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KR20080016651A - 2-아미노-4-페닐퀴나졸린 유도체 및 ｈｓｐ90 조정제로서의그 용도 - Google Patents

2-아미노-4-페닐퀴나졸린 유도체 및 ｈｓｐ90 조정제로서의그 용도 Download PDF

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KR20080016651A
KR20080016651A KR1020077029415A KR20077029415A KR20080016651A KR 20080016651 A KR20080016651 A KR 20080016651A KR 1020077029415 A KR1020077029415 A KR 1020077029415A KR 20077029415 A KR20077029415 A KR 20077029415A KR 20080016651 A KR20080016651 A KR 20080016651A
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KR
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chloro
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quinazoline
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KR1020077029415A
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Inventor
한스-미하엘 에겐바일러
미하엘 볼프
한스-피터 부히슈탈러
Original Assignee
메르크 파텐트 게엠베하
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Application filed by 메르크 파텐트 게엠베하 filed Critical 메르크 파텐트 게엠베하
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Abstract

R1, R2, R3, R4 및 R5가 청구항 제 1 항에서 개시한 의미를 가지는 신규한 일반식 1의 페닐퀴나졸린 유도체는, HSP90 저해제로서, HSP90의 저해, 조절 및/또는 조정이 역할을 수행하는 질환의 치료를 위한 약제 제조에 사용 가능하다.

Description

2-아미노-4-페닐퀴나졸린 유도체 및 ＨＳＰ90 조정제로서의 그 용도{2-AMINO-4-PHENYLQUINAZOLINE DERIVATES AND THEIR USE AS HSP90 MODULATORS}
본 발명은 특히 약제의 제조에 사용될 수 있는, 가치있는 특성을 지니는 신규 화합물의 발견하고자 하는 목적을 기초로 한다.
본 발명은 HSP90 의 저해, 조절 및/또는 조정 역할을 하는 화합물, 또한 이러한 화합물을 포함하는 약학적 조성물, 및 HSP90 이 역할을 하는 질환 치료용 화합물의 용도에 관한 것이다.
세포 내에서 단백질의 정확한 폴딩 (folding) 및 배열 (conformation) 은, 분자 샤프런 (chaperone) 에 의해 보장되고, 이는 단백질 합성 및 분해 사이의 평형의 조절에 있어 중요하다. 샤프런은 세포의 여러 주요 기능의 조절, 예컨대, 세포 증식 및 세포자멸에 있어서 중요하다 (Jolly and Morimoto, 2000; Smith 등, 1998; Smith, 2001).
열충격 -단백질 ( HSP )
예를 들어, 열, 저산소, 산화 스트레스 또는 중금속 또는 알코올과 같은 독성 물질과 같은 외부 스트레스에, "열충격 단백질(HSP)" 라는 이름으로 공지된 다수의 샤프런이 활성화되면서 조직의 세포들이 반응한다.
HSP 의 활성화는 이러한 스트레스 요인들로부터 시작된 손상으로부터 세포 를 보호하고, 세포의 생리학적 상태의 회복을 가속화하고, 스트레스-내성 상태를 야기한다.
이미 발견된, 외부 스트레스에 대항하여 HSP 에 의해 촉진되는 보호 기작 이외에, 개별 HSP 가 보통의 스트레스 없는 조건하에서 시간의 경과에 따른, 추가적인 중요한 샤프런의 기능이 또한 설명되었다. 따라서, 다양한 HSP 는 예를 들어, 세포의 생물학적으로 중요한 다수 단백질의 정확한 폴딩, 세포내 편재화, 및 기능 또는 조절된 분해를 조절한다.
HSP 는 상이한 세포들에서 세포 발현, 기능 및 편재화가 상이한 개별 유전자 생성물과 유전자 패밀리를 형성한다. 패밀리 내에서 명명 및 분류는, HSP27, HSP70 및 HSP90 과 같이 그 분자량을 기준으로 수행된다.
일부 인간의 질환은 부정확한 단백질 폴딩에 의한 것이다 (예를 들어, 리뷰 Tytell 등, 2001; Smith 등, 1998 의 리뷰 참고). 이러한 경우 샤프런 의존적인 단백질 폴딩의 기작을 이용한 치료법의 개발이 유용할 수 있다. 예를 들어, 부정확하게 폴딩된 단백질에 의해 알츠하이머 질환, 프리온 (prion) 질환 또는 헌팅턴 증후군의 경우 단백질이 응집되어 신경변성이 진행된다. 부정확한 단백질 폴딩은 또한, 분자 기능 및 생리학적 기능의 부정확한 조절이라는 결과를 가져올 수 있는, 야생형 (wild-type) 기능 손실을 야기할 수 있다.
HSP 는 또한 종양 질환에서 매우 중요한 것으로 생각된다. 예를 들어, 특정 HSP 의 발현과 종양의 진행 단계와 상관 관계가 있다는 지표가 있다 (Martin 등, 2000; Conroy 등, 1996; Kawanishi 등, 1999; Jameel 등, 1992; Hoang 등, 2000; Lebeau 등, 1991).
세포 내에서 다수의 주요한 발암성 신호 전달 경로에서 HSP90 이 역할을 한다는 사실 및 암 저해 활성이 있는 특정한 천연 생성물이 HSP90 을 목표로 한다는 사실이, 종양 질환의 치료에서 HSP90 의 기능을 저해하는 것이 의미 있는 것일 수 있다는 컨셉으로 이끌었다. HSP90 저해제로, 겔다나마이신의 유도체인 17-알릴아미노-17-데메톡시겔다나마이신 (17AAG)가 현재 임상 시험을 거치고 있다.
HSP90
HSP90 은 총 세포 단백질 질량의 약 1-2 % 를 차지한다. 이것은 주로 세포 내에서 2량체 형태이고, 다양한 단백질 소위, 공-샤프런과 결합되어 있다 (예를 들어 Pratt, 1997 참고). HSP90 은 세포의 생명력에 필수적이고 (Young 등, 2001), 예를 들어 열 충격과 같은 외부 스트레스로 인해 원래 폴딩이 변형된 많은 단백질들과의 상호작용을 통해, 세포의 스트레스에 대한 반응에서 주된 역할을 수행하여, 원래의 폴딩으로 회복시키거나 또는 단백질의 응집을 예방한다 (Smith 등, 1998).
또한 HSP90 은, 예상컨대 돌연변이로 야기된 부정확한 단백질 폴딩의 수정을 통해서, 돌연변이 효과에 대한 완충제로서 중요하다는 지표가 있다 (Rutherford and Lindquist, 1998).
부가적으로, HSP90 은 또한 조절자로서 중요하다. 생리학적 조건하에서 HSP90 은 소포체 내의 그 동족체인 GRP94 와 함께, 다양한 클라이언트 (client) 주요 단백질의 배열의 안정성을 보장하고, 성숙시키기 위해 세포내 균형 을 잡는 역할을 수행한다. 이들은 다음의 3 개의 군으로 나누어질 수 있다: 스테로이드 호르몬에 대한 수용체, Ser/Thr 또는 타이로신 키나아제 (예를 들어, ERBB2, RAF-1, CDK4 및 LCK) 및 다양한 단백질의 모음, 예컨대 돌연변이 p53 또는 텔로머라아제 hTERT 의 촉매성 하부단위. 이러한 각 단백질들은 세포의 생리학적 및 생화학적 과정의 조절에서 주된 역할을 수행한다. 인간에서 보존된 HSP90 패밀리는 4 개의 유전자, 즉 세포질 HSP90α, 유도가능 HSP90β 이소형태 (isoform) (Hickey 등, 1989), 소포체 내의 GRP94 (Argon 등, 1999) 및 미토콘드리아 매트릭스 내의 HSP75/TRAP1 (Felts 등, 2000) 로 이루어진다. 패밀리의 모든 멤버들은 유사한 작동 모드를 가지나, 세포 내 그 편재화에 따라 상이한 클라이언트 단백질과 결합하는 것으로 추정된다. 예를 들어 ERBB2 는 GRP94 의 특정 클라이언트 단백질 (Argon 등, 1999) 인 반면, 종양 괴사 인자의 1 형 수용체 (TNFR1) 또는 망막모세포종 단백질 (Rb) 은 TRAP1 의 클라이언트인 것으로 밝혀졌다 (Song 등, 1995; Chen 등, 1996).
HSP90 은 다수의 클라이언트 단백질 및 조절자 단백질과의 여러 복잡한 상호작용을 한다 (Smith, 2001). 분자의 자세한 사항은 아직 밝혀지지 않았지만, 최근 X-선 결정학을 이용한 생화학적 연구 및 실험을 통해 HSP90 의 샤프런 기능에 대한 자세한 사항을 점차 해독할 수 있게 되었다 (Prodromou 등, 1997; Stebbins 등, 1997). 그에 따르면 HSP90 은, ATP 가수분해에 중요한 2량화를 가지는 ATP-의존적 분자 샤프론이다 (Prodromou 등, 1997). ATP 가 결합되면, 두 N-말단 도메인이 서로 가깝게 접촉하여 배열의 스위치로서 작용하는, 원환형 2 량체 구조를 형성한다 (Prodromou and Pearl, 2000).
공지된 HSP90 저해제
가장 먼저 발견된 HSP90 저해제 계열은, 화합물 허비마이신 A 및 겔다나마이신과의 벤조퀴논 안사마이신이었다. 처음에, 이들을 통해, v-Src 발암유전자의 형질전환에 의해 유도된 섬유아세포 내에서 악성 표현형의 교정이 검출되었다 (Uehara 등, 1985).
이후, 강력한 항암성 활성이 인비트로 (Schulte 등, 1998) 및 동물 모델 인비보에서 (Supko 등, 1995) 설명되었다.
이후, 면역침전 및 친화력 매트릭스를 이용한 연구는, 겔다나마이신의 주요 작용 기작의 작용이 HSP90 과의 결합을 수반함을 보였다 (Whitesell 등, 1994; Schulte and Neckers, 1998). 부가적으로, X-선 결정학 연구는 겔다나마이신이 ATP 결합 사이트를 두고 경쟁하여, HSP90 의 고유 ATP아제 활성을 저해한다는 것을 보였다 (Prodromou 등, 1997; Panaretou 등, 1998). 이는 다량체 HSP90 착물의 형성과, 클라이언트 단백질에 대한 샤프런으로서 기능하는 특성을 방해한다. 결과적으로 클라이언트 단백질은 유비퀴틴-프로테아좀 경로를 통해 분해된다.
겔다나마이신 유도체 17-알릴아미노-17-데메톡시겔다나마이신 (17AAG)은, 세포 배양 및 이종이식 종양 모델 중에서, 변하지 않는 HSP90 저해 특성, 클라이언트 단백질의 분해 및 항암 활성을 보였으나 (Schulte 등, 1998; Kelland 등, 1999), 겔다나마이신보다 현저히 낮은 간독성을 지녔다 (Page 등, 1997). 현 재 17AAG 는 Ⅰ/Ⅱ 단계 임상 시험을 거치고 있다.
거대시클릭 항생제인 라디시콜도 유사하게 v-Src 및 V-Ha-Ras-유도된 섬유아세포의 악성 표현형을 교정시켰다 (Kwon 등, 1992; Zhao 등, 1995). 라디시콜은 HSP90 저해의 결과로서 다수의 신호 단백질을 분해시킨다 (Schulte 등, 1998). X-선 결정학 연구는 라디시콜과 유사하게 HSP90 의 N-말단에 결합하여, 고유의 ATP아제 활성을 저해한다는 것을 보였다 (Roe 등, 1998).
쿠마린 유형의 항생제는 공지된 바와 같이 박테리아의 HSP90 동족 DNA 자이라아제 (gyrase)의 ATP 결합 사이트에 결합된다. 쿠마린인 노보비오신 (Novobiocin)은 HSP90 의 카르복시-말단, 즉 HSP90 의 N-말단에 결합하는 벤조퀴논-안사마이신 및 라디시콜과는 상이한 HSP90 의 사이트에 결합된다 (Marcu 등, 2000b).
노보비오신의 HSP90 의 저해는 여러 HSP90-의존 신호 단백질의 분해를 야기한다 (Marcu 등, 2000a).
예를 들어 ERBB2 와 같은 신호 단백질의 분해는 PU3, 퓨린에서 유도된 HSP90 저해제를 이용하여 확인하였다. PU3 는 유방암 세포주에서 세포 주기의 정지 및 분화를 야기한다 (Chiosis 등, 2001).
치료학적 목표로서의 HSP90
종양의 표현형에서 결정적으로 중요한, 다수의 신호 경로의 조절에서 HSP90 가 참여하고, 특정 천연 생산물이 HSP90 의 활성 저해를 통해 그 생물학적 효과를 발휘하기 때문에, HSP90 은 현재 종양 치료제의 개발을 위한 신규 목표로 서 시험을 거치고 있다 (Neckers 등, 1999).
겔다나마이신, 17AAAG, 및 라디시콜 작동의 주요 기작은 단백질의 N-말단의 ATP 결합 사이트에 ATP 가 결합하는 것을 저해하여, 결과적으로 HSP90 의 고유 ATP아제 활성을 저해하는 것을 포함한다 (예를 들어, Prodromou 등, 1997; Stebbins 등, 1997; Panaretou 등, 1998 참고). HSP90 의 ATP아제 활성의 저해는 공-샤프런의 모집을 방지하고, HSP90 헤테로착물의 형성을 유리하게 하여, 이는 유비퀴틴-프로테아좀 경로를 통한 클라이언트 단백질의 분해를 야기한다 (예를 들어, Neckers 등, 1999; Kelland 등, 1999 참고). HSP90 저해제를 사용한 종양 세포의 치료는 세포 증식, 세포 주기의 조절 및 세포자멸과 같은 과정에서 근본적인 중요성을 지니는 중요 단백질의 선택적 분해를 야기한다. 이러한 과정들은 자주 종양에서 조절되지 않는다 (예를 들어, Hostein 등, 2001 참고). 강력한 종양-치료 작용이 형질전환된 표현형과 관련된 다수의 단백질의 동시적인 분해를 통해 달성된다는 것이, HSP90 의 저해제 개발을 위한 매력적인 이론적 근거가 된다.
상세하게, 본 발명은 HSP90 을 저해, 조절 및/또는 조정하는 화합물, 이러한 화합물을 포함하는 조성물, 및 HSP90-유도 질환, 예컨대 종양 질환, B 형 간염 (Waxman, 2002) 과 같은 바이러스 질환의 치료; 이식시 면역 억제 (Bijlmakers, 2000 and Yorgin, 2000); 류마티스 관절염, 천식, 다발성 경화증, 1형 당뇨병, 홍반성 루푸스, 건선 및 염증성 창자 질환과 같은 염증-유도 질환의 치료 (Bucci, 2000); 낭성 섬유증의 치료 (Fuller, 2000); 당뇨망막병증, 혈관종, 자궁내막증 및 종양 혈관신생과 같은 혈관신생과 관련된 질환의 치료 (Hur, 2002 및 Kurebayashi, 2001); 감염성 질환의 치료; 자가면역성 질환의 치료; 허혈의 치료; 신경 재생의 촉진 (Rosen 등, WO 02/09696; Degranco 등, WO 99/51223; Gold, US 6,210,974 B1); 예를 들어, 피부경화증, 다발근육염, 전신성 루푸스, 간경화, 켈로이드의 형성, 신장염, 및 폐섬유증 (Strehlow, WO 02/02123) 과 같은 섬유발생 질환 치료를 위한 이의 사용 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 화학요법에 의한 독성으로부터 정상 세포의 보호를 위한 본 발명에 따른 화합물의 용도, 및 예를 들어, 스크라피, 크루츠펠트-야콥병, 헌팅턴 또는 알츠하이머 질환과 같이, 부정확한 단백질 폴딩 또는 응집이 주요 원인 인자인 질환에서의 용도에 관한 것이다 (Sittler, Hum, Mol, Genet., 10, 1307, 2001; Tratzelt 등, Proc, Nat. Acad. Sci., 92, 2944, 1995; Winklhofer 등, J. Biol. Chem., 276, 45160, 2001). WO 01/72779 는 퓨린 화합물, 및 암성 조직이 하기로 이루어지는 군에서 선택되는 육종 또는 암을 포함하는 종양 질환과 같은 GRP94(HSP90 의 동족체 또는 파라로그(paralogue))-유도 질환의 치료를 위한 그의 용도를 기재한다:
섬유육종, 점액육종, 지방육종, 연골육종, 뼈육종, 척삭종, 혈관육종, 내피육종, 림프관육종, 림프관내피종, 윤활막종, 중피종, 유잉 종양, 평활근육종, 가로무늬근육종, 대장암, 췌장암, 유방암, 난소암, 전립선암, 편평세포암종, 바닥세포암종, 샘암종, 땀샘암종, 기름샘암종, 유두모양암종, 유두모양샘암종, 낭샘암종, 골수암종, 기관지원성 암종, 콩팥세포암종, 간암, 쓸개관암종, 융모막암종, 정상피종, 배아암종, 윌름 종양, 자궁경부암, 고환종양, 폐암종, 소세포 폐암종, 방광암종, 상피내암종, 신경아교종, 별아교세포종, 속질모세포종, 머리인두종, 뇌실막세포종, 솔방울샘종, 혈관모세포종, 청신경초종, 희소돌기아교세포종, 수막종, 흑색종, 신경모세포종, 망막모세포종, 백혈병, 림프종, 다발 골수종, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증 및 중쇄병.
"A. Kamal 등, Trends in Molecular Medicine, Vol. 10 No. 6 June 2004" 에는 특히, 중추 신경계 및 심혈관계 질환의 치료를 위한, HSP90 활성화의 치료학적 및 진단학적 적용이 기재된다.
따라서 HSP90 을 특이적으로 저해, 조절 및/또는 조정하는 작은 화합물의 식별이 요구되고, 이것이 본 발명의 목표이다.
일반식 Ⅰ의 화합물 및 그 염은 매우 가치있는 약학적 특성을 가지는 동시에 잘 허용되는 것이 밝혀졌다.
특히 이는 HSP90-저해 특성을 지닌다.
본 발명은 따라서, 상기 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 약제 및/또는 약제 활성 성분으로서의 일반식 Ⅰ 의 화합물, 및 일반식 Ⅰ 의 화합물의 상기 질환의 치료 및/또는 예방용 약제의 제조용 용도에 관한 것이며, 이는 일반식 Ⅰ 의 화합물 하나 이상을 이러한 투여가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는 상기 질환의 치료방법에 관련된다.
숙주 또는 환자는 임의의 포유류 종, 예를 들어, 영장류 종, 특히 인간; 마우스, 래트 및 햄스터를 포함하는 쥐과; 토끼; 말, 소, 개, 고양이 등에 속할 수 있다. 인간 질환의 치료를 위한 모델을 제공하는, 동물 모델이 실험 연구에 있어 중요하다.
WO 2005/00300 A1에는 HSP90 저해제로서의 트리아졸 유도체가 기재되어 있다.
WO 00/53169 에는 쿠마린 및 쿠마린 유도체를 이용한 HSP90 저해가 기재되어 있다.
WO 03/041643 A2 에는 HSP90-저해 제아랄라놀 유도체가 기재되어 있다.
3- 또는 5-위치가 방향족 라디칼로 치환된 HSP90-저해 피라졸 유도체가 WO 2004/050087 A1 및 WO 2004/056782 A1 에 기재되어 있다.
WO 03/055860 A1 에는 3,4-디아릴피라졸이 HSP90 저해제로서 기재되어 있다.
HSP90 저해 특성을 지니는 퓨린 유도체가 WO 02/36075 A2 에 기재되어 있다.
WO 01/72779 는 퓨린 화합물, 및 암성 조직이 하기로 이루어지는 군에서 선택되는 육종 또는 암을 포함하는 종양 질환과 같은 GRP94(HSP90 의 동족체 또는 파라로그)-유도 질환의 치료를 위한 그의 용도를 기재한다:
섬유육종, 점액육종, 지방육종, 연골육종, 뼈육종, 척삭종, 혈관육종, 내피육종, 림프관육종, 림프관내피종, 윤활막종, 중피종, 유잉 종양, 평활근육종, 가로무늬근육종, 대장암, 췌장암, 유방암, 난소암, 전립선암, 편평세포암종, 바닥 세포암종, 샘암종, 땀샘암종, 기름샘암종, 유두모양암종, 유두모양샘암종, 낭샘암종, 골수암종, 기관지원성 암종, 콩팥세포암종, 간암, 쓸개관암종, 융모막암종, 정상피종, 배아암종, 윌름 종양, 자궁경부암, 고환종양, 폐암종, 소세포 폐암종, 방광암종, 상피내암종, 신경아교종, 별아교세포종, 속질모세포종, 머리인두종, 뇌실막세포종, 솔방울샘종, 혈관모세포종, 청신경초종, 희소돌기아교세포종, 수막종, 흑색종, 신경모세포종, 망막모세포종, 백혈병, 림프종, 다발 골수종, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증 및 중쇄병.
WO 01/72779 는 또한 바이러스 질환의 치료를 위한 언급된 화합물의 용도를 기재하며, 이러한 바이러스 병원체는 하기로 이루어진 군에서 선택된다:
A 형 간염, B 형 간염, C 형 간염, 인플루엔자, 수두, 아데노바이러스, 단순 포진 바이러스 Ⅰ형 (HSV-Ⅰ), 단순 포진 바이러스 Ⅱ형 (HSV-Ⅱ), 우역, 리노바이러스, 에코바이러스, 로타바이러스, 호흡기세포융합바이러스 (RSV), 유두종바이러스, 파포바바이러스, 거대세포바이러스, 에키노바이러스, 아르보바이러스, 훈타바이러스, 콕사키 바이러스, 유행성 이하선염 바이러스, 홍역 바이러스, 풍진 바이러스, 소아마비 바이러스, 인체 면역 결핍 바이러스 I 형(HIV-I) 및 인체 면역 결핍 바이러스 Ⅱ 형(HIV-Ⅱ).
WO 01/72779 는 또한 GRP94 조정을 위한 언급된 화합물의 용도를 기재하는데, 여기서 조정된 생물학적 GRP94 활성은 개인에서 면역 반응, 소포체로부터의 단백질 수송, 저산소/무산소 스트레스로부터의 회복, 영양실조로부터의 회복, 열 스트레스로부터의 회복 또는 이의 조합을 야기하고/하거나, 여기서 기능장애는 암, 감염성 질환, 소포체로부터의 잘못된 단백질 수송 관련 기능장애, 허혈/재관류 관련 기능장애의 한 종류, 또는 이의 조합이고, 여기서 허혈/재관류 관련 기능장애는 심장 마비, 심장무수축 및 지연 심실부정맥, 심장 수술, 심폐소생 우회술, 장기 이식, 척수 외상, 두부 외상, 뇌졸중, 혈전색전성 뇌졸중, 출혈성 뇌졸중, 대뇌 혈관경련, 근육긴장저하, 저혈당증, 간질지속증, 간질 발작, 불안, 정신분열병, 신경변성 기능장애, 알츠하이머 질환, 헌팅턴 질환, 근육위축가쪽경화증 (ALS) 또는 신생아 스트레스의 결과이다.
최종적으로, WO 01/72779 는, 허혈성 상태 이후에 대한 세포성 반응을 변화시키는 정도까지, 세포내의 GRP94 활성을 증가시키위해 조직 사이트의 세포를 GRP94 단백질 조정자로 치료함으로써, 개인의 조직 사이트에서 허혈성 상태 이후에 대한 세포 반응을 변화시키는 약제의 제조를 위한 GRP94 단백질 조절자 유효량의 사용을 기재하는데, 여기서 이어지는 허혈성 조건은 바람직하게 심장 마비, 심장무수축 및 지연 심실부정맥, 심장 수술, 심폐소생 우회술, 장기 이식, 척수 외상, 두부 외상, 뇌졸중, 혈전색전성 뇌졸중, 출혈성 뇌졸중, 대뇌 혈관경련, 근육긴장저하, 저혈당증, 간질지속증, 간질 발작, 불안, 정신분열병, 신경변성 기능장애, 알츠하이머 질환, 헌팅턴 질환, 근육위축가쪽경화증 (ALS) 또는 신생아 스트레스의 결과이고, 또는 여기서 조직 사이트는 이식용 공여자 조직이다.
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본 발명은 하기 일반식 I의 화합물 및 그 약학적으로 사용 가능한 유도체, 염, 용매화물, 토토머 및 입체이성질체 및 모든 비율의 그 혼합물에 관련된다;
Figure 112007090406932-PCT00001
식 중,
R1는 Hal, OH, OA, SH, SA, H 또는 A를 나타내고,
R2, R3 각각은 상호 독립적으로 -O-(X)s-Q, -S-(X)s-Q, -NHCO-(X)s-Q, -CONH-(X)s-Q, -CONA-(X)s-Q, -NH(CO)NH-(X)s-Q, -NH(CO)O-(X)s-Q, -NHSO2-(X)s-Q, -SO2NH-(X)s-Q, -SO2NA-(X)s-Q, NHCOA, Hal, Het 또는 H를 나타내고,
여기에서 R2　=　H이면 R3 ≠ H이고 또는
R3　=　H이면 R2 ≠ H이고,
R4, R5 각각은 상호 독립적으로 H, Hal, CN, NO2, A, OH, OA, SH, SA, (CH2)nCOOH, (CH2)nCOOA, O(CH2)oCONH2, CONHA, CONAA', NH2, NHA, NAA', NHCOOA, NHCO(CH2)nNH2, NHCONHA, SOA, SO2A, SO2NH2, SO2NHA, SO2NAA' 또는 O(CH2)oHet1를 나타내고,
R1, R2, R3 기로부터 선택된 2개의 인접한 라디칼은 또한 함께 메틸렌디옥시 또는 에틸렌디옥시를 나타내고,
A, A' 각각은 상호 독립적으로, 1-5 H 원자가 F, Cl 및/또는 Br로 대체 가능한 1-10 C 원자의 미분지 또는 분지 알킬, 3-7C 원자를 가지는 시클릭 알킬 또는 Alk 를 나타내고,
A 및 A'는 또한 함께 2, 3, 4, 5 또는 6 C 원자의 알킬렌쇄를 나타내고, 여기에서 1 또는 2개의 CH2 기는 O, S, SO, SO2, NH, NA 및/또는 N-COOA로 치환 가능하고,
Alk는 2-6 C 원자의 알케닐을 나타내고,
X는 미분지 또는 분지 C1-C10 알킬렌 또는 C2-C10 알케닐렌을 나타내고, 이들 각각은 미치환 또는 A, OA, OH, SH, SA, Hal, NO2, CN, Ar, OAr, COOH, COOA, CHO, C(=O)A, C(=O)Ar, SO2A, CONH2, SO2NH2, CONHA, CONAA', SO2NHA, SO2NAA', NH2, NHA, NAA', OCONH2, OCONHA, OCONAA', NHCOA, NHCOOA, NACOOA, NHSO2OA, NASO2OA, NHCONH2, NACONH2, NHCONHA, NACONHA, NHCONAA', NACONAA' 및/또는 =O으로 모노-, 디-, 트리- 또는 테트라치환되고, 여기에서 1, 2 또는 3개의 C 기는 O, S, SO, SO2, NHCO, NACO, CONH, CONA, SO2NH, SO2NA, NHSO2, NASO2 및/또는 NH 기로 치환 가능하고,
Q는 H, Carb, Ar 또는 Het를 나타내고,
Carb는 3-7 C 원자의 시클로알킬 또는 3-7 C 원자의 시클로알케닐을 나타내고, 이들 각각은 미치환 또는 A, OA, OH, SH, SA, Hal, NO2, CN, (CH2)nAr', (CH2)nCOOH, (CH2)nCOOA, CHO, COA, SO2A, CONH2, SO2NH2, CONHA, CONAA', SO2NHA, SO2NAA', NH2, NHA, NAA', OCONH2, OCONHA, OCONAA', NHCOA, NHCOOA, NACOOA, NHSO2OA, NASO2OA, NHCONH2, NACONH2, NHCONHA, NACONHA, NHCONAA' 및/또는 NACONAA' 로 모노-, 디-, 트리-, 테트라-, 또는 펜타치환되고,
Ar은 페닐, 나프틸 또는 바이페닐을 나타내고, 이들 각각은 미치환 또는 A, OA, OH, SH, SA, Hal, NO2, CN, (CH2)nAr', (CH2)nCOOH, (CH2)nCOOA, CHO, COA, SO2A, CONH2, SO2NH2, CONHA, CONAA', SO2NHA, SO2NAA', NH2, NHA, NAA', OCONH2, OCONHA, OCONAA', NHCOA, NHCOOA, NACOOA, NHSO2OA, NASO2OA, NHCONH2, NACONH2, NHCONHA, NACONHA, NHCONAA', NACONAA' 및/또는 테트라졸로 모노-, 디-, 트리-, 테트라-, 또는 펜타치환되고,
Ar'은 페닐, 나프틸 또는 바이페닐을 나타내고, 이들 각각은 미치환 또는 A, OA, OH, SH, SA, Hal, NO2, CN, (CH2)n페닐, (CH2)nCOOH, (CH2)nCOOA, CHO, COA, SO2A, CONH2, SO2NH2, CONHA, CONAA', SO2NHA, SO2NAA', NH2, NHA, NAA', OCONH2, OCONHA, OCONAA', NHCOA, NHCOOA, NACOOA, NHSO2OA, NASO2OA, NHCONH2, NACONH2, NHCONHA, NACONHA, NHCONAA' 및/또는 NACONAA' 로 모노-, 디-, 또는 트리치환되고,
Het은 1 내지 4개의 N, O 및/또는 S 원자를 가진 모노- 또는 바이시클릭 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로 사이클을 나타내고, 이는 A, OA, OH, SH, SA, Hal, NO2, CN, (CH2)nAr', (CH2)nCOOH, (CH2)nCOOA, CHO, COA, SO2A, CONH2, SO2NH2, CONHA, CONAA', SO2NHA, SO2NAA', NH2, NHA, NAA', OCONH2, OCONHA, OCONAA', NHCOA, NHCOOA, NACOOA, NHSO2OA, NASO2OA, NHCONH2, NACONH2, NHCONHA, NACONHA, NHCONAA', NACONAA', SO2A, =S, =NH, =NA 및/또는 =O (카보닐 산소)로 모노-, 디-, 또는 트리치환 가능하고,
Het1은 1 내지 2개의 N 및/또는 O 원자를 가진 모노시클릭 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로 사이클을 나타내고, 이는 A, OA, OH, Hal 및/또는 =O (카보닐 산소)로 모노- 또는 디치환 가능하고,
Hal은 F, Cl, Br 또는 I 을 나타내고,
n은 0, 1, 2, 3 또는 4 을 나타내고,
o은 1, 2 또는 3 을 나타내고,
s은 0, 1 또는 2 을 나타냄.
본 발명은, 일반식 I의 화합물과 그 염 및 청구항 1-15 항에 따른 일반식 I의 화합물 및 그 약학적 사용 가능한 유도체, 염, 용매화물, 토토머 및 입체이성질체의 제조 방법에 관련되며, 이는 일반식 I의 화합물 중의 R1, R2, R3, R4 및/또는 R5 하나 이상의 라디칼 (들)이, 히드록시 및/또는 아미노기의 알킬화 또는 아실화에 의해 R1, R2, R3, R4 및/또는 R5 하나 이상의 라디칼 (들)로 전환되고, 및/또는 일반식 I의 염기 또는 산이 그 염의 하나로 전환됨을 특징으로한다.
본 발명은 또한 이들 화합물의 수화물 및 용매화물에 관련된다. 화합물의 용매화물은, 상호 친화력에 의해 형성되는 화합물 상의 불활성 용매 분자의 첨가를 의미하는 것이다. 일례로 용매는 모노- 또는 디(2) 수화물 또는 알코올레이트이다.
본 발명에 따른 일반식 I의 화합물은 또한 토토머 형태로 존재 가능하다. 일반식 I은 이들 모든 토토머 형태를 포함한다.
약학적으로 사용가능한 유도체는 예를 들어 본 발명에 따른 화합물의 염, 및 소위 전구약물 화합물을 의미한다.
전구약물 유도체는 일반식 Ⅰ의 화합물을 의미하는데, 이는 예를 들어, 알킬 또는 아실기, 당 또는 올리고펩타이드로 개질되어, 유기체내에서 빠르게 쪼개져서 본 발명에 따른 효과적인 화합물을 제공한다.
이는 또한, 예를 들어 "Int. J. Pharm. 115, 61-67 (1995)" 에 기재된 바와 같이 본 발명에 따른 화합물의 생분해성 중합체 유도체를 포함한다.
"유효량"이라는 표현은 예를 들어 연구원 또는 임상의학자에 의해 탐구 또는 요구되는, 조직, 시스템, 동물 또는 인간에서 생물학적 또는 의학적 반응을 도출할 약제 또는 약학적 활성 화합물의 양을 의미한다:
또한, "치료적 유효량"이라는 표현은 이 같은 양을 투여받지 못한 해당 대상체에 비하여 하기의 결과를 갖는 양을 의미한다;
질환, 질환 픽쳐 (picture), 질환 상태, 통증의 호소, 기능장애 또는 부작용의 개선된 치료, 치유, 예방 또는 제거, 또는 또한 질환, 통증의 호소 또는 기능장애의 진전 감소.
"치료적 유효량"이라는 용어는 또한 정상적인 생리학적 기능을 증가시키기에 유효한 양을 포함한다.
본 발명은 또한 일반식 Ⅰ의 화합물의 혼합물, 예를 들어, 두 부분입체이성질체를, 예를 들어, 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:10, 1:100 또는 1:1000의 비율로 하는 혼합물과 관련이 있다.
이것은 특히 바람직하게 입체이성질체 화합물의 혼합물이다.
1회 이상 나타나는 모든 라디칼에 있어서, 그 의미는 서로에 대해 독립적이다.
상기 및 하기에, 라디칼 및 파라미터 R1, R2, R3, R4, 및 R5 는, 달리 언급하지 않는 한, 일반식 Ⅰ에 지시한 바와 같은 의미를 가진다.
A 또는 A' 는 바람직하게 알킬을 나타내며 미분지 (직쇄) 또는 분지화되고, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10 C 원자를 가진다. A 또는 A'은 특히 바람직하게 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸, 나아가 또한 펜틸, 1-, 2- 또는 3-메틸부틸, 1,1-, 1,2- 또는 2,2-디메틸프로필, 1-에틸프로필, 헥실, 1-, 2-, 3- 또는 4-메틸펜틸, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- 또는 3,3-디메틸부틸, 1- 또는 2-에틸부틸, 1-에틸-1-메틸프로필, 1-에틸-2-메틸프로필, 1,1,2- 또는 1,2,2-트리메틸프로필을 나타낸다.
A 또는 A' 는 아주 특히 바람직하게 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 C 원자의 알킬, 바람직하게 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실, 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸 또는 1,1,1-트리플루오로에틸, 나아가 또한 플루오로메틸, 디플루오로메틸 또는 브로모메틸을 나타낸다.
A 또는 A' 는 또한 시클로알킬을 나타낸다. 시클로알킬은 바람직하게 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸을 나타낸다.
A 또는 A' 는 또한 Alk 를 나타낸다. Alk는, 일례로 비닐 또는 프로페닐과 같은 2-6 C 원자의 알케닐을 나타낸다.
시클로알킬알킬렌은, 일례로 시클로헥실메틸, 시클로헥실-에틸, 시클로펜틸메틸 또는 시클로펜틸에틸을 나타낸다.
C1-C10 알킬렌은 바람직하게 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌, 펜틸렌, 헥실렌, 헵틸렌, 옥틸렌, 노닐렌 또는 데실렌, 이소프로필렌, 이소부틸렌, sec-부틸렌, 1-, 2- 또는 3-메틸부틸렌, 1,1-　, 1,2- 또는 2,2-디메틸-프로필렌, 1-에틸프로필렌, 1-, 2-, 3- 또는 4-메틸펜틸렌, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- 또는 3,3-디메틸부틸렌, 1- 또는 2-에틸부틸렌, 1-에틸-1-메틸프로필렌, 1-에틸-2-메틸프로필렌, 1,1,2- 또는 1,2,2-트리메틸프로필렌, 특히 바람직하게 메틸렌, 에틸-렌, 프로필렌, 부틸렌, 펜틸렌 또는 헥실렌을 나타낸다.
알케닐렌은, 2의 자유 밸런스를 가지며 하나 이상의 2중 결합을 가지는, 2-10 C 원자의 탄화수소쇄를 나타낸다.
Ac 는 아세틸, Bzl 은 벤질, Ms 는 -SO2CH3를 나타낸다.
Y 는 OH; OA, 바람직하게 메톡시; SH; SA, 바람직하게 메틸설파닐; 아미노; NHA, 바람직하게 메틸아미노; NAA', 바람직하게 디메틸아미노 또는 디에틸아미노를 나타낸다.
R1 은 바람직하게 OH 또는 OA, 일례로 메톡시; 나아가 H 또는 Hal 를 나타낸다.
R2, R3 은 바람직하게, 상호 독립적으로, -O-(X)s-Q, -NHCO-(X)s-Q, -CONH-(X)s-Q, -NH(CO)NH-(X)s-Q, -NHSO2-(X)s-Q, -SO2NH-(X)s-Q, NHCOA, Hal, Het 또는 H 를 나타내며,
여기에서 R2　=　H이면 R3 ≠ H 또는,
R3　=　H이면 R2 ≠ H이다.
R4, R5 는 바람직하게 상호 독립적으로, H, Hal, A, OH, OA, COOA, O(CH2)oCONH2, NHCO(CH2)nNH2 또는 O(CH2)oHet1를 나타낸다.
R4 는 바람직하게 H, Hal, OH 또는 OA 를 나타낸다.
R5 는 바람직하게 H, Hal, A, OH, OA, COOA, O(CH2)oCONH2, NHCO(CH2)nNH2 또는 O(CH2)oHet1 를 나타낸다.
X는 바람직하게 미분지 또는 분지화된 C1-C10 알킬렌을 나타내며, 이는, 미치환 또는 OA, OH, COOH, CN, COOA, CONH2, NH2, NHA 및/또는 NAA' 로 모노- 또는 디치환되며, 여기에서 1, 2, 또는 3개의 C 기는 O, NHCO, CONH 및/또는 NH 기에 의해 치환 가능하다.
X 는 바람직하게 미분지 또는 분지화된 C1-C10 알킬렌을 나타내며, 이는, 미치환 또는 OA, OH, COOH, CN, COOA, CONH2, NH2, NHA 및/또는 NAA' 로 모노- 또는 디치환되며, 여기에서 1, 2, 또는 3개의 C 기는 O, NHCO, CONH 및/또는 NH 기에 의해 치환 가능하다.
Ar 은 일례로, 페닐, o-, m- 또는 p-톨릴, o-, m- 또는 p-에틸페닐, o-, m- 또는 p-프로필페닐, o-, m- 또는 p-이소프로필페닐, o-, m- 또는 p-tert-부틸페닐, o-, m- 또는 p-히드록시페닐, o-, m- 또는 p-니트로페닐, o-, m- 또는 p-아미노페닐, o-, m- 또는 p-(N-메틸-아미노)페닐, o-, m- 또는 p-(N-메틸아미노카보닐)페닐, o-, m- 또는 p-아세트아미도페닐, o-, m- 또는 p-메톡시페닐, o-, m- 또는 p-에톡시페닐, o-, m- 또는 p-에톡시카보닐페닐, o-, m- 또는 p-(N,N-디메틸아미노)페닐, o-, m- 또는 p-(N,N-디메틸아미노카보닐)페닐, o-, m- 또는 p-(N-에틸아미노)페닐, o-, m- 또는 p-(N,N-디에틸아미노)페닐, o-, m- 또는 p-플루오로페닐, o-, m- 또는 p-브로모페닐, o-, m- 또는 p- 클로로페닐, o-, m- 또는 p-(메틸설폰아미도)페닐, o-, m- 또는 p-(메틸설포닐)페닐, o-, m- 또는 p-시아노페닐, o-, m- 또는 p-유레이도페닐, o-, m- 또는 p-포르밀페닐, o-, m- 또는 p-아세틸페닐, o-, m- 또는 p-아미노설포닐페닐, o-, m- 또는 p-카복시페닐, o-, m- 또는 p-카복시-메틸페닐, o-, m- 또는 p-카복시메톡시페닐, 더 바람직하게 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디플루오로페닐, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디클로로페닐, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디브로모페닐, 2,4- 또는 2,5-디니트로페닐, 2,5- 또는 3,4-디메톡시페닐, 3-니트로-4-클로로페닐, 3-아미노-4-클로로-, 2-아미노-3-클로로-, 2-아미노-4-클로로-, 2-아미노-5-클로로- 또는 2-아미노-6-클로로페닐, 2-니트로-4-N,N-디메틸-아미노- 또는 3-니트로-4-N,N-디메틸아미노페닐, 2,3-디아미노페닐, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- 또는 3,4,5-트리클로로페닐, 2,4,6-트리메톡시페닐, 2-히드록시-3,5-디클로로페닐, p-요오도페닐, 3,6-디클로로-4-아미노페닐, 4-플루오로-3-클로로페닐, 2-플루오로-4-브로모페닐, 2,5-디플루오로-4-브로모페닐, 3-브로모-6-메톡시페닐, 3-클로로-6-메톡시페닐, 3-클로로-4-아세트아미도페닐, 3-플루오로-4-메톡시페닐, 3-아미노-6-메틸페닐, 3-클로로-4-아세트아미도페닐 또는 2,5-디메틸-4-클로로페닐, o-, m- 또는 p-1H-테트라졸-5-일페닐을 나타낸다.
Ar 은 바람직하게 일례로 페닐을 나타내며, 이는 미치환 또는 A, Hal, OA, (CH2)nCOOH, (CH2)nCOOA 및/또는 테트라졸로 모노-, 디-, 트리-, 테트라 또는 펜타 치환된다.
Ar 은 특히 바람직하게 페닐, o-, m- 또는 p-톨릴, o-, m- 또는 p-에틸페닐, o-, m- 또는 p-프로필페닐, o-, m- 또는 p-이소프로필페닐, o-, m- 또는 p-tert-부틸페닐, o-, m- 또는 p-트리플루오로메틸페닐, o-, m- 또는 p-플루오로페닐, o-, m- 또는 p-클로로페닐, o-, m- 또는 p-메톡시카보닐페닐, o-, m- 또는 p-카복시페닐을 나타낸다.
Ar' 은 바람직하게 일례로 페닐을 나타내며, 이는 미치환 또는 Hal로 모노-, 디-, 또는 트리치환된다.
추가의 치환과 무관하게, Het는 일례로 2- 또는 3-퓨릴, 2- 또는 3-티에닐, 1-, 2- 또는 3-피롤릴, 1-, 2, 4- 또는 5-이미다졸릴, 1-, 3-, 4- 또는 5-피라졸릴, 2-, 4- 또는 5-옥사졸릴, 3-, 4- 또는 5-이속사졸릴, 2-, 4- 또는 5-티아졸릴, 3-, 4- 또는 5-이소티아졸릴, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 2-, 4-, 5- 또는 6-피리미디닐, 더 바람직하게 1,2,3-트리아졸-1-, -4- 또는 -5-일, 1,2,4-트리아졸-1-, -3- 또는 5-일, 1- 또는 5-테트라졸릴, 1,2,3-옥사디아졸-4- 또는 -5-일, 1,2,4-옥사디아졸-3- 또는 -5-일, 1,3,4-티아디아졸-2- 또는 -5-일, 1,2,4-티아디아졸-3- 또는 -5-일, 1,2,3-티아디아졸-4- 또는 -5-일, 3- 또는 4-피리다지닐, 피라지닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-인돌릴, 4- 또는 5-이소인돌릴, 1-, 2-, 4- 또는 5-벤즈이미다졸릴, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-인다졸릴, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조피라졸릴, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈옥사졸릴, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7- 벤즈이속사졸릴, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조티아졸릴, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈이소티아졸릴, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈-2,1,3-옥사디아졸릴, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴놀릴, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-이소퀴놀릴, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-시놀리닐, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴나졸리닐, 5- 또는 6-퀴녹살리닐, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- 또는 8-2H-벤조-1,4-옥사지닐, 더 바람직하게 1,3-벤조디옥솔-5-일, 1,4-벤조디옥산-6-일, 2,1,3-벤조티아디아졸-4- 또는 -5-일 또는 2,1,3-벤족사디아졸-5-일을 나타낸다.
헤테로시클릭 라디칼은 또한 부분 또는 완전 수소화될 수 있다. 따라서 Het는 또한 일례로 2,3-디히드로-2-, -3-, -4- 또는 -5-퓨릴, 2,5-디히드로-2-, -3-, -4- 또는 5-퓨릴, 테트라히드로-2- 또는 -3-퓨릴, 1,3-디옥솔란-4-일, 테트라히드로-2- 또는 -3-티에닐, 2,3-디히드로-1-, -2-, -3-, -4- 또는 -5-피롤릴, 2,5-디히드로-1-, -2-, -3-, -4- 또는 -5-피롤릴, 1-, 2- 또는 3-피롤리디닐, 테트라히드로-1-, -2- 또는 -4-이미다졸릴, 2,3-디히드로-1-, -2-, -3-, -4- 또는 -5-피라졸릴, 테트라히드로-1-, -3- 또는 -4-피라졸릴, 1,4-디히드로-1-, -2-, -3- 또는 -4-피리딜, 1,2,3,4-테트라히드로-1-, -2-, -3-, -4-, -5- 또는 -6-피리딜, 1-, 2-, 3- 또는 4-피페리디닐, 2-, 3- 또는 4-모르포리닐, 테트라히드로-2-, -3- 또는 -4-피라닐, 1,4-디옥산일, 1,3-디옥산-2-, -4- 또는 -5-일, 헥사히드로-1-, -3- 또는 -4-피리다지닐, 헥사히드로-1-, -2-, -4- 또는 -5-피리미디닐, 1-, 2- 또는 3-피페라지닐, 1,2,3,4-테트라히드로-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- 또는 -8-퀴놀릴, 1,2,3,4-테트라히드로-1-,-2-,-3-, -4-, -5-, -6-, -7- 또는 -8-이소-퀴놀릴, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- 또는 8- 3,4-디히드로-2H-벤조-1,4-옥사지닐, 더 바람직하게 2,3-메틸렌디옥시페닐, 3,4-메틸렌디옥시페닐, 2,3-에틸렌디옥시페닐, 3,4-에틸렌디옥시페닐, 3,4-(디플루오로-메틸렌디옥시)페닐, 2,3-디히드로-벤조퓨란-5- 또는 6-일, 2,3-(2-옥소메틸렌디옥시)페닐 또는 또한 3,4-디히드로-2H-1,5-벤조디옥세핀-6- 또는 -7-일, 더 바람직하게 2,3-디히드로벤조퓨라닐 또는 2,3-디히드로-2-옥소퓨라닐을 나타낼 수 있다.
Het는 바람직하게 1 내지 4개의 N, O 및/또는 S 원자를 가진 모노- 또는 바이시클릭 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로사이클을 나타내며, 이는 A, OH, OA 및/또는 Hal로 모노-, 디-, 또는 트리치환 가능하다.
Het는 바람직하게 1 내지 4개의 N, O 및/또는 S 원자를 가진 모노시클릭 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로사이클을 나타내며, 이는 A, (CH2)nAr' 및/또는 (CH2)nCOOA 로 모노-, 디-, 또는 트리치환 가능하다.
추가의 구현에서, Het는 바람직하게 1 내지 2개의 N, O 및/또는 S 원자를 가진 모노- 또는 바이시클릭 방향족 헤테로사이클을 나타내며, 이는 A, OH, OA 및/또는 Hal로 모노-, 디-, 또는 트리치환 가능하고 A 는 바람직하게 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 이소프로필 또는 트리플루오로메틸을 나타낸다.
추가의 구현에서, Het는 특히 바람직하게 미치환 또는 모노-OH-치환된 2- 또는 3-퓨릴, 2- 또는 3-티에닐, 1-, 2- 또는 3-피롤릴, 1-, 2, 4- 또는 5-이미다졸릴, 1-, 3-, 4- 또는 5-피라졸릴, 2-, 4- 또는 5-옥사졸릴, 3-, 4- 또는 5-이속사졸릴, 2-, 4- 또는 5-티아졸릴, 3-, 4- 또는 5-이소티아졸릴, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 2-, 4-, 5- 또는 6-피리미디닐, 더 바람직하게 1,2,3-트리아졸-1-, -4- 또는 -5-일, 1,2,4-트리아졸-1-, -3- 또는 5-일, 1- 또는 5-테트라졸릴, 1,2,3-옥사디아졸-4- 또는 -5-일, 1,2,4-옥사디아졸-3- 또는 -5-일, 1,3,4-티아디아졸-2- 또는 -5-일, 1,2,4-티아디아졸-3- 또는 -5-일, 1,2,3-티아디아졸-4- 또는 -5-일, 3- 또는 4-피리다지닐, 피라지닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-인돌릴, 4- 또는 5-이소인돌릴, 1-, 2-, 4- 또는 5-벤즈이미다졸릴, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-인다졸릴, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조피라졸릴, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈옥사졸릴, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7- 벤즈이속사졸릴, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조티아졸릴, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈이소티아졸릴, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈-2,1,3-옥사디아졸릴, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴놀릴, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-이소-퀴놀릴, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-시놀리닐, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴나졸리닐, 5- 또는 6-퀴녹살리닐, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- 또는 8-2H-벤조-1,4-옥사지닐, 더 바람직하게 1,3-벤조디옥솔-5-일, 1,4-벤조디옥산-6-일, 2,1,3-벤조티아디아졸-4- 또는 -5-일 또는 2,1,3-벤족사디아졸-5-일을 나타낸다.
Het 는 아주 특별히 바람직하게 미치환 또는 모노-OH-치환된 이미다졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 인돌릴, 벤즈-이미다졸릴 또는 인다졸릴을 나타낸다.
Het1 는 바람직하게 1 내지 2 개의 N 및/또는 O 원자를 가진 모노시클릭 포화 헤테로사이클을 나타내며, 일례로 피페라지닐, 피페리디닐, 피롤리디닐 또는 모르포리닐로서, 이들 각각은 A 및/또는 =O (카보닐 산소)로 모노- 또는 디 (di)치환될 수 있다. Het1 은 매우 특히 바람직하게 4-A-피페라지닐을 나타내며, 여기에서 A는 1-6 C 원자의 알킬을 나타낸다.
일반식 I의 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 가질 수 있고, 따라서 각종 입체이성질체 형태로 발생한다. 일반식 I은 이들 형태 모두를 포함한다.
따라서, 본 발명은 특히, 상기 라디칼 중 하나 이상이 상기 지시한 바람직한 하나의 의미를 가지는 일반식 I 화합물에 관련된다. 화합물의 일부 바람직한 군은 하기 하부 일반식 Ia 내지 II로 표현 가능하며, 이는, 일반식 I에 부합하는 것으로, 더 자세히 명시되지 않은 라디칼은 일반식 I에 지시된 의미를 가지며, 다만 아래와 같다;
Ia 중 R1 은 Hal, OH, OA 또는 H을 나타내고;
Ib 중 R2, R3 은 각각 서로 독립적으로
-O-(X)s-Q, -NHCO-(X)s-Q, -CONH-(X)s-Q, -NH(CO)NH-(X)s-Q, -NHSO2-(X)s-Q, -SO2NH-(X)s-Q, NHCOA, Hal, Het 또는 H를 나타내고,
여기에서 R2　=　H이면 R3 ≠ H이고 또는
R3　=　H이면 R2 ≠ H이고;
Ic 중 R4, R5 은 각각 서로 독립적으로
H, Hal, A, OH, OA, COOA, O(CH2)oCONH2, NHCO(CH2)nNH2 또는 O(CH2)oHet1를 나타내고;
Id 중 R4 은 H, Hal, OH 또는 OA 를 나타내고;
R5 은 H, Hal, A, OH, OA, COOA, O(CH2)oCONH2, NHCO(CH2)nNH2 또는 O(CH2)oHet1 를 나타내고;
Ie 중 X 는 미분지 또는 분지화된 C1-C10 알킬렌을 나타내며, 이는, 미치환 또는 OA, OH, COOH, CN, COOA, CONH2, NH2, NHA 및/또는 NAA'로 모노- 또는 디치환되며, 여기에서 1, 2, 또는 3개의 C 기는 O, NHCO, CONH 및/또는 NH 기에 의해 치환 가능하고;
If 중 Q 는 H, Ar 또는 Het를 나타내고;
Ig 중 Ar 은 페닐을 나타내고, 이는 미치환 또는 A, Hal, OA, (CH2)nCOOH, (CH2)nCOOA 및/또는 테트라졸로 모노-, 디-, 트리-, 테트라 또는 펜타 치환되고;
Ih 중 Het 은 1 내지 4개의 N, O 및/또는 S 원자를 가진 모노- 또는 바이시클릭 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로 사이클을 나타내고, 이는 A, OH, OA 및/또는 Hal 로 모노-, 디-, 또는 트리치환 가능하고;
Ii 중 Het 은 1 내지 4개의 N, O 및/또는 S 원자를 가진 모노- 또는 바이시클릭 방향족 헤테로 사이클을 나타내고, 이는 A, OH, OA 및/또는 Hal 로 모노-, 디-, 또는 트리치환 가능하고;
Ij 중 Het1 은 1 내지 2개의 N 및/또는 O 원자를 가진 모노시클릭 포화 헤테로 사이클을 나타내고, 이는 A 및/또는 =O (카보닐 산소)로 모노- 또는 디치환 가능하고;
Ik 중 A 는 1-6 C 원자의 미분지 또는 분지화된 알킬을 나타내고, 여기에서 1-5 H 원자는 F 및/또는 Cl 로 대체 가능하고;
Il 중 R1 은 Hal, OH, OA 또는 H를 나타내고,
R2, R3 은 각각 서로 독립적으로 -O-(X)s-Q, -NHCO-(X)s-Q, -CONH-(X)s-Q, -NH(CO)NH-(X)s-Q, -NHSO2-(X)s-Q, -SO2NH-(X)s-Q, NHCOA, Hal, Het 또는 H를 나타내고,
여기에서 R2　=　H이면 R3 ≠ H이고 또는,
R3　=　H이면 R2 ≠ H이고,
R4, R5 은 각각 서로 독립적으로 H, Hal, A, OH, OA, COOA, O(CH2)oCONH2, NHCO(CH2)nNH2 또는 O(CH2)oHet1를 나타내고,
X 는 미분지 또는 분지화된 C1-C10 알킬렌을 나타내며, 이는, 미치환 또는 OA, OH, COOH, CN, COOA, CONH2, NH2, NHA 및/또는 NAA' 로 모노- 또는 디치환되며, 여기에서 1, 2, 또는 3개의 C 기는 O, NHCO, CONH 및/또는 NH 기에 의해 치환 가능하고,
Q는 H, Ar 또는 Het를 나타내고,
Ar 은 페닐을 나타내고, 이는 미치환 또는 A, Hal, OA, (CH2)nCOOH, (CH2)nCOOA 및/또는 테트라졸로 모노-, 디-, 트리-, 테트라 또는 펜타 치환되고,
Het 는 1 내지 4개의 N, O 및/또는 S 원자를 가진 모노- 또는 바이시클릭, 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로 사이클을 나타내고, 이는 A, OH, OA 및/또는 Hal 로 모노-, 디-, 또는 트리치환 가능하고,
Het1 은 1 내지 2개의 N 및/또는 O 원자를 가진 모노시클릭, 포화 헤테로 사이클을 나타내고, 이는 A 및/또는 =O (카보닐 산소)로 모노- 또는 디치환 가능하고,
A, A' 는 각각 서로 독립적으로 1-6 C 원자의 미분지 또는 분지화된 알킬을 나타내고, 여기에서 1-5 H 원자는 F 및/또는 Cl 로 대체 가능하고,
Hal 은 F, Cl, Br 또는 I를 나타내고,
n 은 0, 1, 2, 3 또는 4를 나타내고,
o 는 1, 2 또는 3을 나타내고,
s 는 0, 1 또는 2를 나타내고;
Im 중 R1은 Hal, OH, OA 또는 H를 나타내고,
R2, R3 은 각각 서로 독립적으로 -O-(X)s-Q, -NHCO-(X)s-Q, -CONH-(X)s-Q, -NH(CO)NH-(X)s-Q, -NHSO2-(X)s-Q, -SO2NH-(X)s-Q, NHCOA, Hal, Het 또는 H를 나타내고,
여기에서 R2　=　H이면 R3 ≠ H이고 또는,
R3　=　H이면 R2 ≠ H이고,
R4 은 H, Hal, OH 또는 OA를 나타내고,
R5 은 H, Hal, A, OH, OA, COOA, O(CH2)oCONH2, NHCO(CH2)nNH2 또는 O(CH2)oHet1를 나타내고,
X는 미분지 또는 분지화된 C1-C10 알킬렌을 나타내며, 이는, 미치환 또는 OA, OH, COOH, CN, COOA, CONH2 및/또는 NH2로 모노- 또는 디치환되며, 여기에서 1, 2, 또는 3개의 C 기는 O, NHCO, CONH 및/또는 NH 기에 의해 치환 가능하고,
Q는 H, Ar 또는 Het를 나타내고,
Ar 은 페닐을 나타내고, 이는 미치환 또는 A, Hal, OA, (CH2)nCOOH, (CH2)nCOOA 및/또는 테트라졸로 모노-, 디-, 트리-, 테트라 또는 펜타 치환되고,
Het는 1 내지 4개의 N, O 및/또는 S 원자를 가진 모노- 또는 바이시클릭, 방향족 헤테로 사이클을 나타내고, 이는 A, OH, OA 및/또는 Hal 로 모노-, 디-, 또는 트리치환 가능하고,
Het1 은 1 내지 2개의 N 및/또는 O 원자를 가진 모노시클릭, 포화 헤테로 사이클을 나타내고, 이는 A 및/또는 =O (카보닐 산소)로 모노- 또는 디치환 가능하고,
A 는 1-6 C 원자의 미분지 또는 분지화된 알킬을 나타내고, 여기에서 1-5 H 원자는 F 및/또는 Cl 로 대체 가능하고,
Hal 은 F, Cl, Br 또는 I 를 나타내고,
n 은 0, 1, 2, 3 또는 4를 나타내고,
o는 1, 2 또는 3을 나타내고,
s는 0, 1 또는 2를 나타냄;
및, 그 약학적으로 사용 가능한 유도체, 염, 용매화물, 토토머 및 입체이성질체 및 모든 비율의 그 혼합물.
다음의 군에서 선택되는 일반식 I 화합물, 그 약학적으로 사용 가능한 유도체, 염, 용매화물, 토토머 및 입체이성질체 및 모든 비율의 그 혼합물이 특히 선호된다.
2-아미노-6-클로로-4-[3-(3-카복시프로피오닐아미노)페닐]퀴나졸린 ("93"),
2-아미노-6-클로로-4-[3-(3-디플루오로메틸벤질옥시)페닐]퀴나졸린 ("A105"),
2-아미노-6-클로로-4-[3-(4-메톡시카보닐벤질옥시)-4-메톡시페닐]퀴나졸린 ("A109"),
2-아미노-6-클로로-4-[3-(3-카복시프로폭시)-4-메톡시페닐]퀴나졸린 소듐 염 ("A111"),
2-아미노-6-클로로-4-[3-(3-카복시벤질옥시)-4-메톡시페닐]퀴나졸린 소듐 염 ("A112"),
2-아미노-6-클로로-4-[3-(4-카복시벤질옥시)-4-메톡시페닐]퀴나졸린 소듐 염 ("A113"),
2-아미노-6-클로로-4-[3-(헥스-5-이닐옥시)-4-메톡시페닐]퀴나졸린 ("A119"),
2-아미노-6-클로로-4-[3-(4-카복시벤조일아미노)-4-메틸페닐]퀴나졸린 ("A132"),
2-아미노-6-클로로-4-(3,4-디메톡시페닐)퀴나졸린 ("A134");
2-아미노-6-클로로-4-{3-[4-(1H-테트라졸-5-일)벤질옥시]-4-메톡시페닐}퀴나졸린 ("A138")를 수득한다.
본 발명에 따른 화합물 및 또한 그 제조를 위한 출발 물질은 부가적으로, 문헌 (예를 들어, Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart 와 같은 표준 작업) 에 공지된 그대로의 방법으로 제조되고, 이는 명확히, 상기 반응에 대해서 공지되고, 적합한 조건하에서 제조된다. 여기에서 상세히 언급하지 않은 변형체도 그대로 사용될 수 있다.
요구된다면, 출발 물질은, 반응 혼합물로부터 단리시키지 않는 대신에, 즉시 이를 본 발명의 화합물로 추가적으로 전환시킴으로써 인시츄에서 형성될 수 있다.
출발 화합물은 일반적으로 공지되어 있다. 만약 이들이 신규한 것일지라도, 공지된 그대로의 방법으로 제조할 수 있다.
반응은 당업자에게 공지된 방법으로 수행된다.
반응은 적합한 용매내에서 수행된다.
적합한 불활성 용매의 예는 다음과 같다: 탄화수소 예컨대, 헥산, 석유 에테르, 벤젠, 톨루엔 또는 자일렌; 염소화 탄화수소 예컨대, 트리클로로에틸렌, 1,2-디클로로에탄, 4염화탄소, 클로로포름 또는 디클로로메탄; 알코올 예컨대, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-프로판올, n-부탄올 또는 tert-부탄올; 에테르 예컨대, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라히드로푸란 (THF) 또는 디옥산; 글리콜 에테르 예컨대, 에틸렌 글리콜 모노메틸 또는 모노에틸 에테르, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 (디글림); 케톤 예컨대, 아세톤 또는 부타논; 아미드 예컨대, 아세트아미드, 디메틸아세트아미드 또는 디메틸포름아미드 (DMF); 니트릴 예컨대, 아세토니트릴; 설폭시드 예컨대, 디메틸 설폭시드 (DMSO); 카본 디설파이드; 카르복실산 예컨대, 포름산 또는 아세트산; 니트로 화합물 예컨대, 니트로메탄 또는 니트로벤젠; 에스테르 예컨대, 에틸 아세테이트 또는 상기 용매의 혼합물.
사용되는 조건에 따라, 반응 시간은 수분 내지 14 일 사이이고, 반응 온도는 약 -30 °내지 140 °사이, 보통 -10 °내지 130 °사이, 특히, 약 30 °내지 약 125 °사이이다.
자유 아미노기는 일례로, 유리하게는 디클로로메탄 또는 THF와 같은 불활성 용매하에서 및/또는 트리에틸 아민 또는 피리딘과 같은 염기의 존재하에서 미치환 또는 치환 알킬 할라이드를 사용하여 -60 내지 +30 °의 온도에서 알킬화 또는 산 클로라이드 또는 무수물을 사용하여 통상의 방식으로 아실화된다.
약학적 염 및 기타 형태
본 발명에 따른 상기 화합물은 그 최종 비(非)염 형태로 사용될 수 있다. 반면, 본 발명은 또한, 당업계에 공지된 공정을 통해 다양한 유기 및 무기산 및 염기로부터 유도될 수 있는, 이러한 화합물의 약학적으로 허용되는 염의 형태로의 용도를 포함한다. 일반식 Ⅰ의 화합물의 약학적으로 허용되는 염 형태는 대부분 통상의 방법을 통해 제조된다. 만약 일반식Ⅰ의 화합물이 카르복실기를 포함한다면, 상기 화합물을 적합한 염기와 반응시켜 해당 염기-부가염을 제공함으로써, 적합한 그 염 중 하나가 형성될 수 있다. 이러한 염기는 예를 들어, 포타슘 히드록시드, 소듐 히드록시드 및 리튬 히드록시드를 포함하는 알칼리 금속 히드록시드; 알칼리 토금속 히드록시드 예컨대, 바륨 히드록시드 및 칼슘 히드록시드; 알칼리 금속 알콕시드, 예를 들어, 포타슘 에톡시드 및 소듐 프로폭시드; 및 다양한 유기 염기 예컨대, 피페리딘, 디에탄올아민 및 N-메틸글루타민이다. 일반식 Ⅰ의 화합물의 알루미늄 염 또한 포함된다. 일반식 Ⅰ의 특정 화합물의 경우, 산-부가염은, 이러한 화합물을 약학적으로 허용되는, 예를 들어 하기와 같은 유기산 및 무기산으로 처리함으로써 산-부가염을 형성할 수 있다: 히드로겐 할라이드 예컨대, 히드로겐 클로라이드, 히드로겐 브로마이드 또는 히드로겐 요오다이드, 기타 광물산 및 그의 대응되는 염 예컨대, 설페이트, 니트레이트 또는 포스페이트 등, 및 알킬- 및 모노아릴설포네이트 예컨대, 에탄설포네이트, 톨루엔설포네이트 및 벤젠설포네이트, 및 기타 유기산 및 그의 대응되는 염 예컨대, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 타르트레이트, 말리에이트, 숙시네이트, 시트레이트, 벤조에이트, 살리실레이트, 아스코르베이트 등. 따라서, 약학적으로 허용되는 일반식 I 의 화합물의 산-부가염은 비제한적으로 하기를 포함한다: 아세테이트, 아디페이트, 알지네이트, 아르기네이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트 (베실레이트), 바이설페이트, 바이설파이트, 브로마이드, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포설포네이트, 카프릴레이트, 클로라이드, 클로로벤조에이트, 시트레이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 디히드로겐포스페이트, 디니트로벤조에이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 푸마레이트, 갈락터레이트 (뮤신산으로부터), 갈락트유로네이트, 글루코헵타노에이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리세로포스페이트, 헤미숙시네이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히푸레이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로요오다이드, 2-히드록시에탄설포네이트, 요오다이드, 이세티오네이트, 이소부티레이트, 락테이트, 락토비오네이트, 말레이트, 말리에이트, 말로네이트, 만델레이트, 메타포스페이트, 메탄설포네이트, 메틸벤조에이트, 모노히드로겐포스페이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 올리에이트, 팔모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 페닐아세테이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 포스포네이트, 프탈레이트.
또한, 본 발명에 따른 화합물의 염기 염은 비제한적으로 하기를 포함한다:
알루미늄, 암모늄, 칼슘, 구리, 철(Ⅲ), 철(Ⅱ), 리튬, 마그네슘, 망간(Ⅲ), 망간(Ⅱ), 포타슘, 소듐 및 아연염. 상기 염들 중, 암모늄; 알칼리 금속염 소듐 및 포타슘, 및 알칼리 토금속염 칼슘 및 마그네슘이 바람직하다. 약학적으로 허용되는 유기 비독성 염기로부터 유도되는, 일반식 Ⅰ의 화합물의 염은 비제한적으로 하기의 염을 포함한다: 1차, 2차 및 3차 아민, 치환 아민, 또한 천연 발생의 치환 아민, 시클릭 아민 및, 염기성 이온 교환 수지, 예를 들어, 아르기닌, 베타인, 카페인, 클로로프로카인, 콜린, N.N'-디벤질에틸렌디아민 (벤자틴), 디시클로헥실아민, 디에탄올아민, 디에틸아민, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-에틸모르폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코스아민, 히스티딘, 히드라바민, 이소프로필아민, 리도카인, 리신, 메글루민, N-메틸-D-글루카민, 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 폴리아민 수지, 프로카인, 퓨린, 테오브로민, 트리에탄올아민, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민 및 트리스(히드록시메틸)메틸아민 (트로메타민).
염기성 질소-함유기를 포함하는 본 발명의 화합물은 하기와 같은 제제를 사용하여 4차화될 수 있다: (C1-C4) 알킬 할라이드, 예를 들어, 메틸, 에틸, 이소프로필 및 tert-부틸 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드; 디(C1-C4)알킬설페이트, 예를 들어, 디메틸, 디에틸 및 디아밀설페이트; (C10-C18)알킬 할라이드, 예를 들어, 데실, 도데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드; 및 아릴(C1-C4)알킬 할라이드, 예를 들어, 벤질 클로라이드 및 펜에틸 브로마이드. 본 발명의 수용성 및 지용성 화합물 모두 이러한 염을 사용하여 제조될 수 있다.
바람직한 상기 약학적 염은 비제한적으로 다음을 포함한다: 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 베실레이트, 시트레이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 헤미숙시네이트, 히푸레이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 이세티오네이트, 만델레이트, 메글루민, 니트레이트, 올리에이트, 포스포네이트, 피발레이트, 소듐 포스페이트, 스테아레이트, 설페이트, 설포살리실레이트, 타르트레이트, 티오말레이트, 토실레이트 및 트로메타민.
일반식 Ⅰ의 염기성 화합물의 산-부가염은, 유리 염기와 요구되는 산의 충분량을 접촉시켜, 통상적인 방식으로 염의 형성을 야기시켜 제조된다. 통상적인 방식으로 염형태를 염기와 접촉시키고, 유리 염기를 단리시켜, 유리 염기를 재생성할 수 있다. 유리 염기 형태는 그의 대응되는 염 형태와, 극성 용매에 대한 용해도와 같은 특정한 물리적 성질에 있어서 차이가 있지만, 본 발명의 목적상 염은 이외의 부분에서 그의 해당 유리 염기 형태와 동일하다.
상기한 바와 같이, 약학적으로 허용되는, 일반식 Ⅰ의 화합물의 염기-부가염은 금속 또는 아민 예컨대, 알칼리 금속, 및 알칼리 토금속 또는 유기 아민과 함께 형성된다. 바람직한 금속은 소듐, 포타슘, 마그네슘 및 칼슘이다. 바람직한 유기 아민은 N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, N-메틸-D-글루카민 및 프로카인이다.
본 발명에 따른 산성 화합물의 염기-부가염은, 유리 산과 요구되는 염기의 충분량을 접촉시켜, 통상적인 방식으로 염의 형성을 야기시켜 제조된다. 통상적인 방식으로 염형태를 산과 접촉시키고, 유리 산을 단리시켜, 유리 산을 재생성할 수 있다. 유리 산 형태는 그의 대응되는 염 형태와, 극성 용매에 대한 용해도와 같은 특정한 물리적 성질에 있어서 차이가 있지만, 본 발명의 목적상, 염은 이외의 부분에서 그의 해당 유리 산 형태와 동일하다.
본 발명에 따른 화합물이, 이러한 유형의 약학적으로 허용되는 염을 형성할 수 있는, 하나 이상의 기를 포함한다면, 본 발명은 또한 다중 염을 포함한다. 통상적인 다중 염 형태는 예를 들어, 비제한적으로 다음을 포함한다: 바이타르트레이트, 디아세테이트, 디푸마레이트, 디메글루민, 디포스페이트, 디소듐 및 트리히드로클로라이드.
상기한 바와 관련하여, 본원에서 "약학적으로 허용되는 염"이라는 표현은 일반식 Ⅰ의 화합물의 염 중 하나의 형태를 포함하는 활성 화합물을 의미하고, 특히 만약, 이러한 염 형태가, 활성 화합물의 유리 형태 또는 이전에 사용되었던 활성 화합물의 임의 기타 염형태에 비해 개선된 약물동태학적 특성을 활성 화합물에 부여한다면, 이를 포함하는 활성 화합물을 의미한다. 활성 화합물의 약학적으로 허용되는 염 형태는 또한 이러한 활성 화합물에 처음으로, 이전에는 지니지 않았던 요구되는 약물 동력학적 특성을 제공하고, 심지어 체내에서의 약학적 효능의 관점에서 이러한 활성 화합물의 약동학에 긍정적인 영향을 준다.
본 발명에 따른 일반식 Ⅰ의 화합물은 그의 분자 구조에 의해 키랄일 수 있고, 따라서 다양한 거울상체 형태로 나타날 수 있다. 이는 따라서 라세미체 또는 광학 활성형태로 존재할 수 있다.
일반식 Ⅰ 의 화합물의 라세미체 또는 입체이성질체의 약학적 활성이 상이할 수 있으므로, 거울상체를 이용하는 것이 바람직하다. 이러한 경우, 최종 생성물 또는 심지어 중간생성물도, 당업자에게 공지된 화학적 또는 물리적 수단을 통해 거울상체 화합물로 분리될 수 있고, 심지어 그대로 합성에 사용될 수도 있다.
라세믹 아민의 경우, 광학 활성 분할제와 반응시켜 혼합물로부터 부분 입체 이성질체가 형성된다. 적합한 분할제의 예는 광학 활성산, 예컨대 타르타르산, 디아세틸타르타르산, 디벤조일타르타르산, 만델산, 말산, 락트산, 적합하게 N-보호된 아미노산 (예를 들어, N-벤조일프롤린 또는 N-벤젠설포닐프롤린) 또는 다양한 광학 활성 캄포설폰산의 R 및 S-형태이다. 또한 유리한 것은, 광학 활성 분할제 (예를 들어, 실리카겔에 고정시킨 디니트로벤조일페닐글리신, 셀룰로오스 트리아세테이트 또는 탄화수소의 기타 유도체, 또는 키랄성으로 유도체화된 메타크릴레이트 중합체임)를 이용한 크로마토그래프성 거울상체 분할이다. 이러한 목적상, 적합한 용리제는 수성 또는 알코올성 용매 혼합물, 예컨대, 예를 들어 82:15:3 비율의 헥산/이소프로판올/아세토니트릴이다.
본 발명은 또한 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용되는 염의 약제 (약학적 조성물)의 제조 특히, 비화학적 방법을 통한 제조를 위한 용도에 관한 것이다. 이들은 여기서 하나 이상의 고체, 액체 및/또는 반액체 부형제 또는 보조제와 함께, 요구된다면, 하나 이상의 추가적인 활성 화합물과 조합하여, 적합한 투여 형태로 전환될 수 있다.
본 발명은 또한, 하나 이상의 일반식 Ⅰ 의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 사용가능한 유도체, 용매화물, 염 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물, 및 임의로 부형제 및/또는 보조제를 포함하는 약제에 관한 것이다.
따라서 본 발명은 하나 이상의 일반식 Ⅰ 의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 사용가능한 유도체, 염, 용매화물, 토토머 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물, 및 임의로 부형제 및/또는 보조제를 포함하는 약제에 관한 것이다.
약학적 제형은, 투여 단위 당 소정량의 활성 화합물을 포함하는 투여 단위의 형태로 투여될 수 있다. 이러한 단위는 예를 들어, 0.1 mg 내지 3 g, 바람직하게 1 mg 내지 700 mg, 특히 바람직하게 5 mg 내지 100 mg 의 본 발명에 따른 화합물을, 환자의 치료될 질환의 상태, 투여 방법, 연령, 체중 및 상태에 따라 포함할 수 있고, 또는 약학적 제형은 투여 단위당 소정량의 활성 화합물을 포함하는 투여 단위의 형태로 투여될 수 있다. 바람직한 투여 단위 제형은, 상기한 바와 같이 1일 투여량 또는 부분 투여량을 포함하거나, 또는 활성 화합물의 대응 분획을 포함하는 것이다. 또한, 이러한 타입의 약학적 제형은 약학 분야에 일반적으로 공지된 공정을 사용하여 제조될 수 있다.
약학적 제형은 예를 들어, 경구(협측 또는 혀 밑 포함), 직장, 비강, 국소(협측, 혀밑 또는 경피 포함), 질, 또는 비경구 (피하, 근육내, 정맥내 또는 피부층 사이 포함) 방법과 같은 임의의 요구되는 적합한 방법을 통해 투여하는 것으로 개조될 수 있다. 이러한 제형은 약학 분야에 공지된 모든 방법, 예를 들어, 활성 화합물을 부형제(들) 또는 보조제(들)와 조합하는 방법을 사용하여 제조할 수 있다.
경구 투여를 위해 개조된 약학적 제형은, 예를 들어, 캡슐 또는 정제; 분말 또는 과립; 수성 또는 비-수성 액체 중의 용액 또는 현탁액; 식용 포말 또는 포말 식품; 또는 수-중-유 액체 에멀젼 또는 유-중-수 액체 에멀젼과 같은 개별 단위로 투여될 수 있다.
따라서, 예를 들어 정제 또는 캡슐의 형태로 경구 투여하는 경우 활성성분 요소들이 경구, 비-독성 및 예를 들어, 에탄올, 글리세롤, 물 등과 같은 약학적으로 적합한 불활성 부형제와 조합될 수 있다. 분말은 화합물을 적합하게 미세한 크기로 분쇄하고, 그것을 유사한 방식으로 분쇄한, 예를 들어, 식용 탄수화물, 예컨대 전분 또는 만니톨과 같은 약학적 부형제와 혼합하여 제조한다. 향료, 보존제, 분산제 및 색소가 유사하게 존재할 수 있다.
캡슐은 상기한 바와 같이 분말 혼합물을 제조하고, 성형된 젤라틴 외피에 충전시켜 생산한다. 예를 들어, 고도로 분산된 살리실산, 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트 또는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 유동화제 및 윤활제의 고체 형태를, 충전 공정 전 분말 혼합물에 첨가할 수 있다. 예를 들어, 아가-아가, 칼슘 카르보네이트 또는 소듐 카르보네이트와 같은 붕해제 또는 가용화제도 유사하게 첨가하여, 캡슐을 복용한 후 약제의 이용가능성을 개선시킬 수 있다.
또한, 요구되거나 필요하다면 적합한 바인더, 윤활제 및 붕해제뿐 아니라 색소도 유사하게 혼합물에 혼입될 수 있다. 적합한 바인더는 녹말, 젤라틴, 천연 당 예컨대 포도당 또는 베타-락토오스, 옥수수로 만들어진 감미료, 천연 및 합성 고무 예컨대, 아카시아, 트래거캔스 또는 소듐 알지네이트, 카르복시메틸셀룰로오스, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스 등을 포함한다. 이러한 투여 형태에 사용되는 윤활제는 소듐 올리에이트, 소듐 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 소듐 벤조에이트, 소듐 아세테이트, 소듐 클로라이드 등을 포함한다. 붕해제는 녹말, 메틸셀룰로오스, 아가, 벤토나이트, 잔탄 고무 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 정제는 예를 들어, 분말 혼합물을 제조, 혼합물을 과립화 또는 건조-프레스시키고, 윤활제 및 붕해제를 첨가하고, 정제를 만들기 위해 전체 혼합물을 프레스하여 제형화 한다. 상기한 바와 같이 적합한 방식으로 분쇄한 화합물을 희석제 또는 베이스와 혼합하고, 임의로 바인더 예컨대, 카르복시메틸셀룰로오스, 알지네이트, 젤라틴 또는 폴리비닐-피롤리돈, 분해 방지제, 예컨대, 파라핀, 흡수 가속제, 예컨대, 4차 염, 및/또는 흡수제 예컨대, 벤토나이트, 카올린 또는 디칼슘 포스페이트 혼합하여 분말 혼합물을 제조한다. 분말 혼합물은 바인더, 예컨대 시럽, 녹말 페이스트, 아카시아 고무풀 또는 셀룰로오스 또는 중합체 재료의 용액과 함께 습윤시키고, 체를 통해 프레스시켜 과립화 할 수 있다. 과립화에 대안적으로, 균일하지 않은 덩어리로 만든 후, 깨트려 과립 형태를 만드는 정제기에 분말 혼합물을 통과시킬 수 있다. 과립에 스테아르산, 스테아레이트 염, 탈크 또는 광물성 오일을 첨가하여 정제 틀에 붙지 않도록 윤활시킬 수 있다. 이후, 윤활시킨 혼합물을 프레스시켜 정제를 제공한다. 본 발명에 따른 화합물을 또한 자유-유동성 불활성 부형제와 조합하고, 이후 과립화 또는 건조-프레스 단계를 거치지 않고 직접 프레스시켜 정제를 제공할 수 있다. 셀락(shellac) 밀봉층으로 이루어진 투명 또는 불투명한 보호층, 당 또는 중합체 재료의 층 및 왁스의 글로스층이 존재할 수 있다. 상이한 투약 단위 간 구분이 가능하도록 이러한 코팅에 색소를 첨가할 수 있다.
경구 액체 예컨대, 용액, 시럽, 및 엘릭시르를, 주어진 양이 상기한 양의 화합물을 포함할 수 있도록 투약 단위의 형태로 제조할 수 있다. 수용액 중에 적합한 향료와 함께 화합물을 용해시킴으로써 시럽을 제조할 수 있는 반면, 엘릭시르는 비독성 알코올성 비히클을 사용하여 제조할 수 있다. 현탁액은 비독성 비히클에 화합물을 분산시켜 제형화 할 수 있다. 가용화제 및 유화제 예컨대, 에톡시화 이소스테아릴 알코올 및 폴리옥시에틸렌 솔비톨 에테르, 보존제, 향료 첨가물 예컨대, 페퍼민트 오일 또는 천연 감미료 또는 사카린, 또는 다른 인공 감미료 등도 유사하게 첨가될 수 있다.
경구 투여를 위한 투약 단위 제형은, 요구된다면 마이크로캡슐에 캡슐화될 수 있다. 또한 제형은 예컨대, 중합체, 왁스 등에 미립자화된 재료를 파묻거나, 코팅하는 것과 같이 방출을 연장 또는 지연시키는 방법으로 제조할 수 있다.
일반식 Ⅰ 의 화합물 및 염, 용매화물 및 그 생리학적으로 기능성인 유도체는 또한 리포좀 전달 시스템 예컨대, 작은 단일막 소포, 큰 단일막 소포 및 다중막 소포의 형태로 또한 투여될 수 있다. 리포좀은 다양한 인지질 예컨대, 콜레스테롤, 스테아릴아민 또는 포스파티딜콜린으로부터 형성될 수 있다.
일반식 Ⅰ 의 화합물 및 그 염, 용매화물 및 생리학적으로 기능성인 유도체는 또한 화합물 분자와 커플링되는 단일클론 항체를 개별 담체로써 사용하여 전달할 수 있다. 화합물은 또한 목표 약제 담체로써 가용성 중합체와 커플링 될 수 있다. 이러한 중합체는 팔미토일 라디칼로 치환된 폴리에틸렌 옥시드 폴리리신, 폴리비닐피롤리돈, 피란 공중합체, 폴리히드록시프로필메타크릴아미도페놀 또는 폴리히드록시에틸아스파르트아미도페놀을 포함할 수 있다. 화합물은 또한 약제의 제어된 방출을 달성하는데 적합한 생분해가능 중합체의 계열, 예를 들어, 폴리락트산, 폴리-엡실론-카프로락톤, 폴리히드록시부티르산, 폴리오르토에스테르, 폴리아세탈, 폴리디히드록시피란, 폴리시아노아크릴레이트 및 히드로겔의 가교된 또는 양쪽친매성 블록 공중합체와 커플링 될 수 있다.
경피 투여를 위해 개조된 약학적 제형은 환자의 상피와, 연장되고, 가까운 접촉을 위해 독립적인 플라스터로 투여될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 활성 화합물은 플라스터로부터 이온도입법을 통해 전달될 수 있고, 이는 "Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986)" 에 일반적인 용어로 기재되어 있다.
국소 투여를 위해 개조된 약학적 화합물은 연고, 크림, 현탁제, 로션, 분말, 용액, 페이스트, 겔, 스프레이, 에어로졸 또는 오일로 제형화 될 수 있다.
눈 또는 다른 외부 조직, 예를 들어, 입 및 피부의 치료를 위해서, 제형은 바람직하게 국소 연고 또는 크림으로 적용된다. 연고로 제공하기 위한 제형화 경우에, 활성 화합물은 파라핀성 또는 물-혼합가능 크림 베이스와 사용될 수 있다. 대안적으로, 활성 화합물은 수-중-유 크림 베이스 또는 유-중-수 베이스와의 크림을 제공하기 위해 제형화될 수 있다.
눈에 국소 적용을 위해 개조된 약학적 제형은 점안액을 포함하는데, 여기서 활성 화합물은 적합한 담체, 특히 수성 용매에 용해 또는 현탁된다.
입에 국소 적용을 위해 개조된 약학적 제형은 마름모꼴 정제, 향정 및 구강세정제를 포함한다.
직장 투여를 위해 개조된 약학적 제형은 좌약 또는 관장제의 형태로 투여할 수 있다.
담체 물질이 예를 들어, 20-500 마이크론 범위의 입자 크기를 가지는 거친 분말을 포함하는 고체인 비강 투여를 위해 개조된 약학적 제형은, 숨을 들이마시면서 취하는 방식 즉, 분말을 포함하는 용기를 코 근처에 대로 비관을 통해 빠르게 흡입하여 투여된다. 담체 물질로서 액체와의 비강 스프레이 또는 점비제로서 투여하는데 적합한 제형은 물 또는 오일 중의 활성 성분을 포함한다.
흡입 투여를 위해 개조된 약학적 제형은 미세한 미립자 더스트 또는 미스트를 포함하는데, 이는 다양한 유형의 에어로졸, 분무기 또는 취입기와의 가압 디스펜서로 생성될 수 있다.
질 투여를 위해 개조된 약학적 제형은 질좌약, 탐폰, 크림, 겔, 페이스트, 포말 또는 스프레이 제형으로 투여될 수 있다.
비경구 투여를 위해 개조된 약학적 제형은, 제형이 치료받을 환자의 혈액과의 등장성이 달성된, 항산화제, 완충액, 세균저해제 및 용질을 포함하는 수성 및 비-수성 살균 주사 용액; 및 현탁 매질 및 증점제를 포함할 수 있는 수성 및 비-수성 살균 현탁액을 포함한다. 제형은 단일-투약 또는 다중투약 용기, 예를 들어, 밀봉된 앰플 및 약병으로 투여할 수 있고, 동결 건조된(lyophilised) 상태로 저장하여, 주사 목적으로 살균 담체 액체 예를 들어, 물을 사용 직전에 첨가하는 것만이 필요하다.
레시피에 따라 제조된 주사 용액 및 현탁액은 살균 분말, 과립 및 정제로부터 제조될 수 있다.
당연히, 상기 구체적으로 언급한 구성체에 부가적으로 제형은, 특정 유형의 제형에 대해서 당해 분야에서 통상적인 다른 제제들을 또한 포함할 수 있고; 따라서, 예를 들어 경구 투여에 적합한 제형은 향료를 포함할 수 있다.
일반식 Ⅰ 의 화합물의 치료적 유효량은 예를 들어, 인간 또는 동물의 연령 및 체중, 치료를 요구하는 정확한 상태 및 그 심각성, 제형의 특성 및 투여 방법을 포함하는 다수의 요인들에 의존하고, 최종적으로는 치료하는 의사 또는 수의사에 의해 결정된다. 그러나 본 발명에 따른 화합물의 유효량은 일반적으로 하루에 환자(포유류) 체중 1 kg 당 0.1 내지 100 mg 범위 내이고, 특히 통상적으로 하루에 체중 1 kg 당 1 내지 10 mg 범위 내이다. 따라서, 70 kg인 성인 포유류를 위한 하루 당 실제량은 주로 70 내지 700 mg 사이이고, 이 양은 하루에 개별 투여로 또는 주로 하루에 일련의 부분 투여 (예컨대, 2, 3, 4, 5 또는 6) 로, 총 하루 투여량은 동일하도록 투여될 수 있다. 염 또는 용매화물 또는 생리학적으로 기능성인 유도체의 유효량은 본질적으로 일반식 Ⅰ 의 화합물 그대로의 유효량의 분획으로 결정될 수 있다. 유사한 투여량이 상기한 다른 상태의 치료에 대해서 적합한 것으로 가정할 수 있다.
본 발명은 추가적으로 하나 이상의, 일반식 Ⅰ 의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 사용가능한 유도체, 용매화물 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물 및 하나 이상의 추가 약제 활성 화합물을 함유하는 약제와 관련이 있다.
추가적인 약제 활성 화합물은 바람직하게, 특히 혈관신생을 저해하여 종양 세포의 성장 및 전이를 저해하는 화학요법제이고; 여기서 바람직한 것은, VEGF 수용체에 대한 로보자임 (robozyme) 및 안티센스를 포함하는 VEGF 수용체 저해제 및 안지오스타틴 및 엔도스타틴이다.
본 발명에 따른 화합물과 조합으로 사용될 수 있는 항암제의 예는 일반적으로 하기를 포함한다: 알킬화제, 항대사제; 에피도필로톡신; 항암 효소; 토포이소머라아제 저해제; 프로카르바진; 미톡산트론 또는 백금 배위 착물.
항암제는 바람직하게 하기 계열에서 선택된다: 안트라사이클린, 빈카 약제, 미토마이신, 블레오마이신, 세포독성 뉴클레오시드, 에포틸론, 디스코르몰리데스 (discormolides), 프테리딘, 다이넨 및 포도필로톡신.
상기 계열 중에서 특히 바람직한 것은 예를 들어 다음과 같다: 카르미노마이신, 다우노루비신, 아미노프테린, 메토트렉세이트, 메토프테린, 디클로로메토트렉세이트, 미토마이신 C, 포르피로마이신, 5-플루오로우라실, 5-플루오로데옥시우리딘 모노포스페이트, 시타라빈, 5-아자시티딘, 티오구아닌, 아자티오프린, 아데노신, 펜토스타틴, 에리트로히드록시노닐아데닌, 클래드리빈, 6-머캅토퓨린, 겜시타빈, 사이토시나라비노시드, 포도필로톡신 또는 포도필로톡신 유도체, 예컨대, 에토포시드, 에토포시드 포스페이트 또는 테니포시드, 멜팔란, 빈블라스틴, 비노렐빈, 빈크리스틴, 류로시딘, 빈데신, 류로신 및 파클리탁셀. 기타 바람직한 항암제는 하기의 군에서 선택된다: 디스코르몰리데, 에포틸론 D, 에스트라무스틴, 카르보플라틴, 시스플라틴, 옥살리플라틴, 시클로포스파미드, 블레오마이신, 겜시타빈, 이포스아미드, 멜팔란, 헥사메틸멜라민, 티오테파, 이다트렉세이트, 트리메트렉세이트, 다카르바진, L-아스파라기나아제, 캄프토테신, CPT-11, 토포테칸, 아라비노실시토신, 비칼루타미드, 플루타미드, 류프롤리드, 피리도벤조인돌 유도체, 인터페론 및 인터류킨.
추가적인 약제 활성 성분은 바람직하게 항생제이다. 바람직한 항생제는 하기의 군에서 선택된다: 닥티노마이신, 다우노루비신, 이다루비신, 에피루비신, 미토산트론, 블레오마이신, 플리카마이신, 미토마이신.
추가적인 약제 활성 성분은 바람직하게 효소 저해제이다. 바람직한 효소 저해제는 히스톤 탈아세틸화 저해제 (예, 수베로일라닐리드 히드록사민산[SAHA]) 및 타이로신 키나아제 저해제 (예, ZD 1839 [Iressa]) 의 군에서 선택된다.
추가적인 약제 활성 성분은 바람직하게 핵 외수송 (export) 저해제이다. 핵 외수송 저해제는 생중합체 (예, RNA) 가 세포 핵으로부터 배출되는 것을 예방한다. 바람직한 핵 외수송 저해제는 칼리스타틴, 렙토마이신 B, 라트자돈의 군에서 선택된다.
추가적인 약제 활성 성분은 바람직하게 핵 외수송 (export) 저해제이다. 핵 외수송 저해제는 생중합체 (예, RNA) 가 세포 핵으로부터 배출되는 것을 예방한다. 바람직한 핵 외수송 저해제는 칼리스타틴, 렙토마이신 B, 라트자돈의 군에서 선택된다.
추가적인 약제 활성 성분은 바람직하게 면역억제제이다. 바람직한 면역억제제는 라파마이신, CCI-779 (Wyeth), RAD001 (Novartis), AP23573 (Ariad Pharmaceuticals)의 군에서 선택된다.
본 발명은 또한 하기의 개별 팩(pack)으로 이루어진 세트(키트)와 관련이 있다:
(a) 일반식 Ⅰ 의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 사용가능한 유도체, 용매화물 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물의 유효량, 및
(b) 추가적인 약제 활성 성분의 유효량.
이 세트는, 박스, 개별 병, 백 (bag) 또는 앰플과 같은 적합한 용기를 포함한다. 이 세트는, 예를 들어, 각각 일반식 Ⅰ 의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 사용가능한 유도체, 용매화물 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물의 유효량 및 용해된 또는 동결 건조된 형태의 추가적인 약제 활성 성분의 유효량을 포함하는 개별 앰플일 수 있다.
용도
본 화합물은 포유류, 특히 인간에서 HSP90 가 역할을 하는 질환의 치료를 위한 약학적 활성 성분으로서 적합하다.
본 발명은 따라서, HSP90 의 저해, 조절 및/또는 조정이 역할을 하는 질환 치료용 약제 제조를 위한 일반식 Ⅰ 의 화합물 및 이의 약학적으로 사용가능한 유도체, 용매화물 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물의 용도에 관한 것이다.
하기를 위한 약제의 제조를 위한 일반식 Ⅰ의 화합물 및 이의 약학적으로 사용가능한 유도체, 용매화물 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물의 용도가 바람직하다:
예컨대 다음과 같은 종양 질환의 치료: 섬유육종, 점액육종, 지방육종, 연골육종, 뼈육종, 척삭종, 혈관육종, 내피육종, 림프관육종, 림프관내피종, 윤활막종, 중피종, 유잉 종양, 평활근육종, 가로무늬근육종, 대장암, 췌장암, 유방암, 난소암, 전립선암, 편평세포암종, 바닥세포암종, 샘암종, 땀샘암종, 기름샘암종, 유두모양암종, 유두모양샘암종, 낭샘암종, 골수암종, 기관지원성 암종, 콩팥세포암종, 간암, 쓸개관암종, 융모막암종, 정상피종, 배아암종, 윌름 종양, 자궁경부암, 고환종양, 폐암종, 소세포 폐암종, 방광암종, 상피내암종, 신경아교종, 별아교세포종, 속질모세포종, 머리인두종, 뇌실막세포종, 솔방울샘종, 혈관모세포종, 청신경초종, 희소돌기아교세포종, 수막종, 흑색종, 신경모세포종, 망막모세포종, 백혈병, 림프종, 다발 골수종, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증 및 중쇄병;
바이러스 병원체가 하기로 이루어진 군에서 선택되는 바이러스 질환의 치료: A 형 간염, B 형 간염, C 형 간염, 인플루엔자, 수두, 아데노바이러스, 단순 포진 바이러스 Ⅰ형 (HSV-Ⅰ), 단순 포진 바이러스 Ⅱ형 (HSV-Ⅱ), 우역, 리노바이러스, 에코바이러스, 로타바이러스, 호흡기세포융합바이러스 (RSV), 유두종바이러스, 파포바바이러스, 거대세포바이러스, 에키노바이러스, 아르보바이러스, 훈타바이러스, 콕사키 바이러스, 유행성 이하선염 바이러스, 홍역 바이러스, 풍진 바이러스, 소아마비 바이러스, 인체 면역 결핍 바이러스 I 형(HIV-I) 및 인체 면역 결핍 바이러스 Ⅱ 형(HIV-Ⅱ);
이식시 면역 저해;
다음과 같은 질환의 치료: 류마티스 관절염, 천식, 다발성 경화증, 1형 당뇨병, 홍반성 루푸스, 건선 및 염증성 창자 질환과 같은 염증-유도 질환; 낭성 섬유증; 혈관신생과 관련된 질환, 예컨대 당뇨망막병증, 혈관종, 자궁내막증 및 종양 혈관신생; 감염성 질환; 자가면역성 질환; 허혈; 신경 재생의 촉진; 섬유 발생성 질환, 예를 들어, 피부경화증, 다발근육염, 전신성 루푸스, 간경화, 켈로이드의 형성, 간질성 신장염, 및 폐섬유증.
일반식 Ⅰ 의 화합물은 특히 암의 성장, 종양 세포 및 종양 전이를 저해할 수 있고, 따라서 종양 치료에 적합하다.
본 발명은 또한, 화학요법으로 야기되는 독성으로부터 보통 세포 보호용, 및 스크라피, 크루츠펠트-야콥병, 헌팅턴 또는 알츠하이머 질환과 같이, 부정확한 단백질 폴딩 또는 응집이 주요 원인 인자인 질환 치료용 약제 제조를 위한, 일반식 Ⅰ의 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용되는 염 및 용매화물의 용도를 포함한다.
본 발명은 또한, 중추 신경계 및 심혈관계 질환, 및 악액질의 치료용 약제의 제조를 위한, 본 발명에 따른 일반식 Ⅰ의 따른 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용되는 염 및 용매화물의 용도에 관한 것이다.
추가적인 구현예에서, 본 발명은 또한 HSP90 조정용 약제의 제조를 위한, 본 발명에 따른 일반식 Ⅰ 의 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용되는 염 및 용매화물의 용도에 관한 것이며, 여기서 조정된 HSP90 의 생물학적 활성은 개인에서 면역 반응, 소포체로부터의 단백질 수송, 저산소/무산소 스트레스로부터의 회복, 영양실조로부터의 회복, 열 스트레스로부터의 회복 또는 이의 조합을 야기하고/하거나, 여기서 기능장애는 암, 감염성 질환, 소포체로부터의 교란된 단백질 수송, 허혈/재관류 관련 기능장애의 한 종류, 또는 이의 조합이고, 여기서 허혈/재관류 관련 기능장애는 심장 마비, 심장무수축 및 지연 심실부정맥, 심장 수술, 심폐소생 우회술, 장기 이식, 척수 외상, 두부 외상, 뇌졸중, 혈전색전성 뇌졸중, 출혈성 뇌졸중, 대뇌 혈관경련, 근육긴장저하, 저혈당증, 간질지속증, 간질 발작, 불안, 정신분열병, 신경변성 기능장애, 알츠하이머 질환, 헌팅턴 질환, 근육위축가쪽경화증 (ALS) 또는 신생아 스트레스이다.
추가적인 구현예에서, 본 발명은 또한, 심장 마비, 심장무수축 및 지연 심실부정맥, 심장 수술, 심폐소생 우회술, 장기 이식, 척수 외상, 두부 외상, 뇌졸중, 혈전색전성 뇌졸중, 출혈성 뇌졸중, 대뇌 혈관경련, 근육긴장저하, 저혈당증, 간질지속증, 간질 발작, 불안, 정신분열병, 신경변성 기능장애, 알츠하이머 질환, 헌팅턴 질환, 근육위축가쪽경화증 (ALS) 또는 신생아 스트레스의 결과인 허혈 치료용 약제의 제조를 위한 일반식 Ⅰ 및/또는 이의 생리학적으로 허용되는 염 및 용매화물의 용도에 관한 것이다.
HSP90 저해제의 측정을 위한 시험 방법
겔다나마이신 또는 17-알릴아미노-17-데메톡시겔다나마이신 (17AAG)의 HSP90 에 대한 결합 및 이의 경쟁적 저해는 본 발명에 따른 화합물의 저해 활성을 측정하는데 사용될 수 있다(Carreras 등 2003, Chiosis 등 2002).
특정한 경우에서, 라디오리간드 필터 결합 시험이 사용된다. 여기서 사용되는 라디오리간드는 트리튬-표식 17-알릴아미노겔다나마이신, [3H]17AAG 이다. 이 필터 결합 시험은 ATP 결합 사이트를 방해하는 저해제의 목표 탐색을 가능하게 한다.
재료
재조합 인간 HSP90α (E. coli 에서 발현됨, 95% 순도);
[3H]17AAG (17-알릴아미노겔다나마이신, [알릴아미노-2,3-3H. 특이 활성: 1.11x1012 Bq/mmol (Moravek, MT-1717);
HEPES 필터 완충액 (50 mM HEPES, pH 7.0, 5 mM MgCl2, BSA 0.01 %) Multiscreen FB (1 μm) 필터 플레이트 (Millipore, MAFBNOB 50).
방법
96-웰 마이크로타이터 필터 플레이트를 0.1 % 폴리에틸렌아민으로 먼저 적시고 코팅한다.
시험은 하기 조건하에서 수행된다:
반응 온도 22 ℃
반응 시간: 30 분, 800 rpm 에서 진탕
시험 부피: 50 ㎕
최종 농도: 50 mM HEPES HCl, pH 7.0, 5 mM MgCl2, 0.01 % (w/v) BSA
HSP90: 1.5 μg/어세이
[3H]17AAG: 0.08 μM.
반응의 말미에, 진공 매니폴드 (Multiscreen Separation System, Millipore) 를 이용하여 필터 플레이트에 있는 상등액을 흡입 제거하고, 필터를 2회 세정한다.
이후 필터 플레이트를 베타 계수기 (Microbeta, Wallac)에서 신틸레이터를 이용하여 (Microscint 20, Packard) 측정한다.
"대조군의 %" 는 "분당 계수" 수치로부터 결정되고, 화합물의 IC-50 수치를 이로부터 계산한다.
상기 및 하기에 모든 온도는 ℃로 표시된다. 하기 실시예에서, "통상적 후처리"는 하기를 의미한다: 필요하다면, 물을 첨가하고, 필요하다면 최종 생성물의 구성에 따라 pH를 2 내지 10 사이의 수치로 조정하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 또는 디클로로메탄으로 추출하고, 상을 분리하고, 유기상을 소듐 설페이트로 건조, 증발시키고, 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피를 및/또는 결정화를 통해 정제한다. 실리카겔 상의 Rf 수치; 용리제: 에틸 아세테이트/메탄올 9:1.
LC - MS 조건
하기 특징을 지니는 HP 1100 시리즈 Hewlett Packard System: 이온원: 전자분무 (포지티브 모드); 스캔: 100-1000 m/e; 단편 전압 (fragmentation voltage): 60 V; 기체 온도: 300 ℃, DAD: 220 nm.
유속: 2.4 ml/분. 사용된 분배기 (splitter) 는 DAD 이후 MS 를 위한 유속을 0.75 ml/분으로 감소시켰다.
컬럼: Chromolith SpeedROD RP-18e 50-4.6
용매: Merck KGaA 로부터의 LiChrosolv quality
용매 A: H2O (0.01 % 의 TFA)
용매 B: ACN (0.008% 의 TFA)
구배:
20% B → 100% B: 0 분에서 2.8 분
100% B: 2.8 분에서 3.3 분
100% B → 20% B: 3.3 분에서 4 분
하기 실시예에서 지시된 체류 시간 Rf[분] 및 M+H+ MW 데이터는 LC-MS 측정의 결과이다.
실시예 1
2-아미노-6-클로로-4-[3-(3-메톡시카보닐프로피오닐아미노)페닐]퀴나졸린 ("A1")의 제조:
1.1 반응 방법은 Okabe, Masami; Sun, Ruen-Chu; Tetrahedron (1995), 51(7), 1861-6의 기재와 유사함
1 리터의 빙초산 및 10 리터의 빙냉수를, 15리터 디클로로메탄 중의 2.0 kg 메틸 2-아미노벤조에이트 용액에 가한다. 격렬하게 교반하면서 10°에서 1.9 kg 의 칼슘 하이포클로라이트를 가하고, 온도는 15°를 초과하지 않아야 한다. 혼합물을 추가로 6시간 동안 교반하고 16시간 동안 정치한다. 디클로로메탄을 분리하고, 수상을 디클로로메탄으로 세척하고 수합된 유기상을 10% Na2SO3 용액으로 세척한다 (가열!). 수합한 디클로로메탄상을 2kg 실리카겔, 200g 활성 탄소 및 2kg 소듐 설페이트와 교반한다. 상들을 분리하고, 디클로메탄을 제거하여 n-헥산 10리터를 첨가하고 혼합물을 16시간 동안 0-5°에 정치한 후 생성물을 분리하여 1.6 kg 메틸 2-아미노-5-클로로벤조에이트를 수득한다 ("1")를 수득한다.
1.2 물 10리터 중의 1kg 소듐 시아네이트 용액을 빙초산 5리터 중의 "1" 1.6kg의 용액에 냉각 및 교반하면서 적가한다. 혼합물을 추가로 16 시간 동안 실온에서 교반한다. 300g의 소듐 시아네이트를 다시 가하고, 혼합물을 추가로 4시간 동안 교반한다. 침전물을 분리하여 60°의 물 15리터에 현탁하고 1리터의 진한 NaOH를 첨가한다. 혼합물을 1시간 동안 96°에서 교반하고 16시간 동알 실온에서 방치한후, 침전물을 이후 분리한다. 후자를 고온의 에탄올 6리터 내에 현탁하여 분리한다. 생성물을 16시간 동안 100°에서 건조하여 978　g 의 6-클로로-2,4-디히드록시퀴나졸린 ("2")을 수득한다.
1.3 391ml 의 포스포릴 클로라이드 및 0.888kg의 포스포러스 펜타클로라이드의 혼합물을 80°로 가열한다. 이후 "2" 391　g을 추가의 가열 없이 소량씩 가한다. 혼합물을 135°로 가열하고 포스포릴 클로라이드를 증류해 버리고, 혼합물을 추가의 10 시간 동안 135°에서 교반한다. 45°에서, 반응 혼합물을 10리터의 얼음 상에 붓고 추가로 3시간 동안 교반한다. 혼합물을 3리터의 디클로로메탄으로 3회 흔들어서 추출하고, 건조하여 재결정 이후 310　g 의 2,4,6-트리클로로퀴나졸린 ("3")를 수득한다.
1.4 하기를 아르곤 분위기하에서 혼합한다: 100 mg의 "3", 107 mg의 3-니트로페닐보론산, 25 mg의 테트라키스(트리페닐-포스핀)팔라듐 (0), 90 mg의 탄산칼륨 및 4 ml의 톨루엔. 혼합물을 16시간 동안 100°에서 교반한다. 혼합물을 냉각하고 흡입하에 규조토를 통해 여과한다. 용매를 제거하고 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여 116 mg의 2,6-디클로로-4-(3-니트로페닐)퀴나졸린 ("4")를 수득한다.
1.5 700 mg의 "4" 및 0.7　g의 암모니아 (10 ml의 THF 중) 혼합물을 가압 하에 21 시간 동안 80°에서 교반한다. 용매를 제거하여 2-아미노-6-클로로-4-(3-니트로페닐)퀴나졸린 ("5")를 수득한다; MW 301.70.
1.6 800 mg의 "5" 를 표준 방법으로 30 ml의 THF 중에서 800 mg의 Raney 니켈 (물-습윤)를 사용하여 수소화한다. 촉매를 분리해 버리고 용매를 제거하여 10 ml의 에탄올로 재결정한다. 건조하여 527 mg의 2-아미노-6-클로로-4-(3-아미노페닐)퀴나졸린 ("6")를 수득한다; MW 271.72.
1.7 50 ㎕의 메틸 석시네이트 클로라이드를, 4 ml의 디클로로메탄 중 100 mg의 "6" 및 36 ㎕의 피리딘 용액에 가하고, 혼합물을 추가의 4시간 동안 실온에서 교반한다. 1 N HCl을 가하고, 침전된 생성물을 분리한다. 생성물을 물로 세척하고 건조하여 109 mg의 "A1"을 수득한다.
Figure 112007090406932-PCT00002
3-(트리플루오로메틸)벤조일 클로라이드,
2-메틸벤조일 클로라이드,
3-메틸벤조일 클로라이드,
4-메틸벤조일 클로라이드,
3-(트리플루오로메틸)벤조일 클로라이드,
2-플루오로벤조일 클로라이드,
3-클로로벤조일 클로라이드,
4-클로로벤조일 클로라이드,
4-(트리플루오로메틸)벤조일 클로라이드,
아세틸 클로라이드,
트리플루오로아세트산 무수물,
프로피오닐 클로라이드,
이소부티릴 클로라이드,
피콜리닐 클로라이드,
이소니코티닐 클로라이드,
니코티닐클로라이드,
4-메톡시카보닐벤조일 클로라이드,
3-플루오로벤조일 클로라이드,
4-플루오로벤조일 클로라이드,
2-클로로벤조일 클로라이드,
벤조일 클로라이드의
상기 화합물과 "6"과의 유사반응은 다음의 화합물을 생성한다;
2-아미노-6-클로로-4-[3-(3-트리플루오로메틸벤조일아미노)페닐]퀴나졸린 ("A2"),
2-아미노-6-클로로-4-[3-(2-메틸벤조일아미노)페닐]퀴나졸린 ("A4"),
2-아미노-6-클로로-4-[3-(3-메틸벤조일아미노)페닐]퀴나졸린 ("A5"),
2-아미노-6-클로로-4-[3-(4-메틸벤조일아미노)페닐]퀴나졸린 ("A6"),
2-아미노-6-클로로-4-[3-(2-트리플루오로메틸벤조일아미노)페닐]퀴나졸린 ("A7"),
2-아미노-6-클로로-4-[3-(2-플루오로벤조일아미노)페닐]퀴나졸린 ("A8"),
2-아미노-6-클로로-4-[3-(3-클로로벤조일아미노)페닐]퀴나졸린 ("A9"),
2-아미노-6-클로로-4-[3-(4-클로로벤조일아미노)페닐]퀴나졸린 ("A10"),
2-아미노-6-클로로-4-[3-(4-트리플루오로메틸벤조일아미노)페닐]퀴나졸린 ("A16"),
2-아미노-6-클로로-4-(3-아세트아미도페닐)퀴나졸린 ("A17"),
2-아미노-6-클로로-4-(3-트리플루오로아세트아미도페닐)퀴나졸린 ("A18"),
2-아미노-6-클로로-4-(3-프로피오닐아미노페닐)퀴나졸린 ("A19"),
2-아미노-6-클로로-4-(3-이소부티릴아미노페닐)퀴나졸린 ("A20"),
2-아미노-6-클로로-4-[3-(피리딘-2-일카보닐아미노)페닐]퀴나졸린 ("A21"),
2-아미노-6-클로로-4-[3-(피리딘-4-일카보닐아미노)페닐]퀴나졸린 ("A22"),
2-아미노-6-클로로-4-[3-(피리딘-3-일카보닐아미노)페닐]퀴나졸린 ("A23"),
2-아미노-6-클로로-4-[3-(4-메톡시카보닐벤조일아미노)페닐]퀴나졸린 ("A28"),
2-아미노-6-클로로-4-[3-(3-플루오로벤조일아미노)페닐]퀴나졸린 ("A29"),
2-아미노-6-클로로-4-[3-(4-플루오로벤조일아미노)페닐]퀴나졸린 ("A30"),
2-아미노-6-클로로-4-[3-(2-클로로벤조일아미노)페닐]퀴나졸린 ("A31"),
2-아미노-6-클로로-4-(3-벤조일아미노페닐)퀴나졸린 ("A32").
실시예 2
2 ml의 암모니아/THF 용액 (1,4-디옥산 중 0.5 M 용액) 중의 48 mg의 "A1"을 마이크로웨이브로 조사한다. 용매를 제거하여 2-아미노-6-클로로-4-[3-(3-아미노카보닐프로피오닐아미노)페닐]퀴나졸린 ("A3")를 수득한다.
실시예 3
106.2 mg의 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드 히드로클로라이드 (DAPECI) 및 56 mg의 N-메틸모르폴린을 1 ml의 DMF 중 73.6 mg의 1H-인돌-7-카복시산 및 67.9 mg의 1-히드록시-벤조-트리아졸 히드레이트 (HOBt) 용액에 첨가한다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 100mg의 "6"을 이후 가하고 혼합물을 16시간 동안 교반한다. 혼합물을 10ml 물에 교반하여 가하고, 침전 물질을 분리하여 물로 세척한다. 잔류물을 1회 10ml의 아세토니트릴/물로 끓이고 건조하여 132 mg의 2-아미노-6-클로로-4-[3-(인돌-7-일카보닐아미노)페닐]퀴나졸린 ("A11")를 수득한다.
BOC-β-Ala-OH (BOC-β-알라닌),
BOC-GABA-OH (BOC-γ-아미노부티르산),
BOC-Ala-OH (BOC-(S)-알라닌),
BOC-(R)-Ala-OH (BOC-(R)-알라닌),
BOC-Ser(O-tert-부틸)-OH (BOC-(S)-세린 tert-부틸 에테르),
BOC-(R)-Ser(O-tert-부틸)-OH (BOC-(R)-세린 tert-부틸 에테르),
BOC-Thr(O-tert-부틸)-OH,
BOC-(R)-Thr(O-tert-부틸)-OH,
BOC-Asn-OH (BOC-아스파라긴),
BOC-(R)-Asn-OH (BOC-(R)-아스파라긴),
BOC-His-OH (BOC-히스티딘),
1H-인다졸-7-카복시산,
2-히드록시니코틴산의
상기 화합물과 "6"과의 유사반응은 다음의 화합물을 생성한다;
2-아미노-6-클로로-4-(3-{3-[(tert-부틸옥시카보닐)아미노]프로피오닐아미노}페닐)퀴나졸린 ("A12"),
2-아미노-6-클로로-4-(3-{4-[(tert-부틸옥시카보닐)아미노]부티릴아미노}페닐)퀴나졸린 ("A14"),
(S)-2-아미노-6-클로로-4-(3-{2-[(tert-부틸옥시카보닐)아미노]프로피오닐아미노}페닐)퀴나졸린 ("A24"),
(R)-2-아미노-6-클로로-4-(3-{2-[(tert-부틸옥시카보닐)아미노]프로피오닐아미노}페닐)퀴나졸린 ("A26"),
(S)-2-아미노-6-클로로-4-(3-{2-[(tert-부틸옥시카보닐)아미노]-3-(tert-부톡시)프로피오닐아미노}페닐)퀴나졸린 ("A32"),
(R)-2-아미노-6-클로로-4-(3-{2-[(tert-부틸옥시카보닐)아미노]-3-(tert-부톡시)프로피오닐아미노}페닐)퀴나졸린 ("A32a"),
(2S)-2-아미노-6-클로로-4-(3-{2-[(tert-부틸옥시카보닐)아미노]-3-(tert-부톡시)부티릴아미노}페닐)퀴나졸린 ("A34"),
(2R)-2-아미노-6-클로로-4-(3-{2-[(tert-부틸옥시카보닐)아미노]-3-(tert- 부톡시)부티릴아미노}페닐)퀴나졸린 ("A34a"),
(S)-2-아미노-6-클로로-4-(3-{2-[(tert-부틸옥시카보닐)아미노]-3-아미노카보닐프로피오닐아미노}페닐)퀴나졸린 ("A36"),
(R)-2-아미노-6-클로로-4-(3-{2-[(tert-부틸옥시카보닐)아미노]-3-아미노카보닐프로피오닐아미노}페닐)퀴나졸린 ("A38"),
(S)-2-아미노-6-클로로-4-(3-{2-[(tert-부틸옥시카보닐)아미노]-3-(1H-이미다졸-4-일)프로피오닐아미노}페닐)퀴나졸린 ("A40"),
2-아미노-6-클로로-4-[3-(인다졸-7-일카보닐아미노)페닐]퀴나졸린 ("A42"),
2-아미노-6-클로로-4-[3-(2-히드록시피리딘-4-일카보닐아미노)페닐]퀴나졸린 ("A43").
2-아미노-6-클로로-4-(2-아미노페닐)퀴나졸린과 1H-인다졸-7-카복시산, 2-히드록시이소니코틴산의 유사반응으로, 2-아미노-6-클로로-4-[2-(인다졸-7-일카보닐아미노)페닐]퀴나졸린 ("A42a"), 2-아미노-6-클로로-4-[2-(2-히드록시피리딘-4-일카보닐아미노)페닐]퀴나졸린 ("A43a")를 수득한다.
실시예 4
표준 방법에 의한 HCl/디옥산 중에서 BOC 기 및/또는 tert-부틸 기의 제거는 다음의 화합물을 제공한다;
"A12"으로부터
2-아미노-6-클로로-4-[3-(3-아미노프로피오닐아미노)페닐]퀴나졸린 ("A13") 제공;
"A14" 로부터
2-아미노-6-클로로-4-[3-(4-아미노부티릴아미노)페닐]퀴나졸린 ("A15") 제공;
"A24" 로부터
(S)-2-아미노-6-클로로-4-[3-(2-아미노프로피오닐아미노)페닐]퀴나졸린 ("A25") 제공;
"A26" 로부터
(R)-2-아미노-6-클로로-4-[3-(2-아미노프로피오닐아미노)페닐]퀴나졸린 ("A27"), MW 342.80 제공;
"A32" 로부터
(S)-2-아미노-6-클로로-4-[3-(2-아미노-3-히드록시프로피오닐아미노)페닐]퀴나졸린 ("A33"), MW 358.80 제공,
Figure 112007090406932-PCT00003
"A32a" 로부터
(R)-2-아미노-6-클로로-4-[3-(2-아미노-3-히드록시프로피오닐아미노)페닐]퀴나졸린 ("A33a"), MW 358.80 제공;
"A34" 로부터
(2S)-2-아미노-6-클로로-4-[3-(2-아미노-3-히드록시부티릴아미노)페닐]퀴나졸린 ("A35"), MW 372.83 제공;
"A34a" 로부터
(2R)-2-아미노-6-클로로-4-[3-(2-아미노-3-히드록시부티릴아미노)페닐]퀴나졸린 ("A35a"), MW 372.83 제공,
Figure 112007090406932-PCT00004
"A36" 로부터
(S)-2-아미노-6-클로로-4-[3-(2-아미노-3-아미노카보닐프로피오닐아미노)페닐]퀴나졸린 ("A37") 제공,
Figure 112007090406932-PCT00005
A38" 로부터
(R)-2-아미노-6-클로로-4-[3-(2-아미노-3-아미노카보닐프로피오닐아미노)페닐]퀴나졸린 ("A39") 제공;
"A49" 로부터
(R)-2-아미노-6-클로로-4-[3-(2-아미노-3-(1H-이미다졸-4-일)프로피오닐아미노)페닐]퀴나졸린 ("A41"), MW 408.86 제공.
실시예 5
"3"과 5-플루오로-4-메톡시-2-니트로페닐보론산을 실시예 1.4 와 유사하게 반응시켜 다음을 수득하고:
2,6-디클로로-4-(5-플루오로-4-메톡시-2-니트로페닐)퀴나졸린,
실시예 1.5 및 1. 6과 유사하게 반응시켜 다음을 수득한다:
2-아미노-6-클로로-4-(5-플루오로-4-메톡시-2-아미노페닐)퀴나졸린.
이를 벤조일 클로라이드와 실시예 1.7 과 유사하게 반응시켜 다음을 수득한다:
2-아미노-6-클로로-4-[5-플루오로-4-메톡시-2-벤조일아미노페닐]퀴나졸린 ("A44").
실시예 6
2-아미노-6-클로로-4-(3-아미노-4-클로로페닐)퀴나졸린과 BOC-2-(1H-이미다졸-4-일)글리신을 실시예 3과 유사하게 반응시켜 다음을 수득하고:
2-아미노-6-클로로-4-(4-클로로-3-{2-[(tert-부틸옥시카보닐)아미노]-2-(1H-이미다졸-4-일)아세트아미도}페닐)퀴나졸린 ("A45"),
Figure 112007090406932-PCT00006
이로부터 BOC 기를 제거하여 다음의 화합물을 수득한다:
2-아미노-6-클로로-4-{4-클로로-3-[2-아미노-2-(1H-이미다졸-4-일)아세트아미도]페닐}퀴나졸린 ("A46").
2-아미노-6-클로로-4-{4-클로로-2-[2-아미노-2-(1H-이미다졸-4-일)아세트아미도]페닐}퀴나졸린 ("A47")의 화합물을 유사하게 수득한다.
실시예 7
2-아미노-7-메틸-4-(3-아미노-5-클로로페닐)퀴나졸린과 4-이소시아네이토 벤조산을 표준 조건에서 반응시키고 통상적으로 후처리하여 다음을 수득한다:
4-{3-[3-(2-아미노-7-메틸퀴나졸린-4-일)-5-클로로페닐]유레이도}벤조산 ("A48")
Figure 112007090406932-PCT00007
4-{3-[2-(2-아미노-7-메틸퀴나졸린-4-일)-5-클로로페닐]유레이도}벤조산("A49") 의 화합물을 유사하게 수득한다.
실시예 8
2-아미노-6-메톡시-4-(3-아미노-4-메톡시페닐)퀴나졸린과 3-플루오로페닐설포닐 클로라이드를 실시예 1과 유사하게 반응시켜 다음의 화합물을 수득하고:
2-아미노-6-메톡시-4-[4-메톡시-3-(3-플루오로페닐설폰아미도)페닐]퀴나졸린 ("A50");
2-아미노-6-메톡시-4-(2-아미노-4-메톡시페닐)퀴나졸린과 3-플루오로페닐설포닐 클로라이드를 반응시켜 다음의 화합물을 수득한다:
2-아미노-6-메톡시-4-[4-메톡시-2-(3-플루오로페닐설폰아미도)페닐]퀴나졸린 ("A51").
실시예 9
9.1 하기를 아르곤 분위기하에서 혼합한다: 100 mg의 "3", 160 mg의 3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)페닐보론산, 25 mg의 테트라키스(트리페닐-포스핀)팔라듐 (0), 90 mg의 탄산칼륨 및 4 ml의 톨루엔. 혼합물을 16시간 동안 100°에서 교반한다. 혼합물을 냉각하고 흡입하에 규조토를 통해 여과한다. 용매를 제거하고 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여 105 mg의 2,6-디클로로-4-(3-tert-부틸디메틸실릴옥시페닐)퀴나졸린을 수득한다.
9.2 2,6-디클로로-4-(3-tert-부틸디메틸실릴옥시페닐)퀴나졸린과 암모니아를 압력하에 실시예 1.5 과 유사하게 반응시켜 다음의 화합물을 수득한다:
2-아미노-6-클로로-4-(3-히드록시페닐)퀴나졸린; MW 272.71.
9.3 2-아미노-6-클로로-4-(3-히드록시페닐)퀴나졸린과 3-트리플루오로메틸벤질 클로라이드를 표준 조건에서 반응시키고 통상적으로 후처리하여 다음의 화합물을 수득한다:
2-아미노-6-클로로-4-[3-(3-트리플루오로메틸벤질옥시)페닐]퀴나졸린 ("A56"), MW 430.83.
2-아미노-6-클로로-4-(2-히드록시페닐)퀴나졸린과 3-트리플루오로메틸벤질 클로라이드를 유사하게 반응시켜 다음의 화합물을 수득한다:
2-아미노-6-클로로-4-[2-(3-트리플루오로메틸벤질옥시)페닐]퀴나졸린 ("A57").
실시예 10
2-아미노-6-아미노카보닐메톡시-4-(4-메톡시-3-아세트아미도페닐)퀴나졸린 ("A52")의 제조를 하기 도식에 개시한 대로 실시한다:
Figure 112007090406932-PCT00008
2-아미노-6-아미노카보닐메톡시-4-(4-메톡시-2-아세트아미도페닐)퀴나졸린 ("A53") 의 화합물을 유사하게 수득한다.
실시예 11
2-아미노-4-[4-에톡시-3-(2-히드록시에톡시)페닐]-6-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]퀴나졸린 ("A54") 의 제조를 하기 도식에 개시한 대로 실시한다:
Figure 112007090406932-PCT00009
2-아미노-4-[4-에톡시-2-(2-히드록시에톡시)페닐]-6-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]퀴나졸린 ("A55") 의 화합물을 유사하게 수득한다.
실시예 12
2-아미노-6-클로로-4-(3-히드록시-4-메톡시페닐)퀴나졸린과 메틸 4-클로로부티레이트를 표준 조건에서 반응시키고 통상적으로 후처리하여 다음의 화합물을 수득한다:
2-아미노-6-클로로-4-[3-(3-메톡시카보닐프로폭시)-4-메톡시페닐]퀴나졸린.
이의 메틸 에스터를 가수분해하여 2-아미노-6-클로로-4-[3-(3-카복시프로 폭시)-4-메톡시페닐]퀴나졸린 ("A58")를 수득하고 이의 염을 형성하여 다음을 수득한다;
2-아미노-6-클로로-4-[3-(3-카복시프로폭시)-4-메톡시페닐]퀴나졸린 소듐 염 ("A111"), MW 410.80,
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 15.85 (b, 2H), 8.04 (s, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.25 (d, 1H), 4.12 (t, 2H), 3.96 (s, 3H), 2.48 (t, 2H), 2.07 (m, 2H).
2-아미노-6-클로로-4-(2-히드록시-4-메톡시페닐)퀴나졸린과 메틸 4-클로로부티레이트를 유사하게 반응시키고 에스터 가수분해하여 다음의 화합물을 수득한다:
2-아미노-6-클로로-4-[2-(3-카복시프로폭시)-4-메톡시페닐]퀴나졸린 ("A59").
2-아미노-6-클로로-4-(3-히드록시-5-메톡시페닐)퀴나졸린과 메틸 4-클로로부티레이트를 유사하게 반응시키고 에스터 가수분해하여 다음의 화합물을 수득한다:
2-아미노-6-클로로-4-[3-(3-카복시프로폭시)-5-메톡시페닐]퀴나졸린 ("A66").
2-아미노-6-클로로-4-(2-히드록시-5-메톡시페닐)퀴나졸린과 메틸 4-클로로부티레이트를 유사하게 반응시키고 에스터 가수분해하여 다음의 화합물을 수득한 다:
2-아미노-6-클로로-4-[2-(3-카복시프로폭시)-5-메톡시페닐]퀴나졸린 ("A67").
하기의 화합물들을 유사하게 수득한다:
2-아미노-6-클로로-4-[3-(3-카복시벤질옥시)-4-메톡시페닐]퀴나졸린 소듐 염 ("A112"), MW 458.85;
2-아미노-6-클로로-4-[3-(4-카복시벤질옥시)-4-메톡시페닐]퀴나졸린 소듐 염 ("A113"), MW 458.85
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 15.94 (b, 2H), 8.04 (d, 2H), 8.01 (d, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.62 (d, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 5.31 (s, 2H), 3.98 (s, 3H).
실시예 13
2-아미노-6-아미노메틸카보닐아미노-4-(3-히드록시페닐)퀴나졸린과 4-클로로부티르아미드를 표준 조건에서 반응시키고 통상적으로 후처리하여 다음의 화합물을 수득한다:
2-아미노-6-아미노메틸카보닐아미노-4-[3-(3-아미노카보닐-프로폭시)페닐]퀴나졸린 ("A60").
2-아미노-6-아미노메틸카보닐아미노-4-(2-히드록시페닐)퀴나졸린과 4-클로로부티르아미드를 유사하게 반응시켜 다음의 화합물을 수득한다:
2-아미노-6-아미노메틸카보닐아미노-4-[2-(3-아미노카보닐프로폭시)페닐]퀴나졸린 ("A61").
실시예 14
14.1 2-아미노-6-클로로-4-(3-히드록시페닐)퀴나졸린과 tert-부틸옥시카보닐-NH-CH2CH2-Br 를 표준 조건에서 반응시키고 통상적으로 후처리하여 다음의 화합물을 수득한다:
2-아미노-6-클로로-4-{3-[2-(tert-부틸옥시카보닐아미노)에톡시]페닐}퀴나졸린.
14.2 TFA/디클로로메탄 중에서 BOC 기를 제거하여 다음의 화합물을 수득한다:
2-아미노-6-클로로-4-[3-(2-아미노에톡시)페닐]퀴나졸린.
14.3 상기를 2-플루오로페닐이소시아네이트와 표준 조건에서 반응시키고 통상적으로 후처리하여 다음의 화합물을 수득한다:
2-아미노-6-클로로-4-(3-{2-[3-(2-플루오로페닐)유레이도]에톡시}페닐)퀴놀린 ("A62")
Figure 112007090406932-PCT00010
실시예 15
15.1 2-아미노-7-메톡시-4-(3-히드록시페닐)퀴나졸린과 Br-CH2CH2-OH 를 표준 조건에서 반응시키고 통상적으로 후처리하여 다음의 화합물을 수득한다:
2-아미노-7-메톡시-4-[3-(2-히드록시에톡시)페닐]퀴나졸린.
15.2 상기 화합물과 3-클로로프로피온아미드를 반응시키고 통상적으로 후처리하여 다음의 화합물을 수득한다:
2-아미노-7-메톡시-4-{3-[2-(2-카바모일에톡시)에톡시]페닐]퀴나졸린 ("A63")
Figure 112007090406932-PCT00011
실시예 16
2-아미노-4-(3-아미노-2,4-디클로로페닐)퀴나졸린과 메톡시카보닐메톡시아세트산을 실시예 3과 유사하게 반응시키고 통상적으로 후처리하여 다음의 화합물을 수득하고:
Figure 112007090406932-PCT00012
이의 에스터 절단으로 하기의 화합물을 수득한다:
{[3-(2-아미노퀴나졸린-4-일)-2,4-디클로로페닐카바모일]메톡시}아세트산("A64").
2-아미노-4-(2-아미노-4-클로로페닐)퀴나졸린과 메톡시카보닐메톡시아세트산의 유사한 반응, 에스터 절단 및 통상적으로 후처리하여 다음의 화합물을 수득한다:
{[2-(2-아미노퀴나졸린-4-일)-4-클로로페닐카바모일]메톡시}아세트산("A65").
실시예 17
2-아미노-6-클로로-4-(3-카복시메톡시페닐)퀴나졸린과 페닐알라닌 메틸 에스터를 실시예 3과 유사하게 반응, 에스터 절단 및 통상적으로 후처리하여 다음의 화합물을 수득한다:
2-{2-[3-(2-아미노-6-클로로퀴나졸린-4-일)페녹시]아세틸아미노-3-페닐프로피온산 ("A68")
Figure 112007090406932-PCT00013
실시예 18
2-아미노-6-클로로-4-(2-카복시메톡시-3,4-디클로로페닐)퀴나졸린과 페닐알라닌 아미드를 실시예 3과 유사하게 반응시키고 통상적으로 후처리하여 다음의 화합물을 수득한다:
2-{2-[2-(2-아미노-6-클로로퀴나졸린-4-일)-5,6-디클로로페녹시]아세틸아미노-3-페닐프로피온산 ("A69")
Figure 112007090406932-PCT00014
실시예 19
2-아미노-6-플루오로-4-[3-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]퀴나졸린 ("A70")의 제조를 하기 도식에 따라 실시한다:
Figure 112007090406932-PCT00015
2-아미노-6-플루오로-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)-6-플루오로페닐]퀴나졸린 ("A71") 의 화합물을 유사하게 수득한다.
실시예 20
2-아미노-6-플루오로-4-[3-(1H-인돌-7-일아미노카보닐)-4-메톡시페닐]퀴나졸린 ("A72") 의 제조를 하기 도식에 따라 실시한다:
Figure 112007090406932-PCT00016
하기의 화합물들을 유사하게 수득한다:
2-아미노-6-플루오로-4-[2-(1H-인돌-7-일아미노카보닐)-4-메톡시페닐]퀴나졸린 ("A73");
2-아미노-6-플루오로-4-[3-(1H-인돌-7-일아미노카보닐)페닐]퀴나졸린 ("A110"), MW 414.87;
2-아미노-6-플루오로-4-[3-(1H-인다졸-7-일아미노카보닐)페닐]퀴나졸린 ("A114"), MW 415.86;
2-아미노-6-플루오로-4-[3-(2-에톡시카보닐-1H-인돌-7-일아미노카보닐)페닐]퀴나졸린 ("A115"), MW 486.93.
실시예 21
하기의 화합물들을 실시예 9와 유사하게 수득한다;
2-아미노-6-클로로-4-[3-(2-메틸벤질옥시)페닐]퀴나졸린 ("A74"), MW 376.86;
2-아미노-6-클로로-4-[3-(3-메틸벤질옥시)페닐]퀴나졸린 ("A75"), MW 376.86;
2-아미노-6-클로로-4-[3-(4-메틸벤질옥시)페닐]퀴나졸린 ("A76"), MW 376.86;
2-아미노-6-클로로-4-[3-(2-플루오로벤질옥시)페닐]퀴나졸린 ("A77"), MW 380.82;
2-아미노-6-클로로-4-[3-(3-플루오로벤질옥시)페닐]퀴나졸린 ("A78"), MW 380.82;
2-아미노-6-클로로-4-[3-(4-플루오로벤질옥시)페닐]퀴나졸린 ("A79"), MW 380.82;
2-아미노-6-클로로-4-[3-(2-클로로벤질옥시)페닐]퀴나졸린 ("A80"), MW 397.28;
2-아미노-6-클로로-4-[3-(3-클로로벤질옥시)페닐]퀴나졸린 ("A81"), MW 397.28;
2-아미노-6-클로로-4-[3-(4-클로로벤질옥시)페닐]퀴나졸린 ("A82"), MW 397.28;
2-아미노-6-클로로-4-[3-(2-트리플루오로메틸벤질옥시)페닐]퀴나졸린 ("A83"), MW 430.83;
2-아미노-6-클로로-4-[3-(4-트리플루오로메틸벤질옥시)페닐]퀴나졸린 ("A84"), MW 430.83;
2-아미노-6-클로로-4-[3-(4-메톡시카보닐벤질옥시)페닐]퀴나졸린 ("A85"), MW 420.87;
2-아미노-6-클로로-4-[3-(3-메톡시카보닐벤질옥시)페닐]퀴나졸린 ("A86"), MW 420.87;
2-아미노-6-클로로-4-[3-(3-트리플루오로메톡시벤질옥시)페닐]퀴나졸린 ("A87"), MW 446.83;
2-아미노-6-클로로-4-[3-(4-트리플루오로메톡시벤질옥시)페닐]퀴나졸린 ("A88"), MW 446.83;
2-아미노-6-클로로-4-[3-(3-니트로벤질옥시)페닐]퀴나졸린 ("A89"), MW 407.83;
2-아미노-6-클로로-4-[3-(4-시아노-벤질옥시)페닐]퀴나졸린 ("A90"), MW 387.84;
2-아미노-6-클로로-4-[3-(3-시아노-벤질옥시)페닐]퀴나졸린 ("A91"), MW 387.84;
2-아미노-6-클로로-4-[3-(2-플루오로벤질옥시)-4-메톡시페닐]퀴나졸린 ("A99"), MW 410.85;
2-아미노-6-클로로-4-[3-(3-플루오로벤질옥시)-4-메톡시페닐]퀴나졸린 ("A100"), MW 410.85;
2-아미노-6-클로로-4-[3-(4-플루오로벤질옥시)-4-메톡시페닐]퀴나졸린 ("A101"), MW 410.85;
2-아미노-6-클로로-4-[3-(2-트리플루오로메틸벤질옥시)-4-메톡시페닐]퀴나졸린 ("A102"), MW 460.85;
2-아미노-6-클로로-4-[3-(3-트리플루오로메틸벤질옥시)-4-메톡시페닐]퀴나졸린 ("A103"), MW 460.85;
2-아미노-6-클로로-4-[3-(4-트리플루오로메틸벤질옥시)-4-메톡시페닐]퀴나졸린 ("A104"), MW 460.85;
2-아미노-6-클로로-4-[3-(3-디플루오로메틸벤질옥시)페닐]퀴나졸린 ("A105"), MW 458.86;
2-아미노-6-클로로-4-[3-(3-트리플루오로메톡시벤질옥시)페닐]퀴나졸린 ("A106"), MW 476.85;
2-아미노-6-클로로-4-[3-(2페닐에톡시)-4-메톡시페닐]퀴나졸린 ("A107"), MW 406.88;
2-아미노-6-클로로-4-[3-(3-메톡시카보닐벤질옥시)-4-메톡시페닐]퀴나졸린 ("A108"), MW 450.89;
2-아미노-6-클로로-4-[3-(4-메톡시카보닐벤질옥시)-4-메톡시페닐]퀴나졸린 ("A109"), MW 450.89,
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.17 (b, 2H), 8.04 (d, 2H), 8.01 (d, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.64 (d, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 5.31 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.88 (s, 3H);
2-아미노-6-클로로-4-[3-(4-시아노-벤질옥시)-4-메톡시페닐]퀴나졸린 ("A116"), MW 417.87;
2-아미노-6-클로로-4-[3-(3-시아노-벤질옥시)-4-메톡시페닐]퀴나졸린 ("A117"), MW 417.87;
2-아미노-6-클로로-4-[3-(펜트-4-이닐옥시)-4-메톡시페닐]퀴나졸린 ("A118"), MW 368.84;
2-아미노-6-클로로-4-[3-(헥스-5-이닐옥시)-4-메톡시페닐]퀴나졸린 ("A119"), MW 382.86;
2-아미노-6-클로로-4-{3-[3-(1H-테트라졸-5-일)벤질옥시]-4-메톡시페닐}퀴나졸린 ("A136"), MW 460.90;
2-아미노-6-클로로-4-{3-[4-(1H-테트라졸-5-일)벤질옥시]-4-메톡시페닐}퀴나졸린 ("A138"), MW 460.90.
실시예 22
하기의 화합물을 실시예 1과 유사하게 수득한다;
2-아미노-4-[3-(3-트리플루오로메틸벤조일아미노)페닐]퀴나졸린 ("A92"), MW 409.38.
실시예 23
표준 조건하의 에스터 가수분해에 의해 다음 각 화합물을 수득한다:
"A1"으로부터 다음의 화합물,
2-아미노-6-클로로-4-[3-(3-카복시프로피오닐아미노)페닐]퀴나졸린 ("93"), MW 371.80;
"A85" 으로부터 다음의 화합물,
2-아미노-6-클로로-4-[3-(4-카복시벤질옥시)페닐]퀴나졸린 ("A94"), MW 406.84;
"A86" 으로부터 다음의 화합물,
2-아미노-6-클로로-4-[3-(3-카복시벤질옥시)페닐]퀴나졸린 ("A95"), MW 406.84.
실시예 24
2-아미노-6-클로로-4-(3-니트로-4-메틸페닐)퀴나졸린 ("A96"), MW 315.73의 화합물을 "5" (실시예 1)의 제조와 유사하게 수득하고 이를 수소화 하여 다음의 화합물을 수득한다:
2-아미노-6-클로로-4-(3-아미노-4-메틸페닐)퀴나졸린 ("A97"), MW 285.75.
실시예 25
2-아미노-6-클로로-4-(3-히드록시-4-메톡시페닐)퀴나졸린을 실시예 12와 유사하게 에틸 4-클로로부티레이트와 반응시켜 다음의 화합물을 수득하고:
2-아미노-6-클로로-4-[3-(3-에톡시카보닐프로폭시)-4-메톡시페닐]퀴나졸린 ("A98"), MW 416.88,
이를 에스터 가수분해하여 다음의 화합물을 수득한다:
2-아미노-6-클로로-4-[3-(3-카복시프로폭시)-4-메톡시페닐]퀴나졸린.
실시예 26
하기의 화합물을 실시예 1 과 유사하게 수득한다:
2-아미노-6-클로로-4-[3-(4-메톡시카보닐벤조일아미노)-4-메틸페닐]퀴나졸린 ("A120"), MW 447.89, 및 이의 에스터 절단으로 2-아미노-6-클로로-4-[3-(4-카복시벤조일아미노)-4-메틸페닐]퀴나졸린 ("A132"), MW 433.87을 수득하고;
2-아미노-6-클로로-4-[3-(3-메톡시카보닐벤조일아미노)-4-메틸페닐]퀴나졸린 ("A121"), MW 447.89 및 이의 에스터 절단으로 다음을 수득한다;
2-아미노-6-클로로-4-[3-(3-카복시벤조일아미노)-4-메틸페닐]퀴나졸린 ("A133"), MW 433.87;
2-아미노-6-클로로-4-[3-(4-시아노벤조일아미노)-4-메틸페닐]퀴나졸린 ("A122"), MW 414.87;
2-아미노-6-클로로-4-[3-(3-시아노벤조일아미노)-4-메틸페닐]퀴나졸린 ("A123"), MW 414.87;
2-아미노-6-클로로-4-[3-(1-옥시피리딘-4-일카보닐아미노)-4-메틸페닐]퀴나졸린 ("A124"), MW 406.84;
2-아미노-6-클로로-4-[3-(피리딘-4-일카보닐아미노)-4-메틸페닐]퀴나졸린 ("A125"), MW 390.85;
2-아미노-6-클로로-4-[3-(1-옥시피리딘-3-일카보닐아미노)-4-메틸페닐]퀴나졸린 ("A126"), MW 406.84;
2-아미노-6-클로로-4-[3-(피리딘-3-일카보닐아미노)-4-메틸페닐]퀴나졸린 ("A127"), MW 390.85;
2-아미노-6-클로로-4-[3-(3-메톡시카보닐프로피오닐아미노)-4-메틸페닐]퀴나졸린 ("A128"), MW 399.85;
2-아미노-6-클로로-4-[3-(3-시아노프로피오닐아미노)-4-메틸페닐]퀴나졸린 ("A129"), MW 366.82;
2-아미노-6-클로로-4-[3-(2-시아노아세틸아미노)-4-메틸페닐]퀴나졸린 ("A130"), MW 352.80;
2-아미노-6-클로로-4-[3-(헥스-5-이노일아미노)-4-메틸페닐]퀴나졸린 ("A131"),
Figure 112007090406932-PCT00017
실시예 27
하기의 화합물들을 실시예 1.1 - 1.5 과 유사하게 수득한다:
2-아미노-6-클로로-4-(3,4-디메톡시페닐)퀴나졸린 ("A134"); MW 316.76;
2-아미노-6-메톡시카보닐-4-(3,4-디메톡시페닐)퀴나졸린 ("A135"); MW 340.35;
2-아미노-7-클로로-4-(3,4-디메톡시페닐)퀴나졸린 ("A137"); MW 316.76.
실시예 28
106.2 mg의 N-(디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드 히드로클로라이 드 (DAPECI) 및 56.04 mg의 4-메틸모르폴린 (NMM)을 1 ml의 DMF 중 94.36　g의 BOC-L-Asn 및 62.22　g의 1-히드록시벤조트리아졸 히드레이트 용액에 가하고, 혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반한다. 100 mg의 "6"을 가하고 혼합물을 추가로 16시간 동안 교반한다. 전체 혼합물을 10 ml의 물에 가하고, 침전 물질을 분리한다. 참전물을 2 ml의 디클로로-메탄에 용해시켜, 1 ml의 TFA 를 가하고 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한다. 2 ml의 n-헵탄을 가하고, 용매를 진공하에 제거하여 잔류물을 크로마토그래피하여 61.8　mg (43.5%)의 (S)-2-아미노-N-[3-(2-아미노-6-클로로퀴나졸린-4-일)페닐]-3-시아노프로피온아미드 ("A139"), MW 367.81를 수득한다;
Figure 112007090406932-PCT00018
BOC-D-Asn 를 유사하게 사용하여 다음의 화합물을 수득한다:
(R)-2-아미노-N-[3-(2-아미노-6-클로로퀴나졸린-4-일)페닐]-3-시아노-프로피온아미드 ("A140"), MW 367.81.
실시예 29
100 mg의 2-아미노-6-클로로-4-(3-히드록시페닐)퀴나졸린 히드로클로라이드, 90.69 mg의 5-(BOC-아미노)-1-펜틸 브로마이드, 100 mg의 탄산칼륨 및 1 ml 의 DMF 혼합물을 40°에서 16시간 동안 교반한다.
혼합물을 2 ml의 디클로로메탄 내에 용해하여 1 ml의 TFA를 가하고, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한다. 3 ml의 n-헵탄을 가하고, 용매를 진공하에 제거하여 잔류물을 크로마토그래피하여 67.9　mg (58.6%)의 2-아미노-6-클로로-4-[3-(5-아미노펜틸옥시)페닐]퀴나졸린 ("A141"), MW 357.86 를 수득한다.
약리학적 데이터
수용체에 대한 친화도
표 1
Figure 112007090406932-PCT00019
하기 실시예는 약학적 조성물에 관한 것이다:
실시예 A: 주사 약병
2회 증류수 (bidistilled water) 3 L 중의 본 발명에 따른 활성 성분 100g 및 디소듐 히드로겐포스페이트 5 g의 용액을 2N 염산을 사용하여 pH 6.5 로 조정, 살균 여과하고, 주사 약병으로 옮긴 후, 살균 조건하에서 동결 건조하고 살균 조건하에서 밀봉하였다. 각 주사 약병은 5 mg의 활성 성분을 포함한다.
실시예 B: 좌약
본 발명에 따른 활성 성분 20 g 과 대두 레시틴 100 g 의 혼합물 및 코코아 버터 1400 g 을 용융시켜, 주형에 부어 넣고, 냉각되도록 방치하였다. 각 좌약은 20 mg의 활성 성분을 포함한다.
실시예 C: 용액
2회 증류수 940 ml 중의 본 발명에 따른 활성 성분 1 g, NaH2PO4 ·2 H2O 9.38　g, Na2HPO4 ·12 H2O 28.48　g 및 벤즈알코늄 클로라이드 0.1 g 의 용액을 제조한다. pH 는 6.8 로 조정되고, 용액은 1 L 로 만들어진 후, 조사를 통해 살균된다. 이 용액은 점안액의 형태로 사용될 수 있다.
실시예 D: 연고
본 발명에 따른 활성 성분 500 mg 을 바셀린 99.5 g과 무균 조건하에서 혼합한다.
실시예 E: 정제
본 발명에 따른 활성 성분 1 kg, 락토오스 4 kg, 감자 전분 1.2 kg, 탈크 0.2 kg 및 마그네슘 스테아레이트 0.1 kg 의 혼합물을 통상적인 방식으로 압축하여, 각 정제가 10 mg의 활성 성분을 포함하도록 정제를 수득한다.
실시예 F: 당의정
실시예 E와 유사하게 정제를 압축하고, 이어서 과당, 감자 전분, 탈크, 트래거캔스 및 색소로 코팅하는 통상적인 방식으로 코팅한다.
실시예 G: 캡슐
본 발명에 따른 활성 성분 2 kg 을, 각 캡슐이 20 mg의 활성 성분을 포함하도록 통상적인 방법으로, 경질의 젤라틴 캡슐에 주입한다.
실시예 H: 앰플
2회 증류수 60 L 중의 본 발명에 따른 활성 성분 1kg 용액을 살균 여과하고, 앰플로 옮긴 후, 살균 조건하에서 동결 건조시키고, 살균 조건하에서 밀봉하였다. 각 앰플은 10 mg 의 활성 성분을 포함한다.

Claims (27)

  1. 하기 일반식 I의 화합물 및 그 약학적으로 사용 가능한 유도체, 염, 용매화물, 토토머 및 입체이성질체 및 모든 비율의 그 혼합물;
    Figure 112007090406932-PCT00020
    식 중,
    R1는 Hal, OH, OA, SH, SA, H 또는 A를 나타내고,
    R2, R3 각각은 상호 독립적으로 -O-(X)s-Q, -S-(X)s-Q, -NHCO-(X)s-Q, -CONH-(X)s-Q, -CONA-(X)s-Q, -NH(CO)NH-(X)s-Q, -NH(CO)O-(X)s-Q, -NHSO2-(X)s-Q, -SO2NH-(X)s-Q, -SO2NA-(X)s-Q, NHCOA, Hal, Het 또는 H를 나타내고,
    여기에서 R2　=　H이면 R3 ≠ H이고 또는,
    R3　=　H이면 R2 ≠ H이고,
    R4, R5 각각은 상호 독립적으로 H, Hal, CN, NO2, A, OH, OA, SH, SA, (CH2)nCOOH, (CH2)nCOOA, O(CH2)oCONH2, CONHA, CONAA', NH2, NHA, NAA', NHCOOA, NHCO(CH2)nNH2, NHCONHA, SOA, SO2A, SO2NH2, SO2NHA, SO2NAA' 또는 O(CH2)oHet1를 나타내고,
    R1, R2, R3 기로부터 선택된 2개의 인접한 라디칼은 또한 함께 메틸렌디옥시 또는 에틸렌디옥시를 나타내고,
    A, A' 각각은 상호 독립적으로, 1-5 H 원자가 F, Cl 및/또는 Br로 대체 가능한 1-10 C 원자의 미분지 또는 분지 알킬, 3-7C 원자를 가지는 시클릭 알킬 또는 Alk 를 나타내고,
    A 및 A' 는 또한 함께 2, 3, 4, 5 또는 6 C 원자의 알킬렌쇄를 나타내고, 여기에서 1 또는 2개의 CH2 기는 O, S, SO, SO2, NH, NA 및/또는 N-COOA로 치환 가능하고,
    Alk는 2-6 C 원자의 알케닐을 나타내고,
    X는 미분지 또는 분지 C1-C10 알킬렌 또는 C2-C10 알케닐렌을 나타내고, 이들 각각은 미치환 또는 A, OA, OH, SH, SA, Hal, NO2, CN, Ar, OAr, COOH, COOA, CHO, C(=O)A, C(=O)Ar, SO2A, CONH2, SO2NH2, CONHA, CONAA', SO2NHA, SO2NAA', NH2, NHA, NAA', OCONH2, OCONHA, OCONAA', NHCOA, NHCOOA, NACOOA, NHSO2OA, NASO2OA, NHCONH2, NACONH2, NHCONHA, NACONHA, NHCONAA', NACONAA' 및/또는 =O으로 모노-, 디-, 트리- 또는 테트라치환되고, 여기에서 1, 2 또는 3개의 C 기는 O, S, SO, SO2, NHCO, NACO, CONH, CONA, SO2NH, SO2NA, NHSO2, NASO2 및/또는 NH 기로 치환 가능하고,
    Q는 H, Carb, Ar 또는 Het를 나타내고,
    Carb는 3-7 C 원자의 시클로알킬 또는 3-7 C 원자의 시클로알케닐을 나타내고, 이들 각각은 미치환 또는 A, OA, OH, SH, SA, Hal, NO2, CN, (CH2)nAr', (CH2)nCOOH, (CH2)nCOOA, CHO, COA, SO2A, CONH2, SO2NH2, CONHA, CONAA', SO2NHA, SO2NAA', NH2, NHA, NAA', OCONH2, OCONHA, OCONAA', NHCOA, NHCOOA, NACOOA, NHSO2OA, NASO2OA, NHCONH2, NACONH2, NHCONHA, NACONHA, NHCONAA' 및/또는 NACONAA' 로 모노-, 디-, 트리-, 테트라-, 또는 펜타치환되고,
    Ar은 페닐, 나프틸 또는 바이페닐을 나타내고, 이들 각각은 미치환 또는 A, OA, OH, SH, SA, Hal, NO2, CN, (CH2)nAr', (CH2)nCOOH, (CH2)nCOOA, CHO, COA, SO2A, CONH2, SO2NH2, CONHA, CONAA', SO2NHA, SO2NAA', NH2, NHA, NAA', OCONH2, OCONHA, OCONAA', NHCOA, NHCOOA, NACOOA, NHSO2OA, NASO2OA, NHCONH2, NACONH2, NHCONHA, NACONHA, NHCONAA', NACONAA' 및/또는 테트라졸로 모노-, 디-, 트리-, 테트라-, 또는 펜타치환되고,
    Ar'은 페닐, 나프틸 또는 바이페닐을 나타내고, 이들 각각은 미치환 또는 A, OA, OH, SH, SA, Hal, NO2, CN, (CH2)n페닐, (CH2)nCOOH, (CH2)nCOOA, CHO, COA, SO2A, CONH2, SO2NH2, CONHA, CONAA', SO2NHA, SO2NAA', NH2, NHA, NAA', OCONH2, OCONHA, OCONAA', NHCOA, NHCOOA, NACOOA, NHSO2OA, NASO2OA, NHCONH2, NACONH2, NHCONHA, NACONHA, NHCONAA' 및/또는 NACONAA' 로 모노-, 디-, 또는 트리치환되고
    Het은 1 내지 4개의 N, O 및/또는 S 원자를 가진 모노- 또는 바이시클릭 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로 사이클을 나타내고, 이는 A, OA, OH, SH, SA, Hal, NO2, CN, (CH2)nAr', (CH2)nCOOH, (CH2)nCOOA, CHO, COA, SO2A, CONH2, SO2NH2, CONHA, CONAA', SO2NHA, SO2NAA', NH2, NHA, NAA', OCONH2, OCONHA, OCONAA', NHCOA, NHCOOA, NACOOA, NHSO2OA, NASO2OA, NHCONH2, NACONH2, NHCONHA, NACONHA, NHCONAA', NACONAA', SO2A, =S, =NH, =NA 및/또는 =O (카보닐 산소)로 모노-, 디-, 또는 트리치환 가능하고,
    Het1은 1 내지 2개의 N 및/또는 O 원자를 가진 모노시클릭 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로 사이클을 나타내고, 이는 A, OA, OH, Hal 및/또는 =O (카보닐 산소)로 모노- 또는 디치환 가능하고,
    Hal은 F, Cl, Br 또는 I 을 나타내고,
    n은 0, 1, 2, 3 또는 4 을 나타내고,
    o은 1, 2 또는 3 을 나타내고,
    s는 0, 1 또는 2 을 나타냄.
  2. 제 1 항에 있어서, R1이 Hal, OH, OA 또는 H를 나타내는, 화합물 및 그 약학적으로 사용 가능한 유도체, 염, 용매화물, 토토머 및 입체이성질체 및 모든 비율의 그 혼합물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, R2, R3 각각은 상호 독립적으로 -O-(X)s-Q, -NHCO-(X)s-Q, -CONH-(X)s-Q, -NH(CO)NH-(X)s-Q, -NHSO2-(X)s-Q, -SO2NH-(X)s-Q, NHCOA, Hal, Het 또는 H를 나타내고,
    여기에서 R2　=　H이면 R3 ≠ H이고 또는,
    R3　=　H이면 R2 ≠ H인,
    화합물 및 그 약학적으로 사용 가능한 유도체, 염, 용매화물, 토토머 및 입체이성질체 및 모든 비율의 그 혼합물.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 한 항 이상에 있어서, R4, R5 각각은 상호 독립적으로 H, Hal, A, OH, OA, COOA, O(CH2)oCONH2, NHCO(CH2)nNH2 또는 O(CH2)oHet1을 나타내는 화합물 및 그 약학적으로 사용 가능한 유도체, 염, 용매화물, 토토머 및 입체이성질체 및 모든 비율의 그 혼합물.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 한 항 이상에 있어서,
    R4 는 H, Hal, OH 또는 OA를 나타내고
    R5 는 H, Hal, A, OH, OA, COOA, O(CH2)oCONH2, NHCO(CH2)nNH2 또는 O(CH2)oHet1 을 나타내는 화합물 및 그 약학적으로 사용 가능한 유도체, 염, 용매화물, 토토머 및 입체이성질체 및 모든 비율의 그 혼합물.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 한 항 이상에 있어서, X는 미분지 또는 분지 C1-C10 알킬렌을 나타내고, 이는 미치환 또는 OA, OH, COOH, CN, COOA, CONH2, NH2, NHA 및/또는 NAA'로 모노- 또는 디치환되고, 여기에서 1, 2 또는 3개의 C기는 O, NHCO, CONH 및/또는 NH기로 치환 가능한 화합물 및 그 약학적으로 사용 가능한 유도체, 염, 용매화물, 토토머 및 입체이성질체 및 모든 비율의 그 혼합물.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 한 항 이상에 있어서, Q는 H, Ar 또는 Het을 나타내는 화합물 및 그 약학적으로 사용 가능한 유도체, 염, 용매화물, 토토머 및 입체이성질체 및 모든 비율의 그 혼합물.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 한 항 이상에 있어서, Ar은 페닐로서, 이는 미치환 또는 A, Hal, OA, (CH2)nCOOH, (CH2)nCOOA 및/또는 테트라졸로 모노-, 디-, 트리-, 테트라-, 또는 펜타치환되는 화합물 및 그 약학적으로 사용 가능한 유도체, 염, 용매화물, 토토머 및 입체이성질체 및 모든 비율의 그 혼합물.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 한 항 이상에 있어서, Het는 1 내지 4개의 N, O 및/또는 S 원자를 가진 모노- 또는 바이시클릭 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로사이클을 나타내며, 이는 A, OH, OA 및/또는 Hal로 모노-, 디-, 또는 트리치환 가능한 화합물 및 그 약학적으로 사용 가능한 유도체, 염, 용매화물, 토토머 및 입체이성질체 및 모든 비율의 그 혼합물.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 한 항 이상에 있어서, Het는 1 내지 4개의 N, O 및/또는 S 원자를 가진 모노- 또는 바이시클릭 방향족 헤테로사이클을 나타내며, 이는 A, OH, OA 및/또는 Hal로 모노-, 디-, 또는 트리치환 가능한 화합물 및 그 약학적으로 사용 가능한 유도체, 염, 용매화물, 토토머 및 입체이성질체 및 모든 비율의 그 혼합물.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항 중 한 항 이상에 있어서, Het1는 1 내지 2개의 N, 및/또는 O 원자를 가진 모노시클릭 포화 헤테로사이클을 나타내며, 이는 A 및/또 는 =O (카보닐 산소)로 모노-, 또는 디치환 가능한 화합물 및 그 약학적으로 사용 가능한 유도체, 염, 용매화물, 토토머 및 입체이성질체 및 모든 비율의 그 혼합물.
  12. 제 1 항 내지 제 11 항 중 한 항 이상에 있어서, A는 1-5 H 원자가 F 및/또는 Cl로 대체 가능한 1-6 C 원자의 미분지 또는 분지 알킬을 나타내는 화합물 및 그 약학적으로 사용 가능한 유도체, 염, 용매화물, 토토머 및 입체이성질체 및 모든 비율의 그 혼합물.
  13. 제 1 항 내지 제 12 항 중 한 항 이상에 있어서, 하기와 같은 화합물 및 그 약학적으로 사용 가능한 유도체, 염, 용매화물, 토토머 및 입체이성질체 및 모든 비율의 그 혼합물;
    R1은 Hal, OH, OA 또는 H을 나타내고,
    R2, R3은 각각 서로 독립적으로
    -O-(X)s-Q, -NHCO-(X)s-Q, -CONH-(X)s-Q, -NH(CO)NH-(X)s-Q, -NHSO2-(X)s-Q, -SO2NH-(X)s-Q, NHCOA, Hal, Het 또는 H 를 나타내고,
    여기에서 R2　=　H이면 R3 ≠ H이고 또는,
    R3　=　H이면 R2 ≠ H이고,
    R4, R5은 각각 서로 독립적으로 H, Hal, A, OH, OA, COOA, O(CH2)oCONH2, NHCO(CH2)nNH2 또는 O(CH2)oHet1를 나타내고;
    X 는 미분지 또는 분지화된 C1-C10 알킬렌을 나타내며, 이는, 미치환 또는 OA, OH, COOH, CN, COOA, CONH2, NH2, NHA 및/또는 NAA' 로 모노- 또는 디치환되며, 여기에서 1, 2, 또는 3개의 C 기는 O, NHCO, CONH 및/또는 NH 기에 의해 치환 가능하고;
    Q은 H, Ar 또는 Het을 나타내고
    Ar은 페닐을 나타내고, 이는 미치환 또는 A, Hal, OA, (CH2)nCOOH, (CH2)nCOOA 및/또는 테트라졸 로 모노-, 디-, 트리-, 테트라 또는 펜타 치환되고,
    Het은 1 내지 4개의 N, O 및/또는 S 원자를 가진 모노- 또는 바이시클릭 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로 사이클을 나타내고, 이는 A, OH, OA 및/또는 Hal 로 모노-, 디-, 또는 트리치환 가능하고,
    Het1은 1 내지 2개의 N 및/또는 O 원자를 가진 모노시클릭 포화 헤테로 사이클을 나타내고, 이는 A 및/또는 =O (카보닐 산소)로 모노- 또는 디치환 가능하고
    A, A'는 각각 서로 독립적으로 1-6 C 원자의 미분지 또는 분지화된 알킬을 나타내고, 여기에서 1-5 H 원자는 F 및/또는 Cl 로 대체 가능하고,
    Hal은 F, Cl, Br 또는 I을 나타내고
    n은 0, 1, 2, 3 또는 4를 나타내고
    o은 1, 2 또는 3을 나타내고
    s은 0, 1 또는 2를 나타냄.
  14. 제 1 항 내지 제 13 항 중 한 항 이상에 있어서, 하기와 같은 화합물 및 그 약학적으로 사용 가능한 유도체, 염, 용매화물, 토토머 및 입체이성질체 및 모든 비율의 그 혼합물;
    R1 은 Hal, OH, OA 또는 H 을 나타내고;
    R2, R3 은 각각 서로 독립적으로
    O-(X)s-Q, -NHCO-(X)s-Q, -CONH-(X)s-Q, -NH(CO)NH-(X)s-Q, -NHSO2-(X)s-Q, -SO2NH-(X)s-Q, NHCOA, Hal, Het 또는 H를 나타내고,
    여기에서 R2　=　H이면 R3 ≠ H이고 또는,
    R3　=　H이면 R2 ≠ H이고,
    R4 은 H, Hal, OH 또는 OA 을 나타내고;
    R5은 H, Hal, A, OH, OA, COOA, O(CH2)oCONH2, NHCO(CH2)nNH2 또는 O(CH2)oHet1 을 나타내고;
    X는 미분지 또는 분지화된 C1-C10 알킬렌을 나타내며, 이는, 미치환 또는 OA, OH, COOH, CN, COOA, CONH2 및/또는 NH2로 모노- 또는 디치환되며, 여기에서 1, 2, 또는 3개의 C 기는 O, NHCO, CONH 및/또는 NH 기에 의해 치환 가능하고;
    Q은 H, Ar 또는 Het 을 나타내고;
    Ar은 페닐을 나타내고, 이는 미치환 또는 A, Hal, OA, (CH2)nCOOH, (CH2)nCOOA 및/또는 테트라졸로 모노-, 디-, 트리-, 테트라 또는 펜타 치환되고;
    Het은 1 내지 4개의 N, O 및/또는 S 원자를 가진 모노- 또는 바이시클릭 방향족 헤테로 사이클을 나타내고, 이는 A, OH, OA 및/또는 Hal 로 모노-, 디-, 또는 트리치환 가능하고;
    Het1은 1 내지 2개의 N 및/또는 O 원자를 가진 모노시클릭 포화 헤테로 사이클을 나타내고, 이는 A 및/또는 =O (카보닐 산소)로 모노- 또는 디치환 가능하고;
    A는 1-6 C 원자의 미분지 또는 분지화된 알킬을 나타내고, 여기에서 1-5 H 원자는 F 및/또는 Cl 로 대체 가능하고;
    Hal은 F, Cl, Br 또는 I 을 나타내고;
    n은 0, 1, 2, 3 또는 4 을 나타내고;
    o은 1, 2 또는 3 을 나타내고;
    s은 0, 1 또는 2 을 나타냄.
  15. 제 1 항에 있어서 하기의 군으로부터 선택되는 화합물 및 그 약학적으로 사용 가능한 유도체, 염, 용매화물, 토토머 및 입체이성질체 및 모든 비율의 그 혼합물;
    2-아미노-6-클로로-4-[3-(3-메톡시카보닐프로피오닐아미노)페닐]퀴나졸린 ("A1"),
    2-아미노-6-클로로-4-[3-(3-트리플루오로메틸벤조일아미노)페닐]퀴나졸린 ("A2"),
    2-아미노-6-클로로-4-[3-(2-메틸벤조일아미노)페닐]퀴나졸린 ("A4"),
    2-아미노-6-클로로-4-[3-(3-메틸벤조일아미노)페닐]퀴나졸린 ("A5"),
    2-아미노-6-클로로-4-[3-(4-메틸벤조일아미노)페닐]퀴나졸린 ("A6"),
    2-아미노-6-클로로-4-[3-(2-트리플루오로메틸벤조일아미노)페닐]퀴나졸린 ("A7"),
    2-아미노-6-클로로-4-[3-(2-플루오로벤조일아미노)페닐]퀴나졸린 ("A8"),
    2-아미노-6-클로로-4-[3-(3-클로로벤조일아미노)페닐]퀴나졸린 ("A9"),
    2-아미노-6-클로로-4-[3-(4-클로로벤조일아미노)페닐]퀴나졸린 ("A10"),
    2-아미노-6-클로로-4-[3-(4-트리플루오로메틸벤조일아미노)페닐]퀴나졸린 ("A16"),
    2-아미노-6-클로로-4-(3-아세트아미도페닐)퀴나졸린 ("A17"),
    2-아미노-6-클로로-4-(3-트리플루오로아세트아미도페닐)퀴나졸린 ("A18"),
    2-아미노-6-클로로-4-(3-프로피오닐아미노페닐)퀴나졸린 ("A19"),
    2-아미노-6-클로로-4-(3-이소부티릴아미노페닐)퀴나졸린 ("A20"),
    2-아미노-6-클로로-4-[3-(피리딘-2-일카보닐아미노)페닐]퀴나졸린 ("A21"),
    2-아미노-6-클로로-4-[3-(피리딘-4-일카보닐아미노)페닐]퀴나졸린 ("A22"),
    2-아미노-6-클로로-4-[3-(피리딘-3-일카보닐아미노)페닐]퀴나졸린 ("A23"),
    2-아미노-6-클로로-4-[3-(4-메톡시카보닐벤조일아미노)페닐]퀴나졸린 ("A28"),
    2-아미노-6-클로로-4-[3-(3-플루오로벤조일아미노)페닐]퀴나졸린 ("A29"),
    2-아미노-6-클로로-4-[3-(4-플루오로벤조일아미노)페닐]퀴나졸린 ("A30"),
    2-아미노-6-클로로-4-[3-(2-클로로벤조일아미노)페닐]퀴나졸린 ("A31"),
    2-아미노-6-클로로-4-(3-벤조일아미노페닐)퀴나졸린 ("A32"),
    2-아미노-6-클로로-4-[3-(3-아미노카보닐프로피오닐아미노)페닐]퀴나졸린 ("A3"),
    2-아미노-6-클로로-4-[3-(인돌-7-일카보닐아미노)페닐]퀴나졸린 ("A11"),
    2-아미노-6-클로로-4-(3-{3-[(tert-부틸옥시카보닐)아미노]프로피오닐아미노}페닐)퀴나졸린 ("A12"),
    2-아미노-6-클로로-4-(3-{4-[(tert-부틸옥시카보닐)아미노]부티릴아미노} 페닐)퀴나졸린 ("A14"),
    (S)-2-아미노-6-클로로-4-(3-{2-[(tert-부틸옥시카보닐)아미노]프로피오닐-아미노}페닐)퀴나졸린 ("A24"),
    (R)-2-아미노-6-클로로-4-(3-{2-[(tert-부틸옥시카보닐)아미노]프로피오닐-아미노}페닐)퀴나졸린 ("A26"),
    (S)-2-아미노-6-클로로-4-(3-{2-[(tert-부틸옥시카보닐)아미노]-3-(tert-부톡시)프로피오닐아미노}페닐)퀴나졸린 ("A32"),
    (R)-2-아미노-6-클로로-4-(3-{2-[(tert-부틸옥시카보닐)아미노]-3-(tert-부톡시)프로피오닐아미노}페닐)퀴나졸린 ("A32a"),
    (2S)-2-아미노-6-클로로-4-(3-{2-[(tert-부틸옥시카보닐)아미노]-3-(tert-부톡시)부티릴아미노}페닐)퀴나졸린 ("A34"),
    (2R)-2-아미노-6-클로로-4-(3-{2-[(tert-부틸옥시카보닐)아미노]-3-(tert-부톡시)부티릴아미노}페닐)퀴나졸린 ("A34a"),
    (S)-2-아미노-6-클로로-4-(3-{2-[(tert-부틸옥시카보닐)아미노]-3-아미노카보닐프로피오닐아미노}페닐)퀴나졸린 ("A36"),
    (R)-2-아미노-6-클로로-4-(3-{2-[(tert-부틸옥시카보닐)아미노]-3-아미노카보닐프로피오닐아미노}페닐)퀴나졸린 ("A38"),
    (S)-2-아미노-6-클로로-4-(3-{2-[(tert-부틸옥시카보닐)아미노]-3-(1H-이미다졸-4-일)프로피오닐아미노}페닐)퀴나졸린 ("A40"),
    2-아미노-6-클로로-4-[3-(인다졸-7-일카보닐아미노)페닐]퀴나졸린 ("A42"),
    2-아미노-6-클로로-4-[3-(2-히드록시피리딘-4-일카보닐아미노)페닐]퀴나졸린 ("A43"),
    2-아미노-6-클로로-4-[2-(인다졸-7-일카보닐아미노)페닐]퀴나졸린 ("A42a"),
    2-아미노-6-클로로-4-[2-(2-히드록시피리딘-4-일카보닐아미노)페닐]퀴나졸린 ("A43a"),
    2-아미노-6-클로로-4-[3-(3-아미노프로피오닐아미노)페닐]퀴나졸린 ("A13"),
    2-아미노-6-클로로-4-[3-(4-아미노부티릴아미노)페닐]퀴나졸린 ("A15"),
    (S)-2-아미노-6-클로로-4-[3-(2-아미노프로피오닐아미노)페닐]퀴나졸린 ("A25"),
    (R)-2-아미노-6-클로로-4-[3-(2-아미노프로피오닐아미노)페닐]퀴나졸린 ("A27"),
    (S)-2-아미노-6-클로로-4-[3-(2-아미노-3-히드록시프로피오닐아미노)페닐]퀴나졸린 ("A33"),
    (R)-2-아미노-6-클로로-4-[3-(2-아미노-3-히드록시프로피오닐아미노)페닐]퀴나졸린 ("A33a"),
    (2S)-2-아미노-6-클로로-4-[3-(2-아미노-3-히드록시부티릴아미노)페닐]퀴나졸린 ("A35"),
    (2R)-2-아미노-6-클로로-4-[3-(2-아미노-3-히드록시부티릴아미노)페닐]퀴나졸린 ("A35a"),
    (S)-2-아미노-6-클로로-4-[3-(2-아미노-3-아미노카보닐프로피오닐아미노)페닐]퀴나졸린 ("A37"),
    (R)-2-아미노-6-클로로-4-[3-(2-아미노-3-아미노카보닐프로피오닐아미노)페닐]퀴나졸린 ("A39"),
    (R)-2-아미노-6-클로로-4-[3-(2-아미노-3-(1H-이미다졸-4-일)프로피오닐아미노)페닐]퀴나졸린 ("A41"),
    2-아미노-6-클로로-4-[5-플루오로-4-메톡시-2-벤조일아미노페닐]퀴나졸린 ("A44"),
    2-아미노-6-클로로-4-(4-클로로-3-{2-[(tert-부틸옥시카보닐)아미노]-2-(1H-이미다졸-4-일)아세트아미도}페닐)퀴나졸린 ("A45"),
    2-아미노-6-클로로-4-{4-클로로-3-[2-아미노-2-(1H-이미다졸-4-일)아세트아미도]페닐}퀴나졸린 ("A46"),
    2-아미노-6-클로로-4-{4-클로로-2-[2-아미노-2-(1H-이미다졸-4-일)아세트아미도]페닐}퀴나졸린 ("A47"),
    4-{3-[3-(2-아미노-7-메틸퀴나졸린-4-일)-5-클로로페닐]유레이도}벤조산("A48"),
    4-{3-[2-(2-아미노-7-메틸퀴나졸린-4-일)-5-클로로페닐]유레이도}벤조산("A49"),
    2-아미노-6-메톡시-4-[4-메톡시-3-(3-플루오로페닐설폰아미도)페닐]퀴나졸린 ("A50"),
    2-아미노-6-메톡시-4-[4-메톡시-2-(3-플루오로페닐설폰아미도)페닐]퀴나졸린 ("A51"),
    2-아미노-6-클로로-4-[3-(3-트리플루오로메틸벤질옥시)페닐]퀴나졸린 ("A56"),
    2-아미노-6-클로로-4-[2-(3-트리플루오로메틸벤질옥시)페닐]퀴나졸린 ("A57"),
    2-아미노-6-아미노카보닐메톡시-4-(4-메톡시-3-아세트아미도페닐)퀴나졸린 ("A52"),
    2-아미노-6-아미노카보닐메톡시-4-(4-메톡시-2-아세트아미도페닐)퀴나졸린 ("A53"),
    2-아미노-4-[4-에톡시-3-(2-히드록시에톡시)페닐]-6-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]퀴나졸린 ("A54"),
    2-아미노-4-[4-에톡시-2-(2-히드록시에톡시)페닐]-6-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]퀴나졸린 ("A55"),
    2-아미노-6-클로로-4-[3-(3-메톡시카보닐프로폭시)-4-메톡시페닐]퀴나졸린,
    2-아미노-6-클로로-4-[3-(3-카복시프로폭시)-4-메톡시페닐]퀴나졸린 ("A58"),
    2-아미노-6-클로로-4-[2-(3-카복시프로폭시)-4-메톡시페닐]퀴나졸린 ("A59"),
    2-아미노-6-클로로-4-[3-(3-카복시프로폭시)-5-메톡시페닐]퀴나졸린 ("A66"),
    2-아미노-6-클로로-4-[2-(3-카복시프로폭시)-5-메톡시페닐]퀴나졸린 ("A67"),
    2-아미노-6-아미노메틸카보닐아미노-4-[3-(3-아미노카보닐프로폭시)페닐]퀴나졸린 ("A60"),
    2-아미노-6-아미노메틸카보닐아미노-4-[2-(3-아미노카보닐프로폭시)페닐]퀴나졸린 ("A61"),
    2-아미노-6-클로로-4-{3-[2-(tert-부틸옥시카보닐아미노)에톡시]페닐}퀴나졸린,
    2-아미노-6-클로로-4-[3-(2-아미노에톡시)페닐]퀴나졸린,
    2-아미노-6-클로로-4-(3-{2-[3-(2-플루오로페닐)유레이도]에톡시}페닐)퀴놀린 ("A62"),
    2-아미노-7-메톡시-4-[3-(2-히드록시에톡시)페닐]퀴나졸린,
    2-아미노-7-메톡시-4-{3-[2-(2-카바모일에톡시)에톡시]페닐]퀴나졸린 ("A63"),
    메틸 {[3-(2-아미노퀴나졸린-4-일)-2,4-디클로로페닐카바모일]메톡시}아세테이트,
    {[3-(2-아미노퀴나졸린-4-일)-2,4-디클로로페닐카바모일]메톡시}아세트산 ("A64"),
    {[2-(2-아미노퀴나졸린-4-일)-4-클로로페닐카바모일]메톡시}아세트산 ("A65"),
    2-{2-[3-(2-아미노-6-클로로퀴나졸린-4-일)페녹시]아세틸아미노-3-페닐프로피온산 ("A68"),
    2-{2-[2-(2-아미노-6-클로로퀴나졸린-4-일)-5,6-디클로로페녹시]아세틸아미노-3-페닐프로피온산 ("A69"),
    2-아미노-6-플루오로-4-[3-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]퀴나졸린 ("A70"),
    2-아미노-6-플루오로-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)-6-플루오로페닐]퀴나졸린 ("A71"),
    2-아미노-6-플루오로-4-[3-(1H-인돌-7-일아미노카보닐)-4-메톡시페닐]퀴나졸린 ("A72"),
    2-아미노-6-플루오로-4-[2-(1H-인돌-7-일아미노카보닐)-4-메톡시페닐]퀴나졸린 ("A73"),
    2-아미노-6-클로로-4-(3-아미노페닐)퀴나졸린 ("6"),
    2-아미노-6-클로로-4-(3-히드록시페닐)퀴나졸린,
    2-아미노-6-클로로-4-[3-(2-메틸벤질옥시)페닐]퀴나졸린 ("A74"),
    2-아미노-6-클로로-4-[3-(3-메틸벤질옥시)페닐]퀴나졸린 ("A75"),
    2-아미노-6-클로로-4-[3-(4-메틸벤질옥시)페닐]퀴나졸린 ("A76"),
    2-아미노-6-클로로-4-[3-(2-플루오로벤질옥시)페닐]퀴나졸린 ("A77"),
    2-아미노-6-클로로-4-[3-(3-플루오로벤질옥시)페닐]퀴나졸린 ("A78"),
    2-아미노-6-클로로-4-[3-(4-플루오로벤질옥시)페닐]퀴나졸린 ("A79"),
    2-아미노-6-클로로-4-[3-(2-클로로벤질옥시)페닐]퀴나졸린 ("A80"),
    2-아미노-6-클로로-4-[3-(3-클로로벤질옥시)페닐]퀴나졸린 ("A81"),
    2-아미노-6-클로로-4-[3-(4-클로로벤질옥시)페닐]퀴나졸린 ("A82"),
    2-아미노-6-클로로-4-[3-(2-트리플루오로메틸벤질옥시)페닐]퀴나졸린 ("A83"),
    2-아미노-6-클로로-4-[3-(4-트리플루오로메틸벤질옥시)페닐]퀴나졸린 ("A84"),;
    2-아미노-6-클로로-4-[3-(4-메톡시카보닐벤질옥시)페닐]퀴나졸린 ("A85"),;
    2-아미노-6-클로로-4-[3-(3-메톡시카보닐벤질옥시)페닐]퀴나졸린 ("A86"),
    2-아미노-6-클로로-4-[3-(3-트리플루오로메톡시벤질옥시)페닐]퀴나졸린 ("A87"),
    2-아미노-6-클로로-4-[3-(4-트리플루오로메톡시벤질옥시)페닐]퀴나졸린 ("A88"),
    2-아미노-6-클로로-4-[3-(3-니트로벤질옥시)페닐]퀴나졸린 ("A89"),
    2-아미노-6-클로로-4-[3-(4-시아노-벤질옥시)페닐]퀴나졸린 ("A90"),
    2-아미노-6-클로로-4-[3-(3-시아노-벤질옥시)페닐]퀴나졸린 ("A91"),
    2-아미노-4-[3-(3-트리플루오로메틸벤조일아미노)페닐]퀴나졸린 ("A92"),
    2-아미노-6-클로로-4-[3-(3-카복시프로피오닐아미노)페닐]퀴나졸린 ("93"),
    2-아미노-6-클로로-4-[3-(4-카복시벤질옥시)페닐]퀴나졸린 ("A94"),
    2-아미노-6-클로로-4-[3-(3-카복시벤질옥시)페닐]퀴나졸린 ("A95"),
    2-아미노-6-클로로-4-[3-(3-에톡시카보닐프로폭시)-4-메톡시페닐]퀴나졸린 ("A98"),
    2-아미노-6-클로로-4-[3-(2-플루오로벤질옥시)-4-메톡시페닐]퀴나졸린 ("A99"),
    2-아미노-6-클로로-4-[3-(3-플루오로벤질옥시)-4-메톡시페닐]퀴나졸린 ("A100"),
    2-아미노-6-클로로-4-[3-(4-플루오로벤질옥시)-4-메톡시페닐]퀴나졸린 ("A101"),
    2-아미노-6-클로로-4-[3-(2-트리플루오로메틸벤질옥시)-4-메톡시페닐]퀴나졸린 ("A102"),;
    2-아미노-6-클로로-4-[3-(3-트리플루오로메틸벤질옥시)-4-메톡시페닐]퀴나졸린 ("A103"),;
    2-아미노-6-클로로-4-[3-(4-트리플루오로메틸벤질옥시)-4-메톡시페닐]퀴나졸린 ("A104"),
    2-아미노-6-클로로-4-[3-(3-디플루오로메틸벤질옥시)페닐]퀴나졸린 ("A105"),
    2-아미노-6-클로로-4-[3-(3-트리플루오로메톡시벤질옥시)페닐]퀴나졸린 ("A106"),
    2-아미노-6-클로로-4-[3-(2페닐에톡시)-4-메톡시페닐]퀴나졸린 ("A107"),
    2-아미노-6-클로로-4-[3-(3-메톡시카보닐벤질옥시)-4-메톡시페닐]퀴나졸린 ("A108"),
    2-아미노-6-클로로-4-[3-(4-메톡시카보닐벤질옥시)-4-메톡시페닐]퀴나졸린 ("A109"),
    2-아미노-6-플루오로-4-[3-(1H-인돌-7-일아미노카보닐)페닐]퀴나졸린 ("A110"),
    2-아미노-6-클로로-4-[3-(3-카복시프로폭시)-4-메톡시페닐]퀴나졸린 소듐 염 ("A111"),
    2-아미노-6-클로로-4-[3-(3-카복시벤질옥시)-4-메톡시페닐]퀴나졸린 소듐 염 ("A112"),
    2-아미노-6-클로로-4-[3-(4-카복시벤질옥시)-4-메톡시페닐]퀴나졸린 소듐 염 ("A113"),
    2-아미노-6-플루오로-4-[3-(1H-인다졸-7-일아미노카보닐)페닐]퀴나졸린 ("A114"),
    2-아미노-6-플루오로-4-[3-(2-에톡시카보닐-1H-인돌-7-일아미노카보닐)페닐]퀴나졸린 ("A115"),
    2-아미노-6-클로로-4-[3-(4-시아노-벤질옥시)-4-메톡시페닐]퀴나졸린 ("A116"),
    2-아미노-6-클로로-4-[3-(3-시아노-벤질옥시)-4-메톡시페닐]퀴나졸린 ("A117"),
    2-아미노-6-클로로-4-[3-(펜트-4-이닐옥시)-4-메톡시페닐]퀴나졸린 ("A118"),
    2-아미노-6-클로로-4-[3-(헥스-5-이닐옥시)-4-메톡시페닐]퀴나졸린 ("A119"),
    2-아미노-6-클로로-4-[3-(4-메톡시카보닐벤조일아미노)-4-메틸페닐]퀴나졸린 ("A120"),
    2-아미노-6-클로로-4-[3-(3-메톡시카보닐벤조일아미노)-4-메틸페닐]퀴나졸린 ("A121"),
    2-아미노-6-클로로-4-[3-(4-시아노벤조일아미노)-4-메틸페닐]퀴나졸린 ("A122"),
    2-아미노-6-클로로-4-[3-(3-시아노벤조일아미노)-4-메틸페닐]퀴나졸린 ("A123"),
    2-아미노-6-클로로-4-[3-(1-옥시피리딘-4-일카보닐아미노)-4-메틸페닐]퀴나졸린 ("A124"),
    2-아미노-6-클로로-4-[3-(피리딘-4-일카보닐아미노)-4-메틸페닐]퀴나졸린 ("A125"),
    2-아미노-6-클로로-4-[3-(1-옥시피리딘-3-일카보닐아미노)-4-메틸페닐]퀴나졸린 ("A126"),
    2-아미노-6-클로로-4-[3-(피리딘-3-일카보닐아미노)-4-메틸페닐]퀴나졸린 ("A127"),
    2-아미노-6-클로로-4-[3-(3-메톡시카보닐프로피오닐아미노)-4-메틸페닐]퀴나졸린 ("A128"),
    2-아미노-6-클로로-4-[3-(3-시아노프로피오닐아미노)-4-메틸페닐]퀴나졸린 ("A129"),
    2-아미노-6-클로로-4-[3-(2-시아노아세틸아미노)-4-메틸페닐]퀴나졸린 ("A130"),
    2-아미노-6-클로로-4-[3-(헥스-5-이노일아미노)-4-메틸페닐]퀴나졸린 ("A131"),
    2-아미노-6-클로로-4-[3-(4-카복시벤조일아미노)-4-메틸페닐]퀴나졸린 ("A132"),
    2-아미노-6-클로로-4-[3-(3-카복시벤조일아미노)-4-메틸페닐]퀴나졸린 ("A133"),
    2-아미노-6-클로로-4-(3,4-디메톡시페닐)퀴나졸린 ("A134");
    2-아미노-6-메톡시카보닐-4-(3,4-디메톡시페닐)퀴나졸린 ("A135"),
    2-아미노-6-클로로-4-{3-[3-(1H-테트라졸-5-일)-벤질옥시]-4-메톡시페닐}퀴나졸린 ("A136"),
    2-아미노-7-클로로-4-(3,4-디메톡시페닐)퀴나졸린 ("A137"),
    2-아미노-6-클로로-4-{3-[4-(1H-테트라졸-5-일)-벤질옥시]-4-메톡시페닐}퀴나졸린 ("A138"),
    (S)-2-아미노-N-[3-(2-아미노-6-클로로퀴나졸린-4-일)페닐]-3-시아노프로피온아미드 ("A139"),
    (R)-2-아미노-N-[3-(2-아미노-6-클로로퀴나졸린-4-일)페닐]-3-시아노프로피온아미드 ("A140"),
    2-아미노-6-클로로-4-[3-(5-아미노-펜틸옥시)페닐]퀴나졸린 ("A141").
  16. 제 1 항 내지 제 15 항에 따른 일반식 I의 화합물 및 그 약학적 사용 가능한 유도체, 염, 용매화물, 토토머 및 입체이성질체의 제조 방법으로서, 일반식 I의 화합물 중의 R1, R2, R3, R4 및/또는 R5 하나 이상의 라디칼 (들)이, 히드록시 및/또는 아미노기의 알킬화 또는 아실화에 의해 R1, R2, R3, R4 및/또는 R5 하나 이상의 라디칼 (들)로 전환되고, 및/또는 일반식 I의 염기 또는 산이 그 염의 하나로 전환됨을 특징으로하는 방법.
  17. 하나 이상의 일반식 Ⅰ 의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 사용가능한 유도체, 용매화물, 염, 토토머 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물, 및 임의로 부형제 및/또는 보조제를 포함하는 약제.
  18. HSP90 의 저해, 조절 및/또는 조정이 역할을 수행하는 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 약제 제조용의, 일반식 Ⅰ 의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 사용가능한 유도체, 용매화물, 염, 토토머 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물의 용도.
  19. 종양 질환, 바이러스 질환, 이식시 면역 억제, 염증 유도 질환, 낭성 섬유증, 혈관신생 관련 질환, 감염성 질환, 자가면역 질환, 허혈, 섬유발생 질환의 치료 또는 방지용,
    신경 재생의 촉진용,
    암의 성장, 종양 세포 및 종양 전이의 저해용,
    화학요법에 의한 독성에 대항하는 정상 세포의 보호용,
    부정확한 단백질의 폴딩 또는 응집이 주요 원인 인자인 질환 치료용 약제 제조를 위한, 일반식 Ⅰ 의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 사용가능한 유도체, 용매화물, 염, 토토머 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물의 용도.
  20. 제 18 항에 있어서, 종양 질환이 섬유육종, 점액육종, 지방육종, 연골육종, 뼈육종, 척삭종, 혈관육종, 내피육종, 림프관육종, 림프관내피종, 윤활막종, 중피종, 유잉 종양, 평활근육종, 가로무늬근육종, 대장암, 췌장암, 유방암, 난소암, 전립선암, 편평세포암종, 바닥세포암종, 샘암종, 땀샘암종, 기름샘암종, 유두 모양암종, 유두모양샘암종, 낭샘암종, 골수암종, 기관지원성 암종, 콩팥세포암종, 간암, 쓸개관암종, 융모막암종, 정상피종, 배아암종, 윌름 종양, 자궁경부암, 고환종양, 폐암종, 소세포 폐암종, 방광암종, 상피내암종, 신경아교종, 별아교세포종, 속질모세포종, 머리인두종, 뇌실막세포종, 솔방울샘종, 혈관모세포종, 청신경초종, 희소돌기아교세포종, 수막종, 흑색종, 신경모세포종, 망막모세포종, 백혈병, 림프종, 다발 골수종, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증 및 중쇄병인 용도.
  21. 제 19 항에 있어서, 바이러스 질환의 바이러스 병원체가 하기로 이루어진 군에서 선택되는 용도: A 형 간염, B 형 간염, C 형 간염, 인플루엔자, 수두, 아데노바이러스, 단순 포진 바이러스 Ⅰ형 (HSV-Ⅰ), 단순 포진 바이러스 Ⅱ형 (HSV-Ⅱ), 우역, 리노바이러스, 에코바이러스, 로타바이러스, 호흡기세포융합바이러스 (RSV), 유두종바이러스, 파포바바이러스, 거대세포바이러스, 에키노바이러스, 아르보바이러스, 훈타바이러스, 콕사키 바이러스, 유행성 이하선염 바이러스, 홍역 바이러스, 풍진 바이러스, 소아마비 바이러스, 인체 면역 결핍 바이러스 I 형(HIV-I) 및 인체 면역 결핍 바이러스 Ⅱ 형(HIV-Ⅱ).
  22. 제 19 항에 있어서, 염증 유도된 질환이 류마티스 관절염, 천식, 다발성 경화증, 1형 당뇨병, 홍반성 루푸스, 건선 및 염증성 창자 질환인 용도.
  23. 제 19 항에 있어서, 혈관신생 관련 질환이 당뇨망막병증, 혈관종, 자궁내 막증 및 종양 혈관신생인 용도.
  24. 제 19 항에 있어서, 섬유발생 질환이 피부경화증, 다발근육염, 전신성 루푸스, 간경화, 켈로이드의 형성, 간질성 신장염, 및 폐섬유증인 용도.
  25. 제 18 항에 있어서, 부정확한 단백질 폴딩 또는 응집이 주요 원인 인자인 질환이, 스크라피, 크로이츠펠드-야콥병, 헌팅턴 질환 또는 알츠하이머 질환인 용도.
  26. 하나 이상의 일반식 Ⅰ 의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 사용가능한 유도체, 용매화물, 염, 토토머 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물, 및 하나 이상의 추가의 약제 활성 성분을 포함하는 약제.
  27. 하기의 개별 팩들로 이루어진 세트(키트):
    (a) 일반식 Ⅰ 의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 사용가능한 유도체, 염, 용매화물, 토토머 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물의 유효량, 및
    (b) 추가적인 약제 활성 성분의 유효량.
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