KR20070113262A - 암의 치료 방법 및 암 치료용 조성물 - Google Patents
암의 치료 방법 및 암 치료용 조성물 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20070113262A KR20070113262A KR1020077022072A KR20077022072A KR20070113262A KR 20070113262 A KR20070113262 A KR 20070113262A KR 1020077022072 A KR1020077022072 A KR 1020077022072A KR 20077022072 A KR20077022072 A KR 20077022072A KR 20070113262 A KR20070113262 A KR 20070113262A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- cancer
- allopurinol
- cisplatin
- mammal
- administered
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title claims abstract description 109
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 title claims abstract description 93
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 74
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title description 42
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 122
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims abstract description 86
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 claims abstract description 86
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 claims abstract description 61
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims abstract description 54
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 claims abstract description 41
- 230000012010 growth Effects 0.000 claims abstract description 8
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 claims abstract description 7
- OFCNXPDARWKPPY-UHFFFAOYSA-N allopurinol Chemical compound OC1=NC=NC2=C1C=NN2 OFCNXPDARWKPPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 170
- 229960003459 allopurinol Drugs 0.000 claims description 169
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 149
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 claims description 148
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 claims description 66
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 claims description 66
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 claims description 66
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 65
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 62
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 31
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 claims description 23
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 18
- DYEFUKCXAQOFHX-UHFFFAOYSA-N Ebselen Chemical compound [se]1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1=CC=CC=C1 DYEFUKCXAQOFHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 16
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 claims description 12
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 claims description 7
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 claims description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 7
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical class C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 claims description 7
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 claims description 6
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 208000026037 malignant tumor of neck Diseases 0.000 claims description 5
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 claims description 4
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 claims description 4
- 210000004392 genitalia Anatomy 0.000 claims description 3
- 190000008236 carboplatin Chemical compound 0.000 claims 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 127
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 35
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 33
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 24
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 23
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 19
- 210000003477 cochlea Anatomy 0.000 description 19
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 13
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 11
- 210000002768 hair cell Anatomy 0.000 description 10
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 10
- 206010011878 Deafness Diseases 0.000 description 8
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 8
- 208000016354 hearing loss disease Diseases 0.000 description 8
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N nitrogen oxide Inorganic materials O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 230000010370 hearing loss Effects 0.000 description 6
- 231100000888 hearing loss Toxicity 0.000 description 6
- 231100000417 nephrotoxicity Toxicity 0.000 description 6
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 6
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 6
- 208000007571 Ovarian Epithelial Carcinoma Diseases 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- -1 chlorine ions Chemical class 0.000 description 5
- 230000036457 multidrug resistance Effects 0.000 description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 4
- 206010065553 Bone marrow failure Diseases 0.000 description 4
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 4
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 4
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 208000009060 clear cell adenocarcinoma Diseases 0.000 description 4
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 4
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 4
- 201000003914 endometrial carcinoma Diseases 0.000 description 4
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 4
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 4
- 201000005163 papillary serous adenocarcinoma Diseases 0.000 description 4
- 208000024641 papillary serous cystadenocarcinoma Diseases 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 4
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 4
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010029350 Neurotoxicity Diseases 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 206010044221 Toxic encephalopathy Diseases 0.000 description 3
- 108010093894 Xanthine oxidase Proteins 0.000 description 3
- 102100033220 Xanthine oxidase Human genes 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 230000005907 cancer growth Effects 0.000 description 3
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 3
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 3
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 231100000228 neurotoxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000007135 neurotoxicity Effects 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 3
- FWBHETKCLVMNFS-UHFFFAOYSA-N 4',6-Diamino-2-phenylindol Chemical compound C1=CC(C(=N)N)=CC=C1C1=CC2=CC=C(C(N)=N)C=C2N1 FWBHETKCLVMNFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 2
- 206010029155 Nephropathy toxic Diseases 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 2
- 230000006727 cell loss Effects 0.000 description 2
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000895 deafness Toxicity 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 2
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 230000007689 endotoxicity Effects 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 210000000067 inner hair cell Anatomy 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 2
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N n'-amino-n-iminomethanimidamide Chemical compound N\N=C\N=N VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N 0.000 description 2
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 2
- 230000007694 nephrotoxicity Effects 0.000 description 2
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 239000003223 protective agent Substances 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M sodium pyruvate Chemical compound [Na+].CC(=O)C([O-])=O DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 2
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MQLACMBJVPINKE-UHFFFAOYSA-N 10-[(3-hydroxy-4-methoxyphenyl)methylidene]anthracen-9-one Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC=C1C=C1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=CC=CC=C21 MQLACMBJVPINKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000972 4,5-dimethylthiazol-2-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C1=C(N=C(*)S1)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- APRZHQXAAWPYHS-UHFFFAOYSA-N 4-[5-[3-(carboxymethoxy)phenyl]-3-(4,5-dimethyl-1,3-thiazol-2-yl)tetrazol-3-ium-2-yl]benzenesulfonate Chemical compound S1C(C)=C(C)N=C1[N+]1=NC(C=2C=C(OCC(O)=O)C=CC=2)=NN1C1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 APRZHQXAAWPYHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010006533 ATP-Binding Cassette Transporters Proteins 0.000 description 1
- 102000005416 ATP-Binding Cassette Transporters Human genes 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 102000007469 Actins Human genes 0.000 description 1
- 108010085238 Actins Proteins 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000012583 B-27 Supplement Substances 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- 101001011741 Bos taurus Insulin Proteins 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 1
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 1
- 206010019851 Hepatotoxicity Diseases 0.000 description 1
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000029462 Immunodeficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 208000032382 Ischaemic stroke Diseases 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N L-N-acetyl-Cysteine Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 231100000002 MTT assay Toxicity 0.000 description 1
- 238000000134 MTT assay Methods 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 206010067482 No adverse event Diseases 0.000 description 1
- 108091093105 Nuclear DNA Proteins 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-M Superoxide Chemical compound [O-][O] OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 description 1
- 244000098338 Triticum aestivum Species 0.000 description 1
- 206010046431 Urethral cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010046458 Urethral neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004308 acetylcysteine Drugs 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009056 active transport Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 231100000360 alopecia Toxicity 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 239000000305 astragalus gummifer gum Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003030 auditory receptor cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 201000001531 bladder carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- IXIBAKNTJSCKJM-BUBXBXGNSA-N bovine insulin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3NC=NC=3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)=O)CSSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)C(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CN=CN1 IXIBAKNTJSCKJM-BUBXBXGNSA-N 0.000 description 1
- 239000012888 bovine serum Substances 0.000 description 1
- 210000000133 brain stem Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 102000014823 calbindin Human genes 0.000 description 1
- 108060001061 calbindin Proteins 0.000 description 1
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 1
- 238000003570 cell viability assay Methods 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 238000009104 chemotherapy regimen Methods 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 150000004696 coordination complex Chemical class 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 1
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 1
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000002716 delivery method Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 235000021186 dishes Nutrition 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 231100000276 dose-dependent cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 210000003027 ear inner Anatomy 0.000 description 1
- 229950010033 ebselen Drugs 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 230000000763 evoking effect Effects 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 208000024963 hair loss Diseases 0.000 description 1
- 230000003676 hair loss Effects 0.000 description 1
- 201000003911 head and neck carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007686 hepatotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000304 hepatotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003532 hypothyroidism Diseases 0.000 description 1
- 230000002989 hypothyroidism Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000007813 immunodeficiency Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000004922 lacquer Substances 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 208000037819 metastatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000011575 metastatic malignant neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 208000004235 neutropenia Diseases 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000957 no side effect Toxicity 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 210000004789 organ system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003791 organic solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 208000013371 ovarian adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 1
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004303 peritoneum Anatomy 0.000 description 1
- 238000005502 peroxidation Methods 0.000 description 1
- CMFNMSMUKZHDEY-UHFFFAOYSA-M peroxynitrite Chemical compound [O-]ON=O CMFNMSMUKZHDEY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 235000012015 potatoes Nutrition 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 238000001243 protein synthesis Methods 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 210000004994 reproductive system Anatomy 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 229940054269 sodium pyruvate Drugs 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000012439 solid excipient Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011044 succinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003104 tissue culture media Substances 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 208000010570 urinary bladder carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000002229 urogenital system Anatomy 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-CFWMRBGOSA-N vinblastine Chemical compound C([C@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-CFWMRBGOSA-N 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 208000016261 weight loss Diseases 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
- 239000012224 working solution Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/28—Compounds containing heavy metals
- A61K31/282—Platinum compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/555—Heterocyclic compounds containing heavy metals, e.g. hemin, hematin, melarsoprol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
본 발명의 일 측면에서는 암의 생장을 저해하기에 충분한 양의 엡셀렌을 암을 앓고 있는 포유류에게 투여하는 단계를 포함하는 포유류에서의 암의 치료 방법을 제공한다. 다른 측면에서는, 본 발명은 암을 앓고 있는 포유류에게 투여된 백금 함유 화학치료제의 화학치료 효과를 향상시키기 위한 방법을 제공한다.
엡셀렌, 난소암, 화학치료, 알로푸리놀, 시스플라틴
Description
관련 출원
본 출원은 본원에 참조로서 인용되는 2005년 3월 8일에 출원된 미국 가출원 제60/661,429호를 우선권으로서 주장한다.
발명 분야
본 발명은 엡셀렌(ebselen), 또는 엡셀렌과 알로푸리놀(allopurinol) 배합물의 암의 화학치료시 용도와, 시스플라틴과 같은 백금 함유 화학치료제의 화학치료효과를 향상시키기 위한 방법에 관한 것이다.
암치료의 일환으로서의 화학치료는 암세포에 독성이거나 해로운 1 이상의 화학 물질을 암을 앓고 있는 개체에게 투여하는 것이다. 하지만 불행히도, 전부는 아니더라도 대부분의 화학치료제는 환자의 건강에 악영향을 미치는 부작용을 유발한다.
예를 들어, 시스플라틴(시스-다이아민다이클로로플래티늄) 화학치료제는 중금속 복합체인데, 중심원자인 백금을 2개의 염소 이온과 2개의 암모니아 분자가 시스 위치에서 둘러싸고 있는 형태이다. 시스플라틴은 신속하게 분열되는 세포내에서 스트랜드내 및 스트랜드간 DNA 교차결합을 생성시켜서, DNA, RNA, 및/또는 단백질 합성을 방지한다.
시스플라틴은 전이성 고환 종양, 전이성 난소 종양, 자궁내막 암종, 방광 암종, 머리 암종, 또는 목 암종을 앓는 환자를 치료하기 위해 보통 사용된다(종종 파클리탁셀(paclitaxel), 사이클로포스포마이드(cyclophosphomide), 빈블라스틴(vinblastin), 독소루비신(doxorubicin) 및 블레오마이신(bleomycin)과 같은 다른 화학치료제와 배합하여 사용되기도 한다). 유방암과 난소암과 같은 고형 종양에 대한 시스플라틴의 항종양 활성은 이미 잘 알려져 있다. 불행히도 시스플라틴은 발작, 말초신경병증, 내이독성, 청각상실, 난청, 어지러움, 현기증, 흐려보임, 구역질, 구토, 식욕부진, 설사, 변비, 골수억제, 저혈소판증, 빈혈, 호중성 백혈구 감소증, 간독성, 및 신장독성과 같은 다수의 부작용을 일으킨다. (참조: Yoshida, M. et al., Tohoku J. Exp . Med., 191:209-220, 2000; Baldew, G.S. et al., Cancer Res ., 50:7031-7036, 1990; and Huang et al., Int . J. Dev . Neurosci ., 18:259-270, 2000). 시스플라틴, 그리고 다른 백금 함유 화학치료제의 부작용은 연장된 기간 동안에 환자에게 화학치료제를 투여하는 것을 불가능하게 할 만큼 심각한 것일 수 있다.
시스플라틴 유발성 내이독성과 관련하여, 시스플라틴 투여 환자 연구에서는 90%에 이르는 환자가 심각한 청력 상실을 경험하였고, 이러한 변화는 비가역적이며 축적되는 것임을 보였다(참조: Helson, L., Clin . Toxicol ., 13:469-478, 1978). 시스플라틴 유발성 내이독성을 특징분석한 결과 슈퍼옥사이드 음이온(O2 -) 및 산화 질소(NO)와 같은 자유 라디칼 또는 반응성 산소 및 질소 종류의 증가가 달팽이관의 상처와 관련이 있는 것으로 밝혀졌다. 특히, 퍼옥시니트라이트(OONO-), 수퍼옥사이드 음이온 및 산화 질소는 지질의 과산화와, 유모 세포(hair cell)의 멤브레인에 상처를 내는 과정을 유발한다(참조: Ryback, L.P., et al., Am J. Otol ., 21:513-520, 2000; Lynch et al., Anti - Cancer Drugs. 16:569-579, 2005). 시스플라틴 노출은 또한 글루타싸이온 감소량과도 관련이 있다. 글루타싸이온을 활용하는 효소의 활성은 시스플라틴 노출에 기인한 외유모 세포 손실과 관련이 있다(Ravi, R., et al., Pharmacol . Toxicol ., 76:386-394, 1995; Lautermann, J., et al., Hear Res ., 114:75-82, 1997; Rybak, L.P., et al., Laryngoscope, 109:1740-1744, 1999). 시스플라틴 노출은 신장에서 잔틴 옥시다아제(XO) 활성을 증가시키는 것으로 밝혀졌다(참조: Sogut, S., et al., Cell Biochem , Funct ., 22:157-162, 2004). 카보플라틴 노출을 포함한 연구에서는 달팽이관에서 유사한 XO 활성 증가를 보였다(참조: Husain, K., et al., Hear Res., 159:14-22, 2001). 시스플라틴 유발성 독성의 생화학적 메카니즘을 결정하는 과정은 알아냈지만, 시스플라틴 유발성 내이독성 및 신장독성을 감소시키는데 효과적인 화학적 보호제는 아직 개발되지 못한 실정이다.
난소암은 암으로 인한 사망율 5위에 이르는 암이다(Barnes et al., Cancer J. Clin ., 52:216-25, 2002). 난소암의 치료는 알킬화제를 사용하는 것으로부터 시 작하여, 탁산(taxane) 화합물(예를 들면, 파클리탁셀, 도세탁셀)과 혼합하여 백금계 화학치료제(예를 들면, 시스플라틴, 카보플라틴)를 사용하는 것으로 발전해 왔다(참조: Smith et al., Gynecologic Oncology, 98:141-145, 2005). 백금계 화학치료는 전술한 바와 같이, 투여량에 따라 나타나는 시스플라틴 유발성 독성(예를 들면 신경독성 및 신장독성), 및 카보플라틴 유발성 독성(예를 들면 골수억제, 신장독성, 및 내이독성)에 의해 방해된다. 탁산은 각종 고형 종양의 치료를 위한 임상 연구에서 그 효능이 증명되었지만, 투여량에 따라 나타나는 파클리탁셀 유발성 독성(예를 들면, 말초 신경병증) 또는 도세탁셀 유발성 독성(예를 들면, 신경독성, 신장독성 및 골수억제)도 관찰된 바 있다(참조: Smith et al., Gynecologic Oncology, 98:141-145, 2005). 시스플라틴 및 파클리탁셀을 함께 사용함으로써 나타나는 가중적인 독성 때문에 이러한 치료방법을 임상적으로 활용하는데 있어 제한이 있게 된다.
따라서, 암환자에게 투여하였을 때 심각하게 부작용을 일으키지 않아서, 결국은 연장된 기간 동안에 환자에게 투여할 수 있는 화학치료용 조성물 및 화학치료 방법이 요구된다. 뿐만 아니라, 백금 함유 화학치료제의 화학치료 효과를 향상시켜, 더욱 소량의 화학치료제 유효량을 사용할 수 있도록 하는 조성물 및 방법이 요구된다. 특히, 백금 함유 화학치료제의 화학치료 효과를 향상시키고, 화학치료에 있어 부작용을 감소시키거나 제거시키는 조성물 및 방법이 요구된다.
발명의 개요
본 발명의 발명자는 엡셀렌, 엡셀렌과 알로푸리놀 배합물이 화학치료 활성을 갖는 것을 발견하였다. 따라서, 일 측면에서 본 발명은 포유류에서의 암의 치료 방법을 제공한다. 일 양태에서, 본 발명의 이러한 측면에서의 방법은 암 생장을 저해하기에 충분한 양의 엡셀렌을 암을 앓고 있는 포유류에게 투여하는 단계를 포함한다. 또다른 양태에서, 본 발명의 이러한 측면의 방법은 암 생장을 저해하기에 충분한 양의 엡셀렌과 알로푸리놀을 함께 암을 앓고 있는 포유류에게 투여하는 단계를 포함한다.
또한 본 발명의 발명자는 엡셀렌, 엡셀렌과 알로푸리놀 배합물이 백금 함유 화학치료제의 화학치료 효과를 향상시키는 것을 발견하였다. 따라서, 일 측면에서 본 발명은 암을 앓고 있는 포유류에게 투여된 백금 함유 화학치료제의 화학치료 효과를 향상시키기 위한 방법을 제공한다. 일 양태에서, 본 발명의 이러한 측면에서의 방법은 암에 대한 백금 함유 화학치료제의 화학치료 효과를 향상시키기에 충분한 양의 2-페닐-1,2-벤조이소셀레나졸-3(2H)-온(즉, 엡셀렌)을 암을 앓고 있는 포유류에게 투여하는 단계를 포함하는데, 여기에서 2-페닐-1,2-벤조이소셀레나졸-3(2H)-온은 포유류에게 화학치료제를 투여하기 전, 투여하는 도중 또는 투여한 후에 투여된다. 본 발명의 이러한 측면의 또다른 양태에서, 방법은 암에 대한 백금 함유 화학치료제의 화학치료 효과를 향상시키기에 충분한 양의 알로푸리놀 및 엡셀렌을 함께, 암을 앓고 있는 포유류에게 투여하는 단계를 포함하는데, 여기에서 알로푸리놀 및 엡셀렌은 포유류에게 화학치료제를 투여하기 전, 투여하는 도중 또는 투여한 후에 투여된다.
또한, 본 발명의 발명자는 엡셀렌과 알로푸리놀 배합물이 화학치료의 적어도 하나의 부작용을 완화시키는 것을 발견하였다. 따라서, 또다른 측면에서 본 발명은 백금 함유 화학치료제의 적어도 하나의 부작용을 완화시키는 방법을 제공한다. 본 발명의 이러한 측면에 따른 방법은 백금 함유 화학치료제의 적어도 하나의 부작용을 완화시키기에 충분한 양의 알로푸리놀 및 엡셀렌을 암을 앓고 있는 포유류에게 투여하는 단계를 포함하며, 여기에서 알로푸리놀 및 엡셀렌은 포유류에게 화학치료제를 투여하기 전, 투여하는 도중 또는 투여한 후에 투여된다. 본 발명의 방법은 인간과 같은 임의의 포유류에 적용할 수 있다.
본 발명의 전술한 측면들과 본원에서 의도하고 있는 여러가지 이점은 하기의 상세한 설명을 첨부한 도면과 함께 참조하면 보다 쉽게 이해할 수 있을 것이라고 생각한다.
도 1은 실시예 1에서 기술한 바와 같이, 배양 배지내 시스플라틴 농도에 대해서, 배양된 NuTu-19 난소암 세포의 생존율(%)을 그래프로 그린 것이다. 시스플라틴의 존재하에 24시간 동안 세포를 배양한 후 살아있는 세포의 수를 계수하였다.
도 2는 실시예 1에서 기술한 바와 같이, 배양 배지내 엡셀렌 농도에 대해서, 배양된 NuTu-19 난소암 세포의 생존율(%)을 그래프로 그린 것이다. 엡셀렌은 존재하나 시스플라틴은 존재하지 않는 환경에서 배양된 NuTu-19의 생존율을 위쪽 그래프에 도시하였다. 엡셀렌 및 시스플라틴이 모두 존재하는 환경(43 μM의 농도)에서 배양된 NuTu-19 세포의 생존율을 아래쪽 그래프에 도시하였다.
도 3은 실시예 1에서 기술한 바와 같이, 배양 배지내 알로푸리놀 농도에 대 해서, 배양된 NuTu-19 난소암 세포의 생존율(%)을 그래프로 그린 것이다. 알로푸리놀은 존재하나 시스플라틴은 존재하지 않는 환경에서 배양된 NuTu-19 난소암 세포의 생존율을 위쪽 그래프에 도시하였다. 알로푸리놀 및 시스플라틴이 모두 존재하는 환경(43 μM의 농도)에서 배양된 NuTu-19 세포의 생존율을 아래쪽 그래프에 도시하였다.
도 4는 실시예 1에서 기술한 바와 같이, 배양 배지내 알로푸리놀 농도에 대해서, 배양된 NuTu-19 난소암 세포의 생존율(%)을 그래프로 그린 것이다. 알로푸리놀 및 엡셀렌이 존재하나(47 μM의 농도), 시스플라틴이 존재하지 않는 환경에서 배양된 NuTu-19 세포의 생존율을 위쪽 그래프에 도시하였다. 알로푸리놀과 엡셀렌(47 μM의 농도) 및 시스플라틴(43 μM의 농도)이 존재하는 환경에서 배양된 NuTu-19 세포의 생존율을 아래쪽 그래프에 도시하였다.
도 5는 실시예 2에서 기술한 바와 같이, 43 μM 시스플라틴(10), 또는 43 μM 시스플라틴과 47μM 엡셀렌(12), 또는 47 μM 엡셀렌(14)의 존재하에, 인 비트로(in vitro)에서 배양된 래트(rat)의 달팽이관 내유모 세포의 수를 그래프로 그린 것이다.
도 6은 실시예 3에서 기술한 바와 같이, 식염수 및 DMSO(대조군 베히클)(20), 또는 엡셀렌(체중 1 kg당 16 mg 용량)(22) 존재하에 시스플라틴(체중 1 kg당 16 mg 용량)으로 처리한 래트의 8 kHz, 16 kHz, 24 kHz, 및 32 kHz에서의 영구적 난청(permanent threshold shift, PTS)을 도시한다.
도 7은 실시예 3에서 기술한 바와 같이, 알로푸리놀(체중 1 kg당 16 mg 용 량)(30), 또는 알로푸리놀(체중 1 kg당 8 mg 용량)과 엡셀렌(체중 1 kg당 8 mg 용량) 배합물(32) 존재하에 시스플라틴(체중 1 kg당 16 mg 용량)으로 처리한 래트의 8 kHz, 16 kHz, 24 kHz, 및 32 kHz에서의 영구적 난청을 도시한다.
도 8a는 실시예 3에서 기술한 바와 같이, 시스플라틴, 식염수 및 DMSO 배합물로 처리한 래트의 왼쪽 달팽이관에서의 달팽이관의 정점으로부터의 거리에 따라 그래프로 그린, 달팽이관 외유모 세포의 손실율(%)을 도시한다.
도 8b는 실시예 3에서 기술한 바와 같이, 시스플라틴과 엡셀렌 배합물로 처리한 래트의 왼쪽 달팽이관에서의 달팽이관의 정점으로부터의 거리에 따라 그래프로 그린, 달팽이관 외유모 세포의 손실율(%)을 도시한다.
도 9a는 엡셀렌 농도에 대해서, 배양된 인간 ES-2 투명세포 암종(clear cell carcinoma) 난소암 세포의 생존율(%)을 그래프로 그린 것이다. 실시예 5에서 기술된 바와 같이, ES-2 세포는 엡셀렌이 존재하는 환경, 또는 시스플라틴(4 μM )과 파클리탁셀(7.2 nM)이 존재하는 환경, 또는 엡셀렌, 시스플라틴(4 μM) 및 파클리탁셀 (7.2 nM) 배합물이 존재하는 환경에서 배양되었다.
도 9b는 알로푸리놀 농도에 대해서, 배양된 인간 ES-2 투명세포 암종 난소암 세포의 생존율(%)을 그래프로 그린 것이다. 실시예 5에서 기술된 바와 같이, ES-2 세포는 알로푸리놀이 존재하는 환경, 또는 시스플라틴(4 μM)과 파클리탁셀(7.2 nM)이 존재하는 환경, 또는 알로푸리놀, 시스플라틴(4 μM) 및 파클리탁셀(7.2 nM)이 존재하는 환경에서 배양되었다.
도 9c는 엡셀렌과 알로푸리놀의 농도에 대해서, 배양된 인간 ES-2 투명세포 암종 난소암 세포의 생존율(%)을 그래프로 그린 것이다. 실시예 5에서 기술된 바와 같이, ES-2 세포는 엡셀렌과 알로푸리놀이 존재하는 환경, 또는 시스플라틴(4μM)과 파클리탁셀(7.2 nM)이 존재하는 환경, 또는 엡셀렌, 알로푸리놀, 시스플라틴(4 μM), 및 파클리탁셀(7.2 nM)이 존재하는 환경에서 배양되었다.
도 10a는 엡셀렌 농도에 대해서, 배양된 인간 SKOV-3 샘암종(adenocarcinoma) 난소암 세포의 생존율(%)을 그래프로 그린 것이다. 실시예 5에서 기술된 바와 같이, SKOV-3 세포는 엡셀렌이 존재하는 환경, 또는 시스플라틴(4.4 μM)과 파클리탁셀(10 nM)이 존재하는 환경, 또는 엡셀렌, 시스플라틴(4.4 μM) 및 파클리탁셀(10 nM) 배합물이 존재하는 환경에서 배양되었다.
도 10b는 알로푸리놀 농도에 대해서, 배양된 인간 SKOV-3 샘암종 난소암 세포의 생존율(%)을 그래프로 그린 것이다. 실시예 5에서 기술한 바와 같이, SKOV-3 세포는 알로푸리놀이 존재하는 환경, 또는 시스플라틴(4.4 μM)과 파클리탁셀(10 nM)이 존재하는 환경, 또는 알로푸리놀, 시스플라틴(4.4 μM), 및 파클리탁셀(10 nM) 배합물이 존재하는 환경에서 배양되었다.
도 10c는 엡셀렌과 알로푸리놀의 농도에 대해서, 배양된 인간 SKOV-3 샘암종 난소암 세포의 생존율(%)을 그래프로 그린 것이다. 실시예 5에 기술된 바와 같이, SKOV-3은 엡셀렌과 알로푸리놀이 존재하는 환경, 또는 시스플라틴(4.4 μM)과 파클리탁셀(10 nM)이 존재하는 환경, 또는 엡셀렌, 알로푸리놀, 시스플라틴(4.4 μM), 및 파클리탁셀(10 nM) 배합물이 존재하는 환경에서 배양되었다.
도 11a는 엡셀렌 농도에 대해서, 배양된 인간 OVCAR-3 샘암종 난소암 세포의 생존율(%)을 그래프로 그린 것이다. 실시예 5에서 기술한 바와 같이, OVCAR-3 세포는 엡셀렌이 존재하는 환경, 또는 시스플라틴(1.4 μM)과 파클리탁셀(1.8 nM)이 존재하는 환경, 또는 엡셀렌, 시스플라틴(1.4 μM), 및 파클리탁셀(1.8 nM) 배합물이 존재하는 환경에서 배양되었다.
도 11b는 알로푸리놀 농도에 대해서, 배양된 인간 OVCAR-3 샘암종 난소암 세포의 생존율(%)을 그래프로 그린 것이다. 실시예 5에서 기술한 바와 같이, OVCAR-3 세포는 알로푸리놀이 존재하는 환경, 또는 시스플라틴(1.4 μM)과 파클리탁셀(1.8 nM)이 존재하는 환경, 또는 알로푸리놀, 시스플라틴(1.4 μM), 및 파클리탁셀(1.8 nM) 배합물이 존재하는 환경에서 배양되었다.
도 11c는 엡셀렌과 알로푸리놀의 농도에 대해서, 배양된 인간 OVCAR-3 샘암종 난소암 세포의 생존율(%)을 그래프로 그린 것이다. 실시예 5에서 기술된 바와 같이, OVCAR-3 세포는 엡셀렌과 알로푸리놀이 존재하는 환경, 또는 시스플라틴(1.4 μM)과 파클리탁셀(1.8 nM)이 존재하는 환경, 또는 엡셀렌, 알로푸리놀, 시스플라틴(1.4 μM), 및 파클리탁셀(1.8 nM) 배합물이 존재하는 환경에서 배양되었다.
도 12a는 엡셀렌 농도에 대해서, 배양된 인간 CAOV-3 샘암종 난소암 세포의 생존율(%)을 그래프로 그린 것이다. 실시예 5에서 기술한 바와 같이, CAOV-3 세포는 엡셀렌이 존재하는 환경, 또는 시스플라틴(1.4 μM)과 파클리탁셀(1.76 nM)이 존재하는 환경, 또는 엡셀렌, 시스플라틴(1.4 μM), 및 파클리탁셀(1.76 nM) 배합물이 존재하는 환경에서 배양되었다.
도 12b는 알로푸리놀 농도에 대해서, 배양된 인간 CAOV-3 샘암종 난소암 세 포의 생존율(%)을 그래프로 그린 것이다. 실시예 5에서 기술한 바와 같이, CAOV-3 세포는 알로푸리놀이 존재하는 환경, 또는 시스플라틴(1.4 μM)과 파클리탁셀(1.76 nM)이 존재하는 환경, 또는 알로푸리놀, 시스플라틴(1.4 μM), 및 파클리탁셀(1.76 nM) 배합물이 존재하는 환경에서 배양되었다.
도 12c는 엡셀렌과 알로푸리놀 농도에 대해서, 배양된 CAOV-3 샘암종 난소암 세포의 생존율(%)을 그래프로 그린 것이다. 실시예 5에서 기술된 바와 같이, CAOV-3 세포는 엡셀렌과 알로푸리놀이 존재하는 환경, 또는 시스플라틴(1.4 μM) 및 파클리탁셀(1.76 nM)이 존재하는 환경, 또는 엡셀렌, 알로푸리놀, 시스플라틴(1.4 μM) 및 파클리탁셀(1.76 nM) 배합물이 존재하는 환경에서 배양되었다.
도 13a는 엡셀렌 농도에 대해서, 배양된 인간 OV-90 유두상 장액 샘암종(papillary serous adenocarcinoma) 난소암 세포의 생존율(%)을 그래프로 그린 것이다. 실시예 5에서 기술된 바와 같이, OV-90 세포는 엡셀렌이 존재하는 환경, 또는 시스플라틴(4.4 μM)과 파클리탁셀(38.5 nM)이 존재하는 환경, 또는 엡셀렌, 시스플라틴(4.4 μM) 및 파클리탁셀(38.5 nM) 배합물이 존재하는 환경에서 배양되었다.
도 13b는 알로푸리놀 농도에 대해서, 배양된 인간 OV-90 유두상 장액 샘암종 난소암 세포의 생존율(%)을 그래프로 그린 것이다. 실시예 5에서 기술된 바와 같이, OV-90 세포는 알로푸리놀이 존재하는 환경, 또는 시스플라틴(4.4 μM)과 파클리탁셀(38.5 nM)이 존재하는 환경, 또는 알로푸리놀, 시스플라틴(4.4 μM), 및 파클리탁셀(38.5 nM) 배합물이 존재하는 환경에서 배양되었다.
도 13c는 엡셀렌과 알로푸리놀 농도에 대해서, 배양된 인간 OV-90 유두상 장액 샘암종 난소암 세포의 생존율(%)을 그래프로 그린 것이다. 실시예 5에서 기술된 바와 같이, OV-90 세포는 엡셀렌과 알로푸리놀이 존재하는 환경, 또는 시스플라틴(4.4 μM)과 파클리탁셀(38.5 mM)이 존재하는 환경, 또는 엡셀렌, 알로푸리놀, 시스플라틴(4.4 μM), 및 파클리탁셀(38.5 mM) 배합물이 존재하는 환경에서 배양되었다.
도 14a는 엡셀렌 농도에 대해서, 배양된 인간 TOV-112D 샘암종/자궁내막양 암종(endometroid carcinoma) 난소암 세포의 생존율(%)을 그래프로 그린 것이다. 실시예 5에서 기술된 바와 같이, TOV-112D 세포는 엡셀렌이 존재하는 환경, 또는 시스플라틴(1.05 μM)과 파클리탁셀(2.6 nM)이 존재하는 환경, 또는 엡셀렌, 시스플라틴(1.05 μM) 및 파클리탁셀(2.6 nM) 배합물이 존재하는 환경에서 배양되었다.
도 14b는 알로푸리놀 농도에 대해서, 배양된 인간 TOV-112D 샘암종/자궁내막양 암종 난소암 세포의 생존율(%)을 그래프로 그린 것이다. 실시예 5에서 기술된 바와 같이, TOV-112D 세포는 알로푸리놀이 존재하는 환경, 또는 시스플라틴(1.05 μM)과 파클리탁셀(2.6 nM)이 존재하는 환경, 또는 알로푸리놀, 시스플라틴(1.05 μM), 및 파클리탁셀(2.6 nM) 배합물이 존재하는 환경에서 배양되었다.
도 14c는 엡셀렌과 알로푸리놀 농도에 대해서, 배양된 인간 TOV-112D 아데오카시노마/자궁내막양 암종 난소암 세포의 생존율(%)을 그래프로 그린 것이다. 실시예 5에서 기술된 바와 같이, TOV-112D는 엡셀렌과 알로푸리놀이 존재하는 환경, 또는 시스플라틴(1.05 μM)과 파클리탁셀(2.6 nM)이 존재하는 환경, 또는 엡셀렌, 알로푸리놀, 시스플라틴(1.05 μM), 및 파클리탁셀(2.6 nM) 배합물이 존재하는 환경에서 배양되었다.
도 15a는 엡셀렌 농도에 대해서, 배양된 인간 TOV-21G 샘암종/투명세포 암종 난소암 세포의 생존율(%)을 그래프로 그린 것이다. 실시예 5에서 기술된 바와 같이, TOV-21G 세포는 엡셀렌이 존재하는 환경, 또는 시스플라틴(4.8 μM)과 파클리탁셀(80 nM)이 존재하는 환경, 또는 알로푸리놀, 시스플라틴(4.8 μM), 및 파클리탁셀(80 nM) 배합물이 존재하는 환경에서 배양되었다.
도 15b는 알로푸리놀 농도에 대해서, 배양된 인간 TOV-21G 샘암종/투명세포 암종 난소암 세포의 생존율(%)을 그래프로 그린 것이다. 실시예 5에서 기술된 바와 같이, TOV-21G 세포는 알로푸리놀이 존재하는 환경, 또는 시스플라틴(4.8 μM)과 파클리탁셀(80 nM)이 존재하는 환경, 또는 알로푸리놀, 시스플라틴(4.8 μM), 및 파클리탁셀(80 nM) 배합물이 존재하는 환경에서 배양되었다.
도 15c는 엡셀렌과 알로푸리놀 농도에 대해서, 배양된 인간 TOV-21G 샘암종/투명세포 암종 난소암 세포의 생존율(%)을 그래프로 그린 것이다. 실시예 5에서 기술된 바와 같이, TOV-21G 세포는 엡셀렌과 알로푸리놀이 존재하는 환경, 또는 시스플라틴(4.8 μM)과 파클리탁셀(80 nM)이 존재하는 환경, 또는 엡셀렌, 알로푸리놀, 시스플라틴(4.8 μM), 및 파클리탁셀(80 nM) 배합물이 존재하는 환경에서 배양되었다.
도 16a는 엡셀렌의 농도에 대해서, 배양된 래트 rSPI-tu 상피 난소암 세포의 생존율(%)을 그래프로 그린 것이다. 실시예 5에서 기술된 바와 같이, rSPI-tu 세포 는 엡셀렌이 존재하는 환경, 또는 시스플라틴(1.5 μM)과 파클리탁셀(90 nM)이 존재하는 환경, 또는 엡셀렌, 시스플라틴(1.5 μM), 및 파클리탁셀(90 nM) 배합물이 존재하는 환경에서 배양되었다.
도 16b는 알로푸리놀 농도에 대해서, 배양된 래트 rSPI-tu 상피 난소암 세포의 생존율(%)을 그래프로 그린 것이다. 실시예 5에서 기술된 바와 같이, rSPI-tu 세포는 알로푸리놀이 존재하는 환경, 또는 시스플라틴(1.5 μM)과 파클리탁셀(90 nM)이 존재하는 환경, 또는 알로푸리놀, 시스플라틴(1.5 μM), 및 파클리탁셀(90 nM) 배합물이 존재하는 환경에서 배양되었다.
도 16c는 엡셀렌과 알로푸리놀 농도에 대해서, 배양된 래트 rSPI-tu 상피 난소암 세포의 생존율(%)을 그래프로 그린 것이다. 실시예 5에서 기술된 바와 같이, rSPI 세포는 엡셀렌과 알로푸리놀이 존재하는 환경, 또는 시스플라틴(1.5 μM)과 파클리탁셀(90 nM)이 존재하는 환경, 또는 엡셀렌, 알로푸리놀, 시스플라틴(1.5 μM) 및 파클리탁셀(90 nM) 배합물이 존재하는 환경에서 배양되었다.
본원에 사용된 "화학치료의 적어도 하나의 부작용을 완화시키는"이라는 용어는 (a) 화학치료의 적어도 하나의 부작용의 정도 및/또는 기간을 감소시키는 것; 및/또는 (b) 화학치료의 적어도 하나의 부작용을 완전히 제거하는 것; 및/또는 (c) 엡셀렌과 알로푸리놀 배합물의 투여없이 일어날 수 있는, 화학치료의 1 이상의 부작용 시작기작을 방지하는 것을 포함하는 용어이다.
본원에 사용된 "화학치료제"라는 용어는 포유류 개체에게 투여하여 암세포를 사멸시키거나 그렇지 않으면 암세포에 악영향을 미치는(예를 들면, 암세포 생장을 완전히 또는 부분적으로 저해하는) 제제를 가리키는 용어이다.
본원에 사용된 "백금 함유 화학치료제의 화학치료 효과를 향상시키는"이라는 용어는 암을 앓고 있는 포유류 개체에게 투여된 경우에 암 세포를 사멸시키고/사멸시키거나 암세포의 생장속도나 세포 분열 속도를 늦추는 백금 함유 화학치료제의 능력을 향상시키는 것을 포함한다.
본 발명의 발명자는 엡셀렌 및 엡셀렌과 알로푸리놀 배합물을 암을 앓고 있는 포유류에게 투여한 경우 화학치료 활성을 갖는 것을 발견하였다. 따라서, 일 측면에서 본 발명은 포유류에서의 암의 치료방법을 제공한다. 일 양태에서, 본 발명의 이러한 측면의 방법은 암의 생장을 저해하기에 충분한 양의 엡셀렌을 암을 앓고 있는 포유류에게 투여하는 단계를 포함한다. 또다른 양태에서, 본 발명의 이러한 측면의 방법은 암의 생장을 저해하기에 충분한 양의 엡셀렌 및 알로푸리놀을 함께 암을 앓고 있는 포유류에게 투여하는 단계를 포함한다. 본 발명의 방법은 인간과 같은 임의의 포유류에 적용할 수 있다.
본 발명의 발명자는 실시예 5에 기술되고, 표 3, 표 4, 및 도 9a 내지 16c에 도시된 바와 같이, 암 세포주와 접촉시킨 경우 엡셀렌, 및 엡셀렌과 알로푸리놀 배합물이 화학치료 활성을 갖는 것을 발견하였다. 본 발명의 이러한 측면의 방법은 예를 들면 여성 생식기 계통 암, 예컨대 난소암; 고환암; 머리 암 또는 목 암, 여러가지 약물에 대해 내성을 보이는 암에 효과적이다. 셀레노-오가닉 화합물인 엡셀렌은 경구용으로 효능이 뛰어난 것으로 알려져 있으며, 암세포주가 아닌 세포에서는 독성을 보이지 않는 것으로 밝혀졌고(참조: Baldew GS et al., Biochem Pharmacol 44(2):382-7 (1992), 급성 허혈성 뇌졸중의 치료를 위한 인간 임상 시험에서도 평가받은 적이 있는데, 부작용이 검출되지 않았다(참조: Fischer, H. et al., Xenobiotica, 18:1347-1359, 1988; Yamaguchi, T., et al., Stroke, 29:12-17, 1998; and Ogawa, A., et al., Cerebrovasc. Dis. 9:112-118, 1999).
특별히 언급하지 않는 한, 알로푸리놀 및 2-페닐-1,2-벤조이소셀레나졸-3(2H)-온의 임의의 이성질체 또는 호변이성질체 형태가 본 발명에 사용될 수 있다. 알로푸리놀 및 2-페닐-1,2-벤조이소셀레나졸-3(2H)-온의 임의의 약학적 수용가능한 염도 본 발명에 사용될 수 있다.
알로푸리놀의 예시적 투여량은 1일당 10 내지 2400 mg, 예컨대 1일당 50 내지 1200 mg, 또는 예컨대 1일당 100 내지 800 mg이다. 엡셀렌의 예시적 투여량은 1일당 5 내지 5000 mg, 예컨대 1일당 50 내지 2000 mg, 또는 예컨대 500 내지 1000 mg이다. "mg"이라는 용어는 밀리그램을 나타낸다.
엡셀렌 또는 엡셀렌과 알로푸리놀 배합물을 암의 치료에 사용하는 것의 이점은, 암을 앓고 있는 포유류 개체가, 대부분의 기타 화학치료제에 의해 유발되는 매우 해롭고 잠재적으로는 생명을 위협할 수 있는 부작용(예를 들면 생명유지에 중요한 기관이나 면역계에 피해를 주는 것)을 유발하지 않는 양의 엡셀렌 및 알로푸리놀을 연장된 기간 동안에 투여받을 수 있다는 점이다. 따라서, 예를 들면, 기존의 화학치료제(예를 들면 시스플라틴)로는 암환자가 제한된 기간(예컨대 수주 또는 수개월의 기간 동안에 주기적인 투여를 받는 것) 동안에만, 사용된 화학치료제에 대한 당업계에 공지된 투여법에 따라 치료를 받을 수 있다. 그 후에 암환자는 남아있는 암세포를 사멸시키거나, 또는 남아있는 암세포의 생장을 완전히 또는 부분적으로 저해하거나, 또는 새로운 암세포의 생장을 부분적으로 저해하기에 효과적인 양의 엡셀렌 또는 알로푸리놀과 엡셀렌 배합물을 주기적으로 투여받을 수 있다. 엡셀렌, 또는 알로푸리놀과 엡셀렌 배합물은 수개월 또는 수년간의 기간에 걸쳐 투여될 수 있으며, 그 투여량은 연장된 기간에 걸쳐 투여된 경우 암 환자에서 실질적인 부작용을 일으키는 것을 피하도록 선택할 수 있다.
예를 들면, 암환자가 시스플라틴을 4주에 걸쳐 매주 1회 투여받는 경우, 엡셀렌 또는 엡셀렌과 알로푸리놀 배합물을 4주 동안에 날마다 하루 한번씩 투여받을 수 있다. 시스플라틴 치료를 마친 다음에는 엡셀렌 또는 엡셀렌과 알로푸리놀 배합물을 1개월 내지 24개월의 기간에 걸쳐 매일 투여하거나, 매주 1회씩 투여할 수 있다. 알로푸리놀의 예시적인 투여량은 1일당 10 내지 2400 mg, 예컨대 1일당 50 내지 1200 mg, 또는 예컨대 1일당 100 내지 800 mg이다. 엡셀렌의 예시적인 투여량은 1일당 5 내지 5000 mg, 예컨대 1일당 50 내지 2000 mg, 예컨대 1일당 500 내지 1000 mg이다.
또다른 양태에서, 본 발명은 암에 대한 백금 함유 화학치료제의 화학치료 효과를 향상시키기에 충분한 양의 2-페닐-1,2-벤조이소셀레나졸-3(2H)-온(즉, 엡셀렌)을 암을 앓고 있는 포유류에게 투여하는 단계를 포함하는, 암을 앓고 있는 포유류에게 투여된 백금 함유 화학치료제의 화학치료 효과를 향상시키기 위한 방법을 제공하는데, 여기에서 2-페닐-1,2-벤조이소셀레나졸-3(2H)-온은 포유류에게 화학치료제를 투여하기 전, 투여하는 도중 또는 투여한 후에 투여된다.
이러한 양태에 따르면, 포유류는 전형적으로는 화학치료제 1회분 투여량에 대해 엡셀렌 1회분 투여량을 투여받는다. 엡셀렌은 포유류에게 백금 함유 화학치료제를 투여하기 전, 투여하는 도중 또는 투여한 후에 투여할 수 있는데, 단 엡셀렌의 투여 시기는 엡셀렌이 백금 함유 화학치료제의 화학치료 효과를 향상시키는 것을 허용하기 위해, 충분한 기간 동안에 엡셀렌 및 백금 함유 화학치료제가 포유류 개체의 체내에서 함께 존재하도록 백금 함유 화학치료제의 투여 시기와 시기면에서 충분히 근사하도록 해야 한다.
또다른 양태에서, 본 발명은 암에 대한 백금 함유 화학치료제의 화학치료 효과를 향상시키기에 충분한 양의 알로푸리놀 및 엡셀렌을 함께 암을 앓고 있는 포유류에게 투여하는 단계를 포함하는, 암을 앓고 있는 포유류에게 투여된 백금 함유 화학치료제의 화학치료 효과를 향상시키기 위한 방법을 제공하는데, 여기에서 알로푸리놀 및 엡셀렌은 포유류에게 화학치료제를 투여하기 전, 투여하는 도중 또는 투여한 후에 투여된다.
이러한 양태에 따르면, 포유류는 전형적으로는 화학치료제 1회분 투여량에 대해 엡셀렌과 알로푸리놀 1회분 투여량을 투여받는다. 엡셀렌 및 알로푸리놀은 포유류에게 백금 함유 화학치료제를 투여하기 전, 투여하는 도중 또는 투여한 후에 투여할 수 있는데, 단 엡셀렌 및 알로푸리놀의 투여 시기는 엡셀렌 및 알로푸리놀이 백금 함유 화학치료제의 화학치료 효과를 향상시키는 것을 허용하는 충분한 기간 동안에 엡셀렌, 알로푸리놀 및 백금 함유 화학치료제가 포유류 개체의 체내에서 함께 존재하도록, 백금 함유 화학치료제의 투여 시기와 시기 면에서 충분히 근사하도록 해야 한다. 엡셀렌은 알로푸리놀과 따로 투여될 수도 있고, 그렇지 않으면 알로푸리놀과 함께 투여될 수도 있다.
예를 들면, 본 발명의 일부 양태에서, 엡셀렌, 또는 엡셀렌과 알로푸리놀 배합물은 1 이상의 백금 함유 화학치료제를 포유류 개체에게 투여하기 전 18시간에서부터, 1 이상의 백금 함유 화학치료제를 포유류 개체에게 투여한 후 18시간까지, 연장된 기간 동안의 임의의 시기에 포유류 개체에게 투여된다. 본 발명의 일부 양태에서, 엡셀렌, 또는 엡셀렌과 알로푸리놀 배합물은 1 이상의 백금 함유 화학치료제를 포유류 개체에게 투여하기 전 1시간에서부터, 1 이상의 백금 함유 화학치료제를 포유류 개체에게 투여한 후 1시간까지, 연장된 기간 동안의 임의의 시기에 포유류 개체에게 투여된다. 본 발명의 일부 양태에서, 엡셀렌, 또는 엡셀렌과 알로푸리놀 배합물은 1 이상의 백금 함유 화학치료제를 포유류 개체에게 투여하기 전 10분에서부터, 1 이상의 백금 함유 화학치료제를 포유류 개체에게 투여한 후 10분까지, 연장된 기간 동안의 임의의 시기에 포유류 개체에게 투여된다. 본 발명의 일부 양태에서, 엡셀렌, 또는 엡셀렌과 알로푸리놀 배합물은 1 이상의 백금 함유 화학치료제를 포유류 개체에게 투여하는 것과 동시에 포유류 개체에게 투여된다.
본 발명의 방법은 백금 함유 화학치료제를 사용하는 임의의 형태의 화학치료를 받고 있는 임의의 포유류, 예컨대 인간에게 적용할 수 있다. 백금 함유 화학치료제의 예에는 시스플라틴, 카보플라틴, 및 옥살리플라틴이 포함된다.
방법의 일부 양태에서는, 백금 함유 화학치료제는 복합치료시 1 이상의 탁산함유 화학치료제와 함께 배합되어 사용될 수도 있다. 탁산 함유 제제는 튜뷸린 중합을 안정화하고 세포주기의 M기 및 G2기에서 세포를 어레스팅하는 항튜뷸린제제로서 분류된다. 탁산 함유 화학치료제의 예에는 도세탁셀 및 파클리탁셀이 포함된다.
본 발명의 방법은 예를 들면 여성 비뇨생식기 및 생식기 계통 암, 예컨대, 난소암, 자궁경부암, 요도암 및 신장암; 전립선 및 고환암; 머리 암 또는 목 암; 및 더욱 일반적으로는 상피성 또는 내피성 고형 종양(예컨대 난소의 샘암종)에 효과적이다.
본 발명의 방법은 또한 여러가지 약물에 대해 화학치료 내성을 보이는 종양에 대한 백금 함유 화학치료제의 화학치료 효과를 향상시키기에 효과적이다. 여러가지 약물에 대한 내성(multi-drug resistance, MDR)은 암의 화학치료가 실패하게 되는 주요인이다. MDR 표현형은 백금 함유 치료제에 대한 내성을 포함하는 폭넓은 세포독성 약물에 대해 내성을 갖는 것이 특징이다. MDR은 선천적일 수 있고(화학치료제에 노출되기 전에), 또는 화학치료 후에 획득된 것일 수 있다. 일부 ATP 결합 카셋(ATP binding cassette, ABC) 트랜스포터의 과다 발현이 MDR과 관련되어 있다(참조: Vanden Heuvel-Eibrink et al., Int . J. Clin . Pharm . and Ther ., 38:94-110, 2000). ABC 트랜스포터의 원래 임무는 아미노산, 뉴클레오타이드, 당, 지질, 및 펩타이드를 포함하는 각종 분자를 세포막을 가로질러 수송하는 것이다. 이러한 수송은 특히 종양 세포내에서는 문제를 일으킬 수 있는데, 즉 세포막 바깥쪽으로 세포독성 치료제를 능동 수송하기 때문에 암의 치료를 방해하게 된다. 이러한 종양 세포를 일컬어 "여러가지 약물에 대해 화학치료 내성을 보이는" 세포라고 한다. 본 발명의 발명자는 엡셀렌 및 엡셀렌과 알로푸리놀 배합물이, 여러가지 약물에 대해 화학치료 내성을 보이는 것으로 알려져 있는(참조: Smith, J.A., et al., Gynecologic Oncology, 98:141-145, 2005) ES-2(참조: 도 9a-c), SKOV-3(참조: 도 10a-c), 및 OVCAR-3(참조: 도11a-11c) 인간 난소암 세포주에 대한 백금 함유 화학치료제의 세포독성 활성을 향상시킨다는 것을 발견하였다.
특별히 언급하지 않는 한, 알로푸리놀 및 2-페닐-1,2-벤조이소셀레나졸-3(2H)-온의 임의의 이성질체 또는 호변이성질체 형태가 본 발명에 사용될 수 있다. 알로푸리놀 및 2-페닐-1,2-벤조이소셀레나졸-3(2H)-온의 임의의 약학적 수용가능한 염도 본 발명에 사용될 수 있다.
예를 들면, 하기의 대표적인 알로푸리놀 유도체가 백금 함유 화학치료제의 화학치료 효과를 향상시키기 위해 본 발명에 사용하기에 유용하다: 1-메틸알로푸리놀; 2-메틸알로푸리놀; 5-메틸알로푸리놀; 7-메틸알로푸리놀; 1,5-다이메틸알로푸리놀; 2,5-다이메틸알로푸리놀; 1,7-다이메틸알로푸리놀; 2,7-다이메틸알로푸리놀; 5,7-다이메틸알로푸리놀; 2,5,7-트라이메틸알로푸리놀; 1-에톡시카보닐알로푸리놀; 및 1-에톡시카보닐-5-메틸알로푸리놀.
알로푸리놀의 예시적인 투여량은 1일당 10 내지 2400 mg, 예컨대 1일당 50 내지 1200 mg, 또는 예컨대 1일당 100 내지 800 mg이다. 엡셀렌의 예시적인 투여량은 1일당 5 내지 5000 mg, 예컨대 1일당 50 내지 2000 mg, 또는 예컨대 1일당 500 내지 1000 mg이다. "mg"이라는 것은 밀리그램을 의미한다. 포유류 개체에게 투여되는 화학치료제 1회분 투여량에 대해, 적어도 1회분 투여량의 엡셀렌, 또는 적어도 1회분 투여량의 알로푸리놀과 배합된 적어도 1회분 투여량의 엡셀렌을 포유류 개체에게 투여한다. 화학치료제 투약법은 당업자에게 익히 공지되어 있다. 화학치료제가 엡셀렌과 함께, 또는 엡셀렌과 알로푸리놀 배합물과 함께 투여된 경우에 엡셀렌 단독, 또는 엡셀렌과 알로푸리놀 배합물이 백금 함유 화학치료제의 화학치료 효과를 향상시키는 능력은, 화학치료제가 엡셀렌 또는 엡셀렌과 알로푸리놀 배합물 없이 투여된 경우와 비교하였을 때, 백금 함유 화학치료제를 더욱 소량의 치료 유효량으로 투여할 수 있도록 해준다.
따라서, 예를 들면 시스플라틴을 사용한 인간 암 환자의 통상적 치료법은 환자의 체면적 ㎡당 시스플라틴 80 내지 100 mg의 투여량으로 정맥주사되는 시스플라틴 3 내지 4주분의 투여량을 포함할 수 있다. 시스플라틴 투여량은 예를 들면, 엡셀렌 또는 엡셀렌과 알로푸리놀의 배합물과 배합하였을 때에는 체면적 ㎡당 25 mg만큼이나 적을 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 실시에서는, 적어도 1일당 50 mg의 엡셀렌, 또는 적어도 1일당 50 mg의 엡셀렌과 적어도 1일당 50 mg의 알로푸리놀 배합물의 1일 투여량을 백금 함유 화학치료제와 함께 배합하여 사용할 수 있다. 예를 들면, 1일당 300 mg의 엡셀렌 1일 투여량, 또는 1일당 300 mg의 알로푸리놀의 1일 투여량과 배합된 1일당 300 mg의 엡셀렌 1일 투여량을 백금 함유 치료제와 배합하여 사용할 수 있다.
엡셀렌 및 알로푸리놀의 투여는 예를 들면 경구 또는 비경구와 같은 임의의 효율적인 경로로 수행될 수 있다. 비경구 전달 방법에는 국소, 동맥내, 피하, 수질내(intramedullary), 정맥내, 또는 비강내 투여가 포함된다. 엡셀렌 및 알로푸리놀은 화학치료를 받고 있는 포유류 개체에 대한 엡셀렌 및 알로푸리놀 투여를 촉진하는 부형제 및 기타 화합물을 포함하는, 적당한 약학적 수용가능한 담체와 함께 제형될 수 있다. 제형 및 투여 기술에 대한 추가적인 세부사항은 Remington's Pharmaceutical Sciences(Maack Publishing Co, Easton, PA)의 최근판에서 찾아볼 수 있다.
구강 투여용으로 제형된 엡셀렌 및 알로푸리놀은 당업계에 공지되어 있는 약학적 수용가능한 담체를 사용하여, 경구용으로 적합한 투여량으로서 제형될 수 있다. 이러한 담체는 포유류 개체가 소화하기에 적합한 정제(tablets), 정(pills), 당의정(dragees), 캡슐, 물약, 겔, 시럽, 슬러리(slurries), 현탁액(suspensions) 등으로 엡셀렌 및 알로푸리놀이 제형될 수 있게 한다.
엡셀렌 또는 엡셀렌과 알로푸리놀을 포함하는 경구용 조성물은 예를 들면, 엡셀렌 또는 엡셀렌과 알로푸리놀을 고체 부형제와 배합하고, 임의로는 생성된 혼합물을 분쇄한 다음에, 원하는 경우에 적당한 첨가 화합물을 첨가한 후, 입자 혼합물을 가공하여 정제 또는 당의정 코어(core)를 수득함으로써 얻을 수 있다. 적당한 부형제는 탄화수소 또는 단백질 충전제(filler)이다. 이러한 것에는 락토스, 수크로스, 마니톨, 또는 소비톨, 옥수수, 밀, 쌀, 감자, 또는 기타 식물 유래 녹말을 포함하는 당; 메틸 셀룰로스, 하이드록시프로필메틸-셀룰로스, 또는 소듐 카복시메틸셀룰로스와 같은 셀룰로스; 및 아라비아 검과 트래거캔스(tragacanth) 검을 포함하는 검; 또한 젤라틴과 콜라겐과 같은 단백질이 포함되나, 이에 국한되지는 않는다. 원하는 경우 붕해제나 용해제, 예컨대 교차결합형 폴리비닐 피롤리돈, 아가, 알지닌산, 또는 소듐 알지네이트와 같은 이의 염을 첨가할 수도 있다.
당의정 코어는 아라비아 검, 탈크, 폴리비닐피롤리돈, 카보폴 겔, 폴리에틸렌 글리콜, 및/또는 티타늄 다이옥사이드, 래커 용액, 및 적당한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 함유할 수 있는 농축된 당 용액과 같은 적당한 코팅제와 함께 제공될 수 있다. 정제 또는 당의정 코팅에는 제품 식별을 위해, 또는 활성화합물 양(즉, 투여량)을 표시하기 위해 염료나 안료가 첨가될 수 있다.
경구용으로 사용될 수 있는 엡셀렌 또는 엡셀렌과 알로푸리놀을 포함하는 조성물은 예를 들면, 젤라틴으로 만들어진 밀어넣기(push-fit) 방식의 캡슐로서 제형될 수 있을 뿐만 아니라, 젤라틴 및, 글리세롤 또는 소비톨과 같은 코팅으로 만들어진 부드러운 밀봉 방식의 캡슐로 제형될 수도 있다. 밀어넣기 방식의 캡슐은 충진제 또는 결합제, 예컨대 락토스나 녹말, 윤활제, 예컨대 탈크 또는 마그네슘 스테아레이트, 그리고 임의로는 안정제와 함께 혼합된 엡셀렌 및 알로푸리놀을 함유할 수 있다. 부드러운 캡슐에서는, 엡셀렌 및 알로푸리놀은 적당한 액체, 예컨대 지방산 오일, 액체 파라핀, 또는 안정제 함유 또는 비함유 액체 폴리에틸렌 글리콜과 같은 적당한 액체 중에 용해되거나 혼탁될 수 있다.
엡셀렌 또는 엡셀렌과 알로푸리놀을 포함하는 비경구 투여용 조성물은 엡셀렌 및/또는 알로푸리놀 수용액을 포함한다. 주사용으로는 엡셀렌 및/또는 알로푸리놀을 포함하는 조성물을 수용액 형태로 제형할 수 있는데, 바람직하게는 행크스 솔루션(Hank's solution), 린저스 솔루션(Ringer's solution), 또는 생리식염수와 같은 생리적으로 적합한 완충액 형태로 제형할 수 있다. 주사용 수성 현탁액은 현탁액의 점도를 증가시키는 물질, 예컨대 소듐 카복시메틸 셀룰로스, 소비톨, 또는 덱스트란을 함유할 수 있다. 또한, 엡셀렌 및/또는 알로푸리놀 현탁액은 적당한 주사용 지성 현탁액으로서 만들어질 수도 있다. 적당한 친지질성 용매 또는 베히클에는 참깨기름과 같은 지방산 오일, 또는 합성 지방산 에스테르, 예컨대 에틸 올레이트 또는 트라이글리세라이드, 또는 리포좀이 포함된다. 임의로는, 현탁액은 고농축 용액을 제조하기 위하여 화합물의 용해도를 증가시키는 적당한 안정제 등을 함유할 수 있다.
국소 적용 또는 비강내 적용을 위해서는, 침투하여야 할 특정 장벽에 적합한 침투제가 전형적으로 제형물내에 사용된다. 이러한 침투제는 일반적으로 당업계에 알려져 있다.
엡셀렌 또는 엡셀렌과 알로푸리놀을 포함하는 조성물은 당업계에 공지되어 있는 방식(예를 들면, 혼합, 용해, 입자화, 당의정 제조, 분쇄, 에멀젼화, 캡슐화, 트래핑(entrapping), 또는 동결건조와 같은 통상의 방식)과 유사한 방식으로 제조할 수 있다. 엡셀렌 또는 엡셀렌과 알로푸리놀을 포함하는 조성물은 적당한 방출능, 예를 들면, 지연화 방출 또는 표적화 방출과 같은 방출능을 제공하기 위하여 통상의 방식(예를 들면, 코팅)에 의해 변형될 수 있다.
엡셀렌과 알로푸리놀은 각각 염으로서 제공될 수 있고, 염산, 황산, 아세트산, 락트산, 타타르산, 말산, 석신산 등을 포함하지만 이에 국한되지는 않는 다수의 산을 사용하여 형성될 수 있다. 염은 이에 상응하는 자유 염기 형태인 것보다 수용액이나 수소이온이 많은 용매에 더욱 잘 녹는 경향이 있다.
실제 투여되는 엡셀렌 및 알로푸리놀의 양은 치료받아야 할 개체에 따라 달라질 것이고, 바람직하게는 심각한 부작용 없이 희망하는 결과를 달성할 수 있도록 최적화된 양일 것이다. 유효 투여량의 결정은 당업자라면 능숙하게 할 수 있다.
본 발명의 발명자는, 백금 함유 화학치료제의 화학치료 효과를 향상시키는 것 외에, 엡셀렌과 알로푸리놀 배합물이 백금 함유 화학치료제의 부작용을 일부 또는 모두 완화하는 화학적 보호제로서 작용하는 것을 발견하였다. 따라서, 본 발명의 또다른 양태에서는, 본 발명은 백금 함유 화학치료제의 적어도 하나의 부작용을 완화하기에 충분한 양의 알로푸리놀 및 엡셀렌을 암을 앓고 있는 포유류에게 투여하는 단계를 포함하는, 백금 함유 화학치료제의 적어도 하나의 부작용을 완화시키는 방법을 제공한다. 백금 함유 화학치료제의 주요 부작용은 다음과 같다: 신장독성, 신경독성, 내이독성, 골수억제, 탈모증, 체중감소, 구토, 구역질 및 면역저하.
본 발명의 발명자는 엡셀렌과 알로푸리놀은 백금 함유 화학치료제의 화학치료 효과를 향상시키고(상기 참조), 또한 엡셀렌과 알로푸리놀은 또한 백금 함유 화학치료제로 화학치료하였을 때 나타나는 부작용을 완화시키거나 제거할 수 있음을 발견하였다. 본원의 실시예 3은 알로푸리놀과 엡셀렌 배합물이 화학치료제인 시스플라틴에 의해 유발되는 부작용으로부터 래트의 내이 세포를 보호하는 것을 나타내는 실험 결과를 기술하고 있다.
하기의 실시예는 본 발명의 실시를 더욱 상세히 설명하고자 하는 것이며, 본 발명의 범위를 제한하고자 하는 것은 아니다. 본원에 기재된 모든 문헌은 본원에 참조로서 인용된다.
실시예 1
본 실시예는, MTS 세포 생존율 분석을 사용하여 측정하였을 때 엡셀렌, 또는 알로푸리놀, 또는 엡셀렌과 알로푸리놀 배합물이 배양된 NuTu-19 난소암 세포를 사멸시키는 시스플라틴의 능력을 저해하지 않았음을 도시한다.
NuTu-19 세포를 96웰 배양 접시에 웰당 3,000 세포의 밀도로 플레이팅하였고, 37℃에서, 5% 이산화 탄소 존재하에 24시간 동안 인큐베이팅하였다. N-아세틸시스테인, 엡셀렌 또는 알로푸리놀을 1시간 동안, 또는 4시간 동안 NuTu-19 세포와 함께 인큐베이팅한 다음에, 시스플라틴을 배양접시에 첨가하여 이것을 37℃에서, 5% 이산화 탄소 존재하에 24시간 동안 인큐베이팅하였다. 그 다음에 NuTu-19 세포를 배지로 헹군 후 시스플라틴 존재하에 24시간 더 인큐베이팅하였다.
다음에는 NuTu-19 세포를 포스페이트 버퍼드 셀라인(phosphate buffered saline, PBS)으로 2회 헹구고, 살아있는 세포 수를 측정하기 위하여 MTS 분석을 수행하였다. MTS는 (3-(4,5-다이메틸티아졸-2-일)-5-(3-카복시메톡시페닐)-2-(4-설포페닐)-2H-테트라졸륨의 약자이다. MTS 분석은 생존한 세포 수를 측정하기 위한 색채계수법인데, 조직 배양 배지에 용해가능한 포마잔 생성물에 대해 MTS가 생리학적으로 대사되는 원리에 기초한다. 포마잔 생성물이 490 nm에서 흡수되는 것은 플레이트 리더를 사용하면 96웰 플레이트 상에서 직접 측정할 수 있다. 490 nm에서 흡수가 증가한 것은 웰 중의 포마잔 생성물이 증가한 것과 상응한다. 이는 보통 웰내에 생존 세포가 더 많이 존재하기 때문이다.
도 1은 배양 배지내 시스플라틴의 농도에 대해서, 배양된 NuTu-19 난소암 세포의 생존율(%)을 그래프로 그린 것이다. 도 1에 제시된 데이터는 배양된 NuTu-19 난소암 세포가 시스플라틴 존재하에 24시간 인큐베이팅된 후에는 사멸되었음을 나타낸다.
도 2는 배양 배지내 엡셀렌의 농도에 대해서, 배양된 NuTu-19 난소암 세포의생존율(%)을 그래프로 그린 것이다. 엡셀렌은 존재하지만 시스플라틴은 존재하지 않는 환경에서 배양된 NuTu-19 세포의 생존율은 위쪽 그래프에 도시하였다. 엡셀렌과 시스플라틴(43 μM 농도) 모두가 존재하는 환경에서 배양된 NuTu-19 세포의 생존율은 아래쪽 그래프에 도시하였다. 도 2에 제시된 데이터는 엡셀렌이 배양 접시에 있는 NuTu-19 난소암 종양 세포를 사멸시키는 시스플라틴의 능력을 저해하지 않았음을 나타낸다.
도 3은 배양 배지내 알로푸리놀 농도에 대해서, 배양된 NuTu-19 난소암 세포의 생존율(%)을 그래프로 그린 것이다. 알로푸리놀은 존재하지만, 시스플라틴은 존재하지 않는 환경에서 배양된 NuTu-19 세포의 생존율은 위쪽 그래프에 도시하였다. 알로푸리놀과 시스플라틴(43 μM의 농도)이 존재하는 환경에서 배양된 NuTu-19의 생존율은 아래쪽 그래프에 도시하였다. 도 3에 제시된 데이터는 알로푸리놀이 배양 접시에 있는 NuTu-19 난소암 세포를 사멸시키는 시스플라틴의 능력을 저해하지 않았음을 나타낸다.
도 4는 배양 배지내 알로푸리놀 농도에 대해서, 배양된 NuTu-19 난소암 세포의 생존율(%)을 그래프로 그린 것이다. 알로푸리놀과 엡셀렌은 존재하지만(47 μM 의 농도), 시스플라틴은 존재하지 않는 환경에서 배양된 NuTu-19 세포의 생존율은 위쪽 그래프에 도시하였다. 알로푸리놀과 엡셀렌(47 μM의 농도) 및 시스플라틴(43 μM의 농도)이 존재하는 환경에서 배양된 NuTu-19 세포의 생존율은 아래쪽 그래프에 도시하였다. 도 4에 제시된 데이터는 알로푸리놀 및 엡셀렌이 배양 접시에 있는 NuTu-19 난소암 세포를 사멸시키는 시스플라틴의 능력을 저해하지 않았음을 나타낸다.
실시예 2
본 실시예는 엡셀렌이 인 비트로(in vitro)에서 시스플라틴에 의한 손상으로부터 내유모 세포를 보호함을 나타낸다.
P3-4 마우스 새끼로부터 수득한 달팽이관으로서, 1회 처리당 3개의 달팽이관을 NeuroBasal A 배지 + B27 보충제와 함께 0.4 마이크로미터 MilliCell-CM 인서트에서 배양하였다. 24시간 배양한 후, 엡셀렌을 배지에 첨가하고, 10분간 인큐베이팅한 다음에, 시스플라틴을 최종 농도 43 μM이 되도록 배지에 첨가하였다. 1회의 대조군 실험은 43 μM의 시스플라틴을 포함시켰다. 2회의 대조군 실험은 시스플라틴을 첨가하지 않고 47 μM 엡셀렌을 포함시켰다. 모든 배양배지는 37℃에서 5% 이산화탄소 중에 24시간 인큐베이팅하였다.
외식편을 수확하고, 고정한 후, 칼바인딘(calbindin, 유모 세포를 검출하는 것이다) 및 DAPI로 염색하였다(4',6-다이아민디노-2-페닐인돌; 핵 DNA의 검출을 위한 것이다). 도 5는 43 μM 시스플라틴(10), 또는 43 μM 시스플라틴과 47 μM 엡셀렌(12), 또는 47 μM 엡셀렌(14)의 존재하에, 인 비트로(in vitro)에서 배양된 마우스 달팽이관 내유모 세포의 수를 도시한다. 도 5에 제시된 데이터는 엡셀렌이 인 비트로에서 시스플라틴에 의한 손상으로부터 내유모 세포를 보호함을 나타낸다.
본 실시예에 기술된 실험에 사용된 시스플라틴 및 엡셀렌의 농도는 실시예 1에 기술된 세포 배양 시험에 사용된 시스플라틴과 엡셀렌의 농도와 같은 것이다. 따라서, 실시예 1 및 실시예 2에서의 실험을 종합하면, 이러한 실험에 사용된 농도에서 엡셀렌은 시스플라틴의 독성 효과로부터 NuTu-19 난소암 종양 세포를 보호하지는 않지만, 시스플라틴의 독성 효과로부터 내유모 세포는 보호함을 나타낸다.
실시예 3
이 실시예는 엡셀렌, 및 엡셀렌과 알로푸리놀의 배합물이 인 비보(in vivo)에서 시스플라틴에 의한 손상으로부터 래트의 내유모 세포를 보호함을 나타낸다.
시스플라틴 및 화학적 보호제에 대한 노출 전후에 래트의 청각을 측정하는데 오디토리 이보크드 브레인스템 리스펀스(Auditory Evoked Brainstem Response, ABR)를 사용하였다. 엡셀렌 또는 DMSO(대조군 베히클)를 래트의 복막을 통해 투여하고 1시간 후에, 체중 1 kg당 16 mg의 투여량으로 시스플라틴을 복막 투여하였다. 시스플라틴을 전달한지 72시간이 지난 후에, ABR 데이터를 수집하고, 실험용 동물을 희생시켜 달팽이관을 수집하고, 잘라내어 FITC-팔로이딘(FITC-phalloidin, 유모 세포내 F-액틴을 검출), 및 DAPI(핵 DNA를 검출)로 염색하였다.
도 6은 엡셀렌(체중 1 kg당 16 mg의 용량)(22), 또는 식염수 및 DMSO(대조군)(20) 존재하에 시스플라틴(체중 1 kg당 16 mg의 용량)으로 처리한 래트의 8 kHz, 16 kHz, 24 kHz, 및 32 kHz에서의 영구적 난청(PTS)을 도시한다. 1회 처리당 10개의 달팽이관을 시험하였다. PTS는 청력 손실의 척도이다. 도 6에서 나타낸 데이터는 엡셀렌 없이 시스플라틴으로 처리된 래트에 비해서, 엡셀렌과 시스플라틴 배합물로 처리된 래트에서 PTS가 더욱 낮음(즉, 청력 손실 정도가 낮음을 의미한다)을 나타낸다.
도 7은 알로푸리놀(체중 1 kg당 16 mg의 용량)(30), 또는 알로푸리놀(체중 1 kg당 8 mg의 용량)과 엡셀렌(체중 1 kg당 8 mg의 용량) 배합물(32) 존재하에 시스플라틴(체중 1kg당 16 mg의 용량)으로 처리한 래트의 8 kHz, 16 kHz, 24 kHz, 및 32 kHz에서의 영구적 난청을 도시한다. 1회 처리당 4개의 달팽이관을 시험하였다. 도 7에서 나타낸 데이터는 엡셀렌 없이 알로푸리놀로 처리된 래트에 비해서, 엡셀렌과 알로푸리놀 배합물로 처리된 래트에서 PTS가 더욱 낮음을 나타낸다.
추가적으로, 본 실시예에서 기술한 바와 같은 시스플라틴과 엡셀렌 배합물로 처리된 래트에서 달팽이관을 절단하였다. 또 시스플라틴 및 식염수 및 DMSO로 처리된 래트에서도 달팽이관을 절단하였다(대조군). 절단된 달팽이관내 외유모 세포 수를 달팽이관을 따라 0.1 mm 간격을 두고 계수하였다. 대조군 래트와 실험군 래트의 대표적인 결과를 각각 도 8a 및 도 8b에 도시하였다. 도 8a 및 도 8b에 제시된 데이터는, 시스플라틴으로 처리하였으나 엡셀렌은 처리하지 않은 래트의 달팽이관내 외유모 세포 손실율보다는 시스플라틴과 엡셀렌 배합물로 처리한 래트의 달팽이관내 외유모 세포 손실율이 더 낮음을 나타낸다.
실시예 4
본 실시예는 엡셀렌과 알로푸리놀 배합물이, 래트에 도입된 NuTu-19 난소암 세포주에 대한 시스플라틴의 화학치료 효과를 향상시킴을 나타낸다.
8주 내지 10주된 F-344 암컷 래트의 복강에 107 NuTu-19 세포를 주사하여, 난소암 종양 모델을 만들었다. NuTu-19 세포가 주사된 래트는 2주간 암이 발현되도록 두었고, 그 후에 시스플라틴으로 처리하였다. 대조군으로서 10마리의 래트를 전술한 조건 하에 난소암이 발현되도록 따로 두었다. 모든 대조군 래트는 NuTu-19 암세포 주사 후 5주 후에 희생시켰으며, 암 발현을 조사하였다. 이러한 대조군 그룹에서 모든 개체에서는 여러겹의 종양 결절이 그물막 형태로 덩어리를 이루고, 다량의 복강내 복수(10 내지 30 mL)를 갖는 것으로서 예시되는 심각한 종양 발현이 관찰되었다.
엡셀렌과 알로푸리놀 배합물이 존재하는 환경, 또는 부존재하는 환경에서 NuTu-19 종양의 시스플라틴에 대한 반응 또한 측정하였다. 복수 및 그물막 형태의 종양 덩어리가 존재하는 것은 암이 치료에 반응하지 않음을 나타내는 지표로 간주하였다. 복수는 존재하지 않지만, 5개 이상의 관찰가능한 종양 결절(각 0.5 mm 이상)이 복강내에서 관찰되는 것은 암이 치료에 부분적으로 반응하였음을 나타내는 지표로 간주하였다. 복수가 존재하지 않고, 5개 미만의 관찰가능한 종양 결절(각 0.5 mm 이상)이 관찰되는 것은 암이 치료에 완전히 반응하였음을 나타내는 지표로 간주하였다. 이러한 실험 결과를 표 1에 도시한다.
표 1에는 다음과 같은 용어를 사용하였다: "완전히 반응한 %"은 종양이 발현된 징후가 관찰되지 않는 래트를 가리키는 것이며; "부분적으로 반응한 %"는 종양이 발현된 증거를 일부 보이는 래트를 가리키는 것이며; "반응하지 않은 %"는 시스플라틴 치료에 반응하지 않은 종양을 갖는 래트를 가리키는 것이다.
결과: 난소 상피 암종 세포 NuTu-19는 Fischer 344 래트와 같은 유전자를 가진 것이고, 난소암에 대한 적절한 임상시험 모델로서 밝혀졌다. 참조: 예를 들면, Rose, G.S., et al., Am . J. Obstet . Gynecol ., 175:593-599, 1996; Cloven, N.G., et al., Anticancer Res ., 20(6B):4205-9, 2000, 및 Stakleff et al., Int . J. Gynecol . Cancer, 15:246-254, 2005. Fischer 344 래트에 주사되면, NuTu-19 세포는 일반적으로는 시스플라틴 치료에 반응하는 공격적이고 매우 전이성 높은 암을 유발한다(참조: Lynch et al., Anti - Cancer Drugs, 16:569-579, 2005).
표 1에서 보인 결과는 엡셀렌과 알로푸리놀을 배합한 제형물이 시스플라틴의 항종양 활성에는 저해 효과를 발생시키지 않으면서 실상 NuTu-19 난소암 모델에서 시스플라틴의 효능을 향상시켰음을 나타낸다.
실시예 5
본 실시예는 엡셀렌 및 엡셀렌과 알로프리놀 배합물이 포유류 난소암 세포주에게 투여하였을 때 화학치료 활성을 가짐을 나타낸다. 본 실시예는 또한 엡셀렌 및 엡셀렌과 알로푸리놀 배합물이 백금 함유 화학치료제의 화학치료 활성을 향상시키는 작용을 하는 것을 나타낸다.
시험된
난소암 세포주는 다음과 같다:
ES-2(인간 투명세포 암종) 여러가지 약물에 대해 화학치료 내성을 보임
SKOV-3(인간 샘암종) 여러가지 약물에 대해 화학치료 내성을 보임
OVCAR-3(인간 샘암종) 여러가지 약물에 대해 화학치료 내성을 보임
CAOV-3(인간 샘암종)
OV-90(인간 혼합형 형태: 유두상 장액 샘암종)
TOV-112D(인간 혼합형 형태: 샘암종/자궁내막양 암종)
TOV-21G(인간 혼합형 형태: 샘암종/투명세포 암종)
rSPI-tu 래트 상피 난소암 세포주
배양 조건은 다음과 같다: 세포를 대수적으로 생장하도록 유지하고, 주마다 1회 또는 주마다 2회 배지를 갈아준다. CAOV-3을 4.5 g/L 글루코스, 및 10% 페탈 보바인 세럼(FBS)과 함께 Dulbecco의 변형된 Eagle's 배지에서 유지하였다. OVCAR-3는 2 mM 1-글루타민, 1.5 g/L 소듐 바이카보네이트, 4.5 g/L 글루코스, 10 mM HEPES, 1 mM 소듐 피루베이트, 0.01 mg/mL 보바인 인슐린, 및 20% FBS와 함께 RPMI 1640 배지에서 유지하였다. SKOV-3 및 ES-2는 15% FBS와 함께 MCDB 105 배지 및 MCDB 199 배지의 1:1 혼합물에서 유지하였다. OV-90은 10% FBS와 함께 MCDB 105 배지 및 MCDB 199 배지의 1:1 혼합물에서 유지하였다.
파클리탁셀
및
시스플라틴에
대한
IC
50
방지 분석:
세포독성 연구를 시작하기에 앞서, 하기의 표 2에 제시된 바와 같이 96시간 동안 파클리탁셀 및 시스플라틴 존재하에 각 난소암 세포주를 인큐베이팅한 것에 대한 IC50 농도를 결정하기 위해 생장 방지 분석을 수행하였다.
IC50 분석 결과: 파클리탁셀 및 시스플라틴 배합물로 처리한 결과, 파클리탁셀 IC50 농도는 1.9 nM 내지 90 nM 범위이고, 시스플라틴 IC50 농도는 1.4 μM 내지 4.8 μM 범위이다.
엡셀렌
및
알로푸리놀로
수행한 세포독성 연구:
상기 기재된 세포주 각각을 96웰 플레이트에 웰당 3,500 세포의 밀도로 플레이팅하고, 37℃에서 24시간 동안 인큐베이팅하였다. 세포주 각각을 50 ㎕의 엡셀렌 또는 알로푸리놀, 또는 엡셀렌과 알로푸리놀 배합물로 0 내지 100 μM 범위 농도로 처리하고, 1시간 동안 인큐베이팅하였다. 1시간 인큐베이팅 후에, 50 ㎕의 시스플라틴과 파클리탁셀을 표 2에서 보이는 바와 같은 다양한 농도로 세포주에 첨가하여 다른 약물 부존재하에서 IC50 을 달성할 수 있도록 한다. 이어서 세포를 37℃에서 5% 이산화탄소가 존재하고 시스플라틴 및 파클리탁셀이 존재하는 환경하에서 67 내지 72시간 더 인큐베이팅하였다. 약물 없음, 엡셀렌, 알로푸리놀, 엡셀렌과 알로푸리놀 배합물, 및 시스플라틴/파클리탁셀과 같은 대조군 웰이 포함되었다.
67 내지 72시간 인큐베이팅한 후에 10 ㎕의 MTT(3-(4,5-다이메틸티아졸-2-일)-2,5-다이페닐 테트라소듐 브로마이드)워킹 솔루션을 각 웰에 첨가하였고(Chemicon MTT Cell Growth Kit Cat #CT01에서의 사용법에 따라 수행), 세포를 4시간 더 인큐베이팅하였다. 이어서 100 ㎕의 이소프로판올/HCl 용액을 각 웰에 첨가하고, 570 nm에서의 흡수도를 측정하였다. 시험된 각각의 난소암 세포주에 대한 MTT 분석 결과를 도 9a 내지 도 16c에 나타내었으며, 이는 표 3에 정리되어 있다.
결과:
도 9a 내지 16c는 엡셀렌, 알로푸리놀, 엡셀렌과 알로푸리놀 배합물, 및 파클리탁셀과 시스플라틴 배합물의 존재하에 인큐베이팅된 여러가지 세포주의 결과를 나타낸다. 도 9a 내지 16c에 나타난 결과는 하기의 표 3에 요약되어 있다. 제시된 결과는 1) 엡셀렌은 난소암 세포주에 대해 화학치료 활성을 가지고; 2) 알로푸리놀은 엡셀렌의 화학치료 효과를 감소시키지 않으며; 3) 엡셀렌은 시스플라틴과 파클리탁셀 배합물의 화학치료 효과를 향상시키는 것을 나타낸다.
엡셀렌은
난소암 세포주에 대해 화학치료 활성을 가진다.
표 3에도 요약되어 있는 바와 같이, 엡셀렌은 ES-2(도 9a), SKOV-3(도 10a), OVCAR-3(도 11a), CAOV-3(도 12a), OV-90(도 13a), TOV-112D(도 14a), TOV-21G(도 15a) 및 rSPI-tu(도 16a)를 포함하는 시험된 7개의 포유류 난소암 세포주 모두에서 화학치료제로서 작용한다. 시험된 모든 세포주에서 엡셀렌은 20 내지 100 μM 범위의 농도에서 투여량 의존성 세포독성을 유발하였다. 대조적으로 도 5에서 보이는 바와 같이 엡셀렌은 47 μM 에서 마우스 달팽이관 내이 세포에 대해서는 세포독성 효과를 가지지 않는 것으로 보인다. 알로푸리놀은 표 3, 표 4 및 도 9b, 10b, 11b, 12b, 13b, 14b, 15b, 및 16b에서 보이는 바와 같이, 20 내지 100 μM 범위의 농도에서, 시험된 포유류 난소암 세포주 어느 것에 대해서도 독성 효과를 가지지 않는다. 또한 알로푸리놀과 엡셀렌 배합물 중에 알로푸리놀이 존재하는 경우 알로푸리놀은 표 3, 표 4 및 도 9c, 10c, 11c, 12c, 13c, 14c, 15c 및 16c에 도시된 바와 같이 엡셀렌의 화학치료 효과를 감소시키지 않았다.
엡셀렌
및
엡셀렌과
알로푸리놀
배합물은
시스플라틴과
파클리탁셀
배합물의
난소암 세포주에 대한 화학치료 효과를 향상시킨다
하기의 표 4에 요약되어 있으며 도 9a 내지 16c에도 보이는 바와 같이, 20 내지 100 μM 범위의 농도인 엡셀렌 및 엡셀렌과 알로푸리놀의 배합물은 ES-2(도 9c), SKOV-3(도 10c), OVCAR-3(도 11c), CAOV-3(도 12c), OV-90(도 13c), TOV-112D(도 14c), TOV-21G(도 15c) 및 rSPI-tu(도 16c)를 포함하는 모든 시험된 7개의 포유류 난소암 세포주에 대한 시스플라틴과 파클리탁셀 배합물의 화학치료 효과를 향상시킨다.
뿐만 아니라, 하기의 표 4에서 보이는 바와 같이, 엡셀렌 및 엡셀렌과 알로푸리놀 배합물은, 여러가지 약물에 대해 내성을 보이는, ES-2(도 9a, 9c), SKOV-3(도 10a, 10c) 및 OVCAR-3(도 11a, 11c)를 포함하는 시험된 세포주 각각에서 시스플라틴 및 파클리탁셀의 화학치료 효과를 향상시킨다.
본 발명의 바람직한 양태를 설명하고 기술하였지만, 본 발명의 취지 및 범위를 벗어남이 없이 본원에서 각종 변형도 가능함을 숙지하여야 할 것이다.
Claims (41)
- 암의 생장을 저해하기에 충분한 양의 엡셀렌을 암을 앓고 있는 포유류에게 투여하는 단계를 포함하는, 포유류에서의 암의 치료 방법.
- 제 1 항에 있어서, 포유류는 인간인 것을 특징으로 하는 암의 치료 방법.
- 제 1 항에 있어서, 암은 난소암인 것을 특징으로 하는 암의 치료 방법.
- 제 1 항에 있어서, 암은 고환암인 것을 특징으로 하는 암의 치료 방법.
- 제 1 항에 있어서, 암은 머리 암 또는 목 암인 것을 특징으로 하는 암의 치료 방법.
- 제 1 항에 있어서, 암은 여러가지 약물에 대해 화학치료 내성을 보이는 것을 특징으로 하는 암의 치료 방법.
- 제 1 항에 있어서, 엡셀렌은 1일당 5 내지 5000 mg의 양으로 투여되는 것을 특징으로 하는 암의 치료 방법.
- 제 1 항에 있어서, 엡셀렌은 1개월 내지 24개월의 기간에 걸쳐 포유류에 주기적으로 투여되는 것을 특징으로 하는 암의 치료 방법.
- 제 1 항에 있어서, 엡셀렌은 1개월 내지 24개월의 기간에 걸쳐 포유류에 하루 한번 투여되는 것을 특징으로 하는 암의 치료 방법.
- 제 1 항에 있어서, 포유류에는 엡셀렌 외에 다른 화학치료제가 투여되지 않는 것을 특징으로 하는 암의 치료 방법.
- 암의 생장을 저해하기에 충분한 양의 엡셀렌 및 알로푸리놀을 암을 앓고 있는 포유류에게 투여하는 단계를 포함하는, 포유류에서의 암의 치료 방법.
- 제 11 항에 있어서, 포유류는 인간인 것을 특징으로 하는 암의 치료 방법.
- 제 11 항에 있어서, 암은 난소암인 것을 특징으로 하는 암의 치료 방법.
- 제 11 항에 있어서, 암은 고환암인 것을 특징으로 하는 암의 치료 방법.
- 제 11 항에 있어서, 암은 머리 암 또는 목 암인 것을 특징으로 하는 암의 치료 방법.
- 제 11 항에 있어서, 암은 여러가지 약물에 대해 화학치료 내성을 보이는 것을 특징으로 하는 암의 치료 방법.
- 제 11 항에 있어서, 알로푸리놀은 1일당 10 내지 2400 mg의 양으로 투여되고, 엡셀렌은 1일당 5 내지 5000 mg의 양으로 투여되는 것을 특징으로 하는 암의 치료 방법.
- 제 11 항에 있어서, 알로푸리놀 및 엡셀렌은 1개월 내지 24개월의 기간에 걸쳐 포유류에게 주기적으로 투여되는 것을 특징으로 하는 암의 치료 방법.
- 제 11 항에 있어서, 알로푸리놀 및 엡셀렌은 1개월 내지 24개월의 기간에 걸쳐 포유류에게 하루 한번 투여되는 것을 특징으로 하는 암의 치료 방법.
- 제 11 항에 있어서, 엡셀렌 및 알로푸리놀 외에 다른 화학치료제가 포유류에게 투여되지 않는 것을 특징으로 하는 암의 치료 방법.
- 암에 대한 백금 함유 화학치료제의 화학치료 효과를 향상시키에 충분한 양의 2-페닐-1,2-벤조이소셀레나졸-3(2H)-온을 암을 앓고 있는 포유류에게 투여하는 단계를 포함하고, 여기에서 2-페닐-1,2-벤조이소셀레나졸-3(2H)-온은 포유류에게 화 학치료제를 투여하기 전, 투여하는 도중 또는 투여한 후에 투여되는 것을 특징으로 하는, 암을 앓고 있는 포유류에게 투여된 백금 함유 화학치료제의 화학치료 효과를 향상시키기 위한 방법.
- 제 21 항에 있어서, 암은 여성 생식기 계통의 암인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 21 항에 있어서, 암은 난소암인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 21 항에 있어서, 암은 고환암인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 21 항에 있어서, 암은 머리 암 또는 목 암인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 21 항에 있어서, 암은 여러가지 약물에 대해 화학치료 내성을 보이는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 21 항에 있어서, 탁산 함유 화학치료제도 추가로 포유류에게 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 21 항에 있어서, 백금 함유 화학치료제는 시스플라틴 및 카보플라틴으로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 27 항에 있어서, 탁산 함유 화학치료제는 파클리탁셀 및 도세탁셀로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 21 항에 있어서, 2-페닐-1,2-벤조이소셀레나졸-3(2H)-온은 1일당 5 내지 5000 mg의 양으로 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 암에 대한 백금 함유 화학치료제의 화학치료 효과를 향상시키에 충분한 양의 알로푸리놀 및 2-페닐-1,2-벤조이소셀레나졸-3(2H)-온을 암을 앓고 있는 포유류에게 투여하는 단계를 포함하고, 여기에서 2-페닐-1,2-벤조이소셀레나졸-3(2H)-온은 포유류에게 화학치료제를 투여하기 전, 투여하는 도중 또는 투여한 후에 투여되는 것을 특징으로 하는, 암을 앓고 있는 포유류에게 투여된 백금 함유 화학치료제의 화학치료 효과를 향상시키기 위한 방법.
- 제 31 항에 있어서, 암은 여성 생식기 계통의 암인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 31 항에 있어서, 암은 난소암인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 31 항에 있어서, 암은 고환암인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 31 항에 있어서, 암은 머리 암 또는 목 암인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 31 항에 있어서, 암은 여러가지 약물에 대해 화학치료 내성을 보이는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 31 항에 있어서, 탁산 함유 화학치료제도 추가적으로 포유류에게 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 31 항에 있어서, 백금 함유 화학치료제는 시스플라틴 및 카보플라틴으로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 31 항에 있어서, 알로푸리놀은 1일당 10 내지 2400 mg의 양으로 투여되고, 2-페닐-1,2-벤조이소셀레나졸-3(2H)-온은 1일당 5 내지 5000 mg의 양으로 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 백금 함유 화학치료제의 적어도 하나의 부작용을 완화시키기에 충분한 양의 알로푸리놀 및 2-페닐-1,2-벤조이소셀레나졸-3(2H)-온을 암을 앓고 있는 포유류에게 투여하는 단계를 포함하고, 여기에서 알로푸리놀 및 2-페닐-1,2-벤조이소셀레나 졸-3(2H)-온은 포유류에게 화학치료제를 투여하기 전, 투여하는 도중 또는 투여한 후에 투여되는 것을 특징으로 하는 백금 함유 화학치료제의 적어도 하나의 부작용을 완화시키는 방법.
- 제 40 항에 있어서, 백금 함유 화학치료제는 시스플라틴인 것을 특징으로 하는 방법.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US66142905P | 2005-03-08 | 2005-03-08 | |
| US60/661,429 | 2005-03-08 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20070113262A true KR20070113262A (ko) | 2007-11-28 |
Family
ID=36954000
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020077022072A Withdrawn KR20070113262A (ko) | 2005-03-08 | 2006-03-08 | 암의 치료 방법 및 암 치료용 조성물 |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US20060211745A1 (ko) |
| EP (1) | EP1855662A4 (ko) |
| JP (1) | JP2008533021A (ko) |
| KR (1) | KR20070113262A (ko) |
| CN (1) | CN101160121B (ko) |
| AU (1) | AU2006220626A1 (ko) |
| CA (1) | CA2600134A1 (ko) |
| WO (1) | WO2006096759A2 (ko) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2008100629A2 (en) * | 2007-02-16 | 2008-08-21 | Synvista Therapeutics, Inc. | Glutathione peroxidase mimetics for the treatment of dermatoses |
| WO2008100628A2 (en) * | 2007-02-16 | 2008-08-21 | Synvista Therapeutics, Inc. | Glutathione peroxidase mimetics for treatment of neurodegenerative, pulmonary and inflammatory diseases |
| GB0916010D0 (en) * | 2009-09-11 | 2009-10-28 | Isis Innovation | JMJD2 demethylase inhibitors |
| GB201102248D0 (en) | 2011-02-09 | 2011-03-23 | Isis Innovation | Treatment of bipolar disorder |
| WO2013059927A1 (en) * | 2011-10-28 | 2013-05-02 | The Royal Institute For The Advancement Of Learning/Mcgill University | Compounds targeting the cell invasion protein complex, their pharmaceutical compositions and methods of use thereof |
| EP2968537A1 (en) * | 2013-03-15 | 2016-01-20 | Genentech, Inc. | Methods of treating cancer and preventing cancer drug resistance |
| WO2015200358A1 (en) * | 2014-06-24 | 2015-12-30 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Use of small molecules for the treatment of clostridium difficile toxicity |
| GB2550110A (en) | 2016-04-28 | 2017-11-15 | Univ Oxford Innovation Ltd | Treatment of impulsivity-related disorders |
| CN107714650A (zh) * | 2016-08-11 | 2018-02-23 | 杭州健昵福生物科技有限公司 | 一种含谷氨酰胺代谢抑制剂脂质体及其药物组合物与用途 |
| GB201717629D0 (en) | 2017-10-26 | 2017-12-13 | Univ Oxford Innovation Ltd | Treatment of unipolar depressive disorder |
| US20210267984A1 (en) * | 2018-09-03 | 2021-09-02 | Wei Zhu | Application of allopurinol in preparation of drug for treating cancer with high expression of paics gene |
| IT202200018339A1 (it) * | 2022-09-08 | 2024-03-08 | Univ Degli Studi Di Trento | Composti del selenio e dello zolfo quali inibitori del riconoscimento degli RNA modificati da N6-metiladenosina da parte delle proteine YTHDF |
Family Cites Families (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3027073C2 (de) * | 1980-07-17 | 1985-03-07 | A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln | Pharmazeutische Präparate, enthaltend 2-Phenyl-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on |
| DE3670635D1 (de) * | 1985-04-27 | 1990-05-31 | Nattermann A & Cie | Neue benzisoselenazolonyl-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate. |
| DE3638124C2 (de) * | 1986-11-08 | 1996-09-05 | Nattermann A & Cie | Neue pharmazeutische Verwendung von Ebselen |
| DE4024885C2 (de) * | 1990-08-06 | 2002-07-18 | Nattermann A & Cie | Verwendung von 2-Phenyl-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on |
| US5385726A (en) * | 1990-08-06 | 1995-01-31 | Rhone-Poulenc Rorer Gmbh | Use of 2-phenyl-1,2-benzisoselenazol-3-(2H)-one |
| US5919815A (en) * | 1996-05-22 | 1999-07-06 | Neuromedica, Inc. | Taxane compounds and compositions |
| US5795909A (en) * | 1996-05-22 | 1998-08-18 | Neuromedica, Inc. | DHA-pharmaceutical agent conjugates of taxanes |
| US6177434B1 (en) * | 1997-12-16 | 2001-01-23 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Navy | Prevention or reversal of sensorineural hearing loss (SNHL) through biologic mechanisms |
| US6093743A (en) * | 1998-06-23 | 2000-07-25 | Medinox Inc. | Therapeutic methods employing disulfide derivatives of dithiocarbamates and compositions useful therefor |
| US6601580B1 (en) * | 2000-06-28 | 2003-08-05 | The General Hospital Corporation | Enhancing therapeutic effectiveness of nitric oxide inhalation |
| AU2002352982B2 (en) * | 2001-11-29 | 2008-03-06 | Sound Pharmaceuticals Incorporated | Methods and compositions for ameliorating the undesirable effects of chemotherapy |
| US20050009845A1 (en) * | 2001-12-19 | 2005-01-13 | Caferro Thomas R. | Thienopyrimidine compounds as protein tyrosine kinase inhibitors |
| ES2497716T3 (es) * | 2002-01-04 | 2014-09-23 | Sound Pharmaceuticals Incorporated | Composiciones para utilizar en métodos destinados a tratar la pérdida auditiva |
| US6702850B1 (en) * | 2002-09-30 | 2004-03-09 | Mediplex Corporation Korea | Multi-coated drug-eluting stent for antithrombosis and antirestenosis |
| US7208514B2 (en) * | 2003-03-13 | 2007-04-24 | Mitsubishi Pharma Corporation | Tumorigenesis inhibitor |
| US20050147978A1 (en) * | 2003-12-30 | 2005-07-07 | Jose Remacle | Method for quantitative determination of multi-drug resistance in tumors |
-
2006
- 2006-03-08 WO PCT/US2006/008201 patent/WO2006096759A2/en not_active Ceased
- 2006-03-08 EP EP06737379A patent/EP1855662A4/en not_active Withdrawn
- 2006-03-08 US US11/371,186 patent/US20060211745A1/en not_active Abandoned
- 2006-03-08 KR KR1020077022072A patent/KR20070113262A/ko not_active Withdrawn
- 2006-03-08 JP JP2008500865A patent/JP2008533021A/ja active Pending
- 2006-03-08 CA CA002600134A patent/CA2600134A1/en not_active Abandoned
- 2006-03-08 CN CN2006800127326A patent/CN101160121B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2006-03-08 AU AU2006220626A patent/AU2006220626A1/en not_active Abandoned
-
2010
- 2010-09-30 US US12/895,636 patent/US20110020470A1/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN101160121A (zh) | 2008-04-09 |
| EP1855662A4 (en) | 2009-12-23 |
| CA2600134A1 (en) | 2006-09-14 |
| US20060211745A1 (en) | 2006-09-21 |
| WO2006096759A2 (en) | 2006-09-14 |
| JP2008533021A (ja) | 2008-08-21 |
| CN101160121B (zh) | 2012-05-23 |
| EP1855662A2 (en) | 2007-11-21 |
| AU2006220626A1 (en) | 2006-09-14 |
| US20110020470A1 (en) | 2011-01-27 |
| WO2006096759A3 (en) | 2007-04-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20110020470A1 (en) | Methods and compositions for treating cancer | |
| US8309560B2 (en) | Methods and compositions for ameliorating the undesirable effects of chemotherapy | |
| EP1763345A2 (en) | Kinase inhibitors for treating cancers | |
| US12110300B2 (en) | Liquid pharmaceutical composition of gold | |
| Chan et al. | A novel synthetic compound, bismuth zinc citrate, could potentially reduce cisplatin-induced toxicity without compromising the anticancer effect through enhanced expression of antioxidant protein | |
| KR20090030251A (ko) | 항암 약물로에 대한 무반응성 종양의 치료 및 화학증감을 위한 ｃｋ2 저해제의 용도 | |
| EP4635574A2 (en) | Combination therapy to treat kras mutant cancers | |
| EP3766502A1 (en) | Antitumor agent, antitumor effect potentiator and antitumor kit | |
| Xu et al. | CPUY201112, a novel synthetic small-molecule compound and inhibitor of heat shock protein Hsp90, induces p53-mediated apoptosis in MCF-7 cells | |
| Wang et al. | The function and mechanism of clinical trial agent CPI-613 in multiple myeloma | |
| Zioła et al. | The multifaceted mechanism of action of quinoline thiosemicarbazone based on disruption of iron homeostasis and selective IGF1R inhibition leading to oxidative stress induction | |
| Berning | Characterization of the autophagy-modulating natural compound prodigiosin for the elimination of therapy-resistant tumor cells | |
| US20120309845A1 (en) | Dosing regimens and methods for treating or preventing acute myeloid leukemia | |
| Pons et al. | Combined inhibition of MDM2 and PARP lead to a synergistic anti-tumoral response in p53 wild-type rhabdomyosarcoma models | |
| CA3268730A1 (en) | Methods of treating medulloblastoma with thyroid hormone | |
| WO2024064807A2 (en) | Methods of treating medulloblastoma with thyroid hormone | |
| Rani et al. | EMERGING ROLE OF NILOTINIB IN CHRONIC MYELOID LEUKEMIA |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PA0105 | International application |
Patent event date: 20070927 Patent event code: PA01051R01D Comment text: International Patent Application |
|
| PG1501 | Laying open of application | ||
| PC1203 | Withdrawal of no request for examination | ||
| WITN | Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid |