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KR20070116286A - 시나칼셋 염산염의 제조 방법 - Google Patents

시나칼셋 염산염의 제조 방법 Download PDF

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KR20070116286A
KR20070116286A KR1020077025656A KR20077025656A KR20070116286A KR 20070116286 A KR20070116286 A KR 20070116286A KR 1020077025656 A KR1020077025656 A KR 1020077025656A KR 20077025656 A KR20077025656 A KR 20077025656A KR 20070116286 A KR20070116286 A KR 20070116286A
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KR
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mixture
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solvent
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KR1020077025656A
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레비탈 리프쉬쯔리론
아미하이 아이젠슈타트
슐로미트 위젤
샤론 아브하-마이단
유리이 라이지
레비탈 라마티
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테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드
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Abstract

본 발명은 시나칼셋의 제조 방법을 제공한다.

Description

시나칼셋 염산염의 제조 방법{PROCESS FOR PREPARING CINACALCET HYDROCHLORIDE}
관련 출원
본 출원은 2005년 5월 16일 출원된 미국 가출원 번호 60/681,671; 2005년 5월 23일 출원된 미국 가출원 번호 60/684,152; 2005년 7월 11일 출원된 미국 가출원 번호 60/698,613; 2005년 7월 26일 출원된 60/702,918; 2005년 11월 7일 출원된 미국 가출원 번호 60/734,669; 2005년 11월 21일 출원된 미국 가출원 번호 60/738,827; 2005년 12월 15일 출원된 미국 가출원 번호 60/750,910; 2005년 7월 5일 출원된 미국 가출원 번호 60/696,981; 2005년 7월 6일 출원된 미국 가출원 번호 60/697,111; 2005년 7월 20일 출원된 미국 가출원 번호 60/701,232; 2005년 8월 9일 출원된 미국 가출원 번호 60/706,910; 2005년 11월 8일 출원된 미국 가출원 번호 60/735,126; 2006년 4월 24일 출원된 미국 가출원 번호 60/794,804; 2005년 11월 22일 출원된 미국 가출원 번호 60/739,215; 2005년 12월 5일 출원된 미국 가출원 번호 60/742,626; 2005년 10월 24일 출원된 미국 가출원 번호 60/730,050; 2005년 10월 31일 출원된 미국 가출원 번호 60/732,083; 2005년 11월 2일 출원된 미국 가출원 번호 60/733,008; 및 2005년 12월 1일 출원된 미국 가출원 번호 60/741,787의 우선권 주장을 청구하며, 이는 그 전체를 본 명세서에서 참고로 인용한다.
발명의 분야
본 발명은 (R)-α-메틸-N-[3-[3-(트리플루오로메틸)페닐]프로필]-1-나프탈렌메탄 아민, 즉 시나칼셋의 제조 방법에 관한 것이다.
(R)-α-메틸-N-[3-[3-(트리플루오로메틸)페닐]프로필]-1-나프탈렌메탄 아민(본 명세서에서는 "시나칼셋(Cinacalcet)" 또는 "CNC"라 함)은 CAS 번호가 226256-56-0이고, 화학식이 C22H22F3N이며, 하기 구조식을 갖는다:
Figure 112007079308592-PCT00001
상기 분자는 시나칼셋 염산염(본 명세서에서는 "CNC-HCl"이라 함)의 유리 염기 형태이며, 이는 CAS 번호가 364782-34-3이며, 하기 구조식을 갖는다:
Figure 112007079308592-PCT00002
CNC-HCl은 SENSIPAR™으로 시판 중이며, 칼시미메틱으로 공지된 화합물의 부류 중에서는 FDA로부터 승인받은 제1 약물이다.
칼시미메틱은 활성화 칼슘 수용체에 의해 PTH의 분비를 감소시키는 경구적으로 활성인 소분자의 부류이다. PTH의 분비는 일반적으로 칼슘-민감 수용체에 의해 조절된다. 칼시미메틱 작용제는 파라티로이드 호르몬의 방출을 억제하고 수시간 내에 파라티로이드 호르몬 수준을 낮추는 칼슘에 대한 이러한 수용체의 감도를 증가 시킨다. 칼시미메틱은, 파라티로이드 샘의 칼슘 수용체가 혈류 중 칼슘에 대해 적절히 반응하지 못하는 경우에 일어나는 PTH의 과분비에 특징이 있는 병태인 부갑상선 기능 항진증의 치료에 이용된다. 2차 부갑상선 기능 항진증의 지표인 부갑상선(PTH)의 농도 증가는 칼슘 및 인의 변경된 대사와 관련이 있는데, 이는 골 통증, 골절, 및 심혈관사에 대한 위험 증가를 초래할 수 있다. 칼시미메틱으로서, CNC-HCl은 투석 중인 만성 신장염 환자의 2차 부갑상선 기능 항진증의 치료용으로 승인받았다. CNC-HCl을 이용한 치료는 혈액 중 칼슘 및 인의 양의 척도가 되는 칼슘/인 이온 생성물 뿐 아니라 PTH의 혈장 수준을 낮춘다.
미국 특허 번호 6,011,068은 시나칼셋의 일반 구조식을 갖는 분자와 같은 무기 이온 수용체-활성 분자, 특히 칼슘 수용체-활성 분자에 대해 개시한다.
미국 특허 번호 6,211,244는 시나칼셋과 관련된 칼슘-수용체 활성 화합물 및 이러한 화합물의 제조 방법을 개시한다. 상기 특허에 의하여, 시나칼셋은, 하기 반응식 1에 따라서, 티타늄 이소프로폭사이드의 존재 하에 3-[3-(트리플루오로메틸)페닐]프로필아민과 1-아세틸 나프탈렌을 반응시켜 시나칼셋에 대응하는 이민을 생성한 후, 메탄올 함유 소듐 시아노보로하이드라이드로 처리하고 키랄 액체 크로마토그래피에 의해 라세미 시나칼셋 염기를 분할하여 제조할 수 있다:
Figure 112007079308592-PCT00003
유사하게는, 문헌[DRUGS OF THE FUTURE (2002) 27(9): 831] 및 미국 특허 번호 6,211,244에 개시된 방법을 이용하여, 하기 반응식 2에 따라서, 티타늄 이소프로폭사이드의 존재 하에 3-[3-(트리플루오로메틸)페닐]프로피온알데하이드와 (R)-1-(1-나프틸)에틸아민을 반응시켜 시나칼셋에 대응하는 이민을 생성한 후, 에탄올 함유 소듐 시아노보로하이드라이드로 처리하여 원하는 시나칼셋 거울상 이성질체를 제조할 수 있다:
Figure 112007079308592-PCT00004
미국 특허 번호 6,211,244는 시나칼셋의 추가 합성 방법에 대해 개시한다. 상기 방법은, 하기 반응식 3에 따라서, 미국 특허 번호 4,966,988에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 3-트리플루오로메틸신나모니트릴을 디이소부틸 알루미늄 하이드라이드로 처리한 후, 중간 생성물인 알루미늄-이민 착제를 (R)-1-(1-나프틸)에틸아민으로 처리하고, 중간 생성물인 이민을 에탄올 함유 소듐 시아노보로하이드라이드로 환원시키는 단계를 포함한다:
Figure 112007079308592-PCT00005
그러나, 이들 3가지 방법은 흡습성이 크고 고가일 뿐만 아니라 독성이 있는 티타늄 이소프로폭사이드 및 독성이 강하고 가연성이 있으며 환경 비친화적이고 상기 방법을 산업적 규모로 실시하기에 곤란한 에탄올 또는 메탄올 함유 소듐 시아노보로하이드라이드와 같은 반응물의 이용을 필요로 한다. 또한, 이들 방법에 관한 설명이 상세하지 않다.
게다가, 반응식 2에 도시된 방법의 전구체, 즉 3-[3-(트리플루오로메틸)페닐]프로피온알데하이드(FMPP)에 대하여 알려진 유일한 합성 경로는 문 헌[Tetrahedron Letters (2004) 45: 8355, footnote 12]에 개시되어 있고 하기 반응식 4에 도시되어 있다.
Figure 112007079308592-PCT00006
상기 식에서, 카르복실산 부분의 해당 알코올로의 환원이 수반되는, 해당 신남산 유도체 이중 결합의 환원은, 그 후 스원-산화(Swern oxidation)에 의해 알데하이드로 산화된다. 스원-산화 반응은 환경 비친화적이고 고수율을 나타내지 않으며 상기 방법을 산업적 규모로 실시하기에 곤란한 염화옥살릴 및 DMSO와 같은 반응물의 이용을 포함한다.
따라서, 더욱 직접적이고, 고수율이며, 환경 친화적이고, 산업적 규모 생산에 실시가능한 시나칼셋 염기 및 시나칼셋 염의 대안적 제조 방법이 바람직하다. 본 발명은 이러한 대안을 제공한다.
발명의 요약
제1 실시형태로서, 본 발명은,
(a) 화합물 V의 히드록실 부분을 우수한 이탈기로 전환하여 화합물 VI을 수득하는 단계; 및
(b) 적어도 충분한 시간 동안 (R)-1-나프틸에틸아민(본 명세서에서는 R-NEA라 함) 및 염기와 화합물 VI을 배합하여 시나칼셋 염기를 수득하는 단계
를 포함하는 하기 반응식 5에 도시된 바와 같은, 화합물 V로부터 시나칼셋 염기를 제조하는 방법을 제공한다.
Figure 112007079308592-PCT00007
화합물 V의 히드록실 부분을 우수한 이탈기로 전환하는 방법은 염소화 지방족 탄화수소, 아세토니트릴, C2 -6 에테르 및 C6 -8 방향족 탄화수소로 구성된 군으로부터 선택되는 비양성자성 유기 용매 중 화합물 V의 용액을 우수한 이탈기를 보유하는 반응물과 배합하여 반응 혼합물을 수득하는 단계; 및 반응물에 따라, 상기 반응 혼합물을 약 0℃ ~ 약 50℃의 온도로 유지하여 화합물 VI을 수득하는 단계를 포함한다. 경우에 따라, 화합물 IV를 회수할 수 있다.
화합물 VI을 시나칼셋 염기로 전환하는 방법은 염기의 존재 하에 C6 -8 방향족 탄화수소, C1 -4 알코올, C3 -6 에스테르, C3 -6 케톤 및 아세토니트릴로 구성된 군으로부 터 선택되는 유기 용매 중 또는 물과 C6 -8 방향족 탄화수소의 혼합물 중 화합물 VI의 용액을 (R)-1-나프틸에틸아민(본 명세서에서는 R-NEA라 함)과 배합하여 반응 혼합물을 수득하는 단계; 및 상기 반응 혼합물을 약 50℃ ~ 약 120℃의 온도로 적어도 충분한 시간 동안 유지하여 시나칼셋 염기를 수득하는 단계를 포함한다.
특히 바람직한 실시형태로서,
(a) 시나칼셋 염기가 용해될 수 있는 용매 중 시나칼셋 염기 잔류물의 용액을 제공하는 단계;
(b) 용액을 산성화하여 pH 약 0 ~ 2로 조절하는 단계;
(c) 유기 상을 중화하여 pH 약 7 ~ 약 8.5로 조절하는 단계; 및
(d) R-NEA를 실질적으로 함유하지 않는 시나칼셋 염기를 회수하는 단계
를 포함하는, R-NEA를 0.2 면적% 미만, 바람직하게는 R-NEA를 0.1 면적% 미만으로 함유하는, R-NEA를 실질적으로 함유하지 않는 시나칼셋 염기의 제조에 관한 후처리 방법이 제공된다.
본 발명의 또 다른 실시형태로서, 하기 반응식 6 및 7에 도시된 바와 같은, 중간 생성물 또는 화합물 IV, 화합물 II, 화합물 IX와 II를 포함하는 혼합물, 및 화합물 II와 III을 포함하는 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되는 시나칼셋 중간 생성물의 혼합물로부터 화합물 V의 제조 방법이 제공된다.
Figure 112007079308592-PCT00008
Figure 112007079308592-PCT00009
본 발명은 시나칼셋 중간 생성물의 개선된 제조 방법 및 이로써 시나칼셋 유리 염기, 염, 결정형, 및 이의 용매화물의 개선된 제조 방법을 제공한다. 특히, 본 발명의 방법은 더욱 직접적이고, 고수율이며, 주된 반응이고 선행 기술 방법보다 더욱 환경 친화적인 화학 물질을 사용하므로 산업적 규모로 실시하기에 가장 적합한 방법을 제공한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 주위 온도는 약 18℃ ~ 약 25℃, 바람직하게는 약 20℃ ~ 약 22℃의 온도를 나타내는 것으로 의도된다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 화합물 I은, 하기 화학식 I에 도시된 바와 같은, 1-메틸-3-[(1E)-3-메틸부트-1-에닐]벤젠을 지칭한다:
[화학식 I]
Figure 112007079308592-PCT00010
상기 식에서, R은 분지쇄 또는 환형, 가교 또는 비가교 C1 ~ C6 지방족 알킬이다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 화합물 II는 하기 화학식 II를 지칭한다:
[화학식 II]
Figure 112007079308592-PCT00011
상기 식에서, R은 분지쇄 또는 환형, 가교 또는 비가교 C1 ~ C6 지방족 알킬이다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 화합물 III은, 하기 화학식 III에 도시된 바와 같은, 2-프로페날,3-[3-(트리플루오로메틸)페닐]을 지칭한다:
[화학식 III]
Figure 112007079308592-PCT00012
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 화합물 IV는, 하기 화학식 IV에 도시된 바와 같은, (2E)-3-[3-(트리플루오로메틸)페닐]프로프-2-엔-1-올을 지칭한다:
[화학식 IV]
Figure 112007079308592-PCT00013
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 화합물 V는, 하기 화학식 V에 도시된 바와 같은, 3-[3-(트리플루오로메틸)페닐]프로판-1-올을 지칭한다:
[화학식 V]
Figure 112007079308592-PCT00014
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 화합물 VI은 하기 화학식 VI을 지칭한다:
[화학식 VI]
Figure 112007079308592-PCT00015
상기 식에서, X는 C1 -3 알킬 술포네이트, 치환 및 비치환 C6 -10 아릴 술포네이트 또는 할로겐이다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 화합물 IX는 하기 화학식 IX를 지칭한다:
[화학식 IX]
Figure 112007079308592-PCT00016
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 화합물 X은 하기 화학식 X을 지칭한다:
[화학식 X]
Figure 112007079308592-PCT00017
상기 식에서, R은 분지쇄 또는 환형, 가교 또는 비가교 C1 ~ C6 지방족 알킬이다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 우수한 이탈기는 강산의 짝염기인 것으로 정의된다. 더 많은 우수한 이탈기에 관해서는, 문헌[Streitwieser et al. (1976) Introduction to Organic Chemistry Ch8, pg141] 참조.
본 발명은 일반적으로 당업자에게 공지된 헥(Heck) 커플링 반응을 포함하는 방법을 제공한다. 더 많은 헥 반응에 관해서는, 문헌[Battistuzzi et.al. (2003) Organic letters 5(5),777; Catalysis Letters, (2005) 102:281-284] 참조. 이러한 반응은 통상적으로 염기 및 금속 촉매의 존재 하에 극성 비양성자성 유기 용매에서 수행되어 혼합물을 수득한다. 그 후 상기 혼합물을 약 81℃ ~ 약 145℃의 온도로 약 1시간 ~ 약 10시간 동안 가열한다. 극성 비양성자성 유기 용매는 1-메틸-2-피롤리딘온(NMP), N,N-디메틸 포름아미드(DMF), 아세토니트릴, 이들 또는 물과의 혼합물인 것이 바람직하다. 바람직한 염기는 이온성 또는 비이온성 염기이고, 가장 바람직하게는 K2CO3, Na2CO3, KOAc, NaOAc 및 트리알킬 아민 예컨대 Et3N(TEA) 또는 Bu3N(TBA)이다. 금속 촉매는 팔라듐이다. 희금속 촉매는 불활성 지지체 예컨대 탄소, 활성화 탄소 또는 알루미나 상에 제공될 수 있다. 바람직하게는, 희금속 촉매는 압출 성형물 또는 분제 형태의 탄소 상의 팔라듐("Pd/C") 또는 Pd(OAc)2이다. 경우에 따라, 당업자에게 공지된 종래의 방법 예컨대, 증발 또는 여과에 의해 생성물을 회수할 수 있다.
본 발명은 일반적으로 당업자에게 공지된 이중 결합의 환원을 포함하는 방법을 제공한다. 이러한 반응은 통상적으로 금속 촉매 또는 레이니 니켈(Raney Nickel)의 존재 하에 극성 유기 용매에서 약 5 ~ 약 24시간 동안 수소 가스를 발포함으로써 수행되어 생성물을 수득한다. 경우에 따라 생성물을 회수할 수 있다. 더 많은 이중 결합의 환원에 관해서는, 문헌[Advanced Organic Chemistry 2nd Ed. Vol 1, 779-834] 참조.
본 발명은 일반적으로 당업자에게 공지된 카르보닐 부분의 환원을 포함하는 방법을 제공한다. 이러한 반응은 통상적으로 환원제의 존재 하에 유기 용매, 예컨대 C1 -4 알코올 또는 C2 ~ C6 에테르, 또는 혼합물, 예컨대 물과 C1 -4 알코올 또는 C2 ~ C6 에테르의 혼합물 중에 출발 물질을 C1 -4 알코올과 함께 제공하여 반응 혼합물을 수득하는 단계; 및 환원제에 따라, 적절한 시간 및 온도로 상기 반응 혼합물을 유지하는 단계를 포함한다. 바람직하게는, 환원제는 금속 수소화물이다. 금속 수소화물은 수소화붕소나트륨(NaBH4), 수소화붕소리튬(LiBH4), 수소화붕소칼슘[Ca(BH4)2], 수소화알루미늄리튬(LiAlH4), 또는 THF, Et3N 또는 Me2S와 B2H6의 착체인 것이 바람직하다. 더 바람직한 환원제는 LiAlH4이다. 더 많은 카르보닐 부분의 환원에 관해서는, 문헌[Synthetic Communications (1982) 12(0), 463-467; Modern Synthetic Reactions (1972) W.A. Benjamin Inc., California] 참조.
에테르가 유기 용매로서 사용되는 경우, 디에틸에테르 또는 테트라하이드로푸란이 바람직하다. 메탄올 및 에탄올은 바람직한 알코올이다. 바람직하게는, C6 -8 방향족 탄화수소는 톨루엔이다. 바람직한 혼합물은 C1 -4 알코올과 물의 혼합물 또는 THF와 톨루엔의 혼합물이다. 사용되는 환원제에 따라, 적절한 용매가 선택된다. 예를 들어, 선택된 환원제가 수소화붕소나트륨 또는 수소화붕소리튬인 경우, 더 바람직한 용매는 에탄올이며, 반면, 환원제가 LiAlH4인 경우, 바람직한 용매는 THF이고 바람직한 혼합물은 C6 -8 방향족 탄화수소와 에테르의 혼합물, 더 바람직하게는, THF와 톨루엔의 혼합물이다. 상기 반응 혼합물은 사용되는 환원제에 따라 특정 시간 및 온도로 유지된다. 당업자라면 적절한 시간 및 온도 범위를 결정할 수 있을 것이다. 통상, 상기 온도는 약 -50℃ ~ 약 50℃ 이내일 수 있다. 예를 들어, 환원제가 LiBH4 또는 NaBH4인 경우, 바람직한 온도는 약 -40℃ ~ 약 주위 온도이며, 바람직한 시간은 약 16 ~ 약 24시간이다. 그러나, 환원제가 LiAlH4인 경우, 바람직한 온도는 약 -20℃ ~ 약 0℃이며, 한편 바람직한 시간은 약 1 ~ 약 5시간이다.
경우에 따라, 수득 생성물을 당해 기술 분야에서 공지된 종래의 방법, 예컨대 추출, 증발, 여과 또는 증류에 의해 회수할 수 있다.
본 발명은 알데하이드(예컨대 아세틸기) 보호기의 제거를 포함하는 방법을 제공한다. 이러한 반응은 통상적으로 당업자에게 공지되어 있다. 이러한 반응은 통상적으로 염산염과 같은 산과 배합하는 단계를 포함한다. 문헌[Streitwieser et al. (1976) Introduction to Organic Chemistry Ch 15, 376.] 참조.
제1 실시형태로서, 하기 반응식 5에 도시된 바와 같이,
(a) 화합물 V의 히드록실 부분을 우수한 이탈기로 전환하여 화합물 VI을 수득하는 단계; 및
(b) 화합물 VI를 적어도 충분한 시간 동안 (R)-1-나프틸에틸아민(본 명세서에서는 R-NEA라 함) 및 염기와 배합하여 시나칼셋 염기를 수득하는 단계
를 포함하는, 화합물 V로부터 시나칼셋 염기를 제조하는 방법을 제공한다.
Figure 112007079308592-PCT00018
화합물 V의 히드록실 부분을 우수한 이탈기로 전환하는 방법은 염소화 지방족 탄화수소, 아세토니트릴, C2 -6 에테르 및 C6 -8 방향족 탄화수소로 구성된 군으로부터 선택되는 비양성자성 유기 용매 중 화합물 V의 용액을 우수한 이탈기를 보유하는 반응물과 배합하여 반응 혼합물을 수득하는 단계; 및 반응물에 따라, 상기 반응 혼합물을 약 0℃ ~ 약 50℃의 온도로 유지하여 화합물 VI을 수득하는 단계를 포함한다. 경우에 따라, 화합물 IV를 회수할 수 있다.
유기 용매 중, 바람직한 염소화 지방족 탄화수소는 디클로로메탄이고, 바람직한 에테르는 테트라히드로푸란이며, 바람직한 C6 -8 방향족 탄화수소는 톨루엔이다. 더 바람직한 유기 용매는 톨루엔이다.
바람직하게는, 이탈기를 함유하는 반응물은 티오닐 할라이드, 지방족 술포닐 할라이드 및 방향족 술포닐 할라이드로 구성된 군으로부터 선택된다. 더 바람직하게는, 티오닐 할라이드는 브롬화티오닐 또는 염화티오닐이고, 한편 바람직한 지방족 술포닐 할라이드는 염화메탄술포닐(본 명세서에서는 MsCl이라 함)이며 바람직한 방향족 술포닐 할라이드는 염화벤젠술포닐, 염화 4-니트로벤젠술포닐(본 명세서에서는 염화노실, NsCl이라 함) 또는 염화 p-톨루엔술포닐(본 명세서에서는 TsCl이라 함)이다.
이탈기를 함유하는 가장 바람직한 반응물은 염화메탄술포닐이다. 이탈기가 할로겐 예컨대 염소인 경우, KI 또는 DMF의 촉매량이 혼합물에 첨가되는 것이 바람직하다.
바람직하게는, 이탈기를 함유하는 반응물은 유기 용매 중 화합물 V의 용액에 첨가된다. 더 바람직하게는, 반응물은 적가 방식으로 단계적으로 첨가된다. 가장 바람직하게는, 이러한 첨가는 반응물을 약 0℃ ~ 약 10℃의 온도로 유지하면서 수행한다.
경우에 따라, 반응 혼합물은 염기를 함유한다. 당업자라면 염기가 반응에 필요하다는 것을 알 것이다. 바람직하게는, 염기는 유기 염기 또는 무기 염기이다. 바람직하게는, 유기 염기는 아민, 더 바람직하게는, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸 아민 또는 기타 3차 아민이며, 한편 바람직한 무기 염기는 알칼리 탄산염, 더 바람직하게는 K2CO3, NaHCO3, Na2CO3 또는 KHCO3이다. 더 바람직한 염기는 트리에틸아민이다.
화합물 VI을 수득하는 데 필요한 충분한 시간은 반응의 파라미터에 따라 달라진다. 바람직하게는, 반응 혼합물은 약 0.5 ~ 약 24시간 동안 유지한다. 더 바람직하게는, 반응 혼합물은 약 0.5시간 ~ 약 5시간 동안 유지한다.
미정제 화합물 VI은 당해 기술 분야에서 공지된 임의의 방법에 의해 회수될 수 있고 당업자는 파라미터를 최적화하는 데 곤란함이 거의 없을 것이다. 일 예에서, 회수는 여과, 세척 및 증발에 의해 수행될 수 있다.
바람직하게는, 미정제 화합물 VI은 임의의 정제 공정 없이 다음 단계에서 바로 사용된다.
화합물 VI을 시나칼셋 염기로 전환하는 방법은 염기의 존재 하에 C6 -8 방향족 탄화수소, C1 -4 알코올, C3 -6 에스테르, C3 -6 케톤 및 아세토니트릴로 구성된 군으로부터 선택되는 유기 용매 중 또는 물과 C6 -8 방향족 탄화수소의 혼합물 중 화합물 VI의 용액을 (R)-1-나프틸에틸아민(본 명세서에서는 R-NEA라 함)과 배합하여 반응 혼합물을 수득하는 단계; 및 상기 반응 혼합물을 약 50℃ ~ 약 120℃의 온도로 적어도 충분한 시간 동안 유지하여 시나칼셋 염기를 수득하는 단계를 포함한다.
바람직하게는, C6 -8 방향족 탄화수소는 혼합물과 유기 용매 모두와 관련하여 톨루엔 또는 아세토니트릴이다. 바람직한 C1 -4 알코올은 에탄올 또는 이소프로필알코올이고, C3 -6 에스테르는 EtOAc이며, 바람직한 케톤은 메틸이소부틸 케톤(본 명세서에서는 MIBK라 함) 또는 아세톤이다. 가장 바람직한 화합물 VI의 용액은 화합물 IV 및 아세토니트릴 또는 톨루엔과 물의 혼합물로 구성된다.
R-NEA는 시중에서 입수할 수 있다. 화합물 VI에 대해 바람직하게는 약 1 ~ 약 1.5 몰당량, 가장 바람직하게는 약 1 몰당량이 첨가된다.
바람직하게는, 염기는 무기 염기 또는 유기 염기이다. 바람직한 무기 염기는 알칼리 탄산염, 더 바람직하게는, K2CO3, Na2CO3, NaHCO3 또는 KHCO3이다. 바람직한 유기 염기는 아민, 더 바람직하게는, 3차 아민, 가장 바람직하게는 트리부틸아민(본 명세서에서는 TBA라 함) 또는 디이소프로필에틸아민이다. 가장 바람직한 염기는 K2CO3이다.
반응 혼합물은 바람직하게는 약 70℃ ~ 약 100℃의 온도로 유지한다. 바람직하게는, 반응 시간은 약 5 ~ 약 90시간, 더 바람직하게는 약 21 ~ 약 40시간이다.
경우에 따라, 상 전이 촉매는 혼합물이 가열되는 동안 상기 혼합물에 첨가될 수 있다. 바람직하게는, 상 전이 촉매는 브롬화 테트라부틸암모늄(TBAB)이다. 경우에 따라, 물은 반응 용매의 약 10 부피%의 양으로 반응 혼합물에 첨가될 수 있다.
시나칼셋 염기를 수득하는 경우, 당업자에게 공지된 임의의 방법, 예컨대 반응시 얻어진 염을 여과하고 증발시켜 잔류물을 수득함으로써 추후 이를 회수할 수 있다.
특히 바람직한 실시형태로서,
(a) 시나칼셋 염기가 용해될 수 있는 용매 중 시나칼셋 염기 잔류물의 용액을 제공하는 단계;
(b) 용액을 산성화하여 pH 약 0 ~ 2로 조절하는 단계;
(c) 유기 상을 중화하여 pH 약 7 ~ 약 8.5로 조절하는 단계; 및
(d) R-NEA를 실질적으로 함유하지 않는 시나칼셋 염기를 회수하는 단계
를 포함하는, R-NEA를 0.2 면적% 미만, 바람직하게는 R-NEA를 0.1 면적% 미만으로 함유하는, R-NEA을 실질적으로 함유하지 않는 시나칼셋 염기의 제조에 관한 후처리 방법이 제공된다.
바람직하게는, 단계 (b) 전에 약 50℃ ~ 약 80℃로 가열한다.
바람직하게는, 용매는 톨루엔, 아세트산에틸, DCM 또는 이들의 혼합물이다. 용매는 용액을 얻기에 충분한 양인 것이 바람직하다. 예를 들어, 톨루엔을 사용하는 경우, 잔류물의 g당 약 5 ~ 약 7배 부피가 적절하다.
바람직하게는, 산성화는 염산의 첨가로 수행한다.
pH는, 바람직하게는, 약 1.5배의 물로 약 2회 또는 3회 세척한 후, 2배의 NaHCO3 포화 용액(증발 후 잔류물 g당 2배 부피로 1회)으로 세척하여, 약 8로 조절한다.
그 후, 존재한다면 수혼화성 용매, 예컨대 아세토니트릴, 알코올, 또는 아세톤을 증발시키고, 물(증발 후 잔류물 g당 1.5배 부피로 1회)로 세척한 후, 감압 하에 증발시켜 시나칼셋 염기를 회수하는 것이 바람직하다.
본 발명의 또 다른 실시형태로서, 하기 반응식 6 및 7에 도시된 바와 같은, 중간 생성물 또는 화합물 IV, 화합물 II, 화합물 IX와 II를 포함하는 혼합물, 및 화합물 II와 III을 포함하는 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되는 시나칼셋 중간 생성물의 혼합물로부터 화합물 V를 제조하는 방법이 제공된다.
본 실시형태의 일 양상으로서, 본 발명은 화합물 IV의 이중 결합의 환원 반응에 의해 화합물 V를 제조하는 방법을 제공한다.
바람직하게는, 화합물 IV는 화합물 X으로부터 또는 대안으로 화합물 II와 III의 혼합물로부터 제조된다. 화합물 X로부터 화합물 IV의 제조는 화합물 X의 카르보닐 부분의 환원에 의해 수행한다. 화합물 X의 이러한 불포화 에스테르는, 예를 들어, 1-브로모-3-(트리플루오로메틸)벤젠(본 명세서에서는 3-BrTFT) 및 알킬아크릴레이트의 헥 반응에 의해 제조될 수 있다. 바람직하게는, 알킬아크릴레이트는 에틸아크릴레이트이다. 화합물 II와 III의 혼합물로부터 화합물 IV의 제조는 양 화합물의 카르보닐 부분의 환원에 의해 수행하여 화합물 IV와 화합물 V를 포함하는 혼합물을 수득하는 것이 바람직하다. 화학식 IV의 불포화 알코올과 화학식 V의 포화 알코올의 혼합물은 당해 기술 분야에서 공지된 종래의 방법, 예컨대 EtOAc, DCM 및 톨루엔으로 구성되는 군으로부터 선택되는 유기 용매로 추출한 후 상 분리 및 용매 증발에 의해 회수할 수 있다. 바람직하게는, 화합물 IV와 화합물 V의 미정제 혼합물은 추가적인 정제를 필요로 하지 않고 다음 단계에서 바로 사용된다. 그러나, 상기 혼합물의 정제는 당해 기술 분야에서 공지된 방법, 예컨대 진공 하에 증류에 의해 수행할 수 있다.
화합물 II와 III의 혼합물은 당업자에게 공지된 임의의 방법, 예컨대 미국 특허 출원 공개 공보 2005/0234261 A1, 문헌[Battistuzzi et al. (2003) Organic letters 5(5),777] 및 문헌[Battistuzzi et al. Synlett (2003) 8: 1133]에 기술된 방법에 의해 제공될 수 있다. 바람직하게는, 화합물 II 및 III의 제조는 화합물 I과 화합물 II의 미정제 혼합물로부터 기인한다. 화합물 I과 II의 제공 혼합물은 3-BrTFT 및 아크롤레인 디알킬 아세탈의 헥 커플링 반응에 의해 제조되는 것이 바람직하다.
Figure 112007079308592-PCT00019
본 실시형태의 또 다른 양상으로서, 본 발명은 화합물 II의 카르보닐 부분의 환원에 의해 화합물 V를 제조하는 방법을 제공한다. 바람직하게는, 화합물 II는 이중 결합의 환원에 의해 화합물 X으로부터 제조된다. 화합물 X은 전술한 바와 같이 제조된다.
Figure 112007079308592-PCT00020
본 실시형태의 또 다른 양상으로서, 본 발명은 카르보닐 부분의 환원에 의해 화합물 IX와 II의 혼합물로부터 화합물 V를 제조하는 방법을 제공한다.
바람직하게는, IX와 II의 혼합물은 화합물 III을 이중 결합의 환원에 의해 화합물 IX로 전환함으로써 제조되며, 상기 혼합물은 시종일관 화합물 II를 함유한다.
화합물 II와 III의 혼합물은 당업자에게 공지된 임의의 방법, 예컨대 미국 특허 출원 공개 공보 2005/0234261 A1, 문헌[Battistuzzi et al. (2003) Organic letters 5(5),777] 및 문헌[Battistuzzi et al. Synlett (2003) 8: 1133]에 기술된 방법에 의해 제공될 수 있다. 바람직하게는, 화합물 II 및 III의 제조는 화합물 I과 화합물 II의 혼합물로부터 기인한다. 화합물 I과 II의 제공 혼합물은, 상기 반응식 6에 도시된 바와 같이, 3-BrTFT 및 아크롤레인 디알킬 아세탈의 헥 커플링 반응에 의해 제조되는 것이 바람직하다.
본 실시형태의 또 다른 양상으로서, 본 발명은 카르보닐 부분의 환원을 통해 화합물 II와 III의 혼합물로부터 제조되는 화합물 V와 IV의 혼합물을 제조하는 방법을 제공한다. 화합물 II와 III의 혼합물은 당업자에게 공지된 임의의 방법, 예컨대 미국 특허 출원 공개 공보 2005/0234261 A1, 문헌[Battistuzzi et al. (2003) Organic letters 5(5),777] 및 문헌[Battistuzzi et al. Synlett (2003) 8: 1133]에 기술된 방법에 의해 제공될 수 있다. 바람직하게는, 화합물 II 및 III의 제조는 화합물 I과 II의 혼합물로부터 기인한다. 화합물 I과 II의 제공 혼합물은, 상기 반응식 6에 도시된 바와 같이, 3-BrTFT 및 아크롤레인 디알킬 아세탈의 헥 커플링 반응에 의해 제조되는 것이 바람직하다.
수단
R- NEA 를 분석하는 HPLC 법
칼럼 & 패킹: Hypersil GOLD 250 mm 4.6 mm 3 μ C.N 25003-254630
용리액: 40% - KOH를 사용하여 pH=6.0으로 조절된 0.02 M KH2PO4
60% - 아세토니트릴
정지 시간: 35분
유량: 1.0 ml/분
검출기: 210 nm
주입 부피: 10 ㎕
희석액: 50% 물 : 50% ACN
칼럼 온도: 주위 온도
헥 반응
화합물 I와 II 의 혼합물의 제조
실시예 1
마그네틱 교반기, 온도계, 가스 유입 어댑터 및 환류 냉각기가 구비된 500 ml 3구 플라스크를 N2로 플러싱(flushing)하고 하기 화합물을 투입하였다:
화합물 몰 g ml
3-BrTFT 0.15 33.75
AEA 0.18 27
K2CO3 14.46
NMP 120
Pd/C (2%) 7.5×10-4 3.97
반응 혼합물을 N2로 15분 동안 플러싱한 후 140℃로 2.5시간 동안 가열하였다. 그 후 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 촉매 및 염을 여과하였다. 케이크를 NMP 10 ml로 세척하였다. 감압(87℃/12 mmHg) 하에 용매를 제거하여 색이 진한 잔류물을 수득하였다. 물(100 ml) 또는 1 N HCl(20 ~ 30 ml) 및 염수(50 ml)를 잔류물에 첨가한 후 EtOAc(55 ml)를 첨가하였다. 상 분리를 실시하고 수성 상을 EtOAc(55 ml)로 다시 한번 추출하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과하였다. 진공 하에 용매를 제거하여 불포화 아세탈 (I)과 에스테르 (II)의 혼합물(각각 1:1.2의 비)을 37.87 g으로 수득하였다.
실시예 2
마그네틱 교반기, 온도계, 가스 유입 어댑터 및 환류 냉각기가 구비된 500 ml 3구 플라스크를 N2로 플러싱하고, DMF(18 ml), 3-BrTFT(5.0 g, 1 eq), 아크롤레인 디에틸 아세탈(3.5 g, 1.2 eq), K2CO3(2.14 g, 0.7 eq) 및 Pd/C 5%(0.47 g)를 투입하였다. 반응 혼합물을 N2로 15분 동안 플러싱한 후 125℃로 5시간 동안 가열하였다. 그 후 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 촉매 및 염을 여과하였다. 케이크를 DMF 5 ml로 세척하였다. 감압(35℃/10 mmHg) 하에 용매를 제거하였다. 1N HCl(50 ml)을 잔류물에 첨가하고 이 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 그 후 EtOAc(50 ml)를 첨가하였다. 상 분리를 실시하고 수성 상을 EtOAc(50 ml)로 다시 한번 추출하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과하였다. 감압 하에 용매를 제거하여 불포화 알데하이드 (III)과 에스테르 (II)의 혼합물을 4.7 g으로 수득하였다.
화합물 X의 제조
실시예 3
마그네틱 교반기, 온도계, 가스 유입 어댑터 및 환류 냉각기가 구비된 500 ml 3구 플라스크를 N2로 플러싱하고 하기 화합물을 투입하였다:
화합물 몰 g ml
3-BrTFT 0.15 33.75
에틸 아크릴레이트 0.18 18.0
K2CO3 14.46
NMP 120
Pd/C (2%) 7.5×10-4 3.97
반응 혼합물을 N2로 15분 동안 플러싱한 후 140℃로 2.5시간 동안 가열하였다. 그 후 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 촉매 및 염을 여과하였다. 케이크를 NMP 10 ml로 세척하였다. 감압(87℃/12 mmHg) 하에 용매를 제거하여 색이 진한 잔류물을 수득하였다. 물(100 ml) 또는 1 N HCl(20 ~ 30 ml) 및 염수(50 ml)를 잔류물에 첨가한 후 EtOAc(55 ml)를 첨가하였다. 상 분리를 실시하고 수성 상을 EtOAc(55 ml)로 다시 한번 추출하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과하였다. 진공 하에 용매를 제거하여 불포화 에스테르 (X)을 수득하였다.
실시예 4
마그네틱 교반기, 온도계, 가스 유입 어댑터 및 환류 냉각기가 구비된 500 ml 3구 플라스크를 N2로 플러싱하고, DMF(18 ml), 3-BrTFT(5.0 g, 1 eq), 에틸 아크릴레이트(2.7 g, 1.2 eq), K2CO3(2.14 g, 0.7 eq) 및 Pd/C 5%(0.47 g)를 투입하였다. 반응 혼합물을 N2로 15분 동안 플러싱한 후 125℃로 5시간 동안 가열하였다. 그 후 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 촉매 및 염을 여과하였다. 케이크를 DMF 5 ml로 세척하였다. 감압(35℃/10 mmHg) 하에 용매를 제거하였다. 그 후 EtOAc(50 ml), 물(100 ml) 및 염수(50 ml)를 첨가하였다. 상 분리를 실시하고 수성 상을 EtOAc(50 ml)로 다시 한번 추출하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과하였다. 감압 하에 용매를 제거하여 불포화 에스테르 (X)을 수득하였다.
가수분해 반응
화합물 II 와 III 의 혼합물의 제조
실시예 5
불포화 아세탈 (I)과 에스테르 (II)의 혼합물(단계 1의 미정제 물질) 10 g을 1 N 염산 중에 실온에서 3시간 동안 교반하였다. EtOAc(50 ml)를 첨가하였다. 상 분리를 실시하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에 용매를 증발시켜 불포화 알데하이드 (III)과 에스테르 (II)의 혼합물을 갈색 오일로서 8.17 g으로 수득하였다.
실시예 6 (원 포트)
기계적 교반기, 온도계, 가스 유입 어댑터 및 환류 냉각기가 구비된 12 L 반응기를 질소로 플러싱하고, DMF(8.1 L), 3-BrTFT(1.38 L, 1 eq), 아크롤레인 디에틸 아세탈(1.8 L, 1.2 eq), K2CO3(1.0 Kg, 0.7 eq) 및 Pd/C 5%(44.6 g)를 투입하였다. 반응 혼합물을 질소로 15분 동안 플러싱한 후 130℃로 5시간 동안 가열하였다. 그 후 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 촉매 및 염을 여과하였다. 케이크를 DMF 500 ml로 세척하였다. 감압(65℃/10 mmHg) 하에 용매를 제거하였다. 1N HCl(3.4 L)을 잔류물에 첨가하고 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 그 후 톨루엔(3.4 L)을 첨가하였다. 상 분리를 실시하고 수성 상을 폐기하였다. 유기 상을 염수(3.4 L) 및 물(3.4 L)로 세척하였다. 감압 하에 물/톨루엔의 공비 증류를 수행하여 불포화 알데하이드 (III)과 에스테르 (II)의 혼합물을 4.95 L로 수득하였다.
카르보닐기의 환원 반응
화합물 IV 와 V의 혼합물의 제조
실시예 7
불포화 알데하이드 (III)과 에스테르 (II)의 혼합물 8.17 g을 에탄올(95%, 70 ml)에 용해하였다. 수소화붕소나트륨(3.12 g)을 상기 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 그 후 물(130 ml), 염수(30 ml) 및 EtOAc(70 ml)를 첨가하였다. 상 분리를 실시하고 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과 후, 진공 하에서 용매를 제거하여 불포화 알코올 (IV)와 포화 알코올 (V)의 혼합물을 3.41 g으로 수득하였다.
화합물 V의 제조
실시예 8
포화 에스테르 (II) 10 g을 에탄올(95%, 70 ml)에 용해하였다. 수소화붕소나트륨(1.5 eq)을 상기 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 그 후 물(130 ml), 염수(30 ml) 및 EtOAc(70 ml)를 첨가하였다. 상 분리를 실시하고 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과 후, 진공 하에 용매를 제거하여 포화 알코올 (V)를 수득하였다.
화합물 IV 의 제조
실시예 9
불포화 에스테르 (X) 10 g을 에탄올(95%, 70 ml)에 용해하였다. 수소화붕소나트륨(1.5 eq)을 상기 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 그 후 물(130 ml), 염수(30 ml) 및 EtOAc(70 ml)를 첨가하였다. 상 분 리를 실시하고 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과 후, 진공 하에 용매를 제거하여 불포화 알코올 (IV)를 수득하였다.
화합물 V의 제조
실시예 10
포화 알데하이드 (IX)와 포화 에스테르 (II)의 혼합물 8.2 g을 에탄올(95%, 70 ml)에 용해하였다. 수소화붕소나트륨(3.12 g)을 상기 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 그 후 물(130 ml), 염수(30 ml) 및 EtOAc(70 ml)를 첨가하였다. 상 분리를 실시하고 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과 후, 진공 하에서 용매를 제거하여 포화 알코올 (V)를 수득하였다.
화합물 IV 와 V의 혼합물의 제조
실시예 11
불포화 알데하이드 (III)과 포화 에스테르 (II)의 혼합물 10.0 g을 THF(40 ml)에 용해하였다. 상기 혼합물을 -5℃로 냉각하고 반응 온도를 -5℃로 유지하면서 THF 중 LAH 1M 용액(17.5 ml, 0.42 eq)을 적가하였다. 상기 혼합물을 동일한 온도로 추가 40분 동안 교반하였다. 아세톤(2.5 ml)을 적가하였다. 그 후 H2SO4 수용액(66%, 10 ml)을 적가하였다. 얻은 침전물을 여과하였다. 톨루엔(80 ml) 및 염수(80 ml)를 여과액(THF 용액)에 첨가하였다. 상 분리를 실시하였다. 유기 상을 물(80 ml)로 세척하고 용매를 건조될 때까지 용매를 증발시켜 불포화 알코올 (IV)와 포화 알코올 (V)의 미정제 혼합물을 8.2 g으로 수득하였다. 63 ~ 70℃/ LT 1 mbar에서 수득된 혼합물을 증류하여 추가 정제를 실시할 수 있다.
화합물 IV 와 V의 혼합물의 제조
실시예 12
불포화 알데하이드 (III)과 포화 에스테르 (II)의 혼합물 10.0 g을 THF(40 ml)에 용해하였다. 상기 혼합물을 -5℃로 냉각하고 반응 온도를 -5℃로 유지하면서 THF 중 LAH 1M 용액(17.5 ml, 0.42 eq)을 적가하였다. 상기 혼합물을 동일한 온도로 추가 40분 동안 교반하였다. 아세톤(2.5 ml)을 적가하였다. 그 후 NaOH 수용액(22%, 10 ml)을 적가하였다. 얻은 침전물을 여과하였다. 여과액(THF 용액)을 염수(1×80 ml) 및 물(3×80 ml)로 세척하여 pH 7로 조절하였다. 그 후 용매를 건조될 때까지 용매를 증발시켜 불포화 알코올 (IV)와 포화 알코올 (V)의 미정제 혼합물을 7.2 g으로 수득하였다. 63 ~ 70℃/ LT 1 mbar에서 수득된 혼합물을 증류하여 추가 정제를 실시할 수 있다.
실시예 13
불포화 알데하이드 (III)과 에스테르 (II)의 혼합물 2.72 L(1.2 Kg)를 10 L 반응기에서 -10℃ ~ -20℃로 냉각시켰다. THF 중 LiAlH4 1M 용액(2.1 L)을 적가하였다. 반응 혼합물을 아세톤(250 ml)으로 처리한 후 5% H2SO4(2.5 L)로 처리하였다. 상 분리를 실시하고 유기 상을 5% H2SO4(2.5 L), 염수(2.0 L) 및 물(2.0 L)로 한번 더 세척하였다. 70℃/ 25 mbar에서 용매를 증류시켜 불포화 알코올 (IV)와 포화 알코올 (V)의 혼합물을 수득하였다.
수소화 반응
화합물 V의 제조
실시예 14
화합물 IV와 V의 혼합물(에탄올 30 ml 중 3.41 g)의 에탄올 함유 용액을 탄소 상의 팔라듐(출발 물질의 10 중량%)의 존재 하에 실온에서 16시간 동안 수소화(H2 1 atm.)하였다. 그 후 촉매를 여과하고 용매를 증발 건조시켜 포화 알코올 (V)를 수득하였다.
실시예 15
불포화 알코올 (IV)와 포화 알코올 (V)의 혼합물을 140℃/ 1 mbar에서 고진공 증류로 추가 정제하여 불포화 알코올 (IV)를 HPLC로 측정시 13 면적% 및 포화 알코올 (V)를 HPLC로 측정시 87 면적%로 함유하는 상기 혼합물을 1.4 Kg으로 수득하였다.
화합물 II 와 IX 의 혼합물의 제조
실시예 16
불포화 알데하이드 (III)과 포화 에스테르 (II)의 혼합물(에탄올 30 ml 중 3.5 g)의 에탄올 함유 용액을 탄소 상의 팔라듐(출발 물질의 10 중량%)의 존재 하에 실온에서 16시간 동안 수소화(H2 1 atm.)하였다. 그 후 촉매를 여과하고 용매를 증발 건조시켜 포화 알데하이드 (IX)와 포화 에스테르 (II)의 혼합물을 수득하였다.
화합물 V의 제조
실시예 17
불포화 알코올 (IV)(에탄올 30 ml 중 3.5 g)의 에탄올 함유 용액을 탄소 상의 팔라듐(출발 물질의 10 중량%)의 존재 하에 실온에서 16시간 동안 수소화(H2 1 atm.)하였다. 그 후 촉매를 여과하고 용매를 증발 건조시켜 포화 알코올 (V)를 수득하였다.
화합물 V의 제조
실시예 18
불포화 에스테르 (X)(에탄올 30 ml 중 3.5 g)의 에탄올 함유 용액을 탄소 상의 팔라듐(출발 물질의 10 중량%)의 존재 하에 실온에서 16시간 동안 수소화(H2 1 atm.)하였다. 그 후 촉매를 여과하고 용매를 증발 건조시켜 포화 에스테르 (II)를 수득하였다.
OH 의 우수한 이탈기로의 전환
화합물 VI 의 제조
실시예 19
포화 알코올 (V) 8.0 g을 THF 또는 톨루엔(40 ml)에 용해하였다. 촉매량의 DMF(0.3 ml)를 상기 용액에 첨가하였다. 염화티오닐(SOCl2)(3.2 ml)을 실온에서 적가하였다. 반응 혼합물을 45℃로 20분 동안 가열하였다. 감압 하에 용매 및 미량의 SOCl2를 증발시켜 미정제 염화물 유도체 (VI)을 9.5 g으로 수득하였다. 미정제 물질 은 진공 증류(80 ~ 87℃/ 2 mmHg)로 정제할 수 있다.
실시예 20
화합물 V의 미정제 물질 3.0 g을 DCM(60 ml)에 용해하였다. TEA(5.6 ml)를 첨가한 후 실온에서 염화메탄술포닐(1.2 ml)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 그 후 상기 반응 혼합물을 분쇄한 얼음(98 g) 및 1 N HCl(30 ml)에 주입하였다. DCM(30 ml)을 혼합물에 첨가하였다. 상 분리를 실시하고 수성 상을 DCM(30 ml)으로 다시 한번 추출하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공 하에 용매를 증발시켜 화합물 VI을 3.39 g으로 수득하였다.
실시예 21
10 L 유리 교반 반응기를 질소로 플러싱하였다. 반응 중에 질소 블랭킷팅(blanketing)을 계속 수행하고, 후처리가 시작되는 때에 중단하였다. 실온에서 화합물 V 600 g, 톨루엔 3.6 L 및 트리에틸 아민 492 ml를 반응기로 투입하였다. 교반기를 작동시킨 후, 반응기 내용물을 4.5℃로 냉각하였다. 반응기를 냉각시키면서 염화메실(MsCl) 255.6 ml를 적가 투입하였다. 반응기를 25℃로 가열하고, 감압 하에 트리에틸 아민 염(TEA HCl)을 여과한 후, 필터 케이크를 톨루엔(3×600 ml) 1.8 L로 세척하였다. 유기 상을 0.2N HCl 500 ml로 세척한 후, 상을 분리하고, 유기 상을 물(3×1.2 L)로 세척하여 pH=7로 조절하였다. 감압 하에 톨루엔을 증발시켰다. 증발 종결 후, 새로운 톨루엔 1.2 L를 반응기로 투입하고, 유사한 조건에서 용매를 증발시켰다. 화합물 VI을 858 g으로 수득하였다.
시나칼셋 염기의 제조
실시예 22
화합물 VI 1.7 g을 아세토니트릴(30 ml)에 용해하였다. (R)-1-나프틸에틸 아민(1.03 g) 및 무수 K2CO3(1.66 g)을 첨가하고 반응 혼합물을 환류 온도로 7시간 동안 가열하였다. 그 후 염을 여과하고 감압 하에 용매를 제거하여 미정제 시나칼셋 염기를 2.4 g으로 수득하였다. 미정제 생성물을 용리액으로서 2.5 ~ 5% 메탄올/ 97.5 ~ 95% 디클로로메탄의 혼합물에 대한 디클로로메탄의 구배를 이용하여 실리카 겔 상의 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다.
실시예 23
염화물 (VI) 2.2 g을 아세토니트릴(17.5 ml)에 용해하였다. (R)-1-나프틸에틸 아민(1.5 ml) 및 무수 K2CO3(2.7 g)을 첨가하고 반응 혼합물을 환류 온도로 5시간 동안 가열하였다. 요오드화칼륨(230 mg)을 첨가하고 반응 혼합물을 환류 온도에서 추가 19시간 동안 교반하였다. 그 후 염을 여과하고 감압 하에 용매를 제거하였다. 잔류물을 DCM(16 ml)에 용해하였다. 얻은 용액을 5% HCl 수용액(1×17 ml), NaHCO3 포화 용액(1×16 ml)으로 세척하고 물(2×16 ml)로 최종 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 용매를 건조될 때까지 용매를 증발시켜 시나칼셋 염기를 1.6 g으로 수득하였다.
실시예 24
화합물 VI 25.5 g을 아세토니트릴(204 ml)에 용해하였다. (R)-1-나프틸에틸 아민(14.5 ml) 및 무수 K2CO3(24.9 g)을 첨가하고 반응 혼합물을 환류 온도로 16시간 동안 가열하였다. 그 후 염을 여과하고 감압 하에 용매를 제거하였다. 잔류물을 DCM(75 ml)에 용해하였다. 얻은 용액을 5% HCl 수용액(pH=1), NaHCO3 포화 용액(pH=8 ~ 9)으로 세척하고 물로 최종 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 용매를 건조될 때까지 용매를 증발시켜 시나칼셋 염기를 33.4 g으로 수득하였다.
실시예 25
화합물 VI 25.5 g을 아세토니트릴(204 ml)에 용해하였다. (R)-1-나프틸에틸 아민(14.5 ml) 및 무수 K2CO3(24.9 g)을 첨가하고 반응 혼합물을 환류 온도로 16시간 동안 가열하였다. 그 후 염을 여과하고 감압 하에 용매를 제거하였다. 잔류물을 아세트산에틸(75 ml)에 용해하였다. 얻은 용액을 5% HCl 수용액(pH=1), NaHCO3 포화 용액(pH=8 ~ 9)으로 세척하고 물로 최종 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 용매를 건조될 때까지 용매를 증발시켜 시나칼셋 염기를 33.4 g으로 수득하였다.
실시예 26
화합물 VI 25.5 g을 아세토니트릴(204 ml)에 용해하였다. (R)-1-나프틸에틸 아민(14.5 ml) 및 무수 K2CO3(24.9 g)을 첨가하고 반응 혼합물을 환류 온도로 16시간 동안 가열하였다. 그 후 염을 여과하고 감압 하에 용매를 제거하였다. 잔류물을 톨루엔(75 ml)에 용해하였다. 얻은 용액을 5% HCl 수용액(pH=1), NaHCO3 포화 용액(pH=8 ~ 9)으로 세척하고 물로 최종 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 용매를 건조될 때까지 용매를 증발시켜 시나칼셋 염기를 33.4 g으로 수득하였다.
실시예 27
화합물 VI 25.5 g을 아세토니트릴(204 ml)에 용해하였다. (R)-1-나프틸에틸 아민(14.5 ml) 및 무수 K2CO3(24.9 g)을 첨가하고 반응 혼합물을 환류 온도로 16시간 동안 가열하였다. 그 후 염을 여과하고 감압 하에 용매를 제거하였다. 잔류물을 DCM(75 ml)에 용해하였다. 얻은 용액을 5% HCl 수용액(pH=1), NaHCO3 포화 용액(pH=8 ~ 9)으로 세척하고 물로 최종 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 용매를 건조될 때까지 용매를 증발시켜 시나칼셋 염기를 33.4 g으로 수득하였다. 칼럼 크로마토그래피에 의한 추가 정제는 필요로 하지 않았다.
실시예 28
화합물 VI 25.5 g을 아세토니트릴(204 ml)에 용해하였다. (R)-1-나프틸에틸 아민(14.5 ml) 및 무수 K2CO3(24.9 g)을 첨가하고 반응 혼합물을 환류 온도로 16시간 동안 가열하였다. 그 후 염을 여과하고 감압 하에 용매를 제거하였다. 잔류물을 DCM(75 ml)에 용해하였다. 얻은 용액을 5% HCl 수용액(pH=1), NaHCO3 포화 용액(pH=8 ~ 9)으로 세척하고 물로 최종 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조하 고, 여과하고 용매를 건조될 때까지 용매를 증발시켜 시나칼셋 염기를 33.4 g으로 수득하였다.
실시예 29
화합물 VI(1 eq) 10.0 g을 톨루엔(60 ml)에 용해하였다. (R)-1-나프틸에틸 아민(0.98 eq) 및 무수 K2CO3(2 eq)을 첨가하고 반응 혼합물을 환류 온도로 14시간 동안 가열하였다. 그 후 염을 여과하고 감압 하에 용매를 제거하였다. 잔류물을 DCM(75 ml)에 용해하였다. 얻은 용액을 5% HCl 수용액(pH=1), NaHCO3 포화 용액(pH=8 ~ 9)으로 세척하고 물로 최종 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 용매를 건조될 때까지 용매를 증발시켜 시나칼셋 염기를 11.0 g으로 수득하였다.
실시예 30
화합물 VI(1 eq) 5.0 g을 톨루엔(80 ml)에 용해하였다. (R)-1-나프틸에틸 아민(0.98 eq) 및 무수 K2CO3(2 eq)을 첨가하고 반응 혼합물을 80℃로 12시간 동안 가열하였다. 그 후 브롬화 테트라부틸암모늄(TBAB)((VI)의 몰당 5%)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 80℃에서 추가 시간 동안 가열하였다. 염을 여과하고 감압 하에 용매를 제거하였다. 잔류물을 DCM(75 ml)에 용해하였다. 얻은 용액을 5% HCl 수용액(pH=1), NaHCO3 포화 용액(pH=8 ~ 9)으로 세척하고 물로 최종 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 용매를 건조될 때까지 용매를 증발시켜 시 나칼셋 염기를 수득하였다.
R- NEA 와 관련하여 실질적으로 순수한 시니칼셋 염기의 제조
실시예 31
화합물 VI 5.0 g을 아세토니트릴(20 ml)에 용해하였다. (R)-1-나프틸에틸 아민(R-NEA)(1 eq) 및 무수 K2CO3(1 eq)을 첨가하고 반응 혼합물을 환류 온도로 22시간 동안 가열하였다. 그 후 염을 여과하고 감압 하에 용매를 제거하였다. 잔류물을 톨루엔 또는 아세트산에틸(증발 후 잔류물 g당 7배 부피)에 용해하였다. 얻은 용액을 70℃로 가열하고 32% HCl(증발 후 잔류물의 g당 2배 부피)을 첨가하여 pH=0 ~ 1로 조절하였다. 그 후 유기 상을 물(증발 후 잔류물 g당 1.5배 부피로 2 ~ 3회), NaHCO3 포화 용액(증발 후 잔류물 g당 2배 부피로 1회)으로 세척하여 pH=8로 조절하고, 물(증발 후 잔류물 g당 1.5배 부피로 1회)로 최종 세척하였다. 그 후 감압 하에 용매(톨루엔 또는 아세트산에틸)를 건조될 때까지 용매를 증발시켜 R-NEA가 0.1% 미만인 시나칼셋 유리 염기를 수득하였다.
실시예 32
화합물 VI(10 g, 1 eq) 및 (R)-1-나프틸에틸 아민(R-NEA)(4.7 ml, 1 eq)을 톨루엔(20 ml, 2배 부피)에 용해하였다. K2CO3(4 g, 1 eq)을 증류수(20 ml, 2배 부피)에 용해하고 얻은 용액을 N2 하에 R-NEA 및 화합물 VI의 톨루엔 함유 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 온도(85℃)로 20시간 동안 가열하였다. 그 후 실온으로 냉각시키고 상 분리를 실시하였다. 유기 상을 70℃로 가열하고 얻은 용액을 10% HCl 수용액(2×10 ml)(pH=0), NaHCO3 포화 용액(1×20 ml)(pH=8 ~ 9)으로 세척하고 물(pH=7)로 최종 세척하였다. 감압 하에 용매를 건조될 때까지 용매를 증발시켜 시나칼셋 염기를 수득하였다.
R- NEA 와 관련하여 실질적으로 순수한 시니칼셋 염기의 원 포트 제조
실시예 33
저유량으로 10 L 유리 교반 반응기를 질소로 플러싱하였다. 반응 중에 질소 블랭킷팅을 계속 수행하고, 후처리가 시작되는 때에 중단하였다. 실온에서 화합물 V 820 g, 아세토니트릴 3 L 및 K2CO3 367.5 g, R-나프틸에틸 아민(R-NEA) 455.6 g을 반응기로 투입하였다. 교반기를 작동시킨 후, 반응기를 환류 온도(81.7℃)로 가열하고 이 온도에서 22시간 동안 교반하였다. 반응기를 50℃로 냉각하고 감압 하에 염을 여과하였다. 필터 케이크를 아세토니트릴(4×750 ml)로 세척하였다. 반응기를 20℃로 냉각하고 감압 하에 아세토니트릴을 증발시켰다. 반응기를 10℃로 냉각하고 톨루엔 5.25 L를 반응기로 투입하였다. 반응기를 70℃로 가열하고 32% HCl 수용액 1.78 L를 50분 동안 투입하였다. 반응기를 15분 동안 교반한 후, 산성 수성 상을 분리하였다. 유기 상을 물(3×1,340 ml)로 세척한 후, 포화 중탄산나트륨(2×1,781 ml)으로 세척하였다. 마지막으로, 유기 상을 물로 세척하였다. 감압 하에 톨루엔을 증발시켜 시나칼셋 염기를 886 g으로 수득하였다.

Claims (45)

  1. 시나칼셋 염기의 제조 방법으로서,
    하기 화학식 V의 화합물 V를 제공하는 단계;
    화합물 V의 히드록실 부분을 우수한 이탈기로 전환하여 하기 화학식 VI의 화합물 VI을 수득하는 단계; 및
    염기의 존재 하에 약 50℃ ~ 약 120℃의 온도에서 화합물 VI을 (R)-1-나프틸에틸아민(R-NEA)과 배합하여 시나칼셋 염기를 수득하는 단계
    를 포함하는 방법.
    [화학식 V]
    Figure 112007079308592-PCT00021
    [화학식 VI]
    Figure 112007079308592-PCT00022
  2. 제1항에 있어서, 화합물 V의 히드록실 부분을 우수한 이탈기로 전환하는 단계는
    (a) 염소화 지방족 탄화수소, 아세토니트릴, C2 -6 에테르 및 C6 -8 방향족 탄화수소로 구성된 군으로부터 선택되는 비양성자성 유기 용매 중 화합물 V의 용액을 우수한 이탈기를 보유하는 반응물과 배합하여 반응 혼합물을 수득하는 단계; 및
    (b) 상기 반응 혼합물을 약 0℃ ~ 약 50℃의 온도로 유지하여 화합물 VI을 수득하는 단계
    를 포함하는 것인 방법.
  3. 제2항에 있어서, 상기 비양성자성 유기 용매는 디클로로메탄, 테트라히드로푸란 및 톨루엔으로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  4. 제2항 또는 제3항에 있어서, 상기 비양성자성 유기 용매는 톨루엔인 방법.
  5. 제2항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 반응물은 티오닐 할라이드, 지방족 술포닐 할라이드 및 방향족 술포닐 할라이드로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  6. 제5항에 있어서, 상기 반응물은 브롬화티오닐, 염화티오닐, 염화메탄술포닐(MsCl), 염화벤젠술포닐, 염화 4-니트로벤젠술포닐(NsCl) 및 염화 p-톨루엔술포닐(TsCl)로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  7. 제6항에 있어서, 상기 반응물은 염화메탄술포닐인 방법.
  8. 제2항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 반응물을 화합물 V를 함유하는 용액에 단계적으로 첨가하는 것인 방법.
  9. 제2항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 반응물을 약 0℃ ~ 약 10℃의 온도에서 단계적으로 첨가하는 것인 방법.
  10. 제2항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 반응 혼합물은 유기 또는 무기 염기를 함유하는 것인 방법.
  11. 제10항에 있어서, 상기 유기 또는 무기 염기는 아민 또는 알칼리 탄산염으로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  12. 제11항에 있어서, 상기 아민 또는 알칼리 탄산염은 트리에틸아민, 디이소프로필에틸 아민, 3차 아민, K2CO3, NaHCO3, Na2CO3 및 KHCO3으로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  13. 제12항에 있어서, 상기 염기는 트리에틸아민인 방법.
  14. 제2항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 반응 혼합물을 약 0.5 ~ 약 24시간 동안 유지하는 것인 방법.
  15. 제14항에 있어서, 상기 반응 혼합물을 약 0.5시간 ~ 약 5시간 동안 유지하는 것인 방법.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 VI은 C6 -8 방향족 탄화수소, C1 -4 알코올, C3 -6 에스테르, C3 -6 케톤 및 아세토니트릴로 구성된 군으로부터 선택되는 유기 용매, 또는 물과 C6 -8 방향족 탄화수소의 혼합물 중의 용액으로서 존재하는 것인 방법.
  17. 제16항에 있어서, 상기 유기 용매는 톨루엔, 에탄올, 이소프로필알코올, EtOAc, 메틸이소부틸 케톤(MIBK), 아세톤 및 아세토니트릴로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  18. 제16항에 있어서, 화합물 VI은 아세토니트릴, 또는 물과 톨루엔의 혼합물 중의 용액으로서 존재하는 것인 방법.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 (R)-1-나프틸에틸아민은 화합물 VI에 대해 약 1 ~ 약 1.5 몰당량의 양으로 존재하는 것인 방법.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 염기는 알칼리 탄산염 및 아민으로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  21. 제20항에 있어서, 상기 염기는 3차 아민인 방법.
  22. 제20항에 있어서, 상기 염기는 K2CO3, Na2CO3, NaHCO3, KHCO3, 트리부틸아민(TBA) 및 디이소프로필에틸아민으로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  23. 제20항에 있어서, 상기 염기는 K2CO3인 방법.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 염기를 화합물 VI과 (R)-1-나프틸에틸아민의 용액에 첨가하는 것인 방법.
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물 VI과 (R)-1-나프틸에틸아민을 약 70℃ ~ 약 100℃의 온도에서 배합하는 것인 방법.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 배합을 약 5 ~ 약 90시간 동안 실시하는 것인 방법.
  27. 제26항에 있어서, 배합을 약 21 ~ 40시간 동안 실시하는 것인 방법.
  28. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물 VI과 (R)-1-나프틸에틸아민을 배합하는 도중에 상 전이 촉매를 혼합하는 것인 방법.
  29. 제28항에 있어서, 상기 상 전이 촉매는 브롬화 테트라부틸암모늄(TBAB)인 방법.
  30. 제16항에 있어서, 여과하고 용매를 증발시켜 시나칼셋 염기 잔류물을 회수하는 단계를 더 포함하는 것인 방법.
  31. 제16항에 있어서, (R)-1-나프틸에틸아민을 0.2 면적% 미만으로 함유하는 시나칼셋 염기를
    (a) 시나칼셋 염기가 용해되는 용매 중 (R)-1-나프틸에틸아민 불순물이 함유된 시나칼셋 염기 용액을 제공하는 단계;
    (b) 상기 용액을 산성화하여 pH 약 0 ~ 2로 조절하는 단계;
    (c) 유기 상을 중화하여 pH 약 7 ~ 약 8.5로 조절하는 단계; 및
    (d) (R)-1-나프틸에틸아민을 0.2 면적% 미만으로 함유하는 시나칼셋 염기를 회수하는 단계
    를 포함하는 공정으로 제조하는 것인 방법.
  32. 제31항에 있어서, 상기 시나칼셋 염기는 (R)-1-나프틸에틸아민을 0.1 면적% 미만으로 함유하는 것인 방법.
  33. 제31항에 있어서, 단계 (b) 전에, 약 50℃ ~ 약 80℃로 가열하는 것인 방법.
  34. 제31항에 있어서, 상기 시나칼셋 염기 용액은 톨루엔, 아세트산에틸, DCM 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되는 용매를 포함하는 것인 방법.
  35. 제31항에 있어서, 상기 용매는 용액을 수득하기에 충분한 양으로 존재하는 것인 방법.
  36. 제31항에 있어서, 상기 용액의 산성화는 염산의 첨가로 수행하는 것인 방법.
  37. 제31항에 있어서, 상기 중화는 NaHCO3 포화 용액으로 세척한 후, 물로 세척 함으로써 수행하는 것인 방법.
  38. 제37항에 있어서, (R)-1-나프틸에틸아민을 실질적으로 함유하지 않는 시나칼셋 유리 염기의 회수는 과잉 용매의 증발로 수행하는 것인 방법.
  39. 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물 V는 하기 화학식 II의 화합물 II의 카르보닐 부분의 환원에 의해 화합물 II로부터 제조하는 것인 방법:
    [화학식 II]
    Figure 112007079308592-PCT00023
    (상기 식에서, R은 분지쇄 또는 환형, 가교 또는 비가교 C1 ~ C6 지방족 알킬이다).
  40. 제39항에 있어서, 화합물 II는 하기 화학식 X의 화합물 X으로부터 카르보닐의 환원에 의해 제조하는 것인 방법:
    [화학식 X]
    Figure 112007079308592-PCT00024
    (상기 식에서, R은 분지쇄 또는 환형, 가교 또는 비가교 C1 ~ C6 지방족 알킬이다).
  41. 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물 V는 하기 화학식 IV의 화합물 IV, 즉, (2E)-3-[3-(트리플루오로메틸)페닐]프로프-2-엔-1-올의 이중 결합의 환원에 의해 화합물 IV로부터 제조하는 것인 방법.
    [화학식 IV]
    Figure 112007079308592-PCT00025
  42. 제41항에 있어서, 화합물 IV는 화합물 X으로부터 카르보닐의 환원에 의해 제조하는 것인 방법.
  43. 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물 V는 화합물 II와 하기 화학식 III의 화합물 III의 혼합물로부터 카르보닐의 환원에 의해 화합물 V와 IV의 혼합물로서 제조하며, 여기서, 화합물 III은 2-프로페날,3-[3-(트리플루오로메틸)페닐]인 방법.
    [화학식 III]
    Figure 112007079308592-PCT00026
  44. 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물 V는 화합물 II와 하기 화학식 IX의 화합물 IX의 혼합물로부터 카르보닐의 환원에 의해 제조하는 것인 방법.
    [화학식 IX]
    Figure 112007079308592-PCT00027
  45. 제44항에 있어서, 상기 화합물 II와 화합물 IX의 혼합물은 화합물 II와 화합물 III의 혼합물로부터 이중 결합의 환원에 의해 제조하는 것인 방법.
KR1020077025656A 2005-05-16 2006-05-16 시나칼셋 염산염의 제조 방법 Ceased KR20070116286A (ko)

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Families Citing this family (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006127941A2 (en) 2005-05-23 2006-11-30 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Amorphous cinacalcet hydrochloride and preparation thereof
WO2007062147A1 (en) 2005-11-22 2007-05-31 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Crystal forms of cinacalcet hci and processes for their preparation
CA2645494C (en) * 2006-03-23 2016-01-12 Amgen Inc. Methods and compositions for making and using polymorphs of cinacalcet
EP1928817A1 (en) * 2006-04-27 2008-06-11 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Process for the preparation of cinacalcet base
CA2649616A1 (en) 2006-04-27 2007-11-08 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Process for the preparation of cinacalcet base
US20080181959A1 (en) * 2006-09-01 2008-07-31 Ilan Zalit Solid composites of a calcium receptor-active compound
WO2008058236A2 (en) * 2006-11-08 2008-05-15 Dr. Reddy's Labortories, Ltd. Methods for preparing cinacalcet hydrochloride
WO2008063645A1 (en) * 2006-11-20 2008-05-29 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Process for preparing cinacalcet
CA2701638A1 (en) * 2007-04-02 2008-10-09 Concert Pharmaceuticals Inc. Pharmaceutical calcimimetics
EP1990333A1 (en) * 2007-05-11 2008-11-12 Sandoz AG Process for the preparation of cinacalcet hydrochloride
US20090137837A1 (en) 2007-06-21 2009-05-28 Amgen Inc. Methods of synthesizing cinacalcet and salts thereof
ITMI20071261A1 (it) 2007-06-22 2008-12-23 Dipharma Francis Srl Procedimento per la preparazione di cinacalcet
US20090093652A1 (en) * 2007-08-16 2009-04-09 Michal Rafilovich Crystalline forms cinacalcet fumarate and cinacalcet succinate and processes for preparation thereof
US8614354B2 (en) * 2008-06-18 2013-12-24 Erregierre S.P.A. Process for the synthesis of cinacalcet hydrochloride
KR20110028647A (ko) * 2008-07-08 2011-03-21 인드-스위프트 래버러토리즈 리미티드 시나칼셋 및 약학적으로 허용되는 그의 염의 제조 방법
WO2010010359A2 (en) * 2008-07-24 2010-01-28 Cilpa Limited A process for the preparation of cinacalcet and its salts
JP5447883B2 (ja) * 2008-08-01 2014-03-19 ビーエーエスエフ ソシエタス・ヨーロピア フェニルアルカン−１−オールの製造方法
US20110178326A1 (en) * 2008-08-06 2011-07-21 Actavis Group Ptc Ehf Unsaturated cinacalcet salts and processes for preparing cinacalcet hydrochloride
US20110318417A1 (en) 2008-12-08 2011-12-29 Actavis Group Ptc Ehf Highly pure cinacalcet or a pharmaceutically acceptable salt thereof
BRPI1008294B1 (pt) * 2009-02-19 2021-08-17 F.I.S. - Fabbrica Italiana Sintetici S.P.A Método para preparar hidrocloreto de cinacalcet e intermediário de cinacalcet
CA2754209A1 (en) 2009-03-05 2010-09-10 Cipla Limited Process for the preparation of cinacalcet and salts thereof, and intermediates for use in the process
EP2406211B1 (en) * 2009-03-09 2018-06-27 Megafine Pharma (P) Ltd. A new method for the preparation of cinacalcet and new intermediates thereof
WO2010128388A2 (en) 2009-05-08 2010-11-11 Aurobindo Pharma Limited An improved process for the preparation of intermediate compounds useful for the preparation of cinacalcet
AU2010294283B2 (en) 2009-09-10 2016-09-29 F.I.S. - Fabbrica Italiana Sintetici S.P.A. Process for preparing Cinacalcet
US8722732B2 (en) 2009-09-29 2014-05-13 Nektar Therapeutics Oligomer-calcimimetic conjugates and related compounds
CN102573921B (zh) 2009-09-29 2015-11-25 尼克塔治疗公司 低聚物-拟钙剂结合物及相关化合物
IT1396623B1 (it) 2009-11-26 2012-12-14 Dipharma Francis Srl Procedimento per la preparazione di cinacalcet e suoi intermedi
WO2012007954A1 (en) * 2010-07-16 2012-01-19 Hetero Research Foundation Process for cinacalcet hydrochloride
CN101941911A (zh) * 2010-09-21 2011-01-12 上海应用技术学院 一种西纳卡塞的绿色合成方法
CZ303627B6 (cs) * 2011-11-25 2013-01-16 Zentiva, K.S. Zpusob výroby Cinacalcetu
CN103450027B (zh) 2012-05-29 2015-07-29 上海京新生物医药有限公司 盐酸西那卡塞的制备方法
FR2995307A1 (fr) 2012-09-07 2014-03-14 Prod Chim Auxiliaires Et De Synthese Procede de preparation du cinacalcet et de ses sels pharmaceutiquement acceptables
CN103044267A (zh) * 2012-12-06 2013-04-17 华润赛科药业有限责任公司 一种高纯度盐酸西那卡塞的制备方法
CN107311844A (zh) * 2017-08-04 2017-11-03 六安佳诺生化科技有限公司 间三氟甲基苯丙醇的合成
CN120004740B (zh) * 2025-01-22 2025-11-18 天津大学 一种盐酸西那卡塞的合成方法

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4966988A (en) 1989-02-17 1990-10-30 Chevron Research Company Process for preparing acetonitrile 3-trifluoromethyl benzene
US6313146B1 (en) 1991-08-23 2001-11-06 Nps Pharmaceuticals, Inc. Calcium receptor-active molecules
US6031003A (en) 1991-08-23 2000-02-29 Nps Pharmaceuticals, Inc. Calcium receptor-active molecules
US6011068A (en) 1991-08-23 2000-01-04 Nps Pharmaceuticals, Inc. Calcium receptor-active molecules
WO1996012697A2 (en) 1994-10-21 1996-05-02 Nps Pharmaceuticals, Inc. Calcium receptor-active compounds
US5648541A (en) 1995-09-28 1997-07-15 Nps Pharmaceuticals, Inc. Chiral reductions of imines leading to the syntheses of optically active amines
IT1276165B1 (it) * 1995-11-24 1997-10-27 Caffaro Spa Ind Chim Procedimento per la sintesi enantioselettiva di derivati chirali di s-3-(4'-tert-butil)-fenil-2-metil propilammina, fungicidi sistemici
DK3395340T3 (da) 2003-09-12 2019-07-15 Amgen Inc Hurtigt opløsende formulering af cinacalcet-hcl
US20050234261A1 (en) 2004-04-14 2005-10-20 Honeywell International Inc. Process for preparing cinnamic acids and alkyl esters thereof

Also Published As

Publication number Publication date
ES2332016T3 (es) 2010-01-22
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