KR20070107091A - 디클로페낙 및 그의 약학적으로 허용가능한 염의 주사 가능제제 - Google Patents

Abstract

본 발명은 2 ml 보다 적은 단회 투여 용량의 디클로페낙의 수-용해성 염의 주사 가능한 제제를 제공하며, 이것은 주사 부위에 유의적으로 더 적은 통증을 야기하며 둔근 내(intragluteal) 및 느린 정맥 루트뿐만 아니라 삼각근 내(intradeltoid) 루트로 투여될 수 있다. 더 구체적으로, 상기 주사 가능한 제제는 약 1 ml의 주사 용액 내에 계면활성제의 사용 없이 주사 용액의 점도를 유의적으로 상승시키지 않으면서 디클로페낙의 수-용해성 염 75 mg 내지 100 mg을 함유한다. 상기 처방은 하나 이상의 공용매(들)/용해제(들)(solubiliser(s)), 항산화제, 보존제, 완충제, 알칼리 및 안정화제와 함께 물로 이루어진 매질 내에 최대 100 mg의 디클로페낙 염을 포함하며 pH가 6 내지 10으로 조절된다.

Description

디클로페낙 및 그의 약학적으로 허용가능한 염의 주사 가능 제제{INJECTABLE PREPARATIONS OF DICLOFENIC AND ITS PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE SALTS}

본 발명은 둔근 내(intragluteal) 및 느린 정맥 루트뿐만 아니라 삼각근 내(intradeltoid) 루트로 투여될 수 있는 주사 가능 디클로페낙 염의 고 농도 제제에 관한 것이다.

디클로페낙은 가장 일반적으로는 류마티스성 관절염, 골관절염 및 강직성 척추염을 포함하는 근골격 및 관절 장애와 같은 통증 및 염증의 완화를 위해 나트륨 또는 칼륨 염으로 사용된다. 그것은 또한 외과 수술 후의 신장 산통(renal colic), 급성 통풍, 월경 곤란 등의 관절-주위(peri-articular) 장애에 사용된다. 그것은 또한 열의 처리를 위해 몇몇 나라에서 사용되어 왔다.

British National Formulary는 둔근 근육 내로 근육 내 주사를 추천한다. 이와 유사하게 Martindale (the Extrapharmacopoea)은 둔근 내 주사를 추천한다. 추천되는 다른 투여 경로는 IV 주입(infusion)이다.

전형적인 주사 투여 제형은 비-독성 수성 또는 유성 매질 액체 비히클 내에 디클로페낙의 나트륨 / 칼륨 염을 현탁 또는 용해시켜 제조된다.

디클로페낙 주사는 투여 부위에 실질적인 통증을 야기하기 때문에 근육 내 깊이 투여되어야 하고 일반적으로 둔근 내로 투여되며, 삼각근 (상부 팔) 내 그것의 투여는 일반적으로 피해진다.

주사 부위의 통증은 주사제의 다소 큰 부피 (3ml) 및 주사 용액이 다소 많은 양의 프로필렌 글리콜을 포함한다는 사실 때문이며, 프로필렌 글리콜은 주사 투여 시에 자극성인 것으로 알려져 있다. 문헌(Applied Nursing Research, Vol. 16, No. 2, August, 2002 empirical data from published research reports)에 언급된 바와 같이, 자문 패널의 추천 및 일반적으로 인정되는 과학적 원칙은 단지 적은 부피의 치료제 (2ml 이하)가 삼각근 부위에 주어져야 한다는 것이다. 사실적으로, Nursing, Jan 1997, 62-63쪽에 따르면, 삼각근 근육은 단지 1ml 이하의 부피로만 사용될 것을 추천한다.

한편 2 ml 초과 5 ml까지의 근육 내 주사 부피는 둔근 근육 내로 투여되어야 한다 (Applied Nursing Research, Vol. 16, No. 2, August, 2002). 이것은 둔근 근육이 삼각근 근육에 비하여 더 크기 때문에 다소 많은 주사 부피 (3-5ml)를 수용할 수 있기 때문이다. 한편 이러한 다소 많은 양이 다소 작은 근육 부피를 갖는 삼각근 근육 내로 주사된다면, 주사된 용액은 근육 섬유의 과량의 스트레칭을 야기하고, 이것에 의하여 국소 근육 조직이 손상되며 따라서 환자에게 통증과 불편함을 야기한다 (Svendsen and Blom, Arch. Toxicol, Suppl. 7,1984).

게다가, 주사 가능 디클로페낙 제제는 다소 많은 양 (18-40%)의 프로필렌 글리콜을 함유하며, 프로필렌 글리콜은 자극성인 것으로 알려져 있다. Extra Pharmacopoeia 28^th edition, Hand book of excipients은 게다가 혈청과 등삼투압의 2% 프로필렌 글리콜 수용액이 45분 내에 적혈구의 100% 용혈을 야기한다고 포고하고 있다 (Martindale, the Extrapharmacopoea 28^th Edition).

제제 연구원들은 주사 부위에서의 통증을 최소화하기 위하여 제제로부터 프로필렌 글리콜을 없애려고 시도하여 왔다. 그러나, 프로필렌 글리콜의 양에 더하여, 주사 용액의 총 부피가 주사 부위의 통증을 야기하는 데 있어 매우 중요한 역할을 하는 것으로 평가되어야 한다. 앞서 언급된 바와 같이, 주사 용액의 부피는 근육 섬유의 스트레칭을 야기하고, 부피가 크면 클수록 국소 근육 조직에의 손상은 많아지며, 따라서 주사 부위에서의 통증 및 불편함은 커진다.

미국 특허 제3558690호는 0.5 내지 5 %의 농도로 치환된 페닐 아세틱 산 유도체들 (디클로페낙은 그러한 화합물 중 하나임)의 수 용해성 염을 포함하는 주사 가능 제제를 개시한다.

단회 투여 앰플제로 시판되는 통상적인 디클로페낙 주사제는 3 ml 수용액 2.5%) 내에 75mg 디클로페낙 나트륨을 함유한다. 30 ml 용액 (10회 투여분) 내에 750 mg을 함유하는 다회 투여 바이알 (30 ml) 또한 시판중이다.

PCT 출원 번호 WO 9603121 A1은 pH 3-10의 디클로페낙, 그것의 염, 또는 둘 모두, 계면활성제, 공-계면활성제, 물 및 선택적으로 혈장 내에서 디클로페낙의 치료 레벨을 지속적으로 유지할 수 있는 오일 성분을 포함하는 소염, 진통, 해열 주사 제제를 개시하고 있으며, 이것은 주사 부위에서 통증을 야기하지 않는다.

미국 특허 제5,554,650호는 혈장 내에서 디클로페낙의 치료 레벨을 지속적으로 유지할 수 있는 소염, 진통, 해열 주사 제제를 개시하고 있으며, 이것은 디클로페낙, 그것의 염, 또는 둘 모두, 계면활성제, 공-계면활성제, 물을 포함하고 pH가 3-10으로 조정되며, 선택적으로 오일성 성분을 포함한다. 몇몇 제제는 그들이 디클로페낙을 용해시키기 위하여 프로필렌 글리콜을 배제하고 대신에 계면활성제 및 공-계면활성제 또는 계면활성제 및 공-계면활성제와 오일을 사용하기 때문에 주사 부위에서 통증을 야기하지 않는다고 주장한다.

유럽 특허 출원 번호 0658347 A3는 주사 가능한 약학 또는 수의학 조성물을 개시하고 있으며, 이것은 디클로페낙 또는 그의 염 중 어느 하나 및 2 하이드록시프로필 베타사이클로덱스트린, 또는 디클로페낙 또는 그의 염 및 2 하이드록시프로필 베타사이클로덱스트린의 포접(inclusion) 복합체를 포함한다. 프로필렌 글리콜은 배제되고 용해는 2 하이드록시프로필 베타사이클로덱스티린의 도움으로 이루어진다.

본 발명은 디클로페낙의 수 용해성 염의 농축 용액 제제를 제공하고자 시도하며, 주사의 총 부피를 1 ml로 줄여 주사 부위의 통증을 최소화하고자 한다. 게다가, 작은 부피는 삼각근 근육 내 투여를 가능하게 한다.

디클로페낙의 수-용해성 염 75-1OOmg을 포함시키고 주사 용액의 부피는 3 ml에서 1 ml로 줄이면, 그것에 의하여 주사 용액의 점도는 올라가고 주사 투여의 용이성을 방해한다. 그러므로 점도를 실질적으로 증가시키지 않으면서 약 1 ml 내에 75mg 내지 100 mg를 제공하는 디클로페낙의 수-용해성 염의 주사 용액을 제제화하 기 위하여 물과 함께 공-용매/용해제의 적절히 사용하는 것은 중요하다. 게다가 그들의 부작용을 최소화하기 위하여 공-용매/용해제의 함량이 낮은 주사 가능 제제를 제공하는 것 또한 바람직하다.

본 발명의 주 목적은 주사 부위에 통증을 야기하는 것이 매우 적어 둔근 내 및 느린 정맥 경로뿐만 아니라 삼각근 내 경로에 의해서도 투여할 수 있는 디클로페낙의 수-용해성 염의 주사 가능 제제를 제공하는 것이다.

본 발명의 다른 목적은 2 ml 보다 적은 단회 투여제를 제공하는 것이다.

약 1 ml 주사 용액 내에 75 mg 내지 100 mg의 디클로페낙 수-용해성 염을 포함하는 주사 가능 제제를 제공하는 것이 본 발명의 또 다른 목적이다.

주사 용액의 점도를 유의적으로 올리지 않으면서 단지 1 ml 내에 75 mg 내지 100 mg의 디클로페낙 수-용해성 염을 포함하는 완전한 치료 투여제를 제공하는 것이 본 발명의 또 다른 목적이다.

발생할 수 있는 부작용을 피하기 위하여 계면활성제, 및 바람직하게는 최소한의 공-용매를 사용하지 않는 디클로페낙 수-용해성 염의 주사 가능 제제를 제공하는 것이 본 발명의 또 다른 목적이다.

따라서 본 발명에 따르면, 제제는 하나 이상의 공-용매(들)/용해제(들), 항산화제, 보존제, 완충제, 알칼리 및 안정화제와 함께 물로 구성된 매질 내에 최대 100mg의 디클로페낙 염을 포함하며 pH는 6 내지 10으로 조절된다.

주 용매로 물과 함께 ~4 % 내지 85 % v/v의 모노하이드릭 알코올, 또는 ~27 % 내지 90 %v/v의 폴리하이드릭 알코올, 또는 ~18 % 내지 90% v/v의 테트라하이드로퓨르퓨릴(tetrahydrofurfuryl) 프로필렌 글리콜 (글리코퓨롤(glycofurol))과 같은 공-용매들/용해제들을 사용할 경우 ~1 ml 주사 용액 내에 75 mg 내지 100 mg의 디클로페낙 수-용해성 염을 포함하는 주사 가능 제제를 제조할 수 있다는 놀라운 발견을 하였다;

또는 선택적으로,

주 용매로 물과 함께 최대 ~80% v/v 모노하이드릭 알코올 및/또는 최대 ~85 % v/v의 폴리하이드릭 알코올 및/또는 최대 ~85 % v/v읠 글리코퓨롤 (테트라하이드로퓨르퓨릴 프로필렌 글리콜)을 혼합하여 사용하는 둘 이상의 공-용매/용해제들이 그들의 개별적 농도를 줄이면서 약 1 ml 주사 용액 내에 75 mg 내지 100 mg의 디클로페낙 수-용해성 염을 포함하는 주사 가능 제제를 제조할 수 있다는 놀라운 발견을 하였다.

주사 가능 제제는 다음과 같이 제조된다:

디클로페낙 나트륨이 불활성 환경 하에서 필요한 양의 글리코퓨롤 및 모노하이드릭 알코올 및/또는 폴리하이드릭 알코올의 혼합물에 현탁되고, 주사용 멸균 수가 교반과 함께 첨가되며, 완충제 및 항산화제가 첨가되고, 그 후 pH가 알칼리를 사용하여 8-9로 조절되며, 주사용 멸균 수로 추가적으로 희석하여 1 ml 내 75 mg의 필요한 농도를 달성하고, 멸균 여과 또는 오토크레이빙으로 여과한 후, 1 ml 앰플에 충진되고 밀봉 전에 불활성 가스로 플러슁된다. 선택적으로 최종 주사 가능 용액은 또한 밀봉 전에 불황성 가스로 플러슁된 5/10 ml 다회 투여 바이알에 충진된다.

활성 약물 디클로페낙의 알칼리 금속 염 이외에, 디에틸 암모니움 염 및 이와 유사한 것이 또한 사용될 수 있다.

모노하이드릭 알코올은 벤질 알코올, 에틸 알코올 및 이와 유사한 것으로부터 선택되고, 폴리하이드릭 알코올은 프로필렌 글리콜 및 분자량이 300 내지 600 달콘인 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 1,3-부틸렌 글리콜을 포함하는 그들의 유사한 것으로부터 선택된다. 바람직한 폴리에틸렌 글리콜은 폴리에틸렌 글리콜 300, 폴리에틸렌 글리콜 400 및 폴리에틸렌 글리콜 600을 포함한다. 사용된 다른 공-용매 또는 용해제는 글리코퓨롤 (테트라하이드로퓨르퓨릴 프로필렌 글리콜)이다.

디클로페낙의 수-용해성 염은 7.5% 내지 10 % w/v의 범위로 사용된다.

단독 공-용매/용해제로 사용될 때 모노하이드릭 알코올(예를 들어 벤질 알코올)의 양은 약 4% 내지 25% v/v의 범위로 포함될 수 있다. 그러나 다른 공-용매들과 혼합하여 공-용매/용해제로 사용될 때 벤질 알코올의 양은 최대 약 10 %v/v이고, 바람직하게는 약 4% v/v로 줄어든다.

프로필렌 글리콜과 같은 폴리하이드릭 알코올은 단독 공-용매/용해제로 사용될 때 약 42 % 내지 90 % v/v의 범위로 포함될 수 있다. 그러나 다른 공-용매/용해제와 혼합하여 공-용매/용해제로 사용될 때는 그 양은 최대 약 85% v/v이다.

폴리에틸렌 글리콜(예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜 400)의 양은 단독 공-용매로 사용될 때 약 27 % 내지 90 % v/v의 범위이다. 그러나, 다른 공-용매/용해제와 혼합하여 공-용매/용해제로 사용될 때 그 양은 최대 약 85 % v/v이다.

테트라하이드로퓨르퓨릴 프로필렌 글리콜 (글리코퓨롤)의 양은 단독 공-용매/용해제로 사용될 때 약 18 내지 90 % v/v의 범위일 수 있다. 그러나 다른 공-용매/용해제와 함께 공-용매/용해제로 사용될 때 그 양의 최대 약 85 % v/v이다.

항산화제는 소디움 바이설파이드(bisulphite), 소디움 메타 바이설파이트 및 그들과 유사한 것들로부터 선택되고, 알칼리는 소디움 하이드록사이드, 포타시움 하이드록사이드 및 이와 유사한 것들로부터 선택되며, 완충 시스템은 포스페이트 완충제, 바이카보네이트 완충제 및 이와 유사한 것들로부터 선택된다.

이하에서 본 발명은 다음의 비-한정적 실시예들로 설명된다.

실시예 1

디클로페낙 소디움 7.5 %, 약 25 % v/v 글리코퓨롤, 약 3 % v/v 벤질 알코올을 포함하는 주사 제제가 불활성 가스 환경 하에서 디클로페낙 소디움을 필요한 양의 글리코퓨롤 및 벤질 알코올의 혼합물에 현탁시킴으로써 제조된다. 멸균 수가 일정한 교반 하에서 첨가되고, 포스페이트 완충제 및 소디움 바이설파이트가 첨가되며, pH가 소디움 하이드록사이드를 사용하여 8 - 9로 조정된다. 용액은 멸균 수로 희석되어 1 ml 내에 75 mg의 필요한 농도를 얻는다. 전체 프로세스는 불활성 가스 환경 하에서 수행된다. 성분들은 어떠한 순서로도 혼합될 수 있다. 생성되는 용액은 멸균 여과 또는 오토크레이빙으로 멸균되고, 밀봉 전에 불활성 가스로 플러슁된 1 ml 앰퓰에 충진된다. 생성된 용액은 또한 밀봉 전에 불활성 가스로 플러슁된 5/10 ml 다회 투여 바이알에 충진된다. 투여제의 점도는 Oswald U Tube viscometer 를 사용하여 측정시 2.64 CPS이다. 공-용매/용해제의 양은 0.25 ml의 글리코퓨롤 및 0.03 ml의 벤질 알코올이며, 주사 투여제 당 총 0.28 ml이다. 이것과 비교하여 75 mg의 디클로페낙 소디움을 포함하고 18 내지 40 % 프로필렌 글리콜을 함유하는 통상적인 3ml 디클로페낙 주사제의 점도는 2.1 내지 5.5 CPS이며, 공-용매 프로필렌 글리콜의 양은 주사 투여제 당 0.54ml 내지 1.4ml이다.

실시예 2

디클로페낙 소디움 7.5 % w/v. 약 1% v/v의 프로필렌 글리콜, 22 % v/v의 글리코퓨롤을 포함하는 주사 제제가 실시예 1에서 설명된 것처럼 제조된다. 상기 투여제의 점도는 Oswald U Tube viscometer로 측정시 2.23 CPS이다. 공-용매/용해제의 양은 0.01ml의 프로필렌 글리콜 및 0.22 ml의 글리코퓨롤이며, 주사 투여제 당 총 0.23 ml이다.

실시예 3

디클로페낙 소디움 10 % w/v, 약 25 % v/v 글리코퓨롤, 4 % 벤질 알코올을 포함하는 주사 제제가 실시예 1과 같이 제조된다. 상기 투여제의 점도는 Oswald U Tube viscometer로 측정시 2.95 CPS이다. 공-용매/용해제의 양은 0.25 ml의 글리코퓨롤 및 0.04 ml의 벤질 알코올이며, 주사 투여제 당 총 0.29 ml이다.

실시예 4

디클로페낙 소디움 7.5 % w/v, 약 13 % v/v 글리코퓨롤, 4 % 벤질 알코올을 포함하는 주사 제제가 실시예 1과 같이 제조된다. 최종 투여량(dosage)이 포함한다. 상기 투여제의 점도는 Oswald U Tube viscometer로 측정시 1.69 CPS이다. 공- 용매/용해제의 양은 0.13 ml의 글리코퓨롤 및 0.04 ml의 벤질 알코올이며, 주사 투여제 당 총 0.17 ml이다.

실시예 5

디클로페낙 포타시움 7.88 % w/v. 약 4% v/v의 벤질 알코올, 13 % v/v의 글리코퓨롤을 포함하는 주사 제제가 실시예 1과 같이 제조된다. 상기 투여제의 점도는 Oswald U Tube viscometer로 측정시 1.72 CPS이다. 공-용매/용해제의 양은 0.04 ml의 벤질 알코올 및 0.13 ml의 글리코퓨롤이며, 주사 투여제 당 총 0.17 ml이다.

실시예 6

디클로페낙 디에틸 암모니움 8.7 % w/v. 약 4% v/v의 벤질 알코올, 5 % v/v의 글리코퓨롤을 포함하는 주사 제제가 실시예 1과 같이 제조된다. 상기 투여제의 점도는 Oswald U Tube viscometer로 측정시 1.57 CPS이다. 공-용매/용해제의 양은 0.04 ml의 벤질 알코올 및 0.05 ml의 글리코퓨롤이며, 주사 투여제 당 총 0.09 ml이다.

실시예 7

디클로페낙 디에틸 암모니움 8.7 % w/v. 약 4% v/v의 벤질 알코올, 2 % v/v의 글리코퓨롤, 1 % 프로필렌 글리콜을 포함하는 주사 제제가 실시예 1과 같이 제조된다. 상기 투여제의 점도는 Oswald U Tube viscometer로 측정시 1.59 CPS이다. 공-용매/용해제의 총 양은 0.04ml의 벤질 알코올, 0.02 ml의 글리코퓨롤 및 0.01 ml의 프로필렌 글리콜이며, 주사 투여제 당 총 0.07이다.

실시예 8

디클로페낙 소디움 7.5 % w/v. 약 35 % v/v의 글리코퓨롤을 포함하는 주사 제제가 실시예 1과 같이 제조된다. 상기 투여제의 점도는 Oswald U Tube viscometer로 측정시 - 3.99 CPS이다. 공-용매/용해제의 총 양은 주사 투여제 당 0.35 ml이다. 주사 용액의 농도가 일반적으로 사용되는 농도의 3배라는 사실을 고려할 때, 주사 용액이 독성이 없는지 확인하기 위하여 아-급성 독성 연구가 수행되었다.

실시예 9

디클로페낙 소디움 7.5 % w/v. 약 45 % v/v의 프로필렌 글리콜을 포함하는 주사 제제가 실시예 1과 같이 제조된다. 상기 투여제의 점도는 Oswald U Tube viscometer로 측정시 4.38 CPS이다. 공-용매/용해제의 총 양은 주사 투여제 당 0.45 ml이다.

실시예 10

디클로페낙 소디움 7.5 % w/v. 약 33 % v/v의 폴리에틸렌 글리콜 400을 포함하는 주사 제제가 실시예 1과 같이 제조된다. 상기 투여제의 점도는 Oswald U Tube viscometer로 측정시 4.69 CPS이다. 공-용매/용해제의 총 양은 주사 투여제 당 0.35 ml이다.

상기 주사 용액의 농도가 일반적으로 사용되는 농도의 3배라는 사실을 고려할 때, 상기 주사 용액이 독성이 없는지 여부를 확인하기 위하여 아-급성 독성 연구가 수행되었다.

4주 동안의 디클로페낙 소디움 75mg/ml 주사제의 아-급성 독성 연구가 주마 다 관찰하는 방식으로 L.M. College of Pharmacy, Department of Pharmacology, Ahmedabad, India에서 수행되었다. 실시예 4에서 제조된 투여제가 연구에 사용되었다. 16마리의 건강한 알비노(albino) 토끼 (8 수컷 & 8 암컷) 및 48마리의 건강한 위스타(Wistar) 쥐 (24 수컷 & 24 암컷)가 연구를 위해 선택되었다. 모든 동물들은 표준 빛, 습도, 음식 및 물 공급이 이루어지는 에어컨이 설치된 동물 하우스의 분리된 케이지에서 사육되었다.

4 그룹 4×2 (각각은 6마리의 쥐) 및 4×2 (각각은 2마리의 토끼)이 이번 연구를 위해 만들어졌다.

그룹 1은 6마리의 수컷 쥐 및 6마리의 암컷 쥐로 이루어져 있으며 0.1 ml/10Og 체중 부피의 통상적인 생리식염수 주사제를 정맥 투여받았으며, 6마리의 수컷 토끼 및 6마리의 암컷 토끼는 0.1 ml/kg 체중을 투여받았다.

그룹 2는 6마리의 수컷 쥐 및 6마리의 암컷 쥐와 6마리의 수컷 토끼와 6마리의 암컷 토끼로 이루어져 있으며 인간 정맥 투여에 있어 치료적으로 대등한 양인 1.Omg/kg 체중만큼 75mg/m 디클로페낙 소디움이 투여되었다.

그룹 3은 6마리의 수컷 쥐 및 6마리의 암컷 쥐와 6마리의 수컷 토끼와 6마리의 암컷 토끼로 이루어져 있으며 인간 정맥 투여에 있어 치료적으로 대등한 양인 5.Omg/kg 체중만큼 75mg/ml 디클로페낙 소디움이 투여되었다.

그룹 4는 6마리의 수컷 쥐 및 6마리의 암컷 쥐와 6마리의 수컷 토끼와 6마리의 암컷 토끼로 이루어져 있으며 인간 정맥 투여에 있어 치료적으로 대등한 양인 10.Omg/kg 체중만큼 75mg/ml 디클로페낙 소디움이 투여되었다.

일반적인 시험을 포함하는 체중, 음식물 소모, 물 섭취 정도 및 전체 혈구 계산(Complete blood count), 혈청 콜레스테롤, 혈청 글루코스, SGOT & SGPT, 혈청 우레아 및 혈청 크레아티닌과 같은 생화학적 조사가 매주 조사되었다.

대조군과 비교하여 4개의 시험 그룹 모두에 있어 최종 체중 또는 성장에 차이가 없었다. 음식물 섭취는 적당하여 식욕에 변화가 없음을 나타내었다. 물 섭취 또한 대조군과 시험 동물 사이에 유의적인 차이가 없었다. 동물들의 활동성(activity)은 정상이었고 나타난 자극(stimulation) 또는 저하(depression)의 분명한 특징들은 없었다.

쥐 및 토끼들에 있어 측정된 혈청 글루코스, 혈청 콜레스테롤, 혈청 GOT, 혈청 GPT 또는 혈청 우레아 레벨은 대조군과 비교하여 시험 그룹들 어디에서도 유의적으로 변경되지 않았다. 혈청 크레아티닌 또한 10mg/kg 처리된 쥐를 제외하고 어느 그룹에서도 변경되지 않았다. 이러한 투여량은 토끼의 크레아티닌 레벨에 있어 어떠한 유의적인 변화도 야기하지 않았다. 모든 장기의 조직병리학적 검사 및 간, 신장, 폐 및 심장의 현미경 검사에서 5mg/kg 및 10mg/kg 디클로페낙 소디움으로 처리된 토끼로부터 얻어진 간에서 관측된 퇴행성(degenerative) 변화 이외에 어떠한 분명한 변화도 나타나지 않았다. 간 내의 변화는 디클로페낙 그 자체에 기인한다는 것이 이미 보고되었다 (Helfgott et al. 1990. JAMA, 264:20; Roque et al. 1999. Pharmacol. Experimental Thera, 288: 65-72). 제제에 사용된 보조제들(adjuvants)들은 연구된 동물들에 있어 어떠한 독성 효과도 나타내지 않았다.

본 연구는 디클로페낙 소디움 주사의 처리가 음성 대조군과 비교하여 어떠한 과도한 독성도 야기하지 않는다는 것을 의미한다.

Claims (16)

1. 물과 함께 모노하이드릭 알코올 ~ 4 % 내지 25 % v/v, 또는 폴리하이드릭 알코올 ~ 27 % 내지 45% v/v, 또는 테트라하이드로퓨르퓨릴(tetrahydrofurfuryl) 알코올 프로필렌 글리콜 에테르 (글리코퓨롤(glycofurol)) ~ 18 % 내지 35% v/v와 같은 공-용매(co-solvent)/용해제(solubiliser)를 포함하거나,

   또는

   물과 함께 최대 ~15% v/v, 바람직하게는 4%-8%, 모노하이드릭 알코올(들), 최대 ~25 % v/v, 바람직하게는 15%, 폴리하이드릭 알코올(들), 최대 ~25 % v/v, 바람직하게는 최대 15%, 테트라하이드로퓨르퓨릴 알코올 프로필렌 글리콜 에테르 (글리코퓨롤)에서 선택된 다른 클래스의 적어도 두 가지 이상의 공-용매들/용해제들의 조합으로 이루어지는 용매 시스템을 포함하며, 공-용매들/용해제들의 총 양이 조성물의 35%v/v를 초과하지 않는 것을 특징으로 하는

   75 mg/ml의 디클로페낙 소디움 또는 그것과 치료학적으로 대등한 양의 디클로페낙 수-용해성 염을 포함하며, 점도가 1.50 내지 4.7 CPS이고 pH가 ~8-9인 주사 가능 제제.
2. 주 용매로 물과 함께 최대 ~15% v/v, 바람직하게는 4-8%, 모노하이드릭 알코올(들), 최대 ~25 % v/v, 바람직하게는 15%, 폴리하이드릭 알코올(들), 최대 ~25 % v/v, 바람직하게는 최대 ~15%, 테트라하이드로퓨르퓨릴 알코올 프로필렌 글리콜 에 테르 (글리코퓨롤)에서 선택된 다른 클래스의 적어도 두 가지 이상의 공-용매들/용해제들의 조합으로 이루어지는 용매 시스템 내의 100 mg/ml의 디클로페낙 소디움 또는 그것과 치료학적으로 대등한 양의 디클로페낙 수-용해성 염을 포함하며, 점도가 2.60 내지 3.50 CPS이고 pH가 ~8-9이며, 공-용매들/용해제들의 총 양이 조성물의 35%v/v를 초과하지 않는 것을 특징으로 하는 주사 가능 제제.
3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 디클로페낙 염은 알칼리 금속 염, 디에틸 암모니움 염으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 고 농도 제제인 디클로페낙 및 그것의 약학적으로 허용되는 염의 주사 가능 제제.
4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 공-용매/용해제는 벤질 알코올, 에틸 알코올과 같은 모노하이드릭 알코올, 프로필렌 글리콜, 분자량이 300 내지 600 달튼인 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린 및 1,3-부틸렌 글리콜과 같은 폴리하이드릭 알코올의 다른 클래스로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 고 농도 제제인 디클로페낙 및 그것의 약학적으로 허용되는 염의 주사 가능 제제.
5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 폴리하이드릭 알코올은 폴리에틸렌 글리콜 300, 폴리에틸렌 글리콜 400, 폴리에틸렌 글리콜 600인 것을 특징으로 하는 고 농도 제제인 디클로페낙 및 그것의 약학적으로 허용되는 염의 주사 가능 제제.
6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 벤질 알코올이 75mg/ml 농도의 디클로페낙 소디움 또는 그것의 치료적으로 대등한 양의 디클로페낙 수-용해성 염을 위한 단독 공-용매/용해제로 사용될 때 ~4% 내지 25% v/v로 포함되는 것을 특징으로 하는 고 농도 제제인 디클로페낙 및 그것의 약학적으로 허용되는 염의 주사 가능 제제.
7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 벤질 알코올이 75mg/ml 농도의 디클로페낙 소디움 또는 그것의 치료적으로 대등한 양의 디클로페낙 수-용해성 염 및 100mg/ml 농도의 디클로페낙 소디움 또는 그것의 치료적으로 대등한 양의 디클로페낙 수-용해성 염을 위하여 다른 공-용매와 혼합되어 공-용매/용해제로 사용될 때 사용된 벤질 알코올의 양은 최대 약 15 %v/v 바람직하게는 약 4-8% v/v로 감소된 것을 특징으로 하는 고 농도 제제인 디클로페낙 및 그것의 약학적으로 허용되는 염의 주사 가능 제제.
8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 프로필렌 글리콜과 같은 폴리하이드릭 알코올이 75mg/ml 농도의 디클로페낙 소디움 또는 그것의 치료적으로 대등한 양의 디클로페낙 수-용해성 염을 위한 단독 공-용매/용해제로 사용될 때 ~ 27% v/v 내지 ~45% v/v로 포함되는 것을 특징으로 하는 고 농도 제제인 디클로페낙 및 그것의 약학적으로 허용되는 염의 주사 가능 제제.
9. 제8항에 있어서, 폴리하이드릭 알코올은 폴리에틸렌 글리콜 400인 것을 특징으로 하는 고 농도 제제인 디클로페낙 및 그것의 약학적으로 허용되는 염의 주사 가능 제제.
10. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 400과 같은 폴리하이드릭 알코올이 75mg/ml 농도의 디클로페낙 소디움 또는 그것의 치료적으로 대등한 양의 디클로페낙 수-용해성 염 및 100mg/ml 농도의 디클로페낙 소디움 또는 그것의 치료적으로 대등한 양의 디클로페낙 수-용해성 염을 위하여 다른 공-용매/용해제와 혼합되어 공-용매/용해제로 사용될 때 그 양은 최대 ~ 25 %v/v 바람직하게는 ~15% v/v인 것을 특징으로 하는 고 농도 제제인 디클로페낙 및 그것의 약학적으로 허용되는 염의 주사 가능 제제.
11. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 테트라하이드로퓨르퓨릴 프로필렌 글리콜 (글리코퓨롤)이 75mg/ml 농도의 디클로페낙 소디움 또는 그것의 치료적으로 대등한 양의 디클로페낙 수-용해성 염을 위한 단독 공-용매/용해제로 사용될 때 ~18-35 % v/v로 포함되는 것을 특징으로 하는 고 농도 제제인 디클로페낙 및 그것의 약학적으로 허용되는 염의 주사 가능 제제.
12. 제1항 내지 제7항 및 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 테트라하이드로퓨르퓨 릴 프로필렌 글리콜 (글리코퓨롤)이 75mg/ml 농도의 디클로페낙 소디움 또는 그것의 치료적으로 대등한 양의 디클로페낙 수-용해성 염 및 100mg/ml 농도의 디클로페낙 소디움 또는 그것의 치료적으로 대등한 양의 디클로페낙 수-용해성 염을 위하여 다른 공-용매/용해제와 혼합되어 공-용매/용해제로 사용될 때 그 양은 최대 약 25 v/v % 바람직하게는 최대 ~15% v/v인 것을 특징으로 하는 고 농도 제제인 디클로페낙 및 그것의 약학적으로 허용되는 염의 주사 가능 제제.
13. 수-용해성 디클로페낙 염이 필요한 양의 모노하이드릭 알코올 또는 폴리하이드릭 알코올 중 하나, 또는 테트라하이드로퓨르퓨릴 알코올 프로필렌 글리콜 에테르 (글리코퓨롤) 내에 불활성 조건에서 현탁되고, 여기에 주사용 멸균 수가 불활성 조건을 유지한 상태로 교반하면서 첨가되며, 완충제 및 항산화제가 첨가되고, pH가 알칼리를 사용하여 8 - 9로 조절되며, 그 후 주사용 멸균 수로 희석하여 1 ml 내 ~75 mg의 농도를 맞추는 것을 특징으로 하는 제1항에 개시된 75 mg을 포함하는 ~1 ml 주사 용액의 고 농도 제제인 디클로페낙 및 그것의 약학적으로 허용되는 염의 주사 가능 제제를 제조하는 프로세스.
14. 수-용해성 디클로페낙 염이 모노하이드릭 알코올(들) 및/또는 폴리하이드릭 알코올(들) 및/또는 테트라하이드로퓨르퓨릴 알코올 프로필렌 글리콜 에테르 (글리코퓨롤)로부터 선택된 필요한 양의 둘 또는 셋의 공-용매들/용해제들의 조합을 포함하는 혼합물 내에 불활성 조건에서 현탁되고, 여기에 주사용 멸균 수가 불활성 조건을 유지한 상태로 교반하면서 첨가되며, 완충제 및 항산화제가 첨가되고, pH가 알칼리를 사용하여 8 - 9로 조절되며, 그 후 주사용 멸균 수로 희석하여 1 ml 내 ~75 mg의 농도를 맞추는 것을 특징으로 하는 제1항에 개시된 75 mg을 포함하는 ~1 ml 주사 용액의 고 농도 제제인 디클로페낙 및 그것의 약학적으로 허용되는 염의 주사 가능 제제를 제조하는 프로세스.
15. 수-용해성 디클로페낙 염이 모노하이드릭 알코올(들) 및/또는 폴리하이드릭 알코올(들) 및/또는 테트라하이드로퓨르퓨릴 알코올 프로필렌 글리콜 에테르 (글리코퓨롤)로부터 선택된 필요한 양의 둘 또는 셋 모두의 공-용매들/용해제들의 조합을 포함하는 적절히 선택된 용매 혼합물 내에 일정한 질소 버블링 조건에서 현탁되고, 여기에 주사용 멸균 수가 질소 버블링 및 교반하면서 첨가되며, 완충제 및 항산화제가 첨가되고, pH가 알칼리를 사용하여 8 - 9로 조절되며, 그 후 주사용 멸균 수로 희석하여 1 ml 내 ~100 mg의 농도를 맞추는 것을 특징으로 하는 제2항에 개시된 100 mg을 포함하는 ~1 ml 주사 용액의 고 농도 제제인 디클로페낙 및 그것의 약학적으로 허용되는 염의 주사 가능 제제를 제조하는 프로세스.
16. 항산화제는 소디움 바이설파이트, 소디움 메타 바이설페이트와 같은 소디움 염으로부터 선택되고, 알칼리는 소디움 하이드록사이드, 포타시움 하이드록사이드와 같은 하이드록사이드로부터 선택되며, 완충 시스템은 포스페이트 완충제, 바이카보네이트 완충제인 것을 특징으로 하는 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 개시 된 고 농도 제제인 디클로페낙 및 그것의 약학적으로 허용되는 염의 주사 가능 제제를 제조하는 프로세스.