KR20070106677A

KR20070106677A - 유기 화합물의 조합물

Info

Publication number: KR20070106677A
Application number: KR1020077007858A
Authority: KR
Inventors: 윌리암 마허; 미쉘 머큐리; 미낙시 네바티아; 홍 첸; 페이-란 왕
Original assignee: 노파르티스 아게
Priority date: 2004-09-09
Filing date: 2005-09-08
Publication date: 2007-11-05
Also published as: TW200621220A; AR050631A1; AU2005282290B2; AU2005282290A1; BRPI0515185A; EP1791600A1; GT200500246A; MX2007002879A; WO2006029349A1; CA2578290A1; PE20060594A1; US20070299047A1; JP2008512486A

Abstract

본 발명은 단독으로 또는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 활성 성분과 함께, PPAR 효능제 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 임의로는 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다:

(i) HDL 증가 화합물,

(ii) 항당뇨병제,

(iii) 항고혈압제,

(iv) 콜레스테롤 흡수 조절제,

(v) apo-A1 유사체 및 모방체,

(vi) 레닌 억제제,

(vii) 트롬빈 억제제,

(viii) 알도스테론 억제제,

(ix) GLP-1 효능제,

(x) 글루카곤 수용체 길항제,

(xi) 카나비노이드 수용체 1 길항제,

(xii) 항비만증제, 및

(xiii) 혈소판 응집 억제제

또는 이들 각각의 제약상 허용되는 염.

상기 제약 조성물은 중독 (예를 들면, 니코틴 중독 및 코카인 중독), 이상지 혈증, 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 아테롬성 동맥경화증, 고트리글리세리드혈증, 심부전증, 심근경색증, 혈관 질환, 심혈관 질환, 뇌졸중, 간헐성 파행증, PCTA 이후의 재협착, 고혈압, 비만증 (비만 환자에게서 CV 위험성을 감소시키는 것을 포함함), 염증, 관절염, 유방암, 결장암 및 전립선암을 비롯한 암, 알츠하이머병, 피부 이상, 호흡기 질환, 안과 질환, IBD (과민성 장 질환), 크론병, 피브리노겐 용해 저하, 과응고 상태, 대사/심혈관대사 증후군, CRP 상승, 미세단백뇨의 출현, 단백뇨의 감소, 신부전증 (DM, 비-DM), NASH (비-알콜성 지방간염), 비-알콜성 지방간, CRP가 높은 환자의 CV 이상, 혈관성 치매, 건선, 허혈성 재관류 손상, 천식, COPD, 호산구증가증, RA, 기도 과민반응 (AHR), 염증성 소화기 질환 (예를 들면, 궤양성 대장염), 항원 유도된 염증성 반응 질환의 치료에 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물은 포유동물에서 내당능 장애, 고혈당증, 인슐린 내성, 제1형 및 제2형 당뇨병 및 X 증후군과 같은 증상의 치료 및 예방을 위한 혈당강하제로서 특히 유용하다. 또한, 심장 이식 환자에서의 심장 대사 및 심장보호의 향상을 위해, 그리고 금연 또는 흡연량 감소를 용이하게 하고, 흡연과 관련있는 증상을 예방 또는 치료하기 위해 본 발명의 조합물을 투여하는 것도 고려된다.

PPAR 효능제, 조합물, 흡연, 고지혈증, 인슐린 내성

Description

유기 화합물의 조합물 {COMBINATION OF ORGANIC COMPOUNDS}

본 발명은 단독으로 또는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 활성 성분과 함께 PPAR 효능제 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 임의로는 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다:

(i) HDL 증가 화합물,

(ii) 항당뇨병제,

(iii) 항고혈압제,

(iv) 콜레스테롤 흡수 조절제,

(v) apo-A1 유사체 및 모방체,

(vi) 레닌 억제제,

(vii) 트롬빈 억제제,

(viii) 알도스테론 억제제,

(ix) GLP-1 효능제,

(x) 글루카곤 수용체 길항제,

(xi) 카나비노이드 수용체 1 길항제,

(xii) 항비만증제, 및

(xiii) 혈소판 응집 억제제

또는 이들 각각의 제약상 허용되는 염.

PPAR 효능제에는 선택적 PPAR 알파 효능제, PPAR 감마 효능제 또는 PPAR 델타 효능제 및 알파/감마 이중 효능제 및 알파/델타 이중 효능제가 포함되나, 이들로 한정되지는 않는다.

선택적 PPAR 알파 효능제에는 하기 화학식 I의 화합물, 그의 광학이성질체, 이들 광학이성질체의 혼합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 포함된다.

식 중,

L은 하기 화학식 II 및 하기 화학식 III으로 이루어진 군으로부터 선택되는 라디칼이고,

(II)

(III)

(식 중,

R₁은 수소, 임의로 치환된 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬 또는 시클로알킬이고,

R₂는 수소, 히드록시, 옥소, 임의로 치환된 알킬, 아릴, 아랄킬, 알콕시, 아릴옥시, 아랄콕시, 알킬티오, 아릴티오 또는 아랄킬티오이고,

R₃은 수소이거나, 또는

R₂ 및 R₃은 함께, 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 융합된 5원 내지 7원의 고리를 형성하는 알킬렌이거나,

R₂ 및 R₃은 함께 이들이 결합된 탄소 원자 사이의 결합이고,

n은 0 또는 1 또는 2의 정수이고,

Y_a는 수소이거나,

Y_a 및 R₂는 함께 이들이 결합된 탄소 원자 사이의 결합이고,

R_4a는 수소이거나,

R_4a 및 Y_a는 함께 이들이 결합된 탄소 원자 사이의 결합이고,

R"는 수소, 임의로 치환된 알킬, 알콕시 또는 할로겐이고,

m은 1 또는 2의 정수이고,

Y_b는 수소이고,

R_4b는 수소이거나, 또는

R_4b 및 Y_b는 함께 이들이 결합된 탄소 원자 사이의 결합임)

R 및 R'는 독립적으로 수소, 할로겐, 임의로 치환된 알킬, 알콕시, 아랄킬 또는 헤테로아랄킬이거나,

R 및 R'는 함께 이들이 결합된 탄소 원자와 임의로 치환된, 5원 내지 6원의 융합된 방향족 또는 헤테로방향족 고리를 형성하되, 단 R 및 R'가 서로에게 인접한 탄소 원자에 결합하거나, 또는

R-C 및 R'-C는 독립적으로 질소로 대체될 수 있고,

X₁은 -Z-(CH₂)_p-Q-W [여기서, Z는 결합, O, S, S(O) 또는 S(O)₂이거나, -C(O)NR₅- (여기서, R₅는 수소, 알킬 또는 아랄킬임)이고, p는 1 내지 8의 정수이고, Q는 결합이거나, -O(CH₂)_r- 또는 -S(CH₂)_r- (여기서, r은 0 또는 1 내지 8의 정수임)이거나, -O(CH₂)_1-8O-, -S(CH₂)_1-8O-, -S(CH₂)_1-8S- 또는 -C(O)-이거나, -C(O)NR₆- (여기서, R₆은 수소, 임의로 치환된 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬 또는 헤테로아랄킬임)이거나, -NR₇-, -NR₇C(O)-, -NR₇C(O)NR₈- 또는 -NR₇C(O)O- (여기서, R₇은 수소, 임의로 치환된 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬 또는 헤테로아랄킬이고, R₈은 수소, 알킬 또는 아랄킬임)이고, W는 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 아랄킬 또는 헤테로아랄킬이거나, 또는 W 및 R₆은 이들이 결합된 질소 원자와 함께 임의로 치환되거나 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 또다른 헤테로원 자를 함유할 수 있는 8원 내지 12원 비시클릭 고리를 형성함]이고,

X₂는 -C(R₉)₂-, O, S 또는 -NR₁₀- [여기서, R₉는 수소 또는 저급 알킬이고, R₁₀은 수소, 알킬 또는 아랄킬임]이되,

단, Z가 O이고, p가 1이고, Q가 결합이고, X₂가 -C(R₉)₂- (여기서, R₉는 수소임)이고, X₁이 4번 위치에 위치할 경우에는 W가 2-메틸퀴놀린-4-일이 아니고, 또는 Z가 결합이고, p가 1이고, Q가 결합이고, X₂가 -NR₁₀- (여기서, R₁₀은 수소임)이고, X₁이 4번 위치에 위치할 경우에는 W가 2-부틸-4-클로로-5-히드록시메틸이미다졸-1-일이 아니다.

하기 화학식 IA를 갖는 화학식 I의 화합물, 그의 광학이성질체, 이들 광학이성질체의 혼합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 바람직하다.

식 중,

(II)

(III)

(식 중,

R₃은 수소이거나, 또는

n은 1이고,

Y_a는 수소이거나,

R_4a는 수소이거나, 또는

R"는 수소, 임의로 치환된 알킬, 알콕시 또는 할로겐이고,

m은 1이고,

Y_b는 수소이고,

R_4b는 수소이거나, 또는

R_4b 및 Y_b는 함께 이들이 결합된 탄소 원자 사이의 결합임)

Z는 결합, O 또는 S이고,

p는 1 내지 8의 정수이고,

Q는 결합이거나,

Q는 -O(CH₂)_r- 또는 -S(CH₂)_r- (여기서, r은 0 또는 1 내지 8의 정수임)이거나,

Q는 -C(O)NR₆- (여기서, R₆은 수소, 임의로 치환된 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬 또는 헤테로아랄킬임)이거나,

Q는 -NR₇-, -NR₇C(O)-, -NR₇C(O)NR₈- 또는 -NR₇C(O)O- (여기서, R₇은 수소, 임의로 치환된 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬 또는 헤테로아랄킬이고, R₈은 수소, 알킬 또는 아랄킬임)이고,

W는 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 아랄킬 또는 헤테로아랄킬이거나, 또는

W 및 R₆은 이들이 결합된 질소 원자와 함께 임의로 치환되거나 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 또다른 헤테로원자를 함유할 수 있는, 8원 내지 12원의 비시클릭 고리를 형성하고,

X₂는 -C(R₉)₂-, O, S 또는 -NR₁₀- (여기서, R₉는 수소 또는 저급 알킬이고, R₁₀은 수소 또는 저급 알킬임)이다.

R₁이 수소 또는 임의로 치환된 알킬이고,

R₂ 및 R₃이 수소이고,

Y_a 및 Y_b가 수소이고,

R_4a 및 R_4b가 수소이고,

R 및 R'가 독립적으로 수소, 할로겐, 임의로 치환된 C₁ _- ₆알킬 또는 C₁ _- ₆알콕시이고,

p가 1 내지 5의 정수이고,

Q가 결합이거나,

Q가 -O(CH₂)_r- 또는 -S(CH₂)_r- (여기서, r은 0 또는 1임)이거나,

Q가 -C(O)NR₆- (여기서, R₆은 수소 또는 저급 알킬임)이거나,

Q가 -NR₇-, -NR₇C(O)-, -NR₇C(O)NR₈- 또는 -NR₇C(O)O- (여기서, R₇은 수소 또는 임의로 치환된 알킬이고, R₈은 수소 또는 알킬임)이고,

X₂가 -C(R₉)₂-, O, S 또는 -NR₁₀- (여기서, R₉는 수소 또는 메틸이고, R₁₀은 수소임)인 화학식 IA의 화합물, 그의 광학이성질체, 이들 광학이성질체의 혼합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 바람직하다.

R, R' 및 R"가 수소이고,

Q가 결합이거나,

Q가 -O(CH₂)_r- 또는 -S(CH₂)_r- (여기서, r은 0임)이거나,

Q가 -NR₇-, -NR₇C(O)-, -NR₇C(O)NR₈- 또는 -NR₇C(O)O- (여기서, R₇은 수소 또는 임의로 치환된 저급 알킬임)이고,

W가 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로시클릴인 화학식 IA의 화합물, 그의 광학이성질체, 이들 광학이성질체의 혼합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 보다 바람직하다.

라디칼 L에서 비대칭 중심이 (R) 배열인 화학식 IA의 화합물 또는 그의 제약 상 허용되는 염이 가장 바람직하다.

또한, X₂가 -C(R₉)₂- (여기서, R₉는 메틸임)인 화학식 IA의 화합물, 그의 광학이성질체, 이들 광학이성질체의 혼합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 가장 바람직하다.

또한, 하기 화학식 IB를 갖는 화학식 IA의 화합물, 그의 광학이성질체, 이들 광학이성질체의 혼합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 가장 바람직하다.

식 중,

R₁은 수소 또는 임의로 치환된 알킬이고,

Z는 결합, O 또는 S이고,

p는 1 내지 3의 정수이고,

Q는 결합, O 또는 S이거나,

Q는 -NR₇C(O)- (여기서, R₇은 수소 또는 임의로 치환된 저급 알킬임)이고,

W는 아릴 또는 헤테로시클릴이고,

X₂는 -C(R₉)₂-, O, S 또는 -NH- (여기서, R₉는 수소 또는 메틸임)이다.

Z가 O 또는 S이고,

p가 2 또는 3의 정수이고,

Q가 O 또는 S이고,

W가

로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 IB의 화합물, 그의 광학이성질체, 이들 광학이성질체의 혼합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 바람직하다.

또한, Z가 결합, O 또는 S이고,

p가 1 또는 2의 정수이고,

Q가 결합이고,

W가

로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 IB의 화합물 (A군으로 지칭함), 그의 광학이성질체, 이들 광학이성질체의 혼합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 바람직하다.

Z가 O이고,

p가 1이고,

X₂가 -C(R₉)₂- (여기서, R₉는 메틸임)이고,

W가

로 이루어진 군으로부터 선택되는 A군 화합물, 그의 광학이성질체, 이들 광학이성질체의 혼합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 바람직하다.

또한, 라디칼 L에서 비대칭 중심이 (R) 배열인 A군 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염도 바람직하다.

또한, Z가 O 또는 S이고,

p가 2이고,

Q가 결합이고,

W가

또한, Z가 결합이고,

p가 1이고,

Q가 -NR₇C(O)- (여기서, R₇은 수소 또는 메틸임)이고,

W가

또한, 하기 화학식 IC를 갖는 화학식 IA의 화합물, 그의 광학이성질체, 이들 광학이성질체의 혼합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 가장 바람직하다.

식 중,

R₁은 수소 또는 임의로 치환된 알킬이고,

Z는 결합, O 또는 S이고,

p는 1 내지 3의 정수이고,

Q는 결합, O 또는 S이거나,

W는 아릴 또는 헤테로시클릴이고,

Z가 O 또는 S이고,

p가 2 또는 3의 정수이고,

Q가 O 또는 S이고,

W가

로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 IC의 화합물, 그의 광학이성질체, 이들 광학이성질체의 혼합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 바람직하다.

또한, Z가 결합, O 또는 S이고,

p가 1 또는 2의 정수이고,

Q가 결합이고,

W가

로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 IC의 화합물 (B군으로 지칭함), 그의 광학이성질체, 이들 광학이성질체의 혼합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 바람직하다.

Z가 O이고,

p가 1이고,

X₂가 -C(R₉)₂- (여기서, R₉는 메틸임)이고,

W가

로 이루어진 군으로부터 선택되는 B군 화합물, 그의 광학이성질체, 이들 광학이성질체의 혼합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 바람직하다.

또한, 라디칼 L에서 비대칭 중심이 (R) 배열인 B군 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염도 바람직하다.

또한, Z가 O 또는 S이고,

p가 2이고,

Q가 결합이고,

W가

또한, Z가 결합이고,

p가 1이고,

Q가 -NR₇C(O)- (여기서, R₇은 수소 또는 메틸임)이고,

W가

본 발명의 특정 실시양태는,

(R)-1-{2-[3-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일메톡시)-페닐]-아세틸}-피롤리딘-2-카르복실산,

(R)-1-[3-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일메톡시)-페닐술파닐카르보닐]-피롤리딘-2-카르복실산,

(R)-피롤리딘-1,2-디카르복실산-1-[3-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일메톡시)-페닐]에스테르,

(R)-1-{2-메틸-2-[3-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일메톡시)-페닐]-프로피오닐}-피롤리딘-2-카르복실산;

(R)-1-{2-[4-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일메톡시)-페닐]-아세틸}-피롤리딘-2-카르복실산,

(R)-1-{2-[4-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일메톡시)-페닐]-아세틸}-피롤리딘-2- 카르복실산,

(R)-1-(2-{3-[2-(4-카르바모일페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메톡시]-페닐}-2-메틸-프로피오닐)-피롤리딘-2-카르복실산,

(R)-1-(2-{3-[2-(4-시아노-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메톡시]페닐}-2-메틸-프로피오닐)-피롤리딘-2-카르복실산,

(R)-1-(2-{3-[2-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메톡시]-페닐}-2-메틸-프로피오닐)-피롤리딘-2-카르복실산,

(R)-1-{2-메틸-2-[4-({메틸-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아세틸]-아미노}-메틸)-페닐]-프로피오닐}-피롤리딘-2-카르복실산,

(R)-1-(2-{3-[2-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메톡시]-4-메톡시-페닐}-2-메틸-프로피오닐)-피롤리딘-2-카르복실산,

(R)-1-(2-{3-[2-(4-클로로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메톡시]-페닐}-2-메틸-프로피오닐)-피롤리딘-2-카르복실산,

(R)-1-{2-메틸-2-[3-(5-메틸-2-p-톨릴-옥사졸-4-일메톡시)-페닐]-프로피오닐}-피롤리딘-2-카르복실산,

(R)-1-[2-(4-{2-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아세틸아미노]-에틸}-페닐)-아세틸]-피롤리딘-2-카르복실산,

(R)-1-(2-메틸-2-{3-[5-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-옥사졸-4-일메톡시]-페닐}-프로피오닐)-피롤리딘-2-카르복실산,

(R)-1-(2-{3-[2-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메톡시]-페닐}-2-메틸 -프로피오닐)-피롤리딘-2-카르복실산,

(R)-1-(2-{3-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에틸]-페닐}-아세틸)-피롤리딘-2-카르복실산,

(R)-1-[2-(3-{[(4-메틸-5-페닐-티아졸-2-카르보닐)-아미노]-메틸}-페닐)-아세틸]-피롤리딘-2-카르복실산,

(R)-1-[2-메틸-2-(3-{[(4-메틸-2-페닐-티아졸-5-카르보닐)-아미노]-메틸}-페닐)-프로피오닐]-피롤리딘-2-카르복실산,

(R)-1-[2-(3-{[(4-메틸-2-페닐-티아졸-5-카르보닐)-아미노]-메틸}-페닐)-아세틸]-피롤리딘-2-카르복실산,

(R)-1-{2-[3-(1-벤질-4-에틸-5-옥소-4,5-디히드로-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일메톡시)-페닐]-아세틸}-피롤리딘-2-카르복실산,

(R)-1-(2-{3-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-아세틸)-피롤리딘-2-카르복실산,

(R)-1-(2-{3-[5-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-옥사졸-4-일메톡시]-페닐}-아세틸)-피롤리딘-2-카르복실산,

(S)-1-{2-[3-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일메톡시)-페닐]-아세틸}-피롤리딘-2-카르복실산,

(R)-1-{2-[3-(4-메틸-벤질옥시)-페닐]-아세틸}-피롤리딘-2-카르복실산,

(R)-1-{2-메틸-2-[3-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일메톡시)-페닐]-프로피오닐}-2,3-디히드로-1H-인돌-2-카르복실산,

(R)-1-(2-{3-[2-(4-카르바모일-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메톡시]-페닐}-2-메틸-프로피오닐)-2,3-디히드로-1H-인돌-2-카르복실산,

(R)-1-(2-{3-[2-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메톡시]-페닐}-2-메틸-프로피오닐)-2,3-디히드로-1H-인돌-2-카르복실산,

(R)-1-(2-{3-[2-(4-시아노-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메톡시]-페닐}-2-메틸-프로피오닐)-2,3-디히드로-1H-인돌-2-카르복실산,

(R)-1-(2-{3-[2-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메톡시]-4-메톡시-페닐}-2-메틸-프로피오닐)-2,3-디히드로-1H-인돌-2-카르복실산,

(R)-1-{2-메틸-2-[3-(5-메틸-2-p-톨릴-옥사졸-4-일메톡시)-페닐]-프로피오닐}-2,3-디히드로-1H-인돌-2-카르복실산,

(R)-1-(2-메틸-2-{3-[5-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-옥사졸-4-일메톡시]-페닐}-프로피오닐)-2,3-디히드로-1H-인돌-2-카르복실산,

(R)-1-(2-{3-[2-(4-클로로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메톡시]-페닐}-2-메틸-프로피오닐)-2,3-디히드로-1H-인돌-2-카르복실산, 및

(R)-1-(2-{3-[2-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메톡시]-페닐}-2-메틸-프로피오닐)-2,3-디히드로-1H-인돌-2-카르복실산, 또는

그의 광학이성질체, 이들 광학이성질체의 혼합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.

상기 화합물의 제조 방법은 본원에 그 전문이 포함된, WO 04/103995 (2004년 12월 2일자로 공개됨)에 개시되어 있다.

이중 작용하는 PPAR 알파/감마 효능제에는 공개 번호 WO 03/043985와 공동 소유의 국제 출원 PCT/EP02/13025 (2003년 5월 30일자로 공개됨)에 기재된 것들, 특히 화합물 4-19로 표시된 하기 화학식의 실시예 4의 화합물 19가 포함된다.

HDL 증가 화합물에는 콜레스테롤 에스테르 전달 단백질 억제제 (CETP 억제제)가 포함되나, 이로 한정되지는 않는다. CETP 억제제의 예로는 미국 특허 제6,426,365호 (2002년 7월 30일자로 발행됨)의 실시예 26에 기재된 JTT705 및 그의 제약상 허용되는 염이 있다.

항당뇨병제에는 PPAR 델타 화합물; 손상된 인슐린 수용체 기능을 복구하여 인슐린 내성을 감소시키고 그 결과 인슐린 민감도를 증가시키는 인슐린 민감도 증가제가 포함된다.

PPAR 델타 효능제의 예로는 하기 화학식의 화합물이 있다.

적합한 인슐린 민감도 증가제의 예로는 적합한 저혈당 티아졸리딘디온 유도체 (글리타존)가 있다.

적합한 글리타존의 예로는 (S)-((3,4-디히드로-2-(페닐-메틸)-2H-1-벤조피란-6-일)메틸-티아졸리딘-2,4-디온 (엔글리타존), 5-{[4-(3-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴)-1-옥소프로필)-페닐]-메틸}-티아졸리딘-2,4-디온 (다르글리타존), 5-{[4-(1-메틸-시클로헥실)메톡시)-페닐]메틸}-티아졸리딘-2,4-디온 (시글리타존), 5-{[4-(2-(1-인돌릴)에톡시)페닐]메틸}-티아졸리딘-2,4-디온 (DRF2189), 5-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴)-에톡시)]벤질}-티아졸리딘-2,4-디온 (BM-13.1246), 5-(2-나프틸술포닐)-티아졸리딘-2,4-디온 (AY-31637), 비스{4-[(2,4-디옥소-5-티아졸리디닐)메틸]페닐}메탄 (YM268), 5-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴)-2-히드록시에톡시]벤질}-티아졸리딘-2,4-디온 (AD-5075), 5-[4-(1-페닐-1-시클로프로판카르보닐아미노 )-벤질]-티아졸리딘-2,4-디온 (DN-108), 5-{[4-(2-(2,3-디히드로인돌-1-일)에톡시)페닐]메틸}-티아졸리딘-2,4-디온, 5-[3-(4-클로로-페닐])-2-프로피닐]-5-페닐술포닐)티아졸리딘-2,4-디온, 5-[3-(4-클로로페닐])-2-프로피닐]-5-(4-플루오로페닐-술포닐)티아졸리딘-2,4-디온, 5-{[4-(2-(메틸-2-피리디닐-아미노)-에톡시)페닐]메틸}-티아졸리딘-2,4-디온 (로시글리타존), 5-{[4-(2-(5-에틸-2-피리딜)에톡시)페닐]-메틸}티아졸리딘-2,4-디온 (피오글리타존), 5-{[4-((3,4-디히드로-6-히드록시-2,5,7,8-테트라메틸-2H-1-벤조피란-2-일)메톡시)-페닐]-메틸}-티아졸리딘-2,4-디온 (트로글리타존), 5-[6-(2-플루오로-벤질옥시)나프탈렌-2-일메틸]-티아졸리딘-2,4-디온 (MCC555), 5-{[2-(2-나프틸)-벤족사졸-5-일]-메틸}티아졸리딘-2,4-디온 (T-174) 및 5-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)-2-메톡시-N-(4-트리플루오로메틸-벤질)벤즈아미드 (KRP297)가 있다. 피오글리타존, 로시글리타존 및 트로글리타존이 바람직하다.

항당뇨병제에는 비-글리타존 유형의 PPARγ 효능제, 특히 N-(2-벤조일페닐)-L-티로신 유사체, 예를 들면 GI-262570 및 JTT501이 포함된다.

항고혈압제에는 안지오텐신 전환 효소 억제제 (ACE-억제제), 레닌 억제제, 칼슘 채널 차단제, 이뇨제, 베타-차단제, 중성 엔도-펩티다아제 억제제 (NEP 억제제), 엔도텔린 전환 효소 억제제 (ECE 억제제) 및 임의로 이뇨제와 조합된 AT₁ 수용체 길항제, 예를 들면 코-디오반 (Co-Diovan; 등록상표)이 포함된다. ACE-억제제를 사용하여 안지오텐신 I의 안지오텐신 II로의 효소적 분해를 중단시키는 것은 혈 압 조절을 위한 성공적인 별법이고, 또한 그에 따라 울혈성 심부전증의 치료를 위한 치료적 방법으로 이용가능하게 된다.

ACE 억제제 종류에는 상이한 구조적 특징을 갖는 화합물이 포함된다. 알라세프릴 (cf. EP 7477), 베나제프릴 (cf. EP 72352), 베나제프릴라트 (cf. EP 72352), 캡토프릴 (cf. US 4105776), 세로나프릴 (cf. EP 229520), 실라자프릴 (cf. EP 94095), 델라프릴 (cf. EP 51391), 에날라프릴 (cf. EP 12401), 에나프릴라트 (cf. EP 12401), 포시노프릴 (cf. EP 53902), 이미다프릴 (cf. EP 95163), 리시노프릴 (cf. EP 12401), 모벨티프릴 (cf. ZA 82/3779), 페린도프릴 (cf. EP 49658), 퀴나프릴 (cf. EP 49605), 라미프릴 (cf. EP 79022), 스피라프릴 (cf. EP 50800), 테모카프릴 (cf. EP 161801) 및 트란돌라프릴 (cf. EP 551927), 또는 이들 각각의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물을 예로 들 수 있다.

바람직한 ACE 억제제는 시판되고 있는 물질들이고, 베나제프릴 및 에날라프릴이 가장 바람직하다.

또한 상기 문헌에 기재된 상응하는 입체이성질체 뿐만 아니라, 상응하는 결정형 변형체, 예를 들면 용매화물 및 다형체, 적합할 경우에는 그의 제약상 허용되는 염도 포함된다.

조합될 화합물은 제약상 허용되는 염으로서 존재할 수 있다. 이들 화합물이 예를 들어 하나 이상의 염기성 중심을 갖는다면, 이들은 산 부가염을 형성할 수 있다. 경우에 따라 추가로 존재하는 염기성 중심을 갖는 상응하는 산 부가염 또한 형성될 수 있다. 산성 기 (예를 들어, COOH)를 갖는 화합물 또한 염기와 염을 형성할 수 있다.

AT₁ 수용체 길항제 종류에는 상이한 구조적 특징을 갖는 화합물이 포함되고, 본질적으로는 비-펩티드성 화합물이 바람직하다. 발사르탄 (cf. EP 443983), 로사르탄 (cf. EP 253310), 칸데사르탄 (cf. 459136), 에프로사르탄 (cf. EP 403159), 이르베사르탄 (cf. EP 454511), 올메사르탄 (cf. EP 503785), 타소사르탄 (cf. EP 539086), 텔미사르탄 (cf. EP 522314), 화학식

의 E-4177이라고 지칭되는 화합물, 화학식

의 SC-52458이라고 지칭되는 화합물, 및 화학식

의 ZD-8731이라고 지칭되는 화합물, 또는 이들 각각의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물을 예로 들 수 있다.

바람직한 AT₁-수용체 길항제는 시판되고 있는 물질들이고, 디오반(Diovan; 등록상표) 및 코-디오반(등록상표) 또는 그의 제약상 허용되는 염이 가장 바람직하다.

CCB 종류는 실질적으로 디히드로피리딘 (DHP) 및 비-DHP, 예컨대 딜티아젬-유형 및 베라파밀-유형 CCB를 포함한다.

상기 조합물에 유용한 CCB는 바람직하게는 암로디핀, 펠로디핀, 리오시딘, 이스라디핀, 라시디핀, 니카르디핀, 니페디핀, 니굴디핀, 니루디핀, 니모디핀, 니솔디핀, 니트렌디핀 및 니발디핀으로 이루어진 군으로부터 선택되는 대표적인 DHP, 및 플루나리진, 프레닐아민, 딜티아젬, 펜디린, 갈로파밀, 미베프라딜, 아니파밀, 티아파밀 및 베라파밀로 이루어진 군으로부터 선택되는 대표적인 비-DHP, 및 이들 각각의 제약상 허용되는 염이다. 이들 CCB는 모두 치료용으로, 예를 들면 항-고혈압, 항-협심증 또는 항-부정맥 약물로서 사용된다.

바람직한 CCB에는 암로디핀, 딜티아젬, 이스라디핀, 니카르디핀, 니페디핀, 니모디핀, 니솔디핀, 니트렌디핀 및 베라파밀, 또는 예를 들면 특정 CCB에 따라서는 그의 제약상 허용되는 염이 포함된다. 암로디핀 또는 그의 제약상 허용되는 염, 특히 베실레이트가 DHP로서 특히 바람직하다. 대표적인 비-DHP로서는 베라파밀 또는 그의 제약상 허용되는 염, 특히 히드로클로라이드가 특히 바람직하다.

이뇨제의 예로는 클로로티아지드, 히드로클로로티아지드, 메틸클로티아지드, 아밀로라이드, 트리암테렌 및 클로로탈리돈으로 이루어진 군으로부터 선택되는 티아지드 유도체가 있다. 히드로클로로티아지드가 가장 바람직하다.

본 발명에서 사용하기에 적합한 베타-차단제에는 베타-아드레날린 수용체에 대하여 에피네프린과 경쟁하고 에피네프린의 작용을 저해하는 베타-아드레날린 차단제 (베타-차단제)가 포함된다. 바람직하게는, 베타-차단제는 알파-아드레날린 수용체와 비교하였을 때 베타-아드레날린 수용체에 대하여 선택적이어서, 유의한 알파-차단 효과를 나타내지 않는다. 적합한 베타-차단제에는 아세부톨올, 아테놀올, 베탁솔올, 비소프롤올, 카르테올롤, 카르베딜올, 에스몰올, 라베탈올, 메토프롤올, 나돌올, 옥스프레놀올, 펜부톨올, 핀돌올, 프로프라놀올, 소탈올 및 티몰올로부터 선택되는 화합물이 포함된다. 베타-차단제가 산성 또는 염기성이거나, 또는 제약상 허용되는 염 또는 프로드러그를 형성할 수 있을 경우에, 이들 형태는 본원에 포괄되는 것으로 간주되고, 상기 화합물들은 유리 형태로 또는 제약상 허용되는 염 또는 프로드러그 형태로, 예컨대 생리학적으로 가수분해가능하고 허용되는 에스테르 형태로 투여될 수 있는 것으로 이해된다. 예를 들면, 메토프롤올은 그의 타르트레이트 염으로서 투여되고, 프로프라놀올은 히드로클로라이드 염 등으로 투여되는 것이 적합하다.

본 발명의 범주 내에서 NEP 억제제에는, 특히 N-[N-[1(S)-카르복실-3-페닐프로필]-(S)-페닐알라닐]-(S)-이소세린 및 N-[N-[((1S)-카르복시-2-페닐)에틸]-(S)-페닐알라닐]-β-알라닌을 비롯한, 미국 특허 제5,223,516호 및 미국 특허 제4,610,816호 (본원에 참조로 포함됨)에 기재된 화합물; 미국 특허 제4,929,641호에 기재된 화합물, 특히 N-[2(S)-머캅토메틸-3-(2-메틸페닐)-프로피오닐]메티오닌; 남아프리카공화국 특허 출원 84/0670에 기재된 SQ 28603 (N-[2-(머캅토메틸)-1-옥소-3-페닐프로필]-β-알라닌); UK 69578 (시스-4-[[[1-[2-카르복시-3-(2-메톡시에톡시)프로필]-시클로펜틸]카르보닐]아미노]-시클로헥산카르복실산) 및 그의 활성 거울상이성질체(들); 티오르판 및 그의 거울상이성질체; 레트로-티오르판; 포스포르아미돈; 및 SQ 29072 (7-[[2-(머캅토메틸)-1-옥소-3-페닐프로필]아미노]-헵탄산)이 포함된다. 또한 상기 열거된 NEP 억제제의 임의 프로드러그 형태, 예를 들면 하나 이상의 카르복실산기가 에스테르화된 화합물도 사용하기에 적합하다. 본 발명의 범주 내에서 NEP 억제제에는 또한 미국 특허 제5,217,996호에 기재된 화합물, 특히 N-(3-카르복시-1-옥소프로필)-(4S)-p-페닐페닐메틸)-4-아미노-2R-메틸부탄산 에틸 에스테르; EP 00342850에 기재된 화합물, 특히 (S)-시스-4-[1-[2-(5-인다닐옥시카르보닐)-3-(2-메톡시에톡시)프로필]-1-시클로펜탄카르복스아미도]-1-시클로헥산카르복실산; GB 02218983에 기재된 화합물, 특히 3-(1-[6-엔도-히드록시메틸비시클로[2,2,1]헵탄-2-엑소-카르바모일]시클로펜틸)-2-(2-메톡시에틸)프로판산; WO 92/14706에 기재된 화합물, 특히 N-(1-(3-(N-t-부톡시카르보닐-(S)-프롤릴아미노)-2(S)-t-부톡시-카르보닐프로필)시클로펜탄카르보닐)-O-벤질-(S)-세린 메틸 에스테르; EP 00343911에 기재된 화합물; JP 06234754에 기재된 화합물; EP 00361365에 기재된 화합물, 특히 4-[[2-(머캅토메틸)-1-옥소-3-페닐프로필]아미노]벤조산; WO 90/09374에 기재된 화합물, 특히 3-[1-(시스-4-카르복시카르보닐-시스-3-부틸시클로헥실-r-1-카르바모일)시클로펜틸]-2S-(2-메톡시에톡시메틸)프로판산; JP 07157459에 기재된 화합물, 특히 N-((2S)-2-(4-비페닐메틸)-4-카르복시-5-페녹시발레릴)글리신; WO 94/15908에 기재된 화합물, 특히 N-(1-(N-히드록시카르바모일메틸)-1-시클로펜탄카르보닐)-L-페닐알라닌; 미국 특허 제5,273,990호에 기재된 화합물, 특히 (S)-(2-비페닐-4-일)-1-(1H-테트라졸-5-일)에틸아미노)메틸포스폰산; 미국 특허 제5,294,632호에 기재된 화합물, 특히 (S)-5-(N-(2-(포스포노메틸아미노)-3-(4-비페닐)프로피오닐)-2-아미노에틸)테트라졸; 미국 특허 제5,250,522호에 기재된 화합물, 특히 β-알라닌-3-[1,1'-비페닐]-4-일-N-[디페녹시포스피닐)메틸]-L-알라닐; EP 00636621에 기재된 화합물, 특히 N-(2-카르복시-4-티에닐)-3-머캅토-2-벤질프로판아미드; WO 93/09101에 기재된 화합물, 특히 2-(2-머캅토메틸-3-페닐프로피온아미도)티아졸-4-일카르복실산; EP 00590442에 기재된 화합물, 특히 ((L)-(1 -((2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)-메톡시)카르보닐)-2-페닐에틸)-L-페닐알라닐)-β-알라닌, N-[N-[(L)-[1-[(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)-메톡시]카르보닐]-2-페닐에틸]-L-페닐알라닐]-(R)-알라닌, N-[N-[(L)-1-카르복시-2-페닐에틸]-L-페닐알라닐]-(R)-알라닌, N-[2-아세틸티오메틸-3-(2-메틸-페닐)프로피오닐]-메티오닌 에틸 에스테르, N-[2-머캅토메틸-3-(2-메틸페닐)프로피오닐]-메티오닌, N-[2(S)-머캅토메틸-3-(2-메틸페닐)프로파노일]-(S)-이소세린, N-(S)-[3-머캅토-2-(2-메틸페닐)프로피오닐]-(S)-2-메톡시-(R)-알라닌, N-[1-[[1(S)-벤질옥시카르보닐-3-페닐프로필]아미노]시클로펜틸카르보닐]-(S)-이소세린, N-[1-[[1(S)-카르보닐-3-페닐프로필]아미노]-시클로펜틸카르보닐]-(S)-이소세린, 1,1'-[디티오비스-[2(S)-(2-메틸벤질)-1-옥소-3,1-프로판디일]]-비스-(S)-이소세린, 1,1'-[디티오비스-[2(S)-(2-메틸벤 질)-1-옥소-3,1-프로판디일]]-비스-(S)-메티오닌, N-(3-페닐-2-(머캅토메틸)-프로피오닐)-(S)-4-(메틸머캅토)메티오닌, N-[2-아세틸티오메틸-3-페닐-프로피오닐]-3-아미노벤조산, N-[2-머캅토메틸-3-페닐-프로피오닐]-3-아미노벤조산, N-[1-(2-카르복시-4-페닐부틸)-시클로펜탄카르보닐]-(S)-이소세린, N-[1-(아세틸티오메틸)시클로펜탄-카르보닐]-(S)-메티오닌 에틸 에스테르, 3(S)-[2-(아세틸티오메틸)-3-페닐-프로피오닐]아미노-ε-카프로락탐; 및 WO 93/10773에 기재된 화합물, 특히 N-(2-아세틸티오메틸-3-(2-메틸페닐)프로피오닐)-메티오닌 에틸 에스테르가 포함된다.

ECE 억제제에는 SLV306이 포함된다.

레닌 억제제에는 예를 들면 펩티드성, 및 바람직하게는 비-펩티드성 레닌 억제제가 포함된다.

비-펩티드성 레닌 억제제의 예로는, 디테키렌, 테르라키렌, 잔키렌, SPP-100 또는 하기 화학식의 화합물, 또는 이들 각각의 제약상 허용되는 염이 있다.

화학적으로 2(S),4(S),5(S),7(S)-N-(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필)-2,7-디(1-메틸에틸)-4-히드록시-5-아미노-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시-프로폭시)페닐]-옥탄아미드로 정의되는, 상기 화학식의 레닌 억제제는 EP 678503 A에 구체적으로 기재되어 있다. 그의 헤미-푸마레이트 염이 특히 바람직하다.

비-펩티드성 레닌 억제제에는 WO 97/09311에 기재된 것들, 특히 특허청구범위 및 실시예에 기재된 상응하는 레닌 억제제, 특히 화학식

의 SPP100, 특히 각각 화학식

또는

의 RO-66-1132 및 RO-66-1168, WO 04/002957에 기재된 것들, 특히 실시예 및 특허청구범위에 기재된 레닌 억제제가 포함된다. 상기 국제 출원의 해당 내용은 본원에 참조로 포함된다.

콜레스테롤 흡수 조절제에는 제티아(Zetia; 등록상표) 및 KT6-971 (일본 소 재의 고또부끼 파마수티컬 컴파니(Kotobuki Pharmaceutical Co.))이 포함된다.

Apo-A1 유사체 및 모방체에는 미국 특허 제6,664,230호 (2003년 12월 16일자로 발행됨)의 서열 5에 기재된 18개 아미노산 D4F 펩티드가 포함된다.

트롬빈 억제제에는 WO 97/23499 (1999년 10월 12일자로 공개됨)에 기재된, 아스트라 제네카(Astra Zeneca)의 크시멜라가트란 (엑산타(Exanta); 등록상표)이 포함된다.

알도스테론 억제제에는 상이한 구조적 특징을 갖는 화합물이 포함된다. 비-스테로이드성 아로마타아제 억제제 아나스트로졸, 파드로졸 (그의 (+)-거울상이성질체를 포함함) 뿐만 아니라, 스테로이드성 아로마타아제 억제제 엑세메스탄 또는 적용가능할 경우에는 이들 각각의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물을 예로 들 수 있다. 에플레로논 또한 포함된다.

가장 바람직한 비-스테로이드성 알도스테론 신타아제 억제제는 화학식

의 파드로졸 히드로클로라이드의 (+)-거울상이성질체 (미국 특허 제4,617,307호 및 미국 특허 제4,889,861호)이다.

GLP-1 효능제에는 GLP-1 유사체, GLP-1 수용체 효능제 및 G-단백질 커플링된 수용체 120 (GPR120) 효능제가 포함된다. GLP-1 유사체의 예로는 엑센딘-4 (Exendin-4; 상표명) (엑세나타이드) 또는 LY315902 (문헌 [Myers SR et al., Annual Meeting and Scientific Sessions of the American Diabetes Association, 1998, 58^th: Chicago (Abs 0748)]) 및 LY307161 (문헌 [Trautman, M., et al, Diabetologia, 2000, 43:Suppl1 (A146)])이 포함된다. GPR120 효능제에는 문헌 [Hirasawa, A. et al, Nature Medicine, Vol. 11, No. 1, January 2005]에 상술된 유리 지방산이 포함된다.

글루카곤 수용체 길항작용은 안티-센스 분자, 예를 들면 RNA 및 올리고뉴클레오티드를 글루카곤 수용체를 코딩하는 유전자에 투여하는 것 및 글루카곤 수용체 길항제, 예를 들면 글루카곤 수용체와 결합하여 천연 리간드의 결합을 방해하거나 저해하는 소분자 길항제를 투여하는 것을 포함한다. 안티-센스 기술은 그 자체가 당업계에 공지되어 있다. 특이적 안티-센스 올리고뉴클레오티드 (ASO) 및 ASO를 확인하는 데 사용되는 방법에 관해서는 문헌 [Sloop, K., et al., The Journal of Clinical Investigation, Vol. 113, No. 11, June 2004]에 기재되어 있으며, 상기 문헌은 그 전체가 본원에 상술된 것처럼 전문이 본원에 포함된다.

카나비노이드 수용체 1 (cb1) 길항제에는 하기 화학식 Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig 및 Ih로부터 선택되는 화합물, 그의 N-옥시드 유도체, 프로드러그 유도체, 보호된 유도체, 각각의 이성질체 및 이들 이성질체의 혼합물, 및 이러한 화합물의 제약상 허용되는 염 및 용매화물 (예를 들면, 수화물)이 포함되나, 이들로 한정되지는 않으며, 단 화학식 Ia의 화합물은 화학식 II의 화합물을 포함하지 않는다.

식 중,

Y는 O, NR₇ 및 S (여기서, R₇은 수소, 히드록시 및 C₁ _- ₆알킬로부터 선택됨)로부터 선택되고,

R₁은 C₅ _- ₁₀헤테로아릴, C₃ _- ₁₂시클로알킬, 페닐 및 벤질로부터 선택되며, R₁의 상기 헤테로아릴, 시클로알킬, 페닐 및 벤질은 할로, 히드록시, 시아노, 니트로, C₁ _-6알킬, C₁ _- ₆알콕시, 할로-치환된 C₁ _- ₆알킬, 할로-치환된 C₁ _- ₆알콕시, -NR₈R₉, -C(O)OR₈ 및 R₁₀으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 라디칼로 임의로 치환되고,

R₂는 C₃ _- ₈헤테로시클로알킬, C₅ _- ₁₀헤테로아릴, 페닐 및 페녹시로부터 선택되며, R₂의 상기 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴, 페닐 또는 페녹시는 할로, 히드록시, 시아노, 니트로, C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알콕시, 할로-치환된 C₁ _- ₆알킬, 할로-치환된 C₁ _- ₆알콕시, -NR₈R₉, -XOR₈, -C(O)R₈, -S(O)_0-2R₈, -C(O)NR₈R₉, -C(O)OR₈, -OR₁₀, -NR₈R₁₀ 및 R₁₀ (여기서, X는 C₁ _- ₄알킬렌임)으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 라디칼로 임의로 치환되고,

R₃은 수소, 할로, 히드록시, 시아노, 니트로, C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알콕시, 할로-치환된 C₁ _- ₆알킬, 할로-치환된 C₁ _- ₆알콕시, -NR₈R₉, -C(O)NR₈R₉ 및 -C(O)OR₈로부터 선택되고,

R₄는 C₁ _- ₆알킬, 할로-치환된 C₁ _- ₆알킬, C₆ _- ₁₀아릴-C₀ _- ₄알킬, C₅ _- ₁₀헤테로아릴, C₃ _- ₁₂시클로알킬, C₃ _- ₈헤테로시클로알킬 및 C(O)R₁₁ (여기서, R₁₁은 C₃ _- ₈헤테로시클로알킬 및 C₃ _- ₈헤테로아릴로부터 선택됨)로부터 선택되며, R₄의 임의 알킬은 메틸렌이 O, S(O)_0-2 및 NR₈로 임의로 대체될 수 있고, R₄의 임의 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 할로, 히드록시, 시아노, 니트로, C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알콕시, 할로-치환된 C₁ _- ₆알킬, 할로-치환된 C₁ _- ₆알콕시, XOR₈, S(O)_0-2R₈, -NR₈R₉, -C(O)NR₈R₁₀ 및 -C(O)OR₈로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 라디칼로 임의로 치환될 수 있고,

R₅는 수소, 할로, 히드록시, C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알콕시, 할로-치환된 C₁ _- ₆알킬, 할로-치환된 C₁ _- ₆알콕시, -NR₈R₉, -OXOR₈, -OXNR₈R₉ 및 -C(O)OR₈(여기서, X는 C₁ _- ₄알킬렌임)로부터 선택되고 ,

R₆은 수소, 할로, 히드록시, 시아노, 니트로, C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알콕시, 할로-치환된 C₁ _- ₆알킬, 할로-치환된 C₁ _- ₆알콕시, -NR₈R₉ 및 -C(O)OR₈로부터 선택되고, 여기서, R₈ 및 R₉는 수소 및 C₁ _- ₆알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 이들이 결합된 질소 원자와 함께 C₃ _- ₈헤테로시클로알킬 또는 C₅ _- ₁₀헤테로아릴을 형성하고, R₁₀은 C₅ _- ₁₀헤테로아릴, C₃ _- ₈헤테로시클로알킬, C₃ _- ₁₂시클로알킬 및 페닐로부터 선택되며, R₁₀또는 R₈과 R₉의 조합체의 상기 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬, 및 부가적으로 R₁₀의 시클로알킬 또는 페닐은 할로, 히드록시, 시아노, 니트로, C₁ _- ₆알킬, C₁ _-6알콕시, 할로-치환된 C₁ _- ₆알킬, 할로-치환된 C₁ _- ₆알콕시, 페닐, -NR₈R₉ 및 -C(O)OR₈로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 라디칼로 임의로 치환된다.

화학식 II의 화합물은 5-(4-이소프로필-페닐)-1-페닐-6-p-톨릴-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 6-(4-브로모-페닐)-1-페닐-5-p-톨릴-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 1-페닐-5,6-디-m-톨릴-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 1-페닐-5,6-디-m-톨릴-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 1,5-디페닐-6-m-톨릴-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 1-페 닐-5-o-톨릴-6-p-톨릴-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5-(4-에톡시-페닐)-1-페닐-6-p-톨릴-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5-(4-클로로-페닐)-1-페닐-6-p-톨릴-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5-(4-이소프로필-페닐)-1,6-디페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5-(4-브로모-페닐)-6-(2-플루오로-페닐)-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5-(4-메톡시-페닐)-1-페닐-6-p-톨릴-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 6-(2-플루오로-페닐)-1-페닐-5-m-톨릴-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5-(4-플루오로-페닐)-6-(2-플루오로-페닐)-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4- d]피리미딘-4-온; 5-(4-브로모-페닐)-1-페닐-6-m-톨릴-1,5-디히드로-피라졸로[3,4- d]피리미딘-4-온; 5-(4-클로로-페닐)-1-페닐-6-m-톨릴-1,5-디히드로-피라졸로[3,4- d]피리미딘-4-온; 6-(2-플루오로-페닐)-5-(4-메톡시-페닐)-1-페닐-1,5-디히드로- 피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 1-페닐-6-m-톨릴-5-p-톨릴-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 6-(4-클로로-페닐)-5-(4-플루오로-페닐)-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5-(3-클로로-페닐)-1-페닐-6-m-톨릴-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 1-페닐-5,6-디-p-톨릴-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 6-(4-클로로-페닐)-5-(4-에톡시-페닐)-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5-(4-플루오로-페닐)-1-페닐-6-p-톨릴-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5,6-비스-(4-브로모-페닐)-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5,6-비스-(4-클로로-페닐)-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5-(3-클로로-페닐)-6-(2-플루오로-페닐)-1-페닐- 1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 6-(2-플루오로-페닐)-1,5-디페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 1,5-디페닐-6-p-톨릴-1,5-디히드로- 피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5-(3-클로로-페닐)-6-(4-클로로-페닐)-1-페닐-1,5- 디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5-(4-메톡시-페닐)-1,6-디페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5-(3-클로로-페닐)-1-페닐-6-p-톨릴-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 1-페닐-5,6-디-o-톨릴-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 6-(4-클로로-페닐)-1-페닐-5-p-톨릴-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 6-(4-브로모-페닐)-5-(2,4-디메틸-페닐)-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 6-(4-클로로-페닐)-1-페닐-5-m-톨릴-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 6-(4-브로모-페닐)-1-페닐-5-o-톨릴-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 6-(2-플루오로-페닐)-1-페닐-5-o-톨릴-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5-(4-이소프로필-페닐)-1-페닐-6-m-톨릴-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 6-(4-브로모-페닐)-1-페닐-5-m-톨릴-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 6-(4-브로모-페닐)-5-(4-에톡시-페닐)-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5-(4-클로로-페닐)-6-(2-플루오로-페닐)-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5-(3-클로로-페닐)-1-페닐-6-o-톨릴-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5-(3,5-디메틸-페닐)-1-페닐-6-m-톨릴-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 6-(4-브로모-페닐)-5-(4-플루오로-페닐)-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5-(4-플루오로-페닐)-1-페닐-6-o-톨릴-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 1-페닐-5-m-톨릴-6-p-톨릴-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5-(4-브로모-페닐)-1,6-디페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5-(3-클로로-페닐)-1,6-디페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 1,6-디페닐-5-m-톨릴-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5-(4-에톡시-페닐)-1,6-디페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 6-(4-브로모-페닐)-5-(3-클로로-페닐)-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 6-(4-클로로-페닐)-1 -페닐-5-o-톨릴-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 6-(4-클로로-페닐)-5-(3,5-디메틸-페닐)-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 1-페닐-6-o-톨릴-5-p-톨릴-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 1,5,6-트리페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5-(4-브로모-페닐)-6-(4-클로로-페닐)-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 6-(2-플루오로-페닐)-5-(4-이소프로필-페닐)-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 6-(2-플루오로-페닐)-1-페닐-5-p-톨릴-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 6-(4-브로모-페닐)-5-(4-이소프로필-페닐)-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 6-(4-브로모-페닐)-5-(4-클로로-페닐)-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5-(4-플루오로-페닐)-1-페닐-6-m-톨릴-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 1,6-디페닐-5-o-톨릴-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 5-(4-에톡시-페닐)-6-(2-플루오로-페닐)-1-페닐-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 및 1,6-디페닐-5-p-톨릴-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온으로 정의된다.

항-비만증 화합물에는 제니칼(Xenical; 등록상표), 메리디아(Meridia; 등록상표) 및 카나비노이드 수용체 길항제가 포함된다.

혈소판 응집 억제제에는 플라빅스(Plavix; 등록상표), 아스피린 및 클로피드그렐(Clopidgrel; 등록상표)이 포함된다.

일반명 또는 상표명으로 확인되는 활성 물질의 구조는 표준 개론서 "머크 인덱스(The Merck Index)" 또는 문헌 [Physician's Desk Reference]의 현행본으로부터 또는 예를 들어 국제 특허 (예를 들어, IMS 세계 공보) 또는 커런트 드럭스(Current Drugs)의 데이타베이스로부터 얻을 수 있다. 이들의 해당 내용은 본원에 참조로 포함된다. 당업자라면 활성 물질을 충분히 확인할 수 있고, 또한 이들 문헌을 기초로 하여 제조할 수 있고 시험관내 및 생체내 둘다의 표준 시험 모델에서 제약학적 특징 및 특성을 시험할 수 있다.

당업자라면 활성 물질을 충분히 확인할 수 있고, 또한 이들 문헌을 기초로 하여 제조할 수 있고 시험관내 및 생체내 둘다의 표준 시험 모델에서 제약학적 특징 및 특성을 시험할 수 있다.

본 발명의 또다른 측면은 단독으로 또는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 활성 성분과 함께, 치료 유효량의 PPAR 효능제 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 임의로는 제약상 허용되는 담체를, PPAR 수용체 활성에 의해 매개되는 증상을 예방, 진행의 지연 또는 치료할 필요가 있는 온혈 포유동물에 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 PPAR 수용체 활성에 의해 매개되는 증상, 예컨대 당뇨병성 질환 또는 장애, 고지혈성 질환 또는 장애, 대사성 질환 또는 장애, 심혈관 질환 또는 장애 또는 중독성 질환 또는 장애를 예방하거나, 진행을 지연시키거나 치료하는 방법에 관한 것이다:

(i) HDL 증가 화합물,

(ii) 항당뇨병제,

(iii) 항고혈압제,

(iv) 콜레스테롤 흡수 조절제,

(v) apo-A1 유사체 및 모방체,

(vi) 레닌 억제제,

(vii) 트롬빈 억제제,

(viii) 알도스테론 억제제,

(ix) GLP-1 효능제,

(x) 글루카곤 수용체 길항제,

(xi) 카나비노이드 수용체 1 길항제,

(xii) 항비만증제, 및

(xiii) 혈소판 응집 억제제

또는 이들 각각의 제약상 허용되는 염.

이러한 증상에는 중독성 장애, 예컨대 니코틴 중독, 코카인 중독 등, 이상지혈증, 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 아테롬성 동맥경화증, 고트리글리세리드혈증, 심부전증, 심근경색증, 혈관 질환, 심혈관 질환, 뇌졸중, 간헐성 파행증, PCTA 이후의 재협착, 고혈압, 비만증 (비만 환자에게서 CV 위험성을 감소시키는 것을 포함 함), 염증, 관절염, 유방암, 결장암 및 전립선암을 비롯한 암, 알츠하이머병, 피부 이상, 호흡기 질환, 안과 질환, IBD (과민성 장 질환), 크론병, 피브리노겐 용해 저하, 과응고 상태, 대사/심혈관대사 증후군, CRP 상승, 미세단백뇨의 출현, 단백뇨의 감소, 신부전증 (DM, 비-DM), NASH (비-알콜성 지방간염), 비-알콜성 지방간, CRP가 높은 환자의 CV 이상, 혈관성 치매, 건선, 허혈성 재관류 손상, 천식, COPD, 호산구증가증, RA, 기도 과민반응 (AHR), 염증성 소화기 질환 (예를 들면, 궤양성 대장염), 항원 유도된 염증성 반응 질환이 포함된다. 본 발명의 화합물(들)은 포유동물에서 내당능 장애, 고혈당증, 인슐린 내성, 제1형 및 제2형 당뇨병 및 X 증후군과 같은 증상의 치료 및 예방을 위한 혈당강하제로서 특히 유용하다. 또한, 심장 이식 환자에서의 심장 대사 및 심장보호 향상을 위해 본 발명의 화합물(들)을 투여하는 것도 고려된다.

또다른 측면에서, 본 발명의 제약 조성물은 금연, 일시적 금연 또는 흡연량 감소를 용이하게 하여 흡연과 관련있는 증상, 예컨대 니코틴 섭취 욕망 및 식욕 증가, 정신불안 또는 우울한 기분, 불면증, 과민증, 욕구불만, 분노, 불안증, 집중 장해 및 불안정을 예방하거나, 그 진행을 지연시키거나 치료하는 데 사용될 수 있다.

본 발명에 따른 제약학적 활성 물질(들)을 투여함으로써 나타나는 제약학적 활성은 예를 들면, 당업계에 공지된 상응하는 약리학적 모델을 이용함으로써 입증될 수 있다. 당업자라면 상기 및 하기에 나타낸 치료적 징후 및 유익한 효과를 증명하기 위해 적절한 동물 시험 모델을 충분히 선택할 수 있다.

금연과 관련하여 본 발명의 화합물 또는 화합물들의 조합물의 활성을 측정하기 위한 시험을 설명하는 프로토콜은 모두 본원에 그 전문이 참조로 포함되는, 문헌 [Paterson, N. et al., Psychopharmacology, 167:257-264, 2003], 문헌 [Kenny, P. J. et al., Ann. N. Y. Acad. Sci., 1003: 415-418 (2003)], WO2004002463, WO0237927, WO0158450 ([0049] 단락), WO9511679 (실시예 III 및 실시예 IV), WO0043002 (실시예 1, 2, 3 및 4), WO9733581 (실시예 1, 2, 3, 4 및 5) 및 WO9917803에 개시되어 있다.

7일 동안 ob/ob 마우스에 5 mg/kg/일을 투여하는 본 발명의 투여 예시: 비히클과 비교하였을 때, (R)-1-{4-[5-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-옥사졸-4-일메톡시]-벤젠술포닐}-2,3-디히드로-1H-인돌-2-카르복실산을 5 mg/kg/일 투여하면 3일째에 시작되는 음식 섭취를 상당히 감소시켰고, 7일째까지 1일 음식 섭취량은 ob/ob 마우스에서 50％ (p < 0.01)까지 감소하였다. 또한, Chrna2 (콜린성 수용체, 뉴론 니코틴성, 알파 폴리펩티드 2)가 십이지장에서 가장 상향조절된 유전자이고, 발현은 (R)-1-{4-[5-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-옥사졸-4-일메톡시]-벤젠술포닐}-2,3-디히드로-1H-인돌-2-카르복실산을 처치한 1일, 2일 및 7일 후에, 각각 15배, 11배 및 거의 140배 (p < 0.01)까지 증가하였다.

본원에서 정의된 "당뇨병성 질환 또는 장애"에는 고혈당증, 고인슐린혈증, 당뇨병, 인슐린 내성, 당 대사 장애, 내당능 장애 (IGT) 증상, 공복 혈장 혈당 이상 증상, 비만증, 당뇨병성 망막증, 당뇨병성 신증, 사구체 경화증, 당뇨병성 신경병증 및 X 증후군이 포함되나, 이들로 한정되지는 않는다.

본원에서 정의된 "고지혈성 질환 또는 장애"에는 고지혈증, 고트리글리세리드혈증, 관상동맥 심장병, 혈관 재협착, 내피세포 손상, 비만증 및 혈관 순응도 저하가 포함되나, 이들로 한정되지는 않는다.

본원에서 정의된 "대사성 질환 또는 장애"에는 비만증이 포함되나, 이로 한정되지는 않는다.

본원에서 정의된 "심혈관 질환 또는 장애"에는 고혈압, 울혈성 심부전증, 당뇨병, 사구체 경화증, 만성 신부전증, 관상동맥 심장병, 협심증, 심근경색증, 뇌졸중, 혈관 재협착, 내피세포 손상, 혈관 순응도 저하 및 울혈성 심부전증이 포함되나, 이들로 한정되지는 않는다.

특히 "심혈관 질환 또는 증상"과 관련하여 고혈압은 문헌 [Journal of Hypertension 1999, 17:151-183], 특히 제162면에 정의된 경증 고혈압, 중간 중증도의 고혈압, 중증 고혈압을 포함하나, 이들로 한정되지는 않는다. "단독 수축기 고혈압(ISH)"이 특히 바람직하다.

바람직하게는, 본 발명에 따른 치료 유효량의 활성 물질은 동시에 또는 임의 순서로 순차적으로, 예를 들면 개별적으로 또는 고정 복합제로 투여될 수 있다.

본 발명의 활성 물질의 조합물의 경우에,

(a) PPAR 효능제 또는 그의 제약상 허용되는 염,

(b) (i) HDL 증가 화합물,

(ii) 항당뇨병제,

(iii) 항고혈압제,

(iv) 콜레스테롤 흡수 조절제,

(v) apo-A1 유사체 및 모방체,

(vi) 레닌 억제제,

(vii) 트롬빈 억제제,

(viii) 알도스테론 억제제,

(ix) GLP-1 효능제,

(x) 글루카곤 수용체 길항제,

(xi) 카나비노이드 수용체 1 길항제,

(xii) 항비만증제, 및

(xiii) 혈소판 응집 억제제

또는 이들 각각의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 활성 성분, 및

임의로는 제약상 허용되는 담체의 조합 투여로 유익한 치료 효과, 특히 약효증대된 또는 상승된 치료 효과가 나타난다는 것은 매우 놀라운 사실이다. 또한, 조합 치료로부터 나타나는 추가의 이점, 예컨대 놀라운 효능의 지속성, 광범위한 치료적 처지 및 질환 및 증상에 대한 놀라운 유익한 효과가 달성될 수 있다.

용어 "약효증대"는 각각 상응하는 약리 활성 또는 치료 효과의 증가를 의미한다. 본 발명에 따라 다른 성분의 공동-투여에 의한 본 발명에 따른 조합물 중 한 성분의 약효증대는 한 성분 단독으로 달성되는 것보다 크거나 각 성분의 효과를 합한 것보다 큰 효과가 달성된다는 것을 의미한다.

용어 "상승작용"은 약물들을 함께 복용했을 때 각각의 약물을 단독으로 복용했을 때의 효과를 합한 것보다 큰 공동 효과를 제공한다는 것을 의미한다.

추가의 이점은 본 발명에 따라 조합될 개별 약물을 보다 적은 투여량으로 사용하여 복용량을 감소시킬 수 있고, 예를 들면 복용량은 종종 보다 소량일 뿐만 아니라 보다 낮은 빈도로 복용되고, 또는 부작용 발생률을 감소시키기 위해 사용될 수 있다는 것이다. 이는 치료할 환자의 소망 및 요구에 따른 것이다.

상기 및 하기에 기재된 본 발명에 따른 조합물 측면에서, 이들은 동시에 또는 임의 순서로 순차적으로, 예를 들면 개별적으로 또는 고정 복합제로서 사용될 수 있다.

본 발명에 따른 조합물은 성분들이 독립적으로 투여되거나 또는 상이한 시점에 성분 각각의 양으로 상이한 고정 복합제를 사용하여 투여될 수 있다는 점에서 "구성요소들의 키트(kit-of-parts)"를 포함한다. 따라서, 구성요소들의 키트 일부는 예를 들면, 동시에 또는 시차를 두고, 즉 "구성요소들의 키트"의 어느 일부에 대하여 상이한 시점에 그리고 동일하거나 상이한 시간 간격으로 투여될 수 있다. 바람직하게는 시간 간격은 구성요소들의 조합된 사용으로 치료되는 질환 또는 증상에 미치는 영향이 성분 중 어느 하나만을 사용함으로써 얻어지는 효과보다 크도록 선택된다. 바람직하게는, (a) PPAR 효능제 또는 그의 제약상 허용되는 염,

(b) (i) HDL 증가 화합물,

(ii) 항당뇨병제,

(iii) 항고혈압제,

(iv) 콜레스테롤 흡수 조절제,

(v) apo-A1 유사체 및 모방체,

(vi) 레닌 억제제,

(vii) 트롬빈 억제제,

(viii) 알도스테론 억제제,

(ix) GLP-1 효능제,

(x) 글루카곤 수용체 길항제,

(xi) 카나비노이드 수용체 1 길항제,

(xii) 항비만증제, 및

(xiii) 혈소판 응집 억제제

임의로는 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약학적 조합물의 한가지 이상의 유익한 효과, 예를 들면 이들 효과를 상호 향상시키는 효과, 특히 약효증대 또는 상승작용, 예를 들면 부가 효과 이상의 효과, 또다른 유리한 효과, 부작용 감소, 성분들중 하나 또는 성분 각각의 비-효과적인 투여량으로 조합된 치료 효과, 특히 약효증대 또는 상승작용이 있다.

본 발명은 또한 본 발명에 따른 제약학적 활성 화합물을, 동시에, 개별적으로 또는 순차적으로 사용하는 것에 대한 지침서와 함께 포함하는 시판용 포장재에 관한 것이다.

약리학적으로 활성인 화합물을 단독으로 또는 일반적인 제약학적 보조 물질과 함께 포함하는 이들 제약 제제는 항온동물에 경구 투여하기 위한 것이다. 예를 들어, 제약 제제는 활성 화합물 약 0.1％ 내지 90％, 바람직하게는 약 1％ 내지 약 80％로 이루어진다. 이들은 그 자체가 공지된 방법, 예를 들면 통상적인 혼합, 과립화, 코팅, 가용화 또는 동결건조 공정을 사용하여 제조된다. 따라서, 경구로 사용하기 위한 제약 제제는 활성 화합물을 고형 부형제와 조합하고, 경우에 따라 수득된 혼합물을 과립화하고, 요구되거나 필요할 경우에는 적합한 보조 물질을 첨가한 후에 혼합물 또는 과립을 정제 또는 코팅된 정제 코어로 가공함으로써 수득될 수 있다.

활성 화합물(들)의 투여량은 투여 방식, 항온동물 종, 연령 및/또는 개별 증상과 같은 다양한 요인에 좌우될 수 있다.

본 발명에 따른 제약학적으로 활성인 화합물(들)의 활성 성분의 바람직한 투여량은 치료에 효과적인 투여량, 특히 시판되고 있는 양이다.

일반적으로, 본 발명에 따른 제약 조성물의 경구 투여의 경우에는, 예를 들어 체중이 대략 75 kg인 환자의 대략적인 1일 투여량이 약 1 mg 내지 약 360 mg인 것으로 추정되고, 바람직하게는 1일 투여량이 1 mg 내지 100 mg, 보다 바람직하게는 1일 투여량이 1 mg 내지 50 mg이다.

ACE 억제제의 경우에, ACE 억제제의 바람직한 투여 단위 형태는 예를 들면 베나제프릴 약 5 mg 내지 약 20 mg, 바람직하게는 5 mg, 10 mg, 20 mg 또는 40 mg; 캡토프릴 약 6.5 mg 내지 100 mg, 바람직하게는 6.25 mg, 12.5 mg, 25 mg, 50 mg, 75 mg 또는 100 mg; 에날라프릴 약 2.5 mg 내지 약 20 mg, 바람직하게는 2.5 mg, 5 mg, 10 mg 또는 20 mg; 포시노프릴 약 10 mg 내지 약 20 mg, 바람직하게는 10 mg 또는 20 mg; 페린도프릴 약 2.5 mg 내지 약 4 mg, 바람직하게는 2 mg 또는 4 mg; 퀴나프릴 약 5 mg 내지 약 20 mg, 바람직하게는 5 mg, 10 mg 또는 20 mg; 또는 라미프릴 약 1.25 mg 내지 약 5 mg, 바람직하게는 1.25 mg, 2.5 mg 또는 5 mg을 포함하는, 예를 들면 정제 또는 캡슐제이다. 1일 3회 투여가 바람직하다.

본 발명이 그의 특정한 바람직한 실시양태로 매우 상세히 기술되었지만, 본원에 포함된 바람직한 실시양태의 취지 및 범주로부터 이탈함이 없이 다른 실시양태가 가능하다. 본원에서 언급된 모든 참조문헌 및 특허 (미국 특허 및 기타국 특허)는 그 전문이 본원에 상술된 것처럼 본원에 참조로 포함된다.

Claims

단독으로 또는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 활성 성분과 함께, PPAR 효능제 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.

(i) HDL 증가 화합물,

(ii) 항당뇨병제,

(iii) 항고혈압제,

(iv) 콜레스테롤 흡수 조절제,

(v) apo-A1 유사체 및 모방체,

(vi) 레닌 억제제,

(vii) 트롬빈 억제제,

(viii) 알도스테론 억제제,

(ix) GLP-1 효능제,

(x) 글루카곤 수용체 길항제,

(xi) 카나비노이드 수용체 1 길항제,

(xii) 항비만증제, 및

(xiii) 혈소판 응집 억제제

또는 이들 각각의 제약상 허용되는 염.
제1항에 있어서, PPAR 효능제가 PPAR 알파 효능제인 제약 조성물.
제1항에 있어서, PPAR 효능제가 PPAR 알파/감마 이중 효능제인 제약 조성물.
제3항에 있어서, PPAR 알파/감마 이중 효능제가 하기 화학식을 갖는 것인 제약 조성물.
제3항에 있어서, PPAR 알파/감마 이중 효능제가 3-이소부틸-8-(6-메톡시-이소퀴놀린-4-일메틸)-1-메틸-3,7-디히드로-퓨린-2,6-디온인 제약 조성물.
제1항에 있어서, 항당뇨병제가 인슐린 민감도 증가제 및 비-글리타존 유형의 PPAR 감마 효능제로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 제약 조성물.
제1항에 있어서, 항고혈압제가 ACE 억제제, 레닌 억제제, 칼슘 채널 차단제, 이뇨제, 베타-차단제 및 AT₁ 수용체 길항제로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 제약 조성물.
제1항에 있어서, 콜레스테롤 흡수 조절제가 제티아(Zetia; 등록상표) 및 고또부끼(Kotobuki) 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 제약 조성물.
제1항에 있어서, 경구 트롬빈 억제제가 엑산타(Exanta; 등록상표)인 제약 조성물.
제1항에 있어서, 혈소판 응집 억제제가 플라빅스(Plavix; 등록상표)인 제약 조성물.
단독으로 또는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 활성 성분과 함께, 치료 유효량의 PPAR 효능제 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 담체를, 당뇨병성 질환 또는 장애, 고지혈성 질환 또는 장애, 대사성 질환 또는 장애 및/또는 심혈관 질환 또는 장애 또는 중독성 질환 또는 장애를 예방, 진행의 지연 또는 치료할 필요가 있는 온혈 포유동물에 투여하는 것을 포함하는, 당뇨병성 질환 또는 장애, 고지혈성 질환 또는 장애, 대사성 질환 또는 장애, 및/또는 심혈관 질환 또는 장애 또는 중독성 질환 또는 장애의 예방, 진행의 지연 또는 치료 방법.

(i) HDL 증가 화합물,

(ii) 항당뇨병제,

(iii) 항고혈압제,

(iv) 콜레스테롤 흡수 조절제,

(v) apo-A1 유사체 및 모방체,

(vi) 레닌 억제제,

(vii) 트롬빈 억제제,

(viii) 알도스테론 억제제,

(ix) GLP-1 효능제,

(x) 글루카곤 수용체 길항제,

(xi) 카나비노이드 수용체 1 길항제,

(xii) 항비만증제, 및

(xiii) 혈소판 응집 억제제

또는 이들 각각의 제약상 허용되는 염.
제11항에 있어서, 질환 또는 장애가 니코틴 중독, 코카인 중독, 이상지혈증, 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 아테롬성 동맥경화증, 고트리글리세리드혈증, 심부전증, 심근경색증, 혈관 질환, 심혈관 질환, 뇌졸중, 간헐성 파행증, PCTA 이후의 재협착, 고혈압, 비만증 (비만 환자에게서 CV 위험성을 감소시키는 것을 포함함), 염증, 관절염, 유방암, 결장암 및 전립선암을 비롯한 암, 알츠하이머병, 피부 이상, 호흡기 질환, 안과 질환, IBD (과민성 장 질환), 크론병, 피브리노겐 용해 저하, 과응고 상태, 대사/심혈관대사 증후군, CRP 상승, 미세단백뇨의 출현, 단백뇨의 감 소, 신부전증 (DM, 비-DM), NASH (비-알콜성 지방간염), 비-알콜성 지방간, CRP가 높은 환자의 CV 이상, 혈관성 치매, 건선, 허혈성 재관류 손상, 천식, COPD, 호산구증가증, RA, 기도 과민반응 (AHR), 염증성 소화기 질환 (예를 들면, 궤양성 대장염), 항원 유도된 염증성 반응 질환, 내당능 장애, 고혈당증, 인슐린 내성, 제1형 및 제2형 당뇨병 및 X 증후군으로부터 선택되는 것인 방법.
제11항에 있어서, 심장 이식 환자에서의 심장 대사 및 심장보호의 향상 방법.
제9항에 있어서, 금연, 일시적 금연 또는 흡연량 감소를 용이하게 하기 위한 방법.
제9항에 있어서, 흡연과 관련있는 증상의 예방, 진행의 지연 또는 치료 방법.
제15항에 있어서, 흡연과 관련있는 증상이 니코틴 섭취 욕망 및 식욕 증가, 정신불안 또는 우울한 기분, 불면증, 과민증, 욕구불만, 분노, 불안증, 집중 장해 및 불안정인 방법.