KR20080016608A

KR20080016608A - 구강 투여용 아포모르핀의 약제학적 조성물

Info

Publication number: KR20080016608A
Application number: KR1020077028422A
Authority: KR
Inventors: 앤서니 클라크
Original assignee: 애머린 파마슈티칼스 아일랜드 리미티드
Priority date: 2005-05-06
Filing date: 2006-05-08
Publication date: 2008-02-21
Anticipated expiration: 2026-05-08
Also published as: CA2607802A1; RU2007140701A; IL187183A0; NO20076219L; DK1885333T3; WO2006120412A1; KR101365458B1; JP5116665B2; EP1885333A1; PT1885333E; AU2006245564A1; CN101217936A; HK1113086A1; JP2008540392A; CA2607802C; SI1885333T1; GB0509317D0; ES2383433T3; MX2007013890A; US20090023766A1

Abstract

본 발명은 용기의 개별 구획 내에 다음 구성요소들 (a) 및 (b): (a) 아포모르핀 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 산 부가염 및 약제학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체; 및 (b) 희석제 및 pH 조절제를 포함하는 용액을 포함하는 키트를 제공하며, 상기 구성요소들은 사용 시점에 약산성 내지 알칼리성 범위의 pH로 조절되고 그리고 구강 투여에 적합한 조성물로 조합될 수 있게 되어 있다. 조성물은 파킨슨씨병 치료에 그리고 성기능 촉진에 유용하다.

Description

구강 투여용 아포모르핀의 약제학적 조성물{PHARMACEUTICAL FORMULATION OF APOMORPHINE FOR BUCCAL ADMINISTRATION}

본 발명은 아포모르핀의 약제학적 조성물, 파킨슨씨병의 치료에 그리고 성기능장애의 치료에 사용된 약물에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 구강 투여용 아포모르핀의 약제학적 조성물에 관한 것이다.

파킨슨씨병은 1000,000 명당 약 20명이 걸리는 만성, 진행성 신경 장애이다. 이 질환은 전형적으로 안정 떨림(resting tremor), 근경직(muscle rigidity), 운동완서(bradykinesia) 및 자세불안정(postural instability)을 특징으로 한다. 비록 파킨슨씨병의 정확한 병리학적 과정은 알려져 있지 않지만, 흑질(substantia nigra) 내에서 도파민 활성화(dopaminergic) 뉴런은 점진적으로 파괴되어 기저핵(basal ganglia) 내 도파민의 양을 순감소(net decrease)시킨다. 리보도파(levodopa)로 도파민을 대체하는 것은 파킨슨씨병의 현재의 1차적 치료법이다.

3 내지 5년의 조절 기간 후, 25%의 파킨슨씨 질환자는 "온-오프(on-off)" 변동(fluctuation)이 발생한다. 이는 환자가 쉽게 움직이고 걸을 수 있는 수분 내지 수시간("온")을 특징으로 하며, 환자가 심각한 무운동(severe akinesia)("오프")을 경험하는 기간과 번갈아 일어난다. 많은 환자들은 또한 우울, 불안, 공황, 통증, 망상 및 긴장이상(dystonia)와 같은 다른 불쾌한 "오프" 기간 현상을 경험하며, 이는 운동기(motor stage)에 필적한(parallel) 시간 경과를 따른다. 한다. "오프" 기간은 항-파킨슨 약물이 최적 투여 용량(dosage)으로 투여될 때조차 하루 수회 나타날 수 있다.

도파민 작용제(agonist)는 레보도파 치료와 조합시 운동장애(dyskinesia) 및 "온-오프 변동을 감소시키는 것으로 나타났다. 아포모르핀은 D₂, D₃ 및 D₄ 수용체에 대해 높은 친화도 및 D₁ 및 D₅ 수용체에 대해 낮은 친화도를 갖는 비-맥각(non-ergot) 도파민 작용제이다. 아포모르핀은 다음의 구조식을 갖는다:

500 mg을 초과하는 아포모르핀의 경구 투여량은 종양, 경직 및 무운동을 투여량-의존적으로 개선하지만 약물-유도된 신장독성(nephrotoxicity)과 관련있는 것으로 나타났다. 이는 아마도 광범위한 1차-통과 물질대사(extensive first-pass metabolism)로 인해 간에 의해 생산된 신장독성 대사산물의 결과인 것으로 생각된다.

아포모르핀의 피하 주사는 5 내지 15분 내에 파킨슨씨병의 "온-오프 변동을 치료하기에 효과적이고 그리고 45 내지 90분동안 지속되는 것으로 판명되었다. 조 사는 "오프" 기간 무운동의 지속적인 반전, 일일 레보도파 요구량(requirement) 감소 및 연이은 "온" 기간 운동장애량 감소를 보였다. 다른 도파민 작용제보다 우수한 장점에는 신속한 작용 개시 및 심리학적 합병증의 낮은 발병률이 포함된다. "온-오프 변동 환자의 "구제 치료(rescue therapy)"를 위해, 아포모르핀도 비교적 짧은 반감기를 갖는다는 다른 도파민 작용제보다 우수한 장점을 갖는다.

약물동력학에 큰 대상-간 편차(inter-subject variation)가 존재하므로, 환자들은 치료 개시 시에 초기 투여량 적정 기간(initial dose titration period)을 갖는다. 아포모르핀의 말초 도파민 활성화 작용의 결과로서 일어날 수 있는 메스꺼움 및 구토는 돔페리돈(domperidone)으로 조절될 수 있다. 빈번히, 장기간 아포모르핀 치료 환자는 이러한 부작용의 재발 없이 돔페리돈의 투여량을 감소시키거나 중단할 수 있다.

"온-오프 변동을 조절하기 위한 아포모르핀의 광범위한 적용은 피하 투여의 필요성에 의해 제한된다. 결과적으로 선택적인 투여 경로가 조사되었다. 비강내 아포모르핀이 파킨슨씨병 환자에 효과적인 것으로 나타났지만 다섯 중 두명의 시험 환자에게서 일시적인 비강 막힘 및 타는듯한 감각이 나타났다. 아포모르핀의 직장 투여는 효과적이고 그리고 경피적으로 투여된 약물보다 긴 작용 기간을 갖는 것으로 나타났다; 그러나, 일부 1차-통과 물질대사 때문에 더 고도의 약물 투여량이 요구된다. 또한, 작용 개시 지연으로 그 적용예가 보조 도파민 작용제 치료로서 제한된다.

아포모르핀의 설하 투여도 연구되었다. 최소 1차-통과 물질대사로 인해 아포 모르핀의 표준 경구 투여에 비해 낮은 투여량을 사용할 수 있다. 모든 연구에서, (경피 아포모르핀에 반응성인 것으로 알려진) 모든 환자들이 완전히 "스위치 온되었다(switched on)". 효과 개시까지의 평균 시간은 대략 30분이었으며 연구들 간에 비슷하였다. 평균 작용 기간은 경피 투여에 비해 설하 투여를 따라 더 길었다. 불쾌한 풍미 및 일관되지 못한 용해(inconsistency of dissolution)가 조성물의 문제로 주목되었다.

성기능장애 치료에 아포모르핀을 사용하는 것도 조사되었다. 예를 들어, 아포모르핀의 설하(sublingual) 투여는 임상 연구에서 플라시보(placebo)에 비해 발기성 기능장애에 통계적으로 유의적인 효과를 갖는 것으로 밝혀졌다(Dula et al Urology 2000; 56:130-135). 문헌에 따르면, 아포모르핀은 뇌에, 특히 성적 흥분 기저의 신경학적 메커니즘에 미치는 효과 때문에 성 기능 및 성능을 촉진한다. 따라서, 아포모르핀은 성기능을 촉진하거나 또는 증진시키고, 성기능장애를 치료하고, 성욕을 증진시키고 및/또는 발기부전을 감소시키기 위해 사용될 수 있다.

최적 구강 흡수(buccal absorption)를 위해, 사용된 아포모르핀은 생리학적 pH에서 이상적으로 비이온화되어야 한다(unionised). 아포모르핀의 pK_a는 8.9이므로 pH 약 9 이상에서 상당량의 약물이 유리 염기로서 존재한다. 따라서, pH 3.5에서 비-이온화되는 아포모르핀의 비율은 무시해도 좋다. 비이온화되는 약물의 비율은 단지 pH가 7에 접근할 때 증가하기 시작한다; 알칼리성 pH 는 비-이온화된 약물의 비율을 증가시킨다. 따라서, 최적 흡수를 위해, 약물은 알칼리성 매질 내에서 조성되어야 한다.

아포모르핀은 신속하게 자발적으로 산화된다. 이를 막는 한 방법은 약물의 용액을 산성화된 상태로 유지하는 것이다. 주입용 시판 아포모르핀은 약 3.5의 pH를 갖는 것으로 생각된다. 이는 주입용이므로 pH는 전신 흡수(systemic absorption)에 영향을 주지 않는다. 그러나, 상기된 비강 스프레이 조성물도 수용액이고 그리고 산성인 것으로 또한 생각된다. 이는 조성물이 비강 흡수를 위해 최적화되지 않고 그리고 보고된 비강 자극이 조성물의 산성 특성에 기인할 수 있다는 것을 의미한다.

산성 아포모르핀 조성물을 입에 투여하는 것은 타액 분비를 자극하게 된다. 생산된 과량의 타액은 바이카르보네이트가 풍부하며, 이는 산을 중화하여 입을 그 정상적인 중성에 가까운 pH로 회복시키기 위한 것이다. 얻어지는 pH 증가가 아포모르핀의 흡수에 도움이 되어야 한다고 할지라도, 타액의 추가적인 부피와 함께 삼켜진 약물의 양도 증가한다. 그 결과, 구강 흡수에 이용가능한 약물의 양이 빠르게 감소된다.

본 발명은 입에 송달하기 위한 아포모르핀을 조성하는 것과 관련있는 이러한 문제 및 다른 문제들을 극복하는 것을 목적으로 한다. 본 발명의 목적은 구강 투여에 최적화되는 약물의 즉시 사용 제제(immediate use preparation)를 얻는 것이다. 따라서, 본 발명은 다음을 제공한다:

- 용기의 개별 구획들에 다음 구성요소들을 포함하는 키트:

(a) 아포모르핀 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 산 부가염 및 약제학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체; 및

(b) 희석제 및 pH 조절제를 포함하는 용액;

상기 구성요소들은 사용 시점에 약한 산성 내지 알칼리성의 pH로 조절되고 그리고 구강 투여에 적합한 조성물로 조합될(combined) 수 있도록 되어 있음.

- 약제학적 조성물의 제조 공정, 이 공정은 아포모르핀 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 산부가염을 희석제 및 pH 조절제를 포함하는 용액과 조합하여, 얻어지는 조성물이 약한 산성 내지 알칼리성의 pH로 조절되고 그리고 구강 투여에 적합하도록 하는 단계를 포함함.

- 약한 산성 내지 알칼리성의 pH로 조절되고 그리고 환자에게 구강 전달하기 위해 조성되는 약제 제조에서의, 아포모르핀 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 산 부가염, 및 희석제 및 pH 조절제를 포함하는 용액의 용도.

- 약한 산성 내지 알칼리성의 pH로 조절되고 그리고 대상에게 구강 전달하기 위해 조성되는 약제 제조에서의, 아포모르핀 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 산 부가염, 및 희석제 및 pH 조절제를 포함하는 용액의 용도, 상기 약제는 파킨슨씨병 치료용이거나 또는 성기능 촉진, 성기능장애 치료, 성욕 증진 또는 발기부전 감소용임.

도 1은 분 단위의 시간(x 축)에 대한 ng/ml 단위의 아포모르핀의 혈장 농도(y축)의 그래프이다, 여기서:

x는 본 발명의 조성물 1(2.5 아포모르핀 투여량)에 관한 것이고;

연속선 상의 ●는 WO97/06786호의 5 mg 아포모르핀 투여량 조성물에 관한 것이고;

연속선 상의 ○는 WO97/06786호의 표 I 및 도 1에 기재된 10 mg 아포모르핀 투여량 조성물에 관한 것이고;

점선 상의 ○는 WO97/06786호의 표 II 및 도 2에 기재된 10 mg 아포모르핀 투여량 조성물에 관한 것이고;

점선 상의 ●는 WO97/06786호에 기재된 20 mg 아포모르핀 투여량 조성물에 관한 것이고;

▲는 WO99/66916호에 기재된 4 mg 아포모르핀 투여량 조성물에 관한 것이고;

△는 WO99/66916호에 기재된 8 mg 아포모르핀 투여량 조성물에 관한 것이다.

본 발명의 상세한 설명

구성요소 (a)의 아포모르핀은 자유 염기로서 또는 약제학적으로 허용가능한 산 부가염으로서 존재한다. 적합한 염에는 염화수소산, 브롬화수소산 및 황산과 같은 무기산의 염이 포함된다.

구성요소 (a)는 임의의 적합한 형태로 존재한다. 일 실시형태에서, 구성요소 (a)는 미립자 형태, 예를 들어 건조 미립자 형태이다. 또다른 실시형태에서, 구성요소 (a)는 현탁액(suspension) 또는 액체 형태로 존재한다. 예를 들어, 구성요소 (a)는 분말 또는 과립으로서, 예를 들어 건조 분말 또는 건조 과립으로서 존재한다. 구성요소 (a)는 선택적으로 적당한 현탁 매질 중의 분말 또는 과립의 현탁액으 로서 존재하거나, 또는 용매액 중의 액체 형태로 용해될 수 있다. 현탁 매질 또는 용매액은, 예를 들어 물이 될 수 있다.

구성요소 (a)는 약제학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체를 포함한다. 적합한 부형제의 예로는 (활성제의 가용성을 돕기 위한) 가용화제, (활성제의 산화를 막기 위한) 항산화제 및 (구강 유지(buccal retention)를 연장시키기 위한) 접착제, 그리고 약제학적으로 허용가능한 산 부가염 또는 유리 염기로서 아포모르핀의 안정한 용액 또는 현탁액을 형성할 수 있는 표준 용매 또는 표준 약제학적 제제 내에 사용되는 적합한 건조 분말 벌킹제(bulking agent)가 포함된다. 이 구성요소는 적합한 용기 내에 구성요소 (b)와 별도로 저장된다.

구성요소 (b)는 희석제 및 pH 조절제를 포함하는 용액이다. 이와 관련하여, pH 조절제는 원하는 pH를 얻기 위해 용액의 pH를 조절할 수 있는 작용제(agent)이다. pH 조절제는 사용 시점에 구성요소 (a) 및 (b)를 결합하여 얻어지는 조성물의 pH를 조절하는 역할을 한다. 따라서, pH 조절제는 약하게 산성 내지 알칼리성의 pH, 예를 들어 5 내지 10의 pH, 일반적으로 6 내지 10 및 더 바람직하게는 6 내지 9, 또는 7 내지 9, 예를 들어 약 6, 약 7 또는 약 8의 pH를 얻을 수 있어야 한다. pH 조절제는 약제학적으로 허용가능하다. 임의의 적합한 pH 조절제가 사용될 수 있으며, 예를 들어 염기, 알칼리 또는 완충제이다. 염기는 임의의 적합한 염기, 예를 들어 탄산염 또는 탄산수소염(hydrogen carbonate)인 염, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 탄산염 또는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 탄산수소염 등; 금속 수산화물, 예를 들어 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물; 또는 금속 산 화물, 예를 들어 알칼리 금속 산화물 또는 알칼리 토금속 산화물일 수 있다. 알칼리는 임의의 적합한 알칼리, 예를 들어 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속의 탄산염, 수산화물 또는 다른 염기성 이온염일 수 있다. 일반적으로, 염기 또는 알칼리는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속의 수산화물이다. 보다 일반적으로, 염기 또는 알칼리는 수산화나트륨 또는 수산화칼륨과 같은 알칼리 금속 수산화물이다.

pH 조절제는 일반적으로 완충제이다. 이와 관련하여, 완충제는 임의의 용액, 또는 구성요소 (b)의 희석제(diluent)와 함께 용액을 형성하는 화합물이며, 이는, 예를 들어 산 또는 염기의 첨가시 또는 희석시에, pH 변화를 막을 수 있다. 완충제는 약하게 산성 내지 알칼리성인 pH, 예를 들어 5 내지 10의 pH, 일반적으로 6 내지 10 및 더 바람직하게는 6 내지 9, 또는 7 내지 9, 예를 들어 약 6, 약 7 또는 약 8의 pH를 달성할 수 있어야 한다. 완충제는 임의의 적합한 완충제, 예를 들어 알칼리 금속 인산염과 같은 인산염인 염이 될 수 있다. 인산염인 염의 적합한 예에는 인산나트륨 및 인산칼륨이 포함된다. 다른 적합한 완충제에는: 프탈산수소 이나트륨(disodium hydrogen phthalate) 및 오르도인산 이수소 나트륨(sodium dihydrogen orthophosphate); 프탈산수소 이칼륨 및 오르도인산 이수소 칼륨; 및 사붕산나트륨(sodium tetraborate) 및 염화수소산이 포함된다. 완충제는 일반적으로 0.02 내지 10 중량%의 양으로 존재한다.

구성요소 (b)의 희석제는 임의의 적합한 희석제, 예를 들어 물, 극성 유기 용매, 물 및 극성 유기 용매의 혼합물 또는 임의의 수성 용매일 수 있다. 일반적으로, 극성 유기 용매는 물과 혼화성(miscible)인 용매이다. 극성 유기 용매는 극성 양성자성(protic) 용매일 수 있다. 극성 양성자성 용매는 에탄올과 같은 알콜일 수 있다. 선택적으로, 용매는 폴리에틸렌 글리콜일 수 있다. 일반적으로, 희석제는 물을 포함한다. 보다 일반적으로, 희석제는 물이다. 바람직한 실시형태에서, 구성요소 (b)인 용액은 수용액이다.

구성요소 (b)는 추가적으로 하나 이상의 부가적 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함할 수 있으며, 그 예에는 (활성제의 가용화를 돕기 위한) 가용화제, 향미제(flavouring agent), (활성제의 산화를 막기 위한) 항산화제 및 (구강 유지를 연장시키기 위한) 접착제(adhesive)가 포함된다. 일반적으로, 구성요소 (b)의 단위량은 0.1 내지 5 ml의 희석제, 예를 들어 0.1 내지 2 ml의 희석제를 포함한다. 일반적으로, 희석제는 물이고, 구성요소 (b)의 단위량은 0.1 내지 5 ml의 물, 예를 들어 0.1 내지 2 ml의 물을 포함한다.

일실시형태에서, 구성요소 (b)는 물 및 완충제를 포함하는 수용액이다. 따라서, 본 발명은 용기의 개별 구획(compartment) 내에 다음의 구성요소들을 포함하는 키트를 제공한다:

(a) 아포모르핀 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 산 부가염 및 약제학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체의 조합물; 및

(b) 물 및 완충제를 포함하는 수용액;

상기 구성요소는 사용 시점에 약하게 산성 내지 알칼리성인 pH로 조절되고 그리고 구강 투여에 적합한 조성물로 조합될 수 있도록 되어 있음.

앞선 문단에서 정의된 본 발명의 키트에서, 완충제는 사용 시점에 구성요소 (a) 및 (b)를 조합하여 얻어지는 조성물의 pH를 조절하는 역할을 한다. 따라서, 완충제는 약하게 산성 내지 알칼리성인 pH, 예를 들어 5 내지 10의 pH, 일반적으로 6 내지 10 및 보다 바람직하게는 6 내지 9, 또는 7 내지 9, 예를 들어 약 6, 약 7 또는 약 8의 pH를 달성할 수 있어야 한다. 완충제는 임의의 적합한 완충제, 예를 들어 알칼리금속 인산염과 같은 인산염인 염이 될 수 있다. 인산염 염의 적합한 예에는 인산나트륨 및 인산칼륨이 포함된다. 완충제는 일반적으로 0.02 내지 10 중량%의 양으로 존재한다. 구성요소 (b)는 추가적으로 하나 이상의 부가적인 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함할 수 있으며, 그 예에는 (활성제의 가용화를 돕기 위한) 가용화제, 향미제, (활성제의 산화를 막기 위한) 항산화제 및 (구강 유지를 연장시키기 위한) 접착제가 포함된다. 구성요소 (b)의 단위량은 0.1 내지 5 ml의 물, 예를 들어 0.1 내지 2 ml의 물을 포함한다.

본 발명의 키트에서, 구성요소 (a) 및 (b)를 담는 용기는 둘 이상의 구획을 포함하며, 일반적으로 통상적 구조의 약물 전달 장치이다. 두 구성요소들은 사용시점에 함께 혼합되고 그리고 얻어지는 조성물은 구강 경로를 통해 환자에게 투여된다. 바람직하게는, 조성물은 두 구성요소를 함께 혼합한 후에 곧바로 투여된다.

구성요소 (a) 및 (b)를 혼합한 후 얻어진, 조성된 아포모르핀 생성물은 신속한 흡수를 촉진하도록 약산성, 중성 또는 약알칼리성, 바람직하게는 약알칼리성이다. 이는 안정성을 유지하기 위해 산성화되지만 결과적으로 구강 투여를 위해 최적화되지 않는 기존 아포모르핀 조성물에 비해 장점을 갖는다.

본 발명은, 아포모르핀이 구강 투여 및 신속한 흡수를 위해 최적화되고 그리 고 자가-산화를 막기 위해 충분히 안정한 방식으로 아포모르핀을 조성하는 수단(mean)을 제공한다. 파킨슨씨병에서 "온-오프 현상이 매우 빠르게 발생할 수 있으므로 이는 특히 중요하다. 따라서, 효과적인 구제 치료에 대한 열쇠는 흡수 속도 그리고 따라서 활성제의 작용 속도이다.

생성물의 pH가 약 8.0으로 조절되면, 아포모르핀의 약 10%가 비-이온화되고 따라서 흡수에 이용가능하다. 약물의 이온화의 pH-의존도는 동적 평형(dynamic equilibrium)에 의해 유지된다. 비-이온화된 약물이 흡수에 의해 제거됨에 따라, 평형을 회복하기 위해 보다 더 이온화된 약물이 비-이온화된다. 결과적으로, 신속하게 흡수될 수 있는 충분한 양의 생성된 비-이온화된 약물이 항상 존재한다.

본 발명의 조성물이 구강 투여 및 신속한 흡수를 위해 최적화되는 것은 중요하다. 따라서, 조성물은 부가적인 작용제, 예를 들어 아포모르핀의 가용성을 증진시키되 구강 흡수도 촉진하는 가용화제, 및 삼킴에 의한 약물의 손실을 막도록 돕는 접착제를 포함할 수 있다.

아포모르핀 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 약제학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체의 조합물은 일반적으로 통상적인 방법을 따라 제조된다. 이는 임의의 적합한 형태로, 예를 들어 분산성 분말 또는 과립으로서, 현탁액으로서, 또는 액체 형태로 제공된다. 조합물은 약제학적으로 훌륭하고 맛좋은 제제를 제공하기 위해 하나 이상의 첨가제, 예를 들어 감미제, 향미제, 착색제 및 방부제로부터 선택된 하나 이상의 첨가제를 포함할 수 있다.

본 발명의 키트의 구성요소 (a)를 형성하는 조합물에서, 비-독성 약제학적으 로 허용가능한 부형제 또는 담체는 분말, 정제, 과립, 현탁액 또는 용액의 제조에 적함한 것으로 공지된 임의의 것이다. 이러한 부형제 또는 담체는, 예를 들어 불활성 희석제, 탄산칼슘, 탄산나트륨, 락토오스, 덱스트로오스, 사카로오스, 셀룰로오스, 옥수수전분, 감자전분, 인산칼슘 또는 인산나트륨 등; 과립제(granulating agent) 또는 붕해제(disintegrating agent), 예를 들어 옥수수 전분, 알긴산, 알긴산염 또는 글리콜산전분나트륨(sodium starch glycolate); 결합제, 예를 들어 전분, 젤라틴 또는 아카시아; 윤활제(lubricating agent), 예를 들어 실리카, 스테아르산 칼슘 또는 마그네슘, 스테아르산 또는 탈크; 염료(dyestuff); 또는 감미료가 될 수 있다. 구성요소 (a)에 포함될 수 있는 부가적인 작용제에는 가용화제, 예를 들어 폴록사머 또는 나트륨 라우릴 술페이트; 방부제, 예를 들어 아스코르브산(비타민 C) 또는 α-토코페롤과 같은 항산화제; 증점제(thickening agent), 예를 들어 폴리비닐 알콜; 벌킹제, 예를 들어 자일리톨, 락토오스 또는 만니톨; 또는 향미제 또는 감미제, 예를 들어 수크로오스, 솔비톨 또는 사카린이 포함된다.

키트의 구성요소 (a)가 현탁액의 형태인 경우, 이는 적합한 현탁액 매질로 또는 적합한 용매 중의 용액의 형태로 존재한다. 현탁액 매질 또는 용매는, 예를 들어 물이 될 수 있다. 상기된 바와 같은 부가적인 약제는 이러한 구성요소 (a)의 형태들에 포함될 수 있다. 이러한 부형제 또는 담체는, 예를 들어 용해도를 증진시키기 위한 완충염 및/또는 가용화제 및/또는 현탁제를 갖는 불활성 용매가 될 수 있다.

본 발명의 키트의 구성요소 (b)인 용액은 희석제 및 pH 조절제에 추가로, 용 액 또는 현탁액의 제조에 적합한 것으로 공지된 하나 이상의 부형제를 포함할 수 있다. 일반적으로, 구성요소 (b)인 용액은, 희석제가 물을 포함하거나 또는 물인 수용액이고, 하나 이상의 부형제가 수용액 또는 현탁액의 제조에 적합한 것으로 공지된 것들로부터 선택된다. 이러한 부형제에는 방부제, 예를 들어 아스코르브산(비타민 C), α-토코페롤, 또는 에틸 또는 n-프로필 p-하이드록시벤조에이트와 같은 항산화제; 수성 에탄올과 같은 공-용매(co-solvent); 폴리비닐 알콜과 같은 증점제; 또는 구성요소 (a)에 대해 상기된 것과 같은 향미제 또는 감미제가 포함된다. 당뇨 환자용 조성물은 물질대사로 글루코오스로 변화되지 않거나 또는 물질대사로 단지 매우 소량이 글루코오스로 변화되는 구성요소, 예를 들어 솔비톨 만을 포함할 수 있다.

본 발명의 키트의 일 실시예에서, 구성요소 (b)인 용액은 물, 완충제 및 수용액 또는 현탁액의 제조에 적합한 것으로 공지된 하나 이상의 부형제를 포함하는 수용액이다. 이러한 부형제에는 앞 문단에서 언급된 것들이 포함된다.

본 발명의 조성물은 일반적으로 단위 투여량 당 0.05 mg 내지 40 mg의 (유리 염기 또는 염으로서의) 아포모르핀을 전달한다.

구성요소 (a) 및 (b)의 일반적인 성분, 및 이의 상대량의 예는 이하에 기재된다:

분말 상태의 구성요소 (a)

아포모르핀: 단위 투여량 당 0.05 mg 내지 40 mg

폴록사머: 0.0 내지 5% w/w (가용화제)

나트륨 라우릴 술페이트: 0.0 내지 5% w/w (가용화제)

알파-토코페롤: 0.0 내지 2.0% w/w (방부제)

미생물학적 방부제: 0.0 내지 2.0% w/w

폴리비닐 알콜: 0.0 내지 5% w/w (증점제)

향미제: 0.0 내지 4.00% w/w

인공 감미료: 0.0 내지 4.00% w/w

천연 감미료: 0.0 내지 8.00% w/w

자일리톨 적량 벌크 믹스(Xylitol qs Bulk mix): - 벌킹제

락토오스 적량 벌크 믹스: - 벌킹제

만니톨 적량 벌크 믹스: - 벌킹제

용액 또는 현탁액 상태의 구성요소 (a)

아포모르핀: 단위 투여량 당 0.05 mg 내지 40 mg

물 적량: 0.1 내지 2 ml(비히클)

인산염 염: 0.02 내지 10% w/w(완충제)

구연산염 염: 0.02 내지 10% w/w(완충제)

NaOH/HCl 적량: pH 2 내지 7 까지

향미제: 0.005 내지 4.00% w/w

인공 감미료: 0.005 내지 4.00% w/w

천연 감미료: 0.005 내지 8.00% w/w

폴록사머: 0.05 내지 5% w/w(가용화제)

나트륨 라우릴 술페이트: 0.05 내지 5% w/w(가용화제)

다른 가용화제: 0.05 내지 5% w/w

알콜: 0 내지 15% w/v (공-용매)

알파-토코페롤(또는 대체물): 0.02 내지 2.0% w/w(방부제)

미생물학적 방부제: 0.02 내지 2.0% w/w(방부제)

폴리비닐 알콜: 0.05 내지 5% w/w(증점제)

아가 검(또는 대체물): 0.05 내지 10.0% w/w(현탁제)

구성요소 (b)

물 적량: 0.1 내지 2 ml(비히클)

인산염 염: 0.02 내지 10% w/w(완충제)

NaOH/HCl 적량: pH 5 내지 10 까지

향미제: 0.005 내지 4.00% w/w

인공 감미료: 0.005 내지 4.00% w/w

천연 감미료: 0.005 내지 8.00% w/w

폴록사머: 0.05 내지 5% w/w(가용화제)

나트륨 라우릴 술페이트: 0.05 내지 5% w/w(가용화제)

다른 가용화제: 0.05 내지 5% w/w

알콜: 0 내지 15% w/v (공-용매)

알파-토코페롤(또는 대체물): 0.02 내지 2.0% w/w(방부제)

미생물학적 방부제: 0.02 내지 2.0% w/w(방부제)

폴리비닐 알콜: 0.05 내지 5% w/w(증점제)

상기된 바와 같은 구성요소 (a) 및 (b)는 사용 시점에 약하게 산성 내지 알칼리성인 pH로 조절되고 그리고 구강 투여에 적합한 조성물로 조합된다. 따라서, 약제학적 조성물은 아포모르핀 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 산 부가염을 희석제 및 pH 조절제를 포함하는 용액과 조합하여, 얻어지는 조성물이 약하게 산성 내지 알칼리성인 pH로 조절되고 그리고 구강 투여에 적합하도록 하는 단계를 포함하는 공정에 의해 제조될 수 있다.

이 공정의 일 실시형태에서, 용액은 수용액이고, 희석제는 물이고, pH 조절제는 완충제이다. 따라서, 본 발명은 또한 약제학적 조성물의 제조 공정을 제공하며, 이 공정은 아포모르핀 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 산 부가염을 물 및 완충제를 포함하는 수용액과 조합하여, 얻어지는 조성물이 약하게 산성 내지 알칼리성인 pH 로 완충되고 그리고 구강 투여에 적합하도록 하는 단계를 포함한다.

상기된 바와 같은 구성요소 (a) 및 (b)는 약하게 산성 내지 알칼리성인 pH로 조절되고 그리고 환자에게 구강 전달하기 위해 조성된 약제의 제조에 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명은 약하게 산성 내지 알칼리성의 pH로 조절되고 그리고 환자에게 구강 전달하기 위해 조성된 약제의 제조에서, 아포모르핀 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 산 부가염, 및 희석제 및 pH 조절제를 포함하는 용액의 용도를 제공한다.

이러한 용도의 일실시형태에서, 용액은 수용액이고, 희석액은 물이고, pH 조절제는 완충제이다. 따라서, 본 발명은 또한 약하게 산성 내지 알칼리성의 pH로 완충되고 그리고 환자에게 구강 전달하기 위해 조성된 약제의 제조에서, 아포모르핀 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 산 부가염, 및 물 및 완충제를 포함하는 수용액의 용도를 제공한다.

상기된 바와 같은 구성요소 (a) 및 (b)는 약하게 산성 내지 알칼리성의 pH로 조절되고 그리고 환자에게 구강 전달하기 위해 조성된 약제의 제조에 사용될 수도 있으며, 상기 약제는 파킨슨씨병의 치료용 또는 성기능 촉진, 성기능장애 치료, 성욕 증진 또는 발기부전 감소용이다. 따라서, 본 발명은 약하게 산성 내지 알칼리성의 pH로 조절되고 그리고 대상에게 구강 전달을 위해 조성되는 약제의 제조에서, 아포모르핀 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 산 부가염, 및 희석제 및 pH 조절제를 포함하는 용액의 용도를 제공하며, 상기 약제는 파킨슨씨병의 치료용 또는 성기능 촉진, 성기능장애 치료, 성욕 증진 또는 발기부전 감소용이다.

이러한 용도의 일실시형태에서, 용액은 수용액이고, 희석액은 물이고, pH 조절제는 완충제이다. 따라서, 본 발명은 또한 약하게 산성 내지 알칼리성의 pH로 완충되고 그리고 대상에게 구강 전달을 위해 조성되는 약제의 제조에서, 아포모르핀 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 산 부가염, 및 물 및 완충제를 포함하는 수용액의 용도를 제공하며, 상기 약제는 파킨슨씨병의 치료용 또는 성기능 촉진, 성기능장애 치료, 성욕 증진 또는 발기부전 감소용이다.

본 발명은 또한 하기 실시예에 기재될 것이다:

실시예 1: 본 발명의 조성물의 제조

3.5의 pH를 갖는 염산 중의 아포모르핀의 시판 주입가능한 용액(상표명 "APO-go", Britannia Pharmaceuticals 사제)을 구성요소 (a)로서 사용하였다. 수산화나트륨 용액을 구성요소 (b)로서 사용하였다.

미리-계산된(pre-calculated) 양의 수산화나트륨을 APO-go 용액에 첨가하여 용액의 pH를 6으로 만들었다. 얻어지는 혼합물을 소용돌이 혼합기(vortex blender) 내에 넣었다. 이어서, 혼합된 혼합물을 환자의 혀에 분사하기 위해 준비된 주사기에 넣었다(drawn up).

실시예 2: 약물동력학 연구

이 연구의 목적은, 본 발명의 2-구획 키트를 사용하여 제조될 수 있는 조성물을 경구 경로로 12명의 건강한 지원자에게 투여한 후 아포모르핀 염화수소의 생체이용률(bioavailability)을 조사하는 것이었다. 실시예 1에 따라 제조되었던 조성물 1이 각 지원자에게 차례로 개별적으로 사용되었다.

아포모르핀의 구토를 일으키는 특성으로 인해, 대상은 항-구토(anti-emetic) 돔페리돈으로 예비-치료되었다(pre-treated). 돔페리돈 예비-치료 2일 후, 조성물 1이 각 지원자에게 차례로 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조되었다. 대상들은 설하 경로로 조성물 1을 투여함으로써 2.5 mg 투여량의 아포모르핀을 투여받았다: 각 경우에 용액이 제조되었고 그리고 실시예 1에 기재된 바와 같이 주사기 내에 넣어졌고, 그리고 나서 지원자의 혀에 분사되었다. 투여전(pre-dose) 그리고 아포모르 핀의 각 투여 후 6 시간동안 간격을 두고 약물동력학 분석용 혈액 샘플을 취했다. 아포모르핀의 생체이용률을 약물동력학 파라미터 C_max 및 AUC(혈장 아포모르핀 농도-시간 곡선 하의 면적)를 사용하여 평가하였다.

이 연구는 도파민 약제에 대한 경구 신속-용해 조성물이 기재되어 있는 WO 97/06786호, 그리고 남성 발기 기능장애를 완화시키기 위한 아포모르핀-함유 투여용량(dosage)이 기재되어 있는 WO 99/66916호에 기재된 것과 유사하였다. WO 97/06786호에서 사용된 조성물은 pH 3.0으로 조정되었다는 것과(반면에 조성물 1에서 용액은 pH 6.0으로 조절되었다), WO 99/66916호에서 사용된 조성물은 pH 조절되지 않았지만 약물을 서서히 방출하도록 의도된다는 것을 유념해야 한다.

구강 경로로 주어진 아포모르핀 조성물의 생체이용률은 WO 97/06786호 및 WO 99/66916호에서 발췌되었거나 또는 여기 포함된 데이터로부터 추정되었고(이텔릭체로 나타냄), 그리고 조성물 1 내 아포모르핀 2.5 mg 의 투여량과 비교되었다(표 I 및 도 1 참조). 투여된 투여량에 대한 보정 후, 과도하게(disproportionately) 높은 생체이용률이 얻어졌다(표 II). 이 결과는 흡수에 대한 약물의 즉각적인 이용률과 일치하며(아포모르핀 용액의 투여에 기인함; WO 99/66916호에 기재된 조성물의 느린-방출(slow-release)과 반대됨), 그리고 보다 높은 pH 조성물로 보다 높은 생체이용률이 얻어진다는 것을 지지한다(WO 97/06786호에 기재된 pH 3.0 조성물 및 pH 6.0으로 조절되는 조성물 1의 직접 비교에 의해 증명되는 바와 같음).

구강 투여에 의해 주어진 아포모르핀의 생체이용률(평균값)

투여용량 그룹 (아포모르핀 투여량)	C_max (ng/ml)	AUC ng.h/ml
조성물 1(2.5 mg)	2.60	213.75
WO 97/06786호(5 mg)	1.9	337.6
WO 97/06786호 (10 mg; WO 97/06786호의 도 1 참조)	2.9	504.8
WO 97/06786호 (10 mg; WO 97/06786호의 도 2 참조)	3.2	402.2
WO 97/06786호(20 mg)	3.8	690.1
WO 99/66916호(4 mg)	0.39	45.1
WO 99/66916호(8 mg)	0.87	211.2

구강 투여에 의해 주어진 아포모르핀의 투여량-수정된(dose-corrected) 생체이용률(평균값)

투여용량 그룹	C_max (ng/ml/mg)	AUC (ng.h/ml/mg)
조성물 1	1.04	85.50
WO 97/06786호	0.31	40.22
WO 99/66916호	0.17	28.62

Claims

용기의 개별 구획들 내에 다음 구성요소 (a) 및 (b)를 포함하는 키트:

(a) 아포모르핀 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 산 부가염 및 약제학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체의 조합물; 및

(b) 희석제 및 pH 조절제를 포함하는 용액;

상기 구성요소들은 사용 시점에 약한 산성 내지 알칼리성의 pH로 조절되고 그리고 구강 투여에 적합한 조성물로 조합될 수 있도록 되어 있음.
제 1 항에 있어서,

상기 희석제는 물인 것을 특징으로 하는 키트.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,

상기 pH 조절제는 완충제이고 그리고 상기 조성물은 약하게 산성 내지 알칼리성의 pH로 완충되는 것을 특징으로 하는 키트.
제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,

상기 구성요소 (a)는 미립자 형태로 존재하는 것을 특징으로 하는 키트.
제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,

상기 구성요소 (a)는 현탁액 또는 액체 형태로 존재하는 것을 특징으로 하는 키트.
제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,

상기 구성요소 (b)는 가용화제, 접착제, 항산화제, 향미제 및 감미료로부터 선택된 하나 이상의 부가적인 약제학적으로 허용가능한 약제들을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 키트.
아포모르핀 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 산부가염을 희석제 및 pH 조절제를 포함하는 용액과 조합하여, 얻어지는 조성물이 약한 산성 내지 알칼리성의 pH로 조절되고 그리고 구강 투여에 적합하도록 하는 단계를 포함하는 약제학적 조성물의 제조 공정.
제 7 항에 있어서,

상기 희석제는 물인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물의 제조 공정.
제 7 항 또는 제 8 항에 있어서,

상기 pH 조절제는 상기 조성물이 약하게 산성 내지 알칼리성인 pH로 완충되도록 하는 완충제인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물의 제조 공정.
약하게 산성 내지 알칼리성의 pH로 조절되고 그리고 환자에게 구강 전달하기 위해 조성되는 약제의 제조에서, 아포모르핀 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 산 부가염, 그리고 희석제 및 pH 조절제를 포함하는 용액의 용도.
제 10 항에 있어서,

상기 희석제는 물인 것을 특징으로 하는, 아포모르핀 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 산 부가염, 그리고 희석제 및 pH 조절제를 포함하는 용액의 용도.
제 10 항 또는 제 11 항에 있어서,

상기 pH 조절제는 완충제이고 그리고 상기 약제는 약하게 산성 내지 알칼리성의 pH로 완충되는 것을 특징으로 하는, 아포모르핀 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 산 부가염, 그리고 희석제 및 pH 조절제를 포함하는 용액의 용도.
제 10 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,

상기 약제는 파킨슨씨병 치료용인 것을 특징으로 하는, 아포모르핀 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 산 부가염, 그리고 희석제 및 pH 조절제를 포함하는 용액의 용도.
제 10 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,

상기 약제는 성기능 촉진, 성기능장애 치료, 성욕 증진 또는 발기부전 감소 용인 것을 특징으로 하는, 아포모르핀 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 산 부가염, 그리고 희석제 및 pH 조절제를 포함하는 용액의 용도.