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KR20080016249A - 싸이아졸 유도체, 이의 제조 방법 및 이를 포함하는 약학적조성물 - Google Patents

싸이아졸 유도체, 이의 제조 방법 및 이를 포함하는 약학적조성물 Download PDF

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KR20080016249A
KR20080016249A KR1020060078095A KR20060078095A KR20080016249A KR 20080016249 A KR20080016249 A KR 20080016249A KR 1020060078095 A KR1020060078095 A KR 1020060078095A KR 20060078095 A KR20060078095 A KR 20060078095A KR 20080016249 A KR20080016249 A KR 20080016249A
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aminophenyl
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정원훈
배명애
서지희
이규양
김낙정
황순희
송종환
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한국화학연구원
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 싸이아졸 유도체, 이의 제조 방법 및 이를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것으로, 본 발명의 화학식 1의 화합물은 아라키도닉 산이 루코트리엔 대사물로 전환할 때 작용하는 5-라이폭시게네이즈 (5-LO)의 효소 활성을 저해하여 천식, 만성 폐쇄성 폐질환, 관절염, 건선, 아토피성 피부염, 알러지, 장염 등 다양한 염증 질환 및 암에 대한 치료제로서 유용하게 사용될 수 있다.
<화학식 1>
Figure 112006058765922-PAT00001
상기 식에서,
R1 내지 R6, X 및 Y는 명세서 중에 정의한 바와 같다.

Description

싸이아졸 유도체, 이의 제조 방법 및 이를 포함하는 약학적 조성물 {THIAZOLE DERIVATIVES, PREPARATION THEREOF AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS COMPRISING THE SAME}
본 발명은 아라키도닉산이 루코트리엔 대사물로 전환할 때 작용하는 효소인 5-라이폭시게네이즈(5-lipoxygenase, 5-LO)의 활성을 억제하는 신규한 싸이아졸 유도체, 이의 제조 방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
비스테로이드성 약제인 아스피린은 해열 및 진통작용을 갖는 치료제로 가장 널리 사용되고 있지만 모든 염증질환 치료에 사용하기에는 위장관 및 신장에 손상을 일으키는 부작용으로 인해 사용에 있어 제한적이다(문헌[Biochem. Pharmacol., 62, 1433(2001)]참조). 따라서 5-LO 및 싸이클로옥시게나제(cyclooxygenase, COX)를 억제하고 COX 억제제의 부작용을 최소화하는 다양한 연구가 시도되어 왔다.
아라키도닉산(arachidonic acid, AA)은 세포막에 가장 많이 존재하는 불포화 지방산(polyunsaturated fatty acid)으로서, 다양한 외부자극(stimuli)에 대해서 포스포리파제 A2(phospholipase A2)가 활성화되어 막으로부터 분리되고, 분리된 AA는 두 가지 효소, 즉 COX 및 5-LO에 의해 대사를 받아 염증유발 물질인 프로스타노이드 (prostanoids, PGs) 및 류코트리엔(leukotrienes, LTs)을 합성하게 된다.
LO(lipoxygenase)는 기질인 아라키도닉산의 탄소에 산소를 삽입시키는 위치에 따라 5-LO, 12-LO, 15-LO로 구분되며, 각각 중간 대사산물로 5-, 12-, 15-HPETE (hydroperoxy-eicosatetraenoic acid)를 생성한다 (문헌[Prostaglandins Other Lipid Mediat., 62, 255(2000)]참조). 12-LO와 15-LO에 대한 생물학적인 작용은 많이 알려져 있지 않지만 5-LO는 강력한 염증 반응의 중요한 매개물인 류코트리엔 (LT, leukotriene)의 합성에 관여한다고 알려져 있다.
5-LO는 정상적인 상태에서 주로 세포질에 위치해 있으나 세포가 활성화되면 Ca의 양이 증가하고 5-LO는 세포질에서 핵막으로 이동하여 5-LO 활성 단백질 (FLAP)과 결합하여 기질인 아라키도닉산을 류코트리엔으로 변환시킨다. 핵 내부에서 합성된 류코트리엔은 다른 유전자의 발현, 즉 LTB4는 PPAR 알파에 결합하여 지방대사와 관련된 유전자의 발현을 활성화 시키는 것으로 알려져 있다.
류코트리엔은 이웃분비 호르몬(paracrine hormone)으로서 특정한 G 단백결합 수용체 (G protein-coupled receptor; GPCR)에 의해 다양한 생물학적 활성을 보여주며 (문헌[Cell. Mol. Life Sci., 59, 742(2002)]참조), LTB4는 일차적으로 염증세포 즉 호중구(neutrophil), 대식세포(macrophage) 및 호산구(eosinophil)에 대한 강력한 주성제(chemotactic agent)로서 염증부위로의 이동을 촉진한다. 또한 내피(endothelium)에 대한 부착을 용이하게 함으로써 조직안으로 침투를 촉진하고, 대식세포 및 림프구(lymphocyte)의 염증관련 사이토카인(cytokine)의 분비를 촉진함으로써 면역반응에 중요한 역할을 한다. 시스테닐-LTs (LTC4, D4, E4)는 아나필락시스의 지연반응 물질 (slow-reacting substance of anaphylaxis;SRSA)로 알려져 있으며 급성 과민반응과 연관되어있다(문헌[Science, 220, 568(1983)]참조). 이는 평활근을 수축 (constrictor)함으로써 (히스타민의 100-1000배) 기도수축을 유발한다. 또한 점액분비를 촉진해 기관지 평활근의 증식을 유발하고 혈관내피세포를 수축시켜 혈관의 투과성을 증가시킴으로써 결과적으로 혈장(plasma) 분출을 유발한다. 따라서, 류코트리엔은 다양한 염증관련 질환, 즉 관절염, 천식, 장염, 건선, 알러지성 비염을 유발하는 중요한 매개물질이다.
따라서, LTB4의 염증유발 및 시스테닐 LT의 다양한 생물학적 활성을 토대로 LT 합성과정을 조절함으로써 천식, 알러지 및 다양한 염증질환의 치료에 응용할 수 있으며 현재까지 하기와 같은 몇 가지 전략적 접근이 수행되어 왔다.
(1) 5-LO효소 억제 (직접적인 억제제(direct inhibitors))
- 산화/환원 억제제: 5-LO의 산화환원 싸이클을 방해
<5-LO의 산화/환원 억제제>
Figure 112006058765922-PAT00002
대표적인 항산화제로는 피라졸린(pyrazoline) 유도체, 즉 페니돈(phenidone)과 BW-755C이 있다 (문헌[Trends Pharmacol. Sci., 13, 323(1992)]참조). 이것은 강력히 5-LO를 억제하지만 부작용이 있고 5-LO에 대해서 선택적이지 않다. 특히 메트헤모글로빈(methemoglobin) 및 유전 독성을 유발한다. 현재 도세베논(docebenone) 및 로나팔렌(lonapalene)은 건선 및 관절염에 임상효과가 있어 계속 연구가 진행중이다.
- 철-킬레이터(iron-chelator)
철-킬레이터로써 대표적인 화합물로 하이드록삼산(hydroxamic acid)와 N-하이드록시우레아(N-hydroxyurea) 유도체가 개발되었고, 그 중 천식 치료제로서 질루톤(zileuton)이 시판된 첫 번째 5-LO 억제제이다 (문헌[J. Pharmacol. Exp. Ther., 256, 929(1991)]참조). 그러나 이 화합물은 간독성이 있고 약제 상호간 반응의 부작용이 보고되었고 이를 개선한 것으로 ABT-761이 현재 임상 3상에 있다 (문헌[Eur. Respir. J., 11, 617(1998)]참조).
<5-LO의 철-킬레이터>
Figure 112006058765922-PAT00003
- 비 산화/환원 경쟁적 억제제: 활성부위에 기질인 아라키도닉 산과 경쟁
철-킬레이터 및 산화환원에 근거한 5-LO 억제제의 부작용 때문에 활성부위를 표적으로 하는 5-LO 억제제가 개발되었다. ZD-2138 및 생체이용률을 개선한 L-697,198이 있지만 약동력학 문제로 인해 더 이상 개발진행이 되지 않았다 (문헌[J. Med. Chem., 37, 512(1994)] 및 [J. Med. Chem., 39, 3951(1996)]참조).
<5-LO의 비산화/환원 경쟁적 억제제>
Figure 112006058765922-PAT00004
(2) FLAP 억제 (간접적인 억제제(indirect inhibitors))
5-LO에 대한 직접적인 억제제 보다 5-LO 활성에 중요한 FLAP을 표적으로 하는 전략이 도입되어서 세포에서는 억제하지만 순수 분리한 5-LO나 파쇄된 세포 용출액에서는 억제를 나타내지 않는 5-LO 억제제인 MK-866이 처음으로 개발되었다. 더 나아가 MK-0591 및 Bay-X-1005가 천식질환에 임상 시험 중이다 (문헌[Farmaco, 57, 235(2002)]참조).
<FLAP 억제제>
Figure 112006058765922-PAT00005
(3) LT 수용체 길항제(antagonist)
염증세포에서 합성된 LTB4 및 시스테닐 LT는 다양한 세포의 수용체를 통해서 반응이 이루어진다. 현재까지 수용체의 길항제에 대한 약이 3개 개발되어 시판되고 있지만(문헌[Neth. J. Med., 53, 176(1998)]참조), 이들은 천식에는 효과적이지만 다른 염증질환에는 치료효과가 불충분하다.
<시스테닐-LT 수용체 길항제>
Figure 112006058765922-PAT00006
(4) 이중 COX/5-LO 억제제
류코트리엔 및 프로스타노이드 (prostanoids)의 염증유발 효과를 고려할 때 두개의 합성기작을 억제할 수 있어서, 월등한 항염증 효과와 비스테로이드성 항염증제 (NSAIDs) 및 선택적 COX-2 억제제의 부작용을 최소화할 수 있는 이중 억제제(dual inhibitor)의 개발이 요구되었다. 실제로 NSAIDs에 의한 COX 억제는 혈관확장 및 위보호 프로스타글라딘의 합성을 저해할 뿐만 아니라 5-LO에 의한 아라키 도닉산 대사를 촉진해 염증유발 물질인 류코트리엔의 합성을 증가시킨다. 또한 COX-2 및 5-LO는 췌장, 폐, 대장, 전립선암의 진행에 중요한 역할을 함으로써 이중 억제제는 이러한 질병의 예방 및 치료에 응용할 수 있다.
리코펠론(licofelone)은 피롤리진(pyrrolizine) 계통으로서 골관절염 치료제로서 임상 3상에 있으며 다른 염증 모델에서 통증완화 효과 및 천식 치료효과가 있는 것으로 알려져있다 (문헌[Eur. J. Pharmacol. 453, 131(2002)]참조). 이것은 5-LO 및 COX-1을 억제하나 위장관의 손상을 일으키지 않은 것으로 보고되었다. 반면 하기 화합물 (7)은 COX-2에 대해 선택적으로 억제한다.
<이중 COX/5-LO 억제제>
Figure 112006058765922-PAT00007
이러한 작용기전을 바탕으로 5-LO을 이용하여 신약개발이 진행되었고 5-LO를 직접적으로 억제하는 것으로서 유일하게 시판되었던 질루톤은 간독성 및 다른 약물과의 상호작용의 부작용 및 생체 내 빠른 대사문제로 사용이 제한되었다. 따라서 5-LO 활성을 선택적으로 조절할 수 있으며 부작용을 최소화할 수 있는 약제 개발이 필요하다.
이에, 본 발명자들은 기존 화합물의 부작용을 개선하고 생체내 약동력학 특성을 향상시킨 5-LO 저해제를 개발하기 위해 계속 연구를 진행한 결과, 싸이아졸 유도체가 5-LO의 활성을 효과적으로 저해하여 천식, 만성 폐쇄성 폐질환, 관절염, 건선, 아토피성 피부염, 알러지, 장염 등 다양한 염증 질환 및 암의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있음을 확인함으로써 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명의 목적은 5-라이폭시게네이즈(5-lipoxygenase, 5-LO)의 활성을 효과적으로 저해함으로써 천식, 만성 폐쇄성 폐질환, 관절염, 건선, 아토피성 피부염, 알러지, 장염 등 다양한 염증 질환 및 암의 예방 또는 치료 작용을 갖는, 싸이아졸 유도체 및 이의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 화합물을 유효성분으로 함유하는 약학 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명에서는 하기 화학식 1의 싸이아졸 유도체 및 약학적으로 허용가능한 그의 염, 수화물, 용매화물 또는 이성체를 제공한다:
Figure 112006058765922-PAT00008
상기 식에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, OR7, NO2, 할로겐, 또는 C1~C4의 선형, 분지형 또는 환형 알킬이고;
R3, R4, R5 및 R6는 각각 독립적으로 H, CF3, OR7, CO2R7, NR7R8, NO2, NHCOR7, C(=O)R7, SR7, 할로겐, C1~C4의 선형, 분지형 또는 환형 알킬이며,
여기에서, 상기 R7과 R8은 각각 독립적으로 H, 비치환되거나 F-치환된 C1~C6의 선형, 분지형 또는 환형 알킬, 아릴이고;
X는 NH, O, S 또는 SO2이며,
Y는 C 또는 N이다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1의 싸이아졸 유도체의 제조방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1의 싸이아졸 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 이성체를 유효성분으로 하는 약학 조성물을 제공한다.
아울러, 본 발명은 상기 화학식 1의 싸이아졸 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 이성체를 유효성분으로 하는 5-라이폭시게네이즈의 효소활성 저해제를 제공한다.
이하 본 발명을 더욱 상세하게 설명한다.
본 발명에 따른 화학식 1의 싸이아졸 유도체로서 바람직한 화합물은
1) 2-[(4-하이드록시페닐)아미노]-4-(4-브로모페닐)싸이아졸;
2) 2-[(4-하이드록시페닐)아미노]-4-(4-클로로페닐)싸이아졸;
3) 2-[(4-하이드록시페닐)아미노]-4-(4-플루오로페닐)싸이아졸;
4) 2-[(4-하이드록시페닐)아미노]-4-(4-니트로페닐)싸이아졸;
5) 2-[(4-하이드록시페닐)아미노]-4-(3-클로로페닐)싸이아졸;
6) 2-[(4-하이드록시페닐)아미노]-4-(3-메틸페닐)싸이아졸;
7) 2-[(4-하이드록시페닐)아미노]-4-(2-메틸페닐)싸이아졸;
8) 2-[(4-하이드록시페닐)아미노]-4-(2-플루오로페닐)싸이아졸;
9) 2-[(4-하이드록시페닐)아미노]-4-(3-플루오로페닐)싸이아졸;
10) 2-[(4-하이드록시페닐)아미노]-4-(2-메톡시페닐)싸이아졸;
11) 2-[(4-하이드록시페닐)아미노]-4-(2,4-디클로로페닐)싸이아졸;
12) 2-[(4-하이드록시페닐)아미노]-4-(2,5-디클로로페닐)싸이아졸;
13) 2-[(4-하이드록시페닐)아미노]-4-(3,4-디클로로페닐)싸이아졸;
14) 2-[(4-하이드록시페닐)아미노]-4-(2,5-디메틸페닐)싸이아졸;
15) 2-[(4-하이드록시페닐)아미노]-4-(2,4-디플루오로페닐)싸이아졸;
16) 2-[(4-하이드록시페닐)아미노]-4-(5-클로로-2-메톡시페닐)싸이아졸;
17) 2-[(4-하이드록시페닐)아미노]-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)싸이아졸;
18) 2-[(3-클로로-4-하이드록시페닐)아미노]-4-(4-클로로페닐)싸이아졸;
19) 2-[(4-하이드록시-3-니트로페닐)아미노]-4-(4-클로로페닐)싸이아졸;
20) 2-[(4-하이드록시-2-메틸페닐)아미노]-4-(4-클로로페닐)싸이아졸;
21) 2-[(3,5-디클로로-4-하이드록시페닐)아미노]-4-(4-클로로페닐)싸이아졸;
22) 2-[(4-하이드록시-3,5-디메틸페닐)아미노]-4-(4-클로로페닐)싸이아졸;
23) 2-[(3-클로로-4-하이드록시-5-메틸페닐)아미노]-4-(4-플루오로페닐)싸이아졸;
24) 2-[(3,5-디클로로-4-하이드록시페닐)아미노]-4-(4-(플루오로페닐)싸이아졸;
25) 2-[(2,5-디메틸-4-하이드록시페닐)아미노]-4-(4-플루오로페닐)싸이아졸;
26) 2-[(3,5-디메틸-4-하이드록시페닐)아미노]-4-(4-플루오로페닐)싸이아졸;
27) 2-[(2,3,5-트리메틸-4-하이드록시페닐)아미노]-4-(4-플루오로페닐)싸이아졸;
28) 2-[(2-하이드록시페닐)아미노]-4-(4-클로로페닐)싸이아졸;
29) 2-[(3-하이드록시페닐)아미노]-4-(4-클로로페닐)싸이아졸;
30) 2-[(2-하이드록시-4-메틸페닐)아미노]-4-(4-클로로페닐)싸이아졸;
31) 2-[[(4-아세트아미노)페닐]아미노]-4-(4-브로모페닐)싸이아졸;
32) 2-[[(4-아세트아미노)페닐]아미노]-4-(4-플루오로페닐)싸이아졸;
33) 2-[[(3-아세트아미노)페닐]아미노]-4-(4-클로로페닐)싸이아졸;
34) 2-[[(3-아세트아미노)페닐]아미노]-4-(4-플루오로페닐)싸이아졸;
35) 2-[(4-아미노페닐)아미노]-4-(4-브로모페닐)싸이아졸;
36) 2-[(4-아미노페닐)아미노]-4-(4-클로로페닐)싸이아졸;
37) 2-[(4-아미노페닐)아미노]-4-(3-메틸페닐)싸이아졸;
38) 2-[(4-아미노페닐)아미노]-4-(2-메틸페닐)싸이아졸;
39) 2-[(4-아미노페닐)아미노]-4-(4-플루오로페닐)싸이아졸;
40) 2-[(4-아미노페닐)아미노]-4-(4-니트로페닐)싸이아졸;
41) 2-[(4-아미노페닐)아미노]-4-(4-메톡시페닐)싸이아졸;
42) 2-[(4-아미노페닐)아미노]-4-(2-메톡시페닐)싸이아졸;
43) 2-[(4-아미노페닐)아미노]-4-(3,4-디클로로페닐)싸이아졸;
44) 2-[(4-아미노페닐)아미노]-4-(2,5-디클로로페닐)싸이아졸;
45) 2-[(4-아미노페닐)아미노]-4-(2,4-디클로로페닐)싸이아졸;
46) 2-[(4-아미노페닐)아미노]-4-(2,5-디메틸페닐)싸이아졸;
47) 2-[(4-아미노페닐)아미노]-4-(2,4-디플루오로페닐)싸이아졸;
48) 2-[(4-아미노페닐)아미노]-4-페닐싸이아졸;
49) 2-[(4-아미노페닐)아미노]-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)싸이아졸;
50) 2-[(2-아미노페닐)아미노]-4-(4-클로로페닐)싸이아졸;
51) 2-[(3-아미노페닐)아미노]-4-(4-클로로페닐)싸이아졸;
52) 2-[(3-아미노페닐)아미노]-4-(4-플루오로페닐)싸이아졸;
53) 2-[(4-메톡시페닐)아미노]-4-(4-클로로페닐)싸이아졸;
54) 2-[(4-플루오로페닐)아미노]-4-(4-클로로페닐)싸이아졸;
55) 2-[[4-트리플루오로메틸페닐]아미노]-4-(4-클로로페닐)싸이아졸;
56) 2-[[4-에톡시카보닐페닐]아미노]-4-(4-클로로페닐)싸이아졸;
57) 2-[[4-카르복시페닐]아미노]-4-(4-클로로페닐)싸이아졸;
58) 2-[[4-(메틸아미노)페닐]아미노]-4-(4-클로로페닐)싸이아졸;
59) 2-[[4-(메틸아미노)페닐]아미노]-4-(4-플루오로페닐)싸이아졸;
60) 2-[[4-(벤질아미노)페닐]아미노]-4-(4-클로로페닐)싸이아졸;
61) 2-[(2,3,5-트리메틸-4-메톡시페닐)아미노]-4-(4-플루오로페닐)싸이아졸;
62) 2-[4-페녹시]-4-페닐싸이아졸;
63) 2-[4-니트로페녹시]-4-페닐싸이아졸;
64) 2-[4-피리딜옥시]-4-페닐싸이아졸;
65) 2-[(4-아미노페닐)싸이오]-4-페닐싸이아졸; 또는
66) 2-[(4-아미노페닐)설폰일]-4-페닐싸이아졸를 들 수 있고,
더욱 바람직하게는
1) 2-[(4-하이드록시페닐)아미노]-4-(4-브로모페닐)싸이아졸;
2) 2-[(4-하이드록시페닐)아미노]-4-(4-클로로페닐)싸이아졸;
3) 2-[(4-하이드록시페닐)아미노]-4-(4-플루오로페닐)싸이아졸;
4) 2-[(4-하이드록시페닐)아미노]-4-(4-니트로페닐)싸이아졸;
5) 2-[(4-하이드록시페닐)아미노]-4-(3-클로로페닐)싸이아졸;
6) 2-[(4-하이드록시페닐)아미노]-4-(3-메틸페닐)싸이아졸;
7) 2-[(4-하이드록시페닐)아미노]-4-(2-메틸페닐)싸이아졸;
8) 2-[(4-하이드록시페닐)아미노]-4-(2-플루오로페닐)싸이아졸;
9) 2-[(4-하이드록시페닐)아미노]-4-(3-플루오로페닐)싸이아졸;
10) 2-[(4-하이드록시페닐)아미노]-4-(2-메톡시페닐)싸이아졸;
12) 2-[(4-하이드록시페닐)아미노]-4-(2,5-디클로로페닐)싸이아졸;
13) 2-[(4-하이드록시페닐)아미노]-4-(3,4-디클로로페닐)싸이아졸;
14) 2-[(4-하이드록시페닐)아미노]-4-(2,5-디메틸페닐)싸이아졸;
15) 2-[(4-하이드록시페닐)아미노]-4-(2,4-디플루오로페닐)싸이아졸;
16) 2-[(4-하이드록시페닐)아미노]-4-(5-클로로-2-메톡시페닐)싸이아졸;
17) 2-[(4-하이드록시페닐)아미노]-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)싸이아졸;
23) 2-[(3-클로로-4-하이드록시-5-메틸페닐)아미노]-4-(4-플루오로페닐)싸이아졸;
24) 2-[(3,5-디클로로-4-하이드록시페닐)아미노]-4-(4-(플루오로페닐)싸이아졸;
25) 2-[(2,5-디메틸-4-하이드록시페닐)아미노]-4-(4-플루오로페닐)싸이아졸;
26) 2-[(3,5-디메틸-4-하이드록시페닐)아미노]-4-(4-플루오로페닐)싸이아졸;
30) 2-[(2-하이드록시-4-메틸페닐)아미노]-4-(4-클로로페닐)싸이아졸;
39) 2-[(4-아미노페닐)아미노]-4-(4-플루오로페닐)싸이아졸;
40) 2-[(4-아미노페닐)아미노]-4-(4-니트로페닐)싸이아졸;
41) 2-[(4-아미노페닐)아미노]-4-(4-메톡시페닐)싸이아졸;
43) 2-[(4-아미노페닐)아미노]-4-(3,4-디클로로페닐)싸이아졸;
45) 2-[(4-아미노페닐)아미노]-4-(2,4-디클로로페닐)싸이아졸;
46) 2-[(4-아미노페닐)아미노]-4-(2,5-디메틸페닐)싸이아졸; 및
47) 2-[(4-아미노페닐)아미노]-4-(2,4-디플루오로페닐)싸이아졸; 또는
50) 2-[(2-아미노페닐)아미노]-4-(4-클로로페닐)싸이아졸이며,
보다 더 바람직하게는
2) 2-[(4-하이드록시페닐)아미노]-4-(4-클로로페닐)싸이아졸;
8) 2-[(4-하이드록시페닐)아미노]-4-(2-플루오로페닐)싸이아졸;
15) 2-[(4-하이드록시페닐)아미노]-4-(2,4-디플루오로페닐)싸이아졸;
22) 2-[(4-하이드록시-3,5-디메틸페닐)아미노]-4-(4-클로로페닐)싸이아졸;
23) 2-[(3-클로로-4-하이드록시-5-메틸페닐)아미노]-4-(4-플루오로페닐)싸이아졸;
26) 2-[(3,5-디메틸-4-하이드록시페닐)아미노]-4-(4-플루오로페닐)싸이아졸; 또는
27) 2-[(2,3,5-트리메틸-4-하이드록시페닐)아미노]-4-(4-플루오로페닐)싸이아졸이고,
보다 더 바람직하게는
2) 2-[(4-하이드록시페닐)아미노]-4-(4-클로로페닐)싸이아졸; 또는
26) 2-[(3,5-디메틸-4-하이드록시페닐)아미노]-4-(4-플루오로페닐)싸이아졸이다.
본 발명의 화합물의 구조식은 하기 표 1에 나타낸 바와 같다.
Figure 112006058765922-PAT00009
Figure 112006058765922-PAT00010
Figure 112006058765922-PAT00011
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염으로는 약학적으로 허용 가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산 부가염이 포함될 수 있다. 유리산으로는 유기산과 무기산을 사용할 수 있으며, 무기산으로는 염산, 브롬산, 황산, 아황산, 인산 등을 사용할 수 있고, 유기산으로는 구연산, 초산, 말레산, 퓨마르산, 글루코산, 메탈설폰산, 아세트산, 글리콜산, 석신산, 타타르산, 4-톨루엔설폰산, 갈락투론산, 엠본산, 글루탐산, 시트르산, 아스파르탄산 등을 사용할 수 있으며, 메탄설폰산 및 염산이 바람직하다.
본 발명에 의한 부가염은 통상의 방법, 즉, 화학식 1의 화합물을 수혼화성 유기용매, 예를 들면 아세톤, 메탄올, 에탄올, 또는 아세토니트릴 등에 녹이고 과량의 유기산을 가하거나 무기산의 산 수용액을 가한 후 침전시키거나 결정화시켜서 제조할 수 있다. 이어서 이 혼합물에서 용매나 과량의 산을 증발시킨 후 건조시켜서 부가염을 얻거나 또는 석출된 염을 흡인 여과시켜 제조할 수 있다. 본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 싸이아졸 유도체는, 이의 약학적으로 허용 가능한 염뿐 아니라 이로부터 제조될 수 있는 가능한 용매화물 및 수화물을 모두 포함하고, 가능한 입체이성질체도 모두 포함한다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1의 싸이아졸 유도체의 제조방법을 제공한다.
1) 화학식 1a(X=NH)의 화합물의 제조방법
본 발명에서 화학식 1의 X가 NH인 경우의 싸이아졸 유도체의 제조방법은 하기 화학식 2의 아세토페논 유도체를 하기 화학식 3의 아닐린 유도체 및 싸이오 시아네이트 염과 반응시킴으로써 하기 화학식 1a를 얻는 단계를 포함한다.
Figure 112006058765922-PAT00012
Figure 112006058765922-PAT00013
Figure 112006058765922-PAT00014
상기 식들에서, R1 내지 R6는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
상기 화학식 1a의 화합물의 제조공정을 반응식으로서 도시화하면 아래와 같이 나타낼 수 있다.
Figure 112006058765922-PAT00015
상기 식에서, R1 내지 R6 및 Y는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
구체적으로 살펴보면, 상기 반응식에서 화학식 1a의 화합물은 상기 화학식 2의 화합물을 용매에 녹인 후 당량 또는 과량의 화학식 3의 아닐린 유도체와 싸이오시아네이트 염을 상온 내지 사용 용매의 비등점에서 1시간 내지 24시간 반응시킨 후, 에틸 아세테이트, 디클로로메탄, 클로로포름 또는 테트라하이드로퓨란과 같은 유기 용매에 묽히고 물로 세척한 후 건조, 감압농축한 다음, 분리 정제하여 얻을 수 있다.
본 발명의 방법에서 출발물질로서 사용되는 화학식 2의 아세토페논 유도체와 화학식 3의 아닐린 유도체는 상업적으로 시판되는 화합물을 사용하거나 공지의 방법(문헌[Tetrahedron Lett, 42, 8947(2001)]참조)으로 제조하여 사용할 수 있다.
또한, 이때 사용되는 싸이오시아네이트염으로는 소듐 싸이오시아네이트, 포타슘 싸이오시아네이트 등이 있으며, 당량 또는 과량 사용한다.
상기 반응에서 반응 용매는 메탄올, 에탄올과 같은 알코올계 용매 또는 테트 라하이드로퓨란, 다이옥산 등의 에테르계 용매를 단독 또는 혼합하여 사용할 수 있다.
2) 화학식 1(X=O, S 또는 SO2)의 화합물의 제조방법
본 발명에서 화학식 1의 X=O, S 또는 SO2인 경우의 싸이아졸 유도체의 제조방법은
i) 하기 화학식 2의 아세토페논 유도체를 유기 용매 중에서 싸이오시아네이트염과 함께 가열 환류시킨 다음, HCl 가스로 포화시켜 하기 화학식 4의 화합물을 제조하는 단계; 및
ii) 화학식 4의 화합물을 유기 용매 중에서 염기의 존재하에 화학식 5의 화합물과 반응시켜 화학식 1을 얻는 단계를 포함한다.
화학식 1
Figure 112006058765922-PAT00016
화학식 2
Figure 112006058765922-PAT00017
Figure 112006058765922-PAT00018
Figure 112006058765922-PAT00019
상기 식들에서, R1 내지 R6 및 Y는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같고, X는 O, S 또는 SO2이다.
상기 화학식 1(X=O, S 또는 SO2)의 화합물의 제조공정을 반응식으로서 도시화하면 아래와 같이 나타낼 수 있다.
Figure 112006058765922-PAT00020
상기 식에서, R1 내지 R6 및 Y는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같고, X는 O, S 또는 SO2이다.
구체적으로, 상기 화학식 2의 화합물을 유기용매에 녹이고 싸이오시아네이트 염과 함께 가열 환류시킨 다음, 0℃에서 30분 내지 1시간 동안 HCl 가스를 포화시킨 후, 0℃에서 10시간 내지 24시간 동안 방치하여 중간체인 화학식 4의 화합물을 얻을 수 있다.
상기 화학식 4의 화합물을 테트라하이드로퓨란, 다이옥산, 디틀로로메탄, 1,2-다이메톡시에탄과 같은 에테르계 용매, 디메틸포름아미드(DMF), 디메틸설폭사이드 등을 단독 또는 혼합하여 사용하여 녹인 후 화학식 5의 화합물과 피리딘, 트라이에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, DBU 등의 유기염기를 사용하거나, NaOH, Na2CO3, K2CO3, Cs2CO3 와 같은 염기의 존재하에 반응하여, 분리 정제함으로 화학식 1(X=O, S 또는 SO2)의 화합물을 얻는다.
상기 반응에서 사용되는 싸이오시아네이트염으로는 소듐 싸이오시아네이트, 포타슘 싸이오시아네이트 등이 있으며, 당량 또는 과량 사용한다.
또한, 반응 용매는 메탄올, 에탄올과 같은 알코올계 용매 또는 테트라하이드로퓨란, 다이옥산 등의 에테르계 용매를 단독 또는 혼합하여 사용할 수 있다.
상기 화학식 1에서 X가 SO2인 화합물의 경우에는 화학식 1의 X가 S인 싸이오 페닐 싸이아졸 유도체의 화합물을 용매에 녹인 후 m-CPBA(m-chloroperbenzoic acid)와 반응시키는 단계를 추가함으로써 제조할 수 있다. 이때, 용매로는 디클로로메탄, 클로로포름 를 들 수 있으며, 반응은 0 ℃ 내지 실온 에서 1시간 내지 24시간동안 수행할 수 있다.
이와 같이 제조된, 본 발명의 화학식 1의 싸이아졸 유도체 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 이성체는 아라키도닉 산이 루코트리엔 대사물로 전환할 때 작용하는 효소인 5-라이폭시게네이즈의 효소활성 저해제로 유용하게 사용될 수 있다.
또한 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 싸이아졸 유도체 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 이성체를 유효성분으로 하는 천식, 만성 폐쇄성 폐질환, 관절염, 건선, 아토피성 피부염, 알러지, 장염 등 다양한 염증 질환 및 암의 예방 및 치료용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 화합물은 임상 투여시에 경구 및 비경구의 여러 가지 제형으로 투여될 수 있으며, 제제화할 경우에는 통상적으로 사용되는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 제조된다. 경구 투여를 위한 고형제제는 본 발명의 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면, 전분, 탄산칼슘, 수크로스(sucrose), 락토오스(lactose) 또는 젤라틴 등을 섞어 조제할 수 있다. 또한, 단순한 부형제 외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용할 수 있다. 경구 투여를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제 또는 시럽제 등이 있는데, 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제로는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁용제, 유제, 동결건조제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁용제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔, 마크로골, 트윈(Tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세롤, 젤라틴 등이 사용될 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물의 인체에 대한 투여량은 환자의 나이, 몸무게, 성별, 투여 형태, 건강 상태 및 질환 정도에 따라 달라질 수 있으며, 몸무게가 70 ㎏인 성인 환자를 기준으로 할 때, 일반적으로 0.1 내지 1000 ㎎/일이며, 바람직하게는 1 내지 500 ㎎/일이며, 또한 의사 또는 약사의 판단에 따라 일정시간 간격으로 1일 1회 내지 수회로 분할 투여할 수도 있다.
이하, 하기 실시예에 의하여 본 발명을 더욱 상세하게 설명하고자 한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐 본 발명의 범위가 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
<실시예>
본 발명에서는 제조된 화합물들의 분자구조는 적외선 분광법, 핵자기 공명 스펙트럼, 질량 분광법, 액체 크로마토그래피법, X-선 구조결정법, 선광도 측정법 및 원소분석에 의한 계산치와 실측치의 비교에 의해 확인하였다.
실시예 1: 2-[(4-하이드록시페닐)아미노]-4-(4-브로모페닐)싸이아졸의 제조
에탄올 10ml에 화학식 2의 화합물로서의 2-브로모-4'-브로모아세토페논 0.50g (1.80 mmol)을 녹이고 소듐 싸이오시아네이트 0.19g (2.34 mmol)와 화학식 3의 화합물로서의 p-아미노페놀 0.22g (2.39 mmol)을 상온에서 가한 후 3시간 동안 가열 환류하였다. 반응이 종결된 후, 반응액을 에틸 아세테이트 10ml에 묽히고 물로 세척한 후 무수 마그네슘설페이트로 건조시키고 감압농축하여 메틸렌클로라이드 용매를 이용하여 재결정하여 목적화합물(0.3g, 48% 수율)을 얻었다.
1H NMR(DMSO, 300Mhz): δ 6.54(d, 2H), 7.39(d, 2H), 7.55(s, 1H), 8.06(d, 2H), 8.20(d, 2H), 9.09(s, 1H), 9.97(s, 1H)
MS(m/e)M+ 348(Br81), 346(Br79)
실시예 2: 2-[(4-하이드록시페닐)아미노]-4-(4-클로로페닐)싸이아졸의 제조
에탄올 10ml에 화학식 2의 화합물로서의 2-브로모-4'-클로로아세토페논 0.50g (2.14 mmol)을 녹이고 소듐 싸이오시아네이트 0.23g (2.84 mmol)와 화학식 3의 화합물로서의 p-아미노페놀 0.26g (2.39 mmol)을 상온에서 가한 후 12시간 동안 가열 환류시켰다. 반응이 종결된 후, 반응액을 에틸 아세테이트 10ml에 묽히고 물로 세척한 후 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고 감압 농축하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피법 (헥산:에틸 아세테이트 = 2:1)을 이용하여 분리 정제하여 목적화합물 (0.45g, 69% 수율)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, DMSO): δ6.74(d, 2H), 7.28(s, 1H), 7.45(dd, 4H),7.89(d, 2H), 9.12(s,1H), 9.92(s, 1H)
MS(m/e)M+ 303
실시예 3: 2-[(4-하이드록시페닐)아미노]-4-(4-플루오로페닐)싸이아졸의 제조
화학식 2의 화합물로서 2-브로모-4'-플루오로아세토페논을 사용하여 실시예 2와 동일한 방법과 조건으로 하여 목적화합물 (0.49g, 62% 수율)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d 6 ) δ 6.76(d, 2H), 7.19-7.27(m, 3H), 7.48(d, 2H), 7.90-7.95(m, 2H), 9.13(s, 1H), 9.90(s, 1H)
MS(m/e)M+ 286, 166, 152, 134, 120
실시예 4: 2-[(4-하이드록시페닐)아미노]-4-(4-니트로페닐)싸이아졸의 제조
화학식 2의 화합물로서 2-브로모-4'-니트로아세토페논을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법과 조건으로 하여 목적화합물(0.32g, 83% 수율)을 얻었다.
1H NMR(DMSO, 300Mhz): δ6.68(d, 2H), 7.39(d, 2H), 7.55(s,1H), 8.06(d, 2H), 8.20(d, 2H), 9.09(s, 1H), 9.97(s,1H)
MS(m/e)M+: 313(M+), 267
실시예 5: 2-[(4-하이드록시페닐)아미노]-4-(3-클로로페닐)싸이아졸의 제조
화학식 2의 화합물로서 2-브로모-3'-클로로아세토페논을 사용하여 실시예 2와 동일한 방법과 조건으로 하여 목적화합물(0.21g, 61% 수율)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d 6 ) δ 6.75(d, 2H), 7.35-7.37(m, 2H), 7.42-7.45(m, 3H), 7.84(d, 1H), 7.90(d, 1H), 9.17(s, 1H), 9.94(s, 1H)
MS(m/e)M+ 302, 168, 133, 89, 65
실시예 6: 2-[(4-하이드록시페닐)아미노]-4-(3-메틸페닐)싸이아졸의 제조
화학식 2의 화합물로서 2-브로모-3'-메틸아세토페논을 사용하여 실시예 2와 동일한 방법과 조건으로 하여 목적화합물(0.21g, 68% 수율)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.08(s, 3H), 6.75(d, 2H), 7.11(d, 1H), 7.30(t, 1H), 7.45(d, 2H), 7.68(d, 2H), 9.11(s, 1H), 9.88(s, 1H)
MS(m/e)M+ 282, 150, 108, 84, 57
실시예 7: 2-[(4-하이드록시페닐)아미노]-4-(2-메틸페닐)싸이아졸의 제조
화학식 2의 화합물로서 2-브로모-2'-메틸아세토페논을 사용하여 실시예 2와 동일한 방법과 조건으로 하여 목적화합물(0.19g, 65% 수율)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d 6 ) δ 2.44(s, 3H), 6.72(d, 2H), 6.81(s, 1H), 7.21-7.24(m, 3H), 7.43(d, 2H), 7.59(t, 1H), 9.19(s, 1H), 9.83(s, 1H)
MS(m/e)M+ 282, 147, 131, 63
실시예 8: 2-[(4-하이드록시페닐)아미노]-4-(2-플루오로페닐)싸이아졸의 제조
화학식 2의 화합물로서 2-브로모-2'-플루오로아세토페논을 사용하여 실시예 2와 동일한 방법과 조건으로 하여 목적화합물(0.12g, 17% 수율)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d 6 ) δ 6.74(d, 2H), 7.13(d, 1H), 7.23-7.36(m, 3H), 7.45(d, 2H), 8.09(t, 1H), 9.16(s, 1H), 9.93(s, 1H)
MS(m/e)M+ 286, 166, 152, 120, 109
실시예 9: 2-[(4-하이드록시페닐)아미노]-4-(3-플루오로페닐)싸이아졸의 제조
화학식 2의 화합물로서 2-브로모-3'-플루오로아세토페논을 사용하여 실시예 2와 동일한 방법과 조건으로 하여 목적화합물(0.20g, 46% 수율)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d 6 ) δ 6.74(d, 2H), 7.11(t, 1H), 7.34(s, 1H), 7.45(m, 3H), 7.64(d, 1H), 7.72(d, 1H), 9.14(s, 1H), 9.93(s, 1H)
MS(m/e)M+ 286, 166, 152, 134, 120
실시예 10: 2-[(4-하이드록시페닐)아미노]-4-(2-메톡시페닐)싸이아졸의 제조
화학식 2의 화합물로서 2-브로모-2'-메톡시아세토페논을 사용하여 실시예 2와 동일한 방법과 조건으로 하여 목적화합물(0.23g, 79% 수율)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.83(s, 3H), 6.58(d, 2H), 6.85-6.94(m, 2H), 7.09-7.14(m, 2H), 7.29(d, 2H), 7.95(d, 1H), 8.95(s, 1H), 9.65(s, 1H),
MS(m/e)M+ 298, 164, 131, 121, 109, 77
실시예 11: 2-[(4-하이드록시페닐)아미노]-4-(2,4-디클로로페닐)싸이아졸의 제조
화학식 2의 화합물로서 2-브로모-2',4'-디클로로아세토페논을 사용하여 실시예 2와 동일한 방법과 조건으로 하여 목적화합물(0.36g, 55% 수율)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d 6 ) δ 6.76(d, 2H), 7.19-7.27(m, 3H), 7.48(d, 2H), 7.90-7.95(m, 2H), 9.13(s, 1H), 9.90(s, 1H)
MS(m/e)M+ 336, 301, 202, 166, 134, 123, 65
실시예 12: 2-[(4-하이드록시페닐)아미노]-4-(2,5-디클로로페닐)싸이아졸의 제조
화학식 2의 화합물로서 2-브로모-2',5'-디클로로아세토페논을 사용하여 실시예 2와 동일한 방법과 조건으로 하여 목적화합물(0.05g, 47% 수율)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d 6 ) δ 6.73(d, 2H), 7.36-7.42(m, 3H), 7.56(d, 1H), 7.93(d, 1H), 9.19(s, 1H), 9.95(s, 1H)
MS(m/e)M+ 336, 301, 202, 166, 134, 123
실시예 13: 2-[(4-하이드록시페닐)아미노]-4-(3,4-디클로로페닐)싸이아졸의 제조
화학식 2의 화합물로서 2-브로모-3',4'-디클로로아세토페논을 사용하여 실시예 2와 동일한 방법과 조건으로 하여 목적화합물(0.08g, 68% 수율)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d 6 ) δ 6.75(d, 2H), 7.42(d, 3H), 7.66(d, 1H), 7.86(d, 1H),8.08 (d, 1H), 9.16(s, 1H), 9.96(s, 1H)
MS(m/e)M+ 336, 202, 166, 134, 120
실시예 14: 2-[(4-하이드록시페닐)아미노]-4-(2,5-디메틸페닐)싸이아졸의 제조
화학식 2의 화합물로서 2-브로모-2',5'-디클로로아세토페논을 사용하여 실시예 2와 동일한 방법과 조건으로 하여 목적화합물(0.12g, 72% 수율)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d 6 ) δ 2.30(s, 3H), 2.40(s, 3H), 6.71-6.80(m, 3H), 7.03-7.15(m, 2H), 7.40-7.43(m, 3H), 9.08(s, 1H), 9.84(s, 1H)
MS(m/e)M+ 296, 153, 77, 65
실시예 15: 2-[(4-하이드록시페닐)아미노]-4-(2,4-디플루오로페닐)싸이아졸의 제조
화학식 2의 화합물로서 2-브로모-2',4'-디플루오로아세토페논을 사용하여 실시예 2와 동일한 방법과 조건으로 하여 목적화합물(0.20g, 62% 수율)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d 6 ) δ 6.72(d, 2H), 7.11(s, 1H), 7.20(t, 1H), 7.37(t, 1H), 7.47(d, 2H), 8.11(q, 1H), 9.15(s, 1H), 9.94(s, 1H)
MS(m/e)M+ 304, 170, 140, 127
실시예 16: 2-[(4-하이드록시페닐)아미노]-4-(3-클로로-6-메톡시페닐)싸이아졸의 제조
화학식 2의 화합물로서 2-브로모-3'-클로로-6'-메톡시아세토페논을 사용하여 실시예 2와 동일한 방법과 조건으로 하여 목적화합물(0.18g, 47% 수율)을 얻었다.
1HNMR(300MHz, DMSO-d 6 ):δ 3.92(s, 3H), 6.75(d, 2H), 7.12(d, 1H), 7.31(m, 4H), 8.06(s, 1H), 9.15(s, 1H), 9.86(s, 1H)
MS(m/e)M+ 332
실시예 17: 2-[(4-하이드록시페닐)아미노]-4-(3-플루오로-6-메톡시페닐)싸이아졸의 제조
화학식 2의 화합물로서 2-브로모-3'-플루오로-6'-메톡시아세토페논을 사용하여 실시예 2와 동일한 방법과 조건으로 하여 목적화합물(0.25g, 64% 수율)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, DMSO): 3.91(s, 3H), 6.75(d, 2H), 7.10(d, 1H), 7.40(s, 1H), 7.42(d, 2H), 7.81(d, 1H), 9.12(s, 1H), 9.86(s,1H)
MS(m/e)M+ 316
실시예 18: 2-[(3-클로로-4-하이드록시페닐)아미노]-4-(4-클로로페닐)싸이아졸의 제조
화학식 2의 화합물로 2-브로모-4'-클로로아세토페논을, 화학식 3의 화합물로 4-아미노-2-클로로페놀을 사용하여 실시예 2와 동일한 방법과 조건으로 하여 목적화합물(0.15g, 52% 수율)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 6.96 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.36-7.43 (m, 2H), 7.50 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.79 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 9.79 (s, 1H), 10.13 (s, 1H).
MS(m/e)M+ 337
실시예 19: 2-[(4-하이드록시-3-니트로페닐)아미노]-4-(4-클로로페닐)싸이아졸의 제조
화학식 2의 화합물로 2-브로모-4'-클로로아세토페논을, 화학식 3의 화합물로 4-아미노-2-니트로페놀을 사용하여 실시예 2와 동일한 방법과 조건으로 하여 목적 화합물(0.39g, 52% 수율)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 6.93 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.22-7.29 (m, 2H), 7.4 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.45 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 10.22 (s, 1H), 10.36 (s, 1H).
MS(m/e)M+ 348
실시예 20: 2-[(4-하이드록시-2-메틸페닐)아미노]-4-(4-클로로페닐)싸이아졸의 제조
화학식 2의 화합물로 2-브로모-4'-클로로아세토페논을, 화학식 3의 화합물로 4-아미노-3-메틸페놀을 사용하여 실시예 2와 동일한 방법과 조건으로 하여 목적화합물 (0.49g, 72% 수율)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 2.25 (s, 3H), 6.67 (s, 1H), 6.67-6.77 (m, 2H), 7.28-7.35 (m, 4H), 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 2H).
MS(m/e)M+ 317
실시예 21: 2-[(3,5-디클로로-4-하이드록시페닐)아미노]-4-(4-클로로페닐)싸이아졸의 제조
화학식 2의 화합물로 2-브로모-4'-클로로아세토페논을, 화학식 3의 화합물로 4-아미노-2,6-디클로로페놀을 사용하여 실시예 2와 동일한 방법과 조건으로 하여 목적화합물(0.21g, 40% 수율)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, DMSO): δ 7.44(s, 1H), 7.50(d, 2H), 7.68(s, 2H), 9.71(br, 1H), 10.33(s, 1H)
MS(m/e)M+ 371
실시예 22: 2-[(4-하이드록시-3,5-디메틸페닐)아미노]-4-(4-클로로페닐)싸이아졸의 제조
화학식 2의 화합물로 2-브로모-4'-클로로아세토페논을, 화학식 3의 화합물로 4-아미노-2,6-디메틸페놀을 사용하여 실시예 2와 동일한 방법과 조건으로 하여 목적화합물(0.31g, 72%수율)을 얻었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3); δ=2.26(s, 6H), 7.29(s, 1H), 7.36(S, 1H), 7.55(d, 2H), 7.97(d, 2H), 8.00(s, 1H), 9.91(s, 1H)
MS(m/e)M+ 331
실시예 23: 2-[(3-클로로-4-하이드록시-5-메틸페닐)아미노]-4-(4-플루오로페닐)싸이아졸의 제조
화학식 2의 화합물로 2-브로모-4'-플루오로아세토페논을, 화학식 3의 화합물 로 4-아미노-2-클로로-6-메틸페놀을 사용하여 실시예 2와 동일한 방법과 조건으로 하여 목적화합물(0.27g, 39% 수율)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 2.25 (s, 3H), 4.68 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.95-6.96 (m, 1H), 7.02-7.29 (m, 4H), 7.74-7.79 (m, 2H), 7.97 (d, J = 3.6 Hz, 1H)
MS(m/e)M+ 334, 214, 182, 123
실시예 24: 2-[(3,5-디클로로-4-하이드록시페닐)아미노]-4-(4-(플루오로페닐)싸이아졸의 제조
화학식 2의 화합물로 2-브로모-4'-플루오로아세토페논을, 화학식 3의 화합물로 4-아미노-2,6-디클로로페놀을 사용하여 실시예 2와 동일한 방법과 조건으로 하여 목적화합물(0.11g, 31% 수율)을 얻었다.
1H NMR(300MHz. DMSO):δ 7.15(s, 1H), 7.20(t, 1H), 7.69(s, 2H), 7.83(m, 2H), 12.1(br, NH)
MS(m/e)M+ 354
실시예 25: 2-[(2,5-디메틸-4-하이드록시페닐)아미노]-4-(4-플루오로페닐)싸 이아졸의 제조
화학식 2의 화합물로 2-브로모-4'-플루오로아세토페논을, 화학식 3의 화합물로 4-아미노-2,5-디메틸페놀을 사용하여 실시예 2와 동일한 방법과 조건으로 하여 목적화합물(0.11g, 52% 수율)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 2.18 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 6.62 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 7.04 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 7.15 (s, 1H), 7.67 (brs, 1H), 7.75-7.80 (m, 2H), 8.55 (brs, 1H)
MS(m/e)M+ 314, 299, 281, 152
실시예 26: 2-[(3,5-디메틸-4-하이드록시페닐)아미노]-4-(4-플루오로페닐)싸이아졸의 제조
화학식 2의 화합물로 2-브로모-4'-플루오로아세토페논을, 화학식 3의 화합물로 4-아미노-2,6-디메틸페놀을 사용하여 실시예 2와 동일한 방법과 조건으로 하여 목적화합물(0.47g, 65% 수율)을 얻었다.
1H NMR(300MHz. CDCl3):δ 2.26(s, 6H), 6.63(s, 1H), 6.99(s, 2H), 7.04(t, 2H), 7.76(m, 2H)
MS(m/e)M+ 314
실시예 27: 2-[(2,3,5-트리메틸-4-하이드록시페닐)아미노]-4-(4-플루오로페닐)싸이아졸의 제조
화학식 2의 화합물로 2-브로모-4'-플루오로아세토페논을, 화학식 3의 화합물로 4-아미노-2,3,5-트리메틸페놀을 사용하여 실시예 2와 동일한 방법과 조건으로 하여 목적화합물(0.33g, 73% 수율)을 얻었다.
1H NMR(300Mhz, CDCl3): δ2.22(s, 6H), 2.24(s, 3H), 6.59(s, 1H), 7.02(m, 3H), 7.73(m, 2H)
MS(m/e)M+ 328
실시예 28: 2-[(2-하이드록시페닐)아미노]-4-(4-클로로페닐)싸이아졸의 제조
화학식 2의 화합물로 2-브로모-4'-클로로아세토페논을, 화학식 3의 화합물로 2-아미노페놀을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법과 조건으로 하여 목적화합물(0.27g, 42% 수율)을 얻었다.
1H NMR (300MHz, DMSO); δ=6.83(t, 3H), 7.33(t, 1H), 7.46(d, 1H), 7.49(s, 1H), 7.89(d, 1H), 7.92(s, 1H), 8.26(t, 1H), 9.50(s, 1H), 9.89(d, 1H)
MS(m/e)M+ 304, 302, 285
실시예 29: 2-[(3-하이드록시페닐)아미노]-4-(4-클로로페닐)싸이아졸의 제조
화학식 2의 화합물로 2-브로모-4'-클로로아세토페논을, 화학식 3의 화합물로 3-아미노페놀을 사용하여 실시예 2와 동일한 방법과 조건으로 하여 목적화합물(0.52g, 80% 수율)을 얻었다.
1H NMR (300MHz, DMSO); δ=6.37(dd, 1H), 7.01(m, 2H), 7.32(s, 1H), 7.39(s, 1H), 7.48(d, 2H), 7.95(d, 2H), 9.43(s, 1H), 10.17(s, 1H)
MS(m/e)M+ 304, 302, 285
실시예 30: 2-[(2-하이드록시-4-메틸페닐)아미노]-4-(4-클로로페닐)싸이아졸의 제조
화학식 2의 화합물로 2-브로모-4'-클로로아세토페논을, 화학식 3의 화합물로 2-아미노-5-메틸페놀을 사용하여 실시예 2와 동일한 방법과 조건으로 하여 목적화합물(0.32g, 80% 수율)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ2.16(s,3H), 6.58(d,1H), 6.65(s,1H) 7.24(s,1H), 7.40(d,2H), 7.82(d,2H), 8.09(d,1H) 9.34(s,1H), 9.74(s,1H)
MS(m/e)M+ 316, 299, 283, 179
실시예 31: 2-[[(4-아세트아미노)페닐]아미노]-4-(4-브로모페닐)싸이아졸의 제조
화학식 2의 화합물로 2-브로모-4'-브로모아세토페논을, 화학식 3의 화합물로 p-아미노아세트아닐라이드를 사용하여 실시예 2와 동일한 방법과 조건으로 하여 목적화합물(0.33g, 76% 수율)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 2.03 (s, 3H), 7.38 (s, 1H), 7.52~7.63 (m, 6H), 7.87 (d, 2H), 9.84 (s, 1H), 10.19 (s, 1H)
MS(m/e)M+ 388, 347
실시예 32: 2-[[(4-아세트아미노)페닐]아미노]-4-(4-플루오로페닐)싸이아졸의 제조
화학식 2의 화합물로 2-브로모-4'-플루오로아세토페논을, 화학식 3의 화합물로 p-아미노아세트아닐라이드를 사용하여 실시예 2와 동일한 방법과 조건으로 하여 목적화합물(0.38g, 58% 수율)을 얻었다.
1H NMR(DMSO, 300Mhz); δ 2.08(s, 3H), 7.28(m, 3H), 7.58(d, 2H), 7.66(d, 2H), 7.99(dd, 1H), 9.89(s, 1H), 10.22(s,1H)
MS(m/e)M+ 327, 285
실시예 33: 2-[[(3-아세트아미노)페닐]아미노]-4-(4-클로로페닐)싸이아졸의 제조
화학식 2의 화합물로 2-브로모-4'-클로로아세토페논을, 화학식 3의 화합물로 m-아미노아세트아닐라이드를 사용하여 실시예 2와 동일한 방법과 조건으로 하여 목적화합물(0.47g, 63% 수율)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, DMSO): δ 2.07(s, 3H),7.06(d, 1H), 7.21(t, 1H), 7.40(s, 1H), 7.43(m, 3H), 7.99(d, 2H), 8.02(s, 1H), 9.93(s, 1H), 10.30(s, 1H)
MS(m/e)M+ 343, 328
실시예 34: 2-[[(3-아세트아미노)페닐]아미노]-4-(4-플루오로페닐)싸이아졸의 제조
화학식 2의 화합물로 2-브로모-4'-플루오로아세토페논을, 화학식 3의 화합물로 m-아미노아세트아닐라이드를 사용하여 실시예 2와 동일한 방법과 조건으로 하여 목적화합물(1.53g, 57 % 수율)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, DMSO): δ 2.06(s, 3H), 7.06(d, 1H), 7.21(m, 4H), 7.44(d, 1H), 8.00(m, 2H), 8.13(s, 1H), 9.92(s, 1H), 10.26(s, 1H)
MS(m/e)M+ 327, 312
실시예 35: 2-[(4-아미노페닐)아미노]-4-(4-브로모페닐)싸이아졸의 제조
8N 염산 1-2ml에 실시예 31에서 얻은 0.20g (0.52 mmol) 화합물을 상온에서 가하고 5시간 동안 가열 환류시켰다. 반응이 종결된 후 반응액을 6N 수산화나트륨으로 염기화 시키고 에틸 아세테이트 10ml로 세척한 후 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고 감압 농축하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피법 (헥산:에틸 아세테이트 = 2:1)을 이용하여 분리 정제하여 목적화합물 (0.16g, 92% 수율)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, DMSO):δ 4.86(br, 2H), 6.57(d, 2H, J=8.6Hz), 7.26(dd, 3H, J=8.6Hz), 7.59(d, 2H, J=8.4Hz ), 7.82(d, 2H, J=8.4Hz ), 9.70(s, 1H)
MS(m/e)M+ 346, 164
실시예 36: 2-[(4-아미노페닐)아미노]-4-(4-클로로페닐)싸이아졸의 제조
단계 1) 2-[[(4-아세트아미노)페닐]아미노]-4-(4-클로로페닐)싸이아졸의 제조
화학식 2의 화합물로 2-브로모-4'-클로로아세토페논을, 화학식 3의 화합물로 p-아미노아세트아닐라이드를 사용하여 실시예 2와 동일한 방법과 조건으로 하여 목적화합물(0.24g, 55 % 수율)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, DMSO): δ 1.85(s, 3H), 7.19(s, 1H), 7.29(t, 1H), 7.75(d, 2H), 9.66(s, 1H), 10.02(s, 1H)
MS(m/e)M+ 344
단계 2) 2-[(4-아미노페닐]아미노]-4-(4-클로로페닐)싸이아졸의 제조
단계 1에서 얻은 화합물을 사용하여 실시예 35와 동일한 방법과 조건으로 하여 목적화합물(0.03g, 85% 수율)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, DMSO):δ 4.89(br, 2H), 6.56(d, 2H), 7.22(s, 1H), 7.29(d, 2H), 7.45(d, 2H), 7.87(d, 2H), 9.70(s, 1H)
MS(m/e)M+ 303, 301
실시예 37: 2-[(4-아미노페닐)아미노]-4-(3-메틸페닐)싸이아졸의 제조
단계 1) 2-[[(4-아세트아미노)페닐]아미노]-4-(3-메틸페닐)싸이아졸의 제조
화학식 2의 화합물로 2-브로모-3'-메틸아세토페논을, 화학식 3의 화합물로 p-아미노아세트아닐라이드를 사용하여 실시예 2와 동일한 방법과 조건으로 하여 목적화합물(0.15g, 46 % 수율)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, DMSO): δ 2.03(s, 3H), 2.37(s, 3H), 7.12(d, 1H), 7.26~7.34(m, 6H), 9.84(s, 1H), 10.16(s, 1H)
MS(m/e)M+ 323, 281
단계 2) 2-[(4-아미노페닐)아미노]-4-(3-메틸페닐)싸이아졸의 제조
단계 1에서 얻은 화합물을 사용하여 실시예 35와 동일한 방법과 조건으로 하 여 목적화합물(0.08g, 88% 수율)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d 6 ) δ 2.25(s, 3H), 4.76(brs, 2H), 6.47(d, 2H), 6.99-7.01(m, 2H), 7.16-7.21(m, 3H), 7.55-7.58(m, 2H), 9.55(s, 1H)
MS(m/e)M+ 281, 147, 133, 118
실시예 38: 2-[(4-아미노페닐)아미노]-4-(2-메틸페닐)싸이아졸의 제조
단계 1) 2-[[(4-아세트아미노)페닐]아미노]-4-(2-메틸페닐)싸이아졸의 제조
화학식 2의 화합물로 2-브로모-2'-메틸아세토페논을, 화학식 3의 화합물로 p-아미노아세트아닐라이드를 사용하여 실시예 2와 동일한 방법과 조건으로 하여 목적화합물(0.16g, 55 % 수율)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, DMSO): δ 2.01(s, 3H), 2.47(s, 3H), 6.92(s, 1H),
6.81(s, 1H), 7.24~7.27(m, 3H), 7.49~7.64(m, 5H) 9.82(s, 1H), 10.13(s, 1H)
MS(m/e)M+ 323, 280
단계 2) 2-[(4-아미노페닐)아미노]-4-(2-메틸페닐)싸이아졸의 제조
단계 1에서 얻은 화합물을 사용하여 실시예 35와 동일한 방법과 조건으로 하여 목적화합물(0.07g, 70% 수율)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d 6 ); δ 2.45(s, 3H), 4.80(brs, 2H), 6.54(d, 2H), 6.76(s, 1H), 7.21-7.27(m, 5H), 7.59(t, 1H), 9.62(s, 1H)
MS(m/e)M+ 281, 150, 131, 115
실시예 39: 2-[(4-아미노페닐)아미노]-4-(4-플루오로페닐)싸이아졸의 제조
실시예 32에서 얻은 화합물을 사용하여 실시예 35와 동일한 방법과 조건으로 하여 목적화합물(0.19g, 96% 수율)을 얻었다.
1H NMR(DMSO, 300Mhz); δ 4.90(br, 2H), 6.56(d, 2H), 7.13(s, 1H), 7.20(dd, 4H), 7.88(dd, 2H), 9.68(s, 1H)
MS(m/e)M+ 285
실시예 40: 2-[(4-아미노페닐)아미노]-4-(4-니트로페닐)싸이아졸의 제조
단계 1) 2-[[(4-아세트아미노)페닐]아미노]-4-(4-니트로페닐)싸이아졸의 제조
화학식 2의 화합물로 2-브로모-4'-니트로아세토페논을, 화학식 3의 화합물로 p-아미노아세트아닐라이드를 사용하여 실시예 2와 동일한 방법과 조건으로 하여 목적화합물(0.22g, 76 % 수율)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, DMSO): δ 2.04(s, 3H), 7.55~7.71(m, 5H), 8.17~8.32(m, 4H), 9.75(s, 3H), 10.31(s, 1H),
MS(m/e)M+ 354
단계 2) 2-[(4-아미노페닐)아미노]-4-(4-니트로페닐)싸이아졸의 제조
단계 1에서 얻은 화합물을 사용하여 실시예 35와 동일한 방법과 조건으로 하여 목적화합물(0.09g, 98% 수율)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d 6 ); δ 4.67(brs, 2H), 6.36(d, 2H), 7.05(d, 2H), 7.31(s, 1H), 7.89(d, 2H), 8.04(d, 2H), 9.59(s, 1H)
MS(m/e)M+ 312, 266, 133, 107, 89
실시예 41: 2-[(4-아미노페닐)아미노]-4-(4-메톡시페닐)싸이아졸의 제조
단계 1) 2-[[(4-아세트아미노)페닐]아미노]-4-(4-메톡시페닐)싸이아졸의 제조
화학식 2의 화합물로 2-브로모-4'-메톡시아세토페논을, 화학식 3의 화합물로 p-아미노아세트아닐라이드를 사용하여 실시예 2와 동일한 방법과 조건으로 하여 목적화합물(0.31g, 30% 수율)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, DMSO): δ 1.90(s, 3H), 3.67(s, 3H), 6.80~6.86(d, 2H), 7.00(s, 1H), 7.40(d, 2H), 7.50(d, 2H), 7.72(d, 2H), 9.72(s, 1H), 10.01(s, 1H)
MS(m/e)M+ 339, 297
단계 2) 2-[(4-아미노페닐)아미노]-4-(4-메톡시페닐)싸이아졸의 제조
단계 1에서 얻은 화합물을 사용하여 실시예 35와 동일한 방법과 조건으로 하여 목적화합물(0.05g, 50% 수율)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d 6 ); δ 3.79(s, 3H), 4.83(brs, 2H), 6.57(d, 2H), 6.96-6.98(m, 3H), 7.27(d, 2H), 7.80(d, 2H), 9.62(s, 1H)
MS(m/e)M+ 297, 150, 133
실시예 42: 2-[(4-아미노페닐)아미노]-4-(2-메톡시페닐)싸이아졸의 제조
단계 1) 2-[[(4-아세트아미노)페닐]아미노]-4-(2-메톡시페닐)싸이아졸의 제조
화학식 2의 화합물로 2-브로모-2'-메톡시아세토페논을, 화학식 3의 화합물로 p-아미노아세트아닐라이드를 사용하여 실시예 2와 동일한 방법과 조건으로 하여 목적화합물(0.13g, 40% 수율)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d 6 ) δ 2.05s, 3H), 3.95(s, 3H), 7.07-7.15(m, 2H), 7.30-7.39(m, 2H), 7.55-7.73(m, 4H), 8.17(d, 1H), 9.86(s, 1H), 10.12(s, 1H)
Mass(m/e)M+ 339, 296, 164, 131, 121
단계 2) 2-[(4-아미노페닐)아미노]-4-(2-메톡시페닐)싸이아졸의 제조
단계 1에서 얻은 화합물을 사용하여 실시예 35와 동일한 방법과 조건으로 하여 목적화합물(0.06g, 70% 수율)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d 6 ); δ 3.91(s, 3H), 4.84(brs, 2H), 6.57(d, 2H), 7.01-7.11(m, 2H), 7.21-7.31(m, 4H), 8.10(d, 2H), 9.59(s, 1H)
MS(m/e)M+ 297, 150, 133, 107, 65
실시예 43: 2-[(4-아미노페닐)아미노]-4-(3',4'-디클로로페닐)싸이아졸의 제조
단계 1) 2-[[(4-아세트아미노)페닐]아미노]-4-(3',4'-디클로로페닐)싸이아졸의 제조
화학식 2의 화합물로 2-브로모-3',4'-디클로로아세토페논을, 화학식 3의 화합물로 p-아미노아세트아닐라이드를 사용하여 실시예 2와 동일한 방법과 조건으로 하여 목적화합물(0.16g, 55% 수율)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.92(s, 3H), 7.41(m, 6H), 7.79(d, 1H), 8.01(s, 1H), 9.75(s, 1H), 10.13(s, 1H)
Mass(m/e)M+ 377, 335, 133, 118
단계 2) 2-[(4-아미노페닐)아미노]-4-(3,4-디클로로페닐)싸이아졸의 제조
단계 1에서 얻은 화합물을 사용하여 실시예 35와 동일한 방법과 조건으로 하여 목적화합물(0.43g, 97% 수율)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d 6 ); δ4.86(brs, 2H), 6.57(d, 2H), 7.26(d, 2H), 7.37(s, 1H), 7.66(d, 1H), 7.85(d, 1H), 8.07(s, 1H), 9.74(s, 1H)
MS(m/e)M+ 335, 165, 133, 118, 107, 65
실시예 44: 2-[(4-아미노페닐)아미노]-4-(2',5'-디클로로페닐)싸이아졸의 제조
단계 1) 2-[[(4-아세트아미노)페닐]아미노]-4-(2',5'-디클로로페닐)싸이아졸의 제조
화학식 2의 화합물로 2-브로모-2',5'-디클로로아세토페논을, 화학식 3의 화합물로 p-아미노아세트아닐라이드를 사용하여 실시예 2와 동일한 방법과 조건으로 하여 목적화합물(0.16g, 55% 수율)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d 6 ) δ 2.02(s, 3H), 7.39-7.46(m, 2H), 7.50-7.70(m, 5H), 8.46(s, 1H), 9.85(s, 1H), 10.23(s, 1H)
Mass(m/e)M+ 377, 335, 133, 118
단계 2) 2-[(4-아미노페닐)아미노]-4-(2',5'-디클로로페닐)싸이아졸의 제조
단계 1에서 얻은 화합물을 사용하여 실시예 35와 동일한 방법과 조건으로 하여 목적화합물(0.04g, 95% 수율)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d 6 ); δ4.87(brs, 2H), 6.56(d, 2H), 7.22(d, 2H), 7.33(s, 1H), 7.56(d, 1H), 7.95(d, 1H), 9.73(s, 1H)
MS(m/e)M+ 335, 165, 133, 118, 107, 65
실시예 45: 2-[(4-아미노페닐)아미노]-4-(2',4'-디클로로페닐)싸이아졸의 제조
단계 1) 2-[[(4-아세트아미노)페닐]아미노]-4-(2',4'-디클로로페닐)싸이아졸의 제조
화학식 2의 화합물로 2-브로모-2',4'-디클로로아세토페논을, 화학식 3의 화합물로 p-아미노아세트아닐라이드를 사용하여 실시예 2와 동일한 방법과 조건으로 하여 목적화합물(0.32g, 32% 수율)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.99(s, 3H), 7.38(s, 1H), 7.50-7.60(m, 5H), 7.69(d, 1H), 7.98(d, 1H), 9.84(s, 1H), 10.12(s, 1H)
Mass(m/e)M+ 377, 335, 133, 107
단계 2) 2-[(4-아미노페닐)아미노]-4-(2,4-디클로로페닐)싸이아졸의 제조
단계 1에서 얻은 화합물을 사용하여 실시예 35와 동일한 방법과 조건으로 하여 목적화합물(0.05g, 25% 수율)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d 6 ); δ4.85(s, 2H), 6.55(d, 2H), 7.24(d, 3H), 7.50(d, 1H), 7.67(s, 1H), 7.93(d, 1H), 9.71(s, 1H)
MS(m/e)M+ 335, 165, 133, 118, 107, 65
실시예 46: 2-[(4-아미노페닐)아미노]-4-(2',5'-디메틸페닐)싸이아졸의 제조
단계 1) 2-[[(4-아세트아미노)페닐]아미노]-4-(2',5'-디메틸페닐)싸이아졸의 제조
화학식 2의 화합물로 2-브로모-2',5'-디메틸아세토페논을, 화학식 3의 화합물로 p-아미노아세트아닐라이드를 사용하여 실시예 2와 동일한 방법과 조건으로 하여 목적화합물(0.05g, 32% 수율)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d 6 ) δ 2.31(s, 3H), 2.41(s, 3H), 6.88(s, 1H), 7.05(d, 1H), 7.15(d, 1H), 7.41(s, 1H), 7.49(d, 2H), 7.56(d, 2H), 9.80(s, 1H), 10.10(s, 1H)
Mass(m/e)M+ 337, 294, 130, 108, 77, 43
단계 2) 2-[(4-아미노페닐)아미노]-4-(2,5-디메틸페닐)싸이아졸의 제조
단계 1에서 얻은 화합물을 사용하여 실시예 35와 동일한 방법과 조건으로 하여 목적화합물(0.03g, 85% 수율)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d 6 ); δ 2.30(s, 3H), 2.40(s, 3H), 4.82(brs, 2H), 6.54(d, 2H), 6.74(s, 1H), 7.03-7.26(m, 4H), 7.41(s, 1H), 9.60(s, 1H)
MS(m/e)M+ 295, 150, 128, 108, 77
실시예 47: 2-[(4-아미노페닐)아미노]-4-(2',4'-디플루오로페닐)싸이아졸의 제조
단계 1) 2-[[(4-아세트아미노)페닐]아미노]-4-(2',4'-디플루오로페닐)싸이아졸의 제조
화학식 2의 화합물로 2-브로모-2',4'-디플루오로아세토페논을, 화학식 3의 화합물로 p-아미노아세트아닐라이드를 사용하여 실시예 2와 동일한 방법과 조건으로 하여 목적화합물(0.25g, 55% 수율)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d 6 ) δ 2.03(s, 3H), 7.22(t, 2H), 7.34(t, 1H), 7.57(q, 4H), 8.15(q,1H), 9.85(s, 1H), 10.22(s, 1H)
Mass(m/e)M+ 345, 303, 170, 133
단계 2) 2-[(4-아미노페닐)아미노]-4-(2',4'-디플루오로페닐)싸이아졸의 제조
단계 1에서 얻은 화합물을 사용하여 실시예 35와 동일한 방법과 조건으로 하여 목적화합물(0.12g, 97% 수율)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d 6 ); δ 4.86(s, 2H), 6.57(d, 2H), 7.16-7.36(m, 4H), 8.08(q, 1H), 9.72(s, 1H)
MS(m/e)M+ 303, 170, 133, 118, 65
실시예 48: 2-[(4-아미노페닐)아미노]-4-페닐싸이아졸의 제조
단계 1) 2-[[(4-아세트아미노)페닐]아미노]-4-페닐싸이아졸의 제조
화학식 2의 화합물로 2-브로모아세토페논을, 화학식 3의 화합물로 p-아미노아세트아닐라이드를 사용하여 실시예 2와 동일한 방법과 조건으로 하여 목적화합물(0.19g, 60% 수율)을 얻었다.
NMR(300MHz,DMSO):δ2.02 (s, 3H), 7.28(t, 2H), 7.39(t, 2H), 7.51(d, 2H), 7.61(d, 2H), 7.89(d, 2H), 9.83(s, 1H), 10.16(s, 1H)
Mass(m/e)M+ 309
단계 2) 2-[(4-아미노페닐)아미노]-4-페닐싸이아졸의 제조
단계 1에서 얻은 화합물을 사용하여 실시예 35와 동일한 방법과 조건으로 하여 목적화합물(0.08g, 79% 수율)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, DMSO): δ 4.94(br, 2H), 6.59(d, 2H), 7.17(s, 1H), 7.30(d, 3H), 7.40(t, 2H), 7.88(d, 2H), 9.69(s,1H)
MS(m/e)M+ 267
실시예 49: 2-[(4-아미노페닐)아미노]-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)싸이아졸의 제조
단계 1) 2-[[(4-아세트아미노)페닐]아미노]-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)싸이아졸의 제조
화학식 2의 화합물로 2-브로모-5-플루오로-2-메톡시아세토페논을, 화학식 3의 화합물로 p-아미노아세트아닐라이드를 사용하여 실시예 2와 동일한 방법과 조건으로 하여 목적화합물(0.46g, 64% 수율)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d 6 ) δ 2.03(s, 3H), 3.92(s, 3H), 7.12(d, 2H), 7.47(s, 1H), 7.56(q, 4H), 7.85(d, 1H), 9.84(s, 1H), 10.14(s, 1H)
Mass(m/e)M+ 357, 314, 149, 107, 43
단계 2) 2-[(4-아미노페닐)아미노]-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)싸이아졸의 제조
단계 1에서 얻은 화합물을 사용하여 실시예 35와 동일한 방법과 조건으로 하여 목적화합물(0.14g, 77% 수율)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d 6 ); δ 3.91(s, 3H), 4.87(brs, 2H), 6.58(d, 2H, J=8.5㎐), 7.10(d, 2H, J=6.2㎐), 7.25(d, 2H, J=8.5㎐), 7.34(s, 1H), 7.81(d, 1H, J=10.3㎐), 9.63(s, 1H)
MS(m/e)M+ 315, 133, 107, 55, 40
실시예 50: 2-[(2-아미노)페닐아미노]-4-(4-클로로페닐)싸이아졸의 제조
단계 1) 2-[[(2-아세트아미노)페닐]아미노]-4-(4-클로로페닐)싸이아졸의 제조
화학식 2의 화합물로 2-브로모-4-클로로아세토페논을, 화학식 3의 화합물로 O-아미노아세트아닐라이드를 사용하여 실시예 2와 동일한 방법과 조건으로 하여 목적화합물(0.46g, 64% 수율)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, DMSO):δ 2.07(s, 3H), 7.03(t, 1H), 7.19(T, 1H), 7.39(S, 1H), 7.44(t, 3H), 7.89(d, 2H), 8.12(d, 1H), 9.38(s, 1H)
MS(m/e)M+ 343, 325
단계 2) 2-[(2-아미노)페닐아미노]-4-(4-클로로페닐)싸이아졸의 제조
단계 1에서 얻은 화합물을 사용하여 실시예 35와 동일한 방법과 조건으로 하여 목적화합물(0.03g, 55% 수율)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, DMSO):δ 5.00(s, NH2), 6.61(t, 1H), 6.75(d, 1H), 6.91(t, 1H), 7.25(s, 1H), 7.44(d, 2H), 7.50(d, 1H), 7.85(d, 1H), 9.11(s, 1H)
MS(m/e)M+ 301, 268
실시예 51: 2-[(3-아미노)페닐아미노]-4-(4-클로로페닐)싸이아졸의 제조
실시예 33에서 얻은 화합물을 사용하여 실시예 35와 동일한 방법과 조건으로 하여 목적화합물(0.20g, 90% 수율)을 얻었다.
1H NMR(300MHz,DMSO):δ 5.13(s, NH2), 6.22(d, 1H), 6.79(d, 1H), 6.93(m, 2H), 7.35(s, 1H), 7.45(d, 2H), 7.94(d, 2H), 9.98(s, 1H)
MS(m/e)M+ 301
실시예 52: 2-[(3-아미노페닐)아미노]-4-(4-플루오로페닐)싸이아졸의 제조
실시예 34에서 얻은 화합물을 사용하여 실시예 35와 동일한 방법과 조건으로 하여 목적화합물(0.39g, 90% 수율)을 얻었다.
1H NMR(300MHz,DMSO):δ 6.22(d, 1H), 6.75(d, 1H), 6.94(m, 2H), 7.16(m, 3H), 7.92(m, 2H), 9.91(s, 1H)
MS(m/e)M+ 285
실시예 53: 2-[(4-메톡시페닐)아미노]-4-(4-클로로페닐)싸이아졸의 제조
화학식 2의 화합물로 2-브로모-4'-클로로아세토페논을, 화학식 3의 화합물로 4-메톡시 아닐린을 사용하여 실시예 2와 동일한 방법과 조건으로 하여 목적화합물(0.21g, 53% 수율)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d 6 ); δ3.72(s, 3H), 6.91(d, 2H), 7.32(s, 1H) 7.45(d, 2H), 7.62(d, 2H), 8.00(d, 2H), 10.07(s, 1H,NH),
MS(m/e)M+ 316, 301.
실시예 54: 2-[(4-플루오로페닐)아미노]-4-(4-클로로페닐)싸이아졸의 제조
화학식 2의 화합물로 2-브로모-4'-클로로아세토페논, 화학식 3의 화합물로 4-플루오로 아닐린을 사용하여 실시예 2와 동일한 방법과 조건으로 하여 목적화합물(0.28g, 43% 수율)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3) ;δ 6.78(s, 1H), 7.02(m, 2H), 7.34(m, 5H), 7.77(d, 2H), MS(m/e)M+ 304, 168.
실시예 55: 2-[[4-트리플루오로메틸페닐]아미노]-4-(4-클로로페닐)싸이아졸의 제조
화학식 2의 화합물로 2-브로모-4'-클로로아세토페논을, 화학식 3의 화합물로 4-트리플루오로메틸 아닐린을 사용하여 실시예 2와 동일한 방법과 조건으로 하여 목적화합물(0.34g, 45% 수율)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3); δ 6.89(s, 1H), 7.34(d, 2H), 7.49(d, 2H), 7.57(d, 2H), 7.70(d, 2H)
MS(m/e)M+ 354, 218, 168
실시예 56: 2-[[4-에톡시카보닐페닐]아미노]-4-(4-클로로페닐)싸이아졸의 제조
화학식 2의 화합물로 2-브로모-4'-클로로아세토페논을, 화학식 3의 화합물로 4-에톡시카보닐 아닐린을 사용하여 실시예 2와 동일한 방법과 조건으로 하여 목적화합물(0.23g, 30% 수율)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d 6 ); δ1.30(t, 3H), 4.28(q, 2H), 7.47(m, 3H), 7.81(d, 2H), 7.95(m, 4H), 11.81(s, 1H, NH)
MS(m/e)M+ 358, 330, 313, 285
실시예 57: 2-[[4-카르복시페닐]아미노]-4-(4-클로로페닐)싸이아졸의 제조
실시예 56에서 얻은 화합물 0.10g (0.27 mmol)을 테트라히드로퓨란 5ml에 녹이고 2N-NaOH 0.7ml (1.35 mmol)을 가한 후 50℃로 가열하면서 2시간 동안 반응시켰다. 이어서 반응액을 물 20ml에 묽히고 1N-HCl 용액으로 산성용액이 되게 한 다음 에틸 아세테이트로 추출하고 무수 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 감압 농축하여 얻어진 잔유물을 에틸 아세테이트와 n-헥산으로 재결정하여 목적화합물 (0.074g, 83% 수율)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d 6 ); δ7.47(m, 3H), 7.79(d, 2H), 7.91(m, 4H), 10.69(s, 1H, NH),12.55(br-s, 1H,)
MS(m/e)M+ 330, 286, 194
실시예 58: 2-[[4-(메틸아미노)페닐]아미노]-4-(4-클로로페닐)싸이아졸의 제조
실시예 36에서 얻은 화합물 0.30g (1.0 mmol)을 메탄올 10ml에 녹이고 포름 알데히드 수용액 (35%) 0.43 ml (5.0 mmol)와 아세트산 0.15 ml (2.5 mmol)을 가하여 10분 정도 교반한 후 소듐 시아노 보로하이드라이드 0.12g (2.0 mmol)을 가하여 상온에서 2시간 동안 반응시켰다. 이어서 반응액을 물 40ml에 묽힌 후 에틸 아세테이트로 추출하고 무수 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 감압 농축하여 얻어진 잔유물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피법 (헥산:에틸 아세테이트 = 3:1)을 이용하여 분리 정제하여 목적화합물 (0.12g, 41% 수율)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3); δ3.53(s, 3H), 3.76(br-s, 2H, 2NH-), 6.61(s, 1H), 6.71(d, 2H), 7.14(d, 2H), 7.32(d, 2H), 7.77(d, 2H)
실시예 59: 2-[[4-(메틸아미노)페닐]아미노]-4-(4-플루오로페닐)싸이아졸의 제조
단계 1) 2-[[(4-메틸-아세트아미노)페닐]아미노]-4-(4-플루오로페닐)싸이아졸의 제조
실시예 32에서 얻은 화합물 100mg (0.31mmole)을 N,N-디메틸포름아마이드 2 mL에 녹이고 소듐 하이드라이드 37mg (0.93 mmol)을 0℃에서 10분 동안 교반시켰다. 이 반응혼합물에 디메틸 셀페이트 32ㅅl (0.34 mmol)를 적가한 후 이를 질소 대기하에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 증류하여 제거한 후 에틸 아세테이트와 소금물로 추출한 다음 유기 용매층을 무수황산나트륨으로 건조시킨 후 여과하고 감압 증류하였다. 불순한 화합물을 컬럼 크로마토그래피법 (헥산:에틸 아세테 이트=2:1)으로 정제하여 44 mg (42%)의 2-[[(4-메틸-아세트아미노)페닐]아미노]-4-(4-플루오로페닐)싸이아졸 화합물을 얻었다.
1H NMR(300MHz, DMSO); δ 2.07(s, 3H), 3.49(s, 3H), 7.15(s, 1H), 7.20(t, 2H), 7.41(d, 1H), 7.65(d, 1H), 7.88(m, 2H), 10.06(s, 1H)
MS(m/e)M+ 341
단계 2) 2-[[4-(메틸아미노)페닐]아미노]-4-(4-플루오로페닐)싸이아졸의 제조
6N 염산 3ml에 상기 단계 1)에서 얻은 화합물 32mg(0.09mmole)을 상온에서 가하고 2시간 동안 가열 환류 시켰다. 반응이 종결된 후 반응액을 2N 수산화나트륨으로 염기화 시키고 에틸 아세테이트 10ml로 세척한 후 무수 마그네슘 설페이트로 건조시킨 다음, 이를 감압 농축하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피법 (헥산:에틸 아세테이트 = 1:1)을 이용하여 분리 정제하여 목적화합물 ( 27mg, 96% 수율)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, DMSO); δ 3.41(s, 3H), 5.28(s, 2H), 6.61(d, 2H), 7.04(t, 3H), 7.19(t, 2H), 7.87(dd, 2H)
MS(m/e)M+ 299
실시예 60: 2-[[4-(벤질아미노)페닐]아미노]-4-(4-클로로페닐)싸이아졸의 제조
실시예 36에서 얻은 화합물 0.30g (1.0 mmol)을 메탄올 10ml에 녹이고 벤즈알데히드 0.13 ml (1.2 mmol)을 가하여 50℃에서 20분 동안 교반한 후, 상온으로 냉각하였다. 상기 반응 혼합물에 소듐 보로하이드라이드 0.08g (2.0 mmol)을 가한 후 상온에서 2시간 동안 반응시켰다. 이어서 상기 반응액을 물 40ml에 묽힌 후 에틸 아세테이트로 추출하고 무수 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 이를 감압 농축하여 얻어진 잔유물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피법 (헥산:에틸 아세테이트 = 4:1)을 이용하여 분리 정제하여 목적화합물 (0.30g, 77% 수율)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3);δ 4.70(s, 2H), 6.63(d, 2H), 6.67(s, 1H), 7.17(d, 2H), 7.25-7.37(m, 8H)
실시예 61: 2-[(2,3,5-트리메틸-4-메톡시페닐)아미노]-4-(4-플루오로페닐)싸이아졸의 제조
화학식 2의 화합물로 2-브로모-4'-플루오로아세토페논을, 화학식 3의 화합물로 2,3,5-트리메틸-4-메톡시아닐린을 사용하여 실시예 2와 동일한 방법과 조건으로 하여 목적화합물 (0.20g, 43% 수율)을 얻었다.
1H NMR(300Mhz, CDCl3):δ2.20(s, 3H), 2.25(s, 3H), 2.29(s, 3H), 3.72(s, 3H), 6.64(s, 1H), 6.82(br, NH), 7.03(t, 2H), 7.18(s, 1H), 7.75(m, 2H)
MS(m/e)M+ 342
실시예 62: 2-[4-아미노페녹시]-4-페닐싸이아졸의 제조
단계 1) 2-클로로-4-페닐싸이아졸의 제조
2-브로모아세토페논 10g (50.2 mmol)을 에탄올 150 ml에 녹이고 소듐 싸이오시아네이트 5.3g (65.3 mmol)을 가한 다음 1시간 동안 환류 가열하였다. 이어서 상기 반응액을 감압하에 농축하고 물 150ml에 묽힌 후 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조, 여과, 농축하여 얻어진 고체를 다시 에틸 에테르 300ml에 용해시키고 0℃에서 HCl 가스를 1시간 동안 포화시킨 후 0℃에서 16시간 동안 방치하였다. 반응액을 물로 3번 이상 세척한 다음, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과한 다음 감압하에 농축하여 얻어진 잔유물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피법 (헥산:에틸 아세테이트 = 5:1)을 이용하여 분리 정제하여 2-클로로-4-페닐싸이아졸 (7.5g, 83% 수율)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3);δ 7.25-7.45(m, 4H), 7.83(dd, 2H)
MS(m/e)M+ 195, 134
단계 2) 2-[4-아미노페녹시]-4-페닐싸이아졸의 제조
단계 1)에서 얻은 2-클로로-4-페닐싸이아졸 0.3g (1.53 mmol)을 디메틸포름아마이드 10ml에 녹이고 페놀 0.18g (1.99 mmol)과 K2CO3 0.63g (4.6 mmol)을 가한 다음 100℃에서 15시간 동안 교반하였다. 반응액을 물에 희석하고 에틸 아세테이트로 추출한 후 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조, 여과, 농축하여 얻어진 잔유물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피법 (헥산:에틸 아세테이트 = 15:1)을 이용하여 분리 정제하여 목적화합물 (0.35g, 91% 수율)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3);δ 6.98(s, 1H), 7.24-7.43(m, 8H), 7.80(d, 1H)
MS(m/e)M+ 253, 225, 180, 134
실시예 63: 2-[4-니트로페녹시]-4-페닐싸이아졸의 제조
실시예 62의 단계 1)에서 얻은 2-클로로-4-페닐싸이아졸 0.30g (1.53 mmol)을 4-니트로페놀 0.28g (1.99 mmol)과 혼합하고 140℃에서 8시간 동안 가열하였다. 상기 반응액을 클로로포름에 녹이고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피법 (헥산:에틸 아세테이트 = 15:1)을 이용하여 분리 정제하여 목적화합물 (0.12g, 25% 수율)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3);δ 7.12(s, 1H), 7.32-7.42(m, 3H), 7.54(dd, 2H), 7.77(d, 2H),8.29(d, 2H)
실시예 64: 2-[(4-피리딜옥시]-4-페닐싸이아졸의 제조
실시예 62의 단계 1)에서 얻은 2-클로로-4-페닐싸이아졸 0.3g (1.53 mmol)을 디메틸포름아마이드 10ml에 녹이고 4-히드록시피리딘 0.19g (1.99 mmol)과 K2CO3 0.63g (4.6 mmol)을 가한 다음 100℃에서 15시간 동안 교반하였다. 상기 반응액을 물에 희석하고 에틸 아세테이트로 추출한 후 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조, 여과, 농축하여 얻어진 잔유물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피법 (5%-메탄올/디클로로메탄)을 이용하여 분리 정제하여 목적화합물 (0.32g, 84% 수율)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3);δ 6.49(d, 2H),7.30(s, 1H), 7.39-7.48(m, 3H), 7.87(d, 2H), 8.17(d, 2H)
MS(m/e)M+ 254, 226, 134
실시예 65: 2-[(4-아미노페닐)싸이오]-4-페닐싸이아졸의 제조
단계 1) 2-[(4-아세트아미노페닐)싸이오]-4-페닐싸이아졸의 제조
실시예 62의 단계 1)에서 얻은 2-클로로-4-페닐싸이아졸 0.5g (2.5 mmol)을 디메틸포름아마이드 10ml에 녹이고 4-아세트아미노 싸이오페놀 0.60g (3.32 mmol)과 K2CO3 1.06g (7.67 mmol)을 가한 다음 100℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응액을 물에 희석하고 에틸 아세테이트로 추출한 후 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조, 여과, 농축하여 얻어진 잔유물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피법 (헥산:에틸 아세테이트 = 1:1)을 이용하여 분리 정제하여 흰색고체 상태의 2-[(4-아세트아미노페닐)싸이오]-4-페닐싸이아졸 (0.52g, 64% 수율)을 얻었다.
1H NMR(300MHz,CDCl3); δ2.20(s, 3H), 7.26-7.42(m, 4H), 7.42-7.62(m, 4H), 7.82(d, 2H)
MS(m/e)M+ 326, 284, 252
단계 2) 2-[(4-아미노페닐)싸이오]-4-페닐싸이아졸의 제조
단계 1)에서 얻은 2-[(4-아세트아미노페닐)싸이오]-4-페닐싸이아졸 화합물 0.20g (0.61 mmol)을 에탄올 3ml에 녹이고 6N-염산 수용액 5ml을 가한 다음 100℃ 정도로 30분 동안 가열하였다. 반응액을 식히고 2N-NaOH 수용액으로 pH 8정도로 중화시킨 다음, 이를 에틸 아세테이트로 추출한 후 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조, 여과, 농축하여 얻어진 잔유물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피법 (헥산:에틸 아세테이트 = 2:1)을 이용하여 분리 정제하여 목적화합물 (0.17g, 98% 수율)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3);δ 3.95(br-s,2H, NH2), 6.71(d, 2H), 7.24-7.50(m, 6H), 7.83(d, 2H)
MS(m/e)M+ 284, 252, 142, 134
실시예 66: 2-[(4-아미노페닐)설폰일]-4-페닐싸이아졸의 제조
단계 1) 2-[(4-아세트아미노페닐)설폰일]-4-페닐싸이아졸의 제조
실시예 65의 단계 1)에서 얻은 2-[(4-아세트아미노페닐)싸이오]-4-페닐싸이아졸 0.20g (0.61 mmol)을 디클로로메탄 15ml에 녹이고 m-CPBA (70%) 0.23g (0.92 mmol)을 가하여 상온에서 3시간 동안 교반하였다. 상기 반응용액을 감압하에 농축시키고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피법 (헥산:에틸 아세테이트 = 1:1)을 이용하여 분리 정제하여 흰색고체 상태의 2-[(4-아세트아미노페닐)설폰일]-4-페닐싸이아졸 (0.18g, 86%수율)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3) ;δ2.19(s, 3H), 7.36-7.41(m, 3H), 7.71-7.83(m, 5H), 8.03(d, 2H)
MS(m/e)M+ 358, 316, 293, 252
단계 2) 2-[(4-아미노페닐)설폰일]-4-페닐싸이아졸의 제조
단계 1)에서 얻은 화합물 0.10g (0.29 mmol)을 에탄올 2ml에 녹이고 6N-염산 수용액 5ml을 가한 다음 100℃ 정도로 30분 동안 가열하였다. 반응액을 식히고 2N-NaOH 수용액으로 pH 8정도로 중화시킨 다음, 에틸 아세테이트로 추출한 후 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조, 여과, 농축하여 얻어진 잔유물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피법 (헥산:에틸 아세테이트 = 2:1)을 이용하여 분리 정제하여 목적화합물 (85 mg, 93% 수율)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3); δ4.27(br-s,2H, NH2), 6.68(d, 2H), 7.34-7.43(m, 6H), 7.68(s, 1H), 7.83-7.91(m, 4H)
MS(m/e)M+ 316, 252, 156
시험예
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물들에 대하여 하기와 같은 실험을 실시하여 여러 가지 약리 작용들을 조사하였다. 단, 하기 시험예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐 본 발명의 범위가 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
시험예 1: 5-LO 억제제의 역가 측정
5-LO의 활성을 효과적으로 증폭시키기 위하여 생쥐(rat)의 상보적 DNA를 RNA로부터 역전사 효소를 이용하여 제조한 후, 곤충세포에서 발현되도록 바이러스벡터 (baculoviral vector)에 삽입 형질도입을 행하였다. 바이러스를 감염시킨 곤충세포(Sf21, American Type Culture Collection, Manassas, VA)를 60시간 배양하여 원심분리한 후 상등액을 버리고 농축된 배양 세포만을 취하였다. 배양세포를 완충용액으로 현탁시켜 초음파로 세포를 파쇄시켰다.
ATP 농도를 20 μM로 낮춘 반응완충용액에 5-LO를 과 발현한 세포를 초음파로 파쇄한 후 얻어진 세포 용출액과 1 μM 농도의 화합물들을 4분간 미리 반응시키고, 기질인 아라키도닉 산을 80 μM로 첨가하면서 반응을 개시하였고, 4분 후에 동 량의 FOX 용액 (메탄올 : 물 (9:1) 중에 자일레놀 오렌지(xylenol orange), 황산제일철(iron sulfate), 황산(sulfuric acid))을 넣고 발색된 정도를 575 nm에서 측정하였다. 본 발명의 실시예 화합물의 5-LO 생체외 효소반응 억제효과를 대조약물인 질루톤과 비교하여, 그 결과를 하기 표 2에 나타내었다.
Figure 112006058765922-PAT00021
상기 결과로부터 본 발명의 화합물들이 대조약물인 질루톤 보다 5-LO 생체외 효소 반응 억제효과가 뛰어남을 확인할 수 있었다.
시험예 2: 세포기반 5-리폭시게네이즈 효소 생성물 LTB4 억제율 측정
생쥐에서 유래된 호염기구성 백혈병(basophilic leukemia) 세포인 RBL-2H3 (American Type Culture Collection, Manassas, VA)를 4x105씩 24 웰 플레이트에 분주하여 4-5 시간 정도 세포를 유지시켰다. 실시예에서 제조된 화합물을 10분 동안 전 처리하고 A23187(Sigma, St. Louis, MO) 10 μM를 첨가하여 1μM에서 실시예 화합물의 세포기반 5-LO 효소 생성물 LTB4의 억제율을 효소 면역법 (ELISA)으로 측정하였다. 그 결과를 하기 표 3에 나타내었다.
Figure 112006058765922-PAT00022
상기 결과로부터 본 발명의 화합물들이 대조약물인 질루톤 보다 세포기반 5-LO 효소 생성물 LTB4의 억제율이 뛰어남을 확인할 수 있었다.
시험예 3: 세포내 5-LO 효소생성물 LTB4의 생성 억제 농도 측정
상기 실시예에서 제조된 대표적인 화합물에 대해 RBL-2H3 세포(American Type Culture Collection, Manassas, VA)에서 LTB4의 생성억제 정도를 희석된 여러 농도에서 측정하였고 50% 활성억제 농도(IC50)을 구하였다. 실시예 화합물의 세포기반 5-LO 효소 생성물 LTB4의 생성 억제 농도를 표 4에 나타내었다.
Figure 112006058765922-PAT00023
상기 결과로부터 본 발명의 화합물이 대조약물인 질루톤 보다 세포기반 5-LO 효소 생성물 LTB4의 생성 억제 효능이 뛰어나고, 특히 실시예 21, 22, 26번이 현저하게 뛰어남을 확인 할 수 있었다.
시험예 4: 아라키도닉 산 (AA)에 의하여 유발된 귀 염증 실험
6주령된 BALB/c 쥐 (20-25 g, 숫컷)를 3-4일 동안 일반 환경에 적응시킨 후 실시예 화합물들을 100 mg/kg의 양으로 구강으로 투여한 30분 후 오른쪽 귀의 안쪽에 2 mg의 아라키도닉 산를 도포하였다. 1 시간 후 귀의 두께를 오른쪽 귀와 처리한지 않은 왼쪽 귀의 차이로써 표현하고 또한 처리한 귀의 일부를 얻어 골수 과산화효소(myeloperoxidase; MPO)의 활성을 평가하였다. 2 mm 펀치(punch)로 귀 조직을 떼어낸 후 300 μl 0.5 % 헥사데실트리메틸암모늄 브롬마이드(hexadecyltrimethylammonium bromide; HTAB)를 포함한 인산칼륨 완충용액 (pH 6.0)에서 분쇄기로 (homogenizer) 파쇄한 후 원심분리기로 상등액을 분리하였다. MPO 활성은 20 μl의 상등액을 150 μl의 0.167 mg/ml o-디아니시딘(dianisidine)와 0.0005% H2O2를 포함한 인산염 완충용액 (pH 6.0)과 10분 동안 반응시킨 후 460 nm에서 측정하여 아라키도닉산에 의하여 유발된 급성 염증모델에서 실시예 화합물들의 귀염증 억제 효능을 알아보았고, 그 결과를 하기 표 5에 나타내었다.
Figure 112006058765922-PAT00024
상기 결과로부터 본 발명의 화합물이 대조약물인 질루톤과 유사한 귀염증 억제 효과를 가짐을 확인할 수 있었다.
시험예 5: 아토피성 피부염에 대한 염증 억제효과 측정
아토피성 피부염에 대한 5-LO 억제정도를 확인하기 위해, 8주령된 BALB/c 쥐(숫컷)의 오른쪽 귀에 30분전에 100 μg 실시예 화합물들을 도포하고 염증유발을 위해 아라키도닉 산 2mg을 처리하고, 1시간 후 귀의 두께 및 귀의 조직으로부터 MPO의 활성을 측정함으로써 염증유발에 대한 각 화합물의 약효를 확인하여 그 결과를 하기 표 6에 나타내었다.
Figure 112006058765922-PAT00025
상기 결과로부터 본 발명의 화합물이 대조약물인 질루톤 보다 아토피성 피부염에 대한 5-리포시게네이즈 억제효율이 우수함을 확인할 수 있었다.
시험예 6: 림프노드 활성 억제 효과 측정
8주령된 BALB/c 쥐의 귀에 0.5% 디니트로클로로벤젠(dinitrochlorobenzene; DNCB) 과 실시예 화합물들을 3일 동안 도포하고 6일째 귀의 두께 및 국소 림프 노드(local lymph node)를 추출하여 림프노드무게(국소 림프노드의 활성)를 측정하였다.
Figure 112006058765922-PAT00026
상기 결과로부터 실시예 26 화합물은 대조약물인 질루톤과 비슷한 수준으로 DNCB에 의한 귀 부종을 억제하나, 접촉성 아토피를 유발하는 DNCB의 국소 림프노드의 활성 억제율이 월등히 높음을 알 수 있다.
시험예 7: 아토피 유발 모델에서 접촉성 아토피 유발 억제효과 측정
털을 제거한 8주령된 NC/Nga 쥐 (숫컷)에 1% 디니트로클로로벤젠(dinitrochlorobenzene; DNCB)을 처리해서 감작 (sensitization)시킨 뒤 4일 후에 0.4% DNCB를 1주일 간격으로 5주까지 도포하였다. 본 실시예 26 화합물을 4주부터 매일 1회씩 1mg의 양으로 처리하고 5주째 DNCB의 처리를 중단한 후 2주 후에 스코어링, 혈중내 IgE를 분석하고 조직 검사를 병행함으로써 약효를 검증하였다. 그 결과를 하기 표 8에 나타내었다.
Figure 112006058765922-PAT00027
* 약물 처리전 (4주)에서 약물 처리후 (8주)의 IgE의 % 억제율
상기 결과로부터 본 발명에 따른 화합물이 아토피 유발 억제효과가 뛰어남을 확인 할 수 있었다.
시험예 8: 효소 특이성 실험
LO는 3가지 유형이 존재하는데 크게 5-LO, 12-LO 및 15-LO로 나눌 수 있다. 이 중, 12-LO 및 15-LO는 각각 전립선과 유방암 및 동맥경화유발과 밀접히 연관되어 있다. 그러나 12-LO, 15-LO 효소는 염증의 해소 (resolution)에 중요한 역할을 하고 있어 이들의 억제는 급성염증의 자연치유를 더디게 할 수 있다. 또한, 12-LO 및 15-LO에 비특이적으로 반응하여 억제작용을 할 경우 생리적으로 필수적인 여타 단백질과도 반응할 수 있으므로 부작용을 유발할 수 있다.
따라서, 본 실험에서는 12-LO 및 15-LO에 대한 본 발명의 실시예 화합물들의 억제효과를 알아보기 위하여, 12-LO는 사람 혈소판에서 제조된 용출액, 15-LO는 토끼 적혈구에서 얻은 효소를 이용하여 본 발명의 실시예 화합물에 대해서 각 리폭시게네이즈의 효소 특이성을 FOX 검색법으로 수행하였다. 그 결과를 하기 표 9에 나타내었다.
Figure 112006058765922-PAT00028
몇가지 대표 화합물에 의한 이형 리폭시게네이즈 활성에 대한 억제 효과를 수행한 결과 본 화합물은 대조군과 비교해서 12-리폭시게네이즈에 대한 억제 효과가 조금 있지만 15-리폭시게네이즈에 대한 억제 효과는 없었다.
시험예 9: 산화환원 5-LO 억제제의 부작용: 메트헤모글로빈 유발
산화환원에 기반한 5-LO 억제제는 헤모글로빈의 헴(heme)구조내의 배위 결합되어 있는 Fe2+ 이온을 산화시켜 메트헤모글로빈을 유발하여 적혈구내에 불규칙한 구조인 하인즈 소체(heinz body)를 형성하여 기능에 영향을 미친다. 쥐의 전혈에 본 발명의 화합물을 섞고 1시간 동안 37℃에서 유지시킨 후 630 nm에서 측정하고 페리시안화 칼륨(potassium ferricyanide)으로 완전히 산화시켜 총 메트헤모글로빈을 유발시켰고, 화합물에 의해 유발된 메트헤모글로빈의 상대적인 양을 측정하였다. 그 결과를 하기 표 10에 나타내었다.
Figure 112006058765922-PAT00029
상기 결과로부터 5-LO에 대한 억제 효과 기작인 산화환원에 기반을 둔 억제제의 부작용인 메트헤모글로빈 유발 효과 실험에서 대조군인 페니돈(phenidone) 보다는 아주 낮게 측정되어 관련 부작용 유발 가능성이 낮음을 확인할 수 있었다.
한편, 본 발명에 따른 상기 화합물은 목적에 따라 여러 형태로 제제화가 가능하다.
하기는 본 발명에 따를 상기 화합물을 활성성분으로 함유시킨 몇몇 제제화 방법을 예시한 것으로 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
제제예 1: 정제 (직접 가압)
활성성분 5.0㎎을 체로 친 후, 락토스 14.1㎎, 크로스포비돈 USNF 0.8㎎ 및 마그네슘 스테아레이트 0.1㎎을 혼합하고 가압하여 정제로 제조하였다.
제제예 2: 정제 (습식 조립)
활성성분 5.0㎎을 체로 친 후, 락토스 16.0㎎과 녹말 4.0㎎을 섞었다. 폴리솔베이트 80 0.3㎎을 순수한 물에 녹인 후 이 용액의 적당량을 첨가한 다음, 미립화하였다. 건조 후에 미립을 체질한 후 콜로이달 실리콘 디옥사이드 2.7㎎ 및 마그네슘 스테아레이트 2.0㎎과 섞었다. 미립을 가압하여 정제로 제조하였다.
제제예 3: 분말과 캡슐제
활성성분 5.0㎎을 체로 친 후에, 락토스 14.8㎎, 폴리비닐 피롤리돈 10.0㎎, 마그네슘 스테아레이트 0.2㎎와 함께 혼합하였다. 상기 혼합물을 적당한 장치를 사용하여 단단한 No. 5 젤라틴 캡슐에 채웠다.
제제예 4: 주사제
활성성분으로서 100mg을 함유시키고, 밖에도 만니톨 180mg, Na2HPO4·12H2O 26mg 및 증류수 2974mg를 함유시켜 주사제를 제조하였다.
상기에서 살펴본 바와 같이 본 발명의 화학식 1의 싸이아졸 유도체는 아라키도닉 산이 루코트리엔 대사물로 전환할 때 작용하는 5-라이폭시게네이즈 (5-LO)의 효소활성을 효과적으로 저해하여 천식, 만성 폐쇄성 폐질환, 관절염, 건선, 아토피성 피부염, 알러지, 장염 등 다양한 염증 질환 및 암 예방 및 치료제로 사용될 수 있다.

Claims (11)

  1. 하기 화학식 1의 싸이아졸 유도체, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염, 수화물, 용매화물 또는 이성체:
    화학식 1
    Figure 112006058765922-PAT00030
    상기 식에서,
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, OR7, NO2, 할로겐, 또는 C1~C4의 선형, 분지형 또는 환형 알킬이고;
    R3, R4, R5 및 R6는 각각 독립적으로 H, CF3, OR7, CO2R7, NR7R8, NO2, NHCOR7, C(=O)R7, SR7, 할로겐, C1~C4의 선형, 분지형 또는 환형 알킬이며,
    여기에서, 상기 R7과 R8은 각각 독립적으로 H, 비치환되거나 F-치환된 C1~C6의 선형, 분지형 또는 환형 알킬, 아릴이고;
    X는 NH, O, S 또는 SO2이며,
    Y는 C 또는 N이다.
  2. 제1항에 있어서,
    하기 화합물들로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물:
    1) 2-[(4-하이드록시페닐)아미노]-4-(4-브로모페닐)싸이아졸;
    2) 2-[(4-하이드록시페닐)아미노]-4-(4-클로로페닐)싸이아졸;
    3) 2-[(4-하이드록시페닐)아미노]-4-(4-플루오로페닐)싸이아졸;
    4) 2-[(4-하이드록시페닐)아미노]-4-(4-니트로페닐)싸이아졸;
    5) 2-[(4-하이드록시페닐)아미노]-4-(3-클로로페닐)싸이아졸;
    6) 2-[(4-하이드록시페닐)아미노]-4-(3-메틸페닐)싸이아졸;
    7) 2-[(4-하이드록시페닐)아미노]-4-(2-메틸페닐)싸이아졸;
    8) 2-[(4-하이드록시페닐)아미노]-4-(2-플루오로페닐)싸이아졸;
    9) 2-[(4-하이드록시페닐)아미노]-4-(3-플루오로페닐)싸이아졸;
    10) 2-[(4-하이드록시페닐)아미노]-4-(2-메톡시페닐)싸이아졸;
    11) 2-[(4-하이드록시페닐)아미노]-4-(2,4-디클로로페닐)싸이아졸;
    12) 2-[(4-하이드록시페닐)아미노]-4-(2,5-디클로로페닐)싸이아졸;
    13) 2-[(4-하이드록시페닐)아미노]-4-(3,4-디클로로페닐)싸이아졸;
    14) 2-[(4-하이드록시페닐)아미노]-4-(2,5-디메틸페닐)싸이아졸;
    15) 2-[(4-하이드록시페닐)아미노]-4-(2,4-디플루오로페닐)싸이아졸;
    16) 2-[(4-하이드록시페닐)아미노]-4-(5-클로로-2-메톡시페닐)싸이아졸;
    17) 2-[(4-하이드록시페닐)아미노]-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)싸이아졸;
    18) 2-[(3-클로로-4-하이드록시페닐)아미노]-4-(4-클로로페닐)싸이아졸;
    19) 2-[(4-하이드록시-3-니트로페닐)아미노]-4-(4-클로로페닐)싸이아졸;
    20) 2-[(4-하이드록시-2-메틸페닐)아미노]-4-(4-클로로페닐)싸이아졸;
    21) 2-[(3,5-디클로로-4-하이드록시페닐)아미노]-4-(4-클로로페닐)싸이아졸;
    22) 2-[(4-하이드록시-3,5-디메틸페닐)아미노]-4-(4-클로로페닐)싸이아졸;
    23) 2-[(3-클로로-4-하이드록시-5-메틸페닐)아미노]-4-(4-플루오로페닐)싸이아졸;
    24) 2-[(3,5-디클로로-4-하이드록시페닐)아미노]-4-(4-(플루오로페닐)싸이아졸;
    25)2-[(2,5-디메틸-4-하이드록시페닐)아미노]-4-(4-플루오로페닐)싸이아졸;
    26)2-[(3,5-디메틸-4-하이드록시페닐)아미노]-4-(4-플루오로페닐)싸이아졸;
    27) 2-[(2,3,5-트리메틸-4-하이드록시페닐)아미노]-4-(4-플루오로페닐)싸이아졸;
    28) 2-[(2-하이드록시페닐)아미노]-4-(4-클로로페닐)싸이아졸;
    29) 2-[(3-하이드록시페닐)아미노]-4-(4-클로로페닐)싸이아졸;
    30) 2-[(2-하이드록시-4-메틸페닐)아미노]-4-(4-클로로페닐)싸이아졸;
    31) 2-[[(4-아세트아미노)페닐]아미노]-4-(4-브로모페닐)싸이아졸;
    32) 2-[[(4-아세트아미노)페닐]아미노]-4-(4-플루오로페닐)싸이아졸;
    33) 2-[[(3-아세트아미노)페닐]아미노]-4-(4-클로로페닐)싸이아졸;
    34) 2-[[(3-아세트아미노)페닐]아미노]-4-(4-플루오로페닐)싸이아졸;
    35) 2-[(4-아미노페닐)아미노]-4-(4-브로모페닐)싸이아졸;
    36) 2-[(4-아미노페닐)아미노]-4-(4-클로로페닐)싸이아졸;
    37) 2-[(4-아미노페닐)아미노]-4-(3-메틸페닐)싸이아졸;
    38) 2-[(4-아미노페닐)아미노]-4-(2-메틸페닐)싸이아졸;
    39) 2-[(4-아미노페닐)아미노]-4-(4-플루오로페닐)싸이아졸;
    40) 2-[(4-아미노페닐)아미노]-4-(4-니트로페닐)싸이아졸;
    41) 2-[(4-아미노페닐)아미노]-4-(4-메톡시페닐)싸이아졸;
    42) 2-[(4-아미노페닐)아미노]-4-(2-메톡시페닐)싸이아졸;
    43) 2-[(4-아미노페닐)아미노]-4-(3,4-디클로로페닐)싸이아졸;
    44) 2-[(4-아미노페닐)아미노]-4-(2,5-디클로로페닐)싸이아졸;
    45) 2-[(4-아미노페닐)아미노]-4-(2,4-디클로로페닐)싸이아졸;
    46) 2-[(4-아미노페닐)아미노]-4-(2,5-디메틸페닐)싸이아졸;
    47) 2-[(4-아미노페닐)아미노]-4-(2,4-디플루오로페닐)싸이아졸;
    48) 2-[(4-아미노페닐)아미노]-4-페닐싸이아졸;
    49) 2-[(4-아미노페닐)아미노]-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)싸이아졸;
    50) 2-[(2-아미노페닐)아미노]-4-(4-클로로페닐)싸이아졸;
    51) 2-[(3-아미노페닐)아미노]-4-(4-클로로페닐)싸이아졸;
    52) 2-[(3-아미노페닐)아미노]-4-(4-플루오로페닐)싸이아졸;
    53) 2-[(4-메톡시페닐)아미노]-4-(4-클로로페닐)싸이아졸;
    54) 2-[(4-플루오로페닐)아미노]-4-(4-클로로페닐)싸이아졸;
    55) 2-[[4-트리플루오로메틸페닐]아미노]-4-(4-클로로페닐)싸이아졸;
    56) 2-[[4-에톡시카보닐페닐]아미노]-4-(4-클로로페닐)싸이아졸;
    57) 2-[[4-카르복시페닐]아미노]-4-(4-클로로페닐)싸이아졸;
    58) 2-[[4-(메틸아미노)페닐]아미노]-4-(4-클로로페닐)싸이아졸;
    59) 2-[[4-(메틸아미노)페닐]아미노]-4-(4-플루오로페닐)싸이아졸;
    60) 2-[[4-(벤질아미노)페닐]아미노]-4-(4-클로로페닐)싸이아졸;
    61) 2-[(2,3,5-트리메틸-4-메톡시페닐)아미노]-4-(4-플루오로페닐)싸이아졸;
    62) 2-[4-페녹시]-4-페닐싸이아졸;
    63) 2-[4-니트로페녹시]-4-페닐싸이아졸
    64) 2-[4-피리딜옥시]-4-페닐싸이아졸;
    65) 2-[(4-아미노페닐)싸이오]-4-페닐싸이아졸; 및
    66) 2-[(4-아미노페닐)설폰일]-4-페닐싸이아졸.
  3. 제2항에 있어서,
    하기 화합물들로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물:
    1) 2-[(4-하이드록시페닐)아미노]-4-(4-브로모페닐)싸이아졸;
    2) 2-[(4-하이드록시페닐)아미노]-4-(4-클로로페닐)싸이아졸;
    3) 2-[(4-하이드록시페닐)아미노]-4-(4-플루오로페닐)싸이아졸;
    4) 2-[(4-하이드록시페닐)아미노]-4-(4-니트로페닐)싸이아졸;
    5) 2-[(4-하이드록시페닐)아미노]-4-(3-클로로페닐)싸이아졸;
    6) 2-[(4-하이드록시페닐)아미노]-4-(3-메틸페닐)싸이아졸;
    7) 2-[(4-하이드록시페닐)아미노]-4-(2-메틸페닐)싸이아졸;
    8) 2-[(4-하이드록시페닐)아미노]-4-(2-플루오로페닐)싸이아졸;
    9) 2-[(4-하이드록시페닐)아미노]-4-(3-플루오로페닐)싸이아졸;
    10) 2-[(4-하이드록시페닐)아미노]-4-(2-메톡시페닐)싸이아졸;
    11) 2-[(4-하이드록시페닐)아미노]-4-(2,4-디클로로페닐)싸이아졸;
    12) 2-[(4-하이드록시페닐)아미노]-4-(2,5-디클로로페닐)싸이아졸;
    13) 2-[(4-하이드록시페닐)아미노]-4-(3,4-디클로로페닐)싸이아졸;
    14) 2-[(4-하이드록시페닐)아미노]-4-(2,5-디메틸페닐)싸이아졸;
    15) 2-[(4-하이드록시페닐)아미노]-4-(2,4-디플루오로페닐)싸이아졸;
    16) 2-[(4-하이드록시페닐)아미노]-4-(5-클로로-2-메톡시페닐)싸이아졸;
    17) 2-[(4-하이드록시페닐)아미노]-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)싸이아졸;
    23) 2-[(3-클로로-4-하이드록시-5-메틸페닐)아미노]-4-(4-플루오로페닐)싸이아졸;
    24) 2-[(3,5-디클로로-4-하이드록시페닐)아미노]-4-(4-(플루오로페닐)싸이아졸;
    25) 2-[(2,5-디메틸-4-하이드록시페닐)아미노]-4-(4-플루오로페닐)싸이아졸;
    26) 2-[(3,5-디메틸-4-하이드록시페닐)아미노]-4-(4-플루오로페닐)싸이아졸;
    30) 2-[(2-하이드록시-4-메틸페닐)아미노]-4-(4-클로로페닐)싸이아졸;
    39) 2-[(4-아미노페닐)아미노]-4-(4-플루오로페닐)싸이아졸;
    40) 2-[(4-아미노페닐)아미노]-4-(4-니트로페닐)싸이아졸;
    41) 2-[(4-아미노페닐)아미노]-4-(4-메톡시페닐)싸이아졸;
    43) 2-[(4-아미노페닐)아미노]-4-(3,4-디클로로페닐)싸이아졸;
    45) 2-[(4-아미노페닐)아미노]-4-(2,4-디클로로페닐)싸이아졸;
    46) 2-[(4-아미노페닐)아미노]-4-(2,5-디메틸페닐)싸이아졸;
    47) 2-[(4-아미노페닐)아미노]-4-(2,4-디플루오로페닐)싸이아졸; 및
    50) 2-[(2-아미노페닐)아미노]-4-(4-클로로페닐)싸이아졸.
  4. 제3항에 있어서,
    하기 화합물들로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물:
    2) 2-[(4-하이드록시페닐)아미노]-4-(4-클로로페닐)싸이아졸;
    8) 2-[(4-하이드록시페닐)아미노]-4-(2-플루오로페닐)싸이아졸;
    15) 2-[(4-하이드록시페닐)아미노]-4-(2,4-디플루오로페닐)싸이아졸;
    22) 2-[(4-하이드록시-3,5-디메틸페닐)아미노]-4-(4-클로로페닐)싸이아졸;
    23) 2-[(3-클로로-4-하이드록시-5-메틸페닐)아미노]-4-(4-플루오로페닐)싸이아졸;
    26) 2-[(3,5-디메틸-4-하이드록시페닐)아미노]-4-(4-플루오로페닐)싸이아졸; 및
    27) 2-[(2,3,5-트리메틸-4-하이드록시페닐)아미노]-4-(4-플루오로페닐)싸이아졸.
  5. 제4항에 있어서,
    하기 화합물들로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물:
    2) 2-[(4-하이드록시페닐)아미노]-4-(4-클로로페닐)싸이아졸; 및
    26) 2-[(3,5-디메틸-4-하이드록시페닐)아미노]-4-(4-플루오로페닐)싸이아졸.
  6. 하기 화학식 2의 아세토페논 유도체를 하기 화학식 3의 아닐린 유도체 및 싸이오시아네이트 염과 반응시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 1a의 싸이아졸 유도체의 제 조방법:
    화학식 1a
    Figure 112006058765922-PAT00031
    화학식 2
    Figure 112006058765922-PAT00032
    화학식 3
    Figure 112006058765922-PAT00033
    상기 식에서, R1 내지 R6 및 Y는 제1항에서 정의한 바와 같다.
  7. 제6항에 있어서,
    싸이오시아네이트염이 소듐 싸이오시아네이트 또는 포타슘 싸이오시아네이트인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  8. 제6항에 있어서,
    용매가 알코올계 용매, 에테르계 용매 또는 이들의 혼합물인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  9. 제1항의 화학식 1의 싸이아졸 유도체, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염, 수화물, 용매화물 또는 이성체를 유효성분으로 포함하는 5-라이폭시게네이즈(5-LO) 저해제.
  10. 제1항의 화학식 1의 싸이아졸 유도체, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염, 수화물, 용매화물 또는 이성체를 유효성분으로 포함하는 천식, 만성 폐쇄성 폐질환, 관절염, 건선, 아토피성 피부염, 알러지, 장염 및 암으로 구성된 군으로부터 선택된 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  11. 제10항에 있어서,
    화학식 1의 싸이아졸 유도체가 하기 화합물들로 구성된 군으로부터 선택된 것이고, 이들이 아토피성 피부염 치료용인 것을 특징으로 하는 약학 조성물:
    22) 2-[(4-하이드록시-3,5-디메틸페닐)아미노]-4-(4-클로로페닐)싸이아졸;
    23) 2-[(3-클로로-4-하이드록시-5-메틸페닐)아미노]-4-(4-플루오로페닐)싸이아졸;
    26) 2-[(3,5-디메틸-4-하이드록시페닐)아미노]-4-(4-플루오로페닐)싸이아졸; 및
    27) 2-[(2,3,5-트리메틸-4-하이드록시페닐)아미노]-4-(4-플루오로페닐)싸이아졸.
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