), 에피뮨/제네코 (Epimmune/Genecor), 메릭스 (Merix), 트리펩 (Tripep) (카이론-백씨 (Chiron-VacC)에 의해 제공된 치료학적 백신, 아반트 (Avant)에 의한 면역요법 (Therapore), 셀엑시스 (CellExSys)에 의한 T 세포 치료법, STL에 의한 모노클로날 항체 XTL-002, 아나디스 (Anadys)에 의한 ANA246 및 ANA 246, 인노제네틱스 (Innogenetics)에 의한 E2에 대해 지시된 치료학적 백신, XTL 바이오 (XTL Bio)에 의한 E2 외피 단백질 (envelope protein)에 대한 mAb, GI-5005 (GlobeImmune Inc.), 인노백 (Innovac)-C (WO 9967285, Innogenetics), IC-41 (Intercell), 인터페론 알파-n3 (Interferon Scineces), 엔제릭스 (Engerix) B (SmithKline Beecham).

(18) 그 밖의 다른 화합물에는 우르소디올 (Ursodiol) (EP00269516, Axcan Pharma), HE-2000 (DHEA 동족체, Colthurst Ltd.), EHC-18 (면역조절제, Enzo biochem), 히스타민 디하이드로클로라이드 (H2 아고니스트, WO09104037, Estero-Anstalt), 1-아미노-알킬사이클로헥산 (미국 특허 제 6,034,134 호), 알킬 지질 (미국 특허 제 5,922,757 호), 비타민 E 및 다른 항산화제 (미국 특허 제 5,922,757 호), 담즙산 (미국 특허 제 5,846,99964 호), N-(포스포노아세틸)-L-아 스파르트산 (미국 특허 제 5,830,905 호), 벤젠디카복스아미드 (미국 특허 제 5,633,388 호), 폴리아데닐산 유도체 (미국 특허 제 5,496,546 호), 2',3'-디데옥시이노신 (미국 특허 제 5,026,687 호), 벤즈이미다졸 (미국 특허 제 5,891,874 호), 식물 추출물 (미국 특허 제 5,837,257 호, 미국 특허 제 5,725,859 호 및 미국 특허 제 6,056,961 호), 및 피페리딘 (미국 특허 제 5,830,905 호), N-(포스포노아세틸)-L-아스파르트산, 벤젠디카복스아미드, 폴리아데닐산 유도체, 글리코실화 억제제, 및 바이러스 감염에 의해서 야기된 세포 손상을 차단하는 비특이적 세포보호제.

(19) 인터류킨-10 (Schering-Plough), 엔도 랩스 솔베이 (Endo Labs Solvay)에 의한 아만타딘 (AMANTADINE; 심메트렐 (Symmetrel)), 아이둔 파마 (Idun Pharma)에 의한 카스파제 억제제 IDN-6556, 카이론 (Chiron)에 의한 HCV/MF59, 맥심 (Maxim)에 의한 세플렌 (CEPLENE; 히스타민 클로라이드), 아이둔 팜 (Idun PHARM)에 의한 IDN-6556, T67, 툴라리크 (Tularik)에 의한 베타-뷰불린 억제제, 후지사와 헬스케어 (Fujisawa Healthcare)에 의한 FK788, IdB1016 (실리포스 (Siliphos), 경구용 실리빈-포스파티딜 콜린 파이토좀), 임테크 (Immtech)에 의한 디케이션 (Dication), 에티온 메디칼 (Aethion Medical)에 의한 헤모퓨리파이어 (hemopurifier), 유나이티드 쎄라포이틱스 (United Therapeutics)에 의한 UT 231B, 바이엘 (Bayer)에 의한 헤펙스 (HepeX)-C SM1, PPVO-Bay55-8800 (파라폭스바이러스 오비스 (Parapoxvirus ovis)), 안지온 (Angion)에 의한 레파날린 (Refanalin; HGF 모사체), R803 (리겔 (Rigel)), JTK-003, JTK-002 및 JTK-109 (모두 재팬 토바코 (Japan Tobacco)로부터), HCV-086 (바이로파마/와이어스 (ViroPharma/Wyeth)), ISIS-14803 (이시스 파마슈티칼스 (ISIS Pharmaceuticals)), GS-9132 (아칠리온 파마슈티칼스 (Achillion Pharmaceuticals)에 의한 폴리머라제 억제제), HCV-793 (파마세트 (Pharmasset) 및 로슈 (Roche)), R1626 (로슈)을 포함하는, HCV의 치료를 위해서 현재 전임상 또는 임상 개발 중에 있는 그 밖의 다른 화합물.

전임상 개발 중인 화합물 또는 약물은 예를 들어, 인터넷 상의 임상실험 정보, 및 각각의 회사로부터 제공되는 보도자료 정보를 검색함으로써 본 기술분야에서 숙련된 전문가에 의해서 쉽게 확인될 수 있다.

(20) 항엽산제, 5-플루오로피리미딘 (5-플루오로우라실을 포함), β-L-1,3-디옥솔라닌 시티딘 또는 β-L-1,3-디옥솔라닐 5-플루오로시티딘과 같은 시티딘 동족체, 항대사물질 (퓨린 항대사물질, 시타라빈, 푸다라빈, 플록스유리딘, 6-머캅토퓨린, 메토트렉세이트, 및 6-티오구아닌을 포함), 하이드록시우레아, 유사분열 억제제 (CPT-11, 에토포사이드 (VP-21), 탁솔, 및 빈크리스틴 및 빈블라스틴과 같은 빈카 알칼로이드를 포함), 알킬화제 (부설판, 클로람부실, 사이클로포스파마이드, 이포프아미드, 메클로레타민, 멜팔란, 및 티오테파를 포함하나, 이들로 제한되지는 않는다), 비고전적인 알킬화제, 백금 함유 화합물, 블레오마이신, 항종양 항생제, 독소루비신 및 단노마이신과 같은 안트라사이클린, 안트라센디온, 토포이소머라제 II 억제제, 호르몬성 약제 (코르티코스테로이드 (덱사메타존, 프레드니손, 및 메틸프레드니손), 플루옥시메스테론 및 메틸테스토스테론과 같은 안드로겐, 디에틸스틸베스테롤과 같은 에스트로젠, 타목시펜과 같은 안티에스트로젠, 류프롤라이드와 같 은 LHRH 동족체, 플루타마이드, 아미노글루테트이미드, 메제스트롤 아세테이트와 같은 안티안드로젠, 및 메드록시프로제스테론을 포함하나, 이들로 제한되지는 않는다), 아스파라기나제, 카르무스틴, 로무스틴, 헥사메틸-멜라민, 다카르바진, 미토테인, 스트렙토조신, 시스플라틴, 카보플라틴, 레바마졸 및 류코보린을 포함하는, 병용요법의 유효성을 증가시키는 화합물. 본 발명의 화합물은 또한, 효소 치료제 및 인터류킨, 종양괴사인자, 대식세포 콜로니-자극인자 및 콜로니 자극인자와 같은 면역시스템 변조물질과 함께 사용될 수도 있다.

상기 명시된 바와 같은 질환 및 상태를 치료하는데 있어서의 상글리페린과 같은 사이클로필린-결합성 화합물 또는 치료제의 유용성은 예를 들어, 이하에 기술된 방법에 따르는 표준 시험관내 또는 임상시험에서 입증될 수 있다.

A. 시험관내 시험

HCV 지놈의 복제에 대한 본 발명의 다양한 상글리페린의 효과를 HCV 리플리콘 세포를 사용하여 조사한다.

HCV 리플리콘 세포주, 클론 A는 아패스 엘엘씨 (Apath, LLC)로부터 허가된다. 세포는 10％ 열-불활성화된 태자소혈정 (FBS, Gibco), 2 mM L-글루타민, 1×비필수 아미노산 (Gibco) 및 1 ㎎/㎖ G418 (Invitrogen, Carlsbad, CA)을 함유하는 둘베코의 변형된 이글 배지 (DMEM, Gibco) 내에서 배양한다.

화합물의 항바이러스 효과를 측정하기 위하여, HCV 리플리콘 세포 (클론 A)를 2％ FBS 및 0.5％ DMSO로 보충된 DMEM 내에서 계열 희석된 화합물로 48 h 동안 처리한 다음에, 총 세포내 RNA를 추출하고, HCV RNA의 수준은 HCV-특이적 프라이머 (5'-TCT TCA CGC AGA AAG CGT CTA-3' 및 5'-CTG GCA ATT CCG GTG TAC T-3) 서열 1 및 프로브 (5'-6-FAM-TCC TGG AGG CTG CAC GAC ACT CAT A-TAMRA-3') 서열 2를 사용하여 실시간 정량적 RT-PCR (Taqman)에 의해서 측정한다. 각각의 처리를 위해서, HCV RNA의 양은 콴티트 (Quant-iT) 시험방법 (Molecular Probe)에서 측정된, 추출된 총 RNA의 양에 대해서 표준화시킨다. 수득된 각각의 데이타 포인트는 세포 배양물 내의 6 개의 복제물의 평균을 나타낸다. IC₅₀은 리플리콘 세포 내의 HCV RNA 수준을 50％까지 감소시키는 화합물의 농도이다. 화합물의 세포독성 효과를 모니터하기 위해서, 화합물 처리한 지 48 시간 후에 리플리콘 세포의 생존도는 테트라졸리움 화합물 (MTS)-기본 시험방법 (셀타이터 (CellTiter) 96® 수성 단일용액 세포 증식시험, Promega, Madison, WI)을 사용하여 측정한다. IC₅₀은 세포 생존도를 50％까지 감소시키는 화합물의 농도이다.

B. 임상실험

C 형 간염 바이러스 감염이 있는 총 15-30 명의 환자가 2-12 주일의 시험에 참여하였다. 각각의 환자에게는 상글리페린과 같은 사이클로필린-결합성 화합물의 치료학적 유효량을 투여한다. 바이러스성 RNA 부하의 혈청 수준은 모든 환자에 대해서 일반적으로 치료의 과정 및 2 주일의 추적기간에 걸쳐서 모니터한다.

C 형 간염 환자에게서 지속적인 바이러스 반응을 수득하기 위해서 필요한 치료의 기간 및 투여량은 더 많은 수의 환자 및 6 개월의 추적기간과 함께 12 개월까 지의 더 긴 치료시간을 수반하는 추가의 임상실험에서 결정된다.

본 발명의 방법을 실시하는데 필요한 1일 투여량은 예를 들어, 사용된 사이클로필린-결합성 화합물, 숙주, 투여의 모드, 치료할 상태의 중증도에 따라서 달라질 것이다.

상글리페린은 단일 성분으로서, 또는 다른 약물, 예를 들어, 항-HCV 활성을 갖는 약물, 예를 들어, 인터페론 알파, 페질화된 인터페론 알파, 리바비린, NM283과 같은 HCV 폴리머라제 억제제, 또는 SCH503034 및 VX-950과 같은 HCV 프로테아제 억제제와 함께 투여될 수 있다. 사용된 병용-약제에 관한 1일 투여량은 예를 들어, 사용된 화합물과의 상승적 효과, 숙주, 투여의 모두 및 치료할 상태의 중증도에 따라서 달라질 것이다.

Claims (13)

1. 대상체에게 치료학적 유효량의 마크로라이드와 같은 사이클로필린-결합성 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 C 형 간염, 및 간섬유증, 간경화증 및 간세포암과 같은 관련된 질환을 예방 또는 치료하는 방법.
2. 제 1 항에 있어서, 마크로라이드가 유리 형태이거나 보호된 형태인 하기 화학식 VIII의 상글리페린, 또는 그의 염인 방법:

   <화학식 VIII>

   

   상기 식에서,

   S는 측쇄 또는 직쇄 (C_{1 -10})알킬을 나타내고;

   L은 6 내지 11 개의 탄소 원자를 갖는 선형 서열을 포함하는 링커를 나타내며;

   M은 마크로사이클릭 환을 나타내고, 여기에서 마크로사이클릭 환의 위치 2 내지 6은 화학식 I의 치환되거나 비치환된 피페리다지닐 카복실산 잔기에 의해서 제공되고, 마크로사이클릭 환의 위치 7 내지 9는 방향족 알파-아미노산 잔기 (여기에서, 방향족 알파-아미노산 잔기의 카복시 부위는 마크로사이클릭 환의 7-위치를 점유하고, 방향족 알파-아미노산 잔기의 알파-아미노 부위는 마크로사이클릭 환의 9-위치를 점유한다)에 의해서 제공되며, 마크로사이클릭 환의 위치 10 내지 12는 지방족 알파-아미노산 잔기 (여기에서, 지방족 알파-아미노산 잔기의 카복시 부위는 마크로사이클릭 환의 10-위치를 점유하고, 지방족 알파-아미노산 잔기의 알파-아미노 부위는 마크로사이클릭 환의 12-위치를 점유한다)에 의해서 제공되고, 마크로사이클릭 환의 나머지는 그의 옥시 부위가 마크로사이클릭 락톤 결합을 완성하고, 그의 카보닐 부위가 마크로사이클릭 환의 12-위치에서 알파-아미노기와 아미드 결합을 형성하는, 6 내지 20 개의 탄소 원자의 쇄 길이를 갖는 하이드록시 카복실산 잔기를 포함한다.
3. 배지에 유효량의 상글리페린과 같은 사이클로필린-결합성 화합물을 적용하는 것을 포함하는, 배지 내에서 C 형 간염 바이러스 (HCV) 복제를 억제하는 방법.
4. 대상체에게 치료학적 유효량의 상글리페린과 같은 사이클로필린-결합성 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 환자에게서 HCV 복제를 억제하는 방법.
5. 이식 수용주에게 치료학적 유효량의 상글리페린과 같은 사이클로필린-결합성 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 이식 수용주에게서 HCV 감염의 재발을 예방하는 방법.
6. C 형 간염, 및 간섬유증, 간경화증 및 간세포암과 같은 관련된 질환의 예방 또는 치료에 있어서의 상글리페린과 같은 사이클로필린-결합성 화합물의 용도.
7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 따르는 방법에서 사용하기 위한 약제학적 조성물의 제조에 있어서의 상글리페린과 같은 사이클로필린-결합성 화합물의 용도.
8. 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 상글리페린과 같은 사이클로필린-결합성 화합물을 포함하는, 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 따르는 방법에서 사용하기 위한 약제학적 조성물.
9. a) 상글리페린과 같은 사이클로필린-결합성 화합물인 제 1 약제, 및 b) 항-HCV 특성을 갖는 병용-약제를 포함하는 약제학적 조합물.
10. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 치료학적 유효량의 상글리페린과 같은 사이클로필린-결합성 화합물 및 항-HCV 특성을 갖는 병용-약제를 동시에 또는 순차적으로 공동-투여하는 것을 포함하는 방법.
11. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, 사이클로필린-결합성 화합물이 하기 화학식 XVI의 화합물인 방법, 용도, 조성물 또는 조합물:

    <화학식 XVI>

    

    상기 식에서,

    X는 H, 메톡시, 에톡시, OnPr, OiPr이고;

    R₁₄ 및 R₁₅는 독립적으로 H, 메틸, 알킬, (C₁-C₄)알킬, (C₁-C₄)-CO-CH₃이거나, R₁₄ 및 R₁₅는 융합하여 하기 화학식 XVII로부터 선택된 5 내지 7 원의 치환되거나 비치환된 사이클로알킬을 형성하며:

    <화학식 XVII>

    

    R₁₆은 H, Me 또는 (C₁-C₄)알킬이고;

    R₁₇은 H, OH, -O-(CC_{1 -4})알킬이거나, R₁₄, R₁₅ 및 R₁₇은 융합하여 하기 화학식 XVIII의 사이클로알킬을 형성하며:

    <화학식 XVIII>

    

    R₂₃은 H, 측쇄 또는 직쇄 (C_{1 -10})알킬이고/이거나, 그의 길이를 따라서 하나 이상의 불포화 결합, 특히 누적 이중 또는 삼중 결합을 함유한다.
12. 제 11 항에 있어서, R₂₃이 -CH=CH₂, -CH₂-OH, -CH₂-OCH₃, -CHO, -COOH 또는 하기 화학식 XIX'의 기들로 구성된 군으로부터 선택되는 방법, 용도, 조성물 또는 조합물:

    <화학식 XIX'>

    
13. 실질적으로 본 명세서에 정의되고 기술된 바와 같은 방법, 용도, 조성물 또는 조합물.