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KR20070060125A - 호흡기 질환 치료에서 베타미메틱으로서 사용되는헤테로아릴 화합물 - Google Patents

호흡기 질환 치료에서 베타미메틱으로서 사용되는헤테로아릴 화합물 Download PDF

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Publication number
KR20070060125A
KR20070060125A KR1020077009109A KR20077009109A KR20070060125A KR 20070060125 A KR20070060125 A KR 20070060125A KR 1020077009109 A KR1020077009109 A KR 1020077009109A KR 20077009109 A KR20077009109 A KR 20077009109A KR 20070060125 A KR20070060125 A KR 20070060125A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
methyl
optionally
formula
alkyl
compound
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Abandoned
Application number
KR1020077009109A
Other languages
English (en)
Inventor
인고 코네츠키
티에리 부이수
크리스토프 횐케
필립 루슈텐베르거
안드레아스 슈나프
엔조 세레다
Original Assignee
베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 filed Critical 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하
Publication of KR20070060125A publication Critical patent/KR20070060125A/ko
Abandoned legal-status Critical Current

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Abstract

본 발명은 화학식 1의 화합물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 이의 제조방법 및 약물, 특히 호흡기 질환 치료용 약물로서의 이의 용도에 관한 것이다.
화학식 1
Figure 112007030222651-PCT00046
위의 화학식 1에서,
n, m, B, X 및 R1은 청구항 및 명세서에서 정의된 바와 같다.
호흡기 질환, COPD, ARDS, 폐부종

Description

호흡기 질환 치료에서 베타미메틱으로서 사용되는 헤테로아릴 화합물{Heteroaryl compounds for use as betamimetics in the treatment of respiratory diseases}
베타미메틱(β-아드레날린성 물질)이 선행 기술로부터 공지되어 있다. 예를 들면, 이와 관련하여 광범위한 질병의 치료를 위한 베타미메틱이 제안되어 있는 미국 특허 제4,460,581호 및 제4,154,829호를 참조한다.
질병의 약물 치료를 위하여, 장기간 활성을 갖는 약제의 제조가 종종 목적된다. 일반적으로, 치료학적 효과를 달성하기 위해 필요한 신체내 활성 성분 농도는 빈번한 간격으로 약물을 재투여할 필요가 없이 장기간 동안 보장되어야 한다. 또한, 장기간의 활성 성분의 투여는 고도로 환자의 안녕에 기여한다.
1일 1회(단일 용량) 투여함으로써 치료학적으로 사용될 수 있는 약제학적 조성물의 제조가 특히 바람직하다. 1일 1회 약물 사용은 환자가 상대적으로 빠르게 하루 중 특정한 시간에 약물을 규칙적으로 투여하도록 할 수 있는 장점이 있다.
따라서, 본 발명의 목적은 호흡기 질병의 치료에 치료학적으로 유익함을 제공하고 또한 장기간 활성을 특징으로 하며, 따라서 장기간 활성을 갖는 약제학적 조성물을 제조하는데 사용될 수 있는 베타미메틱을 제조하는 것이다. 본 발명의 특정한 목적은 장기간 효과에 의해 1일 1회 투여하는 약물의 제조에 사용될 수 있 는 베타미메틱을 제조하는 것이다. 이들 목적 이외에, 본 발명의 추가의 목적은 매우 강력할 뿐만 아니라 β2-아드레노-수용체에 대한 고도의 선택도를 특징으로 하는 베타미메틱을 제공하는 것이다.
놀랍게도, 상기 언급된 문제가 화학식 1의 화합물로 해결됨이 밝혀졌다. 따라서, 본 발명은 임의로 개별적인 에난티오머 형태, 개별적인 에난티오머 또는 라세미체의 혼합물, 임의로 약리학적으로 허용되는 산과의 산 부가 염 형태 및 임의로 용매화물 및/또는 수화물 형태인 화학식 1의 화합물에 관한 것이다.
Figure 112007030222651-PCT00001
위의 화학식 1에서,
n은 1, 2, 3 또는 4이고;
m은 1, 2, 3 또는 4이고;
X는 CH2, CO, NR2, S 또는 O이고;
A는 CO, SO 및 SO2로부터 선택된 이중 결합 그룹이고;
B는 O, S, CH2, CR3R4-O, CR3R4-S, NR5, CR3R4-NR5, CH=CH 및 CH2-CH2로부터 선택된 이중 결합 그룹이고;
R1은 H, C1-6-알킬, C2-6-알케닐, C2-6-알키닐, C3-6-사이클로알킬, C1-6-할로알킬, O-C1-6-할로알킬, 할로겐, OH, CN, NO2, O-C1-6-알킬, COOH 또는 COO-C1-4-알킬이고;
R2는 H, C1-6-알킬, C1-4-알킬렌-C6-C10-아릴 또는 C1-4-알킬렌-C3-6-사이클로알킬이고, 바람직하게는 H 또는 C1-6-알킬이고;
R3은 H 또는 C1-6-알킬이고;
R4는 H 또는 C1-6-알킬이고;
R5는 H 또는 C1-6-알킬이다.
반복적으로 R1(= m>1)이 발생하는 경우, R1의 정의에서 선택된 동일하거나 상이한 의미를 갖을 수 있다.
A가 CO인, 임의로 개별적인 에난티오머 형태, 개별적인 에난티오머 또는 라세미체의 혼합물, 임의로 약리학적으로 허용되는 산과의 산 부가 염 형태 및 임의로 용매화물 및/또는 수화물 형태인 화학식 1의 화합물이 바람직하다.
n이 1, 2 또는 3이고; 바람직하게는 2 또는 3이고;
m이 1, 2, 3 또는 4이고; 바람직하게는 1, 2 또는 3이고;
X가 CH2, CO, NR2, S 또는 O이고;
A가 CO이고;
B가 O, S, CH2, CR3R4-O, CR3R4-S, NR5, CR3R4-NR5, CH=CH 및 CH2-CH2로부터 선택된 이중 결합 그룹이고;
R1이 H, C1-6-알킬, C2-6-알케닐, C2-6-알키닐, C3-6-사이클로알킬, C1-6-할로알킬, O- C1-6-할로알킬, 할로겐, OH, CN, NO2, O-C1-6-알킬, COOH, COO-C1-4-알킬; 바람직하게는 H, C1-6-알킬, C1-6-할로알킬, C3-6-사이클로알킬, 할로겐, OH, CN, NO2, O-C1-6-알킬, COOH 또는 COO-C1-4-알킬이고;
R2가 H, C1-4-알킬, C1-2-알킬렌-C3-6-사이클로알킬, 페닐에틸 또는 벤질, 바람직하게는 H, C1-4-알킬, C3-6-사이클로알킬-메틸, 특히 바람직하게는 H, 메틸 또는 사이클로프로필메틸이고;
R3이 H 또는 C1-4-알킬; 바람직하게는 H 또는 메틸이고;
R4가 H 또는 C1-4-알킬; 바람직하게는 H 또는 메틸이고;
R5가 H 또는 C1-4-알킬; 바람직하게는 H 또는 메틸인, 임의로 개별적인 에난티오머 형태, 개별적인 에난티오머 또는 라세미체의 혼합물, 임의로 약리학적으로 허용되는 산과의 산 부가 염 형태 및 임의로 용매화물 및/또는 수화물 형태인 화학식 1의 화합물이 바람직하다.
n이 1, 2 또는 3; 바람직하게는 2 또는 3이고;
m이 1, 2, 3 또는 4; 바람직하게는 1,2 또는 3이고;
X가 CH2, CO, NR2, S 또는 O이고;
A가 CO이고;
B가 O, S, CH2, CR3R4-O, CR3R4-S, NR5, CR3R4-NR5, CH=CH 및 CH2-CH2로부터 선택된 이중 결합 그룹이고;
R1이 H, C1-4-알킬, C1-4-할로알킬, 사이클로프로필, 사이클로헥실, 할로겐, OH, O-C1-4-알킬, COOH 또는 COOMe이고;
R2가 H, C1-4-알킬, C3-6-사이클로알킬-메틸, 특히 바람직하게는 H, 메틸 또는 사이클로프로필메틸이고;
R3이 H 또는 C1-4-알킬, 바람직하게는 H 또는 메틸이고;
R4가 H 또는 C1-4-알킬, 바람직하게는 H 또는 메틸이고;
R5가 H 또는 C1-4-알킬, 바람직하게는 H 또는 메틸인, 임의로 개별적인 에난티오머 형태, 개별적인 에난티오머 또는 라세미체의 혼합물, 임의로 약리학적으로 허용되는 산과의 산 부가 염 형태 및 임의로 용매화물 및/또는 수화물 형태인 화학식 1의 화합물이 바람직하다.
n이 2 또는 3이고;
m이 1, 2 또는 3이고;
X가 CH2, CO, NR2, S 또는 O이고;
A가 CO이고;
B가 O, S, CH2, CR3R4-O, CR3R4-S, NR5, CR3R4-NR5, CH=CH 및 CH2-CH2로부터 선택된 이중 결합 그룹이고;
R1이 H, 메틸, 에틸, 프로필, CF3, CH2F, CH2CF3, 플루오르, 염소, 브롬, OH, 메톡시, 에톡시, COOH 또는 COOMe이고;
R2이 H, 메틸, 에틸, 프로필, 사이클로프로필메틸, 바람직하게는 H 또는 메틸이고;
R3이 H, 메틸, 에틸 또는 프로필, 바람직하게는 H이고;
R4가 H, 메틸, 에틸 또는 프로필, 바람직하게는 H이고;
R5가 H, 메틸, 에틸 또는 프로필, 바람직하게는 H인, 임의로 개별적인 에난티오머 형태, 개별적인 에난티오머 또는 라세미체의 혼합물, 임의로 약리학적으로 허용되는 산과의 산 부가 염 형태 및 임의로 용매화물 및/또는 수화물 형태인 화학식 1의 화합물이 바람직하다.
n이 2 또는 3이고;
m이 1, 2 또는 3이고;
X가 CH2, CO, NR2, S 또는 O이고;
A가 CO이고;
B가 O, S, CH2, CR3R4-O, CR3R4-S, NR5, CR3R4-NR5, CH=CH 및 CH2-CH2로부터 선택된 이중 결합 그룹이고;
R1이 H, 메틸, 에틸, 프로필, CF3, CH2F, CH2CF3, 플루오르, 염소, 브롬, OH, 메톡시, 에톡시, COOH 또는 COOMe이고;
R2가 H, 메틸, 에틸 또는 프로필이고;
R3이 H 또는 메틸, 바람직하게는 H이고;
R4가 H 또는 메틸, 바람직하게는 H이고;
R5가 H 또는 메틸, 바람직하게는 H인, 임의로 개별적인 에난티오머 형태, 개별적인 에난티오머 또는 라세미체의 혼합물, 임의로 약리학적으로 허용되는 산과의 산 부가 염 형태 및 임의로 용매화물 및/또는 수화물 형태인 화학식 1의 화합물이 바람직하다.
n이 2 또는 3이고;
m이 1, 2 또는 3이고;
X가 CH2, CO, NR2, S 또는 O이고;
A가 CO이고;
B가 CH2-O, CH=CH 및 CH2-CH2로부터 선택된 이중 결합 그룹이고;
R1이 H, 메틸, 에틸, 프로필, CF3, CH2F, CH2CF3, 플루오르, 염소, 브롬, OH, 메톡시, 에톡시, COOH 또는 COOMe이고;
R2가 H, 메틸, 에틸 또는 프로필인, 임의로 개별적인 에난티오머 형태, 개별적인 에난티오머 또는 라세미체의 혼합물, 임의로 약리학적으로 허용되는 산과의 산 부가 염 형태 및 임의로 용매화물 및/또는 수화물 형태인 화학식 1의 화합물이 바람직하다.
n이 2 또는 3이고;
m이 1 또는 2이고;
X가 CH2, CO, NR2, S 또는 O이고;
A가 CO이고;
B가 CH2-O, CH=CH 및 CH2-CH2로부터 선택된 이중 결합 그룹이고;
R1이 H, 메틸, 에틸, 프로필, CF3, CH2F 또는 CH2CF3이고;
R2가 H, 메틸, 에틸 또는 프로필인, 임의로 개별적인 에난티오머 형태, 개별적인 에난티오머 또는 라세미체의 혼합물, 임의로 약리학적으로 허용되는 산과의 산 부가 염 형태 및 임의로 용매화물 및/또는 수화물 형태인 화학식 1의 화합물이 바람직하다.
n이 2 또는 3이고;
m이 1이고;
X가 CH2, CO, NR2, S 또는 O이고;
A가 CO이고;
B가 CH2-O, CH=CH 또는 CH2-CH2로부터 선택된 이중 결합 그룹이고;
R1이 H, 메틸 또는 CF3이고;
R2가 H 또는 메틸인, 임의로 개별적인 에난티오머 형태, 개별적인 에난티오머 또는 라세미체의 혼합물, 임의로 약리학적으로 허용되는 산과의 산 부가 염 형 태 및 임의로 용매화물 및/또는 수화물 형태인 화학식 1의 화합물이 바람직하다.
X가 NR2 또는 O이고; 여기서 R2는 상기 정의된 의미를 갖고, 바람직하게는 H 또는 C1-4-알킬, 특히 바람직하게는 H, 메틸, 에틸 또는 프로필, 특히 바람직하게는 H 또는 메틸인, 임의로 개별적인 에난티오머 형태, 개별적인 에난티오머 또는 라세미체의 혼합물, 임의로 약리학적으로 허용되는 산과의 산 부가 염 형태 및 임의로 용매화물 및/또는 수화물 형태인 화학식 1의 화합물이 바람직하다.
n이 2 또는 3이고;
m이 1이고;
X가 NR2 또는 O이고;
A가 CO이고;
B가 CH2-O 및 CH=CH로부터 선택된 이중 결합 그룹이고;
R1이 H, 메틸 또는 CF3이고;
R2가 H 또는 메틸인, 임의로 개별적인 에난티오머 형태, 개별적인 에난티오머 또는 라세미체의 혼합물, 임의로 약리학적으로 허용되는 산과의 산 부가 염 형태 및 임의로 용매화물 및/또는 수화물 형태인 화학식 1의 화합물이 바람직하다.
n이 2이고;
m이 1이고;
X가 NH이고;
A가 CO이고;
B가 이중 결합 그룹 CH2-O이고;
R1이 H, 메틸 또는 CF3인, 임의로 개별적인 에난티오머 형태, 개별적인 에난티오머 또는 라세미체의 혼합물, 임의로 약리학적으로 허용되는 산과의 산 부가 염 형태 및 임의로 용매화물 및/또는 수화물 형태인 화학식 1의 화합물이 바람직하다.
X가 NR2이고;
R2이 사이클로프로필메틸, 사이클로프로필에틸, 사이클로펜틸메틸, 사이클로펜틸에틸, 사이클로헥실메틸 또는 사이클로헥실에틸, 바람직하게는 사이클로프로필메틸, 사이클로펜틸메틸 또는 사이클로헥실메틸, 특히 바람직하게는 사이클로프로필메틸이고;
여기서, n, m, A, B 및 R1은 상기 언급된 의미를 갖을 수 있는, 임의로 개별적인 에난티오머 형태, 개별적인 에난티오머 또는 라세미체의 혼합물, 임의로 약리학적으로 허용되는 산과의 산 부가 염 형태 및 임의로 용매화물 및/또는 수화물 형태인 화학식 1의 화합물이 바람직하다.
또한, X가 CH2이고, 여기서 n, m, A, B 및 R1은 상기 언급된 의미를 갖을 수 있는, 임의로 개별적인 에난티오머 형태, 개별적인 에난티오머 또는 라세미체의 혼합물, 임의로 약리학적으로 허용되는 산과의 산 부가 염 형태 및 임의로 용매화물 및/또는 수화물 형태인 화학식 1의 화합물이 바람직하다.
또한, X가 CO이고, 여기서 n, m, A, B 및 R1은 상기 언급된 의미를 갖을 수 있는, 임의로 개별적인 에난티오머 형태, 개별적인 에난티오머 또는 라세미체의 혼합물, 임의로 약리학적으로 허용되는 산과의 산 부가 염 형태 및 임의로 용매화물 및/또는 수화물 형태인 화학식 1의 화합물이 바람직하다.
또한, X가 O이고, 여기서 n, m, A, B 및 R1은 상기 언급된 의미를 갖을 수 있는, 임의로 개별적인 에난티오머 형태, 개별적인 에난티오머 또는 라세미체의 혼합물, 임의로 약리학적으로 허용되는 산과의 산 부가 염 형태 및 임의로 용매화물 및/또는 수화물 형태인 화학식 1의 화합물이 바람직하다.
또한, X가 S이고, 여기서 n, m, A, B 및 R1은 상기 언급된 의미를 갖을 수 있는, 임의로 개별적인 에난티오머 형태, 개별적인 에난티오머 또는 라세미체의 혼합물, 임의로 약리학적으로 허용되는 산과의 산 부가 염 형태 및 임의로 용매화물 및/또는 수화물 형태인 화학식 1의 화합물이 바람직하다.
또한, X가 NR2이고, 여기서 n, m, A, B 및 R1은 상기 언급된 의미를 갖을 수 있는, 임의로 개별적인 에난티오머 형태, 개별적인 에난티오머 또는 라세미체의 혼합물, 임의로 약리학적으로 허용되는 산과의 산 부가 염 형태 및 임의로 용매화물 및/또는 수화물 형태인 화학식 1의 화합물이 바람직하다.
또한, X가 NH이고, 여기서 n, m, A, B 및 R1은 상기 언급된 의미를 갖을 수 있는, 임의로 개별적인 에난티오머 형태, 개별적인 에난티오머 또는 라세미체의 혼합물, 임의로 약리학적으로 허용되는 산과의 산 부가 염 형태 및 임의로 용매화물 및/또는 수화물 형태인 화학식 1의 화합물이 바람직하다.
A가 CO이고, B가 CH2-O인 화학식 1의 화합물은 화학식 1.1을 특징으로 한다.
화학식 1.1
Figure 112007030222651-PCT00002
바람직한 국면에서, 본 발명은 임의로 개별적인 에난티오머 형태, 개별적인 에난티오머 또는 라세미체의 혼합물, 임의로 약리학적으로 허용되는 산과의 산 부가 염 형태 및 임의로 용매화물 및/또는 수화물 형태인, n, m, X 및 R1이 상기 언급된 의미를 갖을 수 있는 화학식 1.1의 화합물에 관한 것이다.
A가 CO이고, B가 CH=CH인 화학식 1의 화합물은 화학식 1.2을 특징으로 한다.
화학식 1.2
Figure 112007030222651-PCT00003
바람직한 국면에서, 본 발명은 임의로 개별적인 에난티오머 형태, 개별적인 에난티오머 또는 라세미체의 혼합물, 임의로 약리학적으로 허용되는 산과의 산 부 가 염 형태 및 임의로 용매화물 및/또는 수화물 형태인, n, m, X 및 R1이 상기 언급된 의미를 갖을 수 있는 화학식 1.2의 화합물에 관한 것이다.
A가 CO이고, B가 CH2-CH2인 화학식 1의 화합물은 화학식 1.3을 특징으로 한다.
화학식 1.3
Figure 112007030222651-PCT00004
바람직한 국면에서, 본 발명은 임의로 개별적인 에난티오머 형태, 개별적인 에난티오머 또는 라세미체의 혼합물, 임의로 약리학적으로 허용되는 산과의 산 부가 염 형태 및 임의로 용매화물 및/또는 수화물 형태인, n, m, X 및 R1이 상기 언급된 의미를 갖을 수 있는 화학식 1.3의 화합물에 관한 것이다.
A가 CO이고, B가 O인 화학식 1의 화합물은 화학식 1.4을 특징으로 한다.
화학식 1.4
Figure 112007030222651-PCT00005
바람직한 국면에서, 본 발명은 임의로 개별적인 에난티오머 형태, 개별적인 에난티오머 또는 라세미체의 혼합물, 임의로 약리학적으로 허용되는 산과의 산 부 가 염 형태 및 임의로 용매화물 및/또는 수화물 형태인, n, m, X 및 R1이 상기 언급된 의미를 갖을 수 있는 화학식 1.4의 화합물에 관한 것이다.
A가 CO이고, B가 CR3R4-O이고, R3 또는 R4가 메틸인 화학식 1의 화합물은 화학식 1.5을 특징으로 한다.
화학식 1.5
Figure 112007030222651-PCT00006
바람직한 국면에서, 본 발명은 임의로 개별적인 에난티오머 형태, 개별적인 에난티오머 또는 라세미체의 혼합물, 임의로 약리학적으로 허용되는 산과의 산 부가 염 형태 및 임의로 용매화물 및/또는 수화물 형태인, n, m, X 및 R1이 상기 언급된 의미를 갖을 수 있는 화학식 1.5의 화합물에 관한 것이다.
화학식 1a, 1b, 1c, 1d 및 1e로부터 선택된, 임의로 개별적인 에난티오머 형태, 개별적인 에난티오머 또는 라세미체의 혼합물, 임의로 약리학적으로 허용되는 산과의 산 부가 염 형태 및 임의로 용매화물 및/또는 수화물 형태인 화학식 1의 화합물이 또한 특히 바람직하다.
Figure 112007030222651-PCT00007
Figure 112007030222651-PCT00008
Figure 112007030222651-PCT00009
Figure 112007030222651-PCT00010
Figure 112007030222651-PCT00011
위의 화학식 1a에서, n은 2 또는 3이고,
위의 화학식 1b, 1c, 1d 및 1e에서, n은 2이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 개별적인 광학 이성체, 개별적인 에난티오머 또는 라세미체의 혼합물의 형태인 상기 언급한 신규한 화학식 1의 화합물에 관한 것이다. 에난티오머적으로 순수한 화합물의 형태인 화학식 1의 화합물이 특히 바람직하고, 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물의 R-에난티오머가 특히 중요하다. 화학식 1의 화합물의 에난티오머는 화학식 R-1로 나타낼 수 있다.
화학식 R-1
Figure 112007030222651-PCT00012
위의 화학식 R-1에서,
그룹 n, m, A, B. X 및 R1은 상기 언급된 의미를 갖는다. 또한, 화학식 R-1a, R-1b, R-1c, R-1d 및 R-1e로부터 선택된, 임의로 개별적인 에난티오머 형태, 개별적인 에난티오머 또는 라세미체의 혼합물, 임의로 약리학적으로 허용되는 산과의 산 부가 염 형태 및 임의로 용매화물 및/또는 수화물 형태인 화학식 1의 화합물이 또한 특히 바람직하다.
화학식 R-1a
Figure 112007030222651-PCT00013
화학식 R-1b
Figure 112007030222651-PCT00014
화학식 R-1c
Figure 112007030222651-PCT00015
화학식 R-1d
Figure 112007030222651-PCT00016
화학식 R-1e
Figure 112007030222651-PCT00017
위의 화학식 R-1a에서, n은 2 또는 3이고,
위의 화학식 R-1b, R-1c, R-1d 및 R-1e에서, n은 2이다.
라세미체를 각 에난티오머로 분리하는 방법은 당해 분야에 공지되어 있고, 동일하게 사용하여 화학식 1의 화합물의 에난티오머적으로 순수한 R- 또는 S-에난티오머를 제조할 수 있다.
또 다른 국면에서, 본 발명은 약제학적 조성물로서 상기 언급한 신규한 화학식 1의 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 추가로 호흡기 질명의 치료를 위한 약제학적 조성물을 제조하기 위한 상기 언급한 신규한 화학식 1의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 바람직하게는 다양한 원인의 폐쇄성 폐질환, 다양한 원인의 폐기종, 제한성 폐질환, 간질성 폐질화나, 낭섬유증, 다양한 원인의 기관지염, 기관지확장증, ARDS(성인 호흡 장애 증후군) 및 모든 형태의 폐부종으로부터 선택된 호흡기 질병의 치료를 위한 약제학적 조성물의 치료를 위한 상기 언급한 신규한 화학식 1의 화합물의 용도에 관한 것이다.
바람직하게는 화학식 1의 화합물은 기관지 천식, 소아 천식, 중증 천식, 급성 천식 공격, 만성 기관지염 및 COPD(만성 폐쇄성 폐질환)로부터 선택된 폐쇄성 폐질환의 치료를 위한, 특히 바람직하게는 본 발명에 따라 기관지 천식 및 COPD의 치료를 위한 약제학적 조성물의 제조를 위해 사용된다.
바람직하게는 화학식 1의 화합물은 COPD 또는 α1-프로테이나제 억제제 결핍으로부터 유발된 폐기종의 치료를 위한 약제학적 조성물의 제조를 위해 사용된다.
바람직하게는 화학식 1의 화합물은 알레르기성 폐포염, 유독한 물질과 관련된 일로 인한 제한성 폐질환, 예를 들면, 석면증 또는 규폐증, 및 폐 종양으로 인한 제한, 예를 들면, 림프선 암종증, 기관지 폐포 암종 및 림프종으로부터 선택된 제한성 폐질환의 치료를 위한 약제학적 조성물의 제조를 위해 사용된다.
바람직하게는 또한 화학식 1의 화합물은 감염으로 인한 폐렴, 예를 들면, 바 이러스, 박테리아, 진균, 원생동물, 기생충 또는 다른 병원체에 의한 감염; 다양한 인자로 인한 간질성 폐렴, 예를 들면, 흡인 또는 좌심장 불충분; 방사선 유도된 간질성 폐렴 또는 섬유증, 콜라게노세스(collagenoses), 예를 들면, 홍반성 낭창, 전신성 경피증 또는 유육종증; 육아종증, 예를 들면, 보엑병, 특발성 간질성 폐렴 또는 특발성 폐 섬유증(IPF)으로부터 선택된 간질성 폐질환의 치료를 위한 약제학적 조성물의 제조를 위해 사용된다.
바람직하게는 또한 화학식 1의 화합물은 낭성 섬유증 또는 점액성 점착증의 치료를 위한 약제학적 조성물의 제조를 위해 사용된다.
바람직하게는 또한 화학식 1의 화합물은 기관지염, 예를 들면, 박테리아 또는 바이러스 감염에 의한 기관지염, 알레르기성 기관지염 및 독성 기관지염의 치료를 위한 약제학적 조성물의 제조를 위해 사용된다.
바람직하게는 또한 화학식 1의 화합물은 기관지 확장증의 치료를 위한 약제학적 조성물의 제조를 위해 사용된다.
바람직하게는 또한 화학식 1의 화합물은 ARDS의 치료를 위한 약제학적 조성물의 제조를 위해 사용된다.
바람직하게는 또한 화학식 1의 화합물은 폐 부종, 예를 들면, 독 성분 및 외부 성분의 흡입(aspiration/inhalation) 후의 독성 폐 부종의 치료를 위한 약제학적 조성물의 제조를 위해 사용된다.
천식 또는 COPD의 치료를 위한 약제학적 조성물의 제조를 위한 화학식 1의 화합물의 용도가 특히 바람직하다. 염증성 및 폐쇄성 호흡기 질환의 1일 1회 치 료, 특히 천식 또는 COPD의 1일 1회 치료를 위한 약제학적 조성물의 제조를 위한 본 발명에 따른 약제 배합물의 상기 언급된 용도가 특히 중요하다.
본 발명은 또한 하나 이상의 상기 언급된 화학식 1의 화합물을 치료학적 유효량으로 투여함을 특징으로 하는, 상기 언급된 질환의 치료방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한, 하나 이상의 상기 언급된 화학식 1의 화합물을 1일 1회 치료학적 유효량으로 투여함을 특징으로 하는, 천식 또는 COPD의 치료방법에 관한 것이다.
또 다른 국면에서, 본 발명은 약리학적으로 허용되는 산과의 산 부가 염의 형태 및 임의로 용매화물 및/또는 수화물 형태인 상기 언급된 신규한 화학식 1의 화합물에 관한 것이다.
약리학적으로 허용되는 산과의 산 부가염은, 예를 들면, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 하이드로설페이트, 하이드로포스페이트, 하이트로메탄설포네이트, 하이드로니트레이트, 하이드로말레에이트, 하이드로아세테이트, 하이드로벤조에이트, 하이드로시트레이트, 하이드로푸마레이트, 하이드로타르트레이트, 하이드로옥살레이트, 하이드로석시네이트, 하이드로벤조에이트 및 하이드로-p-톨루엔설포네이트, 바람직하게는 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로설페이트, 하이드로포스페이트, 하이드로푸마레이트 및 하이드로메탄설포네이트를 포함하는 그룹으로부터 선택된 염이다.
용어 "C1-6-알킬"(기타 그룹 중의 부분으로서도 포함)은 탄소수 1 내지 6의 측쇄 및 비측쇄 알킬 그룹을 의미하고, "C1-4-알킬"은 탄소수 1 내지 4의 측쇄 및 비측쇄 알킬 그룹을 의미한다. 탄소수 1 내지 4개의 알킬 그룹이 바람직하다. 이의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, 2급부틸, 3급-부틸, n-펜틸, 이소-펜틸, neo-펜틸 또는 헥실을 포함한다. 약칭 Me, Et, n-Pr, i-Pr, n-Bu, i-Bu, t-Bu 등을 또한 임의로 상기 언급한 그룹을 위해 사용할 수 있다. 달리 기재하지 않는 경우, 프로필, 부틸, 펜틸 및 헥실의 정의는 해당 그룹의 가능한 이성체 형태를 포함한다. 따라서, 예를 들면, 프로필은 n-프로필 및 이소-프로필을 포함하고, 부틸은 이소-부틸, 2급부틸 및 3급-부틸 등을 포함한다.
본 발명의 범위에 속하는 알킬렌 그룹은 브릿지드 알킬 그룹, 즉, 2개의 기타 그룹에 연결된 알킬 그룹이다.
용어 "C2-6-알케닐"(기타 그룹 중의 부분으로서도 포함)은 탄소수 2 내지 6의 측쇄 및 비측쇄 알케닐 그룹을 의미하고, "C2-4-알케닐"은 탄소수 2 내지 4의 측쇄 및 비측쇄 알케닐 그룹을 의미하고, 단 이들은 하나 이상의 이중 결합을 갖는다. 탄소수 2 내지 4개의 알케닐 그룹이 바람직하다. 이의 예는 에테닐 또는 비닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐 또는 헥실을 포함한다. 달리 기재되지 않는 경우, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐 및 헥세닐의 정의는 모두 해당 그룹의 가능한 이성체 형태를 포함한다. 따라서, 예를 들면, 프로페닐은 1-프로페닐 및 2-프로페닐을 포함하고, 부테닐은 1-, 2- 및 3-부테닐, 1-메틸-1-프로페닐, 1-메틸-2-프로페닐 등을 포함한다.
용어 "C2-6-알키닐"(기타 그룹 중의 부분으로서도 포함)은 탄소수 2 내지 6의 측쇄 및 비측쇄 알키닐 그룹을 의미하고, "C2-4-알키닐"은 탄소수 2 내지 4의 측쇄 및 비측쇄 알키닐 그룹을 의미하고, 단 이들은 하나 이상의 삼중 결합을 갖는다. 탄소수 2 내지 4개의 알키닐 그룹이 바람직하다. 이의 예는 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐 또는 헥시닐을 포함한다. 달리 기재되지 않는 경우, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐 및 헥시닐의 정의는 해당 그룹의 모든 가능한 이성체 그룹을 포함한다. 따라서, 예를 들면, 프로피닐은 1-프로피닐 및 2-프로피닐을 포함하고, 부티닐은 1-, 2- 및 3-부티닐, 1-메틸-1-프로피닐, 1-메틸-2-프로피닐 등을 포함한다.
용어 "C3-6-사이클로알킬"(기타 그룹 중의 부분으로서도 포함)은 탄소수 3 내지 6의 사이클로 알킬 그룹을 의미한다. 이의 예는 사이클로프로필, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실을 포함한다. 달리 기재되지 않는 경우, 사이클릭 알킬 그룹은 메틸, 에틸, 이소-프로필, 3급-부틸, 하이드록시, 플루오르, 염소, 브롬 및 요오드로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환될 수 있다. 알킬렌사이클로알킬 그룹은 알킬렌 브릿지로 연결된 사이클로알킬이다. 이들은 특히 사이클로프로필메틸을 포함한다.
용어 "C1-6-할로알킬"(기타 그룹 중의 부분으로서도 포함)은 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 내지 6의 측쇄 및 비측쇄 알킬을 의미한다. 용어 "C1-4-알킬"은 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 내지 4개의 측쇄 및 비측쇄 알킬을 의미한다. 탄소수 1 내지 4개의 알킬 그룹이 바람직하다. 바람직한 할로겐 원자는 플루오르, 염소이고, 특히 바람직하게는 플루오르이다. 이의 예는 CF3, CHF2, CH2F 또는 CH2CF3를 포함한다.
용어 " C6-10-아릴"(기타 그룹 중의 부분으로서도 포함)은 탄소 원자 6 내지 10개를 함유할 수 있는 방향족 환 시스템이다. 이의 예는 페닐 또는 나프틸을 포함한다. 알킬렌-아릴 그룹은 알킬렌 브릿지로 연결된 아릴 그룹이다. 이들은 특히 벤질을 포함한다.
본 발명의 범위에 속하는 할로겐을 플루오르, 염소, 브롬 또는 요오드이다. 달리 기재되지 않는 경우, 플루오르, 염소 및 브롬이 바람직한 할로겐이다.
화학식 1의 화합물은 산 그룹, 주로 카복실 산 그룹 및/또는 염기성 그룹, 예를 들면, 아미노 관능기를 가질 수 있다. 화학식 1의 화합물은 따라서 내부 염, 약제학적으로 허용되는 무기 산, 예를 들면, 염산, 황산, 인산, 설폰산 또는 유기 산(예를 들면, 말레산, 푸마르산, 시트르산, 타르타르산 또는 아세트산)과의 염 또는 약제학적으로 허용되는 염기, 예를 들면, 알칼리 금속염 또는 알칼리 토금속 수산화물 또는 탄산물, 수산화아연 또는 수산화암모늄 또는 유기 아민, 예를 들면, 디에틸아민, 트리에닐아민, 트리에탄올아민 등일 수 있다.
상기 기재된 바와 같이, 화학식 1의 화합물은 이의 염, 특히 약제학적 사용을 위하여, 이의 생리학적이고 약리학적으로 허용되는 염으로 전환될 수 있다. 이들 염은 무기산 또는 유기산과의 화학식 1의 화합물의 생리학적이고 약리학적으로 허용되는 산 부가 염으로서 존재할 수 있다. 산 부가 염은, 예를 들면, 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 메탄설폰한, 아세트산, 푸마르산, 석신산, 락트산, 시트 르산, 타르타르산 또는 말레산을 사용하여 제조할 수 있다. 이들 산의 혼합물을 또한 사용할 수 있다. 화학식 1의 알칼리 금속 염 및 알칼리 토금속 염을 제조하기 위하여, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 수산화물 및 수소화물을 사용하는 것이 바람직하고, 알킬리 금속, 특히 나트륨 및 칼륨의 수산화물 및 수소화물이 바람직하고, 수산화나트륨 및 수산화칼륨이 특히 바람직하다.
경우에 따라, 화학식 1의 화합물은 이의 염, 특히 약제학적 사용을 위하여, 무기산 또는 유기산과의 약리학적으로 허용되는 염으로 전환될 수 있다. 당해 목적을 위해 적합한 산은, 예를 들면, 석신산, 브롬화수소산, 아세트산, 푸마르산, 말레산, 메탄설폰산, 락트산, 인산, 염산, 황산, 타르타르산 또는 시트르산을 포함한다. 이의 산의 혼합물이 또한 사용된다.
본 발명은 개별적인 광학 이성체, 개별적인 에난티오머 또는 라세미체의 형태, 토오토머 형태 및 유리 염기 또는 약리학적으로 허용되는 산, 예를 들면, 염산, 브롬화수소산 또는 유기 산, 예를 들면, 옥살산, 푸마르산, 디글리콜산 또는 메탄설폰산과의 상응하는 산 부가 염, 예를 들면, 하이드로할산과의 산 부가 염의 형태인 당해 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 라세미체의 형태일 뿐만 아니라 (R) 또는(S) 형태의 순수한 에난티오머로서 수득될 수 있다. 라세미체 또는 (R) 형태의 화합물이 바람직하다.
본 발명에 따른 화합물은 당해 분야에 이미 공지된 방법과 동일하게 제조될 수 있다. 적합한 제조방법은, 예를 들면, 전문이 본원에 참조로서 인용되는 미국 특허 제4,460,581호 및 제4,154,829호에 기재되어 있다.
하기 실시예는 본 발명을 추가로 설명하고 명확히 하기 위해 제공되며, 이로써 본 발명의 범위를 제한하지 않는다.
중간체의 합성
중간체 1: 3급-부틸 (3-아미노-3-메틸-부틸)-카바메이트
에탄올성 암모니아 용액 700㎖ 중의 3급-부틸(1,1-디메틸-3-옥소-프로필)-카바메이트 23.6g(117mmol)을 라니 니켈 3.5g의 존재하에 상온에서 3bar의 수소압하에 박막 크로마토그래피로 더 이상의 유리체가 검출되지 않을 때까지 처리한다. 암녹색 오일. 수율: 22.7g(96%); 질량 분석: [M+H]+ = 203.
중간체 2: 1-(3-아미노-1,1-디메틸-프로필)-6-메틸-1,3-디하이드로-벤즈이미다졸-2-온
Figure 112007030222651-PCT00018
a) 3급-부틸 [3-메틸-3-(5-메틸-2-니트로-페닐아미노)-부틸]-카바메이트
3-플루오로-4-니트로-톨루엔 2.0g(12.9mmol), 3급-부틸(3-아미노-3-메틸-부틸)-카바메이트 2.6g(13.0mmol) 및 탄산칼륨 2.3g(16.8mmol)을 밤새 상온의 DMF 20 ㎖ 중에서 교반한다. 용매를 증류시키고, 잔여물을 에틸 아세테이트와 배합한다. 혼합물을 물로 반복해서 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 제거한다. 4.8g 황색 오일. 질량 분석: [M+H]+ = 338.
b) 3급-부틸 [3-(2-아미노-5-메틸-페닐아미노)-3-메틸-부틸]-카바메이트
메탄올 110㎖ 중의 3급-부틸 [3-메틸-3-(5-메틸-2-니트로-페닐아미노)-부틸]-카바메이트 4.71g(14.0mmol를 목탄 상 팔라듐(10%) 340mg의 존재하에 상온에서 수소화시킨다. 그 다음, 촉매를 분리하고, 용매를 증발시킨다. 갈색 고체. 수율: 3.72g(87%); 질량 분석: [M+H]+ = 308.
c) 3급-부틸 [3-메틸-3-(6-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-벤즈이미다졸-1-일)-부틸]-카바메이트
3급-부틸 [3-(2-아미노-5-메틸-페닐아미노)-3-메틸-부틸]-카바메이트 1.76g(5.7mmol)을 THF 35㎖ 중에 용해시키고, 1,1'-카보닐디-(1,2,4-트리아졸) 2.1g(12.7mmol)와 배합하고, 밤새 교반한다. 용액을 증류시키고, 잔여물을 에틸 아세테이트 상에 용해시킨다. 용액을 연속적으로 황산수소칼륨 및 염화나트륨으로 세척하고, 황산나트륨 상에 건조시킨다. 잔여물을 크로마토그래피(실리카겔; 0 내지 16% 메탄올:암모니아 = 9:1을 함유하는 디클로로메탄)하고, 이로써 수득된 조악한 생성물을 디에틸 에테르와 교반한다. 담황색 고체. 수율: 1.12g(59%); 질량 분석: [M+H]+ = 334.
d) 1-(3-아미노-1,1-디메틸-프로필)-6-메틸-1,3-디하이드로-벤즈이미다졸-2- 온
디옥산 100㎖ 중의 3급-부틸 [3-메틸-3-(6-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-벤즈이미다졸-1-일)-부틸]-카바메이트 1.50g(4.5mmol)을 디옥산 중의 4몰 염산 10㎖와 배합한 다음, 90℃에서 90분 동안 가열하고, 이 때 침전물이 형성된다. 상온에서 냉각시킨 다음, 용매를 증류시키고, 잔여물을 디에틸 에테르와 교반한다. 백색 고체. 수율: 1.04g(86%; 하이드로클로라이드); 질량 분석: [M+H]+ = 234.
중간체 3: 1-(3-아미노-3-메틸-부틸)-5-트리플루오로메틸-1,3-디하이드로-벤즈이미다졸-2-온
Figure 112007030222651-PCT00019
a) 3급-부틸 [3-메틸-3-(2-니트로-4-트리플루오로메틸-페닐아미노)-부틸]-카바메이트
총 1-플루오로-2-니트로-4-트리플루오로메틸-벤젠 3.25g(15.5mmol) 및 3급-부틸(3-아미노-3-메틸-부틸)-카바메이트 2.74g(13.5mmol)으로부터 방법 2a)과 동일하게 제조한다. 6.1g 황색 오일. 질량 분석: [M+H]+ = 392.
b) 3급-부틸 [3-(2-아미노-4-트리플루오로메틸-페닐아미노)-1,1-디메틸-프로필]-카바메이트
3급-부틸 [3-메틸-3-(2-니트로-4-트리플루오로메틸-페닐아미노)-부틸]-카바 메이트 6.10g(15.6mmol)을 방법 2b)와 동일하게 수소화시킨다. 수율: 5.05g(90%); 질량 분석: [M+H]+ = 362.
c) 3급-부틸 [1,1-디메틸-3-(2-옥소-5-트리플루오로메틸-2,3-디하이드로-벤즈이미다졸-1-일)-프로필]-카바메이트
3급-부틸 [3-(2-아미노-4-트리플루오로메틸-페닐아미노)-1,1-디메틸-프로필]-카바메이트 5.00g(13.8mmol) 및 1,1'-카보닐디이미다졸 6.73g(41.5mmol)을 반응시키고, 방법 2c)와 동일하게 후처리한다. 백색 고체. 수율: 4.18g(78%); 질량 분석: [M-H]+ = 386.
d) 1-(3-아미노-3-메틸-부틸)-5-트리플루오로메틸-1,3-디하이드로-벤즈이미다졸-2-온
방법 2d)와 동일하게 3급-부틸 [1,1-디메틸-3-(2-옥소-5-트리플루오로메틸-2,3-디하이드로-벤즈이미다졸-1-일)-프로필]-카바메이트 2.89g(7.5mmol)으로부터 제조한다. 수율: 1.60g(66%); 질량 분석: [M+H]+ = 288.
중간체 4: 3-(3-아미노-3-메틸-부틸)-3H-벤족사졸-2-온
Figure 112007030222651-PCT00020
a) 1-요오도-4-메틸-니트로-펜탄
44.7㎖(352mmol) 클로로메틸실란 및 아세토니트릴 50㎖ 용액을 아세토니트릴 350㎖ 중의 1-메틸-4-니트로-펜탄-1-올 26.0g(177mmol) 및 요오드화나트륨 52.8g(352mmol)에 적가한다. 그 다음, 50℃에서 4시간 동안 가열한 다음, 용매를 증류시키고, 잔여물을 디에틸 에테르 500㎖와 배합한다. 이를 연속적으로 물, 나트륨 티오설페이트 용액 및 염화나트륨 용액으로 세척한다. 유기 상을 황산나트륨 상에 건조시키고, 증발시킨다. 적색 오일 34.2g.
b) 3-(3-메틸-3-니트로-부틸)-3H-벤족사졸-2-온
수소화나트륨(60%) 1.70g(42.5mmol)을 DMF 50㎖ 중의 벤족사졸-2-온 4.50g(33.3mmol)에 배치 방식으로 가하고, 이 때 온도를 0℃ 이하로 유지한다. 1시간 동안 교반한 다음, 온도를 5℃를 초과하지 않도록 하면서 DMF 20㎖ 중의 1-요오도-4-메틸-4-니트로-펜탄 9.61g(37.4mmol) 용액을 적가한다. 혼합물을 밤새 상온에서 교반하고, 용매를 증류시킨다. 잔여물을 에틸 아세테이트에 흡입시키고, 물 및 염화나트륨 용액으로 연속적으로 세척하고, 황산나트륨 상에 건조시키고, 증발시킨다. 오일 11.0g을 수득한다. 질량 분석: [M+H]+ = 265.
c) 3-(3-아미노-3-메틸-부틸)-3H-벤족사졸-2-온
상기 기재된 반응으로부터 수득한 3-(3-메틸-3-니트로-부틸)-3H-벤족사졸-2-온 11.0g을 에탄올 용액 130㎖에 용해시키고, 라니 니켈을 촉매로서 사용하여 5bar에서 20시간 동안 수소화시킨다. 촉매를 여과하고, 여과물의 용매를 제거한다. 10% 에탄올성 염산을 가하고, 용매를 증류시키고, 아세톤/디에틸 에테르 혼합물 중에서 교반한다. 백색 고체. 수율: 6.0g(2단계에 걸쳐 77%, 하이드로클로라이드); 융점 범위 = 145 내지 147℃.
중간체 5: 3-(3-아미노-3-메틸-부틸)-3H-벤족사졸-2-온
Figure 112007030222651-PCT00021
a) 3급-부틸 [1,1-디메틸-3-(2-옥소-벤족사졸-3-일)-프로필]-카바메이트
벤족사졸-2-온 4.0g(29.6mmol)을 DMPU 용액 40㎖ 중에 용해시키고, 빙욕으로 냉각시킨다. 보호 기체 하에, 수소화나트륨 897mg(95%; 35.5mmol)을 당해 용액에 배치방식으로 가한다. 반응 혼합물을 상온으로 가열한 다음, 추가 1시간 동안 교반한다. (3-아미노-1,1-디메틸-프로필)-카바메이트 3급-부틸 9.85g(44.4mmol) 및 테트라부틸암모늄 요오다이드 1.97g(5.3mmol)을 가하고, 혼합물을 밤새 교반한다. 에틸 아세테이트를 가하고, 수성 상을 분리하고, 에틸 아세테이트로 반복적으로 추출한다. 배합된 유기 상을 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에 건조시키고, 증발시킨다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔; 페트롤륨 에테르/에틸 아세테이트 = 7:3)로 정제하여 목적하는 생성물을 오일 형태로 수득한다. 수율 4.1g(43%); 질량 분석: [M+H]+ = 321.
b) 3-(3-아미노-3-메틸-부틸)-3H-벤족사졸-2-온
트리플루오로아세트산 용액 18㎖을 디클로로메탄 110㎖ 중의 [1,1-디메틸-3-(2-옥소-벤족사졸-3-일)-프로필]-카바메이트 3급-부틸 에스테르 4.0g(12.5mmol) 용액에 상온에서 가한다. 혼합물을 밤새 교반한 다음, 용매를 증류시킨다. 잔여 오일을 디에틸 에테르 중에서 교반하고, 이 때 고체가 침전되며, 이를 여과시킨다. 디에틸 에테르로 다시 교반하고 여과한 다음, 베이지색 고체를 수득한다.
수율: 3.63g(65%; 트리플루오로아세테이트); 질량 분석: [M+H]+ = 221.
중간체 6: 5-벤질옥시-7-(2-에톡시-2-하이드록시-아세틸)-3H-벤족사졸-2-온
Figure 112007030222651-PCT00022
a) 1-(5-벤질옥시-2-하이드록시-3-니트로-페닐)-에탄온
증기 질산 18㎖를 700㎖ 아세트산 중의 1-(5-벤질옥시-2-하이드록시-페닐)-에탄온(미국 특허 제4,460581호 참조) 81.5g(0.34mol) 용액에 적가하고, 빙욕으로 냉각시키고, 이 때 온도를 20℃를 초과하기 않도록 한다. 그 다음, 반응 혼합물을 상온에서 2시간 동안 교반하고, 빙수에 붓고, 여과한다. 생성물을 이소프로판올로부터 재결정화시키고, 흡입 여과시키고, 이소프로판올 및 디이소프로필에테르로 세척한다. 수율: 69.6g(72%); 질량 분석 [M+H]+ = 288.
b) 1-(3-아미노-5-벤질옥시-2-하이드록시-페닐)-에탄온
1-(5-벤질옥시-2-하이드록시-3-니트로-페닐)-에탄온 69.5g(242mmol)을 메탄올 용액 1.4L에 용해시키고, 상온에서 촉매로서 목탄 상 로듐(10%) 14g의 존재하에 수소화시킨다. 촉매를 여과한 다음, 여과물을 증발시킨다. 잔여물을 추가로 정제 하지 않고 추가로 반응시킨다. 60.0g(96%), Rf-값 = 0.45(실리카겔 상의 디클로로메탄).
c) 7-아세틸-5-벤질옥시-3H-벤족사졸-2-온
20 내지 40℃에서 포스젠 52g(0.53mol)을 피리딘 800㎖ 중의 121g(0.47mol) 1-(3-아미노-5-벤질옥시-2-하이드록시-페닐)-에탄온 용액에 파이핑한다. 반응 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 가열한 다음, 얼음에 붓고, 농축 염산으로 산성화시킨다. 적갈색 고체를 분리하고, 활성화된 목탄을 첨가하여 에탄올로부터 반복적으로 재결정화시킨다. 수율: 67.5g(50.6 %); 융점 범위: 163-166℃.
d) 5-벤질옥시-7-(2-에톡시-2-하이드록시-아세틸)-3H-벤족사졸-2-온
7-아세틸-5-벤질옥시-3H-벤족사졸-2-온 20g(71mmol) 및 이산화셀레늄 8g(72mmol)을 8시간 동안 디옥산 100㎖ 및 물 3.1㎖ 중에서 활성화된 목탄의 존재하에 환류시킨다. 고체를 여과하고, 용매를 증발시키고, 잔여물을 에탄올 50㎖와 배합한다. 혼합물을 15분 동안 환류시킨 다음, 활성화된 목탄을 통해 여과한다. 냉각으로 침전된 고체를 3시간 후 흡입 여과하고, 에탄올 및 디에틸 에테르로 세척한다. 수율: 7g(29%); 융점 범위: 140-143℃.
중간체 7: 6-벤질옥시-8-(2-에톡시-2-하이드록시-아세틸)-2,2-디메틸-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온
Figure 112007030222651-PCT00023
a) N-(3-아세틸-5-벤질옥시-2-하이드록시-페닐)-2-브로모-2-메틸-프로피온아미드
피리딘 20㎖ 중의 1-(3-아미노-5-벤질옥시-2-하이드록시-페닐)-에탄온 5.15g(20mmol) 용액에 5 내지 20℃에서 2-브롬-2-메틸-프로피오닐클로라이드 용액 4.64g(25mmol)을 가한다. 첨가가 종결된 다음, 혼합물을 15분 동안 교반하고, 빙수 및 에틸 아세테이트 100㎖와 배합하고, 농축 염산으로 산성화시킨다. 유기 상을 분리하고, 물로 세척하고, 황산나트륨 상에 건조시킨다. 용매를 증발시킨 다음, 잔여물을 디에틸 에테르/페트롤륨 에테르 혼합물로부터 결정화시킨다. 수율: 6.8g(84%); 융점 범위: 88-90℃.
b) 8-아세틸-6-벤질옥시-2,2-디메틸-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온
N-(3-아세틸-5-벤질옥시-2-하이드록시-페닐)-2-브로모-2-메틸-프로피온아미드 6.60g(16.2mmol) 및 탄산칼륨 2.76g(20mmol)을 1시간 동안 환류 온도하에 아세토니트릴 70㎖ 중에서 교반한다. 고체를 흡입 여과시키고, 여과물을 증발시키고, 잔여물을 에틸 아세테이트 30㎖와 배합한다. 추가로 여과시킨 다음, 용매를 증발시키고, 조악한 생성물을 소량의 메탄올로부터 결정화시킨다. 수율: 1.00g(19%); 질량 분석 [M+H]+ = 326; 융점 범위: 148-150℃.
c) 6-벤질옥시-8-(2-에톡시-2-하이드록시-아세틸)-2,2-디메틸-4H-벤조[1,4] 옥사진-3-온
중간체 6d의 제조방법과 동일하게 8-아세틸-6-벤질옥시-2,2-디메틸-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온으로부터 제조한다.
중간체 8: 7-벤질옥시-5-옥시라닐-1H-퀴놀린-2-온
Figure 112007030222651-PCT00024
a) 2-아세틸-4-벤질옥시-6-니트로-페닐 트리플루오로메탄설포네이트
트리에틸아민 92.7㎖(660mmol)을 -10℃에서 디클로로메탄 940㎖ 중의 1-(5-벤질옥시-2-하이드록시-3-니트로-페닐)-에탄온 90g(313mmol)에 가한다. 트리플루오로메탄설폰산 무수물 65㎖(394mmol) 및 디클로로메탄 40㎖ 용액에 가한다. -5℃에서 15분 동안 교반한 다음, 반응을 염화암모늄 용액 400㎖ 및 탄산수소나트륨 용액 400㎖를 조심스럽게 가해 반응을 정지시킨다. 유기 상을 분리하고, 황산나트륨 상에 건조시키고, 증발시킨다. 잔여물을 디에틸 에테르 용액 150㎖ 중에 용해시킨 다음, 헥산 800㎖를 첨가하여 침전시킨다. 고체를 여과하고, 디에틸 에테르/헥산 혼합물을 다시 흡입 여과시킨다. 수율: 118g(90%); 질량 분석: [M+H]+ = 420.
b) 메틸 3-(2-아세틸-4-벤질옥시-6-니트로-페닐)-아크릴레이트
트리스-(디벤질리덴아세톤)-디팔라듐 5.88g(6.42mmol), 트리-3급-부틸포스포늄 테트라플루오로보레이트 3.50g(12.01mmol), 디사이클로헥실메틸아민 81.2 ㎖(371mmol), 테트라부틸암모늄요오다이드 105.8g(286mmol) 및 메틸아크릴레이트 32.6㎖(362mmol)를 디옥산 360㎖ 중의 2-아세틸-4-벤질옥시-6-니트로-페닐 트리플루오로메탄설폰산 100g(238mmol) 용액에 가한다. 반응 혼합물을 2시간 동안 80℃에서 질소 기체하에 100g의 분자체 4A의 존재하에 교반한 다음, 디에틸 에테르 2L 및 실리카겔 500g과 배합한다. 10분 후, 실리카겔과 흡입여과하고, 디에틸 에테르로 반복적으로 세척한다. 배합된 유기 상을 1N 염산, 탄산나트륨 용액 및 염화나트륨 용액으로 연속적으로 세척한다. 용매를 증류시키고, 잔여물을 에탄올로부터 결정화시키고, 고체를 여과하고, 에탄올로 세척한다.
수율: 32.2g(38%); 질량 분석: [M+H]+ = 356.
c) 5-아세틸-7-벤질옥시-3,4-디하이드로-1H-퀴놀린-2-온
메틸 3-(2-아세틸-4-벤질옥시-6-니트로-페닐)-아크릴레이트 5.0g(14.07mmol)을 에탄올 100㎖와 배합하고, 촉매로서 라니 니켈의 존재하에 4bar에서 수소화시킨다. 촉매를 분리하고, 여과물을 2N 염산 15㎖로 산성화시킨다. 결정화되는 생성물을 흡입 여과시키고, 건조시킨다. 수율: 1.0g(24%); 질량 분석: [M+H]+ = 296.
d) 5-아세틸-7-벤질옥시-1H-퀴놀린-2-온
5-아세틸-7-벤질옥시-3,4-디하이드로-1H-퀴놀린-2-온 13.0g(44mmol)을 디옥산 130㎖ 중에 현탁시키고, 2,3-디클로로-5,6-디시아노벤조퀴논 15.0g(66mmol)과 배합한다. 혼합물을 30분 동안 환류시키고, 상온으로 냉각시키고, 추가 2시간 동안 교반한다. 고체를 여과하고, 디옥산으로 세척하고, 디클로로메탄/메탄올(9:1) 용액 600㎖ 중에 용해시킨다. 용액을 탄산수소나트륨으로 세척하고, 황산나트륨 상에 건조시키고, 증발시킨다. 잔여물을 메탄올에 현탁시킨 다음, 여과시키고, 건조시킨다. 수율: 8.3g(64%); 질량 분석: [M+H]+ = 294.
e) 7-벤질옥시-5-(2-클로로-아세틸)-1H-퀴놀린-2-온
5-아세틸-7-벤질옥시-1H-퀴놀린-2-온 7.0g(23.9mmol) 및 벤질트리메틸암모늄 디클로리오데이트 19.0g(54.6mmol)을 아세트산 43㎖, 물 7㎖ 및 디클로로에탄 147㎖를 65℃에서 교반한다. 4.5시간 후, 탄산나트륨 용액 400㎖를 가하여 반응을 정지시킨다. 불용성 성분을 흡입 여과시키고, 물로 세척하고, 건조시킨다.
수율: 6.0g(77%); 질량 분석: [M+H]+ = 328.
f) 7-벤질옥시-5-옥시라닐-1H-퀴놀린-2-온
7-벤질옥시-5-(2-클로로-아세틸)-1H-퀴놀린-2-온 6.0g(18.3mmol)을 테트라하이드로푸란 150㎖ 중에 넣고, 0 내지 5℃에서 수소화붕소 리튬 434mg(19.9mmol)과 배합한다. 혼합물을 30분 동안 교반한 다음, 2.5몰 수소화나트륨 용액을 가하고, 혼합물을 추가 4시간 동안 상온에서 가열하면서 교반한다. 혼합물을 염화나트륨 용액과 배합하고, 여과하고, 에틸 아세테이트/테트라하이드로푸란(1:1)과 반복적으로 추출한다. 여과물 고체 및 유기상을 배합하고, 용매로부터 제거한다. 잔여물을 메탄올에 현탁시키고, 흡입 여과하고, 건조시킨다.
수율 4.8g(89%); 질량 분석: [M+H]+ = 294.
중간체 9: 1-(3-아미노-3-메틸-부틸)-4-메톡시-1,3-디하이드로-벤즈이미다졸-2-온
Figure 112007030222651-PCT00025
a) 4-메틸-4-니트로-펜탄-1-올
메틸 4-메틸-4-니트로-펜타노에이트 50g(0.285mol)을 THF/에탄올(1000㎖) 6:4 혼합물에 용해시킨다. 용액을 -10℃로 냉각시키고, 염화리튬 24.2g(0.571mol)과 배합한다. 그 다음, 수소화붕소 리튬 21.6g(0.571mol)을 배치방식으로 가한다. 반응 혼합물을 30분 동안 -10℃에서 교반하고, 상온에서 밤새 가열한다. 반응 혼합물을 6시간 동안 60℃에서 교반하고, 밤새 상온에서 교반한다. 물과 배합한다. 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고, 배합된 유기 상을 물 및 염화암모늄 용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 제거한 다음, 생성물을 황색 오일로서 수득한다.
수율: 40.0g(95%); 질량 분석: [M+H]+ = 148.
b) 1-요오도-4-메틸-4-니트로-펜탄
트리메틸클로로실란 70㎖(0.544mol)을 상온에서 아세토니트릴 350㎖ 중의 4-메틸-4-니트로-펜탄-1-올 40g(0.272mol) 및 요오드화나트륨 81.5g(0.544mol)에 가한다. 반응 혼합물을 여과하고, 증발시켜, 디에틸 에테르와 배합한다. 유기 상을 이산화나트륨 용액으로 세척하고, 건조시키고, 용매로부터 제거한다. 황색 오일. 수율: 56.0g(80%); 질량 분석: [M-NO2]+ = 211.
c) 2-메톡시-6-니트로-페닐아민
85% 수산화칼륨 용액(11.7g, 0.179mol)을 DMF 200㎖ 중의 2-아미노-3-니트로-페놀 25g(0.162mol)에 가한다. 그 다음, 요오도메탄 11.1㎖(0.178mol)를 적가하고, 혼합물을 밤새 상온에서 교반한다. 반응 혼합물을 얼음에 붓고, 1시간 동안 교반한다. 침전된 생성물을 여과하고, 물로 세척하고, 건조시킨다.
수율: 23.8g(87%); 질량 분석: [M+H]+ = 169.
d) 에틸(2-메톡시-6-니트로-페닐)-카바메이트
트리클로로메틸클로로포르메이트 용액 17.1㎖(0.141mol)을 환류 온도하에 THF 300㎖ 중의 2-메톡시-6-니트로-페닐아민 23.8g(0.142mol) 용액에 적가한 다음, 혼합물을 4시간 동안 당해 온도에서 교반한다. 용매를 증류시키고, 잔여물을 이소프로판올과 교반하고, 이 때 황색 고체가 침전된다. 수율: 25.0g(73%); 질량 분석: [M+H]+ = 241.
e) 에틸(2-아미노-6-메톡시-페닐)-카바메이트
에틸(2-메톡시-6-니트로-페닐)-카바메이트 25.0g(0.104mol)을 메탄올 400mL 중에 용해시킨다. SnCl2 2H2O 116.4g(0.516mol)을 가하고, 혼합물을 3시간 동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 증발시키고, 탄산나트륨 용액과 배합하고, 여과한다. 수성 상을 반복적으로 디클로로메탄으로 추출하고, 배합된 유기 상을 염화나트륨 용 액으로 세척하고, 건조시키고, 증발시킨다. 정치시켜 결정화된 잔여물을 이소프로판올과 교반한다. 수율: 13.0g(59%); 질량 분석: [M+H]+ = 211.
f) 에틸 7-메톡시-2-옥소-2,3-디하이드로-벤즈이미다졸-1-카복실레이트
얼음으로 냉각시키면서 에틸(2-아미노-6-메톡시-페닐)-카바메이트 13.0g(0.062mol) 및 디클로로메탄 100mL 중의 트리에틸아민 10.3㎖(0.074mol)를 디클로로메탄 50㎖ 중의 트리클로로메틸클로로포르메이트 8.20㎖(0.068mol) 용액에 가한다. 4시간 동안 상온에서 교반한 다음, 반응 혼합물을 얼음을 붓고, 디클로로메탄으로 추출한다. 배합된 유기 상을 물로 세척하고, 건조시키고, 용매로부터 제거한다. 잔여물을 디에틸 에테르 중에 교반시킨다.
수율: 9.0g(62%); 질량 분석: [M+H]+ = 237.
q) 4-메톡시-1-(3-메틸-3-니트로-부틸)-1,3-디하이드로-벤즈이미다졸-2-온
빙욕에서 냉각시키면서 DMF 중의 에틸 7-메톡시-2-옥소-2,3-디하이드로-벤즈이미다졸-1-카복실레이트 4.0g(17mmol)을 85% 수산화칼륨 용액(3.3g, 51mmol)와 배합한다. DMF 중의 1-요오드-4-메틸-4-니트로-펜탄 용액을 30분 동안 가하고, 혼합물을 밤새 상온에서 교반한다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 배합된 유기 상을 물로 세척하고, 건조시키고, 용매로부터 제거한다. 잔여 오일을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한다(사이클로헥산/에틸 아세테이트 구배). 수율: 0.5g(8%); 질량 분석: [M+H]+ = 366.
h) 1-(3-아미노-3-메틸-부틸)-4-메톡시-1,3-디하이드로-벤즈이미다졸-2-온
4-메톡시-1-(3-메틸-3-니트로-부틸)-1,3-디하이드로-벤즈이미다졸-2-온 1.4g(4.8mmol)을 메탄올 중에 용해시키고, 3bar에서 라니 니켈의 존재하에 수소화시킨다. 촉매를 분리하고, 용매를 증류시키고, 잔여물을 에탄올성 염산에 용해시킨다. 용매를 증발로 제거하고, 잔여 고체를 이소프로판올과 교반한다.
수율: 0.6g(42%, 하이드로클로라이드); 질량 분석: [M+H]+ = 300.
중간체 10: 1-(3-아미노-3-메틸-부틸)-5-메톡시-3-메틸-1,3-디하이드로-벤즈이미다졸-2-온
Figure 112007030222651-PCT00026
a) (5-메톡시-2-니트로-페닐)-메틸-아민
THF 중의 메틸아민 2몰 용액 83.5㎖(167.0mmol)를 디클로로메탄 200㎖ 중의 3-플루오로-4-니트로-아니솔 및 12.71g(92.02mmol) 탄산칼륨 14.3g(83.56mmol) 적가한다. 혼합물을 밤새 교반한 다음, 물과 배합한다. 유기 상을 연속적으로 물 및 염화암모늄 용액으로 세척하고, 건조시키고, 증발시킨다. 잔여 황색 고체를 헥산 중에 교반한다. 수율: 12.7g(84%); 질량 분석: [M+H]+ = 183.
b) 4-메톡시-N-2-메틸-벤젠-1,2-디아민
에탄올 200㎖ 중의 (5-메톡시-2-니트로-페닐)-메틸-아민 12.5g(68.6mmol) 및 SnCl2 2H2O 77.39g(343.0mmol)을 6시간 동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 탄산나트 륨 용액으로 세척하고, 여과하고, 증발시킨다. 잔여물을 물과 배합하고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 배합된 유기 상을 물로 세척하고, 건조시키고, 용매로부터 제거한다. 오일. 수율: 8.0g(77%); 질량 분석: [M+H]+ = 153.
c) 5-메톡시-1-메틸-1,3-디하이드로-벤즈이미다졸-2-온
8.0g(52.56mmol) 4-메톡시-N-2-메틸-벤젠-1,2-디아민 및 8.7㎖(63.00mmol) 트리에틸아민을 디클로로메탄 100㎖ 중에 용해시키고, 디클로로메탄 50㎖ 중에 트리클로로메틸클로로포르메이트 7㎖(58.00mmol)에 적가한다. 반응 혼합물을 밤새 상온에서 교반한 다음, 빙수에 붓고, 디클로로메탄으로 추출한다. 배합된 유기 상을 물로 세척하고, 건조시키고, 증발시킨다. 잔여 고체를 디에틸 에테르와 교반한다.
수율: 4.2g(45%); 질량 분석: [M+H]+ = 179.
d) 5-메톡시-3-메틸-1-(3-메틸-3-니트로-부틸)-1,3-디하이드로-벤즈이미다졸-2-온
빙욕에서 냉각시키면서 60% 수소화나트륨 1.1g(28mmol)을 DMF 30㎖ 중의 5-메톡시-1-메틸-1,3-디하이드로-벤즈이미다졸-2-온 2.5g(14mmol)에 가한다. 30분 동안 DMF 20㎖ 중의 1-요오드-4-메틸-4-니트로-펜탄 용액에 파이핑하고, 혼합물을 밤새 교반한다. 이를 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 배합된 유기 상을 물로 세척하고, 건조시키고, 증발시킨다. 잔여 고체를 디에틸 에테르 중에 교반한다.
수율: 2.7g(63%); 질량 분석: [M+H]+ = 308.
e) 1-(3-아미노-3-메틸-부틸)-5-메톡시-3-메틸-1,3-디하이드로-벤즈이미다졸-2-온
에탄올 200㎖ 중의 5-메톡시-3-메틸-1-(3-메틸-3-니트로-부틸)-1,3-디하이드로-벤즈이미다졸-2-온 2.7g(8.7mmol) 및 SnCl2 2H2O 9.93g(44.0mmol)을 3시간 동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 증발시키고, 탄산나트륨 용액과 배합하고, 여과한다. 여과물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 배합된 유기 상을 물로 세척하고, 건조시키고, 용매로부터 제거한다. 잔여물을 에탄올 중에 용해시키고, 용액을 에테르성 염산과 배합한다. 용매를 증류시킨 다음, 잔여 고체를 디이소프로필에테르와 교반한다. 수율: 0.7g(29%); 질량 분석: [M+H]+ = 278.
중간체 11: 3-(4-아미노-4-메틸-펜틸)-5-플루오로-1-메틸-1,3-디하이드로-벤즈이미다졸-2-온
Figure 112007030222651-PCT00027
a) (4-플루오로-2-니트로-페닐)-메틸-아민
냉각시키면서 THE 중의 메틸아민 2몰 용액 157㎖(314mmol)를 디클로로메탄 300㎖ 중의 2,4-디플루오로-니트로벤젠 25g(157mmol) 및 탄산칼륨 23.9g(173mmol) 에 적가한다. 혼합물을 밤새 상온에서 교반한 다음, 물과 배합한다. 유기 상을 물로 세척하고, 건조시키고, 증발시킨다. 잔여물을 디에틸 에테르와 교반한다.
수율: 18g(69%); 질량 분석 [M+H]+ = 171.
b) 4-플루오로-N-1-메틸-벤젠-1,2-디아민
에탄올 250㎖ 중의 (4-플루오로-2-니트로-페닐)-메틸-아민 22g(0.12mol)을 촉매로서 목탄 상 팔라듐과 함께 4bar의 수소압하에 수소화시킨다. 촉매를 분리하고, 용매를 증류시킨다. 잔여 오일을 크로마토그래피로 정제한다(실리카겔, 헥산/에틸 아세테이트 구배). 생성물을 오일 형태로 수득한다.
수율: 9g(50%); 질량 분석 [M+H]+ = 141.
c) 5-플루오로-1-메틸-1,3-디하이드로-벤즈이미다졸-2-온
중간체 10c의 제조방법과 동일하게 4-플루오로-N-1-메틸-벤젠-1,2-디아민 13.0g(92.1mmol)을 트리클로로메틸 클로로포르메이트와 반응시킨다. 디에틸 에테르 중에 교반시켜 생성물을 고체로서 분리한다.
수율: 6.0g(39%); 질량 분석: [M+H]+ = 167.
d) 5-플루오로-1-메틸-3-(4-메틸-4-니트로-펜틸)-1,3-디하이드로-벤즈이미다졸-2-온
냉각시키면서 60% 수소화나트륨 0.624g(13.9mmol) 및 DMF 10㎖ 중의 1-요오드-4-메틸-4-니트로-펜탄 4.6g(17.8mmol)을 DMF 중의 5-플루오로-1-메틸-1,3-디하이드로-벤즈이미다졸-2-온 2.1g(12.6mmol) 용액에 적가한다. 반응 혼합물을 밤새 상온에서 교반한 다음, 물에 붓고, 메틸 에테르로 추출한다. 유기 상을 증발시키고, 잔여물을 이소프로필에테르로부터 재결정화시킨다.
수율: 1.8g(48%); 질량 분석 [M+H]+ = 296.
e) 3-(4-아미노-4-메틸-펜틸)-5-플루오로-1-메틸-1,3-디하이드로-벤즈이미다졸-2-온
촉매로서 라니 니켈과 함께 3bar의 수소압하에 메탄올 50㎖ 중의 5-플루오로-1-메틸-3-(4-메틸-4-니트로-펜틸)-1,3-디하이드로-벤즈이미다졸-2-온 1.8g(6.09mmol)을 수소화시킨다. 촉매를 분리하고, 용매를 증류시킨다. 하이드로클로라이드를 제조하기 위하여, 잔여물을 디에틸 에테르 중의 에탄올 및 염산과 배합한다.
수율: 1.5g(83%, 하이드로클로라이드); 융점 범위 = 225-228℃; 질량 분석- [M+H]+ = 303
중간체 12: 3-(4-아미노-4-메틸-펜틸)-4-플루오로-1-메틸-1,3-디하이드로-벤즈이미다졸-2-온
Figure 112007030222651-PCT00028
a) (3-플루오로-2-니트로-페닐)-메틸-아민
중간체 1Oa의 제조방법과 동일하게 2,6-디플루오로-니트로벤젠 2.0g(2.6mmol)을 THE 중의 메틸아민 2몰 용액과 반응시킨다. 적색 고체. 수율: 1.8g(86%); 질량 분석: [M+H]+ = 171.
b) 3-플루오로-N-1-메틸-벤젠-1,2-디아민
중간체 10b의 제조방법과 동일하게 (3-플루오로-2-니트로-페닐)-메틸-아민 8.0g(47.0mmol)을 SnCl2 x 2H2O와 반응시킨다. 적색 오일. 수율: 4.5g(68%); 질량 분석: [M+H]+ = 141.
c) 4-플루오로-1-메틸-1,3-디하이드로-벤즈이미다졸-2-온
3-플루오로-N-1-메틸-벤젠-1,2-디아민 4.5g(32.1mmol)으로부터 중간체 10c의 제조방법과 동일하게 수득한다. 갈색 고체. 수율: 1.4g(26%); 질량 분석: [M+H]+ = 167.
d) 4-플루오로-1-메틸-3-(4-메틸-4-니트로-펜틸)-1,3-디하이드로-벤즈이미다졸-2-온
4-플루오로-1-메틸-1,3-디하이드로-벤즈이미다졸-2-온 1.4g(8.42mmol)으로부터 중간체 1Od의 제조방법과 동일하게 수득한다. 황색 오일. 수율: 1.7g(68%); 질량 분석: [M+H]+ = 296.
e) 3-(4-아미노-4-메틸-펜틸)-4-플루오로-1-메틸-1,3-디하이드로-벤즈이미다졸-2-온
메탄올 중의 4-플루오로-1-메틸-3-(4-메틸-4-니트로-펜틸)-1,3-디하이드로- 벤즈이미다졸-2-온 2g(6.7mmol) 용액을 라니 니켈의 존재하에 3bar의 수소압하에 수소화시킨다. 촉매를 분리한 다음, 디에틸 에테르 중의 염산을 가한다. 침전된 하이드로클로라이드를 여과하고, 건조시킨다. 수율: 1.5g(83%, 하이드로클로라이드); 융점 범위 = 230-232℃; 질량 분석: [M+H]+ = 303.
최종 화합물의 합성
일반적인 방법 1:
글리옥살알데히드 또는 -아세탈 1mmol 및 아민 1mmol을 30분 동안 50℃에서 테트라하이드로푸란 5㎖ 중에 교반한다. 혼합물을 0℃로 냉각하고, 아르곤 기체하에 테트라하이드로푸란 중의 수소화붕소 리튬 2몰 용액 1.5㎖를 적가한다. 혼합물을 30분 동안 0℃에서 교반하고, 디클로로메탄 10㎖ 및 물 3㎖와 배합하고, 추가 1시간 동안 상온에서 교반한 다음, 규조토를 통해 여과하고, 디클로로메탄으로 용리시킨다. 용리액을 용매로부터 제거하고, 필요한 경우 잔여물을 크로마토그래피로 정제한다. 따라서 수득된 벤질에테르를 메탄올 중에 용해시키고, 촉매로서 목탄 상 팔라듐(10%)과 함께 2.5bar 및 상온에서 촉매화시킨다. 그 다음, 촉매를 분리하고, 조악한 생성물을 크로마토그래피(역상, 아세토니트릴/물 구배, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유)로 정제하거나, 아세토니트릴 중에서 결정화시킨다.
일반적인 방법 2:
글리옥살알데히드 또는 -아세탈 1mmol 및 아민 1mmol을 에탄올 5㎖ 중에 현탁시키고, 70℃로 가열한다. 형성된 용액을 1시간 동안 70℃에서 교반한 다음, 상 온으로 냉각시킨다. 수소화붕소 나트륨 113mg(3mmol)을 가한 다음, 혼합물을 3시간 동안 상온에서 교반하고, 포화된 탄산칼륨 용액 0.7㎖와 배합하고, 추가 30분 동안 교반한다. 혼합물을 산화알루미늄(염기성)을 통해 여과하고, 반복적으로 디클로로메탄/메탄올 15:1로 세척하고, 증발시키고, 크로마토그래피(실리카겔; 디클로로메탄, 0 내지 10% 메탄올:암모니아 = 9:1 함유)로 정제한다. 이로써 수득된 벤질 화합물을 메탄올 10㎖ 중에 용해시키고, 촉매로서 목탄 상 팔라듐으로 1bar 수소압하에 수소화시킨다. 촉매를 여과하고, 여과물을 증발시킨다.
실시예 1: 8-{2-[1,1-디메틸-3-(6-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-벤즈이미다졸-1-일)-프로필아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온
Figure 112007030222651-PCT00029
화합물을 일반적인 방법 1에 따라 6-벤질옥시-8-(2-에톡시-1,2-디하이드록시-에틸)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 357mg(1mmol) 및 1-(3-아미노-3-메틸-부틸)-6-메틸-1,3-디하이드로-벤즈이미다졸-2-온 233mg(1mmol)을 제조한다.
수율: 170mg(31%, 트리플루오로아세테이트); 질량 분석: [M+H]+ = 441.
실시예 2: 8-{2-[1,1-디메틸-3-(2-옥소-5-트리플루오로메틸-2,3-디하이드로-벤즈이미다졸-1-일)-프로필아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4] 옥사진-3-온
Figure 112007030222651-PCT00030
일반적인 방법 1에 따라 6-벤질옥시-8-(2-에톡시-1,2-디하이드록시-에틸)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 357mg(1mmol) 및 1-(3-아미노-3-메틸-부틸)-5-트리플루오로메틸-1,3-디하이드로-벤즈이미다졸-2-온 287mg(1mmol)으로부터 제조한다. 수율: 76mg(13%, 트리플루오로아세테이트); 질량 분석: [M+H]+ = 495.
실시예 3: 8-{2-[1,1-디메틸-4-(2-옥소-벤족사졸-3-일)-부틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온
Figure 112007030222651-PCT00031
6-벤질옥시-8-(2-에톡시-1,2-디하이드록시-에틸)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 357mg(1mmol) 및 3-(4-아미노-4-메틸-펜틸)-3H-벤족사졸-2-온 287mg(1mmol)을 일반적인 방법 1에 따라 반응시킨다. 벤질 보호 그룹의 수소분해 개열 후, 오일을 분리하고, 아세톤/디에틸 에테르 혼합물 중에 교반하여 생성물을 수득한다. 수율: 161mg(29%, 트리플루오로아세테이트); 질량 분석: [M+H]+ = 442.
실시예 4: 8-{2-[1,1-디메틸-3-(3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-벤즈이미다졸-1-일)-프로필아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온
Figure 112007030222651-PCT00032
일반적인 방법 2에 따라 6-벤질옥시-8-(2-에톡시-1,2-디하이드록시-에틸)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 357mg(1mmol) 및 1-(3-아미노-3-메틸-부틸)-3-메틸-1 ,3-디하이드로-벤즈이미다졸-2-온 233mg(1mmol)을 수득한다. 수율: 270mg(61 %); 질량 분석: [M+H]+ = 441.
실시예 5: 8-{2-[1,1-디메틸-3-(2-옥소-2,3-디하이드로-벤즈이미다졸-1-일)-프로필아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온
Figure 112007030222651-PCT00033
표적 화합물을 일반적인 방법 2에 따라 6-벤질옥시-8-(2-에톡시-1,2-디하이드록시-에틸)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 357mg(1mmol) 및 1-(3-아미노-3-메틸-부틸)-1,3-디하이드로-벤즈이미다졸-2-온 219mg(1mmol)으로부터 수득한다. 수율: 187mg(44%); 질량 분석: [M+H]+ = 427.
실시예 6: 8-{2-[1,1-디메틸-4-(2-옥소-2,3-디하이드로-벤즈이미다졸-1-일)-부틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온
Figure 112007030222651-PCT00034
일반적인 방법 2에 따라 6-벤질옥시-8-(2-에톡시-1,2-디하이드록시-에틸)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 357mg(1mmol) 및 1-(4-아미노-4-메틸-펜틸)-1 ,3-디하이드로-벤즈이미다졸-2-온 233mg(1mmol)을 수득한다. 수율: 192mg(44%); 질량 분석: [M+H]+ = 441.
실시예 7: 8-{2-[1,1-디메틸-3-(2-옥소-벤족사졸-3-일)-프로필아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온
Figure 112007030222651-PCT00035
일반적인 방법 1에 따라 6-벤질옥시-8-(2-에톡시-1,2-디하이드록시-에틸)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 357mg(1mmol) 및 3-(3-아미노-3-메틸-부틸)-3H-벤족사졸-2-온 220mg(1mmol)을 수득한다. 수율: 227mg(42%, 트리플루오로아세테이트); 질량 분석: [M+H]+ = 428.
실시예 8: 7-{2-[1,1-디메틸-3-(2-옥소-2,3-디하이드로-벤즈이미다졸-1-일)-프로필아미노]-1-하이드록시-에틸}-5-하이드록시-3H-벤족사졸-2-온
Figure 112007030222651-PCT00036
a) 5-벤질옥시-7-{2-[1,1-디메틸-3-(2-옥소-2,3-디하이드로-벤즈이미다졸-1-일)-프로필아미노]-1-하이드록시-에틸}-3H-벤족사졸-2-온
5-벤질옥시-7-(2-에톡시-2-하이드록시-아세틸)-3H-벤족사졸-2-온 343mg(1mmol) 및 1-(3-아미노-3-메틸-부틸)-1,3-디하이드로-벤즈이미다졸-2-온 219mg(1mmol)을 에탄올 15㎖ 중에서 1.5시간 동안 80℃에서 교반한다. 상온으로 냉각시킨 다음, 수소화붕소 나트륨 80mg(2mmol)을 가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 1몰 염산 용액 3㎖로 산성화시키고, 10분 동안 교반하고, 탄산칼륨 용액으로 염기성으로 만들고. 이를 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 증류시킨다. 잔여물을 실리카겔 컬럼(디클로로메탄/메탄올 구배) 상에서 크로마토그래피로 정제한다. 베이지색 고체. 수율: 340mg(68%); 질량 분석 [M+H]+ = 503.
b) 7-{2-[1,1-디메틸-3-(2-옥소-2,3-디하이드로-벤즈이미다졸-1-일)-프로필아미노]-1-하이드록시-에틸}-5-하이드록시-3H-벤족사졸-2-온
5-벤질옥시-7-{2-[1,1-디메틸-3-(2-옥소-2,3-디하이드로-벤즈이미다졸-1-일)-프로필아미노]-1-하이드록시-에틸}-3H-벤족사졸-2-온 320mg(0.64mmol)을 메탄올 용액 12㎖ 중에 용해시키고, 촉매로서 목탄 상 팔라듐과 함께 상온에서 수소화시킨다. 촉매를 분리하고, 여과물을 용매로부터 제거한다. 베이지색 고체. 수율: 150mg(57%); 질량 분석 [M-H]+ = 411.
실시예 9: 8-{2-[3-(3-벤질-2-옥소-2,3-디하이드로-벤즈이미다졸-1-일)-1,1-디메틸-프로필아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-2,2-디메틸-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온
Figure 112007030222651-PCT00037
a) 1-(3-아미노-3-메틸-부틸)-3-벤질-1,3-디하이드로-벤즈이미다졸-2-온
3급-부틸 [1,1-디메틸-3-(2-옥소-2,3-디하이드로-벤즈이미다졸-1-일)-프로필]-카바메이트, 벤질 클로라이드 및 칼륨-3급-부톡사이드를 밤새 상온에서 디메틸설폭사이드 중에서 교반한다. 이로써 수득된 알킬화 생성물 3급-부틸 [3-(3-벤질-2-옥소-2,3-디하이드로-벤즈이미다졸-1-일)-1,1-디메틸-프로필]-카바메이트를 트리플루오로아세트산/디클로로메탄으로 처리하여 보호 그룹을 개열한다. 질량분석 [M+H]+ = 310.
b) 8-{2-[3-(3-벤질-2-옥소-2,3-디하이드로-벤즈이미다졸-1-일)-1,1-디메틸-프로필아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-2,2-디메틸-4H-벤조[1,4]옥사진- 3-온
6-벤질옥시-8-(2-에톡시-2-하이드록시-아세틸)-2,2-디메틸-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 385mg(1mmol) 및 1-(3-아미노-3-메틸-부틸)-3-벤질-1,3-디하이드로-벤즈이미다졸-2-온 423mg(1mmol)을 반응시키고, 방법 1에 따라 후처리한다. 수율: 39mg(6%, 트리플루오로아세테이트); 질량 분석 [M+H]+ = 545.
실시예 10: 8-{2-[3-(3-사이클로프로필메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-벤즈이미다졸-1-일)-1,1-디메틸-프로필아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온
Figure 112007030222651-PCT00038
a) 1-(3-아미노-3-메틸-부틸)-3-사이클로프로필메틸-1,3-디하이드로-벤즈이미다졸-2-온
상온에서 3급-부틸 [1,1-디메틸-3-(2-옥소-2,3-디하이드로-벤즈이미다졸-1-일)-프로필]-카바메이트를 디메틸설폭사이드 중의 (클로로메틸)-사이클로프로판 및 칼륨-3급-부톡사이드와 반응시키고 3급-부틸 [3-(3-사이클로프로필메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-벤즈이미다졸-1-일)-1,1-디메틸-프로필]-카바메이트를 수득한다. 그 다음, 알킬화 생성물의 보호 그룹을 디클로로메탄 중의 트리플루오로아세트산으 로 처리하여 개열한다. 질량 분석 [M+H]+ 274.
b) 8-{2-[3-(3-사이클로프로필메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-벤즈이미다졸-1-일)-1,1-디메틸-프로필아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온
6-벤질옥시-8-(2-에톡시-2-하이드록시-아세틸)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 165mg(0.5mmol) 및 1-(3-아미노-3-메틸-부틸)-3-사이클로프로필메틸-1,3-디하이드로-벤즈이미다졸-2-온 194mg(0.5mmol)을 에탄올 8㎖ 중에 용해시키고, 1.5시간 동안 80℃에서 교반한다. 혼합물을 상온으로 냉각시키고, 수소화붕소 나트륨 19mg(0.5mmol)과 배합하고, 2시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 1몰 염산으로 산성화시키고, 10분 동안 교반하고, 탄산칼륨 용액으로 염기성으로 만들고. 아세테이트를 가하고, 수성 상을 규조토를 통한 여과로 분리한다. 유기 상을 용매로부터 제거하고, 잔여물을 아세토니트릴/물 중에 현탁시킨다. 후속적인 탈벤질화를 일반적인 방법 1과 동일하게 수행한다.
수율: 77mg(26%, 트리플루오로아세테이트); 질량 분석 [M+H]+ = 481.
실시예 11: 5-{2-[1,1-디메틸-3-(2-옥소-2,3-디하이드로-벤즈이미다졸-1-일)-프로필아미노]-1-하이드록시-에틸}-7-하이드록시-1H-퀴놀린-2-온
Figure 112007030222651-PCT00039
a) 7-벤질옥시-5-{2-[1,1-디메틸-3-(2-옥소-2,3-디하이드로-벤즈이미다졸-1-일)-프로필아미노]-1-하이드록시-에틸}-1H-퀴놀린-2-온
7-벤질옥시-5-옥시라닐-1H-퀴놀린-2-온 121mg(0.413mmol), 1-(3-아미노-3-메틸-부틸)-1,3-디하이드로-벤즈이미다졸-2-온 125mg(0.570mmol) 및 이소프로판올 0.4㎖를 배합하고, 30분 동안 135℃의 마이크로웨이브로 조사한다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 0.5몰 타르타르산과 배합하고, 이 때 고체가 침전된다. 고체 및 수성 상을 분리하고, 물, 디클로로메탄 및 일부 메탄올을 가한다. 수성 상을 디클로로메탄으로 추출하고, 배합된 디클로로메탄 상을 건조시키고, 용매로부터 제거한다. 잔여물을 에틸 아세테이트 중의 염산과 배합하고, 용매를 증류시키고, 잔여물을 에틸 아세테이트 중에 교반한다. 백색 고체.
수율: 87mg(38%, 하이드로클로라이드); 질량 분석: [M+H]+ = 513.
b) 5-{2-[1,1-디메틸-3-(2-옥소-2,3-디하이드로-벤즈이미다졸-1-일)-프로필아미노]-1-하이드록시-에틸}-7-하이드록시-1H-퀴놀린-2-온
7-벤질옥시-5-{2-[1,1-디메틸-3-(2-옥소-2,3-디하이드로-벤즈이미다졸-1-일)-프로필아미노]-1-하이드록시-에틸}-1H-퀴놀린-2-온 하이드로클로라이드 71mg(0.129mmol)을 메탄올 중에 용해시키고, 정상압에서 촉매로서 목탄 상 팔라듐으로 수소화시킨다. 셀라이트를 통해 여과하여 촉매를 분리하고, 여과물을 용매로 부터 제거한다. 잔여물을 에틸 아세테이트과 함께 교반하여 고체 형태의 생성물을 수득한다. 수율: 31mg(52%, 하이드로클로라이드); 질량 분석: [M+H]+ = 423.
실시예 12: 6-하이드록시-8-{1-하이드록시-2-[4-(4-메톡시-2-옥소-2,3-디하이드로-벤즈이미다졸-1-일)-1,1-디메틸-부틸아미노]-에틸}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온
Figure 112007030222651-PCT00040
a) 6-벤질옥시-8-{1-하이드록시-2-[4-(4-메톡시-2-옥소-2,3-디하이드로-벤즈이미다졸-1-일)-1,1-디메틸-부틸아미노]-에틸}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온
THE 5㎖ 중의 1-(3-아미노-3-메틸-부틸)-4-메톡시-1,3-디하이드로-벤즈이미다졸-2-온 하이드로클로라이드 200mg(0.667mmol) 및 트리에틸아민 120㎕(0.733mmol)를 30분 동안 교반한 다음, 6-벤질옥시-8-(2-에톡시-2-하이드록시-아세틸)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 200mg(0.666mmol)과 배합한다. 2시간 후, 반응 혼합물을 10℃로 냉각시키고, 수소화붕소 리튬 60mg(2.76mmol)을 가한다. 혼합물을 1시간 동안 상온에서 교반한 다음, 10℃로 냉각시키고, 물 15㎖와 배합한다. 유기 상을 디클로로메탄으로 추출하고, 배합된 유기 추출물을 건조시키고, 용매로부터 제거한다. 잔여 오일을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 에틸 아세테이트 중의 염산으로 pH 2로 조절한다. 용매를 증류시키고, 잔여물을 디클로로메탄/디에틸 에 테르와 교반한다. 수율: 130mg(35%, 하이드로클로라이드); 질량 분석: [M+H]+ = 561.
b) 6-하이드록시-8-{1-하이드록시-2-[4-(4-메톡시-2-옥소-2,3-디하이드로-벤즈이미다졸-1-일)-1,1-디메틸-부틸아미노]-에틸}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온
6-벤질옥시-8-{1-하이드록시-2-[4-(4-메톡시-2-옥소-2,3-디하이드로-벤즈이미다졸-1-일)-1,1-디메틸-부틸아미노]-에틸}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 하이드로클로라이드 130mg(0.213mmol)을 메탄올 중에 용해시키고, 촉매로서 목탄 상 팔라듐으로 정상압에서 수소화시킨다. 촉매를 셀라이트를 통해 여과하고여과물을 용매로부터 제거하고, 잔여물을 에틸 아세테이트와 교반한다. 고체. 수율: 50mg(45%, 하이드로클로라이드); 질량 분석: [M+H]+ = 471.
실시예 13: 6-하이드록시-8-{1-하이드록시-2-[4-(5-메톡시-3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-벤즈이미다졸-1-일)-1,1-디메틸-부틸아미노]-에틸}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온
Figure 112007030222651-PCT00041
1-(3-아미노-3-메틸-부틸)-5-메톡시-3-메틸-1,3-디하이드로-벤즈이미다졸-2-온 및 6-벤질옥시-8-(2-에톡시-2-하이드록시-아세틸)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온으로 부터 실시예 13의 방법에 따라 제조한다. 질량 분석: [M+H]+ = 485.
실시예 14: 8-{2-[4-(6-플루오로-3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-벤즈이미다졸-1-일)-1,1-디메틸-부틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온
Figure 112007030222651-PCT00042
a) 6-벤질옥시-8-{2-[4-(6-플루오로-3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-벤즈이미다졸-1-일)-1,1-디메틸-부틸아미노]-1-하이드록시-에틸]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온
3-(4-아미노-4-메틸-펜틸)-5-플루오로-1-메틸-1,3-디하이드로-벤즈이미다졸-2-온 하이드로클로라이드 200mg(0.754mmol) 및 6-벤질옥시-8-(2-에톡시-2-하이드록시-아세틸)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 237mg(0.663mmol)을 실시예 13a의 방법과 동일하게 반응시킨다. 최종 정제를 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피로 정제하여 수행한다. 수율: 164mg(44%); 질량 분석: [M+H] = 563.
b) 8-{2-[4-(6-플루오로-3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-벤즈이미다졸-1-일)-1,1-디메틸-부틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온
6-벤질옥시-8-{2-[4-(6-플루오로-3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-벤즈이미다졸-1-일)-1,1-디메틸-부틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 164mg(0.274mmol)을 실시예 13b의 방법과 동일하게 탈벤질화시킨다. 이의 정제를 위하여, 조악한 생성물을 에틸 아세테이트와 교반한다. 질량 분석: [M+H]+ = 473.
실시예 15: 8-{2-[4-(7-플루오로-3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-벤즈이미다졸-1-일)-1,1-디메틸-부틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온
Figure 112007030222651-PCT00043
a) 6-벤질옥시-8-{2-[4-(7-플루오로-3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-벤즈이미다졸-1-일)-1,1-디메틸-부틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온
3-(4-아미노-4-메틸-펜틸)-4-플루오로-1-메틸-1,3-디하이드로-벤즈이미다졸-2-온 하이드로클로라이드 200mg(0.663mmol) 및 6-벤질옥시-8-(2-에톡시-2-하이드록시-아세틸)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 237mg(0.663mmol)을 실시예 13a의 방법과 동일하게 반응시킨다. 생성물의 최종 정제를 실리카겔 컬럼 상의 크로마토그래피로 수행한다. 수율: 68mg(17%); 질량 분석: [M+H]+ = 563.
b) 8-{2-[4-(7-플루오로-3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-벤즈이미다졸-1-일)-1,1-디메틸-부틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온
6-벤질옥시-8-{2-[4-(7-플루오로-3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-벤즈이미다졸-1-일)-1,1-디메틸-부틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 68mg(0.121mmol)을 실시예 13b의 방법에 따라 탈벤질화시킨다. 정제를 위해 조악한 생성물을 에틸 아세테이트 중에서 교반한다. 수율: 60mg; 질량 분석: [M+H]+ = 474.
화학식 1의 화합물의 투여하기에 적합한 제형은 정제, 캡슐제, 좌제, 용액, 산제 등을 포함한다. 약제학적으로 활성인 화합물(들)의 함량은 조성물 전체의 0.05 내지 90중량%, 바람직하게는 0.1 내지 50중량%의 범위일 수 있다. 적합한 정제는, 예를 들면, 활성 성분(들)을 공지된 부형제, 예를 들면, 불활성 희석제, 예를 들면, 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 락토오스; 분해제, 예를 들면, 옥수수 전분 또는 알긴산; 결합제, 예를 들면, 전분 또는 젤라틴; 윤활제, 예를 들면, 스테아르산마그네슘 또는 활석; 및/또는 방출지연제, 예를 들면, 카복시메틸 셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트 또는 폴리비닐 아세테이트와 혼합하여 수득할 수 있다. 정제는 또한 다층을 포함할 수 있다.
코팅된 정제는 정제 코팅에 사용되는 일반적인 성분, 예를 들면, 콜리돈 또는 쉘락, 아라비아 고무, 이산화티타늄 또는 당으로 정제와 동일하게 제조된 코어를 코팅함으로써 제조할 수 있다. 방출을 지연시키거나 불혼화성을 방지하기 위하여, 코어를 또한 다층으로 구성할 수 있다. 유사하게, 정제 코팅은, 가능하게는, 상기 정제를 위해 언급된 부형제를 사용하여 지연된 방출을 달성하는 다층으로 구성될 수 있다.
본 발명의 활성 성분 또는 활성 성분의 배합물을 함유하는 시럽 또는 엘릭서제는 감미제, 예를 들면, 사카린, 사이크라메이트, 글리세롤 또는 당 및 향 증가제, 예를 들면, 향미제, 예를 들면, 바닐라 또는 오렌지 추출물을 추가로 함유할 수 있다. 이들은 또한 현탁 보조제 또는 증점제, 예를 들면, 나트륨 카복시메틸 셀룰로오스, 습윤제, 예를 들면, 지방산과 에틸렌 옥사이드의 축합 생성물 또는 보존제, 예를 들면, p-하이드록시벤조에이트를 함유할 수 있다.
용액은, 예를 들면, 등장제, 보존제, 예를 들면, p-하이드록시벤조에이트 또는 안정화제, 예를 들면, 에틸렌디아민테트라아세트산의 알칼리 금속 염을 가하고, 임의로 유화제 및/또는 분산제를 사용하여 일반적인 방법으로 제조하고, 물을 희석제로 사용하는 경우, 예를 들면, 유기 용매를 용해제 또는 용해보조제로 사용할 수 있고, 용액은 주사 바이알 또는 앰플 또는 주입 병으로 옮겨질 수 있다.
하나 이상의 활성 성분 또는 활성 성분의 배합물을 함유하는 캡슐제는 활성 성분과 불활성 담체, 예를 들면, 락토오스 또는 소르비톨을 혼합하고, 이들을 젤라틴 캡슐에 팩킹함으로써 제조할 수 있다. 적합한 좌제는, 예를 들면, 목적에 적합한 담체, 예를 들면, 자연 지방 또는 폴리에틸렌글리콜 또는 이의 유도체와 혼합함으로써 제조할 수 있다.
사용될 수 있는 부형제는, 예를 들면, 물, 약제학적으로 허용되는 유기 용매, 예를 들면, 파라핀(예, 페트롤륨 분획), 식물성 오일(예, 그라운드넛 또는 참깨유), 일가 또는 다가 알코올(예, 에탄올 또는 글리세롤), 담체, 예를 들면, 천연 광석 분말(예, 고령토, 점토, 활석, 백악), 합성 천연 분말(예, 고분산성 규산 및 실리케이트), 당(예, 사탕수수, 락토오스 및 포도당), 유화제(예, 리그닌, 스펜트 설파이트 리큐어, 메틸 셀룰로오스, 전분 및 폴리비닐피롤리돈) 및 윤활제(예, 스테아르산마그네슘, 활석, 스테아르산 및 나트륨 라우릴 설페이트)를 포함한다.
경구용 정제는 명백하게 특정한 담체 이외에, 첨가제, 예를 들면, 시트르산나트륨, 탄산칼슘 및 인산이칼슘을 다양한 추가 성분, 예를 들면, 전분, 바람직하게는 감자 전분, 젤라틴 등과 함께 함유할 수 있다. 윤활제, 예를 들면, 스테아르산마그네슘, 나트륨 라우릴설페이트 및 활석을 또한 정제를 제조하기 위해 사용할 수 있다. 수성 현탁액의 경우, 활성 성분을 상기 언급된 부형제 이외에 다양한 향미 증가제 또는 착색제와 배합될 수 있다.
본 발명에 따른 호흡기 질병의 치료를 위한 화학식 1의 화합물의 바람직한 사용에서, 흡입에 적합한 제형 또는 약제학적 제형을 사용하는 것이 특히 바람직하다. 흡입성 제형은 흡입성 분말, 추진제-함유 정량식 에어로졸 또는 추진제-무함유 흡입성 용액을 포함한다. 본 발명의 범위에서, 추진제-무함유 흡입성 용액은 또한 농축물 또는 살균 레디-투-유즈(ready-to-use) 흡입성 용액을 포함한다. 본 발명의 범위에서 사용될 수 있는 제형은 명세서의 다음 부분에서 보다 상세히 설명된다.
본 발명에 따라 사용될 수 있는 흡입성 분말은 단독으로 또는 약리학적으로 허용되는 부형제와 혼합하여 화학식 1을 함유할 수 있다.
활성 성분(1)이 약리학적으로 허용되는 부형제와 혼합물로서 존재하는 경우, 하기 약리학적 부형제가 본 발명에 따른 흡입성 분말을 제조하는데 사용될 수 있 다: 단당류(예, 포도당 또는 아라비노스), 이당류(예, 락토오스, 사카로오스, 말토오스), 올리고당 및 다당류(예, 렉스트란), 폴리알코올(예, 소르비톨, 만니톨, 자일리톨), 염(예, 염화나트륨, 탄산칼슘) 또는 이들 부형제의 혼합물. 바람직하게는 단당류 또는 이당류가 사용되고, 락토오스 또는 포도당, 특히 이들의 수화물 형태가 바람직하다. 본 발명의 목적을 위하여, 락토오스가 바람직한 부형제이고, 락토오스 일수화물이 가장 특히 바람직하다.
본 발명에 따른 흡입성 분말의 범위에서, 부형제는 250㎛, 바람직하게는 10 내지 150㎛, 가장 바람직하게는 15 내지 80㎛의 최대 평균 입자 크기를 갖는다. 일부 경우, 상기 언급된 부형제는 1 내지 9㎛의 평균 입자 크기를 갖는 더 비세한 부형제 분획을 가하는 것이 적절할 수 있다. 이들 더 미세한 부형제는 또한 상기 열거된 가능한 부형제 그룹으로부터 선택될 수 있다. 최종적으로, 본 발명의 흡입성 분말을 제조하기 위하여, 바람직하게는 0.5 내지 10㎛, 보다 바람직하게는 1 내지 5㎛의 평균 입자 크기의 미분된 활성 성분(1)을 부형제 혼합물에 가한다. 분쇄, 미분화 및 성분의 최종 혼합에 의한 본 발명에 따른 흡입성 분말의 제조방법은 당해 분야에 공지되어 있다.
본 발명에 따른 추진제 기체를 함유하는 흡입성 에어로졸은 추진제 기체 중에 용해되거나 분산된 형태의 화합물(1)을 함유할 수 있다. 흡입성 에어로졸의 제조에 사용될 수 있는 추진제 기체는 당해 분야에 공지되어 있다. 적합한 추진제 기체는 탄화수소, 예를 들면, n-프로판, n-부탄 또는 이소부탄 및 할로탄화수소, 예를 들면, 메탄, 에탄, 프로판, 부탄, 사이틀로프로판 또는 사이클로부탄의 플루 오르화된 유도체 중에서 선택된다. 상기 추진제 기체는 단독으로 또는 혼합되어 사용될 수 있다. 특히 바람직한 추진체 기체는 TG134a 및 TG227 및 이의 혼합물로부터 선택된 할로겐화된 알칼 유도체이다.
추진제-구동 흡입성 에어로졸은 또한 기타 성분, 예를 들면, 공용매, 안정화제, 계면활성제, 항산화제, 윤활제 및 pH 조절제를 함유할 수 있다. 모든 이들 성분은 당해 분야에 공지되어 있다.
상기 언급된 추진제-구동 흡입성 에어로졸은 당해 분야에 공지된 흡입기((MDI = 정량식 흡입기)를 사용하여 투여될 수 있다.
그러나, 본 발명에 따른 활성 성분(1)은 추진제-무함유 흡입성 용액 및 현탁액의 형태로 투여될 수 있다. 사용되는 용매는 수성 또는 알코올성, 바람직하게는 에탄올성 용액일 수 있다. 용매는 물 또는 물과 에탄올의 혼합물일 수 있다. 물과 대한 에탄올의 상대적인 비율은, 이로써 제한되지는 않지만, 최대 바람직하게는 70용적% 이하, 보다 특히 60용적% 이하, 가장 바람직하게는 30용적%이다. 잔여 용적은 물로 채운다. 화합물(1)을 함유하는 용액 또는 현탁액은 적합한 산을 사용하여 pH 2 내지 7, 바람직하게는 2 내지 5로 조절한다. pH는 무기산 및 유기산으로부터 선택된 산을 사용하여 조절할 수 있다. 특히 적합한 무기산의 예는 염산, 브롬화수소산, 질산, 황산 및/또는 인산을 포함한다. 특히 적합한 유기산의 예는 아스코르브산, 시트르산, 말산, 타르타르산, 말레산, 석신산, 푸마르산, 아세트산, 포름산 및/또는 프로피온산 등을 포함한다. 바람직한 무기산은 염산 및 황산이다. 하나의 활성 성분과 이미 산 부가염을 형성하는 산을 사용할 수 있다. 유기산, 아 르코르브산, 푸마르산 및 시트르산이 바람직하다. 경우에 따라, 예를 들면, 향미제, 항산화제 또는 착화제로서 산성화 성질 이외에 기타 성질을 갖는 산, 예를 들면, 시트르산 또는 아스코르브산의 경우에 상기 산의 혼합물이 사용된다. 본 발명에 따라, 특히 염산을 사용하여 pH를 조절하는 것이 바람직하다.
경우에 따라, 제형에서 안정화제 또는 착화제로서 에디트산(EDTA) 또는 이의 공지된 염, 에디트산나트륨의 첨가가 생략될 수 있다. 기타 양태는 당해 화합물(들)을 함유할 수 있다. 바람직한 양태에서, 에디트산나트륨 함량은 100mg/100ml 미만, 바람직하게는 50mg/100ml 미만, 보다 바람직하게는 20mg/100ml 미만이다. 일반적으로, 흡입성 용액 중의 에디트산나트륨의 함량은 0 내지 1Omg/100ml가 바람직하다.
공용매 및/또는 기타 부형제를 추진제-무함유 흡입성 용액에 가할 수 있다. 바람직한 공용매는 하이드록실 그룹 또는 기타 극성 그룹, 예를 들면, 알코올, 특히 이소프로필 알코올, 글리콜, 특히, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 폴리프로필렌 글리콜, 글리콜에테르, 글리세롤, 폴리옥시에틸렌 알코올 및 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르를 함유하는 것들이다. 본원에서 용어 부형제 및 첨가제는 활성 성분은 아니지만 생리학적으로 적합한 용매 중에 활성 성분 또는 성분과 제형화되어 활성 성분 제형의 질적인 성질을 향상시킬 수 있는 약리학적으로 허용되는 성분을 의미한다. 바람직하게는, 당해 성분은 목적하는 이론과 관련된 약리학적 효과를 갖지 않거나, 바람직하거나 목적하지 않은 약리학적 효과를 갖지 않는다. 부형제 및 첨가제는, 예를 들면, 계면활성제, 예를 들면, 소이 레시틴, 올레산, 소르 비탄 에스테르, 예를 들면, 폴리소르베이트, 폴리비닐피롤리돈, 기타 안정화제, 착화제, 마감된 약제학적 제형의 쉘을 보장하거나 연장하는 항산화제 및/또는 보존제, 향미제, 비타민 및/또는 당해 분야에 공지된 기타 첨가제를 포함한다. 첨가제는 또한 약리학적으로 허용하는 염, 예를 들면, 등장제로서 염화나트륨을 포함한다.
바람직한 부형제는 항산화제, 예를 들면, pH를 조절하는데 이미 사용되지 않은 아스코르브산, 비타민 A, 비타민 E, 토코페롤 및 유사 비타민 및 인체에서 발생하는 프로비타민을 포함한다.
보존제는 병원체에 의한 오염으로부터 제형을 보호하는데 사용할 수 있다. 적합한 보존제는 당해 분야에 공지된 것들, 특히 세틸 피리듐 클로라이드, 벤즈알코늄 클로라이드 또는 벤조산 또는 벤조에이트, 예를 들면, 당해 분야에 공지된 농도의 나트륨 벤조에이트이다. 상기 언급된 보존제는 바람직하게는 50mg/100㎖ 이하, 보다 바람직하게는 5 내지 20mg/100㎖의 농도로 존재한다.
바람직한 제형은, 용매 물 및 활성 성분(1) 이외에 오직 벤즈알코늄 클로라이드 및 에디트산나트륨을 함유한다.
또다른 바람직한 양태에서, 에디트산나트륨이 존재하지 않는다.
본 발명에 따른 화합물의 용량은 자연적으로 투여 방식 및 치료되는 질병에 따라 의존적이다. 흡입에 의해 투여되는 경우, 화학식 1의 화합물은 ㎍ 범위의 용량으로도 높은 성능을 갖음을 특징으로 한다. 화학식 1의 화합물은 ㎍ 범위로 효과적으로 사용할 수 있다. 예를 들면, 그 후, 용량은 mg 범위로 사용될 수 있다.
또 다른 국면에서, 본 발명은 화학식 1의 화합물, 특히 바람직하게는 상기 언급된 흡입에 의해 투여되는 약제학적 제형을 함유함을 특징으로 하는 상기 언급된 약제학적 제형에 관한 것이다.
제형의 하기 예는 본 발명의 범위를 제한하지 않고 설명한다.
A) 앰플 용액
화학식 1의 활성 성분 25mg
염화나트륨 50mg
주입용수 5㎖
활성 성분을 자체 pH로서 물에 용해시키거나 임의로 pH 5.5 내지 6.5로 조절하고, 염화나트륨을 가해 등장성으로 만든다. 수득된 용액을 피로젠을 함유하지 않도록 여과하고, 여과물을 무균 조건하에 앰플에 넣고, 살균한 다음 융합으로 밀봉한다. 앰플은 활성 성분 5mg, 25mg 및 50mg을 함유한다.
B) 정량식 에어로졸(현탁액)
화학식 1의 활성 성분 0.3중량%
소르비톨란 트리올레이트 0.6중량%
HFA134A:HFA227 2:1 99.1중량%
현탁액을 정량 밸브가 있는 통상적인 에어로졸 용기에 옮긴다. 바람직하게는, 현탁액 50㎕를 스프레이당 전달한다. 활성 성분은 또한, 경우에 따라, 더 높은 용량으로 정량될 수 있다.
c) 정량식 에어로졸(용액)
화학식 1의 활성 성분 0.3중량%
무수 에탄올 20중량%
수성 HCl 0.01mol/l 2.0중량%
HFA134A 77.7중량%
용액을 개별적인 성분을 함께 혼합하는 일반적인 방법으로 제조한다.
D) 흡입성 분말
화학식 1의 활성 성분 80㎍
락토오스 일수화물 10mg이 될 때까지 가함
흡입용 분말을 성분을 함께 혼합하는 일반적인 방법으로 제조한다.

Claims (15)

  1. 개별적인 에난티오머 형태, 개별적인 에난티오머 또는 라세미체의 혼합물, 임의로 약리학적으로 허용되는 산과의 산 부가 염 형태 및 임의로 용매화물 및/또는 수화물 형태인 화학식 1의 화합물.
    화학식 1
    Figure 112007030222651-PCT00044
    위의 화학식 1에서,
    n은 1, 2, 3 또는 4이고;
    m은 1, 2 또는 3이고;
    X는 CH2, CO, NR2, S 또는 O이고;
    A는 CO, SO 및 SO2로부터 선택된 이중 결합 그룹이고;
    B는 O, S, CH2, CR3R4-O, CR3R4-S, NR5, CR3R4-NR5, CH=CH 및 CH2-CH2로부터 선택된 이중 결합 그룹이고;
    R1은 H, C1-6-알킬, C2-6-알케닐, C2-6-알키닐, C3-6-사이클로알킬, C1-6-할로알킬, O-C1-6-할로알킬, 할로겐, OH, CN, NO2, O-C1-6-알킬, COOH 또는 COO-C1-4-알킬이 고;
    R2는 H, C1-6-알킬, C1-4-알킬렌-C6-C10-아릴 또는 C1-4-알킬렌-C3-6-사이클로알킬이고;
    R3은 H 또는 C1-6-알킬이고;
    R4는 H 또는 C1-6-알킬이고;
    R5는 H 또는 C1-6-알킬이다.
  2. 제1항에 있어서, A가 CO인, 개별적인 에난티오머 형태, 개별적인 에난티오머 또는 라세미체의 혼합물, 임의로 약리학적으로 허용되는 산과의 산 부가 염 형태 및 임의로 용매화물 및/또는 수화물 형태인 화학식 1의 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    n이 1, 2, 3 또는 4이고;
    m이 1, 2 또는 3이고;
    X가 CH2, CO, NR2, S 또는 O이고;
    A가 CO이고;
    B가 O, S, CH2, CR3R4-O, CR3R4-S, NR5, CR3R4-NR5, CH=CH 및 CH2-CH2로부터 선택된 이중 결합 그룹이고;
    R1이 H, C1-6-알킬, C1-6-할로알킬, C3-6-사이클로알킬, 할로겐, OH, CN, NO2, O-C1-6-알킬, COOH 또는 COO-C1-4-알킬이고;
    R2가 H, C1-4-알킬, C1-2-알킬렌-C3-6-사이클로알킬, 페닐에틸 또는 벤질이고;
    R3이 H 또는 C1-6-알킬이고;
    R4가 H 또는 C1-6-알킬이고;
    R5가 H 또는 C1-6-알킬인, 개별적인 에난티오머 형태, 개별적인 에난티오머 또는 라세미체의 혼합물, 임의로 약리학적으로 허용되는 산과의 산 부가 염 형태 및 임의로 용매화물 및/또는 수화물 형태인 화학식 1의 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서,
    n이 2 또는 3이고;
    m이 1, 2 또는 3이고;
    X가 CH2, CO, NR2, S 또는 O이고;
    A가 CO이고;
    B가 O, S, CH2, CR3R4-O, CR3R4-S, NR5, CR3R4-NR5, CH=CH 및 CH2-CH2로부터 선택된 이중 결합 그룹이고;
    R1이 H, 메틸, 에틸, 프로필, CF3, CH2F, CH2CF3, 플루오르, 염소, 브롬, OH, 메톡시, 에톡시, COOH 또는 COOMe이고;
    R2가 H, 메틸, 에틸 또는 프로필이고;
    R3이 H, 메틸, 에틸 또는 프로필이고;
    R4가 H, 메틸, 에틸 또는 프로필이고;
    R5가 H, 메틸, 에틸 또는 프로필인, 개별적인 에난티오머 형태, 개별적인 에난티오머 또는 라세미체의 혼합물, 임의로 약리학적으로 허용되는 산과의 산 부가 염 형태 및 임의로 용매화물 및/또는 수화물 형태인 화학식 1의 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서,
    n이 2 또는 3이고;
    m이 1, 2 또는 3이고;
    X가 CH2, CO, NR2, S 또는 O이고;
    A가 CO이고;
    B가 CH2-O, CH=CH 및 CH2-CH2로부터 선택된 이중 결합 그룹이고;
    R1이 H, 메틸, 에틸, 프로필, CF3, CH2F, CH2CF3, 플루오르, 염소, 브롬, OH, 메톡시, 에톡시, COOH 또는 COOMe이고;
    R2가 H, 메틸, 에틸 또는 프로필인, 개별적인 에난티오머 형태, 개별적인 에난티오머 또는 라세미체의 혼합물, 임의로 약리학적으로 허용되는 산과의 산 부가 염 형태 및 임의로 용매화물 및/또는 수화물 형태인 화학식 1의 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서,
    n이 2 또는 3이고;
    m이 1 또는 2;
    X가 CH2, CO, NR2, S 또는 O이고;
    A가 CO이고;
    B가 CH2-O, CH=CH 및 CH2-CH2로부터 선택된 이중 결합 그룹이고;
    R1이 H, 메틸, 에틸, 프로필, CF3, CH2F 또는 CH2CF3이고;
    R2가 H, 메틸, 에틸 또는 프로필인, 개별적인 에난티오머 형태, 개별적인 에난티오머 또는 라세미체의 혼합물, 임의로 약리학적으로 허용되는 산과의 산 부가 염 형태 및 임의로 용매화물 및/또는 수화물 형태인 화학식 1의 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서,
    이 2 또는 3이고;
    m이 1이고;
    X가 CH2, CO, NR2, S 또는 O이고;
    A가 CO이고;
    B가 CH2-O, CH=CH 및 CH2-CH2로부터 선택된 이중 결합 그룹이고 ;
    R1이 H, 메틸 및 CF3이고;
    R2가 H 또는 메틸인, R2가 H, 메틸, 에틸 또는 프로필인, 개별적인 에난티오머 형태, 개별적인 에난티오머 또는 라세미체의 혼합물, 임의로 약리학적으로 허용되는 산과의 산 부가 염 형태 및 임의로 용매화물 및/또는 수화물 형태인 화학식 1의 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 있어서, X가 NR2 또는 O이고; 여기서, R2는 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 정의된 의미를 갖는, 개별적인 에난티오머 형태, 개별적인 에난티오머 또는 라세미체의 혼합물, 임의로 약리학적으로 허용 되는 산과의 산 부가 염 형태 및 임의로 용매화물 및/또는 수화물 형태인 화학식 1의 화합물.
  9. 제1항 내제 제8항 중의 어느 한 항에 있어서,
    n이 2 또는 3이고;
    m이 1이고;
    X가 NR2 또는 O이고;
    A가 CO이고;
    B가 CH2-O 및 CH=CH로부터 선택된 이중 결합 그룹이고;
    R1이 H, 메틸 또는 CF3이고;
    R2가 H 또는 메틸인, 개별적인 에난티오머 형태, 개별적인 에난티오머 또는 라세미체의 혼합물, 임의로 약리학적으로 허용되는 산과의 산 부가 염 형태 및 임의로 용매화물 및/또는 수화물 형태인 화학식 1의 화합물.
  10. 제1항 내제 제9항 중의 어느 한 항에 있어서,
    n이 2이고;
    m이 1이고;
    X가 NH이고;
    A가 CO이고;
    B가 이중 결합 그룹 CH2-O이고;
    R1이 H, 메틸 또는 CF3인, 개별적인 에난티오머 형태, 개별적인 에난티오머 또는 라세미체의 혼합물, 임의로 약리학적으로 허용되는 산과의 산 부가 염 형태 및 임의로 용매화물 및/또는 수화물 형태인 화학식 1의 화합물.
  11. 제1항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 있어서, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 하이드로설페이트, 하이드로포스페이트, 하이트로메탄설포네이트, 하이드로니트레이트, 하이드로말레에이트, 하이드로아세테이트, 하이드로벤조에이트, 하이드로시트레이트, 하이드로푸마레이트, 하이드로타르트레이트, 하이드로옥살레이트, 하이드로석시네이트, 하이드로벤조에이트 및 하이드로-p-톨루엔설포네이트로부터 선택되는, 약리학적으로 허용되는 산과의 산 부가염 중 하나의 형태임을 특징으로 하는 화학식 1의 화합물.
  12. 제1항 내지 제11항 중의 어느 한 항에 있어서, 화학식 R-1의 R-에난티오머 형태임을 특징으로 하는 화학식 1의 화합물.
    화학식 R-1
    Figure 112007030222651-PCT00045
  13. 제1항 내지 제12항 중의 어느 한 항에 있어서, 약제학적 조성물로서의 화학식 1의 화합물.
  14. 호흡기 질병 치료용 약제의 제조를 위한, 제1항 내지 제13항 중의 어느 한 항에 따른 화학식 1의 화합물의 용도.
  15. 제1항 내지 제13항 중의 어느 한 항에 따른 화학식 1의 화합물을 함유함을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
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