KR20070089201A

KR20070089201A - 단백질 키나제 억제제로서 유용한 피롤로피라진 및피라졸로피라진

Info

Publication number: KR20070089201A
Application number: KR1020077014367A
Authority: KR
Inventors: 할리 빈츠; 다니엘 로빈슨; 앤드류 밀러; 다미엔 프레세
Original assignee: 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드
Priority date: 2004-11-22
Filing date: 2005-11-22
Publication date: 2007-08-30
Also published as: AU2005309566A1; US8372835B2; JP2009024024A; US20060122185A1; RU2394825C2; CN101098872A; IL183318A0; EP1814883A1; US7795259B2; JP2008520738A; MX2007006103A; ZA200704888B; WO2006058120A1; US20060258662A1; WO2006058074A1; NZ555566A; NO20073140L; JP2008520745A; CN101098872B; EP1814882A1

Abstract

본 발명은 오로라 단백질 키나제의 억제제로 유용한 화학식 I의 화합물에 관한 것이다: 여기서 x, R1, R2 및 R3은 제1항에 나타난 바와 같다. 본 발명은 또한 상기 화합물을 포함하는 약제학적으로 허용되는 조성물 및 다양한 질환, 상태, 또는 장애의 치료에 조성물을 사용하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 본 발명의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.

단백질 키나제 억제제, 피롤로피라진, 피라졸로피라진

Description

단백질 키나제 억제제로서 유용한 피롤로피라진 및 피라졸로피라진{PYRROLOPYRAZINES AND PYRAZOLOPYRAZINES USEFUL AS INHIBITORS OF PROTEIN KINASES}

본 발명은 의약 화학 분야에 관한 것이고 단백질 키나제 억제제인 화합물, 이러한 화합물을 함유하는 조성물 및 사용 방법에 관한 것이다. 더욱 구체적으로는, 화합물은 오로라(Aurora) 키나제 억제제의 화합물이고 오로라 키나제 억제제에 의해 완화되는 암과 같은 질환 상태를 치료하는데 유용하다.

단백질 키나제는 세포 내의 다양한 신호 변환 과정을 조절하는 역할을 하는 구조적으로 연관된 효소의 큰 부류를 구성하고 있다(참조: Hardie, G. and Hanks, S. The Protein Kinase Facts Book, I and II, Academic Press, San Diego, CA: 1995). 단백질 키나제는 예를 들어 Gleevec 및 Tarceva를 포함하는 사람 질병 부류의 신규한 치료 약제를 위한 흥미있고 증명된 표적이다.

오로라 키나제는 특히 이의 많은 사람의 암과의 관련성 및 이러한 암 세포의 증식을 촉진시키는 역할로 인해 특히 흥미롭다(참조: Harrington et al., Nature Med., 2004, 10, 262)

오로라 단백질은 세포 순환에서의 세포 분열기의 진행에 필수적인 세 가지의 밀접하게 관련된 세린/트레오닌 키나제(오로라-A, -B 및 -C로 칭함)부류이다. 특히 오로라-A는 중심체 성숙 및 분리, 유사 분열 방추의 형성 및 염색체의 정확한 분리에서 중요한 역할을 한다. 오로라-B는 방추 구조의 체크포인트인 적도판(meta-phase plate)에의 염색체 정열을 조절하고, 세포질 분열의 정확한 완료를 위한 중심 역할을 하는 염색체 일과성 단백질(chromosomal passenger protein)이다.

오로라 -A, -B 또는 -C의 과발현이 직장, 난소, 위 및 침습 관 샘암종(invasive duct adenocarcinomas)을 포함하는 사람의 암의 범주에서 관찰되었다. 추가로 오로라-A를 암호화하는 AURKA 유전자좌의 증폭은 결절 음성(node-negative) 유방암 환자의 예후(prognosis)에 좋지 않다. 더욱이 오로라-A의 과발현은 다극성 방추를 포함하는 이수성 세포를 생성시키는 포유류 섬유모세포를 변환시키는 것으로 알려져왔다.

최근 많은 연구가 siRNA, 지배적인 음성 또는 중화 항체에 의한 사람의 암 세포주에서 오로라-A 또는 -B의 제거 또는 억제는 4N DNA가 존재하는 세포의 축적으로 유사분열 과정을 혼란시키고, 특정 경우 핵내 배가(endoreduplication) 및 세포사가 따른다는 것을 증명하였다.

발명의 요약

본 발명의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 조성물이 단백질 키나제의 억제제로서 효과적이라는 것이 본 발명에 이르러 최근 발견되었다. 특정 양태에서, 이러한 화합물은 오로라 단백질 키나제 억제제, 특정 양태에서 오로라 A 단백질 키나제의 억제제 역할로 유용하다. 이러한 화합물은 화학식 I 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.

여기서 X, R¹, R² 및 R³는 하기에 정의된 바와 같다.

이러한 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염은 이에 제한되지는 않지만 심장 질환, 당뇨병, 알츠하이머병, 면역 결핍 질환, 염증성 질환, 고혈압, 알레르기성 질환, 자가 면역병, 예를 들어 골다공증, 증식성 또는 고증식성(hyperproliferative) 질환과 같은 파괴성 골질환, 전염성 질환, 면역성 질환, 면역 매개(immunologically-mediated) 질환, 및 바이러스성 질환을 포함하는 다양한 질환의 치료 또는 예방에 유용하다.

조성물은 또한 세포사 및 과다 형성을 예방하는 방법에 유용하고 따라서 뇌졸중, 심장 마비, 및 기관 저산소증의 재관류/허혈을 치료 또는 예방하기 위해 사용될 수 있다. 조성물은 또한 트롬빈-유도 혈소판 응고를 예방하는 방법에 유용할 수 있다. 조성물은 특히 만성 골수성 백혈병(CML: chronic myelogenous leukemia), 급성 골수성 백혈병(AML: acute myeloid leukemia), 급성 전골수구성 백혈병(APL: acute promyelocytic leukemia), 류마티스 관절염, 천식, 골관절염, 허혈, 암(이에 제한되지는 않지만, 난소암, 유방암 및 자궁 내막암을 포함), 간 허혈을 포함한 간 질환, 심근 경색 및 울혈성 심장 기능 상실과 같은 심장 질환, T 세포 활성화를 포함하는 병리학적 면역 상태, 및 신경 변성 질환과 같은 질환에 유용하다.

본 발명에 의해 제공되는 화합물은 또한 생물학적 또는 병리학적 현상에서의 키나제의 연구; 이러한 키나제에 의해 중재되는 세포내 신호 전달 경로의 연구; 및 새로운 키나제 억제제의 비교 평가에 유용하다.

1. 본 발명 화합물의 일반적인 설명:

본 발명은 화학식 I 및 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.

화학식 I

상기 화학식 I에서,

X는 CH 또는 N이고;

R¹은 독립적이고 임의로 5개까지의 J 그룹에 의해 치환된 C₆ _-10 아릴 또는 5-14원 헤테로아릴이고;

R² 및 R³는 각각 독립적으로, R⁷에 의해 임의로 치환된 수소, 할로겐, -CN, -NO₂, -V-R, -V-R^a, 또는 -V-R^b이고;

R⁴는 R⁵, -C₁ _- ₄아르알킬, -COR⁵, -CO₂R⁵, -CON(R⁵)₂, -SO₂R⁵, 또는 -SO₂N(R⁵)₂이고; 또는 2개의 R⁴는 이들이 결합된 원자(들)와 함께 임의로 치환된 3-10원 지환족 또는 5-14원 헤테로사이클릴을 형성하고;

R⁵는 임의로 치환된 R, C₆ _-10 아릴, C₃ _-10 지환족, 5-14원 헤테로아릴 또는 5-14원 헤테로사이클릴이고;

또는 2개의 R⁵ 그룹은 이들이 결합된 원자(들)와 함께 임의로 치환된 3-7원 모노사이클릭 또는 8-14원 바이사이클릭 환을 형성하고;

R은 H 또는 임의로 치환된 C₁ _-6 지방족이고;

R^a는 임의로 치환된 C₆ _-10 아릴, C₃ _-10 지환족, 5-14원 헤테로아릴,

또는 5-14원 헤테로사이클릴이고;

R^b는 -OR⁵, -N(R⁵)₂, 또는 -SR⁵이고;

V는 결합, Q, 또는 쇄의 2개까지의 메틸렌 단위가 화학적으로 안정한 배열로 Q에 의해 임의로 독립적으로 대체된 임의로 치환된 C₁ _-6 지방족 쇄이고;

Q는 -NR⁵-, -S-, -O-, -CS-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)-, -C(O)C(O)-, -C(O)NR⁵-, -NR⁵C(O)-, -NR⁵C(O)O-, -SO₂NR⁵-, -NR⁵SO₂-, -C(O)NR⁵NR⁵-, -NR⁵C(O)NR⁵-, -OC(O)NR⁵ , -NR⁵NR⁵-, -NR⁵SO₂NR⁵-, -SO-, -SO₂-, -PO-, -PO₂-, 또는 -PONR⁵-이고;

각각의 J는 독립적으로 할로겐, 임의로 치환된 C₁ _- ₆지방족, C₁ _- ₆알콕시, -N(R⁵)₂, -C(O)R⁵, -NC(O)R⁵, -C(O)NR⁵, -C(O)OR⁵, SOR⁵, -SO₂R⁵ , 또는 -U-(R⁶)n이고 여기서

각각의 R⁶가 독립적으로 H 또는 임의로 치환된 C₁ _-12 지방족, C₃ _-10 지환족, C₇ _-12 벤조 융합된 지환족, C₆ _- ₁₀아릴, 5-14원 헤테로사이클릴, 5-14원 헤테로아릴, -OR⁵, -N(R⁴)₂, 또는 -SR⁵이고;

U는 결합이거나 2개까지의 메틸렌 단위가 화학적으로 안정한 배열로 Y에 의해 임의로 독립적으로 대체된 임의로 치환된 C₁ _-6 지방족이고;

Y는 -O-, -NR⁵-, -S-, -NR⁵C(O)-, -N(SO₂)-, -NR⁵C(O)NR⁵-, -C(O)NR⁵-, -C(O)-, -OC(O)NR⁵-, -NR⁵C(O)O-, -C(O)O-, 또는 -OC(O)-로부터 선택된 그룹이고;

n은 1 또는 2이고;

R⁷은 =O, =NR, =S, -CN, -NO₂, 또는 -Z-R^c이고;

Z는 결합이거나 쇄의 2개까지의 메틸렌 단위가 -NR⁵-, -S-, -O-, -CS-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)-, -C(O)C(O)-, -C(O)NR⁵-, -NR⁵C(O)-, -NR⁵C(O)O-, -SO₂NR⁵-, -NR⁵SO₂-, -C(O)NR⁵NR⁵-, -NR⁵C(O)NR⁵-, -OC(O)NR⁵-, -NR⁵NR⁵-, -NR⁵SO₂NR⁵-, -SO-, -SO₂-, -PO-, -PO₂-, 또는 -POR⁵-에 의해 임의로 독립적으로 대체되는 임의로 치환된 C₁ _-6 지방족이고;

R^c는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-3개의 이종원자를 갖는 임의로 치환된 3-8원 포화, 부분적으로 불포화, 또는 완전히 불포화된 모노사이클릭 환이거나 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-5개의 이종원자를 갖는 임의로 치환된 8-12원 포화, 부분적으로 불포화, 또는 완전히 불포화된 바이사이클릭 환 시스템이다.

특정 양태에서, 상기 언급한 화합물에 대해;

a) R¹이 비치환된 페닐인 경우, R² 및 R³는 각각 독립적으로 H, CH₃, 또는 비치환된 페닐이 아니고;

b) R¹이 비치환된 페닐인 경우, R²는 CN이 아니고 R³는 NH₂가 아니고;

c) X가 N이고, R² 및 R³는 H인 경우, R¹은 비치환된 2-나프틸이 아니고;

d) R² 또는 R³ 중 하나는 임의로 치환된 페닐이고, R² 또는 R³ 중 다른 하나는

가 아니고 여기서 환 A는 임의로 치환된 헤테로사이클릴이다.

다른 양태에서

a) R¹은

가 아니고;

b) R¹이 5원 헤테로아릴인 경우, 이는 J로 오르소 위치에 치환되지 않고 여기서 J는 2,3-디-할로 치환된 페닐이다.

2. 화합물 및 정의:

본 발명의 화합물은 상기에서 일반적으로 기재한 것들을 포함하고, 추가로 본원에 기재된 부류, 하위 부류, 및 종류에 의해 설명된다. 본원에 기재된 바와 같이, 다른 언급이 없으면 다음의 정의를 적용한다. 본 발명의 목적을 위해서, 화학 원소가 문헌[참조: Periodic Table of the Elements, CAS version, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed]에 따라 동정된다. 추가로, 유기화학의 일반 원리가 문헌[참조: "Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, 및 "March's Advanced Organic Chemistry", 5th Ed., Ed.: Smith, M.B. and March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001]에 기재되어 있고, 이의 전체가 본원에 참조로 인용되었다.

본원에 기재된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 임의로 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있고, 이들은 상기에 일반적으로 기재되거나, 본 발명의 특정 부류, 하위 부류 및 종류에 의해 예시된다. 어구 "임의로 치환된"은 "치환되거나 비치환된"과 교환되어 사용되는 것으로 이해된다. 통상적으로, 용어 "치환된"은, "임의로"라는 용어가 선행되는지 여부에 관계없이, 주어진 구조 내의 수소 라디칼의 특정 치환체 라디칼로의 대체를 의미한다. 다른 언급이 없으면, 임의로 치환된 그룹은 그룹의 각각의 치환체 위치에 치환체를 가질 수 있고, 임의의 주어진 구조에서의 하나 이상의 위치가 특정 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환될 수 있는 경우, 치환체는 모든 위치에서 동일하거나 상이할 수 있다. 본 발명에 의해 구상된 치환체의 배합은 바람직하게는 안정하거나 화학적으로 적합한 화합물을 생성시키는 것이다. 본원에 사용된, 용어 "안정한"은 이들의 제조, 검출, 및 바람직하게는 이들의 복원, 정제, 및 본원에 기재된 하나 이상의 목적에의 사용을 허용하는 조건을 가한 경우 충분히 변화되지 않는 화합물을 나타낸다. 몇몇 양태에서, 안정한 화합물 또는 화학적으로 적합한 화합물은 40 ℃ 또는 그 이하의 온도에서, 수분 또는 다른 화학적으로 활성인 조건 없이, 적어도 1주 동안 유지한 경우 충분히 변화되지 않는 것이다.

본원에 사용된, 용어 "지환족" 또는 "지환족 그룹"은 직쇄(즉, 분지되지 않은) 또는 측쇄의, 완전히 포화되거나 하나 이상의 불포화 단위를 갖는 치환되거나 비치환된 탄화수소 쇄, 또는 완전히 포화되거나 하나 이상의 불포화 단위를 갖지만 방향족(또한 본원에서 "카보사이클", "지환족" 또는 "사이클로알킬"로 나타낸다)이 아니고 나머지 분자와 한 지점에서 결합하는 모노사이클릭 탄화수소 또는 바이사이클릭 탄화수소이다. 다르게 특정되지 않는 경우, 지방족 그룹은 1-20개의 지방족 탄소 원자를 포함한다. 몇몇 양태에서, 지방족 그룹은 1-10개의 지방족 탄소 원자를 포함한다. 다른 양태에서, 지방족 그룹은 1-8개의 지방족 탄소 원자를 포함한다. 또 다른 양태에서, 지방족 그룹은 1-6개의 지방족 탄소 원자를 포함하고, 또 다른 양태에서 지방족 그룹은 1-4개의 지방족 탄소 원자를 포함한다. 몇몇 양태에서, "지환족"(또는 "카보사이클" 또는 "사이클로알킬")은 완전히 포화되거나 하나 이상의 불포화 단위를 갖지만 방향족이 아니고 상기 바이사이클릭 환 시스템 내의 임의의 개별 환이 3-7개의 원소를 갖는 나머지 분자와 한 지점에서 결합하는 모노사이클릭 C₃-C₈ 탄화수소 또는 바이사이클릭 C₈-C₁₂ 탄화수소를 나타낸다. 적합한 지방족 그룹은, 이에 제한되지는 않지만 선형 또는 측쇄의, 치환되거나 비치환된 알킬, 알케닐, 알키닐 그룹 및 (사이클로알킬)알킬, (사이클로알케닐)알킬 또는 (사이클로알킬)알케닐과 같은 이들의 혼성물(hybrid)을 포함한다.

본원에 사용된, 용어 "헤테로지방족"은, 하나 또는 두개의 탄소 원자가 독립적으로 산소, 황, 질소, 인, 또는 규소에 의해 치환되는 지방족 그룹을 의미한다. 헤테로지방족 그룹은 치환되거나 비치환된, 측쇄 또는 직쇄, 사이클 또는 사이클릭이 아닐 수 있고, "헤테로사이클", "헤테로사이클릴", "헤테로지환족", 또는 "헤테로사이클릭" 그룹을 포함한다.

본원에 사용된 용어 "헤테로사이클", "헤테로사이클릴", "헤테로지환족", 또는 "헤테로사이클릭"은 하나 이상의 환 원자가 독립적으로 선택된 이종원자인 비방향족, 모노사이클릭, 바이사이클릭, 트리사이클릭 환 시스템을 의미한다. 몇몇 양태에서, "헤테로사이클", "헤테로사이클릴", "헤테로지환족", 또는 "헤테로사이클릭" 그룹은 하나 이상의 환 원자가 산소, 황, 질소, 또는 인으로부터 독립적으로 선택된 3 내지 4개의 환 원자를 갖고, 시스템 내의 각각의 환이 3 내지 7개의 환 원자를 포함한다. 적합한 헤테로사이클은 3-1H-벤즈이미다졸-2-온, 3-(1-알킬)-벤즈이미다졸-2-온, 2-테트라하이드로퓨라닐, 3-테트라하이드로퓨라닐, 2-테트라하이드로티오페닐, 3-테트라하이드로티오페닐, 2-모르폴리노, 3-모르폴리노, 4-모르폴리노, 2-티오모르폴리노, 3-티오모르폴리노, 4-티오모르폴리노, 1-피롤리디닐, 2-피롤리디닐, 3-피롤리디닐, 1-테트라하이드로피페라지닐, 2-테트라하이드로피페라지닐, 3-테트라하이드로피페라지닐, 1-피페리디닐, 2-피페리디닐, 3-피페리디닐, 1-피라졸리닐, 3-피라졸리닐, 4-피라졸리닐, 5-피라졸리닐, 1-피페리디닐, 2-피페리디닐, 3-피페리디닐, 4-피페리디닐, 2-티아졸리디닐, 3-티아졸리디닐, 4-티아졸리디닐, 1-이미다졸리디닐, 2-이미다졸리디닐, 4-이미다졸리디닐, 5-이미다졸리디닐, 인돌리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 벤조티올란, 벤조디티안, 및 1,3-디하이드로-이미다졸-2-온을 포함한다.

용어 "헤테로원자"는 하나 이상의 산소, 황, 질소, 인, 또는 규소(질소, 황, 인, 또는 규소의 임의의 산화 형태; 임의의 염기성 질소의 4급 형태(quaternized form) 또는; 헤테로사이클 환의 치환가능한 질소, 예를 들어 N(3,4-디하이드로-2H-피롤릴에서와 같은), NH(피롤리디닐에서와 같은) 또는 NR⁺(N-치환된 피롤리디닐에서와 같은))를 의미한다.

본원에 사용된 용어 "불포화"는 잔기가 하나 이상의 불포화 단위를 갖는 것을 의미한다.

본원에 사용된 용어 "알콕시", 또는 "티오알킬"은 앞서 정의한 바와 같이, 산소("알콕시") 또는 황("티오알킬") 원자를 통해 탄소 주쇄에 결합된 알킬 그룹을 나타낸다.

용어 "할로알킬", "할로알케닐" 및 "할로알콕시"는 경우에 따라 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 알킬, 알케닐 또는 알콕시를 의미한다. 용어 "할로겐"은 F, Cl, Br, 또는 I를 의미한다.

단독으로 또는 "아르알킬", "아르알콕시", 또는 "아릴옥시알킬"에서와 같은 큰 잔기의 일부로 사용된 용어 "아릴"은 총 5 내지 14개의 환 원자를 갖는 모노사이클릭, 바이사이클릭, 및 트리사이클릭 환 시스템을 나타내고, 여기서 시스템 내의 적어도 하나의 환이 방향족이고 시스템 내의 각각의 환이 3 내지 7 환 원자를 포함한다. 용어 "아릴"은 용어 "아릴 환"과 교환되어 사용될 수 있다. 용어 "아릴"은 또한 하기에 정의된 헤테로아릴 환 시스템을 나타낸다. 단독으로 또는 "헤테로아르알킬" 또는 "헤테로아릴알콕시"에서와 같은 큰 잔기의 일부로 사용된 용어 "헤테로아릴"은, 총 5 내지 14개의 환 원자를 갖는 모노사이클릭, 바이사이클릭, 및 트리사이클릭 환 시스템을 나타내고, 여기서 시스템 내의 적어도 하나의 환이 방향족이고 시스템 내의 각각의 환이 3 내지 7 환 원자를 포함한다. 용어 "헤테로아릴"은 "헤테로아릴 환" 또는 용어 "헤테로방향족"과 교환되어 사용될 수 있다. 적합한 헤테로아릴 환은 2-퓨라닐, 3-퓨라닐, N-이미다졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 5-이미다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 3-이속사졸릴, 4-이속사졸릴, 5-이속사졸릴, 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 5-옥사졸릴, N-피롤릴, 2-피롤릴, 3-피롤릴, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐, 피리다지닐(예를 들어, 3-피리다지닐), 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴, 테트라졸릴(예를 들어, 5-테트라졸릴), 트리아졸릴(예를 들어, 2-트리아졸릴 및 5-트리아졸릴), 2-티에닐, 3-티에닐, 벤조퓨릴, 벤조티오페닐, 인돌릴(예를 들어, 2-인돌릴), 피라졸릴(예를 들어, 2-피라졸릴), 이소티아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 퓨리닐, 피라지닐, 1,3,5-트리아지닐, 퀴놀리닐(예를 들어, 2-퀴놀리닐, 3-퀴놀리닐, 4-퀴놀리닐), 및 이소퀴놀리닐(예를 들어, 1-이소퀴놀리닐, 3-이소퀴놀리닐, 또는 4-이소퀴놀리닐)을 포함한다.

아릴(아르알킬, 아랄콕시, 아릴옥시알킬 등을 포함) 또는 헤테로아릴 (헤테로아르알킬 및 헤테로아릴알콕시 등을 포함)그룹은 하나 이상의 치환체를 포함할 수 있고 따라서 "임의로 치환"될 수 있다. 상기 및 본원에서 다르게 정의되지 않으면, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹의 불포화 탄소 원자의 적합한 치환체는 통상적으로 할로겐; -R°; -OR°; -SR°; R°로 임의로 치환된 페닐(Ph); R°로 임의로 치환된 -O(Ph); R°로 임의로 치환된 -(CH₂)_1-2(Ph); R°로 임의로 치환된 -CH=CH(Ph); R°로 임의로 치환된 5-6원 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭 환; -NO₂; -CN; -N(R°)₂; -NR°C(O)R°; -NR°C(S)R°; -NR°C(O)N(R°)₂; -NR°C(S)N(R°)₂; -NR°CO₂R°; -NR°NR°C(O)R°; -NR°NR°C(O)N(R°)₂; -NR°NR°CO₂R°; -C(O)C(O)R°; -C(O)CH₂C(O)R°; -CO₂R°; -C(O)R°; -C(S)R°; -C(O)N(R°)₂; -C(S)N(R°)₂; -OC(O)N(R°)₂; -OC(O)R°; -C(O)N(OR°) R°; -C(NOR°) R°; -S(O)₂R°; -S(O)₃R°; -SO₂N(R°)₂; -S(O)R°; -NR°SO₂N(R°)₂; -NR°SO₂R°; -N(OR°)R°; -C(=NH)-N(R°)₂; -P(O)₂R°; -PO(R°)₂; -OPO(R°)₂; 또는 -(CH₂)_0-2NHC(O)R°로부터 선택되고; 여기서 각각의 독립적인 R°는 수소, 임의로 치환된 C₁ _-6 지방족, 비치환된 5-6원 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭 환, 페닐, -O(Ph), 또는 -CH₂(Ph)로부터 선택되고, 또는, 상기 정의에도 불구하고, 동일한 치환체 또는 상이한 치환체에의 2개의 독립적인 R°는, R°그룹이 결합된 원자(들)과 함께, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4개의 헤테로 원자를 갖는 임의로 치환된 3-12원 포화, 부분적으로 불포화, 또는 완전히 불포화된 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 환을 형성한다.

R°의 지방족 그룹에의 임의의 치환체는 NH₂, NH(C₁-₄지방족), N(C₁-₄지방족)₂, 할로겐, C₁-₄지방족, OH, O(C₁-₄지방족), NO₂, CN, CO₂H, CO₂(C₁-₄지방족), O(할로C₁-₄지방족), 또는 할로C₁-₄지방족으로부터 선택되고, 여기서 각각의 R°의 선행하는 C₁-₄지방족 그룹이 비치환된다.

지방족 또는 헤테로지방족 그룹, 또는 비방향족 헤테로사이클 환은 하나 이상의 치환체를 포함할 수 있고 따라서 "임의로 치환"될 수 있다. 상기 및 본원에서 다르게 정의되지 않으면, 지방족 또는 헤테로지방족 그룹, 또는 비방향족 헤테로사이클릭 환의 포화 탄소의 적합한 치환제는 상기 나열한 아릴 또는 헤테로아릴 그룹의 불포화 탄소 및 추가적으로 =O, =S, =NNHR^*, =NN(R^*)₂, =NNHC(O)R^*, =NNHCO₂(알킬), =NNHSO₂(알킬), 또는 =NR^*를 포함하고, 여기서 R^*는 수소 또는 임의로 치환된 C₁ _-6 지방족 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.

상기 및 본원에서 다르게 정의되지 않으면, 비방향족 헤테로사이클릭 환의 질소의 임의의 치환체는 통상적으로 -R⁺, -N(R⁺)₂, -C(O)R⁺, -CO₂R⁺, -C(O)C(O)R⁺, -C(O)CH₂C(O)R⁺, -SO₂R⁺, -SO₂N(R⁺)₂, -C(=S)N(R⁺¹)₂, -C(=NH)-N(R⁺)₂, 또는 -NR⁺SO₂R⁺로부터 선택되고; 여기서 R⁺은 수소, 임의로 치환된 C₁ _-6 지방족, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 -O(Ph), 임의로 치환된 -CH₂(Ph), 임의로 치환된 -(CH₂)_1-2(Ph); 임의로 치환된 -CH=CH(Ph); 또는 산소, 질소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 이종원자를 갖는 비치환된 5-6원 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭 환, 또는, 상기 정의에도 불구하고, 동일한 치환체 또는 상이한 치환체에의 2개의 독립적인 R⁺는, 각각의 R⁺그룹이 결합된 원자(들)과 함께, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4개의 이종원자를 갖는 임의로 치환된 3-12원 포화, 부분적으로 불포화, 또는 완전히 불포화된 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 환을 형성한다.

R⁺의 지방족 그룹 또는 페닐 환에의 임의의 치환체는 -NH₂, -NH(C₁ _-4 지방족), -N(C_1-4 지방족)₂, 할로겐, C₁ _-4 지방족, -OH, -O(C₁ _-4 지방족), -NO₂, -CN, -CO₂H, -CO₂(C_1-4 지방족), -O(할로 C₁ _-4 지방족), 또는 할로(C_1-4 지방족)로부터 선택되고, 여기서 각각의 선행하는 R⁺의 C₁ _- ₄지방족 그룹은 비치환되어 있다.

용어 "알킬리덴 쇄"는 완전히 포화되거나 하나 이상의 불포화 단위를 갖고 나머지 분자와 두 지점에서 결합하는 직쇄 또는 측쇄 탄소 쇄를 나타낸다.

본원에 사용된 용어 "보호 그룹"은 잠정적으로 다기능 화합물에서의 하나 이상의 목적하는 반응 부위를 차단하는데 사용되는 약제를 나타낸다. 특정 양태에서, 보호 그룹은 다음의 특징을 하나 이상, 또는 바람직하게는 모두 갖는다: a) 선택적으로 반응하여 좋은 수율로 하나 이상의 다른 반응 자리에서 일어나는 반응에 안정한 보호된 기질을 생성시키고, b) 재생성된 작용 그룹을 공격하지 않는 반응물에 의해 좋은 수율로 선택적으로 제거가능하다. 전형적인 보호 그룹은 문헌[참조: Greene, T.W., Wuts, P. G in "Protective Groups in Organic Synthesis", Third Edition, John Wiley & Sons, New York: 1999]에 상술되어 있고, 이의 전체가 본원에 참조로 인용되었다. 본원에 사용된 용어 "질소 보호 그룹"은 잠정적으로 다기능 화합물에서의 하나 이상의 목적하는 질소 반응 부위를 차단하는데 사용되는 약제를 나타낸다. 바람직한 질소 보호 그룹은 또한 상기 예시된 특징을 갖고, 특정 전형적인 질소 보호 그룹은 또한 문헌[참조: Chapter 7 in Greene, T.W., Wuts, P. G in "Protective Groups in Organic Synthesis" Third Edition, John Wiley & Sons, New York: 1999]에 상술되어 있고, 이의 전체가 본원에 참조로 인용되었다.

상술한 바와 같이, 몇몇 양태에서, 2개의 독립적인 R°(또는 R⁺, R, R' 또는 본원에서 유사하게 정의된 임의의 다른 변수)는, 이들이 결합된 원자(들)과 함께, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4개의 이종원자를 갖는 임의로 치환된 3-12원 포화, 부분적으로 불포화, 또는 완전히 불포화된 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 환을 형성한다.

2개의 독립적인 R°(또는 R⁺, R, R' 또는 본원에 유사하게 정의된 임의의 다른 변수)가 각각의 변수가 결합된 원자(들)와 함께 결합된 경우 형성되는 예시적인 환은, 이에 제한되지는 않지만 다음을 포함한다: a) 동일한 원자에 결합하고 그 원자와 함께 환, 예를 들어, N(R°)₂을 형성하는 2개의 독립적인 R°(또는 R⁺, R, R' 또는 본원에 유사하게 정의된 임의의 다른 변수)이고, 여기서 R°는 모두 질소 원자와 함께 피페리딘-1-일, 피페라진-1-일, 또는 모르폴린-4-일 그룹을 형성하고; b) 2개의 독립적인 R°(또는 R⁺, R, R' 또는 본원에 유사하게 정의된 임의의 다른 변수)가 상이한 원자에 결합하고 그 원자와 함께 환을 형성하고, 이는 예를 들어, 페닐 그룹이 2개의 OR°로 치환되고,

, 이들 2개의 R°는 이들이 결합한 산소 원자와 함께 융합된(fused) 6원 산소 포함 환:

을 형성한다. 다른 다양한 환이 2개의 독립적인 R°(또는 R⁺, R, R' 또는 본원에 유사하게 정의된 임의의 다른 변수)가 각각의 변수가 결합된 원자(들)와 결합하여 형성되고 상술한 예시가 이를 제한하지는 않는 것으로 이해된다.

다른 언급이 없으면, 본원에 묘사된 구조는 또한 구조의 모든 이성질체(예를 들어, 거울상 이성질체, 부분입체이성질체 및 기하(또는 형태)이성질체)형태; 예를 들어, 각각의 비대칭 중심에 대한 R 및 S 배위, (Z) 및 (E)이중 결합 이성질체, 및 (Z) 및 (E) 형태(conformational) 이성질체를 포함한다. 따라서, 본 발명의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 및 기하(형태) 이성질체 혼합물뿐 아니라, 단일 입체 이성질체가 본 발명의 범주에 속한다. 다른 언급이 없으면, 본 발명의 화합물의 모든 토우토머 형태가 본 발명의 범주에 속한다. 추가적으로, 다른 언급이 없으면, 본원에 묘사된 구조는 또한 동위 원소가 풍부한 하나 이상의 원자의 존재에서만 차이가 있는 화합물을 포함한다. 예를 들어, 중수소 또는 삼중수소에 의한 수소의 치환, 또는 ¹³C- 또는 ¹⁴C-풍부(enriched) 탄소에 의한 탄소의 치환을 제외하고 본원의 구조를 갖는 화합물이 본 발명의 범주에 속한다. 이러한 화합물은, 예를 들어 생물학적 분석에서의 분석 도구 또는 탐침으로 유용하다.

3. 예시적인 화합물의 설명:

본원의 몇몇 양태에서, X는 CH이다.

다른 양태에서, X는 N이다.

한 양태에서, R¹은 5-6원 아릴 또는 헤테로아릴이다. 각각의 R¹ 환은 독립적으로 비치환되거나 5개까지의 J 그룹에 의해 치환된다.

다른 양태에서, R¹은 5-6원 헤테로아릴이다.

본 발명의 한 양태는 화학식 II에 의해 나타내진다.

상기 화학식 II에서, R¹은 6-원 모노사이클릭 환이고, 여기서 각각의 G (G², G³, G⁴, G⁵, 및 G⁶)는 독립적으로 CH 또는 N이고; 0, 1, 2, 또는 3개의 G 그룹이 N이고; m은 0-5이다.

한 양태에서, 1, 2, 3개의 G 그룹은 N이다.

다른 양태에서 G²는 N이다.

다른 양태에서 G², G³, G⁴, G⁵, 및 G⁶로부터 선택된 임의의 2개의 G 그룹이 N이다.

또 다른 양태에서 1개의 G 그룹만 N이다.

다른 양태에서, R¹은 5개까지의 J 그룹에 의해 임의로 치환된 페닐이다.

본 발명의 몇몇 양태에서, J는 -U-(R⁶)_n 이고 여기서 각각의 R⁶는 독립적으로 H 또는 임의로 치환된 C₁ _-12 지방족, C₃ _-10지환족, C₇ _-12 벤조융합된 지환족, C₆ _-10 아릴, 5-14원 헤테로사이클릴, 5-14원 헤테로아릴, OR⁵, N(R⁴)₂, 또는 SR⁵이고;

U는 결합이거나 임의로 치환된 C₁ _-6 지방족이고 여기서 2개까지의 메틸렌 단위가 화학적으로 안정한 배열로 Y에 의해 임의로 대체되고;

n은 1 또는 2이다.

본 발명의 한 양태에서, Y는 -O-, -NR⁵-, 또는 -S-이다.

다른 양태에서, Y는 -NR⁵(C=O)- 또는 -(C=O)NR⁵-이다.

다른 양태에서 Y는 -NR⁵-이다.

또 다른 양태에서 U의 하나의 메틸렌 단위는 Y에 의해 대체된다.

다른 양태에서 U는 -Y-(C₁ _- ₅지방족)-이다. 몇몇 양태에서, Y는 R¹에 결합되고 C_1-5지방족은 R⁶에 결합된다. 다른 양태에서, Y는 R⁶에 결합되고 C₁ _- ₅지방족은 R¹에 결합된다.

몇몇 양태는 하기와 같이 G³가 탄소이고 J가 3-위치에 치환된 화학식 III의 화합물로 나타낸다.

몇몇 양태에서 J는 -U-(R⁶)n이다.

본 발명의 한 양태에서, R⁶는 임의로 치환된 C₃ _-10지환족 또는 C₇ _-12벤조 융합된 지환족이다.

다른 양태에서 R⁶는 임의로 치환된 5-6원 아릴 또는 헤테로아릴이다. 몇몇 양태에서, R⁶는 임의로 치환된 5-6원 아릴이고; 다른 양태에서 R⁶는 임의로 치환된 5-6원 헤테로아릴이다.

다른 양태에서, R⁶는 임의로 치환된 페닐이다.

또 다른 양태에서 R⁶는 임의로 치환된 5-6원 헤테로사이클릴이다.

몇몇 양태에서 U는 결합이다.

다른 양태에서 U는 C₁ _-3 지방족이고 여기서 0개의 메틸렌 단위가 대체된다.

한 양태에서 U는 -NRCH(CH₃)-이고 여기서 메틸 그룹은 S배위이다. 화학식 I, 화학식 II, 또는 화학식 III에 결합된 -NRCH(CH₃)-의 원자는 "-N" 원자이다.

다른 양태에서 R⁶는 할로겐, C₁ _- ₆지방족, C₁ _- ₆알콕시, -CN, -N(R⁵)₂, -C(O)R⁵, -NC(O)R⁵, -C(O)NR⁵, -C(O)OR⁵, -SOR⁵, 또는 -SO₂R⁵로 치환된다.

본 발명의 다른 양태에서, R² 및 R³는 각각 독립적으로 V-R이다.

한 양태에서 R² 및 R³는 각각 독립적으로 V-R^a이다.

다른 양태에서 R² 및 R³는 각각 독립적으로 V-R^b이다.

다른 양태에서 V는 C₁ _-2 지방족 쇄이고; V의 하나의 메틸렌 단위는 Q에 의해 대체되고; Q는 -O-, -NR⁵-, -S-, -C(O)O-, 및 -NR⁵C(O)-로부터 선택된다.

다른 양태에서, V는 임의로 치환된 C₁ _-6 지방족 쇄이고 여기서 하나의 메틸렌 단위가 Q에 의해 화학적으로 안정한 배열로 대체되고 여기서 Q는 -CONR⁵- 또는 -O(CH₂)-이다.

또 다른 양태에서, V는 Q이고 여기서 Q는 -C(O)- 또는 -SO₂-이다.

몇몇 양태에서 R² 및 R³는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, CN, 또는 V-R이고 여기서 V는 -C(O)O-, -NH-, -N(CH₃)-, -N(CH₂CH₃)-, -N(CH(CH₃)₂)-, -O(CH₂)₂O-, -C(O)NH-, -C(O)O-, -O-, -CH₂O-, -NHC(O)-, -SO₂NH-, 또는 -SO₂N(CH₃)-이다.

다른 양태에서 V-R은 -C(O)OH, -C(O)OR⁵, -O(CH₂)₂OCH₃, -C(O)OCH₃, -OH, -CH₂OH, -NHC(O)CH₃, -SO₂NH₂, 또는 -SO₂N(Me)₂이다.

다른 양태에서 V-R은 -C(O)OH, -C(O)O(C_1- ₆알킬), -O(CH₂)₂O(C₁ _- ₆알킬), -C(O)O(C_1-6알킬), -OH, -CH₂OH, -C(O)NH₂, -C(O)NH(C_1- ₆알킬), -C(O)N(C_1- ₆알킬)₂, -SO₂NH₂, -SO₂NH(C₁ _- ₆알킬) 또는 -SO₂N(C₁ _- ₆알킬)₂이다.

특정 양태에서 V는 결합이다.

몇몇 양태에서, R은 H이다. 다른 양태에서 R은 H 또는 메틸이다.

특정 양태에서 R^b은 N(R⁴)₂이다.

특정 다른 양태에서, R^a는 5-6원 아릴 또는 헤테로아릴이다.

또 다른 양태에서 R² 및 R³는 각각 독립적으로 H, 할로겐, CN, V-R^b(여기서 V는 결합이고 R^b는 -N(R⁴)₂이다), 또는 V-R^a(여기서 V는 결합이고 R^a는 5-6원 아릴 또는 5-6원 헤테로아릴이다)이다.

몇몇 양태에서 R² 및 R³는 각각 독립적으로 할로겐이다.

다른 양태에서, R² 및 R³는 각각 독립적으로 염소이다.

몇몇 양태에서 R² 및 R³는 각각 독립적으로 3개까지의 R⁷에 의해 치환된다.

다른 양태에서 적어도 하나의 R² 및 R³는 H이다.

특정 양태에서 R³는 H이다.

몇몇 양태에서, n은 0-3이고; 다른 양태에서 0-2이고; 또 다른 양태에서 0-1이다.

본 발명의 화합물의 대표적인 예는 하기 표 I에 설명되어 있다.

4. 일반 합성 방법론:

본 발명의 화합물은 유사한 화합물에 대해 기술 분야의 당업자에게 공지된 방법으로 통상적으로 제조될 수 있고 이는 하기의 반응식 I에 설명되어 있다. 이러한 화합물은 이에 제한되지는 않지만, LCMS(액체 크로마토그래시 질량 분석), HPLC (고성능 액체 크로마토그래피) 및 NMR(핵 자기 공명)을 포함하는 공지된 방법에 의해 분석될 수 있다.

하기의 특정 조건은 단지 예시이고, 본 발명의 화합물을 제조하는데 사용될 수 있는 조건의 범주를 제한하지는 않는다고 이해되어야 한다. 대신, 본 발명은 또한 본 발명의 화합물을 제조하는데 기술 분야의 당업자에게 공지된 조건을 포함한다. 나타난 출발 물질은 시판되거나 기술 분야의 당업자에게 공지된 방법으로부터 용이하게 입수할 수 있다. 다른 언급이 없으면, 다음의 반응식의 모든 변수는 본원에 정의된 바와 같다.

실시예 I-1

(1)

5- 클로로 -피라진-2- 일아민 (1): 250ml 둥근 바닥 플라스크를 질소하에서 2-아미노피라진(10g, 0.1mol), N-클로로숙신이미드(14g, 0.1mol) 및 디클로로메탄(100ml)으로 채웠다. 반응 혼합물을 5시간 동안 환류시키고, 실온에서 냉각되도록 하였다. 반응 혼합물을 1 cm 두께 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 이를 디클로로메탄으로 완전히 세척하였다. 유기상을 진공에서 농축시키고 화합물을 용리제로 펜탄/EtOAc 0% 내지 50%를 사용하여, 플래쉬 크로마토그래피(flash chromatography)로 정제하여, 표제 화합물(3g, 22%)을 생성시켰다. 1H NMR (CDCl₃) 4.5-4.8 (2H, brs), 7.8 (1H, s), 8.0 (1H, s).

3- 브로모 -5- 클로로 -피라진-2- 일아민 (2): 250ml 둥근 바닥 플라스크를 질소하에서 5-클로로-피라진-2-일아민 (1)(3g, 23mmol, N-브로모숙신이미드(4g, 23mmol) 및 디클로로메탄(100ml)로 채웠다. 반응 혼합물을 1시간 동안 환류시키고, 실온에서 냉각되도록 하고 진공에서 농축시켰다. 화합물을 용리제로 펜탄/EtOAc 0% 내지 50%를 사용하여, 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(3g, 62%)을 생성시켰다. 1H NMR (DMSo-d6) 6.8-6.9 (2H, brs), 8.0 (1H, s). MS(ES+): 210, 212.

5- 클로로 -3-( 트리에틸 - 실라닐에티닐 )-피라진-2- 일아민 (3): 250ml 둥근 바닥 플라스크를 질소하에서 3-브로모-5-클로로-피라진-2-일아민 (2)(1g, 4.8mmol), THF(10ml), 요오드화 구리(9mg, 0.05mM) 및 PdCl₂(PPh₃)₂(34mg, 0.05 mmol)로 채웠다. 반응 혼합물에, 트리에틸아민(2ml, 14.4mmol) 및 트리에틸실라닐아세틸렌(1ml, 5.76mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 진공에서 농축시키고, 잔류물을 용리제로 펜탄/EtOAc 10% 내지 30%를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제화합물을 회색의 고체(1.2g, 100%)로 수득하였다. 1H NMR (CDCl₃): 0.7-0.8 (6H, qd), 1.0-1.1 (9H, t), 5.0-5.1 (2H, brs), 7.95 (1H, s). MS (ES+): 268.

2- 클로로 -5H- 피롤로[2,3-b]피라진 (4): N-메틸피롤리돈(3ml) 내의 칼륨 3급-부톡사이드(1g, 4.5mM) 용액을 질소하에서 80 ℃로 가열하였다. N-메틸피롤리돈(10ml) 내의 5-클로로-3-(트리에틸-실라닐에티닐)-피라진-2-일아민 (3)(1.2g, 4.5mmol) 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 80 ℃에서 추가로 50분 동안 교반하였고 이후 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하였다. 식염수(10ml)를 반응 혼합물에 첨가하고 에틸 아세테이트(5 x 20ml)로 추출하였다. 합해진 유기상을 식염수로 세척하고, 황산 마그네슘에서 건조시키고 진공에서 농축시켜 N-메틸피롤리돈 내의 용액으로 표제화합물을 수득하였다. MS(ES+): 154

2- 클로로 -7- 아이오도 -5H- 피롤로[2,3-b]피라진 (5): 디클로로메탄(4ml, 4mmol)내의 1M 요오드화 염소 용액을 N-메틸피롤리돈(이전 단계에서의 잔류물) 및 피리딘(5ml) 내의 얼음으로 냉각시킨(ice-cold) 2-클로로-5H-피롤로[2,3-b]피라진 (4) 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 60분 동안 0 ℃에서 교반하였고 이후에 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 용리제로 펜탄/EtOAc 0% 내지 50%를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제화합물(820 mg, 두 단계에 걸쳐 75% )을 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6) 8.2 (1H,s), 8.4 (1H, s). MS(ES+): 280

2- 클로로 -7- 아이오도 -5-(톨루엔-4- 술포닐 )-5H- 피롤로[2,3-b]피라진 (6): 질소하에서 수산화 나트륨(140mg, 3.5mmol)을 디메틸포름아미드(7ml) 내의 얼음으로 냉각된 2-클로로-7-아이오도-5H-피롤로[2,3-b]피라진 (5) (820mg, 2.9mmol)용액에 첨가하였다. 30분 후 염화 토실(570mg, 3mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 이후에 반응 혼합물을 물(~15ml)로 급랭시켰다. 회색 고체를 여과하였고 진공에서 건조시켰다(950mg, 75%). MS(ES+) 434.

7-(3- 브로모 - 페닐 )-2- 클로로 -5H- 피롤로[2,3-b]피라진 (7): 50ml 둥근 바닥 플라스크를 질소하에서 2-클로로-7-아이오도-5-(톨루엔-4-술포닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진 (6) (950mg, 2.2mmol), 3-브로모페닐 보론산(440mg, 2.2mmol), 4급-트리스페닐포스핀 팔라듐(50mg, 0.04mmol), 톨루엔/에탄올 혼합물(15/3ml) 내의 2M 수성 탄산 칼륨(2.2ml, 4.4 mmol)으로 채웠다. 반응 혼합물을 18시간 동안 환류시키고, 이후에 실온에서 냉각시켰다. 용액을 에틸 아세테이트(~70ml)로 희석시켰다. 유기상을 식염수로 세척하였고, 황산 마그네슘에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올에서 분쇄하였다(triturated). 흐린 노란색 고체를 여과하여 제거하였다(300mg). 잔류물을 테트라하이드로퓨란 / 메탄올/1M NaOH 혼합물(4/1/1ml)에 녹이고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하였고, 식염수로 세척하고, 황산 마그네슘에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 메탄올에서 분쇄하였다. 고체를 여과하여 표제 화합물로 수득하였다(10mg, 1%). 1H NMR (DMSO-d6): 7.35-7.45 (2H, m), 8.10-8.15 (1H, d), 8.35 (1H, s), 8.4 (1H, s), 8.6 (1H, s). MS(ES+): 310, 312.

시약 및 조건: (a) i) NCS, DCM, 환류 ii) NBS, DCM, 환류; (b) 트리에틸실릴아세틸렌, 요오드화 구리(I), PdCl₂(PPh₃)₂, Et₃N, THF; (c) ^t BuOK, NMP, 80 ℃, 2 h; (d) I₂ DCM; (e) NaH, TsCl, DMF; (f) Pd(PPh₃)₄,톨루엔, EtOH, 90 ℃, 18 시간; (g) 1M NaOH, MeOH, THF.

상기 반응식 II는 본 발명의 화합물 9를 제조하는데 사용되는 일반적 합성 경로를 보여주고 여기서 R¹ 및 R³는 본원에 기재된 바와 같다. 유도체 1의 연속적인 염소화 및 브롬화에 의해 제조된 중간체 2를 기술 분야의 당업자에게 잘 공지되어 있는 소노가시라(Sonogashira) 조건에서 트리에틸실릴아세틸렌으로 처리하였다. 중간체 3의 고리화(cyclisation)는 구조 4의 화합물을 제공한다. 중간체 6은 구조 4의 화합물의 요오드화에 의해 제조되고 이어서 중간체 5의 토실 그룹으로의 보호화가 일어난다. 유도체 8의 형성은 기술 분야에 잘 공지되어 있는 스즈키 커플링 방 법(Suzuki coupling methods)으로 팔라듐 촉매의 존재하에서 요오드 6을 보론산 유도체 7로 처리하여 이루어진다. 반응은 다양한 보론산 7에 적용될 수 있다. 최종적으로, 토실 보호 그룹은 염기성 조건에서 반응식 II 단계 (g)에 따라 제거되어, 구조 9의 화합물을 생성시킨다.

시약 및 조건: (a) PdCl₂(dppf)₂, 디옥산, KOAc, 비스(피나콜라토)디보론, 18시간; (b) Pd(PPh₃)₄, Na₂CO₃, DME, EtOH/H₂O, 마이크로파 방사, 120 ℃, 2시간; (c) 1M NaOH, MeOH, THF.

상기 반응식 III은 본 발명의 화합물 9를 제조하는데 사용되는 일반적 합성 경로를 보여주고 여기서 R¹ 및 R³는 본원에 기재된 바와 같다. 보론산 에스테르 10은 반응식 III 단계 (a)에 따라 형성되었다. 유도체 8의 형성은 기술 분야에 잘 공지되어 있는 스즈키 커플링 방법으로 팔라듐 촉매의 존재하에서 브로마이드 11을 보로산 에스테르 유도체 10으로 처리하여 이루어졌다. 반응은 다양한 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 브로마이드 11에 적용될 수 있다. 최종적으로, 토실 보호 그룹은 염기성 조건에서 반응식 II 단계 (c)에 따라 제거되어, 구조 9의 화합물을 생성시켰다.

시약 및 조건: (a) NBS, DCM, 0 ℃ 이후 환류, 4 시간; (b) 트리에틸실릴아세틸렌, 요오드화 구리(I), PdCl₂(PPh₃)₂, Et₃N, THF; (c) ^t BuOK, NMP, 80 ℃, 2시간; (d) AlCl₃, CH₂Cl₂, RT, 16시간; (e) EtOH, 마이크로파 방사, 120 ℃, 10분.

상기 반응식 IV는 본 발명의 화합물 18을 제조하는데 사용되는 일반적 합성 경로를 보여주고 여기서 R³는 본원에 기재된 바와 같다. J² 및 J³는 본원에 정의된 J에 해당한다. 유도체 1의 탈브롬화에 의해 수득된 중간체 12를 기술 분야의 당업자에게 잘 공지되어 있는 소노가시라 조건에서 트리에틸실릴아세틸렌으로 처리하였다. 중간체 13의 고리화는 구조 14의 화합물을 제공한다. 중간체 16은 기술 분야에 잘 공지되어 있는 프리델-크래프트(Friedel-Craft) 아실화 방법에 의해 제조된다. 이 반응은 화학식 16의 화합물을 형성하기 위해 다양한 치환된 염화 클로로아세틸 15에 적용할 수 있다. 최종적으로, 화학식 18의 화합물은 반응식 IV 단 계 (e)에 따라 중간체 16의 고리화에 의해 수득할 수 있다.

시약 및 조건: (a) Pd(PPh₃)_4,톨루엔, EtOH, 90 ℃, 18시간.

상기 반응식 V는 본 발명의 화합물 21을 제조하는데 사용되는 일반적 합성 경로를 보여주고 여기서 R¹, R² 및 R³는 본원에 기재된 바와 같다. 구조 19의 화합물을 기술 분야에 잘 공지되어 있는 스즈키 커플링 방법으로 팔라듐 촉매의 존재하에서 보로산 유도체 20으로 처리한다. 반응은 다양한 보론산 20에 적용할 수 있다.

시약 및 조건: (a) PdCl₂(dppf), NaO ^t Bu, THF, 가열; 또는 Cu, K₂CO₃, 니트로벤젠, 가열; 또는 마이크로파 방사, 180 ℃, 4시간.

상기 반응식 VI는 본 발명의 화합물 23을 제조하는데 사용되는 일반적 합성 경로를 보여주고 여기서 R¹, R³ 및 R⁵는 본원에 기재된 바와 같다. 반응식 V에 기재 된 -Y-R⁵는 본원에 기재된 R²와 동일하다. 화학식 19의 화합물을 기술 분야에 잘 공지되어 있는 부흐발트-하트위그 크로스(Buchwald-Hartwig cross) 커플링 방법으로 팔라듐 촉매의 존재하에서 친핵체 22로 처리하였다. 이러한 크로스 커플링 반응은 또한 화합물 19를 기술 분야에 잘 공지된 울만(Ullmann) 반응으로 구리 촉매 존재하에서 친핵체 22와 반응시켜서 이루어질 수 있다. 최종적으로 화학식 23의 화합물은 고온에서 마이크로파 방사하에서 초과의 친핵체 22로 대체되어 형성될 수 있다. 이러한 반응은 다양한 치환된 친핵체 22에 적용될 수 있다.

시약 및 조건: (a) CuCN, DMF, 80 ℃, 18시간; (b) KOH, EtOH, 30% H₂O₂, 55-60 ℃, 1시간; (c) 로슨 시약(Lawesson's reagent), 톨루엔, 110 ℃, O/N; (d) EtOH, 환류, O/N; (e) EtOH, 1N NaOH, 12시간; (f) EDC, HOBt, DMF, N(R⁵)₂H, RT, O/N.

상기 반응식 VII은 본 발명의 화합물 31을 제조하는데 사용되는 일반적 합성 경로를 보여주고 여기서 R², R³, R, R⁵ 및 J는 본원에 기재된 바와 같다. 브롬 유사체 24와 시안화 구리의 반응에 의해 제조된 중간체 25를 알칼리 과산화물의 존재하에서 부분적으로 유도체 26으로 가수분해시킨다. 유도체 27은 로슨 시약과 화합물 26의 반응에 의해 형성된다. β-케토에스테르 28의 존재하에서의 화합물 27의 고리화는 중간체 29를 생성시킨다. 반응은 다양한 β-케토에스테르 28에 적용할 수 있다. 에스테르 29의 비누화 이후, 유도체 31을 기술 분야에 잘 공지된 방법으로 형성시킨다.

시약 및 조건: (a) i) DMF, POCl₃, 1시간; ii) 산화 (b) CDI, DMF; (c) P₂S₅, 피리딘.

상기 반응식 VIII는 본 발명의 화합물 36을 제조하는데 사용되는 일반적 합성 경로를 보여주고 여기서 R² 및 R³는 본원에 기재된 바와 같다. J⁴는 본원에 정의된 J와 동일하다. 중간체 33을 유도체 32의 빌스마이어-핵 반응(Vilsmeier-Haack reaction)에 의해 제조하고 산 33으로 산화시켰다. 중간체 33을 다음의 반응식 VII 단계 (b)를 따라 아민 34와 반응시켰다. 반응은 다양한 아민 34에 대해 적용할 수 있다. P₂S₅ 존재하에서의 화합물 35의 고리화는 목적하는 유도체 36을 생성시켰다.

하기의 표 II는 특정 예시적인 화합물에 대한 데이터를 나타내고 있다. 화합물 번호는 표 1에 나타난 것과 동일하다. ¹H-NMR 스펙트라를 Bruker DPX 400 장치를 사용하여 400 MHz에서 측정하였다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "Rt(분)"는 HPLC 전개 시간을 화합물과 관련해서 분으로 나타내었다. 다른 언급이 없으면, 기록된 전개 시간을 얻기 위해 사용되는 HPLC 방법은 다음과 같다:

컬럼: ACE C8 컬럼, 4.6 x 150 mm

성분: 0-100% 아세토니트릴+메탄올 60:40 (20mM 트리스 포스페이트)

흐름 속도: 1.5 mL/분

측정: 225 nm.

질량 분석 샘플을 단일 MS 모드에서 전기 분무 이온화로 작동된 MicroMass Quattro Micro 질량 분석기에서 분석하였다.

화합물 No.	M+1 (obs)	1H NMR	Rt (분)
I-1	310,312	(DMSO-d6): 7.35-7.45 (2H, m), 8.10-8.15 (1H, d), 8.35 (1H, s), 8.4 (1H, s), 8.6 (1H, s)	10.3
I-2	360, 362	(MeOH-d4): 2.95-3.00 (6H, s), 3.50-3.55 (2H, m), 3.80-3.90 (2H, m), 7.30-7.40 (2H, m), 7.80-7.85 (1H, s), 7.90-8.00 (2H, m), 8.40-8.50 (1H, s)	10.2
I-28	-	(MeOH-d4): 1.70-1.80 (3H, d), 5.75-5.85 (1H, qd), 7.05-7.15 (2H, t), 7.50-7.60 (2H, m), 8.40 (1H, d), 8.50 (1H, s), 8.80 (1H, s)	9.4
I-81	354.5	7.36-7.49 (2H, m), 8.11-8.20 (1H, m), 8.30-8.49 (2H, m), 8.61-8.69 (1H, m), 12.75 (1H, br s)	10.39
I-82	359.7	3.48-3.60 (4H, m), 3.76-3.89 (4H, m), 7.30-7.38 (2H, m), 8.11 (1H, s), 8.17-8.30 (2H, m), 8.48 (1H, br s), 12.01 (1H, br s)	9.83
I-83	274.6	7.21-7.30 (1H, m), 7.40-7.49 (2H, m), 8.10-8.15 (1H, m), 8.44 (1H, s), 8.53 (1H, s), 12.64 (1H, br s)	9.67
I-84	252.6	7.10 (1H, brs), 7.26 (1H, brs), 7.75 (1H, brs), 7.83 (1H, brs), 8.70 (1H, s), 12.10 (1H, brs)	9.04

5. 용도, 제형 및 투여

상술한 바와 같이, 본 발명은 단백질 키나제의 억제제인 화합물을 제공하고, 따라서, 본 발명은 이에 제한되지는 않지만 자가 면역, 염증성, 증식성, 또는 고증식성 질환 또는 면역 매개 질환을 포함하는 질환, 장애 및 상태의 치료에 유용하다. 따라서, 본 발명의 다른 양상에서, 약제학적으로 허용되는 조성물이 제공되고, 여기서 이러한 조성물은 본원에 기재된 임의의 화합물을 포함하고, 임의로 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제 또는 비이클을 포함한다. 특정 양태에서, 이러한 조성물은 임의로 추가적으로 하나 이상의 추가적인 치료 약제를 포함한다.

본 발명의 한 양상은 단백질 키나제 억제제로 치료하여 완화되는 환자의 질환 상태를 치료하는 방법에 관한 것이고, 이 방법은 화학식 I의 화합물을 치료적으로 효과적인 양으로 이러한 치료를 필요로하는 환자에게 투여하는 것을 포함한다.

본 발명의 다른 양상은 환자의 증식성 질환, 심장 질환, 신경변성 질환, 자가 면역 질환, 장기 이식과 관련된 상태, 염증성 질환, 면역 매개 질환, 바이러스성 질환, 또는 골 질환으로부터 선택된 질환 또는 상태의 심각성을 치료하거나 완화시키는 방법에 관한 것이고, 이는 상기 환자에게 본 발명의 화합물 또는 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.

한 양태에서, 방법은 특히 오로라 또는 오로라 A의 억제제의 사용에 의해 완화되는 질환 상태를 치료하는데 유용하다.

본 발명의 특정 양태에서, 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 조성물의 "유효량"은 오로라 또는 오로라 A 매개 질환에 대해 유효한 양이다. 본 발명의 방법에 따른 화합물 및 조성물은 오로라 또는 오로라 A 매개 질환 심각성을 치료하거나 완화시키는데 유효한 임의의 양 또는 임의의 경로를 사용하여 투여될 수 있다. 요구되는 정확한 양은 종, 나이 및 대상의 일반적인 상태, 감염의 심각성, 특정 약제, 투여의 유형 등에 따라 대상마다 다양하다. 본 발명의 화합물은 투여의 용이성 및 투여의 균일성을 위해 바람직하게는 투여 단위 형태로 제형화된다. 특정 양태에서, 화합물은 측정할 수 있을 정도로 오로라 단백질 키나제 활성을 억제하는 양으로 존재한다.

본원에 사용된 "투여 단위 형태"는 치료될 환자를 위해 적절한 물리적으로 분리된 단위의 약제를 나타낸다. 그러나, 이는 본 발명의 화합물 및 조성물의 총 일일 사용이 타당한 의학적 판단이 가능한 의사의 담당에 의해 결정되는 것으로 이해될 것이다. 임의의 특정 환자 또는 생물에 대한 특정 유효 용량 수준은 치료되는 질환 및 질환의 심각성; 사용되는 특정 화합물의 활성; 사용되는 특정 조성물; 환자의 나이, 체중, 일반적 건강, 성별 및 식단; 투여 시간, 투여 경로, 및 사용되는 특정 화합물의 배출 속도; 치료의 지속 시간; 사용되는 특정 화합물과 배합되어 또는 동시에 사용되는 약물, 및 의약 기술에 잘 공지된 유사한 요소들을 포함한 다양한 요소에 의존할 것이다. 본원에 사용된 용어 "환자"는 동물, 바람직하게는 포유류, 가장 바람직하게는 사람을 의미한다.

단백질 키나제 억제제로서, 예를 들어 오로라 A 억제제로서 화합물의 활성이 생체 외, 생체 내 또는 세포주에서 분석될 수 있다. 생체 외 분석은 키나제 활성 또는 활성화된 오로라 A의 ATPase 활성의 억제를 측정하는 분석을 포함한다. 대체의 생체 외 분석은 억제제가 오로라 A에 결합하는 능력을 평가하고 결합 전에 방사성 동위 원소를 사용하여 억제제를 식별하고, 억제제/오로라 A 복합체를 분리하고, 결합된 방사성 동위 원소의 양을 측정하거나 새로운 억제제를 공지된 방사선 리간드에 결합된 오로라 A 단백질 키나제와 배양하는 경쟁적 실험을 하면서 측정될 수 있다.

한 양태에 따르면, 이러한 약제학적 조성물은 본 발명의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함한다. 한 양태에 따르면, 이러한 약제학적 조성물은 오로라 또는 오로라 A 매개 상태를 치료하거나 예방하는데 효율적인 양의 단백질 억 제제 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함한다.

본원에 사용된 용어 "단백질 키나제-매개 상태"는 단백질 키나제가 역할을 하는 것으로 알려진 임의의 질환 또는 다른 유해한 상태를 의미한다. 이러한 상태는, 제한이 없이, 자가 면역 질환, 염증성 질환, 신경계 및 신경변성 질환, 암, 심장 질환, 알레르기 및 천식을 포함한다. 용어 "암"은 이에 제한되지는 않지만, 다음의 암을 포함한다: 유방; 난소; 자궁 경부(cervix); 전립샘; 고환, 비뇨생식관(genitourinary tract); 식도; 후두, 교모세포종(glioblastoma); 신경아세포종(neuroblastoma); 위; 피부, 각질가시세포종(keratoacanthoma); 폐, 편평세포 암종(epidermoid carcinoma), 대세포암종(large cell carcinoma), 소세포암종(small cell carcinoma), 폐 샘암종(lung adenocarcinoma); 뼈; 결장, 샘종; 췌장, 샘암종; 갑상샘, 소포암종(follicular carcinoma), 미분화 암종, 유두 암종(papillary carcinoma); 고환종; 흑색종; 육종; 방광 암종; 간 암종 및 담로(biliary passages); 신장 암종; 골수 질환; 림프 질환(lymphoid disorders), 호지킨(Hodgkin's), 모발상 세포(hairy cells); 구강(buccal cavity) 및 인두(구부), 입술, 혀, 입, 인두; 소장; 결장-직장, 대장, 직장; 뇌 및 중추 신경계; 및 백혈병.

본원에 사용된 용어 "오로라-매개 상태"는 오로라, 특히 오로라 A가 역할을 하는 것으로 공지된 임의의 질환 또는 다른 유해한 상태를 의미한다. 이러한 상태는, 제한이 없이, 결장 또는 유방암과 같은 암을 포함한다.

본 발명의 화합물에 추가하여, 본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용되는 유도체 또는 프로드럭이 또한 상기-확인된 질환을 치료하거나 예방하는 조성물로 또한 사용될 수 있다.

"약제학적으로 허용되는 유도체 또는 프로드럭"은 본 발명의 화합물의 임의의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 에스테르의 염 또는 다른 유도체를 의미하고, 이는 수용자에게 투여되자마자 직접 또는 간접적으로 본 발명의 화합물 또는 억제적으로 활성인 대사 산물 또는 이의 잔류물을 제공할 수 있다. 특히 선호되는 유도체 또는 프로드럭은 이러한 화합물이 환자에게 투여될 때 본 발명의 화합물의 생체 이용율을 증가시키거나(예를 들어, 경구적으로 투여되는 화합물이 더욱 용이하게 혈액으로 흡수되는 것을 허용함으로써) 생물학적 구획(예를 들어, 뇌 또는 림프계)에 근원(parent) 부류에 비해 근원 화합물의 전달을 향상시키는 것들이다.

본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용되는 프로드럭은 제한이 없이, 에스테르, 아미노산 에스테르, 인산 에스테르, 금속 염 및 황산 에스테르를 포함한다.

"약제학적으로 허용되는 염"은 본 발명의 화합물의 임의의 비독성 염 또는 에스테르의 염을 의미하고, 이는 수용자에게 투여되자마자 직접 또는 간접적으로 본 발명의 화합물 또는 억제적으로 활성인 대사 산물 또는 이의 잔류물을 제공할 수 있다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "억제적으로 활성인 대사 산물 또는 이의 잔류물"은 대사 산물 또는 이의 잔류물이 또한 오로라 단백질 키나제의 억제제라는 것을 의미한다.

약제학적으로 허용되는 염은 기술 분야에 잘 공지되어 있다. 예를 들어, S. M. Berge 등은 문헌[참조: J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19]에 약제학 적으로 허용되는 염을 상세히 기재하고 있고, 본원에서 참조로 인용하고 있다. 본 발명의 약제학적으로 허용되는 염은 적합한 무기 및 유기 산 및 염기로부터 유도된 것들을 포함한다.

약제학적으로 허용되는 무독성 산 부가 염의 예는 염산, 브롬산, 인산, 황산 및 과염소산과 같은 무기산 또는 아세트산, 옥살산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 숙신산 또는 말론산과 같은 유기산으로 또는 이온 교환과 같은 기술 분야에서 사용되는 다른 방법을 사용하여 형성되는 아미노 그룹의 염이다.

적합한 산 염의 추가의 예는, 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠술포네이트, 비설페이트, 부티레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포르술포네이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실술페이트, 에탄술포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 글리콜레이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노네이트, 염화수소, 브롬화수소, 요오드화수소, 2-하이드록시에탄술포네이트, 락테이트, 말레이트, 말로네이트, 메탄술포네이트, 2-나프탈렌술포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 팔모에이트, 펙티네이트, 과황산염, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 살리실레이트, 숙시네이트, 술페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 토실레이트 및 운데카노에이트를 포함한다. 옥살 산과 같은 다른 산은, 이들 자체로는 약제학적으로 허용되지 않지만, 본 발명의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 산 부가 염을 수득하는데 유용한 중간체로서 염의 제조에 사용될 수 있다.

적절한 염기로부터 유도된 염은 알칼리 금속(예를 들어, 나트륨 및 칼륨), 알칼리토금속(예를 들어, 마그네슘), 암모늄 및 N⁺(C₁ _-4 알킬)₄염을 포함한다. 본 발명은 또한 본원에 기재된 화합물의 임의의 염기성 질소 함유 그룹의 4급화를 구상한다. 물 또는 오일 용해성 또는 분산가능한 생성물을 이러한 4급화에 의해 수득할 수 있다. 대표적인 알칼리 또는 알칼리토금속 염은 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등을 포함한다. 추가의 약제학적으로 허용되는 염은 적절한 경우, 할라이드, 하이드록사이드, 카복실레이트, 황산염, 인산염, 질산염, 황산 저급알킬 및 황산 아릴과 같은 반대 이온을 사용하여 형성된 무독성 암모늄, 4급 암모늄, 및 아민 양이온을 포함한다.

이러한 약제학적 조성물에 사용될 수 있는 약제학적으로 허용되는 담체는, 이에 제한되지는 않지만, 이온 교환체, 알루미나, 알루미늄 스테아레이트, 레시틴, 사람 혈청 알부민과 같은 혈청 단백질, 인산염과 같은 완충 물질, 글리신, 소르브산, 소르베이트 칼륨, 포화 식물 지방산의 부분 글리세라이드 혼합물, 물, 염 또는 황산 프로타민과 같은 전해질, 디소듐 하이드로젠 포스페이트, 포타슘 하이드로젠 포스페이트, 염화 나트륨, 아연 염, 콜로이드성 실리카, 마그네슘 트리실리케이트, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로오즈-기반 물질, 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 카복시메틸셀룰로오즈, 폴리아크릴레이트, 밀납, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-차단 폴리머, 폴리에틸렌 글리콜 및 양모지(wool fat)를 포함한다.

추가적인 예는 락토오즈, 글루코즈 및 수크로즈와 같은 당; 옥수수 전분 및 감자 전분과 같은 전분; 소듐 카복시메틸 셀룰로오즈, 에틸 셀룰로오즈 및 셀룰로오즈 아세테이트와 같은 셀룰로오즈 및 이의 유도체; 파우더화된 트라가칸트; 맥아(malt); 젤라틴; 탈크(talc); 코코아 버터 및 좌제 밀납과 같은 부형제; 땅콩 오일, 목화씨 오일과 같은 오일; 홍화유(safflower oil); 참깨 오일; 올리브 오일; 옥수수 오일 및 대두 오일; 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 글리콜; 에틸 올레이트 및 에틸 라우레이트와 같은 에스테르; 우무(agar); 수산화 마그네슘 및 수산화 알루미늄과 같은 완충제; 알긴산; 파이로젠이 없는 물; 등장 식염수; 링거액; 에틸 알코올, 및 인산염 완충 용액 뿐만아니라, 소듐 라우릴 설페이트 및 마그네슘 스테아레이트와 같은 다른 무독성 융화성 윤활제 뿐 아니라, 착색제, 이형제(releasing agents), 코팅제, 감미료, 조미료 및 향료, 방부제를 포함하고 또한 공식적인 판단에 의하면, 항산화제가 조성물에 존재할 수 있다.

본 발명의 조성물은 경구적으로, 비경구적으로, 흡입 스프레이에 의해, 국소적으로, 직장으로, 비강으로, 구강으로, 질로, 수조내로(intracisternally), 복막내로, 또는 이식된 저장기를 통해 투여될 수 있다. 본원에 사용된 용어 "비경구적"은 피하, 정맥내, 근육내, 관절내, 활액내, 흉골내, 포막내(intrathecal), 간장내, 병변내 및 두개내 주사 또는 주입 기술로 투여될 수 있다. 바람직하게는, 조성물은 경구적으로, 복막내로 또는 정맥내로 투여될 수 있다. 특정 양태에서, 본 발명의 화합물은 경구적으로 또는 비경구적으로 1일당 환자 체중의 약 0.01 mg/kg 내지 약 50 mg/kg, 바람직하게는 약 1 mg/kg 내지 약 25 mg/kg의 투여 수준으로, 1일에 1회 이상 투여되어 목적하는 치료적 효과를 수득할 수 있다.

본 발명의 조성물의 살균 주사 제형은 수성 또는 유성 현탁액일 수 있다. 이러한 현탁액은 적합한 분산 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 기술 분야에 공지된 기술에 따라 제형화될 수 있다. 살군 주사 제제는 또한 예를 들어, 1,3-부탄디올 내의 용액으로, 무독성 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매 내의 살균 주사 용액 또는 현탁액일 수 있다. 사용될 수 있는 허용되는 비이클 및 용매는 물, 링거 용액 및 등장 염화 나트륨 용액이다. 추가로, 살균, 불휘발성 오일은 통상적으로 용매 또는 현탁 매질로 사용된다. 이러한 목적을 위해, 임의의 무자극성 불휘발성 오일은 합성 모노- 또는 디-글리세라이드를 포함하여 사용될 수 있다. 올레산 및 이의 글리세라이드 유도체와 같은 지방산은 천연의 약제학적으로 허용되는 오일, 예를 들어 올리브 오일 또는 피마자유, 특히 이의 폴리옥시에틸화된 형태로, 주사가능한 제제에 유용하다. 이러한 오일 용액 또는 현탁액은 또한 장쇄 알코올 희석제 또는 분산제, 예를 들어 카복시메틸 셀룰로오즈 또는 에멀젼 및 현탁액을 포함하는 약제학적으로 허용되는 투여 형태의 제형에 통상적으로 사용되는 유사한 분산제를 포함할 수 있다. 다른 통상적으로 사용되는 트윈(Tweens), 스판(Spans)과 같은 계면활성제 및 약제학적으로 허용되는 고체, 액체 또는 다른 투여 형태에 통상적으로 사용되는 다른 유화제 또는 생체 이용율 향상제가 또한 제형의 목적을 위해 사용될 수 있다.

경구 투여용 액체 투여 형태는 이에 제한되지는 않지만, 약제학적으로 허용되는 에멀젼, 마이크로에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르(elixirs)를 포함한다. 활성 화합물에 추가로, 액체 투여 제형은 예를 들어, 물 또는 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸포름아미드, 오일(특히, 목화씨, 땅콩, 옥수수, 배아(germ), 올리브, 피마자, 및 참깨 오일), 글리세롤, 테트라하이드로퓨르퓨릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르와 같은 다른 용매, 가용화제(solubilizing agents) 및 유화제 및 이의 혼합물을 함유할 수 있다. 비활성 희석제 이외에, 경구용 조성물은 또한 습윤제, 유화제 및 현탁제, 감미료, 조미료, 방향제를 포함할 수 있다.

본 발명의 약제학적 조성물은 이에 제한되지는 않지만, 캡슐, 정제, 수성 현탁액 또는 용액을 포함하는 임의의 경구적으로 허용되는 투여 형태로 경구 투여될 수 있다. 경구용 정제의 경우, 통상적으로 사용되는 담체는 락토오즈 및 옥수수 전분을 포함한다. 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제가 또한 전형적으로 첨가된다. 캡슐 형태의 경구 투여를 위해, 유용한 희석제는 락토오즈 및 건조 옥수수전분을 포함한다. 수성 현탁액이 경구적 사용을 위해 요구될 때, 활성 성분이 유화제 및 현탁제와 혼합된다. 요구되는 경우, 특정 감미료, 조미료 및 착색제가 또한 첨가된다.

또는, 본 발명의 약제학적 조성물은 직장내 또는 질내 투여를 위한 좌제 형태로 투여될 수 있다. 이는 약제를 실온에서는 고체이지만 직장내 온도에서는 액체이므로 직장 내에서 녹아 약물을 방출하는 적합한 비자극성 첨가물과 혼합하여 제조될 수 있다. 이러한 물질은 코코아 버터, 밀랍, 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.

본 발명의 약제학적 조성물은 또한 눈, 피부 또는 하부 장관(lower intestinal tract)의 질환을 포함하여, 특히 치료 대상이 국소적 투여가 이용되기 쉬운 범위나 기관을 포함할 경우 국소적으로 투여될 수 있다. 적합한 국소 제형은 이러한 각각의 범위나 기관에 대해 쉽게 제조된다.

하부 장관에의 국소적 투여는 직장 좌제 제형(상기 참조) 또는 적합한 관장 제형으로 수행될 수 있다. 국소적-경피 패치가 또한 사용될 수 있다.

국소적 투여를 위해, 약제학적 조성물은 하나 이상의 담체 내에 현탁되거나 용해된 활성 성분을 함유하는 적합한 연고로 제형화될 수 있다. 본 발명의 화합물의 국소적 투여를 위한 담체는 이제 제한되지는 않지만, 광유(mineral oil), 액체 바셀린, 백색 바셀린, 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌, 폴리옥시프로필렌 화합물, 유화 밀납 및 물을 포함한다. 이를 대신하여, 약제학적 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체 내에 현탁되거나 용해된 활성 성분을 함유하는 적합한 로션 또는 크림으로 제형화될 수 있다. 적합한 담체는 이에 제한되지는 않지만, 광유, 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리소르베이트 60, 세틸 에스테르 밀납, 세토아릴 알콜, 2-옥틸도데카놀, 벤질 알코올 및 물을 포함한다.

눈에 사용하기 위해, 약제학적 조성물은 등장성, pH 조절된 멸균 식염수 내의 미분화된 현탁액, 또는 바람직하게는 벤질알코늄 클로라이드와 같은 방부제가 있거나 없는, 등장성, pH 조절된 살균 식염수 내의 용액으로 제형화될 수 있다. 이를 대신하여, 눈에 사용하기 위해, 약제학적 조성물은 바셀린과 같은 연고로 제형화될 수 있다.

본 발명의 약제학적 조성물은 또한 에어로졸 또는 흡입제로 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 약제학적 제형의 기술 분야에 잘 공지된 기술에 따라 제조될 수 있고 벤질 알코올 또는 다른 적합한 방부제, 생체 이용율을 향상시키기 위한 흡수 촉진제(promoter), 플루오로카본, 및/또는 다른 통상적인 용해제 또는 분산제를 사용하여 식염수 내의 용액으로 제조될 수 있다.

단일 투여 형태를 생산하기 위해 담체 물질과 혼합될 수 있는 오로라 키나제 단백질 키나제 억제제의 양은 치료되는 수용자, 투여의 특정 형태에 따라 다양하다. 바람직하게는, 조성물이 제형화되어 0.01 - 100 mg/kg 체중/일 사이의 억제제의 투여량이 이러한 조성물을 수용하는 환자에게 투여될 수 있어야한다.

또한 임의의 특정 환자에 대한 특정 투여량 및 치료 계획이 사용된 특정 화합물의 활성, 연령, 체중, 일반적 건강, 성별, 식단, 투여의 시간, 배출 속도, 약제 배합, 및 치료하는 의사의 판단 및 치료되는 특정 질병의 심각성을 포함하는 다양한 요소에 의존한다는 것이 이해되어야 한다. 억제제의 양은 또한 조성물의 특정 화합물에 의존할 것이다.

다른 양태에 따르면, 본 발명은 환자에게 하나 이상의 상술한 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 오로라-매개 상태를 치료하거나 예방하는 방법을 제공한다.

한 양태에서, 상기 방법은 유방, 결장, 전립선, 피부, 췌장, 뇌, 비뇨생식관, 림프계, 위, 후두 및 폐암(폐 샘암종 및 소세포 폐암을 포함)과 같은 암; 뇌졸중, 당뇨병, 골수종, 간 비대, 심장 비대, 알츠하이머병, 낭성 섬유증, 및 바이러스성 질환, 또는 상술한 임의의 특정 질환 또는 장애로부터 선택된 상태를 치료하 거나 예방하는데 사용된다.

특정 양태에서, 본 발명에 따른 방법은 상기 환자에게 화학 요법 또는 항증식성 약제, 항염증성 약제, 면역 조절 또는 면역 억제 약제, 향신경성 인자, 심장 질환 치료 약제, 파괴성 골 질환 치료 약제, 간 질환 치료 약제, 항 바이러스성 약제, 혈액 질환 치료 약제, 당뇨병 치료 약제, 또는 면역 결핍 질환 치료 약제로부터 선택된 추가적인 치료 약제를 투여하는 추가적인 단계를 포함하고, 여기서: 1) 상기 추가적인 치료 약제는 치료되는 질병에 적합하고; 2) 상기 추가적인 치료 약제는 상기 조성물과 함께 단일 투여 형태 또는 상기 조성물과 분리되어 다수의 투여 형태의 일부로 투여될 수 있다.

이러한 추가적인 약제는 분리되어, 다수의 투여 계획의 일부로서, 오로라 억제제-함유 조성물로부터 투여될 수 있다. 이를 대신하여, 이러한 약제는 단일 조성물 내의 오로라 억제제와 혼합되어, 단일 투여 형태의 일부일 수 있다.

6. 생물학적 방법

실시예 1: 오로라A 억제 분석

표준 결합 효소 시스템(standard coupled enzyme system)(Fox 등, Protein Sci., 7, pp. 2249 (1998))을 사용하여 화합물을 이들의 최대 길이의 오로라-A(AA 1-403)활성에 따라 걸러냈다. 반응을 100 mM HEPES (pH 7.5), 10 mM MgCl₂, 25 mM NaCl, 300 μM NADH, 1 mM DTT 및 3% DMSO를 포함하는 용액에서 수행하였다. 분석에서의 최종 기질 농도는 200 μM ATP(Sigma Chemicals, St Louis, MO) 및 800 μM 펩타이드(LRRASLG, American Peptide, Sunnyvale, CA)이었다. 반응을 30 ℃ 및 35 nM 오로라-A에서 수행하였다. 결합 효소 시스템 성분의 최종 농도는 2.5 mM 포스포에놀피루베이트, 200 μM NADH, 60 ㎍/ml 피루베이트 키나제 및 20 ㎍/ml 락테이트 탈수소효소이었다.

분석용 완충 모액을 ATP 및 대상 시험 화합물을 제외한 상기 나열한 모든 시약을 함유하도록 제조하였다. 분석용 완충 모액(60 ㎕)을 96 웰 플레이트에서 2 ㎕의 대상 시험 화합물과 0.002 μM 내지 30 μM의 최종 농도로 10분 동안 배양하였다. 전형적으로, 12 지점에서의 적정을 도터 플레이트(daughter plates)에서 시험 화합물의 DMSO와 순차적인 희석액(1 mM 화합물 저장으로부터)을 제조함으로써 수행하였다. 반응은 5 ㎕의 ATP(최종 농도 200 mM)의 첨가에 의해 시작하였다. 반응 속도는 10분 이상 30 ℃에서 Molecular Devices Spectramax plate reader(Sunnyvale, CA)를 사용하여 측정하였다. Ki 값을 속도 데이터로부터 컴퓨터화된 비선형 회귀(Prism 3.0, Graphpad Software, San Diego, CA)를 사용하여 억제제 농도의 함수로 얻었다. 화합물을 시험하여 오로라 A를 억제하는 것으로 밝혀졌다. 화합물 I-1 및 I-28를 시험하여 200 nM 이하의 Ki 값에서 오로라 A를 억제하는 것으로 밝혀졌다.

실시예 2: 오로라 B 억제 분석( 라디오미터에 의한)

분석용 완충 용액을 25 mM HEPES(pH 7.5), 10 mM MgCl₂, 0.1% BSA 및 10% 글리세롤로 이루어지도록 제조한다. 또한 1.7 mM DTT 및 1.5 mM Kemptide (LRRASLG)를 함유하는 22 nM 오로라-B 용액을 분석 버퍼에서 제조하였다. 96-웰 플레이트 내의, 22 ㎕의 오로라-B 용액에 DMSO 내의 2 ㎕의 화합물 모액을 첨가하고 혼합물을 10분 동안 25 ℃에서 평형에 이르도록 하였다. 효소 반응이 분석 버퍼에서 제조된 16 ㎕ 저장 [□-³³P]-ATP 용액(~20 nCi/㎕)의 첨가로 시작되어, 800 μM의 최종 분석 농도가 된다. 반응은 16 ㎕의 500 mM 인산의 첨가에 의해 3시간 이후 정지하고 펩타이드 기질로의 ³³P 결합의 수준을 다음의 방법에 의해 측정한다.

포스포셀룰로오즈 96-웰 플레이트(Millipore, Cat no. MAPHNOB50)를 효소 반응 혼합물(40 ㎕)의 첨가 전에 100 ㎕의 100 mM 인산으로 전저리한다. 용액을 포스포셀룰로오즈 막에 30분 동안 담그고 후속적으로 플레이트를 200 ㎕의 100 mM 인산으로 4회 세척한다. 건조 플레이트의 각각의 웰에 30 ㎕의 옵티페이즈 '슈퍼믹스' 액체 섬광 칵테일(Optiphase 'SuperMix' liquid scintillation cocktail)(Perkin Elmer)을 섬광 카운팅(1450 Microbeta Liquid Scintillation Counter, Wallac) 이전에 첨가한다. [□-³³P]-ATP 용액의 첨가 이전에 비효소 촉매화 배경 방사성을 16 ㎕의 500 mM 인산을 모든 분석 성분을 함유하고 있는(효소를 변성시키도록 작용하는) 대조 웰에 첨가함으로써 측정한다. 효소 촉매화된 ³³P 결합의 수준을 각각의 억제제 농도에서 측정된 값으로부터 평균 배경 계산을 빼서 계산한다. 8 데이터 지점의 각각의 Ki 측정은, 전형적으로 0 - 10 μM 의 농도 범주의 화합물을 포함하고 이중으로 수득된다(DMSO 모액은 10 mM의 초기 화합물 원료와 후속적인 1:2.5의 순차적인 희석으로부터 제조된다). Ki 값을 초기의 속도 데이터로부터 Prism software package(Prism 3.0, Graphpad Software, San Diego, CA)를 사용하여 비선 형 회귀에 의해 계산한다.

Claims

화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.

화학식 I

상기 화학식 I에서,

X는 CH 또는 N이고;

R¹은 독립적이고 임의로 5개까지의 J 그룹에 의해 치환된 C₆ _-10 아릴 또는 5-14원 헤테로아릴이고;

R² 및 R³는 각각 독립적으로, R⁷에 의해 임의로 치환된 수소, 할로겐, -CN, -NO₂, -V-R, -V-R^a, 또는 -V-R^b이고;

R⁴는 R⁵, -C₁ _- ₄아르알킬, -COR⁵, -CO₂R⁵, -CON(R⁵)₂, -SO₂R⁵, 또는 -SO₂N(R⁵)₂이고; 또는 2개의 R⁴는 이들이 결합된 원자(들)와 함께 임의로 치환된 3-10원 지환족 또는 5-14원 헤테로사이클릴을 형성하고;

R⁵는 임의로 치환된 R, C₆ _-10 아릴, C₃ _-10 지환족, 5-14원 헤테로아릴 또는 5- 14원 헤테로사이클릴이고; 또는 2개의 R⁵ 그룹은 이들이 결합된 원자(들)와 함께 임의로 치환된 3-7원 모노사이클릭 또는 8-14원 바이사이클릭 환을 형성하고;

R은 H 또는 임의로 치환된 C₁ _-6 지방족이고;

R^a는 임의로 치환된 C₆ _-10 아릴, C₃ _-10 지환족, 5-14원 헤테로아릴,

또는 5-14원 헤테로사이클릴이고;

R^b는 -OR⁵, -N(R⁵)₂, 또는 -SR⁵이고;

V는 결합, Q, 또는 쇄의 2개까지의 메틸렌 단위가 화학적으로 안정한 배열로 Q에 의해 임의로 독립적으로 대체된 임의로 치환된 C₁ _-6 지방족 쇄이고;

Q는 -NR⁵-, -S-, -O-, -CS-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)-, -C(O)C(O)-, -C(O)NR⁵-, -NR⁵C(O)-, -NR⁵C(O)O-, -SO₂NR⁵-, -NR⁵SO₂-, -C(O)NR⁵NR⁵-, -NR⁵C(O)NR⁵-, -OC(O)NR⁵ , -NR⁵NR⁵-, -NR⁵SO₂NR⁵-, -SO-, -SO₂-, -PO-, -PO₂-, 또는 -PONR⁵-이고;

각각의 J는 독립적으로 할로겐, 임의로 치환된 C₁ _- ₆지방족, C₁ _- ₆알콕시, -N(R⁵)₂, -C(O)R⁵, -NC(O)R⁵, -C(O)NR⁵, -C(O)OR⁵, SOR⁵, -SO₂R⁵ , 또는 -U-(R⁶)n이고 여기서 각각의 R⁶가 독립적으로 H 또는 임의로 치환된 C₁ _-12 지방족, C₃ _-10 지환족, C_7-12 벤조 융합된 지환족, C₆ _- ₁₀아릴, 5-14원 헤테로사이클릴, 5-14원 헤테로아릴, -OR⁵, -N(R⁴)₂, 또는 -SR⁵이고;

U는 결합이거나 2개까지의 메틸렌 단위가 화학적으로 안정한 배열로 Y에 의해 대체된 임의로 치환된 C₁ _-6 지방족이고;

Y는 -O-, -NR⁵-, -S-, -NR⁵C(O)-, -N(SO₂)-, -NR⁵C(O)NR⁵-, -C(O)NR⁵-, -C(O)-, -OC(O)NR⁵-, -NR⁵C(O)O-, -C(O)O-, 또는 -OC(O)-로부터 선택된 그룹이고;

n은 1 또는 2이고;

R⁷은 =O, =NR⁵, =S, -CN, -NO₂, 또는 -Z-R^c이고;

Z는 결합이거나 또는 쇄의 2개까지의 메틸렌 단위가 -NR⁵-, -S-, -O-, -CS-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)-, -C(O)C(O)-, -C(O)NR⁵-, -NR⁵C(O)-, -NR⁵C(O)O-, -SO₂NR⁵-, -NR⁵SO₂-, -C(O)NR⁵NR⁵-, -NR⁵C(O)NR⁵-, -OC(O)NR⁵-, -NR⁵NR⁵-, -NR⁵SO₂NR⁵-, -SO-, -SO₂-, -PO-, -PO₂-, 또는 -POR⁵-에 의해 임의로 독립적으로 대체되는 임의로 치환된 C₁ _-6 지방족이고;

R^c는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-3개의 이종원자를 갖 는 임의로 치환된 3-8원 포화, 부분적으로 불포화, 또는 완전히 불포화된 모노사이클릭 환이거나, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-5개의 이종원자를 갖는 임의로 치환된 8-12원 포화, 부분적으로 불포화, 또는 완전히 불포화된 바이사이클릭 환 시스템이고;

이 때

a) R¹이 비치환된 페닐인 경우, R² 및 R³는 각각 독립적으로 H, CH₃, 또는 비치환된 페닐이 아니고;

b) R¹이 비치환된 페닐인 경우, R²는 CN이 아니고 R³는 NH₂가 아니고;

c) X가 N이고, R² 및 R³는 H인 경우, R¹은 비치환된 2-나프틸이 아니고;

d) R² 또는 R³ 중 하나는 임의로 치환된 페닐이고, R² 또는 R³ 중 다른 하나는
가 아니고 여기서 환 A는 임의로 치환된 헤테로사이클릴이어야 하고,

아릴 또는 헤테로아릴 그룹의 불포화 탄소 원자의 임의의 치환체는 통상적으로 할로겐; -R°; -OR°; -SR°; R°로 임의로 치환된 페닐(Ph); R°로 임의로 치환된 -O(Ph); R°로 임의로 치환된 -(CH₂)_1-2(Ph); R°로 임의로 치환된 -CH=CH(Ph); R°로 임의로 치환된 5-6원 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭 환; -NO₂; -CN; -N(R °)₂; -NR°C(O)R°; -NR°C(S)R°; -NR°C(O)N(R°)₂; -NR°C(S)N(R°)₂; -NR°CO₂R°; -NR°NR°C(O)R°; -NR°NR°C(O)N(R°)₂; -NR°NR°CO₂R°; -C(O)C(O)R°; -C(O)CH₂C(O)R°; -CO₂R°; -C(O)R°; -C(S)R°; -C(O)N(R°)₂; -C(S)N(R°)₂; -OC(O)N(R°)₂; -OC(O)R°; -C(O)N(OR°) R°; -C(NOR°) R°; -S(O)₂R°; -S(O)₃R°; -SO₂N(R°)₂; -S(O)R°; -NR°SO₂N(R°)₂; -NR°SO₂R°; -N(OR°)R°; -C(=NH)-N(R°)₂; -P(O)₂R°; -PO(R°)₂; -OPO(R°)₂; 또는 -(CH₂)_0-2NHC(O)R°로부터 선택되고; 여기서 각각의 독립적인 R°는 수소, 임의로 치환된 C₁ _-6 지방족, 비치환된 5-6원 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭 환, 페닐, -O(Ph), 또는 -CH₂(Ph)로부터 선택되고, 또는, 상기 정의에도 불구하고, 동일한 치환체 또는 상이한 치환체에의 2개의 독립적인 R°는, R°그룹이 결합된 원자(들)과 함께, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4 헤테로 원자를 갖는 임의로 치환된 3-12원 포화, 부분적으로 불포화, 또는 완전히 불포화된 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 환을 형성하고;

R°의 지방족 그룹에의 임의의 치환체는 NH₂, NH(C₁-₄지방족), N(C₁-₄지방족)₂, 할로겐, C₁-₄지방족, OH, O(C₁-₄지방족), NO₂, CN, CO₂H, CO₂(C₁-₄지방족), O(할로C₁-₄지방족), 또는 할로C₁-₄지방족으로부터 선택되고, 여기서 각각의 R°의 선행하는 C₁-₄지방족 그룹이 비치환되고;

지방족 또는 헤테로지방족 그룹, 또는 비방향족 헤테로사이클릭 환의 포화 탄소의 임의의 치환제는 상기 나열한 아릴 또는 헤테로아릴 그룹의 불포화 탄소 및 추가적으로 =O, =S, =NNHR^*, =NN(R^*)₂, =NNHC(O)R^*, =NNHCO₂(알킬), =NNHSO₂(알킬), 또는 =NR^*를 포함하고, 여기서 R^*는 수소 또는 임의로 치환된 C₁ _-6 지방족 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;

비방향족 헤테로사이클릭 환의 질소의 임의의 치환체는 통상적으로 -R⁺, -N(R⁺)₂, -C(O)R⁺, -CO₂R⁺, -C(O)C(O)R⁺, -C(O)CH₂C(O)R⁺, -SO₂R⁺, -SO₂N(R⁺)₂, -C(=S)N(R⁺¹)₂, -C(=NH)-N(R⁺)₂, 또는 -NR⁺SO₂R⁺로부터 선택되고; 여기서 R⁺은 수소, 임의로 치환된 C₁ _-6 지방족, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 -O(Ph), 임의로 치환된 -CH₂(Ph), 임의로 치환된 -(CH₂)_1-2(Ph); 임의로 치환된 -CH=CH(Ph); 또는 산소, 질소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 이종원자를 갖는 비치환된 5-6원 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭 환, 또는, 상기 정의에도 불구하고, 동일한 치환체 또는 상이한 치환체에의 2개의 독립적인 R⁺는, 각각의 R⁺그룹이 결합된 원자(들)과 함께, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4개의 이종원자를 갖는 임의로 치환된 3-12원 포화, 부분적으로 불포화, 또는 완전히 불포화된 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 환을 형성하고;

R⁺의 지방족 그룹 또는 페닐 환에의 임의의 치환체는 -NH₂, -NH(C₁ _-4 지방족), -N(C_1-4 지방족)₂, 할로겐, C₁ _-4 지방족, -OH, -O(C₁ _-4 지방족), -NO₂, -CN, -CO₂H, -CO₂(C_1-4 지방족), -O(할로 C₁ _-4 지방족), 또는 할로(C_1-4 지방족)로부터 선택되고, 여기서 각각의 선행하는 R⁺의 C₁ _- ₄지방족 그룹은 비치환되어 있다.
제1항에 있어서, X가 CH인 화합물.
제1항에 있어서, X가 N인 화합물.
제2항 또는 제3항에 있어서, R¹이 5-6원 아릴 또는 헤테로아릴인 화합물.
제4항에 있어서, R¹이 5-6원 헤테로아릴인 화합물.
제4항에 있어서, 화학식 II로 나타내어지는 화합물.

상기 화학식 II에서,

R¹ 은 6-원 모노사이클릭 환이고, 여기서 각각의 G (G², G³, G⁴, G⁵, 및 G⁶)는 독립적으로 CH 또는 N이고; 0, 1, 2, 또는 3개의 G 그룹이 N이고; m은 0-5이다.
제6항에 있어서, 1, 2 또는 3개의 G 그룹이 N인 화합물.
제6항에 있어서, 적어도 하나의 G²가 질소인 화합물.
제6항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, G², G³, G⁴, G⁵, 및 G⁶로부터 선택된 임의의 2개의 G 그룹이 N인 화합물.
제9항에 있어서, 단지 1개의 G 그룹만 N인 화합물.
제4항에 있어서, R¹이 5개까지의 J에 의해 임의로 치환된 페닐인 화합물.
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,

J는 -U-(R⁶)_n 이고 여기서 각각의 R⁶는 독립적으로 H 또는 임의로 치환된 C_1-12 지방족, C₃ _-10지환족, C₇ _-12 벤조융합된 지환족, C₆ _-10 아릴, 5-14원 헤테로사이클 릴, 5-14원 헤테로아릴, OR⁵, N(R⁴)₂, 또는 SR⁵이고;

U는 결합이거나 C₁ _-6 지방족이고 여기서 2개까지의 메틸렌 단위가 화학적으로 안정한 배열로 Y에 의해 임의로 대체되고;

Y는 -O-, -NR⁵-, -S-, -NR⁵C(O)-, -N(SO₂)-, -NR⁵C(O)NR⁵-, -C(O)NR⁵-, -C(O)-, -OC(O)NR⁵-, -NR⁵C(O)O-, -C(O)O-, 또는 -OC(O)-로부터 선택된 그룹이고;

n은 1 또는 2인 화합물.
제12항에 있어서, Y는 -O-, -NR⁵-, 또는 -S-인 화합물.
제12항에 있어서, Y는 -NR⁵(C=O)- 또는 -(C=O)NR⁵-인 화합물.
제12항에 있어서, Y는 -NR⁵-인 화합물.
제12항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, U의 하나의 메틸렌 단위가 Y에 의해 대체된 화합물.
제16항에 있어서, U는 -Y-(C₁ _- ₅지방족)-인 화합물.
제6항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 III에 나타낸 바와 같이 G³가 C이고 J가 3-위치에 치환된 화합물.

화학식 III
제18항에 있어서, J가 -U-(R⁶)n인 화합물.
제12항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, R⁶가 임의로 치환된 C₃ _-10지환족 또는 C₇ _-12벤조 융합된 지환족인 화합물.
제12항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, R⁶가 임의로 치환된 5-6원 아릴 또는 헤테로아릴인 화합물.
제12항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, R⁶가 임의로 치환된 페닐인 화합물.
제12항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, R⁶가 임의로 치환된 5-6원 헤테로사이클릴인 화합물.
제1항 내지 제12항 또는 제18항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, U가 결합인 화합물.
제1항 내지 제12항 또는 제18항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, U가 C_1-3 지방족이고 여기서 0개의 메틸렌 단위가 대체되는 화합물.
제1항 내지 제12항 또는 제18항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, U는 -NRCH(CH₃)-이고 여기서 메틸 그룹은 S배위인 화합물.
제18항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, R⁶가 할로겐, C₁ _- ₆지방족, C₁ _- ₆알콕시, -CN, -N(R⁵)₂, -C(O)R⁵, -NC(O)R⁵, -C(O)NR⁵, -C(O)OR⁵, -SOR⁵, 또는 -SO₂R⁵로 치환된 화합물.
제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, R² 및 R³가 각각 독립적으로 V-R인 화합물.
제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, R² 및 R³가 각각 독립적으로 V-R^a인 화합물.
제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, R² 및 R³가 각각 독립적으로 V-R^b인 화합물.
제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, R² 및 R³가 각각 독립적으로 수소, 할로겐, CN, 또는 V-R이고 여기서 V는 -C(O)O-, -NH-, -N(CH₃)-, -N(CH₂CH₃)-, -N(CH(CH₃)₂)-, -O(CH₂)₂O-, -C(O)NH-, -C(O)O-, -O-, -CH₂O-, -NHC(O)-, -SO₂NH-, 또는 -SO₂N(CH₃)-인 화합물.
제31항에 있어서, V-R이 -C(O)OH, -C(O)OR⁵, -O(CH₂)₂OCH₃, -C(O)OCH₃, -OH, -CH₂OH, -NHC(O)CH₃, -SO₂NH₂, 또는 -SO₂N(Me)₂인 화합물.
제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서,

R² 및 R³는 각각 독립적으로 H, 할로겐, CN, V-R^b(여기서 V는 결합이고 R^b는 -N(R⁴)₂이다), 또는 V-R^a(여기서 V는 결합이고 R^a는 5-6원 아릴 또는 5-6원 헤테로아릴이다)인 화합물.
제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, R² 및 R³가 각각 독립적으로 할로겐인 화합물.
제34항에 있어서, R² 및 R³가 각각 독립적으로 염소인 화합물.
제28항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, R² 및 R³가 각각 독립적으로 3개까지의 R⁷에 의해 치환되는 화합물.
제28항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 R² 및 R³가 H인 화합물.
제37항에 있어서, R³가 H인 화합물.
다음의 화합물로부터 선택된 화합물:
제1항의 화합물, 및 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제 또는 비이클을 포함하는 조성물.
환자에게 제40항의 조성물 또는 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항의 화합물을 투여하는 것을 포함하여, 환자의 오로라 단백질 키나제 활성을 억제하는 방법.
생물학적 샘플을 제40항의 조성물 또는 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항의 화합물과 접촉시키거나 접촉시킴을 포함하여, 생물학적 샘플의 오로라 단백질 키나 제 활성을 억제하는 방법.
a) 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항의 화합물 또는

b) 제40항의 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하여, 환자의 증식성 질환의 심각성을 치료하거나 완화시키는 방법.
제43항에 있어서, 증식성 질환이 암인 방법.
환자에게 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제40항에 따른 조성물을 투여하는 것을 포함하여, 이를 필요로 하는 환자의 흑색종, 골수종, 백혈병, 림프종, 신경아세포종, 또는 결장, 유방, 위, 난소, 자궁 경부, 폐, 중추 신경계(CNS), 신장, 전립선, 방광, 또는 췌장으로부터 선택된 암의 심각성을 치료하거나 완화시키는 방법.
a) 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 따른 화합물; 또는

b) 제40항에 따른 조성물로 하나 이상의 오로라-A, 오로라-B, 및 오로라-C를 억제하여 암 세포의 유사 분열을 중단시키는 단계를 포함하여 이를 필요로 하는 환자의 암의 심각성을 치료하거나 완화시키는 방법.