KR20070116113A

KR20070116113A - 피라졸로피리미딘 유도체 또는 그 의학상 허용되는 염

Info

Publication number: KR20070116113A
Application number: KR1020077023817A
Authority: KR
Inventors: 미카 다카쿠와; 도모미 고스기; 히로아키 마키노; 겐 우노키; 겐이치로 가타오카; 유코 야마코시
Original assignee: 데이진 화-마 가부시키가이샤
Priority date: 2005-03-17
Filing date: 2006-03-17
Publication date: 2007-12-06
Also published as: CA2601717A1; EP1864986A1; BRPI0608722A2; AU2006223818A1; CN101142219A; TW200716629A; WO2006098519A1; JPWO2006098519A1; EP1864986A4

Abstract

식 (Ⅰ) 로 표시되는 피라졸로피리미딘 유도체와 그들의 의약상 허용되는 염은 우수한 MAPKAP-K2 저해 활성을 나타낸다. 따라서, 유효 성분으로서 이 화합물을 함유하는 의약품은, 예를 들어 염증성 장애, 자기 면역 질병, 파괴성 골장애, 암 및/또는 종양 성장 등의 MAPKAP-K2 매개 장애의 치료에 유용할 것으로 기대된다.

Description

피라졸로피리미딘 유도체 또는 그 의학상 허용되는 염{PYRAZOLOPYRIMIDINE DERIVATIVE OR PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE SALT THEREOF}

본 발명은 신규 피라졸로피리미딘 유도체 또는 그 의학상 허용되는 염, 그들을 함유하는 의약 조성물, 그들을 유효 성분으로서 함유하는 MAPKAP-K2 (마이토젠-활성화 프로틴 키나아제 활성화 프로틴 키나아제 2) 저해제, 및 그들의 신규한 중간체에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 그들 화합물을 유효 성분으로서 함유하는 신경 변성 및/또는 신경학적 장애 (치매를 포함한다), 패혈증, 자기 면역성 질환, 파괴성 골장애, 염증성 장질환, 건선, 당뇨병, 암, 허혈 재관류 장애, 혈관 형성성 장애, 악액질, 비만증, 혈관 신생, 천식, 또는 만성 폐색성 폐질환 (COPD) 의 치료제에 관한 것이다.

MAPKAP-K2 (마이토젠-활성화 프로틴 키나아제 활성화 프로틴 키나아제 2) 는 세린/트레오닌 키나아제로서, 스트레스 유발 MAPK 경로에 있어서의 p38 키나아제의 바로 하류에서 동작한다 (도 1).

이 p38 키나아제 경로는 열, 자외선, 세균형 리포 다당, 및 염증 유발성 사이토카인 등의 여러 가지 스트레스 관련 세포외 자극에 의해 활성화된다. 이 경로의 활성화는 전사 및 개시 인자의 인산화를 초래하고, 세포 분열, 아포토시스, 세포 분화, 염증 응답 및 암 세포의 침윤에 영향을 준다 (Martin-Blanco 저, Bioessays 22, 637-645).

p38 키나아제 그 자체는 MAPKAP 키나아제 이외의 많은 프로틴 키나아제, 예를 들어 Mnkl/2, PRAK 및 MSK1 을 활성화한다 (도 1). 이 경로는 신규 항염증약의 발견에 특히 중요하다. p38 키나아제의 선택적 인히비터는 만성 염증의 세포 베이스 모델 및 동물 모델의 양방에 있어서의 염증 유발성 사이토카인의 억제에 유효하다 (Lee 외 저, Immunopharmacology 47, 185-201 (2000)). 단, p38 키나아제 녹아웃 마우스는 배성 치사성 (embryonic lethal) 이다. 또한, 이러한 배로부터 유도되는 세포는 기본적 세포 응답에 관하여 많은 이상성이 증명되어 있다. 항염증약의 개발과 관계되는 다른 전략으로서, MAPKAP-K2 레벨에 있어서의 이 경로의 저해제를 들 수 있다. MAPKAP-K2 는 무자극 세포의 핵에 존재하고, 세포가 자극되면, 이어서 세포질로 이동한다. 이 키나아제는 많은 핵전사 인자, 그리고 세포질 졸 단백질, 예를 들어 세포 보호에 관련되는 열 쇼크 단백질, 및 생태 방어나 염증에 관련되는 5-리폭시게나아제를 인산화하는 것이 알려져 있다 (Stokoe 외 저, FEBS Lett. 313, 307-313 (1992)；Werz 외 저, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 97, 5261-5266 (2000)；Heindenreich 외 저, J. Biol. Chem. 274, 14434-14443 (1999)；Tan 외 저, EMBO J. 15, 4629-4642 (1996)；Neufeld 저, J. Biol. Chem. 275, 20239-20242 (2000)). 이러한 기질은 전부가 MAPKAP-K2 에 의한 효과적인 인산화에 필요한 독특한 아미노산 모티프 (XX-Hyd-XRXXSXX, 여기서 Hyd 는 부피가 큰 소수성 잔기이다) 를 함유한다 (Stokoe 외 저, Biochem. J. 296, 843- 849 (1993)).

현시점에서, MAPKAP-K2 는 특별한 기능이 동정되어 있는 유일한 p38 키나아제 기질이다. 염증 응답의 중개에 있어서의 MAPKAP-K2 의 특별한 역할은 MAPKAP-K2 녹아웃 마우스 (MAPKAP-K2^-/-) 의 페노타입에 의해 강하게 나타난다 (Kotlyarov 외 저, Nature Cell Biol. 1, 94-97 (1999)). 이 마우스는 생존할 수 있고, 또한 염증 응답성이 각별히 감소하고 있는 것 이외에는 정상이다. 최근에, MAPKAP-K2 결락이 허혈성 뇌손상으로부터의 각별한 신경 세포의 보호를 초래하는 것이 증명되었다 (Wang 외 저, J. Biol. Chem. 277, 43968-43972 (29002)). MAPKAP-K2 는 중요한 염증 유발성 사이토카인의 mRNA 의 번역 및/또는 안정성을 조절하는 것이라고 생각된다. 이것은, 이들 사이토카인의 미번역 영역내에서 발견되는 AU 가 풍부한 요소에 결합하는 단백질을 MAPKAP-K2 가 인산화하기 때문이라고 생각된다. 이들 단백질의 동정은 현재 연구중이다.

또한, MAPKAP-K2 가 자외선에 의해 야기된 DNA 의 이상을 수복하는 활성이 보고되어 있다 (Isaac A. Manke 외 저, Molecular Cell 17, 37-48 (2005)). MAPKAP-K2 의 활성을 저해하면, 암 세포의 타입에 따라서는 DNA 의 손상을 수복할 수 없게 되어, 사멸할 가능성이 있다.

이상으로부터, MAPKAP-K2 저해제는 신경 변성 및/또는 신경학적 장애 (치매를 포함한다), 패혈증, 자기 면역성 질환, 파괴성 골장애, 염증성 장질환, 건선, 당뇨병, 암, 허혈 재관류 장애, 혈관 형성성 장애, 악액질, 비만증, 혈관 신생, 천 식, 또는 만성 폐색성 폐질환 (COPD) 에 유효하다.

MAPKAP-K2 저해제로서는, WO2004/054504, WO2004/054505, WO2004/055015, WO2004/055019, WO2004/058176, WO2004/058762, WO2004/099127, WO2005/009370, WO2005/007092, WO2004/076458, WO2004/081013 이 알려져 있지만, 본원의 화합물과는 구조상 상이하다.

발명의 개시

본 발명의 목적은 MAPKAP-K2 저해제로서 유용한 신규 화합물을 제공하는 것에 있다.

또한, 본 발명의 목적은 신규한 MAPKAP-K2 저해제, 혹은 신규한 신경 변성 및/또는 신경학적 장애 (치매를 포함한다), 패혈증, 자기 면역성 질환, 파괴성 골장애, 염증성 장질환, 건선, 당뇨병, 암, 허혈 재관류 장애, 혈관 형성성 장애, 악액질, 비만증, 혈관 신생, 천식, 또는 만성 폐색성 폐질환 (COPD) 의 치료제 또는 치료 방법을 제공하는 것이다.

또한, 본 발명의 목적은 신규한 MAPKAP-K2 저해제의 신규한 중간체를 제공하는 것이다.

본 발명자들은 예의 연구를 거듭한 결과, 하기 식 (1) 로 표시되는 신규 피라졸로피리미딘 유도체 또는 그들의 의약상 허용되는 염이 우수한 MAPKAP-K2 저해 활성을 나타내는 것을 알아내어, 본 발명을 완성시켰다.

즉, 본 발명은 이하이다.

<1> 식 (1) 로 표시되는 피라졸로피리미딘 유도체 또는 그 의학상 허용되는 염,

(1)

[식 (1) 에 있어서,

R¹ 은 수소 원자 또는 할로겐을 나타낸다.

R² 는 수소 원자 또는 할로겐을 나타낸다.

R³ 은 수소 원자, 치환되어 있어도 되는 C1-C8 의 알킬기, 치환되어 있어도 되는 C3-C8 의 시클로알킬기, 치환되어 있어도 되는 복소환기, 치환되어 있어도 되는 C6-C14 의 아릴기, 또는 -OR⁵ 를 나타낸다.

R⁵ 는 수소 원자, 치환되어 있어도 되는 C1-C8 의 알킬기, 또는 -(C=O)R⁶ 을 나타낸다.

R⁶ 은 치환되어 있어도 되는 C1-C8 의 알킬기를 나타낸다.

n 은 0 또는 1 을 나타낸다. 단, R³ 이 -OR⁵ 일 때, n 은 0 을 나타낸다.

R⁴ 는 수소 원자, 치환되어 있어도 되는 C1-C8 의 알킬기, 치환되어 있어도 되는 C2-C8 알케닐, 치환되어 있어도 되는 C2-C8 알키닐, 치환되어 있어도 되는 C3-C8 의 시클로알킬기, 치환되어 있어도 되는 C6-C14 의 아릴기, 치환되어 있어도 되는 복소환기, 치환되어 있어도 되는 복소환 알킬기 또는 치환되어 있어도 되는 C7-C16 의 아르알킬기를 나타낸다.

R⁴ 의 치환되어 있어도 되는 C6-C14 의 아릴기의 치환기는 할로겐, -CN, -NO₂, -CHO, -OH, -COOH, 치환되어 있어도 되는 C1-C8 의 알킬기, 치환되어 있어도 되는 C2-C8 알케닐, 치환되어 있어도 되는 C2-C8 알키닐, 치환되어 있어도 되는 C3-C8 의 시클로알킬기, -O-(CH₂)_m-W, 치환되어 있어도 되는 C6-C14 의 아릴기, 치환되어 있어도 되는 복소환기, -C(=O)-R¹³³, -O-C(=O)R²⁶, -C(=O)OR²⁷, -NR²⁸C(=O)R²⁹, -NR³⁰R³¹, -C(=O)NR³²R³³, -NR³⁴-C(=X¹)OR³⁵, -NR³⁶-C(=X²)NR³⁷R³⁸, -NR³⁹-SO₂R⁴⁰, -S(O)_r-R⁴¹, 및 SO₂NR⁴²R⁴³ 으로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기이다. X¹ 또는 X² 는 O, S, N-CN 또는 NH, r=0∼2 를 나타낸다.

W 는 수소 원자, 치환되어 있어도 되는 C1-C8 의 알킬기, 치환되어 있어도 되는 C2-C8 알케닐, 치환되어 있어도 되는 C2-C8 알키닐, 치환되어 있어도 되는 C3-C8 의 시클로알킬기, 치환되어 있어도 되는 C6-C14 의 아릴기, 혹은 치환되어 있어도 되는 복소환기를 나타내고, 이 때 m=0∼4；또는 W 는 치환되어 있어도 되는 C1-C8 의 알콕시기, -NR¹⁵⁰R¹⁵¹, 혹은 치환되어 있어도 되는 페녹시기를 나타내고, 이 때 m=1∼4 를 나타낸다.

R²⁶∼R⁴³, R¹³³, R¹⁵⁰, 및 R¹⁵¹ 은 동일 또는 상이해도 되고, 수소 원자, 치환되어 있어도 되는 C1-C8 의 알킬기, 치환되어 있어도 되는 C2-C8 알케닐, 치환되어 있어도 되는 C2-C8 알키닐, 치환되어 있어도 되는 C3-C8 의 시클로알킬기, 치환되어 있어도 되는 C6-C14 의 아릴기, 치환되어 있어도 되는 복소환기, 치환되어 있어도 되는 아르알킬기 또는 치환되어 있어도 되는 복소환 알킬기를 나타낸다.；혹은, R³⁰ 과 R³¹, R³² 와 R³³, R³⁷ 과 R³⁸, R⁴² 와 R⁴³ 및 R¹⁵⁰ 과 R¹⁵¹ 이 치환되어 있어도 되는 알킬기인 경우에는, 각각 이들이 결합하고 있는 질소 원자와 하나가 되어, 포화 또는 불포화의 5∼7 원자 고리를 형성하고 있어도 된다. 또한, 이 고리에는 질소 원자에 더하여, 산소 원자, 질소 원자, 및 황 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 헤테로 원자를 1 개 또는 2 개를 함유하고 있어도 된다.

-A-B- 는 -CH₂-CH(-Z¹)-, -(CH₂)_p-, -CH₂-CH=CH-CH₂-, -CH=C(-Z²)- 또는 -(CH₂)_q-C(=O)- 를 나타낸다.

p 는 3 또는 4, q 는 1 또는 2 를 나타낸다.

Z¹ 또는 Z² 는 동일 또는 상이해도 되고, 수소 원자 또는 -CH₂-OR¹¹ 을 나타낸다. R¹¹ 은 수소 원자, 치환되어 있어도 되는 C1-C8 의 알킬기 또는 치환되어 있는 실릴기를 나타낸다.]

<2> 식 (1) 로 표시되는 피라졸로피리미딘 유도체 또는 그 의학상 허용되는 염,

(1)

[식 (1) 에 있어서,

R¹ 은 수소 원자 또는 할로겐을 나타낸다.

R² 는 수소 원자 또는 할로겐을 나타낸다.

R⁶ 은 치환되어 있어도 되는 C1-C8 의 알킬기를 나타낸다.

R⁴ 는 치환되어 있어도 되는 C1-C8 의 알킬기, 치환되어 있어도 되는 C3-C8 의 시클로알킬기, 치환되어 있어도 되는 C6-C14 의 아릴기, 치환되어 있어도 되는 복소환기, 치환되어 있어도 되는 C7-C16 의 아르알킬기를 나타낸다.

R⁴ 의 치환되어 있어도 되는 C6-C14 의 아릴기의 치환기는 할로겐, -CN, -NO₂, 치환되어 있어도 되는 C1-C8 의 알킬기, -O-(CH₂)_m-W, 치환되어 있어도 되는 C6-C14 의 아릴기, 치환되어 있어도 되는 복소환기, -C(=O)OR⁷, -NR⁸C(=O)R⁹, -NR¹⁰R¹²⁷, -C(=O)NR¹²⁸R¹²⁹, 및 SO₂NR¹³⁰R¹³¹로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기이다.

W 는 수소 원자, 치환되어 있어도 되는 C1-C8 의 알킬기, 치환되어 있어도 되는 C3-C8 의 시클로알킬기, 치환되어 있어도 되는 C6-C14 의 아릴기, 혹은 치환되어 있어도 되는 복소환기를 나타내고, 이 때 m=0∼4；또는 W 는 치환되어 있어도 되는 C1-C8 의 알콕시기, 혹은 치환되어 있어도 되는 페녹시기를 나타내고, 이 때 m=1∼4 를 나타낸다.

R⁷∼R¹⁰ 및 R¹²⁷∼R¹³¹ 은 동일 또는 상이해도 되고, 수소 원자, 치환되어 있어도 되는 C1-C8 의 알킬기, 치환되어 있어도 되는 C3-C8 의 시클로알킬기, 치환되어 있어도 되는 C6-C14 의 아릴기를 나타낸다.；혹은, R¹⁰ 과 R¹²⁷, R¹²⁸ 과 R¹²⁹, 및 R¹³⁰ 과 R¹³¹ 이 치환되어 있어도 되는 알킬기인 경우에는, 이들이 결합하고 있는 질소 원자와 하나가 되어, 포화 또는 불포화의 5∼7 원자 고리를 형성하고 있어도 된다. 또한, 이 고리에는 이들이 결합하는 질소 원자에 더하여, 산소 원자, 질소 원자, 및 황 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 헤테로 원자를 1 개 또는 2 개를 함유하고 있어도 된다.

-A-B- 는 -CH₂-CH(-Z³)-, -(CH₂)_p-, -CH₂-CH=CH-CH₂-, -CH=C(-Z⁴)- 또는 -(CH₂)_q-C(=O)- 를 나타낸다.

p 는 3 또는 4, q 는 1 또는 2 를 나타낸다.

Z³ 또는 Z⁴ 는 동일 또는 상이해도 되고, 수소 원자 또는 -CH₂-OR¹¹ 을 나타낸다.

R¹¹ 은 수소 원자, 치환되어 있어도 되는 C1-C8 의 알킬기를 나타낸다.]

<3> R¹ 이 수소 원자인 <1> 또는 <2> 에 기재된 피라졸로피리미딘 유도체 또는 그 의학상 허용되는 염,

<4> R² 가 수소 원자인 <1> 내지 <3> 중 어느 하나에 기재된 피라졸로피리미딘 유도체 또는 그 의학상 허용되는 염,

<5> R² 가 할로겐인 <1> 내지 <3> 중 어느 하나에 기재된 피라졸로피리미딘 유도체 또는 그 의학상 허용되는 염,

<6> R³ 이 치환되어 있어도 되는 C1-C8 의 알킬기, 치환되어 있어도 되는 C3-C8 의 시클로알킬기, 또는 치환되어 있어도 되는 복소환기인 <1> 내지 <5> 중 어느 하나에 기재된 피라졸로피리미딘 유도체 또는 그 의학상 허용되는 염,

<7> R³ 이 비치환의 C1-C4 의 알킬기, 치환된 C1-C4 의 알킬기 (여기서 치환기로서는 할로겐, 페닐기, 1∼9 개의 할로겐으로 치환된 C1-C4 의 알킬기, C1-C4 의 알콕시기, 1∼9 개의 할로겐으로 치환된 C1-C4 의 알콕시기, -CN, -CHO, -OH, -(C=O)OH, -(C=O)OR⁸⁶, -(C=O)NR⁸⁷R⁸⁸, 또는 -NR⁸⁹R⁹⁰ 으로 이루어지는 군에서 선택되는 1∼3 개의 치환기이다. R⁸⁶ 은 C1-C4 의 알킬기, C3-C8 의 시클로알킬기, 페닐기를 나타낸다. R⁸⁷ 및 R⁸⁸ 은 동일 또는 상이해도 되고, 수소 원자, C1-C8 의 알킬기, C3-C8 의 시클로알킬기, 페닐기 또는 아르알킬기를 나타낸다. R⁸⁹ 는 수소 원자, C1-C4 의 알킬기, 페닐기 또는 벤질기를 나타낸다. R⁹⁰ 은 수소 원자, C1-C4 의 알킬기, 벤질기, 아세틸기, tert-부톡시카르보닐기 또는 벤질옥시카르보닐기를 나타낸다. 혹은, R⁸⁹ 및 R⁹⁰ 이 알킬기인 경우에는 이들이 결합하고 있는 질소 원자와 하나가 되어, 포화 또는 불포화의 5∼7 원자 고리를 형성하고 있어도 된다. 또한, 이 고리에는 R⁸⁹ 및 R⁹⁰ 이 결합하고 있는 질소 원자에 더하여, 산소 원자, 질소 원자, 및 황 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 헤테로 원자를 1 개 내지 2 개를 함유하고 있어도 된다.), 비치환의 C3-C8 의 시클로알킬기, 치환된 C3-C8 의 시클로알킬기 (여기서 치환기로서는, 할로겐, -OH, -(C=O)OH, C1-C4 의 알킬기, C1-C4 의 알콕시기 및 -NR⁹¹R⁹² 로 이루어지는 군에서 선택되는 1∼3 개의 치환기이다. 여기서 R⁹¹ 은 수소 원자, C1-C8 의 알킬기, 페닐기 또는 벤질기를 나타낸다. R⁹² 는 수소 원자, C1-C8 의 알킬기, 벤질기, 아세틸기, tert-부톡시카르보닐기 또는 벤질옥시카르보닐기를 나타낸다.), 비치환의 복소환기, 또는 치환된 복소환기 (여기서 치환된 복소환기의 치환기가 탄소 원자 상의 치환기인 경우, 그 치환기로서는, 할로겐, -(C=O)OH, C1-C4 의 알킬기, 1∼9 개의 할로겐으로 치환된 C1-C4 의 알킬기, 페닐기, 벤질기, C1-C4 의 알콕시기, 1∼9 개의 할로겐으로 치환된 C1-C4 의 알콕시기, 및 -NR⁹³R⁹⁴ 로 이루어지는 군에서 선택되는 1∼3 개의 치환기이다. 여기서 R⁹³ 은 수소 원자, C1-C8 의 알킬기, 페닐기 또는 벤질기를 나타낸다. R⁹⁴ 는 수소 원자, C1-C8 의 알킬기, 벤질기, 아세틸기, tert-부톡시카르보닐기 또는 벤질옥시카르보닐기를 나타낸다. 또는 복소환기내의 질소 원자가 치환되어 있는 경우의 치환기로서는, C1-C4 의 알킬기, 벤질기, 아세틸기, tert-부톡시카르보닐기, 또는 벤질옥시카르보닐기를 나타낸다.) 인 <1> 내지 <5> 중 어느 하나에 기재된 피라졸로피리미딘 유도체 또는 그 의학상 허용되는 염,

<8> R³ 이 비치환의 복소환기 (여기서 복소환기는 N, O 및 S 에서 선택되는 1 또는 2 개의 헤테로 원자를 함유하는 5∼8 원자의 단고리의 복소환기를 나타낸다.), 치환된 포화 복소환기 (여기서 복소환기는 N, O 및 S 에서 선택되는 1 또는 2 개의 헤테로 원자를 함유하는 5∼8 원자의 단고리의 복소환기를 나타낸다. 또한 여기서 치환기는 복소환기내의 질소 원자의 치환기이고, C1-C4 의 알킬기, 벤질기, 또는 tert-부톡시카르보닐기를 나타낸다.), 1 개의 아미노기로 치환된 C1-C4 의 알킬기, 또는 1 개의 아미노기로 치환된 C3-C8 의 시클로알킬기인 <1> 내지 <5> 중 어느 하나에 기재된 피라졸로피리미딘 유도체 또는 그 의학상 허용되는 염,

<9> R³ 이 피페리딜기, 피롤리디닐기, 또는 아미노기로 치환된 시클로헥실기인 <1> 내지 <5> 중 어느 하나에 기재된 피라졸로피리미딘 유도체 또는 그 의학상 허용되는 염,

<10> n 이 0 인 <1> 내지 <9> 중 어느 하나에 기재된 피라졸로피리미딘 유도체 또는 그 의학상 허용되는 염,

<11> R⁴ 가 치환되어 있어도 되는 C6-C14 의 아릴기인 <1> 내지 <10> 중 어느 하나에 기재된 피라졸로피리미딘 유도체 또는 그 의학상 허용되는 염,

<12> R⁴ 가 치환되어 있어도 되는 C6-C14 의 아릴기이며, 그 치환기가 할로겐, -CN, 치환되어 있어도 되는 C1-C8 의 알킬기, -O-(CH₂)_m-W, 치환되어 있어도 되는 C6-C14 의 아릴기, 치환되어 있어도 되는 복소환기, -C(=O)OR⁷, 또는 -C(=O)NR⁹R¹⁰ 인 <1> 내지 <10> 중 어느 하나에 기재된 피라졸로피리미딘 유도체 또는 그 의학상 허용되는 염,

<13> R⁴ 가 치환되어 있어도 되는 C6-C14 의 아릴기이며, 그 치환기가 할로겐, -CN, 치환되어 있어도 되는 C1-C8 의 알킬기, 또는 -O-(CH₂)_m-W 인 <1> 내지 <10> 중 어느 하나에 기재된 피라졸로피리미딘 유도체 또는 그 의학상 허용되는 염,

<14> R⁴ 가 치환되어 있어도 되는 C6-C14 의 아릴기이며, 그 치환기가 -O-(CH₂)_m-W 이며, 여기서 W 는 수소 원자, 치환되어 있어도 되는 C1-C8 의 알킬기, 치환되어 있어도 되는 복소환기, 또는 치환되어 있어도 되는 C1-C8 의 알콕시기인 <1> 내지 <10> 중 어느 하나에 기재된 피라졸로피리미딘 유도체 또는 그 의학상 허용되는 염,

<15> R⁴ 가 치환되어 있어도 되는 C6-C14 의 아릴기이며, 그 치환기가 할로겐, -CN, 치환되어 있어도 되는 C1-C8 의 알킬기, 치환되어 있어도 되는 C6-C14 의 아릴기, 또는 치환되어 있어도 되는 복소환기인 <1> 내지 <8> 중 어느 하나에 기재된 피라졸로피리미딘 유도체 또는 그 의학상 허용되는 염,

<16> R⁴ 가 치환되어 있어도 되는 C6-C14 의 아릴기이며, 그 치환기가 할로겐, -CN, 치환되어 있어도 되는 C1-C8 의 알킬기, -C(=O)OR⁷, 또는 -C(=O)NR⁹R¹⁰ 인 <1> 내지 <10> 중 어느 하나에 기재된 피라졸로피리미딘 유도체 또는 그 의학상 허용되는 염,

<17> R⁴ 가 치환되어 있어도 되는 C6-C14 의 아릴기 {여기서 치환기로서는, 할로겐, -CN, 치환되어 있어도 되는 C1-C8 의 알킬기, -O-(CH₂)_m-W, -(C=O)OR¹¹³ 으로 이루어지는 군에서 선택되는 1∼3 개의 치환기이다. W 는 수소 원자, 치환되어 있어도 되는 C1-C4 의 알킬기, 치환되어 있어도 되는 C3-C8 의 시클로알킬기, 치환되어 있어도 되는 페닐기, 혹은 치환되어 있어도 되는 단고리 혹은 2 고리성 복소환기를 나타내고, 이 때 m=0∼4；또는 W 는 치환되어 있어도 되는 C1-C4 의 알콕시기를 나타내고, 이 때 m=1∼4 를 나타낸다. R¹¹³ 은 치환되어 있어도 되는 C1-C8 의 알킬기, 치환되어 있어도 되는 C3-C8 의 시클로알킬기 또는 치환되어 있어도 되는 페닐기를 나타낸다.} 인 <1> 내지 <10> 중 어느 하나에 기재된 피라졸로피리미딘 유도체 또는 그 의학상 허용되는 염,

<18> R⁴ 가 치환되어 있어도 되는 페닐기 {여기서 치환기로서는, 1 개의 -O-(CH₂)_m-W 이다. W 는 수소 원자, 치환되어 있어도 되는 C1-C4 의 알킬기를 나타내고, 이 때 m=0∼4；또는 W 는 치환되어 있어도 되는 C1-C4 의 알콕시기를 나타내고, 이 때 m=1∼4 를 나타낸다.} 인 <1> 내지 <10> 중 어느 하나에 기재된 피라졸로피리미딘 유도체 또는 그 의학상 허용되는 염,

<19> R⁴ 가 치환되어 있어도 되는 C6-C14 의 아릴기 (여기서 치환기는 할로겐, -CN, 치환되어 있어도 되는 C1-C4 의 알킬기, 치환되어 있어도 되는 페닐기, 또는 치환되어 있어도 되는 단고리 또는 2 고리형 복소환기를 나타낸다.) 인 <1> 내지 <10> 중 어느 하나에 기재된 피라졸로피리미딘 유도체 또는 그 의학상 허용되는 염,

<20> R⁴ 가 치환되어 있어도 되는 C6-C14 의 아릴기 (여기서 치환기는 할로겐, -CN, 치환되어 있어도 되는 C1-C4 의 알킬기, -C(=O)OR¹¹³, 또는 -C(=O)NR¹¹⁸R¹¹⁹ 를 나타내고,

R¹¹³, R¹¹⁸, 또는 R¹¹⁹ 는 동일 또는 상이해도 되고, 수소 원자, 치환되어 있어도 되는 C1-C8 의 알킬기, 치환되어 있어도 되는 C3-C8 의 시클로알킬기 또는 치환되어 있어도 되는 C6-C14 의 아릴기를 나타낸다.；혹은 R¹¹⁸ 과 R¹¹⁹ 가 알킬기인 경우에는 이들이 결합하고 있는 질소 원자와 하나가 되어, 포화 또는 불포화의 5∼7 원자 고리를 형성하고 있어도 된다. 또한, 이 고리에는 이들이 결합하고 있는 질소 원자에 더하여, 산소 원자, 질소 원자, 및 황 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 헤테로 원자를 1 내지 2 개를 함유하고 있어도 된다.) 인 <1> 내지 <10> 중 어느 하나에 기재된 피라졸로피리미딘 유도체 또는 그 의학상 허용되는 염,

<21> R⁴ 가 치환되어 있어도 되는 복소환기인 <1> 내지 <10> 중 어느 하나에 기재된 피라졸로피리미딘 유도체 또는 그 의학상 허용되는 염,

<22> R⁴ 가 치환되어 있어도 되는 2 고리성 방향족 복소환기 (여기서 2 고리성 방향족 복소환기의 탄소 원자 상이 치환되어 있는 경우의 치환기로서는, 할로겐, -CN, C1-C8 의 알킬기, 1∼9 개의 할로겐으로 치환된 C1-C4 의 알킬기, C1-C8 의 알콕시기, 1∼9 개의 할로겐으로 치환된 C1-C4 의 알콕시기, 페닐기, 단고리 혹은 2 고리성 복소환기, -(C=O)OR¹²², -NR¹²³R¹²⁴, 또는 -(C=O)NR¹²⁵R¹²⁶ 으로 이루어지는 군에서 선택되는 1∼3 개의 치환기이다. 여기서 R¹²³ 은 수소 원자, C1-C8 의 알킬기, 페닐기 또는 벤질기를 나타낸다. R¹²⁴ 는 수소 원자, C1-C8 의 알킬기, 벤질기, 아세틸기, tert-부톡시카르보닐기 또는 벤질옥시카르보닐기를 나타낸다. R¹²² 는 C1-C8 의 알킬기, C3-C8 의 시클로알킬기, 페닐기를 나타낸다. R¹²⁵ 및 R¹²⁶ 은 동일 또는 상이해도 되고, 수소 원자, C1-C8 의 알킬기, C3-C8 의 시클로알킬기, 페닐기 또는 벤질기를 나타낸다. 또는 복소환기내의 질소 원자가 치환되어 있는 경우의 치환기로서는, C1-C4 의 알킬기, 벤질기, 아세틸기, tert-부톡시카르보닐기, 또는 벤질옥시카르보닐기를 나타낸다.) 인 <1> 내지 <10> 중 어느 하나에 기재된 피라졸로피리미딘 유도체 또는 그 의학상 허용되는 염,

<23> R⁴ 가 치환되어 있어도 되는 2 고리성 방향족 복소환기 (여기서 2 고리성 방향족 복소환기는 페닐기에 N, O 및 S 로 이루어지는 군에서 선택되는 1 개 또는 2 개의 헤테로 원자를 함유하는 방향족 복소환이 축합된 2 고리형의 방향족 복소환기를 의미한다. 또한 2 고리성 방향족 복소환기의 탄소 원자 상이 치환되어 있는 경우의 치환기로서는, 할로겐, C1-C4 의 알킬기, 1∼9 개의 할로겐으로 치환된 C1-C4 의 알킬기로 이루어지는 군에서 선택되는 1∼3 개의 치환기이다. 또는 복소환기내의 질소 원자가 치환되어 있는 경우의 치환기로서는, C1-C4 의 알킬기를 나타낸다.) 인 <1> 내지 <10> 중 어느 하나에 기재된 피라졸로피리미딘 유도체 또는 그 의학상 허용되는 염,

<24> R⁴ 가 수소 원자, 치환되어 있어도 되는 C1-C8 의 알킬기, 치환되어 있어도 되는 C3-C8 의 시클로알킬기, 치환되어 있어도 되는 C7-C16 의 아르알킬기이거나, 또는 치환되어 있어도 되는 복소환 알킬기인 <1> 내지 <10> 중 어느 하나에 기재된 피라졸로피리미딘 유도체 또는 그 의학상 허용되는 염,

<25> R⁴ 가 치환되어 있어도 되는 복소환 알킬기인 <1> 내지 <10> 중 어느 하나에 기재된 피라졸로피리미딘 유도체 또는 그 의학상 허용되는 염,

<26> -A-B- 가 -CH₂-CH₂-, -(CH₂)_p-, -CH₂-CH=CH-CH₂-, 또는 -CH=CH- 인 <1> 내지 <25> 중 어느 하나에 기재된 피라졸로피리미딘 유도체 또는 그 의학상 허용되는 염,

<27> -A-B- 가 -CH₂-CH₂- 인 <1> 내지 <25> 중 어느 하나에 기재된 피라졸로피리미딘 유도체 또는 그 의학상 허용되는 염,

<28> 식 (2) 로 표시되는 피라졸로피리미딘 유도체,

(2)

[식 중, R¹, R², R³, R⁴, n 및 -A-B- 는 <1> 또는 <2> 에 정의되어 있는 바와 같다. Boc 는 tert-부톡시카르보닐을 나타낸다.]

<29> R¹ 및 R² 가 수소 원자인 <28> 에 기재되어 있는 피라졸로피리미딘 유도체,

<30> R¹ 이 수소 원자, 및 R² 가 할로겐인 <28> 에 기재되어 있는 피라졸로피리미딘 유도체,

<31> R³ 이 치환되어 있어도 되는 C1-C8 의 알킬기, 치환되어 있어도 되는 시클로헥실기, 또는 치환되어 있어도 되는 복소환기 (여기서 복소환기는 N, O 및 S 로 이루어지는 군에서 선택되는 1∼4 개의 헤테로 원자를 함유하는 3∼10 원자의 단고리 또는 2 고리형 복소환기를 의미한다.) 인 <28> 내지 <30> 중 어느 하나에 기재되어 있는 피라졸로피리미딘 유도체,

<32> R³ 이 비치환의 복소환기 (여기서 복소환기는 N, O 및 S 에서 선택되는 1 또는 2 개의 헤테로 원자를 함유하는 5∼8 원자의 단고리의 복소환기를 나타낸다.), 치환되어 있는 복소환기 (여기서 복소환기는 N, O 및 S 에서 선택되는 1 또는 2 개의 헤테로 원자를 함유하는 5∼8 원자의 단고리의 복소환기를 나타낸다. 여기서 치환기는 포화 복소환기내의 질소 원자의 치환기를 의미하고, C1-C4 의 알킬기, 벤질기, 아세틸기, tert-부톡시카르보닐기, 또는 벤질옥시카르보닐기를 나타낸다.), 아미노기로 치환된 C1-C4 의 알킬기, 또는 아미노기로 치환된 C3-C8 의 시클로알킬기인 <28> 내지 <30> 중 어느 하나에 기재된 피라졸로피리미딘 유도체,

<33> R⁴ 가 치환되어 있어도 되는 C1-C8 의 알킬기, 치환되어 있어도 되는 C3-C8 의 시클로알킬기, 치환되어 있어도 되는 C6-C14 의 아릴기, 치환되어 있어도 되는 복소환기, 또는 치환되어 있어도 되는 복소환 알킬기인 <28> 내지 <32> 중 어느 하나에 기재된 피라졸로피리미딘 유도체,

<34> R⁴ 가 치환되어 있어도 되는 페닐기, 치환되어 있어도 되는 2 고리성 방향족 복소환기인 <28> 내지 <32> 중 어느 하나에 기재된 피라졸로피리미딘 유도체,

<35> R⁴ 가 치환되어 있어도 되는 페닐기 {여기서 치환기는 -O-(CH₂)_m-W (여기서 W 는 수소 원자, 치환되어 있어도 되는 C1-C4 의 알킬기이고, 이 때 m=0∼4, 혹은 W 는 치환되어 있어도 되는 C1-C4 의 알콕시기이고, 이 때 m=2∼4 를 나타낸다.) 를 나타낸다.} 인 <28> 내지 <32> 중 어느 하나에 기재된 피라졸로피리미딘 유도체,

<36> R⁴ 가 치환되어 있어도 되는 2 고리성 방향족 복소환기 (여기서 치환기는 할로겐, C1-C4 의 알킬기, 또는 1∼9 개의 할로겐으로 치환된 C1-C4 의 알킬기로 이루어지는 군에서 선택되는 1∼3 개의 치환기를 나타낸다.) 인 <28> 내지 <32> 중 어느 하나에 기재된 피라졸로피리미딘 유도체,

<37> -A-B- 가 -CH₂-CH₂-, -(CH₂)_p-, -CH₂-CH=CH-CH₂- 또는 -CH=CH- 인 <28> 내지 <36> 중 어느 하나에 기재된 피라졸로피리미딘 유도체,

<38> -A-B- 가 -CH₂-CH₂- 인 <28> 내지 <36> 중 어느 하나에 기재된 피라졸로피리미딘 유도체,

<39> n 이 0 인 <28> 내지 <38> 중 어느 하나에 기재된 피라졸로피리미딘 유도체,

<40> <1> 내지 <27> 중 어느 하나에 기재된 피라졸로피리미딘 유도체 또는 그 의학상 허용되는 염과, 제약학적으로 허용되는 담체를 함유하는 의약 조성물,

<41> <1> 내지 <27> 중 어느 하나에 기재된 피라졸로피리미딘 유도체 또는 그 의학상 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 MAPKAP-K2 저해제,

<42> <1> 내지 <27> 중 어느 하나에 기재된 피라졸로피리미딘 유도체 또는 그 의학상 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 신경 변성 및/또는 신경학적 장애 (치매를 포함한다), 패혈증, 자기 면역성 질환, 파괴성 골장애, 염증성 장질환, 건선, 당뇨병, 암, 허혈 재관류 장애, 혈관 형성성 장애, 악액질, 비만증, 혈관 신생, 천식, 또는 만성 폐색성 폐질환 (COPD) 의 치료제,

<43> 자기 면역성 질환이 류머티즘성 관절염, 강직성 척추염, 유년성 류머티즘성 관절염, 건선성 관절염, 이식편대 숙주 질환, 당뇨병 또는 크론 (Crohn) 병인 <42> 에 기재된 치료제.

도 1 은 p38 MAPK 캐스케이드의 설명도이다.

발명을 실시하기 위한 최선의 형태

본 발명의 식 (1) 로 표시되는 화합물은, 각각 하기의 정의로 표시된다.

본 명세서에서 이용되고 있는 「알킬기」는 직사슬형 또는 분지사슬형 알킬기의 양방을 나타낸다. 바람직하게는 탄소 원자 1∼8 개를 갖는 알킬기이다. 예를 들어, 이들에 제한되지 않는 것으로서, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, tert-펜틸, 2-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 3-헥실, n-헥실, n-헵틸, 2-메틸헥실, 5-메틸헥실, 2-메틸2-헥실, 6-메틸헵틸 또는 n-옥틸 등을 들 수 있다. 보다 바람직하게는 탄소 원자 1∼6 개를 갖는 알킬기이다. 더욱 바람직하게는 탄소 원자 1∼4 개를 갖는 알킬기이다. 예를 들어, 이들에 제한되지 않는 것으로서, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸 등을 들 수 있다.

본 명세서에서 이용되고 있는 「알케닐기」는 1 개 또는 2 개 이상의 탄소- 탄소 2 중 결합을 함유하는 직사슬형, 분지사슬형 또는 고리 구조의 알케닐기를 나타낸다. 이들 기가 시스 및 트랜스 기하학 이성질체를 갖는 경우, 양방의 이성질체가 포함된다. 바람직하게는 탄소 원자 2∼8 개를 갖는 알케닐기이다. 예를 들어, 이들에 제한되지 않는 것으로서, 비닐, 알릴, 이소프로페닐, 1-프로페닐, 2-부테닐, 1-부테닐, 2-메틸-1-프로페닐, 2-메틸-3-펜테닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 4-메틸-1-펜테닐, 1-헥세닐, 2-헥세닐, 2-시클로펜테닐, 2-시클로헥세닐, 2-헵테닐, 2-옥테닐, 3-시클로펜테닐, 1,3-부타디에닐 또는 1,5-헥사디에닐 등을 들 수 있다. 보다 바람직하게는 탄소 원자 2∼6 개를 갖는 알케닐기이다. 더욱 바람직하게는 탄소 원자 2∼4 개를 갖는 알케닐기이다. 예를 들어, 이들에 제한되지 않는 것으로서, 비닐, 알릴, 이소프로페닐, 1-프로페닐, 2-부테닐, 1-부테닐, 2-메틸-1-프로페닐 등을 들 수 있다.

본 명세서에서 이용되고 있는 「알키닐기」는 1 개 또는 2 개 이상의 탄소-탄소 3 중 결합을 함유하는 직사슬형 또는 분지사슬형 알키닐기를 나타낸다. 바람직하게는 탄소 원자 2∼8 개를 갖는 알키닐기이다. 예를 들어, 이들에 제한되지 않는 것으로서, 에티닐, 2-프로피닐, 1-프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐, 3-헥시닐, 3-메틸-1-부티닐, 3,3-디메틸-1-부티닐, 3-펜티닐, 2-펜티닐, 2-헥시닐, 3-헥시닐, 4-헥시닐, 1-메틸-3-펜티닐, 1-메틸-3-헥시닐, 2-헵티닐 또는 2-옥티닐 등을 들 수 있다. 보다 바람직하게는 탄소 원자 2∼6 개를 갖는 알키닐기이다. 더욱 바람직하게는 탄소 원자 2∼4 개를 갖는 알키닐기이다. 예를 들어, 이들에 제한되지 않는 것으로서, 에티닐, 2-프로피닐, 1-프로피닐, 1-부티닐 등을 들 수 있다.

본 명세서에서 이용되고 있는 「시클로알킬기」의 용어는 고리형 알킬기를 나타낸다. 바람직하게는 탄소 원자 3∼8 개를 갖는 시클로알키닐기이다. 예를 들어, 이들에 제한되지 않는 것으로서, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 또는 시클로옥틸 등을 들 수 있다.

본 명세서에서 이용되고 있는 「아릴기」는 단고리, 2 고리형 혹은 3 고리형의 탄소 원자 6∼14 개를 갖는 방향족 탄화수소기；또는 이 방향족 탄화수소기에 1 개 혹은 2 개 이상의 포화의 고리형 탄화수소 혹은 부분적으로 불포화의 고리형 탄화수소가 축합되어, 전체적으로 탄소 원자 6∼14 개를 갖는 방향족 탄화수소기를 나타낸다. 예를 들어, 이들에 제한되지 않는 것으로서, 페닐, 나프틸, 안트라세닐, 5-인다닐 또는 5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸 등을 들 수 있다. 바람직하게는 탄소 원자 6∼10 개를 갖는 아릴기이다. 예를 들어, 이들에 제한되지 않는 것으로서, 페닐, 나프틸, 5-인다닐 또는 5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸 등을 들 수 있다. 보다 바람직하게는 페닐기이다.

본 명세서에서 이용되고 있는 「복소환기」는 N, O 및 S 로 이루어지는 군에서 선택되는 1∼4 개의 헤테로 원자를 함유하는 3∼14 원자의 단고리, 2 고리형 또는 3 고리형의 복소환으로 이루어지는 1 가의 기를 의미한다. 이 복소환기는 완전히 포화되어 있어도 되고, 부분적으로 포화되어 있어도 되고, 또는 방향족 복소환기이어도 된다. 또한 복소환기는 1 개 또는 2 개의 -C(=O)- 또는 -C(=S)- 를 함유할 수 있다. 복소환기의 예는 이들에 제한되지 않는 것으로서, 푸란, 티오펜, 피롤, 피롤린, 피롤리딘, 옥사졸, 옥사졸리딘, 이소옥사졸리딘, 티아졸, 티아졸리딘, 이소티아졸, 이소티아졸리딘, 이미다졸, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 피라졸, 피라졸린, 피라졸리딘, 트리아졸, 티아디아졸, 옥사디아졸, 테트라졸, 피란, 테트라히드로피란, 티오피란, 테트라히드로티오피란, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 벤조푸란, 디벤조푸란, 벤조티오펜, 인돌, 벤즈이미다졸, 벤조티아졸, 벤조옥사졸, 크로만, 이소크로만, 퀴놀린, 데카히드로퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴나졸린, 퀴녹살린, 퓨린, 프테리딘, 아제티딘, 모르폴린, 티오모르폴린, 피페리딘, 호모피페리딘, 피페라진, 호모피페라진, 인돌린, 이소인돌린, 페녹사진, 페노딘, 페노티아딘, 퀴누클리딘, 아크리딘, 카르바졸, 신놀린, 디옥산, 디옥소란, 디티안, 디티아진, 디티아졸, 디티올란, 인돌리진, 인다졸, 이소인돌, 이소옥사졸, 이소벤조푸란, 나프티리딘, 옥사티아졸, 옥사티아졸리딘, 옥사진, 옥사디아진, 프탈라진, 퀴놀리딘, 테트라히드로푸란, 테트라진, 티아디아진, 티아트리아졸, 티아진, 티아나프탈렌, 트리아진, 1,3-디옥산, 2,5-디히드로푸란, 옥사졸린, 트리티안, 피페리딘-2-온, 3H-이소벤조푸란-1-온, epsilon-카프롤락탐, 2-푸라논, 2-피롤리돈, 테트라히드로-3H-피라졸-3-온, 피페라진-2-온, 쿠마린, 테트라히드로-2-피리미디논, 글루탈이미드 또는 모르폴린-3,5-디온으로 이루어지는 1 가의 기 등을 들 수 있다. 바람직하게는 N, O 및 S 로 이루어지는 군에서 선택되는 1∼4 개의 헤테로 원자를 함유하는 3∼10 원자의 단고리 또는 2 고리형 복소환기를 의미한다.

본 명세서에서 이용되고 있는 「방향족 복소환기」는 상기에서 설명한 「복소환기」 중에서, 1 가의 기를 형성하는 부분의 고리가 방향화된 단고리, 2 고리형 또는 3 고리형의 복소환기를 의미하고, 2 고리형 또는 3 고리형의 복소환기인 경우, 1 가의 기를 형성하는 부분의 고리 이외는 완전히 포화되어 있어도 되고, 부분적으로 포화되어 있어도 되고, 또는 방향화되어 있어도 된다. 또한 방향족 복소환기는 1 개 또는 2 개의 -C(=O)- 또는 -C(=S)- 를 함유할 수 있다. 예를 들어, 이들에 제한되지 않는 것으로서, 푸란, 티오펜, 피롤, 옥사졸, 티아졸, 이소티아졸, 이소옥사졸, 이미다졸, 피라졸, 이소티아졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 벤조푸란, 벤조티오펜, 인돌, 벤즈이미다졸, 벤조티아졸, 벤조옥사졸, 인다졸, 이소벤조푸란, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴나졸린, 퓨린 혹은 아크리딘 등으로 이루어지는 1 가의 기, 또는 7-크로마닐, 6-이소크로마닐, 혹은 5-인돌리닐 등을 들 수 있다. 바람직하게는 페닐기에 N, O 및 S 로 이루어지는 군에서 선택되는 1∼4 개의 헤테로 원자를 함유하는 복소환이 축합된 2 고리형의 방향족 복소환기를 의미한다. 이 예로서는, 이들에 제한되지 않는 것으로서, 4-벤조티아졸릴, 5-벤조티아졸릴, 6-벤조티아졸릴, 7-벤조티아졸릴, 5-벤조옥사졸릴, 6-벤조옥사졸릴, 5-벤조티에닐, 6-벤조푸라닐, 6-인다졸릴, 5-퀴놀릴, 7-프탈라지닐, 6-퀴녹살리닐, 6-퀴나졸리닐, 6-신놀리닐, 7-크로마닐, 5-인돌리닐, 또는 6-이소인돌리닐 등을 들 수 있다. 더욱 바람직하게는 페닐기에 N, O 및 S 로 이루어지는 군에서 선택되는 1 개 또는 2 개의 헤테로 원자를 함유하는 방향족 복소환이 축합된 2 고리형의 방향족 복소환기를 의미한다. 이 예로서는, 이들에 제한되지 않는 것으로서, 4-벤조티아졸릴, 5-벤조티아졸릴, 6-벤조티아졸릴, 7-벤조티아졸릴, 5-벤조옥사졸릴, 6-벤조옥사졸릴, 5-벤조티에닐, 6-벤조푸라닐, 6-인다졸릴, 5-퀴놀릴, 7-프탈 라지닐, 6-퀴녹살리닐, 6-퀴나졸리닐, 또는 6-신놀리닐 등을 들 수 있다.

본 명세서에서 이용되고 있는 「포화 복소환기」는 상기에서 설명한 「복소환기」 중에서, 1 가의 기를 형성하는 부분의 고리가 완전히 포화된, 혹은 부분적으로 포화된 단고리, 2 고리형 또는 3 고리형의 복소환기를 나타낸다. 2 고리형 또는 3 고리형의 복소환기인 경우, 1 가의 기를 형성하는 부분의 고리 이외는 완전히 포화되어 있어도 되고, 부분적으로 포화되어 있어도 되고, 또는 방향화되어 있어도 된다. 또한 포화 복소환기는 1 개 또는 2 개의 -C(=O)- 또는 -C(=S)- 를 함유할 수 있다. 예로서, 이들에 제한되지 않는 것으로서, 피롤리딘, 이미다졸리딘, 피라졸리딘, 모르폴린, 티오모르폴린, 피페리딘, 호모피페리딘, 피페라진, 호모피페라진, 혹은 테트라히드로푸란 등으로 이루어지는 1 가의 기, 또는 3-크로마닐, 3-인돌리닐 등을 들 수 있다. 바람직하게는 N, O 및 S 로 이루어지는 군에서 선택되는 1 개 또는 2 개의 헤테로 원자를 함유하는 완전히 포화된 5∼8 원자의 단고리의 포화 복소환기를 나타낸다. 예로서, 이들에 제한되지 않는 것으로서, 피롤리딘, 이미다졸리딘, 피라졸리딘, 모르폴린, 티오모르폴린, 피페리딘, 호모피페리딘, 피페라진, 호모피페라진, 혹은 테트라히드로푸란으로 이루어지는 1 가의 기 등을 들 수 있다.

본 명세서에서 이용되고 있는 「복소환 알킬기」는 복소환기와 알킬기의 조합의 기를 나타낸다. 이 복소환기와 알킬기는 각각 상기에서 설명한 「복소환기」와「알킬기」의 설명이 해당하고, 각 기의 설명과 그 바람직한 기의 조합이나 각 바람직한 기끼리의 조합을 바람직한 예로서 들고 있다. 바람직하게는 N, O 및 S 로 이루어지는 군에서 선택되는 1∼4 개의 헤테로 원자를 함유하는 3∼10 원자의 단고리 또는 2 고리형 「복소환기」와, 탄소 원자 1∼8 개를 갖는 「알킬기」의 조합을 포함하는 기이다. 보다 바람직하게는 N, O 및 S 로 이루어지는 군에서 선택되는 1∼4 개의 헤테로 원자를 함유하는 3∼10 원자의 단고리 또는 2 고리형 「복소환기」와, 탄소 원자 1∼4 개를 갖는 「알킬기」의 조합의 기이다. 그 예는 이들에 제한되지 않는 것으로서, (2-푸릴)메틸, (3-티에닐)메틸, (5-이소벤조푸라닐)메틸, (5-벤조티에닐)메틸, (6-벤조옥사졸릴)메틸, 2-(4-모르폴릴)에틸, 2-(3-티에닐)에틸, 2-(1-피라지닐)에틸, 3-(2-피리딜)프로필, 또는 3-(4-피페리딜)프로필 등을 들 수 있다.

본 명세서에서 이용되고 있는 「아르알킬기」는 아릴기와 알킬기의 조합의 기를 나타낸다. 이 아릴기와 알킬기는 각각 상기에서 설명한 「아릴기」와「알킬기」의 설명이 해당한다. 바람직하게는 탄소 원자 6∼10 개를 갖는 「아릴기」와, 탄소 원자 1∼8 개를 갖는 「알킬기」의 조합의 기이다. 그 예는 이들에 제한되지 않는 것으로서, 벤질, 페네틸, (2-나프틸)-메틸, 3-페닐프로필, 4-페닐부틸 또는 5-(1-나프틸)펜틸 등을 들 수 있다. 보다 바람직하게는 페닐기와 탄소 원자 1∼4 개를 갖는 「알킬기」의 조합의 기이다. 그 예는 이들에 제한되지 않는 것으로서, 벤질, 페네틸, (2-나프틸)-메틸, 3-페닐프로필, 또는 4-페닐부틸 등을 들 수 있다.

본 명세서에서 이용되고 있는 「알콕시기」는 직사슬형, 분지사슬형 또는 고리형 알콕시기를 나타낸다. 바람직하게는 탄소 원자 1∼8 개를 갖는 알콕시기 이다. 이 예로서 이들에 제한되지 않는 것으로서, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, tert-부톡시, n-펜틸옥시, n-헥실옥시 또는 n-헵틸옥시 등을 들 수 있다. 보다 바람직하게는 탄소 원자 1∼6 개를 갖는 알콕시기이다. 더욱 바람직하게는 탄소 원자 1∼4 개를 갖는 알콕시기이다. 이 예로서 이들에 제한되지 않는 것으로서, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, tert-부톡시 등을 들 수 있다.

본 명세서에서 이용되고 있는 「할로겐」은 F, Cl, Br 또는 I 를 나타낸다. 바람직하게는 F, Cl 또는 Br 이다.

본 명세서에서 이용되고 있는 예를 들어 「C1」 등의 「C」의 뒤에 부여되는 숫자는 탄소수를 나타내고, 「C1-C6」은 탄소수 1 에서 탄소수 6 까지의 범위를 나타낸다. 물론, 본 발명에 있어서, 탄소수가 상이하면, 그 탄소수를 갖는 그 기를 의미하게 된다. 예를 들어 「C1-C6 알킬기」는 「C1-C8 알킬기」에서 정의하는 알킬기의 탄소수가 1∼6 인 것을 의미한다. 다른 기에 있어서의 탄소수의 취급도 동일하다.

본 명세서에서 이용되고 있는 「치환되어 있는 실릴기」로서는, 수산기의 보호기로서 이용할 수 있는 실릴기를 나타낸다. 바람직하게는 트리메틸실릴기, tert-부틸디메틸실릴기, tert-부틸디페닐실릴기, 또는 트리에틸실릴기이며, 더욱 바람직하게는 tert-부틸디메틸실릴기이다.

본 발명에 있어서의 「치환되어 있어도 되는 알킬기」의 치환기로서는, 할로 겐, -CN, -CHO, -(C=O)-R⁵⁰, -NO₂, -OH, -(C=O)OH, -(C=O)OR⁵¹, -(C=O)NR⁵²R⁵³, C1-C8 의 알킬기, 1∼9 개의 할로겐으로 치환된 C1-C4 의 알킬기, C3-C8 의 시클로알킬기, C6-C14 의 아릴기, C1-C8 의 알콕시기, 1∼9 개의 할로겐으로 치환된 C1-C4 의 알콕시기, 및 -NR¹²R¹³ 으로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기이다. 이 중에서 바람직하게는 할로겐, -OH, -(C=O)OH, 페닐기, C1-C4 의 알콕시기, 1∼9 개의 할로겐으로 치환된 C1-C4 의 알콕시기 및 -NR¹²R¹³ 으로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기이다. 또한 바람직한 치환기의 수는 1∼3 개이다. 여기서 R¹² 는 수소 원자, C1-C8 의 알킬기, 페닐기 또는 벤질기를 나타내고, 바람직하게는 수소 원자 또는 C1-C4 의 알킬기이다. R¹³ 은 수소 원자, C1-C8 의 알킬기, 벤질기, 아세틸기, tert-부톡시카르보닐기 또는 벤질옥시카르보닐기를 나타내고, 바람직하게는 수소 원자 또는 C1-C4 의 알킬기를 나타낸다. 혹은, R¹² 및 R¹³ 이 알킬기인 경우에는 이들이 결합하고 있는 질소 원자와 하나가 되어, 포화 또는 불포화의 5∼7 원자 고리를 형성하고 있어도 된다. 또한, 이 고리에는 R¹² 및 R¹³ 이 결합하고 있는 질소 원자에 더하여, 산소 원자, 질소 원자, 및 황 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 헤테로 원자를 1 내지 2 개를 함유하고 있어도 된다. R⁵⁰ 은 C1-C8 의 알킬기, C3-C8 의 시클로알킬기, 또는 C6-C14 의 아릴기를 나타 내고, 바람직하게는 C1-C4 의 알킬기 또는 페닐기이다. R⁵¹ 은 C1-C8 의 알킬기, C3-C8 의 시클로알킬기, 또는 C6-C14 의 아릴기를 나타내고, 바람직하게는 C1-C4 의 알킬기이다. R⁵² 및 R⁵³ 은 동일 또는 상이해도 되고, 수소 원자, C1-C8 의 알킬기, C3-C8 의 시클로알킬기, C6-C14 의 아릴기 또는 아르알킬기를 나타낸다. 혹은, R⁵² 및 R⁵³ 이 알킬기인 경우에는 이들이 결합하고 있는 질소 원자와 하나가 되어, 포화 또는 불포화의 5∼7 원자 고리를 형성하고 있어도 된다. 또한, 이 고리에는 R⁵² 및 R⁵³ 이 결합하고 있는 질소 원자에 더하여, 산소 원자, 질소 원자, 및 황 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 헤테로 원자를 1 내지 2 개를 함유하고 있어도 된다. 바람직한 R⁵² 및 R⁵³ 은 동일 또는 상이해도 되고, 수소 원자 또는 C1-C4 의 알킬기이다.

본 발명에 있어서의 「치환되어 있어도 되는 알케닐」의 치환기로서는, 할로겐, -CN, -CHO, -(C=O)-R⁵⁴, -NO₂, -OH, -(C=O)OH, -(C=O)OR⁵⁵, -(C=O)NR⁵⁶R⁵⁷, C1-C8 의 알킬기, 1∼9 개의 할로겐으로 치환된 C1-C4 의 알킬기, C3-C8 의 시클로알킬기, C6-C14 의 아릴기, C1-C8 의 알콕시기, 1∼9 개의 할로겐으로 치환된 C1-C4 의 알콕시기, 및 -NR⁴⁴R⁴⁵ 로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기이다. 이 중에서 바람직하게는 할로겐, C1-C4 의 알킬기, 페닐기, 및 아미노기로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기이다. 또한 바람직한 치환기의 수는 1∼3 개이다. 여기서 R⁴⁴ 는 수소 원자, C1-C8 의 알킬기 또는 벤질기를 나타내고, 바람직하게는 수소 원자 또는 C1-C4 의 알킬기이다. R⁴⁵ 는 수소 원자, C1-C8 의 알킬기, 벤질기, 아세틸기, tert-부톡시카르보닐기 또는 벤질옥시카르보닐기를 나타내고, 바람직하게는 수소 원자 또는 C1-C4 의 알킬기이다. R⁵⁴ 는 C1-C8 의 알킬기, C3-C8 의 시클로알킬기, 또는 C6-C14 의 아릴기를 나타내고, 바람직하게는 C1-C4 의 알킬기 또는 페닐기이다. R⁵⁵ 는 C1-C8 의 알킬기, C3-C8 의 시클로알킬기, 또는 C6-C14 의 아릴기를 나타내고, 바람직하게는 C1-C4 의 알킬기이다. R⁵⁶ 및 R⁵⁷ 은 동일 또는 상이해도 되고, 수소 원자, C1-C8 의 알킬기, C3-C8 의 시클로알킬기, C6-C14 의 아릴기 또는 아르알킬기를 나타내고, 바람직하게는 수소 원자 또는 C1-C4 의 알킬기이다.

본 발명에 있어서의 「치환되어 있어도 되는 알키닐」의 치환기로서는, 할로겐, -CN, -CHO, -(C=O)-R⁵⁸, -NO₂, -OH, -(C=O)OH, -(C=O)OR⁵⁹, -(C=O)NR⁶⁰R⁶¹, C1-C8 의 알킬기, 1∼9 개의 할로겐으로 치환된 C1-C4 의 알킬기, C3-C8 의 시클로알킬기, C6-C14 의 아릴기, C1-C8 의 알콕시기, 1∼9 개의 할로겐으로 치환된 C1-C4 의 알콕시기, 및 -NR⁴⁶R⁴⁷ 로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기이다. 이 중에서 바람직하게는 할로겐, C1-C4 의 알킬기, 페닐기, 및 아미노기로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기이다. 또한 바람직한 치환기의 수는 1∼3 개이다. 여기서 R⁴⁶ 은 수소 원자, C1-C8 의 알킬기 또는 벤질기를 나타내고, 바람직하게는 수소 원자 또는 C1-C4 의 알킬기이다. R⁴⁷ 은 수소 원자, C1-C8 의 알킬기, 벤질기, 아세틸기, tert-부톡시카르보닐기 또는 벤질옥시카르보닐기를 나타내고, 바람직하게는 수소 원자 또는 C1-C4 의 알킬기이다. R⁵⁸ 은 C1-C8 의 알킬기, C3-C8 의 시클로알킬기, 또는 C6-C14 의 아릴기를 나타내고, 바람직하게는 C1-C4 의 알킬기 또는 페닐기이다. R⁵⁹ 는 C1-C8 의 알킬기, C3-C8 의 시클로알킬기, 또는 C6-C14 의 아릴기를 나타내고, 바람직하게는 C1-C4 의 알킬기이다. R⁶⁰ 및 R⁶¹ 은 동일 또는 상이해도 되고, 수소 원자, C1-C8 의 알킬기, C3-C8 의 시클로알킬기, C6-C14 의 아릴기 또는 아르알킬기를 나타내고, 바람직하게는 수소 원자 또는 C1-C4 의 알킬기이다.

본 발명에 있어서의 「치환되어 있어도 되는 시클로알킬기」의 치환기로서는 할로겐, -CN, -CHO, -(C=O)-R⁶², -NO₂, -OH, -(C=O)OH, -(C=O)OR⁶³, -(C=O)NR⁶⁴R⁶⁵, C1-C8 의 알킬기, C3-C8 의 시클로알킬기, C6-C14 의 아릴기, C1-C8 의 알콕시기, 및 -NR¹⁴R¹⁵ 로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기이다. 이 중에서 바람직하게는 할로겐, -OH, -(C=O)OH, C1-C4 의 알킬기, 페닐기, 및 -NR¹⁴R¹⁵ 로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기이다. 더욱 바람직하게는 -OH, C1-C4 의 알콕시기 및 -NR¹⁴R¹⁵ 로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기이다. 바람직한 치환기의 수는 1∼3 개이다. 여기서 R¹⁴ 는 수소 원자, C1-C8 의 알킬기, 페닐기 또는 벤질기를 나타내고, 바람직하게는 수소 원자 또는 C1-C4 의 알킬기이다. R¹⁵ 는 수소 원자, C1-C8 의 알킬기, 벤질기, 아세틸기, tert-부톡시카르보닐기 또는 벤질옥시카르보닐기를 나타내고, 바람직하게는 수소 원자 또는 C1-C4 의 알킬기를 나타낸다. R⁶² 는 C1-C8 의 알킬기, C3-C8 의 시클로알킬기, 또는 C6-C14 의 아릴기를 나타내고, 바람직하게는 C1-C4 의 알킬기 또는 페닐기이다. R⁶³ 은 C1-C8 의 알킬기, C3-C8 의 시클로알킬기, 또는 C6-C14 의 아릴기를 나타내고, 바람직하게는 C1-C4 의 알킬기이다. R⁶⁴ 및 R⁶⁵ 는 동일 또는 상이해도 되고, 수소 원자, C1-C8 의 알킬기, C3-C8 의 시클로알킬기, C6-C14 의 아릴기 또는 아르알킬기를 나타낸다. 혹은, R⁶⁴ 및 R⁶⁵ 가 알킬기인 경우에는 이들이 결합하고 있는 질소 원자와 하나가 되어, 포화 또는 불포화의 5∼7 원자 고리를 형성하고 있어도 된다. 또한, 이 고리에는 R⁶⁴ 및 R⁶⁵ 가 결합하고 있는 질소 원자에 더하여, 산소 원자, 질소 원자, 및 황 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 헤테로 원자를 1 내지 2 개를 함유하고 있어도 된다. 바람직한 R⁶⁴ 및 R⁶⁵ 는 동일 또는 상이해도 되고, 수소 원자 또는 C1-C4 의 알킬기이다.

본 발명에 있어서의 「치환되어 있어도 되는 아르알킬기」의 치환기로서는, 할로겐, -CN, -CHO, -(C=O)-R⁶⁶, -NO₂, -OH, -(C=O)OH, -(C=O)OR⁶⁷, -(C=O)NR⁶⁸R⁶⁹, C1-C8 의 알킬기, 1∼9 개의 할로겐으로 치환된 C1-C4 의 알킬기, C3-C8 의 시클로알킬기, C6-C14 의 아릴기, C1-C8 의 알콕시기, 1∼9 개의 할로겐으로 치환된 C1-C4 의 알콕시기, 및 -NR¹⁶R¹⁷ 로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기이다. 이 중에서 바람직하게는 할로겐, C1-C4 의 알킬기, C1-C8 의 알콕시기, 페닐기, 및 아미노기로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기이다. 바람직한 치환기의 수는 1∼3 개이다. 여기서 R¹⁶ 은 수소 원자, C1-C8 의 알킬기 또는 벤질기를 나타내고, 바람직하게는 수소 원자 또는 C1-C4 의 알킬기이다. R¹⁷ 은 수소 원자, C1-C8 의 알킬기, 벤질기, 아세틸기, tert-부톡시카르보닐기 또는 벤질옥시카르보닐기를 나타내고, 바람직하게는 수소 원자 또는 C1-C4 의 알킬기이다. R⁶⁶ 은 C1-C8 의 알킬기, C3-C8 의 시클로알킬기, 또는 C6-C14 의 아릴기를 나타내고, 바람직하게는 C1-C4 의 알킬기 또는 페닐기이다. R⁶⁷ 은 C1-C8 의 알킬기, C3-C8 의 시클로알킬기, 또는 C6-C14 의 아릴기를 나타내고, 바람직하게는 C1-C4 의 알킬기이다. R⁶⁸ 및 R⁶⁹ 는 동일 또는 상이해도 되고, 수소 원자, C1-C8 의 알킬기, C3-C8 의 시클로알킬기, C6-C14 의 아릴기 또는 아르알킬기를 나타내고, 바람직하게는 수소 원자 또는 C1-C4 의 알킬기이다.

본 발명에 있어서의 「치환되어 있어도 되는 알콕시기」의 치환기로서는 할로겐, -CN, -CHO, -(C=O)-R⁷⁰, -NO₂, -OH, -(C=O)OH, -(C=O)OR⁷¹, -(C=O)NR⁷²R⁷³, C1-C8 의 알킬기, C3-C8 의 시클로알킬기, C6-C14 의 아릴기, C1-C8 의 알콕시기, 및 -NR¹⁸R¹⁹ 로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기이다. 이 중에서 바람직하게는 할로겐, C1-C4 의 알킬기, 페닐기, 및 아미노기로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기이다. 바람직한 치환기의 수는 1∼3 개이다. 여기서 R¹⁸ 은 수소 원자, C1-C8 의 알킬기 또는 벤질기를 나타내고, 바람직하게는 수소 원자 또는 C1-C4 의 알킬기이다. R¹⁹ 는 수소 원자, C1-C8 의 알킬기, 벤질기, 아세틸기, tert-부톡시카르보닐기 또는 벤질옥시카르보닐기를 나타내고, 바람직하게는 수소 원자 또는 C1-C4 의 알킬기이다. R⁷⁰ 은 C1-C8 의 알킬기, C3-C8 의 시클로알킬기, 또는 C6-C14 의 아릴기를 나타내고, 바람직하게는 C1-C4 의 알킬기 또는 페닐기이다. R⁷¹ 은 C1-C8 의 알킬기, C3-C8 의 시클로알킬기, 또는 C6-C14 의 아릴기를 나타내고, 바람직하게는 C1-C4 의 알킬기이다. R⁷² 및 R⁷³ 은 동일 또는 상이해도 되고, 수소 원자, C1-C8 의 알킬기, C3-C8 의 시클로알킬기, C6-C14 의 아릴기 또는 아르알킬기를 나타내고, 바람직하게는 수소 원자 또는 C1-C4 의 알킬기이다.

본 발명에 있어서의 「치환되어 있어도 되는 페녹시기」의 치환기로서는 할로겐, -CN, -CHO, -(C=O)-R⁷⁴, -NO₂, -OH, -(C=O)OH, -(C=O)OR⁷⁵, -(C=O)NR⁷⁶R⁷⁷, C1-C8 의 알킬기, C3-C8 의 시클로알킬기, C6-C14 의 아릴기, C1-C8 의 알콕시기, 및 -NR²⁰R²¹ 로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기이다. 이 중에서 바람직하게는 할로겐, C1-C4 의 알킬기, C1-C4 의 알콕시기, 페닐기, 및 아미노기로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기이다. 바람직한 치환기의 수는 1∼3 개이다. 여기서 R²⁰ 은 수소 원자, C1-C8 의 알킬기 또는 벤질기를 나타내고, 바람직하게는 수소 원자 또는 C1-C4 의 알킬기이다. R²¹ 은 수소 원자, C1-C8 의 알킬기, 벤질기, 아세틸기, tert-부톡시카르보닐기 또는 벤질옥시카르보닐기를 나타내고, 바람직하게는 수소 원자 또는 C1-C4 의 알킬기이다. R⁷⁴ 는 C1-C8 의 알킬기, C3-C8 의 시클로알킬기, 또는 C6-C14 의 아릴기를 나타내고, 바람직하게는 C1-C4 의 알킬기 또는 페닐기이다. R⁷⁵ 는 C1-C8 의 알킬기, C3-C8 의 시클로알킬기, 또는 C6-C14 의 아릴기를 나타내고, 바람직하게는 C1-C4 의 알킬기이다. R⁷⁶ 및 R⁷⁷ 은 동일 또는 상이해도 되고, 수소 원자, C1-C8 의 알킬기, C3-C8 의 시클로알킬기, C6-C14 의 아릴기 또는 아르알킬기를 나타내고, 바람직하게는 수소 원자 또는 C1-C4 의 알킬기이다.

본 발명에 있어서의 「치환되어 있어도 되는 복소환기」의 탄소 원자 상의 치환기로서는 할로겐, -(C=O)-R⁷⁸, -CN, -NO₂, -OH, -(C=O)OH, -(C=O)OR⁷⁹, -(C=O)NR⁸⁰R⁸¹, C1-C8 의 알킬기, 1∼9 개의 할로겐으로 치환되어 있는 C1-C4 의 알킬기, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C8 의 시클로알킬기, C6-C14 의 아릴기, 복소환기, C7-C16 의 아르알킬기, C1-C8 의 알콕시기, 1∼9 개의 할로겐으로 치환된 C1-C4 의 알콕시기, 및 -NR²²R²³ 으로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기이다. 이 중에서 바람직하게는 할로겐, -CN, -NO₂, -OH, -(C=O)OH, C1-C8 의 알킬기, 1∼9 개의 할로겐으로 치환된 C1-C4 의 알킬기, C3-C8 의 시클로알킬기, C6-C14 의 아릴기, C1-C8 의 알콕시기, 1∼9 개의 할로겐으로 치환된 C1-C4 의 알콕시기, 및 -NR²²R²³ 으로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기이다. 이 중에서 더욱 바람직하게는 할로겐, -(C=O)OH, C1-C4 의 알킬기, 1∼9 개의 할로겐으로 치환된 C1-C4 의 알킬기, 페닐기, C1-C4 의 알콕시기, 및 아미노기로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기이다. 바람직한 치환기의 수는 1∼3 개이다. 여기서 R²² 는 수소 원자, C1-C8 의 알킬기, 페닐기 또는 벤질기를 나타내고, 바람직하게는 수소 원자 또는 C1-C4 의 알킬기이다. R²³ 은 수소 원자, C1-C8 의 알킬기, 벤질기, 아세틸기, tert-부톡시카르보닐기 또는 벤질옥시카르보닐기를 나타내고, 바람직하게는 수소 원자 또는 C1-C4 의 알킬기이다. R⁷⁸ 은 수소 원자, C1-C8 의 알킬기, C3-C8 의 시클로알킬기, 또는 C6-C14 의 아릴기를 나타내고, 바람직하게는 C1-C4 의 알킬기 또는 페닐기이다. R⁷⁹ 는 C1-C8 의 알킬기, C3-C8 의 시클로알킬기, 또는 C6-C14 의 아릴기를 나타내고, 바람직하게는 C1-C4 의 알킬기이다. R⁸⁰ 및 R⁸¹ 은 동일 또는 상이해도 되고, 수소 원자, C1-C8 의 알킬기, C3-C8 의 시클로알킬기, C6-C14 의 아릴기 또는 아르알킬기를 나타내고, 바람직하게는 수소 원자 또는 C1-C4 의 알킬기이다. 복소환기내의 질소 원자가 치환되어 있는 경우의 치환기로서는 C1-C4 의 알킬기, 벤질기, 아세틸기, tert-부톡시카르보닐기, 및 벤질옥시카르보닐기로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 기이다.

본 발명에 있어서의 R⁴ 가 「치환되어 있어도 되는 아릴기」인 경우의 치환기로서는, 할로겐, -CN, -NO₂, -CHO, -OH, -COOH, 치환되어 있어도 되는 C1-C8 의 알킬기, 치환되어 있어도 되는 C2-C8 알케닐, 치환되어 있어도 되는 C2-C8 알키닐, 치환되어 있어도 되는 C3-C8 의 시클로알킬기, -O-(CH₂)_m-W, 치환되어 있어도 되는 C6-C14 의 아릴기, 치환되어 있어도 되는 복소환기, -C(=O)-R¹³³, -O-C(=O)R²⁶, -C(=O)OR²⁷, -NR²⁸C(=O)R²⁹, -NR³⁰R³¹, -C(=O)NR³²R³³, -NR³⁴-C(=X)OR³⁵, -NR³⁶-C(=X)NR³⁷R³⁸, -NR³⁹-SO₂R⁴⁰, -S(O)_r-R⁴¹, 및 SO₂NR⁴²R⁴³ 으로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기이다. 이 중에서 바람직하게는 할로겐, -CN, -NO₂, 치환 되어 있어도 되는 C1-C8 의 알킬기, -O-(CH₂)_m-W, 치환되어 있어도 되는 페닐기, 치환되어 있어도 되는 복소환기, -(C=O)OR⁷, -NR⁷(C=O)R⁸, -NR⁹R¹⁰, -(C=O)NR⁹R¹⁰, 및 -SO₂NR⁹R¹⁰ 으로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기이다. 더욱 바람직하게는 할로겐, 치환되어 있어도 되는 C1-C4 의 알킬기, -O-(CH₂)_m-W, 및 -C(=O)OR²⁷ 로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기이다. 더욱 바람직하게는 -O-(CH₂)_m-W 이다. 치환기의 수는 1∼3 개이고, 바람직하게는 1 개이다.

W 는 수소 원자, 치환되어 있어도 되는 C1-C8 의 알킬기, 치환되어 있어도 되는 C2-C8 알케닐, 치환되어 있어도 되는 C2-C8 알키닐, 치환되어 있어도 되는 C3-C8 의 시클로알킬기, 치환되어 있어도 되는 C6-C14 의 아릴기, 혹은 치환되어 있어도 되는 복소환기를 나타내고, 이 때 m=0∼4；또는 W 는 치환되어 있어도 되는 C1-C8 의 알콕시기, 혹은 치환되어 있어도 되는 페녹시기를 나타내고, 이 때 m=1∼4 를 나타낸다. 이 중에서 바람직하게는 W 는 수소 원자, 치환되어 있어도 되는 C1-C4 의 알킬기, 치환되어 있어도 되는 C3-C8 의 시클로알킬기, 치환되어 있어도 되는 페닐기, 혹은 치환되어 있어도 되는 단고리 혹은 2 고리성 복소환기를 나타내고, 이 때 m=0∼4；또는 W 는 치환되어 있어도 되는 C1-C4 의 알콕시기를 나타내고, 이 때 m=1∼4 를 나타낸다. 더욱 바람직하게는 W 는 수소 원자 혹은 치환되어 있어도 되는 C1-C4 의 알킬기를 나타내고, 이 때 m=0∼4；또는 W 는 치환되 어 있어도 되는 C1-C4 의 알콕시기를 나타내고, 이 때 m=1∼4 를 나타낸다. 더욱 바람직하게는 W 는 C1-C4 의 알킬기를 나타내고, 이 때 m=0；또는 W 는 C1-C4 의 알콕시기를 나타내고, 이 때 m=2 를 나타낸다.

R⁷, R⁸, R⁹, 및 R¹⁰ 은 동일 또는 상이해도 되고, 수소 원자, 치환되어 있어도 되는 C1-C8 의 알킬기, 치환되어 있어도 되는 C3-C8 의 시클로알킬기 또는 치환되어 있어도 되는 C6-C14 의 아릴기를 나타낸다.；혹은, R⁹ 및 R¹⁰ 이 알킬기인 경우에는 이들이 결합하고 있는 질소 원자와 하나가 되어, 포화 또는 불포화의 5∼7 원자 고리를 형성하고 있어도 된다. 또한, 이 고리에는 이들이 결합하고 있는 질소 원자에 더하여, 산소 원자, 질소 원자, 및 황 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 헤테로 원자를 1 내지 2 개를 함유하고 있어도 된다. 이 중에서, R⁷, R⁸, R⁹, 및 R¹⁰ 은 동일 또는 상이해도 되고, 바람직하게는 수소 원자 또는 치환되어 있어도 되는 C1-C4 의 알킬기이다.

R²⁶∼R⁴³, R¹³³, R¹⁵⁰, 및 R¹⁵¹ 은 동일 또는 상이해도 되고, 수소 원자, 치환되어 있어도 되는 C1-C8 의 알킬기, 치환되어 있어도 되는 C2-C8 알케닐, 치환되어 있어도 되는 C2-C8 알키닐, 치환되어 있어도 되는 C3-C8 의 시클로알킬기, 치환되어 있어도 되는 C6-C14 의 아릴기, 치환되어 있어도 되는 복소환기, 치환되어 있어도 되는 아르알킬기 또는 치환되어 있어도 되는 복소환 알킬기를 나타낸다.；혹은, R³⁰ 과 R³¹, R³² 와 R³³, R³⁷ 과 R³⁸, R⁴² 와 R⁴³, 및 R¹⁵⁰ 과 R¹⁵¹ 이 알킬기인 경우에는 각각 이들이 결합하고 있는 질소 원자와 하나가 되어, 포화 또는 불포화의 5∼7 원자 고리를 형성하고 있어도 된다. 또한, 이 고리에는 이들이 결합하고 있는 질소 원자에 더하여, 산소 원자, 질소 원자, 및 황 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 헤테로 원자를 1 내지 2 개를 함유하고 있어도 된다. R²⁶∼R⁴³, R¹³³, R¹⁵⁰, 및 R¹⁵¹ 은 동일 또는 상이해도 되고, 보다 바람직하게는 수소 원자, 치환되어 있어도 되는 C1-C8 의 알킬기, 치환되어 있어도 되는 C3-C8 의 시클로알킬기 또는 치환되어 있어도 되는 C6-C14 의 아릴기를 나타낸다. 더욱 바람직하게는 수소 원자 또는 치환되어 있어도 되는 C1-C4 의 알킬기이다. X¹ 또는 X² 는 O, S, N-CN 또는 NH 를 나타내고, 바람직하게는 O 이다. r 은 0∼2 를 나타내고, 바람직하게는 0 또는 2 이다.

본 발명에 있어서의 「R⁴ 의 치환되어 있어도 되는 아릴기」이외의 「치환되어 있어도 되는 아릴기」의 치환기로서는, 할로겐, -CN, -CHO, -(C=O)-R⁸², -NO₂, -OH, -(C=O)OH, -(C=O)OR⁸³, -(C=O)NR⁸⁴R⁸⁵, C1-C8 의 알킬기, 1∼9 개의 할로겐으로 치환된 C1-C4 의 알킬기, C3-C8 의 시클로알킬기, C6-C14 의 아릴기, C1-C8 의 알콕시기, 1∼9 개의 할로겐으로 치환된 C1-C4 의 알콕시기, 및 -NR²⁴R²⁵ 로 이루어지 는 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기이다. 이 중에서 바람직하게는 할로겐, -CN, -OH, -(C=O)OH, C1-C6 의 알킬기, 1∼9 개의 할로겐으로 치환된 C1-C4 의 알킬기, C1-C6 의 알콕시기, 1∼9 개의 할로겐으로 치환된 C1-C4 의 알콕시기, 및 -NR²⁴R²⁵ 로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기이다. 더욱 바람직하게는 할로겐이다. 치환기의 수는 1∼3 개이고, 바람직하게는 1 개이다. 여기서 R²⁴ 는 수소 원자, C1-C8 의 알킬기 또는 벤질기를 나타내고, 바람직하게는 수소 원자 또는 C1-C4 의 알킬기이다. R²⁵ 는 수소 원자, C1-C8 의 알킬기, 벤질기, 아세틸기, tert-부톡시카르보닐기 또는 벤질옥시카르보닐기를 나타내고, 바람직하게는 수소 원자 또는 C1-C4 의 알킬기이다. R⁸² 는 C1-C8 의 알킬기, C3-C8 의 시클로알킬기, 또는 C6-C14 의 아릴기를 나타내고, 바람직하게는 C1-C4 의 알킬기 또는 페닐기이다. R⁸³ 은 C1-C8 의 알킬기, C3-C8 의 시클로알킬기, 또는 C6-C14 의 아릴기를 나타내고, 바람직하게는 C1-C4 의 알킬기이다. R⁸⁴ 및 R⁸⁵ 는 동일 또는 상이해도 되고, 수소 원자, C1-C8 의 알킬기, C3-C8 의 시클로알킬기, C6-C14 의 아릴기 또는 아르알킬기를 나타내고, 바람직하게는 수소 원자 또는 C1-C4 의 알킬기이다.

본 발명에 있어서의 「치환되어 있어도 되는 복소환 알킬기」의 탄소 원자 상의 치환기로서는 할로겐, -(C=O)-R¹²⁷, -CN, -NO₂, -OH, -(C=O)OH, -(C=O)OR¹²⁸, -(C=O)NR¹²⁹R¹³⁰, C1-C8 의 알킬기, 1∼9 개의 할로겐으로 치환되어 있는 C1-C4 의 알킬기, C6-C14 의 아릴기, C1-C8 의 알콕시기, 1∼9 개의 할로겐으로 치환된 C1-C4 의 알콕시기, 및 -NR¹³¹R¹³² 로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기이다. 이 중에서 바람직하게는 복소환 알킬기의 알킬기 부분은 비치환이며, 복소환기 부분의 탄소 원자 상의 치환기가 할로겐, -(C=O)OH, C1-C4 의 알킬기, 1∼9 개의 할로겐으로 치환된 C1-C4 의 알킬기, C1-C4 의 알콕시기, 1∼9 개의 할로겐으로 치환된 C1-C4 의 알콕시기, 및 -NR¹³¹R¹³² 로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기이다. 이 중에서 더욱 바람직하게는 할로겐, C1-C4 의 알킬기, 및 1∼9 개의 할로겐으로 치환된 C1-C4 의 알킬기로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기이다. 바람직한 치환기의 수는 1∼3 개이다. 여기서 R¹³¹ 은 수소 원자, C1-C8 의 알킬기, 페닐기 또는 벤질기를 나타내고, 바람직하게는 수소 원자 또는 C1-C4 의 알킬기이다. R¹³² 는 수소 원자, C1-C8 의 알킬기, 벤질기, 아세틸기, tert-부톡시카르보닐기 또는 벤질옥시카르보닐기를 나타내고, 바람직하게는 수소 원자 또는 C1-C4 의 알킬기이다. R¹²⁷ 은 수소 원자, C1-C8 의 알킬기, C3-C8 의 시클로알킬기, 또는 C6-C14 의 아릴기를 나타내고, 바람직하게는 C1-C4 의 알킬기 또는 페닐기이다. R¹²⁸ 은 C1-C8 의 알킬기, C3-C8 의 시클로알킬기, 또는 C6-C14 의 아릴기를 나타내고, 바람직하게는 C1-C4 의 알킬기이다. R¹²⁹ 및 R¹³⁰ 은 동일 또는 상이해도 되고, 수소 원자, C1-C8 의 알킬기, C3-C8 의 시클로알킬기, C6-C14 의 아릴기 또는 아르알킬기를 나타내고, 바람직하게는 수소 원자 또는 C1-C4 의 알킬기이다. 복소환기내의 질소 원자가 치환되어 있는 경우의 치환기로서는 C1-C4 의 알킬기, 벤질기, 아세틸기, tert-부톡시카르보닐기, 및 벤질옥시카르보닐기로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 기이다.

R¹ 은 바람직하게는 수소이다.

R² 는 바람직하게는 수소이다.

R³ 은 바람직하게는 치환되어 있어도 되는 C1-C8 의 알킬기, 치환되어 있어도 되는 C3-C8 의 시클로알킬기, 또는 치환되어 있어도 되는 복소환기이다.

이 경우의 바람직한 R³ 인, 치환되어 있어도 되는 C1-C8 의 알킬기의 보다 바람직한 예로서는, 비치환의 C1-C6 의 알킬기, 또는 치환된 C1-C6 의 알킬기 (여기서 치환기로서는 할로겐, 페닐기, 1∼9 개의 할로겐으로 치환된 C1-C4 의 알킬기, C1-C4 의 알콕시기, 1∼9 개의 할로겐으로 치환된 C1-C4 의 알콕시기, -CN, -CHO, -OH, -(C=O)OH, -(C=O)OR⁸⁶, -(C=O)NR⁸⁷R⁸⁸, 및 -NR⁸⁹R⁹⁰ 으로 이루어지는 군에서 선택되는 1∼3 개의 치환기이다. 더욱 바람직하게는 페닐기, C1-C4 의 알콕 시기, -CHO 및 -NR⁸⁹R⁹⁰ 으로 이루어지는 군에서 선택되는 1∼3 개의 치환기이다. 보다 바람직하게는 1 개의 -NR⁸⁹R⁹⁰ 이다. 치환기의 수는 보다 바람직하게는 할로겐인 경우에는 1∼3 개이며, 그 이외의 치환기인 경우에는 1 개이다. R⁸⁶ 은 C1-C4 의 알킬기, C3-C8 의 시클로알킬기, 또는 페닐기를 나타내고, 바람직하게는 C1-C4 의 알킬기이다. R⁸⁷ 및 R⁸⁸ 은 동일 또는 상이해도 되고, 수소 원자, C1-C8 의 알킬기, C3-C8 의 시클로알킬기, 페닐기 또는 아르알킬기를 나타내고, 바람직하게는 수소 원자 또는 C1-C4 의 알킬기이다. R⁸⁹ 는 수소 원자, C1-C4 의 알킬기, 페닐기 또는 벤질기를 나타내고, 바람직하게는 수소 원자 또는 C1-C4 의 알킬기이다. R⁹⁰ 은 수소 원자, C1-C4 의 알킬기, 벤질기, 아세틸기, tert-부톡시카르보닐기 또는 벤질옥시카르보닐기를 나타내고, 바람직하게는 수소 원자 또는 C1-C4 의 알킬기를 나타낸다. 혹은, R⁸⁹ 및 R⁹⁰ 이 알킬기인 경우에는 이들이 결합하고 있는 질소 원자와 하나가 되어, 포화 또는 불포화의 5∼7 원자 고리를 형성하고 있어도 된다. 또한, 이 고리에는 R⁸⁹ 및 R⁹⁰ 이 결합하고 있는 질소 원자에 더하여, 산소 원자, 질소 원자, 및 황 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 헤테로 원자를 1 내지 2 개를 함유하고 있어도 된다.) 를 들 수 있다.

이 바람직한 R³ 인, 치환되어 있어도 되는 C3-C8 의 시클로알킬기의 보다 바 람직한 예로서는, 비치환의 C3-C8 의 시클로알킬기 또는 치환된 C3-C8 의 시클로알킬기 (여기서 치환기로서는 할로겐, -OH, -(C=O)OH, C1-C4 의 알킬기, 페닐기, C1-C4 의 알콕시기 및 -NR⁹¹R⁹² 로 이루어지는 군에서 선택되는 1∼3 개의 치환기이다. 더욱 바람직하게는 -OH, -(C=O)OH 및 -NR⁹¹R⁹² 로 이루어지는 군에서 선택되는 1∼3 개의 치환기이다. 보다 바람직하게는 1 개의 -NR⁹¹R⁹² 이다. 치환기의 수는 보다 바람직하게는 할로겐인 경우에는 1∼3 개이며, 그 이외의 치환기인 경우에는 1 개이다. 여기서 R⁹¹ 은 수소 원자, C1-C8 의 알킬기, 페닐기 또는 벤질기를 나타내고, 바람직하게는 수소 원자 또는 C1-C4 의 알킬기이다. R⁹² 는 수소 원자, C1-C8 의 알킬기, 벤질기, 아세틸기, tert-부톡시카르보닐기 또는 벤질옥시카르보닐기를 나타내고, 바람직하게는 수소 원자 또는 C1-C4 의 알킬기를 나타낸다.) 를 들 수 있다.

이 바람직한 R³ 인, 치환되어 있어도 되는 복소환기의 보다 바람직한 예로서는, 비치환인 단고리 복소환기, 비치환의 2 고리형 복소환기, 치환된 단고리 복소환기 또는 치환된 2 고리형 복소환기이며, 더욱 바람직하게는 비치환인 단고리 복소환기 혹은 치환된 단고리 복소환기를 들 수 있다. 여기서 치환된 단고리 복소환기 또는 치환된 2 고리형 복소환기의 치환기가 탄소 원자 상의 치환기인 경우, 그 치환기로서는 할로겐, -(C=O)OH, C1-C4 의 알킬기, 1∼9 개의 할로겐으로 치환 된 C1-C4 의 알킬기, 페닐기, 벤질기, C1-C4 의 알콕시기, 1∼9 개의 할로겐으로 치환된 C1-C4 의 알콕시기, 및 -NR⁹³R⁹⁴ 로 이루어지는 군에서 선택되는 1∼3 개의 치환기이다. 더욱 바람직하게는 C1-C4 의 알킬기 및 아미노기로 이루어지는 군에서 선택되는 1∼3 개의 치환기이다. 치환기의 수는 보다 바람직하게는 할로겐인 경우에는 1∼3 개이며, 그 이외의 치환기인 경우에는 1 개이다. 여기서 R⁹³ 은 수소 원자, C1-C8 의 알킬기, 페닐기 또는 벤질기를 나타내고, 바람직하게는 수소 원자 또는 C1-C4 의 알킬기이다. R⁹⁴ 는 수소 원자, C1-C8 의 알킬기, 벤질기, 아세틸기, tert-부톡시카르보닐기 또는 벤질옥시카르보닐기를 나타내고, 바람직하게는 수소 원자 또는 C1-C4 의 알킬기이다. 복소환기내의 질소 원자가 치환되어 있는 경우의 치환기로서는 C1-C4 의 알킬기, 벤질기, 아세틸기, tert-부톡시카르보닐기, 및 벤질옥시카르보닐기로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 기를 나타내고, 바람직하게는 C1-C4 의 알킬기, 벤질기 또는 tert-부톡시카르보닐기이다. 더욱 바람직하게는 C1-C4 의 알킬기, 또는 tert-부톡시카르보닐기이다.

R³ 은 보다 바람직하게는, N, O 및 S 에서 선택되는 1 또는 2 개의 헤테로 원자를 함유하는 비치환인 5∼8 원자의 단고리의 복소환기, 1 개의 아미노기로 치환된 C1-C4 의 알킬기, 또는 1 개의 아미노기로 치환된 C3-C8 의 시클로알킬기이다.

R³ 은 더욱 바람직하게는 N 원자를 1 개 함유하는 비치환인 5∼8 원자의 단고리의 포화 복소환기, 1 개의 아미노기로 치환된 C1-C4 의 알킬기, 또는 1 개의 아미노기로 치환된 C3-C8 의 시클로알킬기이다.

R³ 은 한층 더 바람직하게는 피페리딜기, 피롤리디닐기 또는 1 개의 아미노기로 치환된 시클로헥실기이다.

R³ 은 한층 더 바람직하게는 피페리딜기 또는 피롤리딜기이다.

R⁴ 는 바람직하게는 수소 원자, 치환되어 있어도 되는 C1-C8 의 알킬기, 치환되어 있어도 되는 C3-C8 의 시클로알킬기, 치환되어 있어도 되는 아르알킬기, 치환되어 있어도 되는 복소환 알킬기, 치환되어 있어도 되는 C6-C14 의 아릴기, 또는 치환되어 있어도 되는 복소환기이다.

이 바람직한 R⁴ 인, 치환되어 있어도 되는 C1-C8 의 알킬기의 보다 바람직한 예로서는, 비치환의 C1-C8 의 알킬기, 혹은 치환된 C1-C8 의 알킬기 (여기서 치환기로서는 할로겐, -(C=O)-R⁹⁵, -OH, -(C=O)OH, -(C=O)OR⁹⁶, -(C=O)NR⁹⁷R⁹⁸, C1-C4 의 알킬기, 1∼9 개의 할로겐으로 치환된 C1-C4 의 알킬기, C3-C8 의 시클로알킬기, C6-C14 의 아릴기, C1-C8 의 알콕시기, 1∼9 개의 할로겐으로 치환된 C1-C4 의 알콕시기, 및 -NR⁹⁹R¹⁰⁰ 으로 이루어지는 군에서 선택되는 1∼3 개의 치환기이다. 더욱 바람직하게는, 할로겐, C3-C8 의 시클로알킬기, 페닐기, C1-C8 의 알콕시기, 및 1∼9 개의 할로겐으로 치환된 C1-C4 의 알콕시기로 이루어지는 군에서 선택되는 1∼3 개의 치환기이다. 치환기의 수는 보다 바람직하게는 할로겐인 경우에는 1∼3 개이며, 그 이외의 치환기인 경우에는 1 개이다. R⁹⁵ 는 C1-C8 의 알킬기, C3-C8 의 시클로알킬기, 또는 페닐기를 나타내고, 바람직하게는 C1-C4 의 알킬기, 또는 페닐기이다. R⁹⁶ 은 C1-C8 의 알킬기, C3-C8 의 시클로알킬기, 또는 페닐기를 나타내고, 바람직하게는 C1-C4 의 알킬기이다. R⁹⁷ 및 R⁹⁸ 은 동일 또는 상이해도 되고, 수소 원자, C1-C8 의 알킬기, C3-C8 의 시클로알킬기, 페닐기 또는 아르알킬기를 나타낸다. 혹은, R⁹⁷ 및 R⁹⁸ 이 알킬기인 경우에는 이들이 결합하고 있는 질소 원자와 하나가 되어, 포화 또는 불포화의 5∼7 원자 고리를 형성하고 있어도 된다. 또한, 이 고리에는 R⁹⁷ 및 R⁹⁸ 이 결합하고 있는 질소 원자에 더하여, 산소 원자, 질소 원자, 및 황 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 헤테로 원자를 1 내지 2 개를 함유하고 있어도 된다. 바람직한 R⁹⁷ 및 R⁹⁸ 은 동일 또는 상이해도 되고, 수소 원자 또는 C1-C4 의 알킬기이다. R⁹⁹ 는 수소 원자, C1-C4 의 알킬기, 페닐기 또는 벤질기를 나타내고, 바람직하게는 수소 원자 또는 C1-C4 의 알킬기이다. R¹⁰⁰ 은 수소 원자, C1-C4 의 알킬기, 벤질기, 아세틸기, tert-부톡시카르보닐기 또는 벤질옥시카르보닐기를 나타내고, 바람직하게는 수소 원자 또는 C1-C4 의 알킬기를 나타낸다.) 를 들 수 있다.

이 바람직한 R⁴ 인, 치환되어 있어도 되는 C3-C8 의 시클로알킬기의 보다 바람직한 예로서는, 비치환의 C3-C8 의 시클로알킬기, 또는 치환된 C3-C8 의 시클로알킬기 (여기서 치환기로서는 할로겐, -(C=O)-R¹⁰¹, -OH, -(C=O)OH, -(C=O)OR¹⁰², -(C=O)NR¹⁰³R¹⁰⁴, C1-C8 의 알킬기, C6-C14 의 아릴기, C1-C8 의 알콕시기, 및 -NR¹⁰⁵R¹⁰⁶ 으로 이루어지는 군에서 선택되는 1∼3 개의 치환기이다. 더욱 바람직하게는 할로겐, C1-C4 의 알킬기, C1-C4 의 알콕시기, 및 페닐기로 이루어지는 군에서 선택되는 1∼3 개의 치환기이다. 치환기의 수는 보다 바람직하게는 할로겐인 경우에는 1∼3 개이며, 그 이외의 치환기인 경우에는 1 개이다. 여기서 R¹⁰⁵ 는 수소 원자, C1-C8 의 알킬기, 페닐기 또는 벤질기를 나타내고, 바람직하게는 수소 원자 또는 C1-C4 의 알킬기이다. R¹⁰⁶ 은 수소 원자, C1-C8 의 알킬기, 벤질기, 아세틸기, tert-부톡시카르보닐기 또는 벤질옥시카르보닐기를 나타내고, 바람직하게는 수소 원자 또는 C1-C4 의 알킬기를 나타낸다. R¹⁰¹ 은 C1-C8 의 알킬기, C3-C8 의 시클로알킬기, 또는 페닐기를 나타내고, 바람직하게는 C1-C4 의 알킬기 또는 페닐기이다. R¹⁰² 는 C1-C8 의 알킬기, C3-C8 의 시클로알킬기, 또는 페닐기를 나타내고, 바람직하게는 C1-C4 의 알킬기이다. R¹⁰³ 및 R¹⁰⁴ 는 동일 또는 상이해도 되고, 수소 원자, C1-C8 의 알킬기, C3-C8 의 시클로알킬기, 페닐기 또는 벤질기를 나타낸다. 혹은, R¹⁰³ 및 R¹⁰⁴ 가 알킬기인 경우에는 이들이 결합하고 있는 질소 원자와 하나가 되어, 포화 또는 불포화의 5∼7 원자 고리를 형성하고 있어도 된다. 또한, 이 고리에는 R¹⁰³ 및 R¹⁰⁴ 가 결합하고 있는 질소 원자에 더하여, 산소 원자, 질소 원자, 및 황 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 헤테로 원자를 1 내지 2 개를 함유하고 있어도 된다. 바람직한 R¹⁰³ 및 R¹⁰⁴ 는 동일 또는 상이해도 되고, 수소 원자 또는 C1-C4 의 알킬기이다.) 를 들 수 있다.

이 바람직한 R⁴ 인, 치환되어 있어도 되는 아르알킬기의 보다 바람직한 예로서는, 아르알킬기가 비치환의 C1-C4 의 알킬기와 비치환의 페닐기의 조합으로 이루어지는 아르알킬기, 혹은 비치환의 C1-C4 의 알킬기와 치환된 페닐기의 조합으로 이루어지는 아르알킬기를 들 수 있다. 여기서 치환된 페닐기 부분의 치환기로서는, 할로겐, -CN, -CHO, -(C=O)-R¹⁰⁷, -NO₂, -OH, -(C=O)OH, -(C=O)OR¹⁰⁸, -(C=O)NR¹⁰⁹R¹¹⁰, C1-C8 의 알킬기, 1∼9 개의 할로겐으로 치환된 C1-C4 의 알킬기, C3-C8 의 시클로알킬기, 페닐기, C1-C8 의 알콕시기, 1∼9 개의 할로겐으로 치환된 C1-C4 의 알콕시기, 및 -NR¹¹¹R¹¹² 로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기이다. 이 중에서 바람직하게는, 할로겐, C1-C4 의 알킬기, C1-C8 의 알콕시기, -(C=O)OR¹⁰⁸ 및 -(C=O)NR¹⁰⁹R¹¹⁰ 으로 이루어지는 군에서 선택되는 1∼3 개의 치환 기이다. 치환기의 수는 보다 바람직하게는 할로겐인 경우에는 1∼3 개이며, 그 이외의 치환기인 경우에는 1 개이다. R¹¹¹ 은 수소 원자, C1-C8 의 알킬기, 벤질기, 아세틸기, tert-부톡시카르보닐기 또는 벤질옥시카르보닐기를 나타내고, 바람직하게는 수소 원자 또는 C1-C4 의 알킬기이다. R¹¹² 는 C1-C8 의 알킬기, C3-C8 의 시클로알킬기, 또는 페닐기를 나타내고, 바람직하게는 C1-C4 의 알킬기 또는 페닐기이다. R¹⁰⁷ 은 C1-C8 의 알킬기, C3-C8 의 시클로알킬기, 또는 페닐기를 나타내고, 바람직하게는 C1-C4 의 알킬기이다. R¹⁰⁸ 은 C1-C8 의 알킬기, C3-C8 의 시클로알킬기, 또는 페닐기를 나타내고, 바람직하게는 C1-C4 의 알킬기이다. R¹⁰⁹ 및 R¹¹⁰ 은 동일 또는 상이해도 되고, 수소 원자, C1-C8 의 알킬기, C3-C8 의 시클로알킬기, 페닐기 또는 벤질기를 나타내고, 바람직하게는 수소 원자 또는 C1-C4 의 알킬기이다.

이 바람직한 R⁴ 인, 치환되어 있어도 되는 복소환 알킬기의 보다 바람직한 예로서는, 비치환의 복소환 알킬기, 또는 치환된 복소환 알킬기를 나타내고, 더욱 바람직하게는 비치환의 C1-C4 알킬기와 비치환의 방향족 복소환기의 조합으로 이루어지는 복소환 알킬기, 또는 비치환의 C1-C4 알킬기와 치환된 방향족 복소환기의 조합으로 이루어지는 복소환 알킬기이며, 더욱 바람직하게는 비치환의 C1-C4 알킬기와 비치환의 단고리 또는 2 고리형의 방향족 복소환기의 조합으로 이루어지는 복 소환 알킬기, 또는 비치환의 C1-C4 알킬기와 치환된 단고리 또는 2 고리형의 방향족 복소환기의 조합으로 이루어지는 복소환 알킬기를 들 수 있다. 여기서 치환된 복소환 알킬기, 비치환의 C1-C4 알킬기와 치환된 방향족 복소환기의 조합으로 이루어지는 복소환 알킬기, 혹은 비치환의 C1-C4 알킬기와 치환된 단고리 또는 2 고리형의 방향족 복소환기의 조합으로 이루어지는 복소환 알킬기의, 탄소 원자 상의 치환기로서는, 할로겐, -(C=O)OH, C1-C4 의 알킬기, 1∼9 개의 할로겐으로 치환되어 있는 C1-C4 의 알킬기, C1-C4 의 알콕시기, 및 1∼9 개의 할로겐으로 치환된 C1-C4 의 알콕시기로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기이다. 이 중에서 바람직하게는 복소환 알킬기의 알킬 부분은 비치환이며, 복소환기 부분의 탄소 원자 상의 치환기가 할로겐, C1-C4 의 알킬기, 및 1∼9 개의 할로겐으로 치환된 C1-C4 의 알킬기로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기이다. 바람직한 치환기의 수는 1∼3 개이다. 또는 복소환기내의 질소 원자가 치환되어 있는 경우의 치환기로서는 C1-C4 의 알킬기, 벤질기, 아세틸기, tert-부톡시카르보닐기, 및 벤질옥시카르보닐기로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 기이다. 더욱 바람직하게는 C1-C4 의 알킬기, 또는 tert-부톡시카르보닐기이다.

이 바람직한 R⁴ 인, 치환되어 있어도 되는 C6-C14 의 아릴기의 보다 바람직한 예로서는, 비치환의 C6-C10 의 아릴기, 또는 치환된 C6-C10 의 아릴기이며, 더욱 바람직하게는 비치환의 페닐기, 또는 치환된 페닐기를 들 수 있다. 여기서 치환된 C6-C10 의 아릴기, 또는 치환된 페닐기의 치환기로서는 할로겐, -CN, -NO₂, 치환되어 있어도 되는 C1-C8 의 알킬기, -O-(CH₂)_m-W, 치환되어 있어도 되는 페닐기, 치환되어 있어도 되는 복소환기, -(C=O)OR¹¹³, -NR¹¹⁴(C=O)R¹¹⁵, -NR¹¹⁶R¹¹⁷, -(C=O)NR¹¹⁸R¹¹⁹, 및 -SO₂NR¹²⁰R¹²¹ 로 이루어지는 군에서 선택되는 1∼3 개의 치환기이다. 더욱 바람직하게는 할로겐, 치환되어 있어도 되는 C1-C4 의 알킬기, -O-(CH₂)_m-W, 및 -(C=O)OR¹¹³ 으로 이루어지는 군에서 선택되는 1∼3 개의 치환기이다. 더욱 바람직하게는 1 개의 -O-(CH₂)_m-W 이다. 치환기의 수는 바람직하게는 1 개이다.

W 는 수소 원자, 치환되어 있어도 되는 C1-C8 의 알킬기, 치환되어 있어도 되는 C2-C8 알케닐, 치환되어 있어도 되는 C2-C8 알키닐, 치환되어 있어도 되는 C3-C8 의 시클로알킬기, 치환되어 있어도 되는 C6-C10 의 아릴기, 혹은 치환되어 있어도 되는 복소환기를 나타내고, 이 때 m=0∼4；또는 W 는 치환되어 있어도 되는 C1-C8 의 알콕시기, -NR¹⁵⁰R¹⁵¹, 혹은 치환되어 있어도 되는 페녹시기를 나타내고, 이 때 m=1∼4 를 나타낸다. 이 중에서 바람직하게는 W 는 수소 원자, 치환되어 있어도 되는 C1-C4 의 알킬기, 치환되어 있어도 되는 C3-C8 의 시클로알킬기, 치환되어 있어도 되는 페닐기, 혹은 치환되어 있어도 되는 단고리 혹은 2 고리성 복소환기를 나타내고, 이 때 m=0∼4；또는 W 는 치환되어 있어도 되는 C1-C4 의 알콕시기를 나타내고, 이 때 m=1∼4 를 나타낸다. 더욱 바람직하게는 W 는 수소 원자, 또는 치환되어 있어도 되는 C1-C4 의 알킬기를 나타내고, 이 때 m=0∼4；또는 W 는 치환되어 있어도 되는 C1-C4 의 알콕시기를 나타내고, 이 때 m=1∼4 를 나타낸다. 더욱 바람직하게는 W 는 C1-C4 의 알킬기를 나타내고, 이 때 m=0；또는 W 는 C1-C4 의 알콕시기를 나타내고, 이 때 m=2 를 나타낸다.

R¹¹³∼R¹²¹ 은 동일 또는 상이해도 되고, 수소 원자, 치환되어 있어도 되는 C1-C8 의 알킬기, 치환되어 있어도 되는 C2-C8 알케닐, 치환되어 있어도 되는 C2-C8 알키닐, 치환되어 있어도 되는 C3-C8 의 시클로알킬기, 치환되어 있어도 되는 C6-C14 의 아릴기, 치환되어 있어도 되는 복소환기, 치환되어 있어도 되는 아르알킬기 또는 치환되어 있어도 되는 복소환 알킬기를 나타낸다.；혹은, R¹¹⁶ 과 R¹¹⁷, R¹¹⁸ 과 R¹¹⁹ 및 R¹²⁰ 과 R¹²¹ 이 알킬기인 경우에는 이들이 결합하고 있는 질소 원자와 하나가 되어, 포화 또는 불포화의 5∼7 원자 고리를 형성하고 있어도 된다. 또한, 이 고리에는 이들이 결합하고 있는 질소 원자에 더하여, 산소 원자, 질소 원자, 및 황 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 헤테로 원자를 1 내지 2 개를 함유하고 있어도 된다. R¹¹³∼R¹²¹ 은 동일 또는 상이해도 되고, 바람직하게는 수소 원자, 치환되어 있어도 되는 C1-C8 의 알킬기, 치환되어 있어도 되는 C3-C8 의 시클로알킬기 또는 치환되어 있어도 되는 C6-C14 의 아릴기를 나타낸다.；R¹¹³∼R¹²¹ 은 동일 또는 상이해도 되고, 보다 바람직하게는 수소 원자 또는 치환되어 있어도 되 는 C1-C4 의 알킬기이다. R¹¹³∼R¹²¹ 은 동일 또는 상이해도 되고, 더욱 바람직하게는 수소 원자 또는 C1-C4 의 알킬기이다.

이 바람직한 R⁴ 인, 치환되어 있어도 되는 복소환기의 보다 바람직한 예로서는, 비치환의 단고리 복소환기, 비치환의 2 고리형 복소환기, 치환된 단고리 복소환기 또는 치환된 2 고리형 복소환기이다. 보다 바람직하게는 비치환의 2 고리형의 방향족 복소환기, 또는 치환된 2 고리형의 방향족 복소환기이다. 여기서 치환된 단고리 복소환기, 치환된 2 고리형 복소환기 또는 치환된 2 고리형의 방향족 복소환기의 치환기가 탄소 원자 상의 치환기인 경우, 그 치환기로서는 할로겐, -CN, -NO₂, C1-C8 의 알킬기, 1∼9 개의 할로겐으로 치환된 C1-C4 의 알킬기, C1-C8 의 알콕시기, 1∼9 개의 할로겐으로 치환된 C1-C4 의 알콕시기, 페닐기, 단고리 혹은 2 고리성 복소환기, -(C=O)OR¹²², -NR¹²³R¹²⁴, 및 -(C=O)NR¹²⁵R¹²⁶ 으로 이루어지는 군에서 선택되는 1∼3 개의 치환기이다. 더욱 바람직하게는 할로겐, C1-C4 의 알킬기, 및 1∼9 개의 할로겐으로 치환된 C1-C4 의 알킬기로 이루어지는 군에서 선택되는 1∼3 개의 치환기이다. 더욱 바람직하게는 1 개의 C1-C4 의 알킬기이다. 치환기의 수는 바람직하게는 1 개이다. 여기서 R¹²³ 은 수소 원자, C1-C8 의 알킬기, 페닐기 또는 벤질기를 나타내고, 바람직하게는 수소 원자 또는 C1-C4 의 알킬기이다. R¹²⁴ 는 수소 원자, C1-C8 의 알킬기, 벤질기, 아세틸기, tert-부톡시카르보닐기 또는 벤질옥시카르보닐기를 나타내고, 바람직하게는 수소 원자 또는 C1-C4 의 알킬기이다. R¹²² 는 C1-C8 의 알킬기, C3-C8 의 시클로알킬기, 또는 페닐기를 나타내고, 바람직하게는 C1-C4 의 알킬기이다. R¹²⁵ 및 R¹²⁶ 은 동일 또는 상이해도 되고, 수소 원자, C1-C8 의 알킬기, C3-C8 의 시클로알킬기, 페닐기 또는 벤질기를 나타내고, 바람직하게는 수소 원자 또는 C1-C4 의 알킬기이다. 또는 복소환기내의 질소 원자가 치환되어 있는 경우의 치환기로서는, C1-C4 의 알킬기, 벤질기, 아세틸기, tert-부톡시카르보닐기, 및 벤질옥시카르보닐기로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 기이다. 더욱 바람직하게는 C1-C4 의 알킬기, 또는 tert-부톡시카르보닐기이다.

R⁴ 는 보다 바람직하게는, 비치환의 페닐기, 1 개의 -O-(CH₂)_m-W 로 치환된 페닐기, 비치환의 2 고리성 방향족 복소환기, C1-C4 의 알킬기로 치환된 2 고리성 방향족 복소환기, 또는 1∼9 개의 할로겐으로 치환된 C1-C4 의 알킬기로 치환된 2 고리성 방향족 복소환기이다. (여기서 W 는 C1-C4 의 알킬기 (이 때 m=0) 또는 C1-C4 의 알콕시기 (이 때 m=2) 를 나타낸다. 또한 2 고리성 방향족 복소환기는 페닐기에 N, O 및 S 로 이루어지는 군에서 선택되는 1∼4 개의 헤테로 원자를 함유하는 복소환이 축합된 2 고리형의 방향족 복소환기를 의미하고, 바람직하게는 페닐기에 N, O 및 S 로 이루어지는 군에서 선택되는 1 개 또는 2 개의 헤테로 원자를 함유하는 방향족 복소환이 축합된 2 고리형의 방향족 복소환기를 의미한다.)

R⁴ 는 더욱 바람직하게는 비치환의 페닐기, 1 개의 -O-(CH₂)_m-W 로 치환된 페 닐기, 비치환의 2 고리성 방향족 복소환기, 1 개의 C1-C4 의 알킬기로 치환된 2 고리성 방향족 복소환기, 또는 1 개의 (1∼9 개의 할로겐으로 치환된 C1-C4 의 알킬기) 로 치환된 2 고리성 방향족 복소환기 (여기서 W 는 C1-C4 의 알킬기 (이 때 m=0) 또는 C1-C4 의 알콕시기 (이 때 m=2) 를 나타낸다. 또한 2 고리성 방향족 복소환기는 5-벤조티아졸릴, 6-벤조티아졸릴, 5-벤조옥사졸릴, 6-벤조옥사졸릴, 5-벤조티에닐, 6-벤조티에닐, 5-벤조푸라닐, 6-벤조푸라닐, 5-인다졸릴, 6-인다졸릴, 5-벤조이미다졸릴, 6-벤조이미다졸릴, 5-인돌릴 또는 6-인돌릴 등을 들 수 있다.) 이다.

R⁴ 는 더욱 바람직하게는 비치환의 페닐기, 1 개의 -O-(CH₂)_m-W 로 치환된 페닐기 (여기서 W 는 에틸기 (이 때 m=0) 또는 메톡시기 (이 때 m=2) 를 나타낸다.), 6-인다졸릴, 2-메틸-벤조티아졸로-6-일, 5-벤조티에닐, 또는 2-트리플루오로메틸-벤조이미다졸로-5-일이다.

n 은 바람직하게는 0 이다.

-A-B- 는 바람직하게는 -CH₂-CH₂-, -CH₂-CH₂-CH₂-. -CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-, -CH₂-CH=CH-CH₂- 또는 -CH=CH- 이며, 더욱 바람직하게는 -CH₂-CH₂- 이다.

R⁵ 는 바람직하게는 수소 원자 또는 -(C=O)R⁶ 이다.

R⁶ 은 바람직하게는 메틸기이다.

X¹ 또는 X² 는 바람직하게는 O 이다.

r 은 바람직하게는 0 또는 2 이다.

Z¹∼Z⁴ 는 바람직하게는 수소 원자이다.

R¹¹ 은 바람직하게는 수소 원자이다.

본 발명에 있어서의 식 (2) 의 R¹∼R⁴, n, 및 -A-B- 에 대해서도, 각각 상기의 식 (1) 과 동일한 기가 바람직하다.

본 발명에 있어서의 식 (1) 의 R¹∼R⁴, n, 및 -A-B- 의 적합예로서 들고 있고 있는 기의 조합으로서, 각각의 정의된 기와 상기의 각각의 바람직한 기의 조합, 또는 각각의 바람직한 기의 조합 외에, 하기 1)∼23) 도 들 수 있다.

1) 식 (1) 에 있어서, R¹ 은 수소이고；R² 는 수소이며；R³ 은 치환되어 있어도 되는 C1-C8 의 알킬기, 치환되어 있어도 되는 C3-C8 의 시클로알킬기, 또는 치환되어 있어도 되는 복소환기이고；R⁴ 는 치환되어 있어도 되는 페닐기 {여기서 치환되어 있어도 되는 페닐기의 치환기로서는, 할로겐, -CN, 치환되어 있어도 되는 C1-C8 의 알킬기 또는 -O-(CH₂)_m-W 이다. 여기서 W 는 수소 원자, 치환되어 있어도 되는 C1-C8 의 알킬기, 치환되어 있어도 되는 복소환기를 나타내고, 이 때 m=0∼4, 또한 W 는 치환되어 있어도 되는 C1-C8 의 알콕시기를 나타내고, 이 때 m=2∼4 이다.}；n 은 0 이며；-A-B- 는 -CH₂-CH₂- 이다.

2) 식 (1) 에 있어서, R¹ 은 수소이고；R² 는 수소이며；R³ 은 치환되어 있어도 되는 C1-C8 의 알킬기, 치환되어 있어도 되는 C3-C8 의 시클로알킬기, 또는 치환되어 있어도 되는 복소환기이며；R⁴ 는 치환되어 있어도 되는 복소환기；n 은 0 이고；-A-B- 는 -CH₂-CH₂- 이다.

3) 식 (1) 에 있어서, R¹ 은 수소이고；R² 는 수소이며；R³ 은 치환되어 있어도 되는 C1-C8 의 알킬기, 치환되어 있어도 되는 C3-C8 의 시클로알킬기, 또는 치환되어 있어도 되는 복소환기이며；R⁴ 는 치환되어 있어도 되는 페닐기 {여기서 치환되어 있어도 되는 페닐기의 치환기로서는, 할로겐, -CN, 치환되어 있어도 되는 C1-C8 의 알킬기 또는 -O-(CH₂)_m-W 이다. 여기서 W 는 수소 원자, 치환되어 있어도 되는 C1-C8 의 알킬기, 치환되어 있어도 되는 복소환기를 나타내고, 이 때 m=0∼4, 또한 W 는 치환되어 있어도 되는 C1-C8 의 알콕시기를 나타내고, 이 때 m=2∼4 이다.}；n 은 0 이며；-A-B- 는 -CH₂-CH₂-CH₂- 또는 CH₂-CH₂-CH₂-CH₂- 이다.

4) 식 (1) 에 있어서, R¹ 은 수소이고；R² 는 수소이며；R³ 은 치환되어 있어도 되는 C1-C8 의 알킬기, 치환되어 있어도 되는 C3-C8 의 시클로알킬기, 또는 치환되어 있어도 되는 복소환기이고；R⁴ 는 치환되어 있어도 되는 복소환기；n 은 0 이며；-A-B- 는 -CH₂-CH₂-CH₂- 또는 -CH₂-CH₂-CH₂-CH₂- 이다.

5) 식 (1) 에 있어서, R¹ 은 수소이고；R² 는 수소이며；R³ 은 치환되어 있어도 되는 C1-C8 의 알킬기, 치환되어 있어도 되는 C3-C8 의 시클로알킬기, 또는 치환되어 있어도 되는 복소환기이고；R⁴ 는 치환되어 있어도 되는 페닐기 {여기서 치환되어 있어도 되는 페닐기의 치환기로서는 할로겐, -CN, 치환되어 있어도 되는 C1-C8 의 알킬기 또는 -O-(CH₂)_m-W 이다. 여기서 W 는 수소 원자, 치환되어 있어도 되는 C1-C8 의 알킬기, 치환되어 있어도 되는 복소환기를 나타내고, 이 때 m=0∼4, 또한 W 는 치환되어 있어도 되는 C1-C8 의 알콕시기를 나타내고, 이 때 m=2∼4 이다.}；n 은 0 이며；-A-B- 는 -CH₂-CH=CH-CH₂- 또는 -CH=CH- 이다.

6) 식 (1) 에 있어서, R¹ 은 수소이고；R² 는 수소이며；R³ 은 치환되어 있어도 되는 C1-C8 의 알킬기, 치환되어 있어도 되는 C3-C8 의 시클로알킬기, 또는 치환되어 있어도 되는 복소환기이고；R⁴ 는 치환되어 있어도 되는 복소환기；n 은 0 이며；-A-B- 는 -CH₂-CH=CH-CH₂- 또는 -CH=CH- 이다.

7) 식 (1) 에 있어서, R¹ 은 수소이고；R² 는 수소이며；R³ 은 치환되어 있어도 되는 C1-C8 의 알킬기, 치환되어 있어도 되는 C3-C8 의 시클로알킬기, 또는 치환되어 있어도 되는 복소환기이고；R⁴ 는 수소 원자, 치환되어 있어도 되는 C1-C8 의 알킬기, 치환되어 있어도 되는 C3-C8 의 시클로알킬기；n 은 0 이며；-A-B- 는 -CH₂-CH₂- 이다.

8) 식 (1) 에 있어서, R¹ 은 수소이고；R² 는 수소이며；R³ 은 치환되어 있어도 되는 C1-C8 의 알킬기, 치환되어 있어도 되는 C3-C8 의 시클로알킬기, 또는 치환되어 있어도 되는 복소환기이고；R⁴ 는 수소 원자, 치환되어 있어도 되는 C1-C8 의 알킬기, 치환되어 있어도 되는 C3-C8 의 시클로알킬기；n 은 0 이며；-A-B- 는 -CH₂-CH₂-CH₂- 또는 -CH₂-CH₂-CH₂-CH₂- 이다.

9) 식 (1) 에 있어서, R¹ 은 수소이고；R² 는 수소이며；R³ 은 치환되어 있어도 되는 C1-C8 의 알킬기, 치환되어 있어도 되는 C3-C8 의 시클로알킬기, 또는 치환되어 있어도 되는 복소환기이고；R⁴ 는 수소 원자, 치환되어 있어도 되는 C1-C8 의 알킬기, 치환되어 있어도 되는 C3-C8 의 시클로알킬기；n 은 0 이며；-A-B- 는 -CH₂-CH=CH-CH₂- 또는 -CH=CH- 이다.

10) 식 (1) 에 있어서, R¹ 은 수소이고；R² 는 수소이며；R³ 은 치환되어 있어도 되는 C3-C8 의 시클로알킬기이고；R⁴ 는 치환되어 있어도 되는 페닐기 {여기서 치환되어 있어도 되는 페닐기의 치환기로서는 할로겐, 치환되어 있어도 되는 C1-C4 의 알킬기이다.}；n 은 0 이며；-A-B- 는 -CH₂-CH₂- 이다.

11) 식 (1) 에 있어서, R¹ 은 수소이고；R² 는 수소이며；R³ 은 치환되어 있 어도 되는 C3-C8 의 시클로알킬기이고；R⁴ 는 치환되어 있어도 되는 페닐기 {여기서 치환되어 있어도 되는 페닐기의 치환기로서는 -O-(CH₂)_m-W 이다. 여기서 W 는 수소 원자 또는 치환되어 있어도 되는 C1-C4 의 알킬기를 나타내고, 이 때 m=0∼4, 또한 W 는 치환되어 있어도 되는 C1-C4 의 알콕시기를 나타내고, 이 때 m=2∼4 이다.}；n 은 0 이며；-A-B- 는 -CH₂-CH₂- 이다.

12) 식 (1) 에 있어서, R¹ 은 수소이고；R² 는 수소이며；R³ 은 치환되어 있어도 되는 C3-C8 의 시클로알킬기이고；R⁴ 는 치환되어 있어도 되는 방향족 복소환기이며；n 은 0 이며；-A-B- 는 -CH₂-CH₂- 이다.

13) 식 (1) 에 있어서, R¹ 은 수소이고；R² 는 수소이며；R³ 은 치환되어 있어도 되는 포화 복소환기이고；R⁴ 는 치환되어 있어도 되는 페닐기 {여기서 치환되어 있어도 되는 페닐기의 치환기로서는 할로겐, 치환되어 있어도 되는 C1-C4 의 알킬기이다.}；n 은 0 이며；-A-B- 는 -CH₂-CH₂- 이다.

14) 식 (1) 에 있어서, R¹ 은 수소이고；R² 는 수소이며；R³ 은 치환되어 있어도 되는 포화 복소환기이고；R⁴ 는 치환되어 있어도 되는 페닐기 {여기서 치환되어 있어도 되는 페닐기의 치환기로서는 -O-(CH₂)_m-W 이다. 여기서 W 는 수소 원자 또는 치환되어 있어도 되는 C1-C4 의 알킬기를 나타내고, 이 때 m=0∼4, 또한 W 는 치환되어 있어도 되는 C1-C4 의 알콕시기를 나타내고, 이 때 m=2∼4 이다.}；n 은 0 이며；-A-B- 는 -CH₂-CH₂- 이다.

15) 식 (1) 에 있어서, R¹ 은 수소이고；R² 는 수소이며；R³ 은 치환되어 있어도 되는 포화 복소환기이고；R⁴ 는 치환되어 있어도 되는 방향족 복소환기이며；n 은 0 이며；-A-B- 는 -CH₂-CH₂- 이다.

16) 식 (1) 에 있어서, R¹ 은 수소이고；R² 는 할로겐이며；R³ 은 치환되어 있어도 되는 포화 복소환기이고；R⁴ 는 치환되어 있어도 되는 페닐기 {여기서 치환되어 있어도 되는 페닐기의 치환기로서는 할로겐, 치환되어 있어도 되는 C1-C4 의 알킬기이다.}；n 은 0 이며；-A-B- 는 -CH₂-CH₂- 이다.

17) 식 (1) 에 있어서, R¹ 은 수소이고；R² 는 할로겐이며；R³ 은 치환되어 있어도 되는 포화 복소환기이고；R⁴ 는 치환되어 있어도 되는 페닐기 {여기서 치환되어 있어도 되는 페닐기의 치환기로서는 -O-(CH₂)_m-W 이다. 여기서 W 는 수소 원자 또는 치환되어 있어도 되는 C1-C4 의 알킬기를 나타내고, 이 때 m=0∼4, 또한 W 는 치환되어 있어도 되는 C1-C4 의 알콕시기를 나타내고, 이 때 m=2∼4 이다.}；n 은 0 이며；-A-B- 는 -CH₂-CH₂- 이다.

18) 식 (1) 에 있어서, R¹ 은 수소이고；R² 는 할로겐이며；R³ 은 치환되어 있어도 되는 포화 복소환기이고；R⁴ 는 치환되어 있어도 되는 방향족 복소환기이며；n 은 0 이며；-A-B- 는 -CH₂-CH₂- 이다.

19) 식 (1) 에 있어서, R¹ 은 수소이고；R² 는 수소이며；R³ 은 치환되어 있어도 되는 피페리딜기 또는 피롤리딜기이고；R⁴ 는 치환되어 있어도 되는 페닐기 {여기서 치환되어 있어도 되는 페닐기의 치환기로서는 -O-(CH₂)_m-W 이다. 여기서 W 는 수소 원자 또는 치환되어 있어도 되는 C1-C4 의 알킬기를 나타내고, 이 때 m=0∼4, 또한 W 는 치환되어 있어도 되는 C1-C4 의 알콕시기를 나타내고, 이 때 m=2∼4 이다.} 또는 치환되어 있어도 되는 2 고리성 방향족 복소환기이며；n 은 0 이고；-A-B- 는 -CH₂-CH₂- 이다.

20) 식 (1) 에 있어서, R¹ 은 수소이고；R² 는 수소이며；R³ 은 치환되어 있어도 되는 피페리딜기 또는 피롤리딜기이고；R⁴ 는 치환되어 있어도 되는 방향족 복소환기이며；n 은 0 이고；-A-B- 는 -CH₂-CH₂- 이다.

21) 식 (1) 에 있어서, R¹ 은 수소이고；R² 는 수소이며；R³ 은 치환되어 있지 않은 피페리딜기 또는 피롤리딜기이고；R⁴ 는 치환되어 있어도 되는 페닐기 {여기서 치환되어 있어도 되는 페닐기의 치환기로서는 -O-(CH₂)_m-W 이다. 여기서 W 는 수소 원자 또는 치환되어 있어도 되는 C1-C4 의 알킬기를 나타내고, 이 때 m=0 ∼4, 또한 W 는 치환되어 있어도 되는 C1-C4 의 알콕시기를 나타내고, 이 때 m=2∼4 이다.}；n 은 0 이며；-A-B- 는 -CH₂-CH₂- 이다.

22) 식 (1) 에 있어서, R¹ 은 수소이고；R² 는 수소이며；R³ 은 아미노기로 치환된 시클로헥실기이고；R⁴ 는 치환되어 있어도 되는 페닐기 {여기서 치환되어 있어도 되는 페닐기의 치환기로서는 -O-(CH₂)_m-W 이다. 여기서 W 는 수소 원자 또는 치환되어 있어도 되는 C1-C4 의 알킬기를 나타내고, 이 때 m=0∼4, 또한 W 는 치환되어 있어도 되는 C1-C4 의 알콕시기를 나타내고, 이 때 m=2∼4 이다.}；n 은 0 이며；-A-B- 는 -CH₂-CH₂- 이다.

23) 식 (1) 에 있어서, R¹ 은 수소이고；R² 는 수소이며；R³ 은 아미노기로 치환된 시클로헥실기이고；R⁴ 는 치환되어 있어도 되는 방향족 복소환기이며；n 은 0 이며；-A-B- 는 -CH₂-CH₂- 이다.

본 발명에 있어서의 식 (2) 의 R¹∼R⁴, n, 및 -A-B- 의 적합예로서 들고 있는 기의 조합에 대해서는, 식 (1) 에 있어서의 R¹∼R⁴, n, 및 -A-B- 에서 정의된 기와 상기의 각각의 바람직한 기의 조합, 또는 각각의 바람직한 기의 조합 외에, 상기 1)∼23) 을 들 수 있다.

본 발명의 화합물은 그 분자 중에 염기성기가 존재하는 경우가 있다. 이 경우에는 필요에 따라 의학상 허용되는 산 부가염으로 변환할 수 있다. 그러한 산으로서는, 예를 들어 염산, 브롬화 수소산, 황산, 인산, 탄산 등의 무기산；혹은 아세트산, 시트르산, 말산, 옥살산, 타르타르산, 락트산, 말레산, 푸말산, 메탄술폰산 등의 유기산 등을 들 수 있다.

본 발명의 화합물은, 그 분자 중에 산성기가 존재하는 경우가 있다. 이 경우에는 필요에 따라 의학상 허용되는 염으로 변환할 수 있다. 그러한 염으로서는, 비독성 양이온염을 들 수 있고, 구체적으로는 Na^＋, K^＋ 등의 알칼리 금속 이온, Mg² ^＋, Ca² ^＋ 등의 알칼리 토금속 이온, Al³ ^＋, Zn² ^＋ 등의 금속 이온, 혹은 암모니아, 트리에틸아민, 에틸렌디아민, 프로판디아민, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 피리딘, 리신(Lysine), 콜린, 에탄올아민, N,N-디메틸에탄올아민, 4-히드록시피페리딘, 글루코사민, N-메틸글루카민 등의 유기 염기와의 염을 들 수 있다.

본 발명에 의한 화합물에 경상(鏡像) 이성질체가 존재하는 경우에는 라세미체, 및 광학 활성체가 포함된다. 본 발명에 의한 화합물에 2 개 이상의 부제 탄소가 존재하는 경우에는 모든 디아스테레오머가 포함된다. 본 발명에 의한 화합물에 트랜스-시스 기하 이성질체가 존재하는 경우에는 트랜스체 또는 시스체가 포함된다.

본 발명의 식 (1) 로 표시되는 화합물의 예로서, 하기의 표 A∼G 에 기재되어 있는 화합물을 들 수 있다.

상기 식 (1) 로 표시되는 피라졸로피리미딘 유도체는 예를 들어 하기 식에 의해 표시되는 호변 이성질체가 존재한다.

(식 중, R¹, R², R³, R⁴, n 및 -A-B- 는 상기 식 (1) 에 대하여 정의되어 있는 바와 같다)

이들 호변 이성질체는 또한, 본 발명의 범위내에 포함된다.

본 발명의 식 (2) 로 표시되는 화합물의 예로서는, 상기의 표 A∼G 에 기재되어 있는 R¹, R², R³, R⁴, n 및 -A-B- 에 대응하는 화합물을 들 수 있다.

본 발명의 화합물은, 하기의 방법에 의해 합성할 수 있다. 또한, 각 식 중, R¹∼R⁴, -A-B- 및 n 은 식 (1) 의 정의와 같다. 또한, 화학식 중에 기재된, 조건으로서의 시약 또는 용매 등은 본문에도 기재한 바와 같이 예시에 지나지 않는다. 본문 중 또는 표에 있어서의 치환기, 시약 또한 용매의 약호는 각각 이하를 나타낸다.

Me：메틸

Et：에틸

ⁱPr：이소프로필

^tBu：tert-부틸

Cy：시클로헥실

Ms：메탄술포닐

Boc：tert-부톡시카르보닐

TBS：tert-부틸디메틸실릴

TBAF：테트라n-부틸암모늄 플루오리드

TFA：트리플루오로아세트산

HATU：O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트

Dess-Martin Periodinane：1,1,1-트리스(아세톡시)-1,1-디히드로-1,2-벤즈요오드키솔-3(1H)-온

DMAP：4-N,N-디메틸아미노피리딘

NMO：N-메틸모르폴린 N-옥사이드

DMF：N,N-디메틸포름아미드

THF：테트라히드로푸란

PTLC：분취용 박층 크로마토그래피

Grubbs 시약：벤질리덴비스(트리시클로헥실포스핀)디클로로루테늄]

NBS：N-브로모숙신이미드

NCS：N-클로로숙신이미드

1) 식 (4) 로 표시되는 화합물은, 식 (3) 으로 표시되는 화합물을 적절한 유기 용매 (예를 들어 에탄올 또는 메탄올) 중, 실온에서 가열 환류 조건하에서, 염기 (예를 들어 나트륨에톡사이드 또는 나트륨메톡사이드) 의 존재하에서, 알릴말론산 디에스테르와 반응시킴으로써 얻을 수 있다. (참고 문헌：J. Med. Chem., 1976, 19, 296. 및 J. Med. Chem., 1977, 20, 296.)

2) 식 (5) 로 표시되는 화합물은, 식 (4) 로 표시되는 화합물을 적절한 유기 용매 (예를 들어 아세토니트릴) 중 또는 무용매하에서, 실온에서 가열 환류 조건하에서, 적절한 염기 (예를 들어 디메틸아닐린) 존재하 또는 비존재하에서 할로겐화제 (예를 들어 옥시염화인) 와 반응시킴으로써 얻을 수 있다.

3) 식 (6) 또는 (15) 로 표시되는 화합물은, 각각 식 (5) 또는 (14) 로 표시되는 화합물을 적절한 용매 (예를 들어 THF-수혼합 용매 중) 중, 0℃ 에서 실온의 범위에서, 산화 조건 (예를 들어 과요오드산 나트륨 및 4 산화오스뮴) 으로 반응시킴으로써 얻을 수 있다.

4) 식 (7) 또는 (16) 으로 표시되는 화합물은, 각각 식 (6) 또는 (15) 로 표시되는 화합물을 적절한 유기 용매 (예를 들어 에탄올 또는 메탄올) 중, 0℃ 에서 40℃ 의 온도 범위에서 환원제 (예를 들어 수소화붕소나트륨) 와 반응시킴으로써 얻을 수 있다.

5) 식 (8) 또는 (18) 로 표시되는 화합물은, 각각 식 (5) 또는 (14) 로 표시되는 화합물을 적절한 유기 용매 (예를 들어 THF) 중, 0℃ 에서 실온의 범위에서, 보란 시약 (예를 들어 보란-디메틸술파이드 착물), 다음에 수산화나트륨 수용액 중에서 과산화수소수를 반응시킴으로써 얻을 수 있다.

6) 식 (10), (17), (19) 또는 (42) 로 표시되는 화합물은, 각각 식 (9), (16), (18) 또는 (41) 로 표시되는 화합물을 적절한 유기 용매 (예를 들어 염화메틸렌 또는 DMF) 중, 0℃ 에서 40℃ 의 온도 범위에서 염기 (예를 들어 트리에틸아민 또는 이미다졸) 존재하에서, tert-부틸클로로디메틸실란과 반응시킴으로써 얻을 수 있다. (참고 도서：Protective Groups in Organic Synthesis, 3 판, John Wiley ＆ Sons Inc.)

7) 식 (11) 또는 (13) 으로 표시되는 화합물은, 각각 식 (10) 또는 (5) 로 표시되는 화합물을 적절한 유기 용매 (예를 들어 2-프로판올, DMF, THF 또는 DMF-THF 혼합 용매) 중, 실온에서 가열 환류 조건하에서, 염기 (예를 들어 트리에틸아민 또는 수소화나트륨) 의 존재하에, 식 R⁴NH₂ 로 표시되는 아민 화합물과 반응시킴으로써 얻을 수 있다.

8) 식 (41) 로 표시되는 화합물은, 식 (14) 로 표시되는 화합물을 적절한 용매 (예를 들어 아세톤-수혼합 용매) 중, 0℃ 에서 실온의 범위에서, 산화 조건 (예를 들어 4 산화오스뮴 및 N-메틸모르폴린N-옥사이드) 으로 반응시킴으로써 얻을 수 있다. (참고 문헌：Tetrahedron Lett., 1973(1976) 및 Org. Synth. Collective volume 6, 342)

9) 식 (12) 또는 (14) 로 표시되는 화합물은, 각각 식 (11) 또는 (13) 으로 표시되는 화합물을 적절한 유기 용매 (예를 들어 1,4-디옥산) 중, 실온에서 가열 환류 조건하에서, 염기 (예를 들어 트리에틸아민 및 4-N,N-디메틸아미노피리딘) 존재하, 2 탄산디-tert-부틸과 반응시킴으로써 얻을 수 있다. (참고 도서：Protective Groups in Organic Synthesis, 3 판, John Wiley ＆ Sons Inc.)

10) 식 (25) 또는 (27) 로 표시되는 화합물은, 각각 식 (15) 또는 (26) 으로 표시되는 화합물을 적절한 용매 (예를 들어 tert-부탄올-수혼합 용매) 중, 0℃ 에서 실온의 범위에서, 산화 조건 (예를 들어 2-메틸-2-부텐과 인산 2 수소나트륨의 존재하에서 아염소산 나트륨) 으로 반응시킴으로써 얻을 수 있다.

11) 식 (26) 으로 표시되는 화합물은, 식 (18) 로 표시되는 화합물을 적절한 유기 용매 (예를 들어 염화메틸렌) 중, 0℃ 에서 실온의 범위에서, 산화제 [예를 들어 Dess-Martin Periodinane 즉 1,1,1-트리스(아세톡시)-1,1-디히드로-1,2-벤즈요오드키솔-3(1H)-온] 과 반응시킴으로써 얻을 수 있다. (참고 문헌：J. Org. Chem., 48, 4155, (1983), J. Am. Chem. Soc., 113, 7277(1991))

12) 식 (20), (32) 또는 (43) 으로 표시되는 화합물은, 각각 식 (12), (14) 또는 (42) 로 표시되는 화합물을 적절한 유기 용매 (예를 들어 아세토니트릴) 중 또는 무용매하, 실온에서 가열 환류 조건하에서, 식 R³-(CH₂)_n-NH₂ 로 표시되는 아민 화합물과 반응시킴으로써 얻을 수 있다. (식 R³-(CH₂)_n-NH₂ 로 표시되는 화합물의 R³ 에 비보호의 1 급 아민을 함유하고 있는 경우에는 각각 식 (12), (14) 또는 (42) 로 표시되는 화합물과 식 R³-(CH₂)_n-NH₂ 를 전술한 방법에 따라 반응시킨 후, 적절한 유기 용매 (예를 들어 1,4-디옥산 또는 염화메틸렌) 중, 실온에서 가열 환류 조건하에서, 염기 (예를 들어 트리에틸아민 및 4-N,N-디메틸아미노피리딘) 존재하, R³ 에 함유되는 NH₂ 기를 2 탄산디-tert-부틸과 반응시킴으로써 tert-부톡시카르보닐기로 보호한 화합물을 식 (20), (32) 또는 (43) 으로 표시되는 화합물로 한다.)

13) 식 (21) 로 표시되는 화합물은, 식 (20) 으로 표시되는 화합물을 적절한 유기 용매 (예를 들어 THF) 중, 0℃ 에서 실온의 범위에서, 불화물 이온 시제 (예를 들어 테트라n-부틸암모늄플루오리드) 와 반응시킴으로써 얻을 수 있다. (참고 도서：Protective Groups in Organic Synthesis, 3 판, John Wiley ＆ Sons Inc.)

14) 식 (22), (46) 으로 표시되는 화합물은, 각각 식 (21), (43) 으로 표시되는 화합물을 적절한 유기 용매 (예를 들어 염화메틸렌) 중, 0℃ 에서 실온의 범위에서, 염기 (예를 들어 트리에틸아민) 존재하, 메실화제 (예를 들어 메탄술포닐클로라이드) 와 반응시킴으로써 얻을 수 있다. (참고 도서：Protective Groups in Organic Synthesis, 3 판, John Wiley ＆ Sons Inc.)

15) 식 (23) 또는 (47) 로 표시되는 화합물은, 각각 식 (22) 또는 (46) 으로 표시되는 화합물을 적절한 유기 용매 (예를 들어 DMF, THF 또는 DMF-THF 혼합 용매) 중, 0℃ 에서 60℃ 의 온도 범위에서, 염기 (예를 들어 수소화나트륨) 와 반응시킴으로써 얻을 수 있다.

16) 식 (29) 로 표시되는 화합물은, 식 (28) 로 표시되는 화합물을 적절한 유기 용매 (예를 들어 DMF) 중, 0℃ 에서 40℃ 의 온도 범위에서, 펩티드 축합제[예를 들어 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트] 와 염기 (예를 들어, 디이소프로필에틸아민) 존재하, 식 R³-(CH₂)_n-NH₂ 로 표시되는 아민 화합물과 반응시킴으로써 얻을 수 있다.

17) 식 (30) 으로 표시되는 화합물은, 식 (29) 로 표시되는 화합물을 적절한 유기 용매 (예를 들어 DMF, THF 또는 DMF-THF 혼합 용매) 중, 0℃ 에서 60℃ 의 온도 범위에서, 염기 (예를 들어 수소화나트륨) 와 반응시킴으로써 얻을 수 있다.

18) 식 (38) 로 표시되는 화합물은, 식 (15) 로 표시되는 화합물을 적절한 유기 용매 (예를 들어 메탄올, 에탄올) 중, 0℃ 로부터 가열 환류 조건하에서, 환원제 (예를 들어 시아노수소화붕소나트륨) 존재하, 히드록실아민과 반응시킴으로써 얻을 수 있다.

19) 식 (40) 으로 표시되는 화합물은, 식 (39) 로 표시되는 화합물을 적절한 유기 용매 (예를 들어 염화메틸렌) 중, 0℃ 에서 40℃ 의 온도 범위에서, 염기 (예를 들어 트리에틸아민) 존재하, 적절한 반응 시제 (예를 들어 무수 아세트산) 를 반응시킴으로써 얻을 수 있다.

20) 식 (33) 으로 표시되는 화합물은, 식 (32) 로 표시되는 화합물을 적절한 유기 용매 (예를 들어 DMF, THF 또는 DMF-THF 혼합 용매) 중, 0℃ 에서 70℃ 의 온도 범위에서, 염기 (예를 들어 수소화나트륨) 존재하, 알릴화제 (예를 들어 알릴브로미드) 와 반응시킴으로써 얻을 수 있다.

21) 식 (34) 로 표시되는 화합물은, 식 (33) 으로 표시되는 화합물을 적절한 유기 용매 (예를 들어 톨루엔) 중, 0℃ 에서 40℃ 의 온도 범위에서, 올레핀메타세시스 촉매 [예를 들어 Grubbs 촉매 즉 벤질리덴비스(트리시클로헥실포스핀)디클로로루테늄] 과 반응시킴으로써 얻을 수 있다. (참고 문헌：Angew. Chem. Int. Ed., 2002, 41, 176.)

22) 식 (36) 으로 표시되는 화합물은, 식 (34) 로 표시되는 화합물을 적절한 유기 용매 (예를 들어 메탄올, 에탄올, 1,4-디옥산-에탄올 혼합 용매) 중, 실온에서 팔라듐 촉매 (예를 들어 팔라듐-탄소) 존재하, 수소와 반응시킴으로써 얻을 수 있다.

23) 식 (44) 로 표시되는 화합물은, 식 (43) 으로 표시되는 화합물을 적절한 유기 용매 (예를 들어 염화메틸렌) 중, 0℃ 에서 40℃ 의 온도 범위에서, 산화제[예를 들어 Dess-Martin Periodinane 즉 1,1,1-트리스(아세틸옥시)-1,1-디히드로-1,2-벤즈요오드키솔-3(1H)-온] 을 반응시킴으로써 얻을 수 있다.

24) 식 (49) 로 표시되는 화합물은, 각각 식 (32) 로 표시되는 화합물을 적절한 용매 (예를 들어 THF-수혼합 용매) 중, 0℃ 에서 40℃ 의 온도 범위에서, 산화 조건 (예를 들어 과요오드산 나트륨 및 4 산화오스뮴) 으로 반응시킴으로써 얻을 수 있다.

25) 식 (52) 또는 (53) 으로 표시되는 화합물은, 식 (51) 로 표시되는 화합물을 적절한 유기 용매 (예를 들어 DMF, 염화메틸렌, 또는 THF) 중, 0℃ 에서 40℃ 의 온도 범위에서, 친전자적 할로겐화제 (예를 들어 1-클로로메틸-4-플루오로-1, 4-디아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 비스(테트라플루오로보레이트), N-브로모숙신이미드, 또는 N-클로로숙신이미드) 와 반응시킴으로써 얻을 수 있다. (참고 문헌：J. Chem. Soc. Perkin 1, 1996, 2069)

26) 식 (1) 로 표시되는 화합물은, 식 (2) 로 표시되는 화합물을 적절한 유기 용매 (예를 들어 염화메틸렌) 중, 0℃ 에서 실온의 범위에서, 산 (예를 들어 트리플루오로아세트산) 과 반응시킴으로써 얻을 수 있다. (참고 도서：Protective Groups in Organic Synthesis, 3 판, John Wiley ＆ Sons Inc.)

27) 식 (45) 또는 (48) 로 표시되는 화합물은, 각각 식 (44) 또는 (47) 로 표시되는 화합물을 적절한 유기 용매 (예를 들어 염화메틸렌) 중, 0℃ 에서 실온의 범위에서, 산 (예를 들어 트리플루오로아세트산) 과 반응시킴으로써 얻을 수 있다.

본 발명의 화합물 또는 의학상 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 제제는 통상 제제화에 사용되는 담체나 부형제, 그 외의 첨가제를 이용하여 제조된다. 제제용 담체나 부형제로서는, 고체 또는 액체 중 어느 것이어도 되고, 예를 들어 락토오스, 스테아르산마그네슘, 녹말, 탤크, 젤라틴, 한천, 펙틴, 아라비아 고무, 올리브유, 참기름, 카카오 버터, 에틸렌글리콜 등이나 그 외 상용의 것을 들 수 있다. 투여는 정제, 환약, 캡슐제, 과립제, 산제, 액제 등에 의한 경구 투여, 혹은 정맥 주사, 근육 주사 등의 주사제, 좌제, 경피 등에 의한 비경구 투여 중 어느 형태이어도 된다.

본 발명인, MAPKAP-K2 저해제가 유용한 질환으로서는, 신경 변성 및/또는 신경학적 장애 (치매를 포함한다), 패혈증, 자기 면역성 질환, 파괴성 골장애, 염증성 장질환, 건선, 당뇨병, 암, 허혈 재관류 장애, 혈관 형성성 장애, 악액질, 비만증, 혈관 신생, 천식, 또는 만성 폐색성 폐질환 (COPD) 등을 들 수 있다.

또한, 자기 면역성 질환은, 구체적으로는 류머티즘성 관절염, 강직성 척추염, 유년성 류머티즘성 관절염, 건선성 관절염, 이식편대 숙주 질환, 당뇨병 또는 크론 (Crohn) 병 등을 들 수 있다.

본 발명의 화합물의 투여량은, 질환의 종류, 투여 경로, 환자의 연령과 성별 및 질환의 정도 등에 따라 달라지지만, 통상 성인 1 인 당 1∼500㎎/일이다.

본 발명을 이하, 구체적인 실시예에 기초하여 설명한다. 그러나, 본 발명은 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.

이하의 실시예에 있어서 각 화합물에 부여된 화합물 번호는 상기 표 A∼G 에 있어서 바람직한 구체예로서 든 화합물에 부여된 화합물 번호와 대응하고 있다. 단리된 신규 화합물의 구조는 ¹H-NMR 및/또는 전자 스프레이원을 구비한 단일 4 중극 장치 (single quadrupole instrumentation) 를 이용하는 질량 분석, 그 외 적절한 분석법에 의해 확인하였다.

¹H-NMR 스펙트럼 (400㎒, DMSO-d₆ 또는 CDCl₃) 에 대해서는 그 화학 시프트 (δ：ppm) 및 커플링 상수 (J：Hz) 를 나타낸다. 질량 분석의 결과에 대해서는 M＋H, 즉 화합물 분자 질량 (M) 에 프로톤 (H) 이 부가된 값으로서 관측된 측정치를 나타낸다. 또한 「HPLC 유지 시간」이란, 하기 분석 조건에서의 HPLC 분석에 있어서의 화합물의 유지 시간 (단위：분) 을 나타낸다.

HPLC (고속 액체 크로마토그래피) 조건

측정계：휴렛 팩커드 1100 HPLC

칼럼：카덴차 CD-Cl8 (인택트) 100㎜×4.6㎜ (내경)

칼럼 온도：40℃

[HPLC 조건 A]

용매：A：H₂O/아세토니트릴=95/5

0.05% TFA (트리플루오로아세트산)

B：H₂O/아세토니트릴=5/95

0.05% TFA (트리플루오로아세트산)

유속：1.0㎖/분

구배：

0∼1 분, 용매 B：10% 용매 A：90%

1∼13 분, 용매 B：10%→70% 용매 A：90%→30%

13∼14 분, 용매 B：70%→100% 용매 A：30%→0%

14∼16 분, 용매 B：100% 용매 A：0%

16∼19 분, 용매 B：100%→10% 용매 A：0%→90%

[HPLC 조건 B]

용매：A：H₂O/아세토니트릴=95/5

0.05% TFA (트리플루오로아세트산)

B：H₂O/아세토니트릴=5/95

0.05% TFA (트리플루오로아세트산)

유속：1.0㎖/분

구배：

0∼1 분, 용매 B：1% 용매 A：99%

1∼13 분, 용매 B：1%→55% 용매 A：99%→45%

13∼14 분, 용매 B：55%→100% 용매 A：45%→0%

14∼16 분, 용매 B：100% 용매 A：0%

16∼19 분, 용매 B：100%→1% 용매 A：0%→99%

참고예 1. 6-알릴-5,7- 디클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘의 합성

나트륨에톡사이드 (7.8g, 0.11mol) 의 에탄올 (0.2L) 용액에, 실온에서 3-아미노피라졸 (5.0g, 0.6mol) 과 디에틸알릴말로네이트 (12㎖, 0.61mol) 를 첨가하였다. 이것을 24 시간 가열 환류한 후, 실온으로 되돌리고 나서 용매를 증류 제거 하였다. 그 잔사를 물 (150㎖) 에 용해하고, 아세트산에틸로 세정하였다. 이 수층에 6mol/ℓ 염산 수용액을 첨가하여 산성으로 하고, 생성된 침전물을 여과에 의해 모았다. 그 여과물을 감압하 건조시켜, 6-알릴5,7-디히드록시피라졸로[1,5-a]피리미딘 (9.3g) 을 얻었다.

상기의 디히드록시체를 옥시염화인 (0.21㎏) 에 현탁시켜, 120℃ 에서 5 시 간 교반한 후, 과잉의 옥시염화인을 증류 제거하였다. 그 잔사에 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 중화시키고, 혼합물을 아세트산에틸로 추출하였다. 추출한 아세트산에틸층을 모아, 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 황산나트륨을 여과 분리 후에 용매를 증류 제거하고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피 (15% 아세트산에틸-헥산) 로 정제하여, 표제 화합물 (5.2g, 40% 수율, 2 단계) 을 얻었다.

^１Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ)δ（ｐｐｍ）：８．１９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．９８-５．８８（ｍ，１Ｈ），５．２０-５．１３（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｄｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１．６Ｈｚ，２Ｈ）．

참고예 2. 2-(5,7-디클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-에탄올의 합성

6-알릴5,7-디클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘 (1.82g, 7.89mmol) 의 테트라히드로푸란 (24㎖)-물 (6㎖) 혼합 용액에, 과요오드산 나트륨 (5.12g, 23.9mmol) 및 4 산화오스뮴 (2.5w/v%, tert-부탄올, 3㎖, 0.23mmol) 을 빙랭하에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 교반한 후, 아황산나트륨 수용액을 첨가하였다. 혼합물을 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 탄산수소나트륨 수용액, 다음에 포화 식염수로 세정한 후, 황산나트륨으로 건조시켰다. 황산나트륨을 여과 분리 후에 용매를 증류 제거하여, 5,7-디클로로6-(2-옥소-에틸)-피라졸로[1,5-a]피리미딘을 얻었다.

상기의 알데히드체 (1.82mmol) 를 메탄올 (27㎖) 에 용해시키고, 수소화붕소나트륨 (302㎎, 7.98mmol) 을 빙랭하 첨가하였다. 반응 혼합물을 30 분간 교반한 후, 염화암모늄 수용액을 첨가하였다. 혼합물을 아세트산에틸로 추출하고, 포화 식염수로 세정, 황산나트륨으로 건조시켰다. 황산나트륨을 여과 분리 후에 용매를 증류 제거하고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피 (15% 아세트산에틸-헥산) 로 정제하여, 표제 화합물 (617㎎) 을 얻었다.

^１Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：８．１７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｔ，２Ｈ），３．２１（ｔ，２Ｈ）．

참고예 3. 6-[2-( tert - 부틸디메틸실라닐옥시 )-에틸]-5,7- 디클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘의 합성

2-(5,7-디클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-에탄올 (640㎎, 2.77mmol) 의 염화메틸렌 (50㎖) 용액에, 트리에틸아민 (3.86㎖, 27.7mmol), 및 tert-부틸클 로로디메틸실란 (1.25g, 8.31mmol) 을 첨가하여, 실온에서 16시간 교반하였다. 반응 종료 후, 염화암모늄 수용액을 첨가하고 아세트산에틸로 추출하였다. 추출한 아세트산에틸층을 모아, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 다음에 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 황산나트륨을 여과 분리 후에 용매를 증류 제거하고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피 (15% 아세트산에틸-헥산) 로 정제하여, 표제 화합물 (1.04g) 을 얻었다.

^１Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：８．１７（ｓ，Ｊ　＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ　＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｄｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．２４-３．１９（ｍ，２Ｈ），０．８４（ｓ，９Ｈ），０．００（ｓ，６Ｈ）．

참고예 4. 3-(5,7- 디클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘 -6-일)-프로판-1-올의 합성

6-알릴5,7-디클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘 (5.8g, 25mmol) 의 테트라히드로푸란 (85㎖) 용액에, 빙랭하, 보란-디메틸술파이드 복합체 (2mol/ℓ 테트라히드로푸란 용액, 20㎖, 41mmol) 를 30 분에 걸쳐 첨가하였다. 이것을 실온에서 1 시간 교반한 후, 다시 빙랭하고, 1mol/ℓ 수산화나트륨 수용액 (40㎖) 을 20 분에 걸쳐 첨가하고, 과산화수소 (30% 수용액, 3㎖) 를 첨가하여 1 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합물을 아세트산에틸로 추출하였다. 아세트산에틸층을 포화 식염수로 세정한 후, 황산나트륨으로 건조시켰다. 황산나트륨을 여과 분리 후, 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피 (25-50% 아세트산에틸-헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (3.4g, 31% 수율) 을 얻었다.

참고예 5. {6-[2-( tert - 부틸디메틸실라닐옥시)에틸 ]-5- 클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}[4-(2- 메톡시에톡시 ) 페닐 ] 아민의 합성

6-[2-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)-에틸]-5,7-디클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘 (512㎎, 1.49mmol) 의 이소프로판올 (3.0㎖) 용액에, 트리에틸아민 (836㎕, 5.96mmol) 및 4-(2-메톡시에톡시)-페닐아민 (299㎎, 1.79mmol) 을 첨가하고, 85℃ 에서 가열 교반하였다. 반응 종료 후, 용매를 농축하고, 탄산수소나트륨을 첨가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 추출한 아세트산에틸층을 모아 황산나트륨으로 건조시켰다. 황산나트륨을 여과 분리 후에 농축하여, 표제 화합물을 얻었다.

참고예 6. {6-[2-( tert - 부틸디메틸실라닐옥시)에틸 ]-5- 클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}[4-(2- 메톡시에톡시 ) 페닐 ] 카르바민산 tert - 부틸에스테르의 합성

{6-[2-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)에틸]-5-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}[4-(2-메톡시에톡시)-페닐]아민 (570㎎, 1.20mmol) 의 1,4-디옥산 (7.0㎖) 용액에, 2 탄산디-tert-부틸 (515㎕, 2.24mmol) 및 N,N-디메틸아미노피리딘 (35.2㎎, 0.29mmol) 을 첨가하고, 40℃ 에서 가열 교반하였다. 반응 종료 후, 용매를 농축하고, 탄산수소나트륨을 첨가하여, 염화메틸렌으로 추출하였다. 추출한 염화메틸렌층을 모아, 포화 식염수로 세정, 황산나트륨으로 건조시켰다. 황산나트륨을 여과 분리 후에 농축하여, 표제 화합물을 얻었다.

참고예 7. (S)-3-{7-{ tert - 부톡시카르보닐 -[4-(2- 메톡시에톡시 ) 페닐 ]아미노}-6-[2-( tert - 부틸디메틸실라닐옥시 )-에틸] 피라졸로 [1,5-a]피리미딘-5- 일아미노 ]피페리딘-1- 카르복실산 tert - 부틸에스테르의 합성

{6-[2-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)-에틸]-5-클로로-피라졸로[1,5-a]피리미 딘-7-일}-[4-(2-메톡시에톡시)-페닐]-카르바민산 tert-부틸에스테르 (570㎎, 1.20mmol) 의 아세토니트릴 (5㎖) 용액에, (S)-3-아미노-1-tert-부톡시카르보닐피페리딘 (1.51g) 을 첨가하고, 85℃ 에서 48 시간 교반하였다. 반응액을 농축하고, 칼럼 크로마토그래피 (35% 아세트산에틸-헥산) 로 정제하여, 표제 화합물 (204㎎) 을 얻었다.

참고예 8. (S)-3-[7-{ tert - 부톡시카르보닐 -[4-(2- 메톡시에톡시 )- 페닐 ]-아미노}-6-(2- 히드록시에틸 )- 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -5- 일아미노 ]-피페리딘-1- 카르복실산 tert - 부틸에스테르

(S)-3-{7-{tert-부톡시카르보닐-[4-(2-메톡시에톡시)-페닐]-아미노}-6-[2-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)-에틸]-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일아미노}-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸에스테르 (193㎎, 0.261mmol) 의 테트라히드로푸란 (5㎖) 용액에, 테트라부틸암모늄플루오리드 (474㎕, 0.474mmol) 를 첨가하고, 실온에서 1.5 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 추출한 아세트산에틸층을 모아, 황산나트륨으로 건조 시켰다. 황산나트륨을 여과 분리 후에 농축하여, 표제 화합물 (233㎎) 을 얻었다.

참고예 9. (S)-3-[7-{ tert - 부톡시카르보닐 -[4-(2- 메톡시에톡시 )- 페닐 ]-아미노}-6-(2- 메탄술포닐옥시 -에틸)- 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -5- 일아미노 ]-피페리딘-1-카르복실산 tert - 부틸에스테르의 합성

(S)-3-[7-{tert-부톡시카르보닐-[4-(2-메톡시에톡시)-페닐]-아미노}-6-(2-히드록시에틸)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일아미노]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸에스테르 (216㎎, 0.345mmol) 의 염화메틸렌 (5㎖) 용액에, 트리에틸아민 (480㎕, 3.45mmol) 및 메탄술포닐클로라이드 (80㎕, 1.04mmol) 를 첨가하고, 실온에서 30 분 교반하였다. 반응 종료 후, 염화암모늄 수용액을 첨가하고 염화메틸렌으로 추출하였다. 염화메틸렌층을 모아 황산나트륨으로 건조시켰다. 황산나트륨을 여과 분리 후에 농축하여, 표제 화합물 (258㎎) 을 얻었다.

참고예 10. {5-(4- tert - 부톡시카르보닐아미노 - 시클로헥실아미노 )6-[2-( tert -부틸디메틸실라닐옥시)-에틸] 피라졸로 [1,5-a]피리미딘-7-일}-(4- 에톡시페닐 ) 카르바 민산 tert - 부틸에스테르의 합성

{5-(4-아미노-시클로헥실아미노)-6-[2-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)-에틸]피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}-(4-에톡시페닐)카르바민산 tert-부틸에스테르 (50㎎, 0.08mmol) 의 염화메틸렌 (0.5㎖) 용액에, 트리에틸아민 (33㎕, 0.24mmol), 2 탄산 디-tert-부틸 (32㎎, 0.16mmol) 및 N,N-디메틸아미노피리딘 (2㎎, 0.02mmol) 을 첨가하고, 실온에서 교반하였다. 반응 종료 후, 염화암모늄 수용액을 첨가하고 아세트산에틸로 추출하였다. 추출한 아세트산에틸층을 모아, 포화 식염수로 세정, 황산나트륨으로 건조시켰다. 황산나트륨을 여과 분리 후에 농축하여, 표제 화합물을 얻었다.

실시예 1. (S)-3-(8-{ tert - 부톡시카르보닐 -[4-(2- 메톡시에톡시 )- 페닐 ]-아미노}-6,7- 디히드로 -1,4,5,8a- 테트라아자 -s- 인다센 -5-일)-피페리딘-1- 카르복실산 tert-부 틸에스테 르의 합성

(S)-3-[7-{tert-부톡시카르보닐-[4-(2-메톡시에톡시)-페닐]-아미노}-6-(2-메탄술포닐옥시-에틸)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일아미노]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸에스테르 (162㎎, 0.231mmol) 의 테트라히드로푸란 (5㎖)-N,N-디메틸포름아미드 (1.8㎖) 용액에, 수소화나트륨 (미네랄 오일 40% 첨가)(22㎎, 0.55mmol) 을 첨가하고, 실온에서 30 분 교반하였다. 반응 종료 후, 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 염화메틸렌으로 추출하였다. 염화메틸렌층을 모아 황산나트륨으로 건조시켰다. 황산나트륨을 여과 분리 후에 농축하여, 표제 화합물을 얻었다.

HPLC 유지 시간 (HPLC 조건 A)：15.42 분

ESI/MS：610.15 (M＋H, C₃₂H₄₄N₆O₈)

실시예 2. (S)-3-(8-[ tert - 부톡시카르보닐 -(2- 메틸 - 벤조티아졸 -6-일)아미노]-6,7- 디히드로 -1,4,5,8a- 테트라아자 -s- 인다센 -5-일)-피페리딘-1- 카르복실산 tert-부 틸에스테 르의 합성

(S)-3-[7-{tert-부톡시카르보닐-(2-메틸-벤조티아졸-6-일)]-아미노}-6-(2-메탄술포닐옥시-에틸)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일아미노]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸에스테르를 이용하여, 실시예 1 과 동일한 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다.

HPLC 유지 시간 (HPLC 조건 A)：15.55 분

ESI/MS：606.10 (M＋H, C₃₁H₃₉N₇O₄S₁)

참고예 11. (6-알릴-5- 클로로 - 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일)-(4- 에톡시페닐 )- 아민의 합성

6-알릴5,7-디클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘 (5.98g) 의 이소프로판올 (52㎖) 용액에, 트리에틸아민 (12.7㎖) 및 페네티딘 (4.30g) 을 첨가하고 혼합물을 40℃ 에서 5 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 용매를 증류 제거하고, 포화 탄산 수소나트륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 추출한 아세트산에틸층을 모아 황산나트륨으로 건조시켰다. 황산나트륨을 여과 분리 후에 농축하여, 표제 화합물 (8.62g) 을 얻었다.

참고예 12. 3-[5- 클로로 -7-(4- 에톡시페닐아미노 )- 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -6-일]-프로판-1-올의 합성

3-(5,7-디클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-프로판-1-올 (224㎎, 0.910mmol) 의 이소프로판올 용액 (3㎖) 에, 트리에틸아민 (253㎕, 1.82mmol) 및 페네티딘 (128㎕, 1.00mmol) 을 첨가하고 혼합물을 40℃ 에서 5 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 용매를 증류 제거하고, 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 추출한 아세트산에틸층을 모아 황산나트륨으로 건조시켰다. 황산나트륨을 여과 분리 후에 농축하여, 그 잔사를 칼럼 크로마토그래피 (30% 아세트산에틸-헥산) 로 정제하여, 표제 화합물 (212㎎) 을 얻었다.

^１Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：８．１７（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，２Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．３３（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．４９（ｍ，２Ｈ），１．５９（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）．

참고예 13. {6-[3-( tert - 부틸디메틸실라닐옥시 )-프로필]-5- 클로로 - 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}-(4- 에톡시페닐 )- 아민의 합성

[6-(3-히드록시-프로필)-5-클로로-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-(4-에톡시페닐)-아미노 (1.43g, 4.12mmol) 의 염화메틸렌 (14㎖) 용액에, 빙랭하, 트리에틸아민 (861㎕, 6.18mmol), tert-부틸클로로디메틸실란 (808㎎, 5.36mmol) 을 첨가하고, 실온에서 16 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 1mol/ℓ 염산을 첨가하고 반응 혼합물을 아세트산에틸로 추출하였다. 아세트산에틸층을 탄산수소나트륨 수용액, 다음에 포화 식염수로 세정한 후, 황산나트륨으로 건조시켰다. 황산나트륨을 여과 분리 후에 용매를 증류 제거하고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피 (10-15% 아세트산에틸-헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (2.03g, 100% 수율) 을 얻었다.

^１Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：８．０８（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．３０（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．４５（ｍ，２Ｈ），１．５６（ｓ，９Ｈ），１．５５（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），０．８４（ｓ，９Ｈ），-０．０３（ｓ，９Ｈ）．

참고예 14. (6-알릴- 클로로 - 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일)-(4- 에톡시페닐 )-카르바민산 tert - 부틸에스테르의 합성

(6-알릴-5-클로로-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)-(4-에톡시페닐)-아민 (8.62g) 의 1,4-디옥산 (130㎖) 용액에, 디-tert-부톡시카르복실레이트 (11.4g) 및 N,N-디메틸아미노피리딘 (0.80g) 을 첨가하고 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응 종료 후에 용매를 증류 제거하고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피 (10% 아세트산에틸-헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (10.49g, 93% 수율) 을 얻었다.

^１Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：８．１６（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．６４（ｓ，１Ｈ），５．００（ｔｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，４．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９９（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．４４（ｍ，２Ｈ），１．３９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．２６（ｓ，９Ｈ）．

참고예 15. [5- 클로로 -6-(2-옥소-에틸)- 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일]-(4-에톡시페닐)- 카르바민산 tert - 부틸에스테르의 합성

(6-알릴-5-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘7-일)-(4-에톡시페닐)카르바민산 tert-부틸에스테르 (1.5g, 3.5mmol) 의 테트라히드로푸란 (12㎖)-물 (3㎖) 혼합 용액에, 과요오드산 나트륨 (2.3㎎, 10.5mmol) 및 4 산화오스뮴 (2.5w/v%, tert-부탄올, 1.8㎖, 0.15mmol) 을 빙랭하에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5 시간 교반한 후, 아황산나트륨 수용액을 첨가하였다. 혼합물을 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 탄산수소나트륨 수용액, 다음에 포화 식염수로 세정한 후, 황산나트륨으로 건조시켰다. 황산나트륨을 여과 분리 후에 용매를 증류 제거하고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피 (20% 아세트산에틸-헥산) 로 정제하여, 표제 화합물 (895㎎, 2.08mmol, 59% 수율) 을 얻었다.

^１Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：９．４４（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｄｔ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，２．９Ｈｚ，２Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈ，２Ｈ），３．８４（ｄ，Ｊ＝３７．３Ｈｚ，１Ｈ），１．５６（ｓ，２Ｈ），１．３８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．

참고예 16. {7-[ tert - 부톡시카르보닐 -(4- 에톡시페닐 )-아미노]-5- 클로로 - 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -6-일}-아세트산의 합성

[5-클로로-6-(2-옥소-에틸)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-(4-에톡시페닐)-카르바민산 tert-부틸에스테르 (431㎎, 1.0mmol) 의 물 (0.5㎖)-tert-부탄올 (5㎖) 혼합 용매에, 인산 2 수소나트륨 (1.56g, 10mmol), 2-메틸-2-부텐 (1.1㎖, 10mmol) 및 아염소산 나트륨 (181㎎, 2.0mmol) 을 첨가하고 실온에서 4 시간 교반하였다. 반응 종료 후에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 황산나트륨을 여과 분리 후에 용매를 증류 제거하여, 표제 화합물 (468㎎) 을 얻었다.

참고예 17. [5- 클로로 -6-(3-옥소-프로필)- 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일]-(4-에 톡시페 닐)- 카르바민산 tert - 부틸에스테르의 합성

[5-클로로-6-(3-히드록시프로필)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-(4-에톡시페닐)-카르바민산 tert-부틸에스테르 (155㎎, 0.346mmol) 의 염화메틸렌 (1.7㎖) 용액에, Dess-Martin periodinane (152㎎, 0.381mmol) 을 빙랭하 첨가하였다. 실온에서 16 시간 교반한 후, 셀라이트로 여과하고, 여과액을 농축하였다. 그 잔사를 칼럼 크로마토그래피 (10-20% 아세트산에틸-헥산) 로 정제하여, 표제 화합물 (117㎎, 76% 수율) 을 얻었다.

^１Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：９．６８（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．０３（ｍ，２Ｈ），２．６９（ｍ，１Ｈ），１．９７（ｍ，１Ｈ），１．３９（ｔ，３Ｈ），１．２６（ｓ，９Ｈ）．

참고예 18. {6-[3-( tert - 부틸디메틸실라닐옥시 )-프로필]-5- 클로로 - 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}-(4- 에톡시페닐 )- 카르바민산 tert - 부틸에스테르의 합성

{6-[3-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)-프로필]-5-클로로-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}-(4-에톡시페닐)-아민 (1.89g, 4.12mmol) 의 1,4-디옥산 (13㎖) 용액에, 트리에틸아민 (861㎕, 6.18mmol), 2 탄산디-tert-부틸 (1.08g, 4.84mmol) 및 N,N-디메틸아미노피리딘 (50.3㎎, 0.412mmol) 을 첨가하고, 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 아세트산에틸층을 모아, 탄산수소나트륨 수용액, 다음에 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 황산나트륨을 여과 분리 후에 용매를 증류 제거하고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피 (10% 아세트산에틸-헥산) 로 정제하여, 표제 화합물 (2.03g) 을 얻었다.

^１Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：８．１３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．６２（ｍ，２Ｈ），２．７７（ｍ，２Ｈ），１．７４（ｍ，１Ｈ），１．４８（ｍ，１Ｈ），１．３８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．２６（ｓ，９Ｈ），０．９１（ｓ，９Ｈ），０．０６４（ｓ，６Ｈ）．

참고예 19. [5- 클로로 -6-(3-히드록시프로필)- 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일]-(4- 에톡시페닐 )- 카르바민산 tert - 부틸에스테르의 합성

(6-알릴-5-클로로-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)-(4-에톡시페닐)-카르바민산 tert-부틸에스테르 (3.0g, 7.0mmol) 의 테트라히드로푸란 (23㎖) 용액에, 빙랭하, 보란-디메틸술파이드 복합체 (2mol/ℓ 테트라히드로푸란 용액, 5.6㎖, 23mmol) 를 30 분에 걸쳐 첨가하였다. 다음에 실온에서 2 시간 교반한 후, 다시 빙랭하고, 1mol/ℓ 수산화나트륨 수용액 (11.2㎖, 11.2mmol) 을 20 분에 걸쳐 첨가하고 과산화수소 (30% 수용액, 0.81㎖, 8.4mmol) 를 첨가한 후, 1 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합물을 아세트산에틸로 추출하였다. 아세트산에틸층을 포화 식염수로 세정한 후, 황산나트륨으로 건조시켰다. 황산나트륨을 여과 분리 후에 용매를 증류 제거하고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피 (20% 아세트산에틸-헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (2.02g, 65% 수율) 을 얻었다.

^１Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：８．１５（ｓ．１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６４（Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．７９（ｓ，２Ｈ），１．３９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．２６（ｓ，９Ｈ）．

참고예 20. [5- 클로로 -6-(2- 히드록시에틸 )- 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일]-(4-에 톡시페 닐)- 카르바민산 tert - 부틸에스테르의 합성

(6-알릴-5-클로로-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)-(4-에톡시페닐)-카르바민산 tert-부틸에스테르 (1.5g, 3.5mmol) 의 테트라히드로푸란 (12㎖)-물 (3㎖) 혼합 용액에, 과요오드산 나트륨 (2.3g, 10.5mmol) 및 4 산화오스뮴 (2.5w/v%, tert-부탄올, 1.8㎖, 0.15mmol) 을 빙랭하에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5 시간 교반한 후, 아황산나트륨 수용액을 첨가하였다. 혼합물을 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 탄산수소나트륨 수용액, 다음에 포화 식염수로 세정한 후, 황산나트륨으로 건조시켰다. 황산나트륨을 여과 분리 후에 용매를 증류 제거하고, [5-클로로-6-(2-옥소-에틸)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-(4-에톡시페닐)-카르바민산 tert-부틸에스테르를 얻었다.

상기의 생성물을 메탄올 (6㎖) 에 용해하고, 수소화붕소나트륨 (0.14g, 3.5mmol) 을 빙랭하 첨가하였다. 반응 혼합물을 30 분간 교반한 후, 염화암모늄 수용액을 첨가하였다. 혼합물을 아세트산에틸로 추출하고, 포화 식염수로 세정, 황산나트륨으로 건조시켰다. 황산나트륨을 여과 분리 후, 용매를 증류 제거하고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피 (15% 아세트산에틸-헥산) 로 정제하여, 표제 화합물 (1.0g) 을 얻었다.

^１Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：８．１７（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８０（ｂｒ，１Ｈ），３．５８（ｂｒ，１Ｈ），３．００（ｂｒ，２Ｈ），１．６１（ｓ，９Ｈ），１．３９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．

참고예 21. [5- 클로로 -6-(2,3-디히드록시프로필)- 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일]-(4- 에톡시페닐 )- 카르바민산 tert - 부틸에스테르의 합성

(6-알릴-5-클로로-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)-(4-에톡시페닐)-카르바민산 tert-부틸에스테르 (1.0g, 2.33mmol) 의 아세톤 (11㎖)-물 (22㎖) 혼합 용액에, N-메틸모르폴린 N-옥사이드 (327㎎, 2.79mmol) 및 4 산화오스뮴 (2.5w/v%, tert-부탄올, 1.46㎖, 0.116mmol) 을 빙랭하에서 첨가하였다. 다음에 실온으로 승온 시켜, 16 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 아황산나트륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 아세트산에틸층을 모아 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 황산나트륨을 여과 분리 후에 용매를 증류 제거하고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피 (50% 아세트산에틸-헥산) 로 정제하여, 표제 화합물 (947㎎) 을 얻었다.

참고예 22. {6-[3-( tert - 부틸디메틸실라닐옥시 )-2-히드록시-프로필]-5- 클로로 - 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}-(4- 에톡시 - 페닐 )- 카르바민산 tert - 부틸에스테르의 합성

[5-클로로-6-(2,3-디히드록시프로필)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-(4-에톡시페닐)-카르바민산 tert-부틸에스테르 (500㎎, 1.08mmol) 의 염화메틸렌 (3.6㎖) 용액에, 트리에틸아민 (300㎕, 2.16mmol), tert-부틸클로로디메틸실란 (195㎎, 1.30mmol), 및 N,N-디메틸피리딘 (13㎎, 0.108mmol) 을 첨가하였다. 반응액을 실온에서 5 시간 교반한 후, 1mol/ℓ 염산 수용액을 첨가하고 아세트산에틸로 추출하였다. 추출한 아세트산에틸층을 모아, 탄산수소나트륨 수용액, 다음에 포화 식염수로 세정한 후에, 황산나트륨으로 건조시켰다. 황산나트륨을 여과 분리 후에 용매를 증류 제거하고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 (503㎎) 을 얻었다.

참고예 23. (S)-3-[7- tert - 부톡시카르보닐 -(4- 에톡시페닐 )-아미노]-6-(2- 히드록시에틸 )- 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -5- 일아미노 ]-피페리딘-1- 카르복실산 tert - 부틸에스테르의 합성

[5-클로로-6-(2-히드록시에틸)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-(4-에톡시페닐)-카르바민산 tert-부틸에스테르 (300㎎) 와 (S)-3-아미노-1-tert-부톡시카르보닐피페리딘 (900㎎) 의 혼합물을 90℃ 에서 16 시간 교반하였다. 이 혼합물에 1mol/ℓ 염산을 첨가하고 아세트산에틸로 추출하였다. 아세트산에틸층을 탄산수소나트륨 수용액, 다음에 포화 식염수로 세정한 후, 황산나트륨으로 건조시켰다. 황산나트륨을 여과 분리 후에 용매를 증류 제거하여, 표제 화합물을 얻었다.

참고예 24. (S)-3-[7-[ tert - 부톡시카르보닐 -(4- 에톡시페닐 )-아미노]-6-(3-히드록시프로필)- 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -5- 일아미노 ]- 피피페리딘 -1- 카르복실산 tert-부 틸에스테 르의 합성

(S)-3-[7-[tert-부톡시카르보닐-(4-에톡시페닐)-아미노]-6-(3-tert부틸디메틸실록시프로필)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일아미노]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸에스테르 (13.3㎎) 의 테트라히드로푸란 (1.3㎖) 용액에, 테트라부틸암모늄플루오리드 (1mol/ℓ 테트라히드로푸란 용액, 26㎕) 를 첨가하고 실온에서 3 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 혼합물을 PTLC (50% 아세트산에틸-헥산) 로 정제하여, 표제 화합물 (7.7㎎) 을 얻었다.

참고예 25. (S)-3-[7-[ tert - 부톡시카르보닐 -(4- 에톡시페닐 )-아미노]-6-(2- 메 탄술포닐옥시에틸)- 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -5- 일아미노 ]-피페리딘-1- 카르복실산 tert-부 틸에스테 르의 합성

(S)-3-[7-[tert-부톡시카르보닐-(4-에톡시페닐)-아미노]-6-(2-히드록시에틸)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일아미노]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸에스테르 (0.693mmol) 의 염화메틸렌 (2㎖) 용액에, 빙랭하, 트리에틸아민 (290㎕, 2.08mmol), 및 메탄술포닐클로라이드 (80㎕, 1.04mmol) 를 첨가하고 30 분간 교반하였다. 반응 종료 후, 1mol/ℓ 염산을 첨가하여 혼합물을 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 탄산수소나트륨 수용액, 다음에 포화 식염수로 세정한 후, 황산나트륨으로 건조시켰다. 황산나트륨을 여과 분리 후에 용매를 증류 제거하여, 표제 화합물을 얻었다.

실시예 3. (S)-3-{8-[ tert - 부톡시카르보닐 -(4- 에톡시페닐 )-아미노]-6,7- 디히드로 -1,4,5,8a- 테트라아자 -s- 인다센 -5-일}-피페리딘-1- 카르복실산 tert - 부틸에스테르의 합성

(S)-3-[7-[tert-부톡시카르보닐-(4-에톡시페닐)-아미노]-6-(2-메탄술포닐옥시에틸)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일아미노]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸에스테르 (0.693mmol) 의 테트라히드로푸란 (3㎖)-N,N-디메틸포름아미드 (1㎖) 혼합 용액에, 수소화나트륨 (미네랄 오일 40% 첨가)(55㎎) 을 빙랭하 첨가하고, 반응 혼 합물을 2 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 물을 첨가하고 혼합물을 아세트산에틸로 추출하였다. 아세트산에틸층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 황산나트륨을 여과 분리 후에 용매를 증류 제거하여, 표제 화합물을 조정제물로서 얻었다. 조정제물은 정제하지 않고 다음의 반응에 이용하였다.

HPLC 유지 시간 (HPLC 조건 A)：15.92 분

ESI/MS：579.20 (M＋H, C₃₁H₄₂N₆O₅)

참고예 26. (S)-3-(2-{7-[ tert - 부톡시카르보닐 -(4- 에톡시페닐 )-아미노]-5- 클로로 - 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -6-일}- 아세틸아미노 )-피페리딘-1- 카르복실산 tert - 부틸에스테르의 합성

{7-[tert-부톡시카르보닐-(4-에톡시페닐)-아미노]-5-클로로-피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일}-아세트산 (10.3㎎, 0.023mmol) 및 (S)-3-아미노-1-tert-부톡시카르보닐피페리딘 (9.2㎎, 0.046mmol) 의 N,N-디메틸포름아미드 (0.5㎖) 혼합 용액에, 디이소프로필에틸아민 (50㎕) 및 O-(7-벤조트리아졸-1-일)N,N,N',N'-테트라메틸우로늄헥사플루오로포스페이트 (13.1㎎, 0.0345mmol) 를 첨가하고 실온에서 16 시간 교반하였다. 반응 용액에 염화암모늄 수용액을 첨가하여 그 혼합물을 아세트산에틸로 추출하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 황산나트륨을 여과 분리 후에 용매를 증류 제거하고, 잔사를 PTLC (50% 아세트산에틸-헥산) 로 정제하여, 표제 화합물 (10.8㎎) 을 얻었다.

^１Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：８．１６（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｑ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．９２（ｍ，１Ｈ），３．５７-３．０７（ｍ，６Ｈ），２．４７-２．３１（ｍ，１Ｈ），１．８１（ｍ，１Ｈ），１．６２（ｓ，９Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）．

실시예 4. (S)-3-{8-[ tert - 부톡시카르보닐 -(4- 에톡시페닐 )-아미노]-6-옥소-6,7-디 히 드로-1,4,5,8a- 테트라아자 -s- 인다센 -5-일}-피페리딘-1- 카르복실산 tert - 부틸에스테르의 합성

(S)-3-(2-{7-[tert-부톡시카르보닐-(4-에톡시페닐)-아미노]-5-클로로-피라졸 로[1,5-a]피리미딘-6-일}-아세틸아미노)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸에스테르 (4.3㎎) 의 테트라히드로푸란 (0.3㎖)-N,N-디메틸포름아미드 (0.1㎖) 혼합 용액에, 수소화나트륨 (미네랄 오일 40% 첨가)(10㎎) 을 첨가하고 1 시간 실온에서 교반하였다. 반응 용액에 염화암모늄 수용액을 첨가하고 아세트산에틸로 추출하였다. 아세트산에틸층을 황산나트륨으로 건조시켰다. 황산나트륨을 여과 분리 후에 용매를 증류 제거하여, 표제 화합물을 얻었다.

참고예 27. (S)-3-(알릴-{6-알릴-7-[ tert - 부톡시카르보닐 -(4- 에톡시페닐 )-아미노]- 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -5-일}-아미노}-피페리딘-1- 카르복실산 tert - 부틸에스테르의 합성

(S)-3-{6-알릴-7-[tert-부톡시카르보닐-(4-에톡시페닐)-아미노]-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일아미노}-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸에스테르 (100㎎, 0.168mmol) 의 테트라히드로푸란 (0.6㎖) 과 N,N-디메틸포름아미드의 혼합 용매 중, 0℃ 에서 수소화나트륨과 알릴브로미드를 첨가하고 70℃ 에서 5 시간 교반하였다. 그 혼합 용액에 물을 첨가하고 아세트산에틸로 추출하였다. 아세트산 에틸층을 모아 황산나트륨 하였다. 황산나트륨을 여과 분리 후에 용매를 증류 제거하여, 표제 화합물 (102㎎) 을 얻었다.

실시예 5. (S)-3-{10-[ tert - 부톡시카르보닐 -(4- 에톡시페닐 )-아미노]-6,9- 디 히드로-1,4,5,10a- 테트라아자 - 시클로헵타[f]인덴 -5-일}-피페리딘-1- 카르복실산 tert-부 틸에스테 르의 합성

(S)-3-(알릴-{6-알릴-7-[tert-부톡시카르보닐-(4-에톡시페닐)-아미노]-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일}-아미노)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸에스테르 (28.5㎎, 0.035mmol) 의 톨루엔 (0.7㎖) 용액에, Grubbs 촉매 (8.4㎎, 0.0103mmol) 를 첨가하고, 16 시간 40℃ 에서 교반하였다. 그 후, 용매를 증류 제거하고, 잔사를 PTLC (30% 아세트산에틸-헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (10㎎) 을 얻었다.

실시예 6. (S)-3-{10-[ tert - 부톡시카르보닐 -(4- 에톡시페닐 )-아미노]-6,7,8,9-테 트 라히드로-1,4,5,10a- 테트라아자 - 시클로헵타[f]인덴 -5-일}-피페리딘-1-카르복실산 tert - 부틸에스테르의 합성

(S)-3-{10-[tert-부톡시카르보닐-(4-에톡시페닐)-아미노]-6,9-디히드로-1,4,5,10a-테트라아자-시클로헵타[f]인덴-5-일}-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸에스테르 (12.5㎎) 를 팔라듐-탄소 (15㎎) 존재하, 에탄올 (1.2㎖) 중, 수소 가스 분위기하에서 수소 첨가를 실시하였다. 반응 종료 후, 팔라듐-탄소를 여과에 의해 제거하고, 여과액을 농축하여, 표제 화합물을 얻었다.

실시예 7. (4- 에톡시페닐 )-(5-히드록시-6,7- 디히드로 -5H-1,4,5,8a- 테트라아 자-s- 인다센 -8-일)- 카르복실산 tert - 부틸에스테르의 합성

[5-클로로-6-(2-옥소-에틸)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-(4-에톡시페닐)-카르바민산 tert-부틸에스테르 (1.0g, 2.3mmol) 와 히드록실아민염산염 (0.81g, 11.6mmol) 의 메탄올 (30㎖) 용액에, 시안화 붕소나트륨 (0.73g, 11.6mmol) 을 첨 가하고, 50℃ 에서 16 시간 가열하였다. 반응 용액에 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고 아세트산에틸로 추출하였다. 아세트산에틸층을 모아 포화 식염수로 세정, 황산나트륨으로 건조시켰다. 황산나트륨을 여과 분리 후에 용매를 증류 제거하여, 표제 화합물을 얻었다.

^１Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：７．８５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，６．８Ｈｚ，２Ｈ），６．８０（ｄｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，６．６Ｈｚ，２Ｈ），６．２６（ｄ，１Ｈ），３．９７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．７９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．７１（ｂｒ，２Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．

실시예 8. (S)-3-{8-[ tert - 부톡시카르보닐 -(4- 에톡시페닐 )-아미노]-1,4,5,8a-테트라아자-s- 인다센 -5-일}-피페리딘-1- 카르복실산 tert - 부틸에스테르의 합성

(S)-3-{6-알릴-7-[tert-부톡시카르보닐-(4-에톡시페닐)-아미노]-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일아미노}-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸에스테르 (375㎎, 0.632mmol) 의 테트라히드로푸란 (3.2㎖)-물 (0.8㎖) 의 혼합 용매에, 과요오드산 나트륨 (405㎎, 1.89mmol) 및 4 산화오스뮴 (2.5w/v% tert-부탄올 용액；793㎕, 0.063mmol) 을 첨가하고 교반하였다. 반응 종료 후, 아황산나트륨 수용액을 첨가하고 아세트산에틸로 추출하였다. 추출한 아세트산에틸층을 모아 포화 식염수로 세정, 황산나트륨으로 건조시켰다. 황산나트륨을 여과 분리 후에 용매를 증류 제거하여, 표제 화합물을 얻었다.

실시예 9. (S)-3-[8-[ tert - 부톡시카르보닐 -(4- 에톡시페닐 )-아미노]-6-( tert -부틸디메틸실라닐옥시메틸)-1,4,5,8a- 테트라아자 -s- 인다센 -5-일]-피페리딘-1- 카르 복실산 tert - 부틸에스테르의 합성

(S)-3-{7-[tert-부톡시카르보닐-(4-에톡시페닐)-아미노]-6-[3-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)-2-히드록시프로필]-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일아미노}-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸에스테르 (28.6㎎, 0.0495mmol) 의 염화메틸렌 (1㎖) 용액에, 0℃ 에서 Dess-Martin periodinane (25.2㎎, 0.0594mmol) 를 첨가하고, 그 후, 실온으로 승온시켜 3 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액을 농축하고, 그 잔사를 PTLC (30% 아세트산에틸-헥산) 로 정제하여, 표제 화합물 (14.5㎎) 을 얻었다.

^１Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：８．０５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄｔ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，２．８Ｈｚ，２Ｈ），６．７４（ｄｔ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，２．８Ｈｚ，２Ｈ），６．４０（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．０４（ｓ，１Ｈ），４．６６（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１９-４．０２（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．８４（ｂｒ，２Ｈ），１．９１（ｍ，１Ｈ），１．８０（ｍ，１Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．２８（ｓ，９Ｈ），０．８３（ｓ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，９Ｈ），０．０２（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，６Ｈ）．

참고예 28. (S)-3-[7-{ tert - 부톡시카르보닐 -(4- 에톡시페닐 )-아미노}-6-{3-(tert-부 틸디메틸실라 닐옥시)-2-히드록시프로필}- 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -5-일아미노]-피페리딘-1- 카르복실산 tert - 부틸에스테르의 합성

{6-[3-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)-2-히드록시-프로필]-5-클로로-피라졸로[ 1,5-a]피리미딘-7-일}-(4-에톡시-페닐)-카르바민산 tert-부틸에스테르를 이용하여, 참고예 7 과 동일한 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다.

참고예 29. (S)-3-[7-{ tert - 부톡시카르보닐 -(4- 에톡시페닐 )-아미노}-6-{3-(tert-부 틸디메틸실라 닐옥시)-2- 메탄술포닐옥시 -프로필}- 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -5-일 아미 노]-피페리딘-1- 카르복실산 tert - 부틸에스테르의 합성

(S)-3-[7-{tert-부톡시카르보닐-(4-에톡시페닐)-아미노}-6-{3-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)-2-히드록시프로필}-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일아미노]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸에스테르를 이용하여, 참고예 25 와 동일한 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다.

실시예 10. (S)-3-[8-{ tert - 부톡시카르보닐 -(4- 에톡시페닐 )-아미노}-6-(tert-부 틸디메틸실라닐옥 시메틸)-6,7- 디히드로 -1,4,5,8a- 테트라아자 -s- 인다센 -5-일]-피페리딘-1- 카르복실산 tert - 부틸에스테르의 합성

(S)-3-[7-{tert-부톡시카르보닐-(4-에톡시페닐)-아미노}-6-{3-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)-2-메탄술포닐옥시-프로필}-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일아미노]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸에스테르를 이용하여, 실시예 1 과 동일한 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다.

실시예 11. (S)-(4- 에톡시페닐 )-(5-피페리딘-3-일-6,7- 디히드로 -5H-1,4,5,8a-테트라아자-s- 인다센 -8-일)-아민 (화합물 번호：A-008) 의 합성

(S)-3-{8-[tert-부톡시카르보닐-(4-에톡시페닐)-아미노]-6,7-디히드로-1,4,5,8a-테트라아자-s-인다센-5-일}-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸에스테르 (0.693mmol) 염화메틸렌 (4㎖) 용액에, 빙랭하, 트리플루오로아세트산 (2㎖) 을 첨가하고 실온까지 자연 승온시켜, 16 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 탄산수소 나트륨 수용액에 반응 혼합물을 주입하고, 그 혼합물을 아세트산에틸로 추출하였다. 아세트산에틸층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조, 여과, 용매를 증류 제거하였다. 잔사는 PTLC {10% (2mol/ℓ 암모니아/메탄올)-염화 메틸렌} 으로 정제하여, 표제 화합물 (97.0㎎) 을 얻었다.

^１Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：７．７４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．０６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．４３（ｍ，２Ｈ），３．１３（ｍ，１Ｈ），３．０３（ｍ，１Ｈ），２．６７（ｔ，１Ｈ），２．５４（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｔ，２Ｈ），１．７９（ｍ，３Ｈ），１．６０（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｔ，３Ｈ）．

HPLC 유지 시간 (HPLC 조건 A)：7.30 분

ESI/MS：379.15 (M＋H, C₂₁H₂₆N₆O)

실시예 12. (S)-(4- 에톡시페닐 )-(5-피페리딘-3-일-5H-1,4,5,8a- 테트라아자 -s-인 다 센-8-일)-아민 (화합물 번호：F-001) 의 합성

(S)-3-{8-[tert-부톡시카르보닐-(4-에톡시페닐)-아미노]-1,4,5,8a-테트라아자-s-인다센-5-일}-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸에스테르를 이용하여, 실시예 11 과 동일한 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다.

^１Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：８．３０（ｂｒ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，６．６Ｈｚ，２Ｈ），６．９９（ｄｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，６．６Ｈｚ，２Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），６．３１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．４２（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．３３（ｍ，１Ｈ），３．１０（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｍ，１Ｈ），２．６８（ｍ，１Ｈ），２．１３-１．６７（ｍ，４Ｈ），１．４７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．

HPLC 유지 시간 (HPLC 조건 A)：7.91 분

ESI/MS：377.14 (M＋H, C₂₁H₂₄N₆O₁)

실시예 13. (S)-(4- 에톡시페닐 )-(5-피페리딘-3-일-6,9- 디히드로 -5H- 1,4,5,10a-테트라아자- 시클로헵타[f]인덴 -10-일)-아민 (화합물 번호：G-001) 의 합성

(S)-3-{10-[tert-부톡시카르보닐-(4-에톡시페닐)-아미노]-6,9-디히드로-1,4,5,10a-테트라아자-시클로헵타[f]인덴-5-일}-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸에스테르를 이용하여, 실시예 11 과 동일한 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다.

^１Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：７．８１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．１６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．７１（ｍ，２Ｈ），４．４７（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８２（ｍ，２Ｈ），３．３１（ｍ，１Ｈ），３．０５（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．７４（ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），２．５５（ｍ，１Ｈ），２．０２（ｍ，１Ｈ），１．９６（ｍ，２Ｈ），１．６７（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．

HPLC 유지 시간 (HPLC 조건 A)：9.17 분

ESI/MS：405.04 (M＋H, C₂₃H₂₈N₆O₁)

실시예 14. (S)-(4- 에톡시페닐 )-(5-피페리딘-3-일-6,7,8,9- 테트라히드로 -5H-1,4,5,10a-테트라아자- 시클로헵타[f]인덴 -10-일)-아민 (화합물 번호：C-001) 의 합성

(S)-3-{10-[tert-부톡시카르보닐-(4-에톡시페닐)-아미노]-6,7,8,9-테트라히드로-1,4,5,10a-테트라아자-시클로헵타[f]인덴-5-일}-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸에스테르를 이용하여, 실시예 11 과 동일한 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다.

^１Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：７．７６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），６．０６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．３８（ｍ，２Ｈ），３．２６（ｍ，１Ｈ），３．１０（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｍ，１Ｈ），２．６６（ｔ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），２．５６（ｍ，１Ｈ），２．１７（ｍ，３Ｈ），２．００（ｍ，１Ｈ），１．８２-１．６６（ｍ，５Ｈ），１．４２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．

HPLC 유지 시간：8.59 분

ESI/MS：407.12 (M＋H, C₂₃H₃₀N₆O₁)

실시예 15. 8-(4- 에톡시페닐아미노 )-6,7- 디히드로 -1,4,5,8a- 테트라아자 -s- 인 다센-5-올 (화합물 번호：A-020) 의 합성

(4-에톡시페닐)-(5-히드록시-6,7-디히드로-5H-1,4,5,8a-테트라아자-s-인다센-8-일)-카르바민산 tert-부틸에스테르를 이용하여, 실시예 11 과 동일한 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다.

^１Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：７．８４（ｄ，Ｊ＝２，２Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，６．６Ｈｚ，２Ｈ），６．９０（ｄｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，６．６Ｈｚ），６．２６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．５３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．２３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．４４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．

HPLC 유지 시간 (HPLC 조건 A)：7.74 분

ESI/MS：312.15 (M＋H, C₁₆H₁₇N₅O₂)

실시예 16. 아세트산8 -(4- 에톡시페닐아미노 )-6,7- 디히드로 -1,4,5,8a- 테트라 아자-s- 인다센 -5-일 에스테르 (화합물 번호：A-021) 의 합성

8-(4-에톡시페닐아미노)-6,7-디히드로-1,4,5,8a-테트라아자-s-인다센-5-올 (2.8㎎) 의 염화메틸렌 (0.5㎖) 용액에, 트리에틸아민 (50㎕) 및 무수 아세트산 (50㎕) 을 첨가하였다. 실온에서 30 분 교반한 후, 용매를 농축하고 그 잔사를 PTLC (70% 아세트산에틸-헥산) 으로 정제하여, 표제 화합물 (2.3㎎) 을 얻었다.

^１Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：７．９３（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，２Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，６．６Ｈｚ，２Ｈ），６．９１（ｄｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，６．６Ｈｚ，２Ｈ），６．３５（ｄ，１Ｈ），４．０６（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．５８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．３６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．

HPLC 유지 시간 (HPLC 조건 A)：10.8 분

ESI/MS：354.06 (M＋H, C₁₈H₁₉N₅O₃)

실시예 17. [5-(4- 아미노시클로헥실 )-5,6,7,8- 테트라히드로 -1,4,5,9a- 테트라 아자- 시클로헵타[b]나프탈렌 -9-일]-(4- 에톡시페닐 )-아민 (화합물 번호：B-002) 의 합성

[5-(4-tert-부톡시카르보닐아미노-시클로헥실)-5,6,7,8-테트라히드로-1,4,5,9a-테트라아자-시클로헵타[b]나프탈렌-9-일]-(4-에톡시페닐)-카르바민산 tert-부틸에스테르를 이용하여, 실시예 11 과 동일한 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다.

^１Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：７．７５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．０３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９５（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｑ．Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．２１（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．７６（ｍ，１Ｈ），２．１０（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），２．００（ｍ，２Ｈ），１．７８（ｍ，４Ｈ），１．５３（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．

HPLC 유지 시간 (HPLC 조건 A)：7.2 분

ESI/MS：407.34 (M＋H, C₂₃H₃₀N₆O₁)

실시예 18. (S)-(2- 메틸 - 벤조티아졸 -6-일)-(5-피페리딘-3-일-6,7- 디히드로 -5H-1,4,5,8a-테트라아자-s- 인다센 -8-일)-아민 (화합물 번호：A-022) 의 합성

(S)-3-(8-{tert-부톡시카르보닐-[4-(2-메틸-벤조티아졸-6-일)]-6,7-디히드로-1,4,5,8a-테트라아자-s-인다센-5-일}-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸에스테르를 이용하여, 실시예 11 과 동일한 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다.

^１Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：１０．６３（ｓ，２Ｈ），９．７１（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，２Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６８（ｔ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｄｑ，Ｊ＝３１．１Ｈｚ，９．０Ｈｚ，２Ｈ），３．４８-３．３４（ｍ，３Ｈ），３．０１（ｍ，１Ｈ），２．９９（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），２．０８-１．７９（ｍ，４Ｈ）．

HPLC 유지 시간 (HPLC 조건 A)：6.19 분

ESI/MS：406.10 (M＋H, C₂₁H₂₃N₇S₁)

실시예 19. (S)-[4-(2- 메톡시에톡시 )- 페닐 ]-(5-피페리딘-3-일-6,7- 디히드로 -5H-1,4,5,8a-테트라아자-s- 인다센 -8-일)-아민 (화합물 번호：A-023) 의 합성

(S)-3-(8-{tert-부톡시카르보닐-[4-(2-메톡시에톡시)-페닐]-아미노}-6,7-디히드로-1,4,5,8a-테트라아자-s-인다센-5-일)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸에스테르를 이용하여, 실시예 11 과 동일한 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다.

^１Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：１０．９３（ｓ，１Ｈ），９．６５（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．００（ｄｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２．８Ｈｚ，２Ｈ），６．３９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｔ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ），３．８０（ｄｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，３．７Ｈｚ，２Ｈ），３．７１（ｄｑ，Ｊ＝２８．４Ｈｚ，６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ），３．４８-３．３０（ｍ，３Ｈ），３．０４（ｍ，１Ｈ），２．３７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），２．０８-１．７９（ｍ，４Ｈ）．

HPLC 유지 시간 (HPLC 조건 A)：6.19 분

ESI/MS：409.15 (M＋H, C₂₂H₂₈N₆O₂)

실시예 20. (S)-(4- 에톡시페닐 )-(3- 플루오로 -5-피페리딘-3-일-6,7- 디히드로 -5H-1,4,5,8a-테트라아자-s- 인다센 -8-일)-아민 (화합물 번호：A-018) 의 합성과 (S)-(2,3-디플루오로-5-피페리딘-3-일-6,7- 디히드로 -5H-1,4,5,8a- 테트라아자 -s- 인다센 -8-일)-(4- 에톡시페닐 )-아민 (화합물 번호：A-019)

(S)-3-{8-[tert-부톡시카르보닐-(4-에톡시페닐)-아민]-6,7-디히드로- 1,4,5,8a-테트라아자-s-인다센-5-일}-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸에스테르 (78㎎, 0.14mmol) 의 N,N-디메틸포름아미드 (1.3㎖) 용액에, 빙랭하, 1-클로로메틸-4-플루오로-1,4-디아조니아비시클로[2.2.2]옥탄비스(테트라플루오로보레이트)(38.3㎎, 0.108mmol) 의, N,N-디메틸포름아미드 (1.4㎖) 용액을 첨가하고 실온에서 4 일간 교반하였다. 반응 종료 후, 0.2mol/ℓ 염산을 첨가하고 반응 혼합물을 아세트산에틸로 추출하였다. 아세트산에틸층을 탄산수소나트륨 수용액, 다음에 포화 식염수로 세정한 후, 황산나트륨으로 건조시켰다. 황산나트륨을 여과 분리 후에 용매를 증류 제거하였다. 이것에 염화메틸렌 (3.0㎖) 과 트리플루오로아세트산 (0.3㎖) 을 첨가하고, 실온에서 교반하였다. 감압하, 용매를 증류 제거하고, 잔사를 분취 HPLC 로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.

(S)-(4-에톡시페닐)-(3-플루오로-5-피페리딘-3-일-6,7-디히드로-5H-1,4,5,8a-테트라아자-s-인다센-8-일)-아민 (화합물 번호：A-018)

수량：7.6㎎

HPLC 유지 시간 (HPLC 조건 A)：8.50 분

ESI/MS：397.08 (M＋H, C₂₁H₂₅FN₆O₁)

(S)-(2,3-디플루오로-5-피페리딘-3-일-6,7-디히드로-5H-1,4,5,8a-테트라아자-s-인다센-8-일)-(4-에톡시페닐)-아민 (화합물 번호：A-019)

수량：14.9㎎

HPLC 유지 시간 (HPLC 조건 A)：10.23 분

ESI/MS：415.07 (M＋H, C₂₁H₂₄F₂N₆O₁)

실시예 21. (S)-{8-(4- 에톡시 - 페닐아미노 )-5-피페리딘-3-일-6,7- 디히드로 -5H-1,4,5,8a-테트라아자-s- 인다센 -6-일}-메탄올 (화합물 번호：A-024) 의 합성

(S)-3-[8-{tert-부톡시카르보닐-(4-에톡시페닐)-아미노}-6-(tert-부틸디메틸실라닐옥시메틸)-6,7-디히드로-1,4,5,8a-테트라아자-s-인다센-5-일]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸에스테르를 이용하여, 실시예 11 과 동일한 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다.

HPLC 유지 시간 (HPLC 조건 A)：6.41 분

ESI/MS：409.10 (M＋H, C₂₂H₂₈N₆O₂)

실시예 22. (S)-3-{3- 클로로 -8-[ tert - 부톡시카르보닐 -(4- 에톡시페닐 )-아미노]-6,7- 디히드로 -1,4,5,8a- 테트라아자 -s- 인다센 -5-일}-피페리딘-1- 카르복실산 tert-부 틸에스테 르의 합성

(S)-3-{8-[tert-부톡시카르보닐-(4-에톡시페닐)-아미노]-6,7-디히드로-1,4,5,8a-테트라아자-s-인다센-5-일}-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸에스테르 (12.5㎎, 0.0216mmol) 의 테트라히드로푸란 (2.0㎖) 용액에, 실온에서 N-클로로숙신이미드 (15.3㎎, 0.114mmol) 를 첨가하고 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 티오황산나트륨 수용액을 첨가하고 반응 혼합물을 아세트산에틸로 추출하였다. 아세트산에틸층을 물, 다음에 포화 식염수로 세정한 후, 황산나트륨으로 건조시켰다. 황산나트륨을 여과 분리 후에 용매를 증류 제거하여, 표제 화합물을 얻었다.

HPLC 유지 시간 (HPLC 조건 A)：16.69 분

ESI/MS：613.10 (M＋H, C₃₁H₄₁ClN₆O₅)

실시예 23. (S)-3-{3- 브로모 -8-[ tert - 부톡시카르보닐 -(4- 에톡시페닐 )-아미노]-6,7- 디히드로 -1,4,5,8a- 테트라아자 -s- 인다센 -5-일}-피페리딘-1- 카르복실산 tert-부 틸에스테 르의 합성

(S)-3-{8-[tert-부톡시카르보닐-(4-에톡시페닐)-아미노]-6,7-디히드로-1,4,5,8a-테트라아자-s-인다센-5-일}-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸에스테르 (20.0㎎, 0.0346mmol) 의 테트라히드로푸란 (2.0㎖) 용액에, 빙랭하에서 N-브로모숙신이미드 (31.4㎎, 0.176mmol) 를 첨가하고 10 분간 교반하였다. 반응 종료 후, 티오황산나트륨 수용액을 첨가하고 반응 혼합물을 아세트산에틸로 추출하였다. 아세트산에틸층을 물, 다음에 포화 식염수로 세정한 후, 황산나트륨으로 건조시켰다. 황산나트륨을 여과 분리 후에 용매를 증류 제거하고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피 (30% 아세트산에틸-헥산) 로 정제하여, 표제 화합물 (16.8㎎) 을 얻었다.

HPLC 유지 시간 (HPLC 조건 A)：16.79 분

ESI/MS：657.05, 659.10 (M＋H, C₃₁H₄₁BrN₆O₅)

실시예 24. (S)-(4- 에톡시페닐 )-(3- 클로로 -5-피페리딘-3-일-6,7- 디히드로 -5H-1,4,5,8a-테트라아자-s- 인다센 -8-일)-아민 (화합물 번호：A-101) 의 합성

(S)-3-{3-클로로-8-[tert-부톡시카르보닐-(4-에톡시페닐)-아미노]-6,7-디히드로-1,4,5,8a-테트라아자-s-인다센-5-일}-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸에스테르를 이용하여, 실시예 11 과 동일한 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다.

HPLC 유지 시간 (HPLC 조건 A)：9.82 분

ESI/MS：413.05 (M＋H, C₂₁H₂₅ClN₆O₁)

실시예 25. (S)-(4- 에톡시페닐 )-(3- 브로모 -5-피페리딘-3-일-6,7- 디히드로 -5H-1,4,5,8a-테트라아자-s- 인다센 -8-일)-아민 (화합물 번호：A-102) 의 합성

(S)-3-{3-브로모-8-[tert-부톡시카르보닐-(4-에톡시페닐)-아미노]-6,7-디히드로-1,4,5,8a-테트라아자-s-인다센-5-일}-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸에스테 르를 이용하여, 실시예 11 과 동일한 방법에 의해 표제 화합물을 합성하였다.

HPLC 유지 시간 (HPLC 조건 A)：10.04 분

ESI/MS：456.95, 459.00 (M＋H, C₂₁H₂₅BrN₆O₁)

실시예 26. (S)- 푸란2 -일-(5-피페리딘-3-일-6,7- 디히드로 -5H-1,4,5,8a- 테트 라아자-s- 인다센 -8-일)-아민 (화합물 번호：A-095) 과 (S)-5-피페리딘-3-일-6,7- 디히드로 -5H-1,4,5,8a- 테트라아자 -s- 인다센 -8-일-아민 (화합물 번호：A-092) 의 합성

(S)-3-{8-[tert-부톡시카르보닐-푸란2-일메틸아미노]-6,7-디히드로-1,4,5,8a-테트라아자-s-인다센-5-일}-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸에스테르 (60.0㎎, 0.111mmol) 를 염화메틸렌 (2㎖) 용액에, 빙랭하, 트리플루오로아세트산 (1.0㎖) 을 첨가하고 실온까지 자연 승온시켜, 4 시간 교반하고, 반응 혼합물을 감압하에서 농축하였다. 잔사를 분취 HPLC 로 정제하여 2 종류의 표제 화합물을 얻었다.

* (화합물 번호：A-095)

수량：18.0㎎

HPLC 유지 시간 (HPLC 조건 A)：5.40 분

ESI/MS：338.95 (M＋H, C₁₈H₂₂N₆O₁)

* (화합물 번호：A-092)

수량：13.4㎎

HPLC 유지 시간 (HPLC 조건 B)：2.51 분

ESI/MS：259.00 (M＋H, C₁₃H₁₈N₆O₁)

실시예 27. (S)-3-(3-요오드-8-[ tert - 부톡시카르보닐 -{4-(2- 메톡시에톡시 ) 페닐 }-아미노]-6,7- 디히드로 -1,4,5,8a- 테트라아자 -s- 인다센 -5-일)-피페리딘-1- 카르복실산 tert - 부틸에스테르의 합성

(S)-3-(8-[tert-부톡시카르보닐-{4-(2-메톡시에톡시)페닐}-아미노]-6,7-디히드로-1,4,5,8a-테트라아자-s-인다센-5-일)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸에스테르 (110.6㎎, 0.182mmol) 의 테트라히드로푸란 (1.5㎖) 용액에, 실온에서 N-요오드숙신이미드 (49.1㎎, 0.218mmol) 를 첨가하고 3 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합물을 아세트산에틸로 추출하였다. 아세트산에틸층을 물, 다음에 포화 식염수로 세정한 후, 황산나트륨으로 건조시켰다. 황산나트륨을 여과 분리 후에 용매를 증류 제거하고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피 (30% 아세트산에틸-헥산) 로 정제하여, 표제 화합물 (118.9㎎) 을 얻었다.

HPLC 유지 시간 (HPLC 조건 A)：16.48 분

ESI/MS：735.24 (M＋H, C₃₂H₄₃IN₆O₆)

실시예 28. (S)-3-[3-요오드-8-{ tert - 부톡시카르보닐 -(2- 메틸 - 벤조티아졸 -6-일)-아미노}-6,7- 디히드로 -1,4,5,8a- 테트라아자 -s- 인다센 -5-일]-피페리딘-1- 카르복실산 tert - 부틸에스테르의 합성

(S)-3-[8-{tert-부톡시카르보닐-(2-메틸-벤조티아졸-6-일)-아미노}-6,7-디히드로-1,4,5,8a-테트라아자-s-인다센-5-일]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸에스테르 (97.6㎎, 0.161mmol) 의 테트라히드로푸란 (1.5㎖) 용액에, 실온에서 N-요오드숙신이미드 (43.5㎎, 0.193mmol) 를 첨가하고 3 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합물을 아세트산에틸로 추출하였다. 아세트산에틸층을 물, 다음에 포화 식염수로 세정한 후, 황산나트륨으로 건조시켰다. 황산나트륨을 여과 분리 후에 용매를 증류 제거하고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피 (30% 아세트산에틸-헥산) 로 정제하여, 표제 화합물 (109.7㎎) 을 얻었다.

HPLC 유지 시간 (HPLC 조건 A)：16.68 분

ESI/MS：732.18 (M＋H, C₃₁H₃₈IN₇O₄S)

실시예 29

이하의 표 H 에 열거된 화합물을 실시예 11 내지 21, 및 24 내지 26 에 기재된 각각의 방법에 의해, 대응하는 출발 원료 및 시약을 이용하여 합성하였다. 표 H 의 각 화합물에 할당된 화합물 번호는 상기 표 A∼G 에 구체예로서 열거된 화합물 번호에 대응하고 있다. 단리된 신규 화합물의 구조는 ¹H-NMR 및/또는 전자 스프레이원을 구비한 단일 사중극 장치 (single quadrupole instrumentation) 를 이용하는 질량 분석 기타 적절한 분석법에 의해 확인하였다.

질량 분석의 결과에 대해서는, M＋H, 즉 화합물 분자 질량 (M) 에 프로톤 (H) 이 부가된 값으로서 관측된 측정치를 나타낸다. 또한 「HPLC 유지 시간」이란, 상기 HPLC 조건 A, 또는 B 의 조건하에 행해진 HPLC 분석에 있어서의 화합물의 유지 시간 (단위：분) 을 나타낸다. 「HPLC 조건」이란, 그 때의 HPLC 분석 조건을 나타낸다.

실시예 30

[MAPKAP-K2 효소 활성 저해를 측정하기 위한 일반적 측정 방법]

(화합물 용액의 제조)

화합물을 DMSO 에 용해시켜 농도 20mmol/ℓ 로 하고, -20℃ 에서 보존하였다. 이 보존 용액을 DMSO 로 순차 희석하여, 필요한 범위의 200 배 농도 용액을 제조하였다. 다시 이것을 물로 1：20 로 희석하여, 필요한 범위의 10 배 농도 용액을 제조하고, 50㎕ 의 반응마다 각 용액을 5㎕ 이용하였다. 모든 화합물의 연속 희석을 통하여 최종 DMSO 농도를 0.5% 로 유지하였다. 최종 농도 범위 100μmol/ℓ 로부터 0.03μmol/ℓ 로 화합물의 통상의 시험을 행하였지만, 그 활성에 따라서는 더욱 낮은 농도로 시험한 경우도 있었다.

(MAPKAP-K2 효소 활성 측정)

피험 화합물의 5% DMSO 용액 5㎕ 에 펩티드 기질 용액 25㎕ 를 첨가한 후 [기질 펩티드 60μmol/ℓ, ATP 20μmol/ℓ, 트리스 완충액 60mmol/ℓ(pH 7.5), EGTA 0.2mmol/ℓ, β-메르캅토에탄올 0.2%, 아세트산 마그네슘 20mmol/ℓ, [γ-33P] ATP 0.1μCi (비방사능 약 110 TBq/mmol)], 추가로 20㎕ 의 MAPKAP-K2 효소 용액을 첨가하여 반응을 개시시켰다 [재조합 인간 MAPKAP-K2 10mU, 트리스 완충액 50mmol/ℓ(pH 7.5), EGTA 0.1mmol/ℓ, β-메르캅토에탄올 0.1%, BSA 0.1%]. 실온에서 30 분간 반응을 실시한 후, 50㎕ 의 200mmol/ℓ 인산을 첨가하여 반응을 정지하고, 다시 90㎕ 의 반응 혼합액을 멀티스크린 PH 플레이트 (밀리포어) 상에 흡착시켜, 100mmol/ℓ 인산으로 세정하였다. 플레이트를 건조 후, 30㎕ 의 마이크로신트-0 (퍼킨엘머) 을 첨가하고, 다시 신틸레이션 카운터에 의해 cpm 을 측정하여 저해 활성을 결정하였다. 기질 펩티드는 Lys-Lys-Leu-Asn-Arg-Thr-Leu-Ser-Val-Ala 이다.

(주석)

% 대조=(X-B-)/(Tot-B)×100

% 저해=100-% 대조

X=피험 화합물 웰의 count per minute

B=효소를 함유하지 않는 웰의 count per minute

Tot=DMSO 용매만으로 피험 화합물을 함유하지 않는 웰의 count per minute

(MAPKAP-K2 저해 활성의 산출)

IC 50 치=50% 저해시의 화합물 농도

표 A∼G 의 화합물의 MAPKAP-K2 에 대한 유효성을 아래의 표 J 에 나타낸다.

(표 중의 활성 강도는 ＋＋＋ 는 IC 50 치＜10μmol/ℓ, ＋＋ 는 10μmol/ℓ≤IC 50 치＜50μmol/ℓ, ＋ 는 50μmol/ℓ≤IC 50 치＜100μmol/ℓ 인 것을 나타내고 있다.)

본 발명의 화합물은 MAPKAP-K2 저해제로서 유용하다.

또한, 본 발명의 화합물을 유효 성분으로서 이용함으로써, 신규한 MAPKAP-K2 저해제, 혹은 신규한 신경 변성 및/또는 신경학적 장애 (치매를 포함한다), 염증성 질환, 패혈증, 자기 면역성 질환, 파괴성 골장애, 당뇨병, 암, 허혈 재관류 장애, 혈관 형성성 장애, 악액질, 비만증, 혈관 신생, 천식, 또는 만성 폐색성 폐질환 (COPD) 의 치료제 또는 치료 방법이 제공된다.

Claims

식 (1) 로 표시되는 피라졸로피리미딘 유도체 또는 그 의학상 허용되는 염.

(1)

[식 (1) 에 있어서,

R¹ 은 수소 원자 또는 할로겐을 나타낸다.

R² 는 수소 원자 또는 할로겐을 나타낸다.

R³ 은 수소 원자, 치환되어 있어도 되는 C1-C8 의 알킬기, 치환되어 있어도 되는 C3-C8 의 시클로알킬기, 치환되어 있어도 되는 복소환기, 치환되어 있어도 되는 C6-C14 의 아릴기, 또는 -OR⁵ 를 나타낸다.

R⁵ 는 수소 원자, 치환되어 있어도 되는 C1-C8 의 알킬기, 또는 -(C=O)R⁶ 을 나타낸다.

R⁶ 은 치환되어 있어도 되는 C1-C8 의 알킬기를 나타낸다.

n 은 0 또는 1 을 나타낸다. 단, R³ 이 -OR⁵ 일 때, n 은 0 을 나타낸 다.

R⁴ 는 수소 원자, 치환되어 있어도 되는 C1-C8 의 알킬기, 치환되어 있어도 되는 C2-C8 알케닐, 치환되어 있어도 되는 C2-C8 알키닐, 치환되어 있어도 되는 C3-C8 의 시클로알킬기, 치환되어 있어도 되는 C6-C14 의 아릴기, 치환되어 있어도 되는 복소환기, 치환되어 있어도 되는 복소환 알킬기 또는 치환되어 있어도 되는 C7-C16 의 아르알킬기를 나타낸다.

R⁴ 의 치환되어 있어도 되는 C6-C14 의 아릴기의 치환기는 할로겐, -CN, -NO₂, -CHO, -OH, -COOH, 치환되어 있어도 되는 C1-C8 의 알킬기, 치환되어 있어도 되는 C2-C8 알케닐, 치환되어 있어도 되는 C2-C8 알키닐, 치환되어 있어도 되는 C3-C8 의 시클로알킬기, -O-(CH₂)_m-W, 치환되어 있어도 되는 C6-C14 의 아릴기, 치환되어 있어도 되는 복소환기, -C(=O)-R¹³³, -O-C(=O)R²⁶, -C(=O)OR²⁷, -NR²⁸C(=O)R²⁹, -NR³⁰R³¹, -C(=O)NR³²R³³, -NR³⁴-C(=X¹)OR³⁵, -NR³⁶-C(=X²)NR³⁷R³⁸, -NR³⁹-SO₂R⁴⁰, -S(O)_r-R⁴¹, 및 SO₂NR⁴²R⁴³ 으로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기이다. X¹ 또는 X² 는 O, S, N-CN 또는 NH, r=0∼2 를 나타낸다.

W 는 수소 원자, 치환되어 있어도 되는 C1-C8 의 알킬기, 치환되어 있어도 되는 C2-C8 알케닐, 치환되어 있어도 되는 C2-C8 알키닐, 치환되어 있어도 되는 C3-C8 의 시클로알킬기, 치환되어 있어도 되는 C6-C14 의 아릴기, 혹은 치환되어 있어도 되는 복소환기를 나타내고, 이 때 m=0∼4；또는 W 는 치환되어 있어도 되는 C1-C8 의 알콕시기, -NR¹⁵⁰R¹⁵¹, 혹은 치환되어 있어도 되는 페녹시기를 나타내고, 이 때 m=1∼4 를 나타낸다.

R²⁶∼R⁴³, R¹³³, R¹⁵⁰, 및 R¹⁵¹ 은 동일 또는 상이해도 되고, 수소 원자, 치환되어 있어도 되는 C1-C8 의 알킬기, 치환되어 있어도 되는 C2-C8 알케닐, 치환되어 있어도 되는 C2-C8 알키닐, 치환되어 있어도 되는 C3-C8 의 시클로알킬기, 치환되어 있어도 되는 C6-C14 의 아릴기, 치환되어 있어도 되는 복소환기, 치환되어 있어도 되는 아르알킬기 또는 치환되어 있어도 되는 복소환 알킬기를 나타낸다.；혹은, R³⁰ 과 R³¹, R³² 와 R³³, R³⁷ 과 R³⁸, R⁴² 와 R⁴³ 및 R¹⁵⁰ 과 R¹⁵¹ 이 치환되어 있어도 되는 알킬기인 경우에는, 각각 이들이 결합하고 있는 질소 원자와 하나가 되어, 포화 또는 불포화의 5∼7 원자 고리를 형성하고 있어도 된다. 또한, 이 고리에는 질소 원자에 더하여, 산소 원자, 질소 원자, 및 황 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 헤테로 원자를 1 개 또는 2 개를 함유하고 있어도 된다.

-A-B- 는 -CH₂-CH(-Z¹)-, -(CH₂)_p-, -CH₂-CH=CH-CH₂-, -CH=C(-Z²)- 또는 -(CH₂)_q-C(=O)- 를 나타낸다.

p 는 3 또는 4, q 는 1 또는 2 를 나타낸다.

Z¹ 또는 Z² 는 동일 또는 상이해도 되고, 수소 원자 또는 -CH₂-OR¹¹ 을 나타낸다.

R¹¹ 은 수소 원자, 치환되어 있어도 되는 C1-C8 의 알킬기 또는 치환되어 있는 실릴기를 나타낸다.]
식 (1) 로 표시되는 피라졸로피리미딘 유도체 또는 그 의학상 허용되는 염.

(1)

[식 (1) 에 있어서,

R¹ 은 수소 원자 또는 할로겐을 나타낸다.

R² 는 수소 원자 또는 할로겐을 나타낸다.

R³ 은 수소 원자, 치환되어 있어도 되는 C1-C8 의 알킬기, 치환되어 있어도 되는 C3-C8 의 시클로알킬기, 치환되어 있어도 되는 복소환기, 치환되어 있어도 되는 C6-C14 의 아릴기, 또는 -OR⁵ 를 나타낸다.

R⁵ 는 수소 원자, 치환되어 있어도 되는 C1-C8 의 알킬기, 또는 -(C=O)R⁶ 을 나타낸다.

R⁶ 은 치환되어 있어도 되는 C1-C8 의 알킬기를 나타낸다.

n 은 0 또는 1 을 나타낸다. 단, R³ 이 -OR⁵ 일 때, n 은 0 을 나타낸다.

R⁴ 는 치환되어 있어도 되는 C1-C8 의 알킬기, 치환되어 있어도 되는 C3-C8 의 시클로알킬기, 치환되어 있어도 되는 C6-C14 의 아릴기, 치환되어 있어도 되는 복소환기, 치환되어 있어도 되는 C7-C16 의 아르알킬기를 나타낸다.

R⁴ 의 치환되어 있어도 되는 C6-C14 의 아릴기의 치환기는 할로겐, -CN, -NO₂, 치환되어 있어도 되는 C1-C8 의 알킬기, -O-(CH₂)_m-W, 치환되어 있어도 되는 C6-C14 의 아릴기, 치환되어 있어도 되는 복소환기, -C(=O)OR⁷, -NR⁸C(=O)R⁹, -NR¹⁰R¹²⁷, -C(=O)NR¹²⁸R¹²⁹, 및 SO₂NR¹³⁰R¹³¹로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기이다.

W 는 수소 원자, 치환되어 있어도 되는 C1-C8 의 알킬기, 치환되어 있어도 되는 C3-C8 의 시클로알킬기, 치환되어 있어도 되는 C6-C14 의 아릴기, 혹은 치환되어 있어도 되는 복소환기를 나타내고, 이 때 m=0∼4；또는 W 는 치환되어 있어도 되는 C1-C8 의 알콕시기, 혹은 치환되어 있어도 되는 페녹시기를 나타내고, 이 때 m=1∼4 를 나타낸다.

R⁷∼R¹⁰ 및 R¹²⁷∼R¹³¹ 은 동일 또는 상이해도 되고, 수소 원자, 치환되어 있어도 되는 C1-C8 의 알킬기, 치환되어 있어도 되는 C3-C8 의 시클로알킬기, 치환되어 있어도 되는 C6-C14 의 아릴기를 나타낸다.；혹은, R¹⁰ 과 R¹²⁷, R¹²⁸ 과 R¹²⁹, 및 R¹³⁰ 과 R¹³¹ 이 치환되어 있어도 되는 알킬기인 경우에는, 이들이 결합하고 있는 질소 원자와 하나가 되어, 포화 또는 불포화의 5∼7 원자 고리를 형성하고 있어도 된다. 또한, 이 고리에는 이들이 결합하는 질소 원자에 더하여, 산소 원자, 질소 원자, 및 황 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 헤테로 원자를 1 개 또는 2 개를 함유하고 있어도 된다.

-A-B- 는 -CH₂-CH(-Z³)-, -(CH₂)_p-, -CH₂-CH=CH-CH₂-, -CH=C(-Z⁴)- 또는 -(CH₂)_q-C(=O)- 를 나타낸다.

p 는 3 또는 4, q 는 1 또는 2 를 나타낸다.

Z³ 또는 Z⁴ 는 동일 또는 상이해도 되고, 수소 원자 또는 -CH₂-OR¹¹ 을 나타낸다.

R¹¹ 은 수소 원자, 치환되어 있어도 되는 C1-C8 의 알킬기를 나타낸다.]
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,

R¹ 이 수소 원자인 피라졸로피리미딘 유도체 또는 그 의학상 허용되는 염.
제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,

R² 가 수소 원자인 피라졸로피리미딘 유도체 또는 그 의학상 허용되는 염.
제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,

R² 가 할로겐인 피라졸로피리미딘 유도체 또는 그 의학상 허용되는 염.
제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,

R³ 이 치환되어 있어도 되는 C1-C8 의 알킬기, 치환되어 있어도 되는 C3-C8 의 시클로알킬기, 또는 치환되어 있어도 되는 복소환기인 피라졸로피리미딘 유도체 또는 그 의학상 허용되는 염.
제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,

R³ 이 비치환의 C1-C4 의 알킬기, 치환된 C1-C4 의 알킬기 (여기서 치환기로서는 할로겐, 페닐기, 1∼9 개의 할로겐으로 치환된 C1-C4 의 알킬기, C1-C4 의 알콕시기, 1∼9 개의 할로겐으로 치환된 C1-C4 의 알콕시기, -CN, -CHO, -OH, -(C=O)OH, -(C=O)OR⁸⁶, -(C=O)NR⁸⁷R⁸⁸, 또는 -NR⁸⁹R⁹⁰ 으로 이루어지는 군에서 선택되는 1∼3 개의 치환기이다. R⁸⁶ 은 C1-C4 의 알킬기, C3-C8 의 시클로알킬기, 페닐기를 나타낸다. R⁸⁷ 및 R⁸⁸ 은 동일 또는 상이해도 되고, 수소 원자, C1-C8 의 알킬기, C3-C8 의 시클로알킬기, 페닐기 또는 아르알킬기를 나타낸다. R⁸⁹ 는 수소 원자, C1-C4 의 알킬기, 페닐기 또는 벤질기를 나타낸다. R⁹⁰ 은 수소 원자, C1-C4 의 알킬기, 벤질기, 아세틸기, tert-부톡시카르보닐기 또는 벤질옥시카르보닐기를 나타낸다. 혹은, R⁸⁹ 및 R⁹⁰ 이 알킬기인 경우에는 이들이 결합하고 있는 질소 원자와 하나가 되어, 포화 또는 불포화의 5∼7 원자 고리를 형성하고 있어도 된다. 또한, 이 고리에는 R⁸⁹ 및 R⁹⁰ 이 결합하고 있는 질소 원자에 더하여, 산소 원자, 질소 원자, 및 황 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 헤테로 원자를 1 개 내지 2 개를 함유하고 있어도 된다.), 비치환의 C3-C8 의 시클로알킬기, 치환된 C3-C8 의 시클로알킬기 (여기서 치환기로서는, 할로겐, -OH, -(C=O)OH, C1-C4 의 알킬기, C1-C4 의 알콕시기 및 -NR⁹¹R⁹² 로 이루어지는 군에서 선택되는 1∼3 개의 치환기이다. 여기서 R⁹¹ 은 수소 원자, C1-C8 의 알킬기, 페닐기 또는 벤질기를 나타낸다. R⁹² 는 수소 원자, C1-C8 의 알킬기, 벤질기, 아세틸기, tert-부톡시카르보닐기 또는 벤질옥시카르보닐기를 나타낸다.), 비치환의 복소환 기, 또는 치환된 복소환기 (여기서 치환된 복소환기의 치환기가 탄소 원자 상의 치환기인 경우, 그 치환기로서는, 할로겐, -(C=O)OH, C1-C4 의 알킬기, 1∼9 개의 할로겐으로 치환된 C1-C4 의 알킬기, 페닐기, 벤질기, C1-C4 의 알콕시기, 1∼9 개의 할로겐으로 치환된 C1-C4 의 알콕시기, 및 -NR⁹³R⁹⁴ 로 이루어지는 군에서 선택되는 1∼3 개의 치환기이다. 여기서 R⁹³ 은 수소 원자, C1-C8 의 알킬기, 페닐기 또는 벤질기를 나타낸다. R⁹⁴ 는 수소 원자, C1-C8 의 알킬기, 벤질기, 아세틸기, tert-부톡시카르보닐기 또는 벤질옥시카르보닐기를 나타낸다. 또는 복소환기내의 질소 원자가 치환되어 있는 경우의 치환기로서는, C1-C4 의 알킬기, 벤질기, 아세틸기, tert-부톡시카르보닐기, 또는 벤질옥시카르보닐기를 나타낸다.) 인 피라졸로피리미딘 유도체 또는 그 의학상 허용되는 염.
제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,

R³ 이 비치환의 복소환기 (여기서 복소환기는 N, O 및 S 에서 선택되는 1 또는 2 개의 헤테로 원자를 함유하는 5∼8 원자의 단고리의 복소환기를 나타낸다.), 치환된 포화 복소환기 (여기서 복소환기는 N, O 및 S 에서 선택되는 1 또는 2 개의 헤테로 원자를 함유하는 5∼8 원자의 단고리의 복소환기를 나타낸다. 또한 여기서 치환기는 복소환기내의 질소 원자의 치환기이고, C1-C4 의 알킬기, 벤질기, 또는 tert-부톡시카르보닐기를 나타낸다.), 1 개의 아미노기로 치환된 C1-C4 의 알 킬기, 또는 1 개의 아미노기로 치환된 C3-C8 의 시클로알킬기인 피라졸로피리미딘 유도체 또는 그 의학상 허용되는 염.
제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,

R³ 이 피페리딜기, 피롤리디닐기, 또는 아미노기로 치환된 시클로헥실기인 피라졸로피리미딘 유도체 또는 그 의학상 허용되는 염.
제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,

n 이 0 인 피라졸로피리미딘 유도체 또는 그 의학상 허용되는 염.
제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,

R⁴ 가 치환되어 있어도 되는 C6-C14 의 아릴기인 피라졸로피리미딘 유도체 또는 그 의학상 허용되는 염.
제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,

R⁴ 가 치환되어 있어도 되는 C6-C14 의 아릴기이며, 그 치환기가 할로겐, -CN, 치환되어 있어도 되는 C1-C8 의 알킬기, -O-(CH₂)_m-W, 치환되어 있어도 되는 C6-C14 의 아릴기, 치환되어 있어도 되는 복소환기, -C(=O)OR⁷, 또는 -C(=O)NR⁹R¹⁰ 인 피라졸로피리미딘 유도체 또는 그 의학상 허용되는 염.
제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,

R⁴ 가 치환되어 있어도 되는 C6-C14 의 아릴기이며, 그 치환기가 할로겐, -CN, 치환되어 있어도 되는 C1-C8 의 알킬기, 또는 -O-(CH₂)_m-W 인 피라졸로피리미딘 유도체 또는 그 의학상 허용되는 염.
제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,

R⁴ 가 치환되어 있어도 되는 C6-C14 의 아릴기이며, 그 치환기가 -O-(CH₂)_m-W 이며, 여기서 W 는 수소 원자, 치환되어 있어도 되는 C1-C8 의 알킬기, 치환되어 있어도 되는 복소환기, 또는 치환되어 있어도 되는 C1-C8 의 알콕시기인 피라졸로피리미딘 유도체 또는 그 의학상 허용되는 염.
제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,

R⁴ 가 치환되어 있어도 되는 C6-C14 의 아릴기이며, 그 치환기가 할로겐, -CN, 치환되어 있어도 되는 C1-C8 의 알킬기, 치환되어 있어도 되는 C6-C14 의 아릴기, 또는 치환되어 있어도 되는 복소환기인 피라졸로피리미딘 유도체 또는 그 의학상 허용되는 염.
제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,

R⁴ 가 치환되어 있어도 되는 C6-C14 의 아릴기이며, 그 치환기가 할로겐, -CN, 치환되어 있어도 되는 C1-C8 의 알킬기, -C(=O)OR⁷, 또는 -C(=O)NR⁹R¹⁰ 인 피라졸로피리미딘 유도체 또는 그 의학상 허용되는 염.
제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,

R⁴ 가 치환되어 있어도 되는 C6-C14 의 아릴기 {여기서 치환기로서는, 할로겐, -CN, 치환되어 있어도 되는 C1-C8 의 알킬기, -O-(CH₂)_m-W, -(C=O)OR¹¹³ 으로 이루어지는 군에서 선택되는 1∼3 개의 치환기이다. W 는 수소 원자, 치환되어 있어도 되는 C1-C4 의 알킬기, 치환되어 있어도 되는 C3-C8 의 시클로알킬기, 치환되어 있어도 되는 페닐기, 혹은 치환되어 있어도 되는 단고리 혹은 2 고리성 복소환기를 나타내고, 이 때 m=0∼4；또는 W 는 치환되어 있어도 되는 C1-C4 의 알콕시기를 나타내고, 이 때 m=1∼4 를 나타낸다. R¹¹³ 은 치환되어 있어도 되는 C1-C8 의 알킬기, 치환되어 있어도 되는 C3-C8 의 시클로알킬기 또는 치환되어 있어도 되는 페닐기를 나타낸다.} 인 피라졸로피리미딘 유도체 또는 그 의학상 허용되는 염.
제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,

R⁴ 가 치환되어 있어도 되는 페닐기 {여기서 치환기로서는, 1 개의 -O-(CH₂)_m-W 이다. W 는 수소 원자, 치환되어 있어도 되는 C1-C4 의 알킬기를 나타내고, 이 때 m=0∼4；또는 W 는 치환되어 있어도 되는 C1-C4 의 알콕시기를 나타내고, 이 때 m=1∼4 를 나타낸다.} 인 피라졸로피리미딘 유도체 또는 그 의학상 허용되는 염.
제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,

R⁴ 가 치환되어 있어도 되는 C6-C14 의 아릴기 (여기서 치환기는 할로겐, -CN, 치환되어 있어도 되는 C1-C4 의 알킬기, 치환되어 있어도 되는 페닐기, 또는 치환되어 있어도 되는 단고리 또는 2 고리형 복소환기를 나타낸다.) 인 피라졸로피리미딘 유도체 또는 그 의학상 허용되는 염.
제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,

R⁴ 가 치환되어 있어도 되는 C6-C14 의 아릴기 (여기서 치환기는 할로겐, -CN, 치환되어 있어도 되는 C1-C4 의 알킬기, -C(=O)OR¹¹³, 또는 -C(=O)NR¹¹⁸R¹¹⁹를 나타내고,

R¹¹³, R¹¹⁸, 또는 R¹¹⁹ 는 동일 또는 상이해도 되고, 수소 원자, 치환되어 있어 도 되는 C1-C8 의 알킬기, 치환되어 있어도 되는 C3-C8 의 시클로알킬기 또는 치환되어 있어도 되는 C6-C14 의 아릴기를 나타낸다.；혹은 R¹¹⁸ 과 R¹¹⁹ 가 알킬기인 경우에는 이들이 결합하고 있는 질소 원자와 하나가 되어, 포화 또는 불포화의 5∼7 원자 고리를 형성하고 있어도 된다. 또한, 이 고리에는 이들이 결합하고 있는 질소 원자에 더하여, 산소 원자, 질소 원자, 및 황 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 헤테로 원자를 1 내지 2 개를 함유하고 있어도 된다.) 인 피라졸로피리미딘 유도체 또는 그 의학상 허용되는 염.
제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,

R⁴ 가 치환되어 있어도 되는 복소환기인 피라졸로피리미딘 유도체 또는 그 의학상 허용되는 염.
제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,

R⁴ 가 치환되어 있어도 되는 2 고리성 방향족 복소환기 (여기서 2 고리성 방향족 복소환기의 탄소 원자 상이 치환되어 있는 경우의 치환기로서는, 할로겐, -CN, C1-C8 의 알킬기, 1∼9 개의 할로겐으로 치환된 C1-C4 의 알킬기, C1-C8 의 알콕시기, 1∼9 개의 할로겐으로 치환된 C1-C4 의 알콕시기, 페닐기, 단고리 혹은 2 고리성 복소환기, -(C=O)OR¹²², -NR¹²³R¹²⁴, 또는 -(C=O)NR¹²⁵R¹²⁶ 으로 이루어지는 군 에서 선택되는 1∼3 개의 치환기이다. 여기서 R¹²³ 은 수소 원자, C1-C8 의 알킬기, 페닐기 또는 벤질기를 나타낸다. R¹²⁴ 는 수소 원자, C1-C8 의 알킬기, 벤질기, 아세틸기, tert-부톡시카르보닐기 또는 벤질옥시카르보닐기를 나타낸다. R¹²² 는 C1-C8 의 알킬기, C3-C8 의 시클로알킬기, 페닐기를 나타낸다. R¹²⁵ 및 R¹²⁶ 은 동일 또는 상이해도 되고, 수소 원자, C1-C8 의 알킬기, C3-C8 의 시클로알킬기, 페닐기 또는 벤질기를 나타낸다. 또는 복소환기내의 질소 원자가 치환되어 있는 경우의 치환기로서는, C1-C4 의 알킬기, 벤질기, 아세틸기, tert-부톡시카르보닐기, 또는 벤질옥시카르보닐기를 나타낸다.) 인 피라졸로피리미딘 유도체 또는 그 의학상 허용되는 염.
제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,

R⁴ 가 치환되어 있어도 되는 2 고리성 방향족 복소환기 (여기서 2 고리성 방향족 복소환기는 페닐기에 N, O 및 S 로 이루어지는 군에서 선택되는 1 개 또는 2 개의 헤테로 원자를 함유하는 방향족 복소환이 축합된 2 고리형의 방향족 복소환기를 의미한다. 또한 2 고리성 방향족 복소환기의 탄소 원자 상이 치환되어 있는 경우의 치환기로서는, 할로겐, C1-C4 의 알킬기, 1∼9 개의 할로겐으로 치환된 C1-C4 의 알킬기로 이루어지는 군에서 선택되는 1∼3 개의 치환기이다. 또는 복소환기내의 질소 원자가 치환되어 있는 경우의 치환기로서는, C1-C4 의 알킬기를 나 타낸다.) 인 피라졸로피리미딘 유도체 또는 그 의학상 허용되는 염.
제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,

R⁴ 가 수소 원자, 치환되어 있어도 되는 C1-C8 의 알킬기, 치환되어 있어도 되는 C3-C8 의 시클로알킬기, 치환되어 있어도 되는 C7-C16 의 아르알킬기이거나, 또는 치환되어 있어도 되는 복소환 알킬기인 피라졸로피리미딘 유도체 또는 그 의학상 허용되는 염.
제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,

R⁴ 가 치환되어 있어도 되는 복소환 알킬기인 피라졸로피리미딘 유도체 또는 그 의학상 허용되는 염.
제 1 항 내지 제 25 항 중 어느 한 항에 있어서,

-A-B- 가 -CH₂-CH₂-, -(CH₂)_p-, -CH₂-CH=CH-CH₂-, 또는 -CH=CH- 인 피라졸로피리미딘 유도체 또는 그 의학상 허용되는 염.
제 1 항 내지 제 25 항 중 어느 한 항에 있어서,

-A-B- 가 -CH₂-CH₂- 인 피라졸로피리미딘 유도체 또는 그 의학상 허용되는 염.
식 (2) 로 표시되는 피라졸로피리미딘 유도체.

(2)

[식 중, R¹, R², R³, R⁴, n 및 -A-B- 는 제 1 항 또는 제 2 항에 정의되어 있는 바와 같다. Boc 는 tert-부톡시카르보닐을 나타낸다.]
제 28 항에 있어서,

R¹ 및 R² 가 수소 원자인 피라졸로피리미딘 유도체.
제 28 항에 있어서,

R¹ 이 수소 원자, 및 R² 가 할로겐인 피라졸로피리미딘 유도체.
제 28 항 내지 제 30 항 중 어느 한 항에 있어서,

R³ 이 치환되어 있어도 되는 C1-C8 의 알킬기, 치환되어 있어도 되는 시클로 헥실기, 또는 치환되어 있어도 되는 복소환기 (여기서 복소환기는 N, O 및 S 로 이루어지는 군에서 선택되는 1∼4 개의 헤테로 원자를 함유하는 3∼10 원자의 단고리 또는 2 고리형 복소환기를 의미한다.) 인 피라졸로피리미딘 유도체.
제 28 항 내지 제 30 항 중 어느 한 항에 있어서,

R³ 이 비치환기의 복소환기 (여기서 복소환기는 N, O 및 S 에서 선택되는 1 또는 2 개의 헤테로 원자를 함유하는 5∼8 원자의 단고리의 복소환기를 나타낸다.), 치환되어 있는 복소환기 (여기서 복소환기는 N, O 및 S 에서 선택되는 1 또는 2 개의 헤테로 원자를 함유하는 5∼8 원자의 단고리의 복소환기를 나타낸다. 여기서 치환기는 포화 복소환기내의 질소 원자의 치환기를 의미하고, C1-C4 의 알킬기, 벤질기, 아세틸기, tert-부톡시카르보닐기, 또는 벤질옥시카르보닐기를 나타낸다.), 아미노기로 치환된 C1-C4 의 알킬기, 또는 아미노기로 치환된 C3-C8 의 시클로알킬기인 피라졸로피리미딘 유도체.
제 28 항 내지 제 32 항 중 어느 한 항에 있어서,

R⁴ 가 치환되어 있어도 되는 C1-C8 의 알킬기, 치환되어 있어도 되는 C3-C8 의 시클로알킬기, 치환되어 있어도 되는 C6-C14 의 아릴기, 치환되어 있어도 되는 복소환기, 또는 치환되어 있어도 되는 복소환 알킬기인 피라졸로피리미딘 유도체.
제 28 항 내지 제 32 항 중 어느 한 항에 있어서,

R⁴ 가 치환되어 있어도 되는 페닐기, 치환되어 있어도 되는 2 고리성 방향족 복소환기인 피라졸로피리미딘 유도체.
제 28 항 내지 제 32 항 중 어느 한 항에 있어서,

R⁴ 가 치환되어 있어도 되는 페닐기 {여기서 치환기는 -O-(CH₂)_m-W (여기서 W 는 수소 원자, 치환되어 있어도 되는 C1-C4 의 알킬기이고, 이 때 m=0∼4, 혹은 W 는 치환되어 있어도 되는 C1-C4 의 알콕시기이고, 이 때 m=2∼4 를 나타낸다.) 를 나타낸다.} 인 피라졸로피리미딘 유도체.
제 28 항 내지 제 32 항 중 어느 한 항에 있어서,

R⁴ 가 치환되어 있어도 되는 2 고리성 방향족 복소환기 (여기서 치환기는 할로겐, C1-C4 의 알킬기, 또는 1∼9 개의 할로겐으로 치환된 C1-C4 의 알킬기로 이루어지는 군에서 선택되는 1∼3 개의 치환기를 나타낸다.) 인 피라졸로피리미딘 유도체.
제 28 항 내지 제 36 항 중 어느 한 항에 있어서,

-A-B- 가 -CH₂-CH₂-, -(CH₂)_p-, -CH₂-CH=CH-CH₂- 또는 -CH=CH- 인 피라졸로피 리미딘 유도체.
제 28 항 내지 제 36 항 중 어느 한 항에 있어서,

-A-B- 가 -CH₂-CH₂- 인 피라졸로피리미딘 유도체.
제 28 항 내지 제 38 항 중 어느 한 항에 있어서,

n 이 0 인 피라졸로피리미딘 유도체.
제 1 항 내지 제 27 항 중 어느 한 항에 기재된 피라졸로피리미딘 유도체 또는 그 의학상 허용되는 염과, 제약학적으로 허용되는 담체를 함유하는 의약 조성물.
제 1 항 내지 제 27 항 중 어느 한 항에 기재된 피라졸로피리미딘 유도체 또는 그 의학상 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 MAPKAP-K2 저해제.
제 1 항 내지 제 27 항 중 어느 한 항에 기재된 피라졸로피리미딘 유도체 또는 그 의학상 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 신경 변성 및/또는 신경학적 장애 (치매를 포함한다), 패혈증, 자기 면역성 질환, 파괴성 골장애, 염증성 장질환, 건선, 당뇨병, 암, 허혈 재관류 장애, 혈관 형성성 장애, 악액질, 비만증, 혈관 신생, 천식, 또는 만성 폐색성 폐질환 (COPD) 의 치료제.
제 42 항에 있어서,

자기 면역성 질환이 류머티즘성 관절염, 강직성 척추염, 유년성 류머티즘성 관절염, 건선성 관절염, 이식편대 숙주 질환, 당뇨병 또는 크론 (Crohn) 병인 치료제.