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KR20080028870A - Ｐ38 키나아제 억제제로서의 비시클릭 유도체 - Google Patents

Ｐ38 키나아제 억제제로서의 비시클릭 유도체 Download PDF

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KR20080028870A
KR20080028870A KR1020077029139A KR20077029139A KR20080028870A KR 20080028870 A KR20080028870 A KR 20080028870A KR 1020077029139 A KR1020077029139 A KR 1020077029139A KR 20077029139 A KR20077029139 A KR 20077029139A KR 20080028870 A KR20080028870 A KR 20080028870A
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KR
South Korea
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oxo
cyclopropyl
dihydroisoindol
methylbenzamide
dimethyl
Prior art date
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Withdrawn
Application number
KR1020077029139A
Other languages
English (en)
Inventor
로살레스 카르멘 알만사
베르나도 마리나 비르질리
Original Assignee
팔라우 파르마 에스에이
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
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Application filed by 팔라우 파르마 에스에이 filed Critical 팔라우 파르마 에스에이
Publication of KR20080028870A publication Critical patent/KR20080028870A/ko
Withdrawn legal-status Critical Current

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Abstract

각종 치환기의 의미가 설명에서 개시된 화학식 I 의 새로운 비시클릭 유도체. 이들 화합물은 p38 억제제로서 유용하다.
[화학식 I]

Description

Ｐ38 키나아제 억제제로서의 비시클릭 유도체 {BICYCLIC DERIVATIVES AS P38 KINASE INHIBITORS}
본 발명은 새로운 시리즈의 비(bi)시클릭 유도체, 이들의 제조 방법, 이들 화합물을 포함하는 약학 조성물뿐 아니라 치료법에서의 이의 용도에 관한 것이다.
키나아제는 외부 신호에 대한 상이한 세포 반응과 관련된 단백질이다. 1900 년대에 MAPK (mitogen -activated protein kinase : 미토젠 -활성화된 단백질 키 나아제) 라고 하는 신규 패밀리 (family) 의 키나아제가 발견되었다. MAPK 는 세린 및 트레오닌 잔기에서의 인산화에 의해 그의 기질을 활성화시킨다.
MAPK 는 성장 인자, 전-염증성 사이토카인, UV 방사선, 내독소 및 삼투압 스트레스를 포함하여 광범위한 시그널에 대한 반응에서 기타 키나아제에 의해 활성화된다. 일단 활성화되면, MAPK 는 인산화에 의해, 궁극적으로는 특정 유전자 또는 유전자 군의 발현의 증가 또는 감소를 유도하는 전사 인자와 같은 기타 키나아제 또는 단백질을 활성화시킨다.
MAPK 패밀리는 p38, ERK (extracellular -regulated protein kinase : 세포외-조절 단백질 키나아제) 및 JNK (C- Jun N-terminal kinase : C- Jun N-말단 키나아제) 와 같은 키나아제를 포함한다.
p38 키나아제는 스트레스에 대한 세포 반응, 및 수많은 사이토카인, 특히 종양 괴사 인자 (TNF-α), 인터루킨-1 (IL-1), 인터루킨-6 (IL-6) 및 인터루킨-8 (IL-8) 의 합성에서의 활성화 경로에서 중요한 역할을 한다.
IL-1 및 TNF-α 는 대식세포 및 단핵구세포에 의해 생성되고, 면역조절 프로세스 및 기타 생리병리학적 조건의 조정에 관여한다. 예를 들어, TNF-α 농도의 상승은 염증성 질환 및 자가면역 질환과 연관되어 있고, 류마티스성 관절염, 골관절염, 당뇨병, 염증성 장 질환 및 패혈증과 같은 결합 및 골 조직의 분해를 유발하는 프로세스와 연관되어 있다.
따라서, 상기 언급된 바와 같이, p38 키나아제 억제제가 IL-1 및 TNF-α 와 같은 사이토카인에 의해 매개되는 질환을 치료 또는 예방하기에 유용할 수 있다고 여겨진다.
한편, p38 억제제가 IL-6, IL-8, 인터페론-γ 및 GM-CSF (과립구-대식세포 콜로니-자극 인자) 와 같은 기타 전-염증성 단백질을 억제시킴을 또한 발견하였다. 더욱이, 최근 연구에서, p38 억제제가 사이토카인 합성뿐만 아니라, 시클로옥시게나제-2 효소 (COX-2) 의 유도와 같이, 이들이 유도하는 신호의 캐스캐이드를 차단함을 발견하였다.
따라서, p38 키나아제를 억제시킬 수 있는 신규 화합물을 제공하는 것이 바람직할 것이다.
WO 2004/108672 에는 특정 단백질 티로신 키나아제, 특히 KDR 의 억제제로서 이소인돌린-1-온 부분을 함유하는 화합물이 개시되어 있다.
본 발명의 한 측면은 하기 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다:
Figure 112007089649726-PCT00001
[식 중,
A 는 CR1R2 또는 NR3 을 나타내고;
R1 및 R2 은 독립적으로 C1 -4 알킬을 나타내고;
R3 은 -(CH2)p-Cy1, 또는 하나 이상의 R7 으로 임의 치환된 C1 -6 알킬을 나타내고;
m 은 1 또는 2 를 나타내고;
R4 는 -B-R8 을 나타내고;
R5 는 수소, C1 -4 알킬, 할로겐 또는 C1 -4 알콕시를 나타내고;
R6 은 페닐 고리의 임의 이용가능한 탄소 원자에 결합할 수 있고, 할로겐 또 는 메틸을 나타내고;
n 은 0 또는 1 을 나타내고;
B 는 -CONR9-, -NR9CO- 또는 -NR9CONR9- 을 나타내고;
R7 은 히드록시, C1 -4 알콕시, 할로겐, -NR10R10, 또는 C1 -4 알킬, 할로겐, C1 -4 알콕시, C1-4 할로알킬 및 C1 -4 할로알콕시로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의 치환된 페닐을 나타내고, 추가적으로 동일 탄소 원자 상의 2 개의 R7 기는 함께 결합되어 -(CH2)q- 기를 형성할 수 있고;
R8 는 C1 -6 알킬 또는 -(CH2)p-Cy2 을 나타내고;
p 는 0, 1 또는 2 을 나타내고;
q 는 2, 3, 4, 5 또는 6 을 나타내고;
Cy1 는 페닐, 헤테로아릴, C3 -7 시클로알킬 또는 헤테로시클릴을 나타내며, 이들 모두는 하나 이상의 R11 로 임의 치환될 수 있고;
Cy2 는 페닐, 헤테로아릴 또는 C3 -7 시클로알킬을 나타내며, 이들 모두는 하나 이상의 R12 로 임의 치환될 수 있고;
R9 및 R10 은 독립적으로 수소 또는 C1 -4 알킬을 나타내고;
R11 은 할로겐, R13, -OR13', -NO2, -CN, -COR13', -CO2R13', -CONR14'R14', -NR14'R14', -NR14'COR13', -NR14'CONR14'R14', -NR14'CO2R13, -NR14'SO2R13, -SR13', -SOR13, -SO2R13, -SO2NR14'R14' 또는 Cy3 을 나타내고;
R12 는 C1 -4 알킬, 할로겐, C1 -4 알콕시, C1 -4 할로알킬, C1 -4 할로알콕시 또는 Cy3 을 나타내고;
R13 은 C1 -4 알킬, C1 -4 할로알킬 또는 C1 -4 히드록시알킬을 나타내고;
R13' 은 수소 또는 R13 을 나타내고;
R14 는 C1 -4 알킬 또는 C1 -4 히드록시알킬을 나타내고;
R14' 는 수소 또는 R14 을 나타내고;
Cy3 은 페닐, 헤테로아릴, C3 -7 시클로알킬 또는 헤테로시클릴을 나타내고, 이들 모두는 C1 -4 알킬, 할로겐, C1 -4 알콕시, C1 -4 할로알킬 및 C1 -4 할로알콕시로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의 치환될 수 있다].
본 발명은 또한 화학식 I 의 화합물의 염 및 용매화물에 관한 것이다.
화학식 I 의 일부 화합물은 다양한 입체이성질체를 초래할 수 있는 키랄 중심을 가질 수 있다. 본 발명은 상기 입체이성질체 각각 및 또한 그의 혼합물에 관한 것이다.
화학식 I 의 화합물은 p38 키나아제 억제제이고, 또한 TNF-α 와 같은 사이토카인의 제조를 억제시킨다.
따라서, 본 발명의 또 다른 측면은 치료에 사용하기 위한 하기 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure 112007089649726-PCT00002
[식 중,
A 는 CR1R2 또는 NR3 을 나타내고;
R1 및 R2 은 독립적으로 C1 -4 알킬을 나타내고;
R3 은 -(CH2)p-Cy1, 또는 하나 이상의 R7 으로 임의 치환된 C1 -6 알킬을 나타내고;
m 은 1 또는 2 를 나타내고;
R4 는 -B-R8 을 나타내고;
R5 는 수소, C1 -4 알킬, 할로겐 또는 C1 -4 알콕시를 나타내고;
R6 은 페닐 고리의 임의 이용가능한 탄소 원자에 결합할 수 있고, 할로겐 또는 메틸을 나타내고;
n 은 0 또는 1 을 나타내고;
B 는 -CONR9-, -NR9CO- 또는 -NR9CONR9- 을 나타내고;
R7 은 히드록시, C1 -4 알콕시, 할로겐, -NR10R10 또는 C1 -4 알킬, 할로겐, C1 -4 알콕시, C1 -4 할로알킬 및 C1 -4 할로알콕시로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의 치환된 페닐을 나타내고, 추가적으로 동일 탄소 원자 상의 2 개의 R7 기는 함께 결합되어 -(CH2)q- 기를 형성할 수 있고;
R8 는 C1 -6 알킬 또는 -(CH2)p-Cy2 을 나타내고;
p 는 0, 1 또는 2 을 나타내고;
q 는 2, 3, 4, 5 또는 6 을 나타내고;
Cy1 는 페닐, 헤테로아릴, C3 -7 시클로알킬 또는 헤테로시클릴을 나타내며, 이들 모두는 하나 이상의 R11 로 임의 치환될 수 있고;
Cy2 는 페닐, 헤테로아릴 또는 C3 -7 시클로알킬을 나타내며, 이들 모두는 하 나 이상의 R12 로 임의 치환될 수 있고;
R9 및 R10 은 독립적으로 수소 또는 C1 -4 알킬을 나타내고;
R11 은 할로겐, R13, -OR13', -NO2, -CN, -COR13', -CO2R13', -CONR14'R14', -NR14'R14', -NR14'COR13', -NR14'CONR14'R14', -NR14'CO2R13, -NR14'SO2R13, -SR13', -SOR13, -SO2R13, -SO2NR14'R14' 또는 Cy3 을 나타내고;
R12 는 C1 -4 알킬, 할로겐, C1 -4 알콕시, C1 -4 할로알킬, C1 -4 할로알콕시 또는 Cy3 을 나타내고;
R13 은 C1 -4 알킬, C1 -4 할로알킬 또는 C1 -4 히드록시알킬을 나타내고;
R13' 은 수소 또는 R13 을 나타내고;
R14 는 C1 -4 알킬 또는 C1 -4 히드록시알킬을 나타내고;
R14' 는 수소 또는 R14 을 나타내고;
Cy3 은 페닐, 헤테로아릴, C3 -7 시클로알킬 또는 헤테로시클릴을 나타내고, 이들 모두는 C1 -4 알킬, 할로겐, C1 -4 알콕시, C1 -4 할로알킬 및 C1 -4 할로알콕시로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의 치환될 수 있다].
본 발명의 또다른 측면은 화학식 I 의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가 능한 염 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 측면은 p38 에 의해 매개되는 질환의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한 화학식 I 의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 측면은 사이토카인에 의해 매개되는 질환의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한 화학식 I 의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 측면은 TNF-α, IL-1, IL-6 및/또는 IL-8 에 의해 매개되는 질환의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한 화학식 I 의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 측면은 면역, 자가면역 및 염증성 질환, 심혈관 질환, 감염 질환, 골 흡수 장애, 신경변성 질환, 증식 질환 및 시클로옥시게나제-2 의 유도와 연관된 프로세스로부터 선택되는 질환의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한 화학식 I 의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 측면은 p38 에 의해 매개되는 질환의 치료 또는 예방을 위한 화학식 I 의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 측면은 사이토카인에 의해 매개되는 질환의 치료 또는 예방을 위한 화학식 I 의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 측면은 TNF-α, IL-1, IL-6 및/또는 IL-8 에 의해 매개되는 질환의 치료 또는 예방을 위한 화학식 I 의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 측면은 면역, 자가면역 및 염증성 질환, 심혈관 질환, 감염 질환, 골 흡수 장애, 신경변성 질환, 증식 질환 및 시클로옥시게나제-2 의 유도와 연관된 프로세스로부터 선택되는 질환의 치료 또는 예방을 위한 화학식 I 의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 측면은 치료적 유효량의 화학식 I 의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 p38 에 의해 매개되는 질환의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상에 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상, 특히 인간에서의 p38 에 의해 매개되는 질환의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 측면은 치료적 유효량의 화학식 I 의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 사이토카인에 의해 매개되는 질환의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상에 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상, 특히 인간에서의 사이토카인에 의해 매개되는 질환의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 측면은 치료적 유효량의 화학식 I 의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 TNF-α, IL-1, IL-6 및/또는 IL-8 에 의해 매개되는 질환의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상에 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상, 특히 인간에서의 TNF-α, IL-1, IL-6 및/또는 IL-8 에 의해 매개되는 질환의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 측면은 치료적 유효량의 화학식 I 의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 면역, 자가면역 및 염증성 질환, 심혈관 질환, 감염 질환, 골 흡수 장애, 신경변성 질환, 증식 질환 및 시클로옥시게나제-2 의 유도와 연관된 프로세스로부터 선택되는 질환의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상에 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상, 특히 인간에서의 면역, 자가면역 및 염증성 질환, 심혈관 질환, 감염 질환, 골 흡수 장애, 신경변성 질환, 증식 질환 및 시클로옥시게나제-2 의 유도와 연관된 프로세스로부터 선택되는 질환의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 측면은 하기를 포함하는, 상기에서 정의된 바와 같은 화학식 I 의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다 :
(a) 하기 화학식 II 의 화합물을 하기 화학식 III 의 화합물과 반응시키는 것:
Figure 112007089649726-PCT00003
Figure 112007089649726-PCT00004
[식 중, A, R4, R5, R6, m 및 n 은 상기에서 나타낸 의미를 지니고, Y 는 할로겐 또는 트리플루오로메탄술포네이트를 나타내고, 각각의 Ri 및 Rj 는 H 또는 C1 - 4알킬을 나타내거나 또는 이들이 함께 연결되어, B 및 O 원자와 함께 하나 이상의 메틸기로 임의 치환될 수 있는 5 또는 6 원 고리를 형성할 수 있다]; 또는
(b) 화학식 I 의 화합물에서, R4 가 -CONR9R8 을 나타내는 경우, 하기 화학식 IV 의 화합물을 화학식 HNR8R9 (V) 의 아민과 반응시키는 것:
Figure 112007089649726-PCT00005
[식 중, A, R5, R6, R8, R9, m 및 n 은 상기에서 나타낸 의미를 지닌다]; 또는
(c) 화학식 I 의 화합물에서, R4 이 -NHCOR8 을 나타내는 경우, 하기 화학식 VI 의 화합물을 화학식 R8COOH (VII) 의 산과 반응시키는 것:
Figure 112007089649726-PCT00006
[식 중, A, R5, R6, R8, m 및 n 은 상기에 나타낸 의미를 지닌다]; 또는
(d) 화학식 I 의 화합물에서, R4 가 -NHCONHR8 을 나타내는 경우, 화학식 VI 의 화합물을 화학식 R8NCO (VIII) 의 이소시아네이트와 반응시키는 것; 또는
(e) 하나 또는 다수의 단계에서, 화학식 I 의 화합물을 화학식 I 의 또 다른 화합물로 전환시키는 것.
상기 정의에서, 하나의 기 또는 기의 일부로서 C1 -n 알킬이라는 용어는 탄소수 1 내지 n 의 직쇄형 또는 분지형 알킬 사슬을 의미한다. n 이 4 인 경우에는, 이는 기 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸 및 tert-부틸을 포함한다. n 이 6 인 경우에, 예에는 그 중에서도, 기 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert -부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸 및 헥실이 포함된다.
C1 -4 할로알킬기는 C1 - 4알킬기에서 하나 이상의 수소 원자를 하나 이상의 할로겐 원자 (즉, 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도) 로 대체함으로써 초래되는 기를 의미하며, 동일하거나 또는 상이할 수 있다. 예에는 그 중에서도 트리플루오로메틸, 플루오로메틸, 1-클로로에틸, 2-클로로에틸, 1-플루오로에틸, 2-플루오로에틸, 2-브로모에틸, 2-요오도에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 펜타플루오로에틸, 3-플루오로프로필, 3-클로로프로필, 2,2,3,3-테트라플루오로프로필, 2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필, 헵타플루오로프로필, 4-플루오로부틸 및 노나플루오로부틸이 포함된다.
C1 -4 알콕시기는 탄소수가 1 내지 4 이고, 알킬 부분이 상기에 정의한 바와 같이 동일한 의미를 지닌 알콕시기를 의미한다. 예에는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시 및 tert-부톡시가 포함된다.
C1 -4 할로알콕시기는 C1 -4 알콕시기에서 하나 이상의 수소 원자를 하나 이상의 할로겐 원자 (즉, 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도) 로 대체함으로써 초래되는 기를 의미하며, 이는 동일하거나 상이할 수 있다. 예에는 그 중에서도 트리플루오로메톡시, 플루오로메톡시, 1-클로로에톡시, 2-클로로에톡시, 1-플루오로에톡시, 2-플루오로에톡시, 2-브로모에톡시, 2-요오도에톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 펜타플루오로에톡시, 3-플루오로프로폭시, 3-클로로프로폭시, 2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시, 2,2,3,3,3-펜타플루오로프로폭시, 헵타플루오로프로폭시, 4-플루오로부톡시 및 노나플루오로부톡시가 포함된다.
C1 -4 히드록시알킬기는 C1 - 4알킬기에서 하나 이상의 수소 원자를 하나 이상의 히드록시기로 대체함으로써 초래되는 기를 의미한다. 예에는 그 중에서도 히드록시메틸, 1-히드록시에틸, 2-히드록시에틸, 1,2-디히드록시에틸, 3-히드록시프로필, 2-히드록시프로필, 1-히드록시프로필, 2,3-디히드록시프로필, 4-히드록시부틸, 3-히드록시부틸, 2-히드록시부틸 및 1-히드록시부틸이 포함된다.
할로겐 라디칼은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 의미한다.
C3 -7 시클로알킬기는 탄소수 3 내지 7 인 포화 모노시클릭 탄화수소 고리, 즉 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸을 의미한다.
용어 헤테로아릴은 N, S 및 O 로부터 선택된 1 내지 4 개의 헤테로원자를 포함하는 방향족 5- 또는 6-원 모노시클릭 또는 8- 내지 12-원 비시클릭 고리를 의미한다. 헤테로아릴기는 임의의 이용가능한 탄소 또는 질소 원자를 통해 분자의 나머지에 연결될 수 있다. 고리 내 N 원자는 N+O- 를 형성하도록 임의로 산화될 수 있다. 헤테로아릴기는 Cy1, Cy2 및 Cy3 의 정의에서 상기에 개시된 바와 같이 임의 치환될 수 있다; 만약 치환된다면, 치환기는 상동 또는 상이할 수 있으며, 고리 내 임의의 이용가능한 위치 상에 놓일 수 있다. 헤테로아릴기의 예는 그 중에서도, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 푸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 피라졸릴, 피롤릴, 티아졸릴, 티에닐, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 피라지 닐, 피리다지닐, 피리디닐, 피리미디닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티아졸릴, 벤조티오페닐, 이미다조피라지닐, 이미다조피리다지닐, 이미다조피리디닐, 이미다조피리미디닐, 인다졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 이소퀴놀리닐, 나프티리디닐, 피라졸로피라지닐, 피라졸로피리디닐, 피라졸로피리미디닐, 푸리닐, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐 및 퀴녹살리닐이 포함된다.
헤테로시클릴기는, 포화될 수 있거나 또는 부분적으로 불포화될 수 있고 (즉, 비(非)방향족) N, S 및 O 로부터 선택된 헤테로 원자 1 내지 4 개를 포함하는, 3- 내지 7-원 모노시클릭 카르보시클릭 고리 또는 8- 내지 12-원 비시클릭 카르보시클릭 고리를 의미하며, 여기서 상기 고리는 임의의 이용가능한 탄소 또는 질소 원자를 통해 분자의 나머지에 연결될 수 있다. 추가로, 고리 내 하나 이상의 C 또는 S 원자는 임의 산화되어 CO, SO 또는 SO2 기를 형성할 수 있다. 헤테로시클릴기는 Cy1 및 Cy3 의 정의에서 상기에 개시된 바와 같이 임의 치환될 수 있으며; 만약 치환된다면, 치환기는 동일 또는 상이할 수 있고, 고리 내 임의의 이용가능한 위치 상에 놓여질 수 있다. 바람직하게는 헤테로시클릴은 3- 내지 7-원 모노시클릭 고리이다. 더욱 바람직하게는, 헤테로시클릴 고리는 5 또는 6 고리 원자를 가진다. 헤테로시클릴기의 예에는 이에 제한되는 것은 아니지만 아지리디닐, 옥시라닐, 옥세타닐, 이미다졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 이속사졸리디닐, 옥사졸리디닐, 피라졸리디닐, 피롤리디닐, 티아졸리디닐, 디옥사닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피라닐, 테트라히드로피라닐, 아제피닐, 옥사지닐, 옥사 졸리닐, 피롤리닐, 티아졸리닐, 피라졸리닐, 이미다졸리닐, 이속사졸리닐, 이소티아졸리닐, 테트라히드로이소퀴놀폴리닐, 2-옥소-피롤리디닐, 2-옥소-피페리디닐, 4-옥소-피페리디닐, 2-옥소피페라지닐, 2(1H)-피리도닐, 2(1H)-피라지노닐, 2(1H)-피리미디노닐, 2(1H)-피리다지노닐 및 프날리미딜이 포함된다.
헤테로아릴의 상기 정의에서, 구체화된 예가 일반적인 용어에서 비시클릭을 말하는 경우, 원자의 모든 가능한 배치가 포함된다. 예를 들어, 용어 피라졸로피리디닐에는 1H-피라졸로[3,4-b]피리디닐, 피라졸로[1,5-a]피리디닐, 1H-피라졸로[3,4-c]피리디닐, 1H-피라졸로[4,3-c]피리디닐 및 1H-피라졸로[4,3-b]피리디닐과 같은 기가 포함될 수 있고; 용어 이미다조피라지닐에는 1H-이미다조[4,5-b]피라지닐, 이미다조[1,2-a]피라지닐 및 이미다조[1,5-a]피라지닐과 같은 기가 포함될 수 있고, 용어 피라졸로피리미디닐에는 1H-피라졸로[3,4-d]피리미디닐, 1H-피라졸로[4,3-d]피리미디닐, 피라졸로[1,5-a]피리미디닐 및 피라졸로[1,5-c]피리미디닐과 같은 기가 포함될 수 있다.
표현 "하나 이상으로 임의로 치환된" 은 하나의 기가 하나 이상의, 바람직하게는 1, 2, 3 또는 4 개의 치환기, 더욱 바람직하게는 1 또는 2 개의 치환기로 치환될 수 있는 기로, 이용가능한 충분한 위치를 갖는 기를 의미한다. 존재하는 경우, 상기 치환기는 상동 또는 상이할 수 있고, 임의의 이용가능한 위치에 놓일 수 있다.
화학식 I 의 화합물에서, 기 R6 은 없을 수 있거나 (n=0) 또는 존재할 수 있 다 (n=1). R6 이 존재하는 경우, 이는 페닐 고리 상 임의의 이용가능한 위치에 놓일 수 있다.
치환기의 정의에서, 동일하게 넘버링되어 있는 2 개 이상의 기가 나타나는 경우 (예를 들어, -NR9CONR9-, -NR10R10, -NR14'CONR14'R14', 등), 이는 이들이 상동이어야만 하는 것을 의미하지 않는다. 이들 각각은 그 기에 대해 제공되는 가능한 의미 목록에서 독립적으로 선택되어, 그 결과 이들은 상동 또는 상이할 수 있다.
이에 따라 본 발명은 본원 상기에서 정의된 바와 같은 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 A 가 CR1R2 을 나타내는 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 A 가 NR3 을 나타내는 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
추가 구현예에서, 본 발명은 m 이 1 인 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
추가 구현예에서, 본 발명은 m 이 2 인 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
추가 구현예에서, 본 발명은 A 가 CR1R2 을 나타내고 m 이 1 인 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
추가 구현예에서, 본 발명은 A 가 NR3 을 나타내고 m 이 1 인 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
추가 구현예에서, 본 발명은 R1 이 R2 과 상동인 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
추가 구현예에서, 본 발명은 R1 이 R2 와 상동이고 양자 모두 메틸을 나타내는 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
추가 구현예에서, 본 발명은 p 가 0 또는 1 인 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
추가 구현예에서, 본 발명은 R3 내 p 가 0 또는 1 인 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
추가 구현예에서, 본 발명은 R8 내 p 가 0 또는 1 인 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
추가 구현예에서, 본 발명은 R3 이 -(CH2)p-Cy1 을 나타내는 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
추가 구현예에서, 본 발명은 R3 이 -(CH2)p-Cy1 을 나타내고 R3 내 p 가 0 인 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
추가 구현예에서, 본 발명은 R3 이 -(CH2)p-Cy1 을 나타내고, R3 내 p 는 0 이며, Cy1 는 페닐 또는 헤테로아릴로, 이 모두가 하나 이상의 R11 으로 임의 치환될 수 있는 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
추가 구현예에서, 본 발명은 R3 이 -(CH2)p-Cy1 을 나타내고, R3 중 p 는 0 이고, Cy1 은 하나 이상의 R11 로 임의 치환될 수 있는 페닐을 나타내는 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
추가 구현예에서, 본 발명은 R3 이 -(CH2)p-Cy1 을 나타내고 R3 내 p 는 0 이고, Cy1 은 하나의 히드록시기로 치환된 페닐을 나타내고, 이것이 R11 로부터 선택된 하나 이상의 기로 추가 임의 치환될 수 있는 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
추가 구현예에서, 본 발명은 R5 이 C1 -4 알킬, 할로겐 또는 C1 -4 알콕시를 나타내는 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
추가 구현예에서, 본 발명은 R5 이 메틸, 할로겐 또는 메톡시를 나타내는 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
추가 구현예에서, 본 발명은 R5 이 메틸 또는 할로겐을 나타내는 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
추가 구현예에서, 본 발명은 n 이 0 인 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
추가 구현예에서, 본 발명은 B 가 -CONH-, -NHCO- 또는 -NHCONH- 인 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
추가 구현예에서, 본 발명은 B 가 -CONH- 또는 -NHCO- 을 나타내는 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
추가 구현예에서, 본 발명은 B 가 -CONR9- 을 나타내는 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
추가 구현예에서, 본 발명은 R8 이 -(CH2)p-Cy2 을 나타내는 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
추가 구현예에서, 본 발명은 R8 이 -(CH2)p-Cy2 을 나타내고 Cy2 이 C3 -7 시클로알킬을 나타내는 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
추가 구현예에서, 본 발명은 B 가 -CONR9- 을 나타내고 R8 이 -(CH2)p-Cy2 을 나타내는 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
추가 구현예에서, 본 발명은 B 가 -CONR9-을 나타내고, R8 이 -(CH2)p-Cy2 을 나타내며, Cy2 이 C3 -7 시클로알킬을 나타내는 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
추가 구현예에서, 본 발명은 B 가 -CONH- 을 나타내고 R8 이 시클로프로필을 나타내는 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 본원 상기에서 기술된 특히 바람직한 기의 모든 가능한 조 합을 포함한다.
추가의 구현예에서, 본 발명은 실시예 15 에서 기술된 바와 같은 p38 어세이에서, 10 μM 에서, 더욱 바람직하게는 1 μM 에서, 보다 더욱 바람직하게는 0.1 μM 에서 p38 활성을 50% 초과 억제시키는 화학식 I 에 따른 화합물에 관한 것이다.
추가 구현예에서, 본 발명은 하기로부터 선택된 화학식 I 에 따른 화합물에 관한 것이다:
N-시클로프로필-4-메틸-3-(1-옥소-2-페닐-2,3-디히드로이소인돌-5-일)벤즈아미드;
N-시클로프로필메틸-4-메틸-3-(1-옥소-2-페닐-2,3-디히드로이소인돌-5-일)벤즈아미드;
3-(2-벤질-1-옥소-2,3-디히드로이소인돌-5-일)-N-시클로프로필-4-메틸벤즈아미드;
3-(2-벤질-1-옥소-2,3-디히드로이소인돌-5-일)-N-시클로프로필메틸-4-메틸벤즈아미드;
N-시클로프로필-3-[2-(2,2-디메틸-3-히드록시프로필)-1-옥소-2,3-디히드로이소인돌-5-일]-4-메틸벤즈아미드;
N-시클로프로필-3-[2-(1-히드록시메틸시클로펜틸)-1-옥소-2,3-디히드로이소인돌-5-일]-4-메틸벤즈아미드;
(1S,2S)-N-시클로프로필-3-[2-(2-히드록시-1-히드록시메틸-2-페닐에틸)-1-옥 소-2,3-디히드로이소인돌-5-일]-4-메틸벤즈아미드;
트랜스-N-시클로프로필-3-[2-(1-히드록시시클로헥스-4-일)-1-옥소-2,3-디히드로이소인돌-5-일]-4-메틸벤즈아미드;
N-시클로프로필-3-[2-(2-히드록시페닐)-1-옥소-2,3-디히드로이소인돌-5-일]-4-메틸벤즈아미드;
N-시클로프로필-3-[2-(2-히드록시-5-술파모일페닐)-1-옥소-2,3-디히드로이소인돌-5-일]-4-메틸벤즈아미드;
N-시클로프로필-3-[2-(3-히드록시페닐)-1-옥소-2,3-디히드로이소인돌-5-일]-4-메틸벤즈아미드;
N-시클로프로필-3-[2-(2-히드록시-6-메틸페닐)-1-옥소-2,3-디히드로이소인돌-5-일]-4-메틸벤즈아미드;
N-시클로프로필-4-메틸-3-(1-옥소-2-(티아졸-2-일)-2,3-디히드로이소인돌-5-일)벤즈아미드;
N-시클로프로필-3-[2-(4-히드록시페닐)-1-옥소-2,3-디히드로이소인돌-5-일]-4-메틸벤즈아미드;
4-클로로-N-시클로프로필-3-[2-(2-히드록시페닐)-1-옥소-2,3-디히드로이소인돌-5-일]벤즈아미드;
N-시클로프로필-3-[2-(5-클로로-2-히드록시페닐)-1-옥소-2,3-디히드로이소인돌-5-일]-4-메틸벤즈아미드;
N-시클로프로필-3-[2-(4-클로로-2-히드록시페닐)-1-옥소-2,3-디히드로이소인 돌-5-일]-4-메틸벤즈아미드;
N-시클로프로필-3-(2-(2-히드록시페닐)-1-옥소-2,3-디히드로이소인돌-5-일)-4-메톡시벤즈아미드;
N-시클로프로필-3-(2,2-디메틸-1-옥소인단-5-일)-4-메틸벤즈아미드;
N-시클로프로필메틸-3-(2,2-디메틸-1-옥소인단-5-일)-4-메틸벤즈아미드;
N-부틸-3-(2,2-디메틸-1-옥소인단-5-일)-4-메틸벤즈아미드;
3-(2,2-디메틸-1-옥소인단-5-일)-4-메틸-N-페닐벤즈아미드;
3-(2,2-디메틸-1-옥소인단-5-일)-4-메틸-N-(피리딘-4-일)벤즈아미드;
3-(2,2-디메틸-1-옥소인단-5-일)-N-이소프로필-4-메틸벤즈아미드;
3-(2,2-디메틸-1-옥소인단-5-일)-4-메틸-N-(티아졸-2-일)벤즈아미드;
3-(2,2-디메틸-1-옥소인단-5-일)-4-메틸-N-[3-(모르폴린-4-일)페닐]벤즈아미드;
3-(2,2-디메틸-1-옥소인단-5-일)-4-메틸-N-[3-(피리딘-2-일)페닐]벤즈아미드;
N-벤질-3-(2,2-디메틸-1-옥소인단-5-일)-4-메틸벤즈아미드;
N-시클로프로필-3-(2-에틸-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)-4-메틸벤즈아미드;
3-(2-벤질-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)-N-시클로프로필-4-메틸벤즈아미드;
3-(2-벤질-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)-N-시클로프로필메 틸-4-메틸벤즈아미드;
3-[2-(2-클로로페닐)-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일]-N-시클로프로필-4-메틸벤즈아미드;
N-시클로프로필-3-(2,2-디메틸-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-6-일)-4-메틸벤즈아미드;
N-시클로프로필메틸-3-(2,2-디메틸-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-6-일)-4-메틸벤즈아미드;
N-시클로프로필-3-[2-(2-히드록시에틸)-1-옥소-2,3-디히드로이소인돌-5-일]-4-메틸벤즈아미드;
N-시클로프로필-4-메틸-3-(1-옥소-2-(피리딘-4-일메틸)-2,3-디히드로이소인돌-5-일)벤즈아미드;
N-시클로프로필-4-메틸-3-[2-(3-니트로벤질)-1-옥소-2,3-디히드로이소인돌-5-일]벤즈아미드;
3-[2-(3-시아노페닐)-1-옥소-2,3-디히드로이소인돌-5-일]-N-시클로프로필-4-메틸벤즈아미드;
N-시클로프로필-4-메틸-3-[2-(3-(모르폴린-4-일)페닐)-1-옥소-2,3-디히드로이소인돌-5-일]벤즈아미드;
3-(2-(비페닐-3-일)-1-옥소-2,3-디히드로이소인돌-5-일)-N-시클로프로필-4-메틸벤즈아미드;
N-시클로프로필-3-[2-(3-히드록시프로필)-1-옥소-2,3-디히드로이소인돌-5- 일]-4-메틸벤즈아미드;
N-시클로프로필-4-메틸-3-[2-(2-(모르폴린-4-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로이소인돌-5-일]벤즈아미드;
N-시클로프로필-4-메틸-3-[1-옥소-2-(2-피리딘-3-일에틸)-2,3-디히드로이소인돌-5-일]벤즈아미드;
N-시클로프로필-3-[2-(인다졸-6-일)-1-옥소-2,3-디히드로이소인돌-5-일]-4-메틸벤즈아미드;
N-시클로프로필-3-[2-(인돌-5-일)-1-옥소-2,3-디히드로이소인돌-5-일]-4-메틸벤즈아미드;
3-[2-(1-아세틸피페리딘-4-일)-1-옥소-2,3-디히드로이소인돌-5-일]-N-시클로프로필-4-메틸벤즈아미드;
N-시클로프로필-3-[2-(6-메톡시피리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디히드로이소인돌-5-일]-4-메틸벤즈아미드;
N-시클로프로필-3-[2-에틸-1-옥소-2,3-디히드로이소인돌-5-일]-4-메틸벤즈아미드;
N-시클로프로필-3-[2-(2-메톡시페닐)-1-옥소-2,3-디히드로이소인돌-5-일]-4-메틸벤즈아미드;
N-시클로프로필-5-플루오로-3-[2-(2-히드록시페닐)-1-옥소-2,3-디히드로이소인돌-5-일]-4-메틸벤즈아미드;
N-시클로프로필-5-플루오로-3-[2-(2,2-디메틸-3-히드록시프로필)-1-옥소- 2,3-디히드로이소인돌-5-일]-4-메틸벤즈아미드;
2-시클로프로필-N-[4-메틸-3-(1-옥소-2-페닐-2,3-디히드로이소인돌-5-일)페닐]아세트아미드;
N-[4-메틸-3-(1-옥소-2-페닐-2,3-디히드로이소인돌-5-일)페닐]푸란-3-카르복사미드;
N-[3-(2,2-디메틸-1-옥소인단-5-일)-4-메틸페닐] 시클로프로필카르복사미드;
2-시클로프로필-N-[3-(2,2-디메틸-1-옥소인단-5-일)-4-메틸페닐]아세트아미드;
2-클로로-N-[3-(2,2-디메틸-1-옥소인단-5-일)-4-메틸페닐]이소니코틴아미드;
N-[3-(2,2-디메틸-1-옥소인단-5-일)-4-메틸페닐]티오펜-3-카르복사미드;
N-[3-(2,2-디메틸-1-옥소인단-5-일)-4-메틸페닐]푸란-3-카르복사미드;
N-[3-(2,2-디메틸-1-옥소인단-5-일)-4-메틸페닐]-2-(피롤리딘-1-일)이소니코틴아미드;
N-[3-(2,2-디메틸-1-옥소인단-5-일)-4-메틸페닐]-2-(모르폴린-4-일)이소니코틴아미드;
1-벤질-3-[3-(2,2-디메틸-1-옥소인단-5-일)-4-메틸페닐]우레아;
1-[3-(2,2-디메틸-1-옥소인단-5-일)-4-메틸페닐]-3-이소프로필우레아;
3-[2-(3-아미노벤질)-1-옥소-2,3-디히드로이소인돌-5-일]-N-시클로프로필-4-메틸벤즈아미드;
N-시클로프로필-3-[2-(3-메탄술포닐아미노벤질)-1-옥소-2,3-디히드로이소인 돌-5-일]-4-메틸벤즈아미드; 및
3-(2-벤질-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)-N-시클로프로필벤즈아미드.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 염기성 질소를 함유할 수 있고, 따라서 유기 또는 무기산으로 염을 형성할 수 있다. 상기 염의 예에는: 그 중에서도, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 질산, 퍼클로르산, 황산 또는 인산과 같은 무기산으로 된 염 ; 및 메탄술폰산, 트리플루오로메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 푸마르산, 옥살산, 아세트산, 말레산, 아스코르브산, 시트르산, 락트산, 타르타르산, 말론산, 글리콜산, 숙신산 및 프로피온산과 같은 유기산으로 된 염이 포함된다. 본 발명의 화합물 중 일부는 하나 이상의 산성 양성자를 함유할 수 있고, 따라서 염기로 염을 형성할 수 있다. 상기 염의 예에는: 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 리튬, 알루미늄, 아연 등과 같은 무기 양이온으로 된 염, 및 암모니아, 알킬아민, 히드록실알킬아민, 리신, 아르기닌, N-메틸글루카민, 프로카인 등과 같은 약학적으로 허용가능한 아민으로 형성된 염이 포함된다.
단, 염이 치료 목적으로 사용되는 경우 약학적으로 허용가능한 한, 사용될 수 있는 염의 유형에는 제한이 없다. 용어 약학적으로 허용가능한 염은 부적당한 독성, 자극, 알레르기 반응 등이 없으면서 의학 판정에 따라 인간 및 기타 포유류의 조직과 접촉해서 사용하기에 적합한 염을 나타낸다. 약학적으로 허용가능한 염은 당업계에 익히 공지되어 있다.
화학식 I 의 화합물의 염은 본 발명의 화합물의 최종 단리 및 정제 동안에 수득될 수 있거나 또는 통상의 방식으로 염을 수득하기에 충분한 양의 목적하는 산 또는 염기로 화학식 I 의 화합물을 처리함으로써 제조될 수 있다. 화학식 I 의 화합물의 염은 이온 교환 수지를 사용하여 이온 교환함으로써 화학식 I 의 화합물의 다른 염으로 전환될 수 있다.
화학식 I 의 화합물 및 그의 염은 일부 물리적 특성이 상이할 수 있으나, 본 발명의 목적에 상응한다. 화학식 I 의 화합물의 모든 염은 본 발명의 범주 내에 포함된다.
본 발명의 화합물은, 그 화합물들이 그 안에서 반응하거나 또는 그것들이 그로부터 침전 또는 결정화되는 용매와 착체를 형성할 수 있다. 이러한 착체는 용매화물로서 알려져 있다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 용매화물은 용질 (화학식 I 의 화합물 또는 그의 염) 및 용매에 의해 형성된 변하기 쉬운 화학양론의 착체를 말한다. 용매의 예에는 물, 에탄올 등과 같은 약학적으로 허용가능한 용매가 포함된다. 물과의 착체는 수화물로서 알려져 있다. 수화물을 포함하여, 본 발명의 화합물 (또는 그의 염) 의 용매화물은 본 발명의 범주 내에 포함된다.
본 발명의 화합물 중 일부는 다수의 부분입체이성질체 및/또는 다수의 광학이성질체로서 존재할 수 있다. 부분입체이성질체는 크로마토그래피 또는 분획 결정화와 같은 통상의 기술에 의해 분리될 수 있다. 광학이성질체는 광학 분해 (resolution) 의 통상의 기술에 의해 분해되어 광학적으로 순수한 이성질체를 수득할 수 있다. 상기 분해는 임의의 키랄 합성 중간체 상에서 또는 화학식 I 의 생성물 상에서 수행될 수 있다. 광학적으로 순수한 이성질체는 또한 거울상이성질체특이성 합성을 사용하여 개별적으로 수득될 수 있다. 본 발명은 합성에 의해 또는 모든 개별 이성질체들을 물리적으로 혼합함으로써 수득되든지 간에, 모든 개별 이성질체뿐만 아니라 그의 혼합물 (예를 들어, 라세믹 혼합물 또는 부분입체이성질체의 혼합물) 을 포함한다.
화학식 I 의 화합물은 하기 기술된 프로세스에 따라 수득될 수 있다. 당업자에게 확실할 것이므로, 주어진 화합물을 제조하는데 사용되는 정확한 방법은 그의 화학 구조에 따라 다양할 수 있다. 더욱이, 하기 기술된 프로세스 중 일부에서는, 통상의 보호기에 의해 반응성 또는 불안정한 기를 보호하는 것이 필요하거나 또는 바람직할 수 있다. 상기 보호기의 성질 및 그의 도입이나 제거 절차 둘 다는 당업계에 잘 알려져 있다 (예를 들어, [Greene T.W. and Wuts P.G.M, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, 3rd edition, 1999] 참조). 예로서, 아미노 기능의 보호기로서 tert-부톡시카르보닐 (Boc) 또는 벤질 (Bn) 기가 사용될 수 있다. 카르복실기는 벤질과 같은 C1 -6 알킬 에스테르 또는 아릴알킬 에스테르의 형태로 보호될 수 있으며, 한편 히드록실기는 예를 들어 테트라히드로피라닐 (THP) 또는 벤질 (Bn) 기로 보호될 수 있다. 보호기가 존재할 때면 언제나, 나중의 탈보호 단계가 필요할 것이며, 이 단계는 상기-언급된 참조에서 기술된 바와 같이 유기 합성에서 표준 조건 하에 수행될 수 있다.
달리 언급되지 않는 한, 하기 기술된 방법에서, 상이한 치환기의 의미는 화 학식 I 의 화합물에 관해 상기 기술된 의미이다.
화학식 I 의 화합물 대부분은 하기 반응식에 나타낸 바와 같이 화학식 II 의 화합물을 화학식 III 의 화합물과 반응시켜 수득할 수 있다:
Figure 112007089649726-PCT00007
[식 중, A, R4, R5, R6, m 및 n 은 화학식 I 의 화합물과 관련해 상기에서 기술한 의미를 가지며, Y 는 할로겐, 바람직하게는 브로모, 또는 트리플루오로메탄술포네이트를 나타내고, Ri 및 Rj 각각은 H 또는 C1 - 4알킬을 나타내거나, 또는 함께 연결되어 B 및 O 원자와 함께 하나 이상의 메틸기로 임의 치환될 수 있는 5 또는 6-원 고리를 형성할 수 있다]. 상기 반응은 K2CO3, Na2CO3, CsF 또는 K3PO4 과 같은 염기, 및 Pd(PPh3)4 과 같은 팔라듐 촉매의 존재하, 디메톡시에탄, 디옥산, 디글림 또는 디메틸포름아미드와 같은 용매 중에서, 임의로는 물의 존재하에서 가열, 바람직하게는 가열 환류하여 실시된다.
대안적으로는, R4= -CONR9R8 인 화학식 I 의 화합물 (Ia) 이 하기 반응식에 나타낸 바와 같이 화학식 IV 의 화합물 및 화학식 V 의 아민으로부터 수득될 수 있 다:
Figure 112007089649726-PCT00008
[식 중, A, R5, R6, R8, R9, m 및 n 은 상술한 의미를 지닌다]. 상기 반응은 (벤조트리아졸-1-일옥시)트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트, N-(3-디메틸아미노프로필)-N' -에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 또는 N,N-디시클로헥실카르보디이미드 및 1-히드록시벤조트리아졸과 같은 활성화제의 존재하, 그리고 N,N-디이소프로필에틸아민 또는 N-메틸모르폴린과 같은 염기의 존재하에서, 디메틸포름아미드와 같은 적합한 용매 중에 실시된다. 대안적으로, 상기 반응은 유기 합성 표준 조건을 이용하여 화학식 IV 의 카르복실산을 아실 클로라이드로 전환시킨 후, 예를 들어 디클로로메탄과 같은 적합한 용매 중에 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에서, (바람직하게는 0℃ 에서) 냉각하면서 화학식 V 의 아민과 반응시켜 상기 아실 클로라이드를 화학식 Ia 의 아미드로 전환시켜 실시할 수 있다.
화학식 IV 의 화합물은 하기 반응식에 나타낸 바와 같이 화학식 II 의 화합물을 화학식 IIIa 외 화합물과 반응시켜 수득할 수 있다.
Figure 112007089649726-PCT00009
[식 중, A, R5, R6, m, n, Y, Ri 및 Rj 는 상술한 의미를 가진다]. 이런 반응은 화합물 II 및 III 으로부터 화학식 I 을 제조하는 상기 기술한 조건과 동일한 조건하에서 실시된다.
R4= -NHCOR8 인 화학식 I 의 화합물 (Ib) 을 하기 반응식에 나타낸 바와 같이 화학식 VI 의 화합물 및 화학식 VII 의 산으로부터 수득할 수 있다.
Figure 112007089649726-PCT00010
[식 중, A, R5, R6, R8, m 및 n 은 상술한 의미를 지닌다]. 상기 반응은 화합물 IV 및 V 로부터 화합물 Ia 을 제조하는 상술한 조건과 동일한 조건 하에서 실시된다.
R4= -NR9COR8 이고 R9 = C1 -4 알킬인 화학식 I 의 화합물을 표준 절차에 따라 염기성 조건 하에서 알킬화시켜 화학식 Ib 의 상응하는 화합물로부터 수득할 수 있다.
화학식 VI 의 화합물은 하기 반응식에 나타낸 바와 같이 화학식 IV 의 화합물로부터 수득할 수 있다:
Figure 112007089649726-PCT00011
[식 중, A, R5, R6, m 및 n 은 상술한 의미를 지닌다]. 상기 반응은, 표준 Curtius 조건 하에서, 예를 들면 염기, 예컨대 트리에틸아민의 존재하, 적합한 용매, 예컨대 디메틸포름아미드 중에서, 적절한 온도, 바람직하게는 100℃ 에서 디페닐포스포릴아지드로 처리한 후 수성 처리함으로써 실시할 수 있다.
R4= -NHCONR9R8 인 화학식 I 의 화합물 (Ic) 을 하기 반응식에 나타낸 바와 같이 화학식 VI 의 화합물로부터 수득할 수 있다:
Figure 112007089649726-PCT00012
[식 중, A, R5, R6, R8, R9, m 및 n 은 상술한 의미를 지닌다]. R9 = H 인 화학식 Ic 의 화합물은 화학식 VIII 의 이소시아네이트와의 화합물 VI 의 반응으로 수득할 수 있다. 상기 반응은 디메틸포름아미드와 같은 적합한 용매 중에서 실온과 용매의 비등점 온도 사이를 포함하는 적합한 온도에서 실시된다. 대안적으로는, 화학식 Ic 의 화합물은, 두 단계의 순서로 화학식 VI 의 화합물로부터 수득될 수 있는데, 그 두 단계는 하기 단계를 포함한다: N,N-디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민 또는 N-메틸모르폴린과 같은 염기의 존재하에서, 아세토니트릴, 또는 클로로포름 또는 디클로로메탄과 같은 할로겐화 탄화수소와 같은 적합한 용매 중에서 아민을 트리포스겐을 이용하여 상응하는 이소시아네이트 (XXIII) 로 전환시키는 단계; 이어서 생성한 이소시아네이트 XXIII 를 제 1 단계에서 사용된 용매와 같은 적합한 용매 중에서 화학식 V 의 아민과 반응시키는 단계.
A= CR1R2 및 Y 는 할로겐을 나타내는 화학식 II 의 화합물 (IIa: A= CR1R2, m= 1; IIb: A= CR1R2, m= 2) 은 하기 반응식에 나타낸 바와 같이 화학식 IX 의 화합물을 화학식 X 의 알킬화제와 반응시켜 수득할 수 있다:
Figure 112007089649726-PCT00013
[식 중, R1, R2 및 m 은 상술한 의미를 지니며, Y 는 할로겐, 바람직하게는 브로모를 나타내고, Rk 는 R1 또는 R2 를 나타내고, W 는 할로겐 또는 알킬술포네이트, 바람직하게는 요오도를 나타낸다]. 상기 반응은 톨루엔, 테트라히드로푸란 또는 디메틸포름아미드와 같은 적합한 용매 중 수소화나트륨과 같은 염기의 존재하에서, 실온과 용매의 비등점 온도 사이를 포함하는 온도로 실시할 수 있다. R1 ≠ R2 인 경우, 상기 반응은 화학식 IX 의 화합물을 알킬화제 R1W 으로 알킬화시켜 모노-알킬화된 중간체를 수득한 후 이 중간체를 제 2 의 알킬화제 R2W 와 반응시켜 화학식 IIa , b 의 화합물을 수득하는 것을 포함하는 2 단계의 순서로 실시한다.
A= NR3 및 m= 1 인 화학식 II 의 화합물 (IIc) 은 하기 반응식에 나타낸 바 와 같이 화학식 XIa 의 화합물을 화학식 XII 의 아민과 반응시켜 수득할 수 있다:
Figure 112007089649726-PCT00014
[식 중, R3 은 상술한 의미를 지니고, R 은 C1 -4 알킬을 나타내고, Y 는 할로겐, 바람직하게는 브로모를 나타낸다]. 상기 반응은 메탄올, 에탄올 또는 디메틸포름아미드와 같은 적합한 용매 중, 임의로는 3 차 아민 (예, 트리에틸아민 또는 N,N-디이소프로필에틸아민), 탄산나트륨 또는 탄산칼륨과 같은 염기의 존재하에서, 실온과 용매의 비등점 온도 사이를 포함하는 온도에서 실시할 수 있다. 대안적으로는 상기 반응은 메탄올, 에탄올 또는 디메틸포름아미드와 같은 적합한 용매 중, 아민 XII 에 의해 화학식 XIa 의 화합물로부터 브로모 치환시켜 중간체 아미노에스테르를 수득하고, 마지막으로 아세트산 또는 폴리인산을 가열함으로써 화학식 IIc 의 화합물로 고리화시키는 것을 포함하는 2 단계의 순서로 실시할 수 있다.
Y 가 트리플루오로메탄술포네이트를 나타내는 화학식 II 의 화합물은 하기 반응식에 나타낸 바와 같이 화학식 XIII 의 화합물로부터 출발해 수득할 수 있다:
Figure 112007089649726-PCT00015
[식 중, A 및 m 은 상술한 의미를 가지고, Y 는 트리플루오로메탄술포네이트를 나타낸다]. 상기 반응은 무수 트리플루오로메탄술폰산 또는 트리플루오로메탄술포닐 클로라이드와 같은 적합한 술포닐화제의 존재하에서, 피리딘 또는 디클로로메탄과 같은 적합한 용매 중, 피리딘 또는 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에서, 0℃ 와 실온 사이를 포함하는 적합한 온도에서 실시할 수 있다.
화학식 XIII 의 화합물은 하기 반응식에 나타낸 바와 같이 화학식 XIV 의 화합물로부터 출발해 수득할 수 있다:
Figure 112007089649726-PCT00016
[식 중, A 및 m 은 상술한 의미를 지닌다]. 상기 반응은 강산, 예컨대 48% HBr 의 존재하에서, 실온과 용매의 비등점 온도 사이를 포함하는 적합한 온도에서, 또는 보론 트리브로마이드와 같은 루이스 (Lewis) 산의 존재하에서, 디클로 로메탄과 같은 적합한 용매 중, 바람직하게는 -78℃ 와 실온 사이를 포함하는 온도에서 실시할 수 있다.
A= CR1R2 인 화학식 XIV 의 화합물 (XIVa: A= CR1R2 , m= 1; XIVb: A= CR1R2 , m= 2) 은 하기 반응식에 나타낸 바와 같이 화학식 IIa , b 의 화합물로 화학식 IX 의 화합물을 전환하기 위한 상술한 조건과 동일한 조건하에서 화학식 XV 의 화합물의 반응으로 수득할 수 있다:
Figure 112007089649726-PCT00017
[식 중, R1, R2 및 m 은 상술한 의미를 지닌다].
A= NR3 및 m= 1 인 화학식 XIV 의 화합물 (XIVc) 은 하기 반응식에 나타낸 바와 같이 화학식 XIb 의 화합물을 화학식 XII 의 아민과 반응시켜 수득할 수 있다:
Figure 112007089649726-PCT00018
[식 중, R 및 R3 은 상술한 의미를 지닌다]. 상기 반응은 화합물 XIa 로부터 화합물 IIc 를 제조하기 위한 상술한 반응 조건과 동일한 반응 조건 하에서 실시할 수 있다.
화학식 XIa , b 의 화합물은 하기 반응식에 나타낸 바와 같이 화학식 XVI 의 화합물로부터 출발해 수득할 수 있다:
Figure 112007089649726-PCT00019
[식 중, R 은 상술한 의미를 지니고, Y' 는 할로겐, 바람직하게는 브로모, 또는 메톡시를 나타낸다]. 상기 반응은 N-브로모숙신이미드와 같은 적합한 할로겐화제의 존재하에서, 임의로는 2,2'-아조비스(2-메틸부티로니트릴) 또는 벤조일 퍼옥시드와 같은 라디칼 개시제의 존재하에서, CCl4, CHCl3, 아세토니트릴 또는 클 로로벤젠과 같은 적합한 용매 중, 실온과 용매의 비등점 온도 사이를 포함하는 적합한 온도에서, 임의로는 혼합물을 조사 (irradiation) 해 실시할 수 있다.
화학식 XVI 의 화합물은 하기 반응식에 나타낸 바와 같이 화학식 XVII 의 카르복실산을 화학식 XVIII 의 알콜과 반응시켜 수득할 수 있다:
Figure 112007089649726-PCT00020
[식 중, R 은 상술한 의미를 지니고, Y' 는 할로겐, 바람직하게는 브로모, 또는 메톡시를 나타낸다]. 상기 반응은 진한 황산과 같은 무기산의 존재하에서, 용매로서 화학식 XVIII 의 알콜을 이용해 실온 및 용매의 비등점 온도 사이를 포함하는 적합한 온도에서 실시할 수 있다. 대안적으로는 화학식 XVII 의 화합물을, 표준 조건을 이용해 상응하는 아실 클로라이드로 전환할 수 있고, 이어서 그 아실 클로라이드를 트리에틸아민과 같은 염기 존재하에서, 예를 들어 디클로로메탄과 같은 적합한 용매 중 0℃와 실온 사이를 포함하는 적합한 온도로, 화학식 XVIII 의 알콜과의 반응에 의한 화학식 XVI 의 상응하는 에스테르로 전환시킬 수 있다.
A= NR3 인 화학식 XIV 의 화합물 (XIVc: m= 1; XIVd: m= 2) 은 하기 반응식에 나타낸 바와 같이 화학식 XIX 의 화합물로부터 출발해 수득할 수 있다:
Figure 112007089649726-PCT00021
[식 중, R3 및 m 은 상술한 의미를 지닌다]. R3 이 알킬 유형의 기인 경우에, 상기 반응은 수소화나트륨과 같은 염기의 존재하, 톨루엔, 테트라히드로푸란 또는 디메틸포름아미드와 같은 적합한 용매 중에, 실온과 용매의 비등점 온도 사이를 포함하는 온도에서, 화학식 XX 의 할라이드 또는 알킬술포네이트와 같은 알킬화제, 바람직하게는 알킬 요오다이드로 처리함으로써 실시될 수 있다. R3 이 페닐 또는 헤테로아릴기인 경우에, 상기 반응은 K2CO3, Na2CO3 또는 K3PO4 와 같은 염기, 및 구리 (I) 요오다이드와 같은 구리 촉매의 존재하에서, N-메틸피롤리돈과 같은 용매 중에, 가열, 바람직하게는 가열 환류하면서, 화학식 XX 의 할라이드, 바람직하게는 브로마이드와의 반응으로 실시될 수 있다.
대안적으로, A= NR3 인 화학식 II 의 화합물 (IIc: m= 1; IId: m= 2) 은 하기 반응식에 나타낸 바와 같이 화학식 XXI 의 화합물로부터 출발해 유사한 방식으로 수득될 수 있다:
Figure 112007089649726-PCT00022
[식 중, R3 및 m 은 상술한 의미를 가지며, Y 는 할로겐, 바람직하게는 브로모를 나타낸다]. 상기 반응은 화합물 XIX 로부터 XIVc , d 의 제조를 위한 상술한 반응 조건과 동일한 반응 조건하에서 실시된다.
화학식 III 의 화합물은 시판되고 있거나 또는 하기 반응식에 나타낸 바와 같이 화학식 XXII 의 화합물로부터 출발해 수득될 수 있다:
Figure 112007089649726-PCT00023
[식 중, A, R4, R5, R6, n, Ri 및 Rj 는 상술한 의미를 지닌다]. 상기 반응은 비스(피나콜라토)디보론과 같은 보론 시약, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로-팔라듐 (II) 와 같은 팔라듐 촉매 및 포타슘 아세테이트와 같은 염기의 존재하에서, 디메틸포름아미드, 디메톡시에탄 또는 디옥산과 같은 적합한 용매 중 실온과 용매의 비등점 온도 사이를 포함하는 적합한 온도에서, 바람직하게는 가열하거나; 또는 대안적으로, 트리알킬보레이트 및 강한 염기, 예컨대 부틸리튬의 존재 하, 테트라히드로푸란과 같은 적합한 용매 중, 적합한 온도에서, (바람직하게는 -78 ℃ 에서) 냉각하면서, 임의로는 그 후 상응하는 보론산을 수득하기 위해 보론산 에스테르를 가수분해하여 실시된다.
화학식 V, VII, VIII, IX, X, XII, XV, XVII, XVIII, XIX, XX, XXI 및 XXII 의 화합물은 시판중이거나 또는 문헌에 광범위하게 기술되어 있는 방법으로 제조될 수 있고, 통상적으로 보호될 수 있다.
더욱이, 본 발명의 일부 화합물은 또한 보고된 표준 실험 조건 하에 유기 화학에서 익히-공지되어 있는 반응을 사용하여, 하나 또는 여러 단계에서 작용기의 적절한 전환 반응에 의해 화학식 I 의 기타 화합물로부터 수득될 수 있다.
그러한 상호전환은 기 R3 또는 R4 에 따라 실시될 수 있고, 예를 들어 하기가 포함된다:
활성화 탄소 상 Pd 와 같은 Pd 촉매 또는 주석 (II) 클로라이드 또는 철과 같은 금속 환원제의 존재하, 메탄올, 에탄올 또는 아세트산과 같은 적합한 용매 중에서 수소와 같은 환원제와 반응시켜 니트로기를 아민으로 전환시키는 것;
임의로는 4-디메틸아미노피리딘과 같은 염기의 촉매량의 존재하에서, 디옥산, 클로로포름, 디클로로메탄 또는 피리딘과 같은 적합한 용매 중, 임의로는 트리에틸아민 또는 피리딘과 같은 염기의 존재하에서, 술포닐 클로라이드와 같은 술포 닐 할라이드와 반응시켜 아민을 술폰아미드로 전환시키는 것;
표준 조건, 예를 들어 상기에 개시한 방법에 따라, 아민을 아미드, 카르바메이트 또는 우레아로 전환시키는 것;
임의로는 적합한 용매의 존재하에서, 바람직하게는 가열하면서, 아민과 반응시켜 방향족 할라이드를 방향족 아민으로 전환시키는 것;
염기성 조건 하에서 알킬화제로 처리하여 아미드를 알킬화시키는 것.
이들 상호전환 반응 중 일부는 실시예에서 더욱 자세히 설명한다.
당업자가 확실히 알 것이기 때문에, 이들 상호전환 반응은 화학식 I 의 화합물 뿐만 아니라 그의 임의의 적합한 합성 중간체 상에서 수행될 수 있다.
이전에 기술된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 p38 키나아제 억제제로서 작용하고, 전염증성 사이토카인의 감소를 유도한다. 따라서, 본 발명의 화합물은, p38 이 인간을 포함한 포유류에서 역할을 하는 질환의 치료 또는 예방에 유용한 것으로 기대된다. 이는 TNF-α, IL-1, IL-6 또는 IL-8 과 같은 사이토카인의 과생성에 의해 야기된 질환을 포함한다. 이러한 질환에는 면역, 자가면역 및 염증성 질환, 심혈관 질환, 감염 질환, 골 흡수 장애, 신경변성 질환, 증식 질환 및 시클로옥시게나제-2 유도와 연관된 프로세스가 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 본 발명의 화합물로 치료 또는 예방되는 바람직한 질환은 면역, 자가면역 및 염증성 질환이다.
예로서, 본 발명의 화합물로 치료 또는 예방될 수 있는 면역, 자가면역 및 염증성 질환에는, 류마티스성 질환 (예를 들어, 류마티스성 관절염, 건선성 관절 염, 감염성 관절염, 진행성 만성 관절염, 변형성 관절염, 골관절염, 외상성 관절염, 통풍성 관절염, 라이터 증후군 (Reiter's syndrome), 다발성 연골염, 급성 윤활막염 및 척추염), 사구체신염 (신 증후군 동반 또는 동반하지 않음), 자가면역 혈액 장애 (예를 들어, 용혈성 빈혈, 재생불량성 빈혈, 특발성 혈소판감소증 및 호중성백혈구감소증), 자가면역성 위염 및 자가면역성 염증성 장 질환 (예를 들어, 궤양성 대장염 및 크론병 (Crohn's disease)), 숙주편대이식질환, 동종이식 거부반응, 만성 갑상선염, 그레이브 질환 (Graves' disease), 공피증, 당뇨병 (유형 I 및 유형 II), 활동성 간염 (급성 및 만성), 원발성 담즙성 경변, 중증근무력증, 다발성 경화증, 전신성 홍반성 루푸스, 건선, 아토피 피부염, 접촉 피부염, 습진, 피부 일광화상, 만성 신장 질환, 스티븐-존슨 증후군 (Stevens-Johnson syndrome), 특발성 스프루우, 사코이드증, 길리안-바르 증후군 (Guillain-Barre syndrome), 포도막염, 결막염, 각결막염, 중이염, 치주 질환, 폐 간질성 섬유증, 천식, 기관지염, 비염, 동염, 진폐증, 폐기능 부전 증후군, 폐기종, 폐섬유증, 규폐증, 만성 염증성 폐질환 (예를 들어, 만성 폐쇄성 폐질환) 및 기타 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환이 포함된다.
치료 또는 예방될 수 있는 심혈관 질환에는, 그 중에서도, 심근경색증, 심비대증, 심기능 부전, 허혈증-재관류 장애, 혈전증, 트롬빈-유도 혈소판 응집, 급성 관상동맥 증후군, 죽상동맥경화증 및 뇌혈관 장애가 포함된다.
치료 또는 예방될 수 있는 감염 질환에는, 그 중에서도, 패혈증, 패혈성 쇼크, 내독소 쇼크, 그람-네거티브 박테리아에 의한 패혈증, 세균성 이질, 수막염, 대뇌 말라리아, 폐렴, 결핵, 바이러스성 심근염, 바이러스성 간염 (간염 A, 간염 B 및 간염 C), HIV 감염, 사이토메갈로바이러스에 의해 야기된 망막염, 독감, 포진, 중화상과 관련된 감염의 치료, 감염에 의한 근육통, 감염에 속발된 악액질, 및 렌티바이러스, 염소 관절염 바이러스, 비스나-메디 바이러스, 고양이 면역결핍 바이러스, 소 면역결핍 바이러스 또는 염소 면역결핍 바이러스와 같은 가축 바이러스성 감염이 포함된다.
치료 또는 예방될 수 있는 골 흡수 장애에는, 골다공증, 골관절염, 외상성 관절염 및 통풍성 관절염, 뿐만 아니라 다발성 골수종, 비골 골절 및 골 이식과 관련된 골 장애, 일반적으로 모든 이러한 프로세스 (여기서, 골형성성 작용을 유도하고 골 질량을 증가시키는 것이 필요함) 가 포함된다.
치료 또는 예방될 수 있는 신경변성 질환에는, 그 중에서도 알츠하이머 질환, 파킨슨병, 대뇌 허혈증 및 외상성 신경변성 질환이 포함된다.
치료 또는 예방될 수 있는 증식 질환에는, 자궁내막증, 고형 종양, 급성 및 만성 골수성 백혈병, 카포시 육종, 다발성 골수종, 전이성 흑색종 및 안내 신생혈관 및 영아 림프관종과 같은 혈관신생 장애가 포함된다.
p38 키나아제 억제제는 또한 프로스타글란딘 생성에 관여하는 효소인 시클로옥시게나제-2 (COX-2) 와 같은 전염증성 단백질의 발현을 억제시킨다. 따라서, 본 발명의 화합물은 또한 COX-2 에 의해 매개되는 질환을 치료 또는 예방하고, 특히 부종, 열 및 세팔레아와 같은 신경근육 통증, 암에 의해 야기되는 통증, 치통, 관절통, 감각과민통증 및 이질통이 수반되는 프로세스를 치료하는데 유용할 수 있 다.
p38 활성을 억제시키는 화합물의 능력을 결정하기 위한 시험관 내 및 생체 내 어세이는 당업계에 공지되어 있다. 예를 들어, 테스트되는 화합물을 정제된 p38 효소와 접촉해 p38 활성의 억제가 발생하는지 여부를 측정할 수 있다. 대안적으로, 세포-기재 어세이는 예를 들어, 자극받은 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC) 또는 기타 세포 유형에서의 TNF알파와 같은 사이토카인의 생성을 억제시키는 화합물의 능력을 측정하는데 사용할 수 있다. p38 억제제로서의 본 발명의 화합물의 생물학적 활성을 테스트하는데 사용될 수 있는 어세이의 상세한 기재는 하기에서 찾을 수 있다 (실시예 15 참조).
활성 화합물을 선택하는데 있어서는, 10 μM 에서 테스트하는 것이 실시예 15 에서 제공된 테스트 중 하나 이상에서 50% 초과의 억제 작용을 초래해야 한다. 더욱 바람직하게는, 화합물은 1 μM 에서 50% 초과의 억제를 나타내야 할 것이고, 보다 더욱 바람직하게는, 0.1 μM 에서 50% 초과의 억제를 나타내야 할 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 (또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물) 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 부형제는 조성물의 기타 성분과 융화성이고, 그의 수여자에게 유독하지 않은 의미에서 "허용가능" 해야 한다.
본 발명의 화합물은 임의의 약학 제형물의 형태로 투여될 수 있고, 그의 성질은 익히 공지된 바와 같이, 활성 화합물의 성질 및 그의 투여 경로에 따라 좌우 될 것이다. 임의의 투여 경로는 예를 들어 경구, 비경구, 비내, 안내, 직장 및 국소 투여로 사용될 수 있다.
경구 투여용 고체 조성물에는 정제, 과립물 및 캡슐이 포함된다. 어떤 경우에도, 제조 방법은 활성 화합물과 부형제의 간단한 혼합, 건성 과립화 또는 습식 과립화를 바탕으로 한다. 이러한 부형제는 예를 들어, 락토스, 미세결정질 셀룰로오스, 만니톨 또는 칼슘 수소포스페이트와 같은 희석제; 전분, 젤라틴 또는 포비돈과 같은 결합제; 나트륨 카르복시메틸 전분 또는 나트륨 크로스카멜로오스와 같은 붕괴제; 및 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 또는 탈크와 같은 윤활제일 수 있다. 정제는 추가로 위장관에서의 분해 및 흡수를 지연시키기 위한 공지된 기술을 사용하여 적합한 부형제로 코팅될 수 있고, 그리하여 장기간에 걸쳐서 서방성 작용을 제공하거나, 또는 단순하게 그의 감각수용 특성 또는 그의 안정성을 향상시킨다. 활성 화합물은 또한 천연 또는 합성 필름-코팅제를 사용하여 불활성 펠렛으로 코팅함으로써 혼입될 수 있다. 연성 젤라틴 캡슐이 또한 가능한데, 이 안에서 활성 화합물은 물 또는 코코넛 오일, 미네랄 오일이나 올리브 오일과 같은 지성 매질과 혼합된다.
물의 첨가에 의한 경구 현탁액의 제조를 위한 분말 및 과립물은 활성 화합물을 분산제 또는 습윤제 ; 현탁제 및 방부제와 혼합함으로써 수득될 수 있다. 기타 부형제, 예를 들어 보습제, 풍미제 및 착색제가 또한 첨가될 수 있다.
경구 투여용 액체 형태에는, 정제수, 에탄올, 소르비톨, 글리세롤, 폴리에틸렌 글리콜 (마크로골) 및 프로필렌 글리콜과 같은 흔히-사용되는 불활성 희석제를 함유하는 에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭셔가 포함된다. 상기 조성물은 또한 습윤제, 현탁제, 보습제, 풍미제, 방부제 및 완충제와 같은 공보조제를 함유할 수 있다.
비경구 투여용의 본 발명에 따른 주사형 제제는 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 또는 식물유와 같은 수성 또는 비-수성 용매 내에서, 멸균 용액, 현탁액 또는 에멀젼을 포함한다. 상기 조성물은 또한 습윤제, 에멀젼화제, 분산제 및 방부제와 같은 공보조제를 함유할 수 있다. 그것들은 임의의 공지된 방법에 의해 멸균되거나 또는 사용 직전 물 또는 임의의 기타 멸균 주사가능한 매질 중에서 용해될 멸균 고체 조성물로서 제조될 수 있다. 멸균 물질로부터 출발하고, 그것들을 모든 제조 방법을 통해 상기 조건 하에 유지하는 것이 또한 가능하다.
직장 투여를 위해, 활성 화합물은 바람직하게는 식물유 또는 고체 준합성 글리세리드와 같은 유성 베이스, 또는 폴리에틸렌 글리콜 (마크로골) 과 같은 친수성 베이스 상에서 좌제로서 제형될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 눈, 피부 및 장관과 같은 경로를 통해 허용가능한 구역 또는 기관에서 발생하는 병리현상의 치료를 위한 그의 국소 적용용으로 제형될 수 있다. 제제에는, 크림, 로션, 젤, 분말, 용액 및 패치가 포함되는데, 여기서 상기 화합물은 적합한 부형제 중에서 분산 또는 용해된다.
비내 투여 또는 흡입을 위해, 화합물은 에어로졸로서 제형될 수 있거나, 또는 적합한 추진제를 사용하여 통상 방출될 수 있다.
투여의 투여량 및 빈도는 기타 인자 중에서도, 치료되는 질환의 성질 및 심 각성, 환자의 연령, 일반 건강상태 및 체중, 뿐만 아니라 투여되는 특정 화합물 및 투여 경로에 따라 다를 것이다. 적합한 투여 범위의 대표적인 예는 일일 약 0.01 mg/Kg 내지 약 100 mg/Kg 이고, 이는 단일 또는 분할 투여로서 투여될 수 있다.
본 발명은 하기 실시예에 의해 예시된다.
하기 약자를 실시예에 사용했다:
ACN: 아세토니트릴
DMF: 디메틸포름아미드
DMSO: 디메틸술폭시드
EDC.HCl: N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드
EtOAc: 에틸 아세테이트
EtOH: 에탄올
HOAc: 아세트산
HOBT: 1-히드록시벤조트리아졸 히드레이트
MeOH: 메탄올
PyBOP: (벤조트리아졸-1-일옥시)트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트
TEA: 트리에틸아민
THF: 테트라히드로푸란
tR: 체류 시간
LC-MS: 액체 크로마토그래피-질량 분광법
하기 크로마토그래피 방법을 이용해 LC-MS 스펙트럼을 수행하였다:
방법 1: Column Tracer Excel 120, ODSB 5 ㎛ (10 mm x 0.21 mm), 온도: 30 ℃, 유속: 0.35 mL/분, 용리액: A= ACN, B = 0.1 % HCOOH, 구배: 0 분 10% A - 10 분 90% A - 15 분 90% A
방법 2: Column X-Terra MS C18 5 ㎛ (100 mm x 2.1 mm), 온도: 30 ℃, 유속: 0.35 mL/분, 용리액: A= ACN, B = 10 mM 암모늄 비(bi)카르보네이트, 구배: 0 분 10% A - 10 분 90% A -15 분 90% A.
방법 3: Column X-Terra MS C18 5 ㎛ (150 mm x 2.1 mm), 온도: 30 ℃, 유속: 0.35 mL/분, 용리액: A= ACN, B = 0.1 % HCOOH, 구배: 0 분 10% A - 10 분 90% A- 15 분 90% A.
MS 스펙트럼을 포지티브 전기분무 이온화 모드로 100 내지 800 amu 스캔 영역에 걸쳐 수득했다.
참조예 1
메틸 4-브로모-2-메틸벤조에이트
MeOH (170 mL) 중 4-브로모-2-메틸벤조산 (6.17 g, 0.29 mol) 의 용액에, H2SO4 95% (3 mL) 을 첨가했다. 밤새 가열 환류하고 실온으로 냉각시켰다. 용매를 증발시키고 EtOAc 를 첨가했다. 유기상을 포화 NaHCO3, 수성 Na2CO3 및 물로 세정했다. 배합한 유기상을 Na2SO4 로 건조시키고 용매를 증발시켜 6.43 g 의 표제 화합을 오일로서 수득했다 (수율: 98%).
Figure 112007089649726-PCT00024
참조예 2
메틸 4- 브로모 -2-( 브로모메틸 ) 벤조에이트
메틸 4-브로모-2-메틸벤조에이트 (9.60 g, 0.42 mol, 참조예 1 에서 수득함) 의 CCl4 (150 mL) 중 용액에, N-브로모숙신이미드 (7.46g, 0.42mol) 및 벤조일 퍼옥시드 (0.19g, 0.79mmol) 를 첨가했다. 반응 혼합물을 250 Watt 램프로 조사하면서 실온에서 4 시간 교반한 후, 여과시켜 침전된 고체를 제거했다. 여과액을 1N NaOH 및 물로 세정하고 이를 Na2SO4 로 건조시켰다. 용매를 증발시켜 11.87 g 의 목적 화합물을 정치시 고체화된 오일로서 수득했다 (수율: 92%, 보정전).
Figure 112007089649726-PCT00025
참조예 3
5-브로모-2-페닐-2,3-디히드로이소인돌-1-온
메틸 4-브로모-2-(브로모메틸)벤조에이트 (4.9 mmol, 참조예 2 에서 수득) 의 MeOH (40 mL) 중 용액에, 아닐린 (0.93 g, 5.1 mmol) 및 TEA (1.05 mL, 7.6 mmol) 를 첨가했다. 혼합물을 24 시간 동안 가열 환류한 후 실온으로 냉각시켰다. 용매를 증발시키고, 수득한 미정제 (crude) 생성물을 용리액으로서 증가하는 극성의 헥산-EtOAc 혼합물을 이용해 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여, 출발물의 아닐린으로 불순물화된 1.07 g 의 목적 화합물을 수득했다. 생성물을 CHCl3 중에 용해하고 유기상을 1N HCl 으로 세정하고, Na2SO4 으로 건조시키고 용매를 증발시켜 0.98 g 의 표제 화합물 (수율: 67%) 을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ (TMS): 4.85 (s, 2 H), 7.18 (m, 1 H), 7.46 (m, 2 H), 7.64-7.86 (복합 시그널, 5 H)
참조예 3A-3P, 3AA-3AC
참조예 3 에 기술한 절차와 유사한 절차에 따르나, 각 경우에 따라 적절한 아민으로부터 출발하여, 하기 표의 화합물을 수득했다:
Figure 112007089649726-PCT00026
Figure 112007089649726-PCT00027
참조예 3Q
(1 S ,2 S )-5-브로모-2-(2-히드록시-1-히드록시 메틸 -2-페닐에틸)
-2,3- 디히드로이소인돌 -1-온
메틸 4-브로모-2-(브로모메틸)벤조에이트 (0.8 mmol, 참조예 2 에서 수득함) 의 MeOH (7 mL) 중 용액에, (1S,2S)-2-아미노-1-페닐-1,3-프로판디올 (0.27 g, 1.6 mmol) 을 첨가했다. 혼합물을 밤새 가열 환류한 후 실온으로 냉각시켰다. 용매를 증발시키고 이로 수득한 미정제 생성물을 CHCl3 중에서 슬러리화시키고 여과시켰다. 고체를 CHCl3 및 물로 세정하고, 이어서 진공하에서 건조시켜 0.13 g 의 표제 화합물 (수율: 45%) 을 수득했다.
LC-MS (방법 1): tR = 6.54 분; m/z = 362.0/364.0 [M+H]+.
참조예 3R-3Y
참조예 3Q 에서 기술한 절차와 유사한 절차에 따르나, 각 경우마다 적합한 아민으로부터 출발하여, 하기 표의 화합물을 수득했다:
Figure 112007089649726-PCT00028
참조예 4
5- 브로모 -2,2- 디메틸인단 -1-온
수소화나트륨 (미네랄 오일 중 55%, 1.37 g, 31.3 mmol) 의 톨루엔 (8.5 mL) 중 현탁액에, 5-브로모-1-인다논 (3.00 g, 14.2 mmol) 및 메틸 요오다이드 (4.43 g, 31.3 mmol) 를 첨가했다. 혼합물을 90 ℃ 에서 밤새 가열하고 실온으로 냉각시켰다. MeOH 몇 방울을 첨가해 과량의 수소화물을 파괴시킨 후, EtOAc 및 물을 첨가했다. 상들을 분리하고 수성상을 EtOAc 로 2 회 재추출했다. 배 합된 유기상을 Na2SO4 으로 건조시키고 용매를 증발시켰다. 수득한 미정제 생성물을 용리액으로서 증가하는 극성의 헥산-EtOAc 혼합물을 이용해 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여, 2.43 g 의 표제 화합물 (수율: 72 %) 을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ (TMS): 1.25 (s, 6 H), 2.98 (s, 2 H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.60-7.63 (복합 시그널, 2 H).
참조예 5
2,2- 디메틸 -6-메톡시-1,2,3,4- 테트라히드로나프탈렌 -1-온
수소화나트륨 (미네랄 오일 중 55%, 26.80 g, 0.55 mol) 의 벤젠 (159 mL) 중 현탁액에, 6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-온 (50.00 g, 0.28 mol) 및 메틸 요오다이드 (99.10 g, 0.69 mol) 를 첨가했다. 혼합물을 밤새 가열 환류시키고 실온으로 냉각시켰다. MeOH 몇 방울을 첨가하여 과량의 수소화물을 파괴한 후, EtOAc 및 물을 첨가했다. 상들을 분리하고 수성 상을 EtOAc 로 재추출했다. 배합된 유기상을 Na2SO4 으로 건조시키고 용매를 증발시켜 표제 화합물 (정량적 수율) 을 수득했다.
1H NMR (80 MHz, CDCl3) δ (TMS): 1.19 (s, 6 H), 1.94 (t, J = 6.5 Hz, 2 H), 2.93 (t, J= 6.5 Hz, 2 H), 3.82 (s, 3 H), 6.67 (광범위 s, 1 H), 6.80 (dd, J = 9 Hz, J'=2 Hz, 1 H), 7.99 (d, J = 9 Hz, 1 H).
참조예 6
2,2- 디메틸 -6-히드록시-1,2,3,4- 테트라히드로나프탈렌 -1-온
2,2-디메틸-6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-온 (20.0 g, 98 mmol, 참조예 5 에서 수득함) 및 48% 수성 HBr (279 mL) 의 혼합물을 2 시간 동안 가열 환류했다. 이어서 HBr 를 증류 제거하고 반응 미정제물을 실온으로 냉각시키고 물 및 에틸 에테르로 희석했다. 상들을 분리하고 생성물을 1N NaOH 으로 유기상으로부터 추출했다. 염기성 수성상을 2N HCl 으로 산성화시키고 이에 따라 수득한 고체를 여과시켜 단리하고 진공하에 건조시켜 16.06 g 의 목적 화합물을 황갈색 고체로서 수득했다 (수율: 86%).
Figure 112007089649726-PCT00029
참조예 7
2,2- 디메틸 -1-옥소-1,2,3,4- 테트라히드로나프탈렌 -6- 일 트리플루오로메탄술포네이트
0 ℃ 에서 냉각한 2,2-디메틸-6-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-온 (15.00 g, 78.8 mmol, 참조예 6 에서 수득) 의 피리딘 (40 mL) 중 용액에, 무수 트리플루오로메탄술폰산 (24.46 g, 86.7 mmol) 을 첨가했다. 반응 혼합물을 실 온으로 데우고 밤새 교반했다. 물 및 EtOAc 으로 희석한 후에, 상을 분리하고 수성 상을 EtOAc 로 3 회 재추출했다. 배합한 유기 상을 물로 세정하고 10% HCl 로도 2 회 세정하고, Na2SO4 으로 건조시키고 용매를 증발시켰다. 수득한 미정제 생성물을 용리액으로서 증가하는 극성의 헥산-EtOAc 혼합물을 이용해 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 21.54 g 의 목적 화합물 (수율: 85%) 을 수득했다.
Figure 112007089649726-PCT00030
참조예 8
에틸 N -[2-(3- 메톡시페닐 )에틸]카르바메이트
0 ℃ 로 냉각시킨 3-메톡시페네틸아민 (25.00 g, 0.17 mol) 및 TEA (25 mL, 0.18 mol) 의 CH2Cl2 (500 mL) 중 용액에, 에틸 클로로포르메이트 (19.53 g, 0.18 mol) 를 적가하고, 반응 혼합물을 0 ℃ 에서 1.5 시간 동안 교반했다. 이어서 물을 첨가하고 상들을 분리했다. 수성상을 CH2Cl2 로 재추출했다. 배합된 유기상을 Na2SO4 으로 건조하고 용매를 증발시켜 목적 화합물 (정량적 수율) 을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ (TMS): 1.23 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 2.78 (t, J = 6.9 Hz, 2 H), 3.43 (q, J = 6.6 Hz, 2 H), 3.80 (s, 3 H), 4.10 (q, J = 6.9 Hz, 2 H), 4.69 (광범위 s, 1 H), 6.74-6.79 (복합 시그널, 3 H), 7.22 (t, J = 7.8 Hz, 1 H).
참조예 9
6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1-온
에틸 N-[2-(3-메톡시페닐)에틸]카르바메이트 (18.98 g, 85.0 mmol, 참조예 8 에서 수득) 및 폴리인산 (60 g) 의 혼합물을 120℃ 에서 3 시간 동안 가열한 후 60 ℃ 로 냉각시켰다. 물 및 EtOAc 를 첨가하고, 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 상들을 분리하고 수성상을 CHCl3 로 여러 회 재추출했다. 배합된 유기상을 Na2SO4 으로 건조시키고 용매를 증발시켰다. 수득한 미정제 생성물을 용리액으로서 증가하는 극성의 EtOAc-MeOH 혼합물을 이용해 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 10.24 g 의 목적 화합물을 수득했다 (수율: 68%).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ (TMS): 2.97 (m, 2 H), 3.55 (m, 2 H), 3.85 (s, 3 H), 6.31 (광범위 s, 1 H), 6.70 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 6.85 (dd, J = 8.7 Hz, J'= 2.4 Hz, 1 H), 8.01 (d, J = 8.4 Hz, 1 H).
참조예 10
2-(2- 클로로페닐 )-6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1-온
아르곤 하, 6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1-온 (1.50 g, 8.5 mmol, 참조예 9 에서 수득) 의 N-메틸피롤리돈 (4 mL) 중의 용액에, 1-브로모-2-클로로벤젠 (2.34 g, 12.3 mmol), 구리 (I) 요오다이드 (0.33 g, 1.7 mmol) 및 탄산칼륨 (2.33 g, 16.9 mmol) 을 첨가하고 혼합물을 밤새 200 ℃ 에서 가열했다. 이를 냉각시키고 CHCl3 및 1N NaOH 를 첨가했다. 상들을 분리하고 수성상을 CHCl3 로 2 회 재추출했다. 배합된 유기상을 Na2SO4 으로 건조시키고 용매를 증발시켰다. 이에 따라 수득한 미정제 생성물을 용리액으로서 증가하는 극성의 헥산-EtOAc 혼합물을 이용해 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 2.01 g 의 목적 화합물 (수율: 77%) 을 수득했다.
LC-MS (방법 1): tR = 8.05 분; m/z = 288.1/290.1 [M+H]+.
참조예 11
2-(2- 클로로페닐 )-6-히드록시-1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 -1-온
-78℃ 에서 냉각한 아르곤 하, 2-(2-클로로페닐)-6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1-온 (2.01 g, 7.0 mmol, 참조예 10 에서 수득함) 의 건조 CH2Cl2 (40 mL) 중 용액에, 보론 트리브로마이드 (CH2Cl2 중 1M, 13.9 mL, 13.9 mmol) 를 첨가했다. 혼합물을 실온으로 데우고 밤새 교반했다. 얼음으로 냉각시킨 후, 1N HCl 을 첨가하고 혼합물을 30℃ 에서 30 분간 교반했다. 이어서 상들을 분리하고 수성상을 CHCl3 으로 재추출했다. 배합한 유기 상을 Na2SO4 으로 건조시키고 용매를 증발시켜 1.86 g 의 목적 화합물 (수율: 98%) 을 수득했다.
LC-MS (방법 1): tR = 6.41 분; m/z = 274.1/276.1 [M+H]+.
참조예 12
2-(2- 클로로페닐 )-1-옥소-1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 -6-일 트리플루오로메탄술포네이트
2-(2-클로로페닐)-6-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1-온 (1.82 g, 6.7 mmol, 참조예 11 에서 수득) 의 CH2Cl2 (50 mL) 중 용액에, 피리딘 (1.1 mL, 13.3 mmol) 을 첨가했다. 용액을 0 ℃ 에서 냉각시키고 무수 트리플루오로메탄술폰산 (2.06 g, 7.3 mmol) 을 첨가했다. 반응 혼합물을 실온으로 데워서 밤새 교반했다. 물로 희석한 후에, 상들을 분리하고 수성상을 CH2Cl2 으로 재추출했다. 배합한 유기상을 1N HCl 으로 세정하고, Na2SO4 으로 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 수득한 미정제 생성물을 증가하는 극성의 헥산-EtOAc 혼합물을 이용해 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 2.14 g 의 목적 화합물 (수율: 80%) 을 수득했다.
LC-MS (방법 1): tR = 9.65 분; m/z = 406.0/408.0 [M+H]+.
참조예 13
2-에틸-6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1-온
6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1-온 (3.00 g, 16.9 mmol, 참조예 9 에서 수득함) 의 톨루엔 (40 mL) 및 THF (40 mL) 중 용액에, 수소화나트륨 (미네랄 오일 중 55%, 3.80 g, 87.2 mmol) 을 분할하여 첨가했다. 이어서, 에틸 요오다이드 (6.73 g, 43.2 mmol) 를 첨가하고 혼합물을 밤새 50℃ 에서 가열했다. 추가 에틸 요오다이드 분획 (6.73 g, 43.2 mmol) 을 3 일 연속 첨가하면서 혼합물을 50 ℃ 에서 가열했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 MeOH 몇 방울을 첨가해 과량의 수소화물을 파괴했다. 이를 EtOAc 및 물로 희석하고 상들을 분리했다. 수성상을 완전히 EtOAc 로 재추출하고, 배합된 상들을 2N NaOH 및 1N HCl 으로 세정했다. 유기상을 Na2SO4 으로 건조하고 용매를 증발시켰다. 수득한 미정제 생성물을 용리액으로서 증가하는 극성의 헥산-EtOAc 혼합물을 이용해 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 1.60 g 의 표제 화합물 (수율: 46%) 을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ (TMS): 1.20 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 2.95 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 3.51-3.64 (복합 시그널, 4 H), 3.64 (s, 3 H), 6.65 (d, J = 2.7 Hz, 1 H), 6.83 (dd, J = 8.7 Hz, J'= 2.7 Hz, 1 H), 8.02 (d, J = 8.7 Hz, 1 H).
참조예 14
2-에틸-6-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1-온
참조예 11 에 기술한 것과 유사한 절차에 따르지만, 2-에틸-6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1-온 (참조예 13 에서 수득함) 로부터 출발하여, 목적 화합물을 수득했다.
LC-MS (방법 1): tR = 4.66 분; m/z = 192.1 [M+H]+.
참조예 15
2-에틸-1-옥소-1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 -6-일
트리플루오로메탄술포네이트
참조예 12 에 기술한 절차와 유사한 절차에 따르나, 2-에틸-6-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1-온 (참조예 14 에서 수득함) 으로부터 출발하여, 목적 화합물을 수득했다.
LC-MS (방법 1): tR = 8.44 분; m/z = 324.0 [M+H]+.
참조예 16
2-벤질-6- 메톡시 -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 -1-온
참조예 13 에서 기술한 절차와 유사한 절차에 따르나, 에틸 요오다이드 대신에 벤질 브로마이드를 이용해, 목적 화합물을 수득했다.
LC-MS (방법 1): tR = 8.50 분; m/z = 268.0 [M+H]+.
참조예 17
2-벤질-6-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1-온
참조예 11 에서 기술한 절차와 유사한 절차에 따르나, 2-벤질-6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1-온 (참조예 16 에서 수득함) 로부터 출발하여, 목적 화합물을 수득했다.
LC-MS (방법 1): tR = 6.53 분; m/z = 254.2 [M+H]+.
참조예 18
2-벤질-1-옥소-1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 -6-일 트리플루오로메탄술포네이트
참조예 12 에서 기술한 절차와 유사한 절차에 따르나, 2-벤질-6-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1-온 (참조예 17 에서 수득함) 으로부터 출발하여, 목적 화합물을 수득했다.
LC-MS (방법 1): tR = 9.82 분; m/z = 386.1 [M+H]+.
참조예 19
4- 메틸 -3-(4,4,5,5- 테트라메틸[1,3,2]디옥사보로란 -2-일)벤조산
3-요오도-4-메틸벤조산 (3.71 g, 14.2 mmol) 의 DMF (130 mL) 중의 용액에, 비스(피나콜라토)디보론 (7.20 g, 28.4 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노) 페로센]디클로로-팔라듐 (II) (1.04 g, 1.28 mmol) 및 포타슘 아세테이트 (6.95 g, 70.9 mmol) 을 아르곤 하에서 첨가했다. 혼합물을 80℃ 에서 밤새 가열한 후, 실온으로 냉각시켰다. 용매를 증발시키고 잔류물을 물 및 EtOAc 로 희석했다. 상들을 분리하고 수성 상을 EtOAc 으로 추출했다. 배합된 유기상을 3N HCl 으로 2 회 세정하고 Na2SO4 으로 건조시켰다. 용매를 증발시키고 이에 따라 수득한 미정제 생성물을 용리액으로서 증가하는 극성의 헥산-EtOAc 혼합물을 이용해 실리카 겔 상에 크로마토그래피로 정제하여, 비스(피나콜라토)디보론으로 출발해 불순물화된 표제 화합물을 수득했다. 생성물을 헥산 중에 슬러리화시키고, 여과 및 진공하 건조해 2.41 g 의 순수 물질 (수율: 65%) 을 수득했다.
Figure 112007089649726-PCT00031
LC-MS (방법 1): tR = 7.57 분; m/z = 261.0 [M-H]-.
참조예 19A
3-(4,4,5,5-테트라메 틸 [1,3,2]디옥사보로란-2- 일 )벤조산
참조예 19 에서 기술한 절차와 유사한 절차에 따르나, 3-요오도벤조산으로부터 출발하여, 표제 화합물을 수득했다.
Figure 112007089649726-PCT00032
참조예 19B
4- 클로로 -3-(4,4,5,5-테트라메 틸 [1,3,2]디옥사보로란-2- 일 )벤조산
참조예 19 에서 기술한 절차와 유사한 절차에 따르나, 4-클로로-3-요오도벤조산으로부터 출발해서, 표제 화합물을 수득했다.
Figure 112007089649726-PCT00033
참조예 19C
4- 메톡시 -3-(4,4,5,5- 테트라메틸[1,3,2]디옥사보로란 -2-일)벤조산
참조예 19 에 기술한 절차와 유사한 절차에 따라, 3-요오도-4-메톡시벤조산으로부터 출발해, 표제 화합물을 수득했다.
Figure 112007089649726-PCT00034
참조예 20
4- 메틸 -3-(1-옥소-2- 페닐 -2,3- 디히드로이소인돌 -5-일)벤조산
5-브로모-2-페닐-2,3-디히드로이소인돌-1-온 (400 mg, 1.39 mmol, 참조예 3 에서 수득함), 4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸[1,3,2]디옥사보로란-2-일)벤조산 (0.36 g, 1.39 mmol, 참조예 19 에서 수득함) 및 Pd(PPh3)4 (0.16 g, 0.14 mmol) 의 1,2-디메톡시에탄 (20 mL) 중 현탁액에, 1M Na2CO3 (12 mL) 을 아르곤 하에서 첨가했다. 혼합물을 90℃ 에서 4 시간 동안 가열했다. 이를 냉각시키고 2N NaOH 및 CHCl3 를 첨가했다. 상들을 분리하고 유기상을 2N NaOH 으로 재추출했다. 배합한 염기성 수성 상을 3N HCl 으로 산성화시키고 CHCl3 으로 추출했다. 배합된 유기상을 Na2SO4 으로 건조시키고 용매를 증발시켰다. 이에 따라 수득한 미정제 생성물을 용리액으로서 증가하는 극성의 헥산-EtOAc 혼합물을 이용해 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 0.13 g 의 표제 화합물 (수율: 27 %) 을 수득했다.
LC-MS (방법 1): tR = 8.41 분; m/z = 344.0 [M+H]+.
참조예 20A-20O
참조예 20 에서 기술한 절차와 유사한 절차에 따르나, 각 경우에 따라 적절 한 화합물로부터 출발하여 하기 표의 화합물을 수득했다:
Figure 112007089649726-PCT00035
Figure 112007089649726-PCT00036
Figure 112007089649726-PCT00037
참조예 21-25
참조예 20 에 기술한 절차와 유사한 절차에 따르나, 각 경우에 따라 적절한 화합물로부터 출발하여, 하기 표의 화합물을 수득하였다:
Figure 112007089649726-PCT00038
참조예 22: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ (TMS): 1.24 (복합 시그널, 3 H), 2.34 (s, 3 H), 3.05 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 3.60-3.71 (복합 시그널, 4 H), 7.14 (광범위 s, 1 H), 7.30 (m, 1 H), 7.38 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.96-8.01 (복합 시그널, 2 H), 8.14 (d, J = 7.8 Hz, 1 H).
참조예 26
5-(5-아미노-2-메틸페닐)-2-페닐-2,3-디히드로이소인돌-1-온
4-메틸-3-(1-옥소-2-페닐-2,3-디히드로이소인돌-5-일)벤조산 (0.39 g, 1.14 mmol, 참조예 20 에서 수득함) 의 DMF (30 mL) 중 용액에, 아르곤 하에서, TEA (0.17g, 1.71 mmol) 의 DMF (3 mL) 중 용액을 적가한 후 디페닐 포스포릴 아지드 (0.47 g, 1.71 mmol) 의 DMF (3 mL) 중 용액을 적가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반했다. 물 (1.6 mL) 을 첨가한 후에, 반응 혼합물을 100 ℃ 에서 1 시간 동안 가열하고, 이어서 이를 실온으로 냉각시켰다. 용매를 증발시키고, CHCl3 을 첨가했다. 유기상을 포화 NaHCO3 으로 3 회 세정하고, Na2SO4 으로 건조시키고 용매를 증발시켰다. 수득한 미정제 생성물을 용리액으로서 증가하는 극성의 헥산-EtOAc 혼합물을 이용해 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 0.18 g 의 표제 화합물 (수율: 50 %) 을 수득했다.
LC-MS (방법 1): tR = 6.90 분; m/z = 315.2 [M+H]+.
참조예 27
5-(5-아미노-2-메틸페닐)-2,2- 디메틸인단- 1-온
참조예 26 에서 기술한 절차와 유사한 절차에 따르나, 3-(2,2-디메틸-1-옥소인단-5-일)-4-메틸벤조산 (참조예 21 에서 수득) 으로부터 출발하여, 목적 화합물을 수득했다.
LC-MS (방법 1): tR = 6.48 분; m/z = 266.2 [M+H]+.
참조예 28
N -시클로프로필-3-요오도-4-메틸벤즈아미드
3-요오도-4-메틸벤조산 (4.5 g, 17.2 mmol) 의 DMF (150 mL) 중 용액에, EDC.HCl (3.93 g, 20.5 mmol), HOBT (2.32 g, 17.2 mmol), 및 N-메틸모르폴린 (5.21 g, 51.5 mmol)) 을 첨가하고 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 시클로프로필아민 (0.98 g, 17.2 mmol) 을 첨가하고 혼합물을 밤새 실온에서 교반했다. 용매를 증발시키고 CHCl3 및 포화 NaHCO3 을 첨가했다. 상들을 분리하고, 이어서 유기 상을 Na2SO4 으로 건조시켰다. 용매를 증발시키고 수득한 미정제 생성물을 용리액으로서 증가하는 극성의 헥산-EtOAc 혼합물을 이용해 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 4.12 g 의 표제 화합물 (수율: 80%) 을 수득했다.
LC-MS (방법 1): tR = 7.39 분; m/z = 302.0 [M+H]+.
참조예 29
N - 시클로프로필 -4- 메틸 -3-(4,4,5,5- 테트라메틸[1,3,2]디옥사보로란 -2-일) 벤즈아미드
참조예 19 에 기술된 절차와 동일한 절차에 따르나, N-시클로프로필-3-요오도-4-메틸벤즈아미드 (참조예 28 에서 수득) 로부터 출발하여, 목적 화합물을 수득했다.
LC-MS (방법 1): tR = 8.58 분; m/z = 302.2 [M+H]+.
참조예 30
4-(3-아미노 페닐 )모르폴린
a) 4-(3- 니트로페닐 )모르폴린
모르폴린 (6.8 mL, 77.9 mmol) 의 DMSO (25 mL) 중 용액에, 1-플루오로-3-니트로벤젠 (2.0 g, 14.2 mmol) 을 첨가하고 혼합물을 110 ℃ 에서 48 시간 동안 가열했다. 추가 모르폴린 (3.4 mL, 38.9 mmol) 을 첨가하고, 교반을 110℃ 에서 추가 24 시간 동안 연속했다. 이어서, 반응 혼합물을 물에 붓고 이에 따라 수득된 침전물을 여과시키고 진공하에서 건조시켜 2.35 g 의 표제 화합물 (수율: 79%) 을 수득했다.
LC-MS (방법 1): tR = 7.18 분; m/z = 209.1 [M+H]+.
b) 표제 화합물
4-(3-니트로페닐)모르폴린 (2.34 g, 11.3 mmol, 섹션 a 에서 수득) 의 EtOH 과 DMF (120 mL) 의 4:1 혼합물 중 용액에, 활성 탄소 상 0.23 g 의 10% Pd (젖음, 50% 물) 을 첨가하고 이를 실온에서 수소 분위기 하 4 시간 동안 교반했다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과시키고, 여과액을 농축 건조시켜 1.87 g 의 표제 화합물 (수율: 93%) 을 수득했다.
LC-MS (방법 1): tR = 1.47 분; m/z = 179.2 [M+H]+.
참조예 31
2-(3-아미노 페닐 )피리딘
2-브로모피리딘 (0.5 g, 3.2 mmol), 3-아미노페닐보론산 (0.49 g, 3.2 mmol), 무수 K2CO3 (0.87 g, 6.3 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (0.36 g, 0.32 mmol) 의 1,2-디메톡시에탄 (50 mL) 중 현탁액에 아르곤 하에서, 물 (0.66 mL) 을 첨가했다. 혼합물을 아르곤 하 80 ℃ 에서 밤새 가열했다. 이를 냉각시키고, 물 및 EtOAc 을 첨가했다. 상들을 분리하고 수성상을 EtOAc 으로 재추출했다. 배합된 유기 상들을 Na2SO4 로 건조시키고 용매를 증발시켰다. 수득한 미정제 생성물을 용리액으로서 증가하는 극성의 헥산-EtOAc 혼합물을 이용해 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 0.22 g 의 표제 화합물 (수율: 42%) 을 수득했다.
LC-MS (방법 1): tR = 1.46 분; m/z = 171.2 [M+H]+.
참조예 32
5-( 시클로프로필아미노카르보닐 )-3- 플루오로 -2- 메틸보론산
a) 3- 플루오로 -5- 요오도 -4- 메틸벤조산
0℃ 로 냉각된 3-플루오로-4-메틸벤조산 (1.54g, 10.0 mmol) 의 트리플루오로메탄술폰산 (10 mL) 중 혼합물에, N-요오도숙신이미드 (2.25 g, 10.0 mmol) 를 분할하여 첨가했다. 혼합물을 0 ℃ 에서 3 시간 동안 교반한 후, 실온에서 밤새 교반했다. 미정제물을 40 mL 의 얼음물에 부었다. 침전한 고체를 여과하여 물로 세정했다. 상기 미정제 고체를 EtOAc 중에 용해시키고 염수로 세정했다. 유기상을 Na2SO4 으로 건조시키고 용매를 증발시켜 2.3 g 의 표제 화합물 (수율: 82%) 을 수득했다.
LC-MS (방법 2): tR = 4.17 분; m/z = 279.2 [M-H]-.
b) 3- 플루오로 -5- 요오도 -4- 메틸벤조일 클로라이드
3-플루오로-5-요오도-4-메틸벤조산 (2.3 g, 8.2 mmol, 섹션 a 에서 수득) 의 티오닐 클로라이드 (3mL) 중 혼합물을 100 ℃ 에서 2.5 시간 동안 가열했다. 용매를 증류 제거해 표제 화합물을 하기 단계에 직접 사용한 미정제 생성물로서 수득했다.
c) N - 시클로프로필 3- 플루오로 -5- 요오도 -4- 메틸벤즈아미드
3-플루오로-5-요오도-4-메틸벤조일 클로라이드 (8.2 mmol, 섹션 b 에서 수득), 탄산나트륨 (2.5 g, 23.5 mmol) 및 시클로프로필아민 (1.3 mL, 18.7 mmol) 의 CH2Cl2 (10 mL) 중 혼합물을 실온에서 72 시간 동안 교반했다. 침전한 고체를 여과 제거하고 CH2Cl2 및 EtOAc 으로 세정했다. 여과액을 농축 건조시켜 이에 따라 수득한 미정제 생성물을 용리액으로서 증가하는 극성의 헥산-EtOAc 혼합물을 이용해 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 1.8 g 의 표제 화합물 (수율: 69 %) 을 수득했다.
LC-MS (방법 2): tR = 7.41 분; m/z = 320.3 [M+H]+.
d) 표제 화합물
N-시클로프로필 3-플루오로-5-요오도-4-메틸벤즈아미드 (1.8 g, 5.6 mmol, 섹션 c 에서 수득함) 의 THF (27 mL) 중 혼합물을 0 ℃ 으로 아르곤 분위기 하에서 냉각시켰다. 이어서, 수소화나트륨 (0.44 g 미네랄 오일 중 60%, 11 mmol) 을 분할해 첨가했다. 수소발생이 멈췄을 때, 반응 혼합물을 -78℃ 에서 냉각시키고, n-부틸리튬 (7.2 mL 의 헥산 중 1.6 M 용액, 11.5 mmol) 을 -70 ℃ 미만으로 온도를 유지하면서 25 분에 걸쳐 서서히 첨가했다. 이어서, 트리이소프로필 보레이트 (2.88 mL, 12.4 mmol) 를 서서히 첨가하고, 혼합물을 -70 ℃ 에서 추가 4 시간 동안 교반했다. 이어서, 물 (7.2 mL) 을 첨가해 반응을 켄칭 (quenching)하고, 혼합물을 5 ℃ 까지 데웠다. EtOAc 및 포화 암모늄 클로라이드를 첨가하고 상들을 분리했다. 유기상을 추가 포화 암모늄 클로라이드 및 염수로 세정하고 Na2SO4 으로 건조시키고 용매를 증발시켰다. 수득한 미정제 생성물을 용리액으로서 증가하는 극성의 헥산-EtOAc 혼합물을 이용해 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여, 0.62 g 의 표제 화합물 (수율: 46%) 을 수득했다.
LC-MS (방법 2): tR = 4.11 분; m/z = 238.4 [M+H]+.
실시예 1
N - 시클로프로필 -4- 메틸 -3-(1-옥소-2- 페닐 -2,3- 디히드로이소인돌 -5-일) 벤즈아미드
4-메틸-3-(1-옥소-2-페닐-2,3-디히드로이소인돌-5-일)벤조산 (62 mg, 0.18 mmol, 참조예 20 에서 수득) 의 DMF (5 mL) 중 용액에, 시클로프로필아민 (12 mg, 0.21 mmol), HOBT (24 mg, 0.18 mmol), PyBOP (94 mg, 0.18 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.09 mL) 을 첨가하고 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 용매를 증발시키고, CHCl3 및 1N Na2CO3 을 첨가했다. 상들을 분리하고 유기상을 Na2SO4 으로 건조시켰다. 용매를 증발시키고 이에 따라 수득한 미정제 생성물을 용리액으로서 증가하는 극성의 헥산-EtOAc 혼합물을 이용해 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여, 34 mg 의 표제 화합물 (수율: 49 %) 을 수득했다.
LC-MS (방법 1): tR = 8.38 분; m/z = 383.0 [M+H]+.
실시예 1A-1C
실시예 1 에서 기술한 절차와 유사한 절차에 따르나, 각 경우에 적절한 화합물로부터 출발하여, 하기 표의 화합물을 수득했다:
Figure 112007089649726-PCT00039
실시예 1D
N -시클로프로필-3-[2-(2,2- 디메틸 -3-히드록시 프로필 )-1-옥소-2,3-디히드로이소인돌-5- 일 ]-4-메틸벤즈아미드
3-[2-(2,2-디메틸-3-히드록시프로필)-1-옥소-2,3-디히드로이소인돌-5-일]-4- 메틸벤조산 (85 mg, 0.24 mmol, 참조예 20D 에서 수득) 의 DMF (3 mL) 중 용액에, EDC.HCl (50 mg, 0.26 mmol), HOBT (30 mg, 0.24 mmol) 및 N-메틸모르폴린 (67 mg, 0.69 mmol)) 을 첨가하고 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 시클로프로필아민 (13 mg, 0.24 mmol) 을 첨가하고 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 용매를 증발시키고 CHCl3 및 포화 NaHCO3 을 첨가했다. 상들을 분리하고 유기상을 염수로 세정한 후 Na2SO4 로 건조시켰다. 용매를 증발시키고 수득한 미정제 생성물을 용리액으로서 증가하는 극성의 헥산-EtOAc 혼합물을 이용해 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 49 mg 의 표제 화합물 (수율: 52%) 을 수득했다.
LC-MS (방법 1): tR = 6.89 분; m/z = 393.2 [M+H]+.
실시예 1E-1Q
실시예 1D 에 기술한 절차와 유사한 절차에 따르나, 적절한 화합물로부터 출발하여 하기 표의 화합물을 수득했다:
Figure 112007089649726-PCT00040
Figure 112007089649726-PCT00041
실시예 2
N - 시클로프로필 -3-(2,2-디메틸-1- 옥소인단 -5-일)-4- 메틸벤즈아미드
실시예 1 에서 기술한 절차와 유사한 절차에 따르나, 3-(2,2-디메틸-1-옥소 인단-5-일)-4-메틸벤조산 (참조예 21 에서 수득함)으로부터 출발하여, 목적 화합물을 수득했다.
LC-MS (방법 1): tR = 8.34 분; m/z = 334.2 [M+H]+.
실시예 2A-2I
실시예 2 에 기재한 절차와 유사한 절차에 따르나, 각 경우에 따라 적절한 화합물로부터 출발하여 하기 표의 화합물을 수득했다:
Figure 112007089649726-PCT00042
실시예 3
N - 시클로프로필 -3-(2-에틸-1-옥소-1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 -6-일)-4- 메틸벤즈아미드
실시예 1 에 기술한 절차와 유사한 절차에 따르나, 3-(2-에틸-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)-4-메틸벤조산 (참조예 22 에서 수득) 로부터 출발하여, 목적 화합물을 수득했다.
LC-MS (방법 1): tR = 7.12 분; m/z = 349.2 [M+H]+.
실시예 4
3-(2-벤질-1-옥소-1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 -6-일)- N - 시클로프로필 -4- 메틸벤즈아미드
실시예 1 에 기술한 절차와 유사한 절차에 따르나, 3-(2-벤질-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)-4-메틸벤조산 (참조예 23 에서 수득) 으로부터 출발하여, 목적 화합물을 수득했다.
LC-MS (방법 1): tR = 8.54 분; m/z = 411.3 [M+H]+.
실시예 4A
실시예 4 에 기술한 절차와 유사한 절차에 따르나, 적절한 화합물로부터 출발하여, 하기 표의 화합물을 수득했다:
Figure 112007089649726-PCT00043
실시예 5
3-[2-(2- 클로로페닐 )-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6- 일 ]- N -시클로프로필-4-메틸벤즈아미드
실시예 1 에 기술한 절차와 유사한 절차에 따르나, 3-[2-(2-클로로페닐)-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일]-4-메틸벤조산 (참조예 24 에서 수득) 으로부터 출발하여, 목적 화합물을 수득했다.
LC-MS (방법 1): tR = 8.60 분; m/z = 431.1/433.2 [M+H]+.
실시예 6
N -시클로프로필-3-(2,2- 디메틸 -1-옥소-1,2,3,4- 테트라히드로나프탈렌 -6- 일 )-4-메틸벤즈아미드
실시예 1 에 기술한 절차와 유사한 절차에 따르나, 3-(2,2-디메틸-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-6-일)-4-메틸벤조산 (참조예 25 에서 수득) 으로부터 출발하여, 목적 화합물을 수득했다.
LC-MS (방법 1): tR = 9.23 분; m/z = 348.2 [M+H]+.
실시예 6A
실시예 6 에 기술한 절차와 유사한 절차에 따르나, 적절한 화합물로부터 출발하여, 하기 표의 화합물을 수득했다:
Figure 112007089649726-PCT00044
실시예 7
N - 시클로프로필 -3-[2-(2- 히드록시에틸 )-1-옥소-2,3- 디히드로이소인돌 -5-일]-4- 메틸벤즈아미드
5-브로모-2-(2-히드록시에틸)-2,3-디히드로이소인돌-1-온 (150 mg, 0.59 mmol, 참조예 3H 에서 수득), N-시클로프로필-4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸[1,3,2]디옥사보로란-2-일)벤즈아미드 (176 mg, 0.59 mmol, 참조예 29 에서 수득) 및 Pd(PPh3)4 (67 mg, 0.06 mmol) 의 1,2-디메톡시에탄 (22 mL) 중 현탁액에, 1M Na2CO3 (5.2 mL) 을 아르곤 하에서 첨가했다. 혼합물을 90 ℃ 에서 밤새 가열하고 이를 실온으로 냉각시켰다. 물 및 EtOAc 를 첨가하고, 상들을 분리하고 수성상을 EtOAc 으로 재추출했다. 배합된 유기상을 염수로 세정하고 Na2SO4 으로 건조하고 용매를 증발시켰다. 이에 따라 수득한 미정제 생성물을 용리액으로서 증가하는 극성의 헥산-EtOAc 혼합물을 이용해 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 56 mg 의 표제 화합물 (수율: 28 %) 을 수득했다.
LC-MS (방법 1): tR = 5.41 분; m/z = 351.2 M+H]+.
실시예 7A-7P
실시예 7 에서 기술한 절차와 유사한 절차에 따르나, 적절한 화합물로부터 출발하여, 하기 표의 화합물을 수득했다:
Figure 112007089649726-PCT00045
Figure 112007089649726-PCT00046
Figure 112007089649726-PCT00047
실시예 8
2- 시클로프로필 - N -[4- 메틸 -3-(1-옥소-2- 페닐 -2,3- 디히드로이소인돌 -5-일) 페닐 ] 아세트아미드
5-(5-아미노-2-메틸페닐)-2-페닐-2,3-디히드로이소인돌-1-온 (90 mg, 0.28 mmol, 참조예 26 에서 수득함) 의 DMF (8 mL) 중 용액에, 시클로프로필아세트산 (34 mg, 0.34 mmol), HOBT (38 mg, 0.28 mmol), PyBOP (145 mg, 0.28 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.15 mL) 을 첨가하고 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 용매를 증발시키고 CHCl3 및 포화 NaHCO3 을 첨가했다. 상들을 분리하 고 유기상을 Na2SO4 에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고 이에 따라 수득한 미정제 생성물을 용리액으로서 증가하는 극성의 헥산-EtOAc 혼합물을 이용해 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 70 mg 의 표제 화합물 (수율: 62 %) 을 수득했다.
LC-MS (방법 1): tR = 9.76 분; m/z = 397.2 [M+H]+.
실시예 8A-8D
실시예 8 에 기술한 절차와 유사한 절차에 따르나, 각 경우에 적절한 화합물로 출발하여, 하기 표의 화합물을 수득했다:
Figure 112007089649726-PCT00048
실시예 9
N -[3-(2,2- 디메틸 -1- 옥소인단 -5- 일 )-4-메틸페닐]티오펜-3-카르복사미드
티오펜-3-카르복실산 (24 mg, 0.19 mmol) 의 DMF (5 mL) 중 용액에, EDC.HCl (43 mg, 0.19 mmol), HOBT (25 mg, 0.19 mmol) 및 N-메틸모르폴린 (57 mg, 0.56 mmol)) 을 첨가하고 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 5-(5-아미노-2-메틸페닐)-2,2-디메틸인단-1-온 (50 mg, 0.19 mmol, 참조예 27 에서 수득) 을 첨가하고 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 용매를 증발시키고 EtOAc 및 1N NaOH 을 첨가했다. 상들을 분리하고 유기상을 1N HCl, 염수로 세정한 후 Na2SO4 으로 건조시켰다. 용매를 증발시키고 수득된 미정제 생성물을 용리액으로서 증가하는 극성의 헥산-EtOAc 혼합물을 이용해 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 46 mg 의 표제 화합물 (수율: 66%) 을 수득했다.
LC-MS (방법 1): tR = 9.70 분; m/z = 376.1 [M+H]+.
실시예 9A
실시예 9 에 기술한 절차와 유사한 절차에 따르나, 적합한 화합물로부터 출발하여, 하기 표의 화합물을 수득했다:
Figure 112007089649726-PCT00049
실시예 10
N -[3-(2,2-디메틸-1- 옥소인단 -5-일)-4- 메틸페닐 ]-2-( 피롤리딘 -1-일) 이소니코틴아미드
2-클로로-N-[3-(2,2-디메틸-1-옥소인단-5-일)-4-메틸페닐]이소니코틴아미드 (105 mg, 0.26 mmol, 실시예 8D 에서 수득) 의 피롤리딘 (0.28 mL) 중 용액을 80 ℃ 에서 밤 새 가열했다. 용매를 증발시키고, 물 및 CHCl3 을 첨가했다. 상들을 분리하고 수성상을 CHCl3 으로 재추출했다. 배합된 유기상을 Na2SO4 으로 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 수득한 미정제 생성물을 용리액으로서 증가하는 극성의 헥산-EtOAc 혼합물을 이용해 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여, 68 mg 의 표제 화합물 (수율: 59%) 을 수득했다.
LC-MS (방법 1): tR = 6.60 분; m/z = 440.3 [M+H]+.
실시예 10A
실시예 10 에 기술한 절차와 유사한 절차에 따르나, 적절한 화합물로 출발하여 하기 표의 화합물을 수득했다:
Figure 112007089649726-PCT00050
실시예 11
1-벤질-3-[3-(2,2- 디메틸 -1- 옥소인단 -5- 일 )-4-메틸페닐]우레아
5-(5-아미노-2-메틸페닐)-2,2-디메틸인단-1-온 (75 mg, 0.28 mmol, 참조예 27 에서 수득) 의 DMF (1 mL) 중 용액에, 벤질 이소시아네이트 (45 mg, 0.34 mmol) 를 첨가하고 혼합물을 밤 새 실온에서 교반했다. 용매를 증발시키고 이에 따라 수득한 미정제 생성물을 용리액으로서 증가하는 극성의 헥산-EtOAc 혼합물을 이용해 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 84 mg 의 표제 화합물 (수율: 56%) 을 수득했다.
LC-MS (방법 1): tR = 9.51 분; m/z = 399.3 [M+H]+.
실시예 11A
실시예 11 에서 기술한 절차와 유사한 절차에 따르나, 적절한 화합물로부터 출발하여 하기 표의 화합물을 수득했다:
Figure 112007089649726-PCT00051
실시예 12
3-[2-(3- 아미노벤질 )-1-옥소-2,3- 디히드로이소인돌 -5-일]- N - 시클로프로필 -4- 메틸벤즈아미드
N-시클로프로필-4-메틸-3-[2-(3-니트로벤질)-1-옥소-2,3-디히드로이소인돌-5-일]벤즈아미드 (73 mg, 0.17 mmol, 실시예 7B 에서 수득) 의 EtOH (5.5 mL) 중 용액에, 주석 (II) 클로라이드 히드레이트 (0.19 g, 0.83 mmol) 를 첨가하고 혼합물을 3 시간 동안 가열 환류했다. 이를 냉각시키고, 용매를 증발시켜 잔류물을 EtOAc 로 희석했다. 유기상을 포화 NaHCO3 및 염수로 세정하고, Na2SO4 으로 건조시켰다. 용매를 증발시키고 이에 따라 수득한 미정제 생성물을 용리액으로서 증가하는 극성의 헥산-EtOAc 혼합물을 이용하여 실리카 겔 상 크로마토그래피로 정제해 54 mg 의 표제 화합물 (수율: 80%) 을 수득했다.
LC-MS (방법 1): tR = 5.62 분; m/z = 412.3 [M+H]+.
실시예 13
N -시클로프로필-3-[2-(3-메탄술포닐 아미노벤질 )-1-옥소-2,3-디히드로이소인돌-5- 일 ]-4-메틸벤즈아미드
3-[2-(3-아미노벤질)-1-옥소-2,3-디히드로이소인돌-5-일]-N-시클로프로필-4-메틸벤즈아미드 (44 mg, 0.11 mmol, 실시예 12 에서 수득), 4-디메틸아미노피리딘 (0.5 mg, 0.004 mmol) 및 피리딘 (10 mg, 0.13 mmol) 의 건조 CH2Cl2 (0.5 mL) 의 혼합물에, 메탄술포닐 클로라이드 (15 mg, 0.13 mmol) 의 건조 CH2Cl2 (0.5 mL) 중용액을 아르곤 하에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 이어서 이를 CH2Cl2 및 포화 NaHCO3 으로 건조시키고 상들을 분리했다. 수성상을 CH2Cl2 으로 재추출하고 배합된 유기상을 염수로 세정하고, Na2SO4 으로 건조시켰다. 용매를 증발시키고 이에 따라 수득한 미정제 생성물을 용리액으로서 증가하는 극성의 헥산-EtOAc 혼합물을 이용해 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 45 mg 의 표제 화합물 (수율: 86%) 을 수득했다.
LC-MS (방법 1): tR = 6.89 분; m/z = 490.3 [M+H]+.
실시예 14
3-(2-벤질-1-옥소-1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 -6-일)- N - 시클로프로필벤즈아미드
실시예 1 에서 기술한 절차와 유사한 절차에 따르나, 3-(2-벤질-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)벤조산 (참조예 23A 에서 수득) 로부터 출발 하여, 목적 화합물을 수득했다.
LC-MS (방법 1): tR = 8.15 분; m/z = 397.2 [M+H]+.
실시예 15
생물학적 어세이
p38 α 효소 활성의 억제 (테스트 1):
25 ㎕ 의 최종 부피에서, 총 5 ㎕ 의 테스트 생성물 (최종 농도, 0.001-10 μM), 0.33 mg/mL 의 미엘린 기초 단백질(MBP) 를 가진 p38α 5-10 mU, Mg2 + 아세테이트 (10 mM) 및 [γ33P-ATP] (100 μM, 비방사능 500 cpm/pmol) 을 완충액 Tris 25 mM pH7.5, EGTA 0.02 mM 중에서 인큐베이션한다. Mg2 +[γ33P-ATP] 을 첨가함으로써 반응을 개시한다. 실온에서 40 분 동안 인큐베이션한 후, 5 ㎕ 의 3% 인산 용액을 첨가함으로써 켄칭한다. 반응 혼합물 (10 ㎕) 을 필터 (P30) 에 통과시키고, 이를 건조 및 액체 신틸레이션으로써 카운팅하기 전에 75 mM 인산 용액으로 5 분 동안 3 회, 메탄올로 1 회 세정한다.
p38 α 효소 활성의 억제 (테스트 2):
100% DMSO 중의 화합물 저장물을 우선 DMSO 에 희석시켜, 농도가 1x10-3 내 지 3.2x10-8 M 가 되게 한 다음, 추가로 키나아제 어세이 완충액 (10 mM Tris-HCl, pH 7.2, 10 mM MgCl2, 0.01% tween 20, 0.05% NaN3, 1 mM DTT) 으로 희석시켜, 농도 범위가 4x10-5 내지 1.3x10-9 M 이 되게 한다. 각각의 화합물 중에서, 용액 5 ㎕ 를 384-웰 블랙 옵티플레이트 (Optiplate) (Packard, 6007279) 에 옮기고, 이어서 ATP (Boehringer, 519987) 5 ㎕, 형광-표지된 EGFR 펩티드 기질 5 ㎕ 및 활성 p38α 키나아제 (전체-길이 인간 p38α 에 상응하는 GST-태깅된 융합 단백질 ; Upstate, 14-251 에 의해 E. coli 에서 발현됨) 5 ㎕ 를 첨가하는데, 이들 모두는 키나아제 어세이 완충액 중에서 희석된 것이다 (최종 농도는 표 1 을 참조함). 상기 혼합물을 실온 (RT) 에서 2 시간 동안 인큐베이션시킨다. IMAP 결합 완충액 (Milli Q 에서 저장 농도 5 배 희석됨) 중에서 400-배 희석시킨 IMAP 결합 시약 60 ㎕ 를 첨가함으로써 반응을 중지시킨다. RT 에서 30 분 동안 인큐베이션시킨 후, FP 를 Analyst™ 멀티모드 형광 플레이트 판독기 (Molecular Devices) 상에서 485 nm 의 여기 파장 및 530 nm 의 방출 파장에서 측정한다 (1 초/웰).
Figure 112007089649726-PCT00052
데이타 정리는 하기와 같이 수행한다 : % 효과를 최대 억제 효과로서 비(no)-p38-효소-첨가 및 최소 억제 효과로서 p38 효소 첨가를 바탕으로 계산한다. 각각의 실험에서, 개별 화합물 농도는 2 벌로 테스트하고, % 효과를 각각의 농도에 대해 계산한다.
인간 말초 혈액 단핵 세포 ( PBMC ) 내 LPS 에 의해 유도된 TNF -α 방출 억제:
PBMC: 건강한 지원자로부터 수득한 헤파린첨가 정맥 혈액을, 동등량의 칼슘 또는 마그네슘이 없는 인산염완충식염수로 희석한다. 30 mL 분취량의 혼합물을 15 mL 의 Ficoll-Hypaque (1.077 g/mL) 를 함유하는 50 mL 원심관에 옮긴다. 원심관을 20 분 동안 실온에서 제동없이 1200 x g 에서 원심분리한다. 단핵 세포 상부에 위치한 혈소판 밴드 약 2/3 를 피펫으로 제거한다. 단핵 세포를 조심스럽게 50 ml 튜브에 옮기고 2 회 인산염완충식염수로 세정하고 10 분 동안 실온에서 300 x g 에서 원심분리하고, 2x106 세포/mL 의 세포 밀도로 1% 비활성 소태아혈청으로 보충된 RPMI 중에 재현탁시킨다.
어세이: 100 ㎕ 의 단핵 세포 (2x106 세포/mL) 를 400 ng/mL 의 최종 농도로 19 시간 동안 37 ℃, 5% 로 CO2 를 가진 분위기하에서 50 ㎕ LPS (E. coli 055B5, Sigma) 및 50 ㎕ 의 테스트 생성물 (최종 농도, 0.001-10 μM) 을 가진 96-웰 플레이트 중에서 인큐베이션한다. 상층액 중에 방출된 TNFα 의 양을 시판중인 ELISA 키트 (Biosource International) 를 이용해 정량한다.
모든 실시예의 화합물은 상기 어세이 중 하나 이상에서 10 μM 에서 50% 초과의 억제를 보였다.

Claims (15)

  1. 하기 화학식 I 의 화합물 또는 이의 염:
    [화학식 I]
    Figure 112007089649726-PCT00053
    [식 중,
    A 는 CR1R2 또는 NR3 을 나타내고;
    R1 및 R2 은 독립적으로 C1 -4 알킬을 나타내고;
    R3 은 -(CH2)p-Cy1, 또는 하나 이상의 R7 으로 임의 치환된 C1 -6 알킬을 나타내고;
    m 은 1 또는 2 를 나타내고;
    R4 는 -B-R8 을 나타내고;
    R5 는 수소, C1 -4 알킬, 할로겐 또는 C1 -4 알콕시를 나타내고;
    R6 은 페닐 고리의 임의 이용가능한 탄소 원자에 결합할 수 있고, 할로겐 또는 메틸을 나타내고;
    n 은 0 또는 1 을 나타내고;
    B 는 -CONR9-, -NR9CO- 또는 -NR9CONR9- 을 나타내고;
    R7 은 히드록시, C1 -4 알콕시, 할로겐, -NR10R10, 또는 C1 -4 알킬, 할로겐, C1 -4 알콕시, C1 -4 할로알킬 및 C1 -4 할로알콕시로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의 치환된 페닐을 나타내고, 추가적으로 동일 탄소 원자 상의 2 개의 R7 기는 함께 결합되어 -(CH2)q- 기를 형성할 수 있고;
    R8 는 C1 -6 알킬 또는 -(CH2)p-Cy2 을 나타내고;
    p 는 0, 1 또는 2 을 나타내고;
    q 는 2, 3, 4, 5 또는 6 을 나타내고;
    Cy1 는 페닐, 헤테로아릴, C3 -7 시클로알킬 또는 헤테로시클릴을 나타내며, 이들 모두는 하나 이상의 R11 로 임의 치환될 수 있고;
    Cy2 는 페닐, 헤테로아릴 또는 C3 -7 시클로알킬을 나타내며, 이들 모두는 하나 이상의 R12 로 임의 치환될 수 있고;
    R9 및 R10 은 독립적으로 수소 또는 C1 -4 알킬을 나타내고;
    R11 은 할로겐, R13, -OR13', -NO2, -CN, -COR13', -CO2R13', -CONR14'R14', -NR14'R14', -NR14'COR13', -NR14'CONR14'R14', -NR14'CO2R13, -NR14'SO2R13, -SR13', -SOR13, -SO2R13, -SO2NR14'R14' 또는 Cy3 을 나타내고;
    R12 는 C1 -4 알킬, 할로겐, C1 -4 알콕시, C1 -4 할로알킬, C1 -4 할로알콕시 또는 Cy3 을 나타내고;
    R13 은 C1 -4 알킬, C1 -4 할로알킬 또는 C1 -4 히드록시알킬을 나타내고;
    R13' 은 수소 또는 R13 을 나타내고;
    R14 는 C1 -4 알킬 또는 C1 -4 히드록시알킬을 나타내고;
    R14' 는 수소 또는 R14 을 나타내고;
    Cy3 은 페닐, 헤테로아릴, C3 -7 시클로알킬 또는 헤테로시클릴을 나타내고, 이들 모두는 C1 -4 알킬, 할로겐, C1 -4 알콕시, C1 -4 할로알킬 및 C1 -4 할로알콕시로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의 치환될 수 있다].
  2. 제 1 항에 있어서, R3 이 -(CH2)p-Cy1 을 나타내는 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서, A 가 CR1R2 을 나타내는 화합물.
  4. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, A 가 NR3 을 나타내는 화합물.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 항에 있어서, m 이 1 을 나타내는 화합물.
  6. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 항에 있어서, m 이 2 를 나타내는 화합물.
  7. 제 1, 2, 4, 5 또는 6 항 중 어느 항에 있어서, R3 이 -(CH2)p-Cy1 을 나타내고, R3 중 p 는 0 이고, Cy1 은 페닐 또는 헤테로아릴로 이들 모두는 하나 이상의 R11 로 임의 치환될 수 있는 화합물.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 항에 있어서, R5 이 C1 -4 알킬, 할로겐 또는 C1-4 알콕시를 나타내는 화합물.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 항에 있어서, B 가 -CONR9- 을 나타내는 화합 물.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 항에 있어서, R8 이 -(CH2)p-Cy2 을 나타내는 화합물.
  11. 제 10 항에 있어서, R8 이 -(CH2)p-Cy2 을 나타내고, Cy2 이 C3 -7 시클로알킬을 나타내는 화합물.
  12. 제 1 항에 있어서, 하기로부터 선택되는 화합물:
    N-시클로프로필-4-메틸-3-(1-옥소-2-페닐-2,3-디히드로이소인돌-5-일)벤즈아미드;
    N-시클로프로필메틸-4-메틸-3-(1-옥소-2-페닐-2,3-디히드로이소인돌-5-일)벤즈아미드;
    3-(2-벤질-1-옥소-2,3-디히드로이소인돌-5-일)-N-시클로프로필-4-메틸벤즈아미드;
    3-(2-벤질-1-옥소-2,3-디히드로이소인돌-5-일)-N-시클로프로필메틸-4-메틸벤즈아미드;
    N-시클로프로필-3-[2-(2,2-디메틸-3-히드록시프로필)-1-옥소-2,3-디히드로이 소인돌-5-일]-4-메틸벤즈아미드;
    N-시클로프로필-3-[2-(1-히드록시메틸시클로펜틸)-1-옥소-2,3-디히드로이소인돌-5-일]-4-메틸벤즈아미드;
    (1S,2S)-N-시클로프로필-3-[2-(2-히드록시-1-히드록시메틸-2-페닐에틸)-1-옥소-2,3-디히드로이소인돌-5-일]-4-메틸벤즈아미드;
    트랜스-N-시클로프로필-3-[2-(1-히드록시시클로헥스-4-일)-1-옥소-2,3-디히드로이소인돌-5-일]-4-메틸벤즈아미드;
    N-시클로프로필-3-[2-(2-히드록시페닐)-1-옥소-2,3-디히드로이소인돌-5-일]-4-메틸벤즈아미드;
    N-시클로프로필-3-[2-(2-히드록시-5-술파모일페닐)-1-옥소-2,3-디히드로이소인돌-5-일]-4-메틸벤즈아미드;
    N-시클로프로필-3-[2-(3-히드록시페닐)-1-옥소-2,3-디히드로이소인돌-5-일]-4-메틸벤즈아미드;
    N-시클로프로필-3-[2-(2-히드록시-6-메틸페닐)-1-옥소-2,3-디히드로이소인돌-5-일]-4-메틸벤즈아미드;
    N-시클로프로필-4-메틸-3-(1-옥소-2-(티아졸-2-일)-2,3-디히드로이소인돌-5-일)벤즈아미드;
    N-시클로프로필-3-[2-(4-히드록시페닐)-1-옥소-2,3-디히드로이소인돌-5-일]-4-메틸벤즈아미드;
    4-클로로-N-시클로프로필-3-[2-(2-히드록시페닐)-1-옥소-2,3-디히드로이소인 돌-5-일]벤즈아미드;
    N-시클로프로필-3-[2-(5-클로로-2-히드록시페닐)-1-옥소-2,3-디히드로이소인돌-5-일]-4-메틸벤즈아미드;
    N-시클로프로필-3-[2-(4-클로로-2-히드록시페닐)-1-옥소-2,3-디히드로이소인돌-5-일]-4-메틸벤즈아미드;
    N-시클로프로필-3-(2-(2-히드록시페닐)-1-옥소-2,3-디히드로이소인돌-5-일)-4-메톡시벤즈아미드;
    N-시클로프로필-3-(2,2-디메틸-1-옥소인단-5-일)-4-메틸벤즈아미드;
    N-시클로프로필메틸-3-(2,2-디메틸-1-옥소인단-5-일)-4-메틸벤즈아미드;
    N-부틸-3-(2,2-디메틸-1-옥소인단-5-일)-4-메틸벤즈아미드;
    3-(2,2-디메틸-1-옥소인단-5-일)-4-메틸-N-페닐벤즈아미드;
    3-(2,2-디메틸-1-옥소인단-5-일)-4-메틸-N-(피리딘-4-일)벤즈아미드;
    3-(2,2-디메틸-1-옥소인단-5-일)-N-이소프로필-4-메틸벤즈아미드;
    3-(2,2-디메틸-1-옥소인단-5-일)-4-메틸-N-(티아졸-2-일)벤즈아미드;
    3-(2,2-디메틸-1-옥소인단-5-일)-4-메틸-N-[3-(모르폴린-4-일)페닐]벤즈아미드;
    3-(2,2-디메틸-1-옥소인단-5-일)-4-메틸-N-[3-(피리딘-2-일)페닐]벤즈아미드;
    N-벤질-3-(2,2-디메틸-1-옥소인단-5-일)-4-메틸벤즈아미드;
    N-시클로프로필-3-(2-에틸-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)-4- 메틸벤즈아미드;
    3-(2-벤질-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)-N-시클로프로필-4-메틸벤즈아미드;
    3-(2-벤질-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)-N-시클로프로필메틸-4-메틸벤즈아미드;
    3-[2-(2-클로로페닐)-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일]-N-시클로프로필-4-메틸벤즈아미드;
    N-시클로프로필-3-(2,2-디메틸-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-6-일)-4-메틸벤즈아미드;
    N-시클로프로필메틸-3-(2,2-디메틸-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-6-일)-4-메틸벤즈아미드;
    N-시클로프로필-3-[2-(2-히드록시에틸)-1-옥소-2,3-디히드로이소인돌-5-일]-4-메틸벤즈아미드;
    N-시클로프로필-4-메틸-3-(1-옥소-2-(피리딘-4-일메틸)-2,3-디히드로이소인돌-5-일)벤즈아미드;
    N-시클로프로필-4-메틸-3-[2-(3-니트로벤질)-1-옥소-2,3-디히드로이소인돌-5-일]벤즈아미드;
    3-[2-(3-시아노페닐)-1-옥소-2,3-디히드로이소인돌-5-일]-N-시클로프로필-4-메틸벤즈아미드;
    N-시클로프로필-4-메틸-3-[2-(3-(모르폴린-4-일)페닐)-1-옥소-2,3-디히드로 이소인돌-5-일]벤즈아미드;
    3-(2-(비페닐-3-일)-1-옥소-2,3-디히드로이소인돌-5-일)-N-시클로프로필-4-메틸벤즈아미드;
    N-시클로프로필-3-[2-(3-히드록시프로필)-1-옥소-2,3-디히드로이소인돌-5-일]-4-메틸벤즈아미드;
    N-시클로프로필-4-메틸-3-[2-(2-(모르폴린-4-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로이소인돌-5-일]벤즈아미드;
    N-시클로프로필-4-메틸-3-[1-옥소-2-(2-피리딘-3-일에틸)-2,3-디히드로이소인돌-5-일]벤즈아미드;
    N-시클로프로필-3-[2-(인다졸-6-일)-1-옥소-2,3-디히드로이소인돌-5-일]-4-메틸벤즈아미드;
    N-시클로프로필-3-[2-(인돌-5-일)-1-옥소-2,3-디히드로이소인돌-5-일]-4-메틸벤즈아미드;
    3-[2-(1-아세틸피페리딘-4-일)-1-옥소-2,3-디히드로이소인돌-5-일]-N-시클로프로필-4-메틸벤즈아미드;
    N-시클로프로필-3-[2-(6-메톡시피리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디히드로이소인돌-5-일]-4-메틸벤즈아미드;
    N-시클로프로필-3-[2-에틸-1-옥소-2,3-디히드로이소인돌-5-일]-4-메틸벤즈아미드;
    N-시클로프로필-3-[2-(2-메톡시페닐)-1-옥소-2,3-디히드로이소인돌-5-일]-4- 메틸벤즈아미드;
    N-시클로프로필-5-플루오로-3-[2-(2-히드록시페닐)-1-옥소-2,3-디히드로이소인돌-5-일]-4-메틸벤즈아미드;
    N-시클로프로필-5-플루오로-3-[2-(2,2-디메틸-3-히드록시프로필)-1-옥소-2,3-디히드로이소인돌-5-일]-4-메틸벤즈아미드;
    2-시클로프로필-N-[4-메틸-3-(1-옥소-2-페닐-2,3-디히드로이소인돌-5-일)페닐]아세트아미드;
    N-[4-메틸-3-(1-옥소-2-페닐-2,3-디히드로이소인돌-5-일)페닐]푸란-3-카르복사미드;
    N-[3-(2,2-디메틸-1-옥소인단-5-일)-4-메틸페닐] 시클로프로필카르복사미드;
    2-시클로프로필-N-[3-(2,2-디메틸-1-옥소인단-5-일)-4-메틸페닐]아세트아미드;
    2-클로로-N-[3-(2,2-디메틸-1-옥소인단-5-일)-4-메틸페닐]이소니코틴아미드;
    N-[3-(2,2-디메틸-1-옥소인단-5-일)-4-메틸페닐]티오펜-3-카르복사미드;
    N-[3-(2,2-디메틸-1-옥소인단-5-일)-4-메틸페닐]푸란-3-카르복사미드;
    N-[3-(2,2-디메틸-1-옥소인단-5-일)-4-메틸페닐]-2-(피롤리딘-1-일)이소니코틴아미드;
    N-[3-(2,2-디메틸-1-옥소인단-5-일)-4-메틸페닐]-2-(모르폴린-4-일)이소니코틴아미드;
    1-벤질-3-[3-(2,2-디메틸-1-옥소인단-5-일)-4-메틸페닐]우레아;
    1-[3-(2,2-디메틸-1-옥소인단-5-일)-4-메틸페닐]-3-이소프로필우레아;
    3-[2-(3-아미노벤질)-1-옥소-2,3-디히드로이소인돌-5-일]-N-시클로프로필-4-메틸벤즈아미드;
    N-시클로프로필-3-[2-(3-메탄술포닐아미노벤질)-1-옥소-2,3-디히드로이소인돌-5-일]-4-메틸벤즈아미드; 및
    3-(2-벤질-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)-N-시클로프로필벤즈아미드.
  13. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 항에 따른 화학식 I 의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물.
  14. p38 로 매개되는 질환의 치료 또는 예방용 약제 제조를 위한 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 항에 따른 화학식 I 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도.
  15. 제 14 항에 있어서, p38 로 매개되는 질환이 면역, 자가면역 및 염증성 질환, 심혈관 질환, 감염 질환, 골흡수 질환, 신경변성 질병, 증식 질환 및 시클로옥시게나아제-2 유도와 연관된 프로세스로부터 선택되는 용도.
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