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KR20070044803A - 칼슘 채널 차단제로서 디아릴아민 유도체 - Google Patents

칼슘 채널 차단제로서 디아릴아민 유도체 Download PDF

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KR20070044803A
KR20070044803A KR1020067023525A KR20067023525A KR20070044803A KR 20070044803 A KR20070044803 A KR 20070044803A KR 1020067023525 A KR1020067023525 A KR 1020067023525A KR 20067023525 A KR20067023525 A KR 20067023525A KR 20070044803 A KR20070044803 A KR 20070044803A
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KR
South Korea
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phenyl
piperazin
methyl
diphenyl
acetamide
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Withdrawn
Application number
KR1020067023525A
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하싼 파주헤쉬
후쎄인 파주헤쉬
얀빙 딩
테란스 피. 스너치
Original Assignee
뉴로메드 파머큐티칼즈 리미티드
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Publication date
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Priority claimed from US10/928,564 external-priority patent/US20050227999A1/en
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Abstract

Figure 112006082177926-PCT00023
화학식 (1)의 N-다이아릴아미노알킬-치환된 피페라진/4-아미노피페리딘 화합물이 개시된다. 식 중, 각각의 A 및 B는 독립적으로 6원 방향족 또는 비방향족, 카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 부분이거나 또는 아미노알킬이고, 또는 A와 B 중 오직 하나는 H 또는 알킬(1-8C)이 될 수 있으며, 또는 A와 B는 임의 치환된 6원 방향족 또는 비방향족, 카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 부분을 형성한다; R1은 H 또는 알킬(1-8C)이고; Z는 N 또는 CHNR2이고, 여기서 R2는 H 또는 알킬(1-8C)이며; X는 직쇄형 알킬렌(1-4C)으로서, 여기서 질소에 인접한 임의의 적어도 하나의 탄소는 C=O의 형태이다; 각각의 R3은 독립적인 치환기이고; n = 0-2 이고, Ar은 6원 방향족 또는 헤테로방향족 고리이고; 화학식 (1)에서 각각의 A 또는 B 및 각 Ar 부분에 포함된 사이클릭 부분은 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다. 이 화합물 및 그 염 또는 켤레 화합물은 N-타입 및 T-타입 칼슘 채널을 차단할 수 있고, 만성 통증과 같은 칼슘 이온 채널 활성에 의해 매개되는 질환을 치료하는 데 유용 하다.
디아릴아민 유도체, 칼슘 채널 차단.

Description

칼슘 채널 차단제로서 디아릴아민 유도체{DIARYLAMINE DERIVATIVES AS CALCIUM CHANNEL BLOCKERS}
관련 출원
본 출원은 2004년 4월 9일자로 출원된 미국 특허 출원 제 10/821,584호에 대해 우선권을 주장한 출원인, 2004년 8월 27일자 미국 특허 출원 제 10/928,564호에 대해 우선권을 주장하는 출원으로서, 전술한 특허 출원의 내용은 본 출원 발명에 모두 참고 통합되어 있다.
기술 분야
본 발명은 칼슘 채널 기능과 관련된 질병을 치료하는 데에 유용한 화합물에 관한 것이다. 더 자세하게는, 본 발명은 뇌졸중 및 통증과 같은 질병을 치료하는 데에 유용한 6원 헤테로사이클릭 부분의 치환된 또는 치환되지 않은 디아릴아민 유도체를 함유하는 화합물에 관한 것이다.
전압개폐 칼슘 채널을 통한 세포 내로의 칼슘 유입은 흥분수축결합, 호르몬 분비 및 유전자 발현을 포함하여 다양한 세포적 및 생리적 반응을 매개한다(Miller, 1987; Augustine 외, 1987). 뉴런에서, 칼슘 채널은 막전위에 직접적으로 영향을 미치고, 흥분성, 반복 발화 패턴 및 페이스메이커 활성과 같은 전기적 특성에 기여한다. 나아가 칼슘 유입은 칼슘-의존성 이온 채널을 직접적으로 조절하고 단백질 키나아제 C 및 칼모듈린-의존성 단백질 키나아제 II와 같은 칼슘-의존성 효소의 활성을 조절함으로써, 뉴런의 기능에 영향을 미친다. 시냅스전(presynaptic) 신경 말단의 칼슘 농도가 증가하면 신경전달물질 및 칼슘 채널의 방출이 촉발되는데, 이는 성장하는 뉴런에서 신경돌기 생성 및 성장원추(growth cone) 이동에도 영향을 미친다.
칼슘 채널은 다양한 정상 생리 기능을 매개하고, 또한 인간의 몇몇 장애와도 연관된다. 칼슘-매개형 인간 장애의 비제한 적인 예로는 선천성 편두통, 소뇌성 운동실조, 협심증, 간질, 고혈압, 허혈 및 몇 가지 부정맥을 들 수 있다. 이들 장애 중 몇 가지의 임상치료는 치료용 칼슘 채널 길항제(예컨대, 디하이드로피리딘, 페닐알킬아민 및 벤조티아제핀 모든 표적 L-타입 칼슘 채널)의 개발로 인해 도움을 받아 왔다(Janis & Triggle,1991).
선천적인 칼슘 채널은 그들의 전기생리학적 및 약물학적 특성들에 따라 T-, L-, N-, P/Q 및 R- 타입으로 분류된다(Catterall, 2000; Huguenard 1996 참조). T-타입(또는 저전압 활성형) 채널은 음전위에서 일시적으로 활성화되고 휴지 전위에서의 변화들에 대해 매우 민감한 광범위한 분자들을 설명해준다.
L, N 및 P/Q-타입 채널들은 좀더 양전위에서 활성화되고(고전압 활성형), 여러 가지의 동력학 및 전압-의존적 특성을 나타낸다(Catterall, 2000; Huguenard 1996). L-타입 채널은 치료용으로 사용되는, 디하이드로피리딘(DHPs), 페닐알킬아민 및 벤조티아제핀을 포함한 몇가지 작은 유기 분자에 대한 민감도에 의해 구별될 수 있다. 이와 대조적으로, N-타입 및 P/Q-타입 채널은 거미 정맥(venous spiders) 및 바다 달팽이에 의해 생산되는 특정 펩티드 독소에 대한 고친화성 표적이다: N-타입 채널은 코투스 지오그라푸스(Conus geographus)로부터 분리된 ω-코노펩티드(conopeptide) ω-코노톡신(conotoxin) GVIA(ω-CTx-GVIA) 및 코너스 마구스(Conus magus)로부터 분리된 ω-코노톡신 MVIIA(ω-CTx-MVIIA)에 의해 블록킹되나, P/Q-타입 채널은 ω-CTx-MVIIA에 내성이 있는 반면, 삼각뿔형 그물망 거미(funnel web spider) 펩티드인 ω-아가톡신(agatoxin) IVA(ω-Aga-IVA)에는 민감하다. R-타입 칼슘 채널은 민감해서 타란툴라거미(tarantula) 독소인 SNX-482에 의해 차단된다.
뉴런의 고전압-활성형 칼슘 채널은 확인된 약리적 제제의 표적인 커다란(>200 kDa) 포어-형성 서브유닛, α1 서브유닛에 단단히 결합하여 채널 생물리학적 특성을 조절하고 세포질에 위치하는 ∼50-70 kDa β 서브유닛 및 ∼ 170 kDa α2δ 서브유닛으로 구성된다(Stea 외, 1994; Catterall, 2000 참조). 분자 수준에서, 9가지 α1 서브유닛 유전자가 신경계에서 발현되는 것으로 동정되었으며, 이들은 선천적인 칼슘 전류의 모든 주요 클래스를 코딩하는 것으로 나타났다(표 1).
뉴런 칼슘 채널의 분류
선천적인 클래스 cDNA 유전자 명칭 ω-Aga-IVA ω-CTx-GVIA ω-CTx-MVIIA 디하이드로피리딘
P/Q-타입 α1A Caγ2.1 √ - - -
N-타입 α1B Caγ2.2 - √ √ -
L-타입 α1C Caγ1.2 - - - √
L-타입 α1D Caγ1.3 - - - √
R-타입 α1E Caγ2.3 - - - -
L-타입 α1F Caγ1.4 - - - √
T-타입 α1G Caγ3.1 - - - -
T-타입 α1H Caγ3.2 - - - -
T-타입 α1I Caγ3.3 - - - -
칼슘 채널은 신경병증성 통증과 관련된 뉴런의 민감화 과정의 발달과 유지를 중개하고, 진통제의 발달에 매력적인 표적을 제공하는 것으로 알려져왔다(Vanegas & Schaible, 2000에서 검토된 바 있음). 모든 고역치 Ca 채널 타입은 척수에서 발현되고, 민감한 침해수용에서의 L-, N 및 P/Q-타입의 기여가 현재 연구되고 있다. 이와 대조적으로, 더욱 만성적 통증 이상에서 이들 채널의 기능적 역할의 연구는 N-타입 채널을 위한 병태생리적 역할을 강하게 시사한다(Vanegas & Schaible, 2000에서 검토된 바 있음).
동물의 칼슘 채널 α1 서브유닛 유전자의 돌연변이는 통증 처치를 위한 잠재적 치료 표적의 중요한 단서를 제공할 수 있다. α1B N-타입 칼슘 채널 유전자가 무효화된 유전적으로 변경된 마우스는 몇 개의 독립적 그룹으로 보고되었다(Ino 외, 2001; Kim 외, 2001;Saegusa 외, 2001; Hatakeyama 외, 2001). α1B N-타입 널(null) 마우스는 생존가능하고, 임신가능하고, 정상 협동 운동을 보여주었다. 한 연구에서, N-타입 유전자가 녹아웃(knock-out)된 마우스에서 주변 체온, 혈압 및 심장박동수는 모두 정상이었다(Saegusa 외, 2001). 또 다른 연구에서, 교감 신경계에 의해 중재되는 압력반사는 양측 목동맥 폐색 이후 감소하였다(Ino 외, 2001). 또다른 연구에서, 다른 행동 변화를 위해 마우스를 연구하자, 현저히 낮은 불안-연관 행동을 보이는 것을 제외하고는 정상으로 밝혀졌는데(Saegusa 외, 2001), N-타입 채널이 통증 뿐만 아니라 기분 장애의 잠재적 표적일 수도 있다는 것을 제시하였다. 모든 연구에서 기능적 N-타입 채널이 없는 마우스는 만성 및 염증성 통증 반응에서 현저한 감소를 보인다. 이와 대조적으로, N-타입 채널이 없는 마우스는 일반적으로 정상적인 급성 침해수용성 반응을 보였다.
N-타입 채널에 작용하는 FDA-승인된 또는 치료시험용 약물의 두 가지 예는 가바펜틴(gabapentin)과 지코노티드(ziconotide)이다. 가바펜틴, 즉 1-(아미노메틸) 시클로헥산아세트산(Neurontin®)은 원래 다수의 동물 발작 모델에서 활성이 있는 것으로 밝혀진 항경련제이다(Taylor 외, 1998). 이후의 연구는 가바펜틴이 또한 만성협착손상(chronic constriction 손상, CCI), 열 통각과민, 염증, 당뇨병 신경병증, 수술후 통증과 연관된 정적 및 동적 기계적 이상통증을 포함한 다수의 다른 동물 통증 모델에서 통각과민을 성공적으로 방지한다는 것이 밝혀졌다(Taylor 외, 1998; Cesena & Calcutt, 1999; Field 외, 1999; Cheng, J-K. 외, 2000; Nicholson, 2000).
그 활성의 메커니즘이 불완전하게 이해되지만, 현재의 증거는 가바펜틴이 많은 뉴런계에서 GABA 수용체와 직접적으로 상호반응하지는 않지만, 오히려 고역치 칼슘 채널의 활성을 중재한다는 것을 제시한다. 비록 이 상호반응이 신경병증성 통증에서 치료 효과의 이유가 되는지 미지로 남아있지만, 가바펜틴은 칼슘 채널α2δ 보조 서브유닛에 결합한다고 나타났다.
인간의 경우, 가바펜틴은 신경병증성 통증 이상의 다양한 범위에 대해 임상적으로 유도된 항-통각과민적 활성을 나타낸다. 다수의 개방표지 케이스 연구(open label case study) 및 3종의 대대적인 이중맹검사(double blind trial)은 가바펜틴이 통증의 치료에 유용할 것이라고 제시한다. 당뇨병 신경병증 치료(Backonja 외, 1998), 대상포진후신경통(Rowbotham 외, 1998), 삼차신경통, 편두통 및 암과 다발 경화증에 연관된 통증(Di Trapini 외, 2000; Caraceni 외, 1999; Houtchens 외, 1997; 또한 Magnus, 1999; Laird & Gidal, 2000; Nicholson, 2000 참조)에 300-2400 mg/일 범위의 투여량으로 연구된 바 있다.
지코노티드(Prialt®; SNX-111)는 N-타입 칼슘 채널을 가역적으로 차단한다고 알려진 청자고둥(cone snail) 펩티드 코너스 마구스(Conus magus) MVIIA로부터 추출한 합성 진통제이다. 다양한 동물 모델에서, 지코노티드의 수막강내 투여를 통한 N-타입 채널의 선택적 차단으로 인해 포르말린 단계 2 반응, 열 통각과민, 기계적 이상통증 및 수술후 통증을 현저하게 감소시킨다(Malmberg & Yaksh, 1994; Bowersox 외, 1996; Sluka, 1998; Wang 외, 1998).
지코노티드는 대상포진후신경통, 환상지 증후군, HIV-연관 신경병증성 통증 및 난치성 암 통증을 포함한 다양한 병의 치료용으로 수막강내 투여를 통해 몇몇 치료시험에서 평가되었다(Mathur, 2000에서 검토된 바 있음). 수막강내 아편제에 무반응인 환자의 임상 시험 단계 II 및 III에서, 지코노티드는 현저하게 감소된 통증 점수를 가졌고, 다수의 특수한 예에서 수년간의 지속 통증 후에 안정을 보였다. 지코노티드는 또한 뇌졸중 및 심한 두부 외상 후의 뇌손상 뿐만 아니라 심한 수술후 통증의 관리에도 시험하였다(Heading, 1999). 두 케이스 연구에서 지코노티드는 나아가 바클로펜 및 모르핀에 무반응인 환자에서 척수 손상 후의 난치성 경직의 처리에도 유용한 것으로 조사되었다(Ridgeway 외, 2000). 한 사례에서 지코노티드는 부작용이 거의 없이 경직을 중증(severe)으로부터 경증(mild) 내지 완전히 감소시켰다. 또다른 환자에서 필요한 투여량에서 기억력 상실, 혼돈 및 진정을 포함한 현저한 부작용이 치료의 계속을 막았음에도 불구하고, 지코노티드는 또한 경직을 경증으로 감소시켰다.
T-타입 칼슘 채널은 다양한 의료적 질환에 관련되어 있다. α1G 서브유닛을 발현하는 유전자가 없는 마우스에서, 소발작에 대한 저항이 관찰되었다(Kim 외, 2001). 다른 연구는 또한 간질의 발달에서 α1H 서브유닛을 함축하였다(Su 외, 2002). 에토숙시미드와 같은 어떤 현존하는 항경련제 약물이 T-타입 채널의 차단을 통해 기능한다는 강력한 증거가 있다(Gomora 외, 2001).
저전압 활성형 칼슘 채널은 심장혈관계의 조직에서 많이 발현된다. L-타입 채널보다 T-타입 채널에 대해 10-30배 선택적인 칼슘 채널 차단제인 미베프라딜(Mibefradile)은 고혈압 및 협심증에 유용한 것으로 인정되었다. 그것은 다른 약물과의 상호 작용 때문에 시판된 즉시 회수되었다(Heady 외, 2001).
증대하는 증거는 T-타입 칼슘 채널이 또한 통증에 관여할 수 있다는 것을 제시한다. 미베프라딜 및 에토숙시미드는 둘 다 레트의 신경병증성 통증의 척수 신경 연결 모델에서 항-통각과민 활성을 나타내었다(Dogrul 외, 2003).
미국 특허 6,011,035; 6,294,533; 6,310,059; 및 6,492,375; PCT 공보 WO 01375 및 WO01/45709; PCT CA 99/00612, PCT CA 00/01586에 기반한 PCT 공보; PCT CA 00/01558; PCT CA 00/01557; PCT CA 2004/000535; 및 PCT CA 2004/000539, 및 2003년 12월 23일 자 미국 특허출원 10/746,932; 2003년 12월 23일 자 10/746,933; 2003년 4월 8일자 10/409,793; 2003년 4월 8일자 10/409,868; 2003년 9월 3일자 10/655,393; 2004년 4월 9일자 10/821,584; 및 2004년 4월 9일자 10/821,389은 피페리딘 또는 피페라진 고리가 다양한 방향족 부분으로 치환된 칼슘 채널 차단제에 대해 개시한다. 이들 출원 및 공보는 인용참증으로 본 출원에 통합되어 있다.
미국 특허 제 5,644,149 호에는 식 A-Y-B를 갖는 칼슘 안타고니스트가 개시되어 있는데, 식 중, B는 Y에 직접적으로 연결된 피페라진 또는 피페리딘 고리를 함유한다. 이 분자들의 필수 성분들은 항산화제여야만 하는 A에 의해 나타내어진다; 피페라진 또는 피페리딘 자체가 중요한 것으로 여겨진다. 예시된 화합물들은 기지의 칼슘 채널 차단제에 기초한 벤즈하이드릴 치환기를 함유한다(하기한 바를 참조). 미국 특허 제 5,703,071 호에는 허혈성 질환을 치료하는 데 유용한 것으로 알려진 화합물이 개시되어 있다. 이 분자의 필수 부분은 트로폴론 잔기이며, 허용된 치환기 중에서 피페라진 유도체이며, 이들의 벤즈하이드릴 유도체가 포함된다. 미국특허 제 5,428,038호에는 신경 보호 및 항-알레르기성 효과를 발휘하는 것으로 알려진 화합물들이 개시되어 있다. 이들 화합물들은 피페라진 및 그외의 6원 헤테로사이클의 유도체를 포함할 수 있는 쿠마린 유도체이다. 헤테로사이클에 대한 허용된 치환기는 디페닐하이드록시메틸이다. 따라서, 칼슘 채널 차단 활성과 연관된 것일 수 있는 다양한 징후에 대한 이 기술 분야에서의 시도에서는 마침 벤즈하이드릴로 치환된 피페리딘 또는 피페라진기를 포함하나, 기능성을 유지하기 위하여 추가 치환기를 갖는 화합물들을 이용하였다.
벤즈하이드릴기와 피페리딘 또는 피페라진기 모두를 갖는 특정 화합물들이 칼슘 채널 안타고니스트 및 신경이완 약물로 알려져 있다. 예컨대, Gould, R.J. 외의 Proc Natl Acad Sci USA(1983) 80:5122-5125에는 리도플라진, 플루스피리렌, 피모자이드, 클로피모자이드 및 펜플루리돌과 같은 항정신분열증성 신경이완 약물이 개시되어 있다. 또한, 플루스피리렌은 N-타입 칼슘 전류를 차단할 뿐만 아니라(Grantham, C.J. 등의 Brit J Pharmacol(1944) 111:483-488) L-타입 칼슘 채널상의 부위에 결합한다고(King, V.K. 외, J Biol Chem(1989) 264:5633-5641) 알려져 있다 . 게다가, 가네보 KK(Kenebo KK)에 의해 시판되는 바와 같은 로메리진은 공지된 칼슘 채널 차단제이다. 그러나 로메리진은 N-타입 채널에 대해 특이적이지 않다. 로메리진에 관련된 공개 문헌 자료로는 Dooley, D., Current Opinion in CPNS Investigational Drugs(1999) 1: 116-125를 들 수 있다.
전술한 문헌들은 편의상 참조문헌란에 수록하였으나, 선행 기술로서 간주되어서는 아니된다.
[발명의 개시]
본 발명은 시냅스 칼슘 채널-매개 기능을 포함하여 칼슘 대사와 관련된 병태들, 예컨대 뇌졸중, 불안증, 과민성 방광염, 염증성 장질환, 과민성 대장증후군, 간질성 대장염, 두부 외상, 편두통, 만성, 신경병증성 및 급성 통증, 약물 및 알콜 중독, 신경병성 장애, 정신병, 수면 장애, 우울증, 간질, 당뇨병, 암, 남성 불임, 고혈압, 폐동맥 고혈압, 심장성 부정맥, 울혈성 심부전증, 협심증 및 기타 징후를 치료하는 데에 유용한 화합물에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 화합물의 칼슘 채널 차단 활성을 증진시키는 치환기를 가지고 있는 피페라진 또는 아미노 피페리딘의 디아릴아미노 유도체이다.
따라서, 본 발명의 한 측면은 다음 식의 화합물과 염 또는 그 켤레 화합물에 관한 것인데,
Figure 112006082177926-PCT00001
식 중, 각각의 A 및 B는 독립적으로 6원 방향족 또는 비방향족, 카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 부분이거나 또는 아미노알킬이고, 또는 A와 B 중 오직 하나는 H 또는 알킬(1-8C)이 될 수 있으며, 또는 A와 B는 임의 치환된 6원 방향족 또는 비방향족, 카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 부분을 형성한다;
R1은 H 또는 알킬(1-8C)이고;
Z는 N 또는 CHNR2이고, 여기서 R2는 H 또는 알킬(1-8C)이며;
X는 직쇄형 알킬렌(1-4C)으로서, 여기서 질소에 인접한 임의의 적어도 하나의 탄소는 C=O의 형태이다;
각각의 R3은 독립적으로 =O, 알킬(1-8C), 알케닐(2-8C), 알키닐(2-8C), 할로, CHF2, CF3, OCHF2, OCF3, CN, N02, NR2, OR, SR, COR, COOR, CONR2, NROCR, OOCR, SOR, S02R, S03R, SONR2, S02NR2, NRSOR, 또는 NRS02R로부터 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환기인데, 여기서 R은 H 또는 알킬(1-8C), 알케닐(2-8C), 알키닐(2-8C), 아릴 및 알킬아릴이고, 인접한 탄소들 상의 두 치환기는 임의 치환된 5-7원 고리를 형성할 수 있다;
n = 0-2 이고,
Ar은 6원 방향족 또는 헤테로방향족 고리이고;
여기서 화학식 (1)에서 각각의 A 또는 B 및 각 Ar 부분에 포함된 사이클릭 부분은 =0 (비방향족 사이클릭 부분에서), 알킬(1-6C), 할로, CHF2, CF3, OCHF2, OCF3, N02, NR2, OR, SR, COR, COOR, CONR2, NROCR, OOCR, SOR, S02R, S03R, SONR2, S02NR2, NRSOR 및 NRS02R로 이루어진 그룹에서 선택한 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있는데, 여기서 R은 H 또는 알킬(1-8C), 알케닐(2-8C), 알키닐(2-8C), 아릴 또는 알킬아릴이고, 인접한 두 개의 치환기는 5-7원 고리를 형성할 수 있고,
이 때, 전술한 어떠한 알킬, 사이클릭 또는 아릴기든지 =O, 할로, CHF2, CF3, OCHF2, OCF3, N02, NR2OR, SR, COR, COOR, CONR2, NROCR, OOCR, SOR, S02R, S03R, SONR2, S02NR2, NRSOR, 또는 NRS02R로 치환될 수 있는데, 여기서 R은 H 또는 알킬(1-8C), 알케닐(2-8C), 알키닐(2-8C), 아릴 또는 알킬아릴이다.
본 발명은 또한 화학식 (1) 화합물을 사용하여 칼슘 채널 활성, 바람직하게는 N-타입 및 T-타입 채널 활성을 조절하는 방법에 관한, 그리고 그에 따라 특정 바람직하지 못한 생리적 질병을 치료하는 방법에 관한 것인데; 이 질환들은 칼슘 채널 활성과 연관되어 있다. 또 다른 측면에서는, 본 발명은 이러한 화합물을 함유하는 약제적 조성물 및 뇌졸중, 불안증, 과민성 방광염, 염증성 장질환, 과민성 대장증후군, 간질성 대장염, 두부 외상, 편두통, 만성, 신경병증성 및 급성 통증, 약물 및 알콜 중독, 신경병성 장애, 정신병, 수면 장애, 우울증, 간질, 당뇨병, 암, 남성 불임, 고혈압, 폐동맥 고혈압, 심장성 부정맥, 울혈성 심부전증 및 협심증을 비롯한 칼슘 채널 활성의 조절을 필요로 하는 병의 치료용 약물을 제조하기 위한 이러한 화합물의 사용에 관한 것이다.
[발명의 실시 태양]
본 발명의 방법에 유용한 화학식 (1) 화합물은 N-타입 및/또는 T-타입 칼슘 채널의 활성을 조절하는 능력을 통해 소망되는 효과를 발휘한다. 그로 인해 상기 화합물은 특정 질환의 치료에 유용하다. 길항제 활성이 요구되는 그러한 병 중에는 뇌졸중, 불안증, 간질, 두부 외상, 편두통, 염증성 장질환, 과민성 방광 과민성 대장증후군, 간질성 대장염 및 만성, 신경병증성 및 급성 통증이 있다. 칼슘 유동은 또한 정신분열증, 불안증, 우울증, 기타 정신병, 신경 퇴행성 장애, 약물 및 알콜 중독 및 금단과 같은 기타 신경계 장애와도 관련이 있다. 다른 치료가능한 병에는 고혈압, 폐동맥 고혈압, 울혈성 심부전증, 협심증, 심방세동 및 심실세동 같은 심장성 부정맥과 같은 심장혈관 질환이 포함된다. 게다가, T-타입 칼슘 채널은 암, 당뇨병, 남성 불임, 수면 장애 및 성기능 장애의 특정 타입과도 관련이 있어왔다.
만성 통증은 암 통증과 골관절염, 류마티스 관절염 및 근섬유통에 관계된 염증성 통증, 그리고 신경병증성 통증을 포함할 수 있다. 신경병증성 통증은 이에 한정된 것은 아니지만, 당뇨병성 신경병증, 대상포진후신경통, 삼차신경통, 암 통증 및 AIDS와 같은 신경병증 관련 질병을 포함한다. 급성 통증 질환은 침해수용성 통증 및 수술후 통증을 포함한다.
불안증은, 이에 한정된 것은 아니지만 다음의 질병을 포함한다: 범불안장애, 사회범불안장애, 공황장애, 강박반응성 장애, 및 외상 후 스트레스 증후군.
신경병성 장애는 파킨슨병, 알츠하이머병, 다발경화증, 신경병증, 헌팅톤병 및 근위축성 측삭경화증(amyotrophic lateral sclerosis, ALS)을 포함한다.
화학식 (1)의 화합물은 일반적으로 이러한 활성을 가지는 한편, 이 부류의 칼슘 채널 조절자들을 이용할 수 있음으로 해서 특정 질병들의 미묘한 차이에 따라 화합물들을 선택할 수 있다. 이 부류의 화합물들의 이용가능성은 칼슘 채널 활성에 의해 영향을 받는 증상들에 대해 범용적인 화합물종을 제공해 줄 뿐만 아니라, 특정 유형의 칼슘 채널과 특이적으로 상호반응하도록 연구 및 조작될 수 있는 화합물들을 다수 제공하기도 한다. 전술한 α1A-α1I 및α1S 타입의 재조합적으로 제조된 칼슘 채널들을 이용할 수 있음으로 해서, 이러한 선택 과정이 더 용이해진다. Dubel,　S.　J. 외, Proc . Natl . Acad . Sci . USA (1992) 89:5058-5062; Fujita,　Y. 외, Neuron (1993) 10:585-598; Mikami,　A. 외, Nature (1989) 340:230-233; Mori,　Y. 외, Nature (1991) 350:398-402; Snutch,　T.　P. 외, Neuron (1991) 7:45-57; Soong,　T.　W. 외, Science (1993) 260:1133-1136; Tomlinson,　W.　J. 외, Neuropharmacology (1993) 32:1117-1126; Williams,　M.　E. 외, Neuron (1992) 8:71-84; Williams,　M.　E. 외, Science (1992) 257:389-395; Perez-Reyes 외, Nature (1998) 391:896-900; Cribbs,　L.　L. 외, Circulation Research (1998) 83:103-109; Lee,　J.　H. 외, Journal of Neuroscience (1999) 19:1912-1921; McRory,　J.　E. 외, Journal of Biological Chemistry (2001) 276:3999-4011.
칼슘 채널 활성이 다양한 장애에 관여하고, 특정 타입의 채널이 특정 질환과 연관되어 있다는 것은 알려져 있다. 신경 전달과 관련된 질환에서 N-타입 및 T-타입 채널의 연관은 N-타입 채널을 목적으로 하는 본 발명의 화합물이 이들 질환에서 가장 유용하다는 것을 가리킨다. 화학식 (1) 화합물 종류의 많은 구성원은 N-타입 채널 및/또는 T-타입 채널에 대한 높은 친화성을 나타낸다. 따라서, 하기한 바와 같이 ㅇ요망되는 기능을 갖는지에 대한 초기 지표로서 N-타입 및/또는 T-타입 채널 과의 상호반응능력 여부를 먼저 스크리닝 한다. 화합물이 <1μM의 IC50 값을 나타내는 것이 바람직하다. IC50는 인가된 특정 전위에서 칼슘, 바륨 또는 기타 투과성 이가(二價) 양이온 유동을 50% 저해하는 농도이다.
칼슘 채널 저해는 세 가지 타입으로 구별된다. 먼저, "개방 채널 차단(blockage)"이라고 일컬어지는 것은 디스플레이된 칼슘 채널을 인위적으로 약 -100 mV (약 -70 mV으로 유지되는 일반적인 내인성 휴지 전위와 구별되는)의 음성 휴지 전위로 유지시킬 때 쉽게 설명된다. 디시플레이된 채널이 이 조건에서 갑자기 탈분극되면, 칼슘 이온은 채널을 통해 흐르게 되고 피크 전류 흐름을 나타낸 후 사라진다. 개방 채널 차단 저해제는 피크 흐름에서 나타나는 전류를 감쇠시키고 또한 전류 감쇠의 속도를 촉진시킬 수도 있다.
이 타입의 저해는 본 출원에서는 "불활성 저해"라고 일컬어지는 두번째 차단 유형과 구별된다. 음성 휴지 전위보다 낮은 전위, 가령 생리적으로 중요한 전위인 -70 mV로 유지될 때, 특정 비율의 상기 채널들이 구조적 변화을 일으켜, 갑작스러운 탈분극에 의해 그들이 활성화된 즉, 개방 상태가 되지 못하게 할 수 있다. 따라서, 칼슘 이온 흐름에 의한 피크 전류는 개방 채널이 차단되기 때문이 아니라 몇몇 채널이 열리지 않기(불활성되었기) 때문에 감쇠하게 된다. "불활성" 타입 저해제는 불활성 상태에 있는 수용체의 비율을 증가시킨다.
저해의 세 번째 타입은 "휴지 채널 차단"이라고 한다. 휴지 채널 차단은 주로 개방이나 불활성에 이르게 하는, 막 탈분극이 없을 때 일어나는 채널의 저해이 다. 예를 들어, 휴지 채널 차단제는 탈분극 동안에 추가적인 저해 없이 약물 적용을 한 후에 바로 첫 번째 탈분극 동안 피크 전류 크기를 감소시킨다.
치료에 가장 효과적이기 위해서는, 혹시 일어날지도 모르는 부반응을 평가하는 것 또한 도움이 된다. 따라서, 게다가 특정 칼슘 채널을 조절할 수 있기 위해서는 화합물이 심장에서 발현되는 HERG K+ 채널에 비해서 매우 낮은 활성을 갖는 것이 바람직하다. 고효율로 이 채널을 차단하는 화합물은 치명적인 반응을 일으킬 수 있다. 따라서, 칼슘 채널을 조절하는 화합물을 위해, HERG K+ 채널이 저해되지 않는다는 것 또한 나타나야 한다. 유사하게, 약물 해독에 이 효소가 필요하기 때문에 화합물이 시토크롬 p450을 저해하는 것은 바람직하지 못할 것이다. 마지막으로, 다양한 타입의 칼슘 채널 중에서 그것의 활성을 비교함으로써 칼슘 이온 채널 타입 특이성을 위한 화합물을 평가하고, 하나의 특정 채널 타입을 위한 특이성이 바람직하다. 화합물을 이러한 실험을 성공적으로 거친 후 동물 모델에서 실제 약물 후보로서 시험한다.
본 발명의 화합물은 칼슘 채널의 활성을 조절한다; 일반적으로, 상기 조절은 채널이 칼슘을 운반하는 능력을 저해하는 것이다. 전술한 것처럼, 칼슘 채널 활성에 대한 특정 화합물의 효과는 채널을 활성화시키고, 이러한 활성화(양성 또는 음성)에 미치는 화합물의 효과를 평가하도록 조건화된 통상적인 분석법으로 쉽게 확 인할 수 있다. 이하, 일반적인 분석을 설명하였다.
[본 발명 화합물]
화학식 (1)의 기본 구조의 치환기를 전술하였다. 상기 치환기는 알킬, 알케닐, 알키닐, 등 치환기를 포함한다.
본 출원에서 사용된 것처럼, "알킬," "알케닐" 및 "알키닐"라는 용어는 치환되지 않거나 다른 언급이 없을 때 오직 C 및 H만 함유하는 직쇄상, 분지상 및 사이클릭 1가(價) 치환기를 포함한다. 예로는 메틸, 에틸, 이소부틸, 시클로헥실, 시클로펜틸에틸, 2-프로페닐, 3-부티닐 등을 들 수 있다. 일반적으로, 알킬, 알케닐 및 알키닐 치환기는 1-10C 또는 1-8C (알킬) 또는 2-10C 또는 2-8C (알케닐 또는 알키닐)을 함유한다. 바람직하게는 그들은 1-6C 또는 1-4C (lower 알킬) 또는 2-6C 또는 2-4C (저급 알케닐 또는 저급 알키닐)을 포함한다.
헤테로알킬, 헤테로알케닐 및 헤테로알키닐은 비슷하게 정의되지만 백본 잔류물 내에 하나 이상의 0, S 또는 N 헤테로원자 또는 그들의 조합을 함유할 수 있다. 이들은 관계 있는 탄소질 부분의 "헤테로형태"이다.
불포화된 형태를 포함한 알킬, 헤테로알킬 등의 사이클릭 형태는 전술한 것처럼 정의에 포함된다. 이것은 또한 명백히 시클로알킬 또는 시클로헤테로알킬로도 언급된다. 따라서, 시클로알킬은 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로부틸 등을 포함할 수 있다; 시클로알케닐은 시클로헥세닐, 시클로헥사디에닐, 시클로펜테닐, 시클로펜타디에닐 등을 포함한다. 이들의 헤테로형태는 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 티아졸리딘, 피롤리딘 등을 포함하는 치환기를 포함한다. 특정 구체예에서 치환기 A 및 B는 그들이 결합하는 탄소와 조합하여 피페라진, 피페리딘, 모르폴린, 벤젠, 피리딘 등을 포함하는 6원 고리를 형성한다.
본 출원에서 사용하는 것처럼, "아실"은 알킬, 알케닐, 알키닐의 정의를 포함하는데, 그들 각각은 카르보닐기를 통해 추가적인 잔류물에 커플링된다. 헤테로아실은 연관된 헤테로형태를 포함한다.
"방향족" 부분 또는 "아릴" 부분은 페닐 또는 나프틸과 같은 모노사이클릭 또는 혼합된 바이사이클릭 부분을 말한다; "헤테로방향족"은 또한 0, S 및 N으로 부터 선택한 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 모노사이클릭 또는 혼합된 바이사이클릭 고리계를 말한다. 헤테로원자의 함유물은 5원 고리의 함유물이 6원 고리 뿐만 아니라 방향족 고리로도 간주되도록 한다. 따라서, 일반적인 방향족/헤테로방향족 계는 픽시딜, 피리미딜, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조트리아졸릴, 이소퀴놀릴, 퀴노릴, 벤조티아졸릴, 벤조퓨라닐, 티에닐, 퓨릴, 피롤릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴 등을 포함한다. 호변이성체(tautomer)가 이론적으로 가능하기 때문에, 프탈이미도 또한 방향족으로 생각된다. 전자 분포의 관점에서 방향족의 특성을 가지는 어떠한 모노사이클릭 또는 혼합된 고리 바이사이클릭도 본 정의에 포함된다. 일반적으로, 고리계는 5-12원 원자를 함유한다.
유사하게, "아릴알킬" 및 "헤테로아릴알킬"은 치환되거나 치환되지 않은, 포화되거나 포화되지 않은, 일반적으로 1-8C, 또는 그 헤테로형태인 탄소 사슬을 포함하는, 탄소 사슬을 통하여 또다른 잔류물에 커플링된 방향족 및 헤테로방향족 계를 의미한다. 이들 탄소 사슬은 또한 카르보닐기를 포함하여, 아실 또는 헤테로아 실 부분같은 치환기를 제공할 수 있도록 한다.
일반적으로, 치환기에 함유된 어떠한 알킬, 알케닐, 알키닐, 아실 또는 아릴(헤테로형태를 포함)기도 추가적인 치환기에 의해서 임의 치환될 수 있다. 이들 치환기의 특성은 주요 치환기 자체에 대해서 언급된 것과 비슷하다. 따라서, 치환기가 알킬인 구체예에서, 이 알킬은 화학적으로 이해 가능하고 알킬 그 자체의 크기 한계를 손상시키지 않는 치환기로 리스트된 잔류 치환기에 의해서 임의 치환될 수 있다; 즉, 알킬 또는 알케닐에 의해서 치환된 알킬은 이 구체예들을 위해 탄소 원자의 상한을 간단히 확장한다. 그러나 아릴, 아미노, 알콕시 등에 의해 치환된 알킬은 포함된다.
일반적으로 비간섭 치환기의 비제한적인 예로는 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 아실, =0, 할로, OR, NR2, SR,-SOR, -S02R, SO2R, -OC OR, -NRCOR, -NRCONR2, -NRCOOR, -OCONR2, -RCO,-COOR, NRSOR, NRS02R,-CONR2, SONR2, 및/또는 S02NR2(각각의 R은 독립적으로 H 또는 알킬(1-8C), 알케닐(2-8C), 알키닐(2-8C), 아릴 또는 아릴알킬임), -CN, -CF3, N02 및 유사 치환기를 들 수 있다.
본 발명의 화합물에서, Ar은 바람직하게는 임의 치환된 페닐, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 인돌릴, 2- 또는 4-피리미딜, 피리다지닐, 벤조트리아졸릴 또는 벤즈이미다졸릴이 좋다. 더욱 바람직하게는 Ar은 페닐, 피리딜 또는 피리미딜이 좋다. 가장 바람직하게는 Ar은 페닐이다. 이들 구체예의 각각은 전술한 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, O-아릴, O-알킬아릴, O-아로일, NR-아릴,N-알실아릴, NR-아로일, 할로, OR, NR2, SR,-OOCR, -NROCR, RCO,-COOR, -CONR2, 및/또는 S02NR2과 같은 하나 이상의 기와 임의 치환될 수 있는데, 각각의 R은 독립적으로 H 또는 알킬(1-8C), 알케닐(2-8C), 알키닐(2-8C), 아릴 또는 알킬아릴, 및/또는 by-CN, -CF3, 및/또는 N02이다. 이들의 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클릭 및 아릴 부분은 유사 치환기로 더 치환될 수 있다.
Ar에의 바람직한 치환기 중에는 알킬, CF3, CHF 2 , OR, SR, N2(RR은 전술한 것과 같음) 및 할로가 있다. R1의 바람직한 구체예는 메틸 및 H이다. R3의 바람직한 구체예는 COOH 자체 뿐만 아니라 에스테르 및 아미드를 포함하여, =0 및 카르복시를 포함한다.
본 발명의 화합물은 이온화가능기(ionizable groups)를 가지고 있어서 약학적으로 허용가능한 염으로서 제조할 수 있다. 이들 염은 무기 또는 유기 산과 관련된 산부가염이 될 수도 있고, 또는 본 발명의 화합물의 산성 형태인 경우에는 무기 또는 유기 염기로부터 제조할 수도 있다. 염산, 황산, 시트르산, 산성 산, 또는 타르타르산, 및 수산화칼륨, 수산화나트륨, 수산화암모늄, 카페인, 각종 아민 등과 같은 약학적으로 허용가능한 적당한 산과 염기는 당업자에게 잘 알려져 있다. 적당한 염을 제조하는 방법은 당업계에 잘 수립되어 있다.
특정 경우에, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 함유한다. 본 발명은 다양한 정도의 키랄 순도의 입체이성질체 혼합물 뿐만 아니라 분리된 입체이 성질체 형태를 포함한다.
게다가, 본 발명의 화합물은 표적을 위해 또는 다른 이유로 켤레를 통해 커플링되어 약물동태학을 변경하도록 디자인된 물질이 될 수 있다. 따라서, 본 발명은 나아가 이들 화합물의 켤레 화합물을 포함한다. 예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜은 반감기를 증진시키는 물질에 자주 커플링된다; 화합물은 공유결합이나 비공유결합으로 리포솜에, 또는 기타 미립자 운반체에 커플링된다. 그들은 또한 항체나 펩티드모방체(peptidomimetic) 같은 표적 제제에도 연결자 부분을 통해서 커플링 된다. 따라서, 본 발명은 이 타입의 켤레 화합물에 포함되기 위해서 수정될 때의 화학식 (1) 화합물 또한 직접적으로 다룬다.
[본 발명 화합물의 합성]
본 발명의 화합물은 통상적인 방법으로 합성할 수 있다.
반응식 1은 설명적이고 C=O에 인접하여 피페라진 고리가 있는 화합물을 제조하는 데에 사용할 수 있다. 피페리딘 동족체는 치환될 수 있고 CHNH2의 질소의 반응은 피페라진의 질소와 치환된다. 알킬렌 성분(즉, CH 2 )이 피페라진 또는 피페리딘 의 CHNH의 N에 인접한 경로 또한 나타나 있다.
Figure 112006082177926-PCT00002
식 (1)에서 R1은 H이고, a 및 b는 모두 임의 치환된 페닐이고, Z는 N이고, X는 CH2CO이고, 두 개의 Ar은 치환되지 않은 페닐인 경우의 합성을 도해한 것이다. 이렇게 명명된 치환기를 허용하는 남은 구체예에도 같은 반응식을 적용할 수 있다는 것이 명백하다. 첫 번째 단계에서, 화합물 1 및 2는 그리냐르 반응을 통해서 커플링하여 디페닐 메탄올을 형성하는데, 그리고나서 디페닐 메틸 클로라이드로 변환 된다. 그 후 산출되는 화합물 4는 피페라진(또는, 대안적으로 4-아미노 피페리딘)으로 처리하여 화합물 5를 얻는다. 그리고 나서 치환되지 않은 피페라진 고리 질소 또는 피페리딘의 4-아미노기와 함께 아미드를 형성함으로써 화합물 5를 디페닐아미노 아세트산과 반응시킨다. 또는 식 (5) 화합물을 아미드 7의 α-브롬화된 형태와 반응시켜 상기 나타난 것처럼 원하는 화합물을 얻는다. 만일 Z가 CHNR2이면, 4-아미노기는 이 반응에서 피페라진의 질소로 치환된다.
[라이브러리 및 스크리닝]
본 발명의 화합물은 당 기술 분야에 알려진 방법을 이용하거나 조합 라이브러리의 구성원로서 각각 합성할 수 있다.
조합 라이브러리의 합성은 이 기술 분야에서 잘 알려져 있다. 이러한 합성의 적절한 기재가 예컨대, Wentworth, Jr., P. 외, Current Opinion in Biol . (1993) 9: 109-115; Salemme, F. R. 외, Structure (1997) 5: 319-324에 있다. 라이브러리는 각기 다른 사슬 길이 뿐만 아니라 치환기 및 불포화 정도가 다양한 화합물을 함유한다. 그 후에 10 만큼 적게, 그러나 일반적으로 몇백개 내지 몇 천개 성분들을 함유하는 이 라이브러리들은 칼슘 채널, 즉, N-타입 채널의 특정 서브타입에 대해 특히 효과적인 화합물에 대해 스크리닝 될 수 있다. 게다가, 표준 스크리닝 프로토콜을 이용하여, 이 라이브러리가 나트륨 채널, 칼륨 채널 등과 같은 부가 채널 또는 수용체를 차단하는 화합물을 위해 스크리닝 될 수 있다.
이러한 스크리닝 기능을 수행하는 방법은 이 기술 분야에서 잘 알려져 있다. 이러한 방법은 또한 화합물이 채널을 촉진 또는 길항하는 능력을 개별적으로 확인하는데에도 유용하다. 일반적으로, 표적화된 채널은 인간 배아 신세포와 같은 재조합 숙주 세포의 표면에서 발현된다. 시험하는 채널과 결합하는 라이브러리의 성분들의 성능은 예컨대, 정상적으로 채널 또는 채널에 대한 항체와 관련된 리간드와 같은 표지 결합 리간드를 옮기는 이 라이브러리내 화합물의 성능에 의해 측정된다. 좀더 일반적으로, 채널을 길항작용화 하는 능력은 칼슘, 바륨 또는 기타 투과하는 이가 양이온의 존재하에서 측정되고, 생성된 시그널을 방해하는 화합물의 성능은 표준 기법을 이용하여 측정한다. 좀더 상세하게는, 한 방법은 칼슘 채널과 상호반응하는 방사성표지된 작용제의 결합 및 온 레이트(on rate), 오프 레이트(off rate), Kd 값 및 다른 분자들에 의한 경쟁 결합을 포함하는 평형 결합 측정의 후속 분석을 수반한다.
또다른 방법은 개개의 세포들에 마이크로전극을 꽂고, 칼슘 채널을 통한 전류를 대상 화합물의 적용 이전 및 이후에 기록하는 전기생리학적 분석에 의한 화합물의 효과에 대한 스크리닝을 수반한다.
또다른 방법, 고-처리량의 분광학적 분석은 세포 내 칼슘 농도에 민감한 형광 염료로 세포주의 로딩을 이용하고 칼륨 클로라이드 또는 세포내 칼슘 레벨을 변경시키는 다른 수단에 의한 또는 탈분극화의 성능에 대한 화합물의 효과의 후속 검사를 이용한다.
전술한 것처럼, 더욱 결정적인 분석을 이용하여 채널의 불활성을 촉진함으로 써 작용하는 것들에 대항하여 채널 차단제로서 또는 휴지 채널 차단제로서 작용하는 칼슘 흐름의 저해제를 구별한다. 이 저해 타입을 구별하는 방법은 하기 실시예에서 더욱 자세히 기술한다. 일반적으로, 개방-채널 차단제는 탈분극이 후보 화합물이 존재할 때와 없을 때 약 -100 mV의 배경 휴지 전위가 가해졌을 때 전류의 레벨을 측정함으로써 산정된다. 성공적인 개방-채널 차단제는 관찰되는 피크 전류를 감쇠시키고 이 전류의 소멸을 촉진시킬 것이다. 일반적으로 불활성화된 채널 차단제인 화합물은 더 큰 음성 전위에 대한 불활성의 전압 의존을 변경시키는 능력에 의해서 결정된다. 이는 또한 더 탈분극화된 홀딩 전위(즉, -70 mV)에서 및 고주파수 자극, 즉, 0.2 Hz 대 0.03 Hz에서 피크 전류를 감쇠시키는 능력에도 반영된다. 마지막으로, 휴지 채널 차단제는 탈분극 동안 추가적인 저해 없이 약물 적용 후 제일 처음으로 탈분극된 동안에 피크 전류의 크기를 감소시킨다.
[용법 및 투여법]
인간 및 동물 대상의 치료법으로서 사용되는 경우, 본 발명의 화합물들은 의약적으로 또는 수의학적 조성물로서 배합될 수 있다. 치료받을 대상, 투여 유형, 및 바람직한 치료 타입, 예컨대, 예방, 방지, 치료 등에 따라, 본 발명의 화합물들은 이러한 인자들에 부합되는 방법으로 배합된다. 이러한 기술의 요지는 Reminton's Pharmaceutical Sciences, latest edition, Mack Pulishing Co., EASTon, PA.에 기재되어 본 출원에 통합되어 있다.
일반적으로, 치료용 용도로, 상기 화학식 (1)의 화합물이 단독으로, 상기 화학식 (1)의 화합물 둘 이상의 혼합물로서, 또는 다른 의약품과의 배합물로서 사용 될 수 있다. 투여 유형에 따라, 본 발명의 화합물은 전달을 용이하게 할 수 있는 적절한 조성물로 배합될 것이다.
배합물은 전신 투여, 또는 국부 또는 국소 투여에 알맞은 방식으로 제조될 수 있다. 전신용 배합물에는 주사용 목적으로 고안된 것들이 포함되거나(예컨대, 근육주사, 정맥주사 또는 피하주사), 경피 투여, 점막 경유 투여, 또는 경구 투여 용도로 제조될 수 있다. 이 배합물은 일반적으로 희석제, 및 경우에 따라, 부형제, 완충제, 방부제 등을 포함할 것이다. 본 발명의 화합물은 또한 리포솜성 조성물로, 또는 마이크로에멀젼으로서 투여될 수 있다.
주사용 배합물은 액상 용액 또는 현탁액, 또는 주사 직전에 액상 용액이나 현탁액에 적합한 고체로서 또는 에멀젼으로서 통상적인 형태로 제조될 수 있다. 적절한 부형제에는, 예컨대, 물, 생리식염수, 덱스트로스, 글리세롤 등이 포함된다. 이러한 조성물들은 또한, 예컨대, 소듐 아세테이트, 소르비탄 모노라우레이트 등과 같은, 습윤제 또는 에멀젼화제, pH 완충제 등과 같은 비독성 보조 물질들의 양들을 포함한다.
약물에 대한 다양한 지발성 방출 시스템 또한 고안되어 있다. 예컨대, 미국 특허 제 5,624,677 호를 참조할 수 있다.
전신 투여 또한, 좌약, 경피 팻치, 점막 경우 전달제 및 비내 투여의 사용과 같은 비교적 비관혈적 방법을 포함한다. 경구 투여 또한 본 발명의 화합물에 적합하다. 적절한 형태에는, 이 기술분야에서 알려진 바와 같이, 시럽, 캡슐, 정제가 포함된다.
동물이나 인간 대상으로 투여하는 경우, 본 발명 화합물의 투여량은 일반적으로 0.1-15 mg/kg, 바람직하게는 0.1-1 mg/kg이다. 그러나, 투여량 레벨은 질환의 특성, 환자의 증상, 약물의 효능, 주치의 판정 및 투여 횟수 및 유형에 따라 매우 크게 좌우된다.
다음 실시예는 본 발명을 설명하기 위한 것이지 제한하기 위한 것이 아니다.
실시예 1
1-(4-[(4- 클로로 - 페닐 )- 페닐 - 메틸 ]-피페라진-1-일)-2-
디페닐아미노에탄온의 합성
Figure 112006082177926-PCT00003
A. (4- 클로로 - 페닐 )- 페닐 -메탄올의 합성
Figure 112006082177926-PCT00004
건조 에테르 (10 ml) 중 4-클로로벤즈알데히드(1.03 g, 7.34 mmol) 용액을 페닐마그네슘 브로마이드 (에테르에 2.3 ml, 6.98 mmol, 3.0 M) 용액에 질소 하에 서 천천히 첨가했다. 혼합물을 1시간 동안 환류하며 가열하고 나서 0 ℃로 냉각시키고 1 N HCI(40 ml)로 가수분해하였다. 수성상을 에테르(3X)로 추출하고 MgS04 로 건조시킨 유기층과 결합시켰다. 헥산:에틸 아세테이트(5:1)를 용리제로 사용해 조질의 산물(crude product)을 정제하여 1.5 g의 순수 산물(pure product)을 산출하였다.
B. 1- 클로로 -4-( 클로로 - 페닐 - 메틸 )-벤젠의 합성
Figure 112006082177926-PCT00005
건조 벤젠(20 ml) 중 (4-클로로-페닐)-페닐-메탄올 (2.41 g, 11.06 mmol) 용액에 SOC12(8.25 ml, 110 mmol) 및 무수 CaCl2(2 g)를 첨가했다. 혼합물을 2시간 동안 환류하며 가열하고 나서 냉각시키고 실온에서 하룻밤 교반하였다. 그 후 상기 혼합물을 필터링하고 진공에서 용매를 제거하면 연한 노란색 오일이 산출되는데, 더 정제하지 않고 다음 단계에서 사용했다.
C. 1-[(4- 클로로 - 페닐 )- 페닐 - 메틸 ]-피페라진의 합성
Figure 112006082177926-PCT00006
부탄온(20 ml) 중 1-클로로-4-(클로로-페닐-메틸)-벤젠(4.12 g, 17.4 mmol), 무수 피페라진(5.98 g, 69.6 mmol), 무수 K2C03(2.40 g, 17.4 mmol) 및 KI(2.88 g, 17.4 mmol)의 혼합물을 질소 하에서 18시간 동안 환류하였다. 그리고 나서 상기 혼합물을 냉각시키고 필터링하여 진공에서 용매를 제거하였다. 잔사를 CH2C12 (100 ml)에 용해시키고 물(30 ml)로 씻었다. 크로마토그래피(CH2C12:CH30H:NH40H 90: 10:0.5)를 한 후에 건조시키고 용매를 제거하니 57%의 수율로 원하는 산물이 산출되었다.
D. 최종 산물의 합성
건조 CH2Cl2 (40 ml) 중 1-[(4-클로로-페닐)-페닐-메틸]-피페라진(0.59g, 2.08 mmol) 용액에 디페닐아미노아세트산(0.472 g, 2.08 mmol)을 질소 하에서 첨가하였다. 이 반응물에 EDC (0.797 g, 4.16 mmol) 및 DMAP (cat)을 첨가하고 반응 혼합물을 질소 하에서 하룻밤 동안 실온에서 교반하였다. 그리고나서 반응물을 낮은 압력에서 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트:물 (10:1) (150 ml)에 용해시켰다. 유기물을 물(30 ml, 2x) 및 10% NaOH (30 ml)로 씻고 MgS04로 건조시키고 증발시켜 건조하게 했다. 산출된 잔사를 헥산:에틸 아세테이트(3:1)를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하자 76%의 수율로 원하는 산물이 산출되었다.
실시예 2
2- 디페닐아미노 -1-[4-( 페닐 -피리딘-4-일- 메틸 )-피페라진-1-일]- 에탄온
의 합성
Figure 112006082177926-PCT00007
건조 CH2Cl2(40 ml) 중 1-(페닐-피리딘-4-일-메틸]-피페라진 (0.58 g, 2.29 mmol) 용액에 디페닐아미노아세트산 (0.51 g, 2.29 mmol)을 질소 하에서 첨가하였다. 이 반응물에 EDC (0.878 g, 4.58 mmol) 및 DMAP (cat)를 첨가하고 반응 혼합물을 질소 하에서 하룻밤 동안 실온에서 교반하였다. 그리고나서 반응을 낮은 압력에서 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트:물 (10:1) (150 ml)에 용해시켰다. 유기물을 물(30 ml, 2x) 및 10% NaOH(30 ml)로 씻고 MgS04로 건조 및 증발시켜 건조시켰다. 산출된 잔사를 헥산:에틸 아세테이트(1:1)를 사용하여 원형 크로마토그래피로 정제하자 79%의 수율로 원하는 산물이 산출되었다.
실시예 3
2-(4- 벤즈하이드릴 -피페라진-1-일)-N,N- 디페닐 - 아세트아미드의 합성
Figure 112006082177926-PCT00008
건조 CH3CN(20 ml) 중 디페닐메틸 피페라진(0.6 g, 2.37 mmol) 용액에 2-브로모-N,N-디페닐 아세트아미드(0.68 g, 2.37 mmol) 및 NaHC03(0.4 g, 4.74 mmol)을 질소 하에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 하룻밤 동안 환류하였다. 냉각 후, 용매를 증발시키고 잔사를 물(15 ml)에 흡수시키고(take up) CHC13(3 x 50 ml)로 추출하였다. 유기물을 MgS04로 건조시키고 증발시켜 건조하게 했다. 산출되는 잔사를 헥산:에틸 아세테이트(2:1)를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하자 84%의 수율로 원하는 산물이 산출되었다.
실시예 4
2-[4-(1- 메틸 -피페리딘-4- 일메틸 )-피페라진-1-일]-N,N- 디페닐 - 아세트아미드의 합성
Figure 112006082177926-PCT00009
건조 CH3CN (20 ml) 중 1-(1-메틸-피페리딘-4일메틸)-피페라진(0.5 g, 2.7 mmol)에 2-브로모-N,N-디페닐 아세트아미드 (0.61 g, 2.7 mmol) 및 NaHC03(0.45 g, 5.4 mmol)를 질소 하에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 하룻밤 동안 환류시켰다. 냉각 후, 용매를 증발시키고 잔사를 물(15 ml)에 흡수시키고 CHC13(3 x 50 ml)로 추출 하였다. 유기물을 MgS04로 건조 및 증발시켜 건조시켰다. 산출된 잔사를 CH2Cl2:CH3OH(10:1)사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하자 80%의 수율로 원하는 산물이 산출되었다.
실시예 5
제조 화합물의 요약
전술한 일반 공정에 따라 다음 화합물을 제조하였다:
Figure 112006082177926-PCT00010
Figure 112006082177926-PCT00011
Figure 112006082177926-PCT00012
Figure 112006082177926-PCT00013
Figure 112006082177926-PCT00014
Figure 112006082177926-PCT00015
Figure 112006082177926-PCT00016
Figure 112006082177926-PCT00017
Figure 112006082177926-PCT00018
또한 Z를 통해 디페닐 아민에 커플링된 피페라진의 질소가 CHNH로 치환된, 전술한 화합물 1-34 및 39-47, 그리고 상기 Z가 N인 화합물 35-38도 제조했다.
실시예 6
본 발명의 여러 화합물의 N-타입 채널 차단 활성
A. HEK 세포의 형질전환:
래트의 뇌 N-타입 칼슘 채널 서브유닛(α1B +α2δ +β1b cDNA 서브유닛)으로 안정적으로 트랜스펙션되는 인간 배아 신세포(腎細胞)인 HEK 293에서 N-타입 칼슘 채널 차단 활성을 측정하였다. 또는, N-타입 칼슘 채널(α1B +α2δ +β1b cDNA 서브유닛), L-타입 채널(α1C +α2δ +β1b cDNA 서브유닛) 및 P/Q-타입 채널(α1A +α2δ +β1b CDNA 서브유닛)을 HEK 293 세포에 일시적으로 발현시켰다. 간단히, 37℃의 5% CO2 상태에서 10% 소태아혈청, 200 U/ml 페니실린 및 0.2 mg/ml 스트렙토마이신이 보강된 둘베코 개질 이글 배지(Dulbecco's modified eagle medium, DMEM)에 세포를 배양했다. 85% 컨플루언시에 달했을 때 세포를 0.25% 트립신/1 mM EDTA로 분주하고 유리 덮개에 10% 컨플루언시로 플레이팅하였다. 12 시간 후에 배지를 교체하고 세포를 표준 인산 칼슘 프로토콜 및 적당한 칼슘 채널 cDNA's를 사용하여 일시적으로 트랜스펙션시켰다. 새로운 DMEM를 공급하고 세포를 28℃/5% C02로 옮겼다. 세포 레코딩 전에 세포를 1 내지 2일 간 배양하였다.
B. 저해율의 측정
pCLAMP 소프트웨어가 있는 퍼스널 컴퓨터에 연결된 Axopatch 200B 증폭기 (Axon Instruments, Burlingame, Calif.)를 사용하여 전체 세포 패치 클램프 실험을 수행하였다. 외부 및 내부 레코딩 용액은 각각, 5 mM BaCl2, 10 mM MgCl2, 10 mM HEPES, 40 mM TEACl, 10 mM 글루코스, 87.5 mM CsCl (pH 7.2) 및 108 mM CsMS, 4mM MgCl2, 9 mM EGTA, 9 mM HEPES (pH 7.2)를 함유하였다. Clampex 소프트웨어 (Axon Instruments)를 사용하여 -80 mV 내지 +10 mV의 홀딩 전위로부터 전류를 유도하였다. 일반적으로, 낮은 진동수 자극 (0.067 Hz)으로 전류를 먼저 유도하고 화합물에 적용하기 전에 안정화시켰다. 그리고 나서, 낮은 진동수 펄스 트레인 동안에 2 내지 3 분간 화합물에 적용하여 강직성 차단을 산정하고, 그 후에 펄스 진동수를 0.2 Hz 까지 증가시켜서 진동수 의존 차단을 측정하였다. 데이터를 Clampfit (Axon Instruments)와 SigmaPlot 4.0 (Jandel Scientific)을 사용하여 분석했다.
N-타입 채널용 특이 데이터를 다음 표 1A에 나타내었다. 구조는 실시예 5를 참조.
Figure 112006082177926-PCT00019
실시예 7
다양한 발명 화합물의 T-타입 채널 저해 활성
표준 패치 클램프 기술을 이용하여 T-타입 전류의 차단제를 식별하였다. 간단히, 모든 레코딩에 인간α1G T-타입 채널을 안정적으로 발현하는 전술한 HEK 세포주를 사용하였다(passage #: 4-20, 37 ℃, 5% C02). T-타입 전류을 얻기 위해서, 세포외액으로 배양 배지를 제거한 후에 세미-컨플루언트 세포를 함유하는 플라스틱 용기를 ZEISS AXIOVERT S100 현미경의 스테이지에 위치시켰다(하기 참조). 피펫 (필라멘트가 있는 붕규산염유리, O. D.: 1.5 mm, I. D.: 0.86mm, 10 cm 길이)을 사용하여 전체-세포 패치를 얻었는데, ∼5 MΩ의 저항값으로 SUTTER P-97 풀러(puller)로 만들었다(세포내액은 하기 참조).
세포외액 500 ml - pH 7.4, 265.5 mOsm
염 최종 mM 스톡 M 최종 ml
CsCl 132 1 66
CaCl2 2 1 1
MgCl2 1 1 0.5
HEPES 10 0.5 10
글루코스 10 ------------- 0.9 그램
세포내액 50 ml - CsOH 함유 pH 7.3, 270 mOsm
염 최종 mM 스톡 M 최종 ml
Cs-메탄술포네이트 108 ------------- 1.231 gr/50 ml
MgCl2 2 1 0.1
HEPES 10 0.5 1
EGTA-Cs 11 0.25 2.2
ATP 2 0.2 0.025 (1 분주량/2.5 ml)
다음의 두 개의 전압 프로토콜을 사용하여 T-타입 전류를 신뢰성 있게 얻었다:
(1) "비-불활성", 및
(2) "불활성"
비-불활성(non-inactivating) 프로토콜에서, 홀딩 전위는 -110 mV로 세팅하는데, 시험 펄스를 -40 mV로 50 ms 간 가하기 전에 -100 mV로 1초 간 전-펄스를 가한다. 불활성 프로토콜에서, 전-펄스는 약 -85 mV로 1초 간 가하는데, T-타입 채널의 약 15%를 불활성시킨다.
Figure 112006082177926-PCT00020
시험 화합물을 세포외액인 0.1-0.01 % DMSO에 용해시켰다. ~10 분의 휴지 후, WPI 마이크로필 튜브를 이용하여 상기 시험 화합물을 중력으로 세포 가까이 적용했다. "비-불활성된" 전-펄스를 사용하여 화합물의 휴지 차단을 조사하였다. "불활성된" 프로토콜을 사용하여 전압-의존 차단을 연구하였다. 그러나, 이하 나타나는 처음의 데이터는 주로 비-불활성된 프로토콜만 사용하여 얻었다. 본 발명의 다양한 화합물에 관한 IC50 값을 표 4에 나타내었다.
Figure 112006082177926-PCT00021
실시예 8
포르말린-유도형 통증 모델에서의 본 발명 화합물의 활성
래트 포르말린 모델에서 경맥 내로 운반된 본 발명 화합물의 효과를 측정하였다. 화합물을 약 10mg/ml의 프로필렌 글리콜 원액에 녹였다. 시험 항목마다 275-375 g 크기의 홀츠만(Holtzman) 수컷 래트 8마리를 무작위로 선택하였다.
시험군, 운반체 대조군(프로필렌 글리콜) 및 복막내(IP)로 운반된 식염수의 다음 연구 그룹을 사용하였다:
포르말린 모델 투여 그룹
시험군 /대조군 투여량 루트 그룹당 래트
화합물 30mg/kg IP 6
프로필렌 글리콜 N/A IP 4
식염수 N/A IP 7
N/A = 적용 불가
약물 운반이 시작되기 전에 기초 행동 데이터 및 시험 데이터를 측정하였다. 시험군 또는 대조군의 주입 후에 선택된 시간에 이 데이터를 다시 수집하였다.
시험일 오전에, 작은 금속 밴드(0.5 g)를 오른쪽 뒷발에 느슨하게 감았다. 래트가 적응하도록 최소 30분 간 원통모양 플렉시글라스(Plexiglas) 방에 두었다. 래트의 오른쪽 뒷 발등 표면에 시험군 또는 운반체 대조군을 10분 투여하고 나서, 포르말린(5% 포르말린 50㎕)을 주사하였다. 그리고 나서 자동 포르말린 기구에 동물을 두어서, 포르말린 주사된 발의 움직임을 모니터하고 발이 움찔(flinch)하는 횟수를 이후 60분 이상 동안 매분 측정하였다(Malmberg, A.B. 외, Anesthesiology (1993) 79:270-281).
식염수 대조군 = 100% 일 때, 최대 가능 효과±SEM으로 결과를 나타내었다.
화합물 단계 I 단계 II 전체 단계 IIA 단계 IIB
7 60±7 63±10 63±13 64±11
실시예 9
신경병증성 통증의 척수 신경 연결 모델
무게가 200 내지 300 그램인 래트(Harlan; 인디아나폴리스, 인디아나)에서 김과 정의 공정(Kim 및 Chung 1992)을 이용하여 척수 신경 연결(Spinal Nerve Ligation, SNL) 부상을 유도하였다. 02 중 2% 할로탄을 2 L/min으로 사용하여 마취를 유도하고 02에서 0.5% 할로탄으로 유지하였다. 래트를 외과적으로 처치하여 L4에서 S2까지의 등쪽 척주의 노출 후에, L5 및 L6 척수 신경을 등쪽 루트 신경절 말단에 4-0 견사 봉합을 이용하여 단단히 연결하였다. 절개를 닫고, 동물들을 5일간 회복하도록 하였다. 운동 결핍(가령, 발-끌기) 또는 그 후의 촉각 이상통증을 나타내는데 실패한 래트는 이후의 시험에서 배제하였다. 샴(Sham) 대조군 래트는 실험 동물과 같은 수술과 처치를 수행하였으나, SNL 없이 하였다.
하그리브 및 동료들의 방법(Hargreaves 외, 1988)을 이용하여 열 침해수용성 자극에 대한 발-움츠림 잠복기를 측정하였다. 30 ℃로 유지된 투명한 유리 플레이트의 플렉시글라스 울타리 내에서 래트를 순응시켰다. 복사열원(즉, 고강도 프로젝터 램프)을 타이머로 활성화시키고, 신경이 손상되거나 카라지넌을 주입한 래트의 발바닥 표면을 향하게 하였다. 발을 움츠릴 때 램프 및 타이머를 중단시키는 광전지로 발-움츠림 잠복기를 결정하였다. 복사열원으로부터 발을 움츠리는 잠복기를 측정하였는데, 카라지넌 또는 L5/L5 SNL 이전에, 카라지넌 이후 3시간에, L5/L6 SNL 이후 7시간 후 그러나 약물 투여 전과 후에 측정하였다. 조직 손상을 방지하기 위해서 최대 컷-오프는 40초로 하였다. 따라서 발 움츠림 잠복기를 0.1초 가까이로 결정하였다. 전-처리 기초 잠복기(즉, 21초)에 대한 발 움츠림 잠복기의 복귀에 의해 열 통각과민의 역전이 나타났다. 이 기초에 대해 발 움츠림 잠복기의 현저한 증가(p < 0.05)로 인해 항 침해수용이 나타났다. 항 통각과민을 결정하는 컷-오프가 21초인 식:(100qx (시험 잠복기 - 기초 잠복기)/(컷오프 - 기초 잠복기)로 데이터를 % 항 통각과민으로 변환하였다.
프로필렌 글리콜 용액의 화합물 7을 30 mg/kg의 투여량으로 구강 투여하였다. 열 통각과민을 위해 퍼센트 활성을 계산하였다.
신경병증성 통증의 SNL 모델에서 % 활성
시간(분) 열 통각과민 (% 활성)
30 38.45±18.52
60 78.54±10.74
90 40.21±17.08
120 20.98±10.36
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Claims (19)

  1. 다음 식의 화합물과 염 또는 그 켤레 화합물:
    Figure 112006082177926-PCT00022
    식 중, 각각의 A 및 B는 독립적으로 6원 방향족 또는 비방향족, 카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 부분이거나 또는 아미노알킬이고, 또는 A와 B 중 오직 하나는 H 또는 알킬(1-8C)이 될 수 있으며, 또는 A와 B는 임의 치환된 6원 방향족 또는 비방향족, 카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 부분을 형성한다;
    R1은 H 또는 알킬(1-8C)이고;
    Z는 N 또는 CHNR2이고, 여기서 R2는 H 또는 알킬(1-8C)이며;
    X는 직쇄형 알킬렌(1-4C)으로서, 여기서 질소에 인접한 임의의 적어도 하나의 탄소는 C=O의 형태이다;
    각각의 R3은 독립적으로 =O, 알킬(1-8C), 알케닐(2-8C), 알키닐(2-8C), 할로, CHF2, CF3, OCHF2, OCF3, CN, N02, NR2, OR, SR, COR, COOR, CONR2, NROCR, OOCR, SOR, S02R, S03R, SONR2, S02NR2, NRSOR, 또는 NRS02R로부터 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환기인데, 여기서 R은 H 또는 알킬(1-8C), 알케닐(2-8C), 알키닐(2-8C), 아릴 및 알킬아릴이고, 인접한 탄소들 상의 두 치환기는 임의 치환된 5-7원 고리를 형성할 수 있다;
    n = 0-2 이고,
    Ar은 6원 방향족 또는 헤테로방향족 고리이고;
    여기서 화학식 (1)에서 각각의 A 또는 B 및 각 Ar 부분에 포함된 사이클릭 부분은 =0(비방향족 사이클릭 부분에서), 알킬(1-6C), 할로, CHF2, CF3, OCHF2, OCF3, N02, NR2, OR, SR, COR, COOR, CONR2, NROCR, OOCR, SOR, S02R, S03R, SONR2, S02NR2, NRSOR 및 NRS02R로 이루어진 그룹에서 선택한 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있는데, 여기서 R은 H 또는 알킬(1-8C), 알케닐(2-8C), 알키닐(2-8C), 아릴 또는 알킬아릴이고, 인접한 두 개의 치환기는 5-7원 고리를 형성할 수 있고,
    이 때, 전술한 어떠한 알킬, 사이클릭 또는 아릴기든지 =O, 할로, CHF2, CF3, OCHF2, OCF3, N02, NR2OR, SR, COR, COOR, CONR2, NROCR, OOCR, SOR, S02R, S03R, SONR2, S02NR2, NRSOR, 또는 NRS02R로 치환될 수 있는데, 여기서 R은 H 또는 알킬(1-8C), 알케닐(2-8C), 알키닐(2-8C), 아릴 또는 알킬아릴이다.
  2. 제1항에 있어서, Z는 N인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, Ar은 독립적으로 페닐 또는 피리디닐인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, R1은 H인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, 각각의 A 및 B는 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은 페닐 또는 치환되거나 치환되지 않은 피리딜인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, Ar, A 및/또는 B에의 치환기는 CF3, 알킬, 할로, 히드록시 및 알콕시로 이루어진 그룹에서 선택한 것인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, n은 0 또는 각각의 R3은 독립적으로 =0 또는 COOH인 화합물.
  8. 제1항에 있어서, X는 하나의 C=O기를 포함하여 이루어진 화합물.
  9. 제8항에 있어서, 상기 C=O기는 Ar이 결합된 질소에 인접한 것인 화합물.
  10. 제8항에 있어서, 상기 C=O기는 Z에 인접한 것인 화합물.
  11. 제1항에 있어서, A 및 B는 함께 임의 치환된 6원 방향족 또는 비방향족, 카 르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 부분을 형성하는 화합물.
  12. 제9항에 있어서, 상기 사이클릭 부분은 피페리딘인 화합물.
  13. 제1항에 있어서, 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택한 화합물:
    1-(4-벤즈하이드릴-피페라진-1-일)-2-디페닐아미노-에탄온;
    1-{4-[(2,4-디메틸-페닐)-페닐-메틸]-피페라진-1-일}-2-디페닐아미노-에탄온;
    1-{4-[(2,4-디클로로-페닐)-페닐-메틸]-피페라진-1-일}-2-디페닐아미노-에탄온;
    1-{4-[(4-클로로-페닐)-페닐-메틸]-피페라진-1-일}-2-디페닐아미노-에탄온;
    1-{4-[(3-클로로-페닐)-페닐-메틸]-피페라진-1-일}-2-디페닐아미노-에탄온;
    1-{4-[(2-클로로-페닐)-페닐-메틸]-피페라진-1-일}-2-디페닐아미노-에탄온;
    1-{4-[(2,3-디클로로-페닐)-페닐-메틸]-피페라진-1-일}-2-디페닐아미노-에탄온;
    1-[4-(벤조[1,3]디옥솔-5-일-페닐-메틸)-피페라진-1-일]-2-디페닐아미노-에탄온;
    2-디페닐아미노-1-(4-[(4-메톡시-페닐)-(4-트리플루오로메틸-페닐)-메틸]-피페라진-1-일}-에탄온;
    2-디페닐아미노-1-[4-(1-메틸-피페리딘-3-일메틸)-피페라진-1-일]-에탄온;
    2-디페닐아미노-1-(4-피리딘-3-일메틸-피페라진-1-일)-에탄온;
    2-디페닐아미노-1-(4-피리딘-2-일메틸-피페라진-1-일)-에탄온;
    2-디페닐아미노-1-4-(페닐-피리딘-3-일-메틸)-피페라진-1-일]-에탄온;
    2-디페닐아미노-1-[4-(페닐-피리딘-2-일-메틸)-피페라진-1-일]-에탄온;
    1-{4-[(4-테르트-부틸-페닐)-페닐-메틸]-피페라진-1-일}-2-디페닐아미노-에탄온;
    2-(4-벤즈하이드릴-피페라진-1-일)-N,N-디페닐-아세트아미드;
    2-{4-[(2,4-디클로로-페닐)-페닐-메틸]-피페라진-1-일}-N,N-디페닐-아세트아미드;
    2-{4-[(2,4-디메틸-페닐)-페닐-메틸]-피페라진-1-일}-N,N-디페닐-아세트아미드;
    2-{4-[(4-클로로-페닐)-페닐-메틸]-피페라진-1-일}-N,N-디페닐-아세트아미드;
    2-{4-[(3-클로로-페닐)-페닐-메틸]-피페라진-1-일}-N,N-디페닐-아세트아미드;
    2-{4-[(2-클로로-페닐)-페닐-메틸]-피페라진-1-일}-N,N-디페닐-아세트아미드;
    2-{4-[(2,3-디클로로-페닐)-페닐-메틸]-피페라진-1-일}-N,N-디페닐-아세트아미드;
    2-[4-(벤조[1,3]디옥솔-5-일-페닐-메틸)-피페라진-1-일]-N,N-디페닐-아세트 아미드;
    2-{4-[(4-메톡시-페닐)-(4-트리플루오로메틸-페닐)-메틸]-피페라진-1-일}-N,N-디페닐-아세트아미드;
    2-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일메틸)-피페라진-1-일]-N,N-디페닐-아세트아미드;
    2-[4-(3-디메틸아미노-프로필)-피페라진-1-일]-N,N-디페닐-아세트아미드;
    2-[4-(1-메틸-피페리딘-3-일메틸)-피페라진-1-일]-N,N-디페닐-아세트아미드;
    N,N-디페닐-2-[4-(페닐-피리딘-3-일-메틸)-피페라진-1-일]-아세트아미드;
    N,N-디페닐-2-[4-(페닐-피리딘-2-일-메틸)-피페라진-1-일]-아세트아미드;
    2-(4-[(4-테르트-부틸-페닐)-페닐-메틸]-피페라진-1-일)-N,N-디페닐-아세트아미드;
    2-{4-[(4-메톡시-페닐)-페닐-메틸]-피페라진-1-일}-N,N-디페닐-아세트아미드;
    2-(4-벤즈하이드릴-2,3-디옥소-피페라진-1-일)-N,N-디페닐-아세트아미드;
    2-(4-벤즈하이드릴-2,5-디옥소-피페라진-1-일)-N,N-디페닐-아세트아미드;
    1-벤즈하이드릴-4-(2-디페닐아미노-아세틸)-피페라진-2,5-디온;
    2-[(1-벤즈하이드릴-피페리딘-4-일)-메틸-아미노]-N,N-디페닐-아세트아미드; N-(1-벤즈하이드릴-피페리딘-4-일)-N-메틸-N',N'-디페닐-에탄-1,2-디아민;
    N-(1-벤즈하이드릴-피페리딘-4-일)-2-디페닐아미노-N-메틸-아세트아미드;
    N-(1-벤즈하이드릴-피페리딘-4-일)-N-메틸-N',N'-디페닐-말론아미드;
    4-벤즈하이드릴-1-(2-디페닐아미노-아세틸)-피페라진-2-카르복실산;
    4-벤즈하이드릴-1-[(디페닐카르바모일)-메틸]-피페라진-2-카르복실산 에틸 에스테르;
    4-벤즈하이드릴-1-[(디페닐카르바모일)-메틸]-피페라진-2-카르복실산;
    2-디페닐아미노-1-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일메틸)-피페라진-1-일]-에탄온;
    2-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일메틸)-피페라진-1-일]-2-옥소-N,N-디페닐-아세트아미드;
    2-디페닐아미노-1-[4-(1-페닐-피페리딘-4-일메틸)-피페라진-1-일]-에탄온;
    2-옥소-N,N-디페닐-2-[4-(1-페닐-피페리딘-4-일메틸)-피페라진-1-일]-아세트아미드;
    2-{4-[(4-클로로-페닐)-(1-메틸-피페리딘-4-일)-메틸]-피페라진-1-일-2-옥소-N, N-디페닐-아세트아미드;
    및 4-벤즈하이드릴-1-(2-디페닐아미노-아세틸)-피페라진-2-카르복실산.
  14. 제13항에 있어서, 다음으로 이루어진 그룹에서 선택한 화합물:
    1-(4-벤즈하이드릴-피페라진-1-일)-2-디페닐아미노-에탄온;
    1-{4-[(2,4-디메틸-페닐)-페닐-메틸]-피페라진-1-일}-2-디페닐아미노-에탄온;
    1-(4-[(2,4-디클로로-페닐)-페닐-메틸]-피페라진-1-일)-2-디페닐아미노-에탄온;
    1-{4-[(4-클로로-페닐)-페닐-메틸]-피페라진-1-일}-2-디페닐아미노-에탄온;
    1-(4-[(3-클로로-페닐)-페닐-메틸]-피페라진-1-일 )-2-디페닐아미노-에탄온;
    1-(4-[(2-클로로-페닐)-페닐-메틸]-피페라진-1-일)-2-디페닐아미노-에탄온;
    1-{4-[(2,3-디클로로-페닐)-페닐-메틸]-피페라진-1-일}-2-디페닐아미노-에탄온;
    2-디페닐아미노-1-[4-(1-메틸-피페리딘-3-일메틸)-피페라진-1-일]-에탄온;
    2-(4-벤즈하이드릴-피페라진-1-일)-N,N-디페닐-아세트아미드;
    2-{4-[(2,4-디클로로-페닐)-페닐-메틸]-피페라진-1-일}-N,N-디페닐-아세트아미드;
    2-{4-[(2,4-디메틸-페닐)-페닐-메틸]-피페라진-1-일}-N,N-디페닐-아세트아미드;
    2-{4-[(4-클로로-페닐)-페닐-메틸]-피페라진-1-일}-N,N-디페닐-아세트아미드;
    2-{4-[(3-클로로-페닐)-페닐-메틸]-피페라진-1-일}-N,N-디페닐-아세트아미드;
    2-{4-[(2-클로로-페닐)-페닐-메틸]-피페라진-1-일}-N,N-디페닐-아세트아미드;
    2-{4-[(2,3-디클로로-페닐)-페닐-메틸]-피페라진-1-일}-N,N-디페닐-아세트아미드;
    2-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일메틸)-피페라진-1-일]-N,N-디페닐-아세트아미드; 및 2-[4-(3-디메틸아미노-프로필)-피페라진-1-일]-N,N-디페닐-아세트아미드.
  15. 제14항에 있어서, 1-{4-[(2,3-디클로로-페닐)-페닐-메틸]-피페라진-1-일}-2-디페닐아미노-에탄온인 화합물.
  16. 제1항의 화합물과 약학적으로 허용가능한 첨가제가 혼합되어 포함된 조성물.
  17. 칼슘 채널 활성에 의해 매개되는 질환의 치료를 필요로 하는 대상에 상기 질환을 치료하기에 충분한 양의 제1항 화합물을 투여하는 것을 포함하여 이루어지는, 칼슘 채널 활성에 의하여 매개되는 질환을 치료하는 방법.
  18. 제17항에 있어서, 상기 질환은 뇌졸중, 불안증, 간질, 두부 외상, 편두통, 염증성 장질환, 과민성 방광염, 과민성 대장증후군, 간질성 대장염 및 만성 통증, 염증성 통증, 신경병증성 통증, 급성 통증, 정신분열증, 불안증, 우울증, 신경 퇴행성 장애, 약물 및 알콜 중독 및 금단; 심장혈관 질환들; 수면 장애, 암, 당뇨병, 남성 불임 및 성기능 장애로 이루어진 그룹으로부터 선택된 것인 방법.
  19. 뇌졸중, 불안증, 간질, 두부 외상, 편두통, 염증성 장질환, 과민성 방광 과민성 대장증후군, 간질성 대장염 및 만성 통증, 염증성 통증, 신경병증성 통증, 급성 통증, 정신분열증, 불안증, 우울증, 신경 퇴행성 장애, 약물 및 알콜 중독 및 금단; 심장혈관 질환들; 수면 장애, 암, 당뇨병, 남성 불임 및 성기능 장애로 이루 어진 그룹으로부터 선택된 질환을 치료하는 방법으로서, 이러한 치료를 필요로 하는 대상에 상기 질환을 치료하기에 충분한 양의 제1항 화합물을 투여하는 것을 포함하여 이루어지는 방법.
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