KR20080028445A

KR20080028445A - 성기능 장애의 치료

Info

Publication number: KR20080028445A
Application number: KR1020087001754A
Authority: KR
Inventors: 조셉 팔룸보; 조나단 스폰; 토마스 스텍클러; 최용; 제임스 에스. 리
Original assignee: 에스케이 주식회사
Priority date: 2005-06-22
Filing date: 2006-06-13
Publication date: 2008-03-31
Anticipated expiration: 2026-06-13
Also published as: TW200727893A; EP1893291A1; MY145066A; JP2008546778A; CA2612672C; ES2344469T3; WO2007001841A1; US8552060B2; TWI387452B; JP5298334B2; US20090221553A1; AR054790A1; CA2612672A1; DE602006012670D1; EP1893291B1; KR101335942B1; ATE459393T1

Abstract

본 발명은 치료가 필요한 환자에게 화학식(1) 화합물 또는 약학적으로 허용되는 이의 염 또는 에스테르를 치료학적 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는, 환자의 성기능 장애 치료방법에 관한 것이다:

여기서 Rx는 수소, 1 내지 8 탄소 원자의 저급 알킬, F, Cl, Br 및 I로부터 선택된 할로겐, 1 내지 3 탄소 원자를 함유하는 알콕시, 니트로, 히드록시, 트리플루오로메틸, 및 1 내지 3 탄소 원자를 함유하는 티오알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택되며; x는 1 내지 3의 정수이고, x가 2 또는 3인 경우 R은 동일하거나 또는 다를 수 있는 것을 조건으로 하며; R₁ 및 R₂는 서로 동일하거나 다를 수 있고 수소, 1 내지 8 탄소 원자의 저급 알킬, 아릴, 아릴알킬, 3 내지 7 탄소 원자의 시클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되며; R₁ 및 R₂는 함께 수소, 알킬 및 아릴기로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체로 치환된 5 내지 7 원소 헤테로고리를 형성할 수 있으며, 여기서 상기 고리 화합물은 1 내지 2 질소 원자 및 0 내지 1 산소 원자를 포함할 수 있으며, 여기서 상기 질소 원자는 서로 직접 연결되거나 산소와 직접 연결되지 않는다.

성기능 장애, 카바메이트, HSDD, FSAD, FOD, 성통증 장애

Description

성기능 장애의 치료{TREATMENT OF SEXUAL DYSFUNCTION}

본 발명은 일반적으로 약리학, 비뇨기학 및 정신의학 분야 그리고 성기능 장애의 치료방법에 관한 것이다. 더 상세하게, 본 발명은 여성 또는 남성의 성기능 장애의 치료를 위해 특정 카바메이트 화합물을 단독으로 또는 다른 약제와 조합으로 사용하기 위한 방법을 제공한다.

Masters 및 Johnson은 성기능 장애를 "정상적 또는 통상적인 형태의 성적 관심 및/또는 반응의 지속적인 손상"으로 정의하였다(Masters 등, Human Sexual Response, Boston, Mass.: Little, Brown and Co. 1966). 국민건강사회생활조사(National health and Societal Life Survey)가 1999 년에 발표되면서 그 결과 이 문제는 국가적인 주목을 받게 되었다. 18-59세의 3000 명 이상의 미국 남성 및 여성에 대한 인터뷰에서 31%의 남성 및 43%의 여성(약 4천만)이 어느 정도의 성기능 장애를 경험한 것으로 나타났다. 이 문제의 견지는 "중요한 공중 위생 관심사로서의 인식 " Laumann 등 참고, "미국에서의 성기능 장애: 발병률 및 예측" JAMA 281:537(1997)에서 언급되는 것이다. 성기능 장애는 육체적 건강을 위협하는 일은 드물지만, 중대한 정신적 희생, 우울증, 불안 및 무능의 느낌을 초래할 수 있다.

성기능 장애(SD)는 남성 및 여성 모두에게 영향을 미칠 수 있는 중요한 임상 학적 문제이다. SD의 원인은 기질성(organic)뿐만 아니라 정신적인 것일 수 있다. SD의 기질적인 견지는 고혈압 또는 당뇨병과 관련된 것과 같이 전형적으로 혈관질환(vascular disease), 처방약물 및/또는 우울증과 같은 정신적 질병에 기초하여 일어날 수 있다. 정신적인 요소는 공포심, 수행불안(performance anxiety) 및 대인갈등(interpersonal conflict)을 포함한다. SD는 성기능을 손상시키고, 자존감을 감소시키며 개인적 관계를 붕괴시켜 개인적 고통을 유발한다. 임상에서, SD 장애는 여성 성기능 장애(FDS) 및 남성 성기능 장애(MSD)로 구분된다(Melman 등 1999 J. Urology 161, 5-11). FSD는 여성의 성적 표현에 있어서 만족을 찾는 것이 곤란 또는 불능한 것으로 정의될 수 있다.

남성 성기능 장애(MSD)는 일반적으로 남성 발기부전(MED)라고도 알려진 발기 장애 및/또는 조루(premature ejaculation) 또는 조기사정(rapid ejaculation)과 같은 발기 장애, 이상성감증(anorgasmia)(오르가즘 획득의 불능) 또는 남성 절정감 장애(male orgasmic disorder, MOD) 또는 성욕감소장애(hypoactive sexual desire disorder)(성에 대한 흥미 결여)(HSDD)와 같은 욕구 장애(desire disorder) 와 관련되고 물리적 질병, 우울증, 호르몬 비정상 또는 리비도(libido) 또는 수행에 영향을 미치는 약물 치료를 포함하는 다양한 원인의 결과일 수 있다.

최근의 연구는 적어도 43%의 여성이 몇몇 형태의 성기능 장애를 갖는 것을 나타낸다(상기 참고, Lauman 등, JAMA, 281:537, 1999). 이는 4 개의 주된 영역으로 분류될 수 있다: 1) 성욕 장애(sexual desire disorder), 즉 성욕 감소 또는 성혐오장애(sexual aversion disorder); 2) 성적 흥분 장애; 3) 오르가즘 장애; 4) 성통증장애로 성교통 및 질경련을 포함한다.

여성 성기능 장애(FSD)의 주된 유형은 여성 성적 흥분 장애(FSAD)로, 이는 FSD 진단받은 여성의 75%까지 영향을 미친다.

여성 성기능 장애(FSD)의 유형들은 이들을 일반적인 여성의 성적 반응의 모습인 욕구, 흥분 및 오르가즘과 대조하여 정의된다(S R Leiblum, (1998), Definition and Classification of Female Sexual Disorders, Int. J. Impotence Res., 10, S104-S106 참고). 성욕 또는 리비도(libido)는 성적 표현의 욕구이다. 이의 표명은 성적인 생각과 공상을 포함한다. 흥분은 성적 자극에 대한 혈관 반응을 포함하며, 이의 중요한 구성요소는 생식기 충혈(engorgement) 및 증가된 질내 애액, 질의 신장 및 증가된 생식기 감각/민감도 그리고 주관적인 흥분 반응이다. 오르가즘은 흥분하는 동안 절정에 이른 성적 긴장의 방출이다. 따라서, 여성 성기능 장애(FSD)는 여성이 이러한 단계, 일반적으로 욕구, 흥분 또는 오르가즘 중 하나 혹은 그 이상의 반응의 결여, 부적절 또는 불충분을 갖는 경우에 발생한다.

미국 정신 의학회는 여성 성기능 장애(FSD)를 4 개의 클래스로 분류한다: FSAD, 성욕감소장애(HSDD), 여성 오르가즘 장애(FOD), 및 성적통증장애(예를 들어 성교통 및 질경련)[American Psychiatric Association's Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4판(DSM-IV) 참고]. DSM-IV는 4 개의 클래스를 하기와 같이 정의한다:

HSDD--현저한 고통 또는 대인관계의 어려움을 발생시키는 지속적 또는 주기적인 성적 상상 및 성적 활동에 대한 욕구의 부족(또는 결여). 상기 부족 또는 결 여의 판단은 연령 및 개인의 생활 배경과 같이 기능에 영향을 미치는 요소들을 고려하여 임상의에 의해 이루어진다.

FSAD--성적 흥분의 적절한 윤활-팽창(lubrication-Swelling) 반응의 획득, 또는 이를 성적 활동의 완료까지 유지할 수 없는 지속적 또는 주기적 무능.

FOD--정상적인 성적 흥분 단계에 후속적인 오르가즘의 지속적 또는 주기적 지연 또는 결여. 여성은 오르가즘을 유발하는 자극의 형태 또는 강도에 있어서 넓은 가변성을 나타낸다. FOD 여성의 오르가즘 수용력이 연령, 성적 경험에 비추어 적절한지 여부와 여성이 받는 성적 자극이 적절성의 진단은 임상의의 진단에 기초해야한다.

성교통 및 질경련과 같은 성적 통증 장애.

성교통은 성교와 관련한 주기적 또는 지속적인 생식기의 통증이다. 질경련은 성교를 방해하는 질의 외부 근육 조직 삼분의 일의 주기적 또는 지속적인 비자발적 경련이다.

미국 배뇨질환 협회는 또한 동일한 4 개의 클래스를 사용하여 정의를 발전시켰다(TheJounal of Urology, 2000, Vol 163, 888-893쪽 참고). 상기 정의는 DSM-IV와 매우 유사하다:

1) HSDD는 성적 활동의 수용에 대한 성적 상상/생각, 및/또는 욕구의 지속적 또는 주기적인 부족(또는 결여)로 개인적 고통을 야기하는 것이다.

HSDD는 여성이 성적 욕망이 없거나 적은 경우, 및 성적 생각 및 상상이 없거나 적은 경우에 존재한다. 상기 형태의 FSD는 자연적인 폐경 또는 수술적 폐경에 따른 낮은 테스토스테론 수준에 의해 유발될 수 있다. 폐경-전 여성(즉 폐경-전이고 자궁적출을 하지 않은 여성)뿐만 아니라 폐경-후 여성 모두에서 다른 원인으로는 질병, 약물, 피로, 우울증 및/또는 불안을 포함한다. 대인관계 또는 종교적인 요소와 같은 잠재적(의식 또는 잠재-의식) 정신적 효과를 갖는 요소가 여성에서 HSDD의 존재/발현과 관련될 수 있다.

중증(significant) HSDD라는 용어는 여성 환자에서 어느 정도의 개인적 고통을 야기하는 HSDD의 수준을 의미한다. 바람직하게 중증 HSDD는 어느 정도의 고통을 야기하고 예를 들어 반구조적 질문지를 사용하여 임상의에 의한 평가를 통해 측정 가능한 HSDD의 수준을 의미한다.

2) FSAD는 충분한 성적 흥분의 획득 또는 유지에 대한 지속적 또는 주기적인 불능으로, 개인적인 고통을 야기하며, 주관적인 흥분 또는 생식기(윤활/팽창) 또는 다른 신체 반응의 결여로 발현될 수 있다.

FSAD는 폐경-전, 폐경-근처, 및 폐경-후 여성에 영향을 미치는 널리 퍼진 성장애이다. 이는 우울증, 심혈관질환, 당뇨별 및 UG 장애와 같은 동반(concomitant) 질병과 관련된다. FSAD는 성적 자극에 대한 부적절한 생식기 반응에 의해 특징된다. 상기 생식기는 정상적인 성적 흥분을 특징짓는 확장을 겪지 않는다. 상기 질벽은 불충분하게 윤활되고, 따라서 성교에 통증이 따른다. 오르가즘은 방해를 받게 된다. FSAD는 폐경기 또는 출산 및 수유 이후 감소된 에스트로겐뿐만 아니라, 당뇨병 및 동맥경화증과 같은 혈관 구성 요소의 질병에 의해서 유발될 수 있다. 다른 원인은 이뇨제, 항히스타민제, 예컨데 선택적 세로토닌 재흡수 억제제와 같은 항우 울제 또는 항고혈압제의 처리로 야기된다.

3) FOD는 충분한 성적 자극 및 흥분에 후속적인 오르가즘 획득의 지속적 또는 주기적인 어려움, 지연 또는 결여로 개인적인 고통을 야기하는 것이다.

4) 성통증 장애(Sexual pain disorder): 성교통은 성교와 관련된 주기적 또는 지속적인 생식기의 통증이다. 질경련은 성교를 방해하는 질의 외부 근육 조직 삼분의 일의 주기적 또는 지속적인 비자발적 경련으로 일신상의 고통을 야기하는 것이다. 성교통 및 질경련은 관통 및 성적 활동으로 야기되는 통증으로 특징되며, 윤활, 자궁내막증, 골반 내 염증 질환, 염증성 장질환 또는 요로 문제를 감소시키는 약의 투여로 발생할 수도 있다.

여성 및 남성 모두에 있어서 상기 성기능 장애의 병인은 고혈압, 신경학적 장애, 및 에스트로겐 및/또는 테스토스테론 수준의 감소와 같은 호르몬 장애와 같은 혈관/내피(endothelial)의 질병을 포함할 수 있다. 남성 및 여성 모두에서 성기능 장애는 항우울제, 항고혈압제 및 일반적으로 사용되는 많은 다른 종류와 같은 약물 투여에 의해 유발되거나 또는 악화 될 수 있다. 모든 연령 및 양쪽 성에 의한 이러한 약의 광범위한 사용에서 약물에 의해 유발된 성기능 장애 치료 수단의 개발이 특히 중요하다.

특히 FSD는 대응하는 남성 장애, 음경 발기부전(MED) 보다 능동적인 임상학적 쟁점을 가진 복합 장애이다. 따라서, FSD 치료 및 MED 치료에서 성공적인 치료를 이용한 성공이 적은 것은 놀랍지 않으며, 실데나필과 같은 것은 FSD 개선에 있어서 제한적인 성공만을 나타냈다. 이는 여성을 위한 치료를 고안하는 데는 남성에 서 채택한 접근과 관련하여 상이한 활동의 스펙트럼, 메카니즘, 투여 방법(dosing regimens) 및 작용제 활동의 기간이 필요하기 때문일 것이다. 그러나 여성 및 남성 모두에 대한 모든 유형의 성기능 장애 치료는 MED의 부분적인 예외가 있으나, 부적절하고 따라서 이러한 치료를 위한 매우 큰 임상학적 요구가 존재한다.

상기 식에서

Rx는 수소, 1 내지 8 탄소 원자의 저급 알킬, F, Cl, Br 및 I로부터 선택된 할로겐, 1 내지 3 탄소 원자를 함유하는 알콕시, 니트로, 히드록시, 트리플루오로메틸, 및 1 내지 3 탄소 원자를 함유하는 티오알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;

x는 1 내지 3의 정수이고, x가 2 또는 3인 경우 R은 동일하거나 또는 다를 수 있는 것을 조건으로 하며;

R₁ 및 R₂는 서로 동일하거나 다를 수 있고 수소, 1 내지 8 탄소 원자의 저급 알킬, 아릴, 아릴알킬, 3 내지 7 탄소 원자의 시클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;

R₁ 및 R₂는 함께 수소, 알킬 및 아릴기로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체로 치환된 5 내지 7 원소 헤테로고리를 형성할 수 있으며,

여기서 상기 고리 화합물은 1 내지 2 질소 원자 및 0 내지 1 산소 원자를 포함할 수 있으며,

여기서 상기 질소 원자는 서로 직접 연결되거나 산소와 직접 연결되지 않는다.

본 발명의 구현은 치료가 필요한 환자에게 다른 거울상체가 실질적으로 프리인 화학식(1)의 거울상체(enantiomer) 또는 화학식 1의 하나의 거울상체가 우세한 거울상체 혼합물, 또는 약학적으로 허용되는 이의 염 또는 에스테르를 치료학적 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는, 환자의 성기능 장애 치료방법에 관한 것이다:

상기 식에서

바람직하게는, 여기서 Rx, R₁ 및 R₂는 모두 수소로부터 선택된다.

바람직하게는 여기서 화학식 1으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나의 거울상체가 약 98% 또는 그 이상의 정도로 우세하다.

본 발명의 구현은 화학식 1로 이루어진 그룹으로부터 선택된 거울상체 또는 약학적으로 허용되는 이의 염 또는 에스테르를 성기능 장애 치료용 의약의 제조에 사용하는 방법을 포함하며,

상기 식에서

본 발명의 구현은 화학식 1b의 거울상체 또는 상기 화학식 1b가 우세한 거울상체 혼합물인 다른 거울상체가 실질적으로 프리인 화학식 1의 거울상체를 사용하는 방법을 포함하며,

화학식 1b

상기 식에서

화학식 1b의 거울상체는 약 90% 또는 그 이상의 정도로 우세하다.

더욱 바람직하게, 상기 화학식 1b의 하나의 거울상체는 약 98% 또는 그 이상의 정도로 우세하다.

본 발명의 구현은 또한 원하지 않은 부작용을 예방, 반전(reverse) 또는 최소화하기 위해 본 발명의 상기 카바메이트 화합물을 성기능 장애를 야기하는 다른 약과 동시 투여하는 방법을 포함한다.

이러한 다른 약은 플루옥세틴, 둘록세틴, 벤라팍신, 밀나시프란, 시탈로프람, 플루복사민, 파록세틴, 세르트랄린, 5-MCA-NAT, 리튬 카보네이트(liCO3), 이소카르복사지드, 페넬진, 트라닐시프로민, 셀레길린, 모클로베마이드, 아미트립틸린, 클로미프라민, 독세핀, 이미프라민, 트리미프라민, 아목사핀, 데시프라민, 마프로틸린, 노르트립틸린 및 프로트립틸린, 카파 오피오이드 수용체 길항제; 선택적 뉴로키닌 길항제, 부신 피질 자극 호르몬 방출 인자(CRF) 길항제, 타키키닌의 길항제, α-아 드레날린 수용체(adrenoreceptor) 길항제를 포함하나 이제 제한되지 않는, 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI's); 선택적 세로토닌 및 노르에피네프린 재흡수 억제제(SNRI's); 삼환계 항우울제(older tricyclic antidepressants)(TCA's); 모노아민 산화효소 억제제(MAO-억제제), 모노아민 산화 효소의 가역적 억제제(RIMAs), 3차 아민 삼환계(tertiary amine tricyclic) 및 2차 아민 삼환계 항우울제, 항정신성약, 항경련제, 리튬 카보네이트를 포함하나 이제 제한되지 않는 전통적인 항우울제 및 다른 정신 약(psychiatric), 및 항고혈압약, 칼슘 채널 차단제와 같은 심장약, ACE 억제제, 스타틴(statin) 등과 같은 다른 종류 및 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 에스테르를 포함하나 이에 제한되는 것은 아니며, 여기서 거울상체의 상기 치료학적 유효량은 약 0.01 mg/kg/dose 내지 약 300mg/kg/dose이다.

본 발명은 성기능 장애의 치료 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 치료가 필요한 환자에게 페닐알킬아미노 카바메이트로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물을 치료학적 유효량으로 투여하는 단계를 포함한다.

본 발명은 화학식1 화합물 또는 이의 거울상체(enantiomer), 부분 입체 이성질체(diastereomer), 라세믹체 또는 이의 혼합물, 또는 이의 수화물, 용매 화합물 및 약학적으로 허용되는 염, 에스테르 및 아미드로 특징된다:

화학식 1

상기 식에서;

여기서 상기 고리 화합물은 0 내지 2 질소 원자 및 0 내지 1 산소 원자를 포함할 수 있으며,

여기서 상기 질소 원자는 서로 직접 연결되거나 산소와 직접 연결되지 않고 이의 상기 약학적으로 허용되는 염 및 에스테르를 포함한다.

본 발명의 방법은 또한 Rx, R₁ 및 R₂가 바람직하게는 수소로부터 선택된 화학식 1로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물, 즉 하기 화학식 1a의 용도를 포함한다;

화학식 1a

본 발명의 방법은 또한 바람직하게는 화학식 1로 이루어진 그룹으로부터 선택된 D(또는 우선성(dextrorotary)) 거울상체(절대 배열(absolute configuration) R) 또는 이의 거울상체 혼합물을 포함한다:

여기서:

화학식 1a로 이루어진 그룹으로부터 선택된 상기 D 거울상체가 우세하며(predominate):

Rx, R₁ 및 R₂가 바람직하게는 수소로부터 선택되며,

이는 O-카바모일-(D)-페닐알라니놀이며, 이 화합물은 또한 (R)-(베타-아미노-벤젠프로필)카바메이트 모노하이드로클로릭 산, 하기 화학식 1b,로 칭할 수 있으며;

본 명세서에서 "시험(test) 화합물"로서 언급된다.

화학식 1b

(주의: 상기 화학식 1b(시험 화합물)의 구조식에서, 베타 탄소에 부착된 상기 아미노 기는 종이 평면의 속으로(into) 돌출된다. 이는 우선성(D) 거울상체이며 절대 배열(R)인 것이다.)

거울상체 혼합물에서 화학식 1로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나의 거울상체가 우세하며, 바람직하게는, 화학식 1로 이루어진 그룹으로부터 선택된 거울상체는 약 90% 또는 그 이상의 정도로 우세하다.

더욱 바람직하게는, 화학식 1로 이루어진 그룹으로부터 선택된 거울상체는 약 98% 또는 그 이상의 정도로 우세하다.

화학식 1 화합물은 당해 기술분야의 숙련자에게 알려진 방법에 의해 합성될 수 있다. 화학식(I) 화합물의 합성을 위한 몇몇의 반응 스킴이 공개 미국 특허 번호 5705640, 미국 특허 번호 5756817, 미국 특허 번호 5955499, 및 미국 특허 번호 6140532에 설명되어 있다.

상기 반응 스킴의 상세 내용뿐만 아니라 특정 화합물의 제조에 대한 대표적인 실시예가 공개된 미국 특허 번호 5705640, 미국 특허 번호 5756817, 미국 특허 번호 5955499, 미국 특허 번호 6140532에 기재되어 있으며, 이들의 전체 내용은 본 명세서에 참고문헌으로 편입된다.

화학식(I) 화합물의 염 및 에스테르는 상기 화합물을 적절한 용매에서 당해 기술분야의 숙련자에게 잘 알려진 수단에 의해 산(HK) 처리하여 제조될 수 있다.

화학식 1로부터 본 발명 화합물의 일부가 적어도 하나의 그리고 혹은 그 이상의 비대칭(asymmetric) 탄소 원자를 갖는 것이 명백하다. 본 발명의 기술적 사상은 상기 화합물의 입체화학적으로(stereochemical) 순수한 이성질체(isomeric) 형태뿐만 아니라 이의 라세믹체를 포함하는 것으로 의도된다. 입체화학적으로 순수한 이성질체 형태는 당업계에 알려진 원리를 적용하여 획득할 수 있다. 부분 입체 이성질체(diastereomer)는 분별결정 및 크로마토그래피 기술과 같은 물리적 분리 방법에 의해 분리될 수 있고, 거울상체는 부분입체 이성질체 염을 광학적으로 활성인 산 또는 염기와 함께 선택결정(selective crystallization)하거나 키랄 크로마토그래피에 의해 서로 분리될 수 있다. 순수 입체이성질체(stereoisomer)는 또한 입체화학적으로 순수한 적절한 출발 물질로부터 합성적으로, 또는 입체선택(stereoselective) 반응에 의해 제조될 수 있다.

본 발명의 상기 화합물의 제조를 위한 어떠한 과정 중, 관련된 어떠한 분자 상의 민감한 또는 반응성 기를 보호하는 것이 필요 및/또는 바람직할 수 있다. 이는 Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; 및 T.W. Green & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3판, John Wiley & Sons, 1999에 기술된 바와 같이 통상적인 보호기 수단에 의해 획득될 수 있다. 상기 보호기는 통상적인 후속 단계에서 당해 기술 분야에 알려진 방법을 사용하여 제거될 수 있다.

본 발명은 상술한 화학식 1의 페닐알킬아미노 카바메이트의 새롭고 독특한 약학적 특성의 발견에 근거한다. 이러한 화합물은 동물 모델 및 인간의 임상학적 연구에서 보고된 부작용에서 나타나는 신호 모두에서 남성 및 여성 모두의 성기능 장애를 치료하는 능력이 갖는 것으로 나타났다.

작용의 명확한 메커니즘이 완전히 밝혀지지 않았음에도 불구하고, 이러한 화합물은 성기능 장애에 있어서 대부분의 알려진 다른 흥분제 약물과 동일한 메커니즘으로 작용하지는 않는 것으로 생각된다. 이러한 이유로 상기 화학식 1 화합물은 특히 성기능 장애에 대한 단독 또는 부속(adjunctive) 치료 또는 부작용으로서 성기능 장애를 유발하는 것으로 알려진 다른 약과 함께 부작용을 최소화 또는 제거하기 위해 사용하기에 적절하다.

따라서, 이러한 화합물은 사용될 수 있는 각 약물의 투여량이 소량이기 때문에, 단독 또는 다른 유용한 약과 함께 향상된 효능 및 감소된 부작용의 제공을 위해 안전하게 사용될 수 있다.

일 견지로, 본 발명은 성기능 장애를 겪는 여성 또는 남성의 치료 방법에 관한 것이며: 상기 방법은 하나 또는 그 이상의 본 발명의 카바케이트 화합물 또는 약학적으로 허용되는 이의 염 또는 에스테르의 치료학적 유효량 및 약학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 환자에게 전달하는 단계를 포함한다.

다른 견지로, 본 발명은 동시 투여(coadministration) 수단에 의해 다른 약에 의해 발생한 성기능 장애를 제거, 감소 또는 반대(counter)하는 방법에 관한 것이다. 따라서, 본 발명의 구현은 또한 본 발명의 상기 카바메이트 화합물이 성기능 장애를 유발할 수 있는 다른 약과 동시에 또는 순차로 투여하여 원치 않는 부작용을 예방, 반전 또는 최소화하는 방법을 포함한다.

따라서 본 발명의 발명에서 투약 계획에 이러한 카바메이트 화합물에 항우울제 또는 다른 약을 포함하는 하나 혹은 그 이상의 약이 추가 또는 조합되어 연합하여 성기능 장애 부작용을 감소시킬 수 있다. 또한 요구되는 약의 고용량을 환자에게 허용하여 증가된 치료학적 효능 및/또는 향상된 삶의 질을 제공할 수 있다.

따라서, 본 발명의 일부 구현으로, 피실험자(subject) 또는 환자(patient)는 이미 항우울제 또는 다른 약에 의해 안정되나 중대한 성기능 장애를 부작용으로 나타낼 수 있다. 본 구현에서, 상기 화학식 1 화합물은 존재하는 투약방법에 1.0 mg의 투여량 내지 100.00 mg/일까지의 증가분으로 최초 약에 의해 유발된 성기능 장애가 감소 또는 제거될 때까지 추가된다. 당해 기술 분야의 숙련자는 임상학적 인터뷰 또는 증상을 측정하는 질문지를 통해 부작용의 감소를 평가할 수 있다.

다른 구현으로, 상기 항우울제 또는 다른 튜약은 화학식 1 화합물과 동시에 시작하며; 이것이 동시(concomitant) 투여이다. 본 구현에서의 의도는 예방적 유효량의 화학식 1 화합물을 제공하여 전통적인 항우울제 또는 다른 약에 기인한 성기능 장애의 발달을 방지하는 것이다. 모든 투약이 동시에 시작되는 구현에서 화학식 1 화합물의 예방적 유효 투여량은 부작용 및 반응에 의해 결정된다. 전형적으로, 예방적 유효 투여량의 화학식 1 화합물은 주마다 25-50mg/일에서 시작하고 약 25-50 mg/일의 증가분으로 부작용이 개입하거나 적절한 반응이 획득될 때까지 증가 된다. 당해 기술분야의 숙련자는 항우울제 또는 다른 약의 적절한 투여량을 제조자의 권고 및 반응 그리고 환자가 경험한 부작용으로부터 쉽게 결정할 수 있다.

본 발명의 화합물(화학식 1 화합물) 또는 거울상체, 부분 입체 이성질체, 라세믹체 또는 이의 혼합물, 또는 이의 수화물, 용매 화합물(solvate) 및 약학적으로 허용되는 염, 에스테르 및 아미드가 예방적으로 또는 그 발병 후에 여러 약에 대한 남성 및 여성 모두의 성기능 장애의 중대한 부작용에 대한 치료를 제공하기 위해 사용될 수 있다.

이러한 약은 플루옥세틴, 둘록세틴, 벤라팍신, 밀나시프란, 시탈로프람, 플루복사민, 파록세틴, 세르트랄린, 5-MCA-NAT, 리튬 카보네이트(liCO3), 이소카르복사지드, 페넬진, 트라닐시프로민, 셀레길린, 모클로베마이드, 아미트립틸린, 클로미프라민, 독세핀, 이미프라민, 트리미프라민, 아목사핀, 데시프라민, 마프로틸린, 노르트립틸린 및 프로트립틸린, 카파 오피오이드 수용체 길항제; 선택적 뉴로키닌 길항제, 부신 피질 자극 호르몬 방출 인자(CRF) 길항제, 타키키닌의 길항제, α-아 드레날린 수용체(adrenoreceptor) 길항제를 포함하나 이제 제한되지 않는, 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI's); 선택적 세로토닌 및 노르에피네프린 재흡수 억제제(SNRI's); 삼환계 항우울제(older tricyclic antidepressants)(TCA's); 모노아민 산화효소 억제제(MAO-억제제), 모노아민 산화 효소의 가역적 억제제(RIMAs), 3차 아민 삼환계(tertiary amine tricyclic) 및 2차 아민 삼환계 항우울제, 항정신성약, 항경련제, 리튬 카보네이트를 포함하나 이제 제한되지 않는 전통적인 항우울제 및 다른 정신 약(psychiatric), 및 항고혈압약, 칼슘 채널 차단제와 같은 심장약, ACE 억제제, 스타틴(statin) 등과 같은 다른 종류 및 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 에스테르를 포함하나 이에 제한되지 않는다.

시험 화합물

화학식 1 화합물(본 명세서에서 "시험 화합물"이라고 언급)의 하나는 (R)-(베타-아미노-벤젠프로필)카바메이트 모노하이드로클로릭 산이며 O-카바모일-(D)-페닐알라니놀이라고도 불린다.

여기서 R=R1=R2=수소이다.

(주의: 상기 구조식(시험 화합물)에서, 베타 탄소에 부착된 상기 아미노 기는 종이 평면의 속으로(into) 돌출된다. 이는 우선성(D) 거울상체이며 절대 배열(R)이다.)

본 화합물은 동물 모델 및 인간에서 시험 되었고 성기능 장애의 치료에 있어서 상기 그룹의 화합물의 가치를 강하게 지지하는 효과가 증명되었으며, 하기에서 논의한다.

인간에서, 상기 시험 화합물은 평가를 위해 수행된 시험에서 주목할만한 신호를 나타냈다. 이것은 큰 플라시보(placebo) 조절된 연구로 여기서 상기 시험 화합물은 관습적인 SSRI 항우울제(Paroxetine)와 비교된다. 시험 후 질문지의 분석은 대부분 남성에서 성에 대한 흥미 및 오르가즘을 갖는 능력이 증가된 효과를 나타냈으며 최고 효과는 일일당 400mg의 투여량에서 나타났다. 상기 연구는 상기 화합물의 이러한 특성을 보거나 평가하기 위해 설계되지 않았고 따라서 인간에서 특히 시험 화합물의 이러한 특성의 평가를 향한 앞으로의 연구가 수행될 것이다.

시험 화합물은 또한 동물 모델에서 본 발명의 상기 화합물을 성기능 장애 치료를 위한 화합물로서 사용하는 것을 뒷받침하는 활성을 나타냈다(하기 참조).

다른 약의 성기능 장애 부작용을 치료하기 위한 발명 화합물의 용도

본 명세서에 사용된 용어 "항우울제(antidepressant)"는 포유류에서 항우울 활성을 갖는 것으로 알려진 어떠한 화합물로 본 발명의 카바메이트 화합물과 조합하여 사용될 수 있는 것을 의미한다. 가장 일반적으로 사용되는 항우울제 중 많은 것이 남성 및 여성 모두에서 성기능 장애의 심각한, 해로운 부작용을 생산한다. 따라서, 상기 용어는 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI's); 선택적 세로토닌 및 노르에피네프린 재흡수 억제제(SNRI's); 삼환계 항우울제(older tricyclic antidepressans); 부프로피온 및 MAO 억제제를 포함하지만 이에 제한되는 것은 아니다.

선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI's) 및 선택적 세로토닌 및 노르에피네프린 재흡수 억제제(SNRI's)는 하기를 포함하지만 이에 제한되는 것은 아니다:

플루옥세틴, N-메틸-3-(p-트리플루오로메틸페녹시)-3-페닐프로필아민은 하이드로클로라이드 염의 형태, 및 그 두 거울상체의 라세믹 혼합물로서 거래된다. 미국 특허 번호 4,314,081은 상기 화합물에 대한 초기 참고문헌이다. Robertson 등, J. Med. Chem, 31, 1412(1988)은 플루옥세틴의 R 및 S 거울상체의 분리를 가르치고 서로 유사한 세로토닌 재흡수 억제제로서의 이들의 활성을 나타낸다. 상기 문헌에서, "플루옥세틴"이란 단어는 어떠한 산 추가 염 또는 자유 염기를 의미하고 라세믹 혼합물 또는 R 및 S 거울상체를 포함하는 것으로 사용된다.

둘록세틴, N-메틸-3-(1-나프탈레닐옥시)-3-(2-트리에틸)프로판아민은 통상적으로 하이드로클로라이드 염 및 (+) 거울상체로서 투여된다. 상기 단어 "둘록세틴(duloxetine)"은 본 명세서에서 어떠한 산 추가 염 또는 상기 분자의 자유 염기를 나타내는 것으로 사용된다.

벤라팍신(venlafaxine)은 문헌에서 알려져 있고 및 미국 특허 번호 4,761,501은 그 합성 방법 그리고 세로토닌 및 노르에피네프린 재흡수 억제제로서의 활성을 가르친다. 상기 특허에서 벤라팍신은 화합물 A로 정의되며;

밀나시프란(N,N-디에틸-2-아미노에틸-1-페닐시클로프로판카르복사미드)는 미국 특허 번호 4,478,836에서 가르치고 있으며, 실시예 4와 같이 밀나시프란을 제조한다. 상기 특허는 그 화합물을 항우울제로서 설명한다. Moret 등, Neuropharmacology 24, 1211-19(1985)는 세로토닌 및 노르에피네프린 재흡수 억제제로서의 그 약학적 활성을 설명하며;

시탈로프람(citalopram), 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-1-(4-플루오로페닐)-1,3-디하이드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴이 미국 특허 번호 4,136,193에 세로토닌 재흡수 억제제로서 개시되어 있다. 그 약리학은 Christensen 등, Eur J Pharmacol. 41, 153(1977)에 의해 발견되고 우울증에 대한 그 임상적 유효성이 보고되었고 Dufour 등, Int. Clin. Psychopharmacol. 2, 225(1987), 및 Timmerman 등, ibid., 239에서 찾을 수 있으며;

플루복사민(fluvoxamine), 5-메톡시-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1-펜타논 O-(2-아미노에틸)옥심은 미국 특허 번호 4,085,225에서 가르치고 있다. 약에 대한 과학 문헌이 Claassen 등, Brit. J. Pharmacol. 60, 505(1977), 및 De Wilde 등, J. Affective Disord. 4, 249(1982); 및 Benfield 등, Drugs 32, 313(1986)에 의해 출판되었으며;

파록세틴(Paroxetine), trans-(-)-3-[(1,3-벤조디옥솔-5-일옥시)메틸]-4-(4-플루오로페닐)피페리딘은 미국 특허 번호 3,912,743 및 4,007,196에서 발견된다. 상기 약 활성의 보고가 Lassen, Eur J. Pharmacol. 47, 351(1978); Hassan 등, Brit J. Clin. Pharmacol. 19, 705(1985); Laursen 등, Acta Psychiat. Scand. 71, 249(1985); 및 Battegay 등, Neuropsychobiology 13, 31(1985)에 있으며; 그리고

세트랄린(Sertraline), (1S-cis)-4-(3,4-디클로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-N-메틸-1-나프틸아민 하이드로클로라이드는 세로토닌 재흡수 억제제로 항우울제로서 거래된다. 이는 미국 특허 번호 4,536,518에 개시되어 있다.

본 발명의 카바메이트 화합물은 또한 다른 종류의 항우울제 및 다른 치료학적으로 유효한 다른 작용제와 함께 사용될 수 있으며, 이는 예를 들어

5-MCA-NAT(예를 들어 미국 특허 번호 6,562,858); 리튬 카보네이트(liCO3), 모노아민 산화효소 억제제(MAO-억제제), 이소카르복사지드, 페넬진, 트라닐시프로민 및 셀레길린, 및 약학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는 적절한 모노아민 산화효소 억제제; 모노아민 산화효소의 가역적 억제제(RIMAs), 모노아민 산화효소의 적절한 가역적 억제제는 모클로베미드, 및 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하며; 카파 오피오이드 수용체 길항제(예컨데 미국 특허 번호 6,528,518)를 포함하나 이에 제한되지 않은 항간질약(AEDs); 선택적 뉴로키닌 길항제(예컨데 미국 특허 번호 6,436,928) 부신 피질 자극 호르몬 방출 인자(CRF) 길항제, 적절한 CRF 길항제는 국제 특허 명세서 WO 94/13643, WO 94/13644, WO 94/13661, WO 94/13676 및 WO 94/13677에 개시된 화합물을 포함하며; 타키키닌의 길항제(예컨데 미국 특허 번호 6,518,273) 및 α-아드레날린 수용체(adrenoreceptor) 길항제를 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다.

나아가, 본 발명의 상기 화합물은 주로 노르에피네프린 재흡수 억제제인 항우울제에 의해 발생한 성기능 장애의 반전 또는 감소를 위해 사용될 수 있다. 이러한 약은 3차 아민 삼환계 항우울제 및 2차 아민 삼환계 항우울제를 포함하는 노르에피네프린 재흡수 억제제를 포함한다. 3차 아민 삼환계 항우울제의 적절한 예시는 아미트립틸린, 클로미프라민, 독세핀, 이미프라민 및 트리미프라민 및 약학적으로 허용되는 이의 염을 포함한다.

2차 아민 삼환계 항우울제의 적절한 예는 아목사핀, 데시프라민, 마프로틸린, 노르트립틸린 및 프로트립틸린, 및 약학적으로 허용되는 이의 염을 포함한다.

본 발명에서의 사용을 위한 적절한 세로토닌 및 노르아드레날린 재흡수 억제제는 벤라팍신, 및 약학적으로 허용되는 이의 염을 포함한다.

하나 혹은 그 이상의 본 발명 화합물과 어떠한 상술한 항우울제의 조합 사용은 남성 및 여성 모두에 있어서 이러한 약에 의해 발생된 심각한, 해로운 성기능 장애의 부작용을 감소, 경감 또는 제거할 것이다.

본 발명에 사용된 화합물과 관련하여 상술한 모든 미국 특허는 본 명세서에 참고문헌으로 편입된다.

정의

편의를 위해, 상세한 설명, 실시예 및 첨부된 청구항에서 사용된 용어를 여기에 집합하였다.

본 발명은 특정한 방법론, 프로토콜, 동물 종 또는 속, 그리고 언급된 시약에 의해 제한되지 않으며 변경 가능한 것으로 이해된다. 또한 본 명세서에서 사용된 상기 용어는 특정 구현을 설명하기 위한 목적이고, 본 발명의 기술적 사상을 제한하도록 의도되는 것은 아닌 것으로 이해된다.

본 명세서에서 사용된 바와 같이 상기 용어 "피실험자(subject)"는 치료, 관찰 또는 실험의 대상이 되는 동물, 바람직하게는 포유류, 그리고 가장 바람직하게는 남성 및 여성 인간을 나타낸다.

상기 용어 "치료학적 유효량(therapeutically effective amount)"은 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 연구원, 수의사, 의사 또는 다른 임상의학자에 의해 탐색되는 조직계, 동물 또는 인간에서 치료될 질병의 하나 혹은 그 이상의 신호 또는 증상 또는 장애의 감경을 포함하는 생물학적 또는 의약적 반응을 유도하는 활성 화합물 또는 약제(pharmaceutical agent)의 양을 의미한다.

상기 용어 "예방적 유효량(prophylactically effective amount)"은 연구원, 수의사, 의사 또는 다른 임상의학자에 의해 조직, 계, 동물 또는 인간에서 예방하도록 추구되는 생물학적 또는 의학적 사건 발생의 위험을 방지하거나 감소하는 약학적 약의 양을 나타내는 것으로 의도되었다.

상기 용어 "약학적으로 허용되는 염 또는 에스테르"는 본 발명에서 사용된 화합물의 비독성 염 또는 에스테르를 의미하며 일반적으로 자유 산을 적절한 유기 혹은 무기 염기와 반응시켜 제조된다. 이러한 염의 예는 아세테이트, 벤젠술포네이트, 벤조에이트, 바이카보네이트, 바이술페이트, 바이타르트레이트, 보레이트, 브로마이드, 칼슘, 칼슘 에데테이트, 캄실레이트, 카보네이트, 클로라이드, 클라블라네이트, 시트레이트, 디하이드로클로라이드, 에데테이트, 에디실레이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리콜릴라사닐레이트(glycollylarsanilate), 헥실레소르시네이트(hexylresorcinate), 하이드라바민(hydrabamine), 하이드로브로마이드, 하이드로클로라이드, 하이드록시나프토에이트, 이오다이드, 이소티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 로레이트, 말레이트, 말러레이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸브로마이드, 메틸니트레이트, 메틸술페이트, 뮤케이트, 나프실레이트, 니트레이트, 올리에이트, 옥살레이트, 파모에이트(pamoate), 팔미테이트, 판토테네이트, 포스페이트/디포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 칼륨, 살리실레이트, 소디움, 스테아레이트, 서브아세테이트, 숙시네이트, 탄네이트, 타르트레이트, 테오클레이트, 토실레이트, 트리에티오다이드, 발러레이트를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.

따라서, 본 명세서에서 사용된 상기 용어 "치료가 필요한 환자"는 항우울제 투여로 치료될 수 있는 기분 장애, 또는 환자의 현재 임상의 상태 또는 예후가 하나 혹은 그 이상의 화학식 (I) 화합물을 단독으로 투여하거나 혹은 다른 약을 포함하나 이에 제한되지 않는 다른 치료적 개입과 함께 투여함으로써 이로운 다른 어떠한 장애를 포함하는 상술한 증상 또는 장애를 현재 가지고 있거나 발병할 수 있는 어떠한 피실험자 또는 환자를 나타낸다.

상기 용어 "치료(treating 또는 treatment)"는 본 명세서에서 감소; 경감; 증상의 축소 또는 환자가 부상, 병상 또는 상태를 더욱 견딜만하도록 만듬; 퇴화 혹은 쇠약 혹은 질병의 악화 속도를 늦춤; 악화의 최종점을 덜 쇠약하도록 함; 또는 피실험자의 육체적 혹은 정신적 건강의 개선과 같은 어떠한 객관적인 또는 주관적인 변수를 포함하는 성기능 장애와 같은 부상, 병상 또는 증상의 어떠한 예방 혹은 개선에서의 성공적인 징후를 나타내는 것으로 사용되었다. 증상의 상기 치료 혹은 개선은 물리적 실험, 신경학상의 실험, 및/또는 정신학적 평가를 포함하는 객관적 혹은 주관적 변수에 기초할 수 있다. 따라서, 상기 용어 "치료(treating 또는 treatment)"는 남성 및 여성 모두에서 어떠한 형태의 성기능 장애의 치료를 위한 본 발명의 화합물 또는 작용제를 투여하는 것을 포함한다. 몇몇의 경우에서, 본 발명 화합물로의 치료는 다른 화합물과 함께 기분 장애(mood disorder)를 방지, 억제, 또는 저지할 수 있을 것이다.

본 명세서에서 사용된 상기 용어 "치료 효과"는 효과적인 향상 또는 성기능 장애 증상의 감소를 나타낸다.

본 명세서에서 사용된 상기 용어 "치료학적 유효량"은 상술한 바와 같이 이러한 신경보호 치료가 필요한 피실험자 또는 환자에서 하나 혹은 그 이상의 본 발명 화합물이 치료학적 효과를 제공하기 위한 충분한 양을 의미한다.

상기 용어 "피실험자(subject)" 또는 "환자(patient)"는 본 명세서에서 상호교환적이고 본 명세서에서 사용된 바와 같이 본 발명의 조성물이 투여될 수 있는 인간 환자 또는 피실험자를 포함하는 인간을 포함하는 어떠한 동물을 의미하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 상기 용어 포유류는 남성 및 여성 모두의 인간 환자 및 비-인간 영장류뿐만 아니라 토끼, 랫트, 및 마우스, 그리고 그 밖의 동물과 같은 실험적 동물을 포함한다.

즉석(instant) 약학 조성물에 대한 치료학적 및 예방학적 유효 용량을 결정하기 위한 방법은 당해 기술분야에 알려져 있다. 예를 들어, 상기 본 발명 화합물은 평균 성인에서 통상적으로 일일당 1 내지 2회 투여 계획으로 약 0.1 mg 내지 400mg의 범위의 일일 투여량으로 사용될 수 있다. 그러나, 상기 유효량은 사용된 특정 화합물, 투여 형태, 조제약의 강도 및 병 상태의 진행에 따라 다양할 수 있다. 나아가, 환자의 연령, 체중, 식이요법 및 투여 시간을 포함하는 치료될 환자와 관련된 요소들에 의해 용량을 적합화 하는 것이 요구될 것이다.

상기 화합물은 피실험자에 정맥, 경구, 피하(subcutaneous), 근육 내, 피 내(intradermal) 및 비경구 투여를 포함하는 어떠한 통상적인 투여 경로에 의해 투여될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 투여 경로에 따라 화학식(I) 화합물은 어떠한 형태로 구성될 수 있다. 예를 들어, 경구 투여에 적절한 형태는 알약, 젤캡(gelcaps), 정제, 캐플릿(caplets), 캡슐(즉시 방출, 시한 방출 및 지속 방출 배합물을 각각 포함하는), 그래뉼 및 분말과 같은 고체 형태를 포함한다. 경구 투여에 적절한 형태는 또한 용액, 시럽, 엑릭시르, 에멀젼, 및 서스펜션과 같은 액체 형태를 포함한다. 나아가, 비경구 투여에 유용한 형태는 멸균 용액, 에멀젼 및 서스펜션을 포함한다.

본 발명의 약학 조성물을 제조하기 위해, 활성 성분으로서 하나 혹은 그 이상의 화학식(I) 화합물 또는 이의 염이 직접적으로 통상적인 약학 합성 기술에 따라 약학적 담체와 혼합된다. 담체가 필요하며 불활성 약학 부형제는 결합제, 서스펜딩제, 윤활제, 향료, 감미제, 보존제, 염료 및 코팅제를 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다. 경구 투여 형태의 조성물 제조에는, 어떠한 일반적인 약학적 담체가 사용될 수 있다. 예를 들어, 액체 경구 조제약을 위한 적절한 담체 및 첨가제는 물, 글리콜, 오일, 알콜, 향료, 보존제, 착색제 등을; 고체 경구 조제약을 위한 적절한 담체 및 첨가제는 전분, 당, 희석제, 과립화제, 윤활제, 결합제, 붕괴제 등을 포함한다. 비경구적 사용을 위해, 상기 담체는 예를 들어 용해도 보조 또는 보존을 목적으로 하는 다른 성분이 포함될 수 있지만, 일반적으로 멸균수를 포함한다. 주사가능한 서스펜션 또한 제조될 수 있고, 이 경우 적절한 액체 담체, 서스펜딩제 등이 사용될 수 있다.

용이한 투여 때문에, 정제 및 캡슐이 가장 편리한 경구 단위제형(dosage unit form)을 대표하며, 이 경우 고체 약학 담체가 물론 사용된다. 필요한 경우, 정제는 표준 기술에 의해 당 코팅되거나 장용 코팅(enteric coated)될 수 있다. 좌약이 제조될 수 있으며, 이 경우 코코아 버터가 담체로 사용될 수 있다. 상기 정제 및 알약(pill)은 코팅되거나 다른 방법으로 조제되어 장기 활동의 유익함을 줄 수 있는 제형을 제공한다. 예를 들어, 상기 정제 또는 알약은 내부 조제(inner dosage) 및 외부 조제(outer dosage) 구성을 포함하고, 상기 후자가 전자의 상부에 외피 형태일 수 있다. 상기 두 구성은 위에서 분해에 대한 저항을 제공하여 내부 성분이 손상되지 않고 십이지장으로 통과하도록 하거나 방출을 지연시키는 장 층(enteric layer)에 의해 분리될 수 있다. 다양한 종류의 물질이 이러한 장 층 또는 코팅으로 사용될 수 있으며 이러한 물질은 여러 중합체 산(polymeric acid)을 포함하며, 셸락(shellac), 세틸알콜 및 셀룰로스 아세테이트와 같다.

상기 활성 약은 또한 소형 유니라멜라베시클(small unilamellar vesicle), 대형 유니라멜라베시클 및 멀티라멜라 베시클과 같은 리포좀 운반 시스템의 형태로 투여될 수 있다. 리포좀은 콜레스테롤, 스테아릴아민 또는 포스파티딜콜린과 같은 다양한 인지질로부터 형성될 수 있다.

활성 약(active drug)은 또한 화합물 분자가 결합되는 개별적인 담체로서 모노클로날 항체를 사용하여 운반될 수 있다. 활성 약은 또한 목표를 정할 수 있는 약 담체로서 가용성 폴리머와 함께 결합될 수 있다. 이러한 폴리머는 폴리비닐- 피롤리돈, 피란 공중합체, 폴리히드록시-프로필-메타크릴아미드-페놀, 폴리히드록시-에틸-아스파르타미드-페놀, 또는 팔미토일 잔기로 치환된 폴리에틸렌옥사이드-폴리리신을 포함할 수 있다. 나아가, 활성 약은 약의 조절 방출 획득에 유용한 생물 분해성 폴리머 클래스와 결합될 수 있으며, 예를 들어 폴리락틱 산, 폴리글리콜릭 산, 폴리락틱 및 폴리글리콜릭 산의 공중합체, 폴리엡실론 카프롤락톤, 폴리히드록시 부티릭 산, 폴리오르토에스테르, 폴리아세탈, 폴리디하이드로피란, 폴리시아노아크릴레이트 및 하이드로겔의 교차결합되거나 양친매성의 블록 공중합체이다.

바람직하게 이러한 조성물은 경구, 비경구, 비강내, 설하 또는 직장 투여, 또는 흡입(inhalation) 또는 취입(insufflation)에 의한 투여를 위한 정제, 알약, 캡슐, 분말, 그래뉼, 멸균 비경구 용액 또는 서스펜션, 계량 에어로졸 또는 액체 스프레이, 드롭(drops), 앰플 자동-주입 장치 또는 좌약과 같은 단위제형이다.

택일적으로, 상기 조성물은 주간 1회 또는 월간 1회 투여에 적절한 형태로 제조될 수 있으며; 예를 들어 디카노에이트 염과 같은 활성 화합물의 불용성 염이 채용되어 근육 내 주입을 위한 데폿(depot) 조제약을 제공할 수 있다.

본 명세서에서 상기 약학 조성물은 예를 들어 정제, 캡슐, 분말, 주사제, 소량(teaspoonful), 좌약 등의 제형 단위(dosage unit) 당 상술한 바와 같이 유효량을 운반할 필요가 있는 상당량의 활성 성분을 함유할 것이다. 예를 들어, 본 명세서의 상기 약학 조성물은 단위 제형 당 약 25 내지 약 400mg의 활성 성분을 함유할 수 있다. 바람직하게, 상기 범위는 약 50 내지 약 200mg의 활성성분이다.

본 발명의 일부 구현으로 본 발명의 실시에 사용하기에 적절한 카바메이트 화합물은 단독으로 또는 적어도 하나 혹은 그 이상의 다른 화합물 또는 치료제와 동시에 투여될 것이다. 이러한 구현으로, 본 발명은 환자의 성기능 장애의 치료방법 또는 예방방법을 제공한다. 상기 방법은 치료가 필요한 환자에게 성기능 장애의 치료 능력을 유발하거나 또는 스스로 성기능 장애 치료 능력이 있거나 또는 본 벌명 화합물의 성기능 장애 치료 효과를 증대시킬 수 있는 하나 혹은 그 이상의 다른 화합물 또는 치료제의 유효량과 함께 본 명세서에 개시된 상기 카바메이트 화합물 중 하나를 유효량으로 투여하는 단계를 포함한다.

본 명세서에서 사용된 바와 같이 본 발명의 화합물과 함께 화합물, 치료적 작용제 또는 알려진 약의 "동시(concomitant) 투여" 또는 "조합(combination) 투여"라는 용어는 하나 혹은 그 이상의 본 발명 화합물을 성기능 장애를 유발하는 다른 치료제가 투여되는 시기에 투여하여 상기 조합이 성기능 장애의 경향을 감소시키도록 하는 것을 의미한다. 이러한 동시 투여는 본 발명 화합물의 투여와 관련하여 다른 치료 약과 동시의(즉 같은 시점에), 이전의, 또는 후속적인 투여를 포함할 수 있다. 당해 기술 분야의 통상의 숙련자는 특정한 약 및 본 발명 화합물에 대한 적절한 투여 시기, 순서 및 용량의 결정에 있어서 어려움이 없을 것이다.

나아가, 몇몇의 구현에서, 상기 본 발명 화합물, 또는 이의 염 또는 에스테르는 단독으로 또는 서로 조합하여 또는 하나 혹은 그 이상의 상술한 다른 치료적 약제와 조합하여 이를 필요로 하는 환자 또는 피실험자에게 성기능 장애의 치료를 제공하는 것을 목적으로 하는 의약의 제조에 사용될 수 있다.

본 명세서에서 사용된 용어 "C₁-C₄ 알킬"은 1 내지 4 탄소 원자를 갖는 치환되거나 치환되지 않은 지방족 탄화수소를 나타낸다. 특히 "알킬"의 정의에 포함되는 것은 임의로 치환된 지방족 탄화수소이다. 본 발명의 바람직한 구현에서, C₁-C₄ 알킬은 치환되지 않거나 페닐로 치환될 수 있다.

본 명세서에서 사용된 상기 용어 "페닐"은 단독으로 또는 다른 기의 일부로 사용되는 경우에 치환되거나 미치환된 6 탄소 원자의 방향족 탄화수소 고리 기로 정의된다. 특히 "페닐"이라는 정의에 포함되는 것은 임의로 치환된 페닐이다. 예를 들어, 본 발명의 바람직한 구현에서 상기 "페닐"기는 치환되지 않거나 할로겐, C₁-C₄ 알킬, C₁-C₄ 알콕시, 아미노, 니트로, 또는 시아노로 치환된다.

본 발명 화합물 상의 치환체 및 치환 패턴은 본 명세서에 개시된 방법뿐만 아니라 당해 기술 분야에 알려진 기술에 의해 용이하게 합성되고 화학적으로 안정한 화합물을 제공할 수 있도록 당해 기술 분야의 숙련자에게 선택되는 것이 이해될 것이다.

대표적인 2-페닐-1,2-에탄디올 모노카보메이트 및 디카바메이트는 예를 들어 하기의 화합물을 포함한다:

본 발명은 단리된 화학식I의 거울상체의 사용을 포함한다. 바람직한 일 구현으로, 단리된 화학식I의 S-거울상체를 포함하는 약학 조성물이 피실험자에게 보조의(adjuvent) 항우울 효능을 제공하는데 사용될 수 있다. 바람직한 다른 구현으로 단리된 화학식I의 R-거울상체를 포함하는 약학 조성물이 피실험자에 보조의 항우울 효능을 제공하는데 사용될 수 있다.

본 발명은 또한 화학식I의 거울상체 혼합물의 사용을 포함한다. 본 발명의 일 견지로, 하나의 거울상체가 우세하다. 상기 혼합물에서 우세한 하나의 거울상체는 상기 혼합물에 존재하는 어떠한 다른 거울상체보다 많은 양으로, 예를 들어 50%보다 많은 양으로 존재하는 것이다. 일 견지로, 하나의 거울상체는 90% 또는 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 또는 98% 정도까지, 또는 그 이상으로 우세하다. 바람직한 일 구현으로, 화학식I 화합물을 포함하는 조성물에서 우세한 상기 거울상체는 화학식I의 S-거울상체이다.

본 발명은 화학식I로 표현되는 화합물의 이성질체 및 이성질체 혼합물을 사용하는 방법을 제공한다. 화학식I의 카바메이트 이성질체는 비대칭 키랄 탄소를 벤질 자리에 함유하며, 이는 페닐 고리에 인접한 두 번째 지방족 탄소이다.

단리된 하나의 거울상체는 그에 대응하는 거울상체가 실질적으로 프리이다. 따라서, 단리된 거울상체는 분리 기술을 통해 분리되거나 대응하는 거울상체가 프리하도록 제조된 화합물을 나타낸다. 본 명세서에서 사용된 상기 용어 "실질적으로 프리(free)"는 상기 화합물이 하나의 거울상체가 매우 큰 비중을 차지하도록 구성된 것을 나타낸다. 바람직한 구현으로, 상기 화합물은 적어도 약 90 중량%의 바람직한 하나의 거울상체를 포함한다. 본 발명의 다른 구현으로, 상기 화합물은 적어도 약 99 중량%의 바람직한 하나의 거울상체를 포함한다. 바람직한 거울상체는 라세믹 혼합물로부터 고성능액체크로마토그래피(HPLC) 및 키랄 염의 형성 및 결정화을 포함하는 당해 기술 분야의 숙련자에게 알려진 어떠한 방법으로 단리되거나, 또는 바람직한 거울상체는 본 명세서에 개시된 방법으로 제조될 수 있다.

약제로서의 카바메이트 화합물:

본 발명은 약제로서 화학식I의 라세믹 혼합물, 거울상체 혼합물 및 단리된 거울상체를 제공한다. 상기 카바메이트 화합물은 약제로서 배합되어 피실험자에서 보조의(adjuvant) 항우울 활성을 제공한다.

일반적으로, 본 발명의 상기 카바메이트 화합물은 치료약의 투여를 위해 당해 기술분야에 알려진 경구, 구강(buccal), 국소, 전신(예를 들어 경피, 비강, 또는 좌제에 의해), 또는 비경구(예를 들어 근육내, 피하, 또는 정맥 주사)를 포함하는 어떠한 방법에 의해 약학 조성물로서 투여될 수 있다. 신경계에 상기 화합물을 직접 투여하는 것으로는 펌프 장치가 장착되거나 혹은 장착되지 않은 두개 내, 척추 내 바늘 또는 카테타를 통한 수송에 의해 예를 들어 뇌 내, 심실 내(intraventricular), 뇌실 내(intracerebealventricar), 경막 내, 뇌조(cisternal) 내, 척수 내 또는 척수-주변(peri-spinal) 경로에 의한 투여를 포함할 수 있다.

조성물은 정제, 알약, 캡슐, 반고체, 분말, 지속 방출 배합물, 용액, 서스펜션, 에멀젼, 시럽, 엑릭시르, 에어로졸, 또는 어떠한 다른 적절한 조성물 형태를 취할 수 있고; 그리고 적어도 하나의 본 발명 화합물을 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 부형제와 함께 포함된다. 적절한 부형제는 당해 기술분야의 일반 숙련자에게 잘 알려져 있고, 이들과 조성물의 배합 방법은 Alfonso AR:Remington's Pharmaceutical Science, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton PA, 1985와 같은 표준 참고 문헌에서 발견할 수 있으며, 그 전체 내용 및 목적은 본 명세서에 참고 문헌으로 편입된다. 적절한 액체 담체, 특히 주입 가능한 용액을 위한 적절한 액체 담체로는 물, 수성 염수, 수성 덱스트로스 용액, 및 글리콜을 포함한다.

상기 카바메이트 화합물은 수성 서스펜션으로 제공될 수 있다. 본 발명의 수성 서스펜션은 카바메이트 화합물을 수성 서스펜션 제조에 적절한 부형제와 함께 포함할 수 있다. 이러한 부형제는 예를 들어 소디움 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 소디움 알지네이트, 폴리비닐피롤리돈, 트래거캔스 고무 및 아카시아 고무와 같은 서스펜딩제, 및 자연기원 인지질(예컨데 레시틴), 지방산과 알킬렌 옥사이드 축합물(예컨데 폴리옥시에틸렌 스테아레이트), 에틸렌옥사이드와 긴 사슬 지방족 알콜의 축합물(예컨데 헵타데카에틸렌 옥시세타놀), 에틸렌 옥사이드와 지방산 및 헥시톨로부터 유래된 부분적 에스테르의 축합물(예컨데 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노-올리에이트), 또는 에틸렌 옥사이드와 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유래된 부분적 에스테르의 축합물(예컨데 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노-올리에이트)과 같은 분산제 또는 습윤제를 포함할 수 있다.

상기 수성 서스펜션은 또한 에틸 또는 n-프로필 p-히드록시벤조에이트와 같은 하나 혹은 그 이상의 보존제, 하나 혹은 그 이상의 착색제, 하나 혹은 그 이상의 향료, 및 수크로스, 아스파르탐 또는 사카린과 같은 하나 혹은 그 이상의 감미료를 함유할 수 있다. 배합물의 삼투압 농도는 조절될 수 있다.

본 발명의 방법에서 사용하기 위한 오일(oil) 서스펜션은 카바메이트 화합물을 아라키스 오일, 올리브 오일, 참깨 오일 또는 코코넷 오일와 같은 식물성 오일에, 또는 액체 파라핀과 같은 광유에; 또는 이들의 혼합물에 서스펜딩하여 배합될 수 있다. 상기 오일 서스펜션은 밀랍, 하드(hard) 파라핀 또는 세틸 알코올과 같은 증점제를 함유할 수 있다. 맛이 좋은 경구 조제약의 제공을 위해 글리세롤, 소르비톨 또는 수크로스와 같은 감미제가 첨가될 수 있다. 이러한 배합물은 아스코르브산과 같은 항산화제를 추가하여 보존될 수 있다. 주입 가능한 오일 운반체의 예로서 Minto, J. Pharmacol. Exp. Ther. 281:93-102, 1997을 참고할 수 있다. 본 발명의 상기 약학 배합물은 또한 수중유 에멀션(oil-in-water emulsion)의 형태일 수 있다. 상기 오일 상(phase)은 상술한 식물성 오일 또는 광유, 또는 이의 혼합물일 수 있다.

적절한 에멀션화제는 아카시아 고무 및 트래거캔스 고무와 같은 자연 기원 고무, 콩 레시틴과 같은 자연 기원 인지질, 지방산 및 소르비탄 모노-올리에이트와 같은 헥시톨 무수물로부터 유래된 에스테르 또는 부분적 에스테르, 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노-올리에이트와 같은 이러한 부분적 에스테르와 에틸렌 옥사이드의 축합 생성물을 포함한다. 상기 에멀션은 또한 시럽 및 엘릭시르제의 배합물로서 감미제 및 향미제를 함유할 수 있다. 이러한 배합물은 또한 완화제, 보존제, 또는 착색제를 함유할 수 있다.

상기 선택된 화합물 단독으로 또는 다른 적절한 성분과 함께 에어로졸 배합물(즉, 이들은 "분무될(nebulized)" 수 있다)로 제조되어 흡입을 통해 투여될 수 있다. 에어로졸 배합물은 디클로로디플루오로메탄, 프로판, 질소 등과 같은 허용되는 가압된 추진제 내에 놓여질 수 있다.

예를 들어 관절 내, 정맥 내, 근육 내, 표피 내, 복막 내, 및 피하 내 경로와 같은 비경구 투여에 적절한 본 발명의 배합물은 항산화제, 완충제, 세균 발육 억제제, 및 상기 배합물을 의도된 수여자의 혈액과 등장 상태가 되도록하는 용질을 함유할 수있는 수용성 또는 비-수용성 등장의 멸균 주사 용액, 및 서스펜딩제, 가용화제, 증점제, 안정화제, 및 보존제를 포함할 수 있는 수용성 또는 비-수용성 등장의 멸균 서스펜션을 포함할 수 있다. 허용되는 용액(vehicle) 및 용매 중 사용될 수 있는 것으로는 물 및 링거(Ringer's) 용액, 등장의 소디움 클로라이드이다. 나아가, 멸균 고정유는 통상적으로 용매 또는 서스펜딩 매질로서 사용될 수 있다. 이러한 목적으로 합성의 모노- 혹은 디글리세라이드를 포함하는 어떠한 혼합 고정유가 사용될 수 있다. 나아가, 올레익 산과 같은 지방산 역시 주사 가능한 물질의 제조를 위해 사용될 수 있다. 이러한 용액은 멸균되고 일반적으로 바람직하지 않은 물질을 포함하지 않는다.

상기 화합물이 충분히 가용성인 경우 이들은 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 적절한 유기 용매와 함께 또는 이를 사용하지 않고 직접 일반 염수에 용해될 수 있다. 미세하게 나누어진 화합물의 분산제가 수성 전분 또는 소디움 카르복시메틸 셀룰로스 용액, 또는 아라키스 오일과 같은 적절한 오일에서 제조될 수 있다. 이러한 배합물은 통상적이고, 잘 알려진 멸균 기술로 멸균될 수 있다. 상기 배합물은 생리학적 상태에 근접하기 위해 필요한 경우 예를 들어 소디움 아세테이트, 소디움 클로라이드, 포타슘 클로라이드, 칼슘 클로라이드, 소디움 락테이트 등과 같은 pH 조절제 및 완충제, 독성 조절제와 같은 약학적으로 허용되는 보조 물질을 함유할 수 있다.

이러한 배합물에서 상기 카바메이트 화합물의 농도는 매우 다양할 수 있고, 선택된 특정의 투여 방법 및 환자의 필요에 따라 주로 유체의 부피, 점도, 체중 등에 기초하여 선택될 수 있다. IV 투여를 위해, 상기 배합물은 멸균의 주입 가능한 수성 또는 유성의 서스펜션과 같은 멸균의 주사제일 수 있다. 상기 서스펜션은 상기 적절한 분산제 또는 습윤제와 서스펜딩제를 사용하여 공지 기술에 따라 배합될 수 있다. 상기 멸균 주사제는 또한 1,3-부탄디올과 같이 비독성의 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매 내의 멸균 주사 용액 또는 서스펜션일 수 있다. 상기 배합물은 단일-투약(unit-dose) 또는 다회-투약(multi-dose)으로 앰플 및 바이알(vial)과 같이 밀봉된 용기에 제공될 수 있다. 주사 용액 및 서스펜션이 상술한 종류의 멸균 분말, 그래뉼, 및 정제로부터 제조될 수 있다.

본 발명의 실시에서 사용하기에 적절한 카바메이트 화합물은 바람직하게는 경구투여된다. 조성물 내 본 발명 화합물의 양은 조성물의 형태, 단위 투약의 크기, 부형제의 종류, 및 당해 기술분야의 숙련자에게 잘 알려진 다른 요소들에 따라 다양할 수 있다. 일반적으로, 상기 최종 조성물은 예를 들어 0.000001 중량%(%w) 내지 50%w, 바람직하게는 0.00001%w 내지 25%w의 카바메이트 화합물을 부형제(들) 인 잔여물과 함께 포함할 수 있다.

경구 투여를 위한 약학적 배합물은 경구 투여에 적절한 당해 기술 분야에 잘 알려진 약학적으로 허용되는 담체를 사용하여 배합될 수 있다. 이러한 담체는 약학배합물이 정제, 알약, 분말, 당의정, 캡슐, 리퀴드(liquids)트로치제(lozenge), 겔, 시럽, 슬러리, 서스펜션 등과 같이 환자가 섭취하기에 적절한 단위 투약 형태로 배합되는 것을 가능하도록 한다.

경구 투여에 적절한 배합물은 (a)물, 염수 또는 PEG 400과 같은 희석제에 현탁된 유효량의 약학 배합물과 같은 액체 용액; (b)미리 결정된 양의 활성 성분을 액체, 고체, 그래뉼 또는 젤라틴으로 각각 함유하는 캡슐, 사쉐(sachet) 또는 정제; (c)적절한 액체 내의 서스펜션; 및 (d) 적절한 에멀션으로 구성될 수 있다.

경구용 약학적 조제는 본 발명 화합물과 고체 부형제를 혼합하고, 임의로 결과 혼합물을 분쇄하여, 정제 또는 당의정 심(core) 획득을 위해 필요한 경우 적절한 부가 화합물을 첨가 후, 그래뉼의 혼합물을 가공하여 획득될 수 있다. 적절한 고체 부형제는 탄수화물 또는 단백질 필러(filler) 및 락토스, 수크로스, 만니톨, 또는 소르비톨을 포함하는 당; 옥수수, 밀, 쌀, 감자, 또는 다른 식물의 전분; 메틸 셀룰로스, 히드록시메틸 셀룰로스, 히드록시프로필메틸-셀룰로스 또는 소디움 카복시메틸셀룰로스와 같은 셀룰로스; 및 아라빅 및 트래거캔을 포함하는 고무; 뿐만 아니라 젤라틴 및 콜라겐과 같은 단백질을 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다.

필요한 경우, 교차-결합된 폴리비닐 피롤리돈, 아가(agar), 알진 산, 또는 소디움 알지네이트와 같은 이의 염 등의 붕해제 또는 가용화제가 첨가될 수 있다. 정제 형태는 하나 혹은 그 이상의 락토스, 수크로스, 만니톨, 소르비톨, 칼슘 포스페이트, 옥수수 전분, 감자 전분, 미정질 셀룰로스, 젤라틴, 콜로이달 실리콘 디옥사이드, 활석, 마그네슘, 스테아레이트, 스테아릭 산, 및 다른 부형제, 착색제, 필러, 결합제, 희석제, 완충제, 습윤제, 보존제, 항료, 염료, 붕해제, 및 약학적으로 양용가능한 담체를 포함할 수 있다. 트로치제(lozenge) 형은 활성 성분을 수크로즈와 같은 향미 내뿐만 아니라 활성 성분에 추가로 당해 기술 분야의 공지의 담체를 포함하는 젤라틴 및 글리세린 또는 수크로스 및 아카시아 에멀션, 겔 등과 같은 비활성 염기 내에 활성 성분을 포함하는 향정(pastilles)에 포함할 수 있다.

본 발명의 화합물은 또한 약의 직장 투여를 위한 좌약의 형태로 투여될 수 있다. 이러한 배합물은 약을 통상적인 온도에서 고체이나 직장의 온도에서 액체이며 따라서 직장에서 녹아서 약을 방출하는 적절한 비-자극(non irritating) 부형제와 혼합하여 제조될 수 있다. 이러한 물질로는 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜이 있다.

본 발명의 화합물은 또한 좌약, 흡입, 분말 및 에어로졸 배합물을 포함하는 비강 내, 안구 내, 질 내, 및 직장 내 경로로도 투여될 수 있다(스테로이드 흡입기의 예로서 Rohatagi, J. Clin. Pharmacol. 35:1187-1193, 1995; Tjwa, Ann. Allergy Asthma Immunol. 75: 107-111, 1995 참고)

본 발명의 화합물은 어플리케이터 스틱(applicator stick), 용액, 서스펜션, 에멀션, 젤, 크림, 연고, 페이스트, 젤리, 페인트, 분말, 및 에어로졸로 배합되어 국소 경로에 의해 경피적으로 운반될 수 있다.

본 발명의 화합물과 함께 캡슐화 물질도 사용될 수 있고 상기 용어 "조성물(composition)"은 활성 성분을 캡슐화 물질과 함께 담체와 함께 혹은 담체 없이 배합물로서 포함할 수 있다. 예를 들어 본 발명의 화합물은 또한 체내에서의 늦은 방출을 위해 미소구체(microsphere)로서 운반될 수 있다. 일 구현으로, 미세구체는 미세 구체 함유-약(예컨데 미페프리스톤)의 피 내(intradermal) 주입을 통해 투여될 수 있으며, 상기 미세 구체는 피하로 서서히 방출된다(Rao, J. Biomater Sci. Polym. Ed. 7:623-645, 1995; 생물분해성 및 주사 젤 배합물로서(예를 들어 Gao, Pharm. Res. 12:857-863, 1995 참고); 또는 경구 투여용 미세 구체로서(예를 들어 Eyles, J. Pharm. Pharmacol. 49:669-674, 1997 참고) 참고). 경피 및 피내 경로 모두 수 주 또는 수 개월 동안 지속적인 운반을 할 수 있다. 본 발명 화합물의 운반을 위해 교갑(cachet) 또한 사용될 수 있다.

다른 구현으로 본 발명의 상기 화합물은 세포막과 융합하거나 내포작용(endocytosis)되는 리포좀의 사용으로 즉, 세포의 막 단백질 수용체에 결합하여 내포작용(endocytosis)의 결과를 가져오는 리포좀에 부착된 리간드의 사용으로 운반될 수 있다. 리포좀의 사용에 의해, 특히 리포좀 표면이 목표 세포에 특이적인 리간드를 운반하거나, 선택적으로 특정 기관으로 향하는 경우, 생체 내에서 카바메이트 화합물을 목표 세포로 운반하는 것에 초점을 맞출 수 있다(Al-Muhammed, J. Microencapsul. 13:293-306, 1996; Chonn, Curr. Opin. Biotechnol. 6:698-708, 1995; Ostro, Am. J. Hosp. Pharm. 46:1576-1587, 1989 참고).

본 발명의 상기 약학 조성물은 염으로 제공될 수 있고 하이드로클로릭, 술포릭, 아세틱, 락틱, 타르타릭, 말릭, 숙시닉 등을 포함하나 이에 제한되지 않는 여러 산과 함께 형성될 수 있다. 염은 대응하는 자유 염기 형태보다 수성 또는 다른 양성자성 용매에 보다 용해가 잘 되는 경향이 있다. 다른 경우에서, 바람직한 조제약은 예를 들어 어떠한 하기의 것 혹은 하기 모두를 함유할 수 있는 동결건조된(lyphilized) 분말이다: 사용 전 완충제와 결합되는 pH 범위 4.5 내지 5.5의 1 mM-50mM 히스티딘, 0.1%-2% 수크로스, 2%-7% 만니톨.

약학적으로 허용되는 염 및 에스테르는 약학적으로 허용되고 바라는 약학적 특성을 갖는 염 및 에스테르를 나타낸다. 이러한 염은 화합물 내에 존재하는 산성 양자(proton)가 무기 혹은 유기 염기와 반응할 수 있는 경우에 형성될 수 있는 염을 포함한다. 적절한 무기 염은 예를 들어 나트륨 및 칼륨, 마그네슘, 칼슘, 및 알루미늄의 알카리 금속으로 형성된 것을 포함한다. 적절한 유기 염은 예를 들어 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 트로메타민, N 메틸글루카민 등의 아민 염기와 같은 유기 염기로 형성된 것을 포함한다. 약학적으로 허용되는 염은 또한 모(parent) 화합물 내의 아민 부가 무기 산(예컨데 하이드로클로릭 및 하이드로브로믹 산) 및 유기 산(예컨데 아세틱 산, 시트릭 산, 말레익 산, 그리고 메탄 술포닉 산 및 벤젠술포닉 산과 같은 알칸- 및 아렌-술포닉 산)과의 반응으로 형성된 산 첨가 염을 포함할 수 있다. 약학적으로 허용되는 에스테르는 화합물 내에 존재하는 카르복시, 술포닐옥시, 및 포스폰옥시 기로부터 형성된 에스테르를 포함한다. 두 개의 산성 기가 존재하는 경우, 약학적으로 허용되는 염 또는 에스테르는 모노-산-모노-염 또는 에스테르 또는 디-염 또는 에스테르일 수 있고; 유사하게 두 개 이상의 산성 기가 존재하는 경우 이러한 기의 일부 혹은 모두는 염화되거나 에스테르화될 수 있다.

본 발명에서 지명된 화합물은 염화되지 않거나 에스테르화되지 않은 형태, 또는 염화된 및/또는 에스테르화된 형태로 존재할 수 있고, 이러한 화합물의 명칭은 원래의 화합물(염화되지 않은 및 에스테르화되지 않은)과 이의 약학적으로 허용되는 염 및 에스테르 모두를 포함하는 것으로 의도된다. 본 발명은 화학식(I)의 약학적으로 허용되는 염 또는 에스테르 형태를 포함한다. 화학식 I 거울상체의 하나 이상의 결정 형태가 존재할 수 있고 이러한 것도 역시 본 발명에 포함된다.

본 발명의 약학적 조성물은 임의로 카바메이트 화합물에 추가로 성기능 장애의 치료에 유용한 적어도 하나의 다른 치료제를 함유할 수 있다. 예를 들어 화학식 I의 카바메이트 화합물은 다른 성기능 장애 치료제와 고정 용량 조합(fixed dose combination)으로 물리적으로 결합되어 투여를 단순화할 수 있다.

약학 조성물 배합의 방법은 Pharmaceutical Dosage Forms : Tablets. Second Edition. Revised and Expanded. Volumes 1-3, Lieberman 등이 편집; Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medications. Volumes 1-2, Avis 등이 편집; 및 Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems. Volumes 1-2. Lieberman 등이 편집; published by Marcel Dekker, Inc와 같은 여러 문헌에서 기술되어 왔으며, 이들의 전체 내용 및 모든 목적은 본 명세서에 참고문헌으로 편입된다.

상기 약학 조성물은 일반적으로 멸균, 실질적으로 등장으로 그리고 미국의 식품의약품국의 우수의약품제조관리기준(Good Manufacturing Practice(GMP))의 규칙에 따라 배합된다.

투약 계획( dosage regimen )

본 발명은 카바메이트 화합물을 이용하여 포유류에서 보조 항우울제(adjuvant antidepressant) 활동의 제공 방법을 제공한다. 성기능 장애의 감소 또는 억제를 위해 필요한 카바메이트 화합물의 양은 치료학적 또는 약학적 유효량으로서 정의된다. 상기 투약 스케줄 및 이러한 용도에 유용한 양, 즉 조제(dosing) 또는 투약 계획(dosage regimen)은 질병의 단계, 환자의 물리적 상태, 연령 등을 포함한 다양한 요소에 의존할 것이다. 환자를 위한 투약 계획(dosage regimen)을 계산함에 있어서, 투여 형태가 또한 고려된다.

당해 기술분야의 숙련자는 불필요한 실험 없이 그 기술 및 본 명세서와 함께 본 발명의 실시를 위해 특정 치환 카바메이트 화합물의 약학적 유효량을 결정할 수 있을 것이다(예를 들어, Lieberman, Pharmaceutical Dosage Forms(Vols. 1-3, 1992)참고); Lloyd, 1999, The art, Science and Technology of Pharmaceutical Compounding; and Pickar, 1999, Dosage Calulations). 치료학적 유효량 또한 활성 성분의 어떠한 독성 또는 해로운 부작용이 임상적 관점에서 치료학적으로 유익한 효과에 의해 부담이 되지 않는 것이다. 이는 나아가 각각의 특정 환자, 특정 투여계획은 개별적인 요구 및 상기 화합물을 투여 혹은 감독하는 사람의 전문적인 진단에 의해 시간에 따라 평가되고 맞춰져야하는 것을 유념한다.

치료목적으로, 본 명세서에 개시된 상기 조성물 또는 화합물은 단일의 볼루스(bolus) 운반으로, 연장된 시간의 기간에 걸쳐 연속적인 운반으로, 또는 반복된 투여 프로토콜(예를 들어 매시간, 매일 또는 매주 반복되는 투여 프로토콜)을 통해 환자에게 투여될 수 있다. 본 발명의 약학 배합물은 예를 들어 매일 1회 혹은 그 이상, 일주일에 3회, 또는 일주일에 1회 투여될 수 있다. 본 발명의 일 구현으로 본 발명의 상기 약학 배합물은 경구로 1회 혹은 2회 매일 투여한다.

이러한 문맥에서, 생물학적 활성 성분의 치료학적 유효량은 장기의 치료 계획 내에서 반복된 투약을 통해 항우울제 활동을 제공하는 임상적으로 주목할만한 결과를 가져오는 것을 포함할 수 있다. 이러한 문맥에서 투여량의 결정은 전형적으로 인간의 임상 시험이 뒤따르는 동물 모델 연구에 기초하고 피실험자에서 목표가 되는 징후 또는 증상의 발현 또는 심각성을 중대하게 감소시키는 유효 투여량 및 투여 프로토콜에 의해 안내된다. 이러한 점에서 적절한 모델은 예를 들어 쥣과 동물, 랫트, 돼지, 고양이, 인간이 아닌 영장류, 및 당해 기술분야에 알려진 다른 허용되는 동물 모델 환자를 포함한다. 택일적으로 유효 투여량은 시험관 내(in vitro) 모델을 이용하여 결정될 수 있다(예를 들어, 면역학적 및 조직병리학적 어세이). 이러한 모델을 이용하여, 치료학적 유효량의 생물학적 활성 작용제 투여를 위한 적절한 농도 및 투여량(예를 들어 바라는 반응을 유도하기 위해 비강 내 유효한, 경피 내 유효한, 정맥 내 유효한, 또는 근육 내 유효한 양)의 결정을 위해 통상의 계산 및 조절이 전형적으로 요구된다.

본 발명의 예시적 구현으로, 본 화합물의 단일 투약 형태가 표준 투여 방법(standard administration regimens)에 따라 제조된다. 이러한 방식으로, 상기 조성물은 의사의 지시에 따라 보다 작은 투여량으로 적절히 세분화될 수 있다. 예를 들어, 포장된 분말, 바이알 또는 앰플 그리고 바람직하게는 캡슐 혹은 정제 형태로 단일 투약이 제조될 수 있다.

본 조성물의 이러한 단위 투약 형태에 존재하는 활성 화합물은 예를 들어 환자의 특정한 요구에 따라 단일 또는 다중의 매일 투약을 위한 약 10mg 내지 약 1 g 혹은 그 이상의 양으로 존재할 수 있다. 약 1g의 최소 매일 투여량에 의한 치료 계획의 시작으로, 보다 큰 혹은 보다 작은 투여량이 필요한지 여부의 결정에 카바메이트 화합물의 혈액 수준이 사용될 수 있다.

본 발명의 카바메이트 화합물의 유효량은 예를 들어 경구 또는 비경구 투여로 약 0.01mg/kg/dose 내지 약 150 mg/kg/dose로 투여될 수 있다. 바람직하게, 투여는 약 0.1mg/kg/dose 내지 약 25mg/kg/dose, 더욱 바람직하게는 약 0.2mg/kg/dose 내지 약 18mg/kg/dose이다. 따라서, 본 명세서에서 기술된 투약 단위당 함유된 상기 활성 성분의 치료학적 유효량은 예를 들어, 평균 체중 70kg의 환자에 대해 약 1 mg/일 내지 약 7000 mg/일일 수 있다.

본 발명의 방법은 또한 성기능 장애의 치료를 제공하기 위한 키트를 제공한다. 치료에 이익이 되는 하나 혹은 그 이상의 화합물의 가능한 추가와 함께 본 발명의 하나 혹은 그 이상의 카바메이트를 포함하는 약학 조성물이 적절한 담체에 배합된 후, 적절한 용기에 놓여지고 보조 항우울 활성의 제공을 위한 라벨이 붙여질 수 있다. 나아가, 적어도 하나의 다른 치료제를 포함하는 활우울 활성의 제공에 유용한 다른 약이 또한 용기에 담겨지고 표시된 질병용 라벨이 붙여질 수 있다. 이러한 라벨은 예를 들어 각 약에 대한 양, 빈도 및 투여 방법과 관련한 지시를 포함할 수 있다.

상술한 발명은 명확한 이해를 위한 예로서 상세히 설명되었으며, 숙련자에게 특정의 변경 및 수정이 불필요한 실험 없이 첨부된 청구항의 견지에서 실시될 수 있는 것이며, 이는 제한이 아닌 예를 위한 것임이 명백할 것이다. 하기의 실시예는 본 발명의 특정의 견지를 제공하기 위한 것이며 제한하려고 의도된 것은 아니다.

인용된 참고문헌

본 명세서에 인용된 모든 참고 문헌은 각 문헌 또는 특허 또는 특허 출원이 특정적으로 그리고 개별적으로 그 전체 내용 및 목적이 참고문헌으로 편입되는 것으로 지시된 것과 동일한 정도로 그 전체 내용 및 모든 목적이 참고문헌으로 편입된다.

참고문헌에 대한 논의는 단지 그 저자의 주장을 요약하기 위해 의도되었고 어떠한 참고문헌이 공지 기술을 구성한다는 허가가 이루어진 것은 아니다. 출원인은 인용된 참고문헌의 정확성 및 적절성의 조사를 보유할 권리를 갖는다.

본 발명은 본 출원에 기재된 특정한 구현에 의해 제한되지 않으며, 이는 발명의 각 구현에 대한 하나의 예로 의도되었다. 본 발명에 대한 많은 수정 및 변경이 그 기술적 사상에 기초하여 이루어질 수 있으며, 이는 당해 기술분야의 숙련자에게 명백할 것이다. 본 명세서에서 열거된 것에 추가적으로 본 발명의 견지 내에서 기능적으로 동등한 방법 및 장치는 앞선 기술 및 수반된 도면으로부터 당해 기술분야의 숙련자에게 명백할 것이다. 이러한 수정 및 변경은 첨부된 청구항의 견지에 포함되는 것으로 의도된다.

도 1은 암컷 랫트에서 용액(vehicle) 및 능동 대조군인 퀴넬로란(quinelorane)과 비교하여 척추 측만(lordotic) 반응에 대한 시험 화합물 투여량 증가의 효과를 나타낸다.

실시예 1

랫트 및 마우스에서, 상기 시험 화합물은 항우울 효과 및 보다 높은 투여량에서 이동 운동(locomotor activity)에 대한 흥분제-유사 효과를 가졌다. 상기 시 험 화합물의 메카니즘의 작용이 밝혀지지 않았음에도 불구하고, 이러한 약학적 프로파일은 중추 카테콜아민(central catecholaminergic) 경로의 활성화를 포함할 수 있다. 항우울 효과에 추가로, 증가된 중추 카테콜아민 활성이 또한 실험실 동물 및 환자의 성적 행동을 증가시키는 것으로 알려졌다(Foreman MM and Hall JL, "Effects of D₂-dopaminergic receptor stimulation on the lordotic response of female eats." Psychopharmacology 91:96-100, 1987 and Foreman MM: "Disorders of sexual response: Pioneering new pharmaceutical and therapeutic opportunities" Exp. Opin. Invest. Drugs 4:621-636, 1995참고).

성적 행동에 대한 효과의 임상 전 최초의 평가를 위해, 난소가 절제된 랫트에서 척추 전만 반응(lordotic response)에 대한 시험 화합물의 효과를 평가하기 위해 하기의 연구가 수행되었다.

재료 및 방법

동물: Long-Evans hooded 암컷 랫트(100-125g) 수컷 Sprague-Dawley 랫트(150-175g)를 Charles River Breeding 연구실로부터 획득하였다.

화학 물질: 프로게스테론(Cat. # P-0130; Lot 128H0456) 및 에스트론(Cat # E-9750; Lot 28H0372)를 Sigma Chemical Company로부터 구입하였고 퀴넬로란(quinelorane)(Cat # Q-110; Lot PRF-194A) 및 부프로피온(Cat # B-102; BS-11-10)을 Research Biochemicals Incorporated로부터 구입하였다. 시험 화합물(Lot # D5-91B)는 SK Biopharmaceutical Center, Fairfield, NJ에서 합성되었다. 에스트론 및 프로게스테론을 프로필렌 글리콜에 용해하였다(Fisher Scientific P355-1; Lot # 992032). 시험 화합물, 퀴넬로란 및 부프로피온을 멸균 염수에 용해하였다(0.9% NaCl, Abbott Laboratories Lot # 25-270-DK).

난소 절제를 위한 프로토콜: 암컷 랫트(108-120g)를 100 mg/kg s.c. 케타민(Ketaset 100 mg/ml, Ford Dodge Laboratories, lot # 440339) 및 7 mg/kg s.c. 자일라진(Rompun 20 mg.ml, Bayer Corporation, lot # 26050E)으로 마취시킨다. 생식기로부터 대략 0.5-1cm로부터 시작하여 복면(ventral surface) 상에 절개(midline incision)(1 cm)가 이루어졌다. 이차 절개(1 cm)가 근막을 복근과 연결하는 백선(linea alba)를 통해 이루어졌다. 자궁의 몸체는 치골(public bone)에 가까이 위치하였고 복부 절개를 통해 수축한다(retract). 상기 난소를 갖는 자궁뿔(uterine horn)을 복부 벽을 통해 수축한다(retract). 각 자궁뿔은 이등분 하고 제거된 자궁 몸체 가까이에 결찰(ligate)한다. 상기 복부 벽은 2 봉합으로 닫고 상기 피부 절개는 와운드 클립(wound clip) 또는 봉합으로 닫는다. 상기 랫트가 마취에서 회복될 때까지 보온을 유지한다. OVX=난소가 제거된 것(ovariectomized).

촉진된 빛 주기(10:14): 오전 1시부터 오전 11시까지 불을 켠다. 어두운 시기 동안, 상기 방은 행동의 관찰에 필요한 붉은 불을 제외하고는 어둡게 유지한다.

행동 관찰 무대(arena): 구멍(15×15cm)이 있는 측벽(45×60cm) 및 천장(60×60cm)이 투명한 루사이트(lucite) 플라스틱으로 구성되고 접착제로 함께 접착되었다. 바닥은 스테인리스 스틸 격자로 만들고 그 위에 깔짚을 배치하였다. 무대 및 바닥은 실험들 사이에 세척한다.

암컷 성적 행동에 대한 프로토콜: 빛 주기의 적어도 2-3시간의 어둠 시기에 수컷 랫트가 행동 무대에 배치되고 시험 전 15분 동안 적응하도록 두었다. 실험 동물의 시험에 앞서, 상기 수컷을 실험 48시간 전에 에스트론 0.25mg s.c. 그리고 실험 6 시간 전에 프로게스테론 1mg s.c.로 처리한 성적으로 수용적인 OVX 랫트에 노출시켰다. 활동적인 짝짓기가 일어나면, 상기 수용적인 암컷은 제거된다. 상기 실험 암컷(오직 에스트론 0.25 mg으로 실험 48시간 전에 OVX 처리된 것)은 무대에 활동적인 수컷과 함께 추가된다. 15분간의 척주전만(lordosis) 반응이 기록되었다(척추전만은 등을 하향의 활모양으로 하여 생식기를 노출하는 것으로 정의된다.).

이러한 첫 번째 실험기간 동안, 오직 4/15의 L/M 혹은 그 이하의 암컷 랫트를 시험 약으로 처리하였고 90분 후 상기 랫트가 상기와 같이 15 분간 재실험되었다. 상기 배제 기준은 에스트론에 과하게 수용적이 된 랫트에 의한 변화를 낮추기 위해 사용되었다. 상기 변화의 지표는 실험 1과 실험 2 사이의 L/M 차이이다. 상기 치료 그룹의 통계적 비교가 지정된 복수의 처리 그룹에 대해 Dunnett's 테스트가 후속되는 ANOVA 및 단일의 대조군에 대해 Student's t 테스트를 사용하여 이루어졌고 최소 수준의 중요도로 p<0.05에서 처리를 설계하였다.

결과

시험 화합물은 암컷 랫트의 척추전만 행동에서 10, 30 및 100mg/kg s.c.(표 1)의 투여량에서 투여량-관련 증가를 나타냈다(도 1 참고). 30 및 100mg/kg에서 시 험 화합물은 용액(vehicle) 처리보다 매우 큰 척추전만 반응을 나타냈다. 참고로, 이러한 동물 중 일부가 후속적으로 퀴넬로란(quinelorane)(25μg/kg s.c.) 또는 부프로피온(30 mg/kg s.c.)로 처리되었다. 퀴넬로란 및 부프로피온 모두 용액 처리와 비교할 때 척추전만 반응에서 중대한 증가를 생산하였다.

표 1: 척추전만(Lordotic) 반응에 대한 시험 화합물(TC)의 효과

^*= ANOVA, Dunnett's 테스트에 의해 용액 대조군과 현저하게 다름

표 2: 척추전만(Lordotic) 반응에 대한 퀴넬로란의 효과

^*= Student's 테스트에 의해 용액 대조군과 현저하게 다름

표 3: 척추전만(Lordotic) 반응에 부프로피온의 효과

^*= Student's 테스트에 의해 용액 대조군과 현저하게 다름

검토

시험 화합물의 잠재적인 임상 증상은 우울증의 치료이다(Foreman MM: "Disorders of Sexual Response: Pioneering new pharmaceutical and therapeutic opportunities." Exp. Opin. Invest. Drugs 4:621-636, 1995 참고).

여러 항우울제가 성적 반응을 억제하는 것으로 알려져 있으며, 앞선 연구는 이러한 잠재적인 부작용 평가의 역할을 한다. 현재 연구에서, 시험 화합물의 처리는 마운팅(mounting)을 위한 척추전만 반응에서 투여량-관련 증가를 나타낸다. 이러한 효과의 크기는 퀴넬로란 및 부프로피온과 유사하며, 환자의 성적 반응을 증가시키는 것으로 알려졌다(Foreman MM: "Disorders of Sexual Response: Pioneering new pharmaceutical and therapeutic opportunities." Exp. Opin. Invest. Drugs 4:621-636, 1995 참고).

이러한 연구는 시험 화합물이 성적 반응을 억제하지 않는고 성적 반응을 증가시킬 수 있다는 예비적인 증거를 제공한다. 상기 관찰된 반응이 임상 실험에서 성적 반응을 증가시키는 두 화합물과 유사하기 때문에, 시험 화합물은 성기능 정애의 치료를 위해 사용될 수 있다.

요약

ㆍ시험 화합물은 자궁을 제거하고 에스트로겐 처리한 랫트의 척추전만 반응 에서 30 및 100mg/kg s.c.에서 통계적 중요성을 갖는 투여량-관련 증가를 나타낸다.

ㆍ상기 시험 화합물의 효과(효능)의 크기는 환자의 성적 반응을 증가시킨다고 하는 화합물인 퀴넬로란 및 부프로피온에서 관찰된 바와 유사하며

ㆍ이러한 발견은 시험 화합물이 성적 반응을 억제하지 않으며 시험 화합물이 성기능 장애의 치료에 유용할 수 있다는 예비적인 증거를 제공한다.

Claims

치료가 필요한 환자에게 화학식(1) 화합물 또는 약학적으로 허용되는 이의 염 또는 에스테르를 치료학적 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는, 환자의 성기능 장애 치료방법:

상기 식에서

R은 수소, 1 내지 8 탄소 원자의 저급 알킬, F, Cl, Br 및 I로부터 선택된 할로겐, 1 내지 3 탄소 원자를 함유하는 알콕시, 니트로, 히드록시, 트리플루오로메틸, 및 1 내지 3 탄소 원자를 함유하는 티오알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;

x는 1 내지 3의 정수이고, x가 2 또는 3인 경우 R은 동일하거나 또는 다를 수 있는 것을 조건으로 하며;

R₁ 및 R₂는 서로 동일하거나 다를 수 있고 수소, 1 내지 8 탄소 원자의 저급 알킬, 아릴, 아릴알킬, 3 내지 7 탄소 원자의 시클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;

R₁ 및 R₂는 함께 수소, 알킬 및 아릴기로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치 환체로 치환된 5 내지 7 원소 헤테로고리를 형성할 수 있으며,

여기서 상기 고리 화합물은 1 내지 2 질소 원자 및 0 내지 1 산소 원자를 포함할 수 있으며,

여기서 상기 질소 원자는 서로 직접 연결되거나 산소와 직접 연결되지 않는다.
제 1항에 있어서, 상기 R은 수소이고 x=1인 것을 특징으로 하는 환자의 성기능 장애 치료방법.
제 1항에 있어서, 상기 R, R₁ 및 R₂는 모두 수소로부터 선택되고 x=1인 것을 특징으로 하는 환자의 성기능 장애 치료방법.
치료가 필요한 환자에게 다른 거울상체가 실질적으로 프리인 화학식(1)의 거울상체(enantiomer) 또는 화학식 1의 하나의 거울상체가 우세한 거울상체 혼합물, 또는 약학적으로 허용되는 이의 염 또는 에스테르를 치료학적 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는, 환자의 성기능 장애 치료방법:

상기 식에서

R은 수소, 1 내지 8 탄소 원자의 저급 알킬, F, Cl, Br 및 I로부터 선택된 할로겐, 1 내지 3 탄소 원자를 함유하는 알콕시, 니트로, 히드록시, 트리플루오로메틸, 및 1 내지 3 탄소 원자를 함유하는 티오알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;

x는 1 내지 3의 정수이고, x가 2 또는 3인 경우 R은 동일하거나 또는 다를 수 있는 것을 조건으로 하며;

R₁ 및 R₂는 서로 동일하거나 다를 수 있고 수소, 1 내지 8 탄소 원자의 저급 알킬, 아릴, 아릴알킬, 3 내지 7 탄소 원자의 시클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;

R₁ 및 R₂는 함께 수소, 알킬 및 아릴기로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체로 치환된 5 내지 7 원소 헤테로고리를 형성할 수 있으며,

여기서 상기 고리 화합물은 1 내지 2 질소 원자 및 0 내지 1 산소 원자를 포함할 수 있으며,

여기서 상기 질소 원자는 서로 직접 연결되거나 산소와 직접 연결되지 않는다.
제 4항에 있어서, 상기 Rx는 수소인 것을 특징으로 하는 환자의 성기능 장애 치료방법.
제 4항에 있어서, 상기 Rx, R₁ 및 R₂는 모두 수소로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 환자의 성기능 장애 치료방법.
제 4항에 있어서, 화학식 1로 이루어진 그룹으로부터 선택된 상기 하나의 거울상체는 90% 또는 그 이상의 양으로 우세한 것을 특징으로 하는 환자의 성기능 장애 치료방법.
제 4항에 있어서, 화학식 1로 이루어진 그룹으로부터 선택된 상기 하나의 거울상체는 98% 또는 그 이상의 양으로 우세한 것을 특징으로 하는 환자의 성기능 장애 치료방법.
제 4항에 있어서, 상기 화학식 I로 구성된 그룹으로부터 선택된 하나의 거울상체는 화학식 Ia(하기 화학식 1a의 구조식에서, 베타 탄소에 부착된 아미노 기는 종이 평면의 속으로(into) 돌출된다.)로 구성된 그룹으로부터 선택된 거울상체 또는 약학적으로 허용되는 이의 염 또는 에스테르인 것을 특징으로 하는 성기능 장애 치료 방법:

상기 식에서

Rx은 수소, 1 내지 8 탄소 원자의 저급 알킬, F, Cl, Br 및 I로부터 선택된 할로겐, 1 내지 3 탄소 원자를 함유하는 알콕시, 니트로, 히드록시, 트리플루오로메틸, 및 1 내지 3 탄소 원자를 함유하는 티오알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;

x는 1 내지 3의 정수이고, x가 2 또는 3인 경우 R은 동일하거나 또는 다를 수 있는 것을 조건으로 하며;

R₁ 및 R₂는 서로 동일하거나 다를 수 있고 수소, 1 내지 8 탄소 원자의 저급 알킬, 아릴, 아릴알킬, 3 내지 7 탄소 원자의 시클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;

R₁ 및 R₂는 함께 수소, 알킬 및 아릴기로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체로 치환된 5 내지 7 원소 헤테로고리를 형성할 수 있으며,

여기서 상기 고리 화합물은 0 내지 2 질소 원자 및 0 내지 1 산소 원자를 포함할 수 있으며,

여기서 상기 질소 원자는 서로 직접 연결되거나 산소와 직접 연결되지 않는다.
제 9항에 있어서, 상기 R은 수소이고 x=1인 것을 특징으로 하는 성기능 장애 치료 방법.
제 9항에 있어서, 상기 R, R₁ 및 R₂는 모두 수소로부터 선택되고 x=1인 것을 특징으로 하는 환자의 성기능 장애 치료방법.
제 9항에 있어서, 화학식 1로 이루어진 그룹으로부터 선택된 상기 하나의 거울상체는 90% 또는 그 이상의 양으로 우세한 것을 특징으로 하는 환자의 성기능 장애 치료방법.
제 4항에 있어서, 화학식 1로 이루어진 그룹으로부터 선택된 상기 하나의 거울상체는 98% 또는 그 이상의 양으로 우세한 것을 특징으로 하는 환자의 성기능 장애 치료방법.
제 4항에 있어서, 다른 거울상체가 실질적으로 프리인 화학식 1a의 거울상체는 화학식 1b의 거울상체 또는 화학식 1b의 거울상체가 우세한 거울상체 혼합물이며, 상기 화합물은 O-카바모일-(D)-페닐알라니놀이며, 상기 화합물은 또한 (R)-(베타-아미노-벤젠프로필)카바메이트 모노하이드로클로릭 산이라고도 칭할 수 있는 것을 특징으로 하는 성기능 장애 치료 방법:

화학식 1b

(상기 화학식 1b(시험 화합물)의 구조식에서, 베타 탄소에 부착된 아미노기는 종이 평면의 속으로(into) 돌출된다. 이는 우선성(D) 거울상체이며 절대 배열(R)이다.)
제 14항에 있어서, 상기 화학식 1b의 거울상체는 약 90% 또는 그 이상의 양으로 우세한 것을 특징으로 하는 환자의 성기능 장애 치료방법.
제 14항에 있어서, 상기 화학식 1b의 거울상체는 약 98% 또는 그 이상의 양으로 우세한 것을 특징으로 하는 환자의 성기능 장애 치료방법.
제 14항에 있어서, 상기 거울상체의 치료학적 유효량은 약 0.01 mg/kg/dose 내지 약 300 mg/kg/dose인 것을 특징으로 하는 성기능 장애 치료 방법.
치료가 필요한 환자에게 성기능 장애를 일으킬 수 있는 치료제 및 다른 거울상체가 실질적으로 프리인 화학식(1)의 거울상체(enantiomer) 또는 화학식 1의 하나의 거울상체가 우세한 거울상체 혼합물, 또는 약학적으로 허용되는 이의 염 또는 에스테르의 치료학적 유효량을 동시(concomitant) 투여하는 단계를 포함하는, 환자의 성기능 장애 치료방법:

상기 식에서

R은 수소, 1 내지 8 탄소 원자의 저급 알킬, F, Cl, Br 및 I로부터 선택된 할로겐, 1 내지 3 탄소 원자를 함유하는 알콕시, 니트로, 히드록시, 트리플루오로메틸, 및 1 내지 3 탄소 원자를 함유하는 티오알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;

x는 1 내지 3의 정수이고, x가 2 또는 3인 경우 R은 동일하거나 또는 다를 수 있는 것을 조건으로 하며;

R₁ 및 R₂는 서로 동일하거나 다를 수 있고 수소, 1 내지 8 탄소 원자의 저급 알킬, 아릴, 아릴알킬, 3 내지 7 탄소 원자의 시클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;

R₁ 및 R₂는 함께 수소, 알킬 및 아릴기로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체로 치환된 5 내지 7 원소 헤테로고리를 형성할 수 있으며,

여기서 상기 고리 화합물은 1 내지 2 질소 원자 및 0 내지 1 산소 원자를 포함할 수 있으며,

여기서 상기 질소 원자는 서로 직접 연결되거나 산소와 직접 연결되지 않는다.
제 18항에 있어서, 상기 Rx는 수소인 것을 특징으로 하는 환자의 성기능 장애 치료방법.
제 18항에 있어서, 상기 Rx, R₁ 및 R₂는 모두 수소로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 환자의 성기능 장애 치료방법.
제 18항에 있어서, 상기 화학식 1로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나의 거울상체는 약 90% 또는 그 이상의 양으로 우세한 것을 특징으로 하는 환자의 성기능 장애 치료방법.
제 18항에 있어서, 상기 화학식 1로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나의 거울상체는 약 98% 또는 그 이상의 양으로 우세한 것을 특징으로 하는 환자의 성기능 장애 치료방법.
제 18항에 있어서, 화학식1로 이루어진 그룹으로부터 선택된 상기 거울상체는 화학식 1로 이루어진 그룹으로부터 선택된 거울상체, 또는 약학적으로 허용되는 염 또는 에스테르인 것을 특징으로 하는, 환자의 성기능 장애 치료방법:

상기 식에서

Rx는 수소, 1 내지 8 탄소 원자의 저급 알킬, F, Cl, Br 및 I로부터 선택된 할로겐, 1 내지 3 탄소 원자를 함유하는 알콕시, 니트로, 히드록시, 트리플루오로메틸, 및 1 내지 3 탄소 원자를 함유하는 티오알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;

x는 1 내지 3의 정수이고, x가 2 또는 3인 경우 R은 동일하거나 또는 다를 수 있는 것을 조건으로 하며;

R₁ 및 R₂는 서로 동일하거나 다를 수 있고 수소, 1 내지 8 탄소 원자의 저급 알킬, 아릴, 아릴알킬, 3 내지 7 탄소 원자의 시클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;

R₁ 및 R₂는 함께 수소, 알킬 및 아릴기로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체로 치환된 5 내지 7 원소 헤테로고리를 형성할 수 있으며,

여기서 상기 고리 화합물은 0 내지 2 질소 원자 및 0 내지 1 산소 원자를 포함할 수 있으며,

여기서 상기 질소 원자는 서로 직접 연결되거나 산소와 직접 연결되지 않는다.
제 23항에 있어서, 상기 R은 수소이고 x=1인 것을 특징으로 하는 환자의 성기능 장애 치료방법.
제 23항에 있어서, 상기 R, R₁ 및 R₂는 모두 수소로부터 선택되고 x=1인 것을 특징으로 하는 환자의 성기능 장애 치료방법.
제 23항에 있어서, 상기 화학식 1로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나의 거울상체는 약 90% 또는 그 이상의 양으로 우세한 것을 특징으로 하는 환자의 성기능 장애 치료방법.
제 23항에 있어서, 상기 화학식 1로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나의 거울상체는 약 98% 또는 그 이상의 양으로 우세한 것을 특징으로 하는 환자의 성기능 장애 치료방법.
제 18항에 있어서, 다른 거울상체가 실질적으로 프리인 화학식 1의 거울상체는 화학식 1b의 거울상체 또는 화학식 1b의 거울상체가 우세한 거울상체 혼합물이며, 상기 화합물은 O-카바모일-(D)-페닐알라니놀이고, 상기 화합물은 또한 (R)-(베타-아미노-벤젠프로필)카바메이트 모노하이드로클로릭 산이라고 칭할 수 있는 것을 특징으로 하는 성기능 장애 치료 방법:

화학식 1b

(상기 화학식 1b(시험 화합물)의 구조식에서, 베타 탄소에 부착된 아미노기는 종이 평면의 속으로(into) 돌출된다. 이는 우선성(D) 거울상체이며 절대 배열(R)이다.)
제 28항에 있어서, 상기 화학식 1b의 거울상체는 약 90% 또는 그 이상의 양으로 우세한 것을 특징으로 하는 환자의 성기능 장애 치료방법.
제 28항에 있어서, 상기 화학식 1b의 거울상체는 약 98% 또는 그 이상의 양으로 우세한 것을 특징으로 하는 환자의 성기능 장애 치료방법.
제 28항에 있어서, 상기 다른 치료제는 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI's); 선택적 세로토닌 및 노르에피네프린 재흡수 억제제(SNRI's); 삼환계 항우울제(older tricyclic antidepressants)(TCA's); 모노아민 산화효소 억제제(MAO-억제제), 모노아민 산화 효소의 가역적 억제제(RIMAs), 3차 아민 삼환계및 2차 아민 삼환계 항우울제로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 환자의 성기능 장애 치료방법.
제 28항에 있어서, 상기 다른 치료제는 플루옥세틴, 둘록세틴, 벤라팍신, 밀나시프란, 시탈로프람, 플루복사민, 파록세틴, 세르트랄린, 5-MCA-NAT, 리튬 카보네이트(liCO3), 이소카르복사지드, 페넬진, 트라닐시프로민, 셀레길린, 모클로베마이드, 카파 오피오이드 수용체 길항제; 선택적 뉴로키닌 길항제, 부신 피질 자극 호르몬 방출 인자(CRF) 길항제, 타키키닌의 길항제, α-아드레날린 수용체(adrenoreceptor) 길항제, 아미트립틸린, 클로미프라민, 독세핀, 이미프라민, 벤라팍신, 트리미프라민, 아목사핀, 데시프라민, 마프로틸린, 노르트립틸린 및 프로트립틸린, 및 약학적으로 허용되는 이의 염으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 환자의 성기능 장애 치료방법.
제 28항에 있어서, 상기 거울상체의 치료학적 유효량은 약 0.01 mg/kg/dose 내지 약 300mg/kg/dose인 것을 특징으로 하는 환자의 성기능 장애 치료방법.