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KR20070118186A - 옥시톡신 및/또는 바소프레신 길항제의 용도 - Google Patents

옥시톡신 및/또는 바소프레신 길항제의 용도 Download PDF

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KR20070118186A
KR20070118186A KR1020077025706A KR20077025706A KR20070118186A KR 20070118186 A KR20070118186 A KR 20070118186A KR 1020077025706 A KR1020077025706 A KR 1020077025706A KR 20077025706 A KR20077025706 A KR 20077025706A KR 20070118186 A KR20070118186 A KR 20070118186A
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oxytoxin
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uterine
antagonists
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발데마르 쿠친스키
피오트르 피르진스키
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페링 인터내셔널 센터 에스 에이
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Abstract

본 발명은 주된 작용 측면이 수정란 이식에서 자궁 수용성을 개선시키는 포유류의 비임신 자궁에서의 옥시톡신 및/또는 바소프레신 리셉터 저해인 약제의 제조에 있어, 옥시톡신 길항제, 옥시톡신 및 바소프레신의 길항제, 바소프레신의 길항제, 약학적으로 허용가능한 그의 염, 또는 다른 약물과의 이들의 조합의 용도에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 인공 수정에서 자궁 수축 활성을 조절하기 위한 약제의 제조에 있어 이들 물질들의 용도에 관한 것이다.

Description

옥시톡신 및/또는 바소프레신 길항제의 용도{USE OF ANTAGONISTS OF OXYTOCIN AND/OR VASOPRESSIN IN ASSISTED REPRODUCTION}
본 발명은 주된 작용이 포유류의 비임신 자궁에서 옥시톡신 및/또는 바소프레신 리셉터의 저해이며 그로 인해 수정란 이식시 자궁 수용성을 개선시키는, 약제의 제조에 있어, 옥시톡신 길항제, 옥시톡신 및 바소프레신의 길항제, 바소프레신 길항제, 약학적으로 허용가능한 그의 염, 예컨대 아토시반(atosiban), 바루시반(barusiban) 또는 렐코밥탄(relcovaptan) 또는 다른 물질과의 이들 조합의 용도에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 인공 수정 시술을 받는 개체에서 자궁 수축성을 조절하기 위한 약제의 제조에 있어 상기 물질들의 용도에 관한 것이다.
보조생식(assisted reproduction) 기술은 인간의 불임 치료법으로, 그리고 동물에게는 수태 방법으로 적용되고 있다. 전세계적으로 인간 커플의 약 10%가 겪고 있는 불임은 시험관내 수정 및 수정란 이식(IVF-ET)에 의해 또는 일부 복합적인 경우에는 인공 수정에 의해 치료할 수 있다. 인간에서 IVF-ET 시술의 성공율은 통상적으로 치료 사이클당 임신율 10 % 내지 40%이며, 수정율은 20%에 이를 수 있다. 일반적으로, 수정란 이식의 성공은 적절한 착상 및 수정란 발생을 위한 최적 조건을 제공하는 자궁의 능력으로 설명되는, 자궁 수용성에 의존적이다. 자궁 수용성 의 기본적인 요소는 자궁 수축 활성 및 자궁내막의 상태이다. 수정란 이식중에 발생되는 과도한 자궁 수축은 자궁에서 질 또는 난관쪽으로 수정란을 배출시킬 수 있으며, 이는 치료 실패의 원인이거나 또는 자궁외 임신의 원인일 수 있으며, 후자는 잠재적으로 심각하게 생명을 위협하는 합병증이다. 추가적으로, 인공 수정의 성공은 - 정자의 질과는 별도로 - 자궁 수축 파장의 강도 및 방향성 뿐만 아니라 자궁내막 상태와 상호관련있다. 자궁 수축이 자궁 기저부에서 경부로 이동되는 경우, 시술중에 자궁에 주입된 정자가 자궁 외부로 이동되어, 시술의 유효성에 영향을 미친다.
인간의 경우, 자궁내 착상이 이루어지는 사이클은 자궁 수축의 활성 감소를 특징으로 할 수 있다. 또한, 자궁 수축은 가축의 수정란 착상에 영향을 미친다. 착상율은 자궁 수축 빈도와는 상반 관계인 것으로 알려져 있다. 자궁 수축 활성이 높은 여성과 자궁 수축 활성이 낮은 여성들 간의 이식 성공율의 차이는 50% 이상일 수 있다. 부가적으로, 자궁-유래 프로스타글란딘은 자궁내막의 관류(perfusion)를 감소시켜, 자궁 수용성을 악화시킨다. 베타 작용제와 같이 자궁 수축성을 감소시키는 약제의 사용은 빈번한 이상 반응과 연계되어 있지만 이식 성공율에는 영향을 미치진 않는다.
본 발명의 목적은 현재 사용되는 약제에서 특정화된 부작용이 없어야 하며 보조생식의 임상 효과를 개선시켜야함을 고려하여, 보조생식술의 성공율을 증가시키는 약제를 제공하고, 이러한 약제 생산에 사용할 수 있는 물질을 동정하는 것이다.
본 발명은 첨부된 청구항에 언급된 용도 및 약제에 관한 것이다. 특히, 수정란 이식 또는 인공 수정시 자궁 수용성 개선을 위한 약제 제조에 있어, 옥시톡신 길항제, 옥시톡신 및 바소프레신의 길항제, 바소프레신의 길항제의 용도에 관한 것이다.
구체적으로, 본 발명은 수정란을 이식하기 전에, 이식 중에 및 이식한 후에 적용할 수 있으며 자궁 수용성을 개선시키는 것으로 작용하는, 보조생식 시술에 적용되는 약제의 제조에 있어, 유효량의, 옥시톡신 길항제, 옥시톡신 및 바소프레신의 길항제, 바소프레신의 길항제, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염의 용도에 관한 것이다. 본 발명에 있어, 옥시톡신 길항제, 옥시톡신 및 바소프레신의 길항제, 바소프레신의 길항제 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염은 약 0.01 mg/24시간 내지 약 10 g/24시간의 투여량으로 장내 또는 비경구 투여된다.
옥시톡신 길항제, 옥시톡신 및 바소프레신의 길항제, 바소프레신의 길항제 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염은 펩티드 또는 비펩티드성 물질일 수 있다. 특히, 옥시톡신 길항제, 옥시톡신 및 바소프레신 길항제 또는 바소프레신 길항제는 하기 군 중에서 선택되는 물질이다: 아토시반(atosiban), 바루시반(barusiban), 렐코밥탄(relcovaptan), TT-235(ANTAG III, 1-PMP(S)-2-Trp-6-Pen-8-Arg-oxytocin), L-365,209[사이클로(L-이소루실-D-2,3,4,5-테트라하이드로-3-피리다진카르보닐-L-2,3,4,5-테트라하이드로-3-피리다진카르보닐-N-메틸-D-페닐알라닐-L-프롤릴-D-페닐알라닐], L-366,509[2-하이드록시-7,7-디메틸-1-((스피로(1H-인덴-1,4'-피페리딘)-1'-일설포닐)메틸)바이사이클로(2.2.1)헵탄-2-아세트산], L-371,257[1-(1-(4-((N-아세틸-4-피페리디닐)옥시)-2-메톡시벤조일)피페리딘-4-일)-4H-3,1-벤족사진-2(1H)-온], L-372,662[1-(1-4-(1-(2-메틸-1-옥시도프리딘-3-일메틸)피페리딘-4-일옥실-2-메톡시벤조일)피페리딘-4-일)-1,4-디하이드로벤즈(d)(1,3)옥사진-2-온], L368,899[1-(((7,7-디메틸-2-(2-아미노-4-(메틸설포닐)부티르아미도)바이사이클로(2.2.1)헵탄-1-일)메틸)설포닐)-4-(2-메틸페닐)피페라진], desGly(NH2)9d(CH2)5{Tyr(Me)2Thr4]OVT, 화합물 PA1-6 산, ANTAG II(1-PMP-2-Trp-8-Arg-옥시톡신), ANTAG I(1-PMP-2-Trp-3-Phe-4-Ile-8-Arg-옥시톡신), L-366,948(사이클로(3-(2-나프탈레닐)-D-알라닐-L-이소루실-D-2-피페리딘카르보닐-L-2-피페리딘카르보닐-D-히스티딜-L-프롤릴), L-366,682(사이클로(D-히스티딜-L-프롤릴-D-트립토필-L-이소루실-D-2-피페리딘카르보닐-L-2-피페리딘카르보닐), OTA(d(CH2)5[Tyr(Me)2Thr4,Tyr-NH2(9)]오르니틴 바소톡신), SSR126768A(4-클로로-3-[(3R)-(+)-5-클로로-1-(2,4-디메톡시벤질)-3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-3-일]-N-에틸-N-(3-피리딜메틸)-벤즈아미드, 하이드로클로라이드), GW405212X로 코드화된 물질 및 OPC-21268[1-(1-(4-(3-아세틸아미노프로폭시)벤조일)-4-피페리딜)-3,4-디하이드로-2(1H)-퀴놀리논]로 코드화된 물질.
본 발명에 따른 특정 용도는 인간의 경우 불임 치료, 구체적으로는 수정란 이식 시술, 특히 신선한 또는 냉동/해동시킨 수정란의 이식에 관한 것이다. 본 발명에 따른 유용한 이용은 시험관내 수정-수정란 이식술(IVF-ET)에 관한 것이거나, 또는 수정란 이식에 관한 것이며, 여기에서 난모세포 또는 정자 - 수정란의 구성성분들은 공여체(들)로부터 취한 것이다. 본 발명은 구체적으로 수정란 이식술이 행해지는 가축 - 소, 돼지, 말, 양에서 수행되는 처치에 관한 것이다. 본 발명의 구현은, 부가적으로, 보조생식에 적용할 수 있는 다른 약제, 특히 일산화질소 공여체, 일산화질소 합성효소의 기질, 프로게스타겐, 프로스타글란딘 길항제, 메틸옥산틴, 베타-작용제, 프로스타사이클린 작용제의 이용에 관한 것이다.
특히, 본 발명에 따라 제조된 약제는 보조생식 시술 중에, 특히 인공 수정한 이후에 암컷 생식관에 정자 이동을 개선시키는 자궁 수축의 활성 조절에 이용할 수 있다. 본 발명의 구체적인 구현은 인간에게 수행되는 처치, 또는 인공 수정이 이행되는 가축 - 소, 돼지, 양, 말의 처치에 관한 것이다. 마지막으로, 본 발명은 또한 전술한 용도로 제조되는 약제를 포함한다.
본 발명의 내용은, 보조생식술, 특히 수정란 이식 또는 인공 수정에 적용되는 약제의 제조에 있어, 유효량의, 옥시톡신 길항제, 옥시톡신 및 바소프레신의 길항제, 바소프레신의 길항제 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염, 예컨대 아토시반, 바루시반 또는 렐코밥탄의 용도에 관한 것이다. 본 발명에 따른 약제는 수정란을 이식하기 전에, 이식하는 도중에 및/또는 이후에, 그리고 인공 수정하기 전에, 수정 중에 및/또는 수정한 이후에, 펩티드 형태(예, 아토시반) 또는 비펩티드 형태(예, 렐코밥탄)로 적용된다. 이들 약제는 약 0.01 mg 내지 약 10 g의 1일 투여량으로 장내 또는 비경구 투여된다.
이들 약제의 적용은, 하나 또는 배우자(gamete) 둘다를 공여체(들)로부터 취하거나 양쪽 배우자(난자 및 정자)를 파트너로부터 취한 경우, 인간의 불임 치료, 특히 시험관내 수정 및 신선한 수정란의 이식 또는 냉동/해동한 수정란의 이식에 관한 것이다. 옥시톡신 길항제, 옥시톡신 및 바소프레신의 길항제, 바소프레신의 길항제 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염, 예컨대 아토시반, 바루시반 또는 레코밥탄을 이용한 처치는 가축 - 소, 돼지, 말, 양에서 수행되며, 수정란 이식을 포괄하며, 유효한 적용은 1일 투여량 0.01 mg 내지 약 10 g인 것으로 추측된다.
옥시톡신 길항제, 옥시톡신 및 바소프레신의 길항제, 바소프레신의 길항제 또는 펩티드 또는 비펩티드 물질 형태의 약학적으로 허용가능한 그의 염을 이용한 처치는, 인간 및 가축 - 소, 돼지, 말, 양에서의 인공 수정 시술에 관한 것이며, 이 경우, 이들은 시술 전에, 시술 중에 및/또는 시술한 이후에 적용된다. 이러한 처치에서, 본 발명에 언급된 약제는 24시간 투여량이 약 0.01 mg 내지 약 10 g으로 추정되는 경우에 암컷 생식관내로의 정자 이동을 개선시키고, 자궁 수축 조절에 사용된다.
보조생식술에 사용되는 약제의 제조에 있어, 옥시톡신 길항제, 옥시톡신 및 바소프레신의 길항제, 바소프레신의 길항제, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염, 예컨대 아토시반, 바루시반 또는 렐코밥탄의 사용은, 하기 하나 이상의 물질의 사용과 병행하여 수행된다: 일산화질소 공여체, 일산화질소 합성효소의 기질, 프로게스타겐, 프로스타글란딘 길항제, 메틸옥산틴, 베타-작용제, 프로스트사이클린 작용제.
특히 통상적으로 이들 약물의 자궁에 대한 작용을 제한하는 이들 물질들의 높은 특이성 및 선택성으로 인한, 우수한 안정성 특징은 옥시톡신 길항제, 옥시톡신 및 바소프레신의 길항제, 바소프레신의 길항제, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염, 예컨대 아토시반, 바루시반 또는 렐코밥탄을 포함하는 약제의 우호적인 특성 중 하나이다.
자궁에서의 옥시톡신 및/또는 바소프레신 리셉터의 저해는 여러가지 방식, 즉 - 첫째로, 자궁 수축성 감소에 의해, 두번째로 국소 프로스타글란딘 방출(방출은 자궁내막 관류를 감소시킴) 저해에 의해 형성된 자궁내막 상태에 대한 유액한 용향으로 인해 자국 수용성을 재선시킨다. 자궁 기저부에서 경부로 이동되는 자궁 수축의 경우, 인공 수정 전에, 도중에 또는 이후에 이루어진 옥시톡신 및/또는 바소프레신 리셉터의 저해가, 주입된 정자가 자궁에서 질로 배출되는 것을 방지할 것이다.
옥시톡신 길항제, 옥시톡신 및 바소프레신의 길항제, 바소프레신의 길항제, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염과, 자궁 수축을 저해하는 그외 물질, 예컨대 베타 작용제의 조합은, 상승(hyperadditive) 작용을 나타낸다. 이러한 작용은 조합 약제의 활성 물질 함량 감소에 유용할 수 있으며, 조성물에 이용되는 물질의 작용 증강과 연결된다. 따라서, 약물의 이상 반응 가능성을 감소시킨다. 일산화질소 공여체, 일산화질소 합성 효소 기질, 프로스타글란딘 저해제, 메틸옥산틴, 프로스타사이클린 모방체 또는 프로게스타겐은, 옥시톡신 길항제, 옥시톡신 및 바소프레신의 길항제, 바소프레신 길항제 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염과 조합되어, 자궁 수용성을 개선시키고 자궁 수축성을 조절하고 약물의 이상 반응 가능성을 감소시키는, 물질의 예이다.
본 발명은 수정란 이식 및 인공 수정 이후의 임신율 증가를 초래할 것이다. 인간의 경우, 불임 치료 비용 저감에 부가적으로 작용하여 집단에 직접적인 사회적 이익을 제공한다. 가축에 본 발명을 적용하는 경우 교배 비용 감소가 가능할 것이다.
프로게스테론의 근원이며 임신을 유지시키는 황체의 기능 연장에 의해 달성되는, 농장 동물에서 불임 및 수정란 생존성을 증가시키는 것을 청구하고 있는 WO 9609824에 개시된 옥시톡신 길항제의 다른 적용예와는 반대로, 본 발명은 자연 출산이 아닌 보조생식술에 관한 것이다. 게다가, 수정란 이식 사이클에는 황체가 존재하지 않으므로, 본 발명은 황체의 형성 또는 유지에 관한 것이 아니다. 따라서, 본 발명에 따른 임신율 증가는 수정란 이식 및 인공 수정의 두가지 경우에 상이한 자궁 수용성 개선 메카니즘에 의해 성취된다.
본 발명은 약 0.01 mg 내지 약 10 g의 24시간 투여량의 활성 성분을 포함하는 약제의 제조에 있어, 옥시톡신 길항제, 옥시톡신 및 바소프레신의 길항제 또는 바소프레신의 길항제, 예컨대 아토시반, 바루시반 또는 렐코밥탄, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염의 이용에 관한 것이다. 이들 약제의 이용은 자궁 수용성을 개선시키기 위한 것이며, 이는 자궁근 및 자궁내막(착상이 이루어지는 자궁의 평활근 및 최심부층)에 대한 옥시톡신 및/또는 바소프레신 영향력 완화에 의해 달성된다. 이러한 작용은 (수축성 측면에서) 자궁 정지(uterine quiescence)를 초래하며, 또한 자궁에서의 프로스타글란딘 합성을 자극 유발한다(프로스타글란딘은 정상적으로는 자궁 수축성을 증가시키고 자궁내막의 관류를 감소시킨다). 그 결과, 자궁내 환경은 보다 "수정란-친화적"으로 되어, 수정란 이식의 성공율을 증가시킨다. 본 발명의 약제가 인공 수정전에 자궁 기저에서 자궁 경부로 이동되는 자궁 수축 상태에서 투여되는 경우, 자궁에서 경부로의 정자 배출을 방지함으로써, 이러한 시술의 효과를 증가시키는 것이 가능할 것이다.
본 발명은 인간과 가축의 경우 수정란 이식시 자궁 수용성을 개선시키는 처치로 이용가능하다. 옥시톡신 길항제, 옥시톡신 및 바소프레신의 길항제, 바소프레신의 길항제, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염을 이용한 처치는 아토시반 또는 바루시반과 같은 옥시톡신 및 바소프레신의 구조를 따르는 펩티드 약물 뿐만 아니라 렐코밥탄과 같은 비펩티드성 약물을 활용할 수 있다. 펩티드 약물은 소화되기 때문에 경구 투여될 수 없을 수 있지만, 그러나 그러한 처치는 특수 약물 방출 시스템이 적용되는 경우에는 가능할 수도 있다. 옥시톡신의 펩티드 길항제, 옥시톡신 및 바소프레신의 펩티드 길항제, 바소프레신의 펩티드 길항체, 예컨대 아토시반 또는 바루시반, 또는 약리학적으로 허용가능한 그의 염은, 정맥내, 근육내, 피하 또는 경비에 투여될 수 있다. 옥시톡신의 비펩티드성 길항제, 옥시톡신 및 바소프레신의 비펩티드성 길항제, 바소프레신의 비펩티드성 길항제, 예컨대 렐코밥탄, 또는 약리학적으로 허용가능한 그의 염은 또한 장관내에 투여될 수 있다. 본 발명의 펩티드 또는 비펩티드 약물을 포함하는 약제는 1회 투여, 반복 투여 또는 연속/간헐적 주입으로서 0.01 mg/24시간 내지 10 g/24시간으로 투약될 것이다. 약물 투여는 수정란을 이식하기 최대 1주일 전에 시작하며, 최대 이식후 1주일까지 지속시킬 것이다. 이는 자궁 수축 반사 작용을 제거하여 이식 카테트 도입을 허용할 뿐만 아니라 자궁 수축성을 감소시키고 인간의 경우 이식한지 약 1주일 후에 이루어지는 수정란이 착상될때까지 자궁 수용성을 개선시키는 것이 가능할 것이다.
본 발명의 다른 측면은 인공 수정하기 전에, 수정 중에 또는 수정 후에 자궁 수축성 조절에 이용되는 약제의 제조에 관한 것이다. 옥시톡신 길항제, 옥시톡신 및 바소프레신의 길항제, 바소프레신의 길항제, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염은 자궁에서 경부로 정자를 배출시킬 수 있는 자궁 기저에서 경부로 인가되는 자궁 수축성 증상에 투여될 것이다. 본 발명의 약제 사용은 수정하기 최대 일주일 전에 개시될 것이며, 시술한 후 최대 일주일까지 계속될 것이다. 일련의 수정에 있어, 처치는 마지막 수정한 후 최대 일주일까지 연속될 수 있다. 옥시톡신 길항제, 옥시톡신 및 바소프레신의 길항제, 바소프레신의 길항제, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염, 예컨대 아토시반, 바루시반 또는 렐코밥탄은 약 0.01 mg/24시간 내지 약 10 g/24시간으로, 장관내에, 정맥내, 근육내 또는 피하 투약될 것이다. 이들 약제의 투여 형태는 예컨대, 정제, 드라제(dragettes), 캡슐제, 환제, 현탁제, 시럽제, 과립제 및 용액제이다. 모든 투약 단위는, 예컨대 정제 한알 또는 용액 한 스푼은 각각의 활성 성분을 0.1 - 1000 mg으로 포함할 수 있다.
옥시톡신 길항제, 옥시톡신 및 바소프레신의 길항제, 바소프레신의 길항제, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염을 포함하고 있는 약제는 자궁 수축성을 감소시킬 수 있는 다른 약물, 예컨대 일산화질소 공여체, 일산화질소 합성효소 기질, 프로게스타겐, 프로스타글란딘 길항제, 메틸옥산틴, 베타 작용제, 프로스타사이클린 작용제 또는 프로게스타겐과 조합하여 투여될 수 있다.
옥시톡신 길항제, 옥시톡신 및 바소프레신 길항제, 바소프레신의 길항제 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염과, 전술한 그외 성분과의 조합은, 자궁 수축성을 감소시키는데 적절한 효과를 보이는 투여량으로 장에 투여되거나 또는 비경구 투여될 수 있으며, 약물의 이상 반응을 감소시키는 가능성있는 부가 작용을 가진다.
도 1은 실시예 1에 언급된 환자 사례에서 경질 초음파로 분석한 자궁 수축 활성 그래프이다. 그래프 B 및 C에서 자궁 수축은 보다 나은 시각화를 위해 밝은 색으로 표시되어 있다. 디지탈 이미지 분석 방법에서, 사진의 고품질 요건으로 인해, 총 5분 중 4분동안 분석하였다.
A) 자궁 수축성의 비침습적인 평가 원칙을 나타낸 개략도(Fanchin et al. [Hum. Reprod. 1998;13(7):1968-74]와 유사하게 수행함) 설명: U - 자궁, En - 자궁내막(자궁의 내부층) - 자궁 수축 동안에, 자궁내막의 질감 및 등고선(contour) 변화가 관찰됨, My - 자궁근(평활근 조직으로 구성된 자궁의 중간층), T - 자궁 수축을 나타내는 자궁 내막의 등고선 이동을 조사한 테스트 세그먼트;
B) 옥시톡신 길항제인 아토시반의 적용 전에 자궁 수축 활성을 나타낸 그래프. 수축 과다활성이 관찰된다. 설명: ↑- 자궁 수축, 1 분 - 디지탈 기록 1분에 해당되는 세그먼트, T - 자궁 수축 활성을 반영하는 자궁내막의 등고선 이동을 분 석한 테스트 세그먼트;
C) 옥시톡신 길항제인 아토시반이 최대 효과를 보이는 시간대에 자궁 수축 활성을 나타낸 그래프. 자궁 수축 활성이 현저하게 감소된다. 설명 : ↑- 자궁 수축, 1 분 - 디지탈 기록 1분에 해당되는 세그먼트, T - 자궁 수축 활성을 반영하는 자궁내막의 등고선 이동을 분석한 테스트 세그먼트.
도 2는 실시예 2에 입각하여 구성한, 대조군 샘플과 3가지 농도(300nM, 1000 nM, 3000 nM)의 아토시반에 노출시킨 샘플에서 인간 정자의 운동성 파라미터를 비교한 것이다. 도 2는 그래프 3종으로 이루어진다: A - 아토시반(0, 300nM, 1000 nM, 3000 nM) 노출 및 노출 시간에 따른 활동적으로 운동하는 정자의 %를 나타낸 그래프. B - 아토시반(0, 300nM, 1000 nM, 3000 nM) 노출 및 노출 시간에 따른 운동성 정자의 %를 나타낸 그래프. C- 아토시반(0, 300nM, 1000 nM, 3000 nM) 노출 및 노출 시간에 따른 극도로 활동적으로 운동하는 정자의 %를 나타낸 그래프. 대조군(0 nM)과 실험군(아토시반 300nM, 1000 nM, 3000 nM)간에는 현저한 차이가 관찰되지 않았다. 시간(실험 후 8시간째 및 24시간째)에 따른 정자 운동성 감소는 정자 세포에 비축된 에너지의 점차적인 감소에 의존적이며, 실험한 모든 군에서 비슷하였다. 통계학적 분석(분산분석 - ANOVA)에서, 정자 운동성에 대한 파라미터에 유의한 차이는 발견되지 않았다: Active% - 활동적으로 움직이는 정자 세포의 백분율; Motility% - 운동성 정자 세포의 백분율; Hyper% - 극도로 활동적인 운동성 정자 세포의 백분율.
도 3은 실시예 2에 입각하여 구성한, 대조군 샘플 및 실험군 샘플(3가지 농 도의 아토시반에 노출: 300nM, 1000 nM, 3000 nM)에서 정자 세포의 움직임(속도) 파라미터를 비교한 것이다. 도 3은 3종의 그래프로 구성되어 있다: A - 아토시반 (0, 300nM, 1000 nM, 3000 nM) 노출 및 노출 시간에 따른 정자의 전체 속도 변화를 나타낸 그래프. B - 아토시반(0, 300nM, 1000 nM, 3000 nM) 노출 및 노출 시간에 따른 정자의 직선 속도 변화를 나타낸 그래프. C - 아토시반(0, 300nM, 1000 nM, 3000 nM) 노출 및 노출 시간에 따른 정자 세포의 두상변위(amplitude of lateral head displacement) 변화를 나타낸 그래프. 설명: VSL - 직선 속도, VCL - 전체 속도, ALH - 두상변위. 통계 분석(분산분석 -- ANOVA)에서, 대조군(0 nM)과 실험군(아토시반 300 nM, 1000 nM, 3000 nM)간에는 유의한 차이가 발견되지 않았다.
실시예 2에 언급된, 도 2 및 3의 인간의 정자 운동성에 대한 생물학적 분석 결과는, 옥시톡신 및 바소프레신의 길항제인 아토시반이 시험관내에서 인간의 정자 운동성을 저해하지 않는 것으로 확인되어, 수정란 독성 가능성이 없으며 보조생식에 이의 사용이 가능하다.
도 4는 자궁 수축 활성과 수정란 이식 성공율간의 상관관계를 나타낸 것이다. 수축 활성이 높은 경우(> 5.0 수축/분), 임상적인 임신율은 14%에 달하였으며, 자궁 수축 활성이 낮은 경우에는 3배 이상 증가하여 53%에 달하였다(Fanchin et al [Hum. Reprod. 1998;13(7):1968-74]).
도 5는 옥시톡신 및 바소프레신 길항제인 렐코밥탄의 부재 및 존재하의, 유기체에서 바소프레신 자극을 주는 동안의 임신하지 않은 인간 자궁의 수축 활성(자 궁내 압력 곡선 아래 면적 파라미터를 이용하여 분석함)을 나타낸 그래프이다.
막대 그래프 설명: 플라시보 - 자궁 수축 활성 참조예(플라시보 복용 환자); VAS-1, VAS-2, VAS-3 - 렐코밥탄 복용 환자에서의 (플라시보에) 상대적인 자궁 수축 활성: 각 수치는 각각의 바소프레신 투여에 해당된다. 도에 표시한 데이타는 바소프레신 및 옥시톡신 리셉터에 대한 저해 효과를 나타내며(또한 바소프레신 및 렐코밥탄 둘다 옥시톡신 리셉터에 작용함), 자궁 수축성을 감소시키는 것으로 보인다. 옥시톡신 리셉터에 비해 바소프레신 V1a 리셉터에 대해 우수한 친화성을 보이는 렐코밥탄의 리셉터 프로파일과 V1a 발현이 임신한 자궁 보다 임신하지 않은 자궁에서 우수하다는 사실을 감안하면, 렐코밥탄은 수정란 이식 및 인공 수정하기 전에 이용하는 기대되는 후보체이다( Bossmar et al. [BJOG 1997, 104; 471-477]).
도 6(Pierzynski P et al. [JSGE 2004, 11(6): 384-387])은 옥시톡신 길항제인 바루시반을 투여하기 전에 그리고 투여한 후 인간의 임신한 자궁근의 수축 활성을 나타낸 것이다. P - 참조 포타슘 클로라이드(KCl) 수축, W- 세정, OT - 자궁 수축성을 자극하기 위한 일련의 점증적인 옥시톡신 주사(옥시톡신 길항제 투여하기 전 및 투여한 후에 반복함), W - 세정, BSB - 옥시톡신 길항제인 바루시반 투여. 이러한 시험관내 실험에서 옥시톡신으로 자극화한 자궁 평활근 수축성에 대한 바루시반의 효과를 평가하였다. 자궁 평활근(자궁근) 수축 활성은 바루시반을 투여한 다음에 현저하게 감소하였고, 인간에게서 발생된 전체적인 수축 활성 저해가 여러가지 옥시톡신 농도 범위에서 관찰되었다. 본 연구에서, 바루시반이 아토시반에 비해 보다 강력한 자궁 수축 저해제인 것으로 확인되었다. 임신 및 임신하지 않은 자궁간의 생리적인 차이에도 불구하고, 바루시반의 장기적인 작용 모드(1회 투약의 절반으로 추정 - 7시간)를 생각하면 보조생식 기법에 적용가능한 기대되는 후보체이다.
실시예 1: IVF-ET(in vitro fertilization-embryo transfer) 보조생식 시술중에 수정란 이식에 대한 자궁 수용성 증가를 위한 옥시톡신 및 바로프레신 길항제인 아토시반을 포함하는 약제의 임상 적용
임상적인 사항: 42세의 여성으로, 임신한 적이 없는 15년간의 불임 병력을 가지고 있으며, 불임 치료 클리닉에서 조회한 산과적/부인과 병력이 없음. 먼저, 생리하는 동안에 수행한 호르몬 실험 결과는 다음과 같다: FSH - 5.1 IU/ml (정상 범위 3.2 - 10.0), LH - 1.8 mIU/ml (정상 범위 1.2 - 12.5), PRL - 23.4 ng/ml (정상 범위 3.3 - 24.5), E2 95.7 pg/ml (정상 범위 12.0 - 48.0), T - 0.43 (정상 범위 0.1 - 0.96 ng/ml). 신체 검사 및 초음파 평가에서, 근종성 자궁과 좌측 난소에 낭종이 나타났다. 초진한지 한달 후에, 환자를 개복술 및 자궁 근종과 좌측 난소 낭종 제거에 의해 수술로 치료하였으며, 합병증은 없었다.
수술한지 7개월 후에, 특수 불임 치료를 시작하였고, 환자를 IVF-ET 프로그램에 참가시켰다. 1차 프로그램 수행은 2003년 9월에 이행하여, 장기간의 배란 자극 프로토콜을 실시하였다. 이러한 치료를 수행하면서, 환자에게 재조합 FSH(Gonal 75 IU) 앰플 44개와 폐경기의 고나도트로핀 HMG(Menogon 75 IU) 앰플 8개를 투여하였고, 3개의 그라프 여포(Graaf follicle) 성장을 유도하였다. 질을 통해 여포를 흡입 수득한 후, 1 MII 난모세포를 채집하였다. 시험관내 고환 생검으로 환자 남편의 무정자증이 추가적으로 확인되었기 때문에, 시험관내 수정에는 익명의 의사에게서 받은 정자를 이용하였다. 난모세포를 채집한지 3일째되는 날, 4-할구의 수정란 하나를 자궁으로 이식하였으나, 부정적인 결과를 얻었다.
이차(2번째) IVF 프로그램은 3달 후에 수행하였다. 과배란을 유도(controlled ovarian stimulation)하면서, 재조합 FSH(Gonal 75 IU) 앰플 74개와 폐경기의 인간 고나도트로핀 HMG(Menogon 75 IU) 앰플 3개를 투여하였다. 치료 주기에서, 3개의 여포 성장이 확인되었다. 질을 통한 여포 흡입으로 3 MII 난모세포를 수득하였고, 이어 익명의 의사로부터 받은 정자와 수정시켰다. 난모세포 수득후 3일째에, 2-할구의 수정란 2개를 자궁에 이식하였으나, 실패하였다.
3차 IVF 프로그램은 6달 후에 수행하였고, 장기간의 배란 유도 프로토콜을 이용하였다. 치료 주기 동안에, 재조합 FSH(Gonal 75 IU) 앰플 58개와 폐경기의 고나도트로핀 HMG(Menogon 75 IU) 앰플 2개를 투여하였다. 그 결과, 8개의 여포 성장이 관찰되었다. 질을 통해 여포를 흡입 수득하여 2 MII 난모세포를 수득하였고, 이어 익명의 의사로부터 받은 정자와 수정시켰다. 4-할구의 수정란 2개를 자궁에 이식하였으나, 실패하였다. 한달후에, 자궁강에 대한 가능성있는 병리 데이타를 얻기 위해 자궁경(hysteroscopy)을 수행하였으나, 결과는 부정적이었다.
환자의 난모세포가 발생 잠재력이 낮을 가능성이 높다는 의견에 따라, 다시 2달 후에 공여자의 난모세포를 이용한 치료 모드로 전환하기로 결정하였다. 난모세포는 남성 불임으로 인해 IVF 프로그램에서 치료받은 다른 건강한 환자에게서 익명으로 제공받았다. 공여받은 난모세포 2개를 익명의 의사로부터 받은 정자와 시험관내 수정한 후 수정란 이식을 수행하였으나, 실패하였다. 이후, 7개월후에, 의사의 난모세포-의사의 정자로 수정한 수정란을 이용한 3번의 연속 주기를 수행하였으나, 실패하였다.
8차 치료 주기에서, 자궁 수용성을 개선시키기 위해, 아토시반(옥시톡신 및 바소프레신 길항제)을 포함하는 약제를 사용하기로 결정하였다. 이식하기 60분전부터 이식후 2시간까지 계속적으로 약제를 정맥내 주입하였다. 투여하기 10분전에(이식하기 70분전에), 5분 자궁 수축 디지탈 기록으로 경질 초음파를 수행하였다. 이식하기 60분전에 아토시반 6.75 mg을 정맥내 투여하였으며, 부작용은 없었다. 이후 바로, 주입 펌프를 이용하여 아토시반을 18 mg/hr로 연속 주입하였고, 이후 60분간 계속 수행하였다. 주입 개시 후 45분 지난후에, 디지탈 이미지 기록으로 경질 초음파 검사를 반복 실시하였다. 주입 후 55분 내지 60분 사이에, 초음파로 확인하면서 2개의 수정란을 이식하였다. 이식 후, 아토시반의 투여량을 6 mg/hour로 바꾸었다. 이식한지 2시간 후에 주입을 중단하였고, 투여한 총 투여량은 37.5 mg이었다.
전술한 아토시반 적용 모드는 수정란 이식시기에 최상의 효과를 제공하였다(주입을 개시한지 약 한시간 후에 아토시반의 농도는 안정적인 상태가 된 것으로 입증되었다). 주입을 종료한지 한시간이 지날때까지 환자를 수평 상태로 있게 하 였고, 당일 활동을 제한하였다. 수정란을 이식하고 2주일후에 내방하여 임신 테스트를 수행하였고, 긍정적인 결과를 얻을 수 있었다. 다음번 진찰에서(이식후 4주), 경질 초음파로 정상적인 쌍둥이가 자궁내 임신되었음을 확인하였고, 태아의 심장 박동은 2개의 태낭(gestational sac)으로 육안 관찰되었다.
환자에서의 성공적인 불임 치료 결과는, 수정란 이식에서 자궁 수용성을 증강시키는 옥시톡신 및 바소프레신 길항제의 이로운 효과를 검증한다. 이식중에 아토시반의 다른 작용(자궁내막 관류 또는 국소 프로스타글란딘 생성에 대한 그것의 효과)을 확인하는 것은 불가능하기 때문에, 작용 입증은 아토시반이 최대 효과를 보이는 순간에 비침습적으로 입증되는 그것의 자궁 수축 활성 감소 작용을 토대로 하였다. 자궁 수축성 분석은 초음파 이미지 시퀀스를 이용하는 두가지 방법으로 수행하였다: 가속 필름 시퀀스(accelerated film sequence, 방법 I) 및 자궁내막 등고선 이동의 디지탈 분석(방법 II, R. Fanchin et al [Fanchin R i wsp. Hum Reprod 1998;13(7):1968-74에 기재되어 있는 방법과 유사하게 수행). 아토시반의 작용 결여 상태와 혈중 농도가 안정적인 상태에서 수행한 자궁 수축 활성 분석은 현저한 저하를 나타내었다(방법 I: 아토시반 투여전 15회 수축/5분 대비 투여후 8회 수축/5분, 방법 II: 아토시반 투여전 11회 수축/4분 대비 투여후 4회 수축/4분). 방법 II는 도 1에 예시되어 있다. 아토시반을 포함하는 약제의 적용은 여러가지 방식으로 자궁 수용성을 개선시켰다: 자궁 수축 활성 감소에 의해 직접적으로, 또한 자궁강에서 프로스타글란딘의 생산/배출 저해로 유발되는, 자궁 수축의 자극 감소 및 자궁내막 관류의 감소 작용 완화에 의해 간접적으로.
즉, 이 사례는 보조생식, 특히 수정란 이식 시술을 수행하는 중에 자궁 수용성을 개선시키는 치료에 있어서의 옥시톡신 길항제, 옥시톡신 및 바소프레신의 길항제, 바소프레신의 길항제, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염을 포함하는 약제의 적용에 대한 이론적인 설명을 확인해준다. 또한, 유사한 임상 특징을 가진 제2 환자에서도 임신이 이루어졌다.
실시예 2: 보조생식에서의 옥시톡신 길항제의 안전성
아토시반을 포함하는 약제는 지금까지 인간에게 사용이 허가된 단 하나의 옥시톡신 및 바소프레신 길항제이다. 이것은 보조생식과는 완전히 다른 증상에서 - 조산에서, 임신 연장을 위해 사용되고 있는 - 정맥 적용하는 것으로 허가된 펩티드 물질이다. 아토시반의 임상 안전성은 허가처에서 진행중인 연구로 철저하게 검증되었다. 아토시반은 최소한의 부작용을 일으키는 유례없이 안전한 것으로 간주된다. 그러나, 아토시반에 대한 수정란 독성 연구는 수행되지 않았기 때문에 보조생식에서의 적용은 예상할 수 없었다.
아토시반의 수정란 독성을 검증하기 위해, 인간의 정자 운동성 파라미터에 대한 아토시반의 영향력 연구를 수행하였다(Human Sperm Motility Bioassay). 연구에 사용한 기법은 품질 관리된 표준 방법이며, IVF 실험에서의 수정란 독성 평가방법이다. 이러한 기법은 수정란 독성 동물 모델인 마우스 또는 토끼 수정란의 생물학적 분석과 필적하는 것으로 확인되었다[Miller, JW et al. Fertil Steril 2001: 76(3), Suppl 1;S104]. 인간 정자의 운동성의 생물학적 분석의 특이도 및 민감도는 수정란에 대해 수행한 테스트와 유사하였으며, 이러한 방법은 현재 낮은 단가 및 복잡성으로 인해 가장 대중적이다. 인간의 정자 환경에서 특정 인자가 그것의 운동성을 제한할때 물론 수정란에 독성일 것으로 입증되었다.
완벽한 세미놀로지 파라미터(seminologic parameter)를 가진 건강한 15명의 공여자로부터 취한 신선한 인간 정자 샘플로 연구를 수행하였다. 살아있는 운동성 개체군을 선별한(swim-up ascending migration method) 후, 인간 정자 준비용 배지만을, 또는 300nM, 1000nM, 3000nM, 조산 치료중에 인간에서 나타난 최대 농도에 10배에 해당하는 농도로 아토시반이 함께 들어 있는 멸균한 에펜도르프 튜브에 정자 샘플을 이동시켰다. 정자 운동성 평가는 아토시반에 노출한지 1, 8 및 24시간째에 컴퓨터가 구비된 정자 분석기 Hobson Sperm Tracker로 수행하였다.
하기 파라미터가 분석되었다:
a) 활동적으로 운동하는 정자 세포%(Active%); b) 운동성 정자 세포%(Motility%); c) 극도로 활동적으로 운동하는 정자 세포%(Hyper%), d) VSL - 직선 속도, e) VCL - 전체 속도, f) ALH - 두상변위. 결과는 도 2 및 3에 나타낸다. 통계 분석에서, 분산분석(ANOVA)이 적용되었다. 그러나, 대조군 샘플과 에토시반에 노출시킨 군 사이에 현저한 차이는 발견되지 않았다. 이는, 보조생식에서 그것의 이용성을 부가하는 아토시반의 수정란 독성이 결여되어 있음을 나타낸다.

Claims (26)

  1. 보조생식(assisted reproduction)용 약제 제조에 있어 옥시톡신 길항제, 옥시톡신 및 바소프레신 길항제, 바소프레신의 길항제, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염의 용도.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 제조된 약제는 자궁강으로 수정란을 이식하기 전에, 이식하는 중에 및 이식한 후 적용되어, 자궁 수용성(uterine receptivity)을 개선시키는 것을 특징으로 하는 용도.
  3. 제 1항에 있어서, 상기 제조된 약제는 자궁 수축의 활성 조절에 의해 달성되는 자궁 수용성 개선 및 인공 수정의 성공율을 증가시키는 자궁내막 상태 개선을 위해 적용되는 것을 특징으로 하는 용도.
  4. 제 1항에 있어서, 상기 옥시톡신 길항제, 옥시톡신 및 바소프레신 길항제, 바소프레신의 길항제, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염은 약 0.01 mg/24시간 내지 약 10 g/24시간으로 적용되는 것을 특징으로 하는 용도.
  5. 제 1항에 있어서, 상기 옥시톡신 길항제, 옥시톡신 및 바소프레신 길항제, 바소프레신의 길항제, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염은 펩티드이거나 또는 비펩티드인 것을 특징으로 하는 용도.
  6. 제 1항에 있어서, 상기 옥시톡신 길항제, 옥시톡신 및 바소프레신 길항제 또는 바소프레신의 길항제는 아토시반(atosiban), 바루시반(barusiban), 렐코밥탄(relcovaptan), TT-235(ANTAG III, 1-PMP(S)-2-Trp-6-Pen-8-Arg-oxytocin), L-365,209[사이클로(L-이소루실-D-2,3,4,5-테트라하이드로-3-피리다진카르보닐-L-2,3,4,5-테트라하이드로-3-피리다진카르보닐-N-메틸-D-페닐알라닐-L-프롤릴-D-페닐알라닐], L-366,509[2-하이드록시-7,7-디메틸-1-((스피로(1H-인덴-1,4'-피페리딘)-1'-일설포닐)메틸)바이사이클로(2.2.1)헵탄-2-아세트산], L-371,257[1-(1-(4-((N-아세틸-4-피페리디닐)옥시)-2-메톡시벤조일)피페리딘-4-일)-4H-3,1-벤족사진-2(1H)-온], L-372,662[1-(1-4-(1-(2-메틸-1-옥시도프리딘-3-일메틸)피페리딘-4-일옥실-2-메톡시벤조일)피페리딘-4-일)-1,4-디하이드로벤즈(d)(1,3)옥사진-2-온], L368,899[1-(((7,7-디메틸-2-(2-아미노-4-(메틸설포닐)부티르아미도)바이사이클로(2.2.1)헵탄-1-일)메틸)설포닐)-4-(2-메틸페닐)피페라진], desGly(NH2)9d(CH2)5{Tyr(Me)2Thr4]OVT, 화합물 PA1-6 산, ANTAG II(1-PMP-2-Trp-8-Arg-옥시톡신), ANTAG I(1-PMP-2-Trp-3-Phe-4-Ile-8-Arg-옥시톡신), L-366,948(사이클로(3-(2-나프탈레닐)-D-알라닐-L-이소루실-D-2-피페리딘카르보닐-L-2-피페리딘카르보닐-D-히스티딜-L-프롤릴), L-366,682(사이클로(D-히스티딜-L-프롤릴-D-트립토필-L-이소루실-D-2-피페리딘카르보닐-L-2-피페리딘카르보닐), OTA(d(CH2)5[Tyr(Me)2Thr4,Tyr-NH2(9)]오르니틴 바소톡신), SSR126768A(4-클로로- 3-[(3R)-(+)-5-클로로-1-(2,4-디메톡시벤질)-3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-3-일]-N-에틸-N-(3-피리딜메틸)-벤즈아미드, 하이드로클로라이드), GW405212X로 코드화된 물질 및 OPC-21268로 코드화된 물질[1-(1-(4-(3-아세틸아미노프로폭시)벤조일)-4-피페리딜)-3,4-디하이드로-2(1H)-퀴놀리논]으로 이루어진 군으로부터 선택되는 물질인 것을 특징으로 하는 용도.
  7. 제 1항에 있어서, 상기 제조되는 약제는 수정란 이식 및/또는 인공 수정과 관련있는 인간의 불임 치료나 동물의 보조생식에 이용되는 것을 특징으로 하는 용도.
  8. 제 1항에 있어서, 수정란 이식은 신선하거나 또는 냉동/해동시킨 수정란의 이식인 것을 특징으로 하는 용도.
  9. 제 1항에 있어서, 시험관내 수정-수정란 이식(IVF-ET) 시술에 관한 것을 특징으로 하는 용도.
  10. 제 1항에 있어서, 난모세포 및/또는 정자는 공여체로부터 수득되는 것을 특징으로 하는 용도.
  11. 제 1항에 있어서, 수정란 이식 또는 인공 수정이 행해지는 가축에 대한 보조 생식 시술에 관한 것을 특징으로 하는 용도.
  12. 제 1항에 있어서, 가축은 소, 돼지, 양 및 말로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 용도.
  13. 제 1항에 있어서, 일산화질소 공여체, 일산화질소 합성효소 기질, 프로게스타겐, 프로스타글란딘 길항제, 메틸옥산틴, 베타 작용제 및 프로스타사이클린 작용제로 이루어진 군으로부터 선택된 보조생식 시술을 위한 다른 약제의 이용에 관한 것을 특징으로 하는 용도.
  14. 활성 성분 및 약학적으로 허용가능한 염기를 포함하는 보조생식용 약제로서,
    활성 성분으로서 옥시톡신 길항제, 옥시톡신 및 바소프레신 길항제, 바소프레신의 길항제 및 약학적으로 허용가능한 그의 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 물질을 포함하는 것을 특징으로 하는, 보조생식용 약제.
  15. 제 14항에 있어서, 수정란 이식 이전에, 이식 중에 및 이식 이후에 적용되어, 자궁 수용성을 개선시키는 것을 특징으로 하는 약제.
  16. 제 14항에 있어서, 자궁 수축 활성 조절에 의해 달성되는 자궁 수용성 개선 및 인공 수정의 성공율을 증가시키는 자궁내막 상태 개선을 위한 것을 특징으로 하 는 약제.
  17. 제 14항에 있어서, 상기 활성 성분의 양은 약 0.01 mg/24시간 내지 약 10 g/24시간인 것을 특징으로 하는 약제.
  18. 제 14항에 있어서, 상기 활성 성분은 펩티드 또는 비펩티드인 것을 특징으로 하는 약제.
  19. 제 14항에 있어서, 옥시톡신 길항제, 옥시톡신 및 바소프레신 길항제, 또는 바소프레신 길항제는 아토시반(atosiban), 바루시반(barusiban), 렐코밥탄(relcovaptan), TT-235(ANTAG III, 1-PMP(S)-2-Trp-6-Pen-8-Arg-oxytocin), L-365,209[사이클로(L-이소루실-D-2,3,4,5-테트라하이드로-3-피리다진카르보닐-L-2,3,4,5-테트라하이드로-3-피리다진카르보닐-N-메틸-D-페닐알라닐-L-프롤릴-D-페닐알라닐], L-366,509[2-하이드록시-7,7-디메틸-1-((스피로(1H-인덴-1,4'-피페리딘)-1'-일설포닐)메틸)바이사이클로(2.2.1)헵탄-2-아세트산], L-371,257[1-(1-(4-((N-아세틸-4-피페리디닐)옥시)-2-메톡시벤조일)피페리딘-4-일)-4H-3,1-벤족사진-2(1H)-온], L-372,662[1-(1-4-(1-(2-메틸-1-옥시도프리딘-3-일메틸)피페리딘-4-일옥실-2-메톡시벤조일)피페리딘-4-일)-1,4-디하이드로벤즈(d)(1,3)옥사진-2-온], L368,899[1-(((7,7-디메틸-2-(2-아미노-4-(메틸설포닐)부티르아미도)바이사이클로(2.2.1)헵탄-1-일)메틸)설포닐)-4-(2-메틸페닐)피페라진], desGly(NH2)9d(CH2)5{Tyr(Me)2Thr4]OVT, 화합물 PA1-6 산, ANTAG II(1-PMP-2-Trp-8-Arg-옥시톡신), ANTAG I(1-PMP-2-Trp-3-Phe-4-Ile-8-Arg-옥시톡신), L-366,948(사이클로(3-(2-나프탈레닐)-D-알라닐-L-이소루실-D-2-피페리딘카르보닐-L-2-피페리딘카르보닐-D-히스티딜-L-프롤릴), L-366,682(사이클로(D-히스티딜-L-프롤릴-D-트립토필-L-이소루실-D-2-피페리딘카르보닐-L-2-피페리딘카르보닐), OTA(d(CH2)5[Tyr(Me)2Thr4,Tyr-NH2(9)]오르니틴 바소톡신), SSR126768A(4-클로로-3-[(3R)-(+)-5-클로로-1-(2,4-디메톡시벤질)-3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-3-일]-N-에틸-N-(3-피리딜메틸)-벤즈아미드, 하이드로클로라이드), GW405212X로 코드화된 물질 및 OPC-21268로 코드화된 물질[1-(1-(4-(3-아세틸아미노프로폭시)벤조일)-4-피페리딜)-3,4-디하이드로-2(1H)-퀴놀리논]으로 이루어진 군으로부터 선택되는 물질인 것을 특징으로 하는 약제.
  20. 제 14항에 있어서, 수정란 이식 또는 인공 수정을 포괄하는 인간의 불임 치료 또는 가축의 보조생식용인 것을 특징으로 하는 약제.
  21. 제 20항에 있어서, 상기 수정란 이식은 신선한 수정란 또는 냉동/해동한 수정란의 이식인 것을 특징으로 하는 약제.
  22. 제 20항에 있어서, 시험관내 수정-수정란 이식(IVF-ET) 시술 방법에 의한 불임 치료용인 것을 특징으로 하는 약제.
  23. 제 20항에 있어서, 난모세포 및/또는 정자는 공여체로부터 수득되는 것을 특징으로 하는 약제.
  24. 제 20항에 있어서, 수정란 이식 또는 인공 수정에 의해 치료되는 가축에 대한 보조생식용인 것을 특징으로 하는 약제.
  25. 제 24항에 있어서, 가축은 소, 돼지, 양 및 말로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약제.
  26. 제 14항에 있어서, 일산화질소 공여체, 일산화질소 합성효소 기질, 프로게스타겐, 프로스타글란딘 길항제, 메틸옥산틴, 베타 작용제 및 프로스타사이클린 작용제로 이루어진 군으로부터 선택된 보조생식 시술을 위한 다른 약제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 약제.
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