KR20070057862A - 조직 치유에 사용하기 위한 클로스트리디움 신경독 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 클로스트리디움 신경독과 천연적으로 복합체를 형성하는 복합체형성 단백질이 존재하지 않는 신경독을 포함하는 천연적으로 존재하고/하거나 변형된 클로스트리디움 신경독을 손상된 조직 내에 또는 그에 근접하게 국소 투여함으로써 사용하여 환자의 손상된 표면 또는 표재성 조직의 치유를 증진시키는데 관한 것이다. 이러한 신경독은 창상을 치유하고, 반흔 형성을 예방하는데 유리하게 이용될 수 있으며, 안과학의 분야에서, 예를 들어 염증이 있는 눈을 감게 함으로써 손상된 각막 조직을 치료하는데 있어서의 용도가 발견되었다. 추가의 실시양태는 효과적인 독소 투여의 평가를 위한 진단 용도 및 이에 사용하기 위한 약제를 포함한다.
클로스트리디움 보툴리눔, 클로스트리디움 신경독, 창상 치유, 반흔 형성 억제, 복합체형성 단백질
Description
본 발명은 천연적으로 존재하고/하거나 변형된 클로스트리디움(Clostridium) 신경독 및/또는 복합체형성 단백질이 존재하지 않는 이들 신경독을 투여함으로써 손상된 조직의 치유를 증진시키는데 관한 것이다. 이러한 신경독은 창상 치유를 증진 (반흔 형성의 예방을 포함)시키는데 사용될 수 있고, 안과학 분야에서 예를 들어 염증이 있는 눈을 감게 함으로써 손상된 각막 조직을 치료하는데 있어서의 용도가 발견되었다.
본 발명은 천연적으로 존재하고/하거나 변형된 신경독을 사용하여 손상된 표면 또는 표재성 조직의 치유를 증진시키는데 관한 것이다. 혈청형 A, B, C1, D, E, F 및 G로부터의 클로스트리디움 보툴리눔(Clostridium botulinum) 신경독, 및 클로스트리디움(Clostridial) 신경독 내에 천연적으로 존재하는 복합체형성 단백질이 존재하지 않는 클로스트리디움 신경독은 이러한 치유를 촉진시키거나 증진시키기 위해서 사용될 수 있다. E형 또는 F형과 같이 짧은 작용 지속기간을 나타내는 클 로스트리디움 신경독은 빠르게 치유되는 창상의 치료시와 같이 비교적 단시간 근육마비를 원하는 경우에 처방될 수 있다. 더 짧은 생물학적 지속성을 갖는 클로스트리디움 신경독은 감소된 항체 형성을 나타낼 수 있으며, 이에 의해서 창상 치유에 있어서 클로스트리디움 신경독의 치료 효능을 유지시킬 수 있다.
손상 또는 수술 개입 후의 창상 치유는 창상 경계부에서의 장력에 의해서 해로운 영향을 받을 수 있다. 특히 무통각증(analgesia)의 감소와 함께 나타날 수 있는 반사근육 수축은 아직 치유되지 않은 창상 경계부를 나타낼 수 있다. 이러한 대체는 병원체의 유입을 촉진시킬 수 있으며, 최악의 경우에는 2차 요법이 필요하다. 2차 창상의 경우에 수술 창상은 다시 개방되고, 매일 수회 세정하여야 한다. 괴사성 조직은 정기적으로 제거되어야 한다 (괴사조직제거술). 2차 치유는 1차 치유시보다 상당히 더 긴 시간이 소요되며; 이것은 노동집약적이며 추가의 경비가 들뿐만 아니라 미용적으로 불만족스러운 큰 반흔을 야기한다. 이것은 또한, 함께 봉합되지 않은 근육에서의 유착을 유도할 수도 있으며, 이러한 유착은 치유 후에 결합조직에 의해서 반흔이 형성된 근육의 통증이 있는 무작위적인 수축을 야기할 수 있다. 통상적으로, 손상된 영역을 부동화시킴으로써 이것을 중화시키고자 하는 시도가 행해진다. 이것은 예를 들어 부목, 특수 붕대, 또는 고정 및 정위를 위한 그 밖의 다른 장치를 적용함으로써 수행될 수 있다. 그러나, 현재 사용되고 있는 이들 방법은 대부분의 경우에 부적절하고/하거나 불편하며, 종종 특히 복부에 대한 수술 또는 손상 후에는 사용될 수 없다.
혐기성 그람-양성 박테리아인 클로스트리디움 보툴리눔(Clostridium botulinum)은 보툴리즘(botulism)으로 불리는 인간 동물에서의 신경마비질환을 야기하는 강력한 폴리펩티드 신경독인 보툴리눔 독소를 생산한다. 클로스트리디움 보툴리눔의 포자는 토양에서 발견되며, 가정식 통조림 가공시의 부적절하게 멸균 및 밀봉된 식품 용기 내에서 성장할 수 있다. 보툴리즘의 효과는 일반적으로 클로스트리디움 보툴리눔에 의해서 오염된 식품을 섭취한 후 18 내지 36시간 후에 나타난다. 보툴리눔 독소는 적혈구응집소 및 비독성 적혈구응집성 단백질과 같은 단백질을 복합체화시킴으로써 췌장 프로테아제의 공격으로부터 보호되기 때문에 장의 라이닝(lining)을 통해서 약독화되지 않고 통과할 수 있다. 순수한 신경독은 장으로부터 흡수시에 말초 운동뉴론을 공격한다. 보툴리눔 독소 중독의 증상은 보행, 연하 및 말하기가 곤란한 것으로부터 호흡근육의 마비 및 사망에까지 진행할 수 있다.
보툴리눔 독소는 인간에게 공지된 가장 치사성인 천연 생물학적 성분이다. 비경구적으로 투여된 약 5 내지 6 피코그램의 보툴리눔 독소 (정제된 신경독) 혈청형 A (BoNT/A)는 마우스에게서 1 MLD (최소치사량(minimal lethal dose))이다. 1 단위 (U)의 보툴리눔 독소는 각각 체중이 18 내지 20 그램인 암컷 스위스 웹스터(Swiss Webster) 마우스에게 복강내 주사한 경우의 MLD로 정의된다. 7가지의 면역학적으로 상이한 보툴리눔 독소 유형이 특정화되었으며, 이들은 각각 보툴리눔 신경독 혈청형 A, B, C1, D, E, F 및 G이며, 이들의 각각은 혈청형특이적 항체에 의한 중화에 의해서 구별된다. 보툴리눔 독소의 상이한 혈청형은 이들이 침범한 동물 종, 및 이들이 야기한 마비의 중등도 및 지속시간에 있어서 달라진다. 예를 들어 BoNT/A는 래트에서 발생된 마비의 정도에 의해서 측정된 것으로서 보툴리눔 독소 혈청형 B (BoNT/B)보다 500배 더 강력한 것으로 측정되었다. 추가로, BoNT/B는 BoNT/A에 대한 영장류 MLD의 약 12배인 480 U/㎏의 용량에서 영장류에게서 비독성인 것으로 측정되었다. 이와는 반대로, 혈청형 A는 마우스에게 주사한 경우에 E형보다 10배 더 긴 마비 지속시간을 갖는다. BoNT/C1은 조류에서 선택적으로 작용한다.
보툴리눔 독소는 말초신경의 병리학적 활동과다에 기인한 활동항진성 골격근을 특징으로 하는 신경근육 질환의 치료를 위한 임상적 셋팅에서 사용되어 왔다. BoNT/A는 안검경련, 사시 및 반측안면 경련의 치료용으로 미국 식약청의 승인을 받았다. 비-혈청형 A 보툴리눔 독소 혈청형은 BoNT/A에 비해서 명백하게 더 낮은 효능 및/또는 더 짧은 활성의 지속시간을 갖는다. 말초근육내 BoNT/A의 임상적 효과는 통상적으로 주사한 지 1주 이내에 나타난다. BoNT/A의 단일 근육내 주사에 의한 증상적 완화의 일반적인 지속기간은 평균적으로 약 3개월이다.
모든 보툴리눔 독소 혈청형은 신경근육 접합부에서 신경전달물질인 아세틸콜린의 방출을 명백히 억제한다; 그러나, 이들은 상이한 신경분비성 단백질에 영향을 미치고, 이들 단백질을 상이한 부위에서 절단함으로써 이렇게 작용한다. 예를 들어 보툴리눔 혈청형 A 및 E는 둘다 25 킬로달톤 (kD) 시냅토좀 결합된 단백질 (SNAP-25)을 절단한다; 그러나, 각각의 독소는 그의 단백질 내의 독특한 부위에서 절단된다. 보툴리눔 독소 혈청형 C1 (BoNT/C1)은 신택신(syntaxin) 및 SNAP-25 둘다를 절단하는 것으로 나타났다. BoNT/B, D, F 및 G는 소포체-결합 단백질 (VAMP, 또한 시냅토브레빈으로도 불림) 상에 작용하며, 이들 각각의 혈청형은 상이한 부위에서 단백질을 절단한다. 이들의 메카니즘적 차이는 다양한 보툴리눔 독소 혈청형의 작용의 상대적 효력 및/또는 지속기간에 영향을 미칠 수 있다.
혈청형과 무관하게, 독소 중독의 분자 메카니즘은 유사하며, 몇 개의 단계 또는 과정을 수반하는 것으로 보인다. 클로스트리디움 독소의 뉴론내 표적은 신경전달물질 방출의 과정에 보편적으로 참여한다. 이 과정의 첫번째 단계에서, 독소는 H 쇄와 세포 표면 수용체 사이의 특이적 상호작용을 통해서 표적 뉴론의 전시냅스성 막에 결합하며; 이 수용체는 보툴리눔 독소의 각각의 혈청형에 대해서 상이한 것으로 생각된다. H 쇄의 카복실 말단 절편 Hc는 세포 표면에 대한 독소의 표적화하는데 중요한 것으로 보인다.
두번째 단계에서, 독소는 수용체-매개된 엔도사이토시스(endocytosis)를 통해 세포에 의해서 삼켜지고, 독소를 함유하는 엔도좀이 형성된다. 다음 단계에서, 독소는 엔도좀에서 세포의 세포질 내로 유출한다. 이 단계는 약 5.5 또는 그 이하의 pH에 대한 반응으로 독소의 배좌 변화를 유발시키는 H 쇄의 아미노 말단 절편 HN에 의해서 매개되는 것으로 생각된다. 엔도좀은 엔도좀내 pH를 감소시키는 양자 펌프를 갖는 것으로 알려져 있다. 배좌 이동은 독소 내의 소수성 잔기를 노출시키며, 이것은 독소가 그 자체로 엔도좀 막 내에 매립되도록 한다. 그 후, 독소는 엔 도좀 막을 통해서 사이토졸 내로 전위한다.
보툴리눔 독소 활성 메카니즘의 다음 단계는 H 쇄와 L 쇄를 결합시키는 디술피드 결합의 환원을 포함한다. 보툴리눔 독소의 전체 독성 활성은 완전독소(holotoxin)의 L 쇄에 함유되며, 이것은 그의 전체 활성을 달성하기 위해서는 중쇄로부터 분리되어야 하고; L 쇄는 마지막 단계에서 혈장 막의 세포질 표면에 대한 신경전달물질-함유 소포체의 도킹(docking) 및 인식 및 소포체와 혈장 막의 융합에 필수적인 단백질을 선택적으로 절단하는 아연(Zn++) 엔도펩티다제이다.
공지된 7종의 보툴리눔 독소 혈청형 모두에서 보툴리눔 신경독 단백질 분자의 분자량은 약 150 kD이다. 그러나, 보툴리눔 독소는 클로스트리디움 유기체에 의해서 결합된 적혈구응집소 및 비-독소 단백질과 함께 150 kD 보툴리눔 독소 단백질 분자를 포함하는 복합체로서 방출된다. 따라서, BoNT/A 복합체는 클로스트리디움 박테리아에 의해서 900 kD, 500 kD 및 300 kD 형태로 생산될 수 있다. BoNT/B 및 C1은 명백히 단지 500 kD 복합체로만 생산된다. BoNT/D는 300 kD 및 500 kD 복합체 둘다로 생산된다. 마지막으로, BoNT/E 및 F는 대략 300 kD 복합체로만 생산된다. 복합체 (즉, 약 150 kD 보다 큰 분자량)는 비-독소 적혈구응집소 및 비-독소, 비-독성 비-적혈구응집소 단백질을 함유하는 것으로 믿어진다.
복합체의 반복된 주사로 상당수의 환자에게서는 특이적 중화 항체가 형성되는데, 이러한 항체는 또한 신경독에 대해서 지향된다. 직접적인 결과는 항체-양성 환자가 더 이상 복합체에 대해 반응하지 않는 것이다. 그러나, 이들이 다른 독소 형에 의해서 치료될 수도 있지도 모르지만, 이들 전부가 치료용으로 승인을 받지는 않았다. 모든 독소형을 사용하여 환자를 시험하였으며, 이들에 대한 항체가 형성된 경우에는, 보툴리눔 독소 복합체의 추가 투여는 더 이상의 치료 효과를 나타내지 않는다. 이와 관련하여, 복합체 각각의 용량은 복합체의 추가 투여가 효과를 나타내지 않아서 더 이상 의미가 없을 때까지 항체 역가를 증가시키는 원인이 된다.
특이적 항체의 형성은 복합체의 비-독소 성분에 의해서 촉진될 수 있다. 복합체 내에 고정된 신경독은 장기간 동안 조직 내에 잔류하며, 조직 내로 이동하여 항체를 형성하는 면역 세포를 활성화시킬 수 있다. 그러나, 중독된 표적 세포는 더 이상 독소를 흡수할 수 없기 때문에, 체류시간이 길다고 표적 세포에 의한 흡수가 증가되는 것은 아니다. 따라서, 복합체로부터 서서히 해리되는 신경독은 이제 단지 면역학적 활성만을 갖는다. 또한, 복합체 내에 존재하는 비-독소 단백질은 면역 반응을 증강시킬 수 있다. 적혈구응집소는 렉틴, 즉 특정 당류에 대한 높은 친화성을 특징으로 하는 단백질이다. 당 구조에 대한 그들의 결합으로 인하여 렉틴은 면역-자극 효과를 갖는다. 따라서, 렉틴 콘카나발린 A, 식물성적혈구응집소 및 아메리카자리공 마이토젠(pokweed mitogen)이 T 및 B 림프구를 활성화시키는 것으로 확인된 바 있다. 따라서, 유사하게 막-결합된 당에 결합하는 보툴리눔 독소 복합체의 적혈구응집소는 유사한 방식으로 면역보조제로 작용할 수 있으며, 항체 형성 및 이에 따른 치료의 실패의 원인이 될 수 있다.
따라서, 본 발명의 목적은 창상 치유 및 반흔 형성의 예방을 위한 대체 치료 방식을 개발하는 것이다. 특히, 본 발명자는 중화 항체의 형성없이 환자를 효과적으로 치료할 수 있고, 이미 중화 항체가 형성된 환자를 치료할 수 있는 적합한 활성 성분을 제시한다.
시험관내 시험은, 보툴리눔 독소가 뇌간세포의 초대 세포 배양물로부터 아세틸콜린 및 노르에피네프린 둘다의 칼륨 양이온 유도된 방출을 억제하는 것을 나타내었다. 추가로, 보툴리눔 독소는 척수 뉴론의 초대 배양물에서 글리신 및 글루타메이트 둘다의 유도된 방출을 억제하며, 보툴리눔 독소는 뇌 시냅토좀 제제에서 신경전달물질인 아세틸콜린, 도파민, 노르에피네프린, CGRP 및 글루타메이트 각각의 방출을 억제하는 것으로 보고되었다.
클로스트리디움 신경독은 클로스트리디움 보툴리눔의 배양물을 발효기 내에서 안정화시키고 성장시킨 다음에, 발효된 혼합물을 공지의 절차에 따라서 수확하고 정제함으로써 수득될 수 있다. 모든 보툴리눔 독소형은 처음에 불활성 단일쇄 단백질로 합성되며, 이것은 프로테아제에 의해서 절단되거나 닉(nick)을 내어야만 신경활성으로 된다. 보툴리눔 독소 혈청형 A 및 G를 생산하는 박테리아 균주는 독소를 처리하는 내인성 프로테아제를 가지고 있으며, 따라서 박테리아 배양물로부터 주로 그들의 활성형으로 회수될 수 있다. 반대로, 보툴리눔 독소 혈청형 C1, D 및 E는 클로스트리디움의 비-단백질분해성 균주에 의해서 합성되며, 따라서 배양물로부터 회수되는 경우에 일반적으로 불활성이다. 후속 단계의 활성화는 펩티다제로서 트립신을 사용하여 수행될 수 있다. 이것은 효소에 대해서 선택적으로 노출된 돌출한 닉 부위를 절단한다. 혈청형 B 및 F는 단백질분해성 및 비-단백질분해성 균주 둘다에 의해서 생산되며, 따라서 활성형 또는 비활성형으로 회수될 수 있다. 그러나, 예를 들어 BoNT/B 혈청형을 생산하는 단백질분해성 균주조차도 단지 생산된 독소의 일부분을 절단한다. 닉이 생기거나 닉이 없는 분자의 정확한 비율은 배양 기간 및 배양물 온도를 비롯한 여러 인자들에 따라 좌우된다. 따라서, BoNT/B의 어떤 제제라도 일정 비율의 불활성 독소를 함유할 것이며, 이것이 BoNT/B의 공지된 효력이 BoNT/A에 비해서 현저하게 더 낮은 원인이 될 수 있다.
결합된 복합체형성 단백질이 존재하지 않는 신경독 제제를 제조하는 방법은 국제 특허 출원 WO 00/74703에 기술되어 있다. 이 출원의 내용은 본 명세서에 참고로 포함되어 있다. 클로스트리디움 보툴리눔으로부터의 보툴리눔 신경독 (보툴리눔 신경독 복합체에 천연적으로 존재하는 복합체형성 단백질이 존재하지 않음)을 포함하는 제약 조성물은 미국 특허 출원 제11/184,495호 및 상응하는 PCT/US2005/025408에 기술되어 있다. 본 명세서에 참고로 포함되어 있는 상기 출원의 내용은 클로스트리디움 보툴리눔으로부터 유래하며, 보툴리눔 신경독 복합체에 천연적으로 존재하는 복합체형성 단백질이 존재하지 않는 보툴리눔 신경독을 포함하는 것으로, 우수한 안정성을 가지며 인간 혈청 알부민이 없이 유리하게 제제화되는 제약 조성물에 관한 것이다.
문헌 [Frevert , J., DE103 33 317] 및 WO 2005/007185에는 a) 계면활성제, 예를 들어 비이온성 세정제 (계면활성제); 및 b) Glu 및 Gln 또는 Asp 및 Asn으로부터 선택된 적어도 두개의 아미노산의 혼합물을 포함하는 약제에서 클로스트리디 움 신경독과 같은 단백질 활성 성분을 안정화시키는 조성물이 기술되어 있다.
BoNT/A는 다음과 같은 임상적 셋팅에서 사용되는 것으로 보고되었다:
(1) 경부근긴장이상을 치료하기 위한 근육내 주사 (다발성 근육)당 약 75 내지 125 단위의 보톡스(BOTOX™);
(2) 미간 주름 (이마의 구)을 치료하기 위한 근육내 주사당 5 내지 10 단위의 보톡스 (비근근 내에는 5 단위를 근육내 주사하고, 각각의 눈썹추미근에는 10 단위를 근육내로 주사);
(3) 치골직장근의 괄약근내 주사에 의해서 변비를 치료하기 위한 약 30 내지 80 단위의 보톡스;
(4) 상안검의 대측 검판전 안륜근 및 하안검의 대측 검판전 안륜근에 주사함으로써 안검경련을 치료하기 위하여 근육당 약 1 내지 5 단위로 근육내 주사하는 보톡스;
(5) 사시를 치료하기 위하여 외안근에 약 1 내지 5 단위의 보톡스를 근육내로 주사하며, 주사되는 양은 주입되는 근육의 크기 및 원하는 근육마비의 정도 (즉, 원하는 시도 보정의 양) 둘다에 따라서 달라진다;
(6) 다음과 같은 5가지 상이한 상안검 굴근 내로 보톡스를 근육내 주사함으로써 졸중 이후의 상안검 강직을 치료하기 위함:
(a) 심지굴근: 7.5 U 내지 30 U
(b) 천지군근: 7.5 U 내지 30 U
(c) 척측수근굴근: 10 U 내지 40 U
(d) 요측수근굴근: 15 U 내지 60 U
(e) 상완이두근: 50 U 내지 200 U. 환자가 각각의 치료기간에 근육내 주사에 의해서 90 U 내지 360 U의 상지 굴근 보톡스를 투여받도록 5가지의 지적된 근육 각각에 동일한 치료기간에 주사한다.
임상적 용도로 다른 혈청형, 예를 들어 혈청형 B, C1, D, E, F 및 G에 비해서 BoNT/A가 선택되는 이유 중의 한가지는 보툴리눔 독소 A형이 실질적으로 더 장시간 지속하는 치료 효과를 갖는다는 점이다. 즉, 혈청형 A로부터의 보툴리눔 독소의 억제 효과가 더 지속적이다.
별법으로, 혈청형 E 또는 F 또는 적합한 효과 지속기간을 나타내는 변형된 신경독과 같이 단시간-지속성 신경독을 사용할 필요성이 있을 수도 있다.
현재, 다양한 보툴리눔 독소 중에서 지속성의 차이에 대한 근거는 알려지지 않았다. 그러나, 독소의 지속성에서의 차이를 설명하는 두가지 주된 원리가 존재한다. 수술 또는 작용의 메카니즘의 어떤 이론에 얽매이는 것을 원하는 것은 아니지만, 이들 원리는 이하에서 간략하게 기술하고자 한다. 첫번째 원리는, 독소의 지속성이 어떤 단백질을 표적화하고, 그 표적 단백질 상의 어디를 독소가 공격하는지에 다라서 좌우된다는 것을 제시한다 [Raciborska , et al ., Can. J. Physiol. Pharmacol. 77:679-688 (1999)]. 예를 들어 SNAP-25 및 VAMP는 소포성 세포외유출의 필수적인 단계인 소포성 도킹(vesicular docking)에 필요한 단백질이다. BoNT/A는 표적단백질 SNAP-25를 절단하며, BoNT/B는 표적단백질 VAMP를 각각 절단 한다. 각각의 효과는 어느 것이든 단백질의 절단이 세포외유출을 통하여 신경전달물질을 방출하는 뉴론의 능력을 손상시킨다는 점에서 유사하다. 그러나, 손상된 VAMP는 예를 들어 치환합성에 의해서 손상된 SNAP-25보다 더 쉽게 새로운 것으로 치환될 수 있다. 따라서, 손상된 단백질을 치환시키기 위한 새로운 SNAP-25 단백질을 합성하는 세포의 경우에 더 긴 시간이 소요되기 때문에, 보툴리눔 독소 A형이 더 긴 지속성을 갖는다.
추가로, 독소에 의한 절단의 부위는 얼마나 빠르게 손상된 표적단백질이 치환될 수 있는지를 지시할 수 있다. 예를 들어 보툴리눔 독소 A형 및 E형은 둘다 SNAP-25를 절단한다. 그러나, 이들은 상이한 부위에서 절단하며, BoNT/E는 BoNT/A에 비해 환자에게서 더 짧은-지속성의 마비를 야기한다 (id . at 685-6).
두번째 이론은 독소의 특정한 지속성이 그의 특정한 세포내 반감기 또는 안정성에 따라 좌우된다는 것을 제안하는데, 즉 독소가 세포 내에서 더 장시간 이용될수록 효과는 더 장시간이다 [Keller , et al ., FEBS Letters 456:137-42 (1999)]. 다수의 인자가 독소의 세포내 안정성에 기여하지만, 근본적으로는 이것을 분해시키는 세포내 프로테아제의 대사작용에 더 잘 저항할 수 있을수록 이것은 더 안정하다 [Erdal, et al ., Naunynschmiedeber's Arch. Pharmacol. 351:67-78 (1995)].
일반적으로, 세포내 프로테아제의 대사작용에 저항하는 분자의 능력은 그의 구조에 따라 좌우될 수 있다. 예를 들어 분자의 1차 구조는 분자를 프로테아제에 의해서 쉽게 분해될 수 있게 하거나 분해되기 어렵게 만들 수 있는 독특한 1차 서열을 포함할 수 있다. 예를 들어 바르샤브스키(Varshavsky)는 분해성 프로테아제 에 더 민감한 것으로 특정의 아미노산으로 종결하는 폴리펩티드를 기술하였다 [Proc. Natl. Acad. Sci. USA 93:12142-12149 (1996)].
또한, 세포내 효소는 예를 들어 N-글리코실화, 인산화 등을 통해서 분자, 예를 들어 폴리펩티드를 변형시키는 것으로 알려져 있으며, 이러한 종류의 변형은 여기서 "2차 변형"으로 불린다. "2차 변형"은 종종 RNAs로부터의 해독된 후의 내인성 분자, 예를 들어 폴리펩티드의 변형을 의미한다. 그러나, 여기서 사용된 것으로 "2차 변형"은 또한, 외인성 분자를 변형시키는 효소, 예를 들어 세포내 효소의 능력을 의미할 수도 있다. 예를 들어, 환자에게 외인성 분자, 예를 들어 약물을 투여한 후에, 이들 분자는 환자의 효소, 예를 들어 세포내 효소의 작용에 의해서 2차 변형을 겪을 수 있다.
분자, 예를 들어 폴리펩티드의 특정한 2차 변형은 분해성 프로테아제의 작용을 저해하거나 촉진시킬 수 있다. 이들 2차 변형은 다른 것들 중에서도 특히 (1) 분자에 직접적으로 작용하는 분해성 프로테아제의 능력에 영향을 미칠수 있고/있거나, (2) 이들 분해성 프로테아제에 대항하여 보호되도록 소포체 내로 격리되는 분자의 능력에 영향을 미칠 수 있다.
클로스트리디움 신경독은 천연 신경독 또는 화학적으로 변형되거나 유전자 조작에 의해서 변형된 신경독에 존재하는 복합체형성 단백질이 존재하지 않는 보툴리눔 독소를 포함한 보툴리눔 독소 혈청형 A, B, C1, D, E, F 및 G 중의 하나일 수 있다. 화학적으로 또는 유전적으로 변형된 신경독에는 보툴리눔 신경독과 천연적 으로 복합체를 형성하는 복합체형성 단백질도 존재하지 않는다.
화학적 변형 또는 유전자 조작에 기인하여 보툴리눔 신경독으로부터 유도되는 신경독의 변형은 신경독 단백질의 각 부분 상에서, 예를 들어 신경독 분자의 중쇄 부분 및/또는 경쇄 부분 상에서 일어날 수 있다. 여기서는 하나의 변형 또는 그 이상의 변형이 있을 수 있다. 한 실시양태에서, 보툴리눔 신경독으로부터 유도된 신경독 단백질의 중쇄는 천연 신경독에 비해서 신경세포에 결합하는 신경독의 친화성을 감소시키거나 증가시킬 수 있는 하나 또는 그 이상의 변형을 포함한다. 이러한 변형된 신경독은 신경독의 아미노산의, 바람직하게는 신경독의 중쇄의 적어도 하나의 치환 및/또는 결실 및/또는 삽입 및/또는 부가 및/또는 해독후 변형을 포함할 수 있다.
다양한 보툴리눔 독소 혈청형의 효능을 갖지만 변형된 (더 단기간의) 생물학적 지속성을 가지며, 감소된 항체 형성을 나타내는 변형된 신경독을 제공하는 것이 필요하다.
발명의 요약
본 발명은 천연적으로 존재하고/하거나 변형된 클로스트리디움 신경독, 및 복합체형성 단백질이 존재하지 않는 이들 신경독을 사용하여 환자에게서 손상된 표면 또는 표재성 조직의 치유를 증진시키는데 관한 것이다. 이러한 용도는 창상 치유시의 적용 (반흔 형성을 방지하기 위한 사용을 포함)뿐만 아니라 안과학에서의 용도 (예를 들어, 손상된 각막 조직의 치료시에 예를 들어 염증이 있는 눈을 감게 하기 위함)를 포함한다. 이들의 진단 용도는 추가의 적응증이다. 혈청형 A, B, C1, D, E, F 및 G로부터의 클로스트리디움 보툴리눔 신경독이 원하는 효과의 지속시간에 따라서 창상 치유를 촉진시키고 반흔 형성을 방지하기 위한 투여에 고려된다. 또한, 비교적 짧은 지속기간의 근육마비를 원하는 경우에는 더 짧은 작용의 지속기간을 가지며, 복합체형성 단백질을 함유하지 않는 클로스트리디움 신경독이 사용될 수도 있다.
본 발명은 손상된 조직에 작용하는 근육을 마비시킴으로써 창상과 같은 손상된 조직 주위의 영역을 부동화시키는 것을 기초로 한다. 이것은 말초적으로 작용하는 근육이완제를 적절한 근육에 직접 주사함으로써 성취될 수 있다. 말초적으로 작용하는 근육이완제는 짧은 작용의 지속기간을 가지며 복합체형성 단백질을 함유하지 않을 수 있는, 클로스트리디움 신경독과 같은 천연 또는 변형된 신경독으로부터 선택된다. E형 및 F형의 보툴리눔 독소는 본 발명의 실시양태이다.
본 발명은 또한, 각막염 및 눈의 특정한 수술적 개입시에 개선된 치유를 제공한다. 안검의 폐쇄는 말초적으로 및 국소적으로 작용하는 근육이완제를 투여함으로써 달성되는 약물-유도된 안검하수에 의해서 달성될 수 있다. 이러한 근육이완제는 짧은 작용의 지속기간을 가지며 복합체형성 단백질을 함유하지 않을 수 있는, 클로스트리디움 신경독과 같은 천연 또는 변형된 단시간-작용형 신경독으로부터 선택된다. 이러한 수단은 눈을 부동화시키는 작용을 하며, 따라서 치유에 유리하다. E형 또는 F형 보툴리눔 독소가 실시양태이다.
본 발명의 또다른 관점에서, 복합체형성 단백질이 존재하지 않는 단시간-작 용형 보툴리눔 독소는 다양한 상태를 치료하기 위하여 사용되는 장시간-작용형 보툴리눔 독소를 위한 최적의 주사 영역을 국재화시키기 위한 진단도구로 사용된다. 보툴리눔 독소 E형이 실시양태이다.
따라서, 본 발명에는 포함되는 것으로 믿어지는 것은 특히 다음의 표현들로 요약될 수 있다:
환자의 손상된 표면 또는 표재성 조직의 치유 증진용 약제를 상기 손상된 조직 내에 또는 그에 근접하게 국소 투여하도록 제조하는데 있어서, 천연 또는 변형된 클로스트리디움 신경독의 용도, 예를 들어
여기서 클로스트리디움 신경독이 클로스트리디움 신경독과 천연적으로 복합체를 형성하는 복합체형성 단백질은 함유하지 않는 것인 용도, 예를 들어
여기서 천연 또는 변형된 클로스트리디움 신경독이 약 3 내지 4주의 단시간-지속 효능을 특징으로 하는 용도, 예를 들어
여기서 클로스트리디움 신경독이 보툴리눔 독소 F형인 용도, 예를 들어
여기서 천연 또는 변형된 클로스트리디움 신경독이 약 3 내지 10일의 단시간-지속 효능을 특징으로 하는 용도, 예를 들어
여기서 클로스트리디움 신경독이 보툴리눔 독소 E형인 용도, 예를 들어
여기서 클로스트리디움 신경독이 약 1 내지 4주의 효능 지속기간을 갖는 변형된 신경독인 용도, 예를 들어
여기서 손상된 조직이 창상을 포함하는 것인 용도, 예를 들어
여기서 손상된 조직이 각막 조직을 포함하며, 약제가 인접한 안검 내에 또는 그에 근접하게 국소 투여되도록 제조되는 것인 용도, 및 예를 들어
여기서 2성분 약제가 제조되며, 이때의 제1 성분은 약 3 내지 10일의 단시간-지속 효능을 가지며 최적 투여 영역을 결정하는데 사용되는 클로스트리디움 신경독을 포함하고, 제2 성분은 약 12주의 장시간-지속 효능을 가지며 이후의 치료적 투여를 위한 클로스트리디움 신경독을 포함하는 것인 용도.
추가로, 표면 또는 표재성 조직 손상이 있는 환자에게 상기 손상의 치유가 증진되도록 천연 또는 변형된 클로스트리디움 신경독을 손상된 조직 내에 또는 그에 근접하게 국소 투여하는 것을 포함하는, 표면 또는 표재성 조직 손상이 있는 환자의 치료 방법, 예를 들어
여기서 클로스트리디움 신경독이 클로스트리디움 신경독과 천연적으로 복합체를 형성하는 복합체형성 단백질은 함유하지 않는 것인 방법, 예를 들어
여기서 천연 또는 변형된 클로스트리디움 신경독이 약 3 내지 4주의 단시간-지속 효능을 특징으로 하는 것인 방법, 예를 들어
여기서 클로스트리디움 신경독이 보툴리눔 독소 F형인 방법, 예를 들어
여기서 천연 또는 변형된 클로스트리디움 신경독이 약 3 내지 10일의 단시간-지속 효능을 특징으로 하는 것인 방법, 예를 들어
여기서 클로스트리디움 신경독이 보툴리눔 독소 E형인 방법, 예를 들어
여기서 클로스트리디움 신경독이 약 1 내지 4주의 효능 지속기간을 갖는 변형된 신경독인 방법, 예를 들어
여기서 손상된 조직이 창상을 포함하는 것인 방법, 및 예를 들어
여기서 손상된 조직이 각막 조직을 포함하고, 클로스트리디움 신경독이 안검이 폐쇄된 채로 유지되고 손상된 각막 조직의 치유가 증진되도록 인접한 안검 내에 또는 그에 근접하게 투여되는 것인 방법.
추가로, 안검이 폐쇄된 채로 유지되고 안과적 상태의 치유가 증진되도록 천연 또는 변형된 클로스트리디움 신경독을 안검 내에 또는 그에 근접하게 국소 투여하는 것을 포함하는, 안과적 상태를 치유하기 위하여 안검의 폐쇄를 필요로 하는 안과적 상태를 갖는 환자를 치료하는 방법.
추가로, 약 3 내지 10일의 단시간-지속 효능을 갖는 천연 또는 변형된 클로스트리디움 신경독을 1회 이상 초기 국소 투여하여 특정 부위(들)에서 갖는 투여 효과를 결정함으로써, 이후에 약 12주의 장시간-지속 효능을 갖는 클로스트리디움 신경독이 사용될 투여 부위를 최적화하는 것을 포함하는, 약 12주의 장시간-지속 효능을 갖는 클로스트리디움 신경독에 대한 최적 주사 영역의 결정 방법, 예를 들어
여기서 천연 또는 변형된 클로스트리디움 신경독이 약 3 내지 10일의 단시간-지속 효능을 특징으로 하며, 클로스트리디움 신경독과 천연적으로 복합체를 형성하는 복합체형성 단백질은 함유하지 않는 것인 방법, 예를 들어
여기서 천연 또는 변형된 클로스트리디움 신경독이 보툴리눔 독소 E형인 방법.
또한, 별도로 투여할 수 있는 제1 및 제2 성분을 포함하며, 이때의 제1 성분은 약 3 내지 10일의 단시간-지속 효능을 갖는 클로스트리디움 신경독을 포함하고, 제2 성분은 약 12주의 장시간-지속 효능을 갖는 클로스트리디움 신경독을 포함하는 배합 약제, 및 예를 들어
이후에 상기 제2 성분의 최적 투여 부위를 선택할 수 있도록 하기 위해 특정 부위(들)에서 환자에 대해 갖는 투여 효과를 결정하는데 제1 성분을 사용하기 위한 지침서를 추가로 포함하는 배합 약제.
본 명세서에 기술된 바와 같이, 손상 또는 수술개입 이후의 창상 치유는 창상 경계부에서의 장력에 의해서 해로운 영향을 받는다. 본 발명은 클로스트리디움 신경독을 포함하는 천연적으로 존재하고/하거나 변형된 신경독, 및 복합체형성 단백질이 존재하지 않는 이들 신경독을 사용한 창상 치유의 증진 및 반흔 형성의 억제를 포함한다. 본 발명의 이러한 관점은 창상에 작용하는 근육을 마비시킴으로써 창상 주위의 영역을 부동화시키는 새로운 방법을 기초로 한다. 이것은 말초적으로 작용하는 근육이완제를 적절한 근육에 직접 주사함으로써 성취될 수 있다. 그러나, 통상적인 근육이완제는 두가지 이유로 이러한 목적에 부적합하다. 첫째로, 이들은 그들의 작은 분자량으로 인하여 주사 부위로부터 외부로 빠르게 확산하며, 이에 의해 신체의 다른 부분에서 원치 않는 효과를 나타낸다. 둘째로, 이들은 국소적으로 매우 빨리 대사되며, 이에 따라서 그들의 효능을 상실한다.
말초적으로 작용하는 근육이완제인 보툴리눔 독소는 유리하게는, 장시간 동안 그의 활성형으로 잔류하는 신경에 의해서 흡수되도록 충분히 장시간 동안 주사의 부위에 잔류한다. 독소의 고분자량으로 인하여, 흡수되지 않은 양은 주사 부위로부터 단지 서서히 외부로 확산된다. 순환혈액 중에서의 그의 희석으로 인하여, 더 멀리 떨어진 신경에는 영향을 미치지 않는다. 독소는 혈청 내의 프로테아제에 의해서 빠르게 불활성화된다. 다양한 혈청형의 보툴리눔 독소는 상이한 작용의 지속기간을 갖는다. 혈청형 A 및 B는 수주 동안 신경을 차단하는 반면에, 혈청형 F는 3 내지 4주 동안 차단하고 혈청형 E는 단지 3 내지 10일 동안 차단한다. 짧은 기간의 마비를 얻기 위해서는 독소를 반드시 마비시킬 근육의 크기에 따라서 수술 범위 주위의 하나 또는 몇개의 부위에 수술하기 몇일 전에 주사하여야 한다. 혈청형 E 또는 F는 원하는 마비의 기간에 따라서 선택될 수 있다. 선택된 수술부위에서 근육조직은 수술의 시점에 이미 마비되기 때문에, 마취의사는 더 소량의 후시냅스 작용성 근육이완제를 필요로 한다. 따라서, 호흡근육의 마비에 의한 수술후 호흡기 장애의 위험이 감소된다. 수술 부위에서의 국소적 마비는 수술후에 4 내지 5일까지의 기간 동안에 유지되며, 창상 봉합은 이 기간 중에 추가의 장력을 받지 않는다. 국소 부동화의 기간은 창상이 완전히 치유될 때까지, 일반적으로는 최대 1 내지 2주까지 최대로 유지되어야 한다. 창상 치유가 예를 들어 2차 치유에 의해서 복잡하게 되면, 더 장시간 동안 지속하는 마비가 지시될 수 있다. 창상 치유시에 연장된 지속기간의 근육마비를 원하는 또다른 실시양태에서는 보툴리눔 독소 혈청형 A 또는 B의 투여가 보장된다. 신경 기능의 회복은 신경세포에서 독소의 파괴 후에 서서히 나타나며, 독소가 완전히 단백질분해성 분해된 지 약 2일 후에 완료된다. 짧은 시간의 부동화는 근육의 상당한 위축을 유도하는 것으로 예상되지는 않는다.
또다른 실시양태에서, 복합체형성 단백질, 적혈구응집소 및 그 밖의 다른 외인성 단백질을 함유하지 않는 혈청형 A 또는 B, C1, D, E, F, G로부터의 클로스트리디움 보툴리눔 신경독은 창상 치유를 촉진시키고 반흔 형성을 예방하기 위해서 유리하게 사용될 수 있다. 두가지의 시판되는 A형 보툴리눔 독소 복합체 생성물인 보톡스(BOTOX™) 및 다이스포트(DYSPORT™)에 대한 대용으로, 및 또한 선행기술에 기술된 다른 유형 (B, C1, D, E, F, G)의 복합체에 대한 대용으로 복합체형성 단백질, 적혈구응집소 및 그 밖의 다른 외인성 단백질이 없이 신경독 (A형, B형, C1형, D형, E형, F형 또는 G형) 만을 포함하는 신규한 제약 제제가 개발되었다. 이것은 그의 낮은 분자질량으로 인하여 더 빨리 표적 세포에 확산되며, 여기서 이것은 면역 세포에 앞서서 흡수되어 적혈구응집소에 의해서 유인되고 활성화된다. 항원성 시험은 복합체형성 단백질이 존재하지 않는 신경독은 어떤 유형의 것이라도 A의 시판제품 및 B형 내지 G형의 복합체와는 달리 항체의 형성을 유도하지 않거나 기껏해야 매우 적게 유도하는 것을 나타내었다. 이와 같이 새롭게 개발된 제약 제제 (복합체형성 단백질이 존재하지 않는 A형, B형, C1형, D형, E형, F형 또는 G형의 신경독)의 치료적 사용시에는 반복 투여 후에 조차도 항체로 인한 치료의 실패는 없다. 또한, 이러한 신경독은 그들의 즉각적인 생체이용율로 인하여 보툴리눔 독소 복합체를 투여한 후에, 예를 들어 보톡스 또는 다이스포트로 치료한 후에 적절한 유형 (소위 2차 비-반응자)에 대한 항체 역가를 나타낸 환자, 즉 시판되고 있는 독소의 투여가 더 이상 치료 효과를 제공하지 않기 때문에 보톡스 또는 다이스포트에 의한 추가의 치료를 더 이상 받아들이지 않는 환자를 치료하는데 여전히 적합한 것으로 나타날 수 있다.
이와 같이 새로이 개발된 제약 제제는 보툴리눔 신경독으로 결코 치료한 적이 없거나 수년 동안 치료하지 않은 환자에 대해서 특별한 이점을 가지고 사용될 수 있는데, 이는 이들의 항체 역가가 시작할 때에 낮거나 0이기 때문이다. 그의 사용의 이점은 순수한 독소에 의한 치료에 기인하여 이들 환자에게서 역가의 증가가 0이거나 기껏해야 매우 사소한 것이라는 점이다. 즉, 새로 개발된 치료 조성물은 그의 효과를 상실하지 않고 장기간에 걸쳐서 투여될 수 있다. 또한, 이것은 보툴리눔 독소에 대하여 항체 역가를 나타낸 환자에 대해서도 적합하다.
따라서, 클로스트리디움 보툴리눔 신경독으로 치료하는 중에 항체의 유도는 고분자량 독소 복합체 대신에 복합체형성 단백질이 없는 신경독을 투여함으로써 방지된다. 복합체 단백질로부터 완전히 분리된 신경독은 즉각적으로 생체이용할 수 있으며, 운동 종판의 신경 말단에 직접적으로 결합할 수 있다.
각막염 및 눈에 대한 특정의 수술적 개입시에는 붕대를 눈 위에 놓거나, 상안검 및 하안검을 함께 봉합하여 눈이 감긴 상태로 유지시킨다. 이러한 수단은 눈을 부동화시키는 작용을 하며, 따라서 치유에 유리하다. 치유 과정의 매일의 평가는 붕대를 교환하는 시기에 수행될 수 있다. 그러나, 안검을 함께 봉합한 경우에는 눈의 표면을 검사할 수 없다. 안검의 폐쇄는 또한, 말초적으로 및 국소적으로 작용하는 근육이완제의 주사에 의한 약물-유도된 안검하수에 의해서 달성될 수 있다. 원하는 폐쇄 지속기간에 따라서 보툴리눔 독소 E 또는 F를 상안검거근 내에 주사한다. 이러한 방법의 이점은 명백하다. 눈은 검사가 가능하도록 유지되어 치유 과정을 모니터할 수 있으며, 어떤 필요한 추가의 수단이라도 환자에게 스트레스를 주지 않고 수행될 수 있다. 일시적인 안검하수는 상술한 마비와 마찬가지로 가역적이다.
이전에 상세히 기술된 바와 같이, 보툴리눔 독소 혈청형 A 및 B는 다양한 기원의 근긴장이상 또는 강직에 사용된다. 장애가 복합적이거나, 몇개의 근육군이 증상에 수반되는 경우에, 환자에게 최대의 경감을 제공하기 위하여 어떤 근육을 독소에 의해서 마비시켜야 하는 지가 종종 불분명하다. 혈청형 A 또는 B의 시험주사는 이들이 잘못된 근육 내에 주사된다면 환자에게 추가의 스트레스를 야기할 수 있다. 장시간-지속 효능 독소에 의한 독소 치료에 최적인 주사 영역을 국재화시키기 위하여 짧은 효과의 지속기간을 나타내는 독소를 사용하여 시험이 수행될 수 있다. 보툴리눔 독소 E가 이러한 진단적 시험에 적합하다. 환자는 실제 치료 전에 예상되는 변화를 경험할 수 있다. 그의 작용은 단지 몇일 동안만 지속하기 때문에 환자는 어떤 효과가 장시간-지속 효능 독소에 의해서 추후에 나타날 것인지를 알아낸다. 주사가 최적이 아닌 경우에는, 혼란스러운 효과가 단지 단시간 동안 지속할 것이며, 또다른 근육에 대한 효과를 시험하기 위하여 추가의 주사가 수행될 수 있다.
실시예
1
인간에게서 보툴리눔 주사에 의한 창상 치유 증진
환자에게 반흔제거 절제술을 실시했다. 반흔은 복부에 위치하였다. 반흔은 외상으로 인한 것이었으며, 당시에 삼차진료의뢰센터(tertiary referral center)에서 폐쇄되었다.
환자를 바로 누운 자세로 눕히고, 1:200,000 에피네프린과 함께 0.5％ 리도카인 5 ㎖를 국소적으로 주사했다. 반흔을 절제하고, 출혈은 단극성 소작기에 의해서 제어했다. 복합체형성 단백질이 존재하지 않는 보툴리눔 독소 A를 창상 주위 및 창상으로부터 부채꼴로 산개하여 주사했다 (10 단위). 창상은 심부에는 6-0 비크릴(Vicryl) 및 표재성 봉합을 위해서는 6-0 나일론(Nylon)을 사용하여 폐쇄시켰다.
수술한 지 약 24시간 후에, 환자의 주사 근육은 뚜렷한 마비를 나타냈으며, 절제부위 주위 약 4 ㎝ 직경의 영역에서는 피부를 움직이는 능력을 상실하였다. 창상은 조기 수술후 기간에 잘 치유되었다. 창상의 가장자리에서는 운동 및 장력이 감소된 것이 명백했다. 환자의 창상은 합병증이 없이 치유되었다. 수술전 반흔에 비해서 수술후 12개월에 생성된 반흔의 미용적 외관은 초기 반흔보다 탁월하고 우수했다.
실시예
2
각막 치유를
촉진시키기
위한
보툴리늄
유도된
안검하수
환자는 각막염을 앓고 있거나, 눈에 대한 수술적 개입을 받았다.
복합체형성 단백질이 존재하지 않는 보툴리눔 독소 E형 또는 F형을 상안검거근 내에 주사하여 상안검에 이완성 안검하수를 발생시키고, 각막에 대한 안전하고 효과적인 보호를 제공하였다. 치유 과정을 모니터하기 위하여 눈을 검사했다. 주사는 원질환 또는 상태가 치유될 때까지 반복했다.
그 밖의 다른 실시양태
본 발명은 그의 상세한 설명과 함께 기술되어 있지만, 전술한 설명은 본 발명을 예시하고자 하는 것이며, 첨부된 특허청구범위에 규정된 본 발명의 범위를 제한하는 것이 아님을 이해해야 한다. 그 밖의 다른 관점, 이점 및 변형은 이하의 특허청구의 범위 내에 포함된다.
Claims (24)
- 환자의 손상된 표면 또는 표재성 조직의 치유 증진용 약제를 상기 손상된 조직 내에 또는 그에 근접하게 국소 투여하도록 제조하는데 있어서, 천연 또는 변형된 클로스트리디움(Clostridiun , Clostridial) 신경독의 용도.
- 제1항에 있어서, 클로스트리디움 신경독이 클로스트리디움 신경독과 천연적으로 복합체를 형성하는 복합체형성 단백질은 함유하지 않는 것인 용도.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 천연 또는 변형된 클로스트리디움 신경독이 약 3 내지 4주의 단시간-지속 효능을 특징으로 하는 것인 용도.
- 제3항에 있어서, 클로스트리디움 신경독이 보툴리눔 독소 F형인 용도.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 천연 또는 변형된 클로스트리디움 신경독이 약 3 내지 10일의 단시간-지속 효능을 특징으로 하는 것인 용도.
- 제5항에 있어서, 클로스트리디움 신경독이 보툴리눔 독소 E형인 용도.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 클로스트리디움 신경독이 약 1 내지 4주의 효능 지속기간을 갖는 변형된 신경독인 용도.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 손상된 조직이 창상을 포함하는 것인 용도.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 손상된 조직이 각막 조직을 포함하며, 약제가 인접한 안검 내에 또는 그에 근접하게 국소 투여되도록 제조되는 것인 용도.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 2성분 약제가 제조되며, 이때의 제1 성분은 약 3 내지 10일의 단시간-지속 효능을 가지며 최적 투여 영역을 결정하는데 사용되는 클로스트리디움 신경독을 포함하고, 제2 성분은 약 12주의 장시간-지속 효능을 가지며 이후의 치료적 투여를 위한 클로스트리디움 신경독을 포함하는 것인 용도.
- 표면 또는 표재성 조직 손상이 있는 환자에게 상기 손상의 치유가 증진되도록 손상된 조직 내에 또는 그에 근접하게 천연 또는 변형된 클로스트리디움 신경독을 국소 투여하는 것을 포함하는, 표면 또는 표재성 조직 손상이 있는 환자의 치료 방법.
- 제11항에 있어서, 클로스트리디움 신경독이 클로스트리디움 신경독과 천연적으로 복합체를 형성하는 복합체형성 단백질은 함유하지 않는 것인 방법.
- 제11항 또는 제12항에 있어서, 천연 또는 변형된 클로스트리디움 신경독이 약 3 내지 4주의 단시간-지속 효능을 특징으로 하는 것인 방법.
- 제13항에 있어서, 클로스트리디움 신경독이 보툴리눔 독소 F형인 방법.
- 제11항 또는 제12항에 있어서, 천연 또는 변형된 클로스트리디움 신경독이 약 3 내지 10일의 단시간-지속 효능을 특징으로 하는 것인 방법.
- 제15항에 있어서, 클로스트리디움 신경독이 보툴리눔 독소 E형인 방법.
- 제11항 또는 제12항에 있어서, 클로스트리디움 신경독이 약 1 내지 4주의 효능 지속기간을 갖는 변형된 신경독인 방법.
- 제11항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 손상된 조직이 창상을 포함하는 것인 방법.
- 제11항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 손상된 조직이 각막 조직을 포 함하고, 클로스트리디움 신경독이 안검이 폐쇄된 채로 유지되고 손상된 각막 조직의 치유가 증진되도록 인접한 안검 내에 또는 그에 근접하게 투여되는 것인 방법.
- 약 3 내지 10일의 단시간-지속 효능을 갖는 천연 또는 변형된 클로스트리디움 신경독을 1회 이상 초기 국소 투여하여 특정 부위(들)에서 갖는 투여 효과를 결정함으로써, 이후에 약 12주의 장시간-지속 효능을 갖는 클로스트리디움 신경독이 사용될 투여 부위를 최적화하는 것을 포함하는, 약 12주의 장시간-지속 효능을 갖는 클로스트리디움 신경독에 대한 최적 주사 영역의 결정 방법.
- 제20항에 있어서, 천연 또는 변형된 클로스트리디움 신경독이 약 3 내지 10일의 단시간-지속 효능을 특징으로 하며, 클로스트리디움 신경독과 천연적으로 복합체를 형성하는 복합체형성 단백질은 함유하지 않는 것인 방법.
- 제20항 또는 제21항에 있어서, 천연 또는 변형된 클로스트리디움 신경독이 보툴리눔 독소 E형인 방법.
- 별도로 투여할 수 있는 제1 및 제2 성분을 포함하며, 이때의 제1 성분은 약 3 내지 10일의 단시간-지속 효능을 갖는 클로스트리디움 신경독을 포함하고, 제2 성분은 약 12주의 장시간-지속 효능을 갖는 클로스트리디움 신경독을 포함하는 배합 약제.
- 제23항에 있어서, 이후에 상기 제2 성분의 최적 투여 부위를 선택할 수 있도록 하기 위해 특정 부위(들)에서 환자에 대해 갖는 투여 효과를 결정하는데 제1 성분을 사용하기 위한 지침서를 추가로 포함하는 배합 약제.
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