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KR20080014011A - 레닌 억제제의 제조 방법 - Google Patents

레닌 억제제의 제조 방법 Download PDF

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KR20080014011A
KR20080014011A KR1020077028644A KR20077028644A KR20080014011A KR 20080014011 A KR20080014011 A KR 20080014011A KR 1020077028644 A KR1020077028644 A KR 1020077028644A KR 20077028644 A KR20077028644 A KR 20077028644A KR 20080014011 A KR20080014011 A KR 20080014011A
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KR
South Korea
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compound
salt
preparation
iii
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KR1020077028644A
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스튜어트 존 미켈
고트프리트 제델마이어
한스 히르트
프랑크 섀퍼
마이클 폴크스
발터 프리코스조비치
Original Assignee
노파르티스 아게
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Abstract

본 발명은 제약 활성 화합물, 특히 레닌 억제제의 합성에 유용한 신규 방법, 신규 공정 단계 및 신규 중간체에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물을, 히드록시를 X (예를 들어, 이탈기)로 변환시킬 수 있는 시약과 반응시키는 단계를 포함하는 (바람직하게는, 상기 단계로 구성된), 하기 화학식 III의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure 112007088198218-PCT00113
<화학식 III>
Figure 112007088198218-PCT00114
식 중, R, R1, R2, R3 및 PG는 본 명세서에서 정의된 바와 같다.
레닌 억제제, 알리스키렌

Description

레닌 억제제의 제조 방법 {PROCESS FOR PREPARING RENIN INHIBITORS}
본 발명은 제약 활성 화합물, 특히 레닌 억제제의 합성에 유용한 신규 방법, 신규 공정 단계 및 신규 중간체에 관한 것이다.
레닌 (renin)은 신장으로부터 혈액을 통과하면서 안지오텐시노겐의 절단을 수행하고, 이로써 데카펩티드인 안지오텐신 I이 방출된 후에 폐, 신장 및 여타 기관에서 절단되어 옥타펩티드인 안지오텐신 II를 형성한다. 옥타펩티드는 동맥의 혈압 수축에 의해 직접적으로 혈압을 증가시키고, 나트륨 이온을 유지하는 호르몬인 알도스테론을 부신으로부터 방출시킴과 동시에 세포외액 부피의 증가 (안지오텐신 II의 작용의 원인이 될 수 있음)를 초래함으로써 간접적으로 혈압을 증가시킨다. 레닌의 효소적 활성의 억제제는 안지오텐신 I의 형성을 감소시키고, 이에 따라 안지오텐신 II이 보다 적은 양으로 생성된다. 활성 펩티드 호르몬의 감소된 농도는 레닌 억제제의 혈압저하 효과의 직접적인 원인이다.
알리스키렌 (aliskiren; (2S,4S,5S,7S)-5-아미노-N-(2-카르바모일-2-메틸프로필)-4-히드록시-2-이소프로필-7-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)벤질]-8-메틸노난아미드) (INN 명칭임)과 같은 화합물로부터, 안지오텐신 II 생합성의 초반부에 레닌-안지오텐신 시스템을 방해하는 새로운 항고혈압제가 개발되었다.
상기 화합물은 4개의 키랄 탄소 원자를 포함하기 때문에, 거울상이성질체적으로 순수한 화합물의 합성이 대단히 요구되고 있다. 따라서, 이러한 복잡한 유형의 분자를 보다 편리하게 합성할 수 있는 개선된 합성 경로가 필요하다.
따라서, 상기 문제는, 상기 화합물 군으로의 편리하고 효율적인 접근이 가능한 신규 합성 경로 및 신규 중간체를 제공하는 본 발명에 의해 해결된다.
<발명의 요약>
하기 화학식 I의 2급 벤질계 알콜의 부분입체이성질체 혼합물의 환원적 탈산소화에 대한 연구 동안, 환원 공정이 용이해지도록 히드록시 기를 히드록시가 아닌 기, 특히 이탈기, 예를 들어 할로, 예를 들어 클로로 또는 요오도, 또는 유기 술폰산의 술포네이트, 예를 들어 메탄 술포네이트 (메실레이트) 또는 톨루올술포네이트 (토실레이트)로 전환시키기 위한 시도가 수행되었다. 그러나, 목적하는 화합물은 얻어지지 않았다. 목적하는 하기 화학식 II의 화합물 (이후, 본래 의도에 따라, X 대신에 수소 원자가 존재하는 상응하는 화합물로 환원될 수 있었음) 대신에, 하기 화학식 III의 피롤리딘이 하기 명시된 바와 같은 입체화학을 갖는 단일 거울상이성질체로서 높은 수율로 얻어졌다. 이후, 이와 같은 놀라운 발견을 이용하여 알리스키렌 및 관련 화합물의 합성을 위한 전적으로 새로운 경로를 달성하였다.
Figure 112007088198218-PCT00001
식 중,
R, R1, R2, R3 및 PG는 하기 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같고;
X는 히드록시가 아닌 기, 특히 이탈기, 예를 들어 할로, 예를 들어 클로로 또는 요오도, 또는 유기 술폰산의 술포네이트, 예를 들어 메탄 술포네이트 (메실레이트) 또는 톨루올술포네이트 (토실레이트)이다.
관련성이 매우 높은 제1 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물을, (본원에서는, 특히 벤질계) 히드록시 (특히, 화학식 I에서 물결선 결합에 의해 결합된 히드록시)를 히드록시 또는 수소가 아닌 기, 특히 이탈기 X (아마도, 고리가 형성되기 전, 반응 혼합물 중의 상기 언급된 바와 같은 화학식 II의 전이 (transitory) 화합물 중에 적어도 일시적으로 존재함)로 변환시킬 수 있는 시약과 반응시키는 단계를 포함하는 (바람직하게는, 상기 단계로 구성된), 하기 화학식 III의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법에 관한 것이다.
Figure 112007088198218-PCT00002
화학식 I 및 화학식 III 중,
R은 수소, 알킬 또는 알콕시알킬이고;
R1은 수소, 알킬 또는 알콕시알킬이고;
R2는 수소 또는 바람직하게는 히드록실 보호기이고;
R3은 수소, 또는 비치환 또는 치환 알킬이고;
PG는 아미노 보호기, 특히 가수분해에 의해 제거될 수 있는 보호기, 예를 들어 저급 알콕시카르보닐, 예를 들어 tert-부톡시카르보닐 또는 벤질옥시카르보닐이다.
상기 화학식 I의 화합물은 출발 물질로서 사용된다. 상기 화합물은 (S)-피로글루탐산으로부터 출발하는 합성법을 이용하여 접근가능하다. PCT 출원 WO 2006/024501 (수소화 또는 환원에 의해 해당 아미노 알콜로 전환될 수 있는 상기 화합물의 케톤 아미노 유도체가 제조됨)을 참조한다.
바람직하게는, 히드록시를 X로 변환시킬 수 있는 시약은, 염기, 예를 들어 3급 질소 염기 (예를 들어, 트리에틸아민) 등의 존재 하에, 벤질계 알콜을 히드록시가 아닌 기, 특히 이탈기 X (예를 들어, 할로)로 전환시키는 통상적인 시약 [(예를 들어, 수성의) 할로겐화수소산, 예를 들어 염산, 티오닐 할로겐화물, 예를 들어, 티오닐 클로라이드, PX* 3, POX* 3, PX* 5 또는 POX* 5 (여기서, X*는 할로겐, 특히 클로로 또는 브로모임), 트리페닐포스핀/할로겐의 조합, 예를 들어 트리페닐포스핀/요오드, (X가 유기 술포닐옥시 잔기인 경우) 유기 술폰산의 활성 유도체 (하기 화학식 XVI의 탄산의 활성 유도체의 활성화에 대해 하기 제시된 바와 필적하는 조건 하에 동일계내 형성될 수 있음), 특히 무수물 (예를 들어, 탄산 (예를 들어, 아세트산)과의 혼합 무수물, 또는 대칭성 무수물) 또는 할로겐화물, 예를 들어 메탄술포닐 클로라이드, 트리플루오로메탄술포닐클로라이드 또는 토실클로라이드로 구성된 군으로부터 선택됨]이다. 티오닐 할로겐화물, PX* 3, POX* 3, PX* 5 또는 POX* 5의 경우, 상기 반응은 적절한 용매, 예를 들어 톨루엔 중에서 3급 질소 염기, 예를 들어 피리딘의 존재 하에, 예를 들어 0 내지 50 ℃의 반응 온도에서 수행되는 것이 바람직하다. 유기 술폰산의 무수물 또는 할라이드가 존재하는 경우, 상기 반응은 적절한 용매, 예를 들어 톨루엔 및/또는 디메틸아미노피리딘, 및 염기, 예를 들어 3급 질소 염기, 예를 들어 트리에틸아민의 존재 하에, 예를 들어 -30 내지 50 ℃의 온도 에서 수행되는 것이 바람직하다. 트리페닐포스핀/할로겐이 존재하는 경우, 상기 반응은 적절한 용매, 예를 들어 톨루엔 및/또는 아세토니트릴 중에서 (바람직하게는 시클릭 불포화의) 질소 염기, 예를 들어 이미다졸의 존재 하에, 예를 들어 0 내지 50 ℃의 온도에서 수행되는 것이 바람직하다.
별법으로, 화학식 III의 화합물은, 이온 교환 수지, 바람직하게는 산성 이온 교환 수지, 예를 들어 앰버리스트 (Amberlyst) 산성 이온 교환 수지, 바람직하게는 앰버리스트 15 (플루카 (Fluka))를 이용하여 화학식 I의 화합물로부터 물의 제거를 통해 얻을 수 있다. 상기 반응은 적절한 용매, 예를 들어 톨루엔 및/또는 아세토니트릴 중에서, 예를 들어 0 내지 50 ℃의 온도 (예를 들어, 실온)에서 수행되는 것이 바람직하다.
본 발명의 또다른 중요 실시양태는 상기 정의된 바와 같은 화학식 III의 화합물 및 그의 염에 관한 것이다.
특히, 하기 기재된 바와 같은 제약 활성 물질, 바람직하게는 레닌 억제제, 예를 들어 알리스키렌의 합성을 위해 화학식 III의 화합물이 사용될 수 있다.
본 발명의 또다른 바람직한 실시양태에서, 상기 합성법은, R2가 히드록시 보호기, 특히 PG의 제거에 필요한 조건이 아닌 탈보호 조건에 의해, 보다 바람직하게는 가수분해에 의해 제거될 수 있는 보호기, 예를 들어 tert-C4-C7-알콕시카르보닐, 예를 들어 tert-부톡시카르보닐이고, R, R1, R3 및 PG가 상기 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같은 것인 화학식 III의 화합물 (이로써, 화학식 III의 화합물의 유리 형태 또는 염 형태도 본 발명의 바람직한 실시양태임)을 보호기 R2의 제거를 통해 (부분적으로) 탈보호시켜 화학식 IV의 화합물 또는 그의 염을 생성하는 단계를 추가의 단계 또는 별개의 합성법으로서 포함한다. 이로써, 화학식 IV의 화합물 또는 그의 염도 본 발명의 바람직한 실시양태이다.
Figure 112007088198218-PCT00004
식 중, R, R1, R3 및 PG는 상기 화학식 III의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
가수분해에 의해 제거될 수 있는 보호기 R2, 예를 들어 tert-C4-C7-알콕시카르보닐, 예를 들어 tert-부톡시카르보닐의 경우, 산 또는 보다 바람직하게는 염기, 예를 들어 금속 히드록시드 또는 바람직하게는 금속, 보다 바람직하게는 알칼리 금속 카르보네이트, 예를 들어 탄산칼륨의 존재 하에 적절한 용매, 예를 들어 알콜, 예를 들어 메탄올 또는 에탄올, 물, 또는 이들의 혼합물 중에서, 예를 들어 0 ℃ 내지 혼합물의 환류 온도 (예를 들어, 30 내지 60 ℃의 온도)에서 제거가 수행되는 것이 바람직하다.
상기 기재된 반응 단계들의 또다른 형태로서, 화학식 I의 화합물 (또한, 조 질의 화학식 I의 화합물)은 단일 반응용기 (one-pot) 합성에 의해 유리 염기 (화학식 IVa의 화합물)로서의 화학식 IV의 화합물로 변환될 수 있고, 상기 화학식 IV의 화합물은 화학식 III의 중간체 화합물의 단리 없이 추출에 의해 정제될 수 있다. 이후, 화학식 IVa의 화합물은 말레에이트 또는 옥살레이트와 같은 염으로서 결정화될 수 있다. 추가의 정제가 가능하므로 이 방법이 바람직하다. 화학식 IVa의 화합물은 화학식 IV의 화합물로 용이하게 변환된다. 질소에 보호기를 도입하는 것은 간단하고 선택적이며 청결하다.
Figure 112007088198218-PCT00005
상기 반응 순서에서, 보호기 R2 및 PG는, 바람직하게는 가수분해에 의해 제거될 수 있는 보호기, 보다 바람직하게는 예를 들어, tert-C4-C7-알콕시카르보닐, 예를 들어 tert-부톡시카르보닐이다. 염기 또는 보다 바람직하게는 산의 존재 하에 당업계에 잘 알려져 있는 조건 하에서, 예를 들어 (바람직하게는 수성 또는 알콜성 용액으로서의) 무기 산, 예를 들어 HCl, 트리플루오로아세트산, 황산, 인산, 메탄 술폰산 등을 이용하여, 적절한 용매, 예를 들어 알콜, 예를 들어 메탄올 또는 에탄올, 에틸아세테이트 또는 이소프로필 아세테이트와 같은 에스테르, 또는 THF 또는 TBME과 같은 에테르, 물, 또는 이들의 혼합물 중에서, 예를 들어 0 ℃ 내지 혼합물의 환류 온도 (예를 들어, 50 내지 100 ℃의 온도)에서 제거가 수행되는 것이 바람직하다.
화학식 IVa의 화합물의 결정화가 요구되는 경우, 목적하는 산, 예를 들어 말레산 또는 옥살산, 바람직하게는 말레산을 첨가하여 통상적인 결정화 기술에 의해 결정화를 수행한다.
피롤리딘 아미노 기의 보호는 하기 실시예에 기재된 방법 또는 인용된 문헌에서 참조되는 방법과 같이 당업계에 공지된 방법에 의해 수행된다. boc 기는 표준 조건 하에, 예를 들어 디-tert-부틸 디카르보네이트를 이용하여 질소에 도입되는 것이 바람직하다.
이후, 화학식 IV의 화합물은 알리스키렌과 같은 레닌 억제제의 합성법에서 여러 방식으로 사용될 수 있다.
본 발명의 또다른 제1 실시양태에서, 레닌 억제제, 예를 들어 알리스키렌의 합성 방법은, 화학식 IV의 화합물 (특히, 이전 단계에서와 같이 합성된 화학식 IV의 화합물)을 산화시켜 화학식 V의 옥소 화합물 또는 그의 염을 생성하는 단계를 포함한다. 이로써, 상기 공정 단계, 및 화학식 V의 화합물 또는 그의 염도 본 발명의 실시양태를 형성한다.
Figure 112007088198218-PCT00006
식 중, R, R1, R3 및 PG는 상기 화학식 III의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
특히, 상기 반응은 히드록시 기를 옥소 기로 산화시킬 수 있는 통상적인 조건 하에 통상적인 산화 시약 (산화제)을 이용하여 수행된다.
화학식 IV의 화합물에서의 R3이 수소인 (바람직한) 경우, 상기 반응에서는, 화학식 IV의 화합물로부터 화학식 V의 상응하는 알데히드 또는 그의 염을 직접 생성할 수 있는 산화제가 사용될 수 있거나, 또는 우선 하기 화학식 XVI의 카르복실 화합물 또는 그의 염으로의 산화에 의해 상기 반응이 유도될 수 있고, 이후 환원제에 의해 R3이 수소이고, R, R1 및 PG가 상기 화학식 III의 화합물에 대해 정의된 바와 같은 것인 화학식 V의 알데히드 또는 그의 염으로 환원될 수 있다. 이로써, 상기 공정 단계, 및 화학식 XVI의 화합물 또는 그의 염, 및 화학식 V의 화합물 또는 그의 염도 본 발명의 실시양태를 형성한다. 예를 들어, 화학식 V의 알데히드를 생성하기 위한 직접적인 반응은, 화학식 XVI의 산의 과도한 형성 없이 알콜을 알데히드로 산화시킬 수 있는 산화제의 존재 하에, 예를 들어 오페나우어 (Oppenauer) 조건 (예를 들어, 시클로헥사논, 신남산 알데히드 또는 아니스알데히드를 알루미늄 알콜레이트, 예를 들어 알루미늄-tert-부톡시알콜레이트의 존재 하에 산화제로서 사용함) 하에서, 바람직하게는 크롬산, 디크로메이트/황산, 피리디늄-클로로크로메이트, 피리디늄 디크로메이트, 질산, 망간 디옥시드 또는 셀레늄 디옥시드를 사용하거나 촉매적 탈수소화에 의해, 또는 보다 바람직하게는 부드러운 (mild) 반응 조건 하에 유용한 산화제를 사용하여, 예를 들어 TEMPO (2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-니트로실) 산화 (표백제, 예를 들어 나트륨, 나트륨 클로라이트 또는 칼슘 히포클로라이트를, 바람직하게는 브로마이드 염, 예를 들어 칼륨 브로마이드의 존재 하에 적절한 용매, 예를 들어 메틸렌 클로라이드 및/또는 물 중에서 사용하거나, 디아세톡시요오도벤젠을 적절한 용매, 예를 들어 메틸렌 클로라이드 중에서 사용함)에 의해, 예를 들어 0 내지 50 ℃의 온도에서; 또는 스원 (Swern) 조건 (예를 들어, 디메틸술폭시드를 옥살릴 클로라이드의 존재 하에, 예를 들어 저온, 예를 들어 -90 내지 0 ℃의 온도에서, 바람직하게는 3급 질소 염기, 예를 들어 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민의 존재 하에 사용함) 하에서; 또는 코리-킴 (Corey-Kim) 조건 (예를 들어, 디메틸술피드를 N-클로로-숙신이미드의 존재 하에 사용함) 하에서; 또는 모파트-피츠너 (Moffat-Pfitzner) 조건 (예를 들어, 디메틸술폭시드를 이용하여 디시클로헥실-카르보디이미드의 존재 하에 산화시킴) 하에서; 또는 데스-마르틴-퍼요오디난 (1,1,1-트리아세톡시-1,1-디히드로-1,2-벤즈요오독솔-3(1H)-온)의 존재 하에 적절한 용매, 예를 들어 메틸렌 클로라이드 중에서, 예를 들어 0 내지 50 ℃의 온도에서 데스-마르틴 (Dess-Martin) 산화에 의해; 또는 디메틸술폭시드 중의 SO3/피리딘 복합체를 적절한 용매, 예를 들어 메틸렌 클로라이드의 존재 또는 부재 하에, 예를 들어 -30 내지 30 ℃의 온도에서 사용하거나; 또는 덜 바람직하게는 촉매적 탈수소화를 이용하여, 예를 들어 은, 구리, 구리 크롬 옥시드 또는 아연 옥시드의 존재 하에 수행될 수 있다. 필요한 경우, 과다 산화를 피하기 위해 산화제의 화학량론적 양을 적절히 선택한다.
Figure 112007088198218-PCT00007
식 중, R, R1 및 PG는 화학식 III의 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같다.
예를 들어, 화학식 IV의 화합물 (또는 바람직하게는 상기 기재된 바와 같이 얻어진 화학식 V의 알데히드 화합물)에서 화학식 XVI의 화합물로의 산화는, 약산, 바람직하게는 알칼리 금속 디히드로겐포스페이트, 예를 들어 나트륨 디히드로겐포스페이트의 존재 하에 적절한 용매 또는 용매 혼합물, 예를 들어 알콜, 예를 들어 tert-부탄올, 2-메틸-2-부텐 및/또는 물 중에서, 예를 들어 0 내지 50 ℃의 온도에서 존스 (Jones) 시약 (수성 황산 중 CrO3/아세톤), 망간 디옥시드 또는 피리디늄 디크로메이트를 이용하거나, 또는 특히 핀닉 (Pinnick) 산화 조건 하에, 예를 들어 나트륨 클로라이트 또는 칼슘 히포클로라이트를 이용한 산화에 의해 수행될 수 있 다. 이후, 화학식 XVI의 산 화합물을 화학식 V의 알데히드 (식 중, R3은 수소이고, R, R1, R3 및 PG는 상기 화학식 III의 화합물에서 정의된 바와 같음)로 선택적 환원시킬 수 있는 환원제를 이용하여 화학식 XVI의 산 화합물의 환원이 수행될 수 있다. 예를 들어, 환원제는 적절한 복합 하이드라이드들로부터 선택될 수 있고, 화학식 XVI의 화합물은 활성화된 카르복실 기를 갖는 형태, 예를 들어 산 할로겐화물, 활성 에스테르, (예를 들어, 혼합) 무수물, 또는 동일계에서 활성화된 형태, 예를 들어 활성 형태, 또는 화학식 XVI의 화합물과 화학식 VI의 화합물의 커플링에 대해 하기 기재된 바와 같이 활성화된 형태로도 사용될 수 있다. 예를 들어, 화학식 XVI의 화합물의 산 클로라이드의 경우, 화학식 V의 알데히드로의 환원은 LiAlH(tert-부톡시)3 (리튬-트리(tert-부톡시)알루미늄하이드라이드)을 이용하여 적절한 용매, 예를 들어 2-메톡시에틸 에테르 (디글림) 중에서 수행될 수 있다 (또는, 나트륨 보로하이드라이드 또는 그의 복합체가 사용될 수 있음). 별법으로, 부분적으로 중독된 수소화 촉매의 존재 하에서 수소화에 의해, 예를 들어 팔라듐/바륨 술페이트 및 수소를 이용한 로젠문트 (Rosenmund) 환원 조건 하에 적절한 용매, 예를 들어 물, 알콜, 예를 들어 메탄올 또는 에탄올, 디옥산, 아세틸 아세테이트, 또는 이들 용매 중 2종 이상의 혼합물 중에서 통상적인 온도, 예를 들어 내지 0 내지 80 ℃에서 환원이 수행될 수 있다.
본 발명의 상기 제1 실시양태의 추가적인 실시양태에서, 레닌 억제제, 예를 들어 알리스키렌의 합성 방법은, 상기 정의된 바와 같은 화학식 V의 화합물 (단, 식 중의 R3은 수소임)을, 하기 화학식 VI의 화합물과 금속의 반응에 의해 제조된 시약과 그리냐르 (Grignard) 또는 그리냐르-유사 조건 하에 반응시켜 하기 화학식 VII의 화합물 또는 그의 염을 생성하는 단계를 포함한다. 이로써, 상기 공정 단계, 및 화학식 VII의 화합물 또는 그의 염도 본 발명의 실시양태를 형성한다. 상기 반응의 부분입체이성질체-선택성은 예를 들어, 99:1을 넘도록 매우 높을 수 있다 (즉, 가능한 여타 부분입체이성질체는 실질적으로 관찰되지 않음). 이는, 상기 전환 및 알리스키렌과 같은 레닌 억제제의 합성을 위해 피롤리딘 고리 시스템을 사용하는 것이 매우 유리함을 나타낸다.
Figure 112007088198218-PCT00008
식 중,
Hal은 할로, 바람직하게는 클로로, 브로모 또는 요오도이고;
PT는 히드록실 보호기이다.
Figure 112007088198218-PCT00009
식 중,
R, R1 및 PG는 상기 화학식 III의 화합물에 대해 정의된 바와 같고;
PT는 히드록실 보호기, 바람직하게는 보호기 PG의 제거 없이 선택적으로 제거될 수 있는 보호기, 예를 들어 1-페닐-C1-C7-알킬, 예를 들어 벤질이다.
상기 반응은, 화학식 VI의 화합물과 반응하여 상응하는 금속 화합물, 예를 들어 리튬, 나트륨, 철, 아연, 주석, 인듐, 망간, 알루미늄 또는 구리 금속 화합물을 생성하는 금속, 또는 MnX, (알킬)3MnLi- 또는 -CeX2 (여기서, X는 할로겐, 예를 들어 Cl, I 또는 Br, 보다 바람직하게는 Br임); 또는 그리냐르-유사 반응을 위한 그리냐르-유사 시약을 생성하는, 금속 조합 (예를 들어, Mg/Fe)에 의해 얻어질 수 있는 추가의 시약, 또는 추가의 루이스산, 예를 들어 BF3·디에틸 에테르 복합체 또는 MgBr2 등, 또는 그리냐르 반응을 위한 금속으로서, 마그네슘 (Mg)을 함유하는 상응하는 그리냐르 시약을 생성하는 마그네슘을 이용하여 적절한 용매, 예를 들어 에테르, 예를 들어 시클릭 에테르, 예를 들어 테트라히드로푸란, 알킬 에테르, 예를 들어 디에틸 에테르, tert-부틸메틸 에테르, 탄화수소, 예를 들어 톨루엔, 또는 할로겐화 탄화수소, 예를 들어 메틸렌 클로라이드 중에서, 예를 들어 0 내지 70 ℃ 범위의 온도에서 수행되는 것이 바람직하다. 그리냐르 또는 그리냐르-유사 시약 또는 유기 리튬 화합물이 바람직하고, 그리냐르 또는 그리냐르-유사 시약이 특히 바람직하다.
화학식 VI의 화합물은 당업자에게 잘 알려져 있는 방법에 따라 제조될 수 있 다 [예를 들어, 문헌 [Houben-Weyl, Vol. 13/2a, page 53-526] 참조 (상기 문헌은 이 거명을 통해 본원에 포함됨)].
본 발명의 상기 제1 실시양태의 추가적인 실시양태에서, 레닌 억제제, 예를 들어 알리스키렌의 합성 방법은, 상기 정의된 바와 같은 화학식 VII의 화합물을 촉매적 수소화에 의한 히드록시 보호기 PT (예를 들어, 수소화에 의해 제거될 수 있는 보호기, 예를 들어 1-페닐-C1-C7-알킬, 예를 들어 벤질의 경우)의 제거를 통해 탈보호시켜 하기 화학식 VIII의 화합물 또는 그의 염을 생성하는 단계를 포함한다. 이로써, 상기 공정 단계, 및 화학식 VIII의 화합물 또는 그의 염도 본 발명의 실시양태를 형성한다. 상기 탈보호는, 예를 들어 수소화에 의해 보호기를 제거하는 경우, 수소를 이용하여 표준 조건 하에 촉매, 예를 들어 담체 (예를 들어, 목탄 (charcoal)) 상에 존재할 수 있는 귀금속 (noble metal) 촉매 (예를 들어, 팔라듐)의 존재 하에 적절한 용매, 예를 들어 알콜, 예를 들어 메탄올 또는 에탄올, 또는 비-알콜성 용매, 예를 들어 톨루엔 또는 에틸 아세테이트 (이에 제한되지는 않음) 중에서 적절한 온도, 예를 들어 0 내지 50 ℃ 범위의 온도에서 수행된다.
Figure 112007088198218-PCT00010
식 중, R, R1 및 PG는 상기 화학식 III의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
본 발명의 상기 제1 실시양태의 추가적인 실시양태에서, 레닌 억제제, 예를 들어 알리스키렌의 합성 방법은, 화학식 VIII의 화합물을 1급 히드록시 기에서 산화시켜 하기 화학식 IX의 알데히드 화합물 또는 그의 염을 생성한 후에, 상기 화학식 IX의 알데히드 화합물 또는 그의 염이 자발적으로 고리화되어 하기 화학식 X의 락톨을 생성한 다음, 상기 화학식 X의 락톨이 동일한 반응 혼합물 중에서 (동일계에서) 또는 단리 후 별도의 공정 단계 (이로써, 본 발명의 실시양태를 또한 형성함)에서 산화되어 하기 화학식 XI의 락톤을 생성하는 단계를 포함한다. 이로써, 화학식 VIII의 화합물에서 화학식 XI의 화합물로의 반응에 대한 상기 순서의 반응 단계들, 및 화학식 IX의 화합물 또는 특히 화학식 X 및/또는 XI의 화합물, 또는 그의 염도 본 발명의 실시양태를 형성한다. 화학식 X의 락톨을 생성하는 화학식 VIII의 화합물의 산화는, 화학식 IV의 화합물에서 화학식 V의 알데히드로의 산화에 바람직하다고 언급된 조건 하에서 디메틸술폭시드의 존재 하에 SO3/피리딘을 이용하여 적절한 용매, 예를 들어 메틸렌 클로라이드 중에서, 바람직하게는 3급 질소 염기, 예를 들어 트리에틸아민의 존재 하에, 예를 들어 -30 내지 50 ℃의 온도에서 수행되는 것이 바람직하다. 동일한 반응 조건 하에 상기 언급된 시약들 중 일부를 과량으로 사용하여 화학식 XI의 화합물로의 후속적인 산화를 수행할 수 있거나, 또는 화학식 X의 화합물을 단리하고, 추가의 시약, 예를 들어 상기 언급된 시약에 의해, 보다 바람직하게는 TEMPO/디아세톡시요오도벤젠을 이용하여 별개로 산화시킬 수 있다.
Figure 112007088198218-PCT00011
식 중, R, R1 및 PG는 상기 화학식 III의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
Figure 112007088198218-PCT00012
식 중, R, R1 및 PG는 상기 화학식 III의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
Figure 112007088198218-PCT00013
식 중, R, R1 및 PG는 상기 화학식 III의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
별법으로, 화학식 X의 화합물은 또한, 예를 들어 문헌 [S. Ley et al. Synthesis, 639 (1994)]에 따라 TPAP (테트라-N-프로필암모늄 퍼루테네이트) 시약 을 이용하여, 2급 알콜로에 영향을 미치지 않으면서 1급 알콜에서의 산화를 통해 화학식 XI의 화합물을 생성할 수 있다. 이 방법이 특히 바람직하다.
본 발명의 상기 제1 실시양태의 추가적인 실시양태에서, 레닌 억제제, 예를 들어 알리스키렌의 합성 방법은, 상기 정의된 바와 같은 화학식 XI의 화합물 또는 그의 염을 하기 화학식 XII의 아민 (원하는 경우, 아미도 질소도 보호될 수 있고, 이후 하기 화학식 XIII의 상응하는 보호된 화합물에서 보호기가 제거될 수 있음) 또는 그의 염과 반응시켜 화학식 XIII의 화합물 또는 그의 염을 생성하는 단계를 포함한다. 이로써, 상기 공정 단계, 및 화학식 XIII의 화합물 또는 그의 염도 본 발명의 실시양태를 형성한다.
Figure 112007088198218-PCT00014
Figure 112007088198218-PCT00015
식 중, R, R1 및 PG는 상기 화학식 III의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
상기 반응은 락톤으로부터 아미드를 형성하기 위한 표준 조건 하에, 예를 들어 적절한 용매 또는 용매 혼합물, 예를 들어 에테르, 예를 들어 tert-부틸메틸 에 테르 중에서, 바람직하게는 약산성 기 및 약염기성 기를 갖는 2관능성 촉매, 예를 들어 2-히드록시피리딘 또는 프롤린의 존재 하에, 그리고 적절한 염기, 예를 들어 3급 질소 염기, 예를 들어 트리에틸아민의 존재 하에 적절한 온도, 예를 들어 0 ℃ 내지 반응 혼합물의 환류 온도 (예를 들어, 0 내지 85 ℃ 범위의 온도)에서 수행되는 것이 바람직하다.
본 발명의 상기 제1 실시양태의 추가적인 실시양태에서, 레닌 억제제, 예를 들어 알리스키렌의 합성 방법은, 화학식 XIII의 화합물에서의 고리를 환원적 또는 가수소분해적 개환 반응을 통해 개환시켜 하기 화학식 XIV의 화합물 또는 그의 염을 생성하는 단계를 포함한다. 이로써, 상기 반응 단계도 본 발명의 실시양태를 형성한다.
Figure 112007088198218-PCT00016
식 중, R, R1 및 PG는 상기 화학식 III의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
상기 환원적 개환 반응은 적절한 금속을 환원제로 사용하는 조건 하에서, 예를 들어 알칼리 금속 및 액체 암모니아, 예를 들어 나트륨 또는 리튬을 이용한 비르히 (Birch) 환원에 필적하는 조건 하에서 액체 암모니아 (NH3)의 존재 하에, 그리고 적절한 추가의 용매 또는 용매 혼합물, 예를 들어 에테르, 예를 들어 테트라히 드로푸란, 및/또는 알콜, 예를 들어 에탄올의 존재 또는 부재 하에 저온에서, 예를 들어 -90 내지 -20 ℃, 예를 들어 약 -78 ℃에서 수행되는 것이 바람직하다. 또다른 환원 방법, 예를 들어 tert-부탄올 중에서 칼슘을 이용한 환원, 안트라센 (anthracene) 중에서 칼슘, 리튬-디-tert-부틸비페닐리드, 마그네슘을 이용한 여타 환원 방법 등이 가능하며, 이들 방법에서는 액체 암모니아 및 저온 (-20 ℃ 미만)의 사용이 요구되지 않는다.
별법으로, 상기 개환 반응은 수소화에 의해 수행될 수 있다. 이러한 방법은 당업계에 잘 알려져 있고, 예를 들어 문헌 [Houben-Weyl, Volume 11/1, Stickstoffverbindungen II, page 968-971] 또는 [D. Tourwe, et al., Tetrahedron, 54, 1753 (1998)]에 기재되어 있다.
본 발명의 상기 제1 실시양태의 추가적인 실시양태에서, 레닌 억제제, 예를 들어 알리스키렌의 합성 방법은, 화학식 XIV의 화합물을 탈보호시켜, 특히 레닌 억제제로서 제약상 활성인 하기 화학식 XV의 상응하는 화합물 또는 그의 염을 생성하고, 원하는 경우 화학식 XV의 얻어질 수 있는 유리 화합물을 염으로 전환시키거나, 얻어질 수 있는 염을 화학식 XV의 유리 화합물 또는 그의 또다른 염으로 전환시키는 단계를 포함한다. 예를 들어, PG가 (바람직하게는) C1-C7-알콕시카르보닐 기, 예를 들어 tert-부톡시카르보닐인 경우, 통상적인 조건 하에, 예를 들어 산, 예를 들어 할로겐화수소산의 존재 하에 적절한 용매, 예를 들어 디옥산 중에서, 예를 들어 0 내지 50 ℃의 온도 (예를 들어, 실온)에서 제거가 수행될 수 있다.
Figure 112007088198218-PCT00017
식 중, R 및 R1은 상기 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
본 발명의 특히 중요한 측면은, 우선 상기 기재된 바와 같은 화학식 XIII의 화합물에서의 고리를 선택적 환원에 의해 개환시켜, 상기 기재된 바와 같은 화학식 XIV의 화합물 또는 그의 염을 생성한 후, 화학식 XIV의 화합물을 탈보호시켜 화학식 XV의 상응하는 화합물 또는 그의 염을 생성하고, 원하는 경우 화학식 XV의 얻어질 수 있는 유리 화합물을 염으로 전환시키거나, 얻어질 수 있는 염을 화학식 XV의 유리 화합물 또는 그의 또다른 염으로 전환시키는 단계를 포함하는, 화학식 XV의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명에 따른 또다른 제2 실시양태에서, 레닌 억제제, 예를 들어 알리스키렌의 합성 방법은, 상기 기재된 바와 같은 화학식 XVI의 화합물 [상기 기재된 바와 같이 얻어질 수 있거나, 또는 우선 R3이 수소인 화학식 IV의 화합물을 산화시킨 후 (이 반응에서는 화학식 V의 상응하는 알데히드 또는 그의 염을 유도하는 산화제가 사용될 수 있음), 화학식 V의 알데히드를, 예를 들어 상기 기재된 것과 유사한 반응에 의해 추가로 산화시켜 화학식 XVI의 탄산 또는 그의 염을 생성함으로써 얻어질 수 있음] 또는 그의 염 [바람직하게는, 상기 기재된 바 (화학식 XVI의 화합물의 합성법이 최초로 기재된 부분)와 같이 얻어질 수 있음] (식 중, R, R1 및 PG는 화학식 III의 화합물에 대해 상기 기재된 바와 같음)을, 카르복실 기를 활성화시킬 수 있는 시약, 특히 화학식 XVI의 화합물 또는 그의 염을 산 할라이드, 혼합 산 무수물, 카르보닐 이미다졸리드 또는 "바인렙 (Weinreb) 아미드"로 변환시킬 수 있는 시약과 반응시킨 후, 이를 상기 기재된 바와 같은 화학식 VI의 화합물의 메탈로-유기 유도체, 특히 아연, 리튬 또는 마그네슘 유도체와 반응시켜 하기 화학식 XVII의 화합물 또는 그의 염을 생성하는 단계를 포함한다. 이로써, 상기 공정 단계, 및 화학식 XVII의 화합물 또는 그의 염도 본 발명의 실시양태를 형성한다.
Figure 112007088198218-PCT00018
식 중,
R, R1 및 PG는 상기 화학식 III의 화합물에 대해 정의된 바와 같고;
PT는 상기 화학식 VI의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
화학식 XVI의 화합물 중의 카르복실 기를 활성화시켜 그의 반응성 유도체를 형성하는 반응은 통상적인 축합 조건 하에 수행되는 것이 바람직하고, 이때 화학식 XVI의 산의 가능한 반응성 유도체 중에서 반응성 에스테르 (예를 들어, 히드록시벤조트리아졸 (HOBT), 펜타플루오로페닐, 4-니트로페닐 또는 N-히드록시숙신이미드 에스테르), 이미다졸리드, "바인렙 아미드", 산 할로겐화물 (예를 들어, 산 클로라이드 또는 브로마이드) 또는 반응성 무수물 (예를 들어, 저급 알칸산과의 혼합 무수물, 또는 대칭성 무수물)이 바람직하다. 또한, 반응성 탄산 유도체가 동일계에서 형성될 수 있다. 상기 반응은, 화학식 XVI의 화합물을 적합한 용매, 예를 들어 할로겐화 탄화수소, 예를 들어 메틸렌 클로라이드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리돈, 메틸렌 클로라이드, 또는 이들 용매 중 2종 이상의 혼합물 중에 용해시키고, 적합한 염기, 예를 들어 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 (DIEA) 또는 N-메틸모르폴린, 및 (화학식 II의 산의 반응성 유도체가 동일계에서 형성되는 경우) 화학식 XVI의 탄산의 바람직한 반응성 유도체를 동일계에서 형성하는 적합한 커플링제, 예를 들어 디시클로헥실카르보디이미드/1-히드록시벤조트리아졸 (DCC/HOBT); 비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스핀산 클로라이드 (BOPCl); O-(1,2-디히드로-2-옥소-1-피리딜)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 (TPTU); O-벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 (TBTU); (벤조트리아졸-1-일옥시)-트리피롤리디노포스포늄-헥사플루오로포스페이트 (PyBOP), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드/히드록시벤조트리아졸 또는 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드/1-히드록시-7-아자벤조트리아졸 (EDC/HOBT 또는 EDC/HOAt) 또는 HOAt 단독, 또는 (1-클로로-2-메틸-프로페닐)-디메틸아민을 첨가함으로써 수행된다. 반응 혼합물은 약 -20 내지 50 ℃, 특히 0 내지 30 ℃의 온도, 예를 들어 실온에서 교반하는 것이 바람직하다. 상기 반응은 불활성 기체, 예를 들어 질소 또는 아르곤 하에 수행되는 것이 바람직하다.
이후, 통상적인 조건, 예를 들어 화학식 VI의 화합물과 화학식 V의 알데히드의 반응에 대해 상기 언급된 그리냐르 또는 그리냐르-유사 조건과 유사한 조건 하에, 화학식 VI의 화합물의 메탈로-유기 유도체, 특히 아연, 리튬 또는 마그네슘 유도체, 또는 추가로 망간, 알루미늄 또는 구리 유도체와의 후속 반응이 수행되는 것이 바람직하다.
본 발명의 상기 제2 실시양태의 추가적인 실시양태에서, 레닌 억제제, 예를 들어 알리스키렌의 합성 방법은, 화학식 XVII의 화합물을 입체선택적 조건 하에 환원시키고, 생성된 화합물을 히드록시 보호기 PT의 제거를 통해 탈보호시켜, 상기 기재된 바와 같은 화학식 VIII의 화합물 또는 그의 염을 생성하는 단계를 포함한다.
상기 입체선택적 조건 하에서의 환원은 입체선택적 환원제, 예를 들어 LiAlH(O-tert-부틸)3, LiBH(sec-부틸)3 (셀렉트라이드 (selectride, 등록상표)), 칼륨 셀렉트라이드, 또는 보로하이드라이드/옥사아자보롤리딘 [코리 (Corey), 바크시 (Bakshi) 및 시바타 (Shibata)의 연구에 근본적으로 기초한 "CBS-촉매" (아미노 알콜 및 보란으로부터 동일계내 합성가능함)]의 존재 하에 수행되거나, 또는 예를 들어, [Ru2Cl4((S- 또는 R-)BINAP)]NEt3과 같은 촉매의 존재 하에서 입체선택적 수소화에 의해 수행되는 것이 바람직하고, 이때 상기 반응은 통상적인 조건 하에, 예를 들어 적절한 용매, 예를 들어 테트라히드로푸란, 메탄올, 에탄올, 또는 이들 용매 중 2종 이상의 혼합물 중에서, 예를 들어 -80 내지 50 ℃의 온도에서 수행된다 (예를 들어, 문헌 [Rueeger et al., Tetrahedron Letters, 2000, 41, 10085] 참조).
이후, 표준 조건 하에, 예를 들어 PT가 수소화에 의해 제거될 수 있는 보호기, 예를 들어 1-페닐-C1-C7-알킬, 예를 들어 벤질인 경우, 촉매적 수소화에 의해, 예를 들어 화학식 VII의 화합물의 탈보호에 대해 상기 언급된 것과 유사한 조건 하에 탈보호가 수행된다.
화학식 VIII의 화합물은 추가로 반응하여, 상기 기재된 바와 같은 화학식 X의 화합물 또는 그의 염을 생성할 수 있고, 이후 상기 제시된 반응 단계를 통해 추가로 반응하여 화학식 XV의 화합물 또는 그의 염을 생성할 수 있다.
별법으로, 바람직하게는 본 발명의 제1 또는 제2 실시양태에 따라 얻어지거나 얻어질 수 있는, 상기 정의된 바와 같은 화학식 VIII의 화합물 또는 그의 염은 추가로 피롤리딘 고리의 환원적 또는 가수소분해적 개환 반응을 통해 하기 화학식 XVIII의 화합물 또는 그의 염을 생성할 수 있다. 이로써, 상기 공정 단계, 및 화학식 XVIII의 화합물 또는 그의 염도 본 발명의 실시양태를 형성한다. 상기 환원적 또는 가수소분해적 개환 반응은 화학식 XIV의 화합물에서의 개환 반응에 대해 상기 언급된 것과 같은 조건 하에 수행되는 것이 바람직하다.
Figure 112007088198218-PCT00019
식 중, R, R1 및 PG는 상기 화학식 III의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
별법으로, 바람직하게는 본 발명의 제1 또는 제2 실시양태에 따라 얻어지거나 얻어질 수 있는, 상기 기재된 바와 같은 화학식 VII의 화합물 또는 그의 염은 추가로 피롤리딘 고리의 환원적 또는 가수소분해적 개환 반응을 통해 하기 화학식 XVIII의 화합물 또는 그의 염을 별도의 탈보호 단계 없이 직접 생성할 수 있다. 이로써, 상기 공정 단계, 및 화학식 XVIII의 화합물 또는 그의 염도 본 발명의 실시양태를 형성한다. 상기 환원적 또는 가수소분해적 개환 반응은 화학식 XIV의 화합물에서의 개환 반응에 대해 상기 언급된 것과 같은 조건 하에 수행되는 것이 바람직하다. 이 방법은, PT가 환원적 개환의 조건 하에 제거될 수 있는 보호기인 경우, 구체적으로는 PT가 페닐-C1-C7-알킬, 예를 들어 벤질인 경우에 특히 바람직하다.
<화학식 XVIII>
Figure 112007088198218-PCT00020
식 중, R, R1 및 PG는 상기 화학식 III의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
이후, 레닌 억제제, 예를 들어 알리스키렌의 합성 방법에서의, 본 발명의 제1 또는 제2 실시양태의 추가적인 실시양태에서, 화학식 XVIII의 화합물은 (화학식 VIII의 화합물이, 화학식 IX의 화합물과 유사한 개환 피롤리딘 고리-함유 알데히드를 경유하는 경우와 필적하게, 바람직하게는 이 반응에 대해 기재된 조건 하에) 산화되어 하기 화학식 XIX의 락톨 또는 그의 염을 생성하고 (이로써, 상기 반응, 및 화학식 XIX의 화합물 또는 그의 염도 본 발명의 실시양태임), 이후 상기 화학식 XIX의 락톨 또는 그의 염은 동일한 반응 혼합물 중에서 (동일계에서) 또는 단리 후 산화되어 하기 화학식 XX의 락톤 또는 그의 염을 생성하고 (이로써, 이 반응도 본 발명의 실시양태임), 이때 상기 반응은 화학식 X의 화합물에서 화학식 XI의 화합물로의 산화에 대해 상기 기재된 것과 유사한 조건 하에 수행되는 것이 바람직하다. 또한, 화학식 XX의 락톤 또는 그의 염은 화학식 XVIII의 화합물로부터 직접 얻어질 수 있다. 이러한 경우, 상기 반응은 또한, 화학식 X의 화합물에서 화학식 XI의 화합물로의 산화에 대해 상기 기재된 것과 유사한 조건 하에 수행되는 것이 바람직하다. 화학식 XX의 락톤 또는 그의 염도 본 발명에 따른 바람직한 새로운 실시양태 이다.
Figure 112007088198218-PCT00021
식 중, R, R1 및 PG는 상기 화학식 III의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
Figure 112007088198218-PCT00022
식 중, R, R1 및 PG는 상기 화학식 III의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
이후, 레닌 억제제, 예를 들어 알리스키렌의 합성 방법에서의, 본 발명의 상기 제1 또는 제2 실시양태의 추가적인 실시양태에서, 화학식 XX의 화합물은, 바람직하게는 상기 정의된 화학식 XII의 화합물 (아미드 질소의 후속적인 탈보호에 의해 보호된 형태인 경우)과, 그 정의 부분에 기재된 것과 유사한 반응 조건 하에 반응하여, 상기 기재된 바와 같은 화학식 XIV의 화합물 또는 그의 염을 생성할 수 있다 (이로써, 이 반응도 본 발명의 실시양태임). 이후, 화학식 XIV의 화합물 또는 그의 염은 상기 기재된 바와 같이 탈보호되어, 상기 기재된 화학식 XV의 최종 생성 물 또는 그의 염을 생성할 수 있다.
본 발명의 제3 실시양태에서, 레닌 억제제, 예를 들어 알리스키렌의 합성 방법은, 상기 기재된 바와 같은 화학식 VII의 화합물 또는 그의 염 (본 발명의 제1 또는 제2 실시양태에 따라 얻어질 수 있음)을 환원적 또는 가수소분해적 개환 반응시켜 하기 화학식 XXI의 화합물 또는 그의 염을 생성하는 단계를 포함한다 [이로써, 이 반응 단계, 및 화학식 XXI의 화합물 또는 그의 염 (특히, PG가 벤질옥시카르보닐이고 PT가 벤질이거나, 또는 PG가 수소이고 PT가 벤질인 경우)도 본 발명의 실시양태를 형성함]. 상기 환원적 또는 가수소분해적 개환 반응은 화학식 XIV의 화합물에서의 개환 반응에 대해 상기 언급된 것과 같은 조건 하에 수행되는 것이 바람직하다. 이후, 화학식 XXI의 화합물 또는 그의 염은 상기 화학식 VIII의 화합물의 경우와 유사한 방식으로 보호기의 제거 반응을 통해, 상기 기재된 바와 같은 화학식 XVIII의 화합물 또는 그의 염을 생성할 수 있고, 이후 상기 화학식 XVIII의 화합물 또는 그의 염은 예를 들어, 화학식 XIX, XX 및 XIV의 화합물 또는 각 경우에서의 그의 염을 경유하여, 바람직하게는 유사한 반응 조건 하에, 상기 정의된 바와 같은 화학식 XV의 화합물 또는 그의 염으로 추가로 변환될 수 있다.
Figure 112007088198218-PCT00023
식 중,
R, R1 및 PG는 상기 화학식 III의 화합물에 대해 정의된 바와 같고;
PT는 히드록시 보호기이다.
본 발명의 제4 실시양태에서, 레닌 억제제, 예를 들어 알리스키렌의 합성 방법은, 상기 기재된 바와 같은 화학식 X의 화합물 또는 그의 염을 환원적 또는 가수소분해적 개환 반응시켜, 상기 제시된 바와 같은 화학식 XIX의 화합물 또는 그의 염을 생성하는 단계를 포함한다 (이로써, 이 반응도 본 발명의 실시양태임). 상기 환원적 또는 가수소분해적 개환 반응은 화학식 XIV의 화합물에서의 개환 반응에 대해 상기 언급된 것과 같은 조건 하에 수행되는 것이 바람직하다.
본 발명의 상기 제4 실시양태의 추가적인 실시양태에서, 레닌 억제제, 예를 들어 알리스키렌의 합성 방법은, 화학식 XIX의 화합물 또는 그의 염을 (바람직하게는, 화학식 X의 화합물에서 상기 주어진 바와 같은 화학식 XI의 화합물로의 산화를 위한 조건과 유사한 반응 조건 하에) 산화시켜, 상기 기재된 바와 같은 화학식 XX의 락톤 화합물 또는 그의 염을 생성하는 단계를 포함하고, 이후 본 발명의 상기 제4 실시양태의 추가적인 실시양태에서, 상기 화학식 XX의 락톤 화합물 또는 그의 염은, 바람직하게는 화학식 XI의 화합물과 화학식 XII의 화합물의 반응을 위한 조건과 유사한 반응 조건 하에, 상기 기재된 바와 같은 화학식 XII의 화합물 또는 그의 염과 반응하여, 상기 기재된 바와 같은 화학식 XIV의 화합물 또는 그의 염을 생성할 수 있고, 이후 본 발명의 상기 제4 실시양태의 추가적인 실시양태에서, 상기 화학식 XIV의 화합물 또는 그의 염은, 바람직하게는 화학식 XIV의 화합물의 탈보호에 대해 기재된 것과 유사한 반응 조건 하에 탈보호되어, 상기 기재된 바와 같은 화학식 XV의 화합물 또는 그의 염을 생성할 수 있다.
본 발명의 제5 실시양태에서, 레닌 억제제, 예를 들어 알리스키렌의 합성 방법은, 상기 기재된 바와 같은 화학식 XI의 화합물 또는 그의 염을 환원적 또는 가수소분해적 개환 반응시켜, 상기 기재된 바와 같은 화학식 XX의 화합물 또는 그의 염을 생성하는 단계를 포함한다 (이로써, 이 반응도 본 발명의 실시양태를 형성함). 상기 환원적 또는 가수소분해적 개환 반응은 화학식 XIV의 화합물에서의 개환 반응에 대해 상기 언급된 것과 같은 조건 하에 수행되는 것이 바람직하다.
본 발명의 상기 제5 실시양태의 추가적인 실시양태에서, 레닌 억제제, 예를 들어 알리스키렌의 합성 방법은, 화학식 XX의 화합물 또는 그의 염을 상기 기재된 바와 같은 화학식 XII의 화합물 또는 그의 염과, 바람직하게는 화학식 XI의 화합물과 화학식 XII의 화합물의 반응에 대해 상기 언급된 것과 유사한 반응 조건 하에 반응시켜, 상기 기재된 바와 같은 화학식 XIV의 화합물 또는 그의 염을 생성하는 단계를 포함하고, 이후 본 발명의 상기 제5 실시양태의 추가적인 실시양태에서, 상기 화학식 XIV의 화합물 또는 그의 염은, 화학식 XIV의 화합물의 탈보호에 대해 기재된 것과 유사한 반응 조건 하에 탈보호되어, 상기 기재된 바와 같은 화학식 XV의 화합물 또는 그의 염을 생성할 수 있다.
본 발명의 제6 실시양태에서, 레닌 억제제, 예를 들어 알리스키렌의 합성 방 법은, 상기 기재된 바와 같은 화학식 V의 화합물 (식 중, R3은 수소임) 또는 그의 염을 하기 화학식 XXII의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 XXIII의 화합물 또는 그의 염을 생성하는 단계를 포함한다. 이로써, 상기 공정 단계, 및 화학식 XXIII의 화합물 또는 그의 염도 본 발명의 실시양태를 형성한다. 이때, 상기 반응은 적합한 염기, 예를 들어 수소화나트륨, 부틸리튬, 헥실리튬, 시클로헥실리튬 또는 리튬 디이소프로필아미드의 존재 하에 적절한 용매, 예를 들어 에테르, 예를 들어 테트라히드로푸란, 탄화수소, 예를 들어 톨루엔, 또는 할로겐화 탄화수소, 예를 들어 메틸렌 클로라이드, 또는 이들 용매 중 2종 이상의 혼합물 중에서, 예를 들어 -78 내지 100 ℃의 온도에서 수행될 수 있다.
Figure 112007088198218-PCT00024
식 중,
Y는 Ph3P+ 또는 (AlkO)2P(O)이고, 여기서 Alk는 바람직하게는 알킬, 예를 들어 C1-C7-알킬이고 (두 경우 모두 동일계에서 각각 제조될 수 있음);
Rx는 히드록시, 보호된 히드록시, 아미노 또는 NH-CH2C(CH3)2-CONH2이다.
Figure 112007088198218-PCT00025
식 중,
R, R1 및 PG는 상기 화학식 III의 화합물에 대해 정의된 바와 같고;
Rx는 상기 화학식 XXII의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
본 발명의 상기 제6 실시양태의 추가적인 실시양태에서, 레닌 억제제, 예를 들어 알리스키렌의 합성 방법은, 화학식 XXIII의 화합물 또는 그의 염으로부터, 피롤리딘 고리의 환원적 또는 가수소분해적 개환 반응 및 아지리디노 고리의 형성 반응을 통해 하기 화학식 XXIV의 화합물 또는 그의 염을 생성하는 단계를 포함한다. 이로써, 상기 공정 단계, 및 화학식 XXIV의 화합물 또는 그의 염도 본 발명의 실시양태를 형성한다. 상기 환원적 또는 가수소분해적 개환 반응은 화학식 XIV의 화합물에서의 개환 반응에 대해 상기 언급된 것과 같은 조건 하에 수행되는 것이 바람직하다.
Figure 112007088198218-PCT00026
식 중,
R, R1 및 PG는 상기 화학식 III의 화합물에 대해 정의된 바와 같고;
Rx는 상기 화학식 XXII의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
본 발명의 제6 실시양태의 추가적인 실시양태에서, 레닌 억제제, 예를 들어 알리스키렌의 합성 방법은, 화학식 XXIV의 화합물에서의 Rx가 OH인 경우 (또는, Rx가 보호된 히드록시이고, 히드록시 보호기가 우선적으로 제거되어 OH를 생성하는 경우), 화학식 XXIV의 화합물 또는 그의 염을 개환 반응시켜 화학식 XX의 화합물 또는 그의 염을 생성하는 단계를 포함한다. 예를 들어, 상기 개환 반응은 산성 또는 염기성 조건 하에, 바람직하게는 적절한 용매, 예를 들어 알콜, 예를 들어 에탄올 또는 메탄올, 에테르, 예를 들어 테트라히드로푸란, 탄화수소, 예를 들어 톨루엔, 또는 할로겐화 탄화수소, 예를 들어 메틸렌 클로라이드의 존재 하에, 예를 들어 0 내지 해당 반응 혼합물의 환류 온도에서 수행될 수 있다. 이후, 본 발명의 제6 실시양태의 또다른 바람직한 실시양태에서, 화학식 XX의 화합물 또는 그의 염을 상기 기재된 바와 같은 화학식 XII의 화합물과, 바람직하게는 상기 기재된 것과 유사한 반응 조건 하에 반응시켜, 상기 기재된 바와 같은 화학식 XIV의 화합물을 생성함으로써, 화학식 XX의 화합물 또는 그의 염이 상기 기재된 바와 같은 화학식 XIV의 화합물 또는 그의 염으로 전환될 수 있고, 이후 본 발명의 제6 실시양태의 또다른 바람직한 실시양태에서, 상기 화학식 XIV의 화합물 또는 그의 염은, 바람직하게는 화학식 XIV의 화합물의 탈보호에 대해 상기 기재된 것과 유사한 조건 하에 탈보호되어 화학식 XV의 화합물 또는 그의 염을 생성할 수 있다.
본 발명의 제6 실시양태의 추가적인 실시양태에서, 레닌 억제제, 예를 들어 알리스키렌의 합성 방법은, Rx가 NH-CH2C(CH3)2-CONH2인 화학식 XXIV의 화합물 또는 그의 염을 (바람직하게는, 앞단락에 기재된 것과 유사한 조건 하에) 개환 반응시켜 화학식 XIV의 화합물 또는 그의 염을 생성하는 단계를 포함한다. 이후, 이러한 형태의 본 발명의 제6 실시양태의 또다른 바람직한 실시양태에서, 상기 화학식 XIV의 화합물 또는 그의 염은, 바람직하게는 화학식 XIV의 화합물의 탈보호에 대해 상기 기재된 것과 유사한 조건 하에 탈보호되어 화학식 XV의 화합물 또는 그의 염을 생성할 수 있다.
상기 다양한 모든 합성 경로는 화학식 III의 화합물로부터, 특히 알리스키렌과 같은 레닌 억제제의 합성을 위한 수많은 가능한 합성 경로에서의 중추적인 중간체로서 매우 중요한 신규 화합물이 발견되었음을 나타낸다. 따라서, 화학식 III의 화합물 또는 그의 염, 및 그의 합성법은 본 발명의 매우 바람직한 실시양태를 형성한다.
본 발명의 신규한 중간체 및 합성 단계를 기술하는 데 사용되는 각종 용어의 정의가 하기 열거되어 있다. 특정 경우에서 개별적으로, 또는 보다 큰 군의 일부로서 달리 제한되지 않는다면, 본 개시에서 사용된 일반적인 표현 또는 기호들 중 하나, 둘 이상 또는 그 전부를 대체함으로써 형성된 본 발명의 바람직한 실시양태를 통해, 이들 정의가 본 명세서 전반에 걸쳐 사용된 용어들에게 적용되는 것이 바람직하다.
"저급" 또는 "C1-C7-"란 용어는 7개 이하, 특히 4개 이하의 탄소 원자를 가지며, 말단 또는 비-말단 탄소를 통해 결합된 분지형 (1회 이상 분지됨) 또는 직쇄형 잔기를 의미한다. 저급 또는 C1-C7-알킬의 예로는 n-펜틸, n-헥실 또는 n-헵틸, 바람직하게는 C1-C4-알킬, 특히 메틸, 에틸, n-프로필, sec-프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸이 있다.
할로 또는 할로겐은 바람직하게는, 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도, 가장 바람직하게는 플루오로, 클로로 또는 브로모이고, 할로가 언급되는 경우, 예를 들어 할로-C1-C7-알킬, 트리플루오로메틸, 2,2-디플루오로에틸 또는 2,2,2-트리플루오로에틸 중에 1개 이상 (예를 들어, 3개 이하)의 할로겐 원자가 존재함을 의미할 수 있다.
알킬은 바람직하게는 20개 이하의 탄소 원자를 가지며, 보다 바람직하게는 C1-C7-알킬이다. 알킬은 직쇄형 또는 분지형 (1회, 또는 원하고 가능한 경우에 수회 분지됨)이다. 메틸이 매우 바람직하다.
알콕시알킬은 소정의 탄소, 바람직하게는 말단 탄소 (ω-위치)에서 알킬옥시 (=알콕시) 기 (여기서, 알킬은 상기 정의된 바와 같음), 바람직하게는 C1-C7-알콕시로 치환된 (바람직하게는 상기 정의된 바와 같은) 알킬이다. 알콕시알킬로는 3-메톡시프로필이 특히 바람직하다.
보호기가 존재할 수 있으며 (또한, 하기 "일반 공정 조건" 참조), 보호기는 원하지 않는 2차 반응, 예를 들어 아실화, 에테르화, 에스테르화, 산화, 가용매분해 및 유사한 반응에 대항하여 관련 관능기를 보호해야 한다. 보호기의 특징은, 이들이 통상적인 가용매분해, 환원, 광분해 또는 (예를 들어, 생리학적 조건과 유사한 조건 하에) 효소적 활성에 의한 제거에 스스로 바로 반응하고 (즉, 원하지 않는 2차 반응이 없음), 최종 생성물 중에 존재하지 않는다는 점이다. 전문가는 이상 및 이하에 언급된 반응에서 어떤 보호기가 적합한지 알고 있거나, 용이하게 인지할 수 있다. 본원에 언급된 하나의 중간체에 2개 이상의 보호기가 존재하는 경우, 기들 중 하나가 제거될 필요가 있다면, 예를 들어 상이한 조건 하에 절단될 수 있는 2종 이상의 상이한 보호기를 이용함으로써 제거가 선택적으로 수행될 수 있도록, 보호기들을 선택하는 것이 바람직하다 (예를 들어, 부드러운 가수분해에 의해 한 군이 제거되고, 보다 엄격한 조건 하에서 가수분해에 의해 나머지가 제거되거나, 또는 산의 존재 하에서 가수분해에 의해 한 군이 제거되고, 염기의 존재 하에서 가수분해에 의해 나머지가 제거되거나, 또는 환원적 절단 (예를 들어, 촉매적 수소화)에 의해 한 군이 제거되고, 가수분해에 의해 나머지가 제거됨).
히드록실 보호기로는 히드록실 기의 가역적 보호에 적절한 임의의 기, 예를 들어 표준 문헌의 "일반 공정 조건"편에서 언급되는 히드록실 보호기가 가능하다. 히드록실 보호기는 실릴 보호기, 특히 디아릴-저급 알킬-실릴, 예를 들어 디페닐-tert-부틸실릴, 보다 바람직하게는 트리-저급 알킬실릴, 예를 들어 tert-부틸디메틸실릴 또는 트리메틸실릴; 아실 기, 예를 들어 저급 알카노일, 예를 들어 아세틸; 벤조일; 저급 알콕시카르보닐, 예를 들어 tert-부톡시카르보닐 (Boc), 또는 페닐-저급 알콕시카르보닐, 예를 들어 벤질옥시카르보닐; 테트라히드로피라닐; 비치환 또는 치환 1-페닐-저급 알킬, 예를 들어 벤질 또는 p-메톡시벤질, 및 메톡시메틸 (몇몇 예만 언급됨)을 포함하는 (특히, 이들로 구성된) 군으로부터 선택될 수 있다. Boc (가수분해에 의해 선택적으로 제거될 수 있음) 및 벤질 (수소화에 의해 선택적으로 제거될 수 있음)이 특히 바람직하다.
아미노 보호기로는 아미노 기의 가역적 보호에 적절한 임의의 기, 예를 들어 표준 문헌의 "일반 공정 조건"편에서 언급되는 이미노 보호기가 가능하다. 아미노 보호기는 아실 (특히, 카르보닐 기를 통해 결합된 유기 탄산의 잔기, 또는 술포닐 기를 통해 결합된 유기 술폰산의 잔기), 아릴메틸, 에테르화 메르캅토, 2-아실-저급 알크-1-에닐, 실릴 또는 N-저급 알킬피롤리디닐리덴 (몇몇 예만 언급됨)을 포함하는 (특히, 이들로 구성된) 군으로부터 선택될 수 있다. 바람직한 아미노-보호기는 저급 알콕시카르보닐, 특히 tert-부톡시카르보닐 (Boc), 페닐-저급 알콕시카르보닐, 예를 들어 벤질옥시카르보닐, 플루오레닐-저급 알콕시카르보닐, 예를 들어 플루오레닐메톡시카르보닐, 2-저급 알카노일-저급 알크-1-엔-2-일 및 저급 알콕시 카르보닐-저급 알크-1-엔-2-일이고, 가장 바람직하게는 이소부티릴, 벤조일, 페녹시아세틸, 4-tert-부틸페녹시아세틸, N,N-디메틸포름아미디닐, N-메틸피롤리딘-2-일리덴, 특히 tert-부톡시카르보닐이다.
히드록시 또는 수소가 아닌 X 기로는 이탈기, 예를 들어 할로, 예를 들어 클로로, 브로모 또는 요오도, 또는 유기 술폰산으로부터 유래된 아실옥시 잔기, 예를 들어 알칸술포닐옥시, 특히 C1-C7-알칸술포닐옥시, 예를 들어 메탄술포닐옥시, 할로알칸술포닐옥시, 특히 할로-C1-C7-알칸술포닐옥시, 예를 들어 트리플루오로메탄술포닐옥시, 또는 비치환 또는 치환 아릴술포닐옥시, 예를 들어 톨루올술포닐옥시 (토실옥시)가 바람직하다.
비치환 또는 치환 아릴은 바람직하게는, 6 내지 22개의 탄소 원자를 갖는 모노- 또는 폴리시클릭, 특히 모노시클릭, 비시클릭 또는 트리시클릭의 아릴 잔기, 특히 페닐 (매우 바람직함), 나프틸 (매우 바람직함), 인데닐, 플루오레닐, 아세나프틸레닐, 페닐레닐 또는 페난트릴이고, 1개 이상, 특히 1 내지 3개의 잔기 [바람직하게는, C1-C7-알킬, C1-C7-알케닐, C1-C7-알키닐, 할로-C1-C7-알킬, 예를 들어 트리플루오로메틸, 할로, 특히 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도, 히드록시, C1-C7-알콕시, 페닐옥시, 나프틸옥시, 페닐- 또는 나프틸-C1-C7-알콕시, C1-C7-알카노일옥시, 페닐- 또는 나프틸-C1-C7-알카노일옥시, 아미노, 모노- 또는 디-(C1-C7-알킬, 페닐, 나프틸, 페닐-C1-C7-알킬, 나프틸-C1-C7-알킬, C1-C7-알카노일 및/또는 페닐- 또는 나프틸-C1-C7-알카노일)-아미노, 카르복시, C1-C7-알콕시카르보닐, 페녹시카르보닐, 나프틸옥시카르보닐, 페닐-CC1-C7-알킬옥시카르보닐, 나프틸-C1-C7-알콕시카르보닐, 카르바모일, N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬, 페닐, 나프틸, 페닐-C1-C7-알킬 및/또는 나프틸-C1-C7-알킬)-아미노카르보닐, 시아노, 술포, 술파모일, N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬, 페닐, 나프틸, 페닐-C1-C7-알킬 및/또는 나프틸-C1-C7-알킬)-아미노술포닐 및 니트로로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택됨]로 치환되거나 치환되지 않는다.
특히, 염은 화학식 XV의 화합물의 제약상 허용되는 염, 또는 일반적으로 본원에 언급된 임의의 중간체의 염이고, 이때 상기 염은 당업자가 쉽게 이해하는 화학적 이유로 인해 배제되지는 않는다. 염-형성 기, 예를 들어 염기성 또는 산성 기가 존재하는 경우에는, 예를 들어 pH 범위 4 내지 10 (수용액 중)에서 적어도 부분적으로 해리된 형태로 존재할 수 있는 염이 형성될 수 있거나, 또는 염은 고체 (특히, 결정) 형태로 단리될 수 있다.
예를 들어, 이러한 염은, 화학식 XV의 화합물 또는 본원에 언급된, 염기성 질소 원자 (예를 들어, 이미노 또는 아미노)를 갖는 임의의 중간체로부터, 바람직하게는 유기 산 또는 무기 산과의 산 부가염, 특히 제약상 허용되는 염으로서 형성된다. 적합한 무기 산의 예로는 할로겐 산, 예를 들어 염산, 황산 또는 인산이 있다. 적합한 유기 산의 예로는 카르복실산, 포스폰산, 술폰산 또는 술팜산, 예를 들어 아세트산, 프로피온산, 락트산, 푸마르산, 숙신산, 시트르산, 아미노산, 예를 들어 글루탐산 또는 아스파르트산, 말레산, 히드록시말레산, 메틸말레산, 벤조산, 메탄- 또는 에탄-술폰산, 에탄-1,2-디술폰산, 벤젠술폰산, 2-나프탈렌술폰산, 1,5-나프탈렌-디술폰산, N-시클로헥실술팜산, N-메틸-, N-에틸- 또는 N-프로필-술판산, 또는 여타 유기 양성자 산, 예를 들어 아스코르브산이 있다.
또한, (-)로 하전된 라디칼, 예를 들어 카르복시 또는 술포가 존재하는 경우, 염기와의 염, 예를 들어 금속 또는 암모늄 염, 예를 들어 알칼리 금속 염 또는 알칼리 토금속 염, 예를 들어 나트륨, 칼륨, 마그네슘 또는 칼슘 염, 또는 암모니아 또는 적합한 유기 아민, 예를 들어 3급 모노아민, 예를 들어 트리에틸아민 또는 트리(2-히드록시에틸)아민, 또는 헤테로시클릭 염기, 예를 들어 N-에틸-피페리딘 또는 N,N'-디메틸피페라진과의 암모늄 염이 형성될 수 있다.
또한, 염기성 기 및 산성 기가 동일 분자 내에 존재하는 경우, 화학식 XV의 화합물 또는 본원에 언급된 임의의 중간체는 내부 염을 형성할 수 있다.
또한, 화학식 XV의 화합물 또는 일반적으로 본원에 언급된 임의의 중간체의 단리 또는 정제를 목적으로, 제약상 허용되지 않는 염, 예를 들어 피크레이트 또는 퍼클로레이트를 사용하는 것도 가능하다. 치료 용도로는, 오직 화학식 XV의 제약상 허용되는 염 또는 유리 화합물만 (적절한 경우, 제약 제제 중에 포함되어) 사용되고, 따라서 이들은 적어도 화학식 XV의 화합물의 경우에 바람직하다.
예를 들어, 화합물 또는 그의 염의 정제 또는 식별시, 이상 및 이하에서 "화합물", "출발 물질" 및 "중간체"에 대한 모든 언급, 특히 화학식 XV의 화합물(들) 에 대한 언급은, 유리 형태 및 염 형태 (중간체로서 사용될 수 있는 염 포함)의 화합물 및 중간체 사이의 밀접한 관계를 고려하면, 그의 1종 이상의 염, 또는 상응하는 유리 화합물, 중간체 또는 출발 물질 및 그의 1종 이상의 염의 혼합물도 지칭하는 것으로 이해되어야 하며, (적절하고 유리한 경우, 달리 명백하게 언급되어 있지 않다면) 이들 각각은 또한, 임의의 용매화물, 대사 전구체, 예를 들어 화학식 XV의 화합물의 에스테르 또는 아미드, 또는 이들 중 하나 이상의 염을 포함한다. 여러가지 결정 형태가 얻어질 수 있고, 따라서 이들은 또한, 본 발명에 포함된다.
화합물, 출발 물질, 중간체, 염, 제약 제제, 질환, 장애 등의 표현을 위해 복수형이 사용된 경우, 이들은 하나 (바람직함) 또는 둘 이상의 단일 화합물(들), 염(들), 제약 제제(들), 질환(들), 장애(들) 등을 의미하고, 이때 단수 또는 부정 관사가 사용된 경우, 복수형을 배제하고자 하는 것은 아니며, 단지 "하나"를 의미하는 것이 바람직할 뿐이다.
출발 물질은 특히, 본원에 언급된 화학식 I, VI, XII 및/또는 XXI의 화합물이고, 중간체는 특히, 화학식 III, IV, V, VII, VIII, IX, X, XI, XIII, XIV, XVI, XVII, XVIII, XIX, XX, XXI, XXIII 및/또는 XXIV의 화합물이다.
또한, 본 발명은 화학식 XV의 화합물을 유도하는 일련의 단일 단계들을 포함하는 방법, 상기 합성을 위한 둘 이상 또는 모든 단계, 및/또는 제약 활성 물질, 특히 레닌 억제제, 가장 바람직하게는 알리스키렌을 비롯하여, 그리고 화학식 XV의 화합물을 유도하는 일련의 단일 단계들을 포함하는 방법, 상기 합성을 위한 둘 이상 또는 모든 단계, 및/또는 제약 활성 물질, 및 또는 제약 활성 화합물, 예를 들 어 레닌 억제제, 특히 알리스키렌의 합성에서의 그의 용도를 비롯하여, 상기 언급된 바와 같은 해당 전구체로부터 (예를 들어, 화학식 I, VI, XII 및/또는 XXI의) 출발 물질, 및 특히, 화학식 III, IV, V, VII, VIII, IX, X, XI, XIII, XIV, XVI, XVII, XVIII, XIX, XX, XXI, XXIII 및 XXIV의 중간체를 합성하는 방법에 관한 것이다.
일반 공정 조건
일반적으로, 다음 기재는 단일 반응들에서의 가능한 제한들에 대한 당업자의 지식에 따라 이상 및 이하에 언급된 모든 공정에 적용되고, 상기 및 하기에 구체적으로 언급된 반응 조건이 바람직하다.
비록 구체적으로 언급되어 있지 않더라도, 이상 및 이하에 언급된 모든 반응에서, 적절하거나 원하는 경우, 주어진 반응에 참여하지 않는 관능기를 보호하는 보호기가 사용될 수 있고, 이들은 적절하거나 원하는 단계에서 도입되고/거나 제거될 수 있다. 따라서, 본 명세서에 기재된 반응에서 보호 및/또는 탈보호에 대한 특정 언급이 없더라도, 보호기의 사용을 수반하는 반응이 가능한 한 본 발명에 포함된다.
문맥상 달리 명시되어 있지 않다면, 본 개시의 범주 내에서는, 화학식 XV의 목적하는 특정 최종 생성물의 구성요소가 아닌 쉽게 제거가능한 기만이 "보호기"로 지칭된다. 이러한 보호기에 의한 관능기의 보호 작용, 보호기 자체, 및 보호기의 도입 및 제거에 적절한 반응은 예를 들어, 표준 문헌, 예를 들어 [J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London and New York 1973], [T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Third edition, Wiley, New York 1999], ["The Peptides"; Volume 3 (editors: E. Gross and J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981], ["Methoden der organischen Chemie" (Methods of Organic Chemistry), Houben Weyl, 4th edition, Volume 15/I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974], [H.-D. Jakubke and H. Jeschkeit, "Aminosaeuren, Peptide, Proteine" (Amino acids, Peptides, Proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel 1982] 및 [Jochen Lehmann, "Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate" (Chemistry of Carbohydrates: Monosaccharides and Derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974]에 기재되어 있다. 보호기의 특징은, 예를 들어 가용매분해, 환원, 광분해에 의해, 또는 별법으로 생리학적 조건 하에 (예를 들어, 효소적 절단에 의해) 보호기가 쉽게 제거될 수 있다는 점이다. 상이한 단계에서 선택적으로 제거될 수 있도록 (그 이외의 보호기는 그대로 남아 있음) 여러 보호기가 선택될 수 있다. 당업자는 상기 언급된 표준 문헌에서 주어진 방법 또는 본원의 "발명의 상세한 설명" 또는 실시예로부터, 상응하는 별법을 용이하게 선택할 수 있다.
상기 언급된 모든 공정 단계는 공지된 반응 조건, 바람직하게는 구체적으로 언급된 조건 하에서, 용매 또는 희석제, 바람직하게는 사용된 시약에 대해 불활성이며 그를 용해시키는 용매 또는 희석제의 부재 또는 통상적으로는 존재 하에, 반응 및/또는 반응물의 성질에 따라 촉매, 축합제 또는 중화제, 예를 들어 이온 교환 제, 예를 들어 양이온 교환제 (예를 들어, H+ 형태)의 부재 또는 존재 하에 감온, 상온 또는 승온에서, 예를 들어 약 -100 내지 약 190 ℃, 바람직하게는 약 -80 내지 약 150 ℃, 예를 들어 -80 내지 -60 ℃의 온도 범위에서, 실온에서, -20 내지 40 ℃에서, 또는 환류 온도에서 대기압 하에 또는 밀폐 용기 중에서, 적절한 경우 가압 하에 및/또는 불활성 분위기 (예를 들어, 아르곤 또는 질소 분위기) 하에 수행될 수 있다.
기재된 방법에서 달리 명시되어 있지 않다면, 임의의 특정 반응에 적합한 용매로 선택될 수 있는 용매로는 구체적으로 언급된 용매, 또는 예를 들어, 물, 에스테르, 예를 들어 저급 알킬-저급 알카노에이트, 예를 들어 에틸 아세테이트, 에테르, 예를 들어 지방족 에테르, 예를 들어 디에틸 에테르, 또는 시클릭 에테르, 예를 들어 테트라히드로푸란 또는 디옥산, 액체 방향족 탄화수소, 예를 들어 벤젠 또는 톨루엔, 알콜, 예를 들어 메탄올, 에탄올 또는 1- 또는 2-프로판올, 니트릴, 예를 들어 아세토니트릴, 할로겐화 탄화수소, 예를 들어 메틸렌 클로라이드 또는 클로로포름, 산 아미드, 예를 들어 디메틸포름아미드 또는 디메틸 아세트아미드, 염기, 예를 들어 헤테로시클릭 질소 염기, 예를 들어 피리딘 또는 N-메틸피롤리딘-2-온, 카르복실산 무수물, 예를 들어 저급 알칸산 무수물, 예를 들어 아세트산 무수물, 시클릭, 선형 또는 분지형 탄화수소, 예를 들어 시클로헥산, 헥산 또는 이소펜탄, 또는 이들의 혼합물, 예를 들어 수용액이 포함된다. 또한, 예를 들어 크로마토그래피 또는 분배에 의한 후처리시에 용매 혼합물이 사용될 수 있다. 필요하거 나 원하는 경우, 무수 용매가 사용될 수 있다.
필요한 경우, 특히 목적하는 화합물 또는 중간체를 단리하기 위한 반응 혼합물의 후처리는 통상적인 절차 및 단계 (예를 들어, 추출, 중화, 결정화, 크로마토그래피, 증발, 건조, 여과, 원심분리 등 (이에 제한되지는 않음)을 포함하는 군으로부터 선택됨)를 따른다.
또한, 본 발명은, 임의의 공정 단계에서 중간체로서 얻어질 수 있는 화합물이 출발 물질로 사용되고 나머지 공정 단계가 수행되는 방식의 공정, 또는 출발 물질이 반응 조건 하에 형성되거나 유도체의 형태 (예를 들어, 보호된 형태 또는 염 형태)로 사용되는 방식의 공정, 또는 본 발명에 따른 방법에 의해 얻어질 수 있는 화합물이 공정 조건 하에 생성되어 동일계에서 추가로 처리되는 방식의 공정에 관한 것이다. 본 발명의 방법에서는 바람직하다고 기재된 화학식 XV의 화합물을 생성하는 출발 물질을 사용하는 것이 바람직하다. 실시예에서 언급된 것과 동일하거나 유사한 반응 조건이 특히 바람직하다. 또한, 본 발명은 본원에 기재된 신규 출발 화합물 및 중간체, 특히 본원에서 바람직하다고 언급된 화합물을 유도하는 신규한 출발 화합물 및 중간체에 관한 것이다.
특히, 본 발명은 이상 및 이하에 기재된, 알리스키렌 또는 그의 제약상 허용되는 염을 유도하는 모든 방법에 관한 것이다.
하기 실시예는 본 발명을 그 범주의 제한 없이 예시하려는 목적이며, 다른 한편으로 이들은 알리스키렌 또는 그의 염의 반응 단계, 중간체 및/또는 제조 방법의 바람직한 실시양태를 대표한다.
하기 실시예에서 "boc"가 언급되는 경우, tert-부톡시카르보닐을 의미한다.
I. (1S,3S,5S)-5-tert-부톡시카르보닐옥시메틸-3-이소프로필-2-[4-메톡시-3-(3-메톡시-프로폭시)-페닐]피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (3)의 합성
Figure 112007088198218-PCT00027
A. 티오닐 클로라이드를 이용한 변형법: 무수 톨루엔 30 mL 중 탄산 (2S,4S)-2-tert 부톡시카르보닐아미노-4-[4-메톡시-3-(4-메톡시-부틸)-벤질]5-메틸-헥실 에스테르 tert-부틸 에스테르 (1) 2.16 g의 용액을 1.07 g의 피리딘으로 처리하고, 0.68 g의 티오닐 클로라이드를 실온에서 적가하였다. 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반하고, 0.22 g의 에탄올 및 30 mL의 물을 첨가하였다. 2상계를 추출하고, 유기층을 분리하고, 20 mL의 10％ 황산수소나트륨 수용액으로 세척한 후에 20 mL의 포화 중탄산나트륨 수용액으로 세척하였다. 최종적으로, 유기상을 20 mL의 물로 2회 세척하고, 진공 하에 용매를 제거하여 오일을 얻었다. 이를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (헵탄/에틸 아세테이트 혼합물로 용리시킴)에 의해 처리하여, 1.04 g의 (3)을 오일 (c=1, CHCl3에서 음수값의 [a]d (측정값: 예를 들어, -39.1)를 가짐)로서 얻었다.
Figure 112007088198218-PCT00028
B. 메탄술포닐 클로라이드를 이용한 변형법: 무수 톨루엔 20 mL 중 탄산 (2S,4S)-2-tert 부톡시카르보닐아미노-4-[4-메톡시-3-(4-메톡시-부틸)-벤질]5-메틸-헥실 에스테르 tert-부틸 에스테르 (1) 1.98 g의 용액을 0.044 g의 디메틸아미노피리딘 및 0.55 g의 트리에틸아민으로 처리하고, 0 ℃로 냉각시켰다. 메탄술포닐 클로라이드 (0.43 g)를 적가하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 30시간 동안 교반하였다. 혼합물을 20 mL의 물로 희석시키고, 유기층을 분리하였다. 유기층을 20 mL의 포화 중탄산나트륨 수용액으로 세척하고, 최종적으로 유기상을 20 mL의 물로 2회 세척하고, 용매를 진공 하에 제거하여 오일을 얻었다. 이를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (헵탄/에틸 아세테이트 혼합물로 용리시킴)에 의해 처리하여, 예를 들어 1.64 g의 (3)을 오일로서 얻었다. 이 생성물은 c=1, CHCl3에서 음수값의 [a]d (측정값: 예를 들어, -39.1)를 나타냈다.
C. 트리페닐포스핀/요오드를 이용한 변형법: 무수 톨루엔/아세토니트릴 (85/15) 15 mL 중 탄산 (2S,4S)-2-tert 부톡시카르보닐아미노-4-[4-메톡시-3-(4-메톡시-부틸)-벤질]5-메틸-헥실 에스테르 tert-부틸 에스테르 (1) 1.48 g의 용액을 실온에서 0.58 g의 이미다졸로 처리하였다. 트리페닐포스핀 (1.14 g)을 첨가한 후, 15분 이내에 톨루엔/아세토니트릴 (85/15) 15 mL 중 요오드 1.11 g의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반하고, 20 mL의 5％ 티오황산나트륨 용액으로 켄칭하였다. 유기상을 분리하고, 20 mL의 염수로 2회 세척하였다. 진공 하에 용매를 제거하고, 생성된 오일을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 처리하여, 예를 들어 1.24 g의 (3)을 오일로서 얻었다.
D. 이온 교환 수지를 이용한 변형법:
Figure 112007088198218-PCT00029
45.70 g의 탄산 (2S,4S)-2-tert 부톡시카르보닐아미노-4-[4-메톡시-3-(4-메톡시-부틸)-벤질]5-메틸-헥실 에스테르 tert-부틸 에스테르 (1) (HPLC 95.0％ (b.a.), 78.1 mmol)을 실온에서 390 mL의 아세토니트릴 중에 용해시켰다. 이 용액에 11.6 g (55.0 mequ)의 앰버리스트 15 (플루카 06423, 4.7 mequ/g)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 5시간 동안 실온에서 교반하였다. 이후, 여액을 여과하고, 50℃ 및 20 mbar에서 증발시켜 잔류물을 투명한 무색 오일로서 얻었다. 순도: HPLC 97.2％ (b.a.).
출발 물질 (1)은 다음 방법에 따라 제조될 수 있다:
상응하는 아릴 케톤을 LiBH4에 의해 환원시켜 화합물 (1)을 제조하는 방법
350 mL 3구 플라스크 중의 에탄올 400 mL 및 물 3.5 mL에 34.5 g (62.3 mmol)의 비스-Boc-아릴 케톤을 용해시켰다. 이 용액에 THF 32 mL 중 LiBH4 40.7 g의 용액을 적하 깔때기를 통해 15분 이내에 실온에서 첨가하였다. 적하 깔때기를 8 mL의 THF로 세정하고, 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 이후, THF 10 mL과 물 1 mL의 혼합물 중의 LiBH4 13.6 g을 추가로 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 40 ℃로 가온한 후, 0 ℃로 냉각시켰다. 반응물을 125 mL의 아세트산으로 켄칭한 후, 500 mL의 물 및 500 mL의 TBME로 추출 후처리하였다. 유기상을 황산나트륨을 통해 건조시키고, 진공 하에 증발시켜 점성이 높은 오일 (에피머성 벤질계 알콜의 혼합물 (8:1 비율)로 구성됨)을 얻었다.
II. (2R,3S,5S)-5-히드록시메틸-3-이소프로필-2-[4-메톡시-3-(3-메톡시-프로폭시)-페닐]피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (6)의 합성:
Figure 112007088198218-PCT00030
메탄올 2.5 mL 중 피롤리딘 (3) 2.52 g의 용액을 3.87 g의 탄산칼륨으로 처리하고, 현탁액을 45 ℃로 가온하고, 이 온도에서 4시간 동안 교반하였다. 이후, 반응물을 60 mL의 tert-부틸메틸 에테르 및 20 mL의 물로 희석시키고, 혼합물을 추출하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 추가량 (40 mL)의 tert-부틸메틸 에테르로 세척하였다. 합한 유기층을 20 mL의 물로 2회 세척하고, 용매를 진공 하에 제 거하여 알콜 (6)을 오일로서 얻었다. c=1, CHCl3에서 음수값의 [a]d가 측정되었다.
Figure 112007088198218-PCT00031
(2R,3S,5S)-5-히드록시메틸-3-이소프로필-2-[4-메톡시-3-(3-메톡시-프로폭시)-페닐]피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (6)을 위한 또다른 경로
Figure 112007088198218-PCT00032
{(2S,4S,5R)-4-이소프로필-5-[4-메톡시-3-(3-메톡시-프로폭시)-페닐]-피롤리딘-2-일}-메탄올 (Z)-부트-2-엔디산 (1)/염 (6)의 합성:
무수 에탄올 28 mL 중 탄산 (2S,4S)-2-tert 부톡시카르보닐아미노-4-[4-메톡시-3-(4-메톡시-부틸)-벤질]5-메틸-헥실 에스테르 tert-부틸 에스테르 (1) 5.56 g의 용액에 2.5 mL의 37％ 수성 염산 (또는 등량의 에탄올 중 염산 (2 M))을 0 내지 5 ℃에서 첨가하였다. 이를 1시간 동안 0 내지 5 ℃에서 교반한 후, 반응 혼합물 을 1시간 이내에 78 내지 80 ℃로 점차적으로 가열하였다. 변환이 완료될 때까지, 2 내지 4시간 동안 환류 온도에서 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 18 mL의 물을 첨가하였다. 유기 용매 (에탄올)를 진공 하에 스트리핑 제거하고, 남은 수성 농축액을 12 mL의 이소프로필아세테이트로 추출하였다. 수성층을 분리하고, 30 mL의 이소프로필아세테이트를 첨가한 후, pH가 11 내지 12에 도달할 때까지, 약 3.2 mL의 30％ 수산화나트륨 수용액을 강력한 진탕 하에 0 내지 5 ℃에서 서서히 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 약 25 mL의 잔류 부피로 농축하였다 (남은 물의 공비 분리).
40 ℃에서 이소프로판올 12 mL 중 말레산 1.16 g의 용액을 이소프로필아세테이트 중 중간체 (5) 유리 염기의 농축물에 첨가하였다. 40 ℃에서 시딩함으로써 (5) 말레에이트의 결정화가 개시되었고, 현탁액을 0 내지 5 ℃로 냉각시킴으로써 결정화가 완료되었다. 결정질의 (5) 말레에이트 1/1 염을 여과에 의해 수집하고, 16 mL의 이소프로필아세테이트/이소프로판올 3/1 (v)로 세척하고, 진공 하에 건조시켰다.
Figure 112007088198218-PCT00033
(2R,3S,5S)-5-히드록시메틸-3-이소프로필-2-[4-메톡시-3-(3-메톡시-프로폭시)-페닐]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (6)의 합성:
2.27 g의 (5) 말레에이트 1/1 염을 메틸렌클로라이드 10 mL과 물 8 mL의 혼합물에 용해시켰다. 8 mL의 2.0 M 수산화나트륨 수용액을 0 내지 5 ℃에서 강력 교반 하에 첨가하였다. 이후, 메틸렌 클로라이드 10 mL 중 디-tert-부틸-디카르보네이트 1.14 g의 용액을 10분 이내에 첨가하였다. 0 내지 5 ℃에서 15분 후, 반응 혼합물을 실온으로 서서히 가열하고, 약 0.5시간 동안 추가로 진탕시켰다.
유기상을 분리하고, 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키거나 공비 증류에 의해 건조시키고, 최종적으로 진공 하에 증발시켰다. 남은 조질의 (6) (또는 메틸렌클로라이드 중 생성물의 농축물)을 하기 실시예에 따라 추가로 처리하여 (7)을 직접 생성할 수 있다.
III. (2R,3S,5S)-5-포르밀-3-이소프로필-2-[4-메톡시-3-(3-메톡시-프로폭시)-페닐]피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (7)의 합성
Figure 112007088198218-PCT00034
SO 3 /피리딘 복합체 이용: 메틸렌 클로라이드 58 mL 중 알콜 (6) 4.7 g의 용액을 33 mL의 디메틸술폭시드로 처리하고, 5.67 g의 트리에틸아민을 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고, SO3/피리딘 복합체 6.84 g의 용액 (디메틸 술폭시드 46 mL에 용해됨)을 20분 이내에 적가하였다. 반응물을 2시간 동안 0 ℃에서 교반하고, 105 mL의 물 및 105 mL의 헵탄으로 켄칭하였다. 유기층을 분리하고, 25 mL의 10％ 황산수소나트륨 수용액으로 세척하였다. 이후, 유기상을 110 mL의 물로 세척한 다음, 25 mL의 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세척하였다. 최종적으로, 수용액의 pH가 7이 될 때까지, 유기상을 물로 세척하였다. 이후, 용매를 제거하여 알데히드 (7)을 오일로서 얻었다. c=1, CHCl3에서 음수값의 [a]d가 측정되었다.
Figure 112007088198218-PCT00035
별법으로, 디클로로메탄 중 10 mL 중 알콜 (6) 1.1 g의 용액에 0.4 g의 피리딘, 1.1 g의 디이소프로필에틸아민 및 2.0 g의 디메틸 술폭시드를 첨가하였다. 혼합물을 -5 ℃로 냉각시키고, 0.6 g의 삼산화황-피리딘 복합체를 네 부분으로 나누어 2시간에 걸쳐 첨가하였다. 반응물에 2.5 mL의 물을 첨가하여 켄칭하고, 1 mL의 37％ 염산을 첨가하여 산성화시켰다. 상을 분리하고, 유기상을 2.5 mL의 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에 제거하여, 예를 들어 0.88 g의 알데히드 7을 오일로서 얻었다.
TEMPO 이용: 디클로로메탄 3 mL 및 물 1.2 mL 중 알콜 (6) 0.96 g, 탄산수소나트륨 0.044 g, 칼륨 브로마이드 0.026 g 및 TEMPO 0.051 g의 혼합물을 5 ℃로 냉각시켰다. 이 혼합물에 0.13 g의 10-13％ 나트륨 히포클로라이트 용액을 적가하고, 혼합물을 5시간 동안 5 내지 20 ℃에서 교반한 후, 0.57 g의 아황산나트륨을 첨가하였다. 이후, 상을 분리하고, 유기상을 5 mL의 물로 2회 세척하였다. 용매를 진공 하에 증발시켜, 예를 들어 0.50 g의 알데히드 (7)을 오일로서 얻었다.
IV. (2R,3S,5S)-4-이소프로필-5-[4-메톡시-3-(3-메톡시-프로폭시)-페닐]피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 (15)의 합성:
Figure 112007088198218-PCT00036
tert-부탄올 15 mL 중 알데히드 (7) 1.7 g의 용액을 3 mL의 2-메틸-2-부텐으로 처리하였다. 물 15 mL 중 나트륨 클로라이트 0.43 g 및 인산이수소나트륨 1.73 g의 용액을 적가하였다. 2상 혼합물을 90분간 실온에서 교반하고, 15 mL의 톨루엔 및 15 mL의 물을 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 20 mL의 물로 세척하였다. 용매를 진공 하에 제거하여 산 (15)를 투명한 오일로서 얻었고, 이는 서서히 결정화되었다.
Figure 112007088198218-PCT00037
V. (2R,3S,5S)-5-((1S,3S)-3-벤질옥시메틸-1-히드록시-4-메틸-펜틸)-3-이소프로필-2-[4-메톡시-3-(3-메톡시-프로폭시)-페닐]피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (8)의 합성:
Figure 112007088198218-PCT00038
테트라히드로푸란 15 mL 중 알데히드 (7) 1.98 g의 용액을 10 ℃로 냉각시키 고, 그리냐르 시약 (45 ℃에서 1.23 g의 ((S)-2-브로모메틸-3-메틸-부톡시메틸)-벤젠을 디에틸에테르 (1,2-디브로모에탄 0.043 g 함유) 중에서 0.12 g의 마그네슘으로 처리함으로써 제조됨)으로 처리하였다. 반응물을 90분간 실온에서 교반한 후, 20 mL의 25％ 암모늄 클로라이드 수용액을 첨가한 다음, 20 mL의 tert-부틸메틸 에테르를 첨가하였다. 유기상을 분리하고, 20 mL의 물로 2회 세척하였다. 유기상을 진공 하에 농축하여 조질의 알콜 (8)을 오일로서 얻었다. 이를 실리카 겔 상에서 정제하여, 예를 들어 0.97 g의 순수한 (8)을 얻었다. c=1, CHCl3에서 음수값의 [a]d가 측정되었다. M++H = 628, M++H+Na = 650.
별법으로, 테트라히드로푸란 30 mL 중 알데히드 (7) 27 g의 용액을 그리냐르 시약 (20 g의 ((S)-2-클로로메틸-3-메틸-부톡시메틸)-벤젠을 120 mL의 테트라히드로푸란 (1,2-디브로모에탄 1.3 g 함유) 중에서 3.2 g의 마그네슘으로 4시간 동안 처리함으로써 제조됨)의 실온 용액에 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 실온에서 교반한 후, 100 mL의 2 N 황산을 첨가하였다. 잉여량의 마그네슘이 용해될 때까지 혼합물을 교반한 후, 상을 분리하고, 유기상을 50 mL의 12％ 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 유기상을 진공 하에 농축하여, 예를 들어 조질의 알콜 (8) 42.6 g을 오일로서 얻었다.
VI. (2R,3S,5S)-5-((1S,3S)-1-히드록시메틸-3-히드록시메틸-4-메틸-펜틸)-3-이소프로필-2-[4-메톡시-3-(3-메톡시-프로폭시)-페닐]피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (9)의 합성:
Figure 112007088198218-PCT00039
메탄올 1.5 mL 중 (8) 0.48 g의 용액을 목탄상 10％ 팔라듐 0.1 g으로 처리하였다. 흡수가 안정화될 때까지 현탁액을 수소 분위기 하에 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 5 mL의 메탄올을 두 부분으로 나누어 고체를 세척하였다. 용매를 진공 하에 제거하여 알콜 (9)를 오일로서 얻었다. c=1, CHCl3에서 음수값의 [a]d (예를 들어, -34.1, -34.6)가 측정되었다
VIa. ((1S,2S,4S)-2-히드록시-4-히드록시메틸-1-{(S)-2-[4-메톡시-3-(3-메톡시-프로폭시)-벤질]-3-메틸-부틸}-5-메틸-헥실)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (9a)의 합성:
Figure 112007088198218-PCT00040
a) THF 17 mL 중 피롤리딘 (8) 1 g의 용액을 -78 ℃로 냉각시키고, 17 mL의 암모니아를 플라스크 내로 응축시켰다. 혼합물에 0.44 g의 나트륨을 첨가하고,생성된 암색의 혼합물을 밤새 -78 ℃에서 교반하였다. 이 혼합물에 2.6 g의 암모늄 클로라이드를 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온한 후 (암모니아가 증발 제거되 었고, 반응하지 않은 나트륨이 용해되었음), 40 mL의 톨루엔 및 1.9 g의 아세트산을 첨가하였다. 10분 후, 25 mL의 물을 첨가하고, 상을 분리하였다. 수성상을 25 mL의 톨루엔으로 역추출한 후, 합한 유기상을 1:1 물-염수로 4회 세척한 다음, 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공 하에 증발시켰다. 조질의 오일상 생성물 (0.86 g)을 실리카 겔 상에서 정제 (에틸 아세테이트-헵탄으로 용리시킴)하여, 예를 들어 0.71 g의 순수한 (9a)를 얻었다.
Figure 112007088198218-PCT00041
b) -50 ℃에서 테트라히드로푸란 2.5 mL 중 피롤리딘 (8) 1.0 g의 용액을 암모니아 5 mL 및 테트라히드로푸란 2.5 mL 중 나트륨 0.37 g의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 교반한 후, 2.56 g의 암모늄 클로라이드를 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온하였다. 이후, 혼합물에 40 mL의 톨루엔, 1.9 g의 아세트산 및 25 mL의 물을 첨가하였다. 상을 분리하고, 수성상을 25 mL의 톨루엔으로 역추출하였다. 이후, 합한 유기상을 1:1 물-염수 (4 x 120 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에 제거하여, 예를 들어 0.76 g의 생성물 (9a)를 오일로서 얻었다.
VII. (2R,3S,5S)-5-((2S,4S)-5-히드록시-4-이소프로필-테트라히드로-푸란-2-일)-3-이소프로필-2-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)-페닐]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (10)의 합성:
Figure 112007088198218-PCT00042
SO3/피리딘을 이용한 변형법: 0 ℃에서 메틸렌 클로라이드 5 mL 중 알콜 (9) 0.20 g의 용액을 3 mL의 디메틸 술폭시드 및 0.2 g의 트리에틸아민으로 처리하였다. 디메틸 술폭시드 4 mL 중 SO3/피리딘 복합체 0.24 g의 용액을 0 ℃에서 15분 이내에 적가하였다. 반응물을 40분간 0 ℃에서 교반한 후, 실온으로 가온하고, 2시간 더 교반하였다.
물 (10 mL) 및 헵탄 (15 mL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 추출하였다. 유기상을 15 mL의 10％ 황산수소나트륨 수용액으로 세척한 후, 물 (15 mL) 및 10％ 중탄산나트륨 수용액으로 세척하였다. 유기상을 진공 하에 제거하여, 예를 들어 0.18 g의 락톨 (10)을 얻었다. M++ = 536.
VIII. (2R,3S,5S)-3-이소프로필-5-((2S,4S)-4-이소프로필-5-옥소-테트라히드로-푸란-2-일)-3-이소프로필-2-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)-페닐]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (11)의 합성:
Figure 112007088198218-PCT00043
메틸렌 클로라이드 3 mL 중 알콜 (9) 0.16 g의 용액을 0.005 g의 TEMPO로 처리한 후, 0.20 g의 (디아세톡시요오도)벤젠을 나누어 첨가하였다. 혼합물을 5시간 동안 실온에서 교반하였다 (이후에는 오직 락톨 (10)만 검출될 수 있었음). 추가량 (0.20 g)의 디아세톡시요오도벤젠을 첨가하고, 반응물을 실온에서 24시간 더 교반하였다. 티오황산나트륨 수용액 (5 mL, 10％) 및 물 (5 mL)을 첨가하고, 상을 분리하였다. 유기상을 10 mL의 물로 세척하고, 용매를 진공 하에 제거하여 오일을 얻었다. 이를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 처리하여, 예를 들어 0.12 g의 (11)을 얻었다.
Figure 112007088198218-PCT00044
별법으로, 76 mg의 락톨 (10)을 2 mL의 아세토니트릴에 용해시키고, 80 mg의 분자 체를 첨가하였다. 현탁액에 아세토니트릴 1 mL 중 N-메틸모르폴린 N-옥시드 21 mg 및 TPAP (테트라-N-프로필암모늄 퍼루테네이트) 2.5 mg의 용액을 첨가하였다. 이를 2시간 동안 실온에서 교반한 후, 반응이 완료되었다. 용매를 진공 하에 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 소형 실리카 겔 패드를 통해 여과하였다. 여액을 진공 하에 증발시켜 77 mg의 화합물 (11)을 얻었다.
별법으로, 아세토니트릴 18 mL 중 알콜 (9a) 0.68 g의 용액 (0.7 g의 4 Å 분자 체 분말 함유)에 0.59 g의 N-메틸모르폴린-N-옥시드 및 44 mg의 테트라프로필암모늄 퍼루테네이트를 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거한 후, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 실리카 겔을 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 다시 진공 하에 용매를 제거하였다. 조질의 오일상 생성물 (0.72 g)을 실리카 겔 상에서 정제 (에틸 아세테이트-헵탄로 용리시킴)하여, 예를 들어 0.57 g의 순수한 락톤 (11)을 얻었다.
IX. (2R,3S,5S)-5-[(1S,3S)-3-(2-카르바모일-2-메틸-프로필카르바모일)-1-히드록시-4-메틸-펜틸]-3-이소프로필-2-[4-메톡시-3-(3-메톡시-프로폭시)-페닐]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (12)의 합성:
Figure 112007088198218-PCT00045
tert-부틸메틸 에테르 0.3 mL 중 (11) 0.08 g, 3-아미노-2,2-디메틸프로피온아미드 0.052 g 및 2-히드록시피리딘 0.014 g의 용액 (0.02 g의 트리에틸아민 함유)을 18시간 동안 83 ℃에서 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 2 mL의 톨루엔으로 희석시키고, 2 mL의 10％ 황산수소나트륨 수용액으로 세척하였다. 유기상을 분리하고, 물로 세척하고, 용매를 진공 하에 제거하여 오일을 얻었다. 이 오일을 5 mL의 헥산에 용해시킨 후에 교반하였다. 여과에 의해 고체 를 제거하고, 진공 하에 헥산을 제거하여, 예를 들어 0.06 g의 아미드 (12)를 포말로서 얻었다. M+-H = 648.
X. ((1S,2S,4S)-4-(2-카르바모일-2-메틸-프로필카르바모일)-2-히드록시-1-{(들)-2-[4-메톡시-3-(3-메톡시-프로폭시)-벤질]-3-메틸부틸}-5-메틸-헥실)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (13)의 합성:
Figure 112007088198218-PCT00046
아미드 (12) 0.037 g의 용액을 테트라히드로푸란 1 mL에 용해시키고, -78 ℃로 냉각시켰다. 액체 암모니아를 첨가한 후, 0.0042 g의 리튬 금속을 첨가하였다. 진한 청색의 용액을 2시간 동안 -78 ℃에서 교반한 후, 0.35 g의 에탄올을 첨가하고, 혼합물을 30분간 -78 ℃에서 교반하였다. 암모늄 클로라이드 (0.15 g)를 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온하였다. 유기상을 물과 에틸아세테이트에 분배시켰다. 유기상을 분리하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 헵탄과 함께 교반하고, 여과하였다. 헵탄을 제거하여, 순수한 샘플과 동일한 (13)을 제조하였다. M++H = 652.
XI. (2S,4S,5S,7S)-5-아미노-N-(2-카르바모일-2-메틸프로필)-4-히드록시-2-이소프로필-7-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)벤질]-8-메틸노난아미드)
생성물 (13)을 디옥산 중 4.0 M 염산의 혼합물에 용해시켰다. 용액을 24시간 동안 실온에서 교반하고, 고체 중탄산나트륨으로 중화시켰다. 현탁액을 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하여 생성물을 포말로서 얻었다 (특성 분석을 위해서는 예를 들어, EP 0 678 503의 실시예 137 참조).
얻어질 수 있는 유리 화합물 또는 히드로클로라이드 염으로부터, 예를 들어 표제 화합물의 헤미푸마레이트 염이, 예를 들어 US 6,730,798의 실시예 J1 (푸마르산을 혼합하고, 에탄올에 용해시키고, 여과하고, 얻어진 용액을 증발시키고, 잔류물을 아세토니트릴에 다시 용해시키고, 표제 화합물의 헤미푸마레이트 염을 소량으로 접종하고, 침전물을 단리하는 것을 포함함)에 기재된 바와 같이 제조될 수 있고, 상기 문헌은 특히, 염 형성 반응과 관련하여 이 거명을 통해 본원에 포함된다.

Claims (65)

  1. 하기 화학식 I의 화합물을, 화학식 I에서의 히드록시를 X (히드록시 또는 수소가 아닌 기, 특히 이탈기)로 변환시킬 수 있는 시약, 특히 할로겐화수소산, 티오닐 할로겐화물, PX* 3, POX* 3, PX* 5, POX* 5 (여기서, X*는 할로겐화물임), 트리페닐포스핀과 할로겐의 조합, 또는 유기 술폰산의 활성 유도체로부터 선택된 시약과 반응시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 III의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법.
    <화학식 III>
    Figure 112007088198218-PCT00047
    식 중,
    R은 수소, 알킬 또는 알콕시알킬이고;
    R1은 수소, 알킬 또는 알콕시알킬이고;
    R2는 수소 또는 바람직하게는 히드록실 보호기이고;
    R3은 수소, 또는 비치환 또는 치환 알킬이고;
    PG는 아미노 보호기, 특히 가수분해에 의해 제거될 수 있는 보호기, 예를 들어 저급 알콕시카르보닐, 예를 들어 tert-부톡시카르보닐 또는 벤질옥시카르보닐이 다.
    <화학식 I>
    Figure 112007088198218-PCT00048
    식 중, R, R1, R2, R3 및 PG는 화학식 III의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
  2. 제1항에 있어서, 화학식 III의 화합물 및 화학식 I의 화합물에서
    R1이 C1-C7-알콕시-C1-Cc-알킬, 특히 3-메톡시프로필이고;
    R이 C1-C7-알콕시, 특히 메톡시이고;
    R3이 수소이고;
    나머지 잔기가 제1항 또는 제2항에 정의된 바와 같은 것인 방법.
  3. R이 수소, 알킬 또는 알콕시알킬, 바람직하게는 C1-C7-알콕시, 특히 메톡시이고;
    R1이 수소, 알킬 또는 알콕시알킬, C1-C7-알콕시-C1-Cc-알킬, 특히 3-메톡시프로필이고;
    R2가 수소 또는 바람직하게는 히드록실 보호기이고;
    R3이 수소, 또는 비치환 또는 치환 알킬이고;
    PG가 아미노 보호기, 특히 가수분해에 의해 제거될 수 있는 보호기, 예를 들어 저급 알콕시카르보닐, 예를 들어 tert-부톡시카르보닐인, 제1항에 기재된 화학식 III의 화합물 또는 그의 염.
  4. 제3항에 있어서, 화합물명이 (1S,3S,5S)-5-tert-부톡시카르보닐옥시메틸-3-이소프로필-2-[4-메톡시-3-(3-메톡시-프로폭시)-페닐]피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르인 화학식 I의 화합물 또는 그의 염.
  5. 화학식 III의 화합물 또는 그의 염에서의 히드록시 보호기 R2를 제거하는 단계를 포함하는, 하기 화학식 IV의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법.
    <화학식 IV>
    Figure 112007088198218-PCT00049
    식 중, R, R1, R3 및 PG는 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에서 화학식 III의 화합물에 대해 정의된 바와 같거나, 제4항에 기재된 바와 같다.
  6. 하기 화학식 IV의 화합물 또는 그의 염.
    <화학식 IV>
    Figure 112007088198218-PCT00050
    식 중,
    R은 수소, 알킬 또는 알콕시알킬, 바람직하게는 C1-C7-알콕시, 특히 메톡시이고;
    R1은 수소, 알킬 또는 알콕시알킬, C1-C7-알콕시-C1-Cc-알킬, 특히 3-메톡시프로필이고;
    R3은 수소, 또는 비치환 또는 치환 알킬이고;
    PG는 아미노 보호기, 특히 가수분해에 의해 제거될 수 있는 보호기, 예를 들어 저급 알콕시카르보닐, 예를 들어 tert-부톡시카르보닐이다.
  7. 화합물명이 (2R,3S,5S)-5-히드록시메틸-3-이소프로필-2-[4-메톡시-3-(3-메톡시-프로폭시)-페닐]피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르인, 제5항에 기재된 화학식 IV의 화합물 또는 그의 염.
  8. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 염에서의 보호기 R2 및 PG를 제거하여 피롤리딘 고리를 형성하는 단계를 포함하는, 하기 화학식 IVa의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법.
    <화학식 I>
    Figure 112007088198218-PCT00051
    식 중,
    R, R1, R2 및 R3은 화학식 III의 화합물에 대해 정의된 바와 같고;
    PG는 아미노 보호기, 특히 가수분해에 의해 제거될 수 있는 보호기, 예를 들어 저급 알콕시카르보닐, 예를 들어 tert-부톡시카르보닐 또는 벤질옥시카르보닐이다.
    <화학식 IVa>
    Figure 112007088198218-PCT00052
    식 중,
    R은 수소, 알킬 또는 알콕시알킬이고;
    R1은 수소, 알킬 또는 알콕시알킬이고;
    R3은 수소, 또는 비치환 또는 치환 알킬이고;
    PG는 아미노 보호기, 특히 가수분해에 의해 제거될 수 있는 보호기, 예를 들어 저급 알콕시카르보닐, 예를 들어 tert-부톡시카르보닐 또는 벤질옥시카르보닐이다.
  9. 하기 화학식 IVa의 화합물 또는 그의 염에서의 피롤리딘 질소를 보호기 PG로 보호하는 단계를 포함하는, 하기 화학식 IV의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법.
    <화학식 IVa>
    Figure 112007088198218-PCT00053
    식 중, R, R1, R2 및 R3은 화학식 III의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
    <화학식 IV>
    Figure 112007088198218-PCT00054
    식 중,
    R은 수소, 알킬 또는 알콕시알킬이고;
    R1은 수소, 알킬 또는 알콕시알킬이고;
    R3은 수소, 또는 비치환 또는 치환 알킬이고;
    PG는 아미노 보호기, 특히 가수분해에 의해 제거될 수 있는 보호기, 예를 들어 저급 알콕시카르보닐, 예를 들어 tert-부톡시카르보닐 또는 벤질옥시카르보닐이다.
  10. 제5항 내지 제7항 및 제9항 중 어느 한 항에 따른 화학식 IV의 화합물 또는 그의 염을 산화시키는 단계 [화학식 IV의 화합물에서의 R3이 수소인 경우, 상기 화학식 IV의 화합물이 하기 화학식 V의 옥소 화합물로 직접 산화되거나, 또는 우선 하기 화학식 XVI의 산 또는 그의 염으로 산화된 후, 환원제에 의해 화학식 V의 상응하는 알데히드 (식 중, R3은 수소이고, 나머지 잔기는 하기 언급된 바와 같음)로 환원됨으로써 산화가 수행될 수 있음]를 포함하는, 화학식 V의 옥소 화합물 또는 그의 염의 제조 방법.
    <화학식 V>
    Figure 112007088198218-PCT00055
    식 중, R, R1, R3 및 PG는 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에서 화학식 III의 화합물에 대해 정의된 바와 같거나, 제4항에 기재된 바와 같다.
    <화학식 XVI>
    Figure 112007088198218-PCT00056
    식 중, R, R1 및 PG는 화학식 V의 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같다.
  11. R이 수소, 알킬 또는 알콕시알킬, 바람직하게는 C1-C7-알콕시, 특히 메톡시이고;
    R1이 수소, 알킬 또는 알콕시알킬, C1-C7-알콕시-C1-Cc-알킬, 특히 3-메톡시프로필이고;
    PG가 아미노 보호기, 특히 가수분해에 의해 제거될 수 있는 보호기, 예를 들어 저급 알콕시카르보닐, 예를 들어 tert-부톡시카르보닐인, 제8항에 기재된 화학식 XVI의 화합물 또는 그의 염.
  12. 제11항에 있어서, 화합물명이 (2R,3S,5S)-4-이소프로필-5-[4-메톡시-3-(3-메톡시-프로폭시)-페닐]피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르인 화학식 XVI의 화합물 또는 그의 염.
  13. R이 수소, 알킬 또는 알콕시알킬, 바람직하게는 C1-C7-알콕시, 특히 메톡시이고;
    R1이 수소, 알킬 또는 알콕시알킬, C1-C7-알콕시-C1-Cc-알킬, 특히 3-메톡시프로필이고;
    R3이 수소, 또는 비치환 또는 치환 알킬이고;
    PG가 아미노 보호기, 특히 가수분해에 의해 제거될 수 있는 보호기, 예를 들어 저급 알콕시카르보닐, 예를 들어 tert-부톡시카르보닐인, 제10항에 기재된 화학식 V의 화합물 또는 그의 염.
  14. 제13항에 있어서, 화합물명이 (2R,3S,5S)-5-포르밀-3-이소프로필-2-[4-메톡시-3-(3-메톡시-프로폭시)-페닐]피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르인 화학식 V의 화합물 또는 그의 염.
  15. 제10항에 기재된 화학식 V의 화합물 또는 그의 염 (식 중, R은 수소, 알킬 또는 알콕시알킬, 바람직하게는 C1-C7-알콕시, 특히 메톡시이고; R1은 수소, 알킬 또는 알콕시알킬, C1-C7-알콕시-C1-Cc-알킬, 특히 3-메톡시프로필이고; R3은 수소이 고; PG는 아미노 보호기, 특히 가수분해에 의해 제거될 수 있는 보호기, 예를 들어 저급 알콕시카르보닐, 예를 들어 tert-부톡시카르보닐임)을 그리냐르 (Grignard) 또는 그리냐르-유사 조건 하에, 하기 화학식 VI의 화합물과 금속의 반응에 의해 제조된 시약과 반응시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 VII의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 VI>
    Figure 112007088198218-PCT00057
    식 중,
    Hal은 할로, 바람직하게는 클로로, 브로모 또는 요오도이고;
    PT는 히드록실 보호기이다.
    <화학식 VII>
    Figure 112007088198218-PCT00058
    식 중,
    R, R1 및 PG는 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에서 화학식 III의 화합물에 대해 정의된 바와 같거나, 제4항에 기재된 바와 같고;
    PT는 히드록실 보호기이다.
  16. R이 수소, 알킬 또는 알콕시알킬, 바람직하게는 C1-C7-알콕시, 특히 메톡시이고;
    R1이 수소, 알킬 또는 알콕시알킬, C1-C7-알콕시-C1-Cc-알킬, 특히 3-메톡시프로필이고;
    R3이 수소이고;
    PG가 아미노 보호기, 특히 가수분해에 의해 제거될 수 있는 보호기, 예를 들어 저급 알콕시카르보닐, 예를 들어 tert-부톡시카르보닐인, 제15항에 기재된 화학식 VII의 화합물 또는 그의 염.
  17. 제16항에 있어서, 화합물명이 (2R,3S,5S)-5-((1S,3S)-3-벤질옥시메틸-1-히드록시-4-메틸-펜틸)-3-이소프로필-2-[4-메톡시-3-(3-메톡시-프로폭시)-페닐]피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르인 화학식 VII의 화합물 또는 그의 염.
  18. 제15항 내지 제17항 중 어느 한 항에 따른 화학식 VII의 화합물을 히드록시 보호기 PT의 제거를 통해 탈보호시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 VIII의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법.
    <화학식 VIII>
    Figure 112007088198218-PCT00059
    식 중, R, R1 및 PG는 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에서 화학식 III의 화합물에 대해 정의된 바와 같거나, 제4항에 기재된 바와 같다.
  19. R이 수소, 알킬 또는 알콕시알킬, 바람직하게는 C1-C7-알콕시, 특히 메톡시이고;
    R1이 수소, 알킬 또는 알콕시알킬, C1-C7-알콕시-C1-Cc-알킬, 특히 3-메톡시프로필이고;
    PG가 아미노 보호기인, 제18항에 기재된 화학식 VIII의 화합물 또는 그의 염.
  20. 제19항에 있어서, 화합물명이 (2R,3S,5S)-5-((1S,3S)-1-히드록시메틸-3-히드록시메틸-4-메틸-펜틸)-3-이소프로필-2-[4-메톡시-3-(3-메톡시-프로폭시)-페닐]피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르인 화학식 VIII의 화합물 또는 그의 염.
  21. 제18항 내지 제20항 중 어느 한 항에 따른 화학식 VIII의 화합물 또는 그의 염을 1급 히드록시 기에서 산화시켜 하기 화학식 IX의 알데히드 화합물 또는 그의 염을 생성한 후에, 상기 화학식 IX의 알데히드 화합물 또는 그의 염이 자발적으로 고리화되어 하기 화학식 X의 락톨 또는 그의 염을 생성하는 단계를 포함하는, 화학식 X의 락톨 또는 그의 염의 제조 방법.
    <화학식 X>
    Figure 112007088198218-PCT00060
    식 중, R, R1 및 PG는 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에서 화학식 III의 화합물에 대해 정의된 바와 같거나, 제4항에 기재된 바와 같다.
    <화학식 IX>
    Figure 112007088198218-PCT00061
    식 중, R, R1 및 PG는 상기 화학식 X의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
  22. R이 수소, 알킬 또는 알콕시알킬, 바람직하게는 C1-C7-알콕시, 특히 메톡시 이고;
    R1이 수소, 알킬 또는 알콕시알킬, C1-C7-알콕시-C1-Cc-알킬, 특히 3-메톡시프로필이고;
    PG가 아미노 보호기인, 제21항에 기재된 화학식 X의 락톨 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 염.
  23. 제22항에 있어서, 화합물명이 (2R,3S,5S)-5-((2S,4S)-5-히드록시-4-이소프로필-테트라히드로-푸란-2-일)-3-이소프로필-2-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)-페닐]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르인 화학식 X의 락톨 또는 그의 염.
  24. R이 수소, 알킬 또는 알콕시알킬, 바람직하게는 C1-C7-알콕시, 특히 메톡시이고;
    R1이 수소, 알킬 또는 알콕시알킬, C1-C7-알콕시-C1-Cc-알킬, 특히 3-메톡시프로필이고;
    PG가 아미노 보호기인, 제21항에 기재된 화학식 IX의 알데히드 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 염.
  25. 제24항에 있어서, 화합물명이 (2R,3S,5S)-5-((1S,3S)-3-포르밀-1-히드록시-4-메틸-펜틸)-2-[4-히드록시-3-(3-메톡시-프로폭시)-페닐]-3-이소프로필-피롤리딘- 1-카르복실산 tert-부틸 에스테르인 화학식 IX의 알데히드 화합물 또는 그의 염.
  26. 제21항 또는 제23항에 따른, 제21항에 기재된 화학식 X의 화합물을 산화시켜 하기 화학식 XI의 화합물 또는 그의 염을 생성하는 단계를 포함하는, 화학식 XI의 락톤의 제조 방법.
    <화학식 XI>
    Figure 112007088198218-PCT00062
    식 중, R, R1 및 PG는 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에서 화학식 III의 화합물에 대해 정의된 바와 같거나, 제4항에 기재된 바와 같다.
  27. R이 수소, 알킬 또는 알콕시알킬, 바람직하게는 C1-C7-알콕시, 특히 메톡시이고;
    R1이 수소, 알킬 또는 알콕시알킬, C1-C7-알콕시-C1-Cc-알킬, 특히 3-메톡시프로필이고;
    PG가 아미노 보호기인, 제26항에 기재된 화학식 XI의 화합물 또는 그의 염.
  28. 제27항에 있어서, 화합물명이 (2R,3S,5S)-3-이소프로필-5-((2S,4S)-4-이소프 로필-5-옥소-테트라히드로-푸란-2-일)-3-이소프로필-2-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)-페닐]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르인 화학식 XI의 화합물 또는 그의 염.
  29. 제26항 내지 제28항 중 어느 한 항에서 정의된 화학식 XI의 화합물 또는 그의 염을 하기 화학식 XII의 아민 (원하는 경우, 아미도 질소도 보호될 수 있고, 이후 하기 화학식 XIII의 상응하는 보호된 화합물에서 보호기가 제거될 수 있음) 또는 그의 염과 반응시키는 단계를 포함하는, 화학식 XIII의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 XII>
    Figure 112007088198218-PCT00063
    <화학식 XIII>
    Figure 112007088198218-PCT00064
    식 중, R, R1 및 PG는 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에서 화학식 III의 화합물에 대해 정의된 바와 같거나, 제4항에 기재된 바와 같다.
  30. R이 수소, 알킬 또는 알콕시알킬, 바람직하게는 C1-C7-알콕시, 특히 메톡시 이고;
    R1이 수소, 알킬 또는 알콕시알킬, C1-C7-알콕시-C1-Cc-알킬, 특히 3-메톡시프로필이고;
    PG가 아미노 보호기인, 제29항에 기재된 화학식 XIII의 화합물 또는 그의 염.
  31. 제30항에 있어서, 화합물명이 (2R,3S,5S)-5-[(1S,3S)-3-(2-카르바모일-2-메틸-프로필카르바모일)-1-히드록시-4-메틸-펜틸]-3-이소프로필-2-[4-메톡시-3-(3-메톡시-프로폭시)-페닐]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르인 화학식 XIII의 화합물 또는 그의 염.
  32. 제29항 내지 제31항 중 어느 한 항에 기재된 화학식 XIII의 화합물에서의 고리를 환원적 또는 가수소분해적 개환 반응에 의해 개환시켜 하기 화학식 XIV의 화합물 또는 그의 염을 생성하고, 원하는 경우 화학식 XV의 얻어질 수 있는 유리 화합물을 염으로 전환시키거나, 얻어질 수 있는 염을 화학식 XV의 유리 화합물 또는 그의 또다른 염으로 전환시키는 단계를 포함하는, 화학식 XIV의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법.
    <화학식 XIV>
    Figure 112007088198218-PCT00065
    식 중, R, R1 및 PG는 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에서 화학식 III의 화합물에 대해 정의된 바와 같거나, 제4항에 기재된 바와 같다.
  33. 제29항 내지 제31항 중 어느 한 항에 따른 화학식 XIII의 화합물에서의 고리를 환원적 또는 가수소분해적 개환 반응에 의해 개환시켜 화학식 XIV의 화합물 또는 그의 염을 생성하고, 보호기 PG를 제거하고, 원하는 경우 하기 화학식 XV의 얻어질 수 있는 유리 화합물을 염으로 전환시키거나, 얻어질 수 있는 염을 화학식 XV의 유리 화합물 또는 그의 또다른 염으로 전환시키는 단계를 포함하는, 화학식 XV의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법.
    <화학식 XV>
    Figure 112007088198218-PCT00066
    식 중, R, R1 및 PG는 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에서 화학식 III의 화합물에 대해 정의된 바와 같거나, 제4항에 기재된 바와 같다.
  34. 다음 단계들 중 하나 이상, 예를 들어 전부를 포함하는, 제31항에 따른 화학식 XV의 화합물 (식 중, R, R1 및 PG는 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에서 화학식 III의 화합물에 대해 정의된 바와 같음)의 제조 방법:
    (i) 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 화학식 III의 화합물 또는 그의 염의 제조, 제5항에 따른 화학식 IV의 화합물 또는 그의 염의 제조; 또는
    (ii) 제8항에 따른 화학식 IVa의 화합물 또는 그의 염의 제조, 제9항에 따른 화학식 IV의 화합물 또는 그의 염의 제조, 제10항에 따른 화학식 V의 화합물 또는 그의 염의 제조 (단, 화학식 III 및 IV의 출발 물질 및 중간체에서 R3은 수소임), 제15항에 따른 화학식 VII의 화합물 또는 그의 염의 제조, 제18항에 따른 화학식 VIII의 화합물 또는 그의 염의 제조, 제21항에 따른 화학식 IX의 락톨 또는 그의 염의 제조, 제26항에 따른 화학식 X의 락톤 또는 그의 염의 제조, 제29항에 따른 화학식 XIII의 화합물 또는 그의 염의 제조, 제32항에 따른 화학식 XIV의 화합물 또는 그의 염의 제조, 및 제33항에 따른 탈보호에 의한 화학식 XV의 화합물 또는 그의 염의 생성, 및 원하는 경우, 화학식 XV의 얻어질 수 있는 유리 화합물을 염으로 전환시키거나, 얻어질 수 있는 염을 화학식 XV의 유리 화합물 또는 그의 또다른 염으로 전환시킴.
  35. 제34항에 있어서, 상응하는 치환체를 갖는 출발 물질 및 중간체를 사용하는 것을 포함하며, 화학식 XV의 화합물이 (2S,4S,5S,7S)-5-아미노-N-(2-카르바모일-2-메틸프로필)-4-히드록시-2-이소프로필-7-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)벤질]-8-메틸노난아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염인 방법.
  36. 하기 화학식 IV의 화합물 또는 그의 염을 산화제의 존재 하에 반응시켜 하기 화학식 XIV의 화합물 또는 그의 염을 생성하는 단계를 포함하는, 화학식 XIV의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법.
    <화학식 IV>
    Figure 112007088198218-PCT00067
    식 중,
    R은 수소, 알킬 또는 알콕시알킬, 바람직하게는 C1-C7-알콕시, 특히 메톡시이고;
    R1은 수소, 알킬 또는 알콕시알킬, C1-C7-알콕시-C1-Cc-알킬, 특히 3-메톡시프로필이고;
    R3은 수소이고;
    PG는 아미노 보호기, 특히 가수분해에 의해 제거될 수 있는 보호기, 예를 들 어 저급 알콕시카르보닐, 예를 들어 tert-부톡시카르보닐이다.
    <화학식 XVI>
    Figure 112007088198218-PCT00068
    식 중, R, R1 및 PG는 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에서 화학식 III의 화합물에 대해 정의된 바와 같거나, 제4항에 기재된 바와 같다.
  37. 하기 화학식 XVI의 화합물 또는 그의 염을, 우선 카르복시 기를 활성화시킬 수 있는 시약과 반응시킨 후에 하기 화학식 VI의 메탈로-유기 유도체와 반응시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 XVII의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법.
    <화학식 XVI>
    Figure 112007088198218-PCT00069
    식 중, R, R1 및 PG는 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에서 화학식 III의 화합물에 대해 정의된 바와 같거나, 제4항에 기재된 바와 같다.
    <화학식 VI>
    Figure 112007088198218-PCT00070
    식 중,
    Hal은 할로, 바람직하게는 클로로, 브로모 또는 요오도이고;
    PT는 히드록실 보호기이다.
    <화학식 XVII>
    Figure 112007088198218-PCT00071
    식 중, R, R1 및 PG는 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에서 화학식 III의 화합물에 대해 정의된 바와 같거나, 제4항에 기재된 바와 같다.
  38. 하기 화학식 XVII의 화합물 또는 그의 염.
    <화학식 XVII>
    Figure 112007088198218-PCT00072
    식 중,
    R, R1 및 PG는 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에서 화학식 III의 화합물에 대해 정의된 바와 같거나, 제4항에 기재된 바와 같고;
    PT는 히드록실 보호기이다.
  39. 제38항에 따른 화학식 XVII의 화합물을 입체선택적 조건 하에 환원시키고, 생성된 화합물 또는 그의 염을 히드록시 보호기 PT의 제거를 통해 (부분적으로) 탈보호시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 VIII의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법.
    <화학식 VIII>
    Figure 112007088198218-PCT00073
    식 중, R, R1 및 PG는 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에서 화학식 III의 화합물에 대해 정의된 바와 같거나, 제4항에 기재된 바와 같다.
  40. 다음 단계들 중 하나 이상, 예를 들어 전부를 포함하는, 하기 화학식 XV의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법:
    (i) 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 화학식 III의 화합물 또는 그의 염의 제조, 제5항에 따른 화학식 IV의 화합물 또는 그의 염의 제조; 또는
    (ii) 제8항에 따른 화학식 IVa의 화합물 또는 그의 염의 제조, 제9항에 따른 화학식 IV의 화합물 또는 그의 염의 제조, 제36항에 따른 화학식 XVI의 화합물 또는 그의 염의 제조 (단, 화학식 III 및 IV의 출발 물질 및 중간체에서 R3은 수소임), 제37항에 따른 화학식 XVII의 화합물 또는 그의 염의 제조, 제39항에 따른 화학식 VIII의 화합물 또는 그의 염의 제조, 제21항에 따른 화학식 X의 락톨 또는 그의 염의 제조, 제26항에 따른 화학식 X의 락톤 또는 그의 염의 제조, 제29항에 따른 화학식 XIII의 화합물 또는 그의 염의 제조, 제32항에 따른 화학식 XIV의 화합물 또는 그의 염의 제조, 및 제33항에 따른 탈보호에 의한 화학식 XV의 화합물 또는 그의 염의 생성, 및 원하는 경우, 화학식 XV의 얻어질 수 있는 유리 화합물을 염으로 전환시키거나, 얻어질 수 있는 염을 화학식 XV의 유리 화합물 또는 그의 또다른 염으로 전환시킴.
    <화학식 XV>
    Figure 112007088198218-PCT00074
    식 중, R, R1 및 PG는 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에서 화학식 III의 화합물에 대해 정의된 바와 같거나, 제4항에 기재된 바와 같다.
  41. 하기 화학식 VIII의 화합물 또는 그의 염을 피롤리딘 고리의 환원적 또는 가 수소분해적 개환 반응에 의해 반응시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 XVIII의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법.
    <화학식 VIII>
    Figure 112007088198218-PCT00075
    식 중, R, R1 및 PG는 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에서 화학식 III의 화합물에 대해 정의된 바와 같거나, 제4항에 기재된 바와 같다.
    <화학식 XVIII>
    Figure 112007088198218-PCT00076
    식 중, R, R1 및 PG는 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에서 화학식 III의 화합물에 대해 정의된 바와 같거나, 제4항에 기재된 바와 같다.
  42. 하기 화학식 XVIII의 화합물 또는 그의 염.
    <화학식 XVIII>
    Figure 112007088198218-PCT00077
    식 중, R, R1 및 PG는 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에서 화학식 III의 화합물에 대해 정의된 바와 같거나, 제4항에 기재된 바와 같다.
  43. 하기 화학식 XVIII의 화합물 또는 그의 염을 산화시켜 하기 화학식 XIX의 락톨 또는 그의 염을 생성하는 단계를 포함하는, 화학식 XIX의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법.
    <화학식 XVIII>
    Figure 112007088198218-PCT00078
    식 중, R, R1 및 PG는 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에서 화학식 III의 화합물에 대해 정의된 바와 같거나, 제4항에 기재된 바와 같다.
    <화학식 XIX>
    Figure 112007088198218-PCT00079
    식 중, R, R1 및 PG는 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에서 화학식 III의 화합물에 대해 정의된 바와 같거나, 제4항에 기재된 바와 같다.
  44. 하기 화학식 XIX의 락톨 또는 그의 염.
    <화학식 XIX>
    Figure 112007088198218-PCT00080
    식 중, R, R1 및 PG는 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에서 화학식 III의 화합물에 대해 정의된 바와 같거나, 제4항에 기재된 바와 같다.
  45. 하기 화학식 XIX의 락톨 또는 그의 염을 산화시켜 하기 화학식 XX의 화합물 또는 그의 염을 생성하는 단계를 포함하는, 화학식 XX의 락톤 또는 그의 염의 제조 방법.
    <화학식 XIX>
    Figure 112007088198218-PCT00081
    식 중, R, R1 및 PG는 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에서 화학식 III의 화합물에 대해 정의된 바와 같거나, 제4항에 기재된 바와 같다.
    <화학식 XX>
    Figure 112007088198218-PCT00082
    식 중, R, R1 및 PG는 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에서 화학식 III의 화합물에 대해 정의된 바와 같거나, 제4항에 기재된 바와 같다.
  46. 하기 화학식 XX의 락톤 또는 그의 염.
    <화학식 XX>
    Figure 112007088198218-PCT00083
    식 중, R, R1 및 PG는 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에서 화학식 III의 화합물에 대해 정의된 바와 같거나, 제4항에 기재된 바와 같다.
  47. 하기 화학식 XX의 화합물 또는 그의 염을 하기 화학식 XII의 화합물 또는 그의 염과 반응시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 XIV의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법.
    <화학식 XX>
    Figure 112007088198218-PCT00084
    식 중, R, R1 및 PG는 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에서 화학식 III의 화합물에 대해 정의된 바와 같거나, 제4항에 기재된 바와 같다.
    <화학식 XII>
    Figure 112007088198218-PCT00085
    <화학식 XIV>
    Figure 112007088198218-PCT00086
    식 중, R, R1 및 PG는 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에서 화학식 III의 화합물에 대해 정의된 바와 같거나, 제4항에 기재된 바와 같다.
  48. 다음 단계들 중 하나 이상, 예를 들어 전부를 포함하는, 하기 화학식 XV의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법:
    (i) 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 화학식 III의 화합물 또는 그의 염의 제조, 제5항에 따른 화학식 IV의 화합물 또는 그의 염의 제조; 또는
    (ii) 제8항에 따른 화학식 IV의 화합물 또는 그의 염의 제조, 제9항에 따른 화학식 IV의 화합물 또는 그의 염의 제조, 및 이후에
    a) 제10항에 따른 화학식 V의 화합물 또는 그의 염의 제조, 제15항에 따른 화학식 VII의 화합물 또는 그의 염의 제조, 화학식 VIII의 화합물 또는 그의 염의 제조,
    b) 제36항에 따른 화학식 XVI의 화합물 또는 그의 염의 제조 (단, 화학식 III 및 IV의 출발 물질 및 중간체에서 R3은 수소임), 제37항에 따른 화학식 XVII의 화합물 또는 그의 염의 제조, 제39항에 따른 화학식 VIII의 화합물 또는 그의 염의 제조,
    이후에 변형법 a) 또는 b)에 따라 얻어질 수 있는 화학식 VIII의 화합물 또는 그의 염으로부터, 제41항에 따른 화학식 XVIII의 화합물 또는 그의 염의 제조, 제43항에 따른 화학식 XIX의 화합물 또는 그의 염의 제조, 제45항에 따른 화학식 XX의 화합물 또는 그의 염의 제조, 제47항에 따른 화학식 XIV의 화합물 또는 그의 염의 제조, 및 제33항에 따른 탈보호에 의한 화학식 XV의 화합물 또는 그의 염의 생성, 및 원하는 경우, 화학식 XV의 얻어질 수 있는 유리 화합물을 염으로 전환시키거나, 얻어질 수 있는 염을 화학식 XV의 유리 화합물 또는 그의 또다른 염으로 전환시킴.
    <화학식 XV>
    Figure 112007088198218-PCT00087
    식 중, R, R1 및 PG는 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에서 화학식 III의 화합물에 대해 정의된 바와 같거나, 제4항에 기재된 바와 같다.
  49. 하기 화학식 VII의 화합물을 환원적 또는 가수소분해적 개환 반응시켜 하기 화학식 XXI의 화합물을 생성하는 단계를 포함하는, 화학식 XXI의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법.
    <화학식 XXI>
    Figure 112007088198218-PCT00088
    식 중,
    R, R1 및 PG는 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에서 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같거나, 제4항에 기재된 바와 같고;
    PT는 히드록시 보호기이다.
    <화학식 VII>
    Figure 112007088198218-PCT00089
    식 중,
    R, R1 및 PG는 화학식 XXI의 화합물에 대해 정의된 바와 같고;
    PT는 히드록실 보호기이다.
  50. 하기 화학식 XXI의 화합물 또는 그의 염.
    <화학식 XXI>
    Figure 112007088198218-PCT00090
    식 중,
    R, R1 및 PG는 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에서 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같거나, 제4항에 기재된 바와 같고;
    PT는 히드록시 보호기이거나; 또는
    바람직하게는, PG가 벤질옥시카르보닐이고 PT가 벤질인 경우, 또는 PG가 수소이고 PT가 벤질인 경우, R 및 R1은 각각, 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에서 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같거나, 제4항에 기재된 바와 같다.
  51. 다음 단계들 중 하나 이상, 예를 들어 전부를 포함하는, 하기 화학식 XV의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법:
    (i) 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 화학식 III의 화합물 또는 그의 염의 제조, 제5항에 따른 화학식 IV의 화합물 또는 그의 염의 제조; 또는
    (ii) 제8항에 따른 화학식 IVa의 화합물 또는 그의 염의 제조, 제9항에 따른 화학식 IV의 화합물 또는 그의 염의 제조, 제10항에 따른 화학식 V의 화합물 또는 그의 염의 제조, 제15항에 따른 화학식 VII의 화합물 또는 그의 염의 제조, 제49항에 따른 화학식 XXI의 화합물 또는 그의 염의 제조, 히드록시 보호기 PT의 제거를 통한 탈보호에 의한 화학식 XVIII의 화합물 또는 그의 염의 제조, 제43항에 따른 화학식 XIX의 화합물 또는 그의 염의 제조, 제45항에 따른 화학식 XX의 화합물 또는 그의 염의 제조, 제47항에 따른 화학식 XIV의 화합물 또는 그의 염의 제조, 및 제33항에 따른 탈보호에 의한 화학식 XV의 화합물 또는 그의 염의 생성, 및 원하는 경우, 화학식 XV의 얻어질 수 있는 유리 화합물을 염으로 전환시키거나, 얻어질 수 있는 염을 화학식 XV의 유리 화합물 또는 그의 또다른 염으로 전환시킴.
    <화학식 XV>
    Figure 112007088198218-PCT00091
    식 중, R, R1 및 PG는 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에서 화학식 III의 화합물에 대해 정의된 바와 같거나, 제4항에 기재된 바와 같다.
  52. 하기 화학식 X의 화합물 또는 그의 염을 환원적 또는 가수소분해적 개환 반응시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 XIX의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법.
    <화학식 X>
    Figure 112007088198218-PCT00092
    식 중, R, R1 및 PG는 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에서 화학식 III의 화합물에 대해 정의된 바와 같거나, 제4항에 기재된 바와 같다.
    <화학식 XIX>
    Figure 112007088198218-PCT00093
    식 중, R, R1 및 PG는 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에서 화학식 III의 화합물에 대해 정의된 바와 같거나, 제4항에 기재된 바와 같다.
  53. 다음 단계들 중 하나 이상, 예를 들어 전부를 포함하는, 하기 화학식 XV의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법:
    (i) 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 화학식 III의 화합물 또는 그의 염의 제조, 제5항에 따른 화학식 IV의 화합물 또는 그의 염의 제조; 또는
    (ii) 제8항에 따른 화학식 IVa의 화합물 또는 그의 염의 제조, 제9항에 따른 화학식 IV의 화합물 또는 그의 염의 제조, 제10항에 따른 화학식 V의 화합물 또는 그의 염의 제조, 제15항에 따른 화학식 VII의 화합물 또는 그의 염의 제조, 제18항에 따른 화학식 VIII의 화합물 또는 그의 염의 제조, 제21항에 따른 화학식 X의 화합물 또는 그의 염의 제조, 제52항에 따른 화학식 XIX의 화합물 또는 그의 염의 제조, 제45항에 따른 화학식 XX의 화합물 또는 그의 염의 제조, 제47항에 따른 화학식 XIV의 화합물 또는 그의 염의 제조, 및 제33항에 따른 탈보호에 의한 화학식 XV의 화합물 또는 그의 염의 생성, 및 원하는 경우, 화학식 XV의 얻어질 수 있는 유리 화합물을 염으로 전환시키거나, 얻어질 수 있는 염을 화학식 XV의 유리 화합물 또는 그의 또다른 염으로 전환시킴.
    <화학식 XV>
    Figure 112007088198218-PCT00094
    식 중, R, R1 및 PG는 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에서 화학식 III의 화합물에 대해 정의된 바와 같거나, 제4항에 기재된 바와 같다.
  54. 하기 화학식 XI의 화합물 또는 그의 염을 환원적 또는 가수소분해적 개환 반응시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 XX의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법.
    <화학식 XI>
    Figure 112007088198218-PCT00095
    화학식 X 및 XI에서, R, R1 및 PG는 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에서 화학식 III의 화합물에 대해 정의된 바와 같거나, 제4항에 기재된 바와 같다.
    <화학식 XX>
    Figure 112007088198218-PCT00096
    식 중, R, R1 및 PG는 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에서 화학식 III의 화합물에 대해 정의된 바와 같거나, 제4항에 기재된 바와 같다.
  55. 다음 단계들 중 하나 이상, 예를 들어 전부를 포함하는, 하기 화학식 XV의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법:
    (i) 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 화학식 III의 화합물 또는 그의 염의 제조, 제5항에 따른 화학식 IV의 화합물 또는 그의 염의 제조; 또는
    (ii) 제8항에 따른 화학식 IVa의 화합물 또는 그의 염의 제조, 제9항에 따른 화학식 IV의 화합물 또는 그의 염의 제조, 제10항에 따른 화학식 V의 화합물 또는 그의 염의 제조, 제15항에 따른 화학식 VII의 화합물 또는 그의 염의 제조, 제18항에 따른 화학식 VIII의 화합물 또는 그의 염의 제조, 제21항에 따른 화학식 X의 화합물 또는 그의 염의 제조, 제26항에 따른 화학식 XI의 화합물 또는 그의 염의 제조, 제53항에 따른 화학식 XX의 화합물 또는 그의 염의 제조, 제47항에 따른 화학식 XIV의 화합물 또는 그의 염의 제조, 및 제33항에 따른 탈보호에 의한 화학식 XV의 화합물 또는 그의 염의 생성, 및 원하는 경우, 화학식 XV의 얻어질 수 있는 유리 화합물을 염으로 전환시키거나, 얻어질 수 있는 염을 화학식 XV의 유리 화합물 또는 그의 또다른 염으로 전환시킴.
    <화학식 XV>
    Figure 112007088198218-PCT00097
    식 중, R, R1 및 PG는 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에서 화학식 III의 화합물에 대해 정의된 바와 같거나, 제4항에 기재된 바와 같다.
  56. 하기 화학식 V의 화합물 또는 그의 염을 하기 화학식 XXII의 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 XXIII의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법.
    <화학식 V>
    Figure 112007088198218-PCT00098
    식 중, R, R1 및 PG는 화학식 III의 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같고;
    R3은 수소이다.
    <화학식 XXII>
    Figure 112007088198218-PCT00099
    식 중, Y는 Ph3P+ 또는 (AlkO)2P(O)이고, 여기서 Alk는 알킬, 예를 들어 C1-C7-알킬이고;
    Rx는 히드록시, 보호된 히드록시, 아미노 또는 NH-CH2C(CH3)2-CONH2이다.
    <화학식 XXIII>
    Figure 112007088198218-PCT00100
    식 중,
    R, R1 및 PG는 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에서 화학식 III의 화합물에 대해 정의된 바와 같거나, 제4항에 기재된 바와 같고;
    Rx는 히드록시, 보호된 히드록시, 아미노 또는 NH-CH2C(CH3)2-CONH2이다.
  57. 하기 화학식 XXIII의 화합물 또는 그의 염.
    <화학식 XXIII>
    Figure 112007088198218-PCT00101
    식 중,
    R, R1 및 PG는 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에서 화학식 III의 화합물에 대해 정의된 바와 같거나, 제4항에 기재된 바와 같고;
    Rx는 히드록시, 보호된 히드록시, 아미노 또는 NH-CH2C(CH3)2-CONH2이다.
  58. 제55항에 기재된 화학식 XXIII의 화합물 또는 그의 염을 환원적 또는 가수소분해적 개환 반응시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 XXIV의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법.
    <화학식 XXIV>
    Figure 112007088198218-PCT00102
    식 중,
    R, R1 및 PG는 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에서 화학식 III의 화합물에 대해 정의된 바와 같거나, 제4항에 기재된 바와 같고;
    Rx는 히드록시, 보호된 히드록시, 아미노 또는 NH-CH2C(CH3)2-CONH2이다.
  59. 하기 화학식 XXIV의 화합물 또는 그의 염.
    <화학식 XXIV>
    Figure 112007088198218-PCT00103
    식 중,
    R, R1 및 PG는 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에서 화학식 III의 화합물에 대해 정의된 바와 같거나, 제4항에 기재된 바와 같고;
    Rx는 히드록시, 보호된 히드록시, 아미노 또는 NH-CH2C(CH3)2-CONH2이다.
  60. 하기 화학식 XXIV의 화합물 또는 그의 염을 개환 반응시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 XX의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법.
    <화학식 XXIV>
    Figure 112007088198218-PCT00104
    식 중,
    R, R1 및 PG는 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에서 화학식 III의 화합물에 대해 정의된 바와 같거나, 제4항에 기재된 바와 같고;
    Rx는 히드록시, 보호된 히드록시, 아미노 또는 NH-CH2C(CH3)2-CONH2이다.
    <화학식 XX>
    Figure 112007088198218-PCT00105
    식 중, R, R1 및 PG는 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에서 화학식 III의 화 합물에 대해 정의된 바와 같거나, 제4항에 기재된 바와 같다.
  61. 다음 단계들 중 하나 이상, 예를 들어 전부를 포함하는, 하기 화학식 XV의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법:
    (i) 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 화학식 III의 화합물 또는 그의 염의 제조, 제5항에 따른 화학식 IV의 화합물 또는 그의 염의 제조; 또는
    (ii) 제8항에 따른 화학식 IV의 화합물 또는 그의 염의 제조, 제9항에 따른 화학식 IV의 화합물 또는 그의 염의 제조, 제10항에 따른 화학식 V의 화합물 또는 그의 염의 제조, 제56항에 따른 화학식 XXIII의 화합물 또는 그의 염의 제조, 제58항에 따른 화학식 XXIV의 화합물 또는 그의 염의 제조, 제60항에 따른 화학식 XX의 화합물 또는 그의 염의 제조, 제47항에 따른 화학식 XIV의 화합물 또는 그의 염의 제조, 및 제33항에 따른 탈보호에 의한 화학식 XV의 화합물 또는 그의 염의 생성, 및 원하는 경우, 화학식 XV의 얻어질 수 있는 유리 화합물을 염으로 전환시키거나, 얻어질 수 있는 염을 화학식 XV의 유리 화합물 또는 그의 또다른 염으로 전환시킴.
    <화학식 XV>
    Figure 112007088198218-PCT00106
    식 중, R, R1 및 PG는 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에서 화학식 III의 화 합물에 대해 정의된 바와 같거나, 제4항에 기재된 바와 같다.
  62. 하기 화학식 VII의 화합물 또는 그의 염을 피롤리딘 고리의 환원적 또는 가수소분해적 개환 반응에 의해 반응시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 XVIII의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법.
    <화학식 VII>
    Figure 112007088198218-PCT00107
    식 중,
    R, R1 및 PG는 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에서 화학식 III의 화합물에 대해 정의된 바와 같거나, 제4항에 기재된 바와 같고;
    PT는 히드록실 보호기이다.
    <화학식 XVIII>
    Figure 112007088198218-PCT00108
    식 중,
    R, R1 및 PG는 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에서 화학식 III의 화합물에 대해 정의된 바와 같거나, 제4항에 기재된 바와 같다.
  63. 다음 단계들 중 하나 이상, 예를 들어 전부를 포함하는, 하기 화학식 XV의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법:
    (i) 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 화학식 III의 화합물 또는 그의 염의 제조, 제5항에 따른 화학식 IV의 화합물 또는 그의 염의 제조; 또는
    (ii) 제8항에 따른 화학식 IVa의 화합물 또는 그의 염의 제조, 제9항에 따른 화학식 IV의 화합물 또는 그의 염의 제조, 제10항에 따른 화학식 V의 화합물 또는 그의 염의 제조, 제15항에 따른 화학식 VII의 화합물 또는 그의 염의 제조, 제62항에 따른 화학식 XVIII의 화합물 또는 그의 염의 제조, 제43항에 따른 화학식 XIX의 화합물 또는 그의 염의 제조, 제45항에 따른 화학식 XX의 화합물 또는 그의 염의 제조, 제47항에 따른 화학식 XIV의 화합물 또는 그의 염의 제조, 및 제33항에 따른 탈보호에 의한 화학식 XV의 화합물 또는 그의 염의 생성, 및 원하는 경우, 화학식 XV의 얻어질 수 있는 유리 화합물을 염으로 전환시키거나, 얻어질 수 있는 염을 화학식 XV의 유리 화합물 또는 그의 또다른 염으로 전환시킴.
    <화학식 XV>
    Figure 112007088198218-PCT00109
    식 중, R, R1 및 PG는 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에서 화학식 III의 화합물에 대해 정의된 바와 같거나, 제4항에 기재된 바와 같다.
  64. 하기 화학식 XVIII의 화합물 또는 그의 염을 산화시켜 하기 화학식 XX의 락톤 또는 그의 염을 생성하는 단계를 포함하는, 화학식 XX의 락톤 또는 그의 염의 제조 방법.
    <화학식 XVIII>
    Figure 112007088198218-PCT00110
    식 중, R, R1 및 PG는 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에서 화학식 III의 화합물에 대해 정의된 바와 같거나, 제4항에 기재된 바와 같다.
    <화학식 XX>
    Figure 112007088198218-PCT00111
    식 중, R, R1 및 PG는 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에서 화학식 III의 화합물에 대해 정의된 바와 같거나, 제4항에 기재된 바와 같다.
  65. 다음 단계들 중 하나 이상, 예를 들어 전부를 포함하는, 하기 화학식 XV의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법:
    (i) 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 화학식 III의 화합물 또는 그의 염의 제조, 제5항에 따른 화학식 IV의 화합물 또는 그의 염의 제조; 또는
    (ii) 제8항에 따른 화학식 IVa의 화합물 또는 그의 염의 제조, 제9항에 따른 화학식 IV의 화합물 또는 그의 염의 제조, 제10항에 따른 화학식 V의 화합물 또는 그의 염의 제조, 제15항에 따른 화학식 VII의 화합물 또는 그의 염의 제조, 제62항에 따른 화학식 XVIII의 화합물 또는 그의 염의 제조, 제64항에 따른 화학식 XIX의 화합물 또는 그의 염의 제조, 제47항에 따른 화학식 XIV의 화합물 또는 그의 염의 제조, 및 제33항에 따른 탈보호에 의한 화학식 XV의 화합물 또는 그의 염의 생성, 및 원하는 경우, 화학식 XV의 얻어질 수 있는 유리 화합물을 염으로 전환시키거나, 얻어질 수 있는 염을 화학식 XV의 유리 화합물 또는 그의 또다른 염으로 전환시킴.
    <화학식 XV>
    Figure 112007088198218-PCT00112
    식 중, R, R1 및 PG는 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에서 화학식 III의 화합물에 대해 정의된 바와 같거나, 제4항에 기재된 바와 같다.
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