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KR20070029673A - 미립자 - Google Patents

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KR20070029673A
KR20070029673A KR1020067018507A KR20067018507A KR20070029673A KR 20070029673 A KR20070029673 A KR 20070029673A KR 1020067018507 A KR1020067018507 A KR 1020067018507A KR 20067018507 A KR20067018507 A KR 20067018507A KR 20070029673 A KR20070029673 A KR 20070029673A
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제오프레이 제라드 헤이스
헬렌 캐슬린 대나헤르
하산 모하마드
데렉 알란 프래터
해리트 탬버
말컴 왈덴
스티브 위텔록
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유로-셀티큐 에스.에이.
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Abstract

중성 폴리(에틸 아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트) 공중합체가 활성제를 포함하는 약학 제제의 제조시에 담체로서 적용된다. 상기 제제는 용융 압출에 의해 바람직하게 제조되고, 고무상 특성이 있을 수 있고 탬퍼링 방지성을 나타낼 수 있다.

Description

미립자{PARTICULATES}
본 발명은 미립자, 특히 활성제의 제어 방출을 제공하는 용융 압출 다중입자에 관한 것이다.
변형된 약물 방출 성질을 지닌 균일한 규격의 다중입자는 용융 압출 기술에 의해 쉽게 제조할 수 있다. 용융 압출은 다중입자를 제조하는 용매-부재 단일-단계 방법이고 약물 방출 변형에 특히 유용하다. 적절한 열가소성 중합체 및 첨가제를 선택함으로써, 용융 압출 기술은 제어 방출형 약품용 보통 내지 고 수용성 약물에 의해 약물 방출을 지연시킬 뿐 아니라 저 수용성 약물의 용해도, 이에 따른 생체 이용률을 증진시키는 데 사용할 수 있다.
용융 압출 기술의 골격은 매트릭스 내에 용액 또는 현탁액 형태로 포함되는 약물을 위해 결합제로서 작용하는 열가소성 물질의 적용이다. 저 유리전이온도(Tg)를 가진 열가소적 중합체가 용융 압출에 의한 방법에 바람직하다. 열 민감성 약물 및 다른 필수 부형제의 안정성 측면에서도 낮은 공정 온도가 바람직하다. 중합체 유리전이온도는 가소제를 임의로 첨가한 더 낮은 온도에서 공정을 촉진시키기 위해 더 감소될 수 있다.
예시적으로, WO 9614058은 치료 활성제, 알킬셀룰로스, 아크릴 및 메타크릴 산 중합체 및 공중합체, 쉘락, 제인, 수화된 피마자유, 수화된 식물성유 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 물질; 및 지연 효과를 더 제공하고 천연 또는 합성 왁스, 지방산, 지방 알코올 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의, 용융점이 30 내지 200℃인 소수성 가용성 담체의 용융-압출 배합물로 이루어진 서방성 약학 제제를 제공한다. 상기 용융-압출 배합물은 소정의 치료 효과가 나타나도록 상기 치료 활성제의 유효량을 포함하고 상기 치료 활성제가 약 8 내지 약 24 시간의 기간 동안에 서방출되도록 하는 단위 제형으로 나눠진다.
또한, WO 9614058은 경구 투여에 적절한 서방성 약학 압출물를 제조하는 방법을 기술한다. 상기 방법은 하기로 이루어진다: 치료 활성제를 (1) 알킬셀룰로스, 아크릴 및 메타크릴산 중합체 및 공중합체, 쉘락, 제인, 수화된 피마자유, 수화된 식물성유 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 물질 및 (2) 천연 또는 합성 왁스, 지방산, 지방 알코올 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 가용성 담체; 용융점이 30 ~ 200℃이고 상기 치료 활성제의 방출을 더 느리게 하기에 충분한 양으로 포함한 상기 지연 물질와 함께 배합하는 단계;
상기 배합물을 균일하게 압출하기에 충분하도록 상기 배합물을 부드럽게 하기 위해 충분한 온도로 상기 배합물을 가열하는 단계;
상기 가열된 배합물을 0.1 ~ 3 ㎜의 직경을 가진 가닥으로 압출하는 단계;
상기 가닥을 냉각하는 단계; 및
상기 가닥을 0.1 ~ 5 ㎜ 길이의 상기 압출물의 비구형 다중입자 형태로 나누 는 단계; 및
상기 비구형 다중입자를 상기 치료 활성제를 유효량으로 포함하는, 약 8 내지 약 24 시간의 기간 동안 상기 치료 활성제가 서방출되도록 하는 단위 제형으로 나누는 단계를 포함한다.
WO 9614058의 특정 바람직한 실시형태에서, 상기 소수성 물질은 약학적으로 허용가능한, 아크릴 중합체 및 메타크릴산 공중합체, 메틸 메타크릴레이트, 메틸메타크릴레이트 공중합체, 에톡시에틸 메타크릴레이트, 시아노에틸 메타크릴레이트, 아미노알킬 메타크릴레이트 공중합체, 폴리(아크릴산), 폴리(메타크릴산), 메타크릴산 알킬아민 공중합체, 폴리(메틸 메타크릴레이트), 폴리(메타크릴산 무수물), 폴리메타크릴레이트, 폴리아크릴아마이드, 폴리(메타크릴산 무수물) 및 글리시딜 메타크릴레이트 공중합체를 포함하지만 이에 한정되지 않는 아크릴 중합체이다. 따라서, 많은 실시예에서, 임의로 Eudragit L100(폴리(메타크릴산, 메틸 메타크릴레이트)의 존재 하에서, 상기 소수성 물질은 Eudragit RS PO(폴리(에틸 아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트, 염화 트리메틸암모늄 메타크릴레이트))이다.
발명의 요약
본 발명은 약학적으로 허용가능한 담체로서 중성 폴리(에틸 아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트) 공중합체가 사용된 제제를 제공한다. 이러한 공중합체는 제제에 제어 방출 성질을 부여한다. 또한, 본 발명에 따르면, 용융 압출을 이용하여, 고무상 제제를 제공할 수 있다.
중성 폴리(에틸 아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트) 공중합체는 수분산액 형태로 시판된다. 이러한 제품 두 가지, Eudragit NE 30 D 및 Eudragit NE 40 D는 각각 30% 및 40%의 중합체를 포함한다. 특히, Eudragit NE 30 D는 수불용성 막을 형성하고 임의의 가소제의 첨가없이 매트릭스 정제 및 서방형 코팅제의 제조시의 과립법에 적절하다. 정제 및 코팅제를 제조하기 위한 Eudragit NE의 사용에 관한 정보는 웹사이트 http://www. roehm.de/en/pharmapolymers. html에서 얻을 수 있다.
예를 들어, 상기 웹사이트에는 결합제 및 확산 조절제로서 Eudragit NE 30 D를 사용한 습식 과립법에 의해 이부프로펜 서방형 매트릭스 정제를 만드는 방법을 기술한 기술 논문이 있다. 과립은 이부프로펜을 Eudragit 분산액과 혼합하는 단계, 체를 통한 분쇄 단계 및 건조 단계에 의해 만들어진다. 상기 과립을 분쇄하고, 붕해제 및 다른 성분들과 혼합한 다음 정제로 압축한다. Eudragit NE의 사용량은 비교적 적다.
WO 03004009에서는, Eudragit NE는 친수성 침식 가능한 성분 및 거의 압축되지 않는 약학제와 함께 사용이 제안된 소수성 성분 중 하나이다. Eudragit NE는 습식 분산제이고, WO 03004009의 목적이 습식 과립법이 아닌 방법에 의해 압축가능한 제형을 만드는 것이기 때문에, 표면상으로 상기 의도는 또 다른 Eudragit을 나타내기 위함이다.
수드 등은 Pharmaceutical Technology 2004 (4월): 62-85에서 딜티아젬 염산염에 대한 제어 방출형 제형을 개발하기 위한 압출-구형화의 사용을 기술하였다. 일련의 후보 물질들은, 습식 과립화 단계, 습식 과립의 압출 및 구형화로 습식 펠릿을 만든 후 이를 건조하는 단계를 포함하는 방법에서 펠렛 매트릭스-형성제로서 평가되었다. Eudragit NE 30 D를 제형 D 19 및 D 20에서 시험하였으며, 약물 방출을 조절하는 데 있어 개선되지 않았다.
본 발명에서는 제형 내 담체로서 중성 폴리(에틸 아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트) 공중합체를 사용할 수 있다. 전형적으로 본 발명의 제형은 활성제가 분산되는 매트릭스를 제공하기 위해 중성 폴리(에틸 아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트) 공중합체를 사용한다. 그러므로, 예를 들어, 본 발명은 다중입자 각각을 이러한 매트릭스와 함께 제공한다.
본 발명의 상기 제형은 담체로서 중성 폴리(에틸 아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트) 공중합체를 가진 다중입자로 충진된 캡슐제와 같은 단위 제형의 형태를 취할 수 있다. 상기 다중입자는 중성 폴리(에틸 아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트) 공중합체를 포함하는, 건조 혼합물, 특히 건조 과립의 혼합물의 압출에 의해 형성된 압출물일 수 있다.
특별히 압출의 사용에 의해, 본 발명은 원기둥 모양을 취하거나 일반적으로 구형, 타원형 또는 원반형의 제어 방출형 다중입자를 제공한다.
이러한 목적을 위해, 본 발명은 중성 폴리(에틸 아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트) 공중합체 및 활성제를 포함하는 최종적이지 않은 조성물로서 건조 혼합물을 또한 제공한다. 이러한 조성물은 실질적으로 물을 함유하지 않으며 본 발명의 제제를 제공하기 위한 방법의 일부로서 압출에 적합하다. 전형적으로 상기 최종적이지 않은 조성물은 건조 과립이고 압출된 과립일 수 있다.
특히, 본 발명은 소정의 성질을 부여하기 위해 농도가 비교적 높은 중성 폴리(에틸 아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트) 공중합체 및 활성제의 건조 과립을 제공한다. 전형적으로, 상기 건조 과립 내에 20 내지 66 중량%의 중성 폴리(에틸 아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트) 공중합체가 사용된다.
본 발명에 따라, 제어 방출형 약학 압출물의 제조 방법이 또한 제공되는데, 이때 압출을 위한 혼합물은 중성 폴리(에틸 아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트) 공중합체를 포함한다.
본 발명의 또 다른 측면은 활성제의 투여 방법에 있으며, 상기 활성제는 약학적으로 허용가능한 담체로서 중성 폴리(에틸 아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트) 공중합체가 사용된 제어 방출형 제제로 투여된다.
본 발명과 관련된 측면은 탬퍼링 방지성을 제공하기 위한 약학 제제의 제조에 있어서 중성 폴리(에틸 아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트) 공중합체의 용도로, 이는 활성제가 남용되는 곳에서 중요하다.
본 발명은 제제에서 중성 폴리(에틸 아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트) 공중합체와 상기 활성제와의 혼합물을 포함하는 약학 제제에 탬퍼링 방지성을 부여하는 방법을 제공한다.
바람직한 실시형태의 검토
본 발명은 제어 방출형 약학 압출물의 제조에서 중성 폴리(에틸 아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트) 공중합체를 사용함으로써 고무 유사 특성을 나타내는 용융 압출 다중입자를 획득할 수 있음을 발견하였다. 이러한 고무상 압출물은 증진된 탬퍼링 방지성을 나타낼 수 있다. 특히, 상기 고무상 특성은 용융 압출의 단계에 의해 부여된다는 것이 드러났다.
일 측면에서, 본 발명은 용융 압출에 의해 획득되거나 획득가능하고 중성 폴리(에틸 아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트) 공중합체 및 활성제를 포함하는 제어 방출형 약학 제제를 제공한다.
관련된 측면에서, 본 발명은 고무 유사 다중입자를 포함하는 제제를 제공한다.
상기 고무 유사 특성은 깨지지 않으면서 유연하고 압축가능하고, 바람직하게 탄력성이 있는 다중입자를 제공한다.
일 바람직한 형태에서, 상기 고무 유사 특성의 설명과 같이, 상기 다중입자는 두 개의 경질 표면, 예를 들어, 동전 및 탁자의 위 또는 두 개의 숟가락 사이에서 깨지지 않고 손으로 압축될 수 있다. 상기 다중입자는 일반적으로 찌그러질 수 있지만 깨지거나 분쇄되지 않고 상기 다중입자의 원래 모양 이상 또는 이하로 이상적으로 되돌아갈 수 있다.
상기 고무상 특성은 조작에 내성을 부여하도록 할 수 있다. 탬퍼링 방지성은 남용되는 오피오이드 진통제 또는 다른 활성제를 포함하는 약품에 있어 특히 중요하다. 본 발명의 바람직한 다중입자의 상기 탬퍼링 방지성은 물 및/또는 에탄올, 예를 들어 40% 에탄올 내 투여량의 다중입자를 진탕시킴으로써 증명될 수 있다.
예를 들어 투여량의 다중입자는 유리 플라스크 내 액체(물 및/또는 에탄올) 10 ㎖과 혼합한 다음, 임의로 5분 동안 정치한 후, 스튜어트 사이언티픽 쉐이커, 모델 SF1을 이용하여 15분 동안 분 당 500 내지 600 진동으로 진탕될 수 있다. 추출된 활성제의 양은 다음으로 HPLC 및 예를 들어 210 ㎚ 파장의 UV에 의한 검출에 의해 결정될 수 있다.
본 발명에 따른 바람직한 다중입자를 이러한 방법으로 시험한 경우에 활성제의 하기 방출 특성 중 하나 이상을 나타낸다:
실온 하에, 물에서 15 분간 진탕: 10% 이하의 활성제 방출, 바람직하게는 7.5% 이하의 활성제 방출, 더욱 바람직하게는 5% 이하의 활성제 방출, 예를 들어 1.5 내지 4% 활성제 방출.
50℃ 하에, 물 내에서 5분간 정치한 다음, 동일한 온도에서 15 분간 진탕: 20% 이하의 활성제 방출, 바람직하게는 15% 이하의 활성제의 방출, 더욱 바람직하게는 12% 이하의 방출제 방출, 예를 들어 4 내지 12%의 활성제 방출.
75℃ 하에, 5 분간 정치한 다음, 동일한 온도에서 15 분간 진탕: 25% 이하의 활성제 방출, 바람직하게는 20% 이하의 활성제 방출, 더욱 바람직하게는 15% 이하의 활성제 방출, 예를 들어 10 내지 15%의 활성제 방출.
100℃ 하에, 5 분간 정치한 다음, 동일한 온도에서 15 분간 진탕: 30% 이하의 활성제 방출, 바람직하게는 25% 이하의 활성제 방출, 더욱 바람직하게는 20% 이하의 활성제 방출, 예를 들어 12 내지 20%의 활성제 방출.
실온 하에, 40% 에탄올에서 15 분간 진탕: 35% 이하의 활성제 방출, 바람직하게는 30% 이하의 활성제 방출, 더욱 바람직하게는 25% 이하의 활성제 방출, 예를 들어 15 내지 25%의 활성제 방출.
대안적으로, 본 발명의 바람직한 다중입자의 상기 탬퍼링 방지성은 투여량의 다중입자를 막자사발 및 막자에서 막자를 24 회전시켜 분쇄하고 생성물을 45 분 동안 37℃ 하에 물 900 ㎖에 넣음으로써 증명될 수 있다. 추출된 활성제의 양은 다음으로 HPLC 및 예를 들어 210 ㎚ 파장의 UV에 의한 검출에 의해 결정될 수 있다.
이러한 방법을 이용하여 시험된 경우, 본 발명에 따른 바람직한 다중입자는 활성제의 하기 방출 특성을 나타낸다: 12.5% 이하의 활성제 방출, 바람직하게는 10% 이하의 활성제 방출, 더욱 바람직하게는 7.5% 활성제 방출, 예를 들어 2 내지 7.5%의 활성제 방출.
다른 방법에서, 본 발명의 바람직한 다중입자의 상기 탬퍼링 방지성은 투여량의 다중입자를 두 개의 숟가락 사이 또는 아펙스 헬쓰캐어 프로덕트에 의해 판매되는 알약 분쇄기와 같은 알약 분쇄기로 분쇄한 다음, 숟가락 위의 가열 비등수 2 ㎖ 중에서 추출 및 여과함으로써 증명될 수 있다. 추출된 활성제의 양은 다음으로 HPLC 및 예를 들어 210 ㎚ 파장의 UV에 의한 검출에 의해 결정될 수 있다.
이러한 방법을 이용해 시험된 경우, 본 발명에 따른 바람직한 다중입자는 활성제의 하기 방출 특성을 나타낸다; 27.5% 이하의 활성제 방출, 바람직하게는 15% 이하의 활성제 방출, 더욱 바람직하게는 5% 이하의 활성제 방출, 예를 들어 1 내지 5%의 활성제 방출.
이러한 탬퍼링 방지성을 부여하기 위해, 본 발명은 탬퍼링 방지성을 제공하기 위한 약학 제제의 제조에서의 중성 폴리(에틸 아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트) 공중합체의 용도를 제공한다. 중성 폴리(에틸 아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트) 공중합체는 상기 제제 내 활성제와 함께 혼합된다.
일 측면에서, 본 발명은 약학 제제 내 탬퍼링 방지성을 부여하는 방법을 제공하며, 이는 활성제 및 중성 폴리(에틸 아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트) 공중합체를 혼합하는 단계 및 활성제가 중성 폴리(에틸 아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트) 공중합체와 혼합된 약학 제제를 형성하는 단계로 이루어진다.
상기 중성 폴리(에틸 아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트) 공중합체는 압출을 위해 혼합물 내에 66 중량% 이하의 양, 예를 들어 압출 혼합물의 20 내지 66%, 더욱 전형적으로는 압출 혼합물의 30 내지 40%와 같이 압출 혼합물의 20 내지 50%로 적용되는 것이 적절하다. 이러한 백분율은 본 발명의 건조 과립 내 중성 폴리(에틸 아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트) 공중합체의 양에도 또한 적용될 수 있다.
상기 중성 폴리(에틸 아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트) 공중합체를 약물 또는 다른 활성제를 포함하는 다른 성분들과 함께 적용할 수 있다. 특정한 참고로서 전체가 본 원에 삽입된, WO 9614058을 참고한다. 상기 중성 폴리(에틸 아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트) 공중합체는 상기 특허 명세서의 압출 방법에 적용된 방출 조절 물질의 모두 또는 더욱 바람직하게는 일부를 형성할 수 있다.
이러한 측면에서, 본 원의 바람직한 조성물은 방출을 변형하기 위해 하나 이상의 다른 중합체를 포함한다. 특히, 에틸 셀룰로스 등의 중합체의 사용은 탬퍼링 방지성, 특히 알코올에 의한 추출에 대한 방지성을 부여하는 데 도움이 될 수 있다. 에틸 셀룰로스와 같은 알킬 셀룰로스는 예를 들어 제제의 5 내지 60% w/w의 양으로, 바람직하게는 제제의 10 내지 50% w/w의 양으로, 가장 바람직하게는 제제의 20 내지 45% w/w로 바람직하게 적용된다. 다른 적절한 중합체는 수불용성 암모늄 메타크릴레이트 공중합체를 포함한다. 상기 수불용성 암모늄 메타크릴레이트 공중합체는 Eudragit RS PO 및 Eudragit RL PO이고, 이들은 암모니아 메타크릴레이트 공중합체이다. 특히 하나 이상의 다른 중합체는 방출을 확실히 변형할 수 있지만 탄성 또는 유연성을 부여하지 않을 만큼의 양으로 사용될 수 있는 전형적으로 부족한 수 투과적 열가소성 중합체 또는 비교적 높은 수 투과적 열가소성 중합체이다.
가소제 및/또는 윤활제는 레이스트리쯔 마이크로 18 머신과 같은 비교적 낮은 토크(torque)능의 압출기를 사용할 경우 바람직하다. 비교적 낮은 수준의 가소제 및/또는 윤활제 없이 또는 함께 레이스트리쯔 마이크로 27과 같은 큰 압출기를 사용하여, 유사한 제제를 제조할 수 있다.
상기 가소제는 세틸 알코올, 스테아릴 알코올 및 세토스테아릴 알코올과 같은 수불용성 고체; 솔비톨, 슈크로스 및 고분자량 폴리에틸렌 글리콜과 같은 수용성 고체, 디부틸 세바케이트 및 트리부틸 시트레이트와 같은 수불용성 액체 및 트리에틸 시트레이트, 프로필렌 글리콜 및 저분자량 폴리에틸렌 글리콜과 같은 수용성 액체로부터 정상적으로 선택된다. 트리부틸 시트레이트는 바람직한 가소제이다. 스테아릴 알코올은 또한 바람직한 가소제이다. 또 다른 바람직한 가소제는 PEG 6000과 같은 분자량 1000 내지 20000인 고분자량 폴리에틸렌 글리콜이다.
윤활제가 포함될 수 있다. 상기 윤활제는 실온에서 정상적으로 고체이고, 스테아르산, 글리세롤 디베헤네이트, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 탈크 및 이산화규소(혼합된 실리카)로부터 적절하게 선택된다. 용융 압출 제형에서 윤활제의 존재는 배합성, 반죽성 및 운반성을 향상시키고 점착력 및 부착력을 감소시킨다. 낮거나 보통의 온도에서 연압출은 회분 간의 재현성을 향상시키고 생성물과 장치 모두의 응력을 감소시킨다. 염의 형태가 가능한 스테아르산은 바람직한 윤활제이다. 또 다른 바람직한 윤활제는 글리세롤 디베헤네이트이다.
약물은 본 발명의 제제에서 활성제로서 일반적으로 존재한다. 예로서 WO 9614058를 참고한다. 옥시코돈은 본 발명의 생성물 및 방법에 사용되는 전형적인 약물이다. 다른 오피오이드는 예를 들어 히드로모르폰, 히드로코돈, 펜타닐 및 그들의 유사체, 부프레노르핀, 디아모르핀, 메페리딘, 프로폭시펜 및 디페녹실레이트이다. 본 발명에 따라 제형화될 수 있는 다른 활성제는 덱스트로암페타민, 암페타민, 메탐페타민, 시부타민, 메틸페니데이트와 같은 흥분제; 메토바르비톨 및 펜토바르비탈과 같은 바르비투레이트; 디아제팜, 브로마제팜, 클로르디아제폭사이드, 옥사제팜, 말프라졸람, 트리아졸람 및 에타졸람, 플루니트라자팜 및 메타퀄론과 같은 진정제; 케타민과 같은 해리성의 마취제; 이들의 염, 산 부가염 및 에스테르를 포함한다.
따라서 본 발명의 바람직한 다중입자는 중성 폴리(에틸 아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트) 공중합체; 활성제; 일반적으로 알킬 셀룰로스인 방출을 변형하기 위한 하나 이상의 다른 중합체; 임의로 가소제; 및 임의로 윤활제를 포함할 수 있다.
명기된 성분들의 총 중량을 기준으로, 바람직한 성분을 위한 적절한 백분율 양은 하기 표에 주어진다:
전형적인 범위 바람직한 범위 더욱 바람직한 범위 가장 바람직한 범위
수불용성 중성 폴리(에틸 아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트) 공중합체 5 내지 66 15 내지 50 20 내지 45 25 내지 45
활성제* 60 이하 5 내지 55 5 내지 50 10 내지 45
방출 변형을 위한 추가적인 중합체 0 내지 85 5 내지 75 5 내지 60 5 내지 45
가소제 0 내지 30 0 내지 25 3 내지 25 3 내지 20
윤활제 0 내지 25 0 내지 25 0 내지 20 0 내지 15
* 활성제의 상기 양은 시범 또는 개발 작업을 위한 위약 제형에서 0%일 수 있다.
전형적인 제제는 예를 들어 60% w/w 이하의 활성제 또는 위약, 15 내지 50% w/w의 중성 폴리(에틸 아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트) 공중합체, 5 내지 60% w/w, 적절하게 15 내지 50% w/w, 예를 들어 15 내지 25% w/w 또는 25 내지 45% w/w의 알킬 셀룰로스, 바람직하게는 에틸 셀룰로스; 및 0 내지 25% w/w, 바람직하게는 7.5 내지 20% w/w의 하나 이상의 가소제, 예를 들어 스테아릴 알코올 및 트리부틸 시트레이트를 포함할 수 있다. 예를 들어 50% 이하의 옥시코돈이 활성제로 존재할 수 있다. 이러한 성분들은 오직 상기 구성 요소만일 수 있거나, 또는 필요하다면 제제는 5 내지 60%의 불용성 암모늄 메타크릴레이트 공중합체와 같은 부가적인 성분을 포함할 수 있다. 예시적으로, 상기 제제는 10 내지 60%, 바람직하게는 35 내지 50%의 Eudragit RS PO와 같이 낮은 투과율의 불용성 암모늄 메타크릴레이트 공중합체 및/또는 5 내지 40%, 예를 들어 5 내지 30%, 바람직하게는 5 내지 25%의 Eudragit RL PO와 같이 투과율이 높은 암모늄 메타크릴레이트 공중합체를 포함할 수 있다.
다른 첨가제는 일련의 소정의 상세 설명 내에서 다중입자를 만들기 위해 또한 적용될 수 있다. 증량제, 예를 들어 락토오스, 미세결정 셀룰로스 및 인산 칼슘은 약학 부형제로서 널리 사용되고 방출률 및/또는 총 방출을 변형시키기 위해 본 발명에서 사용될 수 있다. 다른 방출 변형제가 방출률 및/또는 총 방출을 조절하기 위해 또한 고려될 수 있다.
상기 다중입자는 바람직하게 과립의 용융 압출, 특히 상기 성분들의 습식 과립법, 상기 과립을 건조하는 단계 및 상기 과립의 용융 압출을 포함하는 방법에 의해 바람직하게 제조된다.
상기 과립화 단계는 전통적인 방법, 예를 들어 그랄 믹서 또는 유동층 입자기와 같은 고전단 믹서 또는 회전 삽입의 유동층 입자기를 이용하여 수행될 수 있다.
고전단 믹서를 사용할 경우에 상기 방법은 하기 단계들을 포함할 수 있다:
a) 과립화, 바람직하게는 습식 과립화 단계;
b) 임의로 상기 과립의 압출 단계;
c) 바람직하게 유동층 건조기를 이용한, 상기 과립 또는 상기 압출된 과립의 건조 단계;
d) 단계 c)로부터의 상기 건조된 과립 또는 상기 건조 방출된 과립의 임의의 선별 및/또는 분쇄 단계; 및
e) 단계 c) 또는 d)로부터의 생성물의 용융 압출 단계.
회전 삽입이 있는 또는 없는 유동층 입자기를 사용할 경우에 상기 방법은 하기 단계들을 포함할 수 있다:
a) 과립화 단계;
b) 임의의 상기 과립의 압출 단계;
c) 바람직하게 유동층 건조기를 이용한, 상기 과립 또는 상기 압출된 과립의 건조 단계;
d) 단계 c)로부터의 상기 생성물을 임의의 선별 및/또는 분쇄 단계;
e) 단계 c) 또는 d)로부터의 건조된 과립 또는 선별 또는 분쇄된 생성물의 용융 압출 단계.
상기 용융 압출기에 넣어질 단계 c) 또는 d)로부터 얻은 생성물, 즉 임의로 분쇄 또는 선별된 건조 과립은 그 자체가 본 발명의 신규한 생성물이다.
상기 과립화 단계는 전통적인 방법, 예를 들어 그랄과 같은 고전단 믹서를 이용하여 수행될 수 있다. 전형적으로 상기 건조 성분은 처음에 첨가된다. 이들은 상기 고전단 믹서의 작동으로 혼합된 다음 중합체의 분산액이 스프레이 또는 적가에 의해 첨가되며, 계속 혼합된다.
대안적으로, 예를 들어, 액체 가소제가 건조 성분에 첨가되고 상기 고전단 믹서의 작동에 의해 혼합된 다음 중합체의 분산액이 스프레이 또는 적가에 의해 첨가되며, 계속 혼합된다.
상기 과립은 다음으로 임의의 단계 b)에서, 예를 들어 알렉산더웨크 압출기를 이용하여 압출될 수 있다. 상기 압출물은 다음으로 바람직하게 유동층 건조기를 이용하여 건조된다. 상기 압출물은 작은 날개가 펠렛을 자르거나 또는 적절한 크기로 분류할 수 있는 앞에서 언급한 알렉산더웨크와 같은 적절한 압출기를 이용하여 유동층 건조에 적절한 크기로 직접적으로 제조될 수 있다. 대안적으로 고전단 혼합에 의해 제조된 상기 과립은 적절한 크기일 수 있거나 또는 건조하기에 적절한 크기로 분류된 후에 용융 압출될 수 있다.
상기 건조된 물질은 전형적으로 5% w/w 이하의 물, 예를 들어 2 내지 3% w/w 또는 미량과 같은 그 이하의 물을 포함할 수 있다.
상기 용융 압출 방법은 WO 9614058에 기술된 방법과 동일한 방법으로 수행될 수 있다.
본 발명에 있어서, 이중 스크류 압출기를 적용하는 것이 바람직하다. 기본적으로, 상기 건조된 과립 또는 분쇄된 생성물은 물질이 고온의 통으로 일정하게 흐르는 것을 확실히 하기 위해 바람직하게 비교적 저온(예를 들어 10 ~ 20℃)에서 공급기에 의해서 압출기 통의 첫 번째 부분에 공급된다. 상기 공급기는 상기 압출기로의 물질의 균일한 흐름을 제공한다. 일관성은 불규칙으로서 바람직하고 가변적인 공급율은 밀도 및 다공성과 같은 다양한 물리적 성질을 가진 다중입자를 제조할 수 있다.
상기 바람직한 압출기는 이중 스크류를 갖도록 설계되고, 이는 기계적 에너지를 공급할 뿐 아니라 상기 배합물을 운반, 배합 및 압축을 위한 공-회전 스크류 또는 반-회전 스크류를 갖을 수 있다. 상기 압출기는 필요에 따라 가열 수단 및 냉각 수단이 장착될 수 있다. 이러한 용융 압출 방법의 중요한 부분을 수행하는 상기 스크류는 다른 작은 요소로 만들어진다. 상기 혼합 단계 및 반죽 단계는 상기 스크류의 형태, 길이 및 배치를 변화시킴으로서 확실하게 달라질 수 있다. 짧은 체류 시간 및 보통 내지 낮은 전단력은 과정을 안전하게 하고 열 민감성 약물을 가진 생성물을 안정하게 만든다.
스크류 회전 속도는 제조된 다중입자의 질에 중요한 역할을 할 수 있다. 공급률의 적당한 보상이 없는 고회전 속도는 가변적 약물 방출률을 가진 고다공성 다중입자를 제조할 수 있다. 반면에 느린 스크류 회전은 필요없는 긴 체류 시간을 유도한다. 상기 압출기 통에 연결된 진공은 갇힌 공기 및 가소화된 물질 내로부터 잔여 수분을 제거하는 데 바람직하고 그러므로 이상적으로 저다공성의 밀집한 다중입자를 만든다.
상기 압출 헤드는 전형적으로 고정된 직경, 예를 들어 1.0 ㎜의 다중 가닥들을 제조하도록 설계된다. 개구부의 수, 모양 및 직경은 소정의 상세한 설명에 적합하도록 변할 수 있다.
상기 스크류 속도에 덧붙여, 다른 주요한 영향성 있는 변수는 스크류 토크, 각 통의 온도 및 압출 헤드의 압력 및 온도이다.
본 발명의 일 절단 방법에 따라, 상기 방출된 가닥들은 컨베이어의 다이-헤드로부터 나오게 된다. 가닥의 직경은 출발 물질의 공급률, 스크류 속도, 통 온도, 다이-헤드 개구부 직경, 운반 속도 및 닙 롤 속도에 의해 영향을 받는다. 운반 단계는 상기 추출된 가닥들을 레이저 측정기 또는 다른 측정 장치로 나르는 것에 적합하다. 이러한 운반 단계 동안 상기 가닥들은 서서히 냉각되지만, 기본적으로 유연하다. 유연한 가닥들은 레이저 측정 장치, 펠렛화기 공급 닙 롤들 사이에서 그리고 펠렛화기에 들어가는 동안에 그대로 유지된다. 가닥들의 빠른 냉각은 제형에 따라 그들 본래 형태를 잃고 닙 롤들 및 펠렛화기를 통해 비균일-형태 및 불규칙화된 다중입자로 되는 과정 동안 분쇄될 수 있다.
레이저 측정기는 가닥의 직경, 예를 들어 1.0 ㎜를 연속적으로 측정하여 제공하는데 사용될 수 있다.
상기 측정된 가닥은 닙 롤들에 의해서 펠렛화기에 공급된다. 상기 펠렛화기는, 예를 들어 회전 칼날 절단기를 이용하여, 공급된 가닥을, 예를 들어 1.0 ㎜의 소정 길이로 절단한다. 상기 가닥들의 공급률 및 펠렛화기 절단 속도는 다중입자의 길이를 결정한다.
전반적으로, 상기 공급기, 압출기, 컨베이어 및 펠렛화기의 배열/상호작용은 최종 다중입자 생성물의 양, 질 및 재현성에 영향을 미치는 중요한 요인이다.
상기 압출된 가닥들이 상기 다이-헤드로부터 나오게 되는 이러한 절단 과정에 의해 생성된 다중입자는 전형적으로 원기둥 형태를 취한다. 바람직하게 상기 원기둥은 직경이 약 1 ㎜이고 길이가 약 1 ㎜이다.
또 다른 바람직한 절단 과정에서, 절단기는 압출된 혼합물이 압력하에서 다이-플레이트의 개구부로부터 녹은 상태로 나오자마자 상기 압출된 혼합물을 절단한다. 상기 절단기는 적절하게 다이-헤드의 표면을 넘어 개구부를 지나도록 휘둘러지는 하나 이상의 날개를 가진 회전 절단기이다. 정반대에 위치한 두 개의 날개가 바람직하다. 이상적으로, 상기 다이-헤드의 바깥 표면은 비접착성 물질, 예를 들어 폴리테트라플루오로에틸렌(PTFE)로 코팅된다. 상기 절단된 압출물인 다중입자가 팽창하고 냉각되면서, 구형의 표면이 형성된다. 압출률 및 절단 날개의 속도의 적절한 보정에 의해, 일반적으로 원기둥 다중입자뿐 아니라 예를 들어 획득된 구형 또는 실질적으로 구형, 타원형 또는 원반형의 다중입자가 획득되는 것이 가능하다. 일 실시형태에서 상기 압출물을 냉각시키고 응집을 가속화하기 위해 감소된 온도에 존재하는 공기의 흐름은 상기 다이-헤드의 표면의 지역으로 향한다.
이러한 방법에 의해 제조된 구형 다중입자는 다수의 장점을 제공한다:
더 좋은 회분 간의 재형성.
더 쉬운 코팅 및 더 낮은 필요 코팅 중량.
더 좋은 캡슐 충전재 및 더 높은 수율.
상승된 온도에서의 더 안정함.
더 좋은 탬퍼링 방지성.
운반 단계 및 펠렛을 다른 길이의 가닥으로 자르는 것 및 잠재적 정전하와 같은 펠렛화 동안에 일어나는 일부 문제점들의 감소 또는 제거.
상기 다중입자는 각각의 단위 제형이 포유류, 바람직하게는 사람 환자에 투여되기 위한 약물의 투약을 포함하기 위해 단위 투여량으로 나눠질 수 있다. 바람직한 약물, 옥시코돈 또는 그의 염, 바람직하게는 염산염에 있어서, 상기 활성제의 적절한 투여량은 5 내지 400 ㎎, 특히 5 ㎎, 10 ㎎, 20 ㎎, 30 ㎎, 40 ㎎, 60 ㎎, 80 ㎎, 120 ㎎ 또는 160 ㎎ 단위 제형이다. 이러한 관점에서, 단위 제형은 환자에 통증 제거 및/또는 진통이 나타나도록 하는 유효량의 치료 활성제를 포함한다. 환자에 투여된 옥시코돈의 투여량은 상기 환자의 몸무게, 내성, 통증의 심각성, 대사 상태 및 투여된 임의의 다른 치료제의 성질을 포함하는 많은 요인들에 따라 달라질 수 있다.
상기 생성 다중입자는 캡슐제 내 충전재로서 적용될 수 있다. 그러므로, 본 발명은 1일 1회 또는 2회 투여에 적합한 캡슐제를 제공한다. 제어 방출형 제제의 다른 투여 형태도 제공될 수 있다.
일 바람직한 실시형태에서, 상기 다중입자는 단위 제형을 포함하는 젤라틴 캡슐제 각각에 충전된다. 상기 캡슐제의 충전재 중량은 바람직하게 80 내지 500 ㎎, 더욱 바람직하게 120 내지 500 ㎎의 범위이다. 본 발명의 변화에서, 다중입자의 단위 제형은 예를 들어 정제로의 압축 또는 성형 또는 형성 또는 상기 압출된 생성물의 좌제의 형태로의 형성을 이용함으로써 다른 고형 약학 제제에 혼합될 수 있다.
본 발명의 바람직한 캡슐제 또는 다른 단위 제형 형태는 바람직하게 약 12 시간 또는 24 시간의 간격으로 투여되도록 계획된다.
상기 다중입자 내 포함되는 바람직한 약물은 옥시코돈 또는 그의 염, 바람직하게는 염산염이다. 매 12 시간 투여가 적합한 단위 제형 형태는, 37℃ 하에 900 ㎖ 완충 수용액(pH 1.6 내지 7.2) 내에서 100 rpm으로 USP 패들 방법(U. S. Pharmacopoeia XXII 1990 참고)을 이용하여 시험관 내 용해율을 측정할 경우에 1 시간 후에 12.5 내지 42.5 중량%의 옥시코돈 방출, 2 시간 후에 25 내지 56 중량%의 옥시코돈 방출, 4 시간 후에 45 내지 75 중량%의 옥시코돈 방출 및 6 시간 후에 55 내지 85 중량%의 옥시코돈 방출인 시험관 내 옥시코돈 용해율을 적절하게 갖는다.
옥시코돈 또는 그의 염, 바람직하게는 염산염을 포함하는, 매 12 시간 투여가 적절한 단위 제형 형태는 또한, 206 ㎚ 파장의 UV로 HPLC에 의해 검출하면서 37℃ 하에 pH 1.2의 900 ㎖ 완충 수용액(모의 제조된 효소가 없는 위액) 내에서 100 rpm으로 USP 바스켓 방법 <<711>> 장치 1을 이용하여 시험관 내 용해율을 측정할 경우에 하기의 시험관 내 옥시코돈 용해도를 적절하게 갖는다: 1 시간 후에 0 내지 40%, 바람직하게는 25 내지 35%; 2 시간 후에 20 내지 70%, 바람직하게는 40 내지 60%; 3 시간 후에 40 내지 80%, 바람직하게는 55 내지 75%; 4 시간 후에 60 내지 95%, 바람직하게는 65 내지 90%; 및 5 시간 후에 70%이상.
또한, 생체 내에서 획득된 옥시코돈의 최고 혈장 농도는 제형을 투여하고 나서 2 내지 4.5 시간 후에 나타나는 것이 바람직하다.
이러한 옥시코돈 제제에 대한 바람직한 특성에 관한 더 많은 정보는 특정 참고 문헌으로써 전체가 본 원에 삽입된 WO 9310765에 주어져 있다.
대안적으로, 본 발명의 상기 옥시코돈 캡슐제 또는 다른 단위 제형 형태는 약 24 시간의 간격으로 투여되도록 계획된다. 이러한 목적을 위해, 상기 단위 제형 형태는, 37℃ 하에 pH 1.6 내지 7.2의 900 ㎖ 완충 수용액 내에서 100 rpm으로 USP 바스켓 방법을 이용하여 시험관 내 용해율을 측정할 경우에 1 시간 후에 0% 내지 약 40%, 4 시간 후에 약 8% 내지 약 70%, 8 시간 후에 약 20% 내지 약 80%, 12 시간 후에 약 30% 내지 약 95%, 18 시간 후에 약 35% 내지 약 95% 및 24 시간 후에 약 50% 이상인 시험관 내 옥시코돈 용해율을 적절하게 갖는다.
또한, 생체 내에서 획득된 옥시코돈의 최고 혈장 농도는 제형을 정상 상태에서 투여하고 나서 약 2 시간 내지 약 17 시간 후에 도달되는 것이 바람직하다.
옥시코돈 또는 그의 염, 바람직하게는 염산염을 포함하는, 매 24 시간 투여가 적절한 단위 제형 형태는 또한, 206 ㎚ 파장의 UV에서 HPLC에 의해 검출하면서 37℃ 하에 pH 1.2의 900 ㎖ 완충 수용액(모의 제조된 효소가 없는 위액) 내에서 100 rpm으로 USP 바스켓 방법 <<711>> 장치 1을 이용하여 시험관 내 용해율을 측정할 경우에 하기의 시험관 내 옥시코돈 용해율을 적절하게 갖는다: 1 시간 후에 10 내지 30%, 바람직하게는 7 내지 23%; 2 시간 후에 20 내지 35%, 바람직하게는 24 내지 32%; 8 시간 후에 35 내지 75%, 바람직하게는 48 내지 66%; 및 16 시간 후에 50% 이상, 바람직하게는 68 내지 92%.
이러한 옥시코돈 제제에 대한 바람직한 특성에 관한 더 많은 정보는 특정 참고 문헌으로써 전체가 본 원에 삽입된 WO 02087512에 주어져 있다.
변형에서, 본 발명은 오피오이드 및 조작을 방지하는 데 효과적인 오피오이드 길항제를 포함하는 단위 제형을 제공한다. 이러한 측면에서, 특정 참고 문헌으로 전체가 본 원에 삽입된 WO 0313433가 참고된다. 특히, 상기 단위 제형은 옥시코돈 및 날트렉손을 포함할 수 있다.
이러한 목적을 위하여, 본 발명은 옥시코돈을 오피오이드의 용융 압출 다중입자 및 날트렉손과 같은 오피오이드 길항제의 용융 압출 다중입자를 제공한다. 바람직한 제제에서 길항제 다중입자는 전통적인 투여에서 길항제를 방출하기 않고, 예를 들어 비방출 코팅을 갖는다. 오피오이드 및 오피오이드 길항제 개체군 모두는 시각적으로 그리고 외관상으로 동일하다.
본 발명의 중요한 측면은 약 350 ㎎ 이하의 옥시코돈 다중입자 및 약 200 ㎎ 이하의 조작방지 옥시코돈 길항제 다중입자로 이루어진 500 ㎎ 이하의 단위 제형 충전재를 가진 캡슐제이다. 예를 들어, 120 내지 300 ㎎의 옥시코돈 다중입자 및 125 내지 175 ㎎의 조작방지 옥시코돈 길항제 다중입자가 존재할 수 있다.
이후 실험부분이 수반되는 도면을 참조로 하여 설명된다:
도 1은 실시예 5에서 만들어진 펠렛으로부터의 옥시코돈의 용해를 보여준다.
도 2는 실시예 10 내지 13에서 만들어진 펠렛으로부터의 옥시코돈의 용해를 보여준다.
도 3은 실시예 11 내지 13의 분쇄된 펠렛으로부터의 옥시코돈이 용해를 보여준다.
도 4는 막자사발 및 막자를 이용하여 분쇄한 후 실시예 11 내지 13의 펠렛으로부터의 옥시코돈의 용해를 보여준다.
도 5는 실시예 10 내지 13의 펠렛으로부터의 용매 내 옥시코돈의 용해를 보여준다.
실시예 1, 2 및 3
다중입자의 세 회분(실시예)을 유사한 방법에 따라 제조하였다:
단계 1. 처음으로, 하기 항목들을 40℃로 예열된 그랄 10 고전단 믹서에 넣고, 2 분 동안 고속에서 건조 배합하였다:
옥시코돈 염산염
Eudragit RS PO
스테아릴 알코올
스테아르산
단계 2. Eudragit NE 40 D 분산제를 350 마이크론 망을 통해 선별하여 집합체들을 제거하고 적절하게 크기에 따라 분류된 보관함으로 옮겼다.
단계 3. 상기 선별된 Eudragit NE 40 D 분산제를 혼합/자름을 계속하면서 혼합 용기에서 단계 1로부터 얻은 건조 배합된 물질에 낮은 분무 압력으로 분사하였다.
단계 4. Eudragit NE 40 D의 적용은 과립이 형성될 때까지 계속하였다.
단계 5. NE 40 D의 적용은 혼합 용기의 옆면을 닦아내기 위해 정기적으로 정지되었다.
단계 6. 모든 Eudragit NE 40 D이 적용된 후에, 상기 과립을 동일한 온도 조건과 감소된 혼합/자름 속도 하에서 건조하였다.
단계 7. 상기 과립을 다음으로 컨베이어 및 펠렛화기가 장착된 레이스트리쯔 마이크로 18 압출기에 조절된 속도로 공급하였다. 상기 압출기는 1.5 ㎜의 다이-헤드 및 하기와 같이 가열된 정지 상태를 갖았다; 정지 상태 3 내지 8, 90℃ 내지 100℃; 정지 상태 9 내지 10, 100℃. 토크/용융압이 50 내지 60%/40 내지 50 바에 서 상기 공급율은 2.0 내지 2.6 ㎏/시이고 상기 스크류 속도는 100 내지 141 rpm이었다.
상기 압출된 가닥들은 컨베이어의 다이-헤드로부터 빠져나왔고 원기둥형 다중입자로 절단되었다.
물질 실시예(% w/w)
실시예 1 실시예 2 실시예 3
락토오스 무수물 10.0 10.0
옥시코돈 염산염 10.0
Eudragit RS PO 40.0 32.0 32.0
스테아릴 알코올 10.0 10.0 10.0
스테아르산 6.0 6.0 6.
Eudragit NE* 34.0 42.0 42.0
총 100 100 100
* Eudragit NE 40 D (건조에 의해 수분 제거됨)와 같음
실시예 4
본 실시예의 경우, 절단 과정이 교대로 적용되었다. 압출물은 레이스트리쯔 마이크로 18 압출기의 다이-헤드의 12개 개구부로부터 나온다. 두 개의 날개를 가진 회전 절단기는 압출 혼합물이 압력 및 용융 조건 하에서 다이-플레이트의 개구부로부터 나오자마자 상기 압출 혼합물을 절단하는 데 사용된다. 상기 날개는 상기 다이-헤드의 표면을 넘어 구멍을 지나 휘둘러진다. 상기 절단된 압출물이 팽창하고 냉각됨에 따라, 상기 절단된 압출물 입자가 구형의 표면을 형성하게 된다.
하기 제제가 약학적 비활성제로서 락토오스를 포함하는 위약 제품을 생산하는 데 적용되었다.
물질 실시예 4(% w/w)
락토오스 무수물 10.0
Eudragit RS PO 37.0
스테아릴 알코올 10.0
스테아르산 6.0
Eudragit NE 40 D 37.0*
총 100
* 고형분 값
온도 및 압출률을 포함하는 압출 변수를 적당하게 조절함으로써, 구형 또는 실질적으로 구형인 다중입자가 얻어질 수 있다.
실시예 5 및 6
다중입자의 두 개의 회분이 가소제로서 트리부틸 시트레이트(약물 함량의 약 43% w/w)를 사용하기로 계획되었다. 상기 백분률 함량, w/w는 하기와 같다.
물질 실시예 (% w/w)
5 6
옥시코돈 염산염 42.2 42.2
에틸 셀룰로스 N10 14.7 19.6
Eudragit NE 40 D* 35.3(S), [88.3(D)] 29.4(S), [73.5(D)]
트리부틸 시트레이트 5.9 6.9
글리세롤 디베헤네이트 2.0 1.9
총 100 100
S = 고체 중량 D = 분산액 중량 * 40% 분산액(% w/w), 증발에 의해 물 손실
펠렛 형태의 실시예 5의 다중입자를 제조하는 과정은 하기와 같다:
단계 1. 트리부틸 시트레이트를 그랄 10 고전단 믹서의 에틸 셀룰로스에 천천히 첨가하고 배합하였다.
단계 2. 상기 옥시코돈을 그랄 10 고전단 믹서 내 단계 1로부터 얻은 배합물에 첨가하고 5 분 동안 혼합하였다.
단계 3. Eudragit NE 40 D 분산제를 350 마이크론 망을 통해 선별하여 집합체들을 제거하였고 적절하게 크기에 따라 분류된 보관함으로 이동시켰다. 상기 선별된 Eudragit NE 40 D 분산제를 혼합/자름을 계속하면서 튜브연동식 펌프를 이용하여 38℃로 예열된 그랄 10 고전단 믹서 내 단계 2로부터 얻은 배합된 물질에 천천히 첨가하였다.
단계 4. Eudragit NE 40 D의 적용은 과립 형성이 시작될 때까지 계속하였으며 모든 Eudragit NE 40 D를 첨가하였다.
단계 5. Eudragit NE 40 D의 적용은 상기 혼합 용기의 옆면을 닦아내기 위해 정기적으로 정지되었다.
단계 6. 모든 Eudragit NE 40 D가 첨가된 후에, 습한 과립은 전통적인 압출기를 통해 압출되었고 약 42℃ 하에 유동층 건조기에서 건조되었다.
단계 7. 상기 건조된 과립은 실온까지 냉각되었고 수거되었다.
단계 8. 상기 과립을 다음으로 실시예 1에서와 동일한 조건 하에서 1.0 ㎜의 다이-플레이트, 컨베이어 및 펠렛화기가 장착된 레이스트리쯔 마이크로 18 압출기에 조절된 속도로 공급하였다. 상기 압출된 가닥들은 컨베이어의 다이-헤드로부터 원기둥형 다중입자로 빠져나왔다.
실시예 6의 제형을 제조하는 과정은 하기 관점에서 실시예 5와 동일하였다:
● 단계 1에서 가소제(트리부틸 시트레이트)가 첨가되지 않았다. 단계 1에서 제외된 대신 단계 2에 그랄 10 고전단 믹서에 옥시코돈 염산염 및 에틸 셀룰로스를 혼합하는 단계가 포함되었다.
● 상기 과립은 체(1.5 ㎜ 망)로 걸러졌고 그 이상의 크기인 과립은 분쇄(1.0 ㎜ 망)되고 다른 과립들과 합쳐졌다.
● 단계 7의 마지막에서 건조된 과립이 압출기에 공급되기 전에 윤활제(글리세롤 디베헤네이트)가 상기 건조된 과립에 즉시 첨가되었다.
● 상기 압출기는 1.5 ㎜의 개구부를 가진 다이-플레이트를 갖는다.
교대로 이루어지는 절단 과정이 고려될 수 있다. 압출물은 레이스트리쯔 압출기의 다이-헤드의 구멍으로부터 나온다. 두 개의 날개를 가진 회전 절단기는 압출된 혼합물이 압력 및 용융 조건 하에서 다이-플레이트로부터 나오자마자 압출된 혼합물을 절단하는 데 사용된다. 상기 날개들은 상기 다이-헤드의 표면을 넘어 개구부를 지나 휘둘러진다. 절단된 압출물들이 팽창하고 냉각되면서, 구형의 표면을 형성하게 된다.
상기 실시예들에서 레이스트리쯔 마이크로 18 압출기가 사용되었지만, 더 큰 압출기, 예를 들어 레이스트리쯔 마이크로 27이 과정 중에 더 높은 토크가 요구되는 물질들을 다루는 데 바람직할 수 있다.
실시예 5에서 획득된 압출된 펠렛은 206 ㎚ 파장의 UV로 HPLC에 의해 검출하면서 37℃에서 pH 1.2의 900 ㎖ 완충 수용액(모의 제조된 효소가 없는 위액) 내에서 100 rpm으로 USP 바스켓 방법 <<711>> 장치 1을 이용하여 용해율을 시험하였고, 하기에는 수반되는 도 1에 1일-1회 약품에 있어 바람직한 수준과 함께 플롯을 작성한 결과를 나타내었다.
시간(시) 실시예 5 방출된 옥시코돈(%)
0 0
1 30
2 41
3 48
4 53
5 58
6 62
7 66
8 69
9 71
10 74
11 76
12 78
13 78
14 81
15 82
16 82
17 84
18 85
19 85
20 86
21 87
22 88
23 88
24 88
실시예 7, 8 및 9
100 내지 120℃의 온도범위, 240 rpm 이하의 스크류 속도 및 1.5 ㎜ 직경(실시예 7 및 8) 및 1.0 ㎜ 직경(실시예 9)의 다이-플레이트 수지를 제외하고 앞선 실시예에서와 동일한 방법 및 압출 조건을 이용하여, 하기 제제 가공하여 다중입자를 만들었다.
물질 실시예 (% w/w)
실시예 7 실시예 8 실시예 9
옥시코돈 HCl 43 43 43
에틸 셀룰로스 N10 19 19 18
Eudragit NE 40 D* 29 29 27
트리부틸 시트레이트 6 6 6
스테아릴 알코올 3
글리세롤 디베헤네이트 3 6
총 100 100 100
*값은 고체 함량만을 나타냄. 액체 분산 중량은 (값/40)×100임.
실시예 10 내지 13
앞선 실시예의 방법과 유사한 방법을 이용하여 하기 제제를 가진 다중입자를 만들었다.
물질 실시예(% w/w)
실시예 10 실시예 11 실시예 12 실시예 13
옥시코돈 HCl 10.0 10.0 10.0 10.0
에틸 셀룰로스 N10 41.8 0 32.0 0
Eudragit RS PO 0 41.8 0 22.0
Eudragit RL PO 0 0 10.0 20.0
스테아릴 알코올 14.0 14.0 14.0 14.0
Eudragit NE 40 D* 34.2(S) [85.5(D)] 34.2(S) [85.5(D)] 34.0(S) [85.0(D)] 34.0(S) [85.0(D)]
총 100 100 100 100
S = 고체 중량 D = 분산 중량 * 40% 분산 (% w/w), 증발에 의해 물이 손실된.
실시예 10 내지 13으로부터 얻은 상기 다중입자는 실시예 5에서 기술한 USP 바스켓 방법을 이용한 용해율 시험이 수행되었다. 결과는 도 2에 나타내었다. 이것은 실시예 12 및 13의 다중입자의 방출 수준이 생체 내 시험될 경우 옥시코틴 정제와 실질적으로로 생물학적으로 동등한 제제(함께 진행중인 출원서 제 WO2005/000310의 실시예 5)의 방출 수준과 유사함을 설명한다.
실시예 10 및 11로부터 얻은 다중입자는 이들이 24 시간의 간격으로 투여되기 위한 제형으로 사용되기에 적절함을 표시할 수 있는 느린 방출 수준을 갖는다.
실시예 10 내지 13으로부터 얻은 다중입자를 하기와 같이 탬퍼링 방지성에 대한 그들의 잠재성을 결정하기 위해 시험하였다:
1) 실시예 10 내지 13으로부터 얻은 다중입자 400 ㎎을 두 숟가락 사이에서 부수거나 또는 아펙스 헬스캐어 프로덕트에 의해 판매되는 알약 분쇄기와 같은 알약 분쇄기로 분쇄한 다음, 숟가락 위의 가열 비등수 2 ㎖ 중에서 추출 및 여과하였다. 추출된 옥시코돈의 양은 HPLC 및 210 ㎚의 UV에 의한 검출에 의해 결정되었고 도 3의 차트에 나타내었다.
2) 실시예 10 내지 13으로부터 얻은 다중입자 400 ㎎을 막자사발 및 막자에서 막자로 24 회전하면서 분쇄하였고 생성물을 45분 동안 37℃ 하에 900 ㎖ 물에 넣었다. 용해된 옥시코돈의 양은 상기 1)에서 기술된 방법에 의해 결정되었고 결과는 도 4의 바 차트에 나타내었다.
3) 각각의 추출 a) 내지 e)에서 실시예 10 내지 13으로부터 얻은 다중입자 400 ㎎을 하기와 같이 각각 처리하였다: 상기 다중입자를 다음으로 수욕조에서 가열될(가열이 표시된 경우) 유리 플라스크 내의 표시된 용매에 넣었다. 상기 플라스크는 다음으로 분 당 500 내지 600 진동으로 맞춰진 스튜어트 사이언티픽 플라스크 쉐이커 모델 SF1을 이용하여 표시된 시간만큼 진탕되었다. 추출 후에 용해된 옥시코돈의 양은 1)에서 사용된 방법에 의해 결정되었다.
a) 실온 하에 10 ㎖ 물 내에서 15 분간 진탕;
b) 50℃ 하에 10㎖ 물 내에서 5 분간 가열한 다음 15 분간 진탕;
c) 75℃ 하에 10 ㎖ 물 내에서 5 분간 가열한 다음 15 분간 진탕;
d) 100℃ 하에 10 ㎖ 물 내에서 5 분간 가열한 다음 15 분간 진탕;
e) 실온 하에 10 ㎖ 40% 에탄올 내에서 15 분간 진탕.
시험 결과는 도 5의 바 차트에 나타내었다.

Claims (130)

  1. 중성 폴리(에틸 아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트) 공중합체 및 활성제를 포함하는 고무상 매트릭스를 포함하는 제어 방출형 약학 제제.
  2. 제1항에 있어서, 상기 활성제가 오피오이드, 흥분제, 바르비투레이트, 항우울제 또는 해리성 마취제인 것인 제제.
  3. 제2항에 있어서, 상기 활성제가 옥시코돈인 것인 제제.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 물, 에탄올 또는 에탄올 수용액인 액체 내에서의 추출 시 상기 활성제의 방출을 감소시킴으로써 탬퍼링(tampering) 방지성을 나타내는 제제.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 다중입자를 포함하는 것인 제제.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 투여량의 다중입자를 유리 플라스크 내 액체 10 ㎖와 혼합하는 단계 및 스튜어트 사이언티픽 쉐이커 모델 SF1을 이용하여 15 분 동안 분 당 500 내지 600 진동에서 진탕시키는 단계를 포함하는 시험 방법에 의해 상기 제형이 시험될 경우 하기 특성 (a) 내지 (e) 중 하나 이상을 나타내는 제제:
    (a) 실온 하에 물에서 15 분간 진탕: 7.5% 이하의 활성제가 방출;
    (b) 50℃ 하에 물에서 5 분간 정치한 다음 동일한 온도에서 15 분간 진탕: 15% 이하의 활성제가 방출;
    (c) 75℃ 하에 물에서 5 분간 정치한 다음 동일한 온도에서 15 분간 진탕: 20% 이하의 활성제가 방출;
    (d) 100℃ 하에 물에서 5 분간 정치한 다음 동일한 온도에서 15 분간 진탕: 25% 이하의 활성제가 방출;
    (e) 실온 하에 40% 에탄올에서 15 분간 진탕: 25% 이하의 활성제가 방출.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 탬퍼링 방지성은 제제의 분쇄 및 추출 시 상기 활성제의 방출을 감소시키는 것인 제제.
  8. 제7항에 있어서, 막자사발 및 막자에서 막자를 24 회전하면서 투여량의 제제를 분쇄하는 단계 및 45 분 동안 37℃ 하에 900 ㎖의 물에 넣는 단계를 포함하는 시험 방법에 의해 제형이 시험될 경우에 활성제의 10% 이하가 방출되는 것인 제제.
  9. 제7항에 있어서, 아펙스 헬스케어 프로덕트에 의해 판매되는 알약 분쇄기에서 투여량을 분쇄하는 단계 및 다음으로 숟가락 위의 가열 비등수 2 ㎖ 중에서 추출 및 여과하는 단계를 포함하는 시험 방법에 의해 제제가 시험될 경우에 15% 이하 의 활성제가 방출되는 것인 제제.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 매트릭스가 방출을 변형시키기 위한 하나 이상의 다른 중합체를 포함하는 것인 제제.
  11. 제10항에 있어서, 상기 다른 중합체가 알킬 셀룰로스 또는 수불용성 암모늄 메타크릴레이트 공중합체인 것인 제제.
  12. 제11항에 있어서, 상기 다른 중합체가 에틸 셀룰로스인 것인 제제.
  13. 제12항에 있어서, 상기 에틸 셀룰로스의 양이 상기 제제의 10 내지 50 중량%인 것인 제제.
  14. 제10항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 명기된 성분들의 총 중량을 기준으로, 성분들을 하기 양으로 포함하는 것인 제제:
    수불용성 중성 폴리(에틸 아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트) 공중합체 15 내지 50 활성제 5 내지 55 방출 변형을 위한 다른 중합체 5 내지 75 가소제 0 내지 25 윤활제 0 내지 25
  15. 제14항에 있어서, 명기된 성분들의 총 중량을 기준으로, 성분들을 하기 양으 로 포함하는 것인 제제:
    수불용성 중성 폴리(에틸 아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트) 공중합체 20 내지 45 활성제 5 내지 50 방출 변형을 위한 다른 중합체 5 내지 60 가소제 3 내지 25 윤활제 0 내지 20
  16. 제14항에 있어서, 명기된 성분들의 총 중량을 기준으로, 성분들을 하기 양으로 포함하는 것인 제제:
    수불용성 중성 폴리(에틸 아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트) 공중합체 25 내지 45 활성제 10 내지 45 방출 변형을 위한 다른 중합체 5 내지 45 가소제 3 내지 20 윤활제 0 내지 15
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 60% w/w 이하의 활성제, 15 내지 50% w/w의 중성 폴리(에틸 아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트) 공중합체, 5 내지 60% w/w의 에틸 셀룰로스 및 7.5 내지 20% w/w의 가소제를 포함하는 것인 제제.
  18. 제17항에 있어서, 5 내지 60%의 불용성 암모늄 메타크릴레이트 공중합체를 더 포함하는 것인 제제.
  19. 제18항에 있어서, 투과율이 낮은 불용성 암모늄 메타크릴레이트 공중합체 35 내지 50%를 포함하고/포함하거나 투과율이 높은 암모늄 메타크릴레이트 공중합체 5 내지 30%를 포함하는 것인 제제.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 증량제(bulking agent)를 포함하는 것인 제제.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 오피오이드 및 오피오이드 길항제를 포함하는 것인 제제.
  22. 제21항에 있어서, 120 내지 300 ㎎의 옥시코돈 다중입자 및 125 내지 175 ㎎의 옥시코돈 길항제 다중입자를 포함하는 것인 제제.
  23. 제21항 또는 제22항에 있어서, 옥시코돈 및 날트렉손을 포함하는 것인 제제.
  24. 제21항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 오피오이드의 용융 압출된 다중입자 및 오피오이드 길항제의 용융 압출된 다중입자를 포함하는 것인 제제.
  25. 사람에 투여되기에 적합한 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항의 약학 제제의 단위 제형.
  26. 제25항에 있어서, 5 ㎎, 10 ㎎, 20 ㎎, 30 ㎎, 40 ㎎, 60 ㎎, 80 ㎎, 120 ㎎ 또는 160 ㎎의 옥시코돈을 포함하는 것인 단위 제형.
  27. 제25항 또는 제26항에 있어서, 1일 1회 투약에 적합한 것인 단위 제형.
  28. 제27항에 있어서, 37℃ 하에 900 ㎖의 pH가 1.6 내지 7.2인 완충 수용액 내에서 100 rpm에서 USP 바스켓 방법에 의해 측정할 경우, 시험관 내 옥시코돈 용해율이 1 시간 후에 0% 내지 약 40%, 4 시간 후에 약 8% 내지 약 70%, 8 시간 후에 약 20 내지 약 80%, 12 시간 후에 약 30% 내지 약 95%, 18 시간 후에 약 35% 내지 약 95%이고 24 시간 후에 약 50% 이상인 것인 단위 제형.
  29. 제28항에 있어서, 생체 내에서 획득된 옥시코돈의 최고 혈장 농도가 상기 제형을 투여하고 나서 2 시간 내지 17 시간 후에 나타나는 것인 단위 제형.
  30. 제27항에 있어서, 206 ㎚의 파장의 UV로 HPLC에 의해 검출하면서 37℃ 하에 900 ㎖의 pH 1.2인 완충 수용액(모의 제조된 효소가 없는 위액) 내에서 100 rpm에서 USP 바스켓 방법<<711>> 장치 1을 이용하여 측정할 경우, 시험관 내 옥시코돈 용해율이 1 시간 후에 10 내지 30%, 2 시간 후에 20 내지 35%, 8 시간 후에 35 내지 75%이고, 16 시간 후에 50% 이상인 것인 단위 제형.
  31. 제25항 또는 제26항에 있어서, 1일 2회 투약에 적합한 것인 단위 제형.
  32. 제31항에 있어서, 37℃ 하에 900 ㎖의 완충 수용액(pH 1.6 및 7.2) 내에서 100 rpm에서 USP 패들 방법(U. S. Pharmacopoeia ⅩⅩⅡ 1990 참조)에 의해 측정할 경우, 시험관 내 옥시코돈 용해율이 1 시간 후에 12.5 내지 42.5 중량%의 옥시코돈 방출, 2 시간 후에 25 내지 56 중량%의 옥시코돈 방출, 4 시간 후에 45 내지 75 중량%의 옥시코돈 방출, 6 시간 후에 55 내지 85 중량%의 옥시코돈 방출인 단위 제형.
  33. 제31항에 있어서, 206 ㎚ 파장의 UV로 HPLC에 의해 검출하면서 37℃ 하에 pH 1.2의 900 ㎖의 완충 수용액(모의 제조된 효소가 없는 위액) 내에서 100 rpm에서 USP 바스켓 방법 <<711>> 장치 1을 이용하여 측정할 경우, 시험관 내 옥시코돈 용해율이 1 시간 후에 0 내지 40%, 2 시간 후에 20 내지 70%, 3 시간 후에 40 내지 80%, 4 시간 후에 60 내지 95%이고, 5 시간 후에 70% 이상인 것인 단위 제형.
  34. 제33항에 있어서, 생체 내에서 획득된 옥시코돈의 최고 혈장 농도가 제형을 투여하고 나서 2 내지 4.5 시간 후에 나타나는 것인 단위 제형.
  35. 용융 압출에 의해 획득가능하고 중성 폴리(에틸 아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트) 공중합체 및 활성제를 포함하는 제어 방출형 약학 제제.
  36. 제35항에 있어서, 고무 유사 특성을 나타내는 것인 제제.
  37. 제35항 또는 제36항에 있어서, 물 또는 알코올 또는 에탄올 수용액으로의 추출에 의한 탬퍼링 방지성이 증진된 것인 제제.
  38. 제35항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 활성제가 오피오이드, 흥분제, 바르비투레이트, 항우울제 또는 해리성 마취제인 것인 제제.
  39. 제38항에 있어서, 상기 활성제가 옥시코돈인 것인 제제.
  40. 제35항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 다중입자를 포함하는 것인 제제.
  41. 제35항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 매트릭스가 방출 변형을 위한 하나 이상의 다른 중합체를 포함하는 것인 제제.
  42. 제41항에 있어서, 상기 다른 중합체가 알킬 셀룰로스 또는 수불용성 암모늄 메타크릴레이트 공중합체인 것인 제제.
  43. 제42항에 있어서, 상기 다른 중합체가 에틸 셀룰로스인 것인 제제.
  44. 제43항에 있어서, 상기 에틸 셀룰로스의 양이 상기 제형의 10 내지 50 중량%인 것인 제제.
  45. 제41항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 명기된 성분의 총 중량을 기준으로, 성분들을 하기 양으로 포함하는 것인 제제:
    수불용성 중성 폴리(에틸 아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트) 공중합체 15 내지 50 활성제 5 내지 55 방출 변형을 위한 다른 중합체 5 내지 75 가소제 0 내지 25 윤활제 0 내지 25
  46. 제45항에 있어서, 명기된 성분의 총 중량을 기준으로, 성분들을 하기 양으로 포함하는 것인 제제:
    수불용성 중성 폴리(에틸 아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트) 공중합체 20 내지 45 활성제 5 내지 50 방출 변형을 위한 다른 중합체 5 내지 60 가소제 3 내지 25 윤활제 0 내지 20
  47. 제46항에 있어서, 명기된 성분의 총 중량을 기준으로, 성분들을 하기 양으로 포함하는 것인 제제:
    수불용성 중성 폴리(에틸 아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트) 공중합체 25 내지 45 활성제 10 내지 45 방출 변형을 위한 다른 중합체 5 내지 45 가소제 3 내지 20 윤활제 0 내지 15
  48. 제35항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 60% w/w 이하의 활성제, 15 내 지 50% w/w의 중성 폴리(에틸 아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트) 공중합체, 5 내지 60% w/w의 에틸 셀룰로스 및 7.5 내지 20%의 가소제를 포함하는 것인 제제.
  49. 제48항에 있어서, 5 내지 60%의 불용성 암모늄 메타크릴레이트 공중합체를 더 포함하는 것인 제제.
  50. 제49항에 있어서, 투과율이 낮은 불용성 암모늄 메타크릴레이트 공중합체 35 내지 50%를 포함하고/포함하거나 투과율이 높은 암모늄 메타크릴레이트 공중합체 5 내지 30%를 포함하는 것인 제제.
  51. 제35항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 증량제를 포함하는 것인 제제.
  52. 제35항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 오피오이드 및 오피오이드 길항제를 포함하는 것인 제제.
  53. 제52항에 있어서, 120 내지 300 ㎎의 옥시코돈 다중입자 및 125 내지 175 ㎎의 옥시코돈 길항제 다중입자를 포함하는 것인 제제.
  54. 제52항 또는 제53항에 있어서, 옥시코돈 및 날트렉손을 포함하는 것인 제제.
  55. 제52항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 오피오이드의 용융 압출된 다중입자 및 오피오이드 길항제의 용융 압출된 다중입자를 포함하는 것인 제제.
  56. 사람에 투여되기에 적합한 제35항 내지 제55항 중 어느 한 항의 약학 제제의 단위 제형.
  57. 제56항에 있어서, 5 ㎎, 10 ㎎, 20 ㎎, 30 ㎎, 40 ㎎, 60 ㎎, 80 ㎎, 120 ㎎ 또는 160 ㎎의 옥시코돈을 포함하는 것인 단위 제형.
  58. 제56항 또는 제57항에 있어서, 1일 1회 투약에 적합한 단위 제형.
  59. 제58항에 있어서, 37℃ 하에 900 ㎖의 pH가 1.6 내지 7.2인 완충 수용액 내에서 100 rpm에서 USP 바스켓 방법에 의해 측정할 경우, 시험관 내 옥시코돈 용해율이 1 시간 후에 0% 내지 약 40%, 4 시간 후에 약 8% 내지 약 70%, 8 시간 후에 약 20 내지 약 80%, 12 시간 후에 약 30% 내지 약 95%, 18 시간 후에 약 35% 내지 약 95%이고, 24 시간 후에 약 50% 이상인 것인 단위 제형.
  60. 제58항에 있어서, 생체 내에서 획득된 옥시코돈의 최고 혈장 농도가 상기 제형을 투여하고 나서 2 시간 내지 17 시간 후에 나타나는 것인 단위 제형.
  61. 제58항에 있어서, 206 ㎚의 파장의 UV로 HPLC에 의해 검출하면서 37℃ 하에 900 ㎖의 pH 1.2인 완충 수용액(모의 제조된 효소가 없는 위액) 내에서 100 rpm에서 USP 바스켓 방법<<711>> 장치 1을 이용하여 측정할 경우, 시험관 내 옥시코돈 용해율이 1 시간 후에 10 내지 30%, 2 시간 후에 20 내지 35%, 8 시간 후에 35 내지 75%이고, 16 시간 후에 50% 이상인 것인 단위 제형.
  62. 제56항 또는 제57항에 있어서, 1일 2회 투약에 적합한 것인 투약.
  63. 제62항에 있어서, 37℃ 하에 900 ㎖의 완충 수용액(pH 1.6 및 7.2) 내에서 100 rpm에서 USP 패들 방법(U. S. Pharmacopoeia ⅩⅩⅡ 1990 참조)에 의해 측정할 경우, 시험관 내 옥시코돈 용해율이 1 시간 후에 12.5 내지 42.5 중량%의 옥시코돈 방출, 2 시간 후에 25 내지 56 중량%의 옥시코돈 방출, 4 시간 후에 45 내지 75 중량%의 옥시코돈 방출, 6 시간 후에 55 내지 85 중량%의 옥시코돈 방출인 단위 제형.
  64. 제62항에 있어서, 206 ㎚ 파장의 UV로 HPLC에 의해 검출하면서 37℃ 하에 pH 1.2의 900 ㎖의 완충 수용액(모의 제조된 효소가 없는 위액) 내에서 100 rpm에서 USP 바스켓 방법 <<711>> 장치 1을 이용하여 측정할 경우, 시험관 내 옥시코돈 용해율이 1 시간 후에 0 내지 40%, 2 시간 후에 20 내지 70%, 3 시간 후에 40 내지 80%, 4 시간 후에 60 내지 95%이고, 5 시간 후에 70% 이상인 것인 단위 제형.
  65. 제64항에 있어서, 생체 내에서 획득된 옥시코돈의 최고 혈장 농도가 제형을 투여하고 나서 2 내지 4.5 시간 후에 나타나는 것인 단위 제형.
  66. 용융 압출에 의해 획득되고 중성 폴리(에틸 아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트) 공중합체 및 활성제를 포함하는 제어 방출형 약학 제제.
  67. 중성 폴리(에틸 아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트) 공중합체 및 오피오이드 진통제를 포함하는 건조 과립.
  68. 20 중량% 내지 60 중량%의 중성 폴리(에틸 아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트) 공중합체 및 약학 활성 화합물을 포함하는 건조 과립.
  69. 제68항에 있어서, 상기 약학 활성 화합물이 오피오이드인 것인 건조 과립.
  70. 제69항에 있어서, 상기 오피오이드가 옥시코돈 또는 그의 염인 것인 건조 과립.
  71. 상기 오피오이드 진통제를 혼입한 중성 폴리(에틸 아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트) 공중합체의 매트릭스를 포함하는 건조 과립.
  72. 제71항에 있어서, 압출된 과립인 것인 건조 과립.
  73. 제71항 또는 제72항에 있어서, 66% 이하의 중성 폴리(에틸 아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트) 공중합체를 포함하는 것인 건조 과립.
  74. 제71항 내지 제73항 중 어느 한 항에 있어서, 20 내지 50%의 중성 폴리(에틸 아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트) 공중합체를 포함하는 것인 건조 과립.
  75. 제74항에 있어서, 30 내지 40%의 중성 폴리(에틸 아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트) 공중합체를 포함하는 것인 건조 과립.
  76. 중성 폴리(에틸 아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트) 공중합체 및 오피오이드 진통제를 각각 포함하는 다중입자.
  77. 제76항에 있어서, 용융 압출에 의해 형성된 것인 다중입자.
  78. 제78항에 있어서, 원기둥 형태를 취하거나 일반적으로 구형, 타원형 또는 원반형인 것인 다중입자.
  79. 20 중량% 내지 66 중량%의 중성 폴리(에틸 아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트) 공중합체 및 약학 활성 화합물을 각각 포함하는 다중입자.
  80. 제79항에 있어서, 상기 약학 활성 화합물이 오피오이드 진통제인 것인 다중입자.
  81. 제80항에 있어서, 상기 오피오이드가 옥시코돈 또는 그의 염인 것인 다중입자.
  82. 제80항 또는 제81항에 있어서, 중성 폴리(에틸 아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트) 공중합체를 포함하는 건조 혼합물의 용융 압출에 의해 형성된 것인 다중입자.
  83. 제82항에 있어서, 원기둥 형태를 취하거나 일반적으로 구형, 타원형 또는 원반형인 것인 다중입자.
  84. 중성 폴리(에틸 아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트) 공중합체 및 오피오이드 진통제를 포함하는 매트릭스를 포함하는 제어 방출형 약학 제제.
  85. 20 중량% 내지 66 중량%의 중성 폴리(에틸 아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이 트) 공중합체 및 약학 활성 화합물을 포함하는 매트릭스를 포함하는 제어 방출형 약학 제제.
  86. 제85항에 있어서, 고무 유사 특성을 나타내는 것인 제제.
  87. 제85항 또는 제86항에 있어서, 물 또는 알코올 또는 에탄올 수용액으로의 추출에 의한 탬퍼링 방지성이 증진된 것인 제제.
  88. 제84항 내지 제87항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 오피오이드 진통제가 옥시코돈인 것인 제제.
  89. 제84항 내지 제88항 중 어느 한 항에 있어서, 다중입자를 포함하는 것인 제제.
  90. 제84항 내지 제89항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 매트릭스가 방출 변형을 위한 하나 이상의 다른 중합체를 포함하는 것인 제제.
  91. 제90항에 있어서, 상기 다른 중합체가 알킬 셀룰로스 또는 수불용성 암모늄 메타크릴레이트 공중합체인 것인 제제.
  92. 제91항에 있어서, 상기 다른 중합체가 에틸 셀룰로스인 것인 제제.
  93. 제92항에 있어서, 상기 에틸 셀룰로스의 양이 상기 제형의 10 내지 50 중량%인 것인 제제.
  94. 제93항에 있어서, 명기된 성분의 총 중량을 기준으로, 성분들을 하기 양으로 포함하는 것인 제제:
    수불용성 중성 폴리(에틸 아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트) 공중합체 15 내지 50 활성제 5 내지 55 방출 변형을 위한 다른 중합체 5 내지 75 가소제 0 내지 25 윤활제 0 내지 25
  95. 제94항에 있어서, 명기된 성분의 총 중량을 기준으로, 성분들을 하기 양으로 포함하는 것인 제제:
    수불용성 중성 폴리(에틸 아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트) 공중합체 20 내지 45 활성제 5 내지 50 방출 변형을 위한 다른 중합체 5 내지 60 가소제 3 내지 25 윤활제 0 내지 20
  96. 제95항에 있어서, 명기된 성분의 총 중량을 기준으로, 성분들을 하기 양으로 포함하는 것인 제제:
    수불용성 중성 폴리(에틸 아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트) 공중합체 25 내지 45 활성제 10 내지 45 방출 변형을 위한 다른 중합체 5 내지 45 가소제 3 내지 20 윤활제 0 내지 15
  97. 제85항 내지 제96항 중 어느 한 항에 있어서, 60% w/w 이하의 활성제, 15 내지 50% w/w의 중성 폴리(에틸 아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트) 공중합체, 5 내지 60% w/w의 에틸 셀룰로스 및 7.5 내지 20%의 가소제를 포함하는 것인 제제.
  98. 제97항에 있어서, 5 내지 60%의 불용성 암모늄 메타크릴레이트 공중합체를 더 포함하는 것인 제제.
  99. 제98항에 있어서, 투과율이 낮은 불용성 암모늄 메타크릴레이트 공중합체 35 내지 50% 및/또는 투과율이 높은 암모늄 메타크릴레이트 공중합체 5 내지 30%를 포함하는 것인 제제.
  100. 제85항 내지 제99항 중 어느 한 항에 있어서, 증량제를 포함하는 것인 제제.
  101. 제85항 내지 제100항 중 어느 한 항에 있어서, 오피오이드 및 오피오이드 길항제를 포함하는 것인 제제.
  102. 제101항에 있어서, 120 내지 300 ㎎의 옥시코돈 다중입자 및 125 내지 175 ㎎의 옥시코돈 길항제 다중입자를 포함하는 것인 제제.
  103. 제101항 또는 제102항에 있어서, 옥시코돈 및 날트렉손을 포함하는 것인 제제.
  104. 제101항 내지 제103항 중 어느 한 항에 있어서, 오피오이드의 용융 압출 다중입자 및 오피오이드 길항제 용융 압출 다중입자를 포함하는 것인 제제.
  105. 사람에게 투여하기에 적절한 제87항 내지 제104항 중 어느 한 항의 약학 제제의 단위 제형.
  106. 제105항에 있어서, 5 ㎎, 10 ㎎, 20 ㎎, 30 ㎎, 40 ㎎, 60 ㎎, 80 ㎎, 120 ㎎ 또는 160 ㎎의 옥시코돈을 포함하는 것인 단위 제형.
  107. 제105항 또는 제106항에 있어서, 1일 1회 투약에 적합한 것인 단위 제형.
  108. 제107항에 있어서, 37℃ 하에 900 ㎖의 pH가 1.6 내지 7.2인 완충 수용액 내에서 100 rpm에서 USP 바스켓 방법에 의해 측정할 경우, 시험관 내 옥시코돈 용해율이 1 시간 후에 0% 내지 약 40%, 4 시간 후에 약 8% 내지 약 70%, 8 시간 후에 약 20% 내지 약 80%, 12 시간 후에 약 30% 내지 약 95%, 18 시간 후에 약 35% 내지 약 95%이고, 24 시간 후에 약 50% 이상인 것인 단위 제형.
  109. 제107항에 있어서, 생체 내에서 획득된 옥시코돈의 최고 혈장 농도가 제형을 투여하고 나서 2 내지 17 시간 후에 나타나는 것인 단위 제형.
  110. 제107항에 있어서, 206 ㎚의 파장의 UV로 HPLC에 의해 검출하면서 37℃ 하에 900 ㎖의 pH 1.2인 완충 수용액(모의 제조된 효소가 없는 위액) 내에서 100 rpm에서 USP 바스켓 방법<<711>> 장치 1을 이용하여 측정할 경우, 시험관 내 옥시코돈 용해율이 1 시간 후에 10 내지 30%, 2 시간 후에 20 내지 35%, 8 시간 후에 35 내지 75%이고, 16 시간 후에 50% 이상인 것인 단위 제형.
  111. 제105항 또는 제106항에 있어서, 1일 2회 투약에 적합한 것인 단위 제형.
  112. 제111항에 있어서, 37℃ 하에 900 ㎖의 완충 수용액(pH 1.6 및 7.2) 내에서 100 rpm에서 USP 패들 방법(U. S. Pharmacopoeia ⅩⅩⅡ 1990 참조)에 의해 측정할 경우, 시험관 내 옥시코돈 용해율이 1 시간 후에 12.5 내지 42.5 중량%의 옥시코돈 방출, 2 시간 후에 25 내지 56 중량%의 옥시코돈 방출, 4 시간 후에 45 내지 75 중량%의 옥시코돈 방출, 6 시간 후에 55 내지 85 중량%의 옥시코돈 방출인 단위 제형.
  113. 제111항에 있어서, 206 ㎚ 파장의 UV로 HPLC에 의해 검출하면서 37℃ 하에 pH 1.2의 900 ㎖의 완충 수용액(모의 제조된 효소가 없는 위액) 내에서 100 rpm에 서 USP 바스켓 방법 <<711>> 장치 1을 이용하여 측정할 경우, 시험관 내 옥시코돈 용해율이 1 시간 후에 0 내지 40%, 2 시간 후에 20 내지 70%, 3 시간 후에 40 내지 80%, 4 시간 후에 60 내지 95%이고, 5 시간 후에 70% 이상인 것인 단위 제형.
  114. 제113항에 있어서, 생체 내에서 획득된 옥시코돈의 최고 혈장 농도가 제형을 투여하고 나서 약 2 내지 4.5 시간 후에 나타나는 것인 단위 제형.
  115. 중성 폴리(에틸 아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이드) 공중합체 및 활성제를 포함하는 혼합물의 용융 압출을 포함하는 제어 방출형 제형의 제조 방법.
  116. 제115항에 있어서, 상기 중성 폴리(에틸 아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이드) 공중합체는, 상기 활성제와 혼합하고 건조하여 용융 압출용 혼합물을 제공하는 공중합체 40%를 포함하는 분산 수용액 형태로 제공되는 것인 방법.
  117. 제115항 또는 제116항에 있어서, 상기 혼합물이 가소제를 포함하는 것인 방법.
  118. 제117항에 있어서, 상기 가소제가 트리부틸 시트레이트, 스테아릴 알코올 또는 고분자량 폴리에틸렌 글리콜인 것인 방법.
  119. 제115항 내지 제118항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 혼합물이 윤활제를 포함하는 것인 방법.
  120. 제119항에 있어서, 상기 윤활제가 스테아르산, 스테아르산 염 또는 글리세롤 디베헤네이트인 것인 방법.
  121. 제115항 내지 제120항 중 어느 한 항에 있어서, 혼합물을 압출하여 습식 과립을 제공하는 성분들의 습식 과립화 단계, 상기 과립의 건조 단계 및 상기 건조된 과립의 용융 압출 단계를 포함하는 것인 방법.
  122. 제121항에 있어서, 건조 단계 이전에 상기 습식 과립을 압출하는 것인 방법.
  123. 제122항에 있어서, 상기 건조된 과립이 3% w/w 이하의 물을 포함하는 것인 방법.
  124. 제115항 내지 제123항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 건조 과립의 용융 압출을 이중 스크류 압출기에서 수행하는 것인 방법.
  125. 제115항 내지 제124항 중 어느 한 항에 있어서, 압출된 가닥들을 펠렛화기로 운반하고 다중입자로 절단하는 것인 방법.
  126. 제115항 내지 제125항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 다중입자는 직경이 약 1 ㎜이고 길이가 약 1 ㎜인 것인 방법.
  127. 제115항 내지 제124항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 압출된 혼합물이 압출기에서 나오자마자 절단기가 상기 압출된 혼합물을 절단하는 것인 방법.
  128. 약학 제제의 제조에서 탬퍼링 방지성을 제공하기 위한 중성 폴리(에틸 아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트) 공중합체의 용도.
  129. 활성제 및 중성 폴리(에틸 아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트) 공중합체를 혼합하는 단계 및 매트릭스 내 상기 활성제를 중성 폴리(에틸 아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트) 공중합체와 혼입한 약학 제제를 형성하는 단계를 포함하는 약학 제제 내 탬퍼링 방지성 부여 방법.
  130. 제1항 내지 제104항 중 어느 한 항에 따른 제어 방출형 제제로서 투여하는, 활성제의 투여 방법.
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