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KR20070094957A - 선택된 벤조퓨란 유도체 - Google Patents

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KR20070094957A
KR20070094957A KR1020077018133A KR20077018133A KR20070094957A KR 20070094957 A KR20070094957 A KR 20070094957A KR 1020077018133 A KR1020077018133 A KR 1020077018133A KR 20077018133 A KR20077018133 A KR 20077018133A KR 20070094957 A KR20070094957 A KR 20070094957A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
ylmethyl
benzofuran
dimethoxy
amino
pyrimidin
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
KR1020077018133A
Other languages
English (en)
Inventor
소라나 그라이벨딩거-포에나루
칼리드 이슬람
디에터 길레센
카스파르 부리
Original Assignee
아르피다 아게
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 아르피다 아게 filed Critical 아르피다 아게
Publication of KR20070094957A publication Critical patent/KR20070094957A/ko
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

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Abstract

본원발명은 신규한 벤조퓨란 유도체 및 제약학적 조성물의 제조에 있어서 활성 성분들로서의 이들의 용도에 관계한다. 또한 본원발명은 상기 화합물의 제조 ㅂ방법, 상기 화합물을 하나 이상 포함하는 제약학적 조성물, 및 특히 항-감염증 제제로서의 이들의 용도를 포함하는 관련 양태에 관계한다.

Description

선택된 벤조퓨란 유도체 {Selected Benzofuran derivatives}
본원발명은 신규한 2,4-디아미노-5-(치환된) 피리미딘, 이들을 함유하는 제약학적 조성물, 이들 및 이들의 조성물의 제조 방법, 이들을 합성하기 위한 중간체 및 세균 감염증의 치료에서 이들의 용도에 관계한다.
특정한 2,4-디아미노-5-벤질피리미딘은 디하이드로폴릭 애시드의 테트라하이드로폴릭 애시드(THFA)로의 환원을 촉매하는 디하이드로폴레이트 환원효소 (DHFR)의 효능있는 저해제인 것으로 증명되었다. 이러한 성질은 박테리아 감염증의 치료에 있어서 유용한 제약학적 성질을 종종 가져오는 것으로 밝혀졌다. 그러므로, U.K. 특허 명세서 제 875,562호는 특히 벤질 부분이 세 개의 C1 -4 알콕시 그룹으로 치환된 2,4-디아미노-5-벤질피리미딘을 개시한다.
트리메토프림, 2,4-디아미노-5-(3,4,5-트리메톡시벤질)피리미딘은 구체적으로 U.K. 특허 제 875,562호에서 개시되어있으며 지금까지 공지된 2,4-디아미노-5-벤질피리미딘 중에서 가장 활성있는 항박테리아 제제이다. 이들의 활동 방식으로 인해, 이러한 벤질피리미딘은 설폰아미드의 항박테리아 활성을 강력하게 하며, 트리메토프림은 박테리아 감염증의 치료를 위하여 다양한 설폰아미드와, 그리고 특히 설파메톡사졸과 병용하는 사람 치료법에서, 지난 10년에 걸쳐 확대적으로 사용되어왔다.
유럽특허출원 제 81109631.2호 및 83104240.3호는 그 중에서도 이러한 유형의 화합물 및 이들의 용도를 개시한다.
WO 02/10157에서 유사한 화합물들이 기재되어 있다. 그러나, 이하에 개시된 화합물들은돌연변이된 효소를 포함하는 DHFR에 대한 훨씬 더 효능있는 활성, 더 우수한 생물학적 이용가능성, 및 더 우수한 항박테리아 활성을 나타낸다.
그러므로, 신규한 벤조퓨란 유도체의 그룹은 예컨대, 트리메토프림보다 더 효능이 있으며, 그람 양성 병원균 (스타필로코쿠스 아우레우스 , 스타필로코쿠스 에 피더미디스 , 엔테로코쿠스 페칼리스 또는 스트렙토코쿠스 뉴모니에) 및 그람 음성 병원균 (헤모필루스 인플루엔자, 대장균, 클렙 시엘라 뉴모니에 , 모락셀라 카타랄리스 또는 프로테우스 불가리스)에 대한 활성을 가짐이 밝혀졌다. 더욱이, 상기 언급한 바와 같이, 구조식 I의 화합물은 돌연변이된 효소를 포함함 DHFR에 대한 상당히 개선된 활성, 더 우수한 생물학적 이용가능성, 및 더 우수한 항박테리아 활성을 보여준다.
그러므로, 본원발명은 다음 일반 구조식 I의 신규한 화합물 및 이들의 제약학적 수용가능한 염에 관계한다.
Figure 112007057220276-PCT00001
구조식I
여기서
R1은 그룹
Figure 112007057220276-PCT00002
또는
Figure 112007057220276-PCT00003
을 나타내고,
여기서 그룹 R5는 시아노, 카르복시산 또는 그룹
Figure 112007057220276-PCT00004
이며,
R9은 수소, 저급 알킬옥시, 저급 알킬아미노, 1 내지 6개의 탄소 원자를 가지는 저급 알킬, 아미노카르보닐알킬, 모노- 또는 디알킬아미노알킬, 알킬옥시알킬, 아릴알킬, 아릴, 헤테로아릴을 나타내고, 여기서 아릴 및 헤테로아릴 그룹은 선택적으로 1 내지 4개의 탄소 원자를 가지는 직쇄 또는 측쇄 저급 알킬로 모노-, 디- 또는 트리-치환되며 , 이러한 치환체들은 동일하거나 상이할 수 있고;
R10은 수소, 1 내지 4개의 탄소 원자를 가지는 저급 알킬을 나타내며;
R9 및 R10은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 3-, 4-, 5- 또는 6- 멤버의 헤테로사이클릭 고리를 형성하며, 5- 또는 6- 멤버의 고리는 선택적으로 동일하거나 상이할 수 있는 추가적인 헤테로원자를 함유하며, 이들은 산소, 질소 또는 황이고, 추가적인 질소는 1 내지 4개의 탄소 원자를 가지는 저급 알킬, 모노- 또는 디알킬아미노알킬 또는 알킬옥시알킬로 치환될 수 있고;
R6는 수소, 할로겐, 1 내지 4개의 탄소 원자를 가지는 직쇄 또는 측쇄 저급 알킬 또는 저급 알킬옥시를 나타내며;
R7은 수소 또는 할로겐을 나타내고;
R8은 수소 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 가지는 직쇄 또는 측쇄 저급 알킬을 나타내고;
R2 및 R3은 독립적으로 1 내지 3개의 탄소 원자를 가지는 수소, 저급 알킬을 나타내고; 또는 1 내지 3개의 탄소 원자를 가지는 저급 알킬렌과 함께 산소 원자를 연결하며 5, 6, 또는 7 멤버의 고리를 형성하며;
R4는 1 내지 4개의 탄소 원자를 가지는 수소 또는 저급 알킬을 나타낸다.
일반 구조식 I의 정의에서, -다른 언급이 없으면- 저급 알킬이라는 표현은 1 내지 6개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자를 가지는 직쇄 및 측쇄 알킬 그룹을 의미한다. 1 내지 4개의 탄소 원자를 가지는 저급 알킬 및 저급 알콕시 그룹의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 이소-부톡시, sec- 부톡시 및 tert.-부톡시이다. 헤테로아릴이라는 표현은 1 내지 4개의 질소 원자를 함유하는 6-멤버의 방향족 고리, 1 내지 3개의 질소 원자를 함유하는 벤조-퓨즈된 6-멤버의 방향족 고리, 하나의 산소 또는 하나의 질소 또는 하나의 황 원자를 함유하는 5-멤버의 방향족 고리, 하나의 산소 또는 하나의 질소 또는 하나의 황 원자를 함유하는 벤조-퓨즈된 5-멤버의 방향족 고리, 하나의 산소 및 질소 원자를 함유하는 5-멤버의 방향족 고리 및 이들의 벤조-퓨즈된 유도체, 하나의 황 및 질소 원자를 함유하는 5-멤버의 방향족 고리 및 이들의 벤조-퓨즈된 유도체, 두 개의 질소 원자를 함유하는 5-멤버의 방향족 고리 및 이들의 벤조-퓨즈된 유도체, 세 개의 질소 원자를 함유하는 5-멤버의 방향족 고리 및 이들의 벤조-퓨즈된 유도체, 또는 예컨대, 퓨란일, 티엔일, 파이롤릴, 피리딘일, 인돌일, 퀴놀린일, 이소퀴놀린일, 이미다졸일, 트리아진일, 티아진일, 티아졸일, 이소티아졸일, 피리다진일, 파이라졸일, 옥사졸일, 이속사졸일 등과 같은 테트라졸일 고리를 의미하는데 이러한 고리들은 선택적으로 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 저급 알킬로 치환된다. 아릴이란 표현은 페닐 또는 나프틸 고리와 같은 6 내지 10개의 탄소 원자를 가지는 모노-, 디- 또는 트리-치환된 방향족 고리 및 치환되지 않은 방향족 고리를 나타내며, 이들은 선택적으로 C1- C4 저급 알킬로 치환된다. 헤테로사이클릭 고리라는 표현은 하나의 헤테로 원자를 함유하는 치환되거나 치환되지 않은, 그러나 비 방향족의, 3-멤버 고리, 또는 하나 또는 둘의 헤테로 원자를 함유하는 4-, 5-, 또는 6-멤버의 고리를 나타내며, 여기서 이러한 헤테로 원자는 동일하거나 상이할 수 있고 이들은 질소, 산소 또는 황 원자이다. 그 예는 피페리딘일, 모르포린일, 피페라진일, 파이롤리딘일, 디하이드로이미다졸일, 디하이드로파이라졸일, 파이라졸리딘일 또는 디하이드록사졸린일, 아지리딘, 아제티딘이다. 할로겐이라는 표현은, 플루오르, 염소, 브롬 및 요오드를 의미하지만, 불화물, 염화물 및 브롬화물이 바람직하다.
본원발명의 화합물의 한 바람직한 그룹은 다음 일반 구조식 II의 화합물이다
Figure 112007057220276-PCT00005
구조식 II
여기서
R2 및 R3은 메틸을 나타내고;
R4는 수소를 나타내며;
R5, R6, R7 및 R8은 구조식 I에 정의된 바와 같다.
본원발명의 화합물의 또다른 바람직한 그룹은 다음 일반 구조식 III의 화합물이다
Figure 112007057220276-PCT00006
구조식 III
여기서
R2 및 R3은 메틸을 나타내고;
R4는 수소를 나타내며
R5, R6, R7 및 R8은 구조식 I에 정의된 바와 같다.
본원발명의 화합물의 또다른 바람직한 그룹은 다음 일반 구조식 IV의 화합물이다.
Figure 112007057220276-PCT00007
여기서
R2 및 R3은 메틸을 나타내고;
R4는 수소를 나타내며
R5, R6, R7 및 R8은 구조식 I에 정의된 바와 같다.
본원발명의 화합물의 또다른 바람직한 그룹은 다음 일반 구조식 V의 화합물이다.
Figure 112007057220276-PCT00008
구조식 V
여기서
R2 및 R3은 메틸을 나타내고;
R4는 수소를 나타내며
R5, R6 및 R7는 구조식 I에 정의된 바와 같다.
본원발명의 화합물의 또다른 바람직한 그룹은 일반 구조식 VI의 화합물이다.
Figure 112007057220276-PCT00009
구조식 Vl
여기서
R2 및 R3은 메틸을 나타내고;
R4는 수소를 나타내며
R5, R6 및 R7은 구조식 I에서 정의된 바와 같다.
바람직한 화합물들은
R5가 카르복시산 디메틸아미드, 카르복시산 메틸아미드, 카르복시산 디에틸아미드, 카르복시산 메톡시메틸아미드, 파이롤리딘-1-일-메탄온, 모르포린-4-일-메탄온, 카르복시산 메틸아미드, 피페리딘-1-일-메탄온; 카르복시산 N-(1 ,3,5-트리메틸-1 H-파이라졸-4-일)-아미드, 카르복시산 N-메틸-벤질-아미드, 4-(2-메톡시-에틸)-피페라진1-일-메탄온, 4-(2-디메틸아미노- 에틸)-피페라진1-일-메탄온, 카르복시산 N-(2-디메틸아미노-에틸)-N-메틸-아미드, 카르복시산 N-부틸-N-메틸-아미드, 카르복시산 N-이소프로필-N- 메틸-아미드, 카르복시산 N-카르바모일메틸-N-메틸-아미드, 카르복시산 또는 시아노이고;
R6은 수소, 플루오로, 클로로 또는 메톡시를 나타내며;
R7은 수소, 플루오로 또는 클로로를 나타내고;
R8는 수소 또는 메틸인 구조식 I, II, III, IV, V 및 Vl의 화합물이다.
특히 바람직한 화합물들은 다음으로 구성된 그룹에서 선택된 화합물이다:
(4-클로로-2-{[4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6,7-디메톡시-벤조퓨란-2- 일메틸]-아미노}-페닐)-파이롤리딘-1-일-메탄온
4-클로로-2-{[4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6,7-디메톡시-벤조퓨란-2-일메틸]-아미노}-N,N-디에틸-벤즈아미드
(4-클로로-2-{[4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6,7-디메톡시-벤조퓨란-2-일메틸]-아미노}-페닐)-피페리딘-1-일-메탄온
4-클로로-2-{[4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6,7-디메톡시-벤조퓨란-2-일메틸]-아미노}-N-(1,3,5-트리메틸-1H-파이라졸-4-일)-벤즈아미드
N-벤질-4-클로로-2-{[4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6,7-디메톡시- 벤조퓨란-2-일메틸]-아미노}-N-메틸-벤즈아미드
4-클로로-2-{[4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6,7-디메톡시-벤조퓨란-2-일메틸]-아미노}-N,N-디메틸-벤즈아미드
5-클로로-2-{[4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6,7-디메톡시-벤조퓨란-2-일메틸]-아미노}-N,N-디메틸-벤즈아미드
4-클로로-2-{[4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6,7-디메톡시-벤조퓨란-2-일메틸]-메틸-아미노}-N,N-디메틸-벤즈아미드
4-클로로-2-{[4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6,7-디메톡시-벤조퓨란-2-일메틸]-메틸-아미노}-N-메틸-벤즈아미드
2-{[4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6,7-디메톡시-벤조퓨란-2-일메틸]- 메틸-아미노}-4-플루오로-N,N-디메틸-벤즈아미드
2-{[4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6,7-디메톡시-벤조퓨란-2-일메틸]- 아미노}-5,N,N-트리메틸-벤즈아미드
2-{[4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6,7-디메톡시-벤조퓨란-2-일메틸]- 아미노}-6-플루오로-N,N-디메틸-벤즈아미드
2-{[4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6,7-디메톡시-벤조퓨란-2-일메틸]- 아미노}-N,N-디메틸-벤즈아미드
2-{[4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6,7-디메톡시-벤조퓨란-2-일메틸]- 아미노}-4-플루오로-N,N-디메틸-벤즈아미드
3-클로로-2-{[4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6,7-디메톡시-벤조퓨란-2-일메틸]-아미노}-N,N-디메틸-벤즈아미드
3,5-디클로로-2-[4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6,7-디메톡시-벤조퓨란-2-일메톡시]-N,N-디메틸-벤즈아미드
4-클로로-2-[4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6,7-디메톡시-벤조퓨란-2-일메톡시]-N-메틸-벤즈아미드
2-[4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6,7-디메톡시-벤조퓨란-2-일메톡시]-5-플루오로-N,N-디메틸-벤즈아미드
2-{[4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6,7-디메톡시-벤조퓨란-2-일메틸]- 아미노}-3-메톡시-N,N-디메틸-벤즈아미드
2-{[4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6,7-디메톡시-벤조퓨란-2-일메틸]- 메틸-아미노}-N,N-디메틸-벤즈아미드
3,6-디클로로-2-{[4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6,7-디메톡시-벤조퓨란-2-일메틸]-아미노}-N,N-디메틸-벤즈아미드
4-클로로-2-[4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6,7-디메톡시-벤조퓨란-2-일메톡시]-N,N-디메틸-벤즈아미드
(4-클로로-2-{[4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6,7-디메톡시-벤조퓨란-2-일메틸]-아미노}-페닐)-모르포린-4-일-메탄온
4-클로로-2-{[4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6,7-디메톡시-벤조퓨란-2-일메틸]-아미노}-벤조니트릴
4-클로로-2-{[4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6,7-디메톡시-벤조퓨란-2-일메틸]-아미노}-N-이소프로필-N-메틸-벤즈아미드
N-부틸-4-클로로-2-{[4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6,7-디메톡시-벤조퓨란-2-일메틸]-아미노}-N-메틸-벤즈아미드
4-클로로-2-{[4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6,7-디메톡시-벤조퓨란-2-일메틸]-아미노}-벤조익 애시드
4-클로로-2-{[4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6,7-디메톡시-벤조퓨란-2-일메틸]-아미노}-N-(2-디메틸아미노-에틸)-N-메틸-벤즈아미드
(4-클로로-2-{[4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6,7-디메톡시-벤조퓨란-2-일메틸]-아미노}-페닐)-[4-(2-디메틸아미노-에틸)-피페라진-1-일]-메탄온
(4-클로로-2-{[4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6,7-디메톡시-벤조퓨란-2-일메틸]-아미노}-페닐)-[4-(2-메톡시-에틸)-피페라진-1-일]-메탄온
N-카르바모일메틸-4-클로로-2-{[4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸-6,7-디메톡시- 벤조퓨란-2-일메틸]-아미노}-N-메틸-벤즈아미드
및 이들의 제약학적으로 수용가능한 염.
본원발명은 또한 다음 일반 구조식 I의 화합물의 제조 방법에 관계한다.
Figure 112007057220276-PCT00010
구조식 I
여기서
R1은 그룹
Figure 112007057220276-PCT00011
또는
Figure 112007057220276-PCT00012
을 나타내며,
여기서
R2, R3, R4, R5, R6, R7, 및 R8은 상기 구조식 I에 주어지는 의미를 가지며, 이 방법은 도식 1에 도시된 바와 같이, 일반 구조식 VII의 화합물(PCT 공개특허 WO 02/10157호 참조)을 무수물 VIII과 반응시키는 단계를 포함하며, 여기서 R11은 완전히 보호되는 화합물 IX를 제공하기 위하여 직쇄 또는 측쇄 저급 알킬을 나타낸다. 화합물 IX의 알릴 그룹은 일반 구조식 X의 화합물을 제공하기 위하여 이후 촉매로서 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐을 사용하여 격리된다.
도식 1
Figure 112007057220276-PCT00013
일반 구조식 X의 중간체들은 일반 구조식 I의 활성 화합물을 합성함에 있어서 중간체로서 기능하는 신규한 화합물이다. 중간체 X (도식 2)는 p-톨루엔설포닉 애시드와 같은 산성 조건하에서 해당하는 안트라닐릭 애시드 유도체 XI와 결합되어, 일반 구조식 XII의 화합물을 제공할 수 있는데, 여기서 R1은 구조식 I에서 정의된 바와 같다. 과량의 수산화나트륨 수용액으로 화합물 XII를 처리하는 것은 일반 구조식 I의 원하는 화합물을 제공한다.
도식 2
Figure 112007057220276-PCT00014
구조식 I
일반 구조식 XI의 공지되지 않은 안트라닐릭 애시드 유도체 중 일부는 다음과 같으며,
Figure 112007057220276-PCT00015
여기서 R5는 다음 그룹을 나타내고,
Figure 112007057220276-PCT00016
R6, R7, R8, R9 및 R10은 상기 구조식 I에 주어진 의미를 가지며, 도식 3에 설명되어 있는 바와 같이 N-에틸-N'(3-디메틸아미니프로필)카르보디이미드 하이드로클로릭 애시드 염 (EDC) 및 1-하이드록시벤조트리아졸(HOBT) 또는 0-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸루로늄 테트라플루오로보레이트 (TBTU)와 같은 표준 펩티드 커플링제를 사용하여, 안트라닐릭 애시드 XIII, (이것은, R8이 저급 알킬을 나타낼 때, 일반 절차 C(실험 부분과 비교)에 따라 상응하는 알데히드와의 환원 아미노화 반응에 의하여 수득될 수 있다)를, 아민 XIV과 반응시켜 합성된다. 그리하여 수득된 안트라닐릭 애시드유도체 XI는, 상기 도식 2에 설명된 동일한 절차를 사용하여 화합물 X와 결합되어, 일반 구조식 I의 화합물을 제공한다.
도식 3
Figure 112007057220276-PCT00017
대안적인 치환체 배열로의 접근은 도식 4에 따른 진행에 의해 달성될 수 있다.
도식 4
Figure 112007057220276-PCT00018
일반 구조식 XVI의 중간체는 일반 구조식 I의 활성 화합물의 합성에서 중간체로서 기능하는 신규한 화합물이다. 중간체 XVI를 제공하기 위하여 알콜 X은 구조식 XV의 설포닐 클로라이드 화합물과 반응함에 의해 활성화되었는데, 여기서 R12는 저급 알킬 또는 아릴을 나타낸다. 그리하여 얻어진 화합물 XVI는 ZnCl2와 같은 루이스 산을 사용하여 안트라닐릭 애시드유도체 XI와 반응하여, 화합물 XII를 제공하였다. 수성 염기를 사용한 또다른 처리는 도식 4에 설명된 바와 같이 일반 구조식 I의 화합물을 제공하였다.
대안적 치환체 배열로의 접근은 또한 합성 도식 5에 따라 이루어질 수 있다.
일반식 XVII의 중간체는 신규한 화합물이며, 이는 일반 구조식 I의 활성 화합물의 합성에서 중간체로서 기능한다. 알콜 X를 과량의 이산화망간을 사용하여 산화시켜, 알데히드 XVII를 제공하였다. 그리하여 얻어진 화합물 XVII는 환원 아미노화 조건을 사용하여 안트라닐릭 애시드 유도체 XI와 반응하였다. 산성 조건하에서, 또는 탈수제로서 트리에틸오르토포르메이트를 첨가하여 시프 염기를 형성하였으며, 그 후 소듐 보로하이드라이드를 사용하여 환원되어, 일반식 XII의 화합물을 제공하였다.
염기를 사용한 최종 처리는 도 5에 설명되어 있는 바와 같이 일반 구조식 I의 화합물을 제공하였다.
도식 5
Figure 112007057220276-PCT00019
일반 구조식 I의 화합물을 합성하기 위하여 다른 절차가 사용될 수 있다. 화합물 XVII는 환원 아민화 조건을 사용하여 아닐린 XVIII과 반응하였는데, 여기서 R5는 구조식 I에서 정의된 바와 같다. 트리플루오로아세틱 애시드와 같은 강산 조건하에서 시프 염기가 형성되었으며, 그 후 소듐 보로하이드리데트리아세톡시를 사용하여 환원되어, 도식 6에 설명된 바와 같이 혼합물 XIX를 제공하였다. R5가 카르복시산인 특수한 경우에, 커플링제로서 O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸루로늄 테트라플루오로보레이트 (TBTU)를 사용하는 표준 아미드 커플링 절차를 사용하여, 해당 아민 XIV과의 또다른 결합이 수행되었다. 염기를 사용한 최종 처리는 도 6에 설명된 바와 같이 일반 구조식 I의 화합물을 제공하였다.
도식 6
Figure 112007057220276-PCT00020
또한 본원발명은 다음 일반 구조식 I의 화합물의 제조 방법에 관계한다.
Figure 112007057220276-PCT00021
구조식 I
여기서
R1은 다음 그룹
Figure 112007057220276-PCT00022
또는
Figure 112007057220276-PCT00023
을 나타내며
R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8은 상기 구조식 I에 주어진 의미를 가지며, 이 방법은 도식 7에 도시된 바와 같이, 염기 조건하에서 일반 구조식 XX (PCT 공개특허 WO 02/10157호 참조)의 화합물을, 해당 안트라닐릭 애시드유도체 또는 페놀 XXI과 반응시키는 단계를 포함하며, 여기서 Z는 NHR8 또는 OH를 나타낸다.
도식 7
Figure 112007057220276-PCT00024
실험 부분
약어들:
ACN: 아세토니트릴
ATCC: 아메리칸 타입 배양균 컬렉션
CH2Cl2: 디클로로메탄
DMF: 디메틸 포름아미드
DMSO: 디메틸 설폭사이드
EDC: N-에틸-N'(3-디메틸아미니프로필)카르보디이미드 하이드로클로릭 애시드 염
eq.: 당량
ESI: 전자분사 이온화
EtOH: 에탄올
FC: 속성 크로마토그래피
HOBT: 1-하이드록시벤조트리아졸
HPLC: 고성능 액체 크로마토그래피
KHSO4: 황산수소 칼륨
MeOH: 메탄올
MgSO4: 황산 마그네슘
MS: 질량 분석법
NMR: 핵자기 공명
p-TosOH: p-톨루엔설포닉 애시드
TFA: 트리플루오로아세트산
THF: 테트라하이드로퓨란
TLC: 얇은막 크로마토그래피
TBTU: 0-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸루로늄 테트라플루오로보레이트
일반 절차 A: 디아미노피리미딘 그룹의 보호 (도식 1)
아르곤 하에서 그리고 실온에서, 화합물 VII (1 eq.)이 무수물 VIII (2.5 eq.)에 현탁되었다. 현탁액을 교반하였으며, 맑은 용액이 수득될 때까지 150℃에서 가열하였다. 반응 완결 후 (6 시간), 에틸 아세테이트를 첨가하였으며, 유기층을 물, NaHCO3의 포화 용액, 식염수로 헹우고, MgSO4를 통해 건조시켰다. 감압하에서 용매를 증발시킨 후, 화합물 IX를 수득하였으며, 더 정제하지 않았다.
실시예 1 :
일반 절차 A에 따라, (5-(2-알릴옥시메틸-6,7-디메톡시-벤조퓨란-4-일메틸)-피리미딘-2,4-디아민) (1 eq., 5 g, 13.5mmol)과 피발산 무수물 (2.5 eq., 7.0 ml, 34.5 mmol)을 반응시켜, N-[5-(2-알릴옥시메틸-6,7-디메톡시-벤조퓨란-4-일메틸)-4-(2,2-디메틸-프로피오닐아미노)-피리미딘-2-일]-2,2-디메틸-프로피온아미드 (HPLC-MS 프로파일로부터 정량적 산출)을 갈색 오일로서 얻었다.
MS ESI: 539.2 [M+H]+
일반 절차 B: 알릴의 분리 (도식 1)
아르곤하에서, ACN에 녹인 화합물 IX (1 eq.)의 용액에 테트라키스-(트리페닐포스핀)-팔라듐 (0.25 eq.) 및 암모늄 포르메이트 (5 eq.)를 첨가하였다. 반응이 완결될 때까지 80℃에서 생성된 혼합물을 가열하였다. 혼합물을 물로 급랭시키고, 에틸 아세테이트를 사용하여 추출하였다. 유기층을 물, 식염수로 헹구고, MgSO4를 통해 건조시키고, 감압하에서 증발시켰다. FC (시클로헥산:EtOAc)에 의해 정제된 후 화합물 X가 수득되었다.
실시예 2:
일반 절차 B에 따라, N-[5-(2~알릴옥시메틸-6,7-디메톡시-벤조퓨란-4-일메 틸)-4-(2,2-디메틸-프로피오닐-아미노)-피리미딘-2-일]-2,2-디메틸-프로피온아미드 (5 g, 9.29 mmol, 1 eq.), 테트라키스-(트리페닐포스핀)-팔라듐 (2.68 g, 2.32 mmol, 0.25 eq.) 및 암모늄 포르메이트 (2.93 g, 46.46 mmol, 5 eq.)를 반응시켜, N-[4-(2,2-디메틸-프로피오닐아미노)-5-(2-하이드록시메틸-6,7-디메톡시-벤조퓨란-4-일메틸)-피리미딘-2-일]-2,2-디메틸-프로피온아미드 (HPLC-MS 프로파일로부터 정량적 산출)을 수득하였다.
MS ESI: 499.2 [M+H]+.
실시예 3:
N-[5-(2-알릴옥시메틸-6,7-디메톡시-벤조퓨란-4-일메틸)-2-이소부티릴아미노-피리미딘-4-일]-이소부티르아미드를 수득하기 위해 이소부티릭 무수물을 사용한 일반 절차 A를 따르고, 알릴 그룹의 분리를 위한 일반 절차 B에 따라, N-[5-(2-하이드록시메틸-6,7-디메톡시-벤조퓨란-4-일메틸)-2-이소부티릴아미노-피리미딘-4-일]-이소부티르아미드를 수득하였으며, 더 정제하지 않고 다음 단계를 위해 사용되었다.
MS ESI: 471.0 [M+H]+
일반 절차 C: 안트라닐릭 애시드유도체의 메틸화
아르곤 하에서 그리고 실온에서, R8은 ACN에 녹인 수소 (1 eq.)인 안트라닐 릭 애시드 유도체 XI의 용액에 소듐 시아노보로하이드라이드 (3.5 eq.) 및 포름알데히드 (1.3 eq.)를 첨가하였다. 5분 교반 후, 반응 혼합물의 pH를 1 N HCl 용액을 사용하여 pH 3으로 조절하였다. 반응 완결 후, 혼합물을 디클로로메탄으로 희석시키고, 유기층을 NaHCO3 및 식염수의 포화 용액으로 헹구었다. MgSO4를 통해 건조시키고 감압하에서 증발시킨 후, R8은 메틸인 화합물 XI를 수득하였으며, 더 정화하지 않고 사용하였다.
실시예 4:
일반 절차 C에 따라, 2-아미노-4-플루오로-벤조익 애시드 (1 g, 6.44 mmol), 소듐 시아노보로하이드라이드 (1.62 g, 25.76 mmol), 및 포름알데히드 (667 μl, 8.37 mmol)을 반응시켜, 4-플루오로-2-메틸아미노-벤조익 애시드 (830 mg, 76%)를 수득하였다.
MS ESI: 170.1 [M+H]+
실시예 5:
일반 절차 C에 따라, 4-클로로-2-아미노-벤조익 애시드 (2 g, 11.66 mmol), 소듐 시아노보로하이드라이드 (2.93 g, 46.64 mmol), 및 포름알데히드 (1.21 ml, 15.16 mmol)를 반응시켜, 4-클로로-2-메틸아미노-벤조익 애시드 (1.61 g, 75%)를 수득하였다.
MS ESI: 186.0 [M+H]+
일반 절차 D : 아미드 형성 (도식 3)
아르곤하에서 및 실온에서, DMF에 녹인 화합물 XIII (1 eq.) 용액에, 아민 XIV (1 내지 5 eq.)을 첨가하였다. 1-하이드록시벤조트리아졸 수화물 (1.2 eq.), (3-디메틸아미노-프로필)-에틸-카르보디이미드 하이드로클로라이드 (1.2 eq.) 및, 필요한 경우, 트리에틸아민 (1 내지 3 eq.)을 그 후 첨가하였다. 반응 완결 후, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시킨 후, 유기층을 0.1 M의 KHSO4 용액, NaHCO3의 포화 용액, 물, 및 식염수로 헹구었다. MgSO4를 통해 건조시키고 감압하에서 증발시킨 후, 화합물 XI가 수득되었으며, 더 정제하지 않았다.
실시예 6:
일반 절차 D에 따라, 2-아미노-4-클로로-벤조익 애시드 (1 g, 5.82 mmol), 파이롤리딘e (578 μl, 6.99 mmol), 1-하이드록시벤조트리아졸 수화물 (945 mg, 6.99 mmol), 및 (3-디메틸아미노-프로필)-에틸-카르보디이미드 하이드로클로라이드 (1.34 g, 6.99 mmol)를 반응시켜, (2-아미노-4-클로로-페닐)-파이롤리딘-1-일-메탄온 (1.37 g, 99%)을 수득하였다.
MS ESI: 225 [M+H]+
실시예 7:
일반 절차 D에 따라, 2-아미노-4-클로로-벤조익 애시드 (1 g, 5.82 mmol), 디에틸아민 (369 μl, 6.99 mmol), 1-하이드록시벤조트리아졸 수화물 (945 mg, 6.99 mmol), 및 (3-디메틸아미노-프로필)-에틸-카르보디이미드 하이드로클로라이드 (1.34 g, 6.99 mmol)를 반응시켜, 2-아미노-4-클로로-N,N-디에틸-벤즈아미드 (1.25 g, 95%)을 수득하였다.
MS ESI: 227 [M+H]+
실시예 8:
일반 절차 D에 따라, 2-아미노-4-클로로-벤조익 애시드 (140 mg, 0.79 mmol), 1,3,5-트리메틸-1H-파이라졸-4-일아민 (500 mg, 3.99 mmol), 1-하이드록시벤조트리아졸 수화물 (130 mg, 0.96 mmol), (3-디메틸아미노-프로필)-에틸-카르보디이미드 하이드로클로라이드 (183 mg, 0.96 mmol), 및 트리에틸아민 (220 μl, 1.60 mmol)을 반응시켜, 2-아미노-4-클로로-N-(1,3,5-트리메틸-1H-파이라졸-4-일)-벤즈아미드 (164 mg, 72 %)을 수득하였다.
MS ESI: 279 [M+H]+
실시예 9:
일반 절차 D에 따라, 2-아미노-4-플루오로-벤조익 애시드 (1 g, 6.44 mmol), 디메틸아민 하이드로클로라이드 (630 mg, 7.73 mmol), 1-하이드록시벤조트리아졸 수화물 (1.04 g, 7.73 mmol), (3-디메틸아미노-프로필)-에틸-카르보디이미드 하이드로클로라이드 (1.48 g, 7.73 mmol), 및 트리에틸아민 (2.68 mL, 19.3 mmol)을 반응시켜, 2-아미노-4-플루오로-N,N-디메틸-벤즈아미드 (HPLC-MS 프로파일로부터 정량적 산출)을 수득하였다.
MS ESI : 183.1 [M+H]+
실시예 10:
일반 절차 D에 따라, 2-아미노-4-클로로-벤조익 애시드 (10 g, 58.3 mmol), 디메틸아민 하이드로클로라이드 (5.71 g, 70.0 mmol), 1-하이드록시벤조트리아졸 수화물 (9.45 g, 70.0 mmol), (3-디메틸아미노-프로필)-에틸-카르보디이미드 하이드로클로라이드 (13.41 g, 70.0 mmol), 및 트리에틸아민 (24.3 mL, 70.0 mmol)을 반응시켜, 2-아미노-4-클로로-N,N-디메틸-벤즈아미드 (10.36 g, 89%)를 수득하였다.
MS ESI : 199.0 [M+H]+
실시예 11:
일반 절차 D에 따라, 2-아미노-6-플루오로-벤조익 애시드 (2 g, 12.9 mmol), 디메틸아민 하이드로클로라이드 (1.26 g, 15.9 mmol), 1-하이드록시벤조트리아졸 수화물(2.09 g, 15.5 mmol), (3-디메틸아미노-프로필)-에틸-카르보디이미드 하이드로클로라이드 (2.97 g, 15.5 mmol), 및 트리에틸아민 (9.4 mL, 38.7 mmol)를 반응시켜, 2-아미노-6-플루오로-N,N-디메틸-벤즈아미드 (1.78 g, 76 %)를 수득하였다.
MS ESI : 183.1 [M+H]+
실시예 12:
일반 절차 D에 따라, 4-플루오로-2-메틸아미노-벤조익 애시드 (410 mg, 2.43 mmol), 디메틸아민 하이드로클로라이드 (238 mg, 2.92 mmol), 1-하이드록시벤조트리아졸 수화물 (395 mg, 2.92 mmol), (3-디메틸아미노-프로필)-에틸-카르보디이미드 하이드로클로라이드 (560 mg, 2.92 mmol), 및 트리에틸아민 (1.01 mL, 7.29 mmol)을 반응시켜, 4-플루오로-N,N-디메틸-2-메틸아미노-벤즈아미드(HPLC-MS 프로파일로부터 정량적 산출)를 수득하였다.
MS ESI : 197.0 [M+H]+
실시예 13:
일반 절차 D에 따라, 5-클로로-2-메틸아미노-벤조익 애시드 (750 mg, 4.05 mmol), 디메틸아민 하이드로클로라이드 (396 mg, 4.86 mmol), 1-하이드록시벤조트리아졸 수화물 (656 mg, 4.86 mmol), (3-디메틸아미노-프로필)-에틸-카르보디이미드 하이드로클로라이드 (931 mg, 4.86 mmol) 및 트리에틸아민 (1.7 mL, 12.15 mmol)을 반응시켜, 5-클로로-N,N-디메틸-2-메틸아미노-벤즈아미드 (610 mg, 71 %)을 수득하였다.
MS ESI : 213.0 [M+H]+
실시예 14:
일반 절차 D에 따라, 4-클로로-2-메틸아미노-벤조익 애시드 (750 mg, 4.05 mmol), 디메틸아민 하이드로클로라이드 (396 mg, 4.86 mmol), 1-하이드록시벤조트리아졸 수화물 (656 mg, 4.86 mmol), (3-디메틸아미노-프로필)-에틸-카르보디이미드 하이드로클로라이드 (931 mg, 4.86 mmol), 및 트리에틸아민 (1.7 ml, 12.15 mmol)을 반응시켜, 4-클로로-N,N-디메틸-2-메틸아미노-벤즈아미드 (859 mg, 99 %)을 수득하였다.
MS ESI : 213.0 [M+H]+
실시예 15:
일반 절차 D에 따라, 2-클로로-6-메틸아미노-벤조익 애시드 (630 mg, 3.41 mmol), 디메틸아민 하이드로클로라이드 (334 mg, 4.09 mmol), 1-하이드록시벤조트리아졸 수화물 (552 mg, 4.09 mmol), (3-디메틸아미노-프로필)-에틸-카르보디이미드 하이드로클로라이드 (781 mg, 4.09 mmol) 및 트리에틸아민 (1.12 ml, 10.23 mmol)을 반응시켜, 2-클로로-N,N-디메틸-6-메틸아미노-벤즈아미드 (309 mg, 43 %) 를 수득하였다.
MS ESI : 213.0 [M+H]+
실시예 16:
일반 절차 D에 따라, 2-아미노-3-클로로-벤조익 애시드 (1 g, 5.83 mmol), 디메틸아민 하이드로클로라이드 (571 mg, 7.00 mmol), 1-하이드록시벤조트리아졸 수화물 (945 mg, 7.00 mmol), (3-디메틸아미노-프로필)-에틸-카르보디이미드 하이드로클로라이드 (1.34 g, 7.00 mmol) 및 트리에틸아민 (2.43 ml, 17.49 mmol)를 반응시켜, 2-아미노-3-클로로-N,N-디메틸-벤즈아미드 (750 mg, 65 %)를 수득하였다.
MS ESI : 199.0 [M+H]+
실시예 17:
일반 절차 D에 따라, 4-클로로-2-하이드록시-벤조익 애시드 (2 g, 11.60 mmol), 디메틸아민 하이드로클로라이드 (1.14 g, 13.92 mmol), 1-하이드록시벤조트리아졸 수화물 (1.87 g, 13.92 mmol), (3-디메틸아미노-프로필)-에틸-카르보디이미드 하이드로클로라이드 (2.66 g, 13.92 mmol) 및 트리에틸아민 (4.84 ml, 34.80 mmol)을 반응시켜, 4-클로로-2-하이드록시-N,N-디메틸-벤즈아미드 (1.82 g, 78%)를 수득하였다.
MS ESI : 200.1 (M+H)+
실시예 18:
일반 절차 D에 따라, 5-플루오로-2-하이드록시-벤조익 애시드 (2 g, 12.8 mmol), 디메틸아민 하이드로클로라이드 (1.25 g, 15.36 mmol), 1-하이드록시벤조트리아졸 수화물 (2.07 g, 15.36 mmol), (3-디메틸아미노-프로필)-에틸-카르보디이미드 하이드로클로라이드 (2.94 g, 15.36 mmol) 및 트리에틸아민 (4.88 mL, 38.78 mmol)를 반응시켜, 5-플루오로-2-하이드록시-N,N-디메틸-벤즈아미드 (1.02 g, 43%)를 수득하였다.
MS ESI: 184.0 [M+H]+
실시예 19:
일반 절차 D에 따라, 2-아미노-4-클로로-벤조익 애시드 (100 mg, 0.58 mmol), 모르포린 (61 μl, 0.70 mmol), 1-하이드록시벤조트리아졸 수화물 (95 mg, 0.70 mmol), (3-디메틸아미노-프로필)-에틸-카르보디이미드 하이드로클로라이드 (134 mg, 0.70 mmol) 및 트리에틸아민 (161 μl, 1.16 mmol)을 반응시켜, (2-아미노-4-클로로-페닐)-모르포린-4-일-메탄온 (HPLC-MS 프로파일로부터 정량적 산출)을 수득하였다.
MS ESI: 241.1 [M+H]+
일반 절차 E: TBTU 와 아미드 형성
아르곤하에서 및 실온에서, DMF에 녹인 안트라닐릭 애시드XIII (1 eq.) 용액에, 아민 XIV (5 eq.), 0-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸루로늄 테트라플루오로보레이트 (1 내지 5 eq.) 그리고, 필요한 경우, 트리에틸아민 (2 eq.)을 순차적으로 첨가하였다. 반응 완결 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 유기층을 NaHCO3의 포화 용액, 물 및 식염수로 헹구었다. 생성된 유기층을 MgSO4을 통해 건조시키고, 감압하에서 증발시켜, 해당하는 아미드 XI을 제공하였으며, 이것은 더 정제되지 않고 사용되었다.
실시예 20:
일반 절차 E에 따라, 2-아미노-4-클로로-벤조익 애시드 (1 g, 5.83 mmol), 벤질-메틸-아민 (3.75 mL, 29.1 mmol), 0-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸루로늄 테트라플루오로보레이트 (2.2 g, 6.86 mmol)을 반응시켜, 2-아미노-N-벤질-4-클로로-N-메틸-벤즈아미드 (1.52 g, 95 %)를 수득하였다.
MS ESI: 275.1 [M+H]+
실시예 21 :
일반 절차 E에 따라, 2-아미노-4-클로로-벤조익 애시드 (500 mg, 2.91 mmol), 2-메틸아미노-아세트아미드 하이드로클로라이드 (362 mg, 2.91 mmol), 0-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸루로늄 테트라플루오로보레이트 (1.86 g, 5.82 mmol) 및 트리에틸아민 (810 μl, 5.82 mmol)을 반응시켜, 2-아미노-N-카르바모일메틸-4-클로로-N-메틸-벤즈아미드 (545 mg, 77%)를 수득하였다.
MS ESI: 241.9 [M+H]+
실시예 22:
일반 절차 E에 따라, 2-아미노-3,5-디클로로-벤조익 애시드 (10 g, 58.41 mmol), 이소프로필-메틸-아민 (30 ml, 292.0 mmol), O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸루로늄 테트라플루오로보레이트 (22.5 g, 70.09 mmol)를 반응시켜, 2-아미노-4-클로로-N-이소프로필-N-메틸-벤즈아미드 (quantitative yield from HPLC-MS 프로파일)을 수득하였다.
MS ESI: 227.1 [M+H]+
일반 절차 F: p-톨루엔설포닉 애시드를 사용하는 결합 절차 (도식 2)
아르곤하에서 및 실온에서, 아세토니트릴에 녹인 X (1 내지 1.2 eq.) 용액에, p-톨루엔설포닉 애시드 (2.5 eq.) 및 안트라닐릭 애시드 유도체 XI (1 eq.)를첨가하였다. 반응이 완결될 때까지, 반응 혼합물을 교반하고 70℃까지 가열하였다. 반응 혼합물을 NaHCO3의 포화 용액으로 급냉시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 물, NaCl 포화 용액으로 헹구고, MgSO4를 통해 건조시키고 감압하에서 증 발시켰다. 이렇게 얻어진 화합물 XII (1 eq.)를 메탄올 또는 이소프로판올에 용해시켰으며, 과량의 4N NaOH 용액 (10 eq.)을 첨가하였다. 반응이 완결될 때까지 생성된 혼합물을 50℃에서 가열하였다. 혼합물을 물로 급냉시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 NaHCO3 포화 용액, 물, 및 식염수로 헹구고, MgSO4를 통해 건조시키고, 감압하에서 증발시켰다. CH2Cl2에서 CH2Cl2/메탄올 (9/1)로의 구배로 용리하면서 FC에 의해 정제한 후 화합물 I이 수득되었다.
실시예 23:
일반 절차 F에 따라, N-[2-(2,2-디메틸-프로피오닐아미노)-5-(2-하이드록시메틸-6,7-디메톡시-벤조퓨란-4-일메틸)-피리미딘-4-일]-2,2-디메틸-프로피온아미드 (200 mg, 0.40 mmol), p-톨루엔설포닉 애시드 (159 mg, 0.83 mmol), (2- 아미노-4-클로로-페닐)-파이롤리딘-1-일-메탄온 (75 mg, 0.33 mmol), 및 4N NaOH (293 μL, 1.17 mmol)를 반응시켜, (4-클로로-2-{[4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)- 6,7-디메톡시-벤조퓨란-2-일메틸]-아미노}-페닐)-파이롤리딘-1-일-메탄온 (41 mg, 19%)을 수득하였다.
MS ESI : 539.0 [M+H]+
실시예 24:
일반 절차 F에 따라, N-[2-(2,2-디메틸-프로피오닐아미노)-5-(2-하이드록시 메틸-6,7-디메톡시-벤조퓨란-4-일메틸)-피리미딘-4-일]-2,2-디메틸-프로피온아미드 (200 mg, 0.40 mmol), p-톨루엔설포닉 애시드 (159 mg, 0.83 mmol) 2-아미노-4-클로로-N,N-디에틸-벤즈아미드 (76 mg, 0.33 mmol), 및 4N NaOH (335 μL, 1.34 mmol)를 반응시켜, 4-클로로-2-{[4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)- 6,7-디메톡시-벤조퓨란-2-일메틸]-아미노}-N,N-디에틸-벤즈아미드 (45 mg, 21%)를 수득하였다.
MS ESI : 537.0 [M+H]+
실시예 25:
일반 절차 F에 따라, N-[2-(2,2-디메틸-프로피오닐아미노)-5-(2-하이드록시메틸-6,7-디메톡시-벤조퓨란-4-일메틸)-피리미딘-4-일]-2,2-디메틸-프로피온아미드 (200 mg, 0.40 mmol), p-톨루엔설포닉 애시드 (159 mg, 0.83 mmol), (2- 아미노-4-클로로-페닐)-피페리딘-1-일-메탄온 (80 mg, 0.33 mmol), 및 4N NaOH (267 μL, 1.06 mmol)을 반응시켜, (4-클로로-2-{[4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6,7-디메톡시-벤조퓨란-2-일메틸]-아미노}-페닐)-피페리딘-1-일-메탄온 (38 mg, 17%)을 수득하였다.
MS ESI : 551.0 [M+H]+
실시예 26:
일반 절차 F에 따라, N-[2-(2,2-디메틸- 프로피오닐아미노)-5-(2-하이드록시메틸-6,7-디메톡시-벤조퓨란-4-일메틸)-피리미딘-4-일]-2,2-디메틸-프로피온아미드 (200 mg, 0.40 mmol), p-톨루엔설포닉 애시드 (191 mg, 1.00 mmol) 및 2-아미노-4-클로로-N-(1,3,5-트리메틸-1H-파이라졸-4-일)-벤즈아미드 (113 mg, 0.40 mmol) 및 4N NaOH (524 μL, 2.09 mmol)를 반응시켜, 4-클로로-2-{[4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6,7-디메톡시-벤조퓨란-2-일메틸]-아미노}-N-(1,3,5-트리메틸-1H-파이라졸-4-일)-벤즈아미드 (17 mg, 7%)가 수득되었다.
MS ESI : 590.9 [M+H]+
실시예 27:
일반 절차 F에 따라, N-[2-(2,2-디메틸-프로피오닐아미노)-5-(2-하이드록시메틸-6,7-디메톡시-벤조퓨란-4-일메틸)-피리미딘-4-일]-2,2-디메틸-프로피온아미드 (200 mg, 0.40 mmol), p-톨루엔설포닉 애시드 (191 mg, 1.00 mmol), 2-아미노-N-벤질-4-클로로-N-메틸-벤즈아미드 (150 mg, 0.40 mmol), 및 4N NaOH (757 μl, 3.03 mmol)를 반응시켜, N-벤질-4-클로로-2-{[4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6,7-디메톡시-벤조퓨란-2-일-메틸]-아미노}-N-메틸-벤즈아미드 (60 mg, 25%)를 수득하였다.
MS ESI : 586.9 [M+H]+
일반 절차 G : 안트라닐릭 애시드유도체와 염화 아연의 결합 (도식 4)
아르곤하에서 그리고 0℃에서, 디클로로메탄에 녹인 X (1 eq.)의 용액에, 설포닐 클로라이드 XV, 예컨대, 메탄설포닐 클로라이드 (1.2 eq.) 및 트리에틸아민 (1.2 eq.)을 첨가하였다. 반응이 완결될 때까지 생성된 혼합물을 실온에서 교반하였다. 반응물이 물로 급냉된 후, 층들이 분리되었다. 화합물 XVI를 함유하는 유기상을 이후 MgSO4를 통하여 건조시키고, 다음 합성 단계를 위해 사용하였다.
아르곤하에서 및 실온에서, 디클로로에탄에 녹인 안트라닐릭 애시드유도체 XI (1.2 eq.)의 용액에, 염화 아연 (1 내지 1.2 eq.)을 첨가하였다. 10 분간 교반한 후, 미리 수득한 디클로로메탄에 녹인 XVI (1 eq.) 용액을 첨가하였다. 반응 완결 후, 혼합물을 NaHCO3 포화 용액으로 급냉시키고, 디클로로메탄을 사용하여 추출하였다. 유기층을 물, 식염수로 헹구고, MgSO4를 통해 건조시켜, 감압하에서 증발시켜, 화합물 XII를 제공하였으며, 이는 더 정제하지 않고 사용되었다.
이렇게 수득된 화합물 XII (1 eq.)를 메탄올 또는 이소프로판올에 용해시키고 과량의 4N NaOH 용액(10 eq.)을 첨가하였다. 반응이 완결될 때까지 반응 혼합물을 50℃에서 가열하였다. 반응물을 물로 급냉시키고, 디클로로메탄을 사용하여 추출하였다. 유기층을 NaHCO3 포화 용액, 물, 식염수로 헹구고, MgSO4를 통해 건조시키고 감압하에서 증발시켰다. CH2Cl2에서 CH2Cl2/메탄올 (9/1)까지의 구배로 용리하면서 FC에 의해 정제된 후 화합물 I을 수득하였다.
실시예 28:
일반 절차 G에 따라, N-[2-(2,2-디메틸-프로피오닐아미노)-5-(2-하이드록시메틸-6,7-디메톡시-벤조퓨란-4-일메틸)-피리미딘-4-일]-2,2-디메틸-프로피온아미드 (2.57 g, 5.15 mmol), 메탄설포닐 클로라이드 (480 μl, 6.18 mmol), 트리에틸아민 (861 μL, 6.18 mmol), 염화 아연 (840 mg, 6.18 mmol), 2-아미노-4-클로로-N,N-디메틸-벤즈아미드 (1.23 g, 6.18 mmol), 및 4N NaOH (2.42 ml, 9.68 mmol)을 반응시켜, 4-클로로-2-{[4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)- 6,7-디메톡시-벤조퓨란-2-일메틸]-아미노}-N,N-디메틸-벤즈아미드 (2 g, 76 %)를 수득하였다.
MS ESI : 51 1.2 [M+H]+
실시예 29:
일반 절차 G에 따라, N-[2-(2,2-디메틸-프로피오닐아미노)-5-(2-하이드록시메틸-6,7-디메톡시-벤조퓨란-4-일메틸)-피리미딘-4-일]-2,2-디메틸-프로피온아미드 (300 mg, 0.60 mmol), 메탄설포닐 클로라이드 (60 μL, 0.72 mmol), 트리에틸아민 (100 μL, 0.72 mmol), 염화 아연 (83 mg, 0.61 mmol), 2-아미노-5-클로로-N,N-디메틸-벤즈아미드 (121 mg, 0.61 mmol), 및 4N NaOH (309 μL, 1.23 mmol)을 반응시켜, 5-클로로-2-{[4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)- 6,7-디메톡시-벤조퓨란-2-일메틸]-아미노}-N,N-디메틸-벤즈아미드 (77 mg, 25%)를 수득하였다.
MS ESI : 511.0 [M+H]+
실시예 30:
일반 절차 G에 따라, N-[2-(2,2-디메틸-프로피오닐아미노)-5-(2- 하이드록시메틸-6,7-디메톡시-벤조퓨란-4-일메틸)-피리미딘-4-일]-2,2-디메틸-프로피온아미드 (250 mg, 0.50 mmol), 메탄설포닐 클로라이드 (47 μL, 0.60 mmol), 트리에틸아민 (84 μL, 0.60 mmol), 염화 아연 (71 mg, 0.52 mmol), 4-클로로-N,N-디메틸-2-메틸아미노-벤즈아미드 (110 mg, 0.52 mmol) 및 4N NaOH (267 μL, 1.06 mmol)를 반응시켜, 4-클로로-2-{[4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)- 6,7-디메톡시-벤조퓨란-2-일메틸]-메틸-아미노}-N,N-디메틸-벤즈아미드 (56 mg, 21 %)를 수득하였다.
MS ESI : 524.9 [M+H]+
실시예 31:
일반 절차 G에 따라, N-[2-(2,2-디메틸-프로피오닐아미노)-5-(2-하이드록시메틸-6,7-디메톡시-벤조퓨란-4-일메틸)-피리미딘-4-일]-2,2-디메틸-프로피온아미드 (300 mg, 0.60 mmol), 메탄설포닐 클로라이드 (56 μL, 0.72 mmol), 트리에틸아민 (100 μL, 0.72 mmol), 염화 아연 (98 mg, 0.72 mmol), 4-클로로-N-메틸-2-메틸아미노-벤즈아미드 (143 mg, 0.72 mmol), 및 4N NaOH (318 μl, 1.27 mmol)을 반응시켜, 4-클로로-2-{[4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)- 6,7-디메톡시-벤조퓨란-2-일메틸]-메틸-아미노}-N-메틸-벤즈아미드 (52 mg, 17%)를 수득하였다.
MS ESI : 510.9 [M+H]+
실시예 32:
일반 절차 G에 따라, N-[2-(2,2-디메틸-프로피오닐아미노)-5-(2-하이드록시메틸-6,7-디메톡시-벤조퓨란-4-일메틸)-피리미딘-4-일]-2,2-디메틸-프로피온아미드 (250 mg, 0.50 mmol), 메탄설포닐 클로라이드 (47 μl, 0.60 mmol), 트리에틸아민 (84 μl, 0.60 mmol), 염화 아연 (71 mg, 0.52 mmol), 4-클로로-N,N-디메틸-2-메틸아미노-벤즈아미드 (102 mg, 0.52 mmol), 및 4N NaOH (236 μl, 0.94 mmol)를 반응시켜, 2-{[4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6,7- 디메톡시-벤조퓨란-2-일메틸]-메틸-아미노}-4-플루오로-N,N-디메틸-벤즈아미드 (40 mg, 16%)를 수득하였다.
MS ESI : 508.9 [M+H]+
실시예 33:
일반 절차 G에 따라, N-[2-(2,2-디메틸-프로피오닐아미노)-5-(2-하이드록시메틸-6,7-디메톡시-벤조퓨란-4-일메틸)-피리미딘-4-일]-2,2-디메틸-프로피온아미드 (280 mg, 0.40 mmol), 메탄설포닐 클로라이드 (38 μl, 0.48 mmol), 트리에틸아민 (67 μl, 0.48 mmol), 염화 아연 (64 mg, 0.47 mmol), 2-아미노-5,N,N-트리메틸-벤즈아미드 (70 mg, 0.40 mmol), 및 4N NaOH (641 μL, 2.56 mmol)를 반응시켜, 2-{[4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6,7- 디메톡시-벤조퓨란-2-일메틸]-아미노}-5,N,N-트리메틸-벤즈아미드 (13 mg, 6.6%)를 수득하였다.
MS ESI : 490.9 [M+H]+
실시예 34:
일반 절차 G에 따라, N-[2-(2,2-디메틸-프로피오닐아미노)-5-(2-하이드록시메틸-6,7-디메톡시-벤조퓨란-4-일메틸)-피리미딘-4-일]-2,2-디메틸-프로피온아미드 (287 mg, 0.40 mmol), 메탄설포닐 클로라이드 (31 μL, 0.40 mmol), 트리에틸아민 (56 μL, 0.40 mmol), 염화 아연 (66 mg, 0.40 mmol), 2-아미노-6-플루오로-N,N-디메틸-벤즈아미드 (74 mg, 0.40 mmol) 및 4N NaOH (593 μL, 2.37 mmol)를 반응시켜, 2-{[4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6,7- 디메톡시-벤조퓨란-2-일메틸]-아미노}-6-플루오로-N,N-디메틸-벤즈아미드 (22 mg, 11 %)를 수득하였다.
MS ESI : 495.1 [M+H]+
실시예 35:
일반 절차 G에 따라, N-[2-(2,2-디메틸-프로피오닐아미노)-5-(2-하이드록시메틸-6,7-디메톡시-벤조퓨란-4-일메틸)-피리미딘-4-일]-2,2-디메틸-프로피온아미드 (250 mg, 0.50 mmol), 메탄설포닐 클로라이드 (47μL, 0.60 mmol), 트리에틸아민 (84 μl, 0.60 mmol), 염화 아연 (82 mg, 0.60 mmol), 2-아미노-N,N-디메틸-벤즈아미드 (98 mg, 0.60 mmol), 및 4N NaOH (340 μl, 1.37 mmol)를 반응시켜, 2-{[4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6,7-디메톡시-벤조퓨란-2-일메틸]-아미노}-N,N-디메틸-벤즈아미드 (55 mg, 23%)를 수득하였다.
MS ESI: 477.0 [M+H]+
실시예 36:
일반 절차 G에 따라, N-[2-(2,2-디메틸-프로피오닐아미노)-5-(2-하이드록시메틸-6,7-디메톡시-벤조퓨란-4-일메틸)-피리미딘-4-일]-2,2-디메틸-프로피온아미드 (300 mg, 0.60 mmol), 메탄설포닐 클로라이드 (60 μl, 0.72 mmol), 트리에틸아민 (100 μl, 0.72 mmol), 염화 아연 (83 mg, 0.61 mmol), 2-아미노-N,N-디메틸-벤즈아미드 (109 mg, 0.61 mmol), 및 4N NaOH (286 μl, 1.14 mmol)를 반응시켜, 2-{[4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6,7-디메톡시-벤조퓨란-2-일메틸]-메틸-아미노}-N,N-디메틸-벤즈아미드 (68 mg, 23%)를 수득하였다.
MS ESI : 491.0 [M+H]+
실시예 37:
일반 절차 G에 따라, N-[2-(2,2-디메틸-프로피오닐아미노)-5-(2-하이드록시메틸-6,7-디메톡시-벤조퓨란-4-일메틸)-피리미딘-4-일]-2,2-디메틸-프로피온아미드 (280 mg, 0.40 mmol), 메탄설포닐 클로라이드 (37 μl, 0.48 mmol), 트리에틸아민 (67 μl, 0.48 mmol), 염화 아연 (64 mg, 0.47 mmol), 2-아미노-3-메톡시-N,N-디메틸-벤즈아미드 (76 mg, 0.40 mmol), 및 4N NaOH (666 μl, 1.92 mmol)를 반응시켜, 2-{[4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6,7-디메톡시-벤조퓨란-2-일메틸]-아미노}-3-메톡시-N,N-디메틸-벤즈아미드 (25.8 mg, 13%)를 제조하였다.
MS ESI : 507.1 [M+H]+
일반 절차 H: 알콜의 알데히드로의 산화 (도식 5)
아르곤하에서 및 실온에서, 디클로로메탄에 녹인 화합물 X (1 eq.)의 용액에, 이산화망간 (10 eq.)을 실온에서 첨가하였다. 현탁액을 아르곤하에서 반응이 완결될 때까지 교반하였다. 생성된 반응 혼합물을 규조토를 통해 여과하고, MgSO4를 통해 건조시키고 감압하에서 용매를 증발시켰다. 시클로헥산에서 시클로헥산/EtOAc (1/2)의 구배로 용리하면서 FC에 의해 정제한 후 화합물 XVII를 수득하였다.
실시예 38:
일반 절차 H에 따라서, N-[2-(2,2-디메틸-프로피온일아미노)-5-(2-포르밀-6,7-디메톡시-벤조퓨란-4-일메틸)-피리미딘-4-일]-2,2-디메틸-프로피온아미드(650 mg, 27%)가 N-[2-(2,2-디메틸-프로피온일아미노)-5-(2-하이드록시메틸-6,7-디메톡시-벤조퓨란-4-일메틸)-피리미딘-4-일]-2,2-디메틸-프로피온아미드(2.85 g, 5.73 mmol)와 이산화망간(5.0 g, 57.37 mmol)의 반응에 의해 수득되었다.
MS ESI: 497.1 [M+H]+
실시예 39:
일반 절차 H에 따라서, N-[5-(2-포르밀-6,7-디메톡시-벤조퓨란-4-일메틸)-2-이소부티릴아미노-피리미딘-4-일]-이소부티르아미드가 수득되었으며 추가 정제 없이 다음 단계를 위하여 사용되었다.
MS ESI: 469.0 [M+H]+
일반 절차 I: p - TosOH 과의 환원성 아미노화 (도식 5)
아르곤 조건 및 실온에서, 톨루엔 내 화합물 XVII (1 eq.) 및 안트라닐산 유도체 XI (1 eq.)의 용액에 p-톨루엔술포닉산(0.2 eq.)이 첨가되었다. 결과물인 혼합물은 110℃에서 5일 동안 가열되었다. 소듐보로하이드라이드(2 eq.)가 첨가되었으며 실온에서 교반되었다.
반응이 완결된 후, 혼합물은 물로 냉각되었으며, 디클로로메탄으로 추출되었으며, 유기층은 NaHCO3 포화용액, 식염수로 세척되었다. MgSO4로 건조하고 감압하에서 용매를 증발시킨 후, 화합물 XII가 수득되었다. 수득된 화합물 XII(1 eq.)는 메탄올 또는 이소프로판올에 용해되었으며, 과량의 4N NaOH 용액(10 eq.)이 첨가되었다. 결과물인 혼합물은 완료될 때까지 50℃에서 가열되었다. 반응혼합물은 물로 냉각되었으며 디클로로메탄으로 추출되었다. 유기층은 NaHCO3 포화용액, 물, 식염수로 세척되었으며, MgSO4로 건조되었으며, 감압하에서 증발되었다. CH2Cl2 내지 CH2Cl2/메탄올(9/1)의 구배로 용리하면서, FC에 의한 정제 이후, 화합물 I이 수득되었다.
실시예 40:
일반 절차 I에 따라서, 4-클로로-2-{[4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6,7-디메톡시-벤조퓨란-2-일메틸]-아미노}-N,N-디메틸-벤즈아미드(18 mg, 35%)가 N-[2-(2,2-디메틸-프로피온일아미노)-5-(2-포르밀-6,7-디메톡시-벤조퓨란-4-일메틸)-피리미딘-4-일]-2,2-디메틸-프로피온아미드(50 mg, 0.1 mmol), 2-아미노-4-클로로-N,N-디메틸-벤즈아미드(20 mg, 0.1 mmol), p-토루엔술포닉산(4 mg, 0.02 mmol), 및 소듐보로하이드라이드(8 mg, 0.2 mmol)의 반응에 의해 수득되었다.
MS ESI: 510.1 [M+Hf
일반 절차 J: TFA 와의 환원성 아미노화 (도식 6)
아르곤 조건 및 실온에서, 갓 증류된 THF 내 화합물 XVII (1 eq.)의 용액에 아닐린 XVIII(1 eq.) 및 트라이플루오로아세트산(2 내지 6 eq)이 첨가되었다. 결과물인 혼합물은 50℃에서 3시간 동안 교반되면서 가열되었다. -10℃로 냉각된 후, 소듐트라이아세톡시보로하이드라이드(2 내지 3 eq)가 첨가되었다. 반응 혼합물은 완료될 때까지 실온에서 교반되었다. 혼합물은 에틸 아세테이트로 희석되었으며, 그 후 유기층은 포화 NaHCO3 용액으로 세척되었으며, MgSO4로 건조되고, 감압하에서 증발되었다. 수득된 중간체는 추가적인 정제 없이 다음 단계를 위하여 사용되었다.
실시예 41:
일반 절차 J에 따라서, 2-{[4-(2,4-비스-이소부티릴아미노-피리미딘-5-일메틸)-6,7-디메톡시-벤조퓨란-2-일메틸]-아미노}-4-클로로-벤조산 및 2-{[4-(2-아미노-4-이소부티릴아미노-피리미딘-5-일메틸)-6,7-디메톡시-벤조퓨란-2-일메틸]-아미 노}-4-클로로-벤조산(비율 1 :2)(HPLC-MS 프로파일로부터의 정량 수득률)을 함유하는 혼합물 XIX(도식 6 참조)가 N-[5-(2-포르밀-6,7-디메톡시-벤조퓨란-4-일메틸)-2-이소부티릴아미노-피리미딘-4-일]-이소부티르아미드(1 g, 2.13 mmol), 2-아미노-4-클로로-벤조산(366 mg, 2.13 mmol), 트라이플루오로아세트산(327 μL, 4.27 mmol), 및 소듐트라이아세톡시보로하이드라이드(1.35 g, 6.40 mmol)의 반응에 의해 수득되었다. 혼합물은 추가적인 정제 없이 일반 절차 O 에서 사용되었다.
MS ESI: 624.3 [M+H]+
MS ESI: 554.2 [M+H]+
실시예 42:
일반 절차 J에 따라서, 2-{[4-(2-아미노-4-이소부티릴아미노-피리미딘-5-일메틸)-6,7-디메톡시-벤조퓨란-2-일메틸]-아미노}-4-클로로-N-이소프로필-N- 메틸-벤즈아미드(3.6 g, 55%)가 N-[5-(2-포르밀-6,7-디메톡시-벤조퓨란-4-일메틸)-2-이소부티릴아미노-피리미딘-4-일]-이소부티르아미드(5 g, 10.68 mmol), 2-아미노-4-클로로-N-이소프로필-N-메틸-벤즈아미드 (2.4 g, 10.68 mmol), 트라이플루오로아세트산(2.45 mL, 32.04 mmol), 소듐트라이아세톡시보로하이드라이드(6.79 g, 32.04 mmol)의 반응에 의해 수득되었다.
MS ESI: 609.0 [M+H]+
실시예 43:
일반 절차 J에 따라서, N-(4-아미노-5-{2-[(5-클로로-2-시아노-페닐아미노)-메틸]-6,7-디메톡시-벤조퓨란-4-일메틸}-피리미딘-2-일)-이소부티르아미드(HPLC-MS 프로파일로부터의 정량 수득률)가 N-[5-(2-포르밀-6,7-디메톡시-벤조퓨란-4-일메틸)-2-이소부티릴아미노-피리미딘-4-일]-이소부티르아미드(100 mg, 0.21 mmol), 2-아미노-4-클로로-벤조니트릴 (33 mg, 0.21 mmol), 트라이플루오로아세트산(33 μL, 0.42 mmol), 소듐트라이아세톡시보로하이드라이드(90 mg, 0.42 mmol)의 반응에 의해 수득되었다.
MS ESI: 535 [M+H]+
실시예 44:
일반 절차 J에 따라서, N-[4-아미노-5-(2-{[5-클로로-2-(모르포린-4-카르보닐)-페닐아미노]-메틸}-6,7-디메톡시-벤조퓨란-4-일메틸)-피리미딘-2-일]-이소부티르아미드(HPLC-MS 프로파일로부터의 정량 수득률)가 N-[5-(2-포르밀-6,7-디메톡시-벤조퓨란-4-일메틸)-4-이소부티릴아미노-피리미딘-2-일]-이소부티르아미드(100 mg, 0.21 mmol), (2-아미노-4-클로로-페닐)-모르포린-4-일-메탄온(51 mg, 0.21 mmol), 트라이플루오로아세트산(98 μL, 1.28 mmol), 소듐트라이아세톡시보로하이드라이드(135 mg, 0.64 mmol)의 반응에 의해 수득되었다.
MS ESI: 623.0 [M+H]+
일반 절차 K: 디아미노피리미딘의 탈보호 (도식 6)
일반 절차 J에 따라 수득된 화합물(1 eq.)이 메탄올 또는 이소프로판올에 용해되었으며 과량의 4N NaOH 용액(4 내지 10 eq.)이 첨가되었다. 결과물인 혼합물은 50℃에서 가열되었다. 완료 후, 반응혼합물은 물로 냉각되었으며 디클로로메탄으로 추출되었다. 유기층은 NaHCO3 포화용액, 물, 식염수로 세척되었으며, MgSO4로 건조되며, 감압하에서 증발되었다. CH2Cl2 내지 CH2Cl2/메탄올(9/1)의 구배로 용리하면서, FC에 의한 정제 이후, 화합물 I이 수득되었다.
실시예 45:
일반 절차 K에 따라서, 4-클로로-2-{[4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6,7-디메톡시-벤조퓨란-2-일메틸]-아미노}-벤조산(10 mg, 13%)이, 일반 절차 J에 기재된 2-{[4-(2,4-비스-이소부티릴아미노-피리미딘-5-일메틸)-6,7-디메톡시-벤조퓨란-2-일메틸]-아미노}-4-클로로-벤조산 및 2-{[4-(2-아미노-4-이소부티릴아미노-피리미딘-5-일메틸)-6,7-디메톡시-벤조퓨란-2-일메틸]-아미노}-4-클로로-벤조산(비율 1:2)을 함유하는 혼합물 XIX(도식 6 참조)(100 mg, 0.16 mmol)와 4 N NaOH(400 μL, 1.6 mmol)의 반응에 의해 수득되었다.
MS ESI: 484.3 [M+H]+
실시예 46:
일반 절차 K에 따라서, 4-클로로-2-{[4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6,7-디메톡시-벤조퓨란-2-일메틸]-아미노}-N-이소프로필-N-메틸-벤즈아미드(908 mg, 28.5%)가 2-{[4-(2-아미노-4-이소부티릴아미노-피리미딘-5-일메틸)-6,7-디메톡시-벤조퓨란-2-일메틸]-아미노}-4-클로로-N-이소프로필-N-메틸-벤즈아미드(3.6 g, 5.9 mmol)와 4N NaOH (5.34 mL, 21.36 mmol)의 반응에 의해 수득되었다.
MS ESI: 539.0 [M+H]+
실시예 47:
일반 절차 K에 따라서, 4-클로로-2-{[4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6,7-디메톡시-벤조퓨란-2-일메틸]-아미노}-벤조니트릴(24 mg, 25%)이 N-(4-아미노-5-{2-[(5-클로로-2-시아노-페닐아미노)-메틸]-6,7-디메톡시-벤조퓨란-4-일메틸}-피리미딘-2-일)-이소부티르아미드 (128 mg, 0.21 mmol)와 4N NaOH (213 μL, 0.85 mmol)의 반응에 의해 수득되었다.
MS ESI: 465.0 [M+H]+
실시예 48:
일반 절차 K에 따라서, (4-클로로-2-{[4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6,7-디메톡시-벤조퓨란-2-일메틸]-아미노}-페닐)-모르포린-4-일-메탄온(47 mg, 25%)이 N-[4-아미노-5-(2-{[5-클로로-2-(모르포린-4-카르보닐)-페닐아미노]-메틸}-6,7-디메톡시-벤조퓨란-4-일메틸)-피리미딘-2-일]-이소부티르아미드(213 mg, 0.34 mmol)와 4N NaOH (342 μL, 1.37 mmol)의 반응에 의해 수득되었다.
MS ESI: 553.1 [M+H]+
일반 절차 L: 아미드 형성 및 탈보호 (도식 6)
아르곤 조건 및 실온에서, 일반 절차 J에서 전술한 혼합물 XIX의 디클로로메탄 내 현탁액(1 eq.)에 1-하이드록시벤조트라이아졸 하이드레이트(1.2 eq.), (3-디메틸아미노-프로필)-에틸-카르보디이미드 하이드로클로라이드(1.2 eq.) 및 아민 XIV(1.2 eq.)이 첨가되었다. 결과물인 혼합물은 완료될 때까지 40℃에서 교반되었다. 혼합물은 디클로로메탄으로 희석되었으며, NaHCO3 포화용액 및 식염수로 세척되었다. MgSO4로 건조하고 감압하에서 용매가 증발된 후 화합물이 수득되었다.
수득된 화합물(1 eq.)은 메탄올 또는 이소프로판올에 용해되었으며 과량의 4N NaOH 용액(6 eq.)이 첨가되었다. 결과물인 혼합물은 50℃에서 하룻밤 동안 또는 전자레인지 내 110℃에서 10분 동안 가열되었다. 반응혼합물은 물로 냉각되었으며 디클로로메탄으로 추출되었다. 유기층은 NaHCO3 포화용액, 물, 식염수로 세척되었으며, MgSO4로 건조되고 감압하에서 증발되었다. CH2Cl2 내지 CH2Cl2/메탄올(9/1)의 구배로 용리하면서, FC에 의한 정제 이후, 화합물 I이 수득되었다.
실시예 49:
일반 절차 L에 따라서, 4-클로로-2-{[4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6,7-디메톡시-벤조퓨란-2-일메틸]-아미노}-N-이소프로필-N-메틸-벤즈아미드(18 mg, 9%)가 2-{[4-(2,4-비스-이소부티릴아미노-피리미딘-5-일메틸)-6,7-디메톡시-벤조퓨란-2-일메틸]-아미노}-4-클로로-벤조산 및 2-{[4-(2-아미노-4-이소부티릴아미노-피리미딘-5-일메틸)-6,7-디메톡시-벤조퓨란-2-일메틸l-아미노}-4-클로로-벤조산(비율 1:2)을 함유하는 혼합물 XIX (도식 6 참조)(200 mg, 0.32 mmol), 1 -하이드록시벤조트라이아졸 하이드레이트(52 mg, 0.38 mmol), (3-디메틸아미노-프로필)-에틸-카르보디이미드 하이드로클로라이드(74 mg, 0.38 mmol), N-이소프로필메틸아민(28 mg, 0.38 mmol) 및 4N NaOH(480 μL, 1.92 mmol)의 반응에 의해 수득되었다.
MS ESI: 539.3 [M+H]+
실시예 50:
일반 절차 L에 따라서, N-부틸-4-클로로-2-{[4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6,7-디메톡시-벤조퓨란-2-일메틸]-아미노}-N-메틸-벤즈아미드(16 mg, 9%)가 2-{[4-(2,4-비스-이소부티릴아미노-피리미딘-5-일메틸)-6,7-디메톡시-벤조퓨란-2-일메틸]-아미노}- 4-클로로-벤조산 및 2-{[4-(2-아미노-4-이소부티릴아미노-피리미딘-5-일메틸)-6,7-디메톡시-벤조퓨란-2-일메틸]-아미노}-4-클로로-벤조산(비율 1:2)을 함유하는 혼합물 XIX (도식 6 참조) (200 mg, 0.32 mmol), 1-하이드록시벤조 트라이아졸 하이드레이트(52 mg, 0.38 mmol), (3-디메틸아미노-프로필)-에틸-카르보디이미드 하이드로클로라이드(74 mg, 0.38 mmol), N- 부틸메틸아민(34 mg, 0.38 mmol) 및 4N NaOH(480 μL, 1.92 mmol)의 반응에 의해 수득되었다.
MS ESI: 553.3 [M+H]+
실시예 51:
일반 절차 L에 따라서, 4-클로로-2-{[4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6,7-디메톡시-벤조퓨란-2-일메틸]-아미노}-N-(2-디메틸아미노-에틸)-N-메틸-벤즈아미드(15 mg, 8%)가 2-{[4-(2,4-비스-이소부티릴아미노-피리미딘-5-일메틸)-6,7-디메톡시-벤조퓨란-2-일메틸]-아미노}-4-클로로-벤조산 및 2-{[4-(2-아미노-4-이소부티릴아미노-피리미딘-5-일메틸)-6,7-디메톡시-벤조퓨란-2-일메틸]-아미노}-4-클로로-벤조산 (비율 1 :2)을 함유하는 혼합물 XIX (도식 6 참조) (200 mg, 0.32 mmol), 1-하이드록시벤조트라이아졸 하이드레이트(52 mg, 0.38 mmol), (3-디메틸아미노-프로필)-에틸-카르보디이미드 하이드로클로라이드(74 mg, 0.38 mmol), N-N-N'-트리메틸렌디아민(39 mg, 0.38 mmol) 및 4N NaOH(480 μL, 1.92 mmol)의 반응에 의해 수득되었다.
MS ESI: 568.3 [M+H]+
실시예 52:
일반 절차 L에 따라서, (4-클로로-2-{[4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6,7-디메톡시-벤조퓨란-2-일메틸]-아미노}-페닐)-[4-(2-디메틸아미노-에틸)-피페라진-1-일]-메탄온(10 mg, 5%)이 2-{[4-(2,4-비스-이소부티릴아미노-피리미딘-5-일메틸)-6,7-디메톡시-벤조퓨란-2-일메틸]-아미노}-4-클로로-벤조산 및 2-{[4-(2-아미노-4-이소부티릴아미노-피리미딘-5-일메틸)-6,7-디메톡시-벤조퓨란-2-일메틸]-아미노}-4-클로로-벤조산 (비율 1:2)을 함유하는 혼합물 XIX (도식 6 참조) (200 mg, 0.32 mmol), 1- 하이드록시벤조트라이아졸 하이드레이트(52 mg, 0.38 mmol), (3-디메틸아미노-프로필)-에틸-카르보디이미드 하이드로클로라이드(74 mg, 0.38 mmol), 디메틸-(2-피페라진-1-일-에틸)-아민(60 mg, 0.38 mmol) 및 NaOH 4N (480 μL, 1.92 mmol)의 반응에 의해 수득되었다.
MS ESI: 623.4 [M+H]+
실시예 53:
일반 절차 L에 따라서, 4-클로로-2-{[4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6,7-디메톡시-벤조퓨란-2-일메틸]-아미노}-페닐)-[4-(2-메톡시-에틸)-피페라진-1-일]-메탄온(18 mg, 9%)이 2-{[4-(2,4-비스-이소부티릴아미노-피리미딘-5-일메틸)-6,7-디메톡시-벤조퓨란-2-일메틸]-아미노}-4-클로로-벤조산 및 2-{[4-(2-아미노-4-이소부티릴아미노-피리미딘-5-일메틸)-6,7-디메톡시-벤조퓨란-2-일메틸]-아미노}- 4-클로로-벤조산 (비율 1 :2)을 함유하는 혼합물 XIX (도식 6 참조) (200 mg, 0.32 mmol), 1- 하이드록시벤조트라이아졸 하이드레이트(52 mg, 0.38 mmol), (3-디메틸아미노-프로필)-에틸-카르보디이미드 하이드로클로라이드(74 mg, 0.38 mmol), 1-(2-메톡시-에틸)-피페라진(55 mg, 0.38 mmol) 및 4N NaOH (480 μL, 1.92 mmol)의 의 반응에 의해 수득되었다.
MS ESI: 610.6 [M+H]+
과정 M: 트리에틸오르토포름메이트와의 환원성 아미노화
아르곤 조건 및 실온에서, 이소프로판올 내 화합물 XVII(1 eq.)의 용액에, 트리에틸오르토포름메이트(2.8 eq.) 및 안트라닐산 유도체 XI(1 eq.)가 첨가되었다. 결과물인 혼합물은 50℃에서 하룻밤 동안 교반되었다. 그 후 실온에서 소듐보로하이드라이드 (4 eq.)가 첨가되었다. 혼합물은 그 후 완료될 때까지 50℃에서 교반되었다. 혼합물은 디클로로메탄으로 희석되었으며, NaHCO3 포화 용액 및 식염수로 세척되었다. MgSO4로 건조하고 감압하에서 증발된 후, 수득된 화합물(1 eq.)가 메탄올 또는 이소프로판올에 용해되었으며 과량의 4N NaOH 용액(6 eq.)이 첨가되었다. 결과물인 혼합물은 완료될 때까지 50℃에서 가열되었다. 반응혼합물은 물로 냉각되었으며 디클로로메탄으로 추출되었다. 유기층은 NaHCO3 포화 용액, 물, 식염수로 세척되었고, MgSO4로 건조되고, 감압하에서 증발되었다. CH2Cl2 내지 CH2Cl2/메탄 올(9/1)의 구배로 용리하면서, FC에 의한 정제 이후, 화합물이 수득되었다.
실시예 54:
일반 절차 M에 따라서, N-카르바모일메틸-4-클로로-2-{[4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6,7-디메톡시-벤조퓨란-2-일메틸]-아미노}-N-메틸-벤즈아미드(7 mg, 3%)가 N-[5-(2-포르밀-6,7-디메톡시-벤조퓨란-4-일메틸)-2-이소부티릴아미노-피리미딘-4-일]-이소부티르아미드(200 mg, 0.43 mmol), 2-아미노-N-카르바모일메틸-4-클로로-N-메틸-벤즈아미드(103 mg, 0.43 mmol), 트리에틸오르토포름메이트(130 μL, 1.19 mmol) 및 NaBH4(64 mg, 1.71 mmol)의 반응에 의해 수득되었다.
MS ESI: 554.1 [M+H]+
일반 절차 N: 안트라닐릭 애시드 유도체를 사용한 결합 절차 (도식 7)
아르곤하에서 및 실온에서, 아세토니트릴에 녹인 안트라닐릭 애시드 유도체 XI (1.1 eq.)의 용액에, 화합물 XX (1 eq.) 및 트리에틸아민 (1.1 eq.)을 방울방울 첨가하였다. 반응이 완결될 때까지 생성된 혼합물을 80℃에서 가열하였다. 에틸 아세테이트를 혼합물에 첨가하고, 유기층을 물, NaHCO3 포화 용액 및 식염수로 헹구었다. MgSO4를 통해 건조시키고 용매를 감압하에서 증발시킨 후, CH2Cl2에서 CH2Cl2/메탄올 (93/7)까지의 구배로 용리시키면서 FC에 의해 화합물 I을 정제하였다.
실시예 55:
일반 절차 N에 따라, 5-(2-클로로메틸-6,7-디메톡시-벤조퓨란-4-일메틸)-피리미딘-2,4-디아민 하이드로클로라이드 (443 mg, 1.15 mmol), 2-아미노-4-플루오로-N,N-디메틸-벤즈아미드 (230 mg, 1.26 mmol), 및 트리에틸아민 (175 μl, 1.26 mmol)을 반응시켜, 2-{[4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6,7- 디메톡시-벤조퓨란-2-일메틸]-아미노}-4-플루오로-N,N-디메틸-벤즈아미드 (20 mg, 3.5%)를 수득하였다.
MS ESI: 495.0 [M+H]+
실시예 56:
일반 절차 N에 따라, 5-(2-클로로메틸-6,7-디메톡시-벤조퓨란-4-일메틸)-피리미딘-2,4-디아민 하이드로클로라이드 (662 mg, 1.71 mmol), 2-아미노-3-클로로-N,N-디메틸-벤즈아미드 (375 mg, 1.89 mmol), 및 트리에틸아민 (263 μl, 1.89 mmol)을 반응시켜, 3-클로로-2-{[4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)- 6,7-디메톡시-벤조퓨란-2-일메틸]-아미노}-N,N-디메틸-벤즈아미드 (20 mg, 2.5%)를 수득하였다.
MS ESI: 511.2 [M+H]+
실시예 57:
일반 절차 N에 따라, 5-(2-클로로메틸-6,7-디메톡시- 벤조퓨란-4-일메틸)-피 리미딘-2,4-디아민 하이드로클로라이드 (665 mg, 1.72 mmol), 2-아미노-3,5-디클로로-N,N-디메틸-벤즈아미드 (440 mg, 1.89 mmol), 및 트리에틸아민 (263 μl, 1.89 mmol)을 반응시켜, 3,6-디클로로-2-{[4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6,7-디메톡시-벤조퓨란-2-일메틸]-아미노}-N,N-디메틸-벤즈아미드 (19.2 mg, 2%)를 수득하였다.
MS ESI: 544.9 [M+H]+
일반 절차 O: 페놀과 결합 (도식 7)
아르곤하에서 및 실온에서, DMF에 녹인 페놀 XXI (1.5 eq.) 용액에, 오일에 녹인 소듐 하이드라이드 60% (1.5 eq.)를 첨가하였다. 30분 교반 후, DMF에 녹인 화합물 XX의 용액을 첨가하였다. 반응이 완결될 때까지 생성된 혼합물을 실온에서 교반하였다. 과량의 용매를 감압하에 증발시키고, 그리하여 얻어진 잔여물을 디클로로메탄에 용해시키고, NaHCO3 포화용액 및 식염수로 헹구었다. MgSO4를 통해 건조시키고 용매를 감압하에 증발시킨 후, CH2Cl2에서 CH2Cl2/메탄올 (9/1)로의 구배로 용리하면서 FC에 의해 화합물 I을 정제하였다.
실시예 58:
일반 절차 O에 따라, 5-(2-클로로메틸-6,7-디메톡시-벤조퓨란-4-일메틸)-피리미딘-2,4-디아민 하이드로클로라이드 (450 mg, 1.16 mmol), 3,5-디클로로-2-하이 드록시-N,N-디메틸-벤즈아미드 (410 mg, 1.75 mmol), 및 소듐 하이드라이드 (70 mg, 1.75 mmol)를 반응시켜, 3,5-디클로로-2-[4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)- 6,7-디메톡시-벤조퓨란-2-일메톡시]-N,N-디메틸-벤즈아미드 (98 mg, 15%)를 수득하였다.
MS ESI: 547.2 [M+H]+
실시예 59:
일반 절차 O에 따라, 5-(2-클로로메틸-6,7-디메톡시-벤조퓨란-4-일메틸)-피리미딘-2,4-디아민 하이드로클로라이드 (280 mg, 0.72 mmol), 4-클로로-2-하이드록시-N-메틸-벤즈아미드 (201 mg, 1.09 mmol) 및 소듐 하이드라이드 (44 mg, 1.09 mmol)를 반응시켜, 4-클로로-2-[4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6,7-디메톡시-벤조퓨란-2-일메톡시]-N-메틸-벤즈아미드 (36 mg, 10%)를 수득하였다.
MS ESI: 498.0 [M+H]+
실시예 60:
일반 절차 O에 따라, 5-(2-클로로메틸-6,7-디메톡시-벤조퓨란-4-일메틸)-피리미딘-2,4-디아민 하이드로클로라이드 (480 mg, 1.24 mmol), 5-플루오로-2-하이드록시-N,N-디메틸-벤즈아미드 (342 mg, 1.87 mmol), 및 소듐 하이드라이드 (75 mg, 1.87 mmol)를 반응시켜, 2-[4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6,7- 디메톡시-벤 조퓨란-2-일메톡시]-5-플루오로-N,N-디메틸-벤즈아미드 (44 mg, 7%)를 수득하였다.
MS ESI: 496.2 [M+H]+
실시예 61 :
일반 절차 O에 따라, 5-(2-클로로메틸-6,7-디메톡시-벤조퓨란-4-일메틸)- 피리미딘-2,4-디아민 하이드로클로라이드 (280 mg, 0.72 mmol), 4-클로로-2-하이드록시-N,N-디메틸-벤즈아미드 (217 mg, 1.09 mmol) 및 소듐 하이드라이드 (44 mg, 1.09 mmol)를 반응시켜, 4-클로로-2-[4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6,7- 디메톡시-벤조퓨란-2-일메톡시]-N,N-디메틸-벤즈아미드 (1.3 mg, 3.5%)를 수득하였다.
MS ESI: 512.1 [M+H]+
일반 절차 P: 항균 활성의 측정
항균 감수성 테스트는 국립 임상 검사 표준 위원회 (NCCLS) 절차 [M7-A5, 2001]에 따라 실시되었다.
M7-A5 (2001) : 호기성적으로 성장하는 박테리아에 대한 희석 항균 감수성 테스트 방법; 승인된 표준-5판 미국 표준
일반 절차 Q: 정제된 효소 및 DHFR 효소 분석
박테리아 및 사람 디하이드로폴레이트 환원효소가 정제되었으며, 기능성인 것으로 나타났으며, Baccanari & Joyner (Baccanari, D. P. and Joyner, S. S. 1981. Dihdrofolate reductase hysteresis and its effect on inhibitor binding analyses. Biochem. 20, 1710-1716)에 의해 설명된 DHFR 분석에서 사용되었다.
본원발명은 신규한 벤조퓨란 유도체 및 제약학적 조성물의 제조에 있어서 활성 성분들로서의 이들의 용도에 관계한다. 또한 본원발명은 상기 화합물의 제조 ㅂ방법, 상기 화합물을 하나 이상 포함하는 제약학적 조성물, 및 특히 항-감염증 제제로서의 이들의 용도를 포함하는 관련 양태에 관계한다.

Claims (19)

  1. 다음 일반 구조식 I의 화합물 및 이들의 제약학적으로 수용가능한 염:
    Figure 112007057220276-PCT00025
    구조식 I
    여기서
    R1은 다음의 그룹
    Figure 112007057220276-PCT00026
    또는
    Figure 112007057220276-PCT00027
    이 그룹에서 그룹 R5는 시아노, 카르복시산 또는 그룹
    Figure 112007057220276-PCT00028
    이고 R9은 수소, 저급 알킬옥시, 저급 알킬아미노, 1 내지 6개의 탄소 원자 를 가지는 저급 알킬, 아미노카르보닐알킬, 모노- 또는 디알킬아미노알킬, 알킬옥시알킬, 아릴알킬, 아릴, 헤테로아릴을 나타내고, 여기서 아릴 및 헤테로아릴 그룹은 선택적으로 1 내지 4개의 탄소 원자를 가지는 직쇄 또는 측쇄 저급 알킬로 모노-, 디- 또는 트리-치환되며 , 이러한 치환체들은 동일하거나 상이할 수 있고;
    R10은 수소, 1 내지 4개의 탄소 원자를 가지는 저급 알킬을 나타내며;
    R9 및 R10은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 3-, 4-, 5- 또는 6- 멤버의 헤테로사이클릭 고리를 형성하며, 5- 또는 6- 멤버의 고리는 선택적으로 동일하거나 상이할 수 있는 추가적인 헤테로원자를 함유하며, 이들은 산소, 질소 또는 황이고, 추가적인 질소는 1 내지 4개의 탄소 원자를 가지는 저급 알킬, 모노- 또는 디알킬아미노알킬 또는 알킬옥시알킬로 치환될 수 있고;
    R6는 수소, 할로겐, 1 내지 4개의 탄소 원자를 가지는 직쇄 또는 측쇄 저급 알킬 또는 저급 알킬옥시를 나타내며;
    R7은 수소 또는 할로겐을 나타내고;
    R8은 수소 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 가지는 직쇄 또는 측쇄 저급 알킬을 나타내고;
    R2 및 R3은 독립적으로 1 내지 3개의 탄소 원자를 가지는 수소, 저급 알킬을 나타내고; 또는 1 내지 3개의 탄소 원자를 가지는 저급 알킬렌과 함께 산소 원자를 연결하며 5, 6, 또는 7 멤버의 고리를 형성하며;
    R4는 1 내지 4개의 탄소 원자를 가지는 수소 또는 저급 알킬을 나타냄.
  2. 다음 일반 구조식 II의 화합물:
    Figure 112007057220276-PCT00029
    구조식 II
    여기서
    R2 및 R3는 메틸을 나타내고;
    R4는 수소를 나타내며;
    R5, R6, R7 및 R8은 구조식 I에서 정의됨.
  3. 다음 일반 구조식 III의 화합물:
    Figure 112007057220276-PCT00030
    구조식 III
    여기서
    R2 및 R3은 메틸을 나타내고;
    R4는 수소를 나타내며
    R5, R6, R7 및 R8은 구조식 I에서 정의된 바와 같음.
  4. 다음 구조식 IV의 화합물:
    Figure 112007057220276-PCT00031
    구조식 IV
    여기서
    R2 및 R3는 메틸을 나타내고;
    R4는 수소를 나타내며
    R5, R6, R7 및 R8은 구조식 I에 정의된 바와 같음.
  5. 다음 일반 구조식 V의 화합물
    Figure 112007057220276-PCT00032
    구조식 V
    여기서
    R2 및 R3은 메틸을 나타내고;
    R4는 수소를 나타내며
    R5, R6 및 R7은 구조식 I에 정의된 바와 같음.
  6. 다음 일반 구조식 VI의 화합물
    Figure 112007057220276-PCT00033
    구조식 Vl
    여기서
    R2 및 R3은 메틸을 나타내고;
    R4는 수소를 나타내며
    R5, R6 및 R7은 구조식 I에 정의된 바와 같음.
  7. 구조식 I, II, III, IV, V 및 VI의 화합물에서,
    R5는 카르복시산 디메틸아미드, 카르복시산 메틸아미드, 카르복시산 디에틸아미드, 카르복시산 메톡시메틸아미드, 파이롤리딘-1-일-메탄온, 모르포린-4-일-메탄온, 카르복시산 메틸아미드, 피페리딘-1-일-메탄온; 카르복시산 N-(1,3,5-트리메틸-1H-파이라졸-4-일)-아미드, 카르복시산 N-메틸-벤질-아미드, 4-(2-메톡시-에틸)-피페라진1-일-메탄온, 4-(2-디메틸아미노- 에틸)-피페라진1-일-메탄온, 카르복시산 N-(2-디메틸아미노-에틸)-N-메틸-아미드, 카르복시산 N-부틸-N-메틸-아미드, 카르복시산 N-이소프로필-N- 메틸-아미드, 카르복시산 N-카르바모일메틸-N-메틸-아미드 , 카르복시산 또는 시아노이며;
    R6는 수소, 플루오로, 클로로 또는 메톡시를 나타내고; R7은 수소, 플루오로 또는 클로로를 나타내며; R8은 수소 또는 메틸을 나타내는 화합물.
  8. 다음으로 구성된 그룹에서 선택된 화합물:
    (4-클로로-2-{[4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6,7-디메톡시-벤조퓨란-2- 일메틸]-아미노}-페닐)-파이롤리딘-1-일-메탄온
    4-클로로-2-{[4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6,7-디메톡시-벤조퓨란-2-일메틸]-아미노}-N,N-디에틸-벤즈아미드
    (4-클로로-2-{[4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6,7-디메톡시-벤조퓨란-2-일메틸]-아미노}-페닐)-피페리딘-1-일-메탄온
    4-클로로-2-{[4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6,7-디메톡시-벤조퓨란-2-일메틸]-아미노}-N-(1,3,5-트리메틸-1H-파이라졸-4-일)-벤즈아미드
    N-벤질-4-클로로-2-{[4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6,7-디메톡시- 벤조퓨란-2-일메틸]-아미노}-N-메틸-벤즈아미드
    4-클로로-2-{[4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6,7-디메톡시-벤조퓨란-2-일메틸]-아미노}-N,N-디메틸-벤즈아미드
    5-클로로-2-{[4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6,7-디메톡시-벤조퓨란-2-일메틸]-아미노}-N,N-디메틸-벤즈아미드
    4-클로로-2-{[4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6,7-디메톡시-벤조퓨란-2-일메틸]-메틸-아미노}-N,N-디메틸-벤즈아미드
    4-클로로-2-{[4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6,7-디메톡시-벤조퓨란-2-일메틸]-메틸-아미노}-N-메틸-벤즈아미드
    2-{[4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6,7-디메톡시-벤조퓨란-2-일메틸]- 메틸-아미노}-4-플루오로-N,N-디메틸-벤즈아미드
    2-{[4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6,7-디메톡시-벤조퓨란-2-일메틸]- 아미노}-5,N,N-트리메틸-벤즈아미드
    2-{[4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6,7-디메톡시-벤조퓨란-2-일메틸]- 아미노}-6-플루오로-N,N-디메틸-벤즈아미드
    2-{[4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6,7-디메톡시-벤조퓨란-2-일메틸]- 아미노}-N,N-디메틸-벤즈아미드
    2-{[4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6,7-디메톡시-벤조퓨란-2-일메틸]- 아미노}-4-플루오로-N,N-디메틸-벤즈아미드
    3-클로로-2-{[4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6,7-디메톡시-벤조퓨란-2-일메틸]-아미노}-N,N-디메틸-벤즈아미드
    3,5-디클로로-2-[4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6,7-디메톡시-벤조퓨란-2-일메톡시]-N,N-디메틸-벤즈아미드
    4-클로로-2-[4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6,7-디메톡시-벤조퓨란-2-일메톡시]-N-메틸-벤즈아미드
    2-[4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6,7-디메톡시-벤조퓨란-2-일메톡시]-5-플루오로-N,N-디메틸-벤즈아미드
    2-{[4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6,7-디메톡시-벤조퓨란-2-일메틸]- 아미노}-3-메톡시-N,N-디메틸-벤즈아미드
    2-{[4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6,7-디메톡시-벤조퓨란-2-일메틸]- 메틸-아미노}-N,N-디메틸-벤즈아미드
    3,6-디클로로-2-{[4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6,7-디메톡시-벤조퓨란-2-일메틸]-아미노}-N,N-디메틸-벤즈아미드
    4-클로로-2-[4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6,7-디메톡시-벤조퓨란-2-일메톡시]-N,N-디메틸-벤즈아미드
    (4-클로로-2-{[4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6,7-디메톡시-벤조퓨란-2-일메틸]-아미노}-페닐)-모르포린-4-일-메탄온
    4-클로로-2-{[4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6,7-디메톡시-벤조퓨란-2-일메틸]-아미노}-벤조니트릴
    4-클로로-2-{[4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6,7-디메톡시-벤조퓨란-2-일메틸]-아미노}-N-이소프로필-N-메틸-벤즈아미드
    N-부틸-4-클로로-2-{[4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6,7-디메톡시-벤조퓨란-2-일메틸]-아미노}-N-메틸-벤즈아미드
    4-클로로-2-{[4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6,7-디메톡시-벤조퓨란-2-일메틸]-아미노}-벤조익 애시드
    4-클로로-2-{[4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6,7-디메톡시-벤조퓨란-2-일메틸]-아미노}-N-(2-디메틸아미노-에틸)-N-메틸-벤즈아미드
    (4-클로로-2-{[4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6,7-디메톡시-벤조퓨란-2-일메틸]-아미노}-페닐)-[4-(2-디메틸아미노-에틸)-피페라진-1-일]-메탄온
    (4-클로로-2-{[4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6,7-디메톡시-벤조퓨란-2-일메틸]-아미노}-페닐)-[4-(2-메톡시-에틸)-피페라진-1-일]-메탄온
    N-카르바모일메틸-4-클로로-2-{[4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸-6,7-디메톡시- 벤조퓨란-2-일메틸]-아미노}-N-메틸-벤즈아미드
    및 이들의 제약학적으로 수용가능한 염.
  9. 일반 구조식 XI, XVII 및 XVIII의 다음과 같은 중간체:
    Figure 112007057220276-PCT00034
    X XVI XVII
    여기서 R2, R3 및 R4는 청구항 1의 구조식 I에 정의된 의미를 가지며; R11은 직쇄 또는 측쇄 저급 알킬을 나타내고; R12는 저급 알킬 또는 아릴을 나타냄.
  10. 제 1항 내지 8항 중 하나 이상의 화합물 및 통상의 비활성 담체 물질을 포함하는 제약학적 조성물.
  11. 제 1항 내지 8항 중 하나 이상의 화합물 및 통상의 비활성 담체 물질을 포함하는, 그람 양성 또는 그람 음성 병원균에 의해 유발된 감염증의 치료를 위한 제약학적 조성물.
  12. 제 1항 내지 8항 중 어느 한 항에 있어서, 약제로서 사용함을 특징으로 하는 화합물.
  13. 제 1항 내지 8항 중 어느 한 항에 있어서, 감염증의 치료를 위하여 사용됨을 특징으로 하는 화합물.
  14. 제 1항 내지 8항 중 어느 한 항에 있어서, 그람 양성 또는 그람 음성 병워균 또는 이들의 혼합물에 의해 유발된 감염증의 치료를 위한 약제로서 사용됨을 특징으로 하는 화합물.
  15. 제약학적 조성물의 제조를 위한 활성 성분으로서의, 제 1항 내지 8항 중 어느 한 항의 하나 이상의 화합물의 용도.
  16. 감염증의 치료를 위하여 제약학적 조성물의 제조를 위한 활성 성분으로서의, 제 1항 내지 8항 중 어느 한 항의 하나 이상의 화합물의 용도.
  17. 그람 양성 또는 그람 음성 병원균 또는 이들의 혼합물에 의해 유발된 감염증의 치료를 위해 제약학적 조성물의 제조를 위한 활성 성분으로서의, 제 1항 내지 8항 중 어느 한 항의 하나 이상의 화합물의 용도.
  18. 제 1항 내지 8항 중 어느 한 항의 하나 이상의 화합물을 활성 성분으로서 함유하는 제약학적 조성물의 제조 방법에 있어서,
    상기 하나 이상의 활성 성분들을 제약학적으로 수용가능한 비활성 담체 물질 및 보조약과 공지된 방식으로 혼합하는 단계를 포함하는, 제약학적 조성물의 제조 방법.
  19. 제 1항 내지 8항 중 어느 한 항의 하나 이상의 화합물을 활성 성분으로서 함유하는,
    그람 양성 또는 그람 음성 병원균 또는 이들의 혼합물에 의해 유발된 감염증의 치료를 위한 제약학적 조성물의 제조 방법에 있어서,
    상기 방법은 하나 이상의 활성 성분들을 제약학적으로 수용가능한 비활성 담체 물질 및 보조약과 공지된 방식으로 혼합하는 단계를 포함하는, 제약학적 조성물의 제조 방법.
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Comment text: International Patent Application

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