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KR20070103454A - 1,5-디아릴피롤 유도체, 그의 제조 방법, 및 치료제에서의그의 적용 - Google Patents

1,5-디아릴피롤 유도체, 그의 제조 방법, 및 치료제에서의그의 적용 Download PDF

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Publication number
KR20070103454A
KR20070103454A KR1020077018738A KR20077018738A KR20070103454A KR 20070103454 A KR20070103454 A KR 20070103454A KR 1020077018738 A KR1020077018738 A KR 1020077018738A KR 20077018738 A KR20077018738 A KR 20077018738A KR 20070103454 A KR20070103454 A KR 20070103454A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
formula
group
alkyl
substituted
compound
Prior art date
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Withdrawn
Application number
KR1020077018738A
Other languages
English (en)
Inventor
프랑시스 바르트
크리스티앙 콩지
로랑 오르탈라
뮤리엘 리날디-카르모나
Original Assignee
사노피-아벤티스
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 사노피-아벤티스 filed Critical 사노피-아벤티스
Publication of KR20070103454A publication Critical patent/KR20070103454A/ko
Withdrawn legal-status Critical Current

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Abstract

본 발명은 X가 화학식 II의 기를 나타내는 하기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 본 발명에 따르면, R1 및 R6은 수소 원자 또는 알킬 기를 나타낸다. R2는 (C1-C12)알킬; (C3-C12) 비방향족 카르보시클릭 기; (C3-C7)시클로알킬메틸; 페닐, 벤질, 벤즈히드릴, 벤즈히드릴메틸, 페네틸, 벤조디옥솔릴, 디히드로벤조푸라닐, 디히드로벤조디옥시닐; 벤조디옥솔릴, 디히드로벤조푸라닐 또는 디히드로벤조디옥시닐로 치환된 메틸; 치환되지 않은 1,2,3,4-테트라히드로나프탈레닐; 또는 헤테로시클릭 기, 인돌릴, 치환되거나 치환되지 않은 벤조티아졸릴 (상기 기는 치환되거나 치환되지 않음)로부터 선택된 기를 나타낸다. R3은 (C1-C5)알킬 또는 (C3-C7)시클로알킬을 나타낸다. R4 및 R5는 치환되거나 치환되지 않은 페닐을 나타낸다. 또한, 본 발명은 상기 유도체의 제조 방법 및, 치료에서의 그의 용도에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure 112007059173589-PCT00055
1,5-디아릴-3-아미노메틸피롤 유도체

Description

1,5-디아릴피롤 유도체, 그의 제조 방법, 및 치료제에서의 그의 적용 {1,5-DIARYLPYRROLE DERIVATIVES, PREPARATION METHOD THEREOF AND APPLICATION OF SAME IN THERAPEUTICS}
본 발명은 1,5-디아릴피롤 유도체, 그의 제조 방법 및 그의 치료 용도에 관한 것이다.
칸나비노이드 CB1 수용체에 대한 친화성을 갖는 디페닐피라졸 유도체는, 특히 특허 US 5 624 941, EP 0 576 357, EP 0 656 354 및 EP 1 150 961에 기재되어 있다.
국제 특허 출원 WO 2005/058 249에는 칸나비노이드 수용체 조절제로서의 디아릴피롤 유도체가 기재되어 있고, 국제 특허 출원 WO 2003/027 069에는 비만증에 대해 활성인 디아릴피롤 유도체가 기재되어 있다.
본 발명자들은 칸나비노이드 CB1 수용체에 대한 길항 특성을 갖는 신규 1,5-디아릴-3-아미노메틸피롤 유도체를 발견하였다.
본 발명의 한 특징부는 하기 화학식 I의 화합물이다.
Figure 112007059173589-PCT00001
식 중,
- X는
Figure 112007059173589-PCT00002
기를 나타내고;
- R1은 수소 원자 또는 (C1-C3)알킬 기를 나타내고;
- R2는
. 히드록실, (C1-C4)알콕시, 트리플루오로메틸 기 또는 트리플루오로메톡시 기로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C12)알킬;
. (C1-C3)알킬 또는 (C1-C3)알콕시로 1회 이상 치환되거나 치환되지 않은 (C3-C12) 비-방향족 카르보시클릭 기;
. 카르보사이클 상에서 (C1-C3)알킬 또는 (C1-C3)알콕시로 1회 이상 치환되거나 치환되지 않은 (C3-C7)시클로알킬메틸;
. 할로겐 원자, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 시아노, 트리플루오로메틸 기, 트리플루오로메톡시 기, 디(C1-C4)알킬아미노 기, S(O)mAlk 기 또는 (C1-C4)알킬카르보닐 기로부터, 또는 페닐, 1-피롤릴, 이미다졸릴, 피리딜 또는 피라졸릴 기 (상기 기들은 (C1-C4)알킬로 1회 이상 치환되거나 치환되지 않음)로부터 독립적으로 선택된 치환체로 1회 이상 치환되거나 치환되지 않은 페닐;
. 벤조디옥솔릴, 디히드로벤조푸릴 또는 디히드로벤조디옥시닐;
. 벤조디옥솔릴, 디히드로벤조푸릴 또는 디히드로벤조디옥시닐로 치환된 메틸;
. (C1-C4)알킬로 1회 이상 치환되거나 치환되지 않은 1,2,3,4-테트라히드로나프탈레닐;
. 페닐 상에서 할로겐 원자, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시 기로부터 독립적으로 선택된 치환체로 1회 이상 치환되거나 치환되지 않고, 피롤릴 또는 페녹시 기로 알파-치환되거나 알파-치환되지 않은 벤질;
. 벤즈히드릴 또는 벤즈히드릴메틸;
. 페닐 상에서 할로겐, (C1-C4)알킬 또는 트리플루오로메틸 기로 치환되거나 치환되지 않은 페네틸;
. 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 피리딜, 피라졸릴, 옥사졸릴 또는 이미다졸릴로부터 선택된 방향족 헤테로시클릭 기 (상기 기는 할로겐 원자, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알 콕시, 트리플루오로메틸 기 또는 트리플루오로메톡시 기로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 않음);
. 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 피리딜, 피라졸릴, 옥사졸릴 또는 이미다졸릴로부터 독립적으로 선택된 헤테로시클릭 기 (상기 기는 할로겐 원자, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시 또는 트리플루오로메틸 기로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 않음)로 치환된 메틸;
. 할로겐 원자, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 트리플루오로메틸 기, 트리플루오로메톡시 기, S(O)mAlk 기, (C1-C4)알킬카르보닐 기 또는 페닐로부터 독립적으로 선택된 치환체로 1회 이상 치환되거나 치환되지 않은 인돌릴;
. 할로겐 원자, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 트리플루오로메틸 기, 트리플루오로메톡시 기, S(O)mAlk 기, (C1-C4)알킬카르보닐 기 또는 페닐로부터 독립적으로 선택된 치환체로 1회 이상 치환되거나 치환되지 않은 벤조티아졸릴; 또는
. 1개 또는 2개의 (C1-C4)알킬, 및 페녹시 또는 1-피롤릴 기 (상기 기는 할로겐, (C1-C4)알킬 또는 트리플루오로메틸로 치환되거나 치환되지 않음)로 치환된 메틸을 나타내고;
- R3은 (C1-C5)알킬 또는 (C3-C7)시클로알킬을 나타내고;
- R4는 할로겐 원자, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 트리플루오로메틸 기 또는 S(O)mAlk 기로부터 독립적으로 선택된 치환체로 1회 이상 치환되거나 치환되지 않은 페닐을 나타내고;
- R5는 할로겐 원자, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 트리플루오로메틸 기 또는 S(O)mAlk 기로부터 독립적으로 선택된 치환체로 1회 이상 치환되거나 치환되지 않은 페닐을 나타내고;
- R6은 수소 원자 또는 (C1-C5)알킬 기를 나타내고;
- R7은 수소 원자 또는 (C1-C3)알킬을 나타내고;
- m은 0, 1 또는 2를 나타내고;
- Alk는 (C1-C4)알킬을 나타낸다.
화학식 I의 화합물은 1개 이상의 비대칭 탄소 원자를 포함할 수 있다. 따라서, 이들은 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체의 형태로 존재할 수 있다. 이러한 거울상이성질체 및 부분입체이성질체, 및 이들의 혼합물 (라세미 혼합물 포함)은 본 발명의 일부를 형성한다.
화학식 I의 화합물은 수화물 또는 용매화물의 형태, 즉 1개 이상의 물 분자 또는 용매와 회합 또는 조합된 형태로 존재할 수 있다. 이러한 수화물 및 용매화물도 본 발명의 일부를 형성한다.
본 발명의 특징부인 화학식 I의 화합물 중에서도,
- X가
Figure 112007059173589-PCT00003
기이고;
- R1이 수소 원자 또는 (C1-C3)알킬 기를 나타내고;
- R2가
. (C1-C7)알킬;
. (C1-C3)알킬 기로 1회 이상 치환되거나 치환되지 않은 (C3-C7)시클로알킬;
. 카르보사이클 상에서 (C1-C3)알킬로 1회 이상 치환되거나 치환되지 않은 (C3-C7)시클로알킬메틸;
. 할로겐 원자, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 기, S(O)mAlk 기, (C1-C4)알킬카르보닐 기 또는 페닐로부터 독립적으로 선택된 치환체로 1회 이상 치환되거나 치환되지 않은 페닐;
. 할로겐 원자, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시 또는 트리플루오로메틸 기로부터 독립적으로 선택된 치환체로 1회 이상 치환되거나 치환되지 않은 벤질; 또는
. 할로겐 원자, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 트리플루오로메틸 기, 트리플루오로메톡시 기, S(O)mAlk 기, (C1-C4)알킬카르보닐 기 또는 페닐로부터 독립적으로 선택된 치환체로 1회 이상 치환되거나 치환되지 않은 인돌릴을 나타내고;
- R3이 (C1-C5)알킬 또는 (C3-C7)시클로알킬을 나타내고;
- R4가 할로겐 원자, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 트리플루오로메틸 기 또는 S(O)mAlk 기로부터 독립적으로 선택된 치환체로 1회 이상 치환되거나 치환되지 않은 페닐을 나타내고;
- R5가 할로겐 원자, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 트리플루오로메틸 기 또는 S(O)mAlk 기로부터 독립적으로 선택된 치환체로 1회 이상 치환되거나 치환되지 않은 페닐을 나타내고;
- R6이 수소 원자 또는 (C1-C5)알킬 기를 나타내고;
- R7이 수소 원자 또는 (C1-C3)알킬을 나타내고;
- m이 0, 1 또는 2를 나타내고;
- Alk가 (C1-C4)알킬을 나타내는 화학식 I의 화합물이 주목할 만하다.
"할로겐 원자"라는 용어는 브롬, 염소, 불소 또는 요오드 원자를 의미한다.
용어 "(C1-C3)알킬", "(C1-C4)알킬", "(C1-C5)알킬", "(C1-C7)알킬" 및 "(C1-C12)알킬"은 각각, 1 내지 3개의 탄소 원자, 1 내지 4개의 탄소 원자, 1 내지 5개의 탄소 원자, 1 내지 7개의 탄소 원자 또는 1 내지 12개의 탄소원자로 구성된 선형 또는 분지형 알킬 기, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 헥실, 이소헥실, 헵틸, 2-프로필부틸, 옥틸, 노닐, 데실, 운데실 또는 도데실 기를 의미한다.
"(C1-C4)알콕시"라는 용어는 1 내지 4개의 탄소 원자로 구성된 선형 또는 분지형 알콕시 기, 예를 들어 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, sec-부톡시 또는 tert-부톡시 기를 의미한다.
"(C3-C7)시클로알킬"이라는 용어는 3 내지 7개의 탄소 원자로 구성된 시클릭 알킬 기, 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸 기를 의미한다.
"C3-C12 비-방향족 카르보시클릭 라디칼"이란 용어는 모노시클릭 기, 또는 융합 또는 가교된 비시클릭 또는 트리시클릭 기를 의미하고, "모노시클릭 기"란 용어는 시클로알킬, 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸을 의미하며, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸 기가 바람직하고, "융합 또는 가교된 비시클릭 또는 트리시클릭 기"란 용어는 예를 들어, 비시클로[2.2.1]헵틸, 비시클로[2.2.2]옥틸, 비시클로[3.2.1]옥틸 또는 아다만틸을 의미한다.
본 발명의 특징부인 화학식 I의 화합물 중에서도, 다음 화합물이 주목할 만하다:
- -X-가 -CO- 기를 나타내고, 치환체 R1 내지 R6이 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같은 하기 화학식 IA의 화합물;
- -X-가 SO2- 기를 나타내고, 치환체 R1 내지 R6이 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같은 하기 화학식 IB의 화합물;
- -X-가 -CON(R7)- 기를 나타내고, 치환체 R1 내지 R7이 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같은 하기 화학식 IC의 화합물;
- -X-가 -CSN(R7)- 기를 나타내고, 치환체 R1 내지 R7이 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같은 하기 화학식 ID의 화합물.
본 발명의 특징부인 화학식 I의 화합물 중에서도, 바람직한 화합물은
- R1이 수소 원자를 나타내고/거나;
- R3이 메틸을 나타내고/거나;
- R4 및 R5가 서로 독립적으로, 2,4-디클로로페닐 및 4-클로로페닐, 또는 2,4-디클로로페닐 및 4-브로모페닐, 또는 2,4-디클로로페닐 및 4-메톡시페닐을 나타내고/거나;
- R6이 수소 원자를 나타내고;
- R2 및 X가 화학식 I에 대해 정의된 기들 중 하나이고/거나;
- R7이 수소 원자를 나타내는 화학식 I의 화합물, 및 그의 수화물 또는 용매화물이다.
가장 특히 바람직한 화합물은
- X가 화학식 I에 대해 정의된 바와 같고;
- R1이 수소 원자를 나타내고;
- R3이 메틸을 나타내고;
- R4 및 R5가 서로 독립적으로, 2,4-디클로로페닐 및 4-클로로페닐, 또는 2,4-디클로로페닐 및 4-브로모페닐, 또는 2,4-디클로로페닐 및 4-메톡시페닐을 나타내고;
- R6 및 R7이 수소 원자를 나타내고;
- R2가
. 페네틸;
. 테트라히드로나프틸;
. 할로겐 원자, 트리플루오로메틸, 메톡시 또는 시아노로부터 독립적으로 선택된 치환체로 1회 이상 치환되거나 치환되지 않은 벤질;
. 할로겐 원자, 트리플루오로메틸, 메톡시, 시아노 또는 페닐로부터 독립적으로 선택된 치환체로 1회 이상 치환되거나 치환되지 않은 페닐;
. 분지형 C3-C8 알킬;
. 메틸로 치환되거나 치환되지 않은 C6-C7 시클로알킬;
. 1개 이상의 불소 원자로 치환되거나 치환되지 않은 히드록시 (C1-C4)알킬;
. 2-인돌릴;
. 피라졸릴 또는 푸릴로부터 선택된 헤테로시클릭 기 (상기 기는 (C1-C4)알킬 또는 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 않음);
. (C1-C4)알킬 및 피롤릴로 치환된 메틸; 또는
. 페닐 및 피롤릴로 치환된 메틸인 화학식 I의 화합물이다.
보다 구체적으로, 바람직한 화합물은
- R1이 수소 원자를 나타내고;
- R3이 메틸을 나타내고;
- R4가 4-메톡시페닐, 4-클로로페닐, 4-메톡시페닐 또는 2,4-디클로로페닐을 나타내고;
- R5가 4-클로로페닐, 4-메톡시페닐 또는 2,4-디클로로페닐을 나타내고;
- R6이 수소 원자를 나타내고;
- X가 -CO-, -SO2-, -CONH- 또는 -CSNH- 기를 나타내고;
- R2가 클로로페닐, 트리플루오로메틸페닐, 메톡시페닐, 시아노페닐, 2-페닐페닐, 트리플루오로메틸벤질, 4-헵틸, 시클로헵틸, 3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로필, 2,2-디메틸-1(1H-피롤-1-일)프로필, 2-인돌릴, 5-메틸-2-트리플루오로메틸-3-푸릴, 1-에틸-3-tert-부틸-5-피롤릴, 페네틸, 1,2,3,4-테트라히드로-2- 나프틸 및 1,2,3,4-테트라히드로-1-나프틸로 구성된 군으로부터 선택된 기를 나타내는 화학식 I의 화합물, 및 그의 수화물 또는 용매화물이다.
다음 화합물이 가장 특히 바람직하다:
- N-{[5-(2,4-디클로로페닐)-1-(4-메톡시페닐)-2-메틸-1H-피롤-3-일]메틸}-5-메틸-2-(트리플루오로메틸)푸란-3-술폰아미드;
- N-{[1-(4-클로로페닐)-5-(2,4-디클로로페닐)-2-메틸-1H-피롤-3-일]메틸}-3-시아노벤젠술폰아미드;
- N-{[1-(4-클로로페닐)-5-(2,4-디클로로페닐)-2-메틸-1H-피롤-3-일]메틸}-3-메톡시벤젠술폰아미드.
본 발명에 따르면, 화학식 I의 화합물은, R1, R3, R4, R5 및 R6이 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같은 하기 화학식 II의 화합물을,
- -X-가 -CO- 기를 나타내는 화학식 I의 화합물을 제조하는 경우, R2가 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같은 하기 화학식 III의 산 또는 상기 산의 관능성 유도체; 또는
- -X-가 -SO2- 기를 나타내는 화학식 I의 화합물을 제조하는 경우, R2가 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, Hal이 할로겐 원자, 바람직하게는 염소를 나타내는 하기 화학식 IV의 술포닐 할라이드; 또는
- Hal이 할로겐 원자를 나타내고, Ar이 페닐 또는 4-니트로페닐을 나타내는 하기 화학식 V의 할로포르메이트
로 처리하여, R1, R3, R4, R5 및 R6이 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같은 하기 화학식 VI의 중간체 화합물을 얻은 후, 이 화합물을,
- -X-가 -CON(R7)- 기를 나타내는 화학식 I의 화합물을 제조하는 경우, R2 및 R7이 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같은 하기 화학식 VII의 아민; 또는
- -X-가 -CSNH- 기를 나타내는 화학식 I의 화합물을 제조하는 경우, 하기 화학식 VIII의 이소티오시아네이트
와 반응시키는 것을 특징으로 하는 방법에 따라 제조될 수 있다.
Figure 112007059173589-PCT00004
Figure 112007059173589-PCT00005
Figure 112007059173589-PCT00006
Figure 112007059173589-PCT00007
Figure 112007059173589-PCT00008
Figure 112007059173589-PCT00009
Figure 112007059173589-PCT00010
적절한 경우, R7이 (C1-C4)알킬 기를 나타내는 화학식 IC 또는 ID의 화합물은 R7이 수소 원자를 나타내는 상응하는 화학식 I의 화합물의 알킬화 반응을 통해 제조될 수 있다.
임의로, 화학식 I의 화합물을 그의 산 부가염으로 전환시킨다.
화학식 II의 화합물을 화학식 III의 산 자체로 처리하는 경우, 그 공정은 -10 ℃ 내지 용매의 환류 온도에서 디클로로메탄, 디클로로에탄, N,N-디메틸포름아미드 또는 테트라히드로푸란과 같은 용매 중에서 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민 또는 4-디메틸아미노피리딘과 같은 염기의 존재 하에, 그리고 펩티드 화학에서 사용되는 커플링제, 예를 들어 1,3-디시클로헥실카르보디이미드 (DCC) 또는 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 (BOP) 헥사플루오로포스페이트 또는 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(피롤리디노)포스포늄 (PyBOP) 헥사플루오로 포스페이트 또는 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트의 존재 하에 수행된다.
화학식 III의 산의 관능성 유도체로서, 산 클로라이드, 무수물, 혼합 무수물, 알킬이 직쇄형 또는 분지형인 C1-C4 알킬 에스테르, 및 활성화된 에스테르 (예를 들어, p-니트로페닐 에스테르)가 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명에 따른 방법에서, 티오닐 클로라이드 또는 옥살릴 클로라이드를 화학식 III의 산과 반응시킴으로써 얻어진 산 클로라이드를, 0 ℃ 내지 실온에서 불활성 분위기 하에 염소화 용매 (예를 들어, 디클로로메탄, 디클로로에탄 또는 클로로포름), 에테르 (예를 들어, 테트라히드로푸란 또는 디옥산) 또는 아미드 (예를 들어, N,N-디메틸포름아미드)와 같은 용매 중에서 트리에틸아민, N-메틸모르폴린 또는 피리딘과 같은 3급 아민의 존재 하에 화학식 II의 화합물과 반응시킬 수 있다.
한 변형법은, 트리에틸아민과 같은 염기의 존재 하에 에틸 클로로포르메이트를 화학식 III의 산과 반응시켜 화학식 III의 산의 혼합 무수물을 제조하는 단계, 및 상기 무수물을 실온에서 불활성 분위기 하에 디클로로메탄과 같은 용매 중에서 트리에틸아민과 같은 염기의 존재 하에 화학식 II의 화합물과 반응시키는 단계를 포함한다.
화학식 II의 화합물을 화학식 IV의 술포닐 할라이드로 처리하는 경우, 그 공정은 디클로로메탄 또는 테트라히드로푸란과 같은 용매 중에서 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민과 같은 염기의 존재 하에 실온 내지 용매의 환류 온도에서 수행된다.
화학식 II의 화합물을 화학식 V의 할로포르메이트로 처리하는 경우, 그 공정은 디클로로메탄과 같은 용매 중에서 트리에틸아민과 같은 염기의 존재 하에 0 ℃ 내지 실온에서 수행된다. 이후, 얻어진 화학식 VI의 중간체 화합물을 디클로로메탄과 같은 용매 중에서 트리에틸아민과 같은 염기의 존재 하에서 0℃ 내지 용매의 환류 온도에서 화학식 VII의 아민과 반응시킨다.
본 발명의 방법의 한 변형법에 따르면, X가 -CON(R7)- 기 (식 중, R7은 H임)를 나타내는 화학식 I의 화합물은, 화학식 II의 화합물을 디클로로메탄과 같은 용매 중에서 트리에틸아민과 같은 염기의 존재 하에 실온 내지 용매의 환류 온도에서 하기 화학식 IX의 이소시아네이트와 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
Figure 112007059173589-PCT00011
본 발명의 방법의 한 변형법에 따르면, X가 -CON(R7)- 기를 나타내는 화학식 I의 화합물은, 화학식 II의 화합물을 디클로로메탄과 같은 용매 중에서 트리에틸아민과 같은 염기의 존재 하에 0 ℃ 내지 실온에서 하기 화학식 IX의 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
<화학식 IX>
Figure 112007059173589-PCT00012
또한, 본 발명의 방법의 또다른 변형법에 따르면, R1이 (C1-C3)알킬을 나타내는 화학식 I의 화합물은, N,N-디메틸포름아미드와 같은 용매 중에서 수소화나트륨과 같은 염기의 존재 하에 실온 내지 용매의 환류 온도에서, R1이 H를 나타내는 화학식 I의 화합물을 (C1-C3)알킬 할라이드와 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
이어서, 얻어진 화학식 I의 화합물을 반응 매질로부터 분리하고, 표준 방법에 따라, 예를 들어 결정화 또는 크로마토그래피에 의해 정제할 수 있다.
화학식 II의 화합물은 하기 반응식에 따라 제조될 수 있다.
Figure 112007059173589-PCT00013
단계 (a)는 알콜 중에서 금속 알콕시드의 존재 하에, 예를 들어 에탄올 또는 에탄올과 톨루엔의 혼합물 중에서 나트륨 에톡시드의 존재 하에 0 ℃에서 수행한 다.
단계 (b)에서, 화학식 XIII의 아민의 첨가는 양성자성 용매 (예를 들어, 알콜성 용매) 중에서 실온 내지 용매의 환류 온도 하에 수행한다. 단계 (c)에서는, 얻어진 화학식 XIV의 에스테르를 염기성 매질 중에서 가수분해시키고, 이어서 단계 (d) 에서는, 얻어진 화학식 XV의 산을 DMF 또는 아세토니트릴과 같은 극성 비양성자성 용매 중에서 CDI (1,1'-카르보닐비스(1H-이미다졸)) 또는 1,3-디시클로헥실카르보디이미드 (DCC) 또는 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 (BOP) 헥사플루오로포스페이트 또는 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(피롤리디노)포스포늄 (PyBOP) 헥사플루오로포스페이트와 같은 커플링제의 존재 하에 아민 NH2R1 또는 암모니아 기체 (R1이 H인 경우)로 처리한다. 단계 (e)에서는, 테트라히드로푸란 또는 이소 에테르와 같은 용매 중에서 실온 내지 용매의 환류 온도 하에 보란 또는 리튬 알루미늄 하이드라이드와 같은 환원제를 이용하여 화학식 XVI의 화합물의 카르복시아미드 관능기의 환원을 수행한 후에 산 가수분해를 수행한다.
R6이 수소인 화학식 II의 화합물은 신규한 화합물이며, 본 발명의 추가적인 측면을 구성한다. 따라서, 본 발명의 특징부는 또한, 하기 화학식 IIa의 화합물이다.
Figure 112007059173589-PCT00014
식 중,
- R1은 수소 원자 또는 (C1-C3)알킬 기를 나타내고;
- R3은 (C1-C5)알킬 또는 (C3-C7)시클로알킬을 나타내고;
- R4는 할로겐 원자, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 트리플루오로메틸 기 또는 S(O)mAlk 기로부터 독립적으로 선택된 치환체로 1회 이상 치환되거나 치환되지 않은 페닐을 나타내고;
- R5는 할로겐 원자, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 트리플루오로메틸 기 또는 S(O)mAlk 기로부터 독립적으로 선택된 치환체로 1회 이상 치환되거나 치환되지 않은 페닐을 나타내고;
- m은 0, 1 또는 2를 나타내고;
- Alk는 (C1-C4)알킬을 나타낸다.
가장 구체적으로, 본 발명은 하기 화학식 IIb의 화합물에 관한 것이다.
Figure 112007059173589-PCT00015
식 중,
- R4 및 R5는 서로 독립적으로, 2,4-디클로로페닐 및 4-클로로페닐, 또는 2,4-디클로로페닐 및 4-브로모페닐, 또는 2,4-디클로로페닐 및 4-메톡시페닐을 나타낸다.
화학식 III의 화합물은 공지된 화합물이다.
화학식 IV의 화합물은 시판중이거나, 문헌에 기재되어 있거나, 또는 문헌 [J. Org. Chem. USSR, 1970, 6, 2454-2458]; [J. Am. Chem. Soc., 1952, 74, 2008]; [J. Med. Chem., 1977, 20(10), 1235-1239]; EP 0 469 984; WO95/18105에 기재된 방법들에 따라 제조될 수 있다.
예를 들어, 화학식 IV의 화합물은 상응하는 술폰산 또는 그의 염 (예를 들어, 그의 나트륨 염 또는 칼륨 염)의 할로겐화에 의해 제조될 수 있다. 상기 반응은 -10 내지 200 ℃의 온도에서 용매 없이 또는 할로겐화 탄화수소 또는 N,N-디메틸포름아미드와 같은 용매 중에서 인 옥시클로라이드, 티오닐 클로라이드, 인 트리클로라이드, 인 트리브로마이드 또는 인 펜타클로라이드와 같은 할로겐화제의 존재 하에 수행한다.
화학식 V, VII, VIII 및 IX의 화합물은 공지된 화합물이거나, 또는 공지된 방법에 따라 제조된다.
하기 실시예에는 본 발명에 따른 특정 화합물의 제법이 기재되어 있다. 실시예는 비제한적이며, 본 발명의 예시만을 목적으로 한다. 예시된 화합물의 번호는 하기 표 I에 제시된 번호를 나타내며, 표 I은 본 발명에 따른 수많은 화합물의 화학적 구조 및 물리적 특성을 예시한다.
제법 및 실시예에서는 하기 약어가 사용된다:
에테르: 디에틸 에테르
이소 에테르: 디이소프로필 에테르
DMSO: 디메틸 술폭시드
DMF: N,N-디메틸포름아미드
THF: 테트라히드로푸란
TBTU: 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트
DCM: 디클로로메탄
EtOAc: 에틸 아세테이트
DIPEA: 디이소프로필에틸아민
LAH: 리튬 알루미늄 하이드라이드
DBU: 1,8-디아자비시클로[5,4,0]운데스-7-엔
TFA: 트리플루오로아세트산
2 N 염산 에테르: 디에틸 에테르 중 염화수소의 2 N 용액
m.p.: 융점
RT: 실온
b.p.: 비점
HPLC: 고성능 액체 크로마토그래피
실리카 H: 머크 (Merck)가 판매하는 실리카 60 H 겔 (다름슈타트 (DARMSTADT))
pH 2 완충 용액: 물 1 L 중 KHSO4 16.66 g 및 K2SO4 32.32 g의 용액.
양성자 핵 자기 공명 (1H NMR) 스펙트럼을 200 MHz (DMSO-d6)에서 기록하였다. 화학적 이동 δ은 백만 당 부 (ppm)로 표현하였다. 스펙트럼의 해석을 위해, 다음 약어가 사용되었다: s: 단일피크, d: 2중피크, t: 3중피크, q: 4중피크, m: 미해석 복합체, mt: 다중피크, bs: 넓은 단일피크, dd: 2중의 2중피크.
본 발명에 따른 화합물을 LC/UV/MS (액체 크로마토그래피/UV 검출/질량 분광법) 커플링에 의해 분석하였다. 분자 피크 (MH+) 및 체류 시간 (rt; 분)을 측정하였다.
조건 A:
시메트리 (Symmetry) C18 컬럼 (2.1 × 50 mm, 3.5 ㎛)을 사용하였다 (30 ℃, 유속 0.4 mL/분).
용리액은 다음과 같이 구성되었다.
- 용매 A: 물 중 0.005％ 트리플루오로아세트산 (TFA) (pH 3.15);
- 용매 B: 아세토니트릴 중 0.005％ TFA.
Figure 112007059173589-PCT00016
UV 검출은 λ=210 nm에서 수행하였고, 질량 검출은 양성 ESI 화학적 이온화 방식으로 수행하였다.
조건 MS 5:
엑스테라 (XTERRA) MS C18 컬럼 (2.1 × 30 mm, 3.5 ㎛)을 사용하였다 (30 ℃, 유속 0.4 mL/분).
용리액은 다음과 같이 구성되었다.
- 용매 A: 물 중 0.025％ TFA;
- 용매 B: 아세토니트릴 중 0.025％ TFA.
Figure 112007059173589-PCT00017
UV 검출은 210 내지 400 nm에서 다이오드 어레이 검출기에 의해 수행하였고, 질량 검출은 양성 ESI 방식으로 수행하였다.
조건 MS 2:
엑스테라 MS C18 컬럼 (2.1 × 30 mm, 3.5 ㎛)을 사용하였다 (30 ℃, 유속 0.8 mL/분).
용리액은 다음과 같이 구성되었다.
- 용매 A: 물 중 0.025％ 트리플루오로아세트산 (TFA);
- 용매 B: 아세토니트릴 중 0.025％ TFA.
Figure 112007059173589-PCT00018
UV 검출은 210 내지 400 nm에서 다이오드 어레이 검출기에 의해 수행하였고, 질량 검출은 양성 ESI 화학적 이온화 방식으로 수행하였다.
<제법>
제법 1
[1-(4-클로로페닐)-5-(2,4-디클로로페닐)-2-메틸-1H-피롤-3-일]메탄아미늄 클로라이드.
A) 에틸 2-아세틸-4-옥소-4-(2,4-디클로로페닐)부티레이트.
에탄올 (20 mL) 중 에틸 아세토아세테이트 3.26 mL의 용액에 0.5 mL의 나트륨 에톡시드 용액 (EtOH 중 21％)을 0 ℃에서 적가하였다. 혼합물을 15 분간 교반한 후, 5.82 g의 2-브로모-1-(2,4-디클로로페닐)에탄온 (30 mL의 에탄올/톨루엔 혼 합물 (2/1; v/v)에 사전 용해됨)을 첨가하였다. 혼합물을 4 시간 동안 실온에서 교반한 후에 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여, 예상 생성물에 상응하는 액체 3.8 g을 얻었다.
B) 에틸 1-(4-클로로페닐)-5-(2,4-디클로로페닐)-2-메틸-1H-피롤-3-카르복실레이트.
단계 A)에서 얻어진 화합물 10 g을 4.1 g의 4-클로로아닐린의 존재 하에 45 mL의 무수 에탄올에 용해시켰다. 혼합물을 3 일간 에탄올의 환류점에서 가열하였다. 용매가 증발 제거된 후, 예상 생성물을 이소프로판올/에탄올 혼합물에서 결정화시켰다. 12.5 g의 백색 결정이 얻어졌다.
C) 1-(4-클로로페닐)-5-(2,4-디클로로페닐)-2-메틸-1H-피롤-3-카르복실산.
이전 단계에서 얻어진 에스테르 3.7 g을 180 mL의 에탄올에 용해시켰다. 5 g의 수산화나트륨 펠렛을 나누어 첨가한 후에 3 mL의 물을 첨가하였다. 혼합물을 24 시간 동안 환류시켰다. 이를 냉각시킨 후, 조 물질을 농축한 후, 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 유기상을 포화 K2CO3 용액으로 처리한 후, 10％ HCl 수용액에 의해 산성화시켰다. 이를 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 및 농축한 후, 2.9 g의 예상 화합물이 백색 고체의 형태로 얻어졌다.
D) 1-(4-클로로페닐)-5-(2,4-디클로로페닐)-2-메틸-1H-피롤-3-카르복스아미드.
이전 단계에서 얻어진 산 20 g 및 1,1'-카르보닐비스(1H-이미다졸) 9.7 g을 무수 DMF 250 mL에 용해시켰다. 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반한 후, 2 시간 30 분간 용액에 암모니아 기체를 버블링하였다. 이를 농축한 후, 조 물질을 알루미나 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 예상 아미드에 상응하는 백색 고체 16.9 g이 얻어졌다.
Figure 112007059173589-PCT00019
E) [1-(4-클로로페닐)-5-(2,4-디클로로페닐)-2-메틸-1H-피롤-3-일]메탄아미늄 클로라이드.
0 ℃에서 THF 중 이전 단계에서 얻어진 화합물 (14 g)의 용액 200 mL를 무수 THF 200 mL 중 LAH의 현탁액에 적가하였다. 이후, 혼합물을 30 분간 60 내지 70 ℃에서 유지시켰다. 이를 냉각시킨 후, 10 mL의 물을 첨가하였다. 용액을 여과하고, 여액을 염산 에테르에 의해 산성화시켰다. 이를 농축 및 오븐 건조시킨 후, 9.7 g의 예상 화합물이 백색 고체의 형태로 얻어졌다.
Figure 112007059173589-PCT00020
제법 2
[1-(2,4-디클로로페닐)-5-(4-클로로페닐)-2-메틸-1H-피롤-3-일]메탄아미늄 클로라이드.
Figure 112007059173589-PCT00021
제법 3
[1-(4-메톡시페닐)-5-(2,4-디클로로페닐)-2-메틸-1H-피롤-3-일]메탄아미늄 히드로클로라이드.
상기 화합물은 제법 1에 기재된 것과 유사한 절차에 의해 얻어졌다.
또한, 하기 절차가 이용될 수 있다:
제법 4
1-(2,4-디클로로페닐)-5-(4-클로로페닐)-2-메틸-1H-피롤-3-일)메탄아미늄 히드로클로라이드.
상기 화합물은 상기 단계 A, B, C 및 D에 대해 기재된 절차에 따라 제조하였다. 최종 단계는 다음과 같이 수행하였다:
THF 20 mL 중 1-(2,4-디클로로페닐)-5-(4-클로로페닐)-2-메틸-1H-피롤-3-카르복스아미드 6.5 g의 용액을 환류시킨 후, 5.3 mL의 보로하이드라이드-디메틸 술피드 복합체를 적가하고, 48 시간 동안 환류를 계속하였다. 반응 매질을 실온오로 냉각시키고, 50 mL의 메탄올을 적가하였다. 반응 매질을 증발 건조시킨 후, 34 mL의 염산 에테르 용액 (1 N)을 적가하고, 혼합물을 30 분간 실온에서 교반하였다. 얻어진 화합물을 여과하고, 에테르로 세척하였다. 4.4 g의 예상 화합물이 얻어졌다.
실시예 1: 화합물 1
N-((5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-디클로로페닐)-2-메틸-1H-피롤-3-일)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드.
제법 1의 화합물 0.9 g을 트리에틸아민 0.94 mL의 존재 하에 DCM 28 mL에 용해시켰다. 0.51 mL의 4-트리플루오로메틸벤조일 클로라이드를 첨가하고, 혼합물을 24 시간 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 증발 건조시킨 후, 크로마토그래피에 의해 정제하여 고체 형태의 예상 화합물 0.6 g을 얻었다.
실시예 2: 화합물 5
3-클로로-N-((1-(4-클로로페닐)-5-(2,4-디클로로페닐)-2-메틸-1H-피롤-3-일)메틸)벤젠술폰아미드.
제법 2의 화합물 0.9 g을 트리에틸아민 0.74 mL의 존재 하에 DCM 20 mL에 용해시켰다. 0.58 mg의 3-클로로벤젠술포닐 클로라이드를 첨가하고, 혼합물을 20 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 매질을 펜탄에 부었다. 예상 화합물이 침전되었다.
실시예 3: 화합물 8
N-((1-(4-클로로페닐)-5-(2,4-디클로로페닐)-2-메틸-1H-피롤-3-일)메틸)-N'-(3-(트리플루오로메틸)페닐)우레아.
제법 2의 화합물 0.9 g을 트리에틸아민 0.51 mL의 존재 하에 DCM 40 mL에 용해시키고, 0.42 mL의 3-트리플루오로메틸벤젠 이소시아네이트를 첨가하고, 혼합물을 20 시간 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 고체 형태의 예상 화합물 0.9 g을 얻었다.
실시예 4:
-X-가 -CO-인 화학식 IA의 특정 화합물을 하기 기재된 방법에 따른 조합 화학에 의해 제조하였다:
화학식 III의 카르복실산을 DIPEA 3 당량의 존재 하에서 DMF에 0.25 M 농도 로 용해시켰다. 120 ㎕의 용액을 각 2 mL 웰에 넣고, DMF 중 TBTU의 용액 (0.25 M 농도) 120 mL를 첨가하였다. DMF 중 화학식 II의 메틸아민 (0.1 M 농도) 및 3 당량의 DIPEA를 함유하는 용액 300 ㎕를 각 웰에 첨가하였다. 플레이트를 16 시간 동안 실온에서 진탕시킨 후에 증발시켰다. 각 웰에서 형성된 생성물을 EtOAc 500 ㎕에 용해시킨 후, 0.1 M Na2CO3 400 ㎕를 첨가하고, 플레이트를 진탕시켰다. 침강에 의해 상을 분리한 후, 430 ㎕의 수성상을 버린 다음, 300 ㎕의 5％ NaCl를 첨가하고, 플레이트를 진탕시켰다. 이후, 350 ㎕의 수성상을 버리고, LC/UV/MS 분석을 위해 20 ㎕를 취하고, 나머지는 진공 하에 증발시켜 예상 화합물을 얻었다.
실시예 5:
-X-가 -SO2-인 화학식 IB의 특정 화합물을 하기 기재된 방법에 따른 조합 화학에 의해 제조하였다:
화학식 II의 화합물을 DIPEA 3 당량의 존재 하에서 DMF에 0.1 M 농도로 용해시켰다. 300 ㎕의 용액을 각 2 mL 웰에 넣고, THF 중 화학식 IV의 상응하는 술포닐 클로라이드 (0.25 M 농도)를 함유하는 용액 120 ㎕를 첨가하였다. 플레이트를 16 시간 동안 실온에서 진탕시킨 후에 증발시켰다. 각 웰에서 형성된 생성물에 EtOAc 500 ㎕를 첨가하여 용해시키고, 0.1 M Na2CO3 400 ㎕를 첨가하고, 플레이트를 진탕시켰다. 침강에 의해 상을 분리한 후, 430 ㎕의 수성상을 버리고, 300 ㎕의 5％ NaCl을 첨가하고, 플레이트를 진탕시켰다. 침강에 의해 상을 분리한 후, 350 ㎕의 수성상을 버리고, LC/UV/MS 분석을 위해 20 ㎕를 취하고, 나머지는 진공 하에 증발시켜 예상 화합물을 얻었다.
실시예 6:
-X-가 -CONH-인 화학식 IC의 특정 화합물을 하기 기재된 방법에 따른 조합 화학에 의해 제조하였다:
화학식 II의 화합물을 DIPEA 3 당량의 존재 하에서 DMF에 0.1 M 농도로 용해시켰다. 300 ㎕의 용액을 각 2 mL 웰에 넣고, THF 중 화학식 IX의 상응하는 이소시아네이트 화합물 (0.25 M 농도)을 함유하는 용액 120 ㎕를 첨가하였다. 플레이트를 16 시간 동안 실온에서 진탕시켰다. 각 웰에서 형성된 생성물에 EtOAc 500 ㎕를 첨가하여 용해시키고, 0.1 M Na2CO3 400 ㎕를 첨가하고, 플레이트를 진탕시켰다. 침강에 의해 상을 분리한 후, 430 ㎕의 수성상을 버리고, 300 ㎕의 5％ NaCl를 첨가하고, 플레이트를 진탕시켰다. 침강에 의해 상을 분리한 후, 350 ㎕의 수성상을 버리고, LC/UV/MS 분석을 위해 20 ㎕를 취하고, 나머지는 진공 하에 증발시켜 예상 화합물을 얻었다.
실시예 7:
-X-가 -CSNH-인 화학식 ID의 특정 화합물을 하기 기재된 방법에 따른 조합 화학에 의해 제조하였다:
화학식 II의 화합물을 DIPEA 3 당량의 존재 하에서 DMF에 0.1 M 농도로 용해시켰다. 300 ㎕의 용액을 각 2 mL 웰에 넣고, THF 중 화학식 VIII의 상응하는 이소티오시아네이트 화합물 (0.25 M 농도)을 함유하는 용액 120 ㎕를 첨가하였다. 플레이트를 16 시간 동안 실온에서 진탕시켰다. 각 웰에서 형성된 생성물에 EtOAc 500 ㎕를 첨가하여 용해시키고, 0.1 M Na2CO3 400 ㎕를 첨가하고, 플레이트를 진탕시켰다. 침강에 의해 상을 분리한 후, 430 ㎕의 수성상을 버리고, 300 ㎕의 5％ NaCl를 첨가하고, 플레이트를 진탕시켰다. 침강에 의해 상을 분리한 후, 350 ㎕의 수성상을 버리고, LC/UV/MS 분석을 위해 20 ㎕를 취하고, 나머지는 진공 하에 증발시켜 예상 화합물을 얻었다.
상기 실시예에 따른 작업을 수행하여 화학식 IA, IB, IC 및 ID의 발명에 따른 화합물 (하기 표 I, II, III 및 IV에 대응되도록 정렬되어 있음)을 제조하였다.
이들 표에서, Me, Et, Pr, iP 및 tBu는 각각, 메틸 기, 에틸 기, 프로필 기, 이소프로필 기 및 tert-부틸 기를 나타낸다.
Figure 112007059173589-PCT00022
Figure 112007059173589-PCT00023
Figure 112007059173589-PCT00024
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Figure 112007059173589-PCT00027
Figure 112007059173589-PCT00028
Figure 112007059173589-PCT00029
Figure 112007059173589-PCT00030
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Figure 112007059173589-PCT00034
Figure 112007059173589-PCT00035
Figure 112007059173589-PCT00036
Figure 112007059173589-PCT00037
Figure 112007059173589-PCT00038
Figure 112007059173589-PCT00039
Figure 112007059173589-PCT00040
Figure 112007059173589-PCT00041
Figure 112007059173589-PCT00042
Figure 112007059173589-PCT00043
화학식 I의 화합물은 문헌 [M. Rinaldi-Carmona et al., FEBS Letters, 1994, 350, 240-244]에 기재된 실험 조건 하에 CB1 칸나비노이드 수용체에 대해 매우 우수한 시험관내 친화성 (IC50 ≤ 5 × 10-7 M)을 나타낸다.
화학식 I의 화합물의 길항제 특성은 문헌 [M. Bouaboula et al., J. Biol. Chem., 1995, 270, 13973-13980], [M. Rinaldi-Carmona et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1996, 278, 871-878] 및 [M. Bouaboula et al., J. Biol. Chem., 1997, 272, 22330-22339]에 기재된 아데닐레이트 시클라제 억제 모델에서 얻어진 결과를 이용하여 측정하였다.
화학식 I의 화합물의 독성은 의약으로서의 그의 용도에 부합한다.
따라서, 본 발명의 또다른 측면에 따르면, 본 발명의 특징부는 화학식 I의 화합물 또는 그의 부가염 및 제약상 허용되는 산, 또는 별법으로 화학식 I의 화합물의 용매화물 또는 수화물을 포함하는 의약이다.
따라서, 본 발명에 따른 화합물은 인간 또는 동물에서 CB1 칸나비노이드 수용체와 관련된 질환의 치료 또는 예방을 위해 사용될 수 있다.
비제한적인 예로서, 화학식 I의 화합물은, 특히 불안증, 우울증, 기분 장애, 불면증, 섬망 (delirium) 장애, 강박 장애, 일반 정신병, 정신분열증, 과다운동성 아동 (MBD)에서의 주의력 및 과다활동 장애 (AHD)를 비롯한 정신 장애의 치료, 및 특히 물질 남용 및/또는 물질에 대한 의존성 (예를 들어, 알콜 의존성 및 니코틴 의존성)의 경우에 향정신성 (psychotropic) 물질의 사용과 관련된 장애의 치료를 위한 향정신성 의약으로서 유용하다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 편두통, 스트레스, 심신 (psychosomatic) 기원의 질환, 공황 발작, 간질, 운동 장애, 특히 이상운동증 또는 파킨슨 질환 (Parkinson's disease), 진전 및 근육긴장이상 (dystonia)의 치료용 의약으로서 사용될 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 기억 장애, 인지 장애, 특히 노인성 치매 및 알츠하이머 질환의 치료, 및 주의력 또는 의식 장애의 치료를 위한 의약으로서 사용될 수 있다. 또한, 화학식 I의 화합물은 허혈, 두개골 외상의 치료, 및 무도병, 헌팅톤 무도병 (Huntington's chorea) 및 투렛 증후군 (Tourette's syndrome)을 비롯한 신경퇴행성 질환의 치료를 위한 신경보호제로서 유용할 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 통증, 즉 신경병증성 통증, 급성 말초신경 통증, 염증 기원의 만성 통증의 치료를 위한 의약으로서 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 식욕 장애, (당, 탄수화물, 약물, 알콜 또는 임의의 식욕자극성 물질에 대한) 욕구 장애 및/또는 섭식 행동 장애의 치료, 특히 비만증 또는 거식증의 치료, 및 II형 당뇨병 또는 인슐린-비의존성 당뇨병의 치료, 및 이상지질혈증 및 대사성 증후군의 치료를 위한 의약으로서 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 비만증 및 비만증과 관련된 위험, 특히 심혈관 위험의 치료에 유용하다. 또한, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 위장관 장애, 설사 장애, 궤양, 구토증, 방광 및 비뇨기 장애, 내분비선 기원의 장애, 심혈관 장애, 저혈압, 출혈성 쇼크, 패혈성 쇼크, 만성 간 경화증, 간 지방증, 지방간염 (steatohepatitis), 비알콜성 지방간염, 천식, 레이노 증후군 (Raynaud's syndrome), 녹내장, 생식 장애, 자발적 임신 중절, 조기 임신 중절, 염증성 현상, 면역계 질환, 특히 자가면역성 질환 및 신경염증성 질환, 예를 들어 류마티스성 관절염, 반응성 (reactional) 관절염, 탈수초를 유발하는 질환, 다발성 경화증, 감염성 및 바이러스성 질환, 예를 들어 뇌염, 뇌졸중의 치료를 위한 의약, 및 항암 화학요법용 의약, 길랑-바르 증후군 (Guillain-Barre syndrome) 치료용 의약 및 골다공증 치료용 의약으로서 사용될 수 있다.
본 발명에 따르면, 화학식 I의 화합물은 정신병성 장애, 특히 정신분열증, 과다행동성 아동 (MBD)에서의 주의력 및 과다활동 장애 (AHD)의 치료; 식욕 및 비만 장애의 치료; II형 당뇨병의 치료, 기억력 및 인지력 결핍의 치료; 알콜 의존성 및 니코틴 의존성의 치료 (즉, 알콜 끊기 및 담배 끊기)에 가장 특히 유용하다.
보다 구체적으로, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 식욕 장애, 대사성 장애, 위장관 장애, 염증성 현상, 면역계 질환, 정신병성 장애, 알콜 의존성 및 니코틴 의존성의 치료 및 예방에 유용하다.
본 발명의 한 측면에 따르면, 본 발명은 상기 제시된 장애 및 질환의 치료를 위한, 화학식 I의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 및 그의 용매화물 또는 수화물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 측면에 따르면, 본 발명은 본 발명에 따른 화합물을 활성 성분으로서 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 이러한 제약 조성물은 유효 용량의 1종 이상의 본 발명에 따른 화합물, 또는 상기 화합물의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물, 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 함유한다.
본 발명에 따른 제약 조성물은 화학식 I의 화합물을, 상기 제시된 장애 및 질환의 치료에 유용한 1종 (또는 그 이상)의 활성 성분과 함께 함유할 수 있다.
따라서, 본 발명의 특징부는 또한, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물을, 다음 치료제군 중 하나로부터 선택된 1종 (또는 그 이상)의 활성 성분과 함께 함유하는 제약 조성물이다:
- 단독의 안지오텐신 II AT1 수용체 길항제, 또는 이뇨제와의 조합;
- 단독의 전환 효소 억제제, 또는 이뇨제 또는 칼슘 길항제와의 조합;
- 칼슘 길항제;
- 단독의 베타-차단제, 또는 이뇨제 또는 칼슘 길항제와의 조합;
- 항-고지질혈증제 또는 항-고콜레스테롤혈증제;
- 항당뇨병제;
- 또다른 항비만증제;
- 니코틴 효능제 또는 부분적 니코틴 효능제;
- 항우울제 또는 정신병제;
- 항암제 또는 항증식제;
- 아편유사제 길항제; 및
- 알콜 중독 또는 금단 증상의 치료에 유용한 작용제;
- 골다공증의 치료에 유용한 작용제;
- 비-스테로이드성 또는 스테로이드성 소염제;
- 항감염제;
- 진통제.
"안지오텐신 II AT1 수용체 길항제"란 용어는 칸데사르탄 (candesartan), 실렉시틸 (cilexitil), 에프로사르탄 (eprosartan), 이르베사르탄 (irbesartan), 로사르탄 칼륨 (losartan potassium), 올메사르탄 메독소밀 (olmesartan medoxomil), 텔미사르탄 (telmisartan) 또는 발사르탄 (valsartan)과 같은 화합물을 의미하고, 이들 화합물 각각은 그 자체로 히드로클로로티아지드와 같은 이뇨제와 조합될 수 있다.
"전환 효소 억제제"란 용어는 알라세프릴 (alacepril), 베나제프릴 (benazepril), 캅토프릴 (captopril), 실라자프릴 (cilazapril), 에날라프릴 (enalapril), 에날라프릴라트 (enalaprilat), 포시노프릴 (fosinopril), 이미다프릴 (imidapril), 리시노프릴 (lisinopril), 모엑시프릴 (moexipril), 페린도프릴 (prindopril), 퀴나프릴 (quinapril), 라미프릴 (ramipril), 스피라프릴 (spirapril), 테모카프릴 (temocapril), 트란돌라프릴 (trandolapril) 또는 조페노프릴 (zofenopril)과 같은 화합물을 의미하고, 이들 화합물 각각은 그 자체로 히드로클로로티아지드 또는 인다파미드 (indapamide)와 같은 이뇨제, 또는 암로디핀 (amlodipine), 딜티아젬 (diltiazem), 펠로디핀 (felodipine) 또는 베라파밀 (verapamil)과 같은 칼슘 길항제와 조합될 수 있다.
"칼슘 길항제"란 용어는 암로디핀, 아라니디핀 (aranidipine), 베니피딘 (benidipine), 베프리딜 (bepridil), 실니디핀 (cilnidipine), 딜티아젬, 에포니디핀 (efonidipine) 히드로클로라이드 에탄올, 파수딜 (fasudil), 펠로디핀, 이스라디핀 (isradipine), 라시디핀 (lacidipine), 레르카니디핀 (lercanidipine) 히드로클로라이드, 마니디핀 (manidipine), 미베프라딜 (mibefradil) 히드로클로라이드, 니카르디핀 (nicardipine), 니페디핀, 닐바디핀 (nilvadipine), 니모디핀 (nimodipine), 니솔디핀 (nisoldipine), 니트렌디핀 (nitrendipine), 테로딜린 (terodiline) 또는 베라파밀과 같은 화합물을 의미한다.
"베타-차단제"란 용어는 아세부톨롤 (acebutolol), 알프레놀롤 (alprenolol), 아모술랄롤 (amosulalol), 아로티놀롤 (arotinolol), 아테놀롤 (atenolol), 베푸놀롤 (befunolol), 베탁솔롤 (betaxolol), 베반톨롤 (bevantolol), 비소프롤롤 (bisoprolol), 보핀돌롤 (bopindolol), 부쿠몰롤 (bucumolol), 부페톨롤 (bufetolol), 부니트롤롤 (bunitrolol), 부토필롤롤 (butofilolol), 카라졸롤 (carazolol), 카르테올롤 (carteolol), 카르베딜롤 (carvedilol), 클로라놀롤 (cloranolol), 에파놀롤 (epanolol), 에스몰롤 (esmolol), 인데놀롤 (indenolol), 라베탈롤 (labetalol), 란디올롤 (landiolol), 레보부놀롤 (levobunolol), 레보모프롤롤 (levomoprolol), 메핀돌롤 (mepindolol), 메티프라놀롤 (metipranolol), 메토프롤롤 (metoprolol), 나돌롤 (nadolol), 네비볼롤 (nebivolol), 니페날롤 (nifenalol), 니프라딜롤 (nipradilol), 옥스프레놀롤 (oxprenolol), 펜부톨롤 (penbutolol), 핀돌롤 (pindolol), 프로파놀롤 (propanolol), 살메테롤 (salmeterol), 소탈롤 (sotalol), 탈리놀롤 (talinolol), 테르타롤롤 (tertatolol), 틸리솔롤 (tilisolol), 티몰롤 (timolol), 사모테롤 (xamoterol) 또는 시베놀롤 (xibenolol)과 같은 화합물을 의미한다.
"항-고지질혈증제 또는 항-고콜레스테롤혈증제"란 용어는 알루피브레이트 (alufibrate), 베클로브레이트 (beclobrate), 베자피브레이트 (bezafibrate), 시프로피브레이트 (ciprofibrate), 클리노피브레이트 (clinofibrate), 클로피브레이트 (clofibrate), 에토피브레이트 (etofibrate) 또는 페노피브레이트 (fenofibrate)와 같은 피브레이트; 아토르바스타틴 (atorvastatin), 플루바스타틴 (fluvastatin) 나트륨, 로바스타틴 (lovastatin), 프라바스타틴 (pravastatin), 로수바스타틴 (rosuvastatin) 또는 심바스타틴 (simvastatin)과 같은 스타틴 (HMG-CoA 리덕타제 억제제), 또는 아시피목스 (acipimox), 알루미늄 니코티네이트, 아자코스테롤 (azacosterol), 콜레스티라민 (cholestyramine), 덱스트로티록신 (dextrothyroxine), 메글루톨 (meglutol), 니세리트롤 (niceritrol), 니코클로네이트, 니코틴산, 베타-시토스테린 (beta-sitosterin) 또는 티아데놀 (tiadenol)과 같은 화합물로부터 선택되는 화합물을 의미한다.
"항당뇨병제"란 용어는 다음 군들 중 하나에 속하는 화합물을 의미한다: 술포닐우레아, 비구아니딘, 알파-글루코시다제 억제제, 티아졸리딘디온, 메티글리니드, 예를 들어 아카보스 (acarbose), 아세토헥사미드, 카르부타미드, 클로로프로파미드, 글리벤클라미드, 글리보르누리드, 글리클라지드, 글리메피리드, 글리피지드, 글리퀴돈, 글리속세피드, 글리부졸, 글리미딘, 메타헥사미드, 메트포르민 (metformin), 미글리톨, 나테글리니드, 피오글리타존, 레파클리니드, 로시글리타존, 톨라자미드, 톨부타미드, 트로글리타존 또는 보글리보스 (voglibose), 및 인슐린 및 인슐린 유사체.
"또다른 비만증제"란 용어는 암페프라몬 (amfepramone), 벤플루오렉스 (benfluorex), 벤즈페타민 (benzphetamine), 인다노렉스 (indanorex), 마진돌 (mazindole), 메페노렉스 (mefenorex), 메타암페타민 (methamphetamine), D-노르수도에페드린 (D-norpseudoephedrine) 또는 시부트라민 (sibutramine)과 같은 화합물, 리파제 억제제 (오를리스타트 (orlistat) 또는 세틸리스타트 (cetilistat)), PPAR 효능제, 도파민 효능제, 렙틴 수용체 효능제, 세로토닌 수용체 억제제, 베타-3 효능제, CCK-A 효능제, NPY 억제제, MC4 수용체 효능제 또는 봄베신 (bombesin) 효능제를 의미한다.
"아편유사제 길항제"란 용어는 날트렉손 (naltrexone), 날록손 (naloxone) 또는 날메펜 (nalmefene)과 같은 화합물을 의미한다.
"알콜 중독 또는 금단 증상의 치료에 유용한 작용제"란 용어는 아캄프로세이트 (acamprosate), 벤조디아제핀, 베타-차단제, 클로니딘 및 카르브아마제핀을 의미한다.
"골다공증의 치료에 유용한 작용제"란 용어는 예를 들어, 에티드로네이트 (etidronate), 클로드로네이트 (clodronate), 틸루드로네이트 (tiludronate) 또는 리세드로네이트 (risedronate)와 같은 비스포스포네이트를 의미한다.
본 발명에 따른 제약 조성물에서, 부형제는 제약 형태 및 원하는 투여 방식에 따라 당업자에게 공지된 통상적인 부형제들로부터 선택된다.
경구, 설하, 피하, 근육내, 정맥내, 국소 (topical), 국부 (local), 기관내, 비내, 경피 또는 직장내 투여를 위한 본 발명의 제약 조성물에서, 상기 화학식 I의 활성 성분, 또는 그의 가능한 염, 용매화물 또는 수화물은 상기 장애 또는 질환의 예방 또는 치료를 위해 인간 또는 동물에게 표준 제약 부형제와의 혼합물로서의 단위 투여형으로 투여될 수 있다.
적절한 단위 투여형으로는 경구-경로 형태, 예를 들어 정제, 연질 또는 경질 겔 캡슐, 분말, 과립 및 경구 용액 또는 현탁액, 설하, 구강내, 기관내, 안내 및 비내 투여형, 흡입 투여형, 국소, 경피, 피하, 근육내 또는 정맥내 투여형, 직장내 투여형 및 임플란트 (implant)가 포함된다. 국소 도포의 경우, 본 발명에 따른 화합물은 크림, 겔, 포마드 (pomade) 또는 로션으로 사용될 수 있다.
예를 들어, 정제 형태인 본 발명에 따른 화합물의 단위 투여형은 하기 성분들을 포함할 수 있다:
본 발명에 따른 화합물 : 50.0 mg
만니톨 : 223.75 mg
나트륨 크로스카르멜로스 : 6.0 mg
옥수수 전분 : 15.0 mg
히드록시프로필메틸셀룰로스 : 2.25 mg
마그네슘 스테아레이트 : 3.0 mg
경구 경로를 통해 1 일 당 투여되는 활성 성분의 용량은 단일 또는 분할 용량으로 0.01 내지 100 mg/kg, 우선적으로는 0.02 내지 50 mg/kg일 수 있다.
보다 많거나 보다 적은 투여량이 적절한 특정 경우가 있을 수 있으나, 이러한 투여량이 본 발명의 범주를 벗어나지는 않는다. 통상적인 실시에 따르면, 각 환자에게 적절한 투여량은 투여 방식, 및 상기 환자의 체중 및 반응에 따라 의사에 의해 결정된다.
또한, 본 발명의 또다른 측면에 따르면, 본 발명은 환자에게 유효 용량의 본 발명에 따른 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물 또는 용매화물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 제시된 증상의 치료 방법에 관한 것이다.

Claims (10)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 및 그의 수화물 또는 용매화물.
    <화학식 I>
    Figure 112007059173589-PCT00044
    식 중,
    - X는
    Figure 112007059173589-PCT00045
    기를 나타내고;
    - R1은 수소 원자 또는 (C1-C3)알킬 기를 나타내고;
    - R2는
    . 히드록실, (C1-C4)알콕시, 트리플루오로메틸 기 또는 트리플루오로메톡시 기로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C12)알킬;
    . (C1-C3)알킬 또는 (C1-C3)알콕시로 1회 이상 치환되거나 치환되지 않은 (C3-C12) 비-방향족 카르보시클릭 기;
    . 카르보사이클 상에서 (C1-C3)알킬 또는 (C1-C3)알콕시로 1회 이상 치환되거 나 치환되지 않은 (C3-C7)시클로알킬메틸;
    . 할로겐 원자, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 시아노, 트리플루오로메틸 기, 트리플루오로메톡시 기, 디(C1-C4)알킬아미노 기, S(O)mAlk 기 또는 (C1-C4)알킬카르보닐 기로부터, 또는 페닐, 1-피롤릴, 이미다졸릴, 피리딜 또는 피라졸릴 기 (상기 기들은 (C1-C4)알킬로 1회 이상 치환되거나 치환되지 않음)로부터 독립적으로 선택된 치환체로 1회 이상 치환되거나 치환되지 않은 페닐;
    . 벤조디옥솔릴, 디히드로벤조푸릴 또는 디히드로벤조디옥시닐;
    . 벤조디옥솔릴, 디히드로벤조푸릴 또는 디히드로벤조디옥시닐로 치환된 메틸;
    . (C1-C4)알킬로 1회 이상 치환되거나 치환되지 않은 1,2,3,4-테트라히드로나프탈레닐;
    . 페닐 상에서 할로겐 원자, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시 기로부터 독립적으로 선택된 치환체로 1회 이상 치환되거나 치환되지 않고, 피롤릴 또는 페녹시 기로 알파-치환되거나 알파-치환되지 않은 벤질;
    . 벤즈히드릴 또는 벤즈히드릴메틸;
    . 페닐 상에서 할로겐, (C1-C4)알킬 또는 트리플루오로메틸 기로 치환되거나 치환되지 않은 페네틸;
    . 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 피리딜, 피라졸릴, 옥사졸릴 또는 이미다졸릴로부터 선택된 방향족 헤테로시클릭 기 (상기 기는 할로겐 원자, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 트리플루오로메틸 기 또는 트리플루오로메톡시 기로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 않음);
    . 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 피리딜, 피라졸릴, 옥사졸릴 또는 이미다졸릴로부터 독립적으로 선택된 헤테로시클릭 기 (상기 기는 할로겐 원자, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시 또는 트리플루오로메틸 기로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 않음)로 치환된 메틸;
    . 할로겐 원자, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 트리플루오로메틸 기, 트리플루오로메톡시 기, S(O)mAlk 기, (C1-C4)알킬카르보닐 기 또는 페닐로부터 독립적으로 선택된 치환체로 1회 이상 치환되거나 치환되지 않은 인돌릴;
    . 할로겐 원자, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 트리플루오로메틸 기, 트리플루오로메톡시 기, S(O)mAlk 기, (C1-C4)알킬카르보닐 기 또는 페닐로부터 독립적으로 선택된 치환체로 1회 이상 치환되거나 치환되지 않은 벤조티아졸릴; 또는
    . 1개 또는 2개의 (C1-C4)알킬, 및 페녹시 또는 1-피롤릴 기 (상기 기는 할로겐, (C1-C4)알킬 또는 트리플루오로메틸로 치환되거나 치환되지 않음)로 치환된 메틸을 나타내고;
    - R3은 (C1-C5)알킬 또는 (C3-C7)시클로알킬을 나타내고;
    - R4는 할로겐 원자, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 트리플루오로메틸 기 또는 S(O)mAlk 기로부터 독립적으로 선택된 치환체로 1회 이상 치환되거나 치환되지 않은 페닐을 나타내고;
    - R5는 할로겐 원자, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 트리플루오로메틸 기 또는 S(O)mAlk 기로부터 독립적으로 선택된 치환체로 1회 이상 치환되거나 치환되지 않은 페닐을 나타내고;
    - R6은 수소 원자 또는 (C1-C5)알킬 기를 나타내고;
    - R7은 수소 원자 또는 (C1-C3)알킬을 나타내고;
    - m은 0, 1 또는 2를 나타내고;
    - Alk는 (C1-C4)알킬을 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서,
    - R1이 수소 원자를 나타내고/거나;
    - R3이 메틸을 나타내고/거나;
    - R4 및 R5가 서로 독립적으로, 2,4-디클로로페닐 및 4-클로로페닐, 또는 2,4-디클로로페닐 및 4-브로모페닐, 또는 2,4-디클로로페닐 및 4-메톡시페닐을 나 타내고;
    - R6이 수소 원자를 나타내고;
    - R2 및 X가 제1항에서 화학식 I에 대해 정의된 바와 같고/거나;
    - R7이 수소 원자를 나타내는 화학식 I의 화합물, 및 그의 수화물 또는 용매화물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    - R1이 수소 원자를 나타내고;
    - R3이 메틸을 나타내고;
    - R4가 4-메톡시페닐, 4-클로로페닐, 4-메톡시페닐 또는 2,4-디클로로페닐을 나타내고;
    - R5가 4-클로로페닐, 4-메톡시페닐 또는 2,4-디클로로페닐을 나타내고;
    - R6이 수소 원자를 나타내고;
    - X가 -CO-, -SO2-, -CONH- 또는 -CSNH- 기를 나타내고;
    - R2가 클로로페닐, 트리플루오로메틸페닐, 메톡시페닐, 시아노페닐, 2-페닐페닐, 트리플루오로메틸벤질, 4-헵틸, 시클로헵틸, 3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로필, 2,2-디메틸-1(1H-피롤-1-일)프로필, 2-인돌릴, 5-메틸-2-트리플루 오로메틸-3-푸릴, 1-에틸-3-tert-부틸-5-피롤릴, 페네틸, 1,2,3,4-테트라히드로-2-나프틸 또는 1,2,3,4-테트라히드로-1-나프틸로부터 선택된 기를 나타내는 화학식 I의 화합물, 및 그의 수화물 또는 용매화물.
  4. 제1항에 있어서,
    - N-{[5-(2,4-디클로로페닐)-1-(4-메톡시페닐)-2-메틸-1H-피롤- 3-일]메틸}-5-메틸-2-(트리플루오로메틸)푸란-3-술폰아미드;
    - N-{[1-(4-클로로페닐)-5-(2,4-디클로로페닐)-2-메틸-1H-피롤-3-일]메틸}-3-시아노벤젠술폰아미드; 또는
    - N-{[1-(4-클로로페닐)-5-(2,4-디클로로페닐)-2-메틸-1H-피롤-3-일]메틸}-3-메톡시벤젠술폰아미드
    로부터 선택된 화합물, 및 그의 수화물 또는 용매화물.
  5. R1, R3, R4, R5 및 R6이 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같은 하기 화학식 II의 화합물을,
    - -X-가 -CO- 기를 나타내는 화학식 I의 화합물을 제조하는 경우, R2가 제1항에서 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같은 하기 화학식 III의 산 또는 상기 산의 관능성 유도체; 또는
    - -X-가 -SO2- 기를 나타내는 화학식 I의 화합물을 제조하는 경우, R2가 제1 항에서 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, Hal이 할로겐 원자, 바람직하게는 염소를 나타내는 하기 화학식 IV의 술포닐 할라이드; 또는
    - Hal이 할로겐 원자를 나타내고, Ar이 페닐 또는 4-니트로페닐을 나타내는 하기 화학식 V의 할로포르메이트
    로 처리하여, R1, R3, R4, R5 및 R6이 제1항에서 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같은 하기 화학식 VI의 중간체 화합물을 얻은 후, 이 화합물을,
    - -X-가 -CON(R7)- 기를 나타내는 화학식 I의 화합물을 제조하는 경우, R2 및 R7이 제1항에서 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같은 하기 화학식 VII의 아민; 또는
    - -X-가 -CSNH- 기를 나타내는 화학식 I의 화합물을 제조하는 경우, R2가 제1항에서 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같은 하기 화학식 VIII의 이소티오시아네이트
    와 반응시키는 것을 특징으로 하는, 제1항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 II>
    Figure 112007059173589-PCT00046
    <화학식 III>
    Figure 112007059173589-PCT00047
    <화학식 IV>
    Figure 112007059173589-PCT00048
    <화학식 V>
    Figure 112007059173589-PCT00049
    <화학식 VI>
    Figure 112007059173589-PCT00050
    <화학식 VII>
    Figure 112007059173589-PCT00051
    <화학식 VIII>
    Figure 112007059173589-PCT00052
  6. 하기 화학식 IIa의 화합물.
    <화학식 IIa>
    Figure 112007059173589-PCT00053
    식 중,
    - R1은 수소 원자 또는 (C1-C3)알킬 기를 나타내고;
    - R3은 (C1-C5)알킬 또는 (C3-C7)시클로알킬을 나타내고;
    - R4는 할로겐 원자, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 트리플루오로메틸 기 또는 S(O)mAlk 기로부터 독립적으로 선택된 치환체로 1회 이상 치환되거나 치환되지 않은 페닐을 나타내고;
    - R5는 할로겐 원자, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 트리플루오로메틸 기 또는 S(O)mAlk 기로부터 독립적으로 선택된 치환체로 1회 이상 치환되거나 치환되지 않은 페닐을 나타내고;
    - m은 0, 1 또는 2를 나타내고;
    - Alk는 (C1-C4)알킬을 나타낸다.
  7. 제6항에 있어서, 하기 화학식 IIb의 화합물.
    <화학식 IIb>
    Figure 112007059173589-PCT00054
    식 중,
    - R4 및 R5는 서로 독립적으로, 2,4-디클로로페닐 및 4-클로로페닐, 또는 2,4-디클로로페닐 및 4-브로모페닐, 또는 2,4-디클로로페닐 및 4-메톡시페닐을 나타낸다.
  8. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물, 또는 화학식 I의 화합물의 수화물 또는 용매화물을 포함하는 것을 특징으로 하는 의약.
  9. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물, 또는 상기 화합물의 수화물 또는 용매화물, 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 것을 특징으로 하는 제약 조성물.
  10. 식욕 장애, 위장관 장애, 염증 현상, 면역계 질환, 정신병성 장애, 알콜 의존성 및 니코틴 의존성의 치료 및 예방용 의약을 제조하기 위한, 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.
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