KR20070100679A - 엘-카르니틴의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명에 따른 엘-카르니틴의 제조방법은, 알킬 (R)-4-클로로-3-히드록시부티레이트에서 산촉매나 양이온 교환 수지 촉매를 사용하여 (R)-3-히드록시-감마-부티로락톤을 제조하고,이 물질로부터 할로겐산과 카르복시산을 이용한 개환반응으로 일반식(5)의 (R)-3-아실옥시-4-할로부틸산을 제조하고 염기 존재하에서 에폭시화 반응을 수행하여 (R)-3,4-에폭시부틸산염 또는 (R)-3,4-에폭시부틸산을 제조한 다음 트리메틸아민을 첨가하여 L-카르니틴을 제조하는 것을 특징으로 한다.
엘-카르니틴, 3-히드록시-감마-부티로락톤, 알킬 4-클로로-3-히드록시부티레이트, 가수분해반응, 광학활성, 개환반응, 에폭시반응, (R)-3-아실옥시-4-할로부틸산, (R)-3-아세톡시-4-브로모부틸산, (R)-3,4-에폭시부틸산
Description
본 발명은 엘-카르니틴의 제조방법에 관한 것으로, 보다 구체적으로는 (R)-3-히드록시-감마-부티로락톤의 제조공정을 개선함으로써 공정이 간단하고, 높은 광학순도의 원료물질을 제공할 수 있도록 한 엘-카르니틴의 제조방법에 관한 것이다.
카르니틴(carnitine)은 비대칭 중심을 함유하여 엘-카르니틴과 디-카르니틴(D-carnitine)의 두가지 입체적 거울상 이성질체가 존재하는데, 이 중 하나의 이성질체인 엘-카르니틴(L-carnitine)은 인체에 존재하는 이성질체로 지방산 대사에 필수적이며 세포막을 통한 지방산의 수송에서 핵심적인 역할을 하며, 에너지 대사, 심장 기능 향상에 유용하게 사용되고 있는 천연물이다. 엘-카르니틴 및 그의 유도체들은 혈청 지질 강하제, 경련 방지제 및 혈액 제품 보조제로도 사용되고 있다.
D,L-카르니틴 라세미체가 의약품이나 식품첨가제의 여러 용도로 사용된 바도 있으나, 디-카르니틴은 생체내에서 엘-카르니틴이 생리적인 역할을 하는데 있어 경쟁적인 방해작용을 하는 것으로 알려져 있다. 따라서 엘-카르니틴 제조에 대한 많 은 연구가 진행되어 왔다.
엘-카르니틴의 제조와 관련된 종래 기술에는 다음과 같은 경우가 있다.
첫째, L-주석산(L-tartaric acid, 유럽특허 제157,315), 디벤조일-D-주석산(dibenzyl-D-tartaric acid, 미국특허 제4,933,490), 디벤조일-L-주석산(미국특허 제4,610,828), D-만델산(D-mandelic acid, 일본특허 소59-231,048) 및 N-아세틸-D-글루탐산(N-acetyl-D-glutamate, 일본특허평1-131,143) 등의 광학분할제(optical resolution reagent)를 이용하여 D,L-카르니틴이나 그 유도체의 라세미체로부터 이성질체를 형성시킨 후, 적절한 용매에서 용해도 차이를 이용하여 원하는 형태의 이성질체만을 분할해서 얻은 후, 이를 다시 가수분해 하여 엘-카르니틴만을 얻는 방법이 있다. 그러나 상기의 제조 방법은 재결정 과정이 쉽지 않으며, 비싼 광학분할제를 사용하여 단가가 높은 단점이 있다.
둘째, 미생물이나 효소를 이용하여 크로토노베타인(crotonobetain) 또는 감마-부티로베타인(butyrobetain)을 입체특이적으로 수화반응하여 엘-카르니틴을 얻는 방법이 있다(미국특허 4,708,936, 미국특허 제4,371,618, 미국특허 제4,650,759).
셋째, 4-클로로-3-옥소부티레이트를 환원반응하여 (R)-4-클로로-3-히드록시부티레이트를 제조하고 이로부터 엘-카르니틴을 합성하는 방법이 있다. 이 때 환원반응에는 미생물이 이용될 수 있는데, 이 경우 조효소가 필요하게 되며 미생물을 배양해야하는 과정을 수반한다(Journal of American Chemical Society, 1985,107,4028-4031). 또는 루데늄 촉매의 입체선택적 환원반응으로 4-클로로-3-옥소부티레이트 유도체로부터 (R)-4-클로로-3-히드록시부티레이트 유도체를 합성한 후 일반적인 방법에 의해 엘-카르니틴을 제조할 수 있다(미국특허 4,895,979, 유럽특허 EP-A-339764, Tetahedron Letters, 1998, 29:1555). 그러나 상기의 방법은 (R)-4-클로로--3-히드록시부티레이트 유도체의 제조 비용이 비싸고 높은 수소압력에서 반응해야하는 단점이 있다.
넷째, 천연물에서 쉽게 얻을 수 있는 키랄 원료물질로부터 엘-카르니틴을 제조하는 방법이 있다. D-만니톨을 원료로 하여 여러 반응단계를 거쳐 엘-카르니틴을 제조할 수 있으나(미국특허 제4,413,142) 반응단계가 복잡하고 테트라아세틸 납과 같은 중금속을 사용해야 하는 문제가 있다. 그리고, D-(R)-주석산으로부터 엘-카르니틴을 제조하는 방법이 알려져 있으나(Tetrahedron Letters, 31, 7323-7326,1990), 이 경우에도 제조공정이 길고 매우 복잡한 문제가 있다.
다섯째, 입체적으로 순수한 합성물을 출발 물질로 하여 제조하는 방법이다. (S)-3-히드록시-감마-부티로락톤을 원료물질로 하여 이를 개환반응(ring opening), 키랄 센터를 역전화시키는 과정을 포함한 에폭시반응, 그리고 트리메틸아민의 친핵성 치환반응을 수행하여 엘-카르니틴을 제조하는 방법이 있다(한국특허 제0255039호). 또한 (R)-에피브로모히드린을 사용하여 트리메틸아민을 이용한 개환반응, 및 아세토니트릴과 크라운 에테르를 산성조건하에서 연속으로 반응시켜 제조하는 방법이 있다(대한민국 공개특허 10-2005-0010203). 그러나 상기의 방법은 입체적으로 순수한 출발물질이 고가인 문제가 있어 유용한 공정이 되지 못한다.
이와 같이 많은 연구가 있음에도 불구하고 높은 수율과 높은 광학순도를 유지하는 것이 어렵고, 공정이 복잡하거나 고온, 고압반응으로 제조비용이 높아 실제 공정에 적용하기가 어렵다.
엘-카르니틴의 제조에 있어, 위에서 설명한 (S)-3-히드록시-감마-부티로락톤으로부터 개환반응과 에폭시반응을 거쳐 엘-카르니틴을 제조하는 공정(한국특허 제0255039호)의 원료물질은 엘-카르니틴이 갖는 (R)형의 배위와 반대의 배위인 (S)형의 배위를 갖는 물질이기 때문에 제조 공정 중 키랄센터의 역전화 과정이 반드시 필요하게 된다. 이를 위해 (S)-3-히드록시-감마-부티로락톤의 히드록시기를 활성화시킨 다음 산 존재하에서 개환반응을 수행하게 되는데, 이때 약 63 % 만이 개환되며 개환되지 않은 나머지 37 %의 히드록시기 활성화 물질은 다음 반응인 염기를 이용한 에폭시반응 시 불필요한 물질로 쉽게 전환되므로 사전에 분리해 주어야만 한다.
한국특허 제0332703호는 (S)-3-히드록시-감마-부티로락톤을 이용하여 역시 개환반응과 에폭시반응을 통해 (S)-3,4-에폭시부틸산염 제조 방법을 제시하고 있으나, 엘-카르니틴과 반대 배위를 가지므로 엘-카르니틴의 제조 원료로는 부적합하다.
이에 본 발명자들은 알킬 (R)-4-클로로-3-히드록시부티레이트에서 산촉매(Liebigs Ann. IRecueil, 1877-1879, 1997) 또는 수지 촉매(H+ resin, 한국특허 출원번호 10-2005-0010927)를 사용하여 (R)-3-히드록시-감마-부티로락톤을 제조하고, 이로부터 할로겐산이 포함된 카르복시산을 이용한 개환반응으로 (R)-3-아실옥시-4-할로부틸산을 제조하고 염기 존재하에서 에폭시화하여 (R)-3,4-에폭시부 틸산을 제조한 다음 공지된 사실(Journal of Organic Chemistry, 53, 104-107, 1988)에 따라 엘-카르니틴을 제조하는 새로운 방법을 개발하였다.
본 발명은 (R)-3-히드록시-감마-부티로락톤의 제조공정을 포함하는 것으로 (S)-3-히드록시-감마-부티로락톤을 이용한 기존 공정에서의 키랄센터가 역전화되는 과정이 필요없이 그대로 에폭시 화합물을 제조할 수 있어서 보다 간편한 제조 공정의 확립이 가능하였다.
본 발명에서 기술하고 있는 엘-카르니틴의 제조방법은 기존의 제조 방법과 비교하여 고가이거나 취급이 어려운 시약을 전혀 사용하지 않고 저가의 시약을 사용하여 경제적이고 간단하며 새로운 제조 방법을 제공하는데 그 목적이 있다.
상기와 같은 목적을 달성하기 위하여, 본 발명에 따른 엘-카르니틴의 제조방법은, (a) 하기 [반응식 1]에서 일반식(4)로 표시되는 알킬 (R)-4-클로로-3-히드록시부티레이트에서 산촉매나 양이온 교환 수지 촉매를 사용하여 일반식(3)으로 표시되는 (R)-3-히드록시-감마-부티로락톤을 제조하는 단계; (b) 상기 (R)-3-히드록시-감마-부티로락톤으로부터 할로겐산과 카르복시산을 용한 개환반응을 통해 일반식(5)로 표시되는 (R)-3-아실옥시-4-할로부틸산을 제조하는 단계; (c) 상기 (R)-3-아실옥시-4-할로부틸산을 염기 존재하에서 에폭시반응을 수행하여 일반식(6)으로 표시되는 (R)-3,4-에폭시부틸산염 또는 (R)-3,4-에폭시부틸산을 제조하는 단계; 및 (d) 상기 (R)-3,4-에폭시부틸산염 또는 (R)-3,4-에폭시부틸산에 트리메틸아민을 첨가하는 단계;를 포함하는 것을 특징으로 한다.
[반응식 1]
(치환체 R2는 에폭시반응을 용이하게 하는 할로겐기(F, Cl, Br, I)를 나타내고 R3는 아실기(COCnH2n+1, n=1~4)를 나타내며, 치환체 R4 는 탄소수 1내지 8의 알킬기를 나타낸다.)
상술한 바와 같이 본 발명에 따른 엘-카르니틴의 제조 방법은 알킬 (R)-4-클로로-3-히드록시부티레이트로부터 가수분해에 의하여 (R)-3-히드록시-감마-부티로락톤을 제조한 후 개환반응, 에폭시반응, 친핵성 치환반응을 차례로 수행하되, 황산, 수산화나트륨, 트리메틸아민 등의 값싼 화합물들을 이용한 반응을 수행하여 경제적이고 산업적으로 유용하며, 기존에 보고된 바 없는 새로운 엘-카르니틴의 제조방법임을 알 수 있다.
이하, 본 발명의 일 실시예에 따른 엘-카르니틴의 제조방법에 대하여 하기 [ 반응식 1]을 참조하여 더 상세히 설명하면 다음과 같다.
(a) 일반식(4)로 표시되는 알킬 (R)-4-클로로-3-히드록시부티레이트에서 산촉매나 양이온 교환 수지 촉매를 사용하여 일반식(3)으로 표시되는 (R)-3-히드록시-감마-부티로락톤을 제조한다.
(b) 상기 (R)-3-히드록시-감마-부티로락톤으로부터 할로겐산과 카르복시산을 이용한 개환반응을 통해 일반식(5)로 표시되는 (R)-3-아실옥시-4-할로부틸산을 제조한다.
(c) 상기 (R)-3-아실옥시-4-할로부틸산을 염기 존재하에서 에폭시반응을 수행하여 일반식(6)으로 표시되는 (R)-3,4-에폭시부틸산염 또는 (R)-3,4-에폭시부틸산을 제조한다.
(d) 상기 (R)-3,4-에폭시부틸산염 또는 (R)-3,4-에폭시부틸산에 트리메틸아
일반식(5)로 표시되는 (R)-3-아실옥시-4-할로부틸산에서 치환체 R2는 에폭시반응을 용이하게 하는 할로겐기(F, Cl, Br, I)를 나타내고 R3는 아실기(COCnH2n+1, n=1~4)를 나타낸다. 일반식(4)에서 치환체 R4 는 탄소수 1내지 8의 알킬기를 나타낸다.
상기 개환반응에 있어서, 사용되는 할로겐산으로는 불산, 염산, 브롬산 및 요오드산이 포함되고, 카르복시산은 아세트산을 포함하는 탄소 원자수 1~4의 알킬카르복시산을 사용한다. 에폭시반응은 염기 를 사용하여 물 단독용매 또는 물과 유기용매의 혼합용매상에서 수행하는데, 사용되는 염기는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬 등의 알칼리금속 수산화물; 수산화마그네슘, 수산화칼륨, 수산화바륨 등의 알칼리토금속 수산화물;나트륨 메톡사이드, 나트륨 에톡사이드, 포타시움 t-부톡사이드 등의 알칼리금속 알콕사이드;NHR5R6(이때, R5 및 R6는 각각 탄소 원자수 2~7의 알킬기) 또는 NH2R7(R7는 탄소원자수 3~9의 알킬기)로 표시되는 알킬아민;테트라부틸암모니움 히드록사이드, 벤질트리메틸암모니움 히드록사이드 등의 4급아민 수산화물 중에서 선택하여 사용된다.
상기 반응을 통해 생성되는 (R)-3,4-에폭시부틸산염 또는 이를 산으로 산성화하여 변환시킨 산물인 (R)-3,4-에폭시부틸산은 공지된 사실에 따라 트리에틸아민 수용액을 가하여 엘-카르니틴으로 제조할 수 있다.
본 발명에 있어서, 반응에 사용되는 반응물 및 생성물들은 FT-NMR(Burker사, 모델 DPX300)로 물질확인을 하였으며, 특히 3-히드록시-감마-부티로락톤, 에틸 4-클로로-3-히드록시부티레이드, 3-아세톡시-4-브로모부틸산은 모세관 컬럼인 HP-FFAP(Agilent사, 30 m X 0.53 mm)이 장착된 기체크로마토그래피(도남인스트루먼트사, 모델 DS6200)를 이용하여 분석하였다. (R)-3-히드록시-감마-부티로락톤의 광학순도는 키랄 컬럼 AD-H(Daicel사, 0.446 cm X 25 cm)가 장착된 HPLC(LAB Alliance사, 모델 201)를 사용하여 헥산과 이소프로파놀을 90:10의 비율로 분당 0.7 ml/min으로 흘려주고 UV 흡광도가 220 nm 인 조건에서 분석하였다. 또한 엘-카르니틴의 광학순도는 1 %(w/v)의 농도로 순수에 녹여 편광계(polarimeter, ATAGO사, 모델 AP-100)으로 확인하였다.
이에 실시예를 통해 본 발명을 좀 더 구체적으로 설명하지만, 하기 예에 본 발명의 범주가 한정되는 것은 아니다.
실시예 1. (R)-3-히드록시-감마-부티로락톤(3)의 제조
증류수가 들어있는 바이알에 에틸 (R)-4-클로로-3-히드록시부티레이트 5 %(w/v)를 첨가하고 Amberlite IR-120이 5 %(w/v)가 되도록 넣은 다음 60 ℃에서 반응을 수행하였다. 32 시간 반응 후 반응액을 아세트산 에틸로 추출하여 상기 분석하였다. 이 때 전환율은 99 % 이었으며 생성된 (R)-3-히드록시-감마-부티로락톤의 광학순도는 기질의 광학순도를 그대로 유지하였고 생성율은 99 % 이었다.
실시예 2. (R)-3-아세톡시-4-브로모부틸산(5)의 제조
(R)-3-히드록시-감마-부티로락톤 6.6 g과 30 % 브롬산/아세트산 용액(20 ml)을 섞은 후, 60 ℃에서 4 시간동안 반응하였다. 감압증류 후 메틸렌 클로라이드와 물을 이용하여 층분리하고 유기용매 층으로부터 생성물(7.8 g)을 수득하였다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) : 2.08(m, 3H), 2.83(m, 2H), 3.53-3.74(dd, 2H), 5.35(m,1H)
실시예 3. (R)-3,4-에폭시부틸산(6)의 제조
실시예 2에서 제조한 (R)-3-아세톡시-4-브로모부틸산에 3 N NaOH를 적가하여 2 시간동안 교반하여 (R)-3,4-부틸산염을 제조하고 1 N 염산 수용액으로 pH를 3~4로 산성화한 후 에틸 에테르로 추출하고 감압증류하여 (R)-3,4-에폭시부틸산을 제조하였다. (R)-3,4-에폭시부틸산은 핵자기공명 분석법으로 분석하였다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) : 2.3~2.8(m, 2H), 2.6~2.9(m, 2H), 3.3~3.4(m, 1H)
실시예 4. 엘-카르니틴(7)의 제조
실시예 3로부터 얻은 (R)-3,4-에폭시부틸산염 또는 (R)-3,4-에폭시부틸산이 포함된 수용액 반응액에 2 당량의 트리에틸아민 수용액을 가하여 45 ℃ 에서 2 시간 반응한 후,이 반응물로부터 양이온 교환수지(Amberlite IR-120)을 사용하여 정제하여 엘-카르니틴을 제조하였다. 이 때 광학순도는 편광계(ATAGO사, 모델 AP-100)로 측정하였으며 결과는 다음과 같다.
[α]25 D = -30°(c=1, H2O)
Claims (4)
- (a) 하기 [반응식 1]에서 일반식(4)로 표시되는 알킬 (R)-4-클로로-3-히드록시부티레이트에서 산촉매나 양이온 교환 수지 촉매를 사용하여 일반식(3)으로 표시되는 (R)-3-히드록시-감마-부티로락톤을 제조하는 단계;(b) 상기 (R)-3-히드록시-감마-부티로락톤으로부터 할로겐산과 카르복시산을 용한 개환반응을 통해 일반식(5)로 표시되는 (R)-3-아실옥시-4-할로부틸산을 제조하는 단계;(c) 상기 (R)-3-아실옥시-4-할로부틸산을 염기 존재하에서 에폭시반응을 수행하여 일반식(6)으로 표시되는 (R)-3,4-에폭시부틸산염 또는 (R)-3,4-에폭시부틸산을 제조하는 단계; 및(d) 상기 (R)-3,4-에폭시부틸산염 또는 (R)-3,4-에폭시부틸산에 트리메틸아민을 첨가하는 단계;를 포함하는 것을 특징으로 하는 엘-카르니틴의 제조방법[반응식 1](치환체 R2는 에폭시반응을 용이하게 하는 할로겐기(F, Cl, Br, I)를 나타내고 R3는 아실기(COCnH2n+1, n=1~4)를 나타내며, 치환체 R4 는 탄소수 1내지 8의 알킬기를 나타낸다.)
- 제 1항에 있어서,상기 개환반응 시 사용되는 할로겐산은 불산, 염산, 브롬산 및 요오드산으로부터 선택된 것이고, 카르복시산은 아세트산을 포함하는 탄소 원자수 1~4의 알킬카르복시산인 것을 특징으로 하는 엘-카르니틴의 제조방법.
- 제 1항에 있어서,상기 에폭시반응은 알칼리금속 수산화물, 알칼리토금속 수산화물, 알칼리금속 알콕사이드, 알킬아민 및 4급아민 수산화물 중에서 선택된 염기 존재하에서 물 단독용매 또는 물과 유기용매의 혼합용매를 사용하는 것을 특징으로 하는 엘-카르니틴의 제조방법.
- 제 3항에 있어서,상기 알칼리금속 수산화물은 수산화나트륨, 수산화칼륨 및 수산화리튬 중에서 선택된 것이고,상기 알칼리토금속 수산화물은 수산화마그네슘, 수산화칼륨 및 수산화바륨 중에서 선택된 것이고,상기 알칼리금속 알콕사이드는 나트륨 메톡사이드, 나트륨 에톡사이드 및 포타시움 t-부톡사이드 중에서 선택된 것이고,상기 알킬아민은 NHR5R6(이때, R5 및 R6는 각각 탄소원자수 2~7의 알킬기) 및 NH2R7(R7는 탄소원자수 3~9의 알킬기) 중에서 선택된 것이고,상기 4급아민 수산화물은 테트라부틸암모니움 히드록사이드 및 벤질트리메틸암모니움 히드록사이드중에서 선택된 것을 특징으로 하는 엘-카르니틴의 제조방법.
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