KR20070049962A

KR20070049962A - 경구 고형 제제 및 그의 제조 방법

Info

Publication number: KR20070049962A
Application number: KR1020060107016A
Authority: KR
Inventors: 세츠오 나미키; 미노루 오카다; 미사오 무라타; 데츠오 가네코
Original assignee: 에스에스 세야쿠 가부시키 가이샤
Priority date: 2005-11-09
Filing date: 2006-11-01
Publication date: 2007-05-14
Also published as: CN1965836A; HK1100352A1; JP2007131561A; CN1965836B

Abstract

이부프로펜의 쓴 맛 및 점막 자극성이 은폐된 경구 고형 제제를 제공하는 것.

이부프로펜, 카페인, 결정 셀룰로오스 및 수용성 고분자를 습식 조립 후, 건조하여 얻어진 것을 특징으로 하는 이부프로펜의 쓴 맛 및 점막 자극성이 은폐된 경구 고형 제제.

Description

경구 고형 제제 및 그의 제조 방법 {ORAL SOLID PREPARATION AND PRODUCTION THEREOF}

본 발명은 이부프로펜의 쓴 맛 및 점막 자극이 현저히 은폐된 경구 고형 제제에 관한 것이다.

이부프로펜은 비스테로이드성 항염증약의 하나로서, 의료용 의약품으로서 뿐만 아니라, 일반용 의약품의 분야에서도, 해열·진통·소염제로서 이용되고 있다.

그러나, 이부프로펜은 특이하고 불쾌한 쓴 맛을 나타냄과 동시에 복용 후의 목에 대한 점막 자극성이 매우 강하다. 이 때문에, 이부프로펜에 대해서는 결정 입자나 조립 입자에 피막을 하거나, 대량의 제제 첨가물을 첨가하는 등의 마스킹 방법이 고안되어 왔다.

예를 들면, 특허 문헌 1에는 이부프로펜과 에틸 셀룰로오스 및 가소제로 이루어지고, 이 분말이 가소제를 용해 또는 현탁시킨 수중의 이부프로펜 및 에틸 셀룰로오스의 분산액을 분무 건조한 치료용 무미 분무 건조 분말이 개시되고 있으며, 특허 문헌 2에는 이부프로펜과 위용성 고분자 화합물, 붕괴제 및 임의로 의약적으 로 수용되는 부형제 또는 담체 등을 반죽, 조립하여 이루어진 이부프로펜 함유 경구투여용 조성물이 개시되고, 특허 문헌 3에는 불쾌한 맛을 가지는 성분을 수난용성 고분자 물질의 수분산액에서 조립한 조립물로부터 수분을 제거하여 되는 것을 특징으로 하는 불쾌한 맛이 마스킹된 조립 조성물이 개시되고 있다.

또한, 특허 문헌 4에는 이부프로펜 함유 혼합물을 장용성 고분자 화합물로 코팅하여 이루어진 피복 이부프로펜 함유 입상물에, 부형제를 가해 조립한 것을 특징으로 하는 이부프로펜 함유 입제 및 그의 제조 방법이 기재되어 있으며, 이에 의하면, 쓴 맛이나 자극성이 억제되어 복용하기 쉽고, 경시적으로 안정한 이부프로펜 함유 입제를 제공할 수가 있다고 기재되어 있다. 또한, 특허 문헌 5에는 약물의 표면에 적은 피복량으로 피복하여 맛의 마스크를 행하고, 일정 시간 경과 후에 약물이 용출하는 맛이 마스크된 약물이 개시되고 있다. 즉, 약물의 표면이, 에틸 셀룰로오스를 주성분으로 하는 실질적으로 직경 1 ㎛이하의 구형 고체 입자와 가소제와 용출제어제를 포함한 수성 피복액으로 피복된 맛이 마스크된 약물이, 적은 피복량으로, 약물의 용출도 확보하고, 또한, (압축) 처리에 의한 용출의 변화가 적기 때문에, 맛이 마스크된 약물로서 극히 바람직한 것이라고 개시되어 있다.

특허 문헌 6에는 이부프로펜, 그의 이성체 및 그의 약학적으로 허용되는 염의 입상화 미세 결정을 베이스로 하는 피복 입자로서, A) 이부프로펜에 대해서 5 내지 50 중량%의 에틸 셀룰로오스; B) 에틸 셀룰로오스에 대해서 10 내지 60 중량%의 히드록시프로필메틸셀룰로오스; 및 C) 에틸 셀룰로오스에 대해서 0.1 내지 40 중량%의 대전 방지 및 투과 특성을 갖는 실리카를 함유하는 혼합물로 이루어진 피 복을 가지며, 상기 피복(그의 적어도 1의 구성 성분은 상기 입자를 제조하기 위해서 상기 이부프로펜의 미세 결정의 입상화에 사용된다)이 이부프로펜의 불쾌한 맛을 마스크하여, 삼킨 후의 목에 대한 자극성 작용을 현저하고 저감되고, 더욱이 상기 입자가 수성 매질 중에 있을 때, 본질적으로 즉시 이부프로펜을 방출하는 것을 특징으로 하는 것이 기재되어 있다.

특허 문헌 7에는 약물을 미세 결정 셀룰로오스 조성물을 이용하여 습윤 과립화하고, 다음에 이 과립화물을 매끄러운 균일의 표면 및 1∼1000미크론의 범위 내의 입자 사이즈를 가지는 구체로 과립 구체화(球體化)함으로서 미각 마스크된 약학적 조성물이 개시되고 있다.

[특허 문헌 1] 일본국 특허 제 2688614호 공보

[특허 문헌 2]일본국 특허 제 2879905호 공보

[특허 문헌 3] 일본국 특허공개 2000－7557호 공보

[특허 문헌 4] 일본국 특허공개 평11－335279호 공보

[특허 문헌 5] 일본국 특허공개 2001－55344호 공보

[특허 문헌 6] 일본국 특허공표 2002－529399호 공보

[특허 문헌 7] 일본국 특허공표 2001－518491호 공보

그러나, 이부프로펜의 복용량은 통상, 성인으로 1회당, 의료용 의약품으로 200 mg, 일반용 의약품으로 150 mg으로 많고, 종래의 마스킹 방법에 의해 마스킹을 충분히 행하면, 제제의 중량, 부피 모두 방대한 것으로 되어, 제제가 커지거나 1회의 복용 개수가 많아져서 해 복용하기 어려워지는 문제가 있다. 또한, 마스킹 방법에 따라서는 복용 시에 껄끄럽고, 또는 이부프로펜의 불쾌한 맛의 마스킹을 하여도 점막 자극 작용이 남아 반드시 만족하게 행한 것은 얻어질 수 없다고 하는 문제도 있었다. 게다가 제조에 대량의 유기용매가 필요하거나 공정이 복잡해, 제조 코스트가 늘어나거나 재현성에 문제가 있는 것이 많았다.

그리하여 간단한 방법에 의해, 재현성 좋고, 제제의 중량 증가가 적고, 대량의 유기용매를 이용하지 않으며, 용이하게 제조할 수 있는 이부프로펜의 쓴 맛 및 점막 자극성 작용의 마스킹 방법이 요망되어 왔다.

본 발명자는 상기 목적을 달성하기 위해 검토한 결과, 이부프로펜과 카페인을 동시에 복용하면, 이부프로펜의 쓴 맛과 점막 자극성이 약해지는 것을 발견하고, 더욱이 예의 연구를 거듭한 결과, 이부프로펜, 카페인, 결정 셀룰로오스 및 수용성 고분자를 습식 조립 후, 건조하는 간단한 공정으로 얻어진 경구 고형 제제는 대량의 제제 첨가물이나 대량의 유기용매 등을 사용하지 않고, 카페인에 의한 쓴 맛만이 약하게 출현하지만, 이부프로펜의 쓴 맛 뿐만이 아니라, 점막 자극성 작용도 동시에 효과적으로 완전하게 은폐할 수 있음을 발견하고 본 발명을 완성했다.

즉, 본 발명은 이부프로펜, 카페인, 결정 셀룰로오스 및 수용성 고분자를 습식 조립한 후, 건조하여 얻어진 경구 고형 제제를 제공하는 것이다.

또, 본 발명은 이부프로펜, 카페인, 결정 셀룰로오스 및 수용성 고분자를 습식 조립 후, 건조함을 특징으로 하는 경구 고형 제제의 제조법도 제공하는 것이다.

본 발명의 경구 고형 제제는 간단한 공정으로 제조할 수가 있으며, 이부프로펜의 쓴 맛 뿐만이 아니라, 점막 자극성 작용도 동시에 효과적으로 완전하게 은폐되며, 더욱이 이 경구 고형 제제를 그대로, 또는 필요에 따라서 제제 첨가물을 첨가하여 세립제, 과립제, 정제, 캅셀제, 구강내 붕괴정 등의 제제로 조제하여도, 이부프로펜에 의한 쓴 맛과 점막 자극성의 은폐 작용이 손상되지 않는다. 또한, 본 발명 경구 고형 제제에, 각각의 제형의 필요에 따라서, 향료, 교미제, 감미료 등을 첨가함으로서 카페인에 의한 쓴 맛은 간단하게 마스킹할 수 있다.

[발명을 실시하기 위한 최선의 형태]

이하, 본 발명을 더욱 상세하게 설명한다.

본 발명에 이용하는 이부프로펜은 일본국 약국방 14개정에 준하는 것이면, 특히 한정되지 않으나, 효율적으로 마스킹을 행하기 위하여는 이부프로펜의 평균 입경이, 50∼500㎛의 범위에 있는 것이 바람직하고, 더욱이 150∼350㎛의 범위에 있는 것이 바람직하다. 또, 본 명세서에 있어서의 평균 입경이라는 것은 다음과 같은 방법에 의해 측정한 측정값을 말한다.

전자식 진동 시이브 M－2형(筒井理化學機械(株))에 의해 JIS 표준 시이브(Z8801－1987)를 이용하여, 시료 10 g를 15분간 체절하여 질량%에 의한 입도 분포를 측정하고, 적산 질량 분포가 50%가 되는 입경을 평균 입경으로서 산출했다.

이러한 평균 입경의 이부프로펜을 입수할 수 있으면, 그대로 이용할 수 있으 며, 그렇지 않은 경우는 체절하거나 분쇄, 조립 등을 행하여 이부프로펜의 입경을 조정해 이용하는 것이 바람직하다.

본 발명에 이용하는 카페인은 일본국 약국방 14개정에 준하는 것이면, 카페인, 무수 카페인, 벤조산나트륨 카페인의 어느 것을 이용해도 좋다. 본 발명에 이용하는 카페인의 입경은 이부프로펜의 입경보다 작은 것이 바람직하다. 즉, 카페인의 평균 입경은 1∼180㎛의 범위에 있는 것이 바람직하고, 1∼100㎛의 범위에 있는 것이 더욱 바람직하다. 이러한 평균 입경의 카페인을 입수할 수 있으면, 그대로 이용할 수 있으며, 그렇지 않은 경우는 체절하거나 분쇄, 조립 등을 행하여 카페인의 입경을 조정하여 이용하는 것이 바람직하다.

　또, 카페인의 배합량은 이부프로펜과 카페인의 각각의 입경에도 의존하나, 통상 이부프로펜 100질량부에 대해, 5∼500 질량부의 범위가 바람직하고, 10∼100 질량부의 범위가 특히 바람직하고, 45∼60 질량부의 범위가 더욱 바람직하다.

본 발명에 이용하는 결정 셀룰로오스는 제제에 이용되고 있는 것이면 특히 한정되지 않는다. 시판품으로서는 아비 셀(에프엠시·케미컬즈(주)), 세오라스(旭化成케미컬즈(주)) 등을 들 수 있다. 결정 셀룰로오스의 배합량은 이부프로펜 100질량부에 대해, 통상 1∼5000 질량부가 바람직하고, 2∼20 질량부가 특히 바람직하고, 더욱 5∼8 질량부가 바람직하다.

본 발명에 이용되는 수용성 고분자는 정제수에 용해할 수 있는 것이면, 특히 한정되지 않는다. 그러한 수용성 고분자로서는 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 메틸셀룰로오스, 아라비 아 검, 폴리비닐피롤리돈, 덱스트린, 알긴산나트륨, 카제인 등을 들 수 있으며, 이들은 1종 또는 2종 이상을 혼합하여 이용할 수 있다. 이들 중에서도, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈이 바람직하고, 특히, 히드록시프로필셀룰로오스가 바람직하다. 본 발명에 있어서, 수용성 고분자의 배합량은 이부프로펜 100질량부에 대해, 통상 0.1∼8000질량부의 범위가 바람직하고, 0.5∼10질량부가 특히 바람직하고, 1∼3질량부가 더욱 바람직하다.

(제조법)

본 발명의 경구 고형 제제는 이부프로펜, 카페인, 결정 셀룰로오스 및 수용성 고분자를 습식 조립한 후, 건조함으로써 제조할 수 있다.

습식 조립에는 정제수 또는 함알코올 수용액을 이용하는 것이 바람직하다. 이 때, 수용성 고분자의 일부 또는 전부를 정제수 또는 함알코올 수용액에 용해하여 이용해도 좋다. 함알코올 수용액으로 이용하는 알코올로서는 에탄올, 이소프로필알코올 등의 저급 알코올을 들 수 있으며, 특히 에탄올을 이용하는 것이 바람직하다. 또, 알코올/물의 질량비는 0/100∼80/20이 바람직하다. 조립에서는 이부프로펜, 카페인, 결정 셀룰로오스 및 수용성 고분자의 모든 것을 한 번에 습식 조립해도 좋고, 또한, 이부프로펜, 카페인 및 수용성 고분자를 습식 조립한 후, 이어서 결정 셀룰로오스를 첨가하고, 다시 습식 조립해도 좋으며, 또한 이부프로펜 및 수용성 고분자를 첨가하고, 습식 조립한 후, 이어서 카페인 및 결정 셀룰로오스를 첨가하고, 다시 습식 조립해도 좋다. 이 경우, 조립 방법으로서는 교반 조립, 압출 조립법, 분무 조립법, 유동 조립법, 전동 조립법, 전동 유동 조립법 등의 공지의 습식 조립법을 들 수 있다.

또, 이부프로펜, 카페인, 결정 셀룰로오스 및 수용성 고분자를 습식 조립할 때에는 이들 성분만을 배합하여 습식 조립하여도 좋으나, 본 발명의 효과를 손상시키지 않는 한, 필요에 따라서 후술하는 약리 활성 물질이나 제제 첨가물 등을 첨가하여 습식 조립하여도 좋다.

본 발명에 있어서, 조립 후의 건조 방법은 특히 제한되지 않는다. 예를 들면, 유동층 건조기, 상자형 건조기 등을 이용하여 통상의 방법으로 건조할 수 있다. 또한, 가열 온도는 이부프로펜, 카페인이나 그 이외의 배합된 약리 활성 물질의 열안정성에 따라 조정하는 것이 바람직하지만, 통상 25∼60℃가 바람직하고, 특히 45∼50℃가 바람직하다. 또, 건조는 건조 감량(50℃10분)에 의한 수분 측정으로 3%이하까지 행하는 것이 바람직하고, 특히 1%이하까지 행하는 것이 바람직하다.

본 발명의 경구 고형 제제는 그대로, 또는 필요에 따라서, 다른 약리 활성 물질이나 제제 첨가물을 첨가하여, 세립제, 과립제로서 조제하거나, 다시 조립물을 소정, 구강내 붕괴정, 코팅정, 당의정, 캅셀제 등으로 조제할 수가 있다. 또한, 각각의 제형의 필요에 따라서, 감미제, 교미제, 청량화제, 착색제, 착향제, 향료, 방향제 등을 첨가하여, 카페인에 의한 쓴 맛을 마스킹할 수 있다.

본 발명의 경구 고형 제제에 더 첨가할 수 있는 약리 활성 물질로서는 아스피린, 이소프로필안티피린, 아세트아미노펜, 에텐자미드, 사자피린(sasapyrine), 살리실 아미드, 살리실산, 프라노프로펜, 메록시캄, 록소프로펜 등의 해열·진통 약; 알릴이소프로필아세틸 우레아, 브롬바레릴 우레아 등의 진정제; 디펜히드라민, 카르비녹사민, 아리메마진, 크로르페니라민, 멕타딘, 크레마스틴, 에피나스틴 등의 항히스타민약; 티페피딘, 덱스트로메트로판, 코데인, 디히드로코데인, 노스카핀, 메틸에페드린, 프소이드에페드린, 페닐레푸린 등의 진해약 및 흥분약; 푸도스테인, 구아이페네신, 요드화칼륨, 브롬헥신, 카르보시스테인, 암브록솔, 테오필린, 1－멘톨 등의 거담약; 비타민 B₁ 및 그 유도체, 비타민 B₂ 및 그 유도체, 비타민 C, 헤스페리딘, 비타민 A 및 그 유도체, 비타민 E 및 그 유도체 등의 비타민류; 마황, 남천실(南天實), 벚나무 껍질, 원지, 감초, 도라지, 차전자, 차전초, 석산(石蒜), 세네가, 패모(貝母), 회향, 황백, 황련, 아술, 카밀레, 계피, 겐치아나, 우황, 수담, 사삼, 생강, 창출, 정향, 진피, 백출, 지룡, 죽절인삼, 인삼, 황금, 갈근, 행인, 향부자, 경미, 후박, 오미자, 시호, 세신, 작약, 소엽(蘇葉), 대추, 맥문동, 반하, 복령, 갈근탕, 계지탕, 향소산, 시호계지탕, 소시호탕, 소청룡탕, 맥문동탕, 반하후박탕, 마황탕, 형개(荊芥), 연교(連翹), 신이(辛夷), 복숭아씨, 부자 등의 생약 분말 및 그의 엑기스; 아미노아세트산, 산화마그네슘, 탄산마그네슘, 규산마그네슘, 합성 규산알루미늄, 합성 히드로탈사이트, 디히드로알루미늄·아미노아세트산염, 수산화알루미늄 겔, 건조 수산화알루미늄 겔, 수산화알루미늄·탄산마그네슘 혼합 건조 겔, 수산화알루미늄·탄산수소나트륨 공침물, 수산화알루미늄·탄산칼슘·탄산마그네슘 공침물, 수산화마그네슘·황산알루미늄 칼륨 공침물, 메타규산알루민산마그네슘, 수산화마그네슘, 황산알루미늄, 스크랄파이트 등의 제산제 또는 점 막 보호제; 브로멜라인, 프로나제, 세라펩타제, 세미알카리프로티나제, 스트렙토키나제, 스트렙토도루나제, 염화 리소자임 등의 소염 효소약 등을 들 수 있으며, 이들은 필요에 따라서 1종 또는 2종 이상을 배합할 수 있다.

본 발명의 경구 고형 제제에 다시 첨가할 수 있는 제제 첨가제로서는 예를 들면, 부형제, 결합제, 붕괴제, 붕괴조제, 활택제, 계면활성제, 환원제, 완충제, 흡착제, 유동화제, 대전 방지제, 코팅제, 가소제, 부착 방지제, 차광제, 광택화제, 항산화제, 감미제, 교미제, 청량화제, 착색제, 착향제, 향료, 방향제 등을 들 수 있다. 이들은 필요에 따라서, 본 발명의 효과를 방해하지 않는 범위에서, 단독으로 또는 복수 조합하여 배합하는 것이 가능하다.

특히, 카페인에 의한 쓴 맛을 마스킹할 수 있는 교미제, 청량화제, 착향제, 향료, 방향제, 감미제의 구체적인 예로서는 민트, 세이지(sage), 스트로베리, 월계수, 로렐, 체리, 오렌지, 베리, 믹스 프루츠, 포도, 신나몬, 회향, 클로브(clove), 화종 박하, 카르다몬(cardamon), 산초, 고추, 박하 엑기스, 멘톨, 5'－이노신산 2나트륨, 5－구아닐산 2나트륨, DL－알라닌, dl－캠퍼, dl－멘톨, dl－말산, dl－말산 나트륨, DL－타르타르산 나트륨, d－캠퍼, D－크실로오스, D－소르비톨, D－소르비톨액, d－보르네올, D－만니톨, D－타르타르산, L－아스파라긴산, L－아스파라긴산 나트륨, L－아스파라긴산 마그네슘, L－글루타민산, L－글루타민산 L－아르기닌, L－글루타민산 나트륨, L－글루타민산 염산염, l－멘톨, β－시클로덱스트린, 아스코르빈산, 아스파르테임, 아선약 분말, 감차, 감차 엑기스, 감차 분말, 아미노에틸설폰산, 정향, 정향 팅크, 정향 분말, 정향 유, 에탄올, 에틸바니린, 에리쓰리 톨, 황벽 분말, 횡피 엑기스, 황련, 황련 분말, 오노니스 건조 엑기스, 오렌지, 오렌지유, 카카오 분말, 카조조우 엑기스, 캬라멜, 카르바콜, 감초, 감초 액기스, 감초 조엑기스, 감초 분말, 크실리톨, 시트르산, 시트르산 칼슘, 시트르산 나트륨, 글리신, 글리세린, 글리시리친산, 글리시리친산 2암모늄, 글리시리친산 2칼륨, 글리시리친산 2나트륨, 글리시리친산 모노암모늄, 글리시리친산 3나트륨, 글루코노-δ－락톤, 클로렐라 엑기스, 클로렐라 분말, 계피 팅크, 계피 분말, 계피유, 숙신산, 숙신산 2나트륨 6수화물, 숙신산 1나트륨, 다시마 분말, 사카린, 사카린 나트륨, 사프란, 사프란 팅크, 산초 팅크, 산초 분말, 축사 분말, 생강 틴크, 생강 분말, 생강유, 침향 분말, 신남알데히드, 스테아린산, 스페어민트유, 천진(千振), 초말, 대두유, 대추 분말, 타락크산 뿌리 및 잎 건조 엑기스, 탄닌산, 정자(丁子) 틴크, 장자유, 진피 틴크, 고추, 고추 분말, 고추 팅크, 등피 분말, 고목(苦木) 분말, 파인애플 분말 향료 51357, 파인애플 분말 향료 59492, 벌꿀, 박하수, 박하유, 바닐라 분말 향료 5428632, 피롤린산 4나트륨, 포도주, 포도당, 포도당 과당 액당, 푸말산, 푸말산 1나트륨, 페퍼민트 파우더, 포비돈, 멀티톨, 멀티톨액, 마르츠 엑기스, 말토우스, 밀레플오리움 초혜 조엑기스, 메틸셀룰로오스, 멘톨 파우더, 유칼리 오일, 용뇌, 용뇌 분말, 링거액, 사과 과즙, 사과 식초, 사과 농축 과즙(500%), 레몬유, 로즈수, 로즈유, 로열 젤리, 액당, 염화나트륨, 염화마그네슘, 염산, 과당, 과당 포도당 액당, 건조 효모, 환원 맥아당, 물엿, 희염산, 고포도당물엿, 고과당액당, 흑사탕, 타르타르산, 타르타르산 수소칼륨, 식용 당근말, 아세트산, 물엿, 정제 간장 엑기스말, 정제 벌꿀, 정제 백당, 정제 백당 구상 과립, 탈지분유, 단시럽, 탄산수소나트륨, 중쇄 지방산트리글리세리드, 동글로로필린나트륨, 젖산, 락토오스, 농글리세린, 매실 엑기스, 아스파르테임, 스테비아 감미료, 스크라로오스, 아세스르팜 K, 아리테임, 백당, 빙초산, 분당, 분말 환원 맥아당 물엿, 무수 에탄올, 무수 시트르산, 무수 피롤린산나트륨, 에틸부티레이트, 녹차 분말 등을 들 수가 있다. 이들은 필요에 따라서, 본 발명의 효과를 방해하지 않는 범위에서, 단독으로 또는 복수 조합하여 배합할 수 있다.

[실시예]

이하, 실시예에 의해, 본 발명을 더욱 상세하게 설명하지만, 본 발명은 하기 실시예로 한정되는 것은 아니다.

[실시예 1〕

과립제의 제조:

이부프로펜(평균 입경 248㎛) 1200 g, 무수 카페인(평균 입경 76㎛) 640 g, 결정 셀룰로오스(세오라스 PH－101; 旭化成케미컬즈사제) 80 g, 히드록시프로필 셀룰로오스(HPC－L미분; 日本소다사제) 20 g를 칭량하여, 고속 교반 조립기(FMVG10; 파우렉사제)에 넣어 교반한 후, 정제수 320 g를 서서히 첨가하고, 반죽하여 조립했다. 조립물을 유동층 건조기로 50℃에서 1시간 건조한 후, 시이브를 이용하여 실시예 1의 과립제를 얻었다.

〔비교예 1〕

비교예 1의 과립제의 제조:

이부프로펜(평균 입경 248㎛) 1200 g, 옥수수 전분 640 g, 결정 셀룰로오스 (세오라스 PH－101) 80 g, 히드록시프로필셀룰로오스(HPC－L미분) 20 g를 칭량하여 고속 교반 조립기(FMVG10)에 넣어 교반한 후, 정제수 320 g를 서서히 첨가하고, 반죽하고, 조립했다. 조립물은 유동층 건조기로 50℃에서 1시간 건조한 후, 시이브를 이용해 비교예 1의 과립제를 얻었다.

〔비교예 2〕

비교예 2의 과립제의 제조:

이부프로펜(평균 입경 248㎛) 1200 g, 무수 카페인(평균 입경 76㎛) 640 g, 유당 80 g, 히드록시프로필셀룰로오스(HPC－L미분) 20 g를 칭량하여 고속 교반 조립기(FMVG10)에 넣어 교반한 후, 정제수 320 g를 서서히 첨가하여 반죽, 조립했다. 조립물을 유동층 건조기로 50℃에서 1시간 건조 후, 시이브를 이용해 비교예 2의 과립제를 얻었다.

〔비교예 3〕

비교예 3의 과립제의 제조:

이부프로펜(평균 입경 248㎛) 1200 g, 무수 카페인(평균 입경 76㎛) 640 g, 결정 셀룰로오스(세오라스 PH－101) 80 g를 칭량하여 고속 교반 조립기에 넣어 교반한 후, 여기에 정제수 320 g를 서서히 첨가하여 반죽한 후, 조립했다. 조립물을 유동층 건조기로 50℃에서 1시간 건조 후, 시이브를 이용해 비교예 3의 과립제를 얻었다.

〔비교예 4〕

비교예 4의 제제의 제조:

이부프로펜(평균 입경 248㎛) 120 g, 무수 카페인(평균 입경 76㎛) 64 g, 결정 셀룰로오스 8 g, 히드록시프로필셀룰로오스 2 g를 칭량하고, 이들을 균일하게 혼합하여 비교예 4의 제제를 얻었다.

〔실시예 2〕

과립제의 제조:

이부프로펜(평균 입경 248㎛) 1200 g, 무수 카페인(평균 입경 76㎛) 666. 6 g, 결정 셀룰로오스 80 g, 히드록시프로필셀룰로오스 20 g를 칭량하여 고속 교반 조립기에서 60%에탄올 수용액 240 g를 서서히 첨가하여 반죽한 후, 조립했다. 조립물은 유동층 건조기로 50℃에서 1시간 건조 후, 시이브를 이용하여 실시예 2의 과립제를 얻었다.

〔실시예 3〕

과립제의 제조:

이부프로펜(평균 입경 248㎛) 1200 g, 무수 카페인(평균 입경 76㎛) 400 g, 결정 셀룰로오스 80 g, 히드록시프로필셀룰로오스 20 g를 칭량하고, 고속 교반조립기에서 정제수 300 g를 서서히 첨가하여 반죽하여 조립했다. 조립물은 유동층 건조기로 50℃에서 1시간 건조한 후, 시이브를 이용해 실시예 3의 과립제를 얻었다.

〔시험예 1〕

실시예 1∼3, 비교예 1∼4에서 얻어진 과립의 쓴 맛과 자극 작용을 5명에서, 하기 기준으로 평가했다. 결과를 표 1에 나타낸다.

쓴 맛; ＋＋: 꽤 씁쓸하다,

＋: 씁쓸하다,

±: 약간 씁쓸하다,

－: 씁쓸하지 않다

자극; ＋＋: 목에 꽤 자극감이 있다,

＋: 목에 자극이 있다,

±: 목에 약간 자극이 있다,

－: 목에 자극을 느끼지 않는다.

　　[표 1]

표 1의 결과로부터, 본 발명에 관한 경구 고형 제제는 이부프로펜의 쓴 맛을 억제함과 동시에 점막 자극 작용의 현저한 억제 효과가 뛰어난 것이 확인할 수 있었다.

〔실시예 4〕

과립제의 제조: 향료 첨가

이부프로펜(평균 입경 248㎛) 3000 g, 카페인(평균 입경 76㎛) 1600 g, 결정 셀룰로오스 200 g, 히드록시프로필셀룰로오스(HPC－L미분, 日本소다사제) 50 g를 칭량하여 고속 교반 조립기(FMVG－25;파우렉사제)에 넣고, 교반한 후, 정제수 800 g을 서서히 첨가하여 반죽한 후, 조립했다. 조립물은 유동층 건조기로 50℃에서 1시간 건조한 후, 시이브를 이용하였다. 이 과립제 100 g에 오렌지 향료 1 g를 혼합하여, 실시예 4의 과립제를 얻었다.

〔실시예 5〕

과립제의 제조: 향료와 교미제 첨가

실시예 4에서 얻어진 과립 100 g에 아스파르테임 0.25 g, 아세술팜 K 0.25 g, 시트르산 1. 5 g, 푸말산 1 g, 오렌지 향료 1 g를 혼합하여 실시예 5의 과립제를 얻었다.

〔시험예 2〕

실시예 4 및 5에서 얻어진 과립의 쓴 맛과 자극 작용을 5명에서, 하기 기준으로 평가했다. 결과를 표 2에 나타낸다.

쓴 맛; ＋＋: 꽤 씁쓸하다,

＋: 씁쓸하다,

±: 약간 씁쓸하다,

－: 씁쓸하지 않다

자극; ＋＋: 목에 꽤 자극감이 있다,

＋: 목에 자극이 있다,

±: 목에 약간 자극이 있다,

－: 목에 자극을 느끼지 않는다.

[표 2]

　표 2의 결과로부터, 본 발명의 경구 고형 제제는 이부프로펜의 쓴 맛을 억제함과 동시에 점막 자극 작용의 현저한 억제 효과가 우수하고, 더욱이 향료, 교미제의 첨가에 의해 카페인에 의한 쓴 맛도 억제되고 있는 것을 확인할 수 있었다.

〔실시예 6〕

실시예 4에서 얻어진 과립 1000 g를 242.5 mg씩 하드 캅셀에 충전해 캅셀제를 얻었다.

본 발명의 경구 고형 제제는 이부프로펜의 쓴 맛과 점막 자극성이 현저하고 은폐되고, 간단하고 염가의 설비 및 공정으로 제공할 수 있으므로, 고형 제제에 폭넓게 응용할 수 있다.

더욱이, 본 발명의 경구 고형 제제는 그대로, 또는 필요에 따라서, 다시 약리 활성 물질이나 제제 첨가물을 배합하여, 세립제, 과립제, 소정, 구강내 붕괴정, 코팅정, 당의정, 캅셀제 등의 제제로 함으로써, 생리통, 두통, 편두통, 치통, 인후 통, 관절통, 근육통, 신경통, 요통, 어깨결림통, 발치 후의 동통, 타박통, 귀앓이, 골절통, 염좌통, 외상통의 진통, 오한·발열시의 해열의 치료에 이용하는 해열·진통제로서 감기의 제증상(목의 상해, 발열, 오한, 두통, 콧물, 코, 재채기, 기침, 해소, 관절통, 근육통)의 완화에 이용하는 감기약으로서 유용하다.

Claims

이부프로펜, 카페인, 결정 셀룰로오스 및 수용성 고분자를 습식 조립 후, 건조하여 얻어진 경구 고형 제제.
　제 1항에 있어서, 수용성 고분자가, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 메틸셀룰로오스, 아라비아 검, 폴리비닐피롤리돈, 덱스트린, 알긴산나트륨 및 카제인으로부터 선택되는 1종 또는 2종이상인 경구 고형 제제.
제 1항에 있어서, 이부프로펜이 평균 입경 50∼500㎛의 분말인 경구 고형 제제.
제 1항에 있어서, 카페인이 평균 입경 1∼180㎛의 분말인 경구 고형 제제.
제 1항에 있어서, 이부프로펜, 카페인, 결정 셀룰로오스 및 수용성 고분자의 비율이 100: 5∼500: 1∼5000: 0.1∼8000 질량부인 기재의 경구 고형 제제.
이부프로펜, 카페인, 결정 셀룰로오스 및 수용성 고분자를 습식 조립 후, 건조하는 것을 특징으로 하는 경구 고형 제제의 제조법.