KR20080000682A

KR20080000682A - 17-ａａｇ 또는 17-ａｇ, 또는 이들의 프로드럭을 사용한다발성 골수종의 치료 방법

Info

Publication number: KR20080000682A
Application number: KR1020077027686A
Authority: KR
Inventors: 로버트 존슨; 앨리슨 한나; 길리안 크롭; 이칭 저우; 제이 쉐릴
Original assignee: 코산 바이오사이언시즈, 인코포레이티드
Priority date: 2005-04-29
Filing date: 2006-04-26
Publication date: 2008-01-02
Also published as: AU2006242540A1; EP1874296A2; US7691392B2; MX2007013494A; WO2006118953A2; US20060252739A1; IL186292A0; BRPI0610411A2; EP1874296A4; RU2007144195A; WO2006118953A3; JP2008539265A; CA2604473A1; CN101175489A

Abstract

본 발명은 17-알릴아미노-17-디메톡시겔다나마이신 또는 17-아미노겔다나마이신, 또는 17-AAG 또는 17-AG의 프로드럭을 투여하여 대상 내의 다발성 골수종을 치료하는 방법에 관한 것이다.

17-알릴아미노-17-디메톡시겔다나마이신, 17-아미노겔다나마이신, 프로드럭, 다발성 골수종

Description

17-ＡＡＧ 또는 17-ＡＧ, 또는 이들의 프로드럭을 사용한 다발성 골수종의 치료 방법{Method of treating multiple myeloma using 17-AAG or 17-AG or a prodrug of either}

본 발명은 17-알릴아미노-17-디메톡시겔다나마이신 또는 17-아미노겔다나마이신, 또는 이들의 프로드럭을 사용하여 다발성 골수종을 치료하는 방법에 관한 것이다.

다발성 골수종("MM", 골수종 또는 형질 세포 골수종으로도 공지되어 있다)은 형질 세포의 치료가 어렵지만 치료가능한 암이다. 형질 세포는 면역계의 중요한 부분이고, 감염 및 질환과 싸우는 것을 돕는 면역 글로불린(항체)를 생산한다. MM은 골수("BM") 내의 초과적인 수의 이상 형질 세포 및 무손상 단일 클론 면역 글로불린(IgG, IgA, IgD 또는 IgE; "M-단백질") 또는 Bence-Jones 단백질(유리 단일 클론 경쇄)의 과잉 생산을 특징으로 한다. 고칼슘혈증, 빈혈증, 신장 손상, 박테리아성 감염에 대한 민감성 증가 및 정상 면역 글로불린 생산의 감소는 MM의 통상적인 임상적 징후이다. MM은 또한 종종 골반, 척추, 늑골 및 두개골 내의 미만성 골다공증(diffuse osteoporosis)을 특징으로 한다.

MM의 치료에는 화학 요법, 줄기 세포 이식, 줄기 세포 이식을 수반한 고용량 화학 요법 및 구제 요법이 포함된다. 화학 요법에는 Thalomid®(탈리도마이드(thalidomide)), Velcade®(보르테조미브(bortezomib)), Aredia®(파미드로네이트(pamidronate)), 스테로이드 및 Zometa®(졸레드론산(zoledronic acid))를 사용한 치료가 포함된다. 그러나 많은 화학 요법 약물은 활발하게 분열하는 비종양성(non-cancerous) 세포, 예를 들어 BM 세포, 위 및 장의 내막 및 모낭에 독성이다. 따라서, 화학 요법은 혈구 수의 감소, 오심, 구토, 설사 및 탈모를 야기할 수 있다.

통상의 화학 요법 또는 표준 용량 화학 요법은 전형적으로 MM 환자에게 일차적 또는 초기의 치료이다. 환자는 또한 고용량 화학 요법 및 줄기 세포 이식의 준비로서 화학 요법을 받을 수 있다. 유도 요법(줄기 세포 이식 전 통상의 화학 요법)을 사용하여 이식 전 종양 부하(tumor burden)를 감소시킬 수 있다. 특정 화학 요법 약물은 BM 세포에 덜 독성이고 BM으로부터 더 높은 줄기 세포 수율을 발생시키기 때문에, 다른 것보다 유도 요법에 보다 적합하다. 유도 요법에 적합한 화학 요법 약물의 예에는 덱사메타존, 탈리도마이드/덱사메타존, VAD(빈크리스틴(vincristine), Adriamycin®(독소루비신(doxorubicin)) 및 덱사메타존 배합물) 및 DVd(리포독스(pegylated liposomal doxorubicin)(Doxil®, Caelyx®), 빈크리스틴 및 감소된 스케줄의 덱사메타존 배합물)이 포함된다.

MM에 대한 표준 치료제는 프레드니손(코르티코스테로이드 약물)과 배합된 멜 팔란으로, 이는 50 %의 반응율에 이른다. 불행히, 멜팔란은 알킬화 시약이고 유도 요법에 덜 적합하다. 코르티코스테로이드(특히 덱사메타좀(dexamethasome))을 때때로 특히 노인 환자 및 화학 요법을 견디지 못하는 사람에게 MM 치료로서 단독으로 사용한다. 덱사메타좀은 단독으로 또는 다른 약제와 배합되어 유도 요법의 형태로도 사용된다. VAD는 가장 통상적으로 사용하는 유도 요법이지만, DVd가 최근 효과적인 유도 요법인 것으로 보여졌다. 보르테조미브는 최근 MM의 치료제로 인정받았지만, 매우 독성이다. 그러나, 현재의 어떤 치료도 치료에 대한 상당한 잠재력을 제공하지 않는다.

17-알릴아미노-17-디메톡시겔다나마이신("17-AAG", 종종 17-알릴아미노겔다나마이신으로도 언급된다)은 천연으로 존재하는 화합물 겔다나마이신의 반합성 유사체이다(Sasaki et al ., 1981). 겔다나마이신은 생산적 유기체, 예를 들어 스트렙 토마이세스 히그로스코피우스 바르 겔다누스(Streptomyces hygroscopicus var geldanus) NRRL 3602를 배양함으로써 수득할 수 있다. 다른 생물학적으로 활성인 겔다나마이신 유도체는 17-아미노겔다나마이신("17-AG")이고, 이는 인체에서 17-AAG의 대사에 의해 생성된다. 17-AG는 또한 겔다나마이신으로부터 제조될 수 있다(Sasaki et al . 1979). 겔다나마이신 및 이의 유사체가 1990년대에 항암제로 집중적으로 연구되었지만(예를 들어, Sasaki et al ., 1981; Schnur, 1995; Schnur et al., 1999), 이들 중 어떤 것도 항암제 용도로 승인받지 못했다.

17-AAG 및 겔다나마이신은 열충격 단백질-90("Hsp90")에 결합하여 이의 활성을 억제함으로써 작용하는 것으로 여겨진다(Schulte and Neckers, 1998). Hsp90은 많은 세포 단백질("클라이언트 단백질")의 통상의 가공에 대해 샤프론(chaperone)으로 작용하고 모든 포유류 세포에서 발견된다. 스트레스(산소 결핍, 열 등)는 이의 발현에 몇 배의 증가를 유발한다. 열충격 단백질-70("Hsp70")과 같은 다른 스트레스 유도성 단백질이 존재하고, 이는 또한 스트레스에 대한 세포 반응 및 스트레스로부터의 회복 역할을 한다.

암 세포에서, Hsp90 억제는 Hsp90과 이의 클라이언트 단백질, 예를 들어 erbB2, 스테로이드 수용체, raf-1, cdk4 및 Akt의 상호작용의 파괴를 일으킨다. 예를 들어, 17-AAG에의 노출은, SKBr3 유방암 세포 내의 erbB2의 감소, 및 Raf-1 및 변종 p53의 불안정화(Schulte and Neckers, 1998), 유방암 세포 내의 스테로이드 수용체의 감소(Bagatell et al ., 2001), MEXF 276L 흑색종 세포 내의 Hsp90의 감소 및 Raf-1 및 erbB2의 하향 조절(Burger et al., 2004), 결장 샘암종 세포 내의 Raf-1, c-Akt 및 Erk1/2의 감소(Hostein et al ., 2001), 백혈병 세포 내의 세포 내 Bcr-Abl 및 c-Raf 단백질의 하향 조절 및 Akt 키나제 활성의 감소(Nimmanapalli et al., 2001), 폐 세포 내의 cdk4, cdk6 및 사이클린 E의 야생형 Rb와의 분해(Jiang and Shapiro, 2002), 및 NSCLC 세포 내의 erbB1(EGFR) 및 erbB2(p185) 수준의 감소(Nguyen et al ., 2000)를 일으킨다.

종양 형성 및 암 세포의 전이에 포함된 Hsp90 및 기타 단백질에 대한 17-AAG의 활성 때문에, 많은 임상 연구자가 사람의 임상 실험에서 이의 항암제로서의 효과를 평가하였다. 이러한 다양한 실험에서, 국립 암 연구소(National Cancer Institute)의 암 치료 평가 프로그램(CTEP: Cancer Therapy Evaluation Program)은 추가의 연구를 위해 다음과 같은 2단계 용량/계획 섭생을 권장하였다: 220 mg/m²(환자 또는 대상의 체표면적 1 평방 미터당 mg)로 3주 중 2주 동안 주 2회 투여하고, 450 mg/m²로 연속적으로 또는 휴식 또는 중단하면서 주 1회 투여하고, 300 mg/m²로 4주 중 3주 동안 주 1회 투여. 거의 고형 종양을 갖는 환자에 대해서만 수행된 17-AAG로의 다양한 임상 실험의 결과는 일반적으로 제한적인 임상 활성을 나타내었고 하기에 요약되어 있다:

(a) 고형 종양을 갖는 성인 환자에서의 1단계 실험을 수행하여 환자에게 3주마다 5일간 매일 17-AAG를 제공하였다. 출발 용량은 10 mg/m²이고, 최대 내성 용량(MTD: maximum tolerated dose)인 56 mg/m²로 점진적으로 증가되고, 2단계의 권장 용량은 40 mg/m²로 정의한다. 프로토콜을 이미 존재하는 간 질환을 갖는 환자를 제 외하도록 수정하였고, 이후 환자를 동일 스케줄에서 110 mg/m² 이하의 용량으로 치료하였다. 객관적인 종양 반응은 관찰되지 않았다. 가역적 간 독성 제한 용량에 기인하여, 프로토콜을 일일 40 mg/m²의 용량에서 시작하여 격주로 주 2회의 스케줄로 환자에게 투여하도록 추가로 수정하였다. 5일간 일일 40 및 56 mg/m²의 용량에서, 피크 혈장 농도는 각각 1,860 ± 60 및 3,170 ± 1,310 nM이었다. 56 mg/m²으로 치료된 환자에 대해 17-AAG 및 17-AG에 대한 평균 AUC 값은 각각 6,708 및 5,558 nM*h이고, 각각 평균 t₁ _/2는 3.8 및 8.6 시간이었다. 17-AAG 및 17-AG의 클리어런스(clearance)는 각각 19.9 및 30.8 L/h/m²이고, V_z 값은 각각 93 및 203 L/m²이었다(Grem et al., 2005).

(b) 두 번째 1단계 실험에서, 진행된 고형 종양을 갖는 환자에게 1일 5회의 스케줄로 5 mg/m²의 출발 용량으로 17-AAG를 제공하였다. 80 mg/m²에서, 독성(간염, 복부 통증, 오심, 호흡 곤란) 제한 용량이 관찰되었지만 그럼에도 불구하고 용량이 일일 157 mg/m²에 도달할 때까지 점차적으로 증가하였다. 추가의 투여 계획 변경이 실행되어 주 2회의 투여를 허용하였다. 80 mg/m²의 용량 수준(dose level)에서, t₁ _/2는 1.5 시간이고 혈장 C_max는 2,700 nM이었다. 유사하게, 17-AG에 대해, t_1/2는 1.75시간이고 C_max는 607 nM이었다. 혈장 농도는 시험관내 및 생체내 이종 이식 모델에서 세포사에 이르게 하는데 필요한 농도(10-500 nM)를 초과하였다(Munster et al., 2001).

(c) 17-AAG의 1단계 실험을 수행하였고, 여기서 진행된 고형 종양을 갖는 환자를 10 mg/m²를 출발 용량으로 하여 매 4주 중 3주 동안 매주 295 mg/m²의 권장된 2단계 용량으로 치료하였다. 용량의 점진적 상승으로 395 mg/m²의 용량에 이르렀고, 이 때 췌장염에 부수적인 오심 및 구토, 및 3단계의 피로가 관찰되었다. 투여 계획을 수정하여 매 4주 중 3주 동안 주 2회 및 매 3주 중 2주 동안 주 2회를 허용하였다. 집단 약물 동력학(PK) 분석을 당해 실험으로부터 수득한 데이터에 대하여 수행하였다. 17-AAG에 대한 Vd(분포 용적)은 중앙 구획에 대해 24.2 L이고 주변 구획에 대해 89.6 L이었다. 클리어런스 값은 17-AAG 및 17-AG에 대해 각각 26.7 L/h 및 21.3 L/h이었다. 대사적 클리어런스는 46.4 %의 17-AAG가 17-AG로 대사되었다는 것을 나타내었다. 객관적인 종양 반응은 당해 실험으로부터 현재까지 관찰되지 않았다(Chen et al ., 2005).

(d) 고형 종양 및 임파종을 갖는 환자에서의 다른 1 단계 실험을 4주 사이클 중 3주 동안 매주 투여하여 수행하였다. 출발 용량은 15 mg/m²이었다. 용량은 점진적으로 증가하여 현저한 독성 없이 112 mg/m²에 도달하였고 "생물학적" 활성의 용량 범주에 도달하기 위한 목적으로 계속되었다. 매주 17-AAG에 대한 MTD는 308 mg/m²에 도달하였다. 객관적인 종양 반응은 당해 실험으로부터 현재까지 관찰되지 않았고, Hsp90 클라이언트 단백질의 측정된 수준은 치료중 변하지 않았다. 샤프론 또는 클라이언트 단백질 수준과 17-AAG 또는 17-AG PK 사이의 관련성은 나타나지 않았다. 17-AAG PK 및 이의 임상적 독성도 또한 관련이 없다(Goetz et al., 2005).

(e) 다른 1 단계 실험을 11명의 전이성 흑색종 환자를 포함하여, 주 1회 투여 스케줄을 통해 수행하였다. 출발 용량은 10 mg/m²이고, 독성 제한 용량은 주당 450 mg/m²(AST의 등급 3/4 상승)에서 관찰되었다. 보다 고용량에서(주당 16-450 mg/m²), 사용된 17-AAG 제형은 10-40 mL의 디메틸설폭사이드(DMSO)를 단일 주입액에 포함하였고, 이는 실험에서 관찰되는 위장 내 독성에 기여할 것이다. 320-450 mg/m²에서 치료되는 환자 중, 2명이 방사성 물질로 증명된 장기 안정성 질환(long term stable disease)을 나타내었다. 완전하거나 부분적인 반응은 기록되지 않았다. 최고 용량 수준에서(450 mg/m²), 혈장 17-AAG 농도는 10 μM을 초과하였고 24 시간을 초과하는 기간 동안 120 nM 이상을 유지하였다. 최고 용량 수준인 450 mg/m²에서, 평균 분포 용적은 142.6 L, 평균 클리어런스는 32.2 L/h, 평균 피크 혈장 수준은 8,998 ㎍/L이었다. 연구된 용량 수준에 대해 용량 및 곡선 아래 면적(AUC) 사이에 선형 관련성이 있었다. 약 역학(PD) 변수를 또한 측정하였고 보조 샤프론(co-chaperone) 단백질 Hsp70의 도입이 주당 320-450 mg/m²로 치료된 9명 중 8명의 환자에서 관찰되었다. 또한 클라이언트 단백질의 감소가 종양 생체 검사에서 관찰되었다: 24시간에 9명 중 8명의 환자에서 CDK4, 및 6명 중 4명의 환자에서 Raf-1 감소. 이들 데이터는 종양에서의 Hsp90가 1 내지 5일 사이에 억제된다는 것을 나타내었다(Banerji et al., 2005).

17-AAG의 생체내 항-MM 활성을 SCID/NOD 마우스에서의 확산 GFP양성 MM 손상 모델을 사용하여 연구하였다(Mitsiades et al ., 2006). 생존 분석은 치료가 전체 생존에 대한 중앙값을 상당히 연장하였다는 것을 나타내었으나, 비임상적 데이터는 종종 임상적 활성을 예측하지 않는다. 상술한 바와 같이, 이는 특히 고형 종양에서의 17-AAG의 경우이고, 여기서 전 임상적 데이터의 징후가 1 단계의 임상 실험에서 생성되지 않았다.

따라서, 항암제로서 17-AAG를 개발하려는 집중적인 노력에도 불구하고, 어떠한 규제 기관도 이를 임의의 암의 치료제로 승인하지 않았다. 17-AAG 및 17-AAG의 프로드럭(및 이의 대사 대응물 17-AG)의 복용 및 투여 방법에 대한 필요가 남아있어서 이의 잠재적 치료 이익이 이해될 수 있다. 본 발명은 17-AAG를 사용하여 MM을 치료하는데 효과적인 이러한 방법을 제공한다.

본원에 언급된 참조 목록은 명세서 마지막에 제공된다. 본원에 언급된 모든 문헌은 각각의 이러한 간행물 또는 문서가 특히, 개별적으로 참조로서 인용된 것과 같이 참조로서 인용된다.

발명의 요약

본 발명은 치료를 필요로 하는 대상에 약제학적 제형을 투여하는 단계를 포함하는 다발성 골수종을 치료하는 방법을 제공하고, 여기서 상기 약제학적 조성물은 17-AAG 또는 17-AG, 또는 17-AAG 또는 17-AG의 프로드럭의 치료학적 유효량, 및 임의로 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하고, 상기 단계를 추가의 치료학적 이익이 수득되지 않을 때까지 임의로 반복한다.

한 양태에서, 본 방법은 17-AAG 또는 이의 프로드럭의 다수의 용량을 MM을 갖는 환자에게 2주 이상의 기간에 걸쳐 투여하는 것을 포함하고, 여기서 이러한 각각의 용량은 약 275 mg/m² 내지 약 420 mg/m²의 17-AAG, 또는 등가량(몰 기준)의 17-AAG 또는 17-AG 프로드럭의 범주 내이다. 한 양태에서, 상기 용량은 약 340 mg/m²의 17-AAG , 또는 등가량(몰 기준)의 17-AAG 또는 17-AG 프로드럭이다. 한 양태에서, 상기 용량은 적어도 2주 동안 주 2회 투여된다. 한 양태에서, 상기 용량은 3주의 기간 내에 적어도 2주 동안 주 2회 투여되고, 여기서 3주 기간 마다의 투여율을 사이클이라고 하고, 이러한 치료의 다수의 사이클로 대상에게 투여한다.

한 양태에서, 17-AAG 또는 17-AAG 프로드럭의 치료학적 유효량은 용량당 17-AAG의 AUC_total를 약 12,500 ng/mL*h 내지 25,000 ng/mL*h의 범주가 되게 하는 용량이다. 한 양태에서, 상기 용량은 17-AAG의 C_max가 15,000 ng/mL를 초과하지 않는 속도 및 주기로 투여된다. 한 양태에서, 상기 용량은 17-AAG의 C_max가 1,800 ng/mL 이상인 속도 및 주기로 투여된다. 한 양태에서, 상기 용량은 17-AAG의 C_max가 3,000 ng/mL이상인 속도 및 주기로 투여된다. 한 양태에서, 상기 용량은 17-AAG의 C_max가 1,800 ng/mL이상이지만 15,000 ng/mL를 초과하지 않는 속도 및 주기로 투여된다. 한 양태에서, 상기 용량은 17-AAG의 C_max가 3,000 ng/mL이상이지만 15,000 ng/mL를 초과하지 않는 속도 및 주기로 투여된다.

한 양태에서, 17-AAG, 또는 17-AG의 프로드럭(17-AAG를 포함하는 프로드럭)의 치료학적 유효량은 약 5,000 내지 18,000 ng/mL*h의 범주 내에서 용량당 17-AG의 AUC_total를 생성시킨다. 한 양태에서, 상기 용량은 17-AG의 C_max가 2,000 ng/mL를 초과하지 않는 속도 및 주기로 투여된다. 한 양태에서, 상기 용량은 17-AG의 C_max가 500 ng/mL 이상인 속도 및 주기로 투여된다. 한 양태에서, 상기 용량은 17-AG의 C_max가 900 ng/mL 이상인 속도 및 주기로 투여된다. 한 양태에서, 상기 용량은 17-AG의 C_max가 500 ng/mL 이상이지만 2,000 ng/mL를 초과하지 않는 속도 및 주기로 투여된다. 한 양태에서, 상기 용량은 17-AG의 C_max가 900 ng/mL 이상이지만 2,000 ng/mL를 초과하지 않는 속도 및 주기로 투여된다.

한 양태에서, 17-AAG, 17-AAG의 프로드럭, 17-AG, 또는 17-AG의 프로드럭의 치료학적 유효량이 약 17,500 내지 43,000 ng/mL*h의 범주 내의 용량당 17-AAG 및 17-AG의 혼합 AUC_total를 생성시키는 용량이다. 한 양태에서, 상기 용량은 17-AAG의 C_max가 15,000 ng/mL를 초과하지 않고/않거나 17-AG의 C_max가 2,000 ng/mL를 초과하지 않는 속도 및 주기로 투여된다. 한 양태에서, 상기 용량은 17-AAG의 C_max가 1,800 ng/mL를 초과하지 않고/않거나 17-AG의 C_max가 500 ng/mL를 초과하지 않는 속도 및 주기로 투여된다. 한 양태에서, 상기 용량은 17-AAG의 C_max가 3,000 ng/mL를 초과하지 않고/않거나 17-AG의 C_max가 900 ng/mL를 초과하지 않는 속도 및 주기로 투여된다. 한 양태에서, 상기 용량은 17-AAG의 C_max가 1,800 이상이지만 15,000 ng/mL를 초과하지 않고/않거나 17-AG의 C_max가 500 이상이지만 2,000 ng/mL를 초과하지 않는 속도 및 주기로 투여된다. 한 양태에서, 상기 용량은 17-AAG의 C_max가 3,000 이상이지만 15,000 ng/mL를 초과하지 않고/않거나 17-AG의 C_max가 900 이상이지만 2,000 ng/mL를 초과하지 않는 속도 및 주기로 투여된다.

한 양태에서, 17-AAG 또는 17-AAG의 프로드럭의 치료학적 유효량은 3 내지 4.5시간의 범주에서 17-AAG의 최종 t₁ _/2를 생성시키는 용량이다. 한 양태에서, 17-AAG 또는 17-AAG의 프로드럭의 치료학적 유효량은 상술한 범주에서의 17-AAG의 최종 t₁ _/2 및 약 12,500 내지 25,000 ng/mL*h의 범주의 용량당 17-AAG의 AUC_total를 생성시키는 용량이다.

한 양태에서, 17-AAG 또는 17-AAG의 프로드럭의 치료학적 유효량은 4 내지 7시간의 범주에서 17-AG의 최종 t₁ _/2를 생성시키는 용량이다. 한 양태에서, 17-AG 또는 17-AG의 프로드럭의 치료학적 유효량은 상술한 범주에서의 17-AG의 최종 t₁ _/2및 약 5,000 내지 18,000 ng/mL*H의 범주에서 용량당 17-AG의 AUC_total를 생성시키는 용량이다.

한 양태에서, 17-AAG 또는 17-AAG의 프로드럭의 치료학적 유효량은 100 내지 270 L의 범주에서 17-AAG의 분포 용적 V_z를 생성시키는 용량이다. 한 양태에서, 17-AAG 또는 17-AAG의 프로드럭의 치료학적 유효량은 상술한 범주에서의 17-AAG의 분포 용적 V_z 및 약 12,500 내지 25,000 ng/mL*h의 범주 내에서 용량당 17-AAG의 AUC_total를 생성시키는 용량이다.

한 양태에서, 17-AAG 또는 17-AAG의 프로드럭의 치료학적 유효량은 30 내지 50 L/h의 범주 내의 클리어런스를 생성시키는 용량이다. 한 양태에서, 17-AAG 또는 17-AAG의 프로드럭의 치료학적 유효량은 상술한 범주 내의 17-AAG의 클리어런스를 생성시키고 약 12,500 내지 25,000 ng/mL*h의 범주 내에서 용량당 17-AAG의 AUC_total를 생성시키는 용량이다.

한 양태에서, 17-AAG 또는 17-AAG의 프로드럭의 치료학적 유효량은 100 내지 150 L의 범주 내의 V_ss를 생성시키는 용량이다. 한 양태에서, 17-AAG 또는 17-AAG의 프로드럭의 치료학적 유효량은 상술한 범주 내의 17-AAG의 V_ss 및 약 12,500 내지 25,000 ng/mL*h의 용량당 17-AAG의 AUC_total를 생성시키는 용량이다.

도 1은 17-AAG 및 17-AG의 혈장 농도 대 17-AAG의 용량 수준 150 mg/m²(1일째 및 11일째에 대한 합해진 평균 및 표준 편차(SD))에 대한 실제 시간을 나타낸다.

도 2는 17-AAG 및 17-AG의 혈장 농도 대 17-AAG의 용량 수준 220 mg/m²(1일째 및 11일째에 대한 합해진 평균 및 표준 편차(SD))에 대한 실제 시간을 나타낸다.

도 3은 17-AAG 및 17-AG의 혈장 농도 대 17-AAG의 용량 수준 275 mg/m²(1일째 및 11일째에 대한 합해진 평균 및 표준 편차(SD))에 대한 실제 시간을 나타낸다.

도 4는 1일째 및 11일째의 17-AAG, 및 1일째 및 11일째의 17-AG의 혈장 농도 대 17-AAG의 용량 수준 275 mg/m²(1일째 및 11일째(평균))에 대한 실제 시간을 나타낸다.

도 5는 17-AAG 및 17-AG의 혈장 농도 대 17-AAG의 용량 수준 340 mg/m²(1일째 및 11일째에 대한 합해진 평균 및 표준 편차(SD))에 대한 실제 시간을 나타낸다.

도 6은 모든 환자에 대한 17-AAG 및 17-AG의 AUC_total를 나타낸다.

도 7은 1일째의 17-AAG, 8일째의 17-AAG, 1일째의 17-AG 및 8일째의 17-AG에 대한 문헌[참조: Banerji et al. (2002)]에 기록된 평균 C_max와 비교하여 17-AAG 및 17-AG에 대한 현재의 연구에서 관찰되는 평균 C_max를 나타낸다.

도 8은 문헌[참조: Banerji et al. (2002)]에 기록된 17-AAG의 평균 AUC_total와 비교하여 현재 연구에서 관찰된 17-AAG의 평균 AUC_total를 나타낸다.

도 9는 치료 전 및 치료 11일째(17-AAG의 4회의 주입 이후) 동안의 환자에 대한 이상 미토콘드리아 전위를 갖는 CD138⁺ 세포(%)를 나타낸다.

도 10은 치료 전 및 치료 11일째(17-AAG의 4회의 주입 이후) 동안의 환자에 대한 총 BM 세포 내의 AKT⁺세포(%)를 나타낸다.

도 11A(275 mg/m² 용량) 및 11B(340 mg/m² 용량)은 1일째 및 4일째에 투여 후 0 시간 내지 4 시간에 취해진 샘플로부터의 Hsp70, 총 AKT, ILK, raf-1 및 LCK의 면역 탁본법 결과(immunoblots)를 나타낸다(모든 데이터는 치료의 1 사이클로부터 얻은 것이다: 1: 1일째, 0시간; 2: 1일째, 4시간; 3: 11일째, 0시간; 4; 11일째, 4시간).

도 12는 17-AAG 용량 수준 150 mg/m²에서 치료된 환자의 혈청 M-돌기 및 뇨 M-단백질의 변화(%)를 나타낸다.

도 13은 17-AAG 용량 수준 275 mg/m²에서 치료된 환자의 혈청 M-돌기 및 총 IgG의 변화(%)를 나타낸다.

정의

본 발명의 이해 및 실행을 돕기 위해, 본원에 사용된 특정 용어의 정의를 하기에 제공한다.

"역효과"는 국립 암 연구소(2003)에서 정의한 바와 같다.

"독성 제한 용량"(DLT)은 국립 암 연구소의 정의를 참조하여, 다음의 임상적 독성 중 임의의 것으로 정의한다: (1) 연속적으로 5일 이상에 대한 4등급 호중구 감소(neutropenia)(절대 호중구 수(ANC)　<　0.5 x 10⁹/L), 또는 열성(febrile) 호중구 감소(ANC 　<　1.0 x 10⁹/L, 열　≥38.5 ℃), (2) 4등급 저혈소판증(혈소판 < 25.0 x 10⁹/L 또는 혈소판 수혈을 필요로 하는 출혈 에피소드), 및/또는 4등급 빈혈(헤모글로빈 < 6.5 g/dl). 비혈액성 독성은 다음을 포함한다: (1) 임의의 3등급 이상의 비혈액성 독성(3등급 주입 부위 반응, 탈모증, 식욕 부진 및 피로를 제외), (2) 최대의 의학적 조정 및/또는 예방의 사용에도 불구하고 3등급 이상의 오심, 설사 및/또는 구토, 및/또는 (3) 약물 관련 독성으로부터의 지연된 회복에 기인한 4주 이상의 치료 지연.

"완전 반응(CR)"은 6주 이상 유지된, 혈청 및 뇨에 대한 음성 면역 고정("IF")을 기준으로 정의한다. 5 % 미만의 형질 세포를 포함하는 골수 흡인액(BMA: bone marrow aspirate)을 사용하여 CR을 확인할 수 있다. 원형절제기 생체 검사(trephine biopsy)를 수행하고, 결과는 5 % 미만의 형질 세포를 나타내었다. 비분비성 골수종에서, 골수 생체 분석을 반복하여 6주의 간격 이후 CR을 확인하였다. 연조직 형질세포종(plasmacytomas)이 사라지면서, 용해 손상(lytic lesions)의 크기 및 수가 증가하여서는 안된다(Blade et al., 1998).

"KPS 수행 상태"는 표 1에 정의된 바와 같고, 이는 또한 ECOG 척도에 대한 비교를 제공한다.

KPS 수행 상태
카르노프스키 척도		ECOG 척도
정상, 병이 없음	100	완전한 활동, 제한없이 모든 질환전 행동을 계속할 수 있음.	0
정상적 활동을 계속할 수 있음, 질환의 작은 징후 또는 증상	90
힘들여 정상적으로 활동	80	물리적으로 격렬한 활동은 제한되지만 걸을 수 있고 가벼운 또는 가볍거나 정주성 특성의 작업을 수행할 수 있음(예를 들어, 사무실 작업 또는 가벼운 집안일)	1
정상적 활동이나 활동적인 일을 할 수 없음; 스스로 돌봄	70
가끔의 도움이 필요하지만 대부분의 욕구를 스스로 해결할 수 있음.	60	걸을 수 있고 모든 자기 보호가 가능하지만 어떠한 작업 활동도 수행할 수 없음; 깨어 있는 시간의 약 50 % 이상	2
상당한 도움이 필요하고 종종 의학적 보호가 필요함	50
불구; 특별한 의학적 보호 및 도움이 필요함	40	단지 제한된 자기 보호가 가능, 깨어있는 시간의 50 %이상이 침대 또는 의자에 한정됨.	3
심하게 불구; 입원이 지시되지만 사망이 임박하지는 않음.	30
매우 아픔; 입원하여 활동	20	완전히 불구; 어떠한 자기 보호도 할 수 없음; 완전히 침대 또는 의자에 한정되어 활동.	4
빈사 상태; 급속히 진행되는 치명적인 과정	10
죽음	0

"최소 반응"은 다음 중 하나 이상과 같이 정의된다: 혈청 M-단백질의 25 내지 49 %의 감소가 6주 이상 지속됨; 여전히 200 mg/24 시간을 초과하는 비뇨기 경쇄 배출(urinary light chain excretion)의 50 내지 89 %의 감소가 6주 이상 지속됨; 비분비성 골수종을 가진 환자에 대해서만, BMA 또는 골 원형절제기 생체 검사에서 형질 세포의 25 내지 49 %의 감소가 생체 검사가 수행되는 경우, 6주 이상 지속됨; 연조직 형질세포종 크기의 25 내지 49 %의 감소(방사선 사진술 또는 임상적 시험에 의한); 용해 손상의 크기 또는 수가 증가되지 않음(압박 골절의 발달이 반응을 제외시키지 않음)(참조: Blade et al., 1998).

"변화없음"은 최소의 반응 또는 진행성 질환의 기준을 만족시키지 않는 것으로 정의된다(참조: Blade et al., 1998).

"부분적 반응(PR)"은 CR에 대한 기준의 일부를 만족시킨, 그러나 전부는 만족시키지 않은 환자에서 발생되는 것으로 정의되고, 이는 통상의 전기 이동이 음성이지만 IF가 수행되지 않은 이를 포함한다. 예시를 제공하는 문헌[Blade et al., 1998]을 참조한다.

"정체 상태"는 최소 3개월 동안 안정된 파라 단백질 수준을 기준으로 정의된다. 정체는 반응이 평가될 때 관측값이 25 % 이내의 값인 것을 요구하고, 25 % 이상의 상승은 질환 진행의 기준 중 하나이다(Blade et al., 1998).

CR에 있지 않은 환자에 대해, 질환의 진행은 부분적 완화 또는 정체 상태에 있는 환자에서의 질환 활성의 절대 증가로 정의되고, 반면 재발이라는 용어는 이전에 CR이었던 환자에서의 명백한 질환의 재현에 적용된다. 예시를 제공하는 문헌(Blade et al., 1998)을 참조한다.

"난치성 암"은 하나 이상의 이전의 치료에 반응하지 않았던 암을 의미한다.

"재발"은 하나 이상의 이전의 치료로부터의 개선 기간 이후 암의 징후 및 증상이 다시 나타나는 것을 의미한다. "CR로부터의 재발"은 다음 중 하나 이상으로 정의된다: 하나 이상의 추가적 조사 및 올리고클론 재구성의 제외에 의해 확인되는, IF 또는 통상의 전기 이동에서의 혈청 또는 비뇨기 파라 단백질의 재출현; BMA 또는 골 원형절제기 생체 검사에서의 5 % 이상의 형질 세포; 신규의 용해 손상 또는 연조직 형질종 세포의 발달 또는 잔여 골 손상의 크기 절대 증가(압박 골절의 발달은 계속되는 반응을 제외시키지 않고, 진행을 나타내지 않을 수 있다); 및 임의의 다른 원인에 기인하지 않는 고칼슘 혈증의 발달(11.5 mg/dL 이상의 수정된 혈청 칼슘).

"치료학적 유효량"은 다른 지시가 없으면, 목적하는 치료학적 결과를 달성하기 위해 투여될 것으로 요구되는 약물의 양을 의미한다.

양태

본 발명은 생체내 17-AAG 또는 17-AG의 형성을 통해 MM을 치료하는 항암 효과를 발휘하는 17-AAG 또는 17-AG 및 이의 프로드럭을 사용하는 중요한 신규의 방법을 제공한다. 본 발명의 방법의 한 양태에서, 17-AAG 또는 17-AAG의 프로드럭은 MM을 치료하기 위해 환자에게 투여되는 약제학적 제형에서 유일한 치료적 약제이다. 본 발명은 17-AAG 또는 17-AG(또는 17-AG와 함께 첨가되는 17-AAG의 혈중 수준, 세포 분석에서 이들 잔기가 효력이 동등)의 혈중 수준을 치료학적으로 효과적으로 달성하고 유지하기 위해 17-AAG를 복용하고 투여하는 신규의 방법의 발견으로부터 부분적으로 생성되었고, AUC_total, C_max, 최종 t₁ _/2 클리어런스 및/또는 용적 분포로 나타나고, V_z 또는 V_ss로 나타나고, 이 때 제어하기 어려운 독성을 일으킬 수 있는 혈중 수준에 도달하지 않는다.

한 양태에서, 본 발명은 17-AAG 또는 17-AAG의 프로드럭의 다수의 용량을 3주의 기간에 걸쳐 투여하는 것을 포함한다. 총괄적으로, 이러한 3주의 기간에 걸친 용량을 사이클이라고 부른다. 환자를 치료의 다수의 사이클로 치료할 수 있다. 본원의 치료학적 유효량이 달성되는 한, 본원에 구체적으로 기술된 것보다 더 길거나 짧게 지속되는 사이클을 포함하거나 더 많거나 적은 용량을 포함하는 상이한 사이클을 사용하여 본 발명을 실행할 수 있다.

한 양태에서, 치료학적 유효량은 17-AAG 또는 17-AAG의 프로드럭의 다수의 용량을 3주의 기간에 걸쳐 MM을 갖는 환자에게 투여하는 것에 의해 달성되고, 여기서 이러한 다수의 용량은 용량당 17-AAG의 AUC_total가 12,500 ng/mL*h 이상이지만 25,000 ng/mL*h를 초과하지는 않도록 한다.

한 양태에서, 사이클당 4회 투여되고, 각각의 용량은 적어도 150 mg/m²이고, 각각의 투여 사이에 3 내지 4일의 간격이 있다. 다른 양태에서, 사이클당 4회 투여되고, 3주 사이클 중 처음 2주 동안 매주 2회 투여된다.

17-AAG 또는 17-AG 이외의 화합물을 투여하여 생체내에서 17-AAG 또는 17-AG로 변환하도록 할 수 있다(프로드럭). 프로드럭의 하나의 유형은 벤조퀴논 환이 하이드로퀴논 환으로 환원되지만, 대상 내에서 벤조퀴논 환으로 대사하여 돌아가는 것이다. 17-AAG 프로드럭의 특정 예는 17-알릴아미노-18,21-디하이드로-17-디메톡시겔다나마이신이다(참조: Adams et al ., 2005). 따라서 본 발명의 방법은 한 양태에서, 치료를 필요로 하는 환자의 MM을 치료하는 방법을 포함하고, 여기서 상기 방법은 17-AAG 또는 17-AG, 또는 17-AAG 또는 17-AG의 프로드럭을 MM을 갖는 대상에게, 3주 이상의 기간에 걸쳐 투여하는 것을 포함하고, 여기서 이러한 다수의 용량은 용량당 17-AG의 AUC_total가 5,000 이상이지만 18,000 ng/mL*h를 초과하지 않는다. 한 양태에서, 사이클당 4회 투여되고, 이 때 각각의 용량은 150 mg/m² 이상이고, 각각의 투여 사이에 3 내지 4일의 기간이 있다. 다른 양태에서, 사이클당 4회 투여되고, 이 때 3주 사이클 중 처음 2주 동안 주 2회 투여된다.

따라서, 본 발명은 이의 범주에 17-AAG의 프로드럭의 용도를 포함하고 용어 "투여"는 필요로 하는 대상에게 투여 후 생체 내에서 17-AAG 또는 17-AG로 전환하는 화합물의 약제학적 등가량으로 MM을 치료하는 것을 포함한다. 적합한 프로드럭 유도체의 선택 및 제조에 대한 통상의 과정이 문헌[참조: Wermuth, 2003]에 기재되어 있다.

본원의 방법이 수의학적 목적으로 실행될 수 있지만, 본 발명의 목적을 위해, 치료를 필요로 하는 대상은 전형적으로 MM으로 고통받는 사람 환자이고, 관심 대상인 특정 포유류(고양이, 소, 개, 말 등을 포함)에 대하여 본원에 기재된 등가 AUC_total, 또는 다른 PK 및 PD 변수에 도달하기 위해 단위 용량을 적합하게 조절한다. 약제학 분야의 당업자는 관심 대상 종에 대해 적용가능한 전환 요소를 알거나 이를 쉽게 측정할 수 있다. 그러나, 전형적으로 상기 방법은 사람인 대상에게 이익을 주기 위해 실행될 것이고 이러한 대상은 전형적으로 다음 중 하나 이상을 포함한 MM의 몇몇 조직학적 증거를 보여왔다: 혈청 또는 뇨 M-돌기, BM 형질종 > 30 %, 빈혈증, 신장 손상, 고칼슘 혈증 및/또는 골 용해 손상.

한 양태에서, 대상은 듀리-살몬(Durie-Salmon) 시스템 하에서 스테이지 III MM(Stage III MM)으로 진단되어 왔고 다음 증상 중 하나 이상 보여왔다: 헤모글로빈 값< 8.5 g/dL, 혈청 칼슘 값 > 12 mg/dL, 진전된 골 용해 손상(척도 3), 고 M-성분 생산율(IgG 값 > 7 g/dL; IgA 값 > 5 g/dl; 벤스 존스(Bence Jones) 단백질 > 12 g/24시간). 또는, 대상은 국제 병기 분류 체계(ISS: International Staging System) 시스템을 기준으로 스테이지 III MM로 진단되어 왔고, 이 때 혈청 수준은 β-2 마이크로글로불린> 5.5 g/dL이다.

다른 양태에서, 환자는 듀리-살몬 시스템을 기준으로 Stage II MM로 진단되어 왔고, 여기서 대상은 스테이지 III MM(듀리-살몬 시스템 기준)을 갖지 않고, 모두는 아니지만 하나 이상의 다음의 증상을 갖는다: 헤모글로빈 값 > 10 g/dL, 혈청 칼슘 값 = 12 mg/dL, 골 x-레이, 통상의 골 구조(척도 0) 또는 단지 하나의 형질세포종, 저 M-성분 생산율(IgG 값 < 5 g/dL; IgA 값 < 5 g/dL). 다른 양태에서, 환자는 ISS 시스템을 기준으로 스테이지 II MM로 진단되어 왔고, 여기서 대상은 스테이지 III MM(ISS 시스템 기준)를 갖지 않고 β-2 마이크로글로불린< 3.5 g/dL 및 알부민 ≥3.5 g/dL의 혈청 수준을 갖지 않는다.

다른 양태에서, 환자는 다음의 MM의 징후 또는 증상 중 하나 이상을 가질 것이다: 상승된 수준의 혈청 M 단백질(예를 들어, 3 g/dL 이상), 및/또는 대상으로부터의 BM 샘플 내 세포의 10 % 이상이 형질 세포이다. 다른 양태에서, 치료전 환자의 카르노프스키 수행 상태(KPS: Karnofsky performance status)가 70 % 이상이다. 다른 양태에서, 환자의 KPS가 60 %, 50 %, 40 %, 30 %, 20 % 또는 10 % 이상이다. 한 양태에서, 환자의 ECOG가 0, 1, 2 또는 3 이상이다.

17-AAG, 17-AG 또는 17-AAG 또는 17-AG의 프로드럭의 치료학적 유효량은 하나의 치료 사이클에 걸쳐 각각의 투여에서 치료학적 결과가 발생되도록 대상에게 투여하는 17-AAG의 양이다. 치료학적 결과는 암의 진행 또는 전이 속도가 특정 기간 동안 지연되거나 정지되는 것일 수 있다. 몇몇 환자에서, 치료학적 결과는 MM의 완전한 제거일 수 있다. 몇몇 환자에서, 치료학적 결과는 하나의 치료 사이클로 도달할 것이다. 다른 환자에서, 치료학적 결과는 다수의 치료 사이클 이후에만 도달할 것이다. 그러나, 당업자가 인식하는 바와 같이, 모든 MM 환자가 치료학적 결과에 도달할 것이라는 보장은 없다.

상술한 바와 같이, 한 양태에서 각각의 치료 사이클은 3주이다. 다른 양태에서, 본원에 기재된 등가 AUC_total 또는 다른 PK 또는 PD 변수에 도달하는 한, 2 또는 4주(또는 1개월)와 같은, 다른 치료 사이클 시간이 사용될 수 있다. 각각의 사이클에 사용된 단위 용량은 치료 사이클당 1회 이상 및 8회 이하로 투여된다. 전형적으로, 상기 용량은 치료 사이클당 2 내지 4회 투여된다. 한 양태에서, 상기 용량은 3주의 각각의 치료 사이클 중 2주 동안 주 2회 투여된다. 예를 들어, 첫번째 용량의 투여에서 사이클을 시작하는 경우, 한 양태에서, 상기 단위 용량은 3주 동안이 아닌 치료 사이클의 처음 2주에 1회 또는 2회 투여된다. 한 양태에서, 상기 용량은 각각의 치료 사이클의 1, 4, 8 및 11일째에 투여되고, 이 때 1일째에 첫번째 용량이 투여된다.

17-AAG의 각각의 용량은 최대 허용 용량("MTD")보다 많지 않은 용량이고, 이는 상기 치료 방법을 경험하는 2이하 또는 6 이하의 대상이 보조적인 보호를 받을 수 없는 혈액 또는 비혈액성 독성을 겪는 최대 용량으로 정의될 수 있다. 바람직하게는, 투여되는 17-AAG의 양은 MTD와 같거나 그 이하이다. 바람직하게는, 투여되는 17-AAG의 양은 허용되지 않고/않거나 제어하기 어려운 혈액 또는 비혈액성 독성을 생성시키지 않는 양이다. 바람직하게는, MTD는 용량당 약 340 mg/m²이다.

17-AAG 또는 17-AG 또는 이들의 프로드럭의 단위 용량의 치료학적 유효량은, 본 발명에 따라 투여의 하나 이상의 사이클 이후, 적어도 일정 기간, 예를 들어 3주, 6주, 2개월, 6개월, 1년 또는 몇 년 동안 완전 반응(CR), 부분적 반응(PR), 최소 반응(MR), 안정성 질환(StD) 상태, 혈청 단일클론 단백질(혈청 M 단백질)의 감소, 또는 대상의 BM 내의 형질 세포의 감소(Blade et al., 1998)를 일으키는 양이다. 한 양태에서, 17-AAG의 투여는 MM 환자에서의 혈청 및/또는 뇨 M 단백질, BM 형질종, 빈혈의 완화, 신장 장애의 완화, 고칼슘 혈증의 완화 및/또는 골 용해 손상의 감소/완화를 일으킨다. 한 양태에서, 몇몇 환자는 CR이 재발하지 않거나 질환의 진행에 있어서 상당한 지연을 경험할 것이다.

단일 단위 용량으로 투여된 17-AAG의 양은 용량당 275 내지 340 mg/m²의 범주 내에 있을 수 있다. 17-AAG가 매 3주 중 2주 동안 주2회로 투여되는 경우, 투여되는 17-AAG의 양은 용량당 275 내지 340 mg/m²의 범주에 있다. 당업자는 17-AAG 또는 17-AG 프로드럭 또는 17-AG 자체의 단위 용량 양이 본원에 17-AAG에 대해 제공된 용량, 및 프로드럭 또는 17-AG의 분자량 및 상대 생체이용률로부터 계산될 수 있다는 것을 인식할 것이다.

본원의 방법은 또한 치료 사이클당 투여된 17-AAG의 양에 의하여 기술될 수 있다. 사이클당 양은 전형적으로 1,100 mg/m²이상일 것이다. 전형적으로 사이클당 양은 1,360 mg/m²이상일 것이다. 다양한 양태에서, 투여되는 17-AAG의 양은 치료 사이클당 1,100 내지 1,360 mg/m²이상이다.

상술한 바와 같이, 단위 용량의 투여 주기는 주1회 또는 주2회이다. 본원의 방법의 한 양태에서, 약제학적 제형이 정맥내로 매 3주 또는 4주마다 2주동안 주2회로 투여된다. 한 양태에서, 환자에게 독성 관련 치료를 방지하거나 완화시키는 치료전 약제가 투여된다. 이러한 치료전 약제는 하기의 실시예에 기술된다. 본원의 방법의 한 양태에서, 17-AAG 또는 17-AG 또는 이의 프로드럭 투여가 각각의 사이클의 1, 4, 8 및 11일째에 수행되고, 사이클 시간은 3주이다. 17-AAG는 전형적으로 정맥내 주사로, 30, 60, 90 또는 120분 이상의 기간 내에 주입된다. 2.4 m² 이상의 체표면적("BSA")을 갖는 환자에게, 용량은 2.4m²의 최대 BSA를 사용하여 본원에 따라 계산될 수 있다.

본 발명의 방법의 사람 임상 실험에서, 다음의 투여 섭생이 치료되는 임의의 환자에서 독성 제한 용량("DLT")에 이르지 않고 사용되었다: 3주 중 2주 동안 주 2회 17-AAG의 단일 투여당 275 mg/m²(21일의 사이클 시간에서, 1, 4, 8 및 11일째).

상술한 바와 같이, 17-AAG가 투여된 이후, 자체의 항암 활성을 갖는 주요 대사 산물인 17-AG가 대상에 나타난다. 따라서 17-AAG 및 17-AG는 각각 함께 본원의 방법의 치료적 이익의 원인이 된다. 17-AAG의 치료학적 유효량 및 투여 섭생은 본원에 기재된 바와 같이 대상에서 17-AAG 및/또는 17-AG의 곡선 아래 면적(AUC_total)에 도달하는 것이다. 다양한 치료학적 유효량 및 투여 섭생이 하기의 실시예에 설명되어 있다. 본 발명에 의해 제공되는 17-AAG 및/또는 17-AG의 치료학적 유효량 및 투여 섭생은 또한 최종 반감기(t₁ _/2); 클리어런스(CL) 및/또는 제거 상태 또는 안정된 상태에서의 용적 분포(V_z 및/또는 V_ss)에 의해 기술될 수 있다.

본 발명의 치료 방법으로부터의 치료적 이익이 치료의 출발로부터 3, 6, 12, 18 또는 24주가 된 즉시 반응 대상에서 관찰될 수 있다. 한 양태에서, 치료로부터의 치료적 이익은 환자의 혈청 단백질 및/또는 BUN 또는 혈청 칼슘의 감소이다. 다양한 양태에서, 상기 감소는 25 % 이상; 50 % 내지 80 % 이상; 90 % 이상 및 100 %이다. 혈청 M 단백질의 감소가 예를 들어, 혈청 단백질 전기 이동 또는 면역 고정 기술에 의해 측정할 수 있다. 감소 퍼센트를 환자의 혈청 단백질, BUN 또는 칼슘 수준을 치료 기간 이후 측정하고 치료 직전 측정된 환자의 혈청 단백질, BUN 또는 칼슘 수준과 비교한다. 혈청 단백질은 혈청에서 상승된 수준으로 존재하는 경우, MM으로부터 고통받는 대상을 나타내는 단백질이다. 이러한 혈청 단백질에는 혈청 M 단백질(혈청 M 파라단백질로도 공지), β2-마이크로글로불린, 경쇄 및 총 단백질이 포함되지만 이에 제한되지는 않는다.

본 발명을 통해 달성될 수 있는 다른 치료적 이익에는 다음 중 하나 이상이 포함된다: BM 형질세포 증가증(plasmaocytosis)의 감소, 빈혈의 완화, 신장 손상의 완화, 고칼슘 혈증의 완화 및/또는 골 용해 손상의 감소/완화. 다른 치료적 이익은 환자의 10 % 이상, 20 % 이상, 30 % 이상, 40 % 이상 또는 50 % 이상의 KPS의 개선이다. 다른 치료적 이익은 환자의 1 이상, 2 이상 또는 3 이상의 ECOG의 개선이다.

이상적으로, 본 발명의 실행은 제어하기 어려운 혈액 또는 비혈액성 독성을 생성시키지 않는다. 피해야되는 혈액성 독성에는 4등급 호중구 감소, 4등급 저혈소판증 및/또는 4등급 빈혈이 포함된다. 비혈액성 독성에는 3등급 이상의 임의의 비혈액성 독성(Grade 주입 부위 반응, 탈모증, 식욕 감퇴 및/또는 피로 제외), 3등급 이상의 오심, 설사 및/또는 구토(최대의 의학적 조정 및/또는 예방의 사용에도 불구) 및/또는 약물 관련 독성으로부터의 지연된 회복에 기인한 4주 이상의 치료 지연이 포함된다. 당업자는 암 환자에서 다양한 독성이 생성될 수 있다는 것을 인식할 것이고, 본 발명의 방법은 이러한 독성 발생을 감소 또는 제거하는 이익을 제공한다.

약제학적 제형이 과민성 반응(예를 들어, Cremophor^®)을 일으킬 수 있는 추가적인 화합물을 포함하는 경우, (a) 로라티딘 또는 디펜하이드라민 (b) 파모티딘 및 (c) 메틸프레드니손 또는 덱사메타존과 같은 추가적인 약제를 투여하여 과민성 반응을 예방 또는 감소시킬 수 있다.

본 발명은 또한 다양한 양태에서, 17-AAG 또는 17-AG 또는 이들의 프로드럭의 다른 항암 화합물과의 배합물을 투여하여 MM을 치료하는 방법을 제공하고, 이는 예를 들어 탈로미드(Thalomid)^®, 아레디아(Aredia)^® 및 조메타(Zometa)^®또는 레브리미드(Revlimid)^®(레날리도마이드(lenalidomide))일 수 있다. 다른 항암 약물 또는 약제는 단위 용량으로 최근 기술 분야에서 사용된 투여 섭생으로 투여될 수 있다.

중요하게, 본 발명은 종래의 항암 치료 섭생으로 1회 이상 실패한, 즉, 난치의 또는 재발된 난치의 MM 환자를 치료하는데 사용될 수 있다. 이러한 종래의 항암 치료에는 단일 치료(단일 약물 치료) 또는 다음의 치료 및 항암제를 배합한 치료법이 포함되지만 이에 제한되지는 않는다: 화학 요법, 줄기 세포 이식, 탈로미드^®, 벨케이드(Velcade)^® 및 레브리미드^®. 화학 요법에는 멜팔란 및 프레드니손의 배합물(MP), VAD 또는 알킬화 약제 단독 또는 다른 약제(들)와의 배합물, 예를 들어 사이클로포스파미드에 에토포사이드 또는 에토포사이드, 덱사메타존, 독소루비신(doxorubicin)의 배합물을 첨가하는 것이 포함된다.

본 발명의 실행에 유용할 수 있는 진단 및 연구 방법 및 시험은 당업자에게 잘 공지되어 있다. 예를 들어, 문헌[Pagana and Pagana, Mosby's Manual of Diagnostic and Laboratory Tests, 2d Ed., Mosby-Year Book, 2002] 및 문헌[Jacobs & DeMott Laboratory Test Handbook, 5^th Ed., Jacobs et al . (eds), Lexi-Comp, Inc., 2001 ]을 참조한다(각각 본원에 참조로서 인용됨). 혈청 내의 유리 카파 및 유리 람다 경쇄 농도를 Freelite™(The Binding Site Inc., Birmingham, United Kingdom)을 사용하여 측정할 수 있다.

본 발명의 방법에 유용한 활성 약제학적 성분("API", 17-AAG, 17-AG, 프로드럭, 다른 항암 화합물 등)이 적합한 고체 또는 액체 형태로, 경구적 또는 정맥내 투여를 위해 제형화될 수 있다. 본원에 참조로서 인용된 문헌[Gennaro, ed., Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Ed. (Lippincott Williams & Wilkins 2003)]을 참조한다. API는 예를 들어 용액, 에멀젼, 현탁액 또는 장 또는 비경구 투여에 적합한 임의의 다른 형태를 위한 비독성의, 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 함께 합성될 수 있다. 약제학적으로 허용되는 담체에는 물, 및 액체화된 형태로 제조하는 제제에 사용되기 적합한 다른 담체가 포함된다. 추가로, 보조적 안정화제, 농축제 및 착색제가 사용될 수 있다.

본원의 방법에 유용한 API는 마이크로캡슐, 나노입자 또는 나노현탁액으로 제형화될 수 있다. 이러한 제형을 위한 통상의 프로토콜이 예를 들어 문헌[참조: Microcapsules and Nanoparticles in Medicine and Pharmacy by Max Donbrow, ed., CRC Press (1992), Bosch et al . (1996), De Castro (1996), 및 Bagchi et al . (1997)]에 기재되어 있다. 표면적 대 부피의 비율을 증가시킴으로써, 이러한 제형은 특히 17-AAG 또는 다른 상대적으로 불용성인 API의 전달에 적합하다.

17-AAG는 비타민 E 또는 PEG화된 이의 유도체와 함께 에멀젼으로 제형화될 수 있다. 이러한 부형제를 갖는 제형에 대한 통상의 접근이 문헌[참조: Quay et al. (1998) 및 Lambert et al . (2000)]에 기재되어 있다. 17-AAG는 에탄올을 함유하는 수용액(바람직하게는 1 % w/v 이하)에 용해될 수 있다. 비타민 E 또는 PEG화된 비타민 E를 첨가한다. 이어서 에탄올을 제거하여 정맥내 또는 경구 투여를 위해 제형화될 수 있는 프리-에멀젼(pre-emulsion)을 형성한다.

본 방법에 유용한 약제학적 제형을 제조하기 위한 다른 방법은 17-AAG를 리포좀에 캡슐화하는 것을 포함한다. 약물 전달 비이클로서의 리포좀을 형성하는 방법은 기술 분야에 잘 공지되어 있다. 본 발명에 적용할 수 있는 적합한 프로토콜에는 문헌[Boni at al.(1997), Straubinder at al.(1995) 및 Rahman at al.(1995)이 paclitaxel에 대해, 문헌[Sonntag at al.(2001)]이 에포틸론, 무타티스 문타디스(mutatis mutandis)에 대해 기재한 것이 포함된다. 이러한 제형에서 사용될 수 있는 다양한 지질 중에서, 포스파티딜콜린 및 폴리에틸렌글리콜-유도체화된 디스테아릴 포스파티딜-에탄올아민이 주목할만하다.

단일 또는 단위 투여 형태를 생성하기 위해 담체 물질과 혼합될 수 있는 17-AAG 또는 다른 API의 양은 치료되는 대상 및 투여의 특정 유형에 따라 변화할 것이다. 예를 들어, 정맥내 용도용 제형은 약 1 mg/mL 내지 약 25 mg/mL, 바람직하게는 약 5 mg/mL, 더욱 바람직하게는 약 10 mg/mL의 범주의 17-AAG의 양을 포함한다. 정맥내 제형은 사용 전에 전형적으로 주입용수(WFI), 통상의 식염수 또는 5 % 덱스트로즈 용액으로 약 2배 내지 약 30배 희석된다. 많은 경우, 상기 희석은 약 5 내지 약 10배이다.

본원의 방법의 한 양태에서, 17-AAG는 문헌[Zhong et al.(2005)]에 기재된 바와 같이 (i) 제1성분으로 에탄올; (ii) 제2성분으로 폴리에톡시화된 피마자유 및 (iii) 프로필렌 글리콜, PEG 300, PEG 400, 글리세롤 및 이의 배합물 중에서 선택된 제3성분을 포함하는 비이클 내에 용해된 17-AAG를 포함하는 약제학적 용액 제형으로 제형화된다.

사용될 수 있는 17-AAG의 다른 제형은 문헌[Tabibi et al.(2004)]에 기재된 바와 같이, 디메틸술폭사이드("DMSO") 및 난황 레시틴(난황 인지질)을 기초로 한 것이다. 그러나, DMSO의 특정 성질(냄새, 환자에게 불리한 반응) 때문에, 이러한 제형은 DMSO가 없는 본원에 기재된 것들보다 덜 바람직하다.

본원의 방법에 사용될 수 있는 17-AAG의 다른 제형은 문헌[Ulm et al.(2003), Ulm et al.(2004), Mansfield et al.(2006), Desai et al.(2006) 및 Isaacs et al.(2006)]에 기재되어 있다.

다른 양태에서, 약제학적 제형이 살균 WFI, USP로 투여되기 전 1:7로 희석될 수 있다(희석되지 않은 약물 제품 1부 대 무균 WFI 6부). 조절된, 살균 조건 하에서 희석하였다. 희석된 최종 약물 제품 농도는, 17-AAG를 예로 들어, 1.00 mg/mL 이상, 예를 들어 약 1.43, 약 2.00 또는 약 10.00 mg/mL이다.

BSA 및 대상에게 할당된 용량에 따라, 17-AAG 또는 다른 API의 용량은 혼합물 백에 첨가될 상이한 용적의 약물 제품을 필요로 할 것이다. 과도량이 계산되고 이를 통해 투여 세트에서의 손실을 설명할 수 있다. 바람직하게는, 희석된 약물 제품을 갖는 약제학적 제형은 중성의 pH이고, 용액은 약 600 mOsm에서 고장성이다. 약제학적 제형은 -20 ℃에서 빛으로부터 보호되어 저장될 수 있다. 약물 제품을 혼합 전에 실온에 도달하도록 허용된 다음 서서히 뒤집으면서 혼합한다. 희석 후, 약물 제품은 실온에서 약 10시간까지 안정해야 한다(1:7의 희석에서)

요약 및 상술되어 기술된 본 발명이 하기의 실시예에서 설명된다.

실시예 1 - 개에서의 Cremophor ^® 기반 제형에서의 17- AAG 의 약물 동력학

암의 17-AAG의 임상 전 기록은 17-AAG가 난황 인지질과의 DMSO를 포함하는 제형으로 투여되는 실험을 포함하였다[참조: Tabibi et al, 2004 및 2005]. 상기 17-AAG의 제형의 pK를 실시예 2에 기록된 임상 실험에 사용되는 Cremophor^®기반 제형과 비교하기 위하여, 각각의 17-AAG 제형을 비글개에 2 용량 (1 및 2 mg/kg; 20 및 40 mg/m²)으로 투여하였다. 6마리의 개에게 1 mg/kg 용량을 제공하였고, 5마리의 개에게 2 mg/kg 용량을 교차적으로 제공하여, 각각의 개에게 제형 둘 다를 제공하도록 하였다. 하기 표에 요약되어 있는 결과는, Cremophor^®기반 제형이 DMSO/ 난황 인지질 제형과 유사하다는 것을 보여준다. 평균 AUC는 20 % 이내이고; C_max, T_max 및 클리어런스 반감기 값이 또한 두 가지 제형에 대해 유사하다.

실시예 2 - 17- AAG 를 사용한 다발성 골수종 환자의 치료

본원의 방법을 개방된, 점차 증가하는 용량으로의 임상 실험에서 시험하였다. 상기 실험은 IV 주입에 의해 60분에 걸쳐, 3주간의 투여 사이클 중 1, 4, 8 및 11일째에 투여되는 17-AAG의 MTD에 이르도록 설계하였다. 상기 실험을 17-AAG의 용량이 150 mg/m²에서 MTD로 상승하도록 용량이 점차 증가하는 구성으로 설계하였다.

질환 반응 평가를 매 2회의 치료 사이클(약 6주마다)에 따라 수행하였다. 안정성 또는 반응성 환자에서의 항종양 효능의 측정은 표준화된 골수종 반응 평가 시스템에 따라 제조된 객관적 종양 평가를 기초로 한다.

모든 기준 이미지 기초의 종양 평가는 치료의 시작 28일 이내에 수행되고 그 후 6주마다(약 2 사이클 마다) 다시 평가되었다. 반응성 종양(CR 또는 PR)을 갖는 모든 환자를 검사하여 반응의 첫번째 증거로부터 6주 후 반응을 확인하였다. 사용된 반응 기준은 문헌[Blade et al . (1998)]에 따른다.

약물 동력학(PK) 및 약력학(PD) 샘플링을 첫번째 치료 사이클 동안에서만 수득하였다. 심각한 약물 관련 역효과(SAE) 및/또는 4등급 독성의 경우, 추가의 PK 샘플을 모았다.

상기 연구에 참가한 MM 환자는 종래의 항암 치료 섭생에서 2회 이상 실패한 이들이었다. 참가 기준은 (1) 18세 이상의 환자로; (2) 70 % 이상의 KPS 수행 상태를 갖고; (3) 질환이 치료 개시 28일 전 진단되어야 함에도 불구하고, MM의 조직학적 증거를 갖지만 측정가능한 질환을 가질 필요는 없고, (4) 임의의 종래의 화학 요법, 수술 또는 방사선 요법의 모든 불리한 작용에 비해, NCI CTCAE (v. 3.0) 등급　≤2로 해결되고; (5) 17-AAG 투여의 10일 이내에 다음의 연구 결과를 갖는다: 헤모글로빈 ≥8 g/dL, 절대 호중구수　≥1.5 x 10⁹/L, 혈소판 계수　≥75 x 10⁹/L, 혈청 빌리루빈 ≤2 x 통상의 상한(ULN), AST　≤2.5 ULN 및 혈청 크레아티닌 ≤2 x ULN.

KPS 수행 상태 척도 및 표 1에 기재된 기준에 따라 환자의 등급을 매겼다. 이미 존재하는 신경 장해, 임신, 모유 수유, 최근의 화학 요법 등과 같은 조건을 갖는 경우, 연구에서 환자를 배제시켰다. 참가하기에 적합하기 위해 환자는 특정 혈액 조건도 만족시켜야 했다.

17-AAG는 혈장에서 고농도의 단백질이 결합되어 있으나(사람 혈액을 사용하여 생체내 분석에서 약 95 %); 약물이 결합하는 혈장 단백질 및 결합 친화도가 공지되어 있지 않다. 고농도의 단백질이 결합된 것으로 공지된 약제를 수용하는 환자가 실험에 참가한 동안 밀접한 임상 모니터링이 되도록 하였다. 시험관내 연구는 17-AAG의 대사 내의 시토크롬 P450 효소의 관여를 포함한다. 형식적인 약물-약물 상호 작용 연구가 17-AAG 및 시토크롬 P450-3A4의 기질, 억제제 또는 유도 물질인 약물로 수행되지 않았다. 17-AAG와의 임의의 약제의 부수적인 사용에 대한 금기가 없는 반면, 17-AAG는 또한 고농도 단백질이 결합된(예를 들어 와파린(warfarin)) 약물 및 시토크롬 P450-3A4의 기질, 억제제 또는 유도 물질인 약물과 배합되어 조심스럽게 사용되었다. 호르몬 피임은 실험에 참가한 임신중인 여성에게 사용되지 않았다. 연구 전체를 지속하는 동안 다른 연구용 약제를 허용하지 않았다.

PK 평가는 다음의 시험을 포함한다: 모화합물 및 이의 일차 대사 산물의 혈장 농도의 측정을 위한 혈액 샘플을 첫번째 및 네번째 17-AAG의 투여(1일째 및 11일째)에 이어서만 수집하였다. 수집된 PK 샘플의 총 수는 전체 혈액(7-8 테이블스푼) 중 약 110 mL(7-8 테이블스푼)이었다. 환자가 잠재적인 약물 관련 SAE를 경험하는 경우, 추가적인 PK 샘플을 수집하였다. 다수의 바늘 자상을 막기 위해 유치 도뇨관을 사용하여 주입 자리 반대쪽 팔로부터 채취하였다. 17-AAG 샘플에 대해, 5 mL의 혈액을 항응고제로 해파린을 함유하는 진공 튜브로 채취하였다. 혈액 튜브를 수회 거꾸로 뒤집고, 튜브를 혈장의 분리 도중에 즉시 젖은 얼음에 놓았다. 도뇨관이 혈액 수집을 위해 사용될 경우, 도뇨관 내의 유체를 각각의 샘플 수집 전에 완전히 빼내고 버렸다.혈장 샘플을 수집 및 원심분리하는 동안 젖은 얼음에 두었다. 혈장 샘플을 -70 ℃로 냉각시키기 전 2개의 냉동 바이알에 분리하여 넣었다. 17-AAG 및 이의 1차 대사 산물(들)의 혈장 농도를 확인된 액체 크로마토그래피-질량 분석법에 의해 측정하였다(Egorin et al, 1998).

PD 평가는 다음의 시험을 포함한다: 특정 독성(예를 들어, 중증도, 지속성 및 가역성)의 발생을 PK 변수(예를 들어, 클리어런스, 노출, 클리어런스 반감기, 최대 혈장 농도 및 상기 표적 혈장 농도의 시간)와 비교하였다. 이러한 독성에는 간독성 및 위장관 독성이 포함된다. 상기 연구는 포함된 a) 인슐린 유사 성장 인자 수용체-1(IGF-1R)의 표면 발현 및 b) Akt, Hsp90 및 Hsp70의 전체 발현을 관련시킨다. MM 세포는 기준, 17-AAG의 첫 번째 투여 후 24시간 이내 및 치료 종료 후에 BMA로부터 정제되었다. MM 세포는 마그네틱 비드 기술을 사용하여 CD138 발현에 기초하여 BMA로부터 정제되고 유세포 분석에 의해 95 % 이상의 CD138⁺ MM 세포로 확인되었다. 유세포 분석을 사용하여 플루오레세인 이소티오시아네이트(FITC)-융합 항-사람 IGF-1R 단일클론 항체를 평가하였다(Mitsiades et al ., 2002). 면역 탁본 분석을 사용하여 Akt, Hsp90 및 Hsp70의 전체 수준을 측정하였다. BM 흡인을 통상적으로 수행하여 MM 내의 임상적 상태를 평가하였다. 이러한 관련 연구는 a) 17-AAG가 프로토콜로 치료된 MM 환자로부터 종양 세포 내의 Hsp90 기능을 억제하는 정도를 평가하고, b) 17-AAG에 대한 임상적 반응과 생체 지표의 조절 정도를 관련시키는 것을 허용하였다. 추가로, 유전자 발현 프로파일링(Davies et al ., 2003)을 사용하여 약물 민감성 대 저항에 대한 다른 잠재적 생체 지표를 동정하고, 이는 이후의 임상 실험에서 확인될 수 있다. 마지막으로, 말초 혈액 단핵 세포를 주입 전 및 주입 4시간 후에 두 가지 경우(1 사이클의 1일째 및 11일째의 첫 번째 및 마지막 주입)로 분리하였다. 세포의 클라이언트 단백질 발현에서의 변화를 웨스톤 블롯(Western Blot)에 의해 시험하였다. 관심 대상인 클라이언트 단백질에는 Hsp70, RAF1, LCK 및 CDK4 및 지시된 바와 같은 다른 것이 포함된다.

치료 종료 평가(end-of-treatment assessment)를 다음과 같이 수행하였다. 계획된 치료 기간은 24주(8 사이클)였다. 환자를 진행성 질환 또는 허용될 수 없는 치료 관련 독성이 없이 치료하였다. 한 용량 이상의 연구 약물을 수용하고 임의의 원인(사망 제외)으로 치료를 중단한 모든 환자는 수행된 치료 종료 평가를 받았다. 평가는 17-AAG의 마지막 투여 후 28일 이내로 이루어졌고 체중 및 필수 징후 측정을 수반한 물리적 검사, KPS 수행 상태의 조사, 혈액학, 응고 및 화학/전해물 측정, 뇨 검사, 환자의 최근 의약 및 진행되는 불리한 임상적 결과(존재하는 경우)의 평가가 포함되었다. 종양 평가(골수종 연구 검사, 골수외 질환 평가, BMA 및 적절한 경우, 기타 방사선 시기 결정(radiographic staging))를 중단 4주 이상 전에 이전의 평가가 이루어진 경우에만 당해 시기에 하였다.

당해 실험에서의 17-AAG의 용량 및 투여 스케줄은 다음과 같다. 17-AAG를 2주 동안 주 2회(1, 4, 8 및 11일째)에 점차 증가하는 용량으로(mg/m²로 계산) 3주마다 미리 약물 처리한 후 60분 이상 이후에 주입하여 정맥 내 투여하였다. 2.4 m² 이상의 체표면적을 갖는 환자에 대해, 2.4 m²의 최대 BSA를 사용하여 투여량을 계산하였다.

17-AAG의 제조 및 투여는 다음과 같다. 17-AAG를 30 % 프로필렌 글리콘, 20 % Cremophor^®EL 및 50 % 에탄올에 용해시켜 바이알 내에 10 mg/mL의 농도가 되게 하였다. 약물 제품은 20 mm 피니쉬(finish)를 갖는 20 mL 유형 1 투명 유리 바이알(바이알 당 200mg을 함유)에서 사용가능하였다. 상기 바이알을 회색 20 mm 테플론 코팅된 혈청 마개 및 흰색 20 mm 플립- 회색 래커칠된 플립 탑으로 닫았다. 살균 WFI, USP (희석되지 않은 약물 제품 1부 대 살균 WFI 6부)로 투여 전 1:7로 희석하였다. 조절된 멸균 조건에서 희석하였다. 최종 희석된 약물 제품은 약 1.43 mg/mL의 농도를 가졌다. 17-AAG를 유리 진공 용기 또는 융화성 비-PVC, 비-DEHP(디(2-에틸헥실)-프탈레이트) IV 혼합물 백을 사용하여 제조하였다. 두 시스템은 비-PVC, 비-DEHP 함유 투여 세트 및 인라인 0.22 ㎛ 필터 또는 이러한 필터를 함유하는 연장 세트의 사용을 필요로 한다. 17-AAG의 광 민감성 때문에, 빛으로부터 보호될 것이 권장된다.

각각의 환자에 대한 체표면적 및 할당된 용량에 따라, 17-AAG의 용량은 혼합물 백에 첨가될 약물 제품의 상이한 용적을 필요로 하였다. 과도량이 계산되고 이를 통해 투여 세트에서의 손실을 설명할 수 있다.

상술한 바와 같이, 17-AAG를 매 3주 중 2주 동안 주 2회로 60분 이상 정맥 내 투여하였다. 전달된 총 용량을 가장 근접한 밀리그램으로 반올림하였다.

모든 환자에게 17-AAG의 각각의 주입 전 미리 약물처리 하였다. 잠재적 Cremophor^®유발 과민성 반응 및 17-AAG로 치료한 후 관찰되는 과민성 반응의 유형 및 중증도의 과거의 기록을 기초로 하여 적절한 전 약물 처리 섭생을 각각의 환자에게 사용하였다. 전 약물처리 표준 섭생은 17-AAG의 주입 30분 전 경구적으로 로라티딘 10 mg, 경구적으로 파모티딘 20 mg, 및 메틸프레드니솔론 40-80 mg IV 또는 덱사메타존 10-20 mg IV로 전 약물처리 하는 것이었다. 항히스타민 및 코르티코스테로이드의 선택, 투여 경로, 17-AAG 주입 이전의 투여는 조사자의 결정에 따르지만, 다른 Cremophor^®함유 제품(예를 들어, Taxol^®(파클리탁셀(paclitaxel)))에 대한 예방법과 유사하였다. 환자가 동시에 프레드니손을 수용하는 경우 코르티코스테로이드의 용량은 감소된다. 고용량 전 약물 섭생은 17-AAG의 주입 30분 이상 이전에 디펜히드라민 50 mg IV, 파모티딘 20 mg IV 및 다른 메틸프레드니솔론 80 mg IV 또는 덱사메타존 20 mg IV으로 전 약물처리 하는 것이었다.

연구 약물의 용량 및 스케줄은 다음과 같다. 초기의 환자 집단에게 150 mg/m²의 단위 용량으로 17-AAG을 정맥 내로 주입하였다. 후속적인 환자 집단을 하기 표에 약술된 점차 증가하는 계획마다 참가하도록 하였고, 이는 관찰된 독성에 의해 지지된다. 6명의 평가가능한 환자 중 1명 미만이 DLT를 340 mg/m²의 용량 수준에서 갖는 경우, 용량이 점차 증가되도록 하여 220 mg/m², 275 mg/m²및 340 mg/m²의 투여량을 상기 후속적 집단에게 제공하였다. 3명의 환자를 각각 집단에 할당하였다. DLT가 용량이 점차 증가되도록 결정하기 위해 평가 가능한(본원의 "평가 가능한"은 3주 기간 내에 4번의 치료를 받고, 약물 관련 독성에 기인하여 중단하지 않는 것으로 정의된다) 3명의 환자 집단에서 관찰되지 않는 경우, 다음 용량 수준이 평가되었다. 3명의 평가 가능한 환자 중 한 명이 DLT를 경험하는 경우, 당해 집단을 6명의 평가 가능한 환자로 증가시켰다. 한 집단 내의 6명의 평가 가능한 환자 중 2명 이상이 DLT를 경험하는 경우, MTD가 초과된 것으로 여겨지고; 모든 추가의 증가가 이전의 용량 수준이었다. 6명의 환자 중 한 명 이상이 DLT를 경험하는 경우, 다음 용량 수준을 평가하였다. 일단 MTD가 한정되면, 추가적인 수의 환자가 참가하여 MTD 용량 수준에서 총 12명의 축적된 환자에 이르렀다.

22명의 환자를 상기 프로토콜과 상응하도록 치료하였다. 환자는 90의 중앙값 KSP를 가졌다. 17-AAG를 약 1.0 시간 동안 투여하였다. 이들 22명의 환자 중, 현재 19명이 평가 가능하다.

4명의 환자에게 150 mg/m² 용량(1시간 정맥 내 주입)을 3주 중 2주 동안 주 2회 투여하였다. 이들 4명의 환자 중, 4명 모두가 평가 가능하다. MR(혈청 M-단백질의 25 % 이상의 감소) 결과가 나타났다. DLT를 이들 4명의 환자 중 누구에게서도 관찰하지 못하였다.

9명의 환자에게 220 mg/m² 용량(1시간 정맥 내 주입)을 3주 중 2주 동안 주 2회 투여하였다. 이들 9명의 환자 중, 7명이 평가 가능하다. 이들 7명의 평가 가능한 환자 중, 4명이 안정성 질환(stable disease)이고 3명이 진행성 질환(progressive disease)이었다. 한 명의 환자에서 DLT가 관찰되었고, DLT는 3등급 상승된 ALT를 갖는 형질 세포의 간 침윤이었다. DLT가 다른 6명의 환자에서 관찰되지 않았다. 환자의 BAM 분석에서 증가된 세포 자멸사(apoptosis)가 나타났고(미토콘드리아 전위를 측정하여 결정된 바와 같다), 스크리닝 및 11일째에 수득된 데이터(p=0.06)와 비교하여 감소된 Akt를 나타내었다. 말초 혈액 백혈구(PBL)는 17-AAG으로의 치료에 따르는 Hsp70의 반응성 유도를 나타내었다.

3명의 환자에게 275 mg/m² 용량(1시간 정맥 내 주입)을 3주 중 2주 동안 주 2회 투여하였다. 이들 3명의 환자 중, 3명 모두가 평가 가능하다. DLT를 이들 3명의 환자 중 누구에게서도 관찰하지 못하였다.

6명의 환자에게 340 mg/m² 용량(1시간 정맥 내 주입)을 3주 중 2주 동안 주 2회 투여하였다. 이들 6명의 환자 중, 5명이 평가 가능하다.

3등급 상승된 ALT를 갖는 단일 환자 이외에, 환자에서 관찰된 유일한 약물 관련 독성은 등급 1 내지 2 상승된 트랜스아미나제, 오심, 피곤, 설사, 빈혈증, 근육통 및 발진이었다. Cremophor® 함유 약물과의 모순된 결과는 관찰되지 않았다.

상기 환자 중, 19명의 평가 가능한 환자가 항 골수종 활성에 대해 평가되었다. 3회 이상의 치료 사이클 이후, 이들 19명의 환자 중, MR을 갖는 환자가 1명, 안정성 질환을 갖는 환자가 11명이었다. 1명의 환자는 PR로 간주되었지만(뇨 M-단백질의 90 % 감소), 피부 발진 및 천명(wheezing)을 원인으로 연구를 중단하였다. 반응을 하는 환자(MR)의 퍼센트는 5 %이고, 안정성 질환을 갖는 환자는 58 %이다. 150 mg/m²로 투여된 4명의 환자 중, 1명이 MR을 갖고, 2명이 안정성 질환을 갖고 1명이 진행성 질환을 가졌다. 220 mg/m²로 투여된 7명의 환자 중, 4명의 환자가 안정성 질환을 갖고 3명이 진행성 질환을 가졌다. 275 mg/m²로 투여된 3명의 환자 중, 3명 모두가 안정성 질환을 가졌다. 340 mg/m²로 투여된 5명의 환자 중, 2명의 환자가 안정성 질환을 가졌고, 3명이 진행성 질환을 가졌다.

PK 분석을 다음과 같이 수행하였다. 혈액을 혈장 약물 농도 분석을 위하여 다음과 같이 수집하였다: 투여 전, 주입 중 30분, 주입 종료 직전(EOI), 및 주입 후 5, 15, 30분 및 1, 2, 4, 8 및 24시간. 도 1 내지 3 및 5는 투여 집단에 의한 17-AAG 및 주요 대사 산물, 17-아미노 겔다나마이신(17-AG)의 혈장 농도 대 실제 시간 곡선을 나타낸다. 도 4는 1일째 및 11일째의 투여 집단 275 mg/m²에 대한 모 약물 및 대사 산물에 대한 평균 곡선을 나타낸다.

모 약물 17-AAG 및 주요 대사 산물(17-AG)에 대한 혈장 농도 대 시간 곡선은

17-AAG에 대해 1일째, 첫번째 주입 후 및 11일째, 및 4번째 주입에 대해 매우 유사하게 감소하는 것으로 나타났다(도 4). 환자 간 표준 편차는 작았다.

17-AG에 대한 혈장 농도 대 시간 곡선은 150 및 275 mg/m² 집단에 대해 주입 후 약 3시간 후 및 220 mg/m² 집단에 대해 주입 후 약 7시간 후로부터 17-AAG에 대한 C_max 및 17-AG의 혈장 수준이 모 약물을 초과한지 약 1시간 후에 최고점(C_max)에 이르렀다. 17-AAG의 C_max는 용량과 거의 비례하는 방식으로 증가하였다. 그러나 17-AG 대사 산물의 C_max는 용량과 비례하는 방식으로 증가하지 않았다. 17-AAG의 C_max는 17-AAG의 증가하는 용량과 함께 명백하게 증가하지는 않지만 이는 C_max of 17-AG의 C_max에 대해서 반드시 해당되는 사실은 아니다. 이는 275 및 340 mg/m² 용량에 대해서 해당되는 사실이다(도 7 참조).

용량 수준 275 mg/m²의 3명의 모든 환자에 의해서 증명된 바와 같이 제거의 양식은 1일째에서 11일째까지 변화하지 않는다(도 4). 11일째에 투여 전 혈장 수준이 0이 아닌 사람은 없었다. 그러나, 용량 수준 220 mg/m²에 대해, 10명의 환자 중 2명에 대한 11일째의 대사 산물 농도는 최저 수준이었다. 이들 환자 모두는 17-AAG에 대해 평균보다 느린 클리어런스를 가졌다(집단에 대한 평균 CL = 25.3 ±9.6 L/h/m²과 비교하여 CL = 16.8 및 CL = 17.3 L/h/m²).

PK 변수를 키네티카(Kinetica) 버전 4.3 소프트웨어(Innaphase, Champs sur Marne, France)를 사용한 비구획 분석(non-compartmental analysis)을 통해 혈장 농도 시간 데이터에 대해 계산하였다. AUC를 혼합 로그 선형 규칙에 의해 계산하였다: 선형 규칙을 농도가 증가하는 범주에 적용하였고 로그 선형 규칙을 농도가 감소하는 범주에 적용하였다. AUC_last는 t=0 내지 마지막 샘플링 시간인 t_last로부터의 면적이다. AUC_extra는 AUC_last 내지 무한대까지의 외삽된 면적이고, AUC_total = AUC_last + AUC_extra이고, 또한 시간 0점에서 무한대까지의 농도-시간 곡선 아래의

면적으로 명명된다. 최종 속도 상수 λz를 클리어런스 곡선의 3개 이상의 지점에서 정량의 하한 이상인 값으로 계산하였다. 표 4는 17-AAG에 대한 PK 변수를 나열한다(평균 ±표준 편차). 표 5는 17-AG 대사 산물에 대한 면적, C_max 및 반감기를 나열한다(평균 ±표준 편차). 모든 환자에 대해, 17-AAG의 반감기는 2.19 ±0.58 시간 내지 3.68 ±0.27 시간의 범주에 있다. 모든 환자에 대해, 17-AG에 대한 반감기는 4.6 ±0.50 시간 내지 5.40 ±1.39 시간의 범주에 있다. 이들 용량 투여에 대해 반감기, 클리어런스 또는 용적 분포에 대한 용량 의존성은 없었다. 17-AAG에 대한 전체 시스템의 클리어런스는 38.18 ±11.10 L/h 내지 54.92 ±6.76 L/h의 범주에 있다. 17-AAG에 대한 용적 분포(V_z)는 159.6 ±54.4 L 내지 204.2 ±65.6 L의 범주에 있다. 17-AAG에 대한 용적 분포(V_ss)는 123.4 ±23.4 L 내지 170.9 ±41.7 L의 범주에 있다.

AUC_total는 17-AAG 용량과 함께 증가하였고, 대사 산물에 대해 평균 AUC_total 및 평균 C_max 수준은 220 mg/m² 집단에 대한 선형 용량 반응에 대해 예상된 것보다 낮았다. 이들 17명의 환자에서, 1일째 내지 11일째 사이에 17-AAG에 대해 AUC_total는 증가하지 않았다. 대사 산물에 대해(17-AG), 상기 결과는 증가 또는 감소의 경향이 없이 유사하였다(도 6). 그러나, 150 mg/m²용량의 2명의 환자에 대해, 대사 산물의 AUC_total는모 약물의 AUC_total를 초과하였다.

환자 간에, 대사 산물에 대한 모 약물의 비율은 31 % 내지 173 %로 매우 다양하였다. 1일째 내지 11일째에 상기 비율은 유사하여 임의의 특정 환자에 대해 때때로 약간 높고 다른 환자들에게는 약간 낮았다. 결과적으로, 환자 간 비율이 크게 상이해도, 각각의 환자는 후속적인 투여에 따라 변화하지 않는 고유의 방식으로 약물을 대사한다.

상기 실험은 Cremophor®기준에서 17-AAG의 제형을 사용하였다[참조: 종래의 실험에서 사용되는 DMSO/난황 인지질 제형(Banerji et al . 2002)]. 도 7은 상기 실험의 결과의 17-AAG 및 17-AG의 평균 C_max를 종전 실험 결과에 첨가한다. 도 8은 17-AAG의 AUC_total에 대해 동일하게 나타내었다.

17-AAG에 대한 결과는 두 제형에 대해 C_max 또는 AUC_total 간의 차이점이 없다는 것을 나타낸다. 문헌[참조: Banerji et al. (2002)] 내의 320 mg/m² 용량 수준에 대한 AUC_total의 다양한 변화는 본 연구의 275 mg/m² 또는 340 mg/m² 용량 수준 중 어느 하나에서도 발견되지 않았다. 340 mg/m²에 대한 Cremophor®생성물에 대한 주입액(infusates) 부피는 1시간에 걸쳐 전달된 약 428 cc였다. 320 mg/m²에 대한 난황 인지질/DMSO 생성물의 주입액 부피는 1시간에 걸쳐 전달된 약 576 cc였다. 처음 몇 환자에 대한 결과가 DMSO/난황 인지질 제형을 사용한 이전의 연구에서 발견되는 것보다 낮은 대사 산물 C_max를 생성시키지만, 통계학적 유의값을 보장하기에는 환자가 적었다.

17-AAG 및 17-AG에 대한 반감기(T₁ _/2)는 다른 연구와 유사하였고 CL = 47.52 ±12.81 L/h 및 V_ss = 144.45 ±43.51 L 결과는 주별 투여 스케줄에 대한 다양한 고체 종양을 치료하기 위한 종래의 연구에 기록된 값에 매우 유사하다(Banerji et al. 2002; 17-AAG CL = 33-71 L/h, V_ss = 130 ±50 L 및 t₁ _/2= 2.98 ±1.0 시간).

PD 분석을 수행하였고 다음과 같이 나타내었다. 150 mg/m² 및 220 mg/m² 용량에 대한 PD 데이터는 17-AAG의 투여 전 및 11일째에 수득한 BMA에서 세포 자멸사가 증가하고 pAKT가 감소하다는 것을 나타낸다. BMA를 연구 전(17-AAG의 투여 전) 및 11일째의 환자로부터 수득하였다. MM 세포를 Fluorescence Activated Cell Sorter(FACS)에 의해 CD138 발현에 기초한 BMA로부터 수득하였다. 이들 CD138⁺ 세포를 수집한 다음, Annexin V(BD Biosciences, San Jose, CA)를 사용하여 형질 세포 내의 미토콘드리아 전위를 측정함으로써 이상 미토콘드리아 전위를 검사하였다. 도 9는 17-AAG의 투여 전 및 11일째의 환자의 샘플로부터의 CD138⁺ 골수종 세포의 세포 자멸사(%)를 나타낸다. 상기 세포의 세포 자멸사(프로그램된 세포사) 이전에 이상 미토콘드리아 전위를 측정하였다. 증가된 세포 자멸사의 통계학적 유의값은 0.06의 p값을 갖는다. BM 내의 이상 미토콘드리아 전위를 갖는 CD128⁺ 세포(%)는 5 % 이하(치료 전)에서 40 % 이상(치료 11일째)으로 증가하였다. 상기 퍼센트 변화는 35 % 이상 증가하였다. 상기 퍼센트 변화는 8배 이상 증가하였다.

수집된 BMA는 또한 17-AAG 투여 전 및 11일째의 환자로부터의 샘플을 비교할 때, 인산화된 AKT 및 pAKT가 감소하는 것으로 나타났다(도 10 참조). 도 10은 전체 BM 세포 수에 대해 측정된 AKT를 갖는 세포(%)를 나타낸다. AKT는 골수종 세포 성장 및 발달에 중요한 Ras/Raf/MAPK 세포 간 경로 내의 골수종 세포에서 상향 조절되는 시그널링 단백질이다. AKT⁺ 세포 감소의 통계적 유의값은 0.057의 p값을 갖는다. 전체 BM 세포에 대한 AKT⁺ 세포(%)는 20 % 이상(치료 전)에서 10 % 이하(치료 11일째)로 감소하였다. 상기 퍼센트 변화는 10 % 이상 감소하였다. 상기 퍼센트 변화는 1/2 이상 감소하였다.

1일째 및 11일째에 17-AAG의 주입 전 및 주입 4시간 후의 환자로부터 수득한 PBL을 단백질 겔에서 전기 영동시키고 Hsp70, 총 AKT, ILK, raf-1 및 LCK에 대해 면역 탁본시켰다. 도 10은 2명(1명은 275 mg/m², 다른 1명은 340 mg/m²로 투여)의 환자에 대한 결과를 나타낸다. 이들 환자 모두에 대한 상기 결과는 HSP90 억제제에서 보이는 전형적인 심장 스트레스 반응인, Hsp70의 증가를 나타내었다(도 11 참조).

150 mg/m² 용량 수준으로 치료된 혈청 M-돌기 및 뇨 M-단백질의 측정은 2 사이클의 치료 후 뇨 M-단백질의 41 %의 감소를 나타내었다(도 12). 상기 환자는 MR을 갖는 것으로 간주된다. 상기 환자는 당해 연구에 참가하기 전 다음의 섭생(및 이러한 치료 전으로부터의 각각의 결과)을 가졌다: VAD(공지되지 않은 반응), 보르테조미브(진행성 질환), 보르테조미브/덱사메타존(안정성 질환), 레날리도마이드(진행성 질환) 및 자가 골수 이식.

275 mg/m² 용량 수준으로 치료된 환자에서의 혈청 M-돌기 및 IgG의 측정은 8 사이클의 치료 이후 혈청 M-돌기의 11 %의 감소를 나타내었다(도 13 참조). 상기 환자는 8 사이클의 치료를 마친 후, 임의의 치료 없이 3개월의 안정성 질환을 갖는 것으로 간주된다. 상기 환자는 당해 연구에 참가하기 전 다음의 섭생(및 이러한 치료 전으로부터의 각각의 결과)을 가졌다: 탈리도마이드/덱사메타존(PR), 탈리도마이드/덱사메타존/사이클로포스파미드(PR), 보르테조미브(PR) 및 덱사메타존(진행성 질환).

본 발명이 특정 양태를 상세하게 기술하였지만, 당업자는 본원의 범주 및 의도 내에서의 변화 및 개선을 인지할 수 있을 것이다. 간행물 및 특허 문헌의 인용은 임의의 이러한 문헌이 관련 종래 기술이라는 승인이라는 것을 의도하거나, 동일한 내용이나 일자의 것이라는 승인을 포함하는 것은 아니다. 서면으로 설명되어 기술된 본 발명에 대해, 당업자는 본 발명이 다양한 양태로 실시될 수 있고, 상기 설명은 예시를 위한 것이고 다음의 청구항을 제한하는 것을 아니라는 것을 인지할 것이다.

참조

Adams et al . (2005), WO 2005/063714.

Bagatell et al . (2001) Clin . Cancer . Res . 7:2076-2084, "Destabilization of Steroid Receptors by Heat Shock Protein 90-binding Drugs: A Ligand-independent Approach to Hormonal Therapy of Breast Cancer."

Bagchi et al . (1997) US 5,662,883.

Banerji et al . (2002) Proc . 93 rd Annu . Meet . Am . Assoc . Cancer Res . Abstract 1352, "A pharmacokineticaly (PK)-pharmacodynamically (PD) driven Phase I trial of the HSP90 molecular chaperone inhibitor 17-allylamin-17-demethoxygeldanamycin(17AAG)."

Banerji et al . (2005) J. Clin . Oncol .23(1):4152-4161, "Phase I Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Study of 17-Allylamino,17-Demethoxygeldanamycin in Patients with Advanced Malignancies."

Blade et al. (1998) Br . J Haematol. 102(5):1115-23, "Criteria for Evaluating Disease Response and Progression in Patients with Multiple Myeloma Treated by High-dose Therapy and Haemopoietic Stem Cell Transplantation."

Boni et al. (1997) US 5,683,715.

Bosch et al. (1996) US 5,510,118.

Burger et al. (2004) Anti - Cancer Drugs 15 (4):377-387, "17-(Allylamino)-17-demethoxygeldanamycin activity in human melanoma models."

Chen et al. (2005) Cancer Chemother. Pharmacol . 55:237-243, "Population pharmacokinetic analysis of 17-(allylamino)-17-demethoxygeldanamycin (17AAG) in adult patients with advanced malignancies."

Davies et al. (2003) Blood . 102(13):4504-11, "Insights into the multistep transformation of MGUS to myeloma using microarray expression analysis."

De Castro (1996) US 5,534,270.

Desai et al. (2006) WO 2006/034147 A2.

Egorin et al. (1998) Cancer Res . 58:2385-2396, "Metabolism of 17-(allylamino)-17-demethoxygeldanamycin (NSC 330507) by murine and human hepatic preparations."

Goetz et al. (2005) J. Clin . Oncol . 23(6):1078-1087, "Phase I trial of 17-allylamino-17-demethoxygeldanamycin in patients with advanced cancer."

Grem et al. (2005), J. Clin . Oncol . 23(9):1885-93, "Phase I and pharmacologic study of 17-(allylamino)-17-demethoxygeldanamycin in adult patients with solid tumors."

Hostein et al. (2001) Cancer Res . 61:4003-4009, "Inhibition of Signal Transduction by the Hsp90 Inhibitor 17-Allylamino-17-demethoxygeldanamycin Results in Cytostasis and Apoptosis"

Isaacs et al. (2006) PCT application no. PCT/US2006/007210.

Jiang and Shapiro. (2002) Proc . 93 rd Ann . Meet . Am Assoc . Cancer Res . Abstract 1645, "17-AAG induces Rb-dependent G1 arrest in lung cancer cell lines."

Lambert et al. (2000) WO 00/71163.

Mansfield et al. (2006) US 2006/0067953 A1.

Mitsiades et al. (2002) Oncogene 21, 5673-83, "Activation of NF-kappaB and upregulation of intracellular anti-apoptotic proteins via the IGF-1/Akt signaling in human multiple myeloma cells: therapeutic implications."

Mitsiades et al. (2006) Blood 107 (3), 1092-1100, "Antimyeloma activity of heat shock protein-90 inhibition"

Munster et al. (2001) Proc . Am . Soc . Clin . Oncol . 20:Abstract 327, "Phase I Trial of 17-(allylamino)-17-Demethoxygeldanamycin (17-AAG) in Patients (Pts) with Advanced Solid Malignancies."

National Cancer Institute (2003) Common Terminology Criteria for Adverse Events v3.0 (CTCAE).

Nguyen et al. (2000) Ann . Thorac . Surg . 70:1853-1860, "Modulation of metastasis phenotypes of non-small cell lung cancer cells by 17-allylamino 17-demethoxy geldanamycin."

Nimmanapalli et al. (2001) Cancer Res . 61:1799-1804, "Geldanamycin and Its Analogue 17-Allylamino-17-demethoxygeldanamycin Lowers Bcr-Abl Levels and Induces Apoptosis and Differentiation of Bcr-Abl-positive Human Leukemic Blasts."

Quay et al. (1998), WO 98/30205.

Rahman et al. (1995) US 5,424,073.

Sasaki et al. (1979), J. Antibiotics 32 (8), 849-851, "Growth inhibition of virus transformed cells in vitro and antitumor activity in vivo of geldanamycin and its derivatives."

Sasaki et al. (1981), US 4,261,989.

Schnur (1995), US 5,387,584.

Schnur et al. (1999), US 5,932,566.

Schulte and Neckers. (1998) Cancer Chemother. Pharmacol. 42:273-279, "The benzoquinone ansamycin 17-allylamino-17-demethoxygeldanamycin binds to HSP90 and shares important biologic activities with geldanamycin."

Sonntag et al. (2001) WO 01/10412 A1.

Straubinger et al. (1995) US 5,415,869.

Tabibi et al. (2004) US 6,682,758 B1.

Ulm et al. (2003) WO 03/086381 A1.

Ulm et al. (2004) WO 2004/082676 A1.

Wermuth (2003), "Designing Prodrugs and Bioprecursors," in Wermuth, ed., The Practice of Medicinal Chemistry, 2nd Ed., pp. 561-586 (Academic Press 2003).

Zhong et al. (2005) US 2005/0256097 A1.

Claims

17-알릴아미노-17-디메톡시겔다나마이신(17-AAG) 또는 17-아미노겔다나마이신(17-AG), 또는 17-AAG 또는 17-AG의 프로드럭의 치료학적 유효량, 및 임의로 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 약제학적 제형을 다발성 골수종(MM)의 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계 및, 임의로 추가의 치료학적 이익이 수득되지 않을 때까지 투여 단계를 반복하는 단계를 포함하는, 다발성 골수종의 치료 방법.

17-AAG 또는 17-AG, 또는 17-AAG 또는 17-AG의 프로드럭의 다수 용량을 2주 이상의 기간에 걸쳐 다발성 골수종의 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 다발성 골수종의 치료 방법으로서, 각각의 용량이 약 275 내지 약 420 mg/m²의 17-AAG, 또는 등가량의 17-AG 또는 17-AAG 프로드럭 또는 17-AG 프로드럭의 범주 내인 방법.

제2항에 있어서, 17-AAG의 각각의 용량이 약 340 mg/m², 또는 17-AG 또는 17-AAG 프로드럭 또는 17-AG 프로드럭의 등가량인 방법.

제2항에 있어서, 용량을 2주 이상 동안 주 2회 투여하는 방법.

제4항에 있어서, 용량을 3주의 기간 내에 2주 이상 동안 주 2회 투여하는 방법.

제5항에 있어서, 다수의 치료 사이클이 대상에게 투여되고, 각각의 치료 사이클이 3주의 기간 내에 2주 이상 동안 주 2회 투여되는 용량을 포함하는 방법.

용량당 17-AAG의 AUC_total가 약 12,500 내지 약 25,000 ng/mL*h의 범주 내에 있도록 17-AAG 또는 17-AAG 프로드럭의 치료학적 유효량을 다발성 골수종의 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 다발성 골수종의 치료를 필요로 하는 대상에서의 다발성 골수종의 치료 방법.

제7항에 있어서, 17-AAG의 C_max가 15,000 ng/mL를 초과하지 않는 속도 및 주기로 용량을 투여하는 방법.

제7항에 있어서, 17-AAG의 C_max가 1,800 ng/mL 이상인 속도 및 주기로 용량을 투여하는 방법.

제9항에 있어서, 17-AAG의 C_max가 3,000 ng/mL 이상인 속도 및 주기로 용량을 투여하는 방법.

제7항에 있어서, 17-AAG의 C_max가 1,800 ng/mL 이상이지만 15,000 ng/mL를 초과하지 않는 속도 및 주기로 용량을 투여하는 방법.

제11항에 있어서, 17-AAG의 C_max가 3,000 ng/mL 이상이지만 15,000 ng/mL를 초과하지 않는 속도 및 주기로 용량을 투여하는 방법.

용량당 17-AG의 AUC_total가 약 5,000 ng/mL*h 내지 약 18,000 ng/mL*h의 범주 내에 있도록 17-AG 또는 17-AG의 프로드럭의 치료학적 유효량을 다발성 골수종의 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 다발성 골수종의 치료를 필요로 하는 대상에서의 다발성 골수종의 치료 방법.

제13항에 있어서, 17-AG의 C_max가 2,000 ng/mL를 초과하지 않는 속도 및 주기로 용량을 투여하는 방법.

제13항에 있어서, 17-AG의 C_max가 500 ng/mL 이상인 속도 및 주기로 용량을 투여하는 방법.

제15항에 있어서, 17-AG의 C_max가 900 ng/mL 이상인 속도 및 주기로 용량을 투여하는 방법.

제13항에 있어서, 17-AG의 C_max가 500 ng/mL 이상이지만 2,000 ng/mL를 초과하지 않는 속도 및 주기로 용량을 투여하는 방법.

제17항에 있어서, 17-AG의 C_max가 900 ng/mL 이상이지만 2,000 ng/mL를 초과하지 않는 속도 및 주기로 용량을 투여하는 방법.

용량당 17-AAG 및 17-AG의 혼합 AUC_total가 약 17,500 ng/mL*h 내지 43,000 ng/mL*h의 범주 내에 있도록 17-AAG, 17-AAG의 프로드럭, 17-AG 또는 17-AG의 프로드럭의 치료학적 유효량을 다발성 골수종의 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 다발성 골수종의 치료를 필요로 하는 대상에서의 다발성 골수종의 치료 방법.

제19항에 있어서, 17-AAG의 C_max가 15,000 ng/mL를 초과하지 않거나 17-AG의 C_max가 2,000 ng/mL를 초과하지 않는 속도 및 주기로 용량을 투여하는 방법.

제19항에 있어서, 17-AAG의 C_max가 18,000 ng/mL 이상이거나 17-AG의 C_max가 500 ng/mL 이상인 속도 및 주기로 용량을 투여하는 방법.

제21항에 있어서, 17-AAG의 C_max가 3,000 ng/mL 이상이거나 17-AG의 C_max가 900 ng/mL 이상인 속도 및 주기로 용량을 투여하는 방법.

제19항에 있어서, 17-AAG의 C_max가 1,800 ng/mL 이상이지만 15,000 ng/mL를 초과하지 않거나 17-AG의 C_max가 500 ng/mL 이상이지만 2,000 ng/mL를 초과하지 않는 속도 및 주기로 용량을 투여하는 방법.

제23항에 있어서, 17-AAG의 C_max가 3,000 ng/mL 이상이지만 15,000 ng/mL를 초과하지 않거나 17-AG의 C_max가 900 ng/mL 이상이지만 2,000 ng/mL를 초과하지 않는 속도 및 주기로 용량을 투여하는 방법.

17-AAG의 최종 T₁ _/2가 3 내지 4.5시간의 범주 내에 있도록 17-AAG 또는 17-AAG의 프로드럭의 치료학적 유효량을 다발성 골수종의 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 다발성 골수종의 치료를 필요로 하는 대상에서의 다발성 골수종의 치료 방법.

제25항에 있어서, 용량당 17-AAG의 AUC_total가 약 12,500 ng/mL*h 내지 25,000 ng/mL*h의 범주 내에 있도록 용량을 투여하는 방법.

17-AG의 최종 T₁ _/2가 4 내지 7시간의 범주 내에 있도록 17-AG 또는 17-AG의 프로드럭의 치료학적 유효량을 다발성 골수종의 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 다발성 골수종의 치료를 필요로 하는 대상에서의 다발성 골수종의 치료 방법.

제27항에 있어서, 용량당 17-AG의 AUC_total가 약 5,000 내지 약 18,000 ng/mL*H의 범주 내에 있도록 용량을 투여하는 방법.

17-AAG의 분포 용적 V_z가 100 내지 270 L의 범주 내에 있도록 17-AAG 또는 17-AAG의 프로드럭의 치료학적 유효량을 다발성 골수종의 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 다발성 골수종의 치료를 필요로 하는 대상에서의 다발성 골수종의 치료 방법.

제29항에 있어서, 용량당 17-AAG의 AUC_total가 약 12,500 내지 약 25,000 ng/mL*h의 범주 내에 있도록 용량을 투여하는 방법.

17-AAG의 클리어런스(clearance)가 30 내지 50 L/h의 범주 내에 있도록 17-AAG 또는 17-AAG의 프로드럭의 치료학적 유효량을 다발성 골수종의 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 다발성 골수종의 치료를 필요로 하는 대상에서의 다발성 골수종의 치료 방법.

제31항에 있어서, 용량당 17-AAG의 AUC_total가 약 12,500 내지 약 25,000 ng/mL*h의 범주 내에 있도록 용량을 투여하는 방법.

17-AAG의 분포 용적 V_ss가 100 내지 150 L의 범주에 있도록 17-AAG 또는 17-AAG의 프로드럭의 치료학적 유효량을 다발성 골수종의 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 다발성 골수종의 치료를 필요로 하는 대상에서의 다발성 골수종의 치료 방법.

제33항에 있어서, 용량당 17-AAG의 AUC_total가 약 12,500 내지 약 25,000 ng/mL*h의 범주 내에 있도록 용량을 투여하는 방법.

제1항에 있어서, 투여 단계가 대상의 말초 혈액 단핵 세포 내에 HSP70을 도입시키는 방법.

제35항에 있어서, HSP70의 도입이 투여 단계 1일 후 관찰가능한 방법.

제1항에 있어서, 투여 단계가 대상의 골수 흡인액 세포 사이에서 CD138⁺ 세포의 세포 자멸사(apoptosis)를 증가시키는 방법.

제37항에 있어서, CD138⁺ 세포의 세포 자멸사가 투여 단계 4시간 후 관찰가능한 방법.

제1항에 있어서, 투여 단계가 대상의 골수 흡인액 세포 내의 총 AKT를 감소시키는 방법.

제39항에 있어서, 총 AKT의 감소가 투여 단계 4시간 후 관찰가능한 방법.