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KR20070043940A - 신규 인다졸 카르복스아미드 및 그의 용도 - Google Patents

신규 인다졸 카르복스아미드 및 그의 용도 Download PDF

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KR20070043940A
KR20070043940A KR1020067027143A KR20067027143A KR20070043940A KR 20070043940 A KR20070043940 A KR 20070043940A KR 1020067027143 A KR1020067027143 A KR 1020067027143A KR 20067027143 A KR20067027143 A KR 20067027143A KR 20070043940 A KR20070043940 A KR 20070043940A
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KR
South Korea
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alkyl
mmol
phenyl
piperidinyl
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Withdrawn
Application number
KR1020067027143A
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Inventor
제프리 케이. 컨즈
크리스틴 에드워즈
Original Assignee
스미스클라인 비참 코포레이션
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Publication date
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Abstract

본 발명은 신규 인다졸 카르복스아미드 유도체에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다:
<화학식 I>
식 중, R1 및 Z는 본 명세서에 정의된 바와 동일하다.
본 발명의 화합물은 IKK2의 억제제이고, 부적절한 IKK2 (IKKβ로도 공지됨) 활성과 관련된 질병, 예컨대 류마티스 관절염, 천식, 및 COPD (만성 폐쇄성 폐 질환)의 치료에 유용할 수 있다. 따라서, 본 발명은 추가로 본 발명의 화합물을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 추가로 여전히 IKK2 활성의 억제 및 본 발명의 화합물을 사용하는 그와 관련된 질병의 치료 방법, 또는 본 발명의 화합물을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.

Description

신규 인다졸 카르복스아미드 및 그의 용도 {NOVEL INDAZOLE CARBOXAMIDES AND THEIR USE}
본 발명은 키나제 활성의 억제제인 특정 인다졸 카르복스아미드 화합물에 관한 것이다. 더 구체적으로, 상기 화합물은 IKK2 억제제이다. 이들 화합물은 부적절한 IKK2 (IKKβ로도 공지됨) 활성과 관련된 질병의 치료, 특히 염증 및 조직 복구 장애를 비롯한 IKK2 메카니즘에 의해 매개된 질병의 치료 및 예방에 유용하다. 이러한 질병에는 류마티스 관절염, 천식, 및 COPD (만성 폐쇄성 폐 질환)가 포함된다.
효소의 중요한 큰 패밀리는 단백질 키나제 효소 패밀리이다. 현재, 약 500종의 상이한 공지된 단백질 키나제가 있다. 그러나, 인간 게놈의 3 내지 4%가 단백질 키나제의 형성을 위한 코드이기 때문에, 인체 내에 수천의 다른 개별적 키나제가 존재할 수 있다. 단백질 키나제는 ATP-Mg2 + 복합체의 γ-포스페이트를 아미노산 측쇄로 옮김으로써 각종 단백질에서 상기 아미노산 측쇄의 인산화를 촉매화하는 것을 제공한다. 이들 효소는 단백질에서 세린, 트레오닌 및 티로신 잔기의 히드록실기의 가역성 인산화를 통해 대다수의 세포 내부 신호전달 프로세스, 그에 의해 통제되는 세포 기능, 성장, 분화 및 파괴 (아팝토시스)를 조절한다. 단백질 키나제가 신호 전달, 전사 조절, 세포 운동성 및 세포 분열을 포함하는 다수의 세포 기능의 중요한 조절자임이 연구를 통해 나타났다. 몇몇 종양유전자는 단백질 키나제를 코딩한다는 것이 또한 나타났는데, 이는 키나제가 종양발생에서 기능을 하고 있다는 것을 제안한다. 이들 프로세스는 종종 복잡하게 서로 맞물린 경로에 의해 고도로 조절되며, 여기서 상기 키나제는 각각 자신이 하나 이상의 키나제에 의해 조절될 것이다. 그 결과, 변종 또는 부적절한 단백질 키나제 활성은 이러한 변종 키나제 활성과 관련된 질병 상태의 발생에 기여할 수 있다. 그의 생리학적 관련성, 다양성 및 편재성 때문에, 단백질 키나제는 생화학 및 의학 연구에서 가장 중요하고 널리 연구되는 효소의 패밀리 중 하나가 되었다.
효소의 단백질 키나제 패밀리는 이들이 인산화시키는 아미노산 잔기를 기초로 하여 2종의 주요 서브패밀리로 전형적으로 분류된다: 단백질 티로신 키나제 및 단백질 세린/트레오닌 키나제. 세린/트레오닌 키나제 (PSTK)에는 시클릭 AMP- 및 시클릭 GMP-의존 단백질 키나제, 칼슘 및 인지질 의존 단백질 키나제, 칼슘- 및 칼모둘린-의존 단백질 키나제, 카세인 키나제, 세포 분열 주기 단백질 키나제 등이 포함된다. 이들 키나제는 보통 세포질이거나 또는 아마도 단백질의 부착에 의해 세포의 미립자 분획과 관련되어 있다. 변종 단백질 세린/트레오닌 키나제 활성은 다수의 병상, 예컨대 류마티스 관절염, 건선, 패혈성 쇼크, 골 손실, 다수의 암 및 다른 증식성 질환과 관련되거나 이들 질환의 원인으로 추측된다. 따라서, 이들이 일부인 세린/트레오닌 키나제 및 신호 전달 경로는 약물 디자인에 중요한 표적이다. 티로신 키나제는 티로신 잔기를 인산화시킨다. 티로신 키나제는 세포 조절에서 동일하게 중요한 역할을 수행한다. 이들 키나제에는 표피 성장 인자 수용체, 인슐린 수용체, 혈소판 유래 성장 인자 수용체 등을 포함하는 분자, 예컨대 성장 인자 및 호르몬에 대한 몇몇 수용체가 포함된다. 다수의 티로신 키나제가 세포의 외부에 위치한 그의 수용체 도메인 및 내부의 그의 키나제 도메인을 갖는 막횡단 단백질임이 연구를 통해 나타났다. 또한, 티로신 카나제의 조정자들도 동정하기 위해 다수의 작업이 진행 중이다.
핵인자 κB (NF-κB)는 폴리펩티드의 Rel/NF-κB 패밀리의 각종 조합으로 구성된 친밀하게 관련된 이량체성 전사 인자 복합체의 패밀리에 속한다. 상기 패밀리는 포유동물에서 RelA (p65), NF-κB1 (p50/p105), NF-κB2 (p49/p100), c-Rel, 및 RelB인 5종의 개개의 유전자 산물로 이루어지며, 여기서 이들 모두는 이종- 또는 동종이량체를 형성할 수 있다. 이들 단백질은 DNA 결합 및 이량체화 도메인을 포함하는 고도의 상동성인 300개의 아미노산인 "Rel 상동성 도메인"을 공유한다. Rel 상동성 도메인의 극도의 C-말단에 세포질로부터 핵으로의 NF-κB의 수송에 중요한 핵 전위 서열이 있다. 또한, p65 및 cRel는 그들의 C-말단 끝에 효능있는 전사활성화 도메인을 가진다.
NF-κB의 활성은 단백질의 억제제 IκB 패밀리의 구성원과의 상호작용에 의해 조절된다. 이 상호작용은 NF-κB 단백질 상의 핵 편재화 서열을 효과적으로 블로킹하므로 핵으로의 이량체의 이동을 차단한다. 광범위한 자극제는 마치 다중 신호 전달 경로가 되는 것들을 통해 NF-κB를 활성화시킨다. 박테리아 산물 (LPS), 일부 바이러스 (HIV-1, HTLV-1), 염증 시토킨 (TNFα, IL-1), 환경 및 산화 스트레스 및 DNA 손상제가 포함된다. 그러나, 모든 자극제에 명백히 공통적인 것은 인산화 및 IκB의 차후 분해이다. IκB는 최근 동정된 IκB 키나제 (IKK-α 및 IKK-β)에 의해 2개의 N-말단 세린 상에서 인산화된다. IKK-β는 IKK2로도 공지되어 있다. 부위-지정 돌연변이유발 연구는 일단 인산화되면 단백질이 유비퀴틴-프로테아좀 경로를 통해 분해되어 플래그되는데 있어서 이들 인산화가 NF-κB의 차후 활성화에 중요하다는 것을 나타낸다. IκB로부터 자유로운 경우에, 활성 NF-κB 복합체는 바람직한 유전자-특이적 인핸서 서열에 선택적 방식으로 결합하는 핵으로 자리이동될 수 있다. 다수의 시토킨 및 케모킨, 세포 부착 분자, 급성병기단백질, 면역조절 단백질, 에이코사노이드 대사 효소 및 항-아팝토시스성 유전자가 NF-κB에 의해 조절되는 유전자에 포함된다.
NF-κB가 시토킨, 예컨대 TNF, IL-1β, IL-6 및 IL-8, 세포 부착 분자, 예컨대 ICAM 및 VCAM, 및 유도성 산화질소 합성효소 (iNOS)를 포함하는 다수의 프로-염증 매개체의 조절된 발현에서 중요한 역할을 수행한다는 것은 잘 공지되어 있다. 이러한 매개체는 염증 부위에 백혈구의 동원에 역할을 수행하는 것으로 공지되어 있고, iNOS의 경우에는 일부 염증 및 자가면역 질환에서 기관 파괴를 유도할 수 있다.
염증 질병 중의 NF-κB의 중요성은 천식을 비롯한 기도 염증의 연구에 의해 더욱 강화되며, 여기서 NF-κB는 활성화되는 것으로 나타났다. 이러한 활성화는 이들 질병의 증가된 시토킨 생산 및 백혈구 침윤 특성의 기초가 될 수 있다. 또한, 흡입된 스테로이드는 기도 과민반응을 저하시키고, 천식성 기도에서 염증 반응을 저해하는 것으로 공지되어 있다. NF-κB의 글루코코르티코이드 억제와 관련하여 최근 발견에 미루어 보아, 이들 영향이 NF-κB의 억제를 통해 매개되는 것으로 추측할 수 있다.
염증 질병 중의 NF-κB의 역할에 대한 추가 증거는 류마티스관절염 활막의 연구로부터 얻었다. NF-κB가 불활성 세포질 복합체로서 보통 존재하지만, 최근 면역조직화학 연구는 NF-κB가 핵에 존재하고, 따라서 류마티스관절염 활막을 포함하는 세포에서 활성임을 나타냈다. 또한, NF-κB는 TNF-α 또는 IL-1β의 자극에 반응하여 인간 활막 세포에서 활성화되는 것으로 나타났다. 이러한 분포는 이 조직의 증가된 시토킨 및 에이코사노이드 생산 특성에 대한 기초적 메카니즘일 수 있다 (문헌 [Roshak, A. K., et al., J. Biol. Chem., 271, 31496-31501 (1996) 참조). IKK-β의 발현은 류마티스 관절염 환자의 활막세포에서 나타나고, 유전자 전달 연구는 이들 세포 중의 자극된 염증 매개체 생산에서 IKK-β의 중심 역할을 입증하였다 (문헌 [Aupperele et al. J. Immunology 1999. 163:427-433] 및 [Aupperle et al. J. Immunology 2001;166:2705-11] 참조). 더 최근에는, 야생형 IKK-β 아데노바이러스 작제물의 관절내 주사는 발 부종을 유발하는 것으로 나타났지만 우성-음성 IKKβ의 관절내 주사는 래트에서 아쥬반트-유도 관절염을 억제하였다 (문헌 [Tak et al. Arthritis and Rheumatism 2001, 44:1897-1907] 참조).
NF-κB/Rel 및 IκB 단백질은 또한 신생물 형질전환 및 전이에서 중요한 역할을 수행하는 것 같다. 패밀리 구성원은 과발현, 유전자 증폭, 유전자 전위 또는 자리이동의 결과로서 시험관내 및 생체내에서 세포 형질전환과 관련된다. 또한, 이들 단백질을 코딩하는 유전자의 전위 및/또는 증폭은 20 내지 25%의 특정 인간 림프구 종양에서 나타난다. 또한, NF-κB는 인간 종양에서 가장 통상적인 결손인 종양발생 ras에 의해 활성화되고, NF-κB 활성화의 차단은 ras 매개 세포 형질전환을 억제한다. 또한, 아팝토시스의 조절에서 NF-κB에 대한 역할은 종양 세포 증식의 조절에서 이 전사 인자의 역할을 강화시킨다고 보고되어 있다. TNF, 이온화 방사선 및 DNA 손상제는 모두 몇몇 항-아팝토시스성 단백질의 상향조절된 발현을 또한 유도하는 NF-κB를 활성화시키는 것으로 나타났다. 반대로, NF-κB의 억제는 몇몇 종양 세포 유형에서 이들 제제에 의해 아팝토시스성-사멸을 강화시키는 것으로 나타났다. 이는 마치 화학요법에 대해 내성인 종양 세포의 주요 메카니즘을 나타내기 때문에, NF-κB 활성화의 억제제는 단일 제제 또는 보조 요법으로서 유용한 화학요법제가 될 수 있다. 최근 보고는 골격 세포 분화의 억제제 뿐만 아니라 시토킨-유도 근육 쇠약의 조절제로서 NF-κB를 포함하며 [Guttridge et al. Science; 2000; 289: 2363-2365], 이는 또한 신규 암 요법으로서 NF-κB 억제제의 가능성을 뒷받침한다.
몇몇 NF-κB 억제제는 문헌 [C. Wahl, et al. J. Clin. Invest. 101(5), 1163-1174 (1998), R. W. Sullivan, et al. J. Med. Chem. 41, 413-419 (1998), J. W. Pierce, et al. J. Biol. Chem. 272, 21096-21103 (1997)]에 기재되어 있다.
해양 천연 생성물인 히메니알디신은 NF-κB를 억제하는 것으로 공지되어 있다 [Roshak, A., et al., JPET, 283, 955-961 (1997), Breton, J. J and Chabot-Fletcher, M. C., JPET, 282, 459-466 (1997)].
추가로, 특허 출원은 IKK2의 아미노티오펜 억제제 (칼라한(Callahan) 등의 WO 2002030353; 박스터(Baxter) 등의 WO 2001058890, 파울(Faull) 등의 WO 2003010158; 그리피트스(Griffiths) 등의 WO 2003010163; 판셀리(Fancelli) 등의 WO 200198290 참조); IKK2의 이미다졸 억제제 (칼라한 등의 WO 200230423 참조); IKK2의 아닐리노페닐피리미딘 억제제, (코이스(Kois) 등의 WO 2002046171 참조); IKK2의 β-카르볼린 억제제 (리트젤러(Ritzeler) 등의 WO 2001068648, 리트젤러 등의 EP 1134221; 니엘쉬(Nielsch) 등의 DE 19807993; 리트젤러 등의 EP 1209158 참조); IKK2의 인돌 억제제 (리트젤러 등의 WO 2001030774 참조); IKK2의 벤즈이미다졸 억제제 (리트젤러 등의 DE 19928424; 리트젤러 등의 WO 2001000610; 리트젤러 등의 WO 2004022553 참조); IKK2의 아미노피리딘 억제제 (로윙거(Lowinger) 등의 WO 2002024679; 무라타(Murata) 등의 WO 2002024693; 무라타 등의 WO 2002044153 참조); IKK2의 피라졸라퀴나졸린 억제제 (베아울리에우 등의 WO 2002028860; 부르케(Burke) 등의 WO 2002060386, 부르케 등의 US 20030022898 참조); IKK2의 퀴놀린 억제제 (브로우너(Browner) 등의 WO 2002041843, 브로우너 등의 US 20020161004 참조) 및 IKK2의 피리딜시아노구아니딘 억제제 (브조르클링 등의 WO 2002094813, 빈데루프(Binderup) 등의 WO 2002094322 및 마드센(Madsen) 등의 WO 200294265 참조); IKK2의 피라졸 억제제 (레논(Lennon) 등의 WO 2003095430, 겡(Geng) 등의 WO 2003027075, 수(Xu) 등의 WO 2003070706, 베르마니스(Bermanis) 등의 WO 2003024935 참조)에 대해 출원되어 있다. 천연 생성물인 스타우로스포린, 퀴에르세틴, K252a 및 K252b가 IKK2 억제제가 되는 것으로 나타났다 (문헌 [Peet, G. W. 및 Li, J. J. Biol. Chem., 274, 32655-32661 (1999)] 및 [Wisniewski, D., et al., Analytical Biochem. 274, 220-228 (1999)] 참조). IKK2의 합성 억제제는 또한 문헌 [Burke, et al. J. Biol. Chem., 278, 1450-1456 (2003), Baxter, et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 14, 2817-2822 (2004)]에 기재되어 있고, 문헌 [Murata, et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 13, 913-198 (2003)]에는 IKK2 억제제가 기재되어 있다.
따라서, IKK2 활성을 억제하는 화합물의 제조가 시도되었고, 다수의 이러한 화합물이 당업계에 개시되어 있다. 그러나, IKK2에 매개되는 병리적 반응수 면에서, 각종 상태의 치료에 사용될 수 있는 IKK2의 억제제에 대한 요구가 지속되고 있다.
<발명의 요약>
본 발명은 신규한 인다졸 카르복스아미드 유도체에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 하기 화학식 I에 따른 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다:
식 중, R1 및 Z는 하기 정의되는 바와 같다.
본 발명의 화합물은 IKK2의 억제제이고, 부적절한 IKK2 (IKKβ로도 공지됨) 활성과 관련된 질병, 예컨대 류마티스 관절염, 천식, 및 COPD (만성 폐쇄성 폐 질환)의 치료에 유용할 수 있다. 따라서, 본 발명은 추가로 본 발명의 화합물을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 IKK2 활성의 억제 및 본 발명의 화합물을 사용하는 그와 관련된 질병의 치료 방법, 또는 본 발명의 화합물을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 설명에서, 화학 원소는 원소 주기율표에 따라 확인된다. 본원에 사용되는 약어 및 기호는 화학 및 생물학 분야의 당업자에 의한 이러한 약어 및 기호의 통상적 사용방식에 따른다. 구체적으로, 하기 약어는 실시예 및 명세서 전체에 걸쳐 사용될 수 있다:
g (그람); mg (밀리그람);
L (리터); mL (밀리리터);
㎕ (마이크로리터); psi (평방 피트 당 파운드);
M (몰수); mM (밀리몰수);
i.v. (정맥내); Hz (헤르츠);
MHz (메가헤르츠); mol (몰);
mmol (밀리몰); rt (실온);
min (분); h (시간);
mp (융점); TLC (박막 크로마토그래피);
Tr (체류 시간); RP (역상);
MeOH (메탄올); i-PrOH (이소프로판올);
TEA (트리에틸아민); TFA (트리플루오로아세트산);
TFAA (트리플루오로아세트산 무수물); THF (테트라히드로푸란);
DMSO (디메틸술폭시드); AcOEt (에틸 아세테이트);
DME (1,2-디메톡시에탄); DCM (디클로로메탄);
DCE (디클로로에탄); DMF (N,N-디메틸포름아미드);
DMPU (N,N' -디메틸프로필렌우레아); CDI (1,1-카르보닐디이미다졸);
IBCF (이소부틸 클로로포르메이트); HOAc (아세트산);
HOSu (N-히드록시숙신이미드); HOBT (1-히드록시벤조트리아졸);
mCPBA (메타-클로로퍼벤조산);
EDC (1-[3-디메틸아미노)프로필]-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드);
BOC (tert-부틸옥시카르보닐); FMOC (9-플루오레닐메톡시카르보닐);
DCC (디시클로헥실카르보디이미드); CBZ (벤질옥시카르보닐);
Ac (아세틸); atm (기압);
TMSE (2-(트리메틸실릴)에틸); TMS (트리메틸실릴);
TIPS (트리이소프로필실릴); TBS (t-부틸디메틸실릴);
DMAP (4-디메틸아미노피리딘); BSA (소 혈청 알부민)
ATP (아데노신 트리포스페이트); HRP (홍당무 과산화효소);
DMEM (둘베코 개질 이글 배지);
HPLC (고압 액체 크로마토그래피);
BOP (비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스핀산 클로라이드);
TBAF (테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드);
HBTU(O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄헥사플루오로 포스페이트).
HEPES (4-(2-히드록시에틸)-1-피페라진 에탄 술폰산);
DPPA (디페닐포스포릴 아지드);
fHNO3 (발연 HNO3); 및
EDTA (에틸렌디아민테트라아세트산).
TMEDA (N,N,N',N'-테트라메틸-1,2-에탄디아민)
NBS (N-브로모숙신이미드)
HATU (O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사-플루오로포스페이트)
DIPEA (디이소프로필에틸아민)
dppf (1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센)
NIS (N-요오드숙신이미드)
에테르에 대한 모든 언급은 디에틸 에테르이고, 염수는 NaCl의 포화 수용액을 나타낸다.
용어 및 정의
"알킬"은 특정 수의 구성원 원자를 갖는 포화 탄화수소 쇄를 나타낸다. 예를 들어, C1-C6 알킬은 1 내지 6원 원자를 갖는 알킬기를 나타낸다. 알킬기는 본원에 정의된 바와 같이 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있다. 알킬기는 선형 또는 분지형일 수 있다. 대표적 분지형 알킬기는 1개, 2개, 또는 3개의 분지를 가진다. 알킬에는 메틸, 에틸, 프로필 (n-프로필 및 이소프로필), 부틸 (n-부틸, 이소부틸, 및 t-부틸), 펜틸 (n-펜틸, 이소펜틸, 및 네오펜틸), 및 헥실이 포함된다.
"알킬렌"은 특정 수의 구성원 원자를 갖는 포화 이가 탄화수소 쇄를 나타낸다. 예를 들어, C1-C6 알킬렌은 1 내지 6원 원자를 갖는 알킬렌기를 나타낸다. 알킬렌기는 본원에 정의된 바와 같이 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있다. 알킬렌기는 선형 또는 분지형일 수 있다. 대표적 분지형 알킬렌기는 1개, 2개, 또는 3개의 분지를 가진다. 알킬렌에는 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌 (n-프로필렌 및 이소프로필렌), 부틸렌 (n-부틸렌, 이소부틸렌, 및 t-부틸렌), 펜틸렌 (n-펜틸렌, 이소펜틸렌, 및 네오펜틸렌), 및 헥실렌이 포함된다.
"알케닐"은 특정 수의 구성원 원자를 가지고, 쇄내에 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 불포화 탄화수소 쇄를 나타낸다. 예를 들어, C2-C6 알케닐은 2 내지 6원 원자를 갖는 알케닐기를 나타낸다. 특정 실시양태에서, 알케닐기는 쇄내에 1개의 탄소-탄소 이중 결합을 가진다. 다른 실시양태에서, 알케닐기는 쇄내에 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 가진다. 알케닐기는 본원에 정의된 바와 같이 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있다. 알케닐기는 선형 또는 분지형일 수 있다. 대표적 분지형 알케닐기는 1개, 2개, 또는 3개의 분지를 가진다. 알케닐에는 에틸레닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 및 헥세닐이 포함된다.
"알케닐렌"은 특정 수의 구성원 원자를 가지고, 쇄내에 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 불포화 이가 탄화수소 쇄를 나타낸다. 예를 들어, C2-C6 알케닐렌은 2 내지 6원 원자를 갖는 알케닐렌기를 나타낸다. 특정 실시양태에서, 알케닐렌기는 쇄내에 1개의 탄소-탄소 이중 결합을 가진다. 다른 실시양태에서, 알케닐렌기는 쇄내에 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 가진다. 알케닐렌기는 본원에 정의된 바와 같이 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있다. 알케닐렌기는 선형 또는 분지형일 수 있다. 대표적 분지형 알케닐렌기는 1개, 2개, 또는 3개의 분지를 가진다. 알케닐에는 에틸레닐렌, 프로페닐렌, 부테닐렌, 펜테닐렌, 및 헥세닐렌이 포함된다.
"알키닐렌"은 특정 수의 구성원 원자를 가지고, 쇄내에 1개 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 불포화 이가 탄화수소 쇄를 나타낸다. 예를 들어, C2-C6 알키닐렌은 2 내지 6원 원자를 갖는 알키닐렌기를 나타낸다. 특정 실시양태에서, 알키닐렌기는 쇄내에 1개의 탄소-탄소 삼중 결합을 가진다. 다른 실시양태에서, 알키닐렌기는 쇄내에 1개 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 가진다. 명확하게 하기 위해, 쇄내에 1개 이상의 탄소-탄소 삼중 결합 및 쇄내에 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 불포화 이가 탄화수소 쇄는 알키닐렌기이다. 알키닐렌기는 본원에 정의된 바와 같이 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있다. 알키닐렌기는 선형 또는 분지형일 수 있다. 대표적 분지형 알키닐렌기는 1개, 2개, 또는 3개의 분지를 가진다. 알키닐에는 에틸리닐렌, 프로피닐렌, 부티닐렌, 펜티닐렌, 및 헥시닐렌이 포함된다.
"아릴"은 방향족 탄화수소 고리를 나타낸다. 아릴기는 모노시클릭 고리계 또는 비시클릭 고리계이다. 모노시클릭 아릴 고리는 페닐을 나타낸다. 비시클릭 아릴 고리는 페닐이 5, 6, 또는 7원 원자를 갖는 시클로알킬 또는 시클로알케닐 고리에 융합된 고리 및 나프틸을 나타낸다. 아릴기는 본원에 정의된 바와 같이 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있다.
"시클로알킬"은 특정 수의 구성원 원자를 갖는 포화 탄화수소 고리를 나타낸다. 시클로알킬기는 모노시클릭 고리계이다. 예를 들어, C3-C6 시클로알킬은 3 내지 6원 원자를 갖는 시클로알킬기를 나타낸다. 시클로알킬기는 본원에 정의된 바와 같이 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있다. 시클로알킬에는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 및 시클로헥실이 포함된다.
"시클로알케닐"은 특정 수의 구성원 원자를 가지고, 고리 내에 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 불포화 탄화수소 고리를 나타낸다. 예를 들어, C3-C6 시클로알케닐은 3 내지 6원 원자를 갖는 시클로알케닐기를 나타낸다. 특정 실시양태에서, 시클로알케닐기는 고리 내에 1개의 탄소-탄소 이중 결합을 가진다. 다른 실시양태에서, 시클로알케닐기는 고리 내에 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 가진다. 그러나, 시클로알케닐 고리는 방향족이 아니다. 시클로알케닐기는 모노시클릭 고리계이다. 시클로알케닐기는 본원에 정의된 바와 같이 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있다. 시클로알케닐에는 시클로프로페닐, 시클로부테닐, 시클로펜테닐, 및 시클로헥세닐이 포함된다.
" 거울상이성질체적으로 풍부한"은 거울상이성질체적 과잉이 0 초과인 생성물을 나타낸다. 예를 들어, "거울상이성질체적으로 풍부한"은 거울상이성질체적 과잉이 50% ee 초과, 75% ee 초과, 및 90% ee 초과인 생성물을 나타낸다.
"거울상이성질체적 과잉" 또는 "ee"는 백분율로 나타내어 하나의 거울상이성질체가 다른 것보다 과잉인 것이다. 그 결과, 거울상이성질체가 모두 라세미 혼합물 중에 등량으로 존재하기 때문에, 거울상이성질체적 과잉은 0 (0% ee)이다. 그러나, 하나의 거울상이성질체가 풍부하여 생성물의 95%를 구성하는 경우에, 거울상이성질체적 과잉이 90% ee (풍부한 거울상이성질체의 양 95% - 다른 거울상이성질체의 양 5%)가 될 수 있다.
" 거울상이성질체성적으로 순수한"은 거울상이성질체적 과잉이 99% ee 이상인 생성물을 나타낸다.
"반감기" (또는 "반감기들")는 물질의 절반 양이 시험관내 또는 생체내에서 또다른 화학적으로 별개인 종으로 전환되는데 요구되는 시간을 나타낸다.
"할로"는 할로겐 라디칼 플루오로, 클로로, 브로모, 또는 요오도를 나타낸다.
"할로알킬"은 알킬기 내의 구성원 원자에 부착된 하나 이상의 수소 원자가 할로로 치환된 알킬기를 나타낸다. 할로알킬에는 트리플루오로메틸이 포함된다.
"헤테로아릴"은 고리에 구성원 원자로서 1개 내지 4개의 헤테로원자를 함유한 방향족 고리를 나타낸다. 1개 이상의 헤테로원자를 함유한 헤테로아릴기는 상이한 헤테로원자를 함유한다. 헤테로아릴기는 상기 정의된 바와 같이 1개 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있다. 헤테로아릴기는 모노시클릭 고리계, 또는 융합된 스피로 또는 가교된 비시클릭 고리계이다. 모노시클릭 헤테로아릴 고리는 5개 또는 6개의 구성원 원자를 가진다. 비시클릭 헤테로아릴 고리는 7 내지 11개의 구성원 원자를 가진다. 비시클릭 헤테로아릴 고리에는 페닐 및 모노시클릭 헤테로시클로알킬 고리가 부착되어 융합된 스피로 또는 가교된 비시클릭 고리계를 형성하는 고리, 및 모노시클릭 헤테로아릴 고리 및 모노시클릭 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클로알킬, 또는 헤테로아릴 고리가 부착되어 융합된 스피로 또는 가교된 비시클릭 고리계를 형성하는 고리가 포함된다. 헤테로아릴에는 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 푸라닐, 푸라자닐, 티에닐, 트리아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 트리아지닐, 테트라지닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리지닐, 인다졸릴, 푸리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 프테리디닐, 신놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 베노피라닐, 벤즈옥사졸릴, 벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 벤조티아졸릴, 벤조티에닐, 푸로피리디닐, 및 나프티리디닐이 포함된다.
"헤테로원자"는 질소, 황, 또는 산소 원자를 나타낸다.
" 헤테로시클로알킬 "은 고리에 구성원 원자로서 1개 내지 4개의 헤테로원자를 함유한 포화 또는 불포화 고리를 나타낸다. 그러나, 헤테로시클로알킬 고리는 방향족이 아니다. 1개 이상의 헤테로원자를 함유한 헤테로시클로알킬기는 상이한 헤테로원자를 함유할 수 있다. 헤테로시클로알킬기는 본원에 정의된 바와 같이 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있다. 헤테로시클로알킬기는 4개 내지 7개의 구성원 원자를 갖는 모노시클릭 고리계이다. 특정 실시양태에서, 헤테로시클로알킬은 포화된다. 다른 실시양태에서, 헤테로시클로알킬은 불포화이지만 방향족은 아니다. 헤테로시클로알킬에는 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 디히드로푸라닐, 피라닐, 테트라히드로피라닐, 디히드로피라닐, 테트라히드로티에닐, 피라졸리디닐, 옥사졸리디닐, 티아졸리디닐, 피페리디닐, 호모피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티아모르폴리닐, 1,3-디옥솔라닐, 1,3-디옥사닐, 1,4-디옥사닐, 1,3-옥사티올라닐, 1,3-옥사티아닐, 1,3-디티아닐, 및 아제티디닐이 포함된다.
"구성원 원자"는 원자, 또는 쇄 또는 고리를 형성하는 원자들을 나타낸다. 1개 이상의 구성원 원자가 쇄에 및 고리 내에 존재하는 경우에, 구성원 원자는 각각 쇄 또는 고리 중의 인접한 구성원 원자에 공유 결합한다. 쇄 또는 고리 상에 치환체기를 구성하는 원자는 쇄 또는 고리 중의 구성원 원자가 아니다.
"임의로 치환된"은 기, 예컨대 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클로알킬, 또는 헤테로아릴이 본원에 정의된 바와 같이 비치환 또는 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있는 것을 나타낸다. 기와 관련하여 "치환된"은 기 내에 구성원 원자에 부착된 수소 원자가 교체되는 것을 나타낸다. 용어 "치환된"에는 이러한 치환이 치환된 원자 및 치환체의 허용되는 원자가에 따르고, 치환이 안정한 화합물을 발생한다는 내재적 단서가 포함되는 것으로 이해되어야 한다 (즉, 예컨대 전위, 고리화, 또는 제거에 의해 자발적으로 변환되지 않는 것임). 특정 실시양태에서, 단일 원자가 이러한 치환이 원자의 허용되는 원자가에 따르는 만큼 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있다. 적합한 치환체는 각 치환 또는 임의로 치환된 기에 대해 본원에 정의된다.
"제약상 허용되는"은 타당한 의학적 판단의 범위 내에서 합당한 유익/유해 비율에 적합하게 인간 및 동물 조직에 접촉하여 과도한 독성, 자극 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 사용되기에 적합한 화합물, 물질, 조성물, 및 투여 형태를 나타낸다.
화합물
본 발명은 화학식 I에 따른 화합물에 관한 것이다:
<화학식 I>
식 중,
Z는 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이며,
여기서, 상기 아릴 및 헤테로아릴은 할로, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 할로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬, CN, N(Rb)SO2Re, N(Rb)C(O)Ra, C(O)NRaRb, C(O)NRxRy, SO2NRaRb, SO2NRxRy, ORc, N(Rb)C(O)NRaRb, N(Rb)C(O)NRxRy, N(Rb)C(O)ORd로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되며, 여기서 상기 C1-C6 알킬 및 C1-C6 할로알킬은 NRaRb, C3-C6 시클로알킬, ORc, 페닐, 및 1개 또는 2개의 C1-C6 알킬기로 임의로 치환된 헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고;
R1은 H, 할로, 또는 -WX이고;
W는 결합 또는 C1-C6 알킬렌이고;
X는 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬, 임의로 치환된 C4-C7 시클로알킬, 임의로 치환된 C5-C7 시클로알케닐, N(Rb)SO2Re, N(Rb)C(O)Re, N(Rb)C(O)ORd, N(Rb)C(O)NRaRb, 또는 N(Rb)C(O)NRxRy이며,
여기서, 상기 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, C4-C7 시클로알킬, 및 C5-C7 시클로알케닐은 할로, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 할로알킬, ORc, C(O)Rg, C(O)ORf, N(Rb)SO2Re, N(Rb)C(O)Ra, C(O)NRaRb, SO2NRaRb, SO2Re, 및 헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되며, 여기서 상기 C1-C6 알킬 및 C1-C6 할로알킬은 하나의 페닐기로 임의로 치환되고;
각각의 Ra는 H, 임의로 치환된 C1-C3 알킬, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 C3-C7 시클로알킬, 및 임의로 치환된 헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 상기 C1-C3 알킬은 할로, ORc, C1-C6 할로알킬, 페닐, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고; 상기 페닐, 헤테로아릴, C3-C7 시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬은 할로, ORc, C1-C6 알킬, 및 C1-C6 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고;
각각의 Rb는 H 및 임의로 치환된 C1-C3 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 상기 C1-C3 알킬은 하나 이상의 ORc기로 임의로 치환되고;
각각의 Rc는 H, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 할로알킬, 임의로 치환된 C3-C7 시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 및 임의로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 상기 C1-C6 알킬 및 C1-C6 할로알킬은 C3-C6 시클로알킬, 페닐, 헤테로시클로알킬, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고; 상기 아릴 및 헤테로아릴은 할로, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬 및 OH로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고; 상기 C3-C7 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬은 하나 이상의 C1-C3 알킬기로 임의로 치환되고;
각각의 Rd는 독립적으로 임의로 치환된 C1-C3 알킬이며, 여기서 상기 C1-C3 알킬은 C3-C6 시클로알킬; 할로, C1-C6 알킬, 및 C3-C6 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 페닐; 및 할로, C1-C6 알킬, 및 C3-C6 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고;
각각의 Re는 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 C5-C7 시클로알킬, 및 임의로 치환된 헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 상기 C1-C6 알킬은 ORc, 트리플루오로메틸, 페닐, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬 또는 ORc로 임의로 치환된 헤테로시클로알킬, 및 NRaRb로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나의 치환체로 임의로 치환되며; 여기서 상기 페닐 및 헤테로아릴은 할로, CN, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, N(Rb)C(O)Ra, 및 ORh로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고; 상기 C5-C7 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬은 할로, ORc로 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 및 C3-C6 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고;
각각의 Rf는 H 및 임의로 치환된 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 상기 C1-C4 알킬은 C3-C6 시클로알킬; 할로, C1-C6 알킬, 및 C3-C6 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 페닐; 및 할로, C1-C6 알킬, 및 C3-C6 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고;
각각의 Rg는 임의로 치환된 C1-C3 알킬, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 C3-C7 시클로알킬, 및 임의로 치환된 헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 상기 C1-C3 알킬은 할로 및 C1-6 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고; 상기 페닐, 헤테로아릴, C3-C7 시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬은 할로, C1 -6 알킬, 및 C1-C6 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고;
각각의 Rh는 H, C1-C6 알킬, 및 C1-C6 할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
Rx 및 Ry는 그들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 5 내지 7원 원자를 갖는 고리를 형성하며, 여기서 상기 고리는 임의로 구성원 원자로서 1개의 추가 헤테로원자를 함유하고, 포화 또는 불포화되지만 방향족은 아니고, 1개 또는 2개의 C1-C3 알킬 치환체로 임의로 치환된다.
화학식 I 또는 그의 임의의 하위화학식에서 임의의 한 경우에 임의의 관능기 또는 치환체의 의미는 달리 언급이 없는 한 임의의 다른 경우에 그의 의미, 또는 임의의 다른 관능기 또는 치환체의 의미에 독립적이다.
화학식 I에 따른 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심 (또한 키랄 중심으로도 칭함)을 함유할 수 있고, 따라서 개개의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 다른 입체이성질체성 형태, 또는 이들의 혼합물로서 존재할 수 있다. 키랄 중심, 예컨대 키랄 탄소 원자는 치환체, 예컨대 알킬기에 존재할 수도 있다. 화학식 I, 또는 본원에 설명되는 임의의 화학 구조식에 존재하는 키랄 중심의 입체 화학이 특정되어 있지 않은 경우에, 구조식은 임의의 입체이성질체 및 그의 모든 혼합물을 포함하는 것으로 의도된다. 따라서, 하나 이상의 키랄 중심을 함유한 화학식 I에 따른 화합물은 라세미 혼합물, 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물, 또는 거울상이성질체성적으로 순수한 개개의 입체이성질체로서 사용될 수 있다.
하나 이상의 비대칭 중심을 함유한 화학식 I에 따른 화합물의 개개의 입체이성질체는 당업자에게 공지된 방법에 의해 분해될 수 있다. 예를 들어, 이러한 분해는 (1) 부분입체이성질체성 염, 복합체 또는 다른 유도체의 형성; (2) 입체이성질체-특이적 시약을 사용하는, 예를 들어 효소적 산화 또는 환원에 의한 선택적 반응; 또는 (3) 키랄 환경에서의, 예를 들어 키랄 지지체, 예컨대 결합된 키랄 리간드를 갖는 실리카 상의 또는 키랄 용매의 존재하의 가스-액체 또는 액체 크로마토그래피에 의해 수행될 수 있다. 당업자는 목적하는 입체이성질체가 상기 분리 방법 중 하나에 의해 또다른 화학적 존재로 전환되는 경우에 추가 단계가 목적하는 형태를 유리시키기 위해 요구된다는 것을 인식할 것이다. 달리, 특이적 입체이성질체는 광학적 활성 시약, 기질, 촉매 또는 용매를 사용하는 비대칭 합성, 또는 비대칭 변환에 의한 하나의 거울상이성질체로부터 다른 것으로의 전환에 의해 합성될 수 있다.
화학식 I에 따른 화합물은 이중 결합 또는 기하학적 비대칭의 다른 중심을 함유할 수도 있다. 화학식 I 또는 본원에 설명되는 임의의 화학 구조식에 존재하는 기하학적 비대칭 중심의 입체화학이 특정되지 않은 경우에, 구조는 트랜스 (E) 기하 이성질체, 시스 (Z) 기하 이성질체, 및 이들의 모든 혼합물을 포함하는 것으로 의도된다. 마찬가지로, 모든 토오토머성 형태는 또한 이러한 토오토머가 평형 상태로 또는 한 형태가 우세하게 존재하든 간에 화학식 I에 포함된다.
당업자는 화학식 I에 따른 화합물의 제약상 허용되는 염이 제조될 수 있다는 것을 인식할 것이다. 더욱이, 본 발명의 특정 실시양태에서, 이러한 염이 분자에 더 큰 안전성 또는 용해도를 부여하여, 그에 의해 투여 형태 내로 배합을 촉진하기 때문에 화학식 I에 따른 화합물의 제약상 허용되는 염은 대표적 유리 염기 또는 유리 산보다 바람직할 수 있다.
본원에 사용되는 용어 "제약상 허용되는 염"은 본 발명의 화합물의 목적하는 생물학적 활성을 보유하고, 최소의 바람직하지 않은 독성학적 영향을 나타내는 염을 나타낸다. 이들 제약상 허용되는 염은 화합물의 최종 단리 및 정제 동안, 또는 정제된 화합물을 그의 유리 산 또는 유리 염기 형태로 적합한 염기 또는 산과 각각 개별적으로 반응시킴으로써 계내 제조될 수 있다.
특정 실시양태에서, 화학식 I에 따른 화합물은 산성 관능기를 함유할 수 있다. 적합한 제약상 허용되는 염에는 이러한 산성 관능기의 염이 포함된다. 대표적인 염에는 제약상 허용되는 금속 염, 예컨대 나트륨, 칼륨, 리튬, 칼슘, 마그네슘, 알루미늄, 및 아연 염; 제약상 허용되는 금속 양이온, 예컨대 나트륨, 칼륨, 리튬, 칼슘, 마그네슘, 알루미늄, 및 아연의 탄산염 및 중탄산염; 지방족 아민, 방향족 아민, 지방족 디아민, 및 히드록시 알킬아민, 예컨대 메틸아민, 에틸아민, 2-히드록시에틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 및 시클로헥실아민을 포함하는 제약상 허용되는 유기 1급, 2급, 및 3급 아민이 포함된다.
특정 실시양태에서, 화학식 I에 따른 화합물은 염기성 관능기를 포함할 수 있고, 따라서 적합한 산의 처리에 의해 제약상 허용되는 산 부가 염을 형성할 수 있다. 적합한 산에는 제약상 허용되는 무기산 및 제약상 허용되는 유기산이 포함된다. 대표적인 제약상 허용되는 산 부가 염에는 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 니트레이트, 메틸니트레이트, 술페이트, 비술페이트, 술파메이트, 포스페이트, 아세테이트, 히드록시아세테이트, 페닐아세테이트, 프로피오네이트, 부티레이트, 이소부티레이트, 발레레이트, 말레에이트, 히드록시말레에이트, 아크릴레이트, 푸마레이트, 말레이트, 타르트레이트, 시트레이트, 살리실레이트, p-아미노살리시클레이트, 글리콜레이트, 락테이트, 헵타노에이트, 프탈레이트, 옥살레이트, 숙시네이트, 벤조에이트, o-아세톡시벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로벤조에이트, 히드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 만델레이트, 탄네이트, 포르메이트, 스테아레이트, 아스코르베이트, 팔미테이트, 올레에이트, 피루베이트, 파모에이트, 말로네이트, 라우레이트, 글루타레이트, 글루타메이트, 에스톨레이트, 메탄술포네이트 (메실레이트), 에탄술포네이트 (에실레이트), 2-히드록시에탄술포네이트, 벤젠술포네이트 (베실레이트), p-아미노벤젠술포네이트, p-톨루엔술포네이트 (토실레이트), 및 나프탈렌-2-술포네이트가 포함된다.
본원에 사용되는 용어 "화합물" 및 "본 발명의 화합물"은 모두 화학식 I에 따른 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염을 의미한다. 용어 "화합물" 및 "본 발명의 화합물"은 또한 화학식 I에 따른 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염을 모두 본원에서 나타내고 지칭한다.
본 발명의 화합물은 고체 또는 액체 형태로 존재할 수 있다. 고체 상태에서, 본 발명의 화합물은 결정질 또는 비결정질 형태, 또는 이들의 혼합물로 존재할 수 있다. 결정질 형태인 본 발명의 화합물의 경우에, 당업자는 용매 분자가 결정화 동안 결정질 격자 내로 도입된 제약상 허용되는 용매화물이 형성될 수 있다는 것을 인식할 것이다. 용매화물은 비수성 용매 ,예컨대 에탄올, 이소프로판올, DMSO, 아세트산, 에탄올아민, 및 에틸 아세테이트를 포함할 수 있거나, 또는 이들은 결정질 격자 내로 도입된 용매로서 물을 포함할 수 있다. 물이 결정질 격자 내로 도입된 용매인 용매화물은 전형적으로 "수화물"로서 나타낸다. 수화물에는 화학량론의 수화물 뿐만 아니라 다양한 양의 물을 함유한 조성물이 포함된다. 본 발명에는 모든 이러한 용매화물이 포함된다.
당업자는 결정질 형태로 존재하는 본 발명의 특정 화합물 (그의 각종 용매화물 포함)이 다형성 (즉, 상이한 결정질 구조에서 발생하는 능력)으로 존재할 수 있다는 것을 또한 인식할 것이다. 이들 상이한 결정질 형태는 전형적으로 "다형체"로서 공지되어 있다. 본 발명에는 모든 이러한 다형체가 포함된다. 다형체는 동일한 화학적 조성을 가지지만, 팩킹, 기하학적 배열, 및 결정질 고체 상태의 다른 기술적인 특성에서 상이하다. 따라서, 다형체는 상이한 물리적 특성, 예컨대 모양, 밀도, 경도, 가변형성, 안정성, 및 용해 특성을 가질 수 있다. 다형체는 전형적으로 확인을 위해 사용될 수 있는 상이한 융점, IR 스펙트럼, 및 X-선 분말 회절 패턴을 나타낸다. 당업자는 상이한 다형체가 화합물 제조에 사용되는 반응 조건 또는 시약을 변화 또는 조정함으로써 제조될 수 있다는 것을 인식할 것이다. 예를 들어, 온도, 압력, 또는 용매의 변화는 다형체를 발생시킬 수 있다. 또한, 하나의 다형체는 특정 조건하에 또다른 다형체로 자연발생적으로 전환될 수 있다.
대표적인 실시양태
상기 정의된 바와 같이, Z는 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이다. 한 실시양태에서, Z는 임의로 치환된 페닐이다. 한 실시양태에서, Z는 비치환된 페닐이다. 또다른 실시양태에서, Z는 할로, N(Rb)SO2Re, N(Rb)C(O)Ra, C(O)NRaRb, C(O)NRxRy, ORc, NRaRb, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 할로알킬, 및 임의로 치환된 헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된 페닐이다. 또다른 실시양태에서, Z는 할로, 디-할로, N(Rb)SO2Re, N(Rb)C(O)Ra, ORc, 또는 임의로 치환된 C1-C6 알킬로 치환된 페닐이다. Z가 임의로 치환된 C1-C6 알킬로 치환된 페닐인 한 실시양태에서, 상기 C1-C6 알킬은 ORc, NRaRb, 또는 헤테로시클로알킬로 치환된다. Z가 임의로 치환된 C1-C6 알킬로 치환된 페닐인 또다른 실시양태에서, 상기 C1-C6 알킬은 ORc 또는 NRaRb로 치환된다.
또다른 실시양태에서, Z는 임의로 치환된 헤테로아릴이다. 한 실시양태에서, Z는 비치환된 헤테로아릴이다. 그의 추가 실시양태에서, Z는 모노시클릭 헤테로아릴이다. 그의 추가 실시양태에서, Z는 ORc, NRaRb 또는 헤테로시클로알킬로 임의로 치환된 C1-C6 알킬로 임의로 치환된 피라졸릴, 티에닐, 또는 피리미디닐이다. 그의 추가 실시양태에서, Z는 비치환된 피라졸릴, 티에닐, 또는 피리미디닐이다.
상기 정의된 바와 같이, R1은 H, 할로, 또는 -WX이다. 한 실시양태에서, R1은 -WX이다.
상기 정의된 바와 같이, -WX는 결합 또는 C1-C6 알킬렌이다. 한 실시양태에서, R1은 -WX이고, W는 결합이다.
상기 정의된 바와 같이, X는 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬, 임의로 치환된 C4-C7 시클로알킬, 임의로 치환된 C5-C7 시클로알케닐, N(Rb)SO2Re, N(Rb)C(O)Re, N(Rb)C(O)ORd, N(Rb)C(O)NRaRb, 또는 N(Rb)C(O)NRxRy이다.
한 실시양태에서, X는 임의로 치환된 헤테로시클로알킬이다. 그의 추가 실시양태에서, X는 임의로 치환된 피페리디닐이다. 한 실시양태에서, X는 비치환된 피페리디닐이다. 또다른 실시양태에서, X는 C(O)Rg, C(O)ORf, 또는 SO2Re로 치환된 피페리디닐이다.
X가 C(O)Rg로 치환된 피페리디닐인 한 실시양태에서, Rg는 임의로 치환된 C1-C3 알킬 또는 임의로 치환된 페닐이다. 그의 추가 실시양태에서, Rg는 비치환된 C1-C3 알킬 또는 비치환된 페닐이다. Rg가 비치환된 C1-C3 알킬인 그의 또다른 실시양태에서, Rg는 메틸이다.
X가 C(O)ORf로 치환된 피페리디닐인 한 실시양태에서, Rf는 임의로 치환된 C1-C4 알킬이다. 그의 추가 실시양태에서, Rf는 t-부틸이다.
X가 SO2Re로 치환된 피페리디닐인 한 실시양태에서, Re는 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 페닐, 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이다. 한 실시양태에서, Re는 비치환된 C1-C6 알킬이다. 또다른 실시양태에서, Re는 NRaRb 또는 헤테로시클로알킬로 치환된 C1-C6 알킬이다. 한 실시양태에서, Re는 비치환된 페닐이다. 또다른 실시양태에서, Re는 할로, CN, N(Rb)C(O)Ra, 및 ORh로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된 페닐이다. 한 실시양태에서, Re는 비치환된 헤테로아릴이다. 그의 추가 실시양태에서, Re는 티에닐이다. 그의 또다른 실시양태에서, Re는 비치환된 이미다졸릴이다. 그의 또다른 실시양태에서, Re는 C1-C6 알킬로 치환된 이미다졸릴이다.
X가 SO2Re로 치환된 피페리디닐인 또다른 실시양태에서, Re는 임의로 치환된 C1-C3 알킬이다. 한 실시양태에서, Re는 비치환된 C1-C3 알킬이다. 또다른 실시양태에서, Re는 NRaRb로 치환된 C1-C3 알킬이다. 그의 추가 실시양태에서, Ra는 H, 임의로 치환된 C1-C3 알킬, 또는 임의로 치환된 C3-C7 시클로알킬이다. 그의 추가 실시양태에서, Ra는 H, 비치환된 C1-C3 알킬, 또는 비치환된 C3-C7 시클로알킬이다. 그의 추가 실시양태에서, Ra는 하나 이상의 ORc기로 치환된 C1-C3 알킬 또는 하나 이상의 ORc기로 치환된 C3-C7 시클로알킬이다. 또다른 실시양태에서, Re는 헤테로시클로알킬 또는 ORc로 임의로 치환된 헤테로시클로알킬로 치환된 C1-C3 알킬이다. 그의 추가 실시양태에서, 헤테로시클로알킬은 ORc 또는 헤테로시클로알킬로 임의로 치환된 모르폴리닐, 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 피페라지닐이다. 그의 추가 실시양태에서, 헤테로시클로알킬은 OH 또는 피페라디닐로 임의로 치환된 모르폴리닐, 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 피페라지닐이다.
본 발명의 화합물의 특정 예에는 하기의 화합물이 포함된다:
1,1-디메틸에틸 4-[7-(아미노카르보닐)-5-페닐-1H-인다졸-3-일]-1-피페리딘카르복실레이트;
5-페닐-3-(4-피페리디닐)-1H-인다졸-7-카르복스아미드;
3-[1-(에틸술포닐)-4-피페리디닐]-5-페닐-1H-인다졸-7-카르복스아미드;
5-페닐-3-[1-(페닐카르보닐)-4-피페리디닐]-1H-인다졸-7-카르복스아미드;
3-{1-[(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)술포닐]-4-피페리디닐}-5-페닐-1H-인다졸-7-카르복스아미드;
3-{1-[(4-플루오로페닐)술포닐]-4-피페리디닐}-5-페닐-1H-인다졸-7-카르복스아미드;
3-[1-(메틸술포닐)-4-피페리디닐]-5-페닐-1H-인다졸-7-카르복스아미드;
3-(1-아세틸-4-피페리디닐)-5-페닐-1H-인다졸-7-카르복스아미드;
5-페닐-3-[1-(페닐술포닐)-4-피페리디닐]-1H-인다졸-7-카르복스아미드;
3-{1-[(1-메틸에틸)술포닐]-4-피페리디닐}-5-페닐-1H-인다졸-7-카르복스아미드;
3-{1-[(1,2-디메틸-1H-이미다졸-4-일)술포닐]-4-피페리디닐}-5-페닐-1H-인다졸-7-카르복스아미드;
3-{1-[(2-아미노에틸)술포닐]-4-피페리디닐}-5-페닐-1H-인다졸-7-카르복스아미드;
3-(1-{[4-(아세틸아미노)페닐]술포닐}-4-피페리디닐)-5-페닐-1H-인다졸-7-카르복스아미드;
3-{1-[(4-시아노페닐)술포닐]-4-피페리디닐}-5-페닐-1H-인다졸-7-카르복스아미드;
3-(1-{[3-(디메틸아미노)프로필]술포닐}-4-피페리디닐)-5-페닐-1H-인다졸-7-카르복스아미드;
3-(1-{[2-(디메틸아미노)에틸]술포닐}-4-피페리디닐)-5-페닐-1H-인다졸-7-카르복스아미드;
3-{1-[(1,2-디메틸-1H-이미다졸-4-일)술포닐]-4-피페리디닐}-5-{3-[(메틸술포닐)아미노]페닐}-1H-인다졸-7-카르복스아미드;
5-[3-(아세틸아미노)페닐]-3-{1-[(1,2-디메틸-1H-이미다졸-4-일)술포닐]-4-피페리디닐}-1H-인다졸-7-카르복스아미드;
5-[4-(아세틸아미노)페닐]-3-{1-[(1,2-디메틸-1H-이미다졸-4-일)술포닐]-4-피페리디닐}-1H-인다졸-7-카르복스아미드;
3-{1-[(1,2-디메틸-1H-이미다졸-4-일)술포닐]-4-피페리디닐}-5-[4-(히드록시메틸)페닐]-1H-인다졸-7-카르복스아미드;
3-{1-[(1,2-디메틸-1H-이미다졸-4-일)술포닐]-4-피페리디닐}-5-(1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-7-카르복스아미드;
3-(1-{[3-(디메틸아미노)프로필]술포닐}-4-피페리디닐)-5-{4-[(트리플루오로메틸)옥시]페닐}-1H-인다졸-7-카르복스아미드;
5-브로모-3-(1-{[3-(1-피롤리디닐)프로필]술포닐}-4-피페리디닐)-1H-인다졸-7-카르복스아미드;
5-(1H-피라졸-4-일)-3-(1-{[3-(1-피롤리디닐)프로필]술포닐}-4-피페리디닐)-1H-인다졸-7-카르복스아미드;
5-{4-[(메틸술포닐)아미노]페닐}-3-(1-{[3-(1-피롤리디닐)프로필]술포닐}-4-피페리디닐)-1H-인다졸-7-카르복스아미드;
5-{3-[(메틸술포닐)아미노]페닐}-3-(1-{[3-(1-피롤리디닐)프로필]술포닐}-4-피페리디닐)-1H-인다졸-7-카르복스아미드;
5-[4-(히드록시메틸)페닐]-3-(1-{[3-(1-피롤리디닐)프로필]술포닐}-4-피페리디닐)-1H-인다졸-7-카르복스아미드;
5-[3-(히드록시메틸)페닐]-3-(1-{[3-(1-피롤리디닐)프로필]술포닐}-4-피페리디닐)-1H-인다졸-7-카르복스아미드;
5-(3,4-디플루오로페닐)-3-[1-(에틸술포닐)-4-피페리디닐]-1H-인다졸-7-카르복스아미드;
5-(3,5-디플루오로페닐)-3-[1-(에틸술포닐)-4-피페리디닐]-1H-인다졸-7-카르복스아미드;
3-[1-(에틸술포닐)-4-피페리디닐]-5-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-7-카르복스아미드;
3-[1-(에틸술포닐)-4-피페리디닐]-5-(2-플루오로페닐)-1H-인다졸-7-카르복스아미드;
3-[1-(에틸술포닐)-4-피페리디닐]-5-(3-플루오로페닐)-1H-인다졸-7-카르복스아미드;
5-(3-플루오로페닐)-3-(1-{[2-(1-피롤리디닐)에틸]술포닐}-4-피페리디닐)-1H-인다졸-7-카르복스아미드;
3-(1-{[2-(디에틸아미노)에틸]술포닐}-4-피페리디닐)-5-(3-플루오로페닐)-1H-인다졸-7-카르복스아미드;
3-(1-{[2-(시클로펜틸아미노)에틸]술포닐}-4-피페리디닐)-5-(3-플루오로페닐)-1H-인다졸-7-카르복스아미드;
3-(1-{[2-(1,4'-비피페리딘-1'-일)에틸]술포닐}-4-피페리디닐)-5-(3-플루오로페닐)-1H-인다졸-7-카르복스아미드;
5-(3-플루오로페닐)-3-(1-{[2-(4-히드록시-1-피페리디닐)에틸]술포닐}-4-피페리디닐)-1H-인다졸-7-카르복스아미드;
3-(1-{[3-(디에틸아미노)프로필]술포닐}-4-피페리디닐)-5-(3-플루오로페닐)-1H-인다졸-7-카르복스아미드;
5-(3-플루오로페닐)-3-(1-{[3-(1-피롤리디닐)프로필]술포닐}-4-피페리디닐)-1H-인다졸-7-카르복스아미드;
3-(1-{[3-(시클로펜틸아미노)프로필]술포닐}-4-피페리디닐)-5-(3-플루오로페닐)-1H-인다졸-7-카르복스아미드;
3-(1-{[3-(1,4'-비피페리딘-1'-일)프로필]술포닐}-4-피페리디닐)-5-(3-플루오로페닐)-1H-인다졸-7-카르복스아미드;
5-(3-플루오로페닐)-3-(1-{[3-(4-히드록시-1-피페리디닐)프로필]술포닐}-4-피페리디닐)-1H-인다졸-7-카르복스아미드;
5-(3-플루오로페닐)-3-(1-{[3-(4-모르폴리닐)프로필]술포닐}-4-피페리디닐)-1H-인다졸-7-카르복스아미드;
3-[1-(에틸술포닐)-4-피페리디닐]-5-(2-티에닐)-1H-인다졸-7-카르복스아미드;
3-[1-(에틸술포닐)-4-피페리디닐]-5-(3-티에닐)-1H-인다졸-7-카르복스아미드;
3-(1-{[3-(1-피롤리디닐)프로필]술포닐}-4-피페리디닐)-5-(2-티에닐)-1H-인다졸-7-카르복스아미드;
3-(1-{[3-(디메틸아미노)프로필]술포닐}-4-피페리디닐)-5-(2-티에닐)-1H-인다졸-7-카르복스아미드;
3-(1-{[3-(1-피롤리디닐)프로필]술포닐}-4-피페리디닐)-5-(3-티에닐)-1H-인다졸-7-카르복스아미드;
3-(1-{[3-(디메틸아미노)프로필]술포닐}-4-피페리디닐)-5-(3-티에닐)-1H-인다졸-7-카르복스아미드;
3-[1-(에틸술포닐)-4-피페리디닐]-5-(3-피리디닐)-1H-인다졸-7-카르복스아미드;
3-(1-{[3-(4-모르폴리닐)프로필]술포닐}-4-피페리디닐)-5-(2-티에닐)-1H-인다졸-7-카르복스아미드;
3-(1-{[3-(4-모르폴리닐)프로필]술포닐}-4-피페리디닐)-5-(3-티에닐)-1H-인다졸-7-카르복스아미드;
3-(1-{[4-(메틸옥시)페닐]술포닐}-4-피페리디닐)-5-페닐-1H-인다졸-7-카르복스아미드;
5-페닐-3-[1-(2-티에닐술포닐)-4-피페리디닐]-1H-인다졸-7-카르복스아미드;
5-페닐-3-(1-{[3-(1-피롤리디닐)프로필]술포닐}-4-피페리디닐)-1H-인다졸-7-카르복스아미드;
3-(1-{[3-(시클로부틸아미노)프로필]술포닐}-4-피페리디닐)-5-페닐-1H-인다졸-7-카르복스아미드;
3-(1-{[3-(4-모르폴리닐)프로필]술포닐}-4-피페리디닐)-5-페닐-1H-인다졸-7-카르복스아미드;
5-페닐-3-(1-{[3-(1-피페라지닐)프로필]술포닐}-4-피페리디닐)-1H-인다졸-7-카르복스아미드;
3-[1-({3-[3-(2-히드록시에틸)-1-피페라지닐]프로필}술포닐)-4-피페리디닐]-5-페닐-1H-인다졸-7-카르복스아미드;
3-(1-{[3-(시클로펜틸아미노)프로필]술포닐}-4-피페리디닐)-5-페닐-1H-인다졸-7-카르복스아미드;
3-[1-({3-[(4-히드록시시클로헥실)아미노]프로필}술포닐)-4-피페리디닐]-5-페닐-1H-인다졸-7-카르복스아미드;
3-{1-[(3-{[2-히드록시-1-(히드록시메틸)에틸]아미노}프로필)술포닐]-4-피페리디닐}-5-페닐-1H-인다졸-7-카르복스아미드;
3-[1-(에틸술포닐)-4-피페리디닐]-5-{3-[(메틸아미노)메틸]페닐}-1H-인다졸-7-카르복스아미드;
5-{3-[(에틸아미노)메틸]페닐}-3-[1-(에틸술포닐)-4-피페리디닐]-1H-인다졸-7-카르복스아미드 및
5-[(메틸아미노)메틸]-3-(1-{[3-(메틸옥시)프로필]술포닐}-4-피페리디닐)-1H-인다졸-7-카르복스아미드.
화합물 제조
본 발명의 화합물은 통상적 유기 합성을 이용하여 제조한다. 적합한 합성 경로는 하기 일반 반응식에 도시한다:
조건: a) N,O-디메틸히드록실아민, HATU, DMF b) LDA, THF, -78 ℃, c) 히드라진 수화물, EtOH, 환류 d) Pd(dppf)Cl2, ZYB(OR)2, Cs2CO3, 1,4-디옥산; e) NaOH, EtOH, 80-100 ℃.
반응식 1은 W가 결합이고 X가 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, C4-C7 시클로알킬, 및 C5 -C7 시클로알케닐인 것을 제외한 R1이 -WX인 화학식 I의 화합물의 제조에 대한 일반 반응식을 나타낸다. W가 결합이고 X가 N(Rb)SO2Re, N(Rb)C(O)Re, N(Rb)C(O)ORd, N(Rb)C(O)NRaRb, 또는 N(Rb)C(O)NRxRy인 화학식 I에 따른 화합물의 제조에 대한 일반 반응식은 하기 반응식 3에 도시한다. 반응식 1에서, Y 및 Z는 달리 정의되어 있지 않는 한 상기 정의된 바와 같다. 출발 물질로서 도시된 카르복실산 1은 상업적으로 입수가능하거나 또는 당업자에게 공지된 방법을 이용하여 상업적으로 입수가능한 출발 물질로부터 제조된다. 반응 조건은 반응식에 상기 기재된 바와 같으나; 당업자는 사용되는 반응 조건 및/또는 시약에서의 특정 변경이 가능하다는 것을 인식할 것이다.
카르복실산 1은 HATU의 존재하에 N,O-디메틸히드록실아민과의 커플링을 통해 웨인렙(Weinreb) 아미드 2로 전환된다. 중간체 4로의 대한 차후 전환은 LDA를 사용하는 5-브로모-2-플루오로벤조니트릴의 리튬치환반응 및 웨인렙 아미드 2와의 반응을 통해 달성될 수 있다. 중간체 4를 제어하며, 환류 에탄올 중의 히드라진 수화물과의 반응은 히드라존 형성 및 고리화를 달성하여 인다졸 중간체 5를 제조한다. 치환체 YZ의 설치는 적절한 촉매 및 커플링 파트너를 사용하는 전이 금속 매개 커플링을 통해 달성될 수 있다. 반응식 1 조건 "d"에서의 경우에 대한 이러한 변환의 예로서, 스즈끼(Suzuki) 교차-커플링 반응은 1,4-디옥산 중의 Cs2CO3, 및 Pd(dppf)Cl2의 존재하에 보론산 에스테르 또는 보론산을 사용하여 완료될 수 있다. 1급 카르복스아미드 6으로의 니트릴의 추가 변환은 에탄올 중의 수산화나트륨과의 반응을 통해 달성된다. WX 및/또는 YZ가 적합한 보호기를 함유하는 경우에, 적절한 조건 하의 보호기의 제거 및 다른 목적하는 생성물로의 추가 변환이 달성될 수 있다.
조건: a) H2SO4, MeOH b) 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인, H2SO4 ; c) i. i-아밀니트라이트, PhSNa; ii. t-BuOK, DMSO d) Pd(dppf)Cl2, ZYB(OR)2, Cs2CO3, 1,4-디옥산; e) NaOH, EtOH, 80-100 ℃; f) NH3, HATU, DMF; g) N-할로숙신이미드, CH2Cl2.
반응식 2는 R1이 H 또는 할로인 화학식 I에 따른 화합물의 제조에 대한 일반 반응식을 나타낸다. 반응식 2에서, Y 및 Z는 달리 정의되어 있지 않는 한 상기 정의된 바와 같다. 출발 물질로서 도시된 2-메틸-3-아미노벤조산 (7)은 상업적으로 입수가능하다. 반응 조건은 반응식에 상기 기재된 바와 같으나; 당업자는 사용되는 반응 조건 및/또는 시약에서의 특정 변경이 가능하다는 것을 인식할 것이다.
메탄올 중의 황산과의 2-메틸-3-아미노벤조산 (7)의 처리는 목적하는 메틸 에스테르를 제조한다. 이는 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인과 추가로 반응시켜 목적하는 브로마이드 8를 제조한다. 인다졸의 형성은 이어서 디아조화 및 고리화를 통해 달성될 수 있다. 인다졸 고리의 형성에 대한 하나의 실례가 되는 방법은 델'에르바(Dell'Erba) 및 협력자 [Tetrahedron 50(11), 1994, 3529-3536]에 의해 기재된 방법이며, 이에 의해 중간체 디아조늄 염은 나트륨 벤젠티올레이트와의 반응을 통해 아릴아조술피드로 전환된다. 인다졸로의 고리화 및 폐환은 이어서 DMSO 중의 칼륨 t-부톡시드와의 처리시에 달성된다. 치환체 YZ의 설치는 적절한 촉매 및 커플링 파트너를 사용하는 전이 금속 매개 커플링을 통해 달성될 수 있다. 반응식 2 조건 "d"에서의 경우에 대한 이러한 변환의 예로서, 스즈끼 교차-커플링 반응은 1,4-디옥산 중의 Cs2CO3, 및 Pd(dppf)Cl2의 존재하에 보론산 에스테르 또는 보론산을 사용하여 완료될 수 있다. 1급 카르복스아미드 11로의 메틸에스테르의 변환은 수산화나트륨을 사용하는 에스테르의 가수분해, 이어서 HATU의 존재하에 암모니아와의 생성된 산의 커플링을 통해 완료될 수 있다. 화합물 11은 친전자성 할로겐화 시약, 예컨대 N-클로로숙신이미드의 처리를 통해 C3 할라이드로 전환될 수 있다.
조건: a) LDA, THF, -78 ℃; b) 히드라진 수화물, EtOH, 환류; c) Pd(dppf)Cl2, ZYB(OR)2, Cs2CO3, 1,4-디옥산; d) NaOH, EtOH, 80-100 ℃; e) NH3, HATU, DMF; f) RCHO, NaCNBH3, HOAc, MeOH; g) TCl, TEA, CH2Cl2
반응식 3은 R1이 -WX이고, W가 결합이고 X가 N(Rb)T이며, 여기서 "T"는 -SO2Re, -C(O)Re, -C(O)ORd, -C(O)NRaRb, 또는 -C(O)NRxRy를 나타내는 화학식 I에 따른 화합물의 제조에 대한 일반 반응식을 나타낸다. 반응식 3에서, Y 및 Z는 달리 정의되어 있지 않는 한 상기 정의된 바와 같다. 출발 물질로서 도시된 5-브로모-2-플루오로벤조니트릴은 상업적으로 입수가능하다. 반응 조건은 반응식에 상기 기재된 바와 같으나; 당업자는 사용되는 반응 조건 및/또는 시약에서의 특정 변경이 가능하다는 것을 인식할 것이다.
LDA과의 5-브로모-2-플루오로벤조니트릴 (14)의 처리, 이어서 메틸클로로포르메이트 (7)과의 반응은 에스테르 15를 제조한다. 화합물 16을 제조하는 아미노인다졸 형성은 이어서 에탄올 중의 히드라진 수화물과의 반응을 통해 달성될 수 있다. 치환체 YZ의 설치는 적절한 촉매 및 커플링 파트너를 사용하는 전이 금속 매개 커플링을 통해 달성될 수 있다. 반응식 3 조건 "c"에서의 경우에 대한 이러한 변환의 예로서, 스즈끼 교차-커플링 반응은 1,4-디옥산 중의 Cs2CO3, 및 Pd(dppf)Cl2의 존재하에 보론산 에스테르 또는 보론산을 사용하여 완료될 수 있다. 1급 카르복스아미드 18로의 메틸에스테르의 변환은 수산화나트륨을 사용하는 에스테르의 가수분해, 이어서 HATU의 존재하에 암모니아와의 생성된 산의 커플링을 통해 완료될 수 있다. Rb가 C1-C3 알킬인 경우에, 알킬기는 적절한 알데히드를 사용하는 환원성 아미노화를 통해 도입될 수 있다. Rb가 H인 경우에는, 반응식 3의 단계 "f"가 생략될 수 있다는 것을 당업자는 인식할 것이다. 적절한 전구체를 사용하는 반응을 통한 T로의 차후 변환은 이어서 목적하는 생성물 19를 제조한다.
당업자는 본원에 기재된 치환체가 본원에 기재된 합성 방법과 상용가능하지 않은 경우에 치환체가 반응 조건에 안정한 적합한 보호기로 보호될 수 있다는 것을 인식할 것이다. 보호기는 반응 순서에서 적합한 시점에서 제거되어 목적하는 중간체 또는 표적 화합물을 제공할 수 있다. 적합한 보호기 및 이러한 적합한 보호기를 사용하는 보호 방법 및 탈보호 상이한 치환체에 대한 방법은 당업자에게 잘 공지되어 있는데; 그 예는 문헌 [T. Greene and P. Wuts, Protectings in Chemical Synthesis (3rd ed.), John Wiley & Sons, NY (1999)]에서 알 수 있다. 일부 예에서, 치환체는 사용되는 반응 조건하에 반응성이 되도록 구체적으로 선택될 수 있다. 이들 주위환경 하에, 반응 조건은 선택된 치환체를 중간체 화합물로서 유용하거나 또는 표적 화합물에서 목적하는 치환체인 또다른 치환체로 전환시킨다.
사용 방법
본 발명의 화합물은 IKK2의 억제제이다. 이들 화합물은 근원적 병상이 (적어도 일부분이) 부적절한 IKK2 (IKKβ로도 공지됨) 활성, 예컨대 류마티스 관절염, 염증성 장 질환, 천식, 및 COPD (만성 폐쇄성 폐 질환)에 기여하는 질병의 치료에 유용할 수 있다. "부적절한 IKK2 활성"은 특정 환자에서 예상되는 정상 IKK2 활성로부터 유래되는 임의의 IKK2 활성을 나타낸다. 부적절한 IKK2 활성은 예를 들어 활성에서의 비정상 증가, 또는 IKK2 활성의 시기 및/또는 조절에서의 이상을 형성할 수 있다. 이러한 부적절한 활성은 예를 들어 부적절한 또는 비조절된 활성화를 유도하는 단백질 키나제의 과발현 또는 돌연변이로부터 일어날 수 있다. 따라서, 본 발명은 또다른 측면에서 이러한 질병의 치료 방법에 관한 것이다.
이러한 질병에는 염증 및 조직 복구 장애, 특히 류마티스 관절염, 염증성 장 질환, 천식 및 COPD (만성 폐쇄성 폐 질환); 골관절염, 골다공증 및 섬유증 질환; 건선, 아토피 피부염 및 자외선 조사 (UV)-유도 피부 손상을 비롯한 피부병; 전신성 홍반성 루푸스, 다발성 경화증, 건선 관절염, 강직성 척추염을 비롯한 자가면역 질환, 조직 및 기관 거부, 알츠하이머병, 뇌졸중, 아테롬성경화증, 망막증, 당뇨병, 사구체신염, 호지킨병을 비롯한 암, 악액질, 감염 관련 염증 및 후천성 면역 결핍 증후군 (AIDS)을 비롯한 특정 바이러스 감염 관련 염증, 성인성 호흡 곤란 증후군, 및 모세혈관확장성 운동실조증이 포함된다.
본 발명의 치료 방법은 안전하고 유효한 양의 화학식 I에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 본 발명의 개개의 실시양태는 안전하고 유효한 양의 화학식 I에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 치료가 필요한 환자에게 투여함으로써 상기 질병 중 임의의 하나를 치료하는 방법을 포함한다.
질병과 관련하여 본원에 사용되는 "치료하다"는 (1) 질병, 또는 질병의 하나 이상의 생물학적 소견을 완화 또는 예방하거나, (2) (a) 질병 또는 (b) 질병의 하나 이상의 생물학적 소견을 유도하거나 또는 그의 원인이 되는 생물학적 캐스케이드에서의 하나 이상의 시점을 조정하거나, (3) 질병과 관련된 하나 이상의 증상 또는 영향을 경감시키거나, 또는 (4) 질병 또는 질병의 하나 이상의 생물학적 소견의 진행을 저속화시키는 것을 의미한다.
상기 나타낸 바와 같이, 질병의 "치료"에는 질병의 예방을 포함한다. 당업자는 "예방"이 절대 명사가 아니라고 인식할 것이다. 의약에서, "예방"은 질병 또는 그의 생물학적 소견의 가능성 또는 중증도를 실질적으로 감소시키거나, 또는 이러한 질병 또는 그의 생물학적 소견의 개시를 지연시키기 위한 약물의 예방 투여를 나타내는 것으로 이해된다.
본 발명의 화합물 또는 다른 제약상-활성제와 관련하여 본원에 사용되는 "안전하고 유효한 양"은 타당한 의학적 판단의 범위내에서 환자 상태를 치료하기에 충분하지만 심한 부작용을 차단하기에 충분히 낮은 (유익/유해 비율에서의) 화합물의 양을 의미한다. 안전하고 유효한 양의 화합물은 선택된 특정 화합물 (예컨대, 화합물의 효과, 효능, 및 반감기의 고려); 선택된 투여 경로; 치료될 질병; 치료될 질병의 중증도; 치료될 환자의 연령, 크기, 중량, 및 물리적 상태; 치료될 환자의 병력; 치료 기간; 동시 요법의 특성; 목적하는 치료 효과; 및 유사 인자로 달라질 것이지만, 그럼에도 불구하고 당업자에 의해 일상적으로 결정될 수 있다.
본원에 사용되는 "환자"는 인간 또는 다른 동물을 나타낸다.
본 발명의 화합물은 전신 투여 및 국소 투여를 비롯한 투여의 임의의 적합한 경로에 의해 투여될 수 있다. 전신 투여에는 경구 투여, 비경구 투여, 경피 투여, 직장 투여, 및 흡입 투여가 포함된다. 비경구 투여는 소화관, 경피, 또는 흡입 이외의 투여 경로를 나타내고, 전형적으로 주사 또는 주입에 의한 것이다. 비경구 투여에는 정맥내, 근육내, 및 피하 주사 또는 주입이 포함된다. 흡입은 입 또는 코 통로를 통해 흡입되든지 간에 환자 폐 내로의 투여를 나타낸다. 국소적 투여에는 피부에 대한 도포 뿐만 아니라 안내, 귀, 질내, 및 비내 투여가 포함된다.
본 발명의 화합물은 다수의 투여가 주어진 기간 동안 다양한 간격에서 투여되는 투여 처방에 따라 투여될 수 있다. 예를 들어, 투여는 1일당 1, 2, 3, 또는 4회 투여될 수 있다. 투여는 목적하는 치료 효과가 달성될 때까지 또는 목적하는 치료 효과를 유지하기 위해 무기한적으로 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물에 대한 적합한 투여 처방은 당업자에 의해 측정될 수 있는 상기 화합물의 약동학 특성, 예컨대 흡수, 분포, 및 반감기에 따라 변한다. 또한, 본 발명의 화합물에 대한 이러한 처방의 지속적 수행을 포함하는 적합한 투여 처방은 치료될 질병, 치료될 질병의 중증도, 치료될 환자의 연령 및 물리적 상태, 치료될 환자의 병력, 동시 요법의 특성, 목적하는 치료 효과, 및 당업자의 지식 및 경험 내에서의 유사 인자에 따라 변한다. 적합한 투여 처방이 개개 환자의 필요한 변화로서 투여 처방 또는 경과 시간에 대한 개개 환자 반응에 주어질 조정이 요구될 수 있다는 것을 당업자는 또한 이해할 것이다.
전형적 일일 투여량은 선택된 특정 투여 경로에 따라 달라질 수 있다. 경구 투여에 대한 전형적 일일 투여량은 총 체중 1 kg당 0.001 mg 내지 50 mg의 범위이다.
추가로, 본 발명의 화합물은 프로드러그로서 투여될 수 있다. 본원에 사용되는 본 발명의 화합물의 "프로드러그"는 환자에 투여시에 본 발명의 화합물을 생체내에서 최종적으로 유리하는 화합물의 기능적 유도체이다. 프로드러그로서의 본 발명의 화합물의 투여는 당업자가 (a) 화합물의 생체내 개시를 조정하는 것; (b) 화합물의 생체내 작용의 지속을 조정하는 것; (C) 화합물의 생체내 운반 또는 분포를 조정하는 것; (d) 화합물의 생체내 용해도를 조정하는 것; 및 (e) 부작용 또는 화합물이 조우하는 다른 곤란을 극복하는 것 중 하나 이상을 하게 할 수 있다. 프로드러그를 제조하기 위해 사용되는 전형적 기능적 유도체에는 생체내에서 화학적으로 또는 효소적으로 절단되는 화합물의 개질이 포함된다. 인산염, 아미드, 에스테르, 티오에스테르, 탄산염, 및 카르바메이트의 제조를 포함하는 이러한 개질은 당업자에게 잘 공지되어 있다.
본 발명은 의학 요법, 특히 IKK2 활성에 의해 매개되는 질병의 치료에 사용하기 위한 본 발명의 화합물을 또한 제공한다. 따라서, 추가 측면에서, 본 발명은 부적절한 IKK2 활성에 의해 특성화된 질병 치료용 의약의 제조에서 화학식 I에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
부적절한 IKK2 활성에 의해 특성화된 특정 질병에는 단백질 키나제 IKK2의 억제 결과로서의 염증 및 조직 복구 장애, 특히 류마티스 관절염, 염증성 장 질환, 천식 및 COPD (만성 폐쇄성 폐 질환); 골관절염, 골다공증 및 섬유증 질환; 건선, 아토피 피부염 및 자외선 조사 (UV)-유도 피부 손상을 비롯한 피부병; 전신성 홍반성 루푸스, 다발성 경화증, 건선 관절염, 강직성 척추염을 비롯한 자가면역 질환, 조직 및 기관 거부, 알츠하이머병, 뇌졸중, 아테롬성경화증, 재협착증, 당뇨병, 사구체신염, 호지킨병을 비롯한 암, 악액질, 감염 관련 염증 및 후천성 면역 결핍 증후군 (AIDS)을 비롯한 특정 바이러스 감염 관련 염증, 성인성 호흡 곤란 증후군, 및 모세혈관확장성 운동실조증이 포함된다.
조성물
본 발명의 화합물은 반드시는 아니지만 보통 환자에 대한 투여 전에 제약 조성물 내로 배합된다. 따라서, 또다른 측면에서 본 발명은 본 발명의 화합물 및 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 제약 조성물은 안전하고 유효한 양의 본 발명의 화합물이 추출되어 환자에게 투여될 수 있는 벌크 형태, 예컨대 분말 또는 시럽으로 제조되고, 포장될 수 있다. 달리, 본 발명의 제약 조성물은 각 물리적 분리 단위가 안전하고 유효한 양의 본 발명의 화합물을 함유하는 단위 투여 형태로 제조되고, 포장될 수 있다. 단위 투여 형태로 제조되는 경우에, 본 발명의 제약 조성물은 전형적으로 예를 들어 본 발명의 화합물의 0.5 mg 내지 1 g, 또는 1 mg 내지 700 mg, 또는 5 mg 내지 100 mg을 함유할 수 있다.
본 발명의 제약 조성물은 전형적으로 본 발명의 1종의 화합물을 함유한다. 그러나, 특정 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 본 발명의 1종 이상의 화합물을 함유한다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 본 발명의 2종의 화합물을 함유한다. 또한, 본 발명의 제약 조성물은 하나 이상의 추가 제약상 활성 화합물을 임의로 추가로 함유할 수 있다.
본원에 사용되는 "제약상 허용되는 부형제"는 제약 조성물에 대해 주어진 형태에 포함되거나 또는 일치되는 제약상 허용되는 물질, 조성물 또는 비히클을 의미한다. 각 부형제는 혼합시에 제약 조성물의 다른 성분과 상용가능하여 환자에게 투여시에 본 발명의 화합물의 효능을 실질적으로 감소시킬 상호작용 및 제약상 허용되지 않는 제약 조성물을 발생시킬 상호작용을 차단하여야 한다. 또한, 각 부형제는 물론 충분히 고순도이어서 부형제가 제약상 허용되게 하여야 한다.
본 발명의 화합물 및 제약상 허용되는 부형제 또는 부형제들은 목적하는 투여 경로에 의해 환자에게 투여하기에 적합한 투여 형태로 전형적으로 제조될 것이다. 예를 들어, 투여 형태에는 (1) 경구 투여에 적합한 것, 예컨대 정제, 캡슐제, 캐플릿제, 환제, 트로키제, 분말제, 시럽제, 엘릭서제, 현탁액제, 용액제, 에멀젼제, 사세제, 및 카세제; (2) 비경구 투여에 적합한 것, 예컨대 멸균 용액제, 현탁액제, 및 재구성용 분말제; (3) 경피 투여에 적합한 것, 예컨대 경피 패치제; (4) 직장 투여에 적합한 것, 예컨대 좌제; (5) 흡입에 적합한 것, 예컨대 에어로졸제, 용액제, 및 건조 분말제; 및 (6) 국소적 투여에 적합한 것, 예컨대 크림제, 연고제, 로션제, 용액제, 페이스트제, 스프레이, 발포체, 및 겔제가 포함된다.
적합한 제약상 허용되는 부형제는 선택된 특정 투여 형태에 따라 달라질 것이다. 또한, 적합한 제약상 허용되는 부형제는 조성물에 제공될 수 있는 특정 기능을 위해 선택될 수 있다. 예를 들어, 특정 제약상 허용되는 부형제는 균일한 투여 형태의 제조를 촉진하는 그의 능력을 위해 선택될 수 있다. 특정 제약상 허용되는 부형제는 안정한 투여 형태의 제조를 촉진하는 그의 능력을 위해 선택될 수 있다. 특정 제약상 허용되는 부형제는 환자에게 투여되면 신체의 한 기관 또는 일부로부터 신체의 또다른 기관 또는 일부로의 본 발명의 화합물 또는 화합물들의 적재 또는 운반을 촉진하는 그의 능력을 위해 선택될 수 있다. 특정 제약상 허용되는 부형제는 환자 순응도를 증강하는 그의 능력을 위해 선택될 수 있다.
적합한 제약상 허용되는 부형제에는 하기 유형의 부형제가 포함된다: 희석제, 충전제, 결합제, 붕해제, 윤활제, 활택제, 과립화제, 코팅제, 습윤화제, 용매제, 공용매제, 현탁제, 에멀젼화제, 감미제, 향미제, 향미 차폐제, 착색제, 항조해제, 보습제, 킬레이팅제, 가소제, 점도 증가제, 항산화제, 보존제, 안정화제, 계면활성제, 및 완충제. 당업자는 부형제가 얼마나 제제에 존재하는지 및 다른 무슨 성분이 제제에 존재하는지에 따라 특정 제약상 허용되는 부형제가 하나 이상의 기능을 제공할 수 있고, 다른 기능을 제공할 수 있다는 것을 인식할 것이다.
당업자는 본 발명에 사용하기에 적절한 양으로 적합한 제약상 허용되는 부형제를 선택할 수 있는 당업계의 지식과 기술을 가지고 있다. 또한, 제약상 허용되는 부형제를 기재하고, 적합한 제약상 허용되는 부형제를 선택하기에 유용할 수 있는, 당업자에게 입수가능한 다수의 수단이 있다. 예에는 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company), The Handbook of Pharmaceutical Additives (Gower Publishing Limited), and The Handbook of Pharmaceutical Excipients (the American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Press)]가 포함된다.
본 발명의 제약 조성물은 당업자에게 공지된 기술 및 방법을 사용하여 제조한다. 당업계에 통상적으로 사용되는 일부 방법은 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company)]에 기재되어 있다.
한 측면에서, 본 발명은 고체 경구 투여 형태, 예컨대 안전하고 유효한 양의 본 발명의 화합물을 포함하는 정제 또는 캡슐제 및 희석제 또는 충전제에 관한 것이다. 적합한 희석제 및 충전제에는 락토스, 수크로스, 덱스트로스, 만니톨, 소르비톨, 전분 (예컨대, 옥수수 전분, 감자 전분, 및 예비-호화된 전분), 셀룰로스 및 이들의 유도체 (예컨대, 미세결정질 셀룰로스), 황산칼슘, 및 이염기성 인산칼슘이 포함된다. 경구 고체 투여 형태는 추가로 결합제를 포함할 수 있다. 적합한 결합제에는 전분 (예컨대, 옥수수 전분, 감자 전분, 및 예비-호화된 전분), 젤라틴, 아카시아, 나트륨 알기네이트, 알긴산, 트라가칸트, 구아 검, 포비돈, 및 셀룰로스 및 이들의 유도체 (예컨대, 미세결정질 셀룰로스)가 포함된다. 경구 고체 투여 형태는 추가로 붕해제를 포함할 수 있다. 적합한 붕해제에는 크로스포비돈, 나트륨 전분 글리콜레이트, 크로스카르멜로스, 알긴산, 및 소듐 카르복시메틸 셀룰로스가 포함된다. 경구 고체 투여 형태는 추가로 윤활제를 포함할 수 있다. 적합한 윤활제에는 스테아르산, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 및 탈크가 포함된다.
적절하다면, 경구 투여용 투여량 단위 제제는 미세캡슐화될 수 있다. 조성물은 예를 들어 중합체, 왁스 등으로의 코팅 또는 매립 미립자 물질에 의해서와 같이 방출을 연장 또는 지속시키기 위해 제조될 수도 있다.
본 발명의 화합물은 표적가능한 약물 담체로서 가용성 중합체와 커플링될 수도 있다. 이러한 중합체에는 팔미토일 잔기로 치환된 폴리에틸렌옥시드폴리리신, 폴리비닐피롤리돈, 피란 공중합체, 폴리히드록시프로필메트아크릴아미드-페놀 또는 폴리히드록시에틸-아스파르트아미드페놀이 포함될 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 약물의 조절된 방출을 달성하기에 유용한 생분해성 중합체 부류, 예를 들어 폴리락트산, 폴엡실론 카프롤락톤, 폴리히드록시 부티르산, 폴리오르토에스테르, 폴리아세탈, 폴리디히드로피란, 폴리시아노아크릴레이트 및 히드로겔의 가교 또는 양친매성 블록 공중합체에 커플링될 수 있다.
또다른 측면에서, 본 발명은 액체 경구 투여 형태에 관한 것이다. 경구 액체, 예컨대 용액, 시럽 및 엘릭서는 주어진 용량이 미리 결정된 양의 본 발명의 화합물을 함유하도록 투여량 단위로 제조할 수 있다. 시럽은 본 발명의 화합물을 적합하게 향미된 수용액에 용해함으로써 제조할 수 있지만, 엘릭서는 비-독성 알콜 비히클의 사용을 통해 제조한다. 현탁액은 본 발명의 화합물을 비-독성 비히클에 분산시킴으로써 제조할 수 있다. 가용화제 및 에멀젼화제, 예컨대 에톡실화 이소스테아릴 알콜 및 폴리옥시 에틸렌 소르비톨 에테르, 보존제, 향미 첨가제, 예컨대 페퍼민트 오일 또는 천연 감미제 또는 사카린 또는 다른 인공 감미제 등을 또한 첨가할 수 있다.
또다른 측면에서, 본 발명은 흡입에 의해 환자에게 투여하기에 적합한 투여 형태에 관한 것이다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 건조 분말, 에어로졸, 현탁액, 또는 용액으로서 폐 내로 흡입될 수 있다.
흡입에 의해 폐로 전달하기 위한 건조 분말 조성물은 전형적으로 미분된 분말로서의 본 발명의 화합물을 미분된 분말로서의 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제와 함께 포함한다. 건조 분말에 사용하기에 특히 적합한 제약상 허용되는 부형제는 당업자에게 공지되어 있고, 락토스, 전분, 만니톨, 및 단당류, 이당류, 및 다당류를 포함한다.
건조 분말은 건조 분말 형태인 다중 (비-계량된 투여량)의 의약을 저장하기에 적합한 저장체를 갖는 저장체 건조 분말 흡입기 (RDPI)를 통해 환자에게 투여할 수 있다. RDPI는 전형적으로 저장체로부터 전달 위치로의 각 의약 투여량의 계량 수단을 포함한다. 예를 들어, 계량 수단은 컵이 저장체로부터의 의약을 충전할 수 있는 제1 위치에서 계량된 의약 투여량이 흡입 환자에게 사용가능하게 되는 제2 위치로의 이동가능한 계량 컵을 포함할 수 있다.
또는, 건조 분말은 다중-투여량 건조 분말 흡입기 (MDPI)에 사용하기 위한 캡슐 (예컨대, 젤라틴 또는 플라스틱), 카트리지, 또는 블리스터 팩에 존재할 수 있다. MDPI는 의약이 의약의 다중 한정 투여량 (또는 그의 부분)을 함유하는 (또는 그렇지 않다면 그를 적재하는) 다중-투여량 팩 내에 포함되는 흡입기이다. 건조 분말이 블리스터 팩으로서 존재하는 경우에, MDPI는 건조 분말 형태인 의약의 함유를 위해 다중 블리스터를 포함한다. 블리스터는 그로부터의 의약 방출의 용이함을 위해 규칙적 방식으로 전형적으로 배열된다. 예를 들어, 블리스터는 디스크-형태 블리스터 팩 상의 일반적 원형으로 배열될 수 있거나, 또는 블리스터는 예를 들어 스트립 또는 테이프를 포함하는 형태로 연장될 수 있다. 각 캡슐, 카트리지, 또는 블리스터는 예를 들어 20 ㎍ 내지 10 mg의 본 발명의 화합물을 함유할 수 있다.
에어로졸제는 본 발명의 화합물을 액화된 분사제에 현탁 또는 용해함으로써 형성시킬 수 있다. 적합한 분사제에는 할로겐화탄소, 탄화수소, 및 다른 액화된 가스가 포함된다. 대표적인 분사제에는 트리클로로플루오로메탄 (분사제 11), 디클로로플루오로메탄 (분사제 12), 디클로로테트라플루오로에탄 (분사제 114), 테트라플루오로에탄 (HFA-134a), 1,1-디플루오로에탄 (HFA-152a), 디플루오로메탄 (HFA-32), 펜타플루오로에탄 (HFA-12), 헵타플루오로프로판 (HFA-227a), 퍼플루오로프로판, 퍼플루오로부탄, 퍼플루오로펜탄, 부탄, 이소부탄, 및 펜탄이 포함된다. 본 발명의 화합물을 포함하는 에어로졸제는 계량되는 투여량 흡입기 (MDI)를 통해 환자에게 전형적으로 투여될 것이다. 이러한 장치는 당업자에게 공지되어 있다.
에어로졸은 제제의 물리적 안정성, 밸브 성능, 용해도, 또는 미각을 개선하기 위해 MDI와 전형적으로 사용되는 추가 제약상 허용되는 부형제, 예컨대 계면활성제, 윤활제, 공용매 및 다른 부형제를 함유할 수 있다.
본 발명의 화합물을 포함하는 현탁액 및 용액은 연무기를 통해 환자에게 투여할 수도 있다. 연무화를 위해 사용되는 용매제 또는 현탁액제는 임의의 제약상 허용되는 액체, 예컨대 물, 수성 염수, 알콜 또는 글리콜, 예컨대, 에탄올, 이소프로필알콜, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 등 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 염수 용액은 투여 후에 거의 없거나 없는 약리학상 활성을 나타내는 염을 사용한다. 유기 염, 예컨대 알칼리 금속 또는 암모늄 할로겐 염, 예컨대, 염화나트륨, 염화칼륨 또는 유기 염, 예컨대 칼륨, 나트륨 및 암모늄 염 또는 유기산, 예컨대 아스코르브산, 시트르산, 아세트산, 타르타르산 등을 모두 본 목적을 위해 사용할 수 있다.
다른 제약상 허용되는 부형제를 현탁액 또는 용액에 첨가할 수 있다. 본 발명의 화합물은 무기산, 예컨대 염산, 질산, 황산 및/또는 인산; 유기산, 예컨대 아스코르브산, 시트르산, 아세트산, 및 타르타르산 등, 착화제, 예컨대 EDTA 또는 시트르산 및 이들의 염; 또는 항산화제, 예컨대 비타민 E 또는 아스코르브산의 첨가에 의해 안정화시킬 수 있다. 이들은 단독으로 또는 함께 사용하여 본 발명의 화합물을 안정화시킬 수 있다. 보존제는 예컨대 염화벤잘코늄 또는 벤조산, 및 이들의 염을 첨가할 수 있다. 계면활성제를 첨가하여 특히 현탁액의 물리적 안정성을 개선할 수 있다. 계면활성제에는 레시틴, 디소듐 디옥틸술포숙시네이트, 올레산 및 소르비탄 에스테르가 포함된다.
경피 투여에 적합한 제약 조성물은 연장된 기간 동안 환자의 표피에 밀접한 접촉으로 유지하기 위한 분리된 패치로서 존재할 수 있다. 예를 들어, 활성 성분은 문헌 [Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986)]에 일반적으로 기재된 바와 같은 이온삼투요법에 의해 패치로부터 전달될 수 있다.
국소적 투여에 적합한 제약 조성물은 연고, 크림, 현탁액, 로션, 분말, 용액, 페이스트, 겔, 스프레이, 에어로졸 또는 오일로서 제제화될 수 있다.
눈 또는 다른 외부 조직, 예를 들어 입 및 피부의 치료의 경우에, 조성물은 국소적 연고 또는 크림으로서 도포될 수 있다. 연고로 제제화되는 경우에, 본 발명의 화합물은 파라핀계 또는 수-혼화성 연고 기재와 사용될 수 있다. 또는, 본 발명의 화합물은 수중유 크림 기재 또는 유중수 기재와 크림으로 제제화될 수 있다.
담체가 고체인 비강 투여에 적합한 제약 조성물은 코를 막고 들은 분말 컨테이너로부터 비강 통로를 통한 신속 흡입에 의해 투여되는 예를 들어 20 내지 500 ㎛ 범위의 입도를 갖는 거친 분말을 포함한다. 비강 스프레이제 또는 비강 점적제로서 투여하기 위한, 담체가 액체인 적합한 조성물에는 본 발명의 화합물의 수성 또는 유성 용액이 포함된다.
비경구 투여에 적합한 제약 조성물은 의도된 수용자의 혈액과 제제가 등장성이 되게 하는 항산화제, 완충제, 정균제 및 용질을 함유할 수 있는 수성 및 비-수성 멸균 주사 용액; 및 현탁제 및 농후제를 포함할 수 있는 수성 및 비-수성 멸균 현탁액을 포함한다. 조성물은 단위-투여량 또는 다중-투여량 컨테이너, 예를 들어 봉합된 앰플 및 바이알에 존재할 수 있고, 사용 직전에 멸균 액체 담체, 예를 들어 주사용수의 첨가만을 요구하는 동결건조된 상태로 저장될 수 있다. 임시 주사 용액 및 현탁액을 멸균 분말, 과립 및 정제로부터 제조할 수 있다.
하기 실시예는 본 발명을 설명한다. 이들 실시예는 본 발명의 범위를 제한하려는 의도가 아니라 본 발명의 화합물, 조성물 및 방법의 제조 및 사용을 위해 당업자에게 지침을 제공하려는 것이다. 본 발명의 특정 실시양태가 기재되지만, 당업자는 각종 변화 및 변경이 본 발명의 취지 및 범위로부터 벗어남 없이 만들어질 수 있다는 것을 인식할 것이다.
달리 언급되지 않는 한, 모든 출발 물질은 상업적 제공자로부터 입수하여 추가 정제 없이 사용하였다. 달리 나타내지 않는 한, 모든 온도는 ℃ (섭씨)로 나타낸다. 달리 나타내지 않는 한, 모든 반응은 실온에서 불활성 대기하에 수행된다.
화합물은 분취 HPLC 또는 실리카 크로마토그래피에 의해 정제한다. 분취 HPLC는 물질을 고압 액체 크로마토그래피에 의해 정제하는 방법을 나타낸다. 분취 HPLC는 물 (0.1% 트리플루오로아세트산을 함유함) 중의 아세톤니트릴 (0.1% 트리플루오로아세트산을 함유함)의 구배로 용리하는 C18-역상 칼럼 (7 ㎛ 입도를 갖는 10 cm x 2.1 cm i.d 제네시스(Genesis) 칼럼) 상에서 유속 5 ml/분으로 수행하였다. 230 nm에서의 UV 검출을 달리 언급되지 않는 한 사용하였다. 달리 언급되지 않는 한, 실리카 플래쉬 칼럼 크로마토그래피는 기재된 용매계를 사용하는 ISCO sq16x 기계 상에서 레디셉(Redisep)TM 예비-포장된 실리카 플래쉬 칼럼을 사용하는 물질의 정제를 나타낸다.
질량 스펙트럼은 하기 장비 상에서 기록하였다: (1) 양이온 방식에서 운행하는 전자분무원을 갖는 플랫폼 LCT. 2.0 ml/분으로 가동되는 물 1525 lc 펌프, HTS PAL 자동시료주입기, 직렬 워터즈(Waters) UV2488 이중 파장 UV 검출기 (254 nm)를 사용하는 ESI 공급원으로의 200 ㎕/분 분할 및 세덱스(Sedex) ELS 검출. 칼럼 - 히긴스 클리페우스(Higgins Clipeus) C18 5 ㎛ 100 x 3.0 mm, 또는
(2) 양이온 또는 음이온 방식으로 작동하는 전자분무 공급원을 사용하는 핀니간(Finnigan) TSQ700. 2.0 mL/분으로 가동되는 HP1050 시스템, 254 nm에서의 직렬 HP1050 단일 파장 UV 검출기를 사용하는 ESI 공급원으로의 200 ㎕/분 분할. 칼럼 - 히긴스 클리페우스 C18, 5 ㎛, 100 x 3.0 mm, 또는
(3) PE 스시엑스 싱글 퀴아드루폴(PE Sciex Single Quadrupole) LC/MS API-150:
액체 크로마토그래피:
시스템: SCL-10A 컨트롤러(Controller) 및 이중 UV 검출기를 갖는 시마드주(Shimadzu) LC 시스템
자동시료주입기: 발코(Valco) 6 포트 주사기를 갖는 립(Leap) CTC
칼럼: 아쿠아실(Aquasil)/아쿠아실 (C18 40x1 mm)
주사 부피 (㎕): 2.0
용매 A: H2O, 0.02% TFA
용매 B: MeCN, 0.018% TFA
구배: 직선형
채널 A: UV 214 nm
채널 B: ELS
단계 시간 (분) 지속시간(분) 유속 (㎕/분) 용액 A 용액 B
0 0.00 0.00 300.00 95.00 5.00
1 0.00 0.01 300.00 95.00 5.00
2 0.01 3.20 300.00 10.00 90.00
3 3.21 1.00 300.00 10.00 90.00
4 4.21 0.10 300.00 95.00 5.00
5 4.31 0.40 300.00 95.00 5.00
질량 분석계: PE 스시엑스 싱글 퀴아드루폴 LC/MS API-150
극성: 양성
획득 방식: 프로파일
1H NMR 스펙트럼은 1H에 대한 400 MHz에서 작동하는 바리안 유니티 이노바(Varian Unity Inova) 400 또는 브루커(Bruker) AC 400 분광계 상에 기록하였다. CDCl3은 데우테리오클로로포름이고, DMSO-d6은 헥사데우테리오디메틸술폭시드이고, CD3OD는 테트라데우테리오메탄올이다. 화학적 이동은 내부 기준 테트라메틸실란으로부터 백만(δ) 다운필드당 부로서 보고한다. NMR 데이타에 대한 약어는 하기와 같다: s = 일중항, d = 이중항, t = 삼중항, q = 사중항, m = 다중항, dd = 이중항의 이중항, dt = 삼중항의 이중항, app = 명확함, br = 넓음. J는 헤르츠로 측정된 NMR 커플링 상수를 나타낸다.
달리 언급되지 않는 한, 실리카 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 및 콤비플래쉬는 기재된 용매계를 사용하는 ISCO sq16x 기계 상에서 레디셉TM 예비-포장된 실리카 플래쉬 칼럼을 사용하는 물질의 정제를 나타낸다.
중간체
중간체
중간체 1
1,1-디메틸에틸 4-{[메틸( 메틸옥시 )아미노]카르보닐}-1-피페리딘- 카르복실레이트
N,O-디메틸히드록실아민 히드로클로라이드 (4.26 g, 43.7 mmol), 디이소프로필에틸아민 (33.88 g, 45.66 mL, 262.2 mmol) 및 HATU (19.94 g, 52.4 mmol)을 무수 DMF (250 mL) 중 N-Boc-피페리딘-4-카르복실산 (11.03 g, 48.1 mmol)의 용액에 첨가하였다. 실온에서 72시간 동안 반응 혼합물을 교반하였다. 진공에서 DMF를 제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트(200 mL)와 포화 수성 중탄산나트륨 (200 mL) 사이에 분배시켰다. 유기 상을 분리하고, 포화 수성 중탄산나트륨 (200 mL) 및 염수 (200 mL)로 세척하고, MgS04로 건조하였다. 용매를 증발시켜 흑색 오일 (21.0 g)을 얻고 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 펜탄/에틸 아세테이트 9:1 v/v 내지 3:2 v/v로 구배 용리)에 의해 정제하여 검으로서 표제 화합물 12.5 g(95％)을 수득하였다.
LC/MS - M+H 273
중간체 2
1,1-디메틸에틸 4-[(5- 브로모 -3- 시아노 -2- 플루오로페닐 )카르보닐]-1- 피페리딘카르복실레이트
무수 THF (90 mL) 중 5-브로모-2-플루오로벤조니트릴 (7.34 g, 36.7 mmol)의 용액을 질소 대기 하에서 -78 ℃로 냉각시켰다. THF 중 LDA의 2M 용액 (21.48 mL, 43.0 mmol)을 15분 동안 첨가하고 혼합물을 -78 ℃에서 2시간 동안 교반하여 진한 청색 용액을 수득하였다. 무수 THF (45 mL) 중 1,1-디메틸에틸 4-{[메틸(메틸옥시)아미노]카르보닐}-1-피페리딘카르복실레이트 (12.5 g, 45.9 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 16시간 동안 (밤새) 교반하였다. 포화 수성 염화암모늄 (200 mL)을 첨가하고 이어서 에틸 아세테이트 (200 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 차콜로 처리하여 탈색하고, 여과하고 유기 상을 분리하였다. 유기 층을 포화 수성 염화암모늄으로 세척하고 MgS04로 건조하였다. 용매를 증발시켜 녹색 고체 (16.8 g)를 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 상에 무수 적재, 펜탄/에틸 아세테이트 9:1 v/v 내지 3:2 v/v로 구배 용리)에 의해 상기 고체를 정제하여 녹색 검으로서 표제 화합물 (1.35 g, 9％)을 수득하였다.
LC/MS - M-H 407
중간체 3
1,1-디메틸에틸 4-(5- 브로모 -7- 시아노 -1H- 인다졸 -3-일)-1-피페리딘- 카르복실레이트
에탄올 (30 mL) 중 1,1-디메틸에틸 4-[(5-브로모-3-시아노-2-플루오로페닐)카르보닐]-1-피페리딘카르복실레이트 (1.35 g, 3.3 mmol)과 히드라진 히드레이트 (0.21 ml, 6.9 mmol)의 혼합물을 밤새 환류 가열하였다. 냉각 후, 용매를 증발시키고 펜탄/에틸 아세테이트 4:1 v/v로 용리하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물 (0.78 g, 59％)을 생성하였다.
LC/MS - M+H 405
중간체 4
1,1-디메틸에틸 4-(7- 시아노 -5- 페닐 -1H- 인다졸 -3-일)-1-피페리딘- 카르복실레이트
디옥산 (12 mL) 중 1,1-디메틸에틸 4-(5-브로모-7-시아노-1H-인다졸-3-일)-1-피페리딘-카르복실레이트 (0.78 g, 1.9 mmol), 페닐 보론산 (0.26 g, 2.1 mmol), 수성 탄산세슘 (4 mL, 2M), 및 Pd(dppf)Cl2 (0.16 g, 0.19 mmol)의 혼합물을 4, 5 mL의 마이크로파 반응 용기에 동량으로 나누었다. 하나는 100 ℃에서 1800초 동안 가열하고, 다른 하나는 100 ℃에서 2700초 동안 가열하였다. 바이알의 내용물을 합하고 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 유기 상을 물로 세척하고, MgS04로 건조하고, 여과하고, 농축하여 0.62 g의 황색 고체를 수득하였다. 1H NMR은 목적하는 생성물, 페닐 보론산, 및 출발 브롬화물의 혼합물을 나타내었다. Pd(dppf)Cl2 (0.03 g, 0.034 mmol), 2M 탄산세슘 용액 (0.68 mL, 1.4 mmol) 및 디옥산 (2 mL)과 함께 혼합물을 다시 반응 조건 (마이크로파 복사, 100 ℃, 1800 초)으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 유기 층을 MgS04로 건조하고, 여과하고, 농축하여 흑색 검을 수득하였다. 이동상으로서 20％ 에틸 아세테이트/펜탄을 사용한 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 이를 정제하여 0.24 g의 황색 고체를 수득하였다.
LC/MS - M+H 403
중간체 5
1,1-디메틸에틸 4-[7-{ 아미노카르보닐 )-5- 브로모 -1H- 인다졸 -3-일]-1- 피페리딘카르복실레이트
2-메틸-2-프로판올 (30 mL) 중 4-(5-브로모-7-시아노-1H-인다졸-3-일)-1-피페리딘-카르복실레이트 (0.30 g, 0.74 mmol)에 KOH (0.45 g, 7.4 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 환류 가열하였다. 냉각 후, 용매를 증발시키고 잔류물을 에틸 아세테이트 (150 mL) 중에 재용해시키고 실리카 겔 패드를 통해 여과하여 황색 고체로서 표제 화합물 (300 mg, 99％)을 수득하였다.
LC/MS (ESI) 423.2 [M+H]+ Rt 2.10분
중간체 6
5- 브로모 -3-(4- 피페리디닐 )-1H- 인다졸 -7- 카르복스아미드
메탄올 (75 mL) 중 1,1-디메틸에틸 4-[7-(아미노카르보닐)-5-브로모-1H-인다졸-3-일]-1-피페리딘카르복실레이트 (중간체 5) (1 g, 2.36 mmol) 및 진한 HCl (3 mL)의 용액을 50 ℃로 2시간 동안 가열하였다. 용액을 냉각하고 진공에서 용매를 제거하여 조 아민 히드로클로라이드 염 (0.8 g, 94％)을 수득하고, 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.
LC/MS: 323 Rt. 1.28분
중간체 7
5- 브로모 -3-{1-[(3- 클로로프로필 ) 술포닐 ]-4- 피페리디닐 }-1H- 인다졸 -7- 카르복스아미드
실시예 3에 기재된 절차와 유사한 방식으로 상기 화합물을 제조하였다. 따라서, 메틸렌 클로라이드 (5 mL) 중 디이소프로필에틸아민 (0.24 mL, 1.38 mmol)의 존재 하에서 5-브로모-3-(4-피페리디닐)-1H-인다졸-7-카르복스아미드 히드로클로라이드 (100 mg, 0.31 mmol)를 3-클로로-1-프로판술포닐 클로라이드 (63 ㎕, 0.46 mmol)와 반응시켜 조 표제 화합물 (140 mg, 98％)을 수득하고, 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.
LC/MS: 463.2 Rt. 2.02분
중간체 8
5- 브로모 -3-(1-{[3-(디메틸아미노)프로필] 술포닐 }-4- 피페리디닐 )-1H- 인다졸 -7-카 르복스아미드
DMF (5 mL) 중 5-브로모-3-{1-[(3-클로로프로필)술포닐]-4-피페리디닐}-1H-인다졸-7-카르복스아미드 (중간체 7) (200 mg, 0.432 mmol)의 용액에 DMF (1 mL) 중 K2C03 (250 mg), 요오드화나트륨 (10 mg), 및 2M 디메틸 아민을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 60 ℃로 가열하였다. 용액을 여과하였다. 3.2분 동안 40％ B에서 80％ B로 용리하고 1분 동안 유지하는, 50 mm×20 mm ID의 YMC ODS-A (C-18) 컬럼을 장착한 길슨 (Gilson) 반-분취 HPLC 시스템을 사용하여 여과액을 정제하여 표제 화합물 (100 mg, 49％)을 수득하였다 (A = H20 (0.1％ 트리플루오로아세트산) 및 B = CH3CN (0.1％ 트리플루오로아세트산), 25 mL/분으로 펌핑됨).
LC/MS: 473.0 Rt: 1.54분
중간체 9
5- 브로모 -3-(4- 피페리디닐 )-1H- 인다졸 -7- 카르보니트릴
디클로로메탄 (5 mL) 중 1,1-디메틸에틸 4-(5-브로모-7-시아노-1H-인다졸-3-일)-1-피페리딘 카르복실레이트 (중간체 3) (0.200 g, 0.493 mmol) 및 트리플루오로아세트산 (0.25 mL)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용액을 냉각시키고 진공에서 용매를 제거하여 조 아민 트리플루오로아세테이트 염 (222 mg)을 수득하고, 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.
LC/MS: 305.0 Rt: 1.33분
중간체 10
5- 브로모 -3-[1-( 에틸술포닐 )-4- 피페리디닐 ]-1H- 인다졸 -7- 카르보니트릴
조 5-브로모-3-(4-피페리디닐)-1H-인다졸-7-카르보니트릴 (중간체 9) (0.222 g, 0.493 mmol)을 디클로로메탄 (5 mL) 중에 현탁시키고 주변 온도에서 디이소프로필에틸 아민 (0.257 mL, 1.48 mmol), 및 에탄 술포닐 클로라이드 (0.070 mL, 0.74 mmol)로 처리하였다. 2시간 후, 진공 하에 주변 온도에서 무수 상태로 혼합물을 농축하고, 물 (25 mL)로 처리하고, 디클로로메탄 (100 mL)으로 추출하였다. 유기 상을 물로 세척하고, MgS04로 건조하고, 여과하고, 농축하여 연갈색 고체를 수득하였다. 콤비플래쉬(combiflash) (컬럼 10 g, 100％ 디클로로메탄, 5％ 에틸 아세테이트/디클로로메탄, 30％ 에틸 아세테이트/디클로로메탄으로 용리)에 의해 이를 정제하여 표제 화합물 (0.083 g, 24％)을 수득하였다.
LC/MS: 397.0 Rt: 2.16분
중간체 11
3-[1-( 에틸술포닐 )-4- 피페리디닐 ]-5-(4- 플루오로페닐 )-1H- 인다졸 -7- 카르보니트릴
실시예 65의 일반적 절차에 따라, 디옥산/물 (6/1, 3.5 mL) 중 5-브로모-3-[1-(에틸술포닐)-4-피페리디닐]-1H-인다졸-7-카르보니트릴 (중간체 10) (50 mg, 0.102 mmol), 4-플루오로페닐 보론산 (42 mg, 0.306 mmol), 탄산칼륨 (84 mg, 0.612 mmol), 및 Pd(PPh3)4 (10 mg)의 혼합물을 반응시켜 조 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: 414.4 Rt. 1.89분
중간체 12
3-[1-( 에틸술포닐 )-4- 피페리디닐 ]-5-(2- 플루오로페닐 )-1H- 인다졸 -7- 카르보니트릴
실시예 65의 일반적 절차에 따라, 디옥산/물 (6/1, 3.5 mL) 중 5-브로모-3-[1-(에틸술포닐)-4-피페리디닐]-1H-인다졸-7-카르보니트릴 (중간체 10) (50 mg, 0.102 mmol), 2-플루오로페닐 보론산 (42 mg, 0.306 mmol), 수산화칼륨 (84 mg, 0.612 mmol), 및 Pd(PPh3)4 (10 mg)의 혼합물을 반응시켜 조 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: 414.4 Rt. 1.93분
중간체 13
5- 브로모 -3-[1-( 에틸술포닐 )-4- 피페리디닐 ]-1H- 인다졸 -7- 카르복스아미드
조 5-브로모-3-(4-피페리디닐)-1H-인다졸-7-카르복스아미드 (중간체 6) (1.23 mmol)을 디클로로메탄 (20 mL) 중에 현탁시키고 0 ℃에서 트리에틸 아민 (0.856 mL, 6.15 mmol), 및 에탄 술포닐 클로라이드 (0.175 mL, 1.85 mmol)로 처리하였다. 2시간 후, 진공 하에 주변 온도에서 혼합물을 무수 상태로 농축하고, 물 (25 mL)로 처리하고, 디클로로메탄 (100 mL)으로 추출하였다. 유기 상을 물로 세척하고, MgS04로 건조하고, 여과하고, 농축하여 연갈색 고체를 수득하였다. 콤비플래쉬 (컬럼 10g, 100％ 디클로로메탄, 5％ 에틸 아세테이트/디클로로메탄, 30％ 에틸 아세테이트/디클로로메탄으로 용리)에 의해 이를 정제하여 표제 화합물 (0.161 g, 32％)을 수득하였다.
LC/MS: 417.0 Rt: 1.71분
중간체 14
1,1-디메틸에틸 4-[7-( 아미노카르보닐 )-5-(3- 플루오로페닐 )-1H- 인다졸 -3-일]-1- 피페리딘카르복실레이트
실시예 65의 일반적 절차에 따라, 디옥산/물 (7 mL/1 mL) 중 1,1-디메틸에틸 4-[7-(아미노카르보닐)-5-브로모-1H-인다졸-3-일]-1-피페리딘 카르복실레이트 (중간체 5) (400 mg, 0.545 mmol), 3-플루오로페닐 보론산 (397 mg, 2.84 mmol), 탄산칼륨 (782 mg, 5.67 mmol), 및 Pd(PPh3)4 (218 mg, 0.189 mmol)의 혼합물을 반응시켰다. 반응 혼합물을 농축하고, 메틸렌 클로라이드 중에 재용해시키고 여과하였다. 여과액을 농축하고 10％ B에서 80％ B로 용리하는 길슨 반-분취 HPLC 시스템을 사용하여 잔류물을 정제하여 표제 화합물 (280 mg, 68％)을 수득하였다 (A = H20 (0.1％ 트리플루오로아세트산) 및 B = CH3CN (0.1％ 트리플루오로아세트산), 25 mL/분으로 펌핑됨).
LC/MS: 439.4 Rt. 2.46분
중간체 15
5-(3- 플루오로페닐 )-3-(4- 피페리디닐 )-1H- 인다졸 -7- 카르복스아미드
디옥산(30 mL) 중 1,1-디메틸에틸 4-[7-(아미노카르보닐)-5-(3-플루오로페닐)-1H-인다졸-3-일]-1-피페리딘카르복실레이트 (중간체 14) (1.057 g, 2.41 mmol) 및 4M HCl의 용액에 3분 동안 HCl (기체)를 버블링하고 실온에서 밤새 교반하였다. 진공에서 용매를 제거하여 조 아민 히드로클로라이드 염 (1.10 g, 94％)을 수득하고, 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.
LC/MS: 339.4 Rt. 1.59분
중간체 16
1,1-디메틸에틸 4-[7-( 아미노카르보닐 )-5-(2- 티에닐 )-1H- 인다졸 -3-일]-1- 피페리딘카르복실레이트
실시예 65의 일반적 절차에 따라, 디옥산/물 (3/1, 4 mL) 중 1,1-디메틸에틸 4-[7-(아미노카르보닐)-5-브로모-1H-인다졸-3-일]-1-피페리딘카르복실레이트 (중간체 5) (100 mg, 0.24 mmol), 2-티에닐보론산 (92 mg, 0.72 mmol), 탄산칼륨 (197 mg), 및 Pd Pd(PPh3)4 (28 mg)의 혼합물을 반응시켰다. 반응 혼합물을 농축하고, 메틸렌 클로라이드 중에 재용해시키고, 여과하였다. 여과액을 농축하고 10％ B에서 80％ B로 용리하는 길슨 반-분취 HPLC 시스템을 사용하여 잔류물을 정제하여 표제 화합물 (56 mg, 55％)을 수득하였다 (A = H20 (0.1％ 트리플루오로아세트산) 및 B = CH3CN (0.1％ 트리플루오로아세트산), 25 mL/분으로 펌핑됨).
LC/MS: 427.4 Rt. 2.24분
중간체 17
3-(4- 피페리디닐 )-5-(2- 티에닐 )-1H- 인다졸 -7- 카르복스아미드
메탄올 (2 mL) 중 1,1-디메틸에틸 4-[7-(아미노카르보닐)-5-(2-티에닐)-1H-인다졸-3-일]-1-피페리딘카르복실레이트 (중간체 16) (56 mg, 0.131 mmol) 및 디옥산 (1.1 mL) 중 4M HCl의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용액을 냉각하고 진공에서 용매를 제거하여 조 아민 히드로클로라이드 염을 수득하고, 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.
LC/MS: 327.0 Rt. 1.32분
중간체 18
1,1-디메틸에틸 4-[7-( 아미노카르보닐 )-5-(3- 티에닐 )-1H- 인다졸 -3-일]-1- 피페리딘카르복실레이트
실시예 65의 일반적 절차에 따라, 디옥산/물 (3/1, 4 mL) 중 1,1-디메틸에틸 4-[7-(아미노카르보닐)-5-브로모-1H-인다졸-3-일]-1-피페리딘카르복실레이트 (중간체 5) (100 mg, 0.24 mmol), 3-티에닐보론산 (92 mg, 0.72 mmol), 탄산칼륨 (197 mg), 및 Pd (PPh3)4 (28 mg)의 혼합물을 반응시켰다. 반응 혼합물을 농축하고, 메틸렌 클로라이드 중에 재용해시키고, 여과하였다. 여과액을 농축하고 10％ B에서 80％ B로 용리하는 길슨 반-분취 HPLC 시스템을 사용하여 잔류물을 정제하여 표제 화합물 (57 mg, 55％)을 수득하였다 (A = H20 (0.1％ 트리플루오로아세트산) 및 B = CH3CN (0.1％ 트리플루오로아세트산), 25 mL/분으로 펌핑됨).
LC/MS: 427.0 Rt. 2.19분
중간체 19
3-(4- 피페리디닐 )-5-(3- 티에닐 )-1H- 인다졸 -7- 카르복스아미드
메탄올 (2 mL) 중 1,1-디메틸에틸 4-[7-(아미노카르보닐)-5-(3-티에닐)-1H-인다졸-3-일]-1-피페리딘카르복실레이트 (중간체 18) (56 mg, 0.131 mmol) 및 디옥산 (1.1 mL) 중 4M HCl의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용액을 냉각하고 진공에서 용매를 제거하여 조 아민 히드로클로라이드 염을 수득하고, 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.
LC/MS: 327.0 Rt. 1.56분
중간체 20
1,1-디메틸에틸 4-[7-( 아미노카르보닐 )-5-(3- 피리디닐 )-1H- 인다졸 -3-일]-1- 피페리딘카르복실레이트
실시예 65의 일반적 절차에 따라, 디옥산/물 (3/1,4 mL) 중 1,1-디메틸에틸 4-[7-(아미노카르보닐)-5-브로모-1H-인다졸-3-일]-1-피페리딘카르복실레이트 (중간체 5) (100 mg, 0.24 mmol), 3-피리디닐보론산 (88.5 mg, 0.72 mmol), 탄산칼륨 (197 mg), 및 Pd(PPh3)4 (28 mg)의 혼합물을 반응시켰다. 반응 혼합물을 농축하고, 메틸렌 클로라이드 중에 재용해시키고 여과하였다. 여과액을 농축하고 10％ B에서 80％ B로 용리하는 길슨 반-분취 HPLC 시스템을 사용하여 잔류물을 정제하여 표제 화합물 (33 mg, 38％)을 수득하였다 (A = H20 (0.1％ 트리플루오로아세트산) 및 B = CH3CN (0.1％ 트리플루오로아세트산), 25 mL/분으로 펌핑됨).
LC/MS: 366.4 Rt. 1.52분
중간체 21
3-(4- 피페리디닐 )-5-(3- 피리디닐 )-1H- 인다졸 -7- 카르복스아미드
메탄올 (2 mL) 중 1,1-디메틸에틸 4-[7-(아미노카르보닐)-5-(3-피리디닐)-1H-인다졸-3-일]-1-피페리딘카르복실레이트 (중간체 20) (33 mg, 0.09 mmol) 및 디옥산 (0.8 mL) 중 4M HCl의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용액을 냉각하고 진공에서 용매를 제거하여 조 아민 히드로클로라이드 염을 수득하고, 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.
LC/MS: 322.2 Rt. 0.81분
중간체 22
3-{1-[(3- 클로로프로필 ) 술포닐 ]-4- 피페리디닐 }-5- 페닐 -1H- 인다졸 -7- 카르복스아미드
실시예 3에 기재된 절차와 유사한 방식으로 상기 화합물을 제조하였다. 따라서, 디클로로메탄 (5 mL) 중 디이소프로필에틸 아민 (305 ㎕, 1.75 mmol) 및 DMAP (53 mg, 0.437 mmol)의 존재 하에서 5-페닐-3-(4-피페리디닐)-1H-인다졸-7-카르복스아미드 히드로클로라이드 (실시예 2) (140 mg, 0.437 mmol)를 3-클로로프로판 술포닐 클로라이드 (58 ㎕, 0.480 mmol)와 반응시켜 표제 화합물 (134 mg, 77％)을 수득하였다.
LC/MS: 461.2 Rt. 2.12분
중간체 23
3-[1-( 에틸술포닐 )-4- 피페리디닐 ]-5-[3-( 히드록시메틸 ) 페닐 ]-1H- 인다졸 -7- 카르복스아미드
실시예 65의 일반적 절차에 따라, 디옥산/물 (2 mL/ 0.7 mL) 중 5-브로모-3-[1-(에틸술포닐)-4-피페리디닐]-1H-인다졸-7-카르복스아미드 (중간체 13) (180 mg, 0.4337 mmol), [3-(히드록시메틸)페닐]보론산 (264 mg, 1.74 mmol), 탄산세슘 (282 mg, 0.868 mmol), 및 Pd(PPh3)4 (22 mg, 0.021 mmol)의 혼합물을 반응시켰다. 반응 혼합물을 농축하고, 메틸렌 클로라이드 중에 재용해시키고 여과하였다. 여과액을 농축하고 10％ B에서 80％ B로 용리하는 길슨 반-분취 HPLC 시스템을 사용하여 잔류물을 정제하여 표제 화합물 (130 mg, 68％)을 수득하였다 (A = H20 (0.1％ 트리플루오로아세트산) 및 B = CH3CN (0.1％ 트리플루오로아세트산), 25 mL/분으로 펌핑됨).
LC/MS: 443.4 Rt. 1.65분
중간체 24
3-[1-( 에틸술포닐 )-4- 피페리디닐 ]-5-(3- 포르밀페닐 )-1H- 인다졸 -7- 카르복스아미드
THF (50 mL) 중 3-[1-(에틸술포닐)-4-피페리디닐]-5-[3-(히드록시메틸)페닐]-1H인다졸-7-카르복스아미드 (중간체 23) (130 mg, 0.294 mmol)의 용액에 Mn02 (900 mg, 8.8 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 여과하였다. 감압에서 여과액을 농축하여 조 표제 화합물을 수득하고, 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.
LC/MS: 441.4 Rt. 1.81분
중간체 25
5- 브로모 -3-(1-{[3-( 메틸옥시 )프로필] 술포닐 }-4- 피페리디닐 )-1H- 인다졸 -7- 카르복스아미드
MeOH (1.5 mL) 중 5-브로모-3-{1-[(3-클로로프로필)술포닐]-4-피페리디닐}-1 H-인다졸-7-카르복스아미드 (중간체 7)의 용액에 MeOH (1 mL) 중 3.8M 나트륨 메톡시드 및 요오드화나트륨 (5.0 mg)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80 ℃에서 밤새 교반하고 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (15 mL) 중에 용해시키고 물 (5 mL)로 세척하였다. 유기 상을 수집하고, MgS04로 건조하고, 여과하고, 농축하여 조 표제 화합물 (30 mg)을 수득하고, 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.
LC/MS: 459.2 Rt. 1.80분
중간체 26
5-( 히드록시메틸 )-3-(1-{[3-( 메틸옥시 )프로필] 술포닐 }-4- 피페리디닐 )-1H- 인다졸 -7- 카르복스아미드
실시예 65의 일반적 절차에 따라, 디옥산/물 (2 mL/0.7 mL) 중 5-브로모-3-(1-{[3-(메틸옥시)프로필]술포닐}-4-피페리디닐)-1H-인다졸-7-카르복스아미드 (중간체 25) (30 mg, 0.065 mmol), [3-(히드록시메틸)페닐]보론산 (40 mg, 0.26 mmol), 탄산세슘 (42.5 mg, 0.13 mmol), 및 Pd(PPh3)4 (22 mg)의 혼합물을 반응시켰다. 반응 혼합물을 농축하고, 메틸렌 클로라이드 중에 재용해시키고 여과하였다. 여과액을 농축하고 10％ B에서 80％ B로 용리하는 길슨 반-분취 HPLC 시스템을 사용하여 잔류물을 정제하여 표제 화합물 (18.0 mg, 14％)을 수득하였다 (A = H20 (0.1％ 트리플루오로아세트산) 및 B = CH3CN (0.1％ 트리플루오로아세트산), 25 mL/분으로 펌핑됨).
LC/MS: 487.4 Rt. 1.69분
중간체 27
5- 브로모 -3-(1-{[3-(1- 피롤리디닐 )프로필] 술포닐 }-4- 피페리디닐 )-1H- 인다졸 -7-카 르복스아미드
DMF (5 mL) 중 5-브로모-3-{1-[(3-클로로프로필)술포닐)]-4-피페리디닐}-1H-인다졸-7-카르복스아미드 (중간체 7) (200 mg, 0.432 mmol)의 용액에 K2C03 (120 mg), 요오드화나트륨 (2 mg), 및 피롤리딘 (0.15 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60 ℃에서 2시간 동안 가열하였다. 용액을 여과하였다. 3.2분 동안 40％ B에서 80％ B로 용리하고 1분 동안 유지하는, 50 mm×20 mm ID의 YMC ODS-A (C-18) 컬럼을 장착한 길슨 반-분취 HPLC 시스템을 사용하여 여과액을 정제하여 표제 화합물 (40 mg, 46％)을 수득하였다 (A = H20 (0.1％ 트리플루오로아세트산) 및 B = CH3CN (0.1％ 트리플루오로아세트산), 25 mL/분으로 펌핑됨).
LC/MS: 499.0 Rt. 1.55분
실시예 1
1,1-디메틸에틸 4-[7-( 아미노카르보닐 )-5- 페닐 -1H- 인다졸 -3-일]-1- 피페리딘카르복실레이트
n-부탄올 (100 mL) 중 1,1-디메틸에틸 4-(7-시아노-5-페닐-1H-인다졸-3-일)-1-피페리딘-카르복실레이트 (중간체 4) (1.1 g, 2.7 mmol), 및 수산화칼륨 (1.53 g, 27.3 mmol)의 혼합물을 2 내지 3일 동안 85 ℃로 가열하고 이어서 밤새 환류하였다. 용액을 냉각하고 진공에서 용매를 제거하였다. 50％ 에틸 아세테이트/펜탄, 100％ 에틸 아세테이트, 및 30％ 메탄올/에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 생성된 잔류물을 정제하여 0.68 g의 황색 고체를 수득하였다.
LC/MS M+H 421
실시예 2
5- 페닐 -3-(4- 피페리디닐 )-1H- 인다졸 -7- 카르복스아미드 히드로클로라이드
출발 물질이 남아있지 않을 때까지 (TLC) 메탄올 (8 mL) 중 1,1-디메틸에틸 4-[7-(아미노카르보닐)-5-페닐-1H-인다졸-3-일]-1-피페리딘카르복실레이트 (실시예 1) (0.200 g, 0.48 mmol) 및 진한 HCl (1 mL)을 40 ℃로 가열하였다. 용액을 냉각하고 진공에서 용매를 제거하여 조 아민 히드로클로라이드 염을 수득하고, 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.
LC/MS - M+H 321
실시예 3
3-[1-( 에틸술포닐 )-4- 피페리디닐 ]-5- 페닐 -1H- 인다졸 -7- 카르복스아미드
조 5-페닐-3-(4-피페리디닐)-1H-인다졸-7-카르복스아미드 히드로클로라이드 (실시예 2)를 DMF (8 mL) 중에 현탁시키고 주변 온도에서 트리에틸아민 (0.3 mL, 2.2 mmol), DMAP (0.0056 g, 0.065 mmol), 및 에탄 술포닐 클로라이드 (0.044 mL, 0.47 mmol)로 처리하였다. 12시간 후, 진공 하에 주변 온도에서 무수 상태로 혼합물을 농축하고, 물 (10 mL)로 처리하고, 에틸 아세테이트 (3×25 mL)로 추출하였다. 유기 상을 물로 세척하고, MgS04로 건조하고, 여과하고, 농축하여 연갈색 고체를 수득하였다. 10％ B에서 80％ B로 용리하는 정제용 HPL를 통해 이를 정제하여 0.080 g의 백색 고체를 수득하였다 (A = H20 (0.1％ 트리플루오로아세트산) 및 B = CH3CN (0.1％ 트리플루오로아세트산)).
LC/MS - M+H 413
실시예 4
5- 페닐 -3-[1-( 페닐카르보닐 )-4- 피페리디닐 ]-1H- 인다졸 -7- 카르복스아미드
DMF (3 mL) 중 5-페닐-3-(4-피페리디닐)-1H-인다졸-7-카르복스아미드 히드로클로라이드 (0.051 g, 0.17 mmol), 트리에틸아민 (0.1 mL, 0.71 mmol), DMAP (0.0021 g, 0.017 mmol), 및 벤조일클로라이드 (0.020 mL, 0.17 mmol)의 혼합물을 주변 온도에서 밤새 유지하였다. 진공에서 혼합물을 농축하고 10％ B에서 80％ B로 용리하는 정제용 HPCL를 통해 생성된 잔류물을 정제하여 0.036 g의 백색 고체를 수득하였다 (A = H20 (0.1％ 트리플루오로아세트산) 및 B = CH3CN (0.1％ 트리플루오로아세트산)).
LC/MS - M+H 425
실시예 5
3-{1-[(1- 메틸 -1H- 이미다졸 -4-일) 술포닐 ]-4- 피페리디닐 }-5- 페닐 -1H- 인다졸 -7-카 르복스아미드
실시예 3에 기재된 방법과 유사한 방식으로 상기 화합물을 제조하였다. 이어서, DMF (3 mL) 중 트리에틸아민 (0.1 mL, 0.71 mmol) 및 DMAP (0.0021 g, 0.017 mmol)의 존재 하에서 5-페닐-3-(4-피페리디닐)-1H-인다졸-7-카르복스아미드 히드로클로라이드 (0.057 g, 0.17 mmol)를 1-메틸이미다졸-4-술포닐 클로라이드 (0.031 g, 0.17 mmol)와 반응시켜 0.048 g의 백색 고체를 수득하였다.
LC/MS - M+H 465
실시예 6
3-{1-[(4- 플루오로페닐 ) 술포닐 ]-4- 피페리디닐 }-5- 페닐 -1H- 인다졸 -7- 카르복스아미드
실시예 3에 기재된 방법과 유사한 방식으로 상기 화합물을 제조하였다. 이어서, DMF (3 mL) 중 트리에틸아민 (0.1 mL, 0.71 mmol) 및 DMAP (0.0021 g, 0.017 mmol)의 존재 하에서 5-페닐-3-(4-피페리디닐)-1H-인다졸-7-카르복스아미드 히드로클로라이드 (0.057 g, 0.17 mmol)를 4-플루오로페닐 술포닐 클로라이드 (0.033 g, 0.17 mmol)와 반응시켜 0.048 g의 백색 고체를 수득하였다.
LC/MS - M+H 475
실시예 7
3-[1-( 메틸술포닐 )-4- 피페리디닐 ]-5- 페닐 -1H- 인다졸 -7- 카르복스아미드
실시예 3에 기재된 방법과 유사한 방식으로 상기 화합물을 제조하였다. 이어서, DMF (3 mL) 중 트리에틸아민 (0.1 mL, 0.71 mmol) 및 DMAP (0.0021 g, 0.017 mmol)의 존재 하에서 5-페닐-3-(4-피페리디닐)-1H-인다졸-7-카르복스아미드 히드로클로라이드 (0.057 g, 0.17 mmol)를 메탄술포닐 클로라이드 (0.013 mL, 0.17 mmol)와 반응시켜 0.009 g의 백색 고체를 수득하였다.
LC/MS - M+H 399
실시예 8
3-(1-아세틸-4- 피페리디닐 )-5- 페닐 -1H- 인다졸 -7- 카르복스아미드
실시예 4에 기재된 방법과 유사한 방식으로 상기 화합물을 제조하였다. 이어서, DMF (3 mL) 중 트리에틸아민 (0.1 mL, 0.71 mmol) 및 DMAP (0.0021 g, 0.017 mmol)의 존재 하에서 5-페닐-3-(4-피페리디닐)-1H-인다졸-7-카르복스아미드 히드로클로라이드 (0.057 g, 0.17 mmol)를 아세틸 클로라이드 (0.012 mL, 0.17 mmol)와 반응시켜 0.030 g의 백색 고체를 수득하였다.
LC/MS - M+H 363
실시예 9
5- 페닐 -3-[1-( 페닐술포닐 )-4- 피페리디닐 ]-1H- 인다졸 -7- 카르복스아미드
실시예 3에 기재된 방법과 유사한 방식으로 상기 화합물을 제조하였다. 이어서, DMF (3 mL) 중 트리에틸아민 (0.1 mL, 0.71 mmol) 및 DMAP (0.0021 g, 0.017 mmol)의 존재 하에서 5-페닐-3-(4-피페리디닐)-1H-인다졸-7-카르복스아미드 히드로클로라이드 (0.057 g, 0.17 mmol)를 페닐술포닐 클로라이드 (0.022 mL, 0.17 mmol)와 반응시켜 0.007 g의 연황색 고체를 수득하였다.
LC/MS - M+H 461
실시예 10
3-{1-[(1- 메틸에틸 ) 술포닐 ]-4- 피페리디닐 }-5- 페닐 -1H- 인다졸 -7- 카르복스아미드
실시예 3에 기재된 방법과 유사한 방식으로 상기 화합물을 제조하였다. 이어서, DMF (3 mL) 중 트리에틸아민 (0.1 mL, 0.71 mmol) 및 DMAP (0.0021 g, 0.017 mmol)의 존재 하에서 5-페닐-3-(4-피페리디닐)-1H-인다졸-7-카르복스아미드 히드로클로라이드 (0.057 g, 0.17 mmol)를 이소프로필술포닐 클로라이드 (0.02 mL, 0.17 mmol)와 반응시켜 0.015 g의 백색 고체를 수득하였다.
LC/MS - M+H 427
실시예 11
3-{1-[(l,2-디메틸-1H- 이미다졸 -4-일) 술포닐 ]-4- 피페리디닐 }-5- 페닐 -1H- 인다졸 -7- 카르복스아미드
DMF (3 mL) 중 5-페닐-3-(4-피페리디닐)-1H-인다졸-7-카르복스아미드 히드로클로라이드 (실시예 2) (50 mg, 0.14 mmol)의 용액에 디이소프로필에틸아민 (100 ㎕, 0.56 mmol), DMAP (20 mg, 0.014 mmol) 및 1,2-디메틸-1H-이미다졸-4-술포닐 클로라이드 (33 mg, 0.168 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용액을 여과하였다. 여과액을 농축하고 10％ B에서 80％ B로 용리하는 길슨 반-분취 HPLC 시스템을 사용하여 잔류물을 정제하여 표제 화합물 (25 mg, 37％)을 수득하였다 (A = H20 (0.1％ 트리플루오로아세트산) 및 B = CH3CN (0.1％ 트리플루오로아세트산), 25 mL/분으로 펌핑됨).
LC/MS (ESI) 479.2 [M+H]+ Rt 2.28분
실시예 12
3-{1-[(2- 아미노에틸 ) 술포닐 ]-4- 피페리디닐 }-5- 페닐 -1H- 인다졸 -7- 카르복스아미드
DMF (3 mL) 중 5-페닐-3-(4-피페리디닐)-1H-인다졸-7-카르복스아미드 히드로클로라이드 (실시예 2) (50 mg, 0.14 mmol)의 용액에 디이소프로필에틸아민 (100 ㎕, 0.56 mmol), DMAP (25 mg, 0.014 mmol) 및 2-(2,5-디옥소-1-피롤리디닐)에탄술포닐 클로라이드 (53 mg, 0.168 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 히드라진 (4 당량)을 첨가하였다. 4시간 동안 반응 혼합물을 교반하였다. 용액을 여과하였다. 여과액을 농축하고 10％ B에서 80％ B로 용리하는 길슨 반-분취 HPLC 시스템을 사용하여 잔류물을 정제하여 표제 화합물 (10 mg, 17％)을 수득하였다 (A = H20 (0.1％ 트리플루오로아세트산) 및 B = CH3CN (0.1％ 트리플루오로아세트산), 25 mL/분으로 펌핑됨).
LC/MS: 428.0 Rt: 1.54분
실시예 13
3-(1-{[4-( 아세틸아미노 ) 페닐 ] 술포닐 }-4- 피페리디닐 )-5- 페닐 -1H- 인다졸 -7- 카르복스아미드
실시예 11의 일반적 절차에 따라, 5-페닐-3-(4-피페리디닐)-1H-인다졸-7-카르복스아미드 히드로클로라이드 (실시예 2) (50 mg, 0.14 mmol), 디이소프로필에틸아민 (100 ㎕, 0.56 mmol), DMAP (25 mg, 0.014 mmol) 및 4-(아세틸아미노)벤젠술포닐 클로라이드 (44 mg, 0.168 mmol)를 반응시켜 표제 화합물 (20 mg, 28％)을 수득하였다.
LC/MS: 518.2 Rt. 2.25분
실시예 14
3-{1-[(4- 시아노페닐 ) 술포닐 ]-4- 피페리디닐 }-5- 페닐 -1H- 인다졸 -7- 카르복스아미드
실시예 11의 일반적 절차에 따라, 5-페닐-3-(4-피페리디닐)-1H-인다졸-7-카르복스아미드 히드로클로라이드 (실시예 2) (50 mg, 0.14 mmol), 디이소프로필에틸아민 (100 ㎕, 0.56 mmol), DMAP (25 mg, 0.014 mmol) 및 4-시아노벤젠술포닐 클로라이드 (34 mg, 0.168 mmol)를 반응시켜 표제 화합물 (28 mg, 41％)을 수득하였다.
LC/MS: 486.2 Rt. 2.12분
실시예 15
3-(1-{[3-(디메틸아미노)프로필] 술포닐 }-4- 피페리디닐 )-5- 페닐 -1H- 인다졸 -7-카르복스아미드
DMF (3 mL) 중 5-페닐-3-(4-피페리디닐)-1H-인다졸-7-카르복스아미드 히드로클로라이드 (실시예 2) (50 mg, 0.14 mmol)의 용액에 디이소프로필에틸아민 (100 ㎕, 0.56 mmol), DMAP (25 mg, 0.014 mmol) 및 3-클로로-1-프로판술포닐 클로라이드 (28 ㎕, 0.21 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 반응 혼합물을 교반한 후, DMF (0.32 mL) 중 요오드화나트륨 (20 mg), K2C03 (40 mg) 및 2M 디메틸 아민을 첨가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 교반하였다. 용액을 여과하였다. 여과액을 농축하고 10％ B에서 80％ B로 용리하는 길슨 반-분취 HPLC 시스템을 사용하여 잔류물을 정제하여 표제 화합물 (30 mg, 46％)을 수득하였다 (A = H20 (0.1％ 트리플루오로아세트산) 및 B = CH3CN (0.1％ 트리플루오로아세트산), 25 mL/분으로 펌핑됨).
LC/MS: 470.4 Rt: 1.60분
실시예 16
3-(1-{[2-(디메틸아미노)에틸] 술포닐 }-4- 피페리디닐 )-5- 페닐 -1H- 인다졸 -7- 카르복스아미드
DMF (3 mL) 중 5-페닐-3-(4-피페리디닐)-1H-인다졸-7-카르복스아미드 히드로클로라이드 (실시예 2) (50 mg, 0.14 mmol)의 용액에 디이소프로필에틸아민 (100 ㎕, 0.56 mmol), DMAP (25 mg, 0.014 mmol) 및 2-클로로에탄술포닐 클로라이드 (25 ㎕, 0.21 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 반응 혼합물을 교반한 후, DMF (0.32 mL) 중 요오드화나트륨 (20 mg), K2C03 (40 mg) 및 2M 디메틸 아민을 첨가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 교반하였다. 용액을 여과하였다. 여과액을 농축하고 10％ B에서 80％ B로 용리하는 길슨 반-분취 HPLC 시스템을 사용하여 잔류물을 정제하여 표제 화합물 (10 mg, 16％)을 수득하였다 (A = H20 (0.1％ 트리플루오로아세트산) 및 B = CH3CN (0.1％ 트리플루오로아세트산), 25 mL/분으로 펌핑됨).
LC/MS: 456.2 Rt: 1.51분
실시예 17
3-{1-[(1,2-디메틸-1H- 이미다졸 -4-일) 술포닐 ]-4- 피페리디닐 }-5-{3-[( 메틸술포닐 )아미노] 페닐 }-1H- 인다졸 -7- 카르복스아미드
실시예 11의 일반적 절차에 따라, 5-{3-[(메틸술포닐)-아미노]페닐}-3-(4-피페리디닐)-1H-인다졸-7-카르복스아미드 (실시예 67) (0.07 mmol), 디이소프로필에틸아민 (100 ㎕, 0.56 mmol), DMAP (25 mg, 0.014 mmol) 및 1,2-디메틸-1H-이미다졸-4-술포닐 클로라이드 (33 mg, 0.17 mmol)를 반응시켜 표제 화합물 (3단계 동안 5 mg, 13％)을 수득하였다.
LC/MS: 572.2 Rt: 1.64분
실시예 18
5-[3-( 아세틸아미노 ) 페닐 ]-3-{1-[(1,2-디메틸-1H- 이미다졸 -4-일) 술포닐 ]-4- 피페리디닐}-1H- 인다졸 -7- 카르복스아미드
실시예 11의 일반적 절차에 따라, 5-[3-(아세틸아미노)페닐]-3-(4-피페리디닐)-1H-인다졸-7-카르복스아미드 (실시예 69) (0.07 mmol), 디이소프로필에틸아민 (100 ㎕, 0.56 mmol), DMAP (25 mg, 0.014 mmol) 및 1,2-디메틸-1H-이미다졸-4-술포닐 클로라이드 (33 mg, 0.17 mmol)를 반응시켜 표제 화합물 (3단계 동안 10 mg, 27％)을 수득하였다.
LC/MS: 536.4 Rt: 1.51분
실시예 19
5-[4-( 아세틸아미노 ) 페닐 ]-3-{1-[(1,2-디메틸-1H- 이미다졸 -4-일) 술포닐 ]-4- 피페리디닐}-1H- 인다졸 -7- 카르복스아미드
실시예 11의 일반적 절차에 따라, 5-[4-(아세틸아미노)페닐]-3-(4-피페리디닐)-1H-인다졸-7-카르복스아미드 (실시예 71) (0.07 mmol), 디이소프로필에틸아민 (100 ㎕, 0.56 mmol), DMAP (25 mg, 0.014 mmol) 및 1,2-디메틸-1H-이미다졸-4-술포닐 클로라이드 (33 mg, 0.17 mmol)를 반응시켜 표제 화합물 (3단계 동안 5 mg, 13％)을 수득하였다.
LC/MS: 536.4 Rt: 1.52분
실시예 20
3-{1-[(1,2-디메틸-1H- 이미다졸 -4-일) 술포닐 ]-4- 피페리디닐 }-5-[4-( 히드록시메틸 ) 페닐 ]-1H- 인다졸 -7- 카르복스아미드
실시예 11의 일반적 절차에 따라, 5-[4-(히드록시메틸)페닐]-3-(4-피페리디닐)-1H-인다졸-7-카르복스아미드 (실시예 73) (0.07 mmol), 디이소프로필에틸아민 (100 ㎕, 0.56 mmol), DMAP (25 mg, 0.014 mmol) 및 1,2-디메틸-1H-이미다졸-4-술포닐 클로라이드 (33 mg, 0.17 mmol)를 반응시켜 표제 화합물 (3단계 동안 11 mg, 31％)을 수득하였다.
LC/MS: 509.2 Rt: 1.42분
실시예 21
3-{1-[(1,2-디메틸-1H- 이미다졸 -4-일) 술포닐 ]-4- 피페리디닐 )-5-(1H- 피라졸 -4-일)-1H- 인다졸 -7- 카르복스아미드
실시예 11의 일반적 절차에 따라, 3-(4-피페리디닐)-5-(1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-7-카르복스아미드 (실시예 75) (0.07 mmol), 디이소프로필-에틸아민 (100 ㎕, 0.56 mmol), DMAP (25 mg, 0.014 mmol) 및 1,2-디메틸-1H-이미다졸-4-술포닐 클로라이드 (33 mg, 0.17 mmol)를 반응시켜 표제 화합물 (3단계 동안 9 mg, 27％)을 수득하였다.
LC/MS: 469.4 Rt: 1.33분
실시예 22
3-(1-{[3-(디메틸아미노)프로필] 술포닐 }-4- 피페리디닐 )-5-{4-[( 트리플루오로메틸 ) 옥시 ] 페닐 }-1H- 인다졸 -7- 카르복스아미드
디옥산/물 (1:1, 5 mL) 중 5-브로모-3-(1-{[3-(디메틸아미노)프로필]술포닐-4-피페리디닐)-1H-인다졸-7-카르복스아미드 (중간체 8) (20 mg, 0.04 mmol)의 용액에 {4-[(트리플루오로메틸)옥시]페닐}보론산 (30 mg, 0.12 mmol), 탄산칼륨 (40 mg), 및 Pd(dppf)Cl2 (8 mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100 ℃에서 1800초 동안 가열하였다. 에틸 아세테이트와 물 사이에 바이알의 내용물을 분배하였다. 유기 상을 물로 세척하고, MgS04로 건조하고, 여과하고, 농축하여 0.62 g의 황색 고체를 수득하였다. 이동상으로서 20％ 에틸 아세테이트/펜탄을 사용한 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 이를 정제하여 표제 화합물 (5 mg, 23％)을 수득하였다.
LC/MS: 554.6 Rt: 1.77분
실시예 23
5-(1H- 피라졸 -4-일)-3-(1-{[3-(1- 피롤리디닐 )프로필] 술포닐 }-4- 피페리디닐 )-1H-인다졸-7- 카르복스아미드
실시예 66의 일반적 절차에 따라, 디옥산/물 (3/1, 4 mL) 중 5-브로모-3-(1-{[3-(1-피롤리디닐)프로필]술포닐}-4-피페리디닐)-1H-인다졸-7-카르복스아미드 (중간체 27) (24 mg, 0.048 mmol), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-피라졸 (28 mg, 0.144 mmol), 탄산칼륨 (40 mg), 및 Pd(PPh3)4 (3 mg)의 혼합물을 반응시켰다. 반응 혼합물을 농축하고, 메틸렌 클로라이드 중에 재용해시키고 여과하였다. 여과액을 농축하고 10％ B에서 80％ B로 용리하는 길슨 반-분취 HPLC 시스템을 사용하여 잔류물을 정제하여 표제 화합물 (10 mg, 43％)을 수득하였다 (A = H20 (0.1％ 트리플루오로아세트산) 및 B = CH3CN (0.1％ 트리플루오로아세트산), 25 mL/분으로 펌핑됨).
LC/MS: 486.2 Rt. 1.24분
실시예 24
5-{4-[( 메틸술포닐 )아미노] 페닐 }-3-(1-{[3-(1- 피롤리디닐 )프로필] 술포닐 }-4- 피페리디닐)-1H- 인다졸 -7- 카르복스아미드
실시예 66의 일반적 절차에 따라, 디옥산/물 (3/1, 4 mL) 중 5-브로모-3-(1-{[3-(1-피롤리디닐)프로필]술포닐}-4-피페리디닐)-1H-인다졸-7-카르복스아미드 (중간체 27) (24 mg, 0.048 mmol), {4-[(메틸술포닐)아미노]페닐}보론산 (31 mg, 0.144 mmol), 탄산칼륨 (40 mg), 및 Pd(PPh3)4 (3 mg)의 혼합물을 반응시켰다. 반응 혼합물을 농축하고, 메틸렌 클로라이드 중에 재용해시키고 여과하였다. 여과액을 농축하고 10％ B에서 80％ B로 용리하는 길슨 반-분취 HPLC 시스템을 사용하여 잔류물을 정제하여 표제 화합물 (15 mg, 53％)을 수득하였다 (A = H20 (0.1％ 트리플루오로아세트산) 및 B = CH3CN (0.1％ 트리플루오로아세트산), 25 mL/분으로 펌핑됨).
LC/MS: 589.2 Rt. 1.39분
실시예 25
5-{3-[( 메틸술포닐 )아미노] 페닐 }-3-(1-{[3-(1- 피롤리디닐 )프로필] 술포닐 }-4- 피페리디닐)-1H- 인다졸 -7- 카르복스아미드
실시예 66의 일반적 절차에 따라, 디옥산/물 (3/1, 4 mL) 중 5-브로모-3-(1-{[3-(1-피롤리디닐)프로필]술포닐}-4-피페리디닐)-1H-인다졸-7-카르복스아미드 (중간체 27) (24 mg, 0.048 mmol), {3-[(메틸술포닐)아미노]페닐}보론산 (31 mg, 0.144 mmol), 탄산칼륨 (40 mg), 및 Pd(PPh3)4 (3 mg)의 혼합물을 반응시켰다. 반응 혼합물을 농축하고, 메틸렌 클로라이드 중에 재용해시키고 여과하였다. 여과액을 농축하고 10％ B에서 80％ B로 용리하는 길슨 반-분취 HPLC 시스템을 사용하여 잔류물을 정제하여 표제 화합물 (5 mg, 18％)을 수득하였다 (A = H20 (0.1％ 트리플루오로아세트산) 및 B = CH3CN (0.1％ 트리플루오로아세트산), 25 mL/분으로 펌핑됨).
LC/MS: 589.2 Rt. 1.41분
실시예 26
5-[4-( 히드록시메틸 ) 페닐 ]-3-(1-{[3-(1- 피롤리디닐 )프로필] 술포닐 }-4- 피페리디닐 )-1H- 인다졸 -7- 카르복스아미드
실시예 66의 일반적 절차에 따라, 디옥산/물 (3/1, 4 mL) 중 5-브로모-3-(1-{[3-(1-피롤리디닐)프로필]술포닐}-4-피페리디닐)-1H-인다졸-7-카르복스아미드 (중간체 27) (50 mg, 0.10 mmol), [4-(히드록시메틸)페닐]보론산 (50 mg, 0.30 mmol), 탄산세슘 (200 mg), 및 Pd(PPh3)4 (5 mg)의 혼합물을 반응시켰다. 반응 혼합물을 농축하고, 메틸렌 클로라이드 중에 재용해시키고 여과하였다. 여과액을 농축하고 10％ B에서 80％ B로 용리하는 길슨 반-분취 HPLC 시스템을 사용하여 잔류물을 정제하여 표제 화합물 (15 mg, 29％)을 수득하였다 (A = H20 (0.1％ 트리플루오로아세트산) 및 B = CH3CN (0.1％ 트리플루오로아세트산), 25 mL/분으로 펌핑됨).
LC/MS: 526.6 Rt. 1.46분
실시예 27
5-[3-( 히드록시메틸 ) 페닐 ]-3-(1-{[3-(1- 피롤리디닐 )프로필] 술포닐 }-4- 피페리디닐 )-1H- 인다졸 -7- 카르복스아미드
실시예 66의 일반적 절차에 따라, 디옥산/물 (3/1, 4 mL) 중 5-브로모-3-(1-{[3-(1-피롤리디닐)프로필]술포닐}-4-피페리디닐)-1H-인다졸-7-카르복스아미드 (중간체 27) (100 mg, 0.20 mmol), [3-(히드록시메틸)페닐]보론산 (91 mg, 0.60 mmol), 탄산세슘 (400 mg), 및 Pd (PPh3)4 (10 mg)의 혼합물을 반응시켰다. 반응 혼합물을 농축하고, 메틸렌 클로라이드 중에 재용해시키고 여과하였다. 여과액을 농축하고 10％ B에서 80％ B로 용리하는 길슨 반-분취 HPLC 시스템을 사용하여 잔류물을 정제하여 표제 화합물 (20 mg, 19％)을 수득하였다 (A = H20 (0.1％ 트리플루오로아세트산) 및 B = CH3CN (0.1％ 트리플루오로아세트산), 25 mL/분으로 펌핑됨).
LC/MS: 526.6 Rt. 1.46분
실시예 28
5-(3,4- 디플루오로페닐 )-3-[1-( 에틸술포닐 )-4- 피페리디닐 ]-1H- 인다졸 -7- 카르복스아미드
실시예 66의 일반적 절차에 따라, 디옥산/물 (3/1, 4 mL) 중 5-브로모-3-[1- (에틸술포닐)-4-피페리디닐]-1H-인다졸-7-카르보니트릴 (중간체 10) (50 mg, 0.102 mmol), 3,4-디플루오로페닐 보론산 (48 mg, 0.306 mmol), 탄산칼륨 (84 mg, 0.612 mmol), 및 클로로(디-2-노르보닐포스피노)-(2-디메틸아미노메틸-페로센-1-일) 팔라듐 (3 mg)의 혼합물을 반응시켰다. 반응 혼합물을 농축하고, 메틸렌 클로라이드 중에 재용해시키고 여과하였다. 여과액을 농축하고 10％ B에서 80％ B로 용리하는 길슨 반-분취 HPLC 시스템을 사용하여 잔류물을 정제하여 표제 화합물 (11 mg, 24％)을 수득하였다 (A = H20 (0.1％ 트리플루오로아세트산) 및 B = CH3CN (0.1％ 트리플루오로아세트산), 25 mL/분으로 펌핑됨).
LC/MS: 449.0 Rt. 2.06분
실시예 29
5-(3,5- 디플루오로페닐 )-3-[1-( 에틸술포닐 )-4- 피페리디닐 ]-1H- 인다졸 -7- 카르복스아미드
실시예 66의 일반적 절차에 따라, 디옥산/물 (3/1, 4 mL) 중 5-브로모-3-[1-(에틸술포닐)-4-피페리디닐]-1H-인다졸-7-카르보니트릴 (중간체 10) (61.3 mg, 0.125 mmol), 3,5-디플루오로페닐 보론산 (59 mg, 0.375 mmol), 탄산칼륨 (104 mg, 0.75 mmol), 및 클로로(디-2-노르보닐포스핀)-(2-디메틸아미노메틸-페로센-1-일) 팔라듐 (15 mg, 0.025 mmol)을 반응시켰다. 반응 혼합물을 농축하고, 메틸렌 클로라이드 중에 재용해시키고 여과하였다. 여과액을 농축하고 10％ B에서 80％ B로 용리하는 길슨 반-분취 HPLC 시스템을 사용하여 잔류물을 정제하여 표제 화합물 (15 mg, 33％)을 수득하였다 (A = H20 (0.1％ 트리플루오로아세트산) 및 B = CH3CN (0.1％ 트리플루오로아세트산), 25 mL/분으로 펌핑됨).
LC/MS: 449.0 Rt. 2.07분
실시예 30
3-[1-( 에틸술포닐 )-4- 피페리디닐 ]-5-(4- 플루오로페닐 )-1H- 인다졸 -7- 카르복스아미드
2-메틸-2-프로판올 (4 mL) 중 3-[1-(에틸술포닐)-4-피페리디닐]-5-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-7-카르보니트릴 (중간체 11) (0.102 mmol) 및 수산화칼륨 (26 mg, 0.51 mmol)의 혼합물을 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 농축하고 3.2분 동안 10％ B에서 70％ B로 용리하고 1분 동안 유지하는, 50 mm×20 mm ID의 YMC ODS-A (C-18) 컬럼을 장착한 길슨 반-분취 HPLC 시스템을 사용하여 이를 정제하여 표제 화합물 (2단계 동안 21 mg, 48％)을 수득하였다 (A = H20 (0.1％ 트리플루오로아세트산) 및 B = CH3CN (0.1％ 트리플루오로아세트산), 25 mL/분으로 펌핑됨).
LC/MS: 431.0 Rt. 1.94분
실시예 31
3-[1-( 에틸술포닐 )-4- 피페리디닐 ]-5-(2- 플루오로페닐 )-1H- 인다졸 -7- 카르복스아미드
2-메틸-2-프로판올 (4 mL) 중 3-[1-(에틸술포닐)-4-피페리디닐]-5-(2-플루오로페닐)-1H-인다졸-7-카르보니트릴 (중간체 12) (0.102 mmol) 및 수산화칼륨 (26 mg, 0.51 mmol)의 혼합물을 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 농축하였다. 10％ B에서 80％ B로 용리하는 길슨 반-분취 HPLC 시스템을 사용하여 잔류물을 정제하여 표제 화합물 (2단계 동안 11 mg, 25％)을 수득하였다 (A = H20 (0.1％ 트리플루오로아세트산) 및 B = CH3CN (0.1％ 트리플루오로아세트산), 25 mL/분으로 펌핑됨).
LC/MS: 431.0 Rt. 1.95분
실시예 32
3-[1-( 에틸술포닐 )-4- 피페리디닐 ]-5-(3- 플루오로페닐 )-1H- 인다졸 -7- 카르복스아미드
실시예 66의 일반적 절차에 따라, 디옥산 (2 mL) 및 물 (1 mL) 중 5-브로모-3-[1-(에틸술포닐)-4-피페리디닐]-1H-인다졸-7-카르복스아미드 (중간체 13) (30 mg, 0.072 mmol), 3-플루오로페닐 보론산 (30 mg, 0.216 mmol), 탄산칼륨 (60 mg, 0.433 mmol), 및 Pd(PPh3)4 (8 mg, 0.0072 mmol)의 혼합물을 반응시켰다. 반응 혼합물을 농축하고, 메틸렌 클로라이드 중에 재용해시키고 여과하였다. 여과액을 농축하고 10％ B에서 80％ B로 용리하는 길슨 반-분취 HPLC 시스템을 사용하여 잔류물을 정제하여 표제 화합물 (6.57 mg, 21％)을 수득하였다 (A = H20 (0.1％ 트리플루오로아세트산) 및 B = CH3CN (0.1％ 트리플루오로아세트산), 25 mL/분으로 펌핑됨).
LC/MS: 431.2 Rt. 1.96분
실시예 33
5-(3- 플루오로페닐 )-3-(1-{[2-(1- 피롤리디닐 )에틸] 술포닐 }-4- 피레리디닐 )-1H-인다졸-7- 카르복스아미드
실시예 16에 기재된 방법과 유사한 방식으로 상기 화합물을 제조하였다. 이어서, 0 ℃에서 DMF (2 mL) 중 트리에틸 아민 (93 ㎕, 0.665 mmol)의 존재 하에서 5-(3-플루오로페닐)-3-(4-피페리디닐)-1H-인다졸-7-카르복스아미드 (중간체 15) (75 mg, 0.167 mmol)를 2-클로로-1-에탄술포닐 클로라이드 (17 ㎕, 0.167 mmol)와 반응시켰다. 10분 후, K2C03 (46 mg, 0.334 mmol) 및 피롤리딘 (41 ㎕, 0.501 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 100 ℃로 가열하였다. 생성된 현탁액을 여과하였다. 여과액을 농축하고 10％ B에서 80％ B로 용리하는 길슨 반-분취 HPLC 시스템을 사용하여 잔류물을 정제하여 표제 화합물 (2단계 동안 12.6 mg, 15％)을 수득하였다 (A = H20 (0.1％ 트리플루오로아세트산) 및 B = CH3CN (0.1％ 트리플루오로아세트산), 25 mL/분으로 펌핑됨).
LC/MS: 500.6 Rt: 1.51분
실시예 34
3-(1-{[2-( 디에틸아미노 )에틸] 술포닐 }-4- 피페리디닐 )-5-(3- 플루오로페닐 )-1H-인다졸-7- 카르복스아미드
실시예 33에 기재된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 이어서, 0 ℃에서 DMF (2 mL) 중 트리에틸 아민 (93 ㎕, 0.665 mmol)의 존재 하에서 5-(3-플루오로페닐)-3-(4-피페리디닐)-1H-인다졸-7-카르복스아미드 (중간체 15) (75 mg, 0.167 mmol)를 2-클로로-1-에탄술포닐 클로라이드 (17 ㎕, 0.167 mmol)와 반응시켰다. 10분 후, K2C03 (46 mg, 0.334 mmol) 및 디에틸 아민 (52 ㎕, 0.501 mmol)을 첨가하여 표제 화합물 (2단계 동안 12.1 mg, 14％)을 수득하였다.
LC/MS: 502.4 Rt: 1.63분
실시예 35
3-(1-{[2-( 시클로펜틸아미노 )에틸] 술포닐 }-4- 피페리디닐 )-5-(3- 플루오로페닐 )-1H- 인다졸 -7- 카르복스아미드
실시예 33에 기재된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 이어서, 0 ℃에서 DMF (2 mL) 중 트리에틸 아민 (93 ㎕, 0.665 mmol)의 존재 하에서 5-(3-플루오로페닐)-3-(4-피페리디닐)-1H-인다졸-7-카르복스아미드 (중간체 15) (75 mg, 0.167 mmol)를 2-클로로-1-에탄술포닐 클로라이드 (17 ㎕, 0.167 mmol)와 반응시켰다. 10분 후, K2C03 (46 mg, 0.334 mmol) 및 시클로펜틸 아민 (49 ㎕, 0.501 mmol)을 첨가하여 표제 화합물 (2단계 동안 4.9 mg, 8.1％)을 수득하였다.
LC/MS: 514.4 Rt: 1.64분
실시예 36
3-(1-{[2-(1,4'- 비피페리딘 -1'-일)에틸] 술포닐 }-4- 피페리디닐 )-5-(3- 플루오로페닐 )-1H- 인다졸 -7- 카르복스아미드
실시예 33에 기재된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 이어서, 0 ℃에서 DMF (2 mL) 중 트리에틸 아민 (93 ㎕, 0.665 mmol)의 존재 하에서 5-(3-플루오로페닐)-3-(4-피페리디닐)-1H-인다졸-7-카르복스아미드 (중간체 15) (75 mg, 0.167 mmol)를 2-클로로-1-에탄술포닐 클로라이드 (17 ㎕, 0.167 mmol)와 반응시켰다. 10분 후, K2C03 (46 mg, 0.334 mmol) 및 4-피페리디노-피페리딘 (84 mg, 0.501 mmol)를 첨가하여 표제 화합물 (2단계 동안 22.6 mg, 23％)을 수득하였다.
LC/MS: 597.2 Rt: 1.44분
실시예 37
5-(3- 플루오로페닐 )-3-(1-{[2-(4-히드록시-1- 피페리디닐 )에틸] 술포닐 }-4- 피페리디닐 )-1H- 인다졸 -7- 카르복스아미드
실시예 33에 기재된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 이어서, 0 ℃에서 DMF (2 mL) 중 트리에틸 아민 (93 ㎕, 0.665 mmol)의 존재 하에서 5-(3-플루오로페닐)-3-(4-피페리디닐)-1H-인다졸-7-카르복스아미드 (중간체 15) (75 mg, 0.167 mmol)를 2-클로로-1-에탄술포닐 클로라이드 (17 ㎕, 0.167 mmol)와 반응시켰다. 10분 후, K2C03 (46 mg, 0.334 mmol) 및 4-피페리딘올 (51 mg, 0.501 mmol)을 첨가하여 표제 화합물 (2단계 동안 17.9 mg, 20％)을 수득하였다.
LC/MS: 530.0 Rt: 1.44분
실시예 38
3-{(1-{[3-( 디에틸아미노 )프로필] 술포닐 }-4- 피페리디닐 )-5-(3- 플루오로페닐 )-1H-인다졸-7- 카르복스아미드
38a) 3-{1-[(3- 클로로프로필 ) 술포닐 ]-4- 피페리디닐 }-5-(3- 플루오로페닐 )-1H-인다졸-7- 카르복스아미드
실시예 3에 기재된 방법과 유사한 방식으로 상기 화합물을 제조하였다. 이어서, DMF (4 mL) 중 트리에틸 아민 (124 ㎕, 0.888 mmol)의 존재 하에서 5-(3-플루오로페닐)-3-(4-피페리디닐)-1H-인다졸-7-카르복스아미드 (중간체 15) (106 mg, 0.222 mmol)를 3-클로로프로판 술포닐 클로라이드 (34 ㎕, 0.275 mmol)와 반응시켜 3-{1-[(3-클로로프로필)술포닐]-4-피페리디닐}-5-(3-플루오로페닐)-1H-인다졸-7-카르복스아미드를 수득하고, 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.
38b) 3-(1-{[3-( 디에틸아미노 )프로필] 술포닐 }-4- 피페리디닐 )-5-(3- 플루오로페닐 )-1H- 인다졸 -7- 카르복스아미드
DMF (4 mL) 중 3-{1-[(3-클로로프로필)술포닐]-4-피페리디닐}-5-(3-플루오로페닐)-1H-인다졸-7-카르복스아미드 (0.222 mmol)의 용액에 K2C03 (61 mg, 0.444 mmol) 및 디에틸 아민 (115 ㎕, 1.11 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 100 ℃로 가열하였다. 용액을 여과하고 10분 동안 10％ B에서 80％ B로 용리하고 1분 동안 유지하는, 50 mm×20 mm ID의 YMC ODS-A (C-18) 컬럼을 장착한 길슨 반-분취 HPLC 시스템을 사용하여 여과액을 정제하여 표제 화합물 (2단계 동안 24.7 mg, 22％)을 수득하였다 (A = H20 (0.1％ 트리플루오로아세트산) 및 B = CH3CN (0.1％ 트리플루오로아세트산), 25 mL/분으로 펌핑됨).
LC/MS: 516.4 Rt: 1.71분
실시예 39
5-(3- 플루오로페닐 )-3-(1-{[3-(1- 피롤리디닐 )프로필] 술포닐 }-4- 피페리디닐 )-1H-인다졸-7- 카르복스아미드
실시예 38b의 일반적 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 이어서, DMF (4 mL) 중 3-{1-[(3-클로로프로필)술포닐]-4-피페리디닐}-5-(3-플루오로페닐)-1H-인다졸-7-카르복스아미드 (실시예 38a) (0.222 mmol)를 K2C03 (61 mg, 0.444 mmol) 및 피롤리딘 (92 ㎕, 1.11 mmol)과 반응시켜 표제 화합물 (2단계 동안 23.5 mg, 21％)을 수득하였다.
LC/MS: 514.4 Rt: 1.61분
실시예 40
3-(1-{[3-( 시클로펜틸아미노 )프로필] 술포닐 }-4- 피페리디닐 )-5-(3- 플루오로페닐 )-1H- 인다졸 -7- 카르복스아미드
실시예 38b의 일반적 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 이어서, DMF (4 mL) 중 3-{1-[(3-클로로프로필)술포닐]-4-피페리디닐}-5-(3-플루오로페닐)-1H-인다졸-7-카르복스아미드 (실시예 38a) (0.222 mmol)를 K2C03 (61 mg, 0.444 mmol) 및 시클로펜틸 아민 (110 ㎕, 1.11 mmol)과 반응시켜 표제 화합물 (2단계 동안 8 mg, 7％)을 수득하였다.
LC/MS: 528.4 Rt: 1.75분
실시예 41
3-(1-{ [3-(1,4'- 비피페리딘 -1'-일)프로필] 술포닐 }-4- 피페리디닐 )-5-(3- 플루오로페닐 )-1H- 인다졸 -7- 카르복스아미드
실시예 38b의 일반적 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 이어서, DMF (4 mL) 중 3-{1-[(3-클로로프로필)술포닐]-4-피페리디닐}-5-(3-플루오로페닐)-1H-인다졸-7-카르복스아미드 (실시예 38a) (0.222 mmol)를 K2C03 (61 mg, 0.444 mmol) 및 4-피페르디노-피페리딘 (187 mg, 1.11 mmol)과 반응시켜 표제 화합물 (2단계 동안 53.14 mg, 39％)을 수득하였다.
LC/MS: 611.2 Rt: 1.53분
실시예 42
5-(3- 플루오로페닐 )-3-(1-{[3-(4-히드록시-1- 피페리디닐 )프로필] 술포닐 }-4- 피페리디닐)-1H- 인다졸 -7- 카르복스아미드
실시예 38b의 일반적 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 이어서, DMF (4 mL) 중 3-{1-[(3-클로로프로필)술포닐]-4-피페리디닐}-5-(3-플루오로페닐)-1H-인다졸-7-카르복스아미드 (실시예 38a) (0.222 mmol)를 K2C03 (61 mg, 0.444 mmol) 및 4-히드록시 피페리딘 (112 mg, 1.11 mmol)과 반응시켜 표제 화합물 (2단계 동안 32.07 mg, 27％)을 수득하였다.
LC/MS: 544.4 Rt. 1.49분
실시예 43
5-(3- 플루오로페닐 )-3-(1-{[3-(4- 모르폴리닐 )프로필] 술포닐 }-4- 피페리디닐 )-1H-인다졸-7- 카르복스아미드
실시예 38b의 일반적 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 이어서, DMF (4 mL) 중 3-{1-[(3-클로로프로필)술포닐]-4-피페리디닐}-5-(3-플루오로페닐)-1H-인다졸-7-카르복스아미드 (실시예 38a) (0.222 mmol)를 K2C03 (61 mg, 0.444 mmol) 및 모르폴린 (97 ㎕, 1.11 mmol)과 반응시켜 표제 화합물 (2단계 동안 37.73 mg, 32％)을 수득하였다.
LC/MS: 530.2 Rt: 1.45분
실시예 44
3-[1-( 에틸술포닐 )-4- 피페리디닐 ]-5-(2- 티에닐 )-1H- 인다졸 -7- 카르복스아미드
실시예 3에 기재된 방법과 유사한 방식으로 상기 화합물을 제조하였다. 이어서, 메틸렌 클로라이드 (10 mL) 중 트리에틸아민 (0.04 mL, 0.468 mmol)의 존재 하에서 3-(4-피페리디닐)-5-(2-티에닐)-1H-인다졸-7-카르복스아미드 히드로클로라이드 (중간체 17) (0.117 mmol)를 에탄 술포닐 클로라이드 (0.02 mL, 0.234 mmol)와 반응시켜 표제 화합물 (최종 2단계 동안 4.9 mg, 10％)을 수득하였다.
LC/MS: 419.4 Rt: 1.92분
실시예 45
3-[1-( 에틸술포닐 )-4- 피페리디닐 ]-5-(3- 티에닐 )-1H- 인다졸 -7- 카르복스아미드
실시예 3에 기재된 방법과 유사한 방식으로 상기 화합물을 제조하였다. 이어서, 메틸렌 클로라이드 (10 mL) 중 트리에틸아민 (0.04 mL, 0.468 mmol)의 존재 하에서 3-(4-피페리디닐)-5-(3-티에닐)-1H-인다졸-7-카르복스아미드 히드로클로라이드 (중간체 19) (0.117 mmol)를 에탄 술포닐 클로라이드 (0.02 mL, 0.234 mmol)와 반응시켜 표제 화합물 (최종 2단계 동안 9.4 mg, 19％)을 수득하였다.
LC/MS: 419.4 Rt: 1.85분
실시예 46
3-(1-{[3-(1- 피롤리디닐 )프로필] 술포닐 }-4- 피페리디닐 )-5-(2- 티에닐 )-1H- 인다졸 -7- 카르복스아미드
46a) 3-{1-[(3- 클로로프로필 ) 술포닐 ]-4- 피페리디닐 }-5-(2- 티에닐 )-1H- 인다졸 -7-카 르복스아미드
실시예 38a에 기재된 방법과 유사한 방식으로 상기 화합물을 제조하였다. 이어서, 3-(4-피페리디닐)-5-(2-티에닐)-1H-인다졸-7-카르복스아미드 히드로클로라이드 (중간체 17) (25 mg, 0.076 mmol)를 DMF (4 mL) 중 3-클로로프로판 술포닐 클로라이드 (30 ㎕, 0.242 mmol)와 반응시켜 3-{1-[(3-클로로프로필)술포닐]-4-피페리디닐}-5-(2-티에닐)-1H-인다졸-7-카르복스아미드를 수득하고, 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.
46b) 3-(1-{[3-(1- 피롤리디닐 )프로필] 술포닐 }-4- 피페리디닐 )-5-(2- 티에닐 )-1H-인다졸-7- 카르복스아미드
실시예 38b의 일반적 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 이어서, DMF (4 mL) 중 3-{1-[(3-클로로프로필)술포닐]-4-피페리디닐}-5-(2-티에닐)-1H-인다졸-7-카르복스아미드 (0.076 mmol)를 K2C03 (22 mg, 0.16 mmol), 요오드화나트륨 (2 mg) 및 피롤리딘 (26.98 mg, 0.4 mmol)과 반응시켜 표제 화합물 (16.2 mg, 42％)을 수득하였다.
LC/MS: 502.4 Rt: 1.58분
실시예 47
3-(1-{[3-(디메틸아미노)프로필] 술포닐 }-4- 피페리디닐 )-5-(2- 티에닐 )-1H- 인다졸 -7- 카르복스아미드
실시예 38b의 일반적 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 이어서, 3-{1-[(3-클로로프로필)술포닐]-4-피페리디닐}-5-(2-티에닐)-1H-인다졸-7-카르복스아미드 (실시예 46a) (0.076 mmol)를 DMF (4 mL) 중 K2C03 (22 mg, 0.16 mmol), 요오드화나트륨 (2 mg) 및 디메틸 아민 (0.2 mL, 0.4 mmol)과 반응시켜 표제 화합물 (13.9 mg, 38％)을 수득하였다.
LC/MS: 476.2 Rt: 1.52분
실시예 48
3-(1-{[3-(1- 피롤리디닐 )프로필] 술포닐 }-4- 피페리디닐 )-5-(3- 티에닐 )-1H- 인다졸 -7- 카르복스아미드
48a) 3-{1-[(3- 클로로프로필 ) 술포닐 ]-4- 피페리디닐 }-5-(3- 티에닐 )-1H- 인다졸 -7-카 르복스아미드
실시예 38a에 기재된 방법과 유사한 방식으로 상기 화합물을 제조하였다. 이어서, 3-(4-피페리디닐)-5-(3-티에닐)-1H-인다졸-7-카르복스아미드 히드로클로라이드 (중간체 19) (25 mg, 0.076 mmol)를 DMF (4 mL) 중 3-클로로프로판 술포닐 클로라이드 (30 ㎕, 0.242 mmol)와 반응시켜 3-{1-[(3-클로로프로필)술포닐]-4-피페리디닐}-5-(3-티에닐)-1H-인다졸-7-카르복스아미드를 수득하고, 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.
48b) 3-(1-{[3-{(1- 피롤리디닐 )프로필] 술포닐 }-4- 피페리디닐 )-5-(3- 티에닐 )-1H-인다졸-7- 카르복스아미드
실시예 38b의 일반적 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 이어서, DMF (4 mL) 중 3-{1-[(3-클로로프로필)술포닐]-4-피페리디닐}-5-(3-티에닐)-1H-인다졸-7-카르복스아미드 (0.076 mmol)를 K2C03 (22 mg, 0.16 mmol), 요오드화나트륨 (2 mg) 및 피롤리딘 (26.98 mL, 0.4 mmol)과 반응시켜 표제 화합물 (14.2 mg, 37％)을 수득하였다.
LC/MS: 502.4 Rt: 1.53분
실시예 49
3-(1-{[3-(디메틸아미노)프로필] 술포닐 }-4- 피페리디닐 )-5-(3- 티에닐 )-1H- 인다졸 -7- 카르복스아미드
실시예 38b의 일반적 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 이어서, DMF (4 mL) 중 3-{1-[(3-클로로프로필)술포닐]-4-피페리디닐}-5-(3-티에닐)-1H-인다졸-7-카르복스아미드 (실시예 48a) (0.076 mmol)를 K2C03 (22 mg, 0.16 mmol), 요오드화나트륨 (2 mg) 및 디메틸 아민 (0.2 mL, 0.4 mmol)과 반응시켜 표제 화합물 (16.9 mg, 47％)을 수득하였다.
LC/MS: 476.4 Rt: 1.51분
실시예 50
3-[1-( 에틸술포닐 )-4- 피페리디닐 ]-5-(3- 피리디닐 )-1H- 인다졸 -7- 카르복스아미드
실시예 3에 기재된 방법과 유사한 방식으로 상기 화합물을 제조하였다. 이어서, 메틸렌 클로라이드 (10 mL) 중 트리에틸아민 (0.04 mL, 0.468 mmol)의 존재 하에서 3-(4-피페리디닐)-5-(3-피리디닐)-1H-인다졸-7-카르복스아미드 히드로클로라이드 (중간체 21) (0.09 mmol)를 에탄 술포닐 클로라이드 (0.01 mL, 0.217 mmol)와 반응시켜 표제 화합물 (최종 2단계 동안 4.9 mg, 13％)을 수득하였다.
LC/MS: 414.4 Rt: 1.31분
실시예 51
3-(1-{[3-(4- 모르폴리닐 )프로필] 술포닐 }-4- 피페리디닐 )-5-(2- 티에닐 )-1H- 인다졸 -7- 카르복스아미드
실시예 38b의 일반적 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 이어서, DMF (2 mL) 중 3-{1-[(3-클로로프로필)술포닐]-4-피페리디닐}-5-(2-티에닐)-1H-인다졸-7-카르복스아미드 (실시예 48a) (0.1 mmol)를 K2C03 (27.6 mg, 0.2 mmol), 트리에틸 아민 (83 ㎕, 0.6 mmol) 및 모르폴린 (43 ㎕, 0.5 mmol)과 반응시켜 표제 화합물 (29.4 mg, 57％)을 수득하였다.
LC/MS: 518.4 Rt: 1.58분
실시예 52
3-(1-{[3-(4- 모르폴리닐 )프로필] 술포닐 }-4- 피페리디닐 )-5-(3- 티에닐 )-1H- 인다졸 -7- 카르복스아미드
실시예 38b의 일반적 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 이어서, DMF (2 mL) 중 3-{1-[(3-클로로프로필)술포닐]-4-피페리디닐)-5-(3-티에닐)-1H-인다졸-7-카르복스아미드 (실시예 48a) (0.05 mmol)를 K2C03 (14 mg, 0.1 mmol), 트리에틸 아민 (42 ㎕, 0.3 mmol) 및 모르폴린 (22 ㎕, 0.25 mmol)과 반응시켜 표제 화합물 (2.3 mg, 8.8％)을 수득하였다.
LC/MS: 518.4 Rt: 1.57분
실시예 53
3-(1-{[4-( 메틸옥시 ) 페닐 ] 술포닐 }-4- 피페리디닐 )-5- 페닐 -1H- 인다졸 -7- 카르복스아미드
조 5-페닐-3-(4-피페리디닐)-1H-인다졸-7-카르복스아미드 히드로클로라이드 (21.1 mg, 0.066 mmol) (실시예 2)를 디클로로메탄 (8 mL) 중에 현탁시키고 0 ℃에서 디이소프로필에틸 아민 (46 ㎕, 0.264 mmol), DMAP (8 mg, 0.065 mmol), 및 4-(메틸옥시)벤젠술포닐 클로라이드 (21 mg, 0.1 mmol)로 처리하였다. 12시간 후, 진공 하에 주변 온도에서 무수 상태로 혼합물을 농축하고, 물 (10 mL)로 처리하고, 에틸 아세테이트 (3×25 mL)로 추출하였다. 유기 상을 물로 세척하고, MgS04로 건조하고, 여과하고, 농축하여 연갈색 고체를 수득하였다. 10％ B 내지 80％ B로 용리하는 분취 HPLC를 통해 이를 정제하여 표제 화합물 (16 mg, 55％)을 수득하였다 (A = H20 (0.1％ 트리플루오로아세트산) 및 B = CH3CN (0.1％ 트리플루오로아세트산)).
LC/MS: 491.2 Rt: 2.19분
실시예 54
5- 페닐 -3-[1-(2- 티에닐술포닐 )-4- 피페리디닐 ]-1H- 인다졸 -7- 카르복스아미드
조 5-페닐-3-(4-피페리디닐)-1H-인다졸-7-카르복스아미드 히드로클로라이드 (20 mg, 0.06 mmol) (실시예 2)를 디클로로메탄 (2 mL) 중에 현탁시키고 0 ℃에서 디이소프로필에틸 아민 (46 ㎕, 0.24 mmol), DMAP (8 mg, 0.06 mmol), 및 2-티에펜술포닐 클로라이드 (19 mg, 0.09 mmol)로 처리하였다. 12시간 후, 진공 하에 주변 온도에서 무수 상태로 혼합물을 농축하고, 물 (10 mL)로 처리하고, 에틸 아세테이트 (3×25 mL)로 추출하였다. 유기 상을 물로 세척하고, MgS04로 건조하고, 여과하고, 농축하여 연갈색 고체를 수득하였다. 10％ B에서 80％ B로 용리하는 분취 HPLC를 통해 이를 정제하여 표제 화합물 (6.8 mg, 24％)을 생성하였다 (A = H20 (0.1％ 트리플루오로아세트산) 및 B = CH3CN (0.1％ 트리플루오로아세트산)).
LC/MS: 467.2 Rt: 2.2분
실시예 55
5- 페닐 -3-(1-{[3-(1- 피롤리디닐 )프로필] 술포닐 }-4- 피페리디닐 )-1H- 인다졸 -7-카르복스아미드
아세토니트릴 (2 mL) 중 3-{1-[(3-클로로프로필)술포닐]-4-피페리디닐}-5-페닐-1H-인다졸-7-카르복스아미드 (중간체 22) (18 mg, 0.039 mmol)의 용액에 K2C03 (25 mg, 0.156 mmol), 피롤리딘 (19 ㎕, 0.196 mmol) 및 요오드화나트륨 (0.7 mg, 0.0039 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 60 ℃로 가열하였다. 용액을 여과하고 농축하였다. 10분 동안 10％ B에서 80％ B로 용리하고 1분 동안 유지하는, 50 mm×20 mm ID의 YMC ODS-A (C-18) 컬럼을 장착한 길슨 반-분취 HPLC 시스템을 사용하여 잔류물을 정제하여 표제 화합물 (5.5 mg, 28％)을 수득하였다 (A = H20 (0.1％ 트리플루오로아세트산) 및 B = CH3CN (0.1％ 트리플루오로아세트산), 25 mL/분으로 펌핑됨).
LC/MS: 496.4 Rt: 1.59분
실시예 56
3-(1-{[3-( 시클로부틸아미노 )프로필] 술포닐 }-4- 피페리디닐 )-5- 페닐 -1H- 인다졸 -7- 카르복스아미드
DMF (1 mL) 중 3-{1-[(3-클로로프로필)술포닐]-4-피페리디닐}-5-페닐-1H-인다졸-7-카르복스아미드 (중간체 22) (20 mg, 0.0435 mmol)의 용액에 K2C03 (27 mg, 0.174 mmol), 시클로부틸 아민 (18 ㎕, 0.217 mmol) 및 요오드화나트륨 (0.8 mg, 0.00438 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 14시간 동안 120 ℃로 가열하였다. 용액을 여과하고 농축하였다. 10분 동안 10％ B에서 80％ B로 용리하고 1분 동안 유지하는, 50 mm×20 mm ID의 YMC ODS-A (C-18) 컬럼을 장착한 길슨 반-분취 HPLC 시스템을 사용하여 잔류물을 정제하여 표제 화합물 (4.1 mg, 19％)을 수득하였다 (A = H20 (0.1％ 트리플루오로아세트산) 및 B = CH3CN (0.1％ 트리플루오로아세트산), 25 mL/분으로 펌핑됨).
LC/MS: 496.4 Rt: 1.58분
실시예 57
3-(1-{[3-(4- 모르폴리닐 )프로필] 술포닐 }-4- 피페리디닐 )-5- 페닐 -1H- 인다졸 -7-카르복스아미드
아세토니트릴 (1 mL) 중 3-{1-[(3-클로로프로필)술포닐]-4-피페리디닐}-5-페닐-1H-인다졸-7-카르복스아미드 (중간체 22) (20 mg, 0.0435 mmol)의 용액에 K2C03 (27 mg, 0.174 mmol), 모르폴린 (19 ㎕, 0.219 mmol) 및 요오드화나트륨 (0.8 mg, 0.00435 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 14시간 동안 60 ℃로 가열하였다. 용액을 여과하고 농축하였다. 10분 동안 10％ B에서 80％ B로 용리하고 1분 동안 유지하는, 50 mm×20 mm ID의 YMC ODS-A (C-18) 컬럼을 장착한 길슨 반-분취 HPLC 시스템을 사용하여 잔류물을 정제하여 표제 화합물 (3.6 mg, 16％)을 수득하였다 (A = H20 (0.1％ 트리플루오로아세트산) 및 B = CH3CN (0.1％ 트리플루오로아세트산), 25 mL/분으로 펌핑됨).
LC/MS: 512.4 Rt: 1.54분
실시예 58
5- 페닐 -3-(1-{[3-(1- 피페라지닐 )프로필] 술포닐 }-4- 피페리디닐 )-1H- 인다졸 -7-카르복스아미드
아세토니트릴 (1 mL) 중 3-{1-[(3-클로로프로필)술포닐]-4-피페리디닐)-5-페닐-1H-인다졸-7-카르복스아미드 (중간체 22) (20 mg, 0.0435 mmol)의 용액에 K2C03 (27 mg, 0.174 mmol), 피페라진 (18.9 mg, 0.219 mmol) 및 요오드화나트륨 (0.8 mg, 0.00435 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 14시간 동안 60 ℃로 가열하였다. 용액을 여과하고 농축하였다. 10분 동안 10％ B에서 80％ B로 용리하고 1분 동안 유지하는, 50 mm×20 mm ID의 YMC ODS-A (C-18) 컬럼을 장착한 길슨 반-분취 HPLC 시스템을 사용하여 잔류물을 정제하여 표제 화합물 (11.0 mg, 49％)을 수득하였다 (A = H20 (0.1％ 트리플루오로아세트산) 및 B = CH3CN (0.1％ 트리플루오로아세트산), 25 mL/분으로 펌핑됨).
LC/MS: 511.2 Rt: 1.25분
실시예 59
3-[1-({3-[3-(2- 히드록시에틸 )-1- 피페라지닐 ]프로필} 술포닐 )-4- 피페리디닐 ]-5-페닐-1H- 인다졸 -7- 카르복스아미드
아세토니트릴 (1 mL) 중 3-{1-[(3-클로로프로필)술포닐]-4-피페리디닐}-5-페닐-1H-인다졸-7-카르복스아미드 (중간체 22) (20 mg, 0.0435 mmol)의 용액에 K2C03 (27 mg, 0.174 mmol), 2-(2-피페라지닐)에탄올 (20 ㎕, 0.219 mmol) 및 요오드화나트륨 (0.8 mg, 0.00435 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 14시간 동안 60 ℃로 가열하였다. 용액을 여과하고 농축하였다. 10분 동안 10％ B에서 80％ B로 용리하고 1분 동안 유지하는, 50 mm×20 mm ID의 YMC ODS-A (C-18) 컬럼을 장착한 길슨 반-분취 HPLC 시스템을 사용하여 잔류물을 정제하여 표제 화합물 (7.0 mg, 30％)을 수득하였다 (A = H20 (0.1％ 트리플루오로아세트산) 및 B = CH3CN (0.1％ 트리플루오로아세트산), 25 mL/분으로 펌핑됨).
LC/MS: 555.4 Rt: 1.38분
실시예 60
3-(1-{[3-( 시클로펜틸아미노 )프로필] 술포닐 }-4- 피페리디닐 )-5- 페닐 -1H- 인다졸 -7- 카르복스아미드
DMF (1 mL) 중 3-{1-[(3-클로로프로필)술포닐]-4-피페리디닐}-5-페닐-1H-인다졸-7-카르복스아미드 (중간체 22) (19 mg, 0.0413 mmol)의 용액에 K2C03 (25 mg, 0.165 mmol), 시클로펜틸아민 (22 ㎕, 0.2065 mmol) 및 요오드화나트륨 (1.0 mg)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 14시간 동안 120 ℃로 가열하였다. 용액을 여과하고 농축하였다. 10분 동안 10％ B에서 80％ B로 용리하고 1분 동안 유지하는, 50 mm×20 mm ID의 YMC ODS-A (C-18) 컬럼을 장착한 길슨 반-분취 HPLC 시스템을 사용하여 잔류물을 정제하여 표제 화합물 (5.5 mg, 26％)을 수득하였다 (A = H20 (0.1％ 트리플루오로아세트산) 및 B = CH3CN (0.1％ 트리플루오로아세트산), 25 mL/분으로 펌핑됨).
LC/MS: 510.4 Rt: 1.67분
실시예 61
3-[1-({3-[(4- 히드록시시클로헥실 )아미노]프로필} 술포닐 )-4- 피페리디닐 ]-5-페닐-1 H- 인다졸 -7- 카르복스아미드
DMF (1 mL) 중 3-{1-[(3-클로로프로필)술포닐]-4-피페리디닐)-5-페닐-1H-인다졸-7-카르복스아미드 (중간체 22) (19 mg, 0.0413 mmol)의 용액에 K2C03 (25 mg, 0.165 mmol), 4-히드록시시클로헥실아민 (33 mg, 0.2065 mmol) 및 요오드화나트륨 (1.0 mg)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 14시간 동안 120 ℃로 가열하였다. 용액을 여과하고 농축하였다. 10분 동안 10％ B에서 80％ B로 용리하고 1분 동안 유지하는, 50 mm×20 mm ID의 YMC ODS-A (C-18) 컬럼을 장착한 길슨 반-분취 HPLC 시스템을 사용하여 잔류물을 정제하여 표제 화합물 (12.2 mg, 55％)을 수득하였다 (A = H20 (0.1％ 트리플루오로아세트산) 및 B = CH3CN (0.1％ 트리플루오로아세트산), 25 mL/분으로 펌핑됨).
LC/MS: 540.4 Rt: 1.40분
실시예 62
3-{1-[(3-{[2-히드록시-1-( 히드록시메틸 )에틸]아미노}프로필) 술포닐 ]-4- 피페리디닐 }-5- 페닐 -1H- 인다졸 -7- 카르복스아미드
DMF (1 mL) 중 3-{1-[(3-클로로프로필)술포닐]-4-피페리디닐}-5-페닐-1H-인다졸-7-카르복스아미드 (중간체 22) (19 mg, 0.0413 mmol)의 용액에 K2C03 (25 mg, 0.165 mmol), 2-아미노-1,3-프로판디올 (20 mg, 0.2065 mmol) 및 요오드화나트륨 (1.0 mg)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 14시간 동안 120 ℃로 가열하였다. 용액을 여과하고 농축하였다. 10％ B에서 80％ B로 용리하고 1분 동안 유지하는, 50 mm×20 mm ID의 YMC ODS-A (C-18)을 장착한 길슨 반-분취 HPLC 시스템을 사용하여 잔류물을 정제하여 표제 화합물 (5.8 mg, 27％)을 수득하였다 (A = H20 (0.1％ 트리플루오로아세트산) 및 B = CH3CN (0.1％ 트리플루오로아세트산), 25 mL/분으로 펌핑됨).
LC/MS: 516.4 Rt: 1.43분
실시예 63
3-[1-( 에틸술포닐 )-4- 피페리디닐 ]-5-{3-[( 메틸아미노 ) 메틸 ] 페닐 }-1H- 인다졸 -7-카 르복스아미드
DCM/MeOH (1 mL/1 mL) 중 3-[1-(에틸술포닐)-4-피페리디닐]-5-(3-포르밀페닐)-1H-인다졸-7-카르복스아미드 (중간체 24) (30 mg, 0.068 mmol)의 용액에 THF 중 2.0M의 메틸 아민 (0.2 mL) 및 1방울의 아세트산을 첨가하였다. 수소화붕소나트륨 (16 mg, 0.408 mmol)을 첨가하기 전에 실온에서 2시간 동안 반응 혼합물을 교반하였다. 실온에서 1시간 동안 반응 혼합물을 교반하고 농축하였다. 10분 동안 10％ B에서 80％ B로 용리하고 1분 동안 유지하는, 50 mm×20 mm ID의 YMC ODS-A (C-18) 컬럼을 장착한 길슨 반-분취 HPLC 시스템을 사용하여 잔류물을 정제하여 표제 화합물 (13 mg, 42％)을 수득하였다 (A = H20 (0.1％ 트리플루오로아세트산) 및 B = CH3CN (0.1％ 트리플루오로아세트산), 25 mL/분으로 펌핑됨).
LC/MS: 456.2 Rt: 1.34분
실시예 64
5-{3-[( 에틸아미노 ) 메틸 ] 페닐 }-3-[1-( 에틸술포닐 )-4- 피페리디닐 ]-1H- 인다졸 -7-카 르복스아미드
DCM/MeOH (1 mL/1 mL) 중 3-[1-(에틸술포닐)-4-피페리디닐]-5-(3-포르밀페닐)-1H-인다졸-7-카르복스아미드 (중간체 24) (30 mg, 0.068 mmol)의 용액에 THF 중 2.0M의 에틸 아민 (0.2 mL) 및 1방울의 아세트산을 첨가하였다. 수소화붕소나트륨 (16 mg, 0.408 mmol)을 첨가하기 전에 실온에서 2시간 동안 반응 혼합물을 교반하였다. 실온에서 1시간 동안 반응 혼합물을 교반하고 농축하였다. 10분 동안 10％ B에서 80％ B로 용리하고 1분 동안 유지하는, 50 mm×20 mm ID의 YMC ODS-A (C-18) 컬럼을 장착한 길슨 반-분취 HPLC 시스템을 사용하여 잔류물을 정제하여 표제 화합물 (5.1 mg, 16％)을 수득하였다 (A = H20 (0.1％ 트리플루오로아세트산) 및 B = CH3CN (0.1％ 트리플루오로아세트산), 25 mL/분으로 펌핑됨).
LC/MS: 470.2 Rt: 1.56분
실시예 65
5-[( 메틸아미노 ) 메틸 ]-3-(1-{[3-( 메틸옥시 )프로필] 술포닐 }-4- 피페리디닐 )-1H-인다졸-7- 카르복스아미드
THF (15 mL) 중 5-(히드록시메틸)-3-(1-{[3-(메틸옥시)프로필]술포닐}-4-피페리디닐)-1H-인다졸-7-카르복스아미드 (중간체 26) (18 mg, 0.04 mmol)의 용액에 Mn02 (120 mg, 1.18 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 여과하였다. 감압 하에서 여과액을 농축하여 조 알데히드 화합물을 수득하고, 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.
DCM/MeOH (1 mL, 1 mL) 중 상기 알데히드 (8 mg, 0.017 mmol)의 용액에 메틸 아민 (50 ㎕, 0.106 mmol) 및 1방울의 아세트산을 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 반응 혼합물을 교반하고 이어서 수소화붕소나트륨 (4.0 mg, 0.106 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 감압 하에서 반응 혼합물을 농축하였다. 잔류물을 DMSO (0.9 mL) 중에 용해시키고 10분 동안 10％ B에서 80％ B로 용리하고 1분 동안 유지하는, 50 mm×20 mm ID의 YMC ODS-A (C-18) 컬럼을 장착한 길슨 반-분취 HPLC 시스템을 사용하여 정제하여 표제 화합물 (2.6 mg, 31％)을 수득하였다 (A = H20 (0.1％ 트리플루오로아세트산) 및 B = CH3CN (0.1％ 트리플루오로아세트산), 25 mL/분으로 펌핑됨).
LC/MS: 500.6 Rt: 1.42분
실시예 66
1,1-디메틸에틸 4-(7-( 아미노카르보닐 )-5-{3-[( 메틸술포닐 )아미노] 페닐 }-1H-인다졸-3-일)-1- 피페리딘카르복실레이트
디옥산/물 (3/1, 4 mL) 중 1,1-디메틸에틸 4-[7-(아미노카르보닐)-5-브로모-1H-인다졸-3-일]-1-피페리딘카르복실레이트 (중간체 5) (30 mg, 0.07 mmol), {3-[(메틸술포닐)아미노]페닐}보론산 (46 mg, 0.21 mmol), 탄산세슘 (150 mg), 및 Pd(PPh3)4 (10 mg)의 혼합물을 160 ℃에서 2700초 동안 가열하였다 (마이크로파 복사). 생성된 혼합물을 농축하고, 메틸렌 클로라이드 중에 재용해시키고 여과하였다. 여과액을 농축하고 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.
LC/MS: 514 Rt. 2.01분
실시예 67
5-{3-[( 메틸술포닐 )아미노] 페닐 }-3-(4- 피페리디닐 )-1H- 인다졸 -7- 카르복스아미드
실시예 2의 일반적 절차에 따라, 디옥산/물 (3/1, 10 mL) 중 1,1-디메틸에틸 4-(7-(아미노카르보닐)-5-{3-[(메틸술포닐)아미노]페닐}-1H-인다졸-3-일)-1-피페리딘카르복실레이트 (실시예 66) (0.07 mmol) 및 진한 HCl (1 mL)의 혼합물을 반응시켜 조 아민 히드로클로라이드 염을 수득하고, 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.
LC/MS: 414 Rt. 1.33분
실시예 68
1,1-디메틸에틸 4-[5-[3-( 아세틸아미노 ) 페닐 ]-7-( 아미노카르보닐 )-1H- 인다졸 -3-일]-1- 피페리딘카르복실레이트
실시예 66의 일반적 절차에 따라, 디옥산/물 (3/1, 4 mL) 중 1,1-디메틸에틸 4-[7-(아미노카르보닐)-5-브로모-1H-인다졸-3-일]-1-피페리딘카르복실레이트 (중간체 5) (30 mg, 0.07 mmol), [3-(아세틸아미노)페닐]보론산 (38 mg, 0.21 mmol), 탄산세슘 (150 mg), 및 Pd(PPh3)4 (10 mg)의 혼합물을 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: 478 Rt. 1.91분
실시예 69
5-[3-( 아세틸아미노 ) 페닐 ]-3-(4- 피페리디닐 )-1H- 인다졸 -7- 카르복스아미드
실시예 2의 일반적 절차에 따라, 디옥산/물 (3/1, 10 mL) 중 1,1-디메틸에틸 4-[5-[3-(아세틸아미노)페닐]-7-(아미노카르보닐)-1H-인다졸-3-일]-1-피페리딘카르복실레이트 (실시예 68) (0.07 mmol) 및 진한 HCl (1 mL)의 혼합물을 반응시켜 조 아민 히드로클로라이드 염을 수득하고, 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.
LC/MS: 378 Rt. 1.29분
실시예 70
1,1-디메틸에틸 4-[5-[4-( 아세틸아미노 ) 페닐 ]-7-( 아미노카르보닐 )-1H- 인다졸 -3-일]-1- 피페리딘카르복실레이트
실시예 66의 일반적 절차에 따라, 디옥산/물 (3/1, 4 mL) 중 1,1-디메틸에틸 4-[7-(아미노카르보닐)-5-브로모-1H-인다졸-3-일]-1-피페리딘카르복실레이트 (중간체 5) (30 mg, 0.07 mmol), N-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐]아세트아미드 (55 mg, 0.21 mmol), 탄산세슘 (150 mg), 및 Pd(PPh3)4 (10 mg)의 혼합물을 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: 478 Rt. 1.95분
실시예 71
5-[4-( 아세틸아미노 ) 페닐 ]-3-(4- 피페리디닐 )-1H- 인다졸 -7- 카르복스아미드
실시예 2의 일반적 절차에 따라, 디옥산/물 (3/1, 10 mL) 중 1,1-디메틸에틸 4-[5-[4-(아세틸아미노)페닐]-7-(아미노카르보닐)-1H-인다졸-3-일]-1-피페리딘카르복실레이트 (실시예 70) (0.07 mmol) 및 진한 HCl(1 mL)을 반응시켜 조 아민 히드로클로라이드 염을 수득하고, 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.
LC/MS: 378 Rt.1.17분
실시예 72
1,1-디메틸에틸 4-{7-( 아미노카르보닐 )-5-[4-( 히드록시메틸 ) 페닐 ]-1H- 인다졸 -3-일}-1- 피페리딘카르복실레이트
실시예 66의 일반적 절차에 따라, 디옥산/물 (3/1, 4 mL) 중 1,1-디메틸에틸 4-[7-(아미노카르보닐)-5-브로모-1H-인다졸-3-일]-1-피페리딘카르복실레이트 (중간체 5) (30 mg, 0.07 mmol), [4-(히드록시메틸)페닐]보론산 (32 mg, 0.21 mmol), 탄산세슘 (150 mg), 및 Pd(PPh3)4 (10 mg)의 혼합물을 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: 451 Rt. 2.12분
실시예 73
5-[4-( 히드록시메틸 ) 페닐 ]-3-(4- 피페리디닐 )-1H- 인다졸 -7- 카르복스아미드
실시예 2의 일반적 절차에 따라, 디옥산/물(3/1, 10 mL) 중 1,1-디메틸에틸 4-{7-(아미노카르보닐)-5-[4-(히드록시메틸)페닐]-1H-인다졸-3-일}-1-피페리딘카르복실레이트 (실시예 72) (0.07 mmol) 및 진한 HCl (1 mL)의 혼합물을 반응시켜 조 아민 히드로클로라이드 염을 수득하고, 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.
LC/MS: 351 Rt. 1.23분
실시예 74
1,1-디메틸에틸 4-[7-( 아미노카르보닐 )-5-(1H- 피라졸 -4-일)-1H- 인다졸 -3-일]-1- 피페리딘카르복실레이트
실시예 66의 일반적 절차에 따라, 디옥산/물 (3/1, 4 mL) 중 1,1-디메틸에틸 4-[7-(아미노카르보닐)-5-브로모-1H-인다졸-3-일]-1-피페리딘카르복실레이트 (중간체 5) (30 mg, 0.07 mmol), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-피라졸 (41 mg, 0.21 mmol), 탄산세슘 (150 mg), 및 Pd(PPh3)4 (10 mg)의 혼합물을 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS: 411 Rt. 1.71분
실시예 75
3-(4- 피페리디닐 )-5-(1H- 피라졸 -4-일)-1H- 인다졸 -7- 카르복스아미드
실시예 2의 일반적 절차에 따라, 디옥산/물 (3/1, 10 mL) 중 1,1-디메틸에틸 4-[7-(아미노카르보닐)-5-(1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-3-일]-1-피페리딘카르복실레이트 (실시예 74) (0.07 mmol) 및 진한 HCl (1 mL)의 혼합물을 반응시켜 조 아민 히드로클로라이드 염을 생성하고, 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.
LC/MS: 311 Rt. 1.09분
실시예 76
5- 페닐 -3-{1-[(2,2,2- 트리플루오로에틸 ) 술포닐 ]-4- 피페리디닐 }-1H- 인다졸 -7-카르복스아미드
실시예 3에 기재된 방법과 유사한 방식으로 상기 화합물을 제조하였다. 이어서, DMF (2 mL) 중 트리에틸아민 (0.04 mL, 0.28 mmol)의 존재 하에서 5-페닐-3-(4-피페리디닐)-1H-인다졸-7-카르복스아미드 히드로클로라이드 (실시예 2) (0.030 g, 0.07 mmol)을 2,2,2-트리플루오로에탄술포닐 클로라이드 (0.015 mL, 0.105 mmol)와 반응시켜 6.7 mg의 백색 고체를 수득하였다.
LC/MS - M+H 467
분석 및 생물학적 데이타
IKK2 분석
재조합 인간 IKKβ (잔기 1-737)를 C-말단 GST-태그부착 융합 단백질로서 베큘로바이러스에서 발현시키고, 그의 활성을 시간-분해 형광 공명 에너지 전이 (TR-FRET) 분석을 사용하여 평가하였다. 간략하게는, 분석 완충액 (50 mM HEPES, 10 mM MgCl2, 1 mM DTT 및 0.01% w/v BSA를 갖는 1 mM CHAPS pH 7.4)에 희석한 IKK2 (최종 5 nM)를 각종 농도의 화합물 또는 DMSO 비히클 (최종 3%)을 함유하는 웰에 첨가하였다. 반응을 30 ㎕의 총부피 중에 GST-IκBα 기질 (최종 25 nM)/ATP (최종 1 μM)의 첨가에 의해 개시되었다. 반응물을 30분 동안 실온에서 인큐베이션하고, 이어서 50 mM EDTA 15 ㎕의 첨가에 의해 종결시켰다. W-1024 유로퓸 킬레이트 (핀란드 투르쿠 소재의 왈락(Wallac) OY)로 표지된 항포스포세린-IκBα-32/36 모노클로날 항체 12C2 (미국 매사추세츠주 비벌리 소재의 셀 시그날링 테크놀로지(Cell Signalling Technology)), 및 APC-표지된 항-GST 항체 (미국 캘리포니아주 산린드로 소재의 프로자임(Prozyme))를 함유한 완충액 (100 mM HEPES pH 7.4, 150 mM NaCl 및 0.1% w/v BSA)중의 검출 시약 (15 ㎕)을 첨가하고, 반응물을 추가로 60분 동안 실온에서 인큐베이션하였다. GST-IκBα의 인산화 정도는 특정 665 nm 에너지 전이 신호 대 참조 유로퓸 620 nm 신호에 대한 비율로서 팩카드 디스커버리(Packard Discovery) 플레이트 판독기 (영국 팡보우른 소재의 퍼킨-엘머 라이프 사이언스즈(Perkin-Elmer Life Sciences)로 측정하였다.
결과
상기 예시된 다수의 화합물은 IKK2에 대한 활성을 시험하고, IKK2에 대해 시험된 화합물 모두는 IKK2의 억제제인 것으로 밝혀졌다. 모든 시험된 화합물은 5.0 이상의 pIC50을 가졌다.

Claims (26)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 I>
    식 중,
    Z는 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이며,
    여기서, 상기 아릴 및 헤테로아릴은 할로, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 할로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬, CN, N(Rb)SO2Re, N(Rb)C(O)Ra, C(O)NRaRb, C(O)NRxRy, SO2NRaRb, SO2NRxRy, ORc, N(Rb)C(O)NRaRb, N(Rb)C(O)NRxRy, N(Rb)C(O)ORd로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되며, 여기서 상기 C1-C6 알킬 및 C1-C6 할로알킬은 NRaRb, C3-C6 시클로알킬, ORc, 페닐, 및 1개 또는 2개의 C1-C6 알킬기로 임의로 치환된 헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고;
    R1은 H, 할로, 또는 -WX이고;
    W는 결합 또는 C1-C6 알킬렌이고;
    X는 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬, 임의로 치환된 C4-C7 시클로알킬, 임의로 치환된 C5-C7 시클로알케닐, N(Rb)SO2Re, N(Rb)C(O)Re, N(Rb)C(O)ORd, N(Rb)C(O)NRaRb, 또는 N(Rb)C(O)NRxRy이며,
    여기서, 상기 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, C4-C7 시클로알킬, 및 C5-C7 시클로알케닐은 할로, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 할로알킬, ORc, C(O)Rg, C(O)ORf, N(Rb)SO2Re, N(Rb)C(O)Ra, C(O)NRaRb, SO2NRaRb, SO2Re, 및 헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되며, 여기서 상기 C1-C6 알킬 및 C1-C6 할로알킬은 하나의 페닐기로 임의로 치환되고;
    각각의 Ra는 H, 임의로 치환된 C1-C3 알킬, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 C3-C7 시클로알킬, 및 임의로 치환된 헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 상기 C1-C3 알킬은 할로, ORc, C1-C6 할로알킬, 페닐, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고; 상기 페닐, 헤테로아릴, C3-C7 시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬은 할로, ORc, C1-C6 알킬, 및 C1-C6 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고;
    각각의 Rb는 H 및 임의로 치환된 C1-C3 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 상기 C1-C3 알킬은 하나 이상의 ORc기로 임의로 치환되고;
    각각의 Rc는 H, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 할로알킬, 임의로 치환된 C3-C7 시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 및 임의로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 상기 C1-C6 알킬 및 C1-C6 할로알킬은 C3-C6 시클로알킬, 페닐, 헤테로시클로알킬, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고; 상기 아릴 및 헤테로아릴은 할로, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬 및 OH로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고; 상기 C3-C7 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬은 하나 이상의 C1-C3 알킬기로 임의로 치환되고;
    각각의 Rd는 독립적으로 임의로 치환된 C1-C3 알킬이며, 여기서 상기 C1-C3 알킬은 C3-C6 시클로알킬; 할로, C1-C6 알킬, 및 C3-C6 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 페닐; 및 할로, C1-C6 알킬, 및 C3-C6 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고;
    각각의 Re는 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 C5-C7 시클로알킬, 및 임의로 치환된 헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 상기 C1-C6 알킬은 ORc, 트리플루오로메틸, 페닐, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬 또는 ORc로 임의로 치환된 헤테로시클로알킬, 및 NRaRb로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나의 치환체로 임의로 치환되며; 여기서 상기 페닐 및 헤테로아릴은 할로, CN, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, N(Rb)C(O)Ra, 및 ORh로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고; 상기 C5-C7 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬은 할로, ORc로 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 및 C3-C6 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고;
    각각의 Rf는 H 및 임의로 치환된 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 상기 C1-C4 알킬은 C3-C6 시클로알킬; 할로, C1-C6 알킬, 및 C3-C6 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 페닐; 및 할로, C1-C6 알킬, 및 C3-C6 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고;
    각각의 Rg는 임의로 치환된 C1-C3 알킬, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 C3-C7 시클로알킬, 및 임의로 치환된 헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 상기 C1-C3 알킬은 할로 및 C1-6 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고; 상기 페닐, 헤테로아릴, C3-C7 시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬은 할로, C1-6 알킬, 및 C1-C6 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고;
    각각의 Rh는 H, C1-C6 알킬, 및 C1-C6 할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    Rx 및 Ry는 그들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 5 내지 7원 원자를 갖는 고리를 형성하며, 여기서 상기 고리는 임의로 구성원 원자로서 1개의 추가 헤테로원자를 함유하고, 포화 또는 불포화되지만 방향족은 아니고, 1개 또는 2개의 C1-C3 알킬 치환체로 임의로 치환된다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 -WX인 화합물.
  3. 제2항에 있어서, W가 결합인 화합물.
  4. 제3항에 있어서, Z가 임의로 치환된 헤테로아릴인 화합물.
  5. 제3항에 있어서, Z가 임의로 치환된 아릴인 화합물.
  6. 제5항에 있어서, X가 임의로 치환된 헤테로시클로알킬인 화합물.
  7. 제5항에 있어서, Z가 임의로 치환된 페닐이고, X가 임의로 치환된 피페리디닐인 화합물.
  8. 제7항에 있어서, Z가 할로, N(Rb)SO2Re, N(Rb)C(O)Ra, C(O)NRaRb, C(O)NRxRy, ORc, NRaRb, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 할로알킬, 및 임의로 치환된 헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 페닐인 화합물.
  9. 제8항에 있어서, Z가 하나 이상의 임의로 치환된 C1-C6 알킬로 치환된 페닐이며, 여기서 상기 C1-C6 알킬은 ORc, NRaRb, 또는 헤테로시클로알킬로 임의로 치환된 것인 화합물.
  10. 제4항에 있어서, X가 임의로 치환된 헤테로시클로알킬인 화합물.
  11. 제10항에 있어서, X가 임의로 치환된 피페리디닐인 화합물.
  12. 제8항에 있어서, X가 C(O)Rg, C(O)ORf, 또는 SO2Re로 치환된 피페리디닐인 화합물.
  13. 제1항에 따른 화합물 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
  14. 부적절한 IKK2 활성에 의해 매개되는 질병의 치료가 필요한 환자에게 안전하고 유효한 양의 제1항에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 부적절한 IKK2 활성에 의해 매개되는 질병의 치료 방법.
  15. 제14항에 있어서, 부적절한 IKK2 활성에 의해 매개되는 질병이 류마티스 관절염, 염증성 장 질환, 천식, COPD (만성 폐쇄성 폐 질환), 골관절염, 골다공증, 건선, 아토피 피부염, 자외선 조사 (UV)-유도 피부 손상, 전신성 홍반성 루푸스, 다발성 경화증, 건선 관절염, 강직성 척추염, 조직 거부, 기관 거부, 알츠하이머병, 뇌졸중, 아테롬성경화증, 망막증, 당뇨병, 사구체신염, 호지킨병, 악액질, 감염 관련 염증 및 후천성 면역 결핍 증후군 (AIDS)을 비롯한 특정 바이러스 감염 관련 염증, 성인성 호흡 곤란 증후군 및 모세혈관확장성 운동실조증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  16. 제14항에 있어서, 부적절한 IKK2 활성에 의해 매개되는 질병이 염증 또는 조직 복구 장애인 방법.
  17. 제14항에 있어서, 부적절한 IKK2 활성에 의해 매개되는 질병이 류마티스 관절염, 천식 또는 COPD인 방법.
  18. 제14항에 있어서, 부적절한 IKK2 활성에 의해 매개되는 질병이 알츠하이머병, 뇌졸중, 아테롬성경화증, 재협착증, 당뇨병, 사구체신염, 골관절염, 골다공증, 및 모세혈관확장성 운동실조증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  19. 제14항에 있어서, 부적절한 IKK2 활성에 의해 매개되는 질병이 자가면역 질환인 방법.
  20. 제19항에 있어서, 자가면역 질환이 전신성 홍반성 루푸스, 다발성 경화증, 건선 관절염, 또는 강직성 척추염인 방법.
  21. 제14항에 있어서, 부적절한 IKK2 활성에 의해 매개되는 질병이 암 또는 악액질인 방법.
  22. 제21항에 있어서, 암이 호지킨병인 방법.
  23. 제14항에 있어서, 부적절한 IKK2 활성에 의해 매개되는 질병이 류마티스 관절염인 방법.
  24. 제14항에 있어서, 부적절한 IKK2 활성에 의해 매개되는 질병이 천식인 방법.
  25. 제14항에 있어서, 부적절한 IKK2 활성에 의해 매개되는 질병이 COPD인 방법.
  26. 부적절한 IKK2 활성에 의해 매개되는 질병의 치료에 사용하기 위한 의약의 제조에서의 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 청구된 화합물의 용도.
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