KR20080016557A

KR20080016557A - 신규 유기화합물 및 상기 화합물을 이용한 방사성 할로겐표식 유기화합물의 제조 방법

Info

Publication number: KR20080016557A
Application number: KR1020077026594A
Authority: KR
Inventors: 마사히토 토야마; 후미에 쿠로사키; 아키오 하야시; 오사무 이토
Original assignee: 니혼 메디피직스 가부시키가이샤
Priority date: 2005-05-23
Filing date: 2006-05-15
Publication date: 2008-02-21
Anticipated expiration: 2026-05-15
Also published as: CN101180272A; WO2006126410A1; EP1889834A1; DK1889834T3; AU2006250594A1; HK1117529A1; DE602006021418D1; JP4989467B2; TWI410396B; KR101315152B1; CA2608919C; JPWO2006126410A1; TW200704630A; EP1889834B1; ATE506347T1; AU2006250594B2; US7910745B2; NO20076411L; EP1889834A4; ES2364463T3

Abstract

(과제) 방사성 할로겐으로 치환된 신-1-아미노- 3-시클로부탄카르복실산을, 선택적으로 제조하기 위한 표식 전구체 화합물 및 상기 화합물을 사용한 방사성 할로겐으로 치환된 신-1-아미노-3-시클로부탄카르복실산의 제조 방법을 제공한다.

(해결 수단) 아미노기의 보호기를 프탈이미드기로 한 표식 전구체를 사용한다. 이 표식 전구체를 방사성 할로겐으로 표식하고, 탈보호를 행함으로써, syn형의 방사성 할로겐으로 치환된 1-아미노-3-시클로부탄카르복실산을 선택적으로 제조할 수 있다.

방사성 할로겐 표식 유기화합물

Description

신규 유기화합물 및 상기 화합물을 이용한 방사성 할로겐 표식 유기화합물의 제조 방법{NOVEL ORGANIC COMPOUND AND METHOD FOR PRODUCING RADIOACTIVE HALOGEN-LABELED ORGANIC COMPOUND USING THE SAME}

본 발명은, 방사성 할로겐 표식 유기화합물의 제조에 전구체로서 유효하게 사용할 수 있는 유기화합물 및 상기 화합물을 사용한 방사성 할로겐 표식 유기화합물의 제조 방법에 관한 것이다.

양전자 방출형 단층촬영(Positron Emission Tomography)(이하, PET라고 칭한다) 및 단광자 방출형 단층촬영(Single Photon Emission Computed Tomography)(이하, SPECT라고 칭한다)으로 대표되는 핵의학 검사는, 심장질환이나 암을 비롯한 여러 가지의 질환의 진단에 유효하다. 이들의 방법은, 특정 방사성 동위원소로 라벨된 약제(이하, 「방사성 의약품」이라고 칭한다)를 투여하고, 상기 약제로부터 직접적 또는 간접적으로 방출된 γ선을 검출하는 방법이다. 핵의학 검사는, 질환에 대한 특이도나 감도가 높다는 우수한 성질을 갖고 있을 뿐 아니라 병변부의 기능에 관한 정보를 얻을 수 있다는 다른 검사 방법에는 없는 특징을 갖고 있다.

예를 들면, PET검사에 사용되는 방사성 의약품의 하나인 [¹⁸F]2-플루오로-2- 디옥시-D-글루코오스(이하,「¹⁸F-FDG」라고 칭한다)는, 당대사가 왕성한 부위에 집적되는 성질이 있기 때문에, 당대사가 왕성한 종양을 특이적으로 검출하는 것이 가능하게 된다.

핵의학 검사는 투여한 방사성 의약품의 분포를 추적함으로써 이루어지는 방법이기 때문에 얻어지는 정보는 방사성 의약품의 성질에 따라 변화한다. 그 때문에, 여러 가지 질환을 대상으로 한 방사성 의약품이 개발되고 있고, 일부에 대해서는 임상 응용되어 있다. 예를 들면, 여러 가지의 종양 진단제, 혈류 진단제, 리셉터 맵핑제 등이 개발되어 있다.

최근, 신규 방사성 의약품으로서, [¹⁸F]-1-아미노-3-플루오로시클로부탄카르복실산(이하, [¹⁸F]-FACBC라고 한다)을 비롯한 방사성 할로겐 표식된 일련의 아미노산 화합물이 디자인되어, 임상 응용을 목적으로 검토가 행해지고 있다(특허문헌 1, 비특허문헌 1). [¹⁸F]-FACBC는 아미노산 트랜스포터에 특이적으로 받아들여지는 성질을 갖고 있으므로, 증식 능력이 높은 종양의 진단제로서 유효하다고 여겨지고 있다.

특허문헌 1 : 일본 특허공표2000-500442호공보

비특허문헌 1 : Jonathan McConathy et al, “Improved synthesis of anti-[¹⁸F]FACBC: improved preparation of labeling precursor and automated radiosynthesis.”, Applied Radiation and Isotopes,(Netherlands), 2003, 58, p.657-666

[¹⁸F]-FACBC를 비롯한 방사성 할로겐 표식 1-아미노-3-할로시클로부탄카르복실산은, 구조적으로 보아 안티(anti)형과 신(syn)형의 두 개의 입체이성체가 존재한다. 상기 특허문헌 1 및 비특허문헌 1에는 안티형을 제조하는 방법은 개시되어 있지만, 신형을 선택적으로 제조하는 방법은 개시되어 있지 있다.

본 발명은 상기 사정을 고려하여 이루어진 것으로, 신-[¹⁸F]-FACBC를 비롯한 방사성 할로겐 표식 신-1-아미노-3-할로시클로부탄카르복실산을 선택적으로 제조하기 위한 표식 전구체 화합물, 및 상기 전구체 화합물을 사용한 방사성 할로겐 표식 신-1-아미노-3-할로시클로부탄카르복실산의 제조 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.

발명자들은 예의 검토를 거듭한 결과, 아미노기의 보호기를 환식 이미드기로 한 표식 전구체를 사용함으로써, 방사성 할로겐 표식 신-1-아미노-3-할로시클로부탄카르복실산을 선택적으로 제조할 수 있음을 발견하고, 본 발명을 완성하는데 이르렀다.

본 발명의 일측면에 의하면, 하기 식(1):

(식 중, R₁은 직쇄 또는 분기쇄의 탄소수 1∼10의 알킬기 또는 방향족 치환 기, R₂는 직쇄 또는 분기쇄의 탄소수 1∼10의 할로알킬술폰산 치환기, 직쇄 또는 분기쇄의 탄소수 1∼10의 알킬술폰산 치환기 또는 방향족 술폰산 치환기, R₃는 환식 이미드 치환기이다)로 나타내어지는 유기화합물이 제공된다.

또한, 본 발명의 다른 일측면에 의하면, 하기 식(1):

(식 중, R₁은 직쇄 또는 분기쇄의 탄소수 1∼10의 알킬기 또는 방향족 치환 기, R₂는 직쇄 또는 분기쇄의 탄소수 1∼10의 할로알킬술폰산 치환기, 직쇄 또는 분기쇄의 탄소수 1∼10의 알킬술폰산 치환기 또는 방향족 술폰산 치환기, R₃는 환식 이미드 치환기이다)로 나타내어지는 표식 전구체 화합물의 3위치의 탄소원자에 방사성 할로겐을 도입함으로써, 하기 식(2):

(식 중, X는 방사성 할로겐 치환기, R₁은 직쇄 또는 분기쇄의 탄소수 1∼10의 알킬쇄 또는 방향족 치환기, R₃는 환식 이미드 치환기이다)로 나타내어지는 화합물을 얻는 공정과,

얻어진 화합물에 대하여 탈보호를 행하여, 하기 식(3)

(식 중, X는 방사성 할로겐 치환기이다)으로 나타내어지는 화합물을 얻는 공정을 포함하는 것을 특징으로 하는, 방사성 할로겐 표식 유기화합물의 제조 방법이 제공된다.

상기 식(1) 중, R₁은 직쇄 또는 분기쇄의 탄소수 1∼10의 알킬기 또는 방향족 치환기이며, 이들 중, 메틸기, 에틸기, t-부틸기 및 페닐기로 이루어지는 군으로부터 선택된 치환기를 바람직하게 사용할 수 있다.

식(1) 중, R₂는 직쇄 또는 분기쇄의 탄소수 1∼10의 할로알킬술폰산 치환 기, 직쇄 또는 분기쇄의 탄소수 1∼10의 알킬술폰산 치환기 및 방향족 술폰산 치환기로 이루어지는 군으로부터 선택된 것이고, 이들 중, 메탄술폰산, 톨루엔술폰산, 니트로벤젠술폰산, 벤젠술폰산, 트리플루오로메탄술폰산, 플루오로술폰산 및 퍼플루오로알킬술폰산으로 이루어지는 군으로부터 선택된 치환기를 바람직하게 사용할 수 있다.

식(1) 중, R₃는 환식 이미드 치환기이고, 일반식(8):R₄-CONHCO-R₅(식 중, R₄ 및 R₅는 서로 결합해서 환을 형성한다)로 나타내어지는 화합물의 수소원자를 결여한 잔기를 의미하며, 이리하여, 상기 일반식(8) 중에 나타내어지는 질소원자가 상기 일반식(1) 및 (2) 중에서 나타내어지는 시클로부탄환의 1위치의 탄소원자에 결합한다. 상기 일반식(8) 중, R₄ 및 R₅는 탄소원자 또는 유황원자인 것이 바람직하고, R₄ 및 R₅는 서로 결합해서 오원환의 환식 이미드를 형성함이 바람직하다. R₄ 및 R₅는 서로 결합하고 있는 한, 다른 치환기를 구비하고 있어도 좋다. 구체적으로는, 상기 환식 이미드 치환기로서 탄소 환식 디카르복실산 이미드, 지방족 포화 디카르복실산 이미드 또는 지방족 불포화 디카르복실산 이미드를 사용할 수 있다.

탄소 환식 디카르복실산 이미드로서는 여러 가지 것을 사용할 수 있지만, 프탈이미드, 할로겐화 프탈이미드, 니트로프탈이미드, 1,2-시클로프로판카르복시이미드, 1,2-시클로펜탄카르복시이미드, 1,2-시클로헥산카르복시이미드, 및 이소퀴놀린-1,3-디온으로 이루어지는 군으로부터 선택된 것을 사용하는 것이 바람직하고, 프탈이미드, 테트라클로로프탈이미드, 테트라플루오로프탈이미드 또는 4-니트로프탈이미드를 사용하는 것이 보다 바람직하며, 프탈이미드를 사용하는 것이 특히 바람직하다.

지방족 포화 디카르복실산 이미드로서는 여러 가지의 것을 사용할 수 있지만, 숙신이미드, 디티오숙신이미드, 및 글루탈이미드로 이루어지는 군으로부터 선택된 것을 사용하는 것이 바람직하고, 디티오숙신이미드를 사용하는 것이 보다 바람직하다.

지방족 불포화 디카르복실산 이미드로서는 여러 가지의 것을 사용할 수 있지만, 여러 가지의 말레이미드를 사용하는 것이 바람직하고, 2,3-디페닐말레이미드를 사용하는 것이 보다 바람직하다.

또한, 본 발명에 따른 방사성 할로겐 표식 유기화합물의 제조 방법에 있어서, 상기 탈보호는 환식 이미드 치환기를 제 1 아민 치환기로 변환하고, 또한 카르복실산 에스테르 치환기를 카르복실산으로 변환하는 한, 어떠한 방법으로 행해도 좋다.

구체적으로는, 상기 식(2)로 나타내어지는 화합물을 함유한 용액을 산성 조건하에 둠으로써 상기 탈보호를 실시할 수 있다. 상기 용액에 산성 조건을 야기하는 방법은 특별히 한정되지 않지만, 상기 식(2)로 나타내어지는 화합물을 함유한 용액에 산을 첨가하는 방법을 바람직하게 사용할 수 있다. 이때 첨가하는 산은 염산, 황산, 메탄술폰산, 포름산 및 초산으로 이루어지는 군으로부터 선택된 것을 바람직하게 사용할 수 있다.

탈보호를 행하는 별도의 방법으로는, 상기 식(2)로 나타내어지는 화합물을 함유한 용액을 환원 조건하에 두어서 환식 이미드 보호기의 탈보호를 행하는 공정과, 이어서 가수분해에 의해 카르복실산 에스테르의 탈보호를 행하는 공정을 포함하는 방법을 사용할 수 있다. 환원 조건을 부여하는 방법은 여러 가지의 방법을 사용할 수 있고, 예를 들면, 상기 식(2)로 나타내어지는 화합물을 함유한 용액에 환원제를 첨가하는 방법을 바람직하게 사용할 수 있다. 이때 첨가하는 환원제는, 히드라진, 메틸히드라진, 페닐히드라진, 에틸렌디아민, 및 수소화 붕소 나트륨으로 이루어지는 군으로부터 선택된 것을 바람직하게 사용할 수 있다.

또한, 가수분해는 널리 일반적으로 사용되고 있는 가수분해법을 사용할 수 있다. 이 공정은, 상기 환원제를 물과 함께 반응액에 첨가함으로써 환식 이미드 보호기의 탈보호 공정과 동시에 행할 수도 있다.

(발명의 효과)

본 발명에 따른 유기화합물 및 상기 화합물을 이용한 제조 방법을 사용함으로써, 방사성 할로겐 표식 신-1-아미노-3-할로시클로부탄카르복실산을 선택적으로 제조할 수 있게 되었다.

도 1은 실시예 1의 개요를 나타낸 도면이다.

도 2는 실시예 2의 개요를 나타낸 도면이다.

도 3은 실시예 3의 개요를 나타낸 도면이다.

이하, 안티-1-(N-프탈이미드)-3-[[(트리플루오로메틸)술포닐]옥시]-시클로부탄-1-카르복실산-메틸에스테르를 예로 들어, 본 발명에 따른 화합물의 제조 방법을 설명한다.

우선, 안티-5-(3-벤질옥시시클로부탄)히단토인을 포화 수산화 바륨 용액에 용해한 용액을 환류 후, 황산을 첨가해서 용액의 pH를 약 7로 조정한다. 이 용액을 여과해서 여과액을 농축함으로써, 백색 결정으로서 안티-1-(N-아미노)-3-벤질옥시시클로부탄-1-카르복실산을 석출시킨다. pH 조정에 사용하는 산은 황산 이외의 산이어도 좋지만, 바륨과의 사이에서 물에 난용인 무기염을 형성하는 산인 것이 바람직하다.

얻어진 안티-1-아미노-3-벤질옥시시클로부탄-1-카르복실산을 고비점의 유기 용매에 용해 후, 아르곤 분위기 하에서 무수 프탈산을 첨가하고, 가열 환류해서 반응을 진행시킨 후, 반응액을 농축함으로써, 유상물로서 안티-1-(N-프탈이미드)-3-벤질옥시시클로부탄-1-카르복실산이 얻어진다. 안티-1-아미노-3-벤질옥시시클로부탄-1-카르복실산을 용해시키는 유기 용매는, 물을 공비시킬 수 있는 고비점 유기 용매인 한에 있어서 특별히 한정할 필요는 없고, 탈수 톨루엔 등의 방향족 탄화수소나 디메틸포름아미드를 바람직하게 사용할 수 있다. 또한, 무수 프탈산의 첨가량은 기질에 대하여 1당량 이상으로 하는 것이 바람직하다.

또한, 상기 반응 공정에 있어서, 무수 프탈산의 첨가와 함께 트리에틸아민 등의 염기를 첨가하는 것이, 보다 빠르게 반응을 진행시키기 위해 바람직하다. 이때, 트리에틸아민 등의 염기의 첨가량은 촉매량 이상이면 좋고, 예를 들어, 기질에 대하여 0.1당량 이상이면 충분하다.

얻어진 안티-1-(N-프탈이미드)-3-벤질옥시시클로부탄-1-카르복실산을 탈수 메탄올/탈수 테트라히드로푸란(1:1) 혼액에 용해한 액에, 기질에 대하여 1당량 이상의 (트리메틸실릴)디아조메탄을 첨가해서 실온하에서 교반해서 반응시킨다. 이 액을 정제 및 농축함으로써, 안티-1-(N-프탈이미드)-3-벤질옥시시클로부탄-1-카르복실산 메틸에스테르(하기 식(4))가 얻어진다.

상기에서 합성된 안티-1-(N-프탈이미드)-3-벤질옥시시클로부탄-1-카르복실산 메틸에스테르를 에탄올 등의 알코올 용매 또는 초산 에틸에스테르 등의 초산 에스테르 용매에 용해한 액에, 수소 분위기하에서 팔라듐-활성 탄소(첨가량 : 기질에 대하여 10w/w% 이상)를 첨가해서 교반하면서 실온하에서 반응시킨다. 그 후 반응 액을 셀라이트로 여과하고, 여과액을 농축 및 정제함으로써 안티-1-(N-프탈이미드)-3-히드록시시클로부탄-1-카르복실산-메틸에스테르(하기 식(5))가 얻어진다.

상기에서 합성된 안티-1-(N-프탈이미드)-3-히드록시시클로부탄-1-카르복실산-메틸에스테르를 탈수 염화메틸렌 등의 할로겐화 탄화수소 또는 디에틸에테르 등의 에테르에 용해하고, 아르곤 분위기하에서 피리딘 등의 염기 및 무수 트리플루오로메탄과 반응시킨다. 이 반응액에 물 및 산을 첨가해서 정치 분리시켜, 유기층을 정제해서 농축함으로써, 안티-1-(N-프탈이미드)-3-[[(트리플루오로메틸)술포닐]옥시]-시클로부탄-1-카르복실산-메틸에스테르(하기 식(6))를 얻을 수 있다.

다음으로, 본 발명에 따른 방사성 할로겐 표식 유기화합물의 제조 방법에 대하여, 안티-1-(N-프탈이미드)-3-[[(트리플루오로메틸)술포닐]옥시]-시클로부탄-1-카르복실산-메틸에스테르를 표식 전구체로서 사용하여 신-[¹⁸F]-FACBC를 제조하는 경우를 예로 들어 설명한다.

신-[¹⁸F]-FACBC의 제조는, 전구체에 방사성 불소를 부가하는 공정, 및 방사성 불소를 부가한 화합물에 대하여 탈보호를 행하는 공정의 2단계의 공정으로 행하여진다.

방사성 불소는, 공지의 방법, 예를 들면 H₂ ¹⁸O농축수를 타깃으로 해서 프로톤 조사를 행한다고 하는 방법에 의해 얻을 수 있다. 이때, 방사성 불소는 타깃으로 한 H₂ ¹⁸O농축수 중에 존재하고 있다. 이 방사성 불소를 함유하는 H₂ ¹⁸O농축수를 음이온 교환 칼럼에 통액해서 상기 칼럼에 방사성 불소를 흡착 포집하고, H₂ ¹⁸O 농축수와 분리한다. 그 후, 상기 칼럼에 탄산 칼륨 용액을 흘려서 방사성 불소를 용출시켜, 상 이동 촉매를 첨가해서 건고시킴으로써 방사성 불소를 활성화시킨다.

이어서, 상기 건고된 방사성 불소를 아세토니트릴에 용해하고, 전구체 화합물인 안티-1-(N-프탈이미드)-3-[[(트리플루오로메틸)술포닐]옥시]-시클로부탄-1-카르복실산-메틸에스테르에 첨가해서 가열 반응시킴으로써, 상기 전구체 화합물에 방사성 불소가 부가되어 하기 식(7)로 나타내어지는 신-1-(N-프탈이미드)-3-[¹⁸F]플루오로시클로부탄-1-카르복실산-메틸에스테르가 합성된다.

얻어진 신-1-(N-프탈이미드)-3-[¹⁸F]플루오로시클로부탄-1-카르복실산-메틸에스테르에 대하여, 예를 들면 산성 조건을 부여해서 탈보호를 행함으로써 단일 공정으로 목적물인 신-[¹⁸F]-FACBC를 얻을 수 있다. 산성 조건은, 여러 가지의 방법에 의해 부여할 수 있고, 예를 들면 신-1-(N-프탈이미드)-3-[¹⁸F]플루오로시클로부탄-1-카르복실산-메틸에스테르를 함유하는 용액에 산을 첨가함으로써 부여할 수 있다. 첨가하는 산의 양은, 탈보호에 충분한 산성 조건을 부여할 수 있는 양인 한에 있어서 특별히 한정할 필요는 없지만, 기질에 대하여 3당량 이상인 것이 바람직하다.

또한, 산성 조건을 부여해서 탈보호를 행하는 대신에, 환원 조건을 부여해서 이미드 보호기의 탈보호를 행하고, 또한 가수분해로 에스테르의 탈보호를 행하는 방법을 사용해도 좋다.

이하에, 실시예를 기재해서 본 발명을 더욱 상세하게 설명하지만, 본 발명은 이 내용에 한정되는 것은 아니다.

또한, 실시예 중에서 사용한 NMR은 니혼덴시 가부시키가이샤제 핵자기 공명장치(형식 : JNM-ECP-500, 공명 주파수 : 500MHz)를 사용하고, 화학 쉬프트치는 ppm으로 표시했다. CDCl₃를 용매로서 사용한 NMR측정에 있어서는, 내부 표준 물질로서 테트라메틸실란을 사용했다.

또한, 칼럼크로마토그래피에 있어서의 충전제는, Silica Gel 60N(상품명, 간토 카가쿠 가부시키가이샤제)을 사용했다. 분취용 HPLC에 사용한 칼럼은, CAPCELL PAK C₁₈ UG805μm(상품명, 가부시키가이샤 시세이도제, 사이즈 : 15mmφ×250mm)로 했다.

(실시예 1)

안티-1-(N-프탈이미드)-3-[[(트리플루오로메틸)술포닐]옥시]-시클로부탄-1-카르복실산-메틸에스테르의 합성

안티-1-(N-프탈이미드)-3-[[(트리플루오로메틸)술포닐]옥시]-시클로부탄-1-카르복실산-메틸에스테르의 합성 스킴을 도 1에 나타낸다.

안티-5-(3-벤질옥시시클로부탄)히단토인은, 문헌(Jonathan McConathy et al, Applied Radiation and Isotopes, 2003, 58, p.657-666)기재의 방법에 따라서 합성했다.

탄산암모늄 397.0g 및 염화암모늄 88.4g을 물 2.86L에 용해한 액에, 3-벤질옥시시클로부탄1-온 72.8g(0.413mol 상당)을 에탄올 2.86L에 용해한 액을 적하하여 실온에서 30분 교반했다. 이 액에, 시안화칼륨 121.0g을 첨가해, 60℃에서 하룻밤 교반했다. 반응액을 농축하고, 얻어진 노란 고체를 물 1.06L로 세정해서 염을 제거했다. 메탄올 927mL로 공비한 후, 실리카겔 칼럼크로마토그래피(용리액 : 디클로로메탄/메탄올=98/2)로 정제하여, 안티-5-(3-벤질옥시시클로부탄)히단토인을 11.9%의 수율로 얻었다.

합성한 안티-5-(3-벤질옥시시클로부탄)히단토인 984mg(4mmol 상당)을 포화 수산화바륨 용액 50mL에 용해하고, 밀폐 조건하에서 20시간 가열 환류했다(유욕의 온도 약 110℃）。이 용액을 교반 후, 1mol/L 염산 10mL를 첨가해서 여과하고, 여과액을 농축해서 안티-1-아미노-3-벤질옥시시클로부탄-1-카르복실산을 백색 결정으로서 얻었다(수량 : 971mg).

안티-1-아미노-3-벤질옥시시클로부탄-1-카르복실산 663mg을 탈수 톨루엔 80 mL에 용해하고, 아르곤 분위기하에서 트리에틸아민 42μL(0.3mmol 상당) 및 무수 프탈산 444mg(3mmol 상당)을 첨가해 5시간 가열 환류했다(유욕의 온도 약 140℃）。그 후, 반응액을 농축하고, 안티-1-아미노-3-벤질옥시시클로부탄-1-카르복실산을 담황색의 유상물로서 얻었다(수량:896 mg).

안티-1-아미노-3-벤질옥시시클로부탄-1-카르복실산 896mg을, 아르곤 분위기하에서 탈수 메탄올/탈수 테트라히드로푸란(1:1) 혼액 50mL에 용해하고, (트리메틸 실릴)디아조메탄 3mL(6mmol 상당)을 첨가해, 실온하에서 3시간 교반했다. 그 후, 반응액을 농축하고, 실리카겔 크로마토그래피(용리액 : 헥산/초산 에틸=3/1)로 정제하여, 안티-1-(N-프탈이미드)-3-벤질옥시시클로부탄-1-카르복실산 메틸에스테르를 얻었다(수량 : 855 mg).

얻어진 화합물의 ¹H NMR 측정의 결과는, 이하와 같았다.

¹H-NMR (CDCl₃, 500MHz) : δ7.83-7.71(m, 4H), 7.34-7.26(m, 5H), 4.47(s, 2H), 4.23-4.17(q, 2H), 3.73(s, 3H), 3.58-3.54(m, 2H), 2.95-2.90(m, 2H)

다음으로, 합성한 안티-1-(N-프탈이미드)-3-벤질옥시시클로부탄-1-카르복실산 메틸에스테르 160mg(0.4mmol 상당)을 탈수 메탄올 35mL에 용해해서 팔라듐 활성탄(팔라듐 함량 10%) 35mg을 첨가해, 수소 분위기하, 실온의 조건에서 5시간 교반했다. 그 후, 이 용액을 셀라이트로 여과해서 여과액을 농축 후, 실리카겔 크로마토그래피(용리액 : 헥산/초산 에틸=2/1)를 사용하여 정제하고, 안티-1-(N-프탈이미드)-3-히드록시시클로부탄-1-카르복실산-메틸에스테르를 얻었다(수량 : 96 mg).

얻어진 안티-1-(N-프탈이미드)-3-히드록시시클로부탄-1-카르복실산-메틸에스테르의 ¹HNMR 측정 결과를 이하에 나타낸다.

¹H-NMR(CDCl₃, 500MHz) : δ7.86-7.75(m, 4H), 4.42(broad s, 1H), 3.85-3.83(q, 2H), 3.76(s, 3H), 3.43-3.39(m, 2H), 2.87-2.83(m, 2H)

이어서, 안티-1-(N-프탈이미드)-3-히드록시시클로부탄-1-카르복실산-메틸에스테르 90mg(0.3mmol 상당)을 탈수 염화메틸렌 33mL에 용해하고, 아르곤 분위기 하, 빙욕하의 조건에서, 피리딘 1.2mL(14mmol) 및 무수 트리플루오로메탄술폰산 410μL(2.4mmol상당)을 첨가해 그대로 빙욕하에서 30분 교반했다. 그 후, 반응액에 물 33mL를 첨가하고, 1mol/L 염산 33mL 및 물 33mL를 첨가해 정치 분리시켰다. 유기층을 농축하고, 실리카겔 크로마토그래피(용리액 : 헥산/초산 에틸=2/1)로 정제함으로써, 안티-1-(N-프탈이미드)-3-[[(트리플루오로메틸)술포닐]옥시]-시클로부탄-1-카르복실산-메틸에스테르를 얻었다(수량 : 124 mg). 전체를 통한 수율은 약 62%이었다.

얻어진 안티-1-(N-프탈이미드)-3-[[(트리플루오로메틸)술포닐]옥시]-시클로부탄-1-카르복실산-메틸에스테르의 ¹H NMR의 측정 결과를 이하에 나타낸다.

¹H-NMR(CDCl₃, 500MHz) : δ7.88-7.70(m, 4H), 5.42-5.36(q, 1H), 3.87-3.83(m, 2H), 3.79(s, 3H), 3.36-3.31(m, 2H)

(실시예 2)

신-1-아미노-3-플루오로시클로부탄-1-카르복실산의 합성.

본 발명에 따른 제조 방법으로 synFACBC를 제조할 수 있는 것을 확인할 목적으로, 비방사성 불소를 사용한 신-1-아미노-3-플루오로시클로부탄-1-카르복실산의 합성 실험을 행하였다.

도 2에, 신-1-아미노-3-플루오로시클로부탄-1-카르복실산의 합성 스킴을 나타낸다.

안티-1-(N-프탈이미드)-3-[[(트리플루오로메틸)술포닐]옥시]-시클로부탄-1-카르복실산-메틸에스테르 146mg(0.4mmol 상당)을 1,2-디클로로에탄 2.6mL에 용해하고, 트리메틸아민트리하이드로플루오라이드 164μL(1mmol 상당) 및 트리에틸아민 165μL(1.2mmol)를 첨가해서, 아르곤 분위기하에서 3시간 가열 환류했다(유욕 온도 약 90℃). 반응액에 클로로포름 50mL를 첨가해서 희석하고, 물 100mL를 첨가해서 정치 분리시켰다. 유기층을 농축하고, 실리카겔 크로마토그래피(용리액 : 헥산/초산 에틸=2/1)로 정제를 행하고, 신-1-(N-프탈이미드)-3-플루오로시클로부탄-1-카르복실산-메틸에스테르를 얻었다(수량 : 97mg).

얻어진 신-1-(N-프탈이미드)-3-플루오로시클로부탄-1-카르복실산-메틸에스테르 29mg(0.1mmol 상당)에 대하여, 히드라진 수화물 200μL 및 물 1mL를 첨가해서 75℃에서 2시간 가열 환류했다. 그 후, 반응액을 농축해서 분취 HPLC로 정제하고, 신-1-아미노-3-플루오로시클로부탄-1-카르복실산을 얻었다(수량 : 14 mg).

얻어진 신-1-아미노-3-플루오로시클로부탄-1-카르복실산에 있어서의 ¹H NMR 및 ¹⁹F NMR의 결과는 이하와 같았다.

¹H-NMR(D₂O, 500MHz) : δ5.37-5.21(dq, 1H), 3.14-3.08(m, 2H), 2.76-2.68(m, 2H)

¹⁹F-NMR(D₂O, 500MHz) : δ-164.77(dtt, J=50.6, 25.29, 9.48Hz)

(실시예3)

신-[¹⁸F]-FACBC의 합성

신-[¹⁸F]-FACBC의 합성 스킴을 도 3에 나타낸다.

H₂ ¹⁸O 농축수(¹⁸O 농도 99.9% 이상)에 프로톤 조사를 행함으로써 생성한 방사성 불소함유 H₂ ¹⁸O 농축수 0.2mL(방사능량 : 193.7MBq)를, 강산성 양이온 교환수지(AG50W-X8, BIO RAD) 0.5mL를 충전한 칼럼에 흘리고, 이어서, 약염기성 음이온 교환수지(AG4-X4, BIO RAD) 0.2mL를 충전한 칼럼에 흘렸다. 다음으로, 상기 약염기 성 음이온 교환수지에 66mmol/L 탄산칼륨 용액 0.3mL를 흘려서 상기 약염기성 음이온 교환수지에 흡착한 [¹⁸F]불화물 이온을 용출시켜, 용출액을 5mL의 유리 바이알에 회수했다.

그 후, 상기 용출액에, 크립토픽스222(상품명, 메르크사제) 13.3 mg(35.4μmol 상당)을 아세토니트릴 1mL로 용해한 액 1.5mL를 첨가해 Ar가스 기류하, 110℃에서 10분 가온하고, 물 및 아세토니트릴을 증산시켰다. 이어서, 아세토니트릴 1 mL를 첨가해서 110℃에서 5분간 가온하는 조작을 2회 반복하여 증발 건고시켰다. 이 잔사에, 안티-1-(N-프탈이미드)-3-[[(트리플루오로메틸)술포닐]옥시]-시클로부탄-1-카르복실산-메틸에스테르 16mg(40μmol 상당)을 아세토니트릴 1mL에 용해한 액을 첨가해, 80℃에서 15분간 가열했다. 반응액을 농축하고, 디에틸에테르 3mL를 첨가한 후, Silica Sep Pak(상품명, 니혼 워터즈 가부시키가이샤제)에 통액하는 조작을 2회 반복하여, 신-1-(N-프탈이미드)-3-[¹⁸F]플루오로시클로부탄-1-카르복실산-메틸에스테르의 디에틸에테르 용액을 얻었다(방사능량(제조 개시 시각으로 환산) : 76.8 MBq).

얻어진 신-1-(N-프탈이미드)-3-[¹⁸F]플루오로시클로부탄-1-카르복실산-메틸에스테르의 디에틸에테르 용액을 농축한 후, 히드라진 수화물 100μL를 첨가해, 75 ℃에서 10분간 교반해서 탈보호를 행하고, 신-[¹⁸F]-FACBC를 얻었다.

반응액에 대하여 하기의 조건으로 TLC를 행하고, 하기 수식(1)을 사용해서 방사화학적 순도를 구했다. 그 결과, 신-[¹⁸F]-FACBC의 방사화학적 순도는 96.9%이었다.

TLC 분석 조건 :

전개상 : 아세토니트릴/물/메탄올/초산 에틸=20/5/5/1

TLC 플레이트 : Silica Gel 60F254(상품명, 막두께 : 0.25mm, 메르크사제)

전개길이 : 10cm

본 발명은, 방사성 의약품으로서 사용할 수 있는 방사성 할로겐 표식 신-1-아미노-3-할로시클로부탄 카르복실산을 선택적으로 제조하기 위해 유용하며, 핵의학의 분야에 있어서 이용할 수 있다.

Claims

하기 식(1):

(식 중, R₁은 직쇄 또는 분기쇄의 탄소수 1∼10의 알킬기 또는 방향족 치환 기, R₂는 직쇄 또는 분기쇄의 탄소수 1∼10의 할로알킬술폰산 치환기, 직쇄 또는 분기쇄의 탄소수 1∼10의 알킬술폰산 치환기 또는 방향족 술폰산 치환기, R₃는 환식 이미드 치환기이다)로 나타내어지는 것을 특징으로 하는 유기화합물.
제 1 항에 있어서, 상기 환식 이미드 치환기가 오원환의 환식 이미드인 것을 특징으로 하는 유기화합물.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 상기 환식 이미드 치환기가 탄소환식 디카르복실산 이미드, 지방족 포화 디카르복실산 이미드 또는 지방족 불포화 디카르복실산 이미드인 것을 특징으로 하는 유기화합물.
제 3 항에 있어서, 상기 환식 이미드 치환기가 디티오숙신이미드, 숙신이미드 또는 프탈이미드인 것을 특징으로 하는 유기화합물.
하기 식(1):

(식 중, R₁은 직쇄 또는 분기쇄의 탄소수 1~10의 알킬기 또는 방향족 치환기, R₂는 직쇄 또는 분기쇄의 탄소수 1~10의 할로알킬술폰산 치환기, 직쇄 또는 분기쇄의 탄소수 1~10의 알킬술폰산 치환기 또는 방향족 술폰산 치환기, R₃는 환식 이미드 치환기이다)로 나타내어지는 화합물의 3위치의 탄소원자에 방사성 할로겐을 도입함으로써, 하기 식(2):

(식 중, X는 방사성 할로겐 치환기, R₁은 직쇄 또는 분기쇄의 탄소수 1~10의 알킬쇄 또는 방향족 치환기, R₃은 환식 이미드 치환기이다)로 나타내어지는 화합물을 얻는 공정과,

얻어진 화합물에 대하여 탈보호를 행하고, 하기 식(3)

(식 중, X는 방사성 할로겐 치환기이다)으로 나타내어지는 화합물을 얻는 공 정을 포함하는 것을 특징으로 하는 방사성 할로겐 표식 유기화합물의 제조 방법.
제 5 항에 있어서, 상기 탈보호는 하기 식(2)

(식 중, X는 방사성 할로겐 치환기, R₁은 직쇄 또는 분기쇄의 탄소수 1~10의 알킬쇄 또는 방향족 치환기, R₃는 환식 이미드 치환기이다)로 나타내어지는 화합물을 함유하는 용액을 산성 조건하에 둠으로써 행하여지는 것임을 특징으로 하는 방사성 할로겐 표식 유기화합물의 제조 방법.
제 6 항에 있어서, 상기 산성 조건이 하기 식(2):

(식 중, X는 방사성 할로겐 치환기, R₁은 직쇄 또는 분기쇄의 탄소수 1~10의 알킬쇄 또는 방향족 치환기, R₃는 환식 이미드 치환기이다)로 나타내어지는 화합물을 함유하는 용액에 산을 첨가함으로써 부여되는 것임을 특징으로 하는 방사성 할로겐 표식 유기화합물의 제조 방법.
제 7 항에 있어서, 상기 첨가하는 산이 염산, 황산, 메탄술폰산, 포름산 및 초산으로 이루어지는 군으로부터 선택된 것임을 특징으로 하는 방사성 할로겐 표식 유기화합물의 제조 방법.
제 5 항에 있어서, 상기 탈보호는 하기 식(2)

(식 중, X는 방사성 할로겐 치환기, R₁은 직쇄 또는 분기쇄의 탄소수 1~10의 알킬쇄 또는 방향족 치환기, R₃는 환식 이미드 치환기이다)로 나타내어지는 화합물을 함유하는 용액을 환원 조건하에 두어서 환식 이미드 치환기의 탈보호를 행하는 공정과,

가수분해에 의해 카르복실산 에스테르의 탈보호를 행하는 공정을 포함하는 것임을 특징으로 하는 방사성 할로겐 표식 유기화합물의 제조 방법.
제 9 항에 있어서, 상기 환원 조건이 하기 식(2):

(식 중, X는 방사성 할로겐 치환기, R₁은 직쇄 또는 분기쇄의 탄소수 1~10의 알킬쇄 또는 방향족 치환기, R₃는 환식 이미드 치환기이다)로 나타내어지는 화합물을 함유하는 용액에 환원제를 첨가함으로써 부여되는 것임을 특징으로 하는 방사성 할로겐 표식 유기화합물의 제조 방법.
제 10 항에 있어서, 상기 첨가하는 환원제가 히드라진, 메틸히드라진, 페닐히드라진, 에틸렌디아민 및 수소화 붕소나트륨으로 이루어지는 군으로부터 선택된 것임을 특징으로 하는 방사성 할로겐 표식 유기화합물의 제조 방법.