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KR20070027504A - 테트라졸 화합물 및 대사성 글루타메이트 수용체길항제로서 이들의 용도 - Google Patents

테트라졸 화합물 및 대사성 글루타메이트 수용체길항제로서 이들의 용도 Download PDF

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KR20070027504A
KR20070027504A KR1020067015943A KR20067015943A KR20070027504A KR 20070027504 A KR20070027504 A KR 20070027504A KR 1020067015943 A KR1020067015943 A KR 1020067015943A KR 20067015943 A KR20067015943 A KR 20067015943A KR 20070027504 A KR20070027504 A KR 20070027504A
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KR
South Korea
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tetrazol
methyl
alkyl
phenyl
ethyl
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Ceased
Application number
KR1020067015943A
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English (en)
Inventor
마틴 요한슨
알렉산더 미니디스
카린 스타프
데이비드 웬스보
도날드 맥클레오드
루이스 에드워드
메트빈 아이작
안느 오브리엔
압델말릭 슬래씨
타오 진
Original Assignee
아스트라제네카 아베
엔피에스 파마슈티칼즈, 인코포레이티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
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First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=34886129&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=KR20070027504(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by 아스트라제네카 아베, 엔피에스 파마슈티칼즈, 인코포레이티드 filed Critical 아스트라제네카 아베
Publication of KR20070027504A publication Critical patent/KR20070027504A/ko
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Abstract

본 발명은 P, Q, X1, X2, X3, X4, R1, R2, m, n 및 p가 <화학식 1>에 정의된 바와 같은 하기 <화학식 1>의 신규한 화합물, 또는 이들의 염 또는 수화물, 이들의 제조 방법 및 이들의 제조에 이용되는 신규한 중간체, 상기 화합물을 함유하는 약제학적 조성물 및 치료요법에 있어 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.
<화학식 1>
Figure 112006056458187-PCT00028
테트라졸 화합물, 글루타메이트 수용체, 중추 신경계

Description

테트라졸 화합물 및 대사성 글루타메이트 수용체 길항제로서 이들의 용도 {Tetrazole compounds and their use as metabotropic glutamate receptor antagonists}
본 발명은 신규한 군의 화합물, 이 화합물을 함유하는 약제학적 조성물 및 상기 화합물의 치료적 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 화합물의 제조 방법 및 그의 제조에 사용되는 신규한 중간체에 관한 것이다.
글루타메이트는 포유류 중추 신경계(CNS)에서 주요한 자극적 신경전달물질이다. 글루타메이트는 세포 표면 수용체에 결합되어 이들을 활성화시킴으로써 중추 신경에 효과를 발휘한다. 이러한 수용체는, 수용체 단백질의 구조적 특성, 수용체가 세포로 신호를 전달하는 수단 및 약리학적 프로파일을 기준으로 두 개의 주요 군, 즉 이온성 글루타메이트 수용체와 대사성 글루타메이트 수용체로 나뉘어 진다.
대사성 글루타메이트 수용체(metabotropic glutamate receptor, mGluRs)는 G 단백질-결합 수용체로서, 다양한 세포외 2차 메신저 시스템을 활성화시킨 후, 글루타메이트와 결합한다. 비손상 포유류 뉴런에서 mGluRs의 활성화는, 포스포리파아제 C의 활성화; 포스포이노시타이드(PI) 가수분해의 증가; 세포내 칼슘 방출; 포스 포라파아제 D의 활성화; 안데닐 시클라아제의 활성화 또는 억제; 시클릭 아데노신 모노포노포스페이트(cAMP) 형성의 증가 또는 감소; 구아닐릴 시클라아제의 활성화; 시클릭 구아노신 모노포스페이트(cGAMP) 형성의 증가; 포스포리파아제 A2의 활성화; 아라키돈산 방출의 증가; 및 전압-제어 및 리간드-제어 이온 채널 활성의 증가 또는 감소와 같은 반응 중 하나 이상을 이끌어낸다{Schoepp et al ., Trends Pharmacol. Sci . 14:13 (1993), Schoepp, Neurochem . Int . 24:439 (1994), Pin et al ., Neuropharmacology 34:1 (1995), Bordi and Ugolini, Prog . Neurobiol . 59:55 (1999)}.
8 개의 특징적인 mGluR 아형(subtype)인 mGluR1 내지 mGluR8이 분자 클로닝 방법에 의해 동정된 바 있다{Nakanishi, Neuron 13:1031 (1994), Pin et al ., Neuropharmacology 34:1 (1995), Knopfel et al ., J. Med . Chem . 38:1417 (1995)}. 추가의 수용체 다양성이 택일적으로 접합된 형태의 특정 mGluR 아형의 발현을 통해 발생한다{Pin et al., PNAS 89:10331 (1992), Minakami et al., BBRC 199:1136 (1994), Joly et al., J. Neurosci . 15:3970 (1995)}.
대사성 글루타메이트 수용체 아형은, 아미노산 서열 상동관계, 수용체에 의해 이용되는 제2 메신저 시스템 및 그들의 약리학적 특성을 기준으로 I군, II군 및 III군 mGluR으로 다시 나눌 수 있다. I군 mGluR 은 mGluR1, mGluR5 및 이들이 택일적으로 접합된 변형체를 포함한다. 이들 수용체에 효능제가 결합되면 포스포리파아제 C가 활성되고, 이어서 세포내 칼슘이 동원된다.
신경학상, 정신의학상 및 통증성 질환
I군 mGluR의 생리학적 역할을 밝혀내기 위한 시도들은 이들 수용체의 활성화가 뉴런을 자극시킨다는 사실을 제안하고 있다. 다양한 연구들이 I군 mGluR 효능제가 해마, 대뇌 피질, 소뇌 및 시상 뿐만 아니라 다른 CNS 구역의 뉴런에 적용될 때 시냅스후부를 자극할 수 있다는 사실을 밝혀낸 바 있다. 증거들이 이러한 자극이 시냅스후부 mGluR의 직접 활성화에 기인한다는 사실을 지시하지만, 이는 또한 시냅스전부 mGluR의 활성화를 일으켜 신경전달물질의 방출을 증가시킨다는 사실을 제안하기도 한다{Baskys, Trends Pharmacol . Sci . 15:92 (1992), Schoepp, Neurochem. Int . 24:439 (1994), Pin et al ., Neuropharmacology 34:1(1995), Watkins et al ., Trends Pharmacol . Sci . 15:33 (1994)}.
대사성 글루타메이트 수용체는 포유류 CNS에 있어 다양한 통상적 과정에 연루되고 있다. mGluR의 활성화가 해마의 장기 강화 및 소뇌의 장기 저하를 유도하는데 필요하다고 나타난 바 있다{Bashir et al., Nature 363:347 (1993), Bortolotto et al., Nature 368:740 (1994), Aiba et al., Cell 79:365 (1994), Aiba et al., Cell 79:377 (1994)}. 통증 및 통각 상실에 있어 mGluR 활성화의 역할 또한 밝혀진 바 있다{Meller et al ., Neuroreport 4: 879 (1993), Bordi and Ugolini, Brain Res . 871:223 (1999)}. 또한, mGluR 활성화는 시냅스 전달, 뉴런 성장, 사멸성 뉴런 소멸, 시냅스 적응력, 공간적 학습, 후각 기억, 심장 활성의 중추 조절, 웨이킹(waking), 운동 조절 및 전정-시각 반사의 조절을 포함하는 다른 다양한 통상의 과정에서 조절적 역할을 한다고 제안된 바 있다{Nakanishi, Neuron 13: 1031 (1994), Pin et al ., Neuropharmacology 34:1, Knopfel et al ., J. Med . Chem . 38:1417 (1995)}.
또한, I군 대사성 글루타메이트 수용체가 CNS에 영향을 미치는 다양한 급성 및 만성 병리학적 작용 및 질환에서 역할을 한다고 제안된 바 있다. 여기에는 발작, 두부 손상, 무산소 및 허혈 손상, 저혈당증, 간질, 신경퇴행 질환, 예를 들어, 알츠하이머병, 정신 질환 및 통증이 포함된다{Schoepp et al ., Trends Pharmacol . Sci. 14:13 (1993), Cunningham et al., Life Sci . 54:135 (1994), Hollman et al., Ann . Rev . Neurosci . 17:31 (1994), Pin et al ., Neuropharmacology 34:1 (1995), Knopfel et al ., J. Med . Chem . 38:1417 (1995), Spooren et al., Trends Pharmacol. Sci . 22:331 (2001), Gasparini et al. Curr . Opin . Pharmacol . 2:43 (2002), Neugebauer Pain 98:1 (2002)}. 이러한 증상에 있어서의 많은 병상을 CNS 뉴런의 과도한 글루타메이트-매개 자극에 기인한 것으로 여겨진다. I군 mGluR이 시냅스후부 메카니즘 및 증진된 시냅스전부 글루타메이트 방출을 통해 글루타메이트-매개 뉴런 자극을 증가시키는 것으로 보이기 때문에, 이들의 활성화가 상기의 병상에 기여할 것이다. 따라서, I군 mGluR 수용체의 선택적 길항제가 특히, 신경방어제, 진통제 또는 경련억제제로서 CNS 뉴런의 과도한 글루타메이트-매개 자극에 기인하는 모든 증상에 치료적으로 유익할 것이다.
일반적인 대사성 글루타메이트 수용체, 특히 I군 대사성 글루타메이트 수용체의 신경생리학적 역할을 밝혀내는 데 있어서의 위한 최근의 진척은,이들 수용체를 급성 및 만성 신경학상 및 정신의학상 질환, 및 만성 및 급성 통증성 질환의 치 료에 있어 유망한 목표 약물로서 확증 한 바 있다.
위장장애
하부 식도 괄약근(LES)은 간헐적으로 이완되곤 한다. 그 결과, 식도의 물리적 장벽이 순간적으로 기능을 상실하기 때문에 위로부터의 위액이 식도로 넘어갈 수 있다(이하에서 이러한 상태를 "G.I. 역류"로 칭한다). 위-식도 역류성 질환(GERD)은 가장 일반적으로 유행하는 위장 질환이다. 근래의 약물 요법은 위산 분비의 감소 또는 식도에서 산의 중화를 목적으로 하고 있다. G.I. 역류의 주요한 배후 메카니즘은 저장성(低張性) 하부 식도 괄약근에 의존한다고 여겨지고 있다. 그러나, 문헌{Holloway & Dent (1990) Gastroenterol . Clin . N. Amer . 19, pp . 517-535}에는 대부분의 역류 현상이 과도적인 하부 식도 괄약근 이완(TLESRs) 동안에 일어난다는 사실, 즉, 이러한 이완은 식도에 의해 유발되지 않는다는 사실이 교시되어 있다. 또한, 위산 분비 감소가 통상적으로 GERD 환자들에게 일반적이라는 사실도 교시되어 있다.
본 발명에 따른 신규한 화합물이 과도적인 하부 식도 괄약근 이완(TLESRs)을 억제하는데 유용하기 때문에 위-식도 역류성 질환(GERD)을 치료하는데 유용하리라 여겨진다.
본 발명에서 "TLESR"이란 용어는 과도적인 하부 식도 괄약근 이완을 의미하는 것으로, 문헌{Mittal , R.K., Holloway , R.H., Penagini , R., Blackshaw , L.A., Dent , J., 1995; Transient lower esophageal sphincter relaxation . Gastroenterology 109, pp . 601-610}에 기재된 바에 따라 정의하였다.
본 발명에서 "역류"란 용어는 식도의 물리적인 장벽이 순간적으로 기능을 상실하여 위로부터의 위액이 식도로 넘어갈 수 있는 상황을 의미하는 것으로 정의한다.
본 발명에서 "GERD"란 용어는 위-식도 역류성 질환을 의미하는 것으로 문헌{van Heerwarden , M.A., Smout A.J.P.M., 2000; Diagnosis of reflux disease . Bailliere's Clin . Gastroenterol . 14, pp . 759-774}에 기재된 바에 따라 정의하였다.
이들의 생리학적 및 병태생리학적 중요성으로 인하여, mGluR 아형, 특히 I군 수용체 아형에 대해 높은 선택성을 나타내는 신규의 잠재적 mGluR 작용근 및 길항제에 대한 필요가 상존하고 있다.
발명의 요약
본 발명의 일 측면은 하기 <화학식 1>에 따른 화합물, 이들의 염 또는 수화물을 제공한다.
<화학식 1>
Figure 112006056458187-PCT00001
상기 식에서,
X3 및 X4는 N 및 C로부터 선택되어, X3가 N일 때 X4는 C이고, X3가 C일 때 X4는 N이고;
P는 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고;
R1은 P 고리상의 탄소원자를 통해 P에 결합되고, 하이드록시, 할로, 니트로, C1-6알킬할로, OC1 - 6알킬할로, C1 - 6알킬, OC1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, OC2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, OC2-6알키닐, C0 - 6알킬C3 - 6시클로알킬, OC0 - 6알킬C3 - 6시클로알킬, C0 - 6알킬아릴, OC0 - 6알킬아릴, CHO, (CO)R5, O(CO)R5, O(CO)OR5, O(CNR5)OR5, C1 - 6알킬OR5, OC2- 6알킬OR5, C1-6알킬(CO)R5, OC1 - 6알킬(CO)R5, C0 - 6알킬CO2R5, OC1-6알킬CO2R5, C0 - 6알킬시아노, OC2 - 6알킬시아노, C0 - 6알킬NR5R6, OC2 - 6알킬NR5R6, C1 -6알킬(CO)NR5R6, OC1 - 6알킬(CO)NR5R6, C0 - 6알킬NR5(CO)R6, OC2 - 6알킬NR5(CO)R6, C0 - 6알킬NR5(CO)NR5R6, C0 - 6알킬SR5, OC2 - 6알킬SR5, C0 - 6알킬(SO)R5, OC2 - 6알킬(SO)R5, C0 - 6알킬SO2R5, OC2 - 6알킬SO2R5, C0 - 6알킬(SO2)NR5R6, OC2 - 6알킬(SO2)NR5R6,C0 - 6알킬NR5(SO2)R6, OC2 - 6알킬NR5(SO2)R6, C0 - 6알킬NR5(SO2)NR5R6, OC2 - 6알킬NR5(SO2)NR5R6, (CO)NR5R6, O(CO)NR5R6, NR5OR6, C0 - 6알킬NR5(CO)OR6, OC2 - 6알킬 NR5(CO)OR6, SO3R5 , 및 C, N, O 및 S로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 원자를 함유한 5-원 또는 6-원 고리로 구성된 군으로부터 선택되며;
X1 은 C2 - 3알킬, C2 - 3알케닐, NR3, O, S, CR3R4, SO, SO2로 구성된 군으로부터 선택되고;
X2 은 CR3R4, O, S, NR3, SO, SO2 로 구성된 군으로부터 선택되며;
R3 및 R4은 수소, 하이드록시, C1 - 6알릴, C0 - 6알킬시아노, 옥소, =NR5, =NOR5, C1 - 4알킬할로, 할로, C1 - 4알킬C3 - 7시클로알킬, C3 - 7시클로알킬, O(CO)C1- 4알킬, (CO)C1 - 4알킬, C1 - 4알킬(SO)C0- 4알킬, C1 - 4알킬(SO2)C0- 4알킬, (SO)C0-4알킬, (SO2)C0 - 4알킬, OC1 - 4알킬, C1 - 4알킬OR5 및 C0 - 4알킬NR5R6로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며;
Q 는 N, O 및 S 로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5-, 6-, or 7-원 고리에 임의로 융합되는, N, O 및 S 로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 4-, 5-, 6-, or 7-원 고리이고;
R2는 C0 - 6알킬시아노, =NR5, =O, =NOR5, C1 - 4알킬할로, 할로, C1 - 6알킬, C3-6시클로알킬, C0 - 6알킬아릴, C0 - 6알킬헤테로아릴, C0 - 6알킬시클로알킬, C0 - 6알킬헤테로시클로알킬, OC1 - 4알킬, OC0 - 6알킬아릴, O(CO)C1- 4알킬, (CO)OC1 - 4알킬, C0 - 4알킬(S)C0- 4알킬, C1 - 4알킬(SO)C0- 4알킬, C1 - 4알킬(SO2)C0- 4알킬, (SO)C0 - 4알킬, (SO2)C0 -4알킬, C1 - 4알킬OR5, C0 - 4알킬NR5R6 , 및 C, N, O 및 S 로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된 원자를 함유하는 5-원 또는 6-원 고리(여기서, 상기 고리는 C, N 및 O로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된 원자를 함유하는 5-원 또는 6-원 고리와 임의로 융합될 수 있고, 상기 고리 및 융합된 고리는 하나 이상의 A로 치환될 수 있다)로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되며;
여기서, 상기 R1, R2 및 R3 에서 정의된 임의의 C1 - 6알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴은 하나 이상의 A로 치환될 수 있고;
A는 수소, 하이드록시, 할로, 니트로, 옥소, C0 - 6알킬시아노, C0 - 4알킬C3 - 6시클로알킬, C1 - 6알킬, -OC1 - 6알킬, C1 - 6알킬할로, OC1 - 6알킬할로, C2 -6알케닐, C0 - 3알킬아릴, C0 - 6알킬OR5, OC2 - 6알킬OR5, C0 - 6알킬SR5, OC2 - 6알킬SR5, (CO)R5, O(CO)R5, OC2 - 6알킬시아노, OC1 - 6알킬CO2R5, O(CO)OR5, OC1 - 6알킬(CO)R5, C1 - 6알킬(CO)R5, NR5OR6, C0 -6NR5R6, OC2-6알킬NR5R6, C0 - 6알킬(CO)NR5R6, OC1 - 6알킬(CO)NR5R6, OC2 - 6알킬NR5(CO)R6, C0 - 6알킬NR5(CO)R6, C0 - 6알킬NR5(CO)NR5R6, O(CO)NR5R6, C0 - 6알킬(SO2)NR5R6, OC2 - 6알킬(SO2)NR5R6, C0-6알킬NR5(SO2)R6, OC2 - 6알킬NR5(SO2)R6, SO3R5, C1 - 6알킬NR5(SO2)NR5R6, OC2 -6알킬(SO2)R5, C0 - 6알킬(SO2)R5, C0 - 6알킬(SO)R5, OC2 - 6알킬(SO)R5 , 및 C, N, O 및 S 로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된 원자를 함유하는 5- 또는 6-원 고리로 구성되는 군으로부터 선택되며;
R5 및 R6 H, C1 - 6알킬, C3 - 7시클로알킬 및 아릴로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되고;
m 은 0, 1, 2, 3 또는 4로부터 선택되며;
p 는 0, 1, 2, 3 또는 4로부터 선택되며;
여기서, 1-[하이드록시l-(2-페닐-2H-테트라졸-5yl)-메틸]피페리딘;
1-(2-페닐-2H-테트라졸-5일메틸)-피리딘;
1-(2-페닐-2H-테트라졸-5일메틸)-피페리딘;
1-(2-벤조티아졸릴)-4-[[5-(5-메틸-2-푸라닐)-2H-테트라졸-2-일]아세틸-피페라진;
1-(4-아세틸페닐)-4-[[5-(5-메틸-2-푸라닐)-2H-테트라졸-2-일]아세틸]-피페라진, 또는
5-(5-메틸-2-푸라닐)-N-(2-페닐-2H-벤조트리아졸-5-일)-2H-테트라졸-2-아세트아미드는 제외한다.
본 발명의 다른 측면은 치료적 유효량의 <화학식 1> 화합물과 약제학적으로 허용가능한 희석제, 부형제 및(또는) 불활성 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 또다른 일 측면은 mGluR 수용체 매개 질환의 치료 및 신경학상 질환, 정신의학상 질환, 위장 질환 및 통증성 질환의 치료에 사용하기 위한 <화학식 1>의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 또다른 일 측면은 치료요법, 특히 mGluR 수용체 매개 질환의 치료, 및 신경학상 질환, 정신의학상 질환, 위장 질환 및 통증성 질환의 치료에 사용하기 위한 <화학식 1>의 화합물을 제공한다.
본 발명의 또다른 일 측면은 <화학식 1> 화합물의 제조 방법 및 그의 제조에 이용되는 중간체를 제공한다.
본 발명의 또다른 일 측면은 과도한 음식 섭취 및 그로 인한 비만증 및 관련 합병증의 억제에 의한 섭식 질환의 치료뿐만 아니라, 비만증 및 비만증 관련 증상의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한 <화학식 I>에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 이러한 측면 및 다른 측면에 대해 하기에서 보다 상세하게 설명한다.
본 발명의 목적은 대사성 글루타메이트 수용체(mGluR), 특히 mGluR5 수용체에서 활성을 나타내는 화합물을 제공하는 것이다.
하기에 열거한 사항들은 본 발명의 상세한 설명 및 특허청구범위에서 본 발명을 설명하기 위해 사용된 다양한 용어들의 정의이다.
의문을 피하기 위하여, 본 명세서에서 기란 용어는 "상기에서 정의한 것", "상기한 것" 또는 "위에서 정의한 것"으로 한정하고, 이러한 기는 처음 기재된 정의어 및 보다 넓은 정의뿐만 아니라, 이러한 기에 대한 각각 및 모든 다른 정의어를 아우르는 것으로 이해될 것이다.
또한, 의문을 피하기 위하여, 본 명세서에서 'C1 -6'은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 개의 탄소 원자를 갖는 탄소기를 의미한다. 비슷하게, 'C1 -3'은 1, 2 또는 3 개의 탄소 원자를 갖는 탄소기를 의미한다.
하첨자가 정수 0인 경우, 하첨자 0이 언급하는 기는 없는 것으로 한다.
본 명세서에서, 다른 언급이 없으면, "헤테로원자"란 용어는 탄소 또는 수소이외의 원자를 의미한다. 헤테로원자의 예는 질소,산소 및 황을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서, 다른 언급이 없으면, "알킬"이란 용어는 각각 직쇄 및 분지쇄 알킬기를 포함하고, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, i-펜틸, t-펜틸, neo-펜틸, n-헥실 또는 i-헥실, t-헥실일 수도 있으나, 이에 제한되지는 않는다. C1 -3 알킬이란 용어는 1 내지 3 개의 탄소 원자를 갖고, 메틸, 에틸, n-프로필 또는 i-프로필일 수 있다.
본 명세서에서, 다른 언급이 없으면, "알케닐"이란 용어는 각각 직쇄 또는 분지쇄 알케닐기를 포함한다. "C2 -6 알케닐"은 2 내지 6 개의 탄소 원자 및 1 또는 2 개의 이중결합를 갖는 기를 의미하고, 비닐, 알릴, 프로페닐, i-프로페닐, 부테닐, i-부테닐, 크로틸, 펜테닐, i-펜테닐 및 헥세닐일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서, 다른 언급이 없으면, "알키닐"이란 용어는 직쇄 및 분지쇄 알키닐기를 포함한다. "C2 -6 알키닐"은 2 내지 6 개의 탄소 원자 및 1 또는 2 개의 삼중결합을 갖는 기를 의미하고, 에티닐, 프로파르길, 부티닐, i-부티닐, 펜티닐, i-펜티닐 및 헥시닐일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서, 다른 언급이 없으면, "시클로알킬"이란 용어는 임의로 치환되고, 포화된 시클릭 탄화수소 고리계를 의미한다. "C3 -7 시클로알킬"은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸일 수 있다.
본 명세서에서, 다른 언급이 없으면, "헤테로시클로알킬"이란 용어는 하나 이상의 탄소원자가 헤테로원자로 치환된, 임의로 치환되고, 포화된 시클릭 탄화수소 고리계를 의미한다. "헤테로시클로알킬"은 피롤리딘, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로티오펜, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 티오모르폴린, 테트라하이드로피란, 테트라하이드로티오피란을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서, 다른 언급이 없으면, "알콕시"란 용어는 각각 직쇄 또는 분지쇄 알콕시기를 포함한다. C1 -3 알콕시는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시 또는 i-프로폭시일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서, 다른 언급이 없으면, "할로" 및 "할로겐"이란 용어는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 아이오도 일 수 있다.
본 명세서에서, 다른 언급이 없으면, "알킬할로"란 용어는 상기에서 기술한 바와 같은 알킬기로서, 상기에서 기술한 할로로 치환된 것을 의미한다. "C1 -6 알킬할로"는 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 플루오로에틸, 디플루오로에틸 또는 브로모프로필을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. "OC1 -6 알킬할로"는 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 플루오로에톡시 또는 디플루오로에톡시를 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서, 다른 언급이 없으면, "아릴"은 하나 이상의 불포화 방향족 고리를 함유하는 임의로 치환된 모노시클릭 또는 바이시클릭 탄화수소 고리계를 의미한다. "아릴"의 예 및 적절한 값은 페닐, 나프틸, 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸, 인딜 및 인데닐이다.
본 명세서에서, 다른 언급이 없으면, "헤테로아릴"이란 용어는 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 모노시클릭 또는 바이시클릭 불포화 고리계를 의미한다. "헤테로아릴"의 예는 티오펜, 티에닐, 피리딜, 티아졸릴, 푸릴, 피롤릴, 트리아졸릴, 이미다졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 이미다졸로닐, 옥사졸로닐, 티아졸로닐, 테트라졸릴 및 티아디아졸릴, 벤조이미다졸릴, 벤조옥사졸릴, 테트라하이드로트리아졸로피리딜, 테트라하이드로트리아졸로피리미디닐, 벤조푸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 피리도닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 이미다조피리딜, 옥사졸로피리딜, 티아졸로피리딜, 피리딜, 이미다조피리다지닐, 옥사졸로피리다지닐, 티아졸로피리다지닐 및 푸리닐을 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서, 다른 언급이 없으면, "알킬아릴", "알킬헤테로아릴" 및 "알킬시클로알킬"이란 용어들은 알킬기를 통해 아릴기, 헤테로아릴기 및 시클로알킬기에 결합된 치환체를 의미한다.
본 명세서에서, 다른 언급이 없으면, "C, N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 원자를 함유하는 5-원 또는 6-원 고리"는 포화되고, 부분적으로 포화 또는 불포화환될 수 있는 방향족 및 헤테로방향족 고리 뿐만 아니라, 카보시클릭 및 헤테로시클릭 고리를 포함한다. 상기한 고리의 예는 푸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 피라지닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리딜, 피리미딜, 피롤릴, 티아졸릴, 티에닐, 이미다졸릴, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 트리아졸릴, 모르폴리닐, 피페라지닐, 피페리딜, 피페리도닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 테트라하이드로피라닐, 티오모르폴리닐, 페닐, 시클로헥실, 시클로펜틸 및 시클로헥세닐을 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서, 다른 언급이 없으면, "N, O 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 4-, 5-, 6-, 또는 7-원 고리(여기서, 상기 고리는 N, O 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5-, 6- 또는 7-원 고리에 융합된다)는 포화된, 부분적으로 포화 또는 불포화된 헤테로시클릭 또는 헤테로방향족 고리 또는 방향족 고리일 수 있다. 이러한 고리의 예로는 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피페리도닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 티오모르폴리닐 푸라닐, 티오페닐, 피리디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피라닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 아제티디닐, 옥시타닐, 아제파닐, 옥사제파닐, 옥세파닐, 디아제파닐, 타아제파닐, 및 아제핀 및 이들의 부분적으로 또는 완전히 불포화된 변형체, 예를 들어, 테트라하이드로피라닐, 디하이드로피라졸릴 등을 포함하나, 이에 제한 되는 것은 아니다. 이 고리는 헤테로시클릭 또는 헤테로방향족 및 포화된, 부분적으로 포화된 방향족일 수 있는 제2 5-, 6- 또는 7-원 고리에 임의로 융합될 수 있다. 제2 또는 융합된 고리는 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피페리도닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 티오모르폴리닐 푸라닐, 티오페닐, 피리디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피라닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 아제티디닐, 옥시타닐, 아제파닐, 옥사제파닐, 옥세파닐, 디아제파닐, 타아제파닐, 및 아제핀 및 이들의 불포화 변형체, 예를 들어, 테트라하이드로피라닐, 디하이드로피라졸릴 등과 같은 예들로부터 독립적으로 선택될 수 있다. 형성될 수 있는 융합된 고리계의 예는 이소퀴놀린, 퀴놀린, 퀴나졸린, 퀴녹살린, 인돌, 인다졸, 인돌린, 벤조이미다졸, 벤조옥사졸릴, 벤조푸라닐, 이미다조피리딜, 옥사졸로피리딜, 티아졸로피리딜, 이미다조피리다지닐, 옥살로피리다지닐, 티아졸로피리다지닐, 푸리닐, 테트라하이드로프리아졸로피리딜, 테트라하이드로트리아졸로피리미디닐, 디하이드로트리아졸로티아진, 테트라하이드로트리아졸로피라진, 테트라하이드로테트라아자-아줄렌, 디하이드로피롤로트리아졸 을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서, 다른 언급이 없으면, "결합"이란 용어는 포화 또는 불포화 결합일 수 있다.
본 명세서에서, 다른 언급이 없으며, "융합된"란 용어는 2 개의 공통 원자를 공유한 고리를 의미한다.
본 명세서에서, 다른 언급이 없으면, "=NR5" 및 "=NOR6"란 용어는 R5 치환체를 보유한 이미노- 및 옥시모-기를 포함하고, 이미노알킬, 이미노하이드록시, 이미노알콕시, 아미딘, 하이드록시아미딘 및 알콕시아미딘을 포함하는 기 또는 그 기의 일부분일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
첨자가 정수 0인 경우, 첨자가 언급한 기는 없는 기를 지시하며, 이는 기들 간에 직접결합된 것을 의미한다.
본 명세서에서, 다른 언급이 없으면, "가교"란 용어는 하나 이상의 원자를 함유한 분자 분획 또는 고리중 2 개의 원격 원자가 결합하여 2- 또는 3-시클릭 계를 형성한 결합을 의미한다.
본 발명의 일 실시형태는 하기 <화학식 1>의 화합물, 이들의 염 또는 수화물에 관한 것이다.
<화학식 1>
Figure 112006056458187-PCT00002
상기 식에서,
X3 및 X4는 N 및 C로부터 선택되어, X3가 N일 때 X4는 C이고, X3가 C일 때 X4는 N이고;
P는 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고;
R1은 P 고리상의 탄소원자를 통해 P에 결합되고, 하이드록시, 할로, 니트로, C1-6알킬할로, OC1-6알킬할로, C1-6알킬, OC1-6알킬, C2-6알케닐, OC2-6알케닐, C2-6알키닐, OC2-6알키닐, C0-6알킬C3-6시클로알킬, OC0-6알킬C3-6시클로알킬, C0-6알킬아릴, OC0-6알킬아릴, CHO, (CO)R5, O(CO)R5, O(CO)OR5, O(CNR5)OR5, C1-6알킬OR5, OC2-6알킬OR5, C1-6알킬(CO)R5, OC1-6알킬(CO)R5, C0-6알킬CO2R5, OC1-6알킬CO2R5, C0-6알킬시아노, OC2-6알킬시아노, C0-6알킬NR5R6, OC2-6알킬NR5R6, C1-6알킬(CO)NR5R6, OC1-6알킬(CO)NR5R6, C0-6알킬NR5(CO)R6, OC2-6알킬NR5(CO)R6, C0-6알킬NR5(CO)NR5R6, C0-6알킬SR5, OC2-6알킬SR5, C0-6알킬(SO)R5, OC2-6알킬(SO)R5, C0-6알킬SO2R5, OC2-6알킬SO2R5, C0-6알킬(SO2)NR5R6, OC2-6알킬(SO2)NR5R6,C0-6알킬NR5(SO2)R6, OC2-6알킬NR5(SO2)R6, C0-6알킬NR5(SO2)NR5R6, OC2-6알킬NR5(SO2)NR5R6, (CO)NR5R6, O(CO)NR5R6, NR5OR6, C0-6알킬NR5(CO)OR6, OC2-6알킬NR5(CO)OR6, SO3R5 , 및 C, N, O 및 S로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 원자를 함유한 5-원 또는 6-원 고리로 구성된 군으로부터 선택되며;
X1 은 C2-3알킬, C2-3알케닐, NR3, O, S, CR3R4, SO, SO2로 구성된 군으로부터 선택되고;
X2 은 CR3R4, O, S, NR3, SO, SO2 로 구성된 군으로부터 선택되며;
R3 및 R4은 수소, 하이드록시, C1-6알릴, C0-6알킬시아노, 옥소, =NR5, =NOR5, C1-4알킬할로, 할로, C1-4알킬C3-7시클로알킬, C3-7시클로알킬, O(CO)C1-4알킬, (CO)C1-4알킬, C1-4알킬(SO)C0-4알킬, C1-4알킬(SO2)C0-4알킬, (SO)C0-4알킬, (SO2)C0-4알킬, OC1-4알킬, C1-4알킬OR5 및 C0-4알킬NR5R6로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며;
Q 는 N, O 및 S 로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5-, 6-, or 7-원 고리에 임의로 융합되는, N, O 및 S 로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 4-, 5-, 6-, or 7-원 고리이고;
R2는 C0-6알킬시아노, =NR5, =O, =NOR5, C1-4알킬할로, 할로, C1-6알킬, C3-6시클로알킬, C0-6알킬아릴, C0-6알킬헤테로아릴, C0-6알킬시클로알킬, C0-6알킬헤테로시클로알킬, OC1-4알킬, OC0-6알킬아릴, O(CO)C1-4알킬, (CO)OC1-4알킬, C0-4알킬(S)C0-4알킬, C1-4알킬(SO)C0-4알킬, C1-4알킬(SO2)C0-4알킬, (SO)C0-4알킬, (SO2)C0-4알킬, C1-4알킬OR5, C0-4알킬NR5R6 , 및 C, N, O 및 S 로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된 원자를 함유하는 5-원 또는 6-원 고리(여기서, 상기 고리는 C, N 및 O로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된 원자를 함유하는 5-원 또는 6-원 고리와 임의로 융합될 수 있고, 상기 고리 및 융합된 고리는 하나 이상의 A로 치환될 수 있다)로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되며;
여기서, 상기 R1, R2 및 R3 에서 정의된 임의의 C1-6알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴은 하나 이상의 A로 치환될 수 있고;
A는 수소, 하이드록시, 할로, 니트로, 옥소, C0-6알킬시아노, C0-4알킬C3-6시클로알킬, C1-6알킬, -OC1-6알킬, C1-6알킬할로, OC1-6알킬할로, C2-6알케닐, C0-3알킬아릴, C0-6알킬OR5, OC2-6알킬OR5, C0-6알킬SR5, OC2-6알킬SR5, (CO)R5, O(CO)R5, OC2-6알킬시아노, OC1-6알킬CO2R5, O(CO)OR5, OC1-6알킬(CO)R5, C1-6알킬(CO)R5, NR5OR6, C0-6NR5R6, OC2-6알킬NR5R6, C0-6알킬(CO)NR5R6, OC1-6알킬(CO)NR5R6, OC2-6알킬NR5(CO)R6, C0-6알킬NR5(CO)R6, C0-6알킬NR5(CO)NR5R6, O(CO)NR5R6, C0-6알킬(SO2)NR5R6, OC2-6알킬(SO2)NR5R6, C0-6알킬NR5(SO2)R6, OC2-6알킬NR5(SO2)R6, SO3R5, C1-6알킬NR5(SO2)NR5R6, OC2-6알킬(SO2)R5, C0-6알킬(SO2)R5, C0-6알킬(SO)R5, OC2-6알킬(SO)R5 , 및 C, N, O 및 S 로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된 원자를 함유하는 5- 또는 6-원 고리로 구성되는 군으로부터 선택되며;
R5 및 R6 H, C1-6알킬, C3-7시클로알킬 및 아릴로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되고;
m 은 0, 1, 2, 3 또는 4로부터 선택되며;
p 는 0, 1, 2, 3 또는 4로부터 선택되며;
여기서, 1-[하이드록시l-(2-페닐-2H-테트라졸-5yl)-메틸]피페리딘;
1-(2-페닐-2H-테트라졸-5일메틸)-피리딘;
1-(2-페닐-2H-테트라졸-5일메틸)-피페리딘;
1-(2-벤조티아졸릴)-4-[[5-(5-메틸-2-푸라닐)-2H-테트라졸-2-일]아세틸-피페라진;
1-(4-아세틸페닐)-4-[[5-(5-메틸-2-푸라닐)-2H-테트라졸-2-일]아세틸]-피페라진, 또는
5-(5-메틸-2-푸라닐)-N-(2-페닐-2H-벤조트리아졸-5-일)-2H-테트라졸-2-아세트아미드는 제외한다.
본 발명은 <화학식 1>의 테트라졸 화합물에 관한 것이다. 상기 <화학식 1>의 화합물은 P가 아릴 또는 헤테로아릴기인 것들을 포함한다. 본 발명의 특별한 실시형태에서는, P는 페닐 또는 피리딜인 것들을 포함한다. P는 1 내지 4 개의 치환체 R1으로 치환될 수 있다. 바람직하게는, P상에서 1 또는 2개의 치환체 R1로 치환되는 것이다. 특히, 1개의 치환체 R1으로 치환된 경우, P의 X3 부착 지점에 대응하여 고리 P의 메타위치에 치환체를 갖는 것이 바람직하고, 2 개의 치환체로 치환되는 경우, P의 2- 및 5-위치가 바람직하다. 본 발명의 실시형태는 R1이 <화학식 1>에서 정의된 바와 같은 것들을 포함한다. 특히, R1은 할로, C1 - 6알킬, -OC1 - 6알킬 및 C0 - 6알킬시아노로부터 선택된다. 보다 특별하게는, R1은 Cl, F, 시아노 및 메틸로부터 선택된다.
<화학식 1>의 4 개의 질소원자 및 하나의 탄소원자를 함유한 5-원 고리 화합물(테트라졸)을 나타내고 있다. 여기서, 탄소는 X3 위치 또는 X4 위치에 위치할 수 있다. 본 발명의 특정 실시형태는 탄소가 X4 위치에 위치한 화합물을 포함한다.
<화학식 1>은 변수 X1 및 X2를 나타내고 있으며, 이들은 5-원 테트라졸 고리와 고리 Q 사이에 연결을 형성한다. 본 발명의 실시형태에서, X1은 CR3R4이다. 바람직한 실시형태에서, R3 및 R4 는 H 및 C1 - 6알킬, 보다 특별하게는 H 또는 메틸로부터 독립적으로 선택된다. 본 발명의 일 실시형태에서, X2 는 결합이다. 본 발명의 또다른 실시형태에서, X2는 CR3R4, O, S 및 NR3로부터 선택된다. X2가 CR3R4또는 NR3일 때, R3 및 R4 는 상기에 기술한 바와 같다.
Q는 4-, 5-, 6- 또는 7-원 고리로 정의되며, 여기서 하나 이상의 고리 구성원은 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로원자이다. 또한, 이 고리는 하나 이상의 헤테로 원자를 함유한 제2 5- 또는 6-원 고리에 융합되어 융합된 바이시클릭기를 형성할 수 있다.
본 발명의 일 실시형태에서, Q는 5- 또는 6-원 고리이고, 제2 고리와는 융합되지 않는다. 보다 바람직한 실시형태에서, Q is a 5- 또는 6-원 헤테로시클로알킬 고리이다. 보다 특별하게는, Q 은 6-원 고리이고, 더욱 특별하게는 피페라진 고리이다.
본 발명의 또다른 실시형태에서, Q는 5- 또는 6-원 헤테로방향족 고리이다. 보다 특별한 실시형태에서, Q는 5-원 헤테로방향족 고리이고, 더욱 특별하게는, Q는 트리아졸 고리이다.
본 발명의 또다른 실시형태에서, Q는 5-, 6- 또는 7-원 고리이고, 5- 또는 6-원 고리에 융합된다. 특별한 실시형태에서, Q는 5-, 6-, 또는 7-원 헤테로시클릭 고리이고, 5- 또는 6- 원 헤테로아릴 고리에 융합된다. 바람직한 실시형태에서, Q는 트리아졸 고리에 융합된5-, 6-, 또는 7-원 헤테로시클릭 고리이다.
본 발명의 특정 실시형태에서, 형성된 융합된 바이시클릭 고리계는 테트라하이드로트리아졸로피리딜, 테트라하이드로트리아졸로피리미디닐, 디하이드로트리아졸로티아진, 테트라하이드로트리아졸로피라진, 테트라하이드로테트라아자-아줄렌, 디하이드로피롤로트리아졸로부터 선택된다.
본 발명의 또다른 실시형태에서, Q는 상기에 기술한 바와 같이 제2 고리에 융합되고, X2 는 결합이며, X1은 CR3R4 이다.
본 발명의 또다른 실시형태에서, Q는 융합되지 않은 트리아졸이고, X1은 CR3R4 이고, X2 는 CR3R4, O, S 및 NR3이고, Q가 피페라진일 때, X1 는 CR3R4 이고, X2 는 결합이다.
본 발명의 또다른 실시형태에서, 고리 Q (4, 5, 6, or 7-원 고리 및 융합 5, 6, or 7-원 고리 모두 또는 각각)는 0 내지 4 개의 치환체 R2로 추가로 치환될 수 있다.
하나의 실시형태에서, R2 는 C1 - 6알킬, C1 - 6알킬할로, C3 - 7시클로알킬, C0-6알킬아릴, C0 - 6알킬헤테로아릴, (CO)OC1 - 4알킬로부터 선택될 수 있다.
특정 실시형태에서, Q가 피페라진일 때, R2 는 (CO)OC1 - 4알킬이다. 또다른 실시형태에서, Q가 트리아졸일 때, R2 는 C1 - 6알킬, C3 - 7시클로알킬, C0 - 6알킬아릴, C0 - 6알킬헤테로아릴이다. 추가의 실시형태에서, 하나가 C0 - 6알킬아릴, C0 - 6알킬헤테로아릴로부터 선택되고, 다른 하나는 C1 - 6알킬, C3 - 7시클로알킬로부터 선택되는 두개의 치환체 R2 가 존재할 수 있다. 보다 특별하게는, 하나의 치환체는 페닐 및 피리딜로부터 선택될 수 있고, 다른 하나는 메틸 또는 시클로프로필로부터 선택될 수 있다.
또다른 특정 실시형태에서, Q가 융합된 제2 고리를 가질 때, 제2 고리는 C0-6알킬아릴, C0 - 6알킬헤테로아릴로부터 선택되는 R2로 치환된다. 보다 특별하게는, 융합된 고리는 트리아졸이고, 트리아졸 고리는 페닐 또는 피리딜로 치환된다.
본 발명의 또다른 실시형태에서, R2 가 5- 또는 6-원 고리일 때, R2 는 하나 이상의 치환체 A로 치환될 수 있다. 더욱이, R1, R2 and R3 에서 정의된 임의의 C1 - 6알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 하나 이상의 A로 추가로 치환될 수 있다.
본 발명의 특정 실시형태에서, A는 할로, C1 - 6알킬, -OC1 - 6알킬 및 C0-6알킬시아노로부터 선택된다.
본 발명은 또한 하기 화합물에 관한 것이다:
에틸 4-{[2-(3-클로로페닐)-2H-테트라졸-5-일]메틸}피페라진-1-카복실레이트
4-[2-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-2H-테트라졸-5-일메틸]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
4-(2-m-톨릴-2H-테트라졸-5-일메틸)-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
4-[2-(3-아이오도-페닐)-2H-테트라졸-5-일메틸]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
4-[2-(3-시아노-페닐)-2H-테트라졸-5-일메틸]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
4-[2-(2-플루오로-5-메틸-페닐)-2H-테트라졸-5-일메틸]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
4-[5-({[2-(3-클로로페닐)-2H-테트라졸-5-일]메틸}티오)-4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일] 피리딘
4-[5-({1-[2-(3-클로로페닐)-2H-테트라졸-5-일]에틸}티오)-4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피리딘
에틸 4-{1-[2-(3-클로로페닐)-2H-테트라졸-5-일]에틸}피페라진-1-카복실레이트
4-{5-[2-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-2H-테트라졸-5-일메틸술파닐]-4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일}-피리딘
4-{5-[2-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-2H-테트라졸-5-일메틸술파닐]-4-시클로프로필-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일}-피리딘
4-(5-{1-[2-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-2H-테트라졸-5-일]-에틸술파닐}-4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-피리딘
4-(5-{1-[2-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-2H-테트라졸-5-일]-에틸술파닐}-4-시클로프로필-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-피리딘
4-{1-[2-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-2H-테트라졸-5-일]-에틸}-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르
4-[4-시클로프로필-5-(2-m-톨릴-2H-테트라졸-5-일메틸술파닐)-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-피리딘
4-{4-시클로프로필-5-[1-(2-m-톨릴-2H-테트라졸-5-일)-에틸술파닐]-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일}-피리딘
4-{4-메틸-5-[1-(2-m-톨릴-2H-테트라졸-5-일)-에틸술파닐]-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일}-피리딘
3-[5-(4-시클로프로필-5-피리딘-4-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸)-테트라졸-2-일]-벤조니트릴
3-{5-[1-(4-시클로프로필-5-피리딘-4-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐)-에틸]-테트라졸-2-일}-벤조니트릴
3-{5-[1-(4-메틸-5-피리딘-4-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐)-에틸]-테트라졸-2-일}-벤조니트릴4-{4-시클로프로필-5-[2-(2-플루오로-5-메틸-페닐)-2H-테트라졸-5-일메틸술파닐]-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일}-피리딘
4-(4-시클로프로필-5-{1-[2-(2-플루오로-5-메틸-페닐)-2H-테트라졸-5-일]-에틸술파닐}-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-피리딘
4-(5-{1-[2-(2-플루오로-5-메틸-페닐)-2H-테트라졸-5-일]-에틸술파닐}-4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-피리딘
메틸-(4-메틸-5-피리딘-4-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-(2-m-톨릴-2H-테트라졸-5-일메틸)-아민
메틸-(4-메틸-5-피리딘-4-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-[1-(2-m-톨릴-2H-테트라졸-5-일)-에틸]-아민
[2-(3-클로로-페닐)-2H-테트라졸-5-일메틸]-메틸-(4-메틸-5-피리딘-4-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-아민
{1-[2-(3-클로로-페닐)-2H-테트라졸-5-일]-에틸}-메틸-(4-메틸-5-피리딘-4-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-아민
[2-(2-플루오로-5-메틸-페닐)-2H-테트라졸-5-일메틸]-메틸-(4-메틸-5-피리딘-4-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-아민
{1-[2-(2-플루오로-5-메틸-페닐)-2H-테트라졸-5-일]-에틸}-메틸-(4-메틸-5-피리딘-4-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-아민
[2-(3-아이오도-페닐)-2H-테트라졸-5-일메틸]-메틸-(4-메틸-5-피리딘-4-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-아민
{1-[2-(3-아이오도-페닐)-2H-테트라졸-5-일]-에틸}-메틸-(4-메틸-5-피리딘-4-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-아민
메틸-(4-메틸-5-피리딘-4-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-(2-m-톨릴-2H-테트라졸-5-일메틸)-아민
메틸-(4-메틸-5-피리딘-4-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-[1-(2-m-톨릴-2H-테트라졸-5-일)-에틸]-아민
[2-(3-클로로-페닐)-2H-테트라졸-5-일메틸]-메틸-(4-메틸-5-피리딘-4-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-아민
{1-[2-(3-클로로-페닐)-2H-테트라졸-5-일]-에틸}-메틸-(4-메틸-5-피리딘-4-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-아민
[2-(2-플루오로-5-메틸-페닐)-2H-테트라졸-5-일메틸]-메틸-(4-메틸-5-피리딘-4-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-아민
{1-[2-(2-플루오로-5-메틸-페닐)-2H-테트라졸-5-일]-에틸}-메틸-(4-메틸-5-피리딘-4-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-아민
8-[2-(3-아이오도-페닐)-2H-테트라졸-5-일메틸]-3-피리딘-4-일-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘
8-{1-[2-(3-아이오도-페닐)-2H-테트라졸-5-일]-에틸}-3-피리딘-4-일-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘
3-피리딘-4-일-8-(2-m-톨릴-2H-테트라졸-5-일메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-1,2,3a,8-테트라아자-아줄렌
3-피리딘-4-일-8-[1-(2-m-톨릴-2H-테트라졸-5-일)-에틸]-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-1,2,3a,8-테트라아자-아줄렌
8-[2-(3-클로로-페닐)-2H-테트라졸-5-일메틸]-3-피리딘-4-일-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-1,2,3a,8-테트라아자-아줄렌
8-{1-[2-(3-클로로-페닐)-2H-테트라졸-5-일]-에틸}-3-피리딘-4-일-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-1,2,3a,8-테트라아자-아줄렌
8-[2-(2-플루오로-5-메틸-페닐)-2H-테트라졸-5-일메틸]-3-피리딘-4-일-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-1,2,3a,8-테트라아자-아줄렌
8-{1-[2-(2-플루오로-5-메틸-페닐)-2H-테트라졸-5-일]-에틸}-3-피리딘-4-일-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-1,2,3a,8-테트라아자-아줄렌
8-[2-(3-아이오도-페닐)-2H-테트라졸-5-일메틸]-3-피리딘-4-일-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-1,2,3a,8-테트라아자-아줄렌
8-{1-[2-(3-아이오도-페닐)-2H-테트라졸-5-일]-에틸}-3-피리딘-4-일-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-1,2,3a,8-테트라아자-아줄렌
4-(5-{[2-(3-클로로페닐)-2H-테트라졸-5-일]메톡시}-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘
4-(5-{1-[2-(3-클로로페닐)-2H-테트라졸-5-일]에톡시}-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘
4-[4-메틸-5-(2-m-톨릴-2H-테트라졸-5-일메톡시)-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-피리딘
4-{4-메틸-5-[1-(2-m-톨릴-2H-테트라졸-5-일)-에톡시]-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일}-피리딘
4-{5-[2-(2-플루오로-5-메틸-페닐)-2H-테트라졸-5-일메톡시]-4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일}-피리딘
4-(5-{1-[2-(2-플루오로-5-메틸-페닐)-2H-테트라졸-5-일]-에톡시}-4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-피리딘
4-{5-[2-(3-클로로-페닐)-2H-테트라졸-5-일메톡시]-4-시클로프로필-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일}-피리딘
4-(5-{1-[2-(3-클로로-페닐)-2H-테트라졸-5-일]-에톡시}-4-시클로프로필-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-피리딘
4-[4-시클로프로필-5-(2-m-톨릴-2H-테트라졸-5-일메톡시)-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-피리딘
4-{4-시클로프로필-5-[1-(2-m-톨릴-2H-테트라졸-5-일)-에톡시]-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일}-피리딘
4-{4-시클로프로필-5-[2-(2-플루오로-5-메틸-페닐)-2H-테트라졸-5-일메톡시]-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일}-피리딘
4-(4-시클로프로필-5-{1-[2-(2-플루오로-5-메틸-페닐)-2H-테트라졸-5-일]-에톡시}-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-피리딘
4-{5-[2-(3-아이오도-페닐)-2H-테트라졸-5-일메톡시]-4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일}-피리딘
4-(5-{1-[2-(3-아이오도-페닐)-2H-테트라졸-5-일]-에톡시}-4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-피리딘
4-{4-시클로프로필-5-[2-(3-아이오도-페닐)-2H-테트라졸-5-일메톡시]-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일}-피리딘
4-(4-시클로프로필-5-{1-[2-(3-아이오도-페닐)-2H-테트라졸-5-일]-에톡시}-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-피리딘
3-[5-(4-메틸-5-피리딘-4-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일옥시메틸)-테트라졸-2-일]-벤조니트릴
3-{5-[1-(4-메틸-5-피리딘-4-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일옥시)-에틸]-테트라졸-2-일}-벤조니트릴
3-[5-(4-시클로프로필-5-피리딘-4-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일옥시메틸)-테트라졸-2-일]-벤조니트릴
3-{5-[1-(4-시클로프로필-5-피리딘-4-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일옥시)-에틸]-테트라졸-2-일}-벤조니트릴
3-(5-{[메틸-(4-메틸-5-피리딘-4-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-아미노]-메틸}-테트라졸-2-일)-벤조니트릴
3-(5-{1-[메틸-(4-메틸-5-피리딘-4-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-아미노]-에틸}-테트라졸-2-일)-벤조니트릴
3-[5-(3-피리딘-4-일-6,7-디하이드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-8-일메틸)-테트라졸-2-일]-벤조니트릴
3-{5-[1-(3-피리딘-4-일-6,7-디하이드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-8-일)-에틸]-테트라졸-2-일}-벤조니트릴
3-[5-(3-피리딘-4-일-4,5,6,7-테트라하이드로-1,2,3a,8-테트라아자-아줄렌-8-일메틸)-테트라졸-2-일]-벤조니트릴
3-{5-[1-(3-피리딘-4-일-4,5,6,7-테트라하이드로-1,2,3a,8-테트라아자-아줄렌-8-일)-에틸]-테트라졸-2-일}-벤조니트릴
(R) & (S)-4-(5-{1-[2-(3-클로로페닐)-2H-테트라졸-5-일]에톡시}-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘
2-(3-클로로-페닐)-5-[(트리페닐- l5-포스파닐)-메틸]-2H-테트라졸 하이드로브로마이드
4-(5-{2-[2-(3-클로로-페닐)-2H-테트라졸-5-일]-비닐}-4-에틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-피리딘
4-(5-{2-[2-(3-클로로-페닐)-2H-테트라졸-5-일]-비닐}-4-에틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-피리딘
1-[2-(3-클로로-페닐)-2H-테트라졸-5-일]-2-(4-시클로프로필-5-피리딘-4-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-에탄올
2-[2-(3-클로로-페닐)-2H-테트라졸-5-일]-1-(4-시클로프로필-5-피리딘-4-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-에탄올
4-(5-{2-[2-(3-클로로-페닐)-2H-테트라졸-5-일]-비닐}-4-에틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-피리딘
3-[4-메틸-5-({[2-(3-메틸페닐)-2H-테트라졸-5-일]메틸}티오)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]벤조니트릴,
5-({[5-(3,5-디플루오로페닐)-4-에틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}메틸)-2-(3-메틸페닐)-2H-테트라졸,
3-[4-메틸-5-({1-[2-(3-메틸페닐)-2H-테트라졸-5-일]에틸)티오)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]벤조니트릴,
5-(1-{[5-(3,5-디플루오로페닐)-4-에틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}에틸)-2-(3-메틸페닐)-2H-테트라졸,
6-(4-{1-[2-(3-클로로페닐)-2H-테트라졸-5-일]에틸}피페라진-1-일)니코티노니트릴
3-(4-{1-[2-(3-클로로페닐)-2H-테트라졸-5-일]에틸}피페라진-1-일)pyrazine-2-카보니트릴
2-(4-{1-[2-(3-클로로페닐)-2H-테트라졸-5-일]에틸}피페라진-1-일)니코티노니트릴
1-{1-[2-(3-클로로페닐)-2H-테트라졸-5-일]에틸}-4-(3-니트로피리딘-2-일)피페라진
8-{1-[2-(3-클로로페닐)-2H-테트라졸-5-일]에틸}-3-(3,5-디플루오로페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘
8-{1-[2-(3-클로로페닐)-2H-테트라졸-5-일]에틸}-3-(4-메톡시페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘
3-(2-클로로-6-메톡시피리딘-4-일)-8-{1-[2-(3-클로로페닐)-2H-테트라졸-5-일]에틸}-5,6,7,8-테트라하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘
8-{1-[2-(3-클로로페닐)-2H-테트라졸-5-일]에틸}-3-(2-메톡시피리딘-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘
8-{[2-(3-클로로페닐)-2H-테트라졸-5-일]메틸}-3-(2-메톡시피리딘-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘
3-(5-{[3-(2-메톡시피리딘-4-일)-6,7-디하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-8(5H)-일]메틸}-2H-테트라졸-2-일)벤조니트릴
3-(2-메톡시피리딘-4-일)-8-{1-[2-(3-아이오도페닐)-2H-테트라졸-5-일]에틸}-5,6,7,8-테트라하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘
3-(5-{1-[3-(2-메톡시피리딘-4-일)-6,7-디하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-8(5H)-일]에틸}-2H-테트라졸-2-일)벤조니트릴
3-(5-{[3-(2-메톡시피리딘-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-9H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,3]디아제핀-9-일]메틸}-2H-테트라졸-2-일)벤조니트릴
3-(5-{[3-(2,6-디메톡시피리미딘-4-일)-6,7-디하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-8(5H)-일]메틸}-2H-테트라졸-2-일)벤조니트릴
(R) 3-(5-{1-[3-(2-메톡시피리딘-4-일)-6,7-디하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-8(5H)-일]에틸}-2H-테트라졸-2-일)벤조니트릴
(S) 3-(5-{1-[3-(2-메톡시피리딘-4-일)-6,7-디하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-8(5H)-일]에틸}-2H-테트라졸-2-일)벤조니트릴
(R) 에틸 4-{1-[2-(3-클로로페닐)-2H-테트라졸-5-일]에틸}피페라진-1-카복실레이트
(S) 에틸 4-{1-[2-(3-클로로페닐)-2H-테트라졸-5-일]에틸}피페라진-1-카복실레이트
(R) 에틸 4-{1-[2-(5-클로로-2-플루오로페닐)-2H-테트라졸-5-일]에틸}피페라진-1-카복실레이트
(S) 에틸 4-{1-[2-(5-클로로-2-플루오로페닐)-2H-테트라졸-5-일]에틸}피페라진-1-카복실레이트
(R) 6-(4-{1-[2-(3-클로로페닐)-2H-테트라졸-5-일]에틸}피페라진-1-일)니코티노니트릴 (S) 6-(4-{1-[2-(3-클로로페닐)-2H-테트라졸-5-일]에틸}피페라진-1-일)니코티노니트릴 (R) 3-(4-{1-[2-(3-클로로페닐)-2H-테트라졸-5-일]에틸}피페라진-1-일)pyrazine-2-카보니트릴
(S) 3-(4-{1-[2-(3-클로로페닐)-2H-테트라졸-5-일]에틸}피페라진-1-일)pyrazine-2-카보니트릴
4-(5-{(S)-1-[2-(3-클로로-페닐)-2H-테트라졸-5-일]-에톡시}-4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-피리딘
2-(3-클로로-페닐)-5-{(R)-1-[5-(3,5-디플루오로-페닐)-4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일옥시]-에틸}-2H-테트라졸,
3-(5-{(R)-1-[2-(3-클로로-페닐)-2H-테트라졸-5-일]-에톡시}-4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-피리딘
4-(5-{2-[5-(3-클로로페닐)-2H-테트라졸-2-일]프로필}-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘
4-(5-{(R)-1-[2-(3-클로로-페닐)-2H-테트라졸-5-일]-에톡시}-4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-피리딘,
2-(3-클로로페닐)-5-[1-메틸-2-페닐비닐]-2H-테트라졸, 및
2-({1-[2-(3-클로로페닐)-2H-테트라졸-5-일]에틸}티오)-이미다조[4,5-b]피리딘.
본 발명의 실시형태는 <화학식 1> 화합물의 염 형태를 포함한다. 약제학적 조성물에서 사용하기 위한 염은 약제학적으로 허용가능한 염이나, 다른 염이 <화학식 1> 화합물의 생산에서 유용할 수도 있다.
약제학적으로 허용가능한 본 발명 화합물의 적절한 염은, 예를 들어, 산-첨가 염, 예를 들어, 무기 또는 유기산 첨가염이다. 또한, 약제학적으로 허용가능한 본 발명 화합물의 적절한 염은 알킬리 금속 염, 알칼리 토금속 염 또는 유기상 염이다. 다른 약제학적으로 허용가능한 염 및 이들 염의 제조 방법은, 예를 들어, 문헌{Remington's Pharmaceutical Sciences (18th Edition, Mack Publishing Co.) 1990}에서 찾을 수 있다.
몇몇 <화학식 1>의 화합물은 키랄 중심 및(또는) 기하 이성질 중심(E- 및 Z-이성질체)을 가질 수 있고, 이로부터 본 발명이 모든 광학적 이성질체, 거울상이성질체 및 기하이성질체를 아우른다는 것이 이해된다.
본 발명은 또한 <화학식 1> 화합물의 임의의 및 모든 호변체에 관한 것이다.
본 발명은 또한 <화학식 1> 화합물의 수화물 및 용매화물에 관한 것이다.
약제학적 조성물
본 발명의 일 측면에 따르면, 활성 성분으로서 치료적 유효량의 <화학식 1> 화합물, 또는 그의 염, 용매화물 또는 용매화된 염을, 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 희석제, 부형제 및(또는) 불활성 담체와 함께 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 조성물은, 예를 들어, 정제, 환제, 시럽, 분말, 과립 또는 캡슐로서 경구 투여에 적절한 형태; 멸균 용액, 현탁액 또는 유상액으로서 피하 주사(정맥 주사, 피하 주사, 근육 주사, 혈관 주사 또는 주입을 포함함)에 적절한 형태; 예를 들어, 연고, 패치 또는 크림 형태로서의 국소 투여에 적절한 형태; 또는 좌약으로서 직장 투여에 적절한 형태일 수 있다.
일반적으로, 상기의 조성물은 하나 이상의 통상의 부형제, 약제학적으로 허용가능한 희석제 및(또는) 불활성 담체를 이용하여 통상의 방법으로 제조할 수 있다.
인간을 포함하는 포유류의 치료에서 본 발명의 <화학식 1> 화합물의 적절한 1일 투여량은 경구 투여에서 체중 kg 당 약 0.01 내지 250 mg이고, 비경구 투여에서는 체중 kg 당 약 0.001 내지 250 mg이다.
활성 성분의 전형적인 1일 투여량은 광범위한 범위내에서 다양하고, 관련된 지시사항, 처치되는 질병의 심각성, 투여 경로, 연령, 환자의 체중 및 성별 및 상용되는 특정 화합물과 같은 다양한 요인에 의존할 것이며, 의사에 의해 결정될 수 있다.
의학적 용도
본 발명에 따른 화합물, 그의 염, 수화물 또는 용매화물은 개별적인 대사성 글루타메이트 수용체(mGluR) 아형에 대해 고도의 유효성 및 선택성을 나타낸다는 사실이 밝혀진 바 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 mGluR5의 자극성 활성화와 관련된 증상의 치료 및 mGluR5의 자극성 활성화에 기인한 뉴런 손상을 억제하는데 유용할 것으로 여겨진다. 본 발명의 화합물은 인간을 포함하는 포유류에서 mGluR5의 억제 효과를 나타내는데 이용할 수 있다.
mGluR5를 포함하는 I군 mGluR 수용체는 중추신경계와 주변신경계 및 다른 조직에서 고도로 발현된다. 따라서, 본 발명의 화합물은 급성 및 만성 신경학적 및 정신의학적 질환, 위장 질환, 및 만성 및 급성 통증성 질환과 같은 mGluR5-매개 질환의 치료에 매우 적절하리라고 여겨진다.
본 발명은 치료요법에 사용하기 위한, 상기에서 정의한 바와 같은 <화학식 1> 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 mGluR5-매개 질환의 치료에 사용하기 위한, 상기에서 정의한 바와 같은 <화학식 1> 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 알츠하이머 질환성 노인성 치매, AIDS-매개성 치매, 파킨슨 질환, 아밀로트로픽 외측 경화, 헌팅턴 무도병, 편두통, 간질, 정신분열적 우울증, 불안증, 급성 불안증, 안과학적 질환, 예를 들어, 망막증, 당뇨성 망막증, 녹내장, 청각 신경병리적 질환, 예를 들어, 이명증, 화학요법 유발 신경장애, 후포진 신경통 및 3차 신경통, 내성, 의존증, 취약 X 증후군, 자폐증, 정신지체, 정신분열증 및 다운 증후군의 치료에 사용하기 위한, 상기에서 정의한 바와 같은 <화학식 1> 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 편투통, 염증성 통증, 신경성 통증성 질환, 예를 들어, 당뇨성 신경장애, 관절염 및 류머티즘성 질환, 요통, 수술후 통증 및 협심증, 후두부, 신장 또는 담낭 통증, 월경, 편두통 및 통풍을 포함하는 다양한 증상과 관련된 통증의 치료에 사용하기 위한, 상기에서 정의한 바와 같은 <화학식 1> 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 뇌졸중, 두부 외상, 무산소 및 허혈성 상해, 저혈당증, 심혈관 질환 및 간질의 치료에 사용하기 위한, 상기에서 정의한 바와 같은 <화학식 1> 화합물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 mGluR I군 수용체-매개 질환 및 상기에 열거한 임의의 질환의 치료를 위한 의약의 제조에 있어, 상기에서 정의한 바와 같은 본 발명에 따른 <화학식 1> 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 일 실시형태는 위장 질환의 치료에 있어 <화학식 1> 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 실시형태는 일시적 하부 식도 괄약근 이완의 억제, GERD 치료, G.I. 역류의 방지, 구토의 치료, 천식의 치료, 후두염의 치료, 폐 질환의 치료 및 성장 장애의 치료를 위한 의약의 제조에 있어 <화학식 1> 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 실시형태는 기능적 위장 질환, 예를 들어, 기능성 소화불량(FD)의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조에 있어 <화학식 1> 화합물의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 또다른 실시형태는 과민성 장 증후군(IBS), 예를 들어, 변비형 과민성 장 증후군, 설사형 과민성 장 증후군 또는 교차 변통형 과민성 장 증후군의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조에 있어 <화학식 1> 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 일 측면은 과도한 음식 섭취 및 그로 인한 비만증 및 관련 합병증의 억제에 의한 섭식 질환의 치료뿐만 아니라, 비만증 및 비만증 관련 증상의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한 <화학식 >에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 상기에서 정의한 바와 같이 유효량의 <화학식 1> 화합물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기의 증상으로 고생하거나 위험에 놓여있는 환자들에 있어서, mGluR5-매개 질환 및 상기에서 열거한 임의 질환의 치료 방법을 제공한다.
특정 질환의 치료적 또는 예방적 치료에 필요한 투여량은 치료되는 객체, 투여 경로 및 치료되는 질병의 심각성에 따라 불가피하게 다양할 것이다.
본 명세서의 문맥에 있어서, "치료요법" 및 "치료"라는 용어는 특정한 반대되는 지시가 없는 이상, 방지 또는 예방을 포함한다. "치료법상의" 및 "치료법적으로"란 용어는 때에 따라 추론되어야 한다.
본 명세서에서, 다른 언급이 없으면, "길항제" 및 "억제제"는 임의의 수단으로 리간드에 의한 반응 생성을 이끌어내는 도입 통로를 부분적으로 또는 완전하게 차단하는 화합물을 의미한다.
"질환"이란 용어는, 다른 언급이 없으면, 대사성 글루타메이트 수용체 활성과 관련된 임의의 증상 및 질병을 의미한다.
비의약적 용도
<화학식 1>의 화합물, 그의 염 또는 수화물은 치료용 약제로서의 용도에 부가하여, 신규한 치료제 연구의 일부분으로서 고양이, 개, 토끼, 원숭이, 래트 및 마우스와 같은 실험용 동물에서의 mGluR 관련 활성의 억제제의 효과를 평가하기 위한 체내 및 체외 시험 시스템의 개발 및 표준화에 있어 약제학적 도구로서 유용하다.
제조방법
본 발명의 다른 측면은 <화학식 1> 화합물, 그의 염, 수화물 또는 용매화물의 제조 방법을 제공한다. 본 발명 화합물의 제조 방법을 하기에 기술한다.
이러한 방법에 대한 하기의 설명 전체를 통해, 적당한 경우, 유기 합성 분야의 숙련자들이 손쉽게 이해할 수 있는 방식으로, 다양한 반응물 및 중간체에 적절한 보호기가 가해진 후, 제거될 수 있다는 점이 이해될 것이다. 상기와 같은 보호기를 사용하는 통상적인 공정뿐만 아니라 적절한 보호기의 예가 문헌{"Protective Groups in Organic Synthesis" T.W. Green, P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience, New York, (1999)}에 기재되어 있다. 또한, 화학적 처리에 의한 기 또는 치환체의 다른 기 또는 치환체로의 전환을 최종 생성물을 향한 합성 경로에서 임의의 중간체 또는 생성물에 대해 수행할 수 있고, 가능한 전환 형태는 단지 전환에 이용되는 조건 또는 작용제와 해당 단계에서 분자에 보유되는 다른 관능기의 고유한 비상용성에 의해서만 제한된다는 점이 이해될 것이다. 이러한 고유한 비상용성, 및 적절한 전환 및 합성 단계를 적절한 순서로 수행함으로써 이를 극복하기 위한 방식이 유기 합성 분야의 숙련자들에서 손쉽게 이해될 것이다. 전환의 예는 하기에 교시하였고, 기술된 전환이 단지 전환을 예시한 일반적 기 또는 치환체에만 제한되지 않는다는 점이 이해될 것이다. 다른 적절한 전환에 대한 참고 문헌 및 설명은 문헌{"Comprehensive Organic Transformations - A Guide to Functional Group Preparations" R. C. Larock, VHC Publishers, Inc.(1989)}에 제시되어 있다. 다른 적절한 반응에 대한 참고 문헌 및 설명은 유기 화학 교과서{"Advanced Organic Chemistry" March, 4th ed. McGraw Hill (1992) or, "Organic Synthesis" Smith, McGraw Hill, (1994)}에 기재되어 있다. 중간체 및 최종 생성물의 정제 기술은, 예를 들어, 컬럼 또는 회전 플레이트상에서 직접 및 역상 크로마토그래피, 재결정화, 증류 및 액-액 또는 고-액 추출을 포함하고, 이는 당업계의 숙련자들에게 손쉽게 이해될 것이다. 치환체 및 기의 정의는, 다르게 정의한 경우를 제외하고, <화학식 1>에서 사용된 바와 같다. "실온" 및 "주위온도"란 용어는, 다르게 특정한 경우가 아니면, 16 내지 25 ℃의 온도를 의미한다.
"역류" 란 용어는, 다른 언급이 없으며, 사용된 용매와 관련하여, 지칭된 용매의 비등점 또는 그 이상의 온도를 의미한다.
<화학식 1> 화합물의 제조 방법
하기에 제시한 비제한적 합성 경로는 <화학식 1>의 화합물 및 그의 중간체를 제조하는데에도 유용할 것이다. <화학식 1>의 화합물의 제조에 사용되는 다른 출발 물질은 상업적으로 입수하거나, 문헌에 기재되어 있는 방법을 통해 제조할 수 있다.
<화학식 V>의 화합물은 적절한 용매, 예를 들어, 메탄올, 에탄올, DMF or 디알킬에테르중에서 0 내지 100 ℃의 온도로, 다른 방법으로는 마이크로웨이브 조사하에서 용매없이 <화학식 ii>의 알데하이드, 예를 들어, 예를 들어, 신남알데하이드 또는 글리옥살산과 <화학식 iii>의 아릴술포닐하이드라진, 예를 들어 4-톨루엔술포닐아히드라진의 축합을 통해 제조된다. 유사하게, <화학식 vi>의 아릴하이드라존은 <화학식 iv>의 아릴하이드라진과 <화학식 ii>의 알데하이드의 반응으로부터 형성될 수 있다 [J. Med. Chem.1980, 23, 631-634; Monatshefte fuer Chemie 2001, 403-406; J.Med.Chem. 2000, 43, 953-970; J. Med Chem. 1978, 21, 1254-60].
<반응식 1>
Figure 112006056458187-PCT00003
<화학식 viii>의 디아조늄염은 적절한 산 공급원, 예를 들어, 염산 또는 테트라플루오로보론산의 존재하에 물과 같은 용매중에서 -10 내지 0 ℃의 온도로 니트라이트 공급원, 예를 들어, 니트륨 니트라이트 또는 이소아밀니트라이트를 이용하는 디아조화를 통하는 공지된 방법을 이용하여 적절하게 치환된 <화학식 vii>의 아릴 또는 헤테로아릴 아민으로부터 입수할 수 있다. 테트라플루오로보레이트와 같은 용해성이 낮은 카운터 이온 X- 를 사용하는 경우에 있어, 이렇게 형성된 디아조늄염은 침전에 의해 수집할 수 있고, 이어지는 반응에서 비수성 조건하에서 사용될 수 있다. 다른 상 공급원을 이용하여 제조한 용해성 디아조늄염은 적절한 시약, 예를 들어, 테트라플루오로보론산 또는 나트륨 테트라플루오로보레이트를 첨가하여 침전시킬 수 있다 [Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 2004, 43, 897-900].
G가 전자 제거기, 예를 들어 올레핀, 카보닐 또는 아릴기인 <화학식 ix>의 테트라졸은 양자성 용매, 예를 들어 물 및 알코올, 또는 이들의 혼합물, 염기성 비양자성 용매, 예를 들어, 피리딘, 또는 이들 용매와 디아조늄염을 생성시키는데 사용된 양자성 용매의 혼합물중에서 아릴 술포닐하이드라존으로 디아조늄염 1,3-양극성 고리부가한 후, 아릴술폰산을 제거하여 테트라졸 고리를 생성시키는 방법으로 제조할 수 있다[J.Med.Chem. 2000, 43, 953-970] .
<반응식 2>
Figure 112006056458187-PCT00004
또한, <화학식 ix>의 테트라졸은 적절한 용매, 예를 들어, 에탄올 또는 피리딘중에서 <화학식 vi>의 아릴하이드라존과 <화학식 xi>의 아릴 아지드를 반응시켜 제조할 수 있다 [J. Med Chem. 1978, 21, 1254-60]. <화학식 xi>의 아릴 아지드는 나트륨 아지드와 <화학식 x>의 아릴 디아조늄염을 이용하여 제조할 수 있는데, <화학식 x>의 아릴 디아조늄염은, 상기에 기술한 바와 같이, 아릴 아민, 예를 들어, 아닐린또는 2,4,6-트리브로모 아닐린으로부터 제조할 수 있다. 아릴 아지드는, 하이드라존으로의 고리부가 후, 제거에 의해 <화학식 x>의 디아조늄염으로 아릴 아민 전구체가 재생성되기 때문에 질소 전달제로 여겨진다.
<반응식 3>
Figure 112006056458187-PCT00005
전형적으로는, G는 <화학식 1> 화합물 중 X1-X2-Q(R2)p 잔기에 대한 전구체, 예를 들어, 올레핀 또는 카복실산 또는 산 유도체로서 사용될 수 있는 기이다. G가 R3 이 H인 신남알데하이드로부터 유도된 <화학식 xii>의 아릴 올레핀성 화합물일 때, 시약, 예를 들어, 오존을 사용하는 단일 공정으로 또는 가수분해 시약, 예를 들어, 오스뮨 테트록사이드를 이용하는 디올을 통한 후, 시약, 예를 들어, 아세트산 납 (IV)을 이용하는 분열에 의해, 올레핀기는 분열되어 <화학식 xiii>의 알데하이드를 직접 제공할 수 있다. R3 이 메틸인 <화학식 xii>의 화합물, 예를 들어, a-메틸신남알데하이드를 제조하기 위한 반응에 치환된신남알데하이드를 이용할 때, 케톤이 올레핀의 분열로부터 생성될 수 있다 [J.Med.Chem. 2000, 43, 953-970; Adv. Synth. Catal. 2002, 344, 421-433; "Oxidations in Organic Chemistry" M. Hudlicky, ACS Monograph 186, (1990)].
R3 가 H인 <화학식 xiii>의 알데하이드는 용매, 예를 들어, 메탄올, THF 또는 DMF중에서 0-80 ℃의 온도로 잘 알려진 환원제, 예를 들어, 나트륨 또는 리튬 보로하이드라이드를 사용하여 R3 및 R4 가 H인 <화학식 xv>의 1급 알코올로 환원될 수 있다. R4 가 H가 아닌 2급 알코올은 용매, 예를 들어, THF중에서 -78 ℃ 내지 80 ℃, 전형적으로는 0 ℃ 내지 실온의 온도에서 유기금속 시약, 예를 들어, 그리냐드 시약 R4MgX의 부가 반응을 통해 <화학식 xiii>의 알데하이드로부터 제조된다. 유사하게, R3 이 H가 아닌 <화학식 xiii>의 케톤을 사용하여 환원 또는 유기금속 시약의 부가에 의해 <화학식 xv>의 2급 또는 3급 알코올을 제조할 수 있다. R3 및R4 가 H인 <화학식 xv>의 1급 알코올은 적절한 용매, 예를 들어, THF 또는 DMF중에서 20-80 ℃의 온도범위에서 환원제, 예를 들어, 리튬 보로하이드라이드를 이용하여 산 또는 에스테르 유도체의 환원에 의해 <화학식 xiv>의 화합물로부터 제조할 수 있다. <화학식 xiii>의 케톤은 표준 프로토콜에 따라 카복실산 에스테르를 적절한 탄소 친핵체, 예를 들어, 그리냐드 시약 R3MgX 으로 처리하여 제조할 수 있다 [J. Med Chem. 1978, 21, 1254-60; J.Med.Chem. 1993, 36, 2676-2688; Can. J. Chem. 1995, 73, 885-895].
<반응식 4>
Figure 112006056458187-PCT00006
<반응식 4a>(R7 은Me 또는 Et이고; X3 및 X4 는 <화학식 1>에 정의된 바와 같음)에 나타낸 바와 같은, 거울상이성질체적으로 순수하거나 풍부한 생성물은 유기 용매, 예를 들어, 톨루엔, tert-부틸 메틸 에테르, tert-부탄올 또는 DCM중에 0 내지 90 ℃의 온도에서 효소-촉진 아세틸화제로 예를 들어, 중합체 결합 칸디다 안타르크티카(Candida Antarctica Lipase)(Novozyme 435®), 또는 다른 에스테라아제, 예를 들어, 칸디다 루고사(Candida rugosa) 또는 유도모나스 플루오레센스(Pseudomonas fluorescens)를 이용하거나, 아세틸화제, 예를 들어, 비닐 아세테이트, 다른 치환된 알킬 아세테이트, 펜타플루오로페닐 아세테이트 또는 니트로- 또는 할로페닐 아세테이트를 이용하여 라세미체 또는 스칼레미체 2급 알코올의 동적 분해에 의해 얻어지며, 이는 농축 (R)-아세테이트 및 농축 (S)-알코올을 생성시킨다. (R)-아세테이트는 THF와 물의 혼합물중에서 수산화 리튬에 의해 또는 본 명세서에서 하기에 기술된 바와 같은 임의의 다른 방법에 의해 상응하는 알코올로 가수분해되어 반대 거울상이성질체성 농축 또는 순수 알코올을 생성시킬 수 있다.
<반응식 4a>
Figure 112006056458187-PCT00007
<화학식 xv>의 알코올은 표준 방법에 의해 LG가 이탈기인 <화학식 xvi>의 화합물로 전환시킬 수 있다. LG가 이탈기인 <화학식 xvi>의 화합물은 시약, 예를 들어, 트리페닐포스핀과 함께 할라이드 공급원, 예를 들어, 아이오다인, N-브로모숙신이미드 또는 N-클로로숙신이미드에 의해 형성되거나, 다른 방법으로는 트리브로모 포스핀 또는 티오닐 클로라이드로 처리하여 형성된다. <화학식 xv> 화합물 중의 알코올잔기는 또한 비-친핵성염기의 존재하에 적절한 술포닐할라이드 또는 술포닐무수물을 사용함으로서 이탈기 LG, 예를 들어, 메스틸레이트 또는 토실레이트로 전환되어 상응하는 술포네이트가 얻어질 수 있다. 클로라이드 또는 술포네이트는 브로마이드 염, 예를 들어, LiBr, 또는 아이오다이드 염, 예를 들어, LiI로 처리함으로써 상응하는 브로마이드 또는 아이오다이로 전환될 수 있다.
<반응식 5>
Figure 112006056458187-PCT00008
<화학식 xvii>의 아민 중간체는 LG 가 이탈기인 <화학식 xvi> 화합물을 이용하여, R3 가 H일 때, 1급 아민, NH2R3 또는 암모니아 공급원을 이용하여 이탈기를 치환시켜 형성시키거나, 적절하게 순화된 환원제, 예를 들어, NaBH3CN 또는 NaBH(OAc)3 의 존재하에, 적절한 용매, 예를 들어, THF, 메탄올 또는 1,2-디클로로에탄중에서 아민, NH2R3을 이용하는 환원성 아민화를 통해 상응하는 <화학식 xiii>의 카보닐 화합물을 이용하여 형성시킬 수 있다.
<반응식 6>
Figure 112006056458187-PCT00009
디하이드로[1,2,4]트리아졸-3-티온 고리를 보유하는 <화학식 xxiii>의 화합물은 <화학식 xviii>의 임의의 적절한 아실화제를 이용하여 적절한 용매, 예를 들어, 피리딘 DMF, DCM, THF, 또는 아세토니트릴중에 -20 내지 100 ℃의 온도에서 <화학식 xix>의 4-알킬티오세미카바지드를 초기 N-아실화시켜 제조할 수 있다. 사전-형성된 아실화제, 예를 들어, 산 할라이드를 사용하거나, 산을 보조-시약, 예를 들어, HOBt 또는 DMAP와 함께 또는 이것 없이 표준 활성화제, 예를 들어, DCC, DIC, EDCl 또는 HBTU로 반응내 처리하여 활성화시킬 수 있다. <화학식 xxii>의 아시클릭 중간체를 형성시킨 후, 아실화 조건하에서 자발적으로 폐환 시키거나, 피리딘 또는or 수성 용매중에서 염기, 예를 들어, NaOH, NaHCO3 또는 Na2CO3의 존재하여 보조-용매, 예를 들어, 디옥산, THF, MeOH, EtOH 또는 DMF와 함께 또는 이것 없이 50 내지 150 ℃로 가열한다. <화학식 xxii>의 아시클릭 중간체는 <화학식 xx>의 아실하이드라지드를 적절한 용매, 예를 들어, 2-프로판올, DCM, THF 등 중에서-20 내지 120 ℃의 온도범위에서 적절한 <화학식 xxi>의 이소티오시아네이트로 처리하여 형성시킬 수 있다.
<반응식 7>
Figure 112006056458187-PCT00010
<화학식 xxiii>의 화합물은, MeOH, EtOH, THF, 아세톤등 중에 -30 내지 100 ℃에서 1급 알킬 할라이드, 예를 들어, MeI 및EtI (알킬은 각각 Me 및 Et이다) 를 사용하여 황원자를 초기 알킬화시켜 <화학식 xxiv>의 중간체를 형성시킨 후, -20 내지 120 ℃에서, 예를 들어, 물 과 아세트산의 혼합물 중의 KMnO4, 또는 DCM 중의 MCPBA를 사용하거나, 임의의 다른 적절한 산화제를 사용하여 <화학식 xxiv>의 중간체를 산화시킴으로써 <화학식 xxv>의 화합물로 전환시킬 수 있다.
<반응식 8>
Figure 112006056458187-PCT00011
Rx'및 Rx 기가 <화학식 1> 화합물(여기서, Q 는 모노시클릭 트리아졸 고리임) 중의 R2 및R3 에 상응하거나, 함께 고리를 형성하여 <화학식 1>의 화합물 (여기서, Q기는 융합된트리아졸로 고리를 보유한 바이시클릭 계임) 을 형성시키는 <화학식 xxix>의 3-아미노[1,2,4]트리아졸 화합물은 <화학식 xxvi>의 이소티오우레아 를 <화학식 xxvii>의 아실하이드라지드로 처리하거나, 하이드라진으로 처리한 후 <화학식 xviii>의 아실화제로 처리하는 단계적 방법으로 얻을 수 있다.
<화학식 xxviii>의 중간체는 적절한 용매, 예를 들어, 피리딘 또는 DMF중에서 50 내지 200 ℃로 가열하여 트리아졸 고리를 형성시킬 수 있다. <화학식 xxviii> 화합물중 NHRx 기들의 고리화 가능성으로 인하여, 이 반응은 Rx기가 동일하지 않을 때 생성되는 이성질체 혼합물을 회피하는데 대칭성 티오오레아를 사용할 때 최적으로 작용한다. 비대칭 티오우레아를 사용할 때, 이성질체은 크로마토그래피 정제로 분리할 수 있다.
<반응식 9>
Figure 112006056458187-PCT00012
하이드라진 또는 아실하이드라 지드 친핵체로 처리할 때 S-알킬 (예를 들어, S-Me 또는 S-Et) 잔기가 이탈기로서 작용하는 <화학식 xxvi>의 이소티오우레아의 반응은 용매, 예를 들어, 피리딘, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, THF 등에서 -20 내지 180 ℃의 온도에서 수행될 수 있다. 2-단계 공정에서, 아실레이션은 적절한 용매, 예를 들어, THF, 피리딘 또는 DMF중에서 -20 내지 100 ℃에서 수행된다. 상기에 기술한 바와 같이, <화학식 xviii> 아실화제 중의 이탈기 LG는 클로로 또는 임의의 다른 적절한 이탈기, 예를 들어, 상응하는 산을 표준 활성화제로 반응내 처리하여 생성되는 것들을 포함한다. <화학식 xxvi>의 이소티오우레아는 상응하는 티오우레아를 적절한 용매, 예를 들어, 이세톤, EtOH, THF, DCM 등 중에서-100 내지 100 ℃의 온도에서 알킬할라이드, 예를 들어, MeI 또는 EtI로 S-알킬화시켜 얻어질 수 있다.
<화학식 xxxiii>의 탄소-치환된트리아졸은 <화학식 xxx>의 아미드를 사용하여 유사한 방식으로 제조할 수 있다. 아미드 기를 시약, 예를 들어, POCl3 또는 Me3OBF4 로 활성화시켜 <화학식 xxxi>의 화합물, 예를 들어, 클로로이미데이트 (LG=Cl) 또는 메톡시이미데이트 (LG=OMe)를 생성시킬 수 있다. 상기의 <화학식 xxvi>의 이소티오우레아와 유사하게, <화학식 xxxi>의 화합물을 아실하이드라지드 또는 하이드라진과 반응시킨 후, 아실화제와 반응시켜 <화학식 xxxii>의 중간체를 생성시킬 수 있고, 이를 가열하여 자발적으로 트리아졸로 폐환시킬 수 있다. Rx 및 Rx'기가 함께 5-7 원 고리를 형성한 융합된 [1,2,4]트리아졸은 아시클릭 아미드 대신 적절한 시클릭 락탐을 사용하여 얻을 수 있다. 이러한 락탐 이미데이트는 이들의 상응하는 락탐을 Me3OBF4 또는 디메틸술페이트로 처리하여 으로부터 얻을 수 있다 [Org.Prep.PrOCed.Int;24, 1992, pp. 147-158 or 테트라hedron Lett. 42, 2001, pp. 173-1776].
<반응식 10>
Figure 112006056458187-PCT00013
<화학식 xxiii>의 화합물을 적절한 용매, 예를 들어, 에탄올중에서 50 내지 100 ℃, 전형적으로는 65 ℃ 의 온도에서 적절한 환원제, 예를 들어, 레이니 니켈(Raney Nickel)을 사용하여 티온 잔기를 환원시켜 <화학식 xxxiv>의 화합물로 전환시킬 수 있다. <화학식 xxxv>의 화합물은, 적절한 용매, 예를 들어, 물 중에서 실온 내지 100 ℃, 전형적으로는 37 ℃의 온도에서 알데하이드, 예를 들어, 포름알데하이드(수성 포르말린이 포름알데하이드의 공급원으로서 사용될 때) 로 처리하여 <화학식 xxxiv>의 화합물로부터 얻을 수 있다. 생성된 <화학식 xxxv>의 알코올을 당업자들에게 잘 알려진 산화 공정, 예를 들어, 산화제로서 MnO2 를 사용하는 방법 또는 스웨른(Swern) 산화법을 사용하여 산화시켜 <화학식 xxxvi>의 알데하이드 또는 케톤을 생성시킬 수 있다. 다른 방법으로는, 이탈기가, 예를 들어, 할라이드인 <화학식 xxxvii>의 화합물은 <화학식 xv>의 알코올에 대해 기술한 바와 같이 <화학식 xxxv>의 화합물로부터 제조될 수 있다.
<반응식 11>
Figure 112006056458187-PCT00014
Q가 모노시클릭기를 포함하는 <화학식 1> 화합물의 예로는 비스 아민, 예를 들어, 피페라진 및 호모피페라진을 포함하고, 이는 고리 Q 에서 하나의 N 원자에 의해 X1 또는 X2 에 결합된다. R2 잔기를 보유한 비스아민, 예를 들어, N-모노-치환된 피페라진 또는 피페라진은 상업적으로 입수하거나, 당업자들에게 잘 알려진 방법으로 제조할 수 있다. 상업적으로 입수할 수 없는 화합물은 아민, 예를 들어, 피페라진으로 환원될 수 있는 중간체, 예를 들어, 디케토피페라진을 통해 아미노산으로부터 제조할 수 있다. 당업자들에게 알려진 특정 반응에 있어, Q의 비스아민의 보호는 필요치 않고, 유리 아민 화합물을, 예를 들어, <화학식 xvi> 화합물 중의 이탈기의 치환에 직접 사용할 수 있다. 이러한 경우, 또는 보호기가 제거된 경우, 유리 아민은, 아민이 다양한 형태의 친전자체, 예를 들어, 알킬 할라이드, 산 클로라이드 또는 무수물, 클로로포르메이트, 카바모일 클로라이드, 술포닐클로라이드, 이소시아네이트, 이소티오시아네이트 등과의 반응에서 친핵체로서 사용될 수 있기 때문에 <화학식 xxxviii> 화합물에 R2 치환체를 도입하는데 사용할 수 있다. <화학식 xxxviii>의 화합물은 또한 상기에서 <화학식 xvii>의 화합물의 제조에 대해 기술한 바와 같은 환원성 아민화 조건을 이용하여 <화학식 xiii>의 카보닐 화합물로부터 얻을 수 있다.
<반응식 12>
Figure 112006056458187-PCT00015
<화학식 1>중의 Q 가 시클릭 디아민, 예를 들어, 피페라진 이고, R3 이 아릴 또는 헤테로아릴일 때, 목적하는 친핵성 시약 (W=H or protecting group) 은 <반응식 12a>에 나타낸 바와 같이 아릴 할라이드와 시클릭 디아민 친핵체를 커플링시켜 제조할 수 있다. 아릴기가 활성화기, 예를 들어, 주위 N의 존재하에, 예를 들어, 2-피리딘 (X=N, other=CR), 2-피리미딘 (X=X5=N or X=X3=N) 또는 2-피라진 (X=X4=N)를 보유하는 경우, 반응이 촉진되고, 추가의 촉매 없이 가열하에서 일어날 수 있다. 추가의 활성화 전자 제거기, 예를 들어, 오르소 또는 파라 NO2 또는 CN 의 존재하에, 반응은 저온에서 수행될 수 있다. 반응성이 작은 페닐 할라이드에 의한 방향족 친핵성 치환은은 적절한 촉매/리간드 시스템의 부가에 의하여 완성될 수 있다 (Urgaonkar, S.; Xu, J.-H.; Verkade, J.G. J. Org. Chem. 2003, 68, 8416; Urgaonkar, S.; Nagarajan, N.; Verkade, J.G. Org. Lett. 2003, 5, 815).
<반응식 12a>
Figure 112006056458187-PCT00016
Q 고리는 임의의 상용적 방법을 통해 1급 아민 잔기를 보유한 <화학식 xvii> 화합물로부터 구성할 수 있다. Q 고리기 모노시클릭 비스 아민, 예를 들어, 피페라진인 상기 방법 중 하나는, 예를 들어, <화학식 xxxix>에 나타낸 바와 같이 두 개의 이탈기를 치환하여 구성하는 방법을 포함한다 [Bioorg. Med. Chem. Lett. 2002, 12,791 - 794; Bioorg. Med. Chem. Lett. 2002, 12, 3195 - 3198; Synthesis 1990, 10, 925-930; J. Org. Chem. 1990, 55, 1684-1687].
<반응식 13>
Figure 112006056458187-PCT00017
2 급 아민을 보유한 <화학식 xvii>의 화합물은3-아미노 치환체 및 트리아졸 고리의 4-N상에 비대칭적으로 치환된 3-아미노-[1,2,4]트리아졸을 구성하는데 매우 적절한다. <화학식 xvii>의 아민은, 적절한 용매, 예를 들어, 메탄올, 에탄올등 중에서 실온 내지 100 oC의 온도, 전형적으로는 60 oC의 온도에서 적절한 이소티오시아네이트와의 반응에 의해 광범위한 <화학식 xxxxi>의 티오우레아로 전환될 수 있다. <화학식 xxxxi>의 티오우레아는, 이소티오우레아로 전환된 후, 아실 하이드라진과 반응하고, 상기 <화학식 xxix)에 대해 기술한 바와 같이 아미노 트리아졸로 고리화되어 <화학식 xxxxii>의 화합물로 전환될 수 있다. <화학식 1>로부터 필요로하는 (R1)m-P-CR3R4 기가 이미 아민을 보유하고 있고, 이 아민이 2급 인 경우, 트리아졸 고리화는 단지 NHR2 잔기를 통해 <화학식 xxxxii>의 화합물만을 형성시키고, 이성징체 트리아졸은 형성시키지 않는다.
<반응식 14>
Figure 112006056458187-PCT00018
<화학식 xxxxii> (여기서, X2 는 <화학식 1>에 나타낸 바와 같이 NR3이다)의 화합물은, 강염기, 예를 들어, 수산화 나트륨과 함께, Rx기가 R3 및 R2 로 되는 모노시클릭 트리아졸 및 각 Rx 기가 함께 고리를 형성하는 융합된 트리아졸을 포함하는 적절한 <화학식 xxix>의 3-아미노[1,2,4]트리아졸을 사용하여, 용매, 예를 들어, DMF중에서 실온 내지 100 oC의 온도, 전형적으로는 60 - 80 oC의 온도에서, <화학식 xvi>의 화합물로부터 이탈기를 치환시켜 제조할 수 있다.
<반응식 15>
Figure 112006056458187-PCT00019
유사하게, <화학식 xxxxiii> (여기서, X2 는 < 화학식 I>에 나타낸 바와 같이 S이다)의 화합물은, 염기, 예를 들어, 탄산 칼륨 또는 트리에틸아민의 존재하에, 적절한 용매, 예를 들어, 아세토니트릴 또는 DMF중에서, 실온 내지 100 oC의 온도, 전형적으로는 실온에서, 적절한 친핵체, 예를 들어, 디하이드로-[1,2,4]트리아졸-3-티온을 반응시켜 그들의 토토머체인 [1,2,4]트리아졸-3-티올을 형성시킴으로써 <화학식 xvi> 화합물 중의 이탈기를 치환시켜 제조할 수 있다.
<반응식 16>
Figure 112006056458187-PCT00020
<화학식 xxxxv 및 xxxxvi> (여기서, X2 는 < 화학식 I>에서 나타낸 바와 같이 CR3R4 이다)의 화합물은 <화학식 xxxxiv> 화합물에 보유된 적절한 탄소 친핵체, 예를 들어, M-CR3R4-Q-(R2)p (여기서, M 은, 예를 들어, Li 또는 MgBr를 포함하는 금속이다)를 이용하여, <화학식 xvi> 화합물 중의 이탈기를 치환하거나 카보닐 잔기 <화학식 xiii> 화합물에 카보닐 잔기를 부가하에 제조할 수 있다. 이러한 탄소 음이온은, Q가 상기 탄소 음이온을 안정화시킬 수 있을 때, 예를 들어, Q가 방향족 헤테로사이클, 예를 들어, 트리아졸일 때, 보다 강염기, 예를 들어, n-부틸리튬 또는 tert-부틸리튬을 이용하여 탈양성자화시키거나, 예를 들어, 그리냐드 시약이 <화학식 xvi> (LG=Br)의 화합물로부터 생성될 때 발생되는 금속의 탄소-할로겐 결합에의 삽입에 의하여 제조될 수 있다. 생성된 탄소 음이온은, -78 내지 80 ℃의 온도, 전형적으로는 -78 ℃에서 개시되어 <화학식 xvi> 화합물의 첨가에 의해 실온까지 점진적으로 승온되는 온도에서, 에테르성 용매, 예를 들어, THF 및 디에틸 에테르 단독 또는 이들과 알킬, 예를 들어, 펜탄 또는 헥산의 혼합물에서 사용될 수 있다. 탄소 음이온과 벤질 메실레이트 또는 할라이드 이탈기의 반응은 구리 염의 첨가로 촉진되어 유기구리산염(organocuprate)을 생성시는 반면, 그리냐드 시약은 다른 조건이 가능한 경우에도 카보닐의 1,2-첨가를 촉진시킬 수 있다. 유사하게, <화학식 xxxxix >의 알코올은, <화학식 xvi> (LG=Br)의 화합물로부터 얻을 수 있는 <화학식 xxxxvii>의 그리냐드 시약을, Q가 트리아졸일 때 <화학식 xxxvi>의 화합물에 상응하는 <화학식 xxxxviii>의 카보닐 화합물에 가하여 제조할 수 있다.
<반응식 17>
Figure 112006056458187-PCT00021
X1 가 C2-알케닐이고, X2 가 결합인 <화학식 l>의 화합물은, 용매, 예를 들어, 톨루엔중에서 50 내지 100 ℃의 온도, 전형적으로는 80 ℃의 온도에서 <화학식 xvi> (LG=Br)의 화합물을 인 시약, 예를 들어, PPh3와 반응시킨 후, 생성된 포스포늄 브로마이드 염을 염기, 예를 들어, DBU의 존재하에, 용매, 예를 들어, DMF 중에서 50 내지 100 ℃의 온도, 전형적으로는 80 ℃의 온도에서 <화학식 xxxxviii>의 카보닐 화합물, 예를 들어, Q가 트리아졸인 <화학식 xxxvi>의 화합물로 처리하여 생성되는 위티그(Wittig) 시약으로부터 제조될 수 있다. 상기의 그리냐드와 알데하이드의 반응과 유사하게, <화학식 xxxxvi 및 xxxxix>의 화합물을 제조하게 위하여, 반응물을 반대로 할 수 있고, 이 경우 결합 형성 반응의 대칭성으로 인하여 동일한 <화학식 1>의 화합물을 생성시킬 수 있다.
<반응식 18>
Figure 112006056458187-PCT00022
<화학식 1>의 올레핀성 화합물을 금속 촉매, 예를 들어, 탄소상의 팔라듐의 존재하에, 적절한 용매, 예를 들어, 에틸 아세테이트 또는 에탄올중에서 수소를 사용하여 환원시킬 수 있다. 다른 방법으로는, 상기 올레핀성 화합물은, 적절한 시약, 예를 들어, 디알킬보란 R2BH 또는 트리알킬실레인 R3SiH을 올레핀에 가한 후, 새롭게 형성된 결합을 환원성 분열시켜 환원시킬 수 있다. 상기 중간체는 또는 다른 반응, 예를 들어, <화학식 xxxxvi 또는 xxxxix>의 알코올을 생성시키기 위한 환원반응에 사용할 수 있다.
<반응식 19>
Figure 112006056458187-PCT00023
또한, 유사한<화학식 lii 및liii>의 화합물을, 적절한 환원제, 예를 들어, 트리알킬- 또는 트리아릴-실란을 사용하여, 산, 예를 들어, 트리플루오로아세트산의 존재하에, 온화하거나 적절한 용매, 예를 들어, 디클로로메탄 또는 벤젠중에서 실온 내지 80 ℃, 바람직하게는 40 ℃의 온도에서 <화학식 xxxxvi 및 xxxxix> 화합물중의 알코올잔기를 환원시켜 얻을 수 있다.
<반응식 20>
Figure 112006056458187-PCT00024
<화학식 liv> (여기서, <화학식 1>에서 나타낸 바와 같이 X2 는O이고, R3=Me 또는 Et, R4=H이다) 의 화합물은, 염기성 조건하에서 알코올 또는 알콕사이드 친핵체에 의해 <화학식 xxv>(여기서, Q는 트리아졸이다)의 화합물로부터 이탈기, 예를 들어, alk-SO2 의 친핵성 치환을 통한 결합 형성에 의하여 제조할 수 있다. 사용된 염기는 0 내지 80 ℃의 온도에서 극성 비양자성 용매, 예를 들어, DMF 또는 아세토니트릴중에서 강한 수소화물 염기(strong hydridic bases), 예를 들어, NaH, 또는 보다 약한 염기, 예를 들어, Cs2CO3를 포함할 수 있는 반면, <화학식xv> (R4=H)의 거울상이성질체성 농축 또는 순수 화합물에 대하여는, <화학식 liv>의 거울상이성질체성 순수 생성물을 얻기 위하여 바람직한 염기는 Cs2CO3 이다. 다른 적절한 이탈기는 할로겐, 예를 들어, 클로로 또는 브로모를 포함할 수 있다.
<반응식 21>
Figure 112006056458187-PCT00025
<화학식 lviii>의 화합물(여기서, 테트라졸 고리는 다른 앞서 기술한 모든 화합물과 비교하여 역상이며, X1 및 X2 는 각각h CR3R4다)은 적절하게 치환된 <화학식 lv>의 아릴 테트라졸과 적절한 <화학식 lvi>의 친전자성 시약의 친행성 반응에 의해 제조할 수 있다. 상기 중간체를 얻을 수 있을 때, 이를 <화학식 lv>의 아릴 테트라졸과 직접 반응시켜 <화학식 lvii>의 화합물을 직접 생성시키는데 사용할 수 있다 [J.Med.Chem. 1967, 10, 400-402, Pharm.Chem.J. (English Translation)　1993, 27, 204-209]. 상기 중간체를 얻을 수 없는 경우, G가 나중에 Q-(R2)p 잔기로 전환되는 다른 친전자성 시약을 사용하여 <화학식 lvi>의 중간체를 생성시킬 수 있다 [J.Med.Chem. 1995, 38, 4786-4792; J.Med.Chem. 1992, 35, 1191-1200; J.Med.Chem. 1992; 35, 1200-1209]. 예를 들어, <화학식 lv>의 아릴 테트라졸을, 1,4- 또는 마이클 센스(Michael sense)중에서 전자 제거 G 기, 예를 들어, 니트릴, 알데하이드, 에스테르 등과 공액된 올레핀성 화합물에 가하여, 올레핀의 원자가 요구량 또는 상기 올레핀성 화합물의 반응성으로 인하여 몇몇의 R3 및 R4 치환체가 H일 수 있는 <화학식 lvii>의 화합물을 생성시킬 수 있다. 친전자체에 대한 몇몇의 비제한적 예를 ,진성 이탈기 LG, 예를 들어, 메실레이트 또는 할라이드를 보유한 하기의 반응식에 열거하였다. 이 경우, G는 또한 -CH2OPG 기(또는 이것의 등가물)일 수도 있다. 한편, 내부 이탈기 X로는, 예를 들어, 에폭사이드 또는 활성화된 아지리딘(여기서, X 기는 <화학식 lvii>의 화합물에 보유된다)을 사용할 수도 있다. Q가 트리아졸 고리를 보유할 때, 상기의 예에 기술한 바와 같은 방법을 사용할 수도 있다.
<반응식 22>
Figure 112006056458187-PCT00026
비상용성 관능기가 존재할 때, 이러한 기들은 적절하게 보호되어 반응을 진행시킬 수 있다는 사실이 당업자들에게 이해될 것이다. 또한, 적절한 관능기가 존재할 때, <화학식 1>의 화합물이 <화학식 1>의 다른 생성물로 전환될 수 있다는 사실도 이해될 것이다. 몇몇의 비제한적인 실시예를 하기에 열거하였다. X2가 S일 때, <화학식 1>의 술파이드는 술폭사이드 및 술폰으로 산화될 것이다. 아릴 할라이드, 예를 들어, 아이오다이드or 브로마이드가 존재할 때, 전이 금속 촉매, 예를 들어, 팔라듐(0) 테트라키스 트리페닐포스핀이 적절한 커플링제의 존재하에 이러한 아릴 아이오다이드 및 브로마이드를, 예를 들어, 시아노, 알케닐 및 아릴 또는 헤테로아릴과 같은 기로 전환시키는데 효과적일 것이다. <화학식 1>중에 적절한 알코올 또는 2급 또는 1급 아민이 존재할 때, 이러한 기들은 알킬화 또는 아실화될 수 있다.
본 발명은 또한 <화학식 1> 화합물의 제조에서 중간체로서 사용할 수 있는 하기의 화합물에 관한 것이다:
신남알데하이드 토실 하이드라존
2-(3-클로로-페닐)-5-스틸릴-2H-테트라졸
2-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-5-스틸릴-2H-테트라졸
5-스틸릴-2-m-톨릴-2H-테트라졸
2-(3-아이오도-페닐)-5-스틸릴-2H-테트라졸
3-(5-스틸릴-테트라졸-2-일)-벤조니트릴
2-(2-플루오로-5-메틸-페닐)-5-스틸릴-2H-테트라졸
1-[2-(3-클로로-페닐)-2H-테트라졸-5-일]-2-페닐-에탄-1,2-디올
1-[2-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-2H-테트라졸-5-일]-2-페닐-에탄-1,2-디올
1-페닐-2-(2-m-톨릴-2H-테트라졸-5-일)-에탄-1,2-디올
1-[2-(3-아이오도-페닐)-2H-테트라졸-5-일]-2-페닐-에탄-1,2-디올
3-[5-(1,2-디하이드록시-2-페닐-에틸)-테트라졸-2-일]-벤조니트릴
1-[2-(2-플루오로-5-메틸-페닐)-2H-테트라졸-5-일]-2-페닐-에탄-1,2-디올
2-(3-클로로-페닐)-2H-테트라졸-5-카브알데하이드
2-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-2H-테트라졸-5-카브알데하이드
2-m-톨릴-2H-테트라졸-5-카브알데하이드
2-(3-아이오도-페닐)-2H-테트라졸-5-카브알데하이드
3-(5-포르밀-테트라졸-2-일)-벤조니트릴
2-(2-플루오로-5-메틸-페닐)-2H-테트라졸-5-카브알데하이드
[2-(3-클로로-페닐)-2H-테트라졸-5-일]-메탄올
[2-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-2H-테트라졸-5-일]-메탄올
(2-m-톨릴-2H-테트라졸-5-일)-메탄올
[2-(3-아이오도-페닐)-2H-테트라졸-5-일]-메탄올
3-(5-하이드록시메틸-테트라졸-2-일)-벤조니트릴
[2-(2-플루오로-5-메틸-페닐)-2H-테트라졸-5-일]-메탄올
1-[2-(3-클로로-페닐)-2H-테트라졸-5-일-에탄올
1-[2-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-2H-테트라졸-5-일]-에탄올
1-(2-m-톨릴-2H-테트라졸-5-일)-에탄올
1-[2-(3-아이오도-페닐)-2H-테트라졸-5-일]-에탄올
3-[5-(1-하이드록시-에틸)-테트라졸-2-일]-벤조니트릴
1-[2-(2-플루오로-5-메틸-페닐)-2H-테트라졸-5-일]-에탄올
5-브로모메틸-2-(3-클로로-페닐)-2H-테트라졸
메탄술폰산 1-[2-(3-클로로페닐)-2H-테트라졸-5-일]-에틸 에스테르
메탄술폰산 2-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-2H-테트라졸-5-일메틸 에스테르
메탄술폰산 1-[2-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-2H-테트라졸-5-일]-에틸 에스테르
메탄술폰산 2-m-톨릴-2H-테트라졸-5-일메틸 에스테르
메탄술폰산 1-(2-m-톨릴-2H-테트라졸-5-일)-에틸 에스테르
메탄술폰산 2-(3-시아노-페닐)-2H-테트라졸-5-일메틸 에스테르
메탄술폰산 1-[2-(3-시아노-페닐)-2H-테트라졸-5-일]-에틸 에스테르
메탄술폰산 2-(2-플루오로-5-메틸-페닐)-2H-테트라졸-5-일메틸 에스테르
메탄술폰산 1-[2-(2-플루오로-5-메틸-페닐)-2H-테트라졸-5-일]-에틸 에스테르
메탄술폰산 2-(3-아이오도-페닐)-2H-테트라졸-5-일메틸 에스테르
메탄술폰산 1-[2-(3-아이오도-페닐)-2H-테트라졸-5-일]-에틸 에스테르
4-메틸-5-피리딘-4-일-2,4-디하이드로-[1,2,4]트리아졸-3-티온
4-에틸-5-피리딘-4-일-2,4-디하이드로-[1,2,4]트리아졸-3-티온
4-시클로프로필-5-피리딘-4-일-2,4-디하이드로-[1,2,4]트리아졸-3-티온
4-(4-메틸-5-메틸술파닐-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-피리딘
4-(4-시클로프로필-5-메틸술파닐-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-피리딘
4-(5-메탄술포닐-4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-피리딘
4-(4-시클로프로필-5-메탄술포닐-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-피리딘
메틸-(4-메틸-5-피리딘-4-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-아민
3-피리딘-4-일-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘
2-(메틸티오)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-1,3-디아제핀
1,3-디아제판-2-온하이드라존하이드로아이오다이드
3-피리딘-4-일-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,3]디아제핀
4-(4-에틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-피리딘
(4-에틸-5-피리딘-4-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-메탄올
4-에틸-5-피리딘-4-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-카브알데하이드
본 발명은 하기의 비제한적인 실시예를 통하여 예시할 것이다.
일반 방법
모든 출발물질은 상업적으로 입수하거나, 종래에 문헌에 기재된 방법으로 제 조할 수 있다. 1H and 13C NMR 스펙트럼은 각각 400 MHz 및 100 MHz 브루커(Brucker) 400 또는 배리언(Varian) 400 에 기록하였다. 질량 스펙트럼은 전자분사 이온화 기술을 이용하여 기록하였다 (LC-MS; LC: waters 2790, 컬럼 XTerra MS C8 2.5㎛ 2.1 X 30 mm, buffer gradient H2O+0.1%TFA:CH3CN+0.04%TFA, MS: micromass ZMD).
< 실시예 1>
a) 신남알데하이드 토실 하이드라존
신남알데하이드 (8.80g, 66.59mmol)를 에탄올(70mL) 중의 p-톨루엔 술폰아미드(12.44g, 66.79mmol)에 가하였다. 반응을 즉시 고형화시키고, 에탄올(20mL)을 재차 가하였다. 반응을 실온까지 1 시간 동안 교반한 후, 여과하였다. 고형물을 메탄올로 세척하고, 감압으로 건조하여 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다 (17.5g, 87%). 1H NMR (CDCl3) d (ppm): 8.23 (s, 1H), 7.88 (d, 2H), 7.60 (d, 1H), 7.34 (m, 6H), 6.83 (m, 2H), 2.43 (s, 3H).
b) a- 메틸 - 신남알데하이드 토실 하이드라존
a-메틸신남알데하이드 (15g, 102.6mmol) 을 에탄올(100mL) 중의 p-톨루엔 술폰아미드(19.2g, 102.9mmol)에 가한 후 용매를 진공 제거하여 침전을 보조하고, 여과로 고형물을 수집하고, 수득된 고형물을 감압하에서 건조하여 표제 화합물 (32.2g, 61%, 백색 고체) 을 제조하였다. 1H NMR (CDCl3) d (ppm): 7.90 (s, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.34 (m, 7H), 6.65 (s, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.08 (s, 3H).
< 실시예 2>
a) 2-(3- 클로로 - 페닐 )-5- 스틸릴 -2H- 테트라졸
나트륨니트라이트(540.9mg, 7.839mmol) 수용액 (5mL)을 적가 깔때기를 통해 물 (7mL) 중의 3-클로로아닐린, 농축 염산 (3mL) 및 에탄올(7mL) 의 용액에 가하였다. 반응을 0oC에서 10분동안 교반하였다. 이 용액을 적가 깔때기에 따라 붓고, 얼음을 가하였다. 이를 피리딘 (20mL) 중의 신남알데하이드 토실 하이드라존 (2.3g, 7.682mmol) 용액에 가하였다. 이를 밤새 교반하였다. 디클로로메탄으로 3회 추출함으로써 수성 워크업을 완료하였다. 결합된 층들은 함수로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조하고, 여과 농축하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (20% EtOAc/헥산) 연보라색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다 (433.6mg, 19%). 1H NMR (CDCl3) d (ppm): 8.21 (m, 1H), 8.09 (d of t, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.61 (m, 2H), 7.49 (m, 5H), 7.24 (d, 1H).
실시예 2b내지 2g 는 상기 실시예 2a에 기술한 바와 같이 제조하였다.
b) 2-(5- 클로로 -2- 플루오로 - 페닐 )-5- 스틸릴 -2H- 테트라졸
5-클로로-2-플루오로-아닐린(0.46 mL, 4.07 mmol)과 수성 나트륨니트라이 트(286 mg, 3 mL 물 중 4.1 mmol), 에탄올(4 mL) 중의 염산 (5.5 mL, 17.8 mmol) 으로부터 제조된 디아조늄염을 피리딘 (30 mL) 중의 신남알데하이드 토실 하이드라존 (1.202 g, 4.0 mmol) 용액에 가하여 표제 화합물 (200 mg, 16%, 암갈색 고체)을 수득하였다. 조 생성물을 부분적으로 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (5% EtOAc/헥산), 다음 단계에서 정제없이 사용하였다.
c) 5- 스틸릴 -2-m- 톨릴 -2H- 테트라졸
m-톨릴아민 (0.44 mL, 4.1 mmol)과 나트륨니트라이트(286 mg, 3 mL 물 중4.1 mmol ), 에탄올(4 mL) 중의 염산 (5.5 mL, 17.8 mmol)으로부터 제조된 디아조늄을 피리딘 (30 mL) 중의 신남알데하이드 토실 하이드라존 (1.207 g, 4.1 mmol) 용액에 가하여 표제 화합물 (320 mg, 30%, 암황색 고체)을 수득하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다(3-6% EtOAc/헥산). 1H NMR (CDCl3) d (ppm): 8.00 (s, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.88(d, 1H), 7.63 (m, 2H), 7.38-7.47 (m, 4H), 7.33 (d, 1H), 7.26 (d, 1H), 2.55 (s, 3H).
d) 2-(3- 아이오도 - 페닐 )-5- 스틸릴 -2H- 테트라졸
3-아이오도-페닐아민 (1 mmol)과 수성 나트륨니트라이트(1 mmol in 0.75 mL 물), 에탄올(1 mL) 중의 염산 (4.3 mmol in 1.3 mL 물)으로부터 제조된 디아조늄염을 피리딘 (7.5 mL) 중의 신남알데하이드 토실 하이드라존 (1 mmol) 용액에 가하여 표제 화합물을 수득하였다.
e) 3-(5- 스틸릴 - 테트라졸 -2-일)- 벤조니트릴
3-아미노벤조니트릴 (1 mmol) with aqueous 나트륨니트라이트(1 mmol in 0.75 mL 물), 에탄올(1 mL)염산 (4.3 mmol in 1.3 mL 물)으로부터 제조된 디아조늄염을 피리딘 (7.5 mL) 중의 신남알데하이드 토실 하이드라존 (1 mmol) 용액에 가하여 표제 화합물을 수득하였다.
f) 2-(2- 플루오로 -5- 메틸 - 페닐 )-5- 스틸릴 -2H- 테트라졸
2-플루오로-5-메틸-페닐아민 (1 mmol) 과 수성 나트륨니트라이트(1 mmol in 0.75 mL 물), 에탄올(1 mL) 중의 염산 (4.3 mmol in 1.3 mL 물) 로부터 제조된 디아조늄염을 피리딘 (7.5 mL) 중의 신남알데하이드 토실 하이드라존 (1 mmol) 용액에 가하여 표제 화합물을 수득하였다.
g) 2-(3- 클로로페닐 )-5-[1- 메틸 -2- 페닐비닐 ]-2H- 테트라졸
3-클로로-아닐린(4.15 mL, 39.2 mmol)과 수성 나트륨니트라이트(2.7 g, 25 mL 물 중39.2 mmol), 에탄올(35 mL) 중의 염산 (45 mL, 180 mmol)으로부터 제조된 디아조늄염을 피리딘 (50 mL) 중의 신남알데하이드 토실 하이드라존 (10.77 g, 34.25 mmol) 용액에 가하여 표제 화합물 (3.82 g, 37%, 오렌지색 고체) 을 수득하였다. 조 생성물을 부분적으로 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (15% EtOAc/헥산), 다음 단계에서 정제없이 사용하였다. 1H NMR (CDCl3) d (ppm): 8.22 (m, 1H), 8.11 (dt, 1H), 7.94 (br s, 1H), 7.50 (m, 6H), 7.31 (m, 1H), 2.50 (s, 3H).
< 실시예 3>
a) 1-[2-(3- 클로로 - 페닐 )-2H- 테트라졸 -5-일]-2- 페닐 -에탄-1,2- 디올
2-(3-클로로-페닐)-5-스틸릴-2H-테트라졸 (127.0mg, 0.446mmol)를 바이알에 계량해 넣고, 시트르산 (171.35mg, 0.892mmol)을 t-부탄올과 물 (3mL)의 1:1 혼합물에 가하였다. 칼륨 오스메이트 옥사이드 하이드레이트 (0.3mg)을 가한 후, 4-메틸 모르폴린 N-옥사이드 (물 1.5mL 중)를 가하고, 반응을 밤새 교반하였다. 반응을 여과하고, 물 및 1M 염산으로 세척하여 베이지색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다 (95.4mg, 68%). 1H NMR (MeOD) d (ppm): 8.086 (s, 1H); 8.012 (d of t, 1 H); 7.584 (m, 2H); 7.252 (m, 5H); 5.148 (s, 2H).
실시예 3b내지 3f 는 상기 실시예2 a에 기술한 바와 같이 제조하였다.
b) 1-[2-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-2H-테트라졸-5-일]-2-페닐-에탄-1,2-디 올
t-부탄올과 물 (20 mL)의 1:1 혼합물중에서 시트르산 (796 mg, 4.1 mmol), 칼륨 오스메이트 옥사이드 하이드레이트[(작은 스쿱(scoop)), 4-메틸 모르폴린N-옥사이드 (275 mg, 2.3 mmol) 를 이용하여 2-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-5-스틸릴-2H-테트라졸 (637 mg, 2.1 mmol) 로부터 표제 화합물 (조 화합물로 사용하고, 수율을 다음 단계후 측정하였음)을 수득하였다. 추출하여 얻은 조 생성물은 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
c) 1- 페닐 -2-(2-m- 톨릴 -2H- 테트라졸 -5-일)-에탄-1,2- 디올
t-부탄올과 물 (52 mL)의 1:1 혼합물중에서 시트르산 (2.1 g, 10.9 mmol), 칼륨 오스메이트 옥사이드 하이드레이트(small scoop), 4-메틸 모르폴린N-옥사이드 (710 mg, 6.1 mmol)을 사용하여5-스틸릴-2-m-톨릴-2H-테트라졸 (1.44 g, 5.5 mmol) 으로부터 표제 화합물 (2.26g g, 조 화합물로 사용하고, 수율을 다음 단계후 측정하였음)을 수득하였다. 추출하여 얻은 조 생성물은 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
d) 1-[2-(3- 아이오도 - 페닐 )-2H- 테트라졸 -5-일]-2- 페닐 -에탄-1,2- 디올
t-부탄올과 물 (10 mL)의 1:1 혼합물중에서 시트르산 (2 mmol), 칼륨 오스메이트 옥사이드 하이드레이트(small scoop), 4-메틸 모르폴린N-옥사이드 (1.1 mmol) 을 사용하여 2-(3-아이오도-페닐)-5-스틸릴-2H-테트라졸 (1 mmol)로부터 표제 화합물을 수득하였다. 추출하여 얻은 조 생성물은 추가로 정제하지 않았다.
e) 3-[5-(1,2- 디하이드록시 -2- 페닐 -에틸)- 테트라졸 -2-일]- 벤조니트릴
t-부탄올과 물 (10 mL)의 1:1 혼합물중에서 시트르산 (2 mmol), 칼륨 오스메이트 옥사이드 하이드레이트(small scoop), 4-메틸 모르폴린N-옥사이드 (1.1 mmol) 을 이용하여 3-(5-스틸릴-테트라졸-2-일)-벤조니트릴 (1 mmol)로부터 표제 화합물을 수득하였다. 추출하여 얻은 조 생성물은 추가로 정제하지 않았다.
f) 1-[2-(2- 플루오로 -5- 메틸 - 페닐 )-2H- 테트라졸 -5-일]-2- 페닐 -에탄-1,2- 디올
t-부탄올과 물 (10 mL)의1:1 혼합물중에서 시트르산 (2 mmol), 칼륨 오스메이트 옥사이드 하이드레이트(small scoop), 4-메틸 모르폴린N-옥사이드 (1.1 mmol) 을 이용하여 2-(2-플루오로-5-메틸-페닐)-5-스틸릴-2H-테트라졸 (1 mmol)로부터 표제 화합물을 수득하였다. 추출하여 얻은 조 생성물은 추가로 정제하지 않았다.
< 실시예 4>
a) 2-(3- 클로로 - 페닐 )-2H- 테트라졸 -5- 카브알데하이드
1-[2-(3-클로로-페닐)-2H-테트라졸-5-일]-2-페닐-에탄-1,2-디올 (50.0mg, 0.158mmol) 을 바이알로 계량해 넣고, 톨루엔 (3ml)을 가하였다. 칼륨카보네이트 (47.0mg, 0.340mmol) 및 아세트산 납 (IV) (70.0mg, 0.158mmol)을 교반하면서 가하였다. 반응을 2.5 시간 동안 교반하였다. 반응을 여과하고, 에틸 아세테이트를 여액에 가하고, 수성 워크업을 완료하였다. 유기층을 함수로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조하고, 여과 농축하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (40% EtOAc/헥산) 백색 고체로서 순수 생성물을 수득하였다 (22.3mg, 68%). 1H NMR (CDCl3) d (ppm): 10.34 (s, 1H); 8.27 (s, 1H); 8.14 (m, 1H); 7.575 (d, 2H).
실시예 4b내지 4f 는 상기 실시예4 a에 기술한 바와 같이 제조하였다.
b) 2-(5- 클로로 -2- 플루오로 - 페닐 )-2H- 테트라졸 -5- 카브알데하이드
톨루엔 (14 mL) 중의 칼륨카보네이트 (1.0 g, 7 mmol) 및 아세트산 납 (IV) (980 mg, 2.2 mmol)을 사용하여 1-[2-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-2H-테트라졸-5- 일]-2-페닐-에탄-1,2-디올 (상기의 반응물 2.1 mmol로부터 얻은 조 생성물)로부터 표제 화합물 (286 mg, 60% over 2 steps)을 수득하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (10-20% EtOAc/헥산).
c) 2-m- 톨릴 -2H- 테트라졸 -5- 카브알데하이드
톨루엔 (35 mL) 및 디클로로메탄 (20 mL) 중의 칼륨카보네이트 (2.02 g, 14.6 mmol) 및 아세트산 납 (IV) (2.52 g, 5.7 mmol)을 사용하여 1-페닐-2-(2-m-톨릴-2H-테트라졸-5-일)-에탄-1,2-디올 (상기의 반응물 5.1 mmol로부터 얻은 조 생성물) 로부터 표제 화합물 (870 mg, 84% over 2 steps) 을 수득하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (10% EtOAc/헥산). 1H NMR (CDCl3) d (ppm): 10.34 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.50 (t, 1H), 7.40 (d, 1H), 2.50 (s, 3H).
d) 2-(3- 아이오도 - 페닐 )-2H- 테트라졸 -5- 카브알데하이드
톨루엔 (7 mL) 중의 칼륨카보네이트 (~3 mmol) 및 아세트산 납 (IV) (1.05 mmol)을 사용하여 1-[2-(3-아이오도-페닐)-2H-테트라졸-5-일]-2-페닐-에탄-1,2-디올 (1 mmol) 로부터표제 화합물을 수득하였다.
e) 3-(5- 포르밀 - 테트라졸 -2-일)- 벤조니트릴
톨루엔 (7 mL) 중의 칼륨카보네이트 (~3 mmol) 및 아세트산 납 (IV) (1.05 mmol) 을 사용하여 3-[5-(1,2-디하이드록시-2-페닐-에틸)-테트라졸-2-일]-벤조니트릴 (1 mmol)로부터표제 화합물을 수득하였다.
f) 2-(2- 플루오로 -5- 메틸 - 페닐 )-2H- 테트라졸 -5- 카브알데하이드
톨루엔 (7 mL) 중의 칼륨카보네이트 (~3 mmol) 및 아세트산 납 (IV) (1.05 mmol)을 사용하여 1-[2-(2-플루오로-5-메틸-페닐)-2H-테트라졸-5-일]-2-페닐-에탄-1,2-디올 (1 mmol) 로부터 표제 화합물을 수득하였다.
< 실시예 5>
a) [2-(3- 클로로 - 페닐 )-2H- 테트라졸 -5-일]-메탄올
2-(3-클로로-페닐)-2H-테트라졸-5-카브알데하이드 (70.8 mg, 0.339 mmol)를 THF (5mL)에 용해시킥, 리튬 보로하이드라이드 (25.9 mg, 1.187 mmol)를 가하였다. 반응을 아르곤하에서 3 시간 동안 환류시킨 후, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응을 1M 염산으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 3 회 세척하여 수성 워크업을 완료하였다. 결합된 유기층을 함수로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조하고, 여과 농축하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다 (75.8 mg, 106%). 1H NMR (CDCl3) d (ppm): 8.190 (s, 1H), 8.070 (m, 1H), 7.507 (m, 2H), 5.082 (s, 2H).
실시예 5b 내지5 f 는 상기 실시예5 a에 기술한 바와 같이 제조하였다.
b) [2-(5- 클로로 -2- 플루오로 - 페닐 )-2H- 테트라졸 -5-일]-메탄올
THF (5 mL) 중의 리튬 보로하이드라이드 (1.0 mL, 2 mmol) 를 사용하여 2-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-2H-테트라졸-5-카브알데하이드 (78.9 mg, 0.35 mmol) 로부터 표제 화합물 (59.8 mg, 75%) 을 수득하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다(25-30% EtOAc/헥산). 1H NMR (CDCl3) d (ppm): 7.92 (dd, 1H), 7.52 (ddd, 1H), 7.33 (t, 1H), 5.11 (d, 2H), 2.41 (t, 1H).
c) (2-m- 톨릴 -2H- 테트라졸 -5-일)-메탄올
THF (10 mL) 중의 리튬 보로하이드라이드 (3.5 mL, 7 mmol)을 사용하여 2-m-톨릴-2H-테트라졸-5-카브알데하이드 (229 mg, 1.22 mmol)로부터 표제 화합물 (221 mg, 96%, 베이지색 고체)을 수득하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (20-30% EtOAc/헥산). 1H NMR (CDCl3) d (ppm): 7.97 (s, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.46 (t, 1H), 7.33 (d, 1H), 5.08 (d, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.40 (t, 1H).
d) [2-(3- 아이오도 - 페닐 )-2H- 테트라졸 -5-일]-메탄올
THF (8 - 10 mL) 중의 리튬 보로하이드라이드 (3 - 6 mmol) 을 사용하여 2-(3-아이오도-페닐)-2H-테트라졸-5-카브알데하이드 (1 mmol)로부터 표제 화합물을 수득하였다.
e) 3-(5- 하이드록시메틸 - 테트라졸 -2-일)- 벤조니트릴
THF (8 - 10 mL) 중의 리튬 보로하이드라이드 (3 - 6 mmol)을 사용하여 3-(5-포르밀-테트라졸-2-일)-벤조니트릴 (1 mmol)로부터 표제 화합물을 수득하였다.
f) [2-(2- 플루오로 -5- 메틸 - 페닐 )-2H- 테트라졸 -5-일]-메탄올
THF (8 - 10 mL) 중의 리튬 보로하이드라이드 (3 - 6 mmol)을 사용하여2-(2- 플루오로-5-메틸-페닐)-2H-테트라졸-5-카브알데하이드 (1 mmol)로부터 표제 화합물을 수득하였다.
< 실시예 6>
a) 1-[2-(3- 클로로 - 페닐 )-2H- 테트라졸 -5-일-에탄올
THF (2mL) 중의2-(3-클로로-페닐)-2H-테트라졸-5-카브알데하이드 (75.6mg, 0.362mmol)를 아르곤하에서 용해시키고, 플라스크를 얼음에 침지시켰다. 메틸 마그네슘 브로마이드 (1M 용액/부틸 에테르 0.51mL, 0.507mmol) 을 적가하면서 반응을 얼음에서 냉각시켰다. 0oC에서 15 분 후, 빙조를 제거하고, 반응을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 1M 염산을 가하여 반응을 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하여 수성 워크업을 완료하였다. 결합된 유기층을 함수로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조하고, 여과 농축하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (3% MeOH/CH2Cl2) 투명 오일로서 표제 화합물을 수득하였다 (62.4mg, 77%). 1H NMR (CDCl3) d (ppm): 8.18 (s, 1H), 8.06 (m, 1H), 7.50 (m, 2H), 5.32 (m, 1H), 2.69 (d, 1H), 1.76 (d, 3H).
실시예 6b 내지6 f 는 상기 실시예6 a에 기술한 바와 같이 제조하였다
b) 1-[2-(5- 클로로 -2- 플루오로 - 페닐 )-2H- 테트라졸 -5-일]-에탄올
THF (5 mL) 중의 메틸 마그네슘 브로마이드 (2.0 mL, 2 mmol)을 사용하여 2-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-2H-테트라졸-5-카브알데하이드 (174 mg, 0.77 mmol)로부터 표제 화합물 (143.7 mg, 77%, 다음 단계에서 수행한 바와 같이 약 ~90% 순도) 을 수득하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다(25-30% EtOAc/헥산). 1H NMR (CDCl3) d (ppm): 7.90 (dd, 1H), 7.51 (ddd, 1H), 7.33 (t, 1H), 5.34 (q, 1H), 1.87 (t, 1H), 1.77 (d, 3H).
c) 1-(2-m- 톨릴 -2H- 테트라졸 -5-일)-에탄올
THF (10 mL) 중의 메틸 마그네슘 브로마이드 (3.5 mL, 7 mmol) 를 사용하여 2-m-톨릴-2H-테트라졸-5-카브알데하이드 (229 mg, 1.22 mmol)으로부터 표제 화합물 (221 mg, 96%, 베이지색 고체) 을 수득하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다(20-30% EtOAc/헥산). 1H NMR (CDCl3) d (ppm): 7.94 (s, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.43 (t, 1H), 7.31 (d, 1H), 5.31 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 1.77 (d, 3H).
d) 1-[2-(3- 아이오도 - 페닐 )-2H- 테트라졸 -5-일]-에탄올
THF (5 mL) 중의 메틸 마그네슘 브로마이드 (1.4 mmol)를 사용하여 2-(3-아이오도-페닐)-2H-테트라졸-5-카브알데하이드 (1 mmol)로부터 표제 화합물을 수득하였다.
e) 3-[5-(1- 하이드록시 -에틸)- 테트라졸 -2-일]- 벤조니트릴
THF (5 mL) 중의 메틸 마그네슘 브로마이드 (1 mmol)를 사용하여 3-(5-포르밀-테트라졸-2-일)-벤조니트릴 (1 mmol)로부터 표제 화합물을 수득하였다.
f) 1-[2-(2- 플루오로 -5- 메틸 - 페닐 )-2H- 테트라졸 -5-일]-에탄올
메틸 마그네슘 브로마이드 (1.4 mmol)를 사용하여 2-(2-플루오로-5-메틸-페닐)-2H-테트라졸-5-카브알데하이드 (1 mmol)로부터 표제 화합물을 수득하였다.
< 실시예 7>
a) 5- 브로모메틸 -2-(3- 클로로 - 페닐 )-2H- 테트라졸
디클로로메탄 (5mL)을 2-(3-클로로-페닐)-2H-테트라졸-5-일]-메탄올(49.5mg, 0.235mmol)에 가한 후, 트리페닐포스핀 (92.6mg, 0.353mmol)을 가하였다. 반응을 -40oC 조에 침지시키고, NBS (62.8mg, 0.353mmol)를 디클로로메탄 (2mL)중에서 가하였다. 반응을 아르곤하에서 2 시간 동안 교반하였다. 포화된 중탄산나트륨을 가하고, 냉조를 제거하였다. 생성물을 디클로로메탄으로 3회 추출하여 수성 워크업을 완료하였다. 결합된 유기층을 함수로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조하고, 여과 농축하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (2%MeOH/CH2Cl2) 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다 (45.9 mg, 71%). 1H NMR (CDCl3) d (ppm): 8.179 (s??, 1H), ??8.050 (m, 1H), 7.518 (m, 2H), 4.730 (s, 2H).
b) 5-(1- 브로모 -에틸)-2-(3- 클로로 - 페닐 )-2H- 테트라졸
출발물질로서1-[2-(3-클로로-페닐)-2H-테트라졸-5-일-에탄올을 사용하여 5-브로모메틸-2-(3-클로로-페닐)-2H-테트라졸 (실시예 7a)에 대한 공정을 따라 표제 화합물을 제조하였다.
< 실시예 8>
a) 메탄술폰산 1-[2-(3- 클로로페닐 )-2H- 테트라졸 -5-일]-에틸 에스테르
1-[2-(3-클로로-페닐)-2H-테트라졸-5-일-에탄올(55.3mg, 0.246mmol)을 아르곤하에서 디클로로메탄에 용해시키고, 트리에틸아민 (41.1uL, 0.295mmol)을 가한 후, 메틸 술포닐클로라이드(22.8uL, 0.295mmol)를 가하였다. 반응을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 나트륨 비카보네이트 (sat.)를 가하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하여 수성 워크업을 완료하였다. 결합된 유기층을 함수로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조하고, 여과 농축하였다. 조 생성물을 SPE 튜브로 정제하여 (5% MeOH/CH2Cl2) 황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다 (27.7mg, 37%). 1H NMR (CDCl3) d (ppm): 8.18 (s, 1H), 8.07 (m, 1H), 7.533 (m, 2H), 6.15 (q, 1H), 3.157 (s, 3H), 1.99 (d, 3H).
실시예 8b 내지8 k 는 상기 실시예8 a에 기술한 바와 같이 제조하였다
b) 메탄술폰산 2-(5- 클로로 -2- 플루오로 - 페닐 )-2H- 테트라졸 -5- 일메틸 에스테르
디클로로메탄 (5 mL) 중의 메탄 술포닐클로라이드(0.02 mL, 0.26 mmol) 및 트리에틸 아민 (0.05 mL, 0.36 mmol)을 사용하여 [2-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-2H-테트라졸-5-일]-메탄올(39 mg, 0.17 mmol)로부터 표제 화합물 을 수득하였다. 조 추출 생성물을 두 개의 시료로 나누고 추가의 정제없이 다음 반응에 사용하였다.
c) 메탄술폰산 1-[2-(5- 클로로 -2- 플루오로 - 페닐 )-2H- 테트라졸 -5-일]-에틸 에스테르
디클로로메탄 (5 mL) 중의 메탄 술포닐클로라이드(0.05 mL, 0.65 mmol) 및 트리에틸 아민 (0.15 mL, 1.1 mmol)을 사용하여 1-[2-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-2H-테트라졸-5-일]-에탄올(103 mg, 65% pure, 0.28 mmol)로부터 표제 화합물 을 수득하였다. 조 추출 생성물을 두 개의 시료로 나누고 추가의 정제없이 다음 반응에 사용하였다.
d) 메탄술폰산 2-m- 톨릴 -2H- 테트라졸 -5- 일메틸 에스테르
디클로로메탄 (15 mL) 중의 메탄 술포닐클로라이드(1.5 mmol) 및 트리에틸 아민 (2 mmol)을 사용하여 (2-m-톨릴-2H-테트라졸-5-일)-메탄올(1 mmol)으로부터 표제 화합물을 수득하였다.
e) 메탄술폰산 1-(2-m- 톨릴 -2H- 테트라졸 -5-일)-에틸 에스테르
디클로로메탄 (15 mL) 중의 메탄 술포닐클로라이드(1.5 mmol) 및 트리에틸 아민 (2 mmol)을 사용하여 1-(2-m-톨릴-2H-테트라졸-5-일)-에탄올(1 mmol)로부터 표제 화합물을 수득하였다.
f) 메탄술폰산 2-(3- 시아노 - 페닐 )-2H- 테트라졸 -5- 일메틸 에스테르
디클로로메탄 (5 mL) 중의 메탄 술포닐클로라이드(1.5 mmol) 및 트리에틸 아민 (2 mmol) 을 사용하여 3-(5-하이드록시메틸-테트라졸-2-일)-벤조니트릴 (1 mmol)로부터 표제 화합물을 수득하였다.
g) 메탄술폰산 1-[2-(3- 시아노 - 페닐 )-2H- 테트라졸 -5-일]-에틸 에스테르
디클로로메탄 (15 mL) 중의 메탄 술포닐클로라이드(1.5 mmol) 및 트리에틸 아민 (2 mmol)을 사용하여3-[5-(1-하이드록시-에틸)-테트라졸-2-일]-벤조니트릴 (1 mmol)로부터 표제 화합물을 수득하였다.
h) 메탄술폰산 2-(2- 플루오로 -5- 메틸 - 페닐 )-2H- 테트라졸 -5- 일메틸 에스테르
디클로로메탄 (5 mL) 중의 메탄 술포닐클로라이드(1.5 mmol) 및 트리에틸 아민 (2 mmol)을 사용하여 [2-(2-플루오로-5-메틸-페닐)-2H-테트라졸-5-일]-메탄올(1 mmol)로부터 표제 화합물을 수득하였다.
i) 메탄술폰산 1-[2-(2- 플루오로 -5- 메틸 - 페닐 )-2H- 테트라졸 -5-일]-에틸 에스테르
디클로로메탄 (5 mL) 중의 메탄 술포닐클로라이드(1.5 mmol) 및 트리에틸 아민 (2 mmol)을 사용하여 1-[2-(2-플루오로-5-메틸-페닐)-2H-테트라졸-5-일]-에탄올(1 mmol) 로부터 표제 화합물을 수득하였다.
j) 메탄술폰산 2-(3- 아이오도 - 페닐 )-2H- 테트라졸 -5- 일메틸 에스테르
디클로로메탄 (15 mL) 중의 메탄 술포닐클로라이드(1.5 mmol) 및 트리에틸 아민 (2 mmol)을 사용하여 [2-(3-아이오도-페닐)-2H-테트라졸-5-일]-메탄올(1 mmol)로부터 표제 화합물을 수득하였다.
k) 메탄술폰산 1-[2-(3- 아이오도 - 페닐 )-2H- 테트라졸 -5-일]-에틸 에스테르
디클로로메탄 (15 mL) 중의 메탄 술포닐클로라이드(1.5 mmol) 및 트리에틸 아민 (2 mmol)을 사용하여 1-[2-(3-아이오도-페닐)-2H-테트라졸-5-일]-에탄올(1 mmol)로부터 표제 화합물을 수득하였다.
< 실시예 9>
a) 4- 메틸 -5-피리딘-4-일-2,4- 디하이드로 -[1,2,4] 트리아졸 -3- 티온
이소니코티노일 클로라이드하이드로클로라이드(27.5 g, 154.5 mmol) 및 4-메틸-3- 티오세미카브아지드(16.4 g, 155.9 mmol)를 피리딘 (200 ml)중에서 혼합하고, 아르곤하 주위 온도에서 밤새도록 교반하였다. 이를 건조상태까지 증발시킨 후, , 수성 수산화 나트륨 (250 mL, 2M, 500 mmol)을 가하고, 생성된 용액을 60oC로 16 시간 동안 가열하였다. 이를 실온까지 냉각한 후, 용액을 6N 염산으로 중화시켰다. 형성된 침전물을 여과로 수집하여 표제 화합물을 수득하였다 (엷은 황색 고체, 16.4 g, 55%). 1H NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 8.78 (dd, 2H), 7.75 (dd, 2H), 3.59 (s, 3H).
< 실시예 10>
상기에서와 유사한 방식으로 제조하였다:
a) 4-에틸-5-피리딘-4-일-2,4- 디하이드로 -[1,2,4] 트리아졸 -3- 티온
피리딘 (185 ml) 중의 이소니코티노일 클로라이드하이드로클로라이드(25.1g, 140.8 mmol) 및 4-에틸-3- 티오세미카브아지드(16.87 g, 141.5 mmol)로부터 수산화 나트륨 (220 mL, 2M, 440 mmol)을 형성된 중간체에 가하여 고리화시킴으로써 표제 화합물 (엷은 황색 고체, 16.7 g, 58%) 을 제조하였다. 1H NMR (DMSO-d6) δ(ppm): 8.80 (dd, 2H), 7.72 (dd, 2H), 4.11 (q, 2H), 3.59 (t, 3H).
< 실시예 11>
4- 시클로프로필 -5-피리딘-4-일-2,4- 디하이드로 -[1,2,4] 트리아졸 -3- 티온
메탄올(15 mL) 중의 이소니코티노일 하이드라지드(2.62 g, 19.1 mmol) 및 시클로프로필 이소티오시아네이트 (1.55 mL, 16.7 mmol)의 용액을 60oC로 1 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 용매를 제거하였다. 수성 수산화 나트륨 (9 mL, 2M, 18 mmol)을 가하고, 생성된 용액을 60oC로 20 시간 동안 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 용액을 3N 염산으로 중화시켰다. 생성된 침전물을 여 과로 수집하여 표제 화합물을 수득하였다 (엷은 황색 고체, 3.58 g, 98%). 1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 8.76 (dd, 2H), 7.80 (dd, 2H), 1.00 (m, 2H), 0.61 (m, 2H) (주의: 하나의 시클로프로필-N 신호가 용매 신호를 3.32ppm에서 차단하였다).
< 실시예 12>
4-(4- 메틸 -5- 메틸술파닐 -4H-[1,2,4] 트리아졸 -3-일)-피리딘
1M 수산화 나트륨 (10 mL) 중의 4-메틸-5-피리딘-4-일-2,4-디하이드로-[1,2,4]트리아졸-3-티온 (1000 mg, 5.20 mmol) 용액에 에탄올(3 mL) 중의 이오도메탄 (0.52 mL, 8.32 mmol) 용액을 가하였다. 실온에서 밤새도록 교반하였다. 200 mL 디클로로메탄으로 추출하고, 함수로 세척하였다 (50 mL). 수화 황산 나트륨상에서 건조하고, 진공 여과 농축하여, 표제 화합물을 수득하였다 (1.00 g, 94% yield). 1H-NMR (CDCl3) d (ppm): 8.81 (d, 2H), 7.62 (d, 2H), 3.68 (s, 3H), 2.82 (s, 3H).
< 실시예 13>
4-(4- 시클로프로필 -5- 메틸술파닐 -4H-[1,2,4] 트리아졸 -3-일)-피리딘
에탄올(3 mL) 중의 아이오도메탄 (0.457 mL, 7.33 mmol) 용액을 실온에서 1M 수산화 나트륨 (10 mL) 중의 4-시클로프로필-5-피리딘-4-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-티올(1 g, 4.58 mmol) 용액에 가하였다. 밤새도록 교반한 후, 반응 혼합물을 디클 로로메탄으로 추출한 후, 유기층을 함수로 세척하고, 수화 황산 나트륨상에서 건조하고, 여과 농축하여, 표제 화합물을 수득하였다 (729.1 mg, 69%, 베이지색 고체). 1H NMR (CDCl3) d (ppm): 8.77 (d, 2H), 7.75 (m , 2H), 3.23 (m, 1H), 2.82 (s, 3H), 1.17 (m, 2H), 0.80 (m, 2H).
< 실시예 14>
a) 4-(5- 메탄술포닐 -4- 메틸 -4H-[1,2,4] 트리아졸 -3-일)-피리딘
아세트산 중의 4-(4-메틸-5-메틸술파닐-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-피리딘 (1000 mg, 4.85 mmol) 용액에 H20 (50 mL) 중의 KMnO4 (1.15 g, 7.28 mmol) 용액을 적가하였다. 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 보라색이 사라질 때까지 황산수소 나트륨을 가하였다. 클로로포름 (3 x 100 mL)으로 추출하였다. 포화 중탄산나트륨 (50 mL)로 유기층을 세척하였다. 수화 황산 나트륨상에서 건조하고, 진공 여과 농축하여, 표제 화합물을 수득하였다 (1.01 g, 87% 수율). 1H-NMR (CDCl3) d (ppm): 8.89 (d, 2H), 7.64 (d, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.64 (s, 3H).
b) 3-(5- 메탄술포닐 -4- 메틸 -4H-[1,2,4] 트리아졸 -3-일)-피리딘
출발 물질로서 니코티노일 클로라이드하이드로클로라이드를 사용하여 실시예 9, 12, 및 14에서 기술한 과정과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.. 1H NMR (CDCl3) d (ppm): 3.59 (s, 3H) 3.99 (s, 3H) 7.52 (m, 1H) 8.02 (dt, 1H) 8.83 (dd, 1H) 8.91 (m, 1H).
c) 3-(3,5- 디플루오로 - 페닐 )-5- 메탄술포닐 -4- 메틸 -4H-[1,2,4] 트리아졸
출발 물질로서 3,5-디플루오로-벤조일 클로라이드를 사용하여 실시예 9, 12, 및 14에서 기술한 과정과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (DMSO-D6) d (ppm): 3.60 (s, 3 H) 3.89 (s, 3 H) 7.56 (s, 3 H).
< 실시예 15>
4-(4- 시클로프로필 -5- 메탄술포닐 -4H-[1,2,4] 트리아졸 -3-일)-피리딘
물 (22.0 mL) 중의 과망간간 칼륨 (525 mg, 3.3 mmol) 용액을 실온에서 아세트산 (11 mL) 중의 4-(4-시클로프로필-5-메틸술파닐-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-피리딘 (514 mg, 2.2 mmol) 용액에 적가하였다. 3 시간 동안 교반한 후, , 황산수소 나트륨을 보라색이 없어질 때 까지 가하였다. 반응 혼합물을 클로로포름으로 세척한 후, 유기층을 포화 중탄산나트륨으로 세척하고, 수화 황산 나트륨상에서 건조하고, 여과 농축하여, 표제 화합물을 수득하였다 (546.7 mg, 94%, 백색 고체). 1H NMR (CDCl3) d (ppm): 8.86 (d, 2H), 7.77 (d , 2H), 3.64 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 1.25 (m, 2H), 1.01 (m, 2H).
< 실시예 16>
a) 메틸 -(4- 메틸 -5-피리딘-4-일-4H-[1,2,4] 트리아졸 -3-일)-아민
3ml의 피리딘 중의 1000 mg (4.35 mmol) N-아미노-N',N''-디메틸-구아니딘 하이드로클로라이드 (Henry; Smith; J.Amer.Chem.Soc.; 73; 1951; 1858) 와 774 mg (4.35 mmol) 이소니코티노일 클로라이드하이드로클로라이드의 혼합물을 마이크로웨이브로 160℃로 5 분 동안 가열하였다. K2CO3(sat)를 가하고, 혼합물을 CHCl3로 4 회 세척하였다. 유기상을 건조 농축시켰다. 에탄올, 물 및 EtOAc로 재결정화시켜 황백색 고체 216 mg (26%)을 수득하였다. 1H NMR (DMSO), d (ppm): 2.85 (d, 3 H) 3.45 (s, 3 H) 6.25 (d, 1 H) 7.65 (m, 2 H) 8.67 (m, 2 H).
b) [5-(3,5- 디플루오로 - 페닐 )-4- 메틸 -4H-[1,2,4] 트리아졸 -3-일]- 메틸 -아민
메틸-(4-메틸-5-피리딘-4-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-아민 (실시예 16a)에 대한 과정에 따라 3,5-디플루오로-벤조일 클로라이드로부터 표제 화합물 을 제조하였다. . 1H NMR (DMSO-D6) d (ppm): 2.83 (d, 3 H) 3.41 (s, 3 H) 6.20 (d, 1 H) 7.35 (m, 3 H),
c) 메틸 -(4- 메틸 -5-피리딘-3-일-4H-[1,2,4] 트리아졸 -3-일)-아민
메틸-(4-메틸-5-피리딘-4-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-아민 (실시예 16a)에 대한 과정에 따라 니코티노일 클로라이드하이드로클로라이드로부터 표제 화합물을 제조하였다.
< 실시예 17>
a) 3-피리딘-4-일-5,6,7,8- 테트라하이드로 -[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리미딘
3 ml 피리딘 중의 750 mg (3.1 mmol) (1,4,5,6-테트라하이드로-피리미딘-2-일)-하이드라진 하이드로아이오다이드 (ref. Krezel, Izabella; Pharmazie; EN; 49; 1; 1994; 27-31) 및 552 mg (3.1 mmol) 이소니코티노일 클로라이드하이드로클로라이드의 용액을 120 ℃로 밤새도록 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, K2CO3 (sat)로 희석하고, 3x10 ml 클로로포름으로 추출하였다. 결합된 유기상을 건조 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH 10:1)로 백색 고체 83 mg (18%)을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3) d (ppm): 1.91 (m, 2 H) 3.24 (m, 2 H) 4.13 (m, 2 H) 7.67 (m, 2 H) 8.65 (m, 2 H).
b) 3-피리딘-3-일-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘
3-피리딘-4-일-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘 (실시예 17a)에 대한 과정에 따라 니코티노일 클로라이드하이드로클로라이드로부터 표제 화합물을 제조하였다.
c) 3-(3,5-디플루오로-페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘
3-피리딘-4-일-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘 (실시예 17a)에 대한 과정에 따라3,5-디플루오로-벤조일 클로라이드로부터 표제 화합물을 제조하였다.
< 실시예 18>
2-( 메틸티오 )-4,5,6,7- 테트라하이드로 -1 H -1,3- 디아제핀
메틸 아이오다이드(0.55 ml, 1.15 mmol)를 아세톤(8 ml) 중의 1,3-디아제판e-2-티온 (1.00 g, 7.68 mmol) 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 15 분 동안 환류시켰다. EtOH 를 고온 용액에 가하여 고형물을 용해시켰다. 실온까지 냉각시킨 후, 헥산을 가하고, 침전물을 여과로 수집하고, 헥산으로 세척하고, 건조하여 조 표제 화합물 1.79 g (86%)을 수득하고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다.
< 실시예 19>
1,3- 디아제판 -2- one 하이드라존 하이드로아이오다이드
하이드라진 하이드레이트(0.44 ml, 7.23 mmol)를 EtOH (12 ml) 중의 2-(메틸티오)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-1,3-디아제핀 하이드로아이오다이드 (1.79 d, 6.58 mmol) 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 5 시간 동안 환류시키고, 실온까지 냉각시키고, Et2O를 가하고, 생성물을 여과로 수집하고, Et2O로 세척하고, 진공하에서 건조하여
조 표제 화합물 1.46 g (100%) 을 수득하고, 이를 다음 단계에서 직접 사용 하였다.
< 실시예 20>
a) 3-피리딘-4-일-6,7,8,9- 테트라하이드로 -5 H -[1,2,4] 트리아졸로 [4,3- a ][1,3] 디 아 제핀
1,3-디아제판-2-one 하이드라존 하이드로아이오다이드(1.00 g, 3.9 mmol)와 이소니코티노일 클로라이드하이드로클로라이드(695 mg, 3.9 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브반응기에서 160 ℃로 10 분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 NaaCO3 용액에 따라붓고, 포화시키고, DCM으로 추출하였다. 유기상을 건조 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (DCM/MeOH 20:1)로 조 표제 화합물 1.74 g을 수득하고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다.. 1H NMR: 1.89 (s, 4 H) 3.15 (m, 2 H) 3.86 (m, 2 H) 7.44 (d, 2 H) 8.66 (d, 2 H).
b) 3-피리딘-3-일-5,6,7,8- 테트라하이드로 -4H-1,2,3a,8- 테트라아자 - 아줄렌
3-피리딘-4-일-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,3]디아제핀 (실시예 20a)에 대한 과정에 따라 니코티노일 클로라이드하이드로클로라이드로부터 표제 화합물을 수득하였다.
c) 3-(3,5-디플루오로-페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-1,2,3a,8-테트라아 자 - 아줄렌
3-피리딘-4-일-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,3]디 아제핀 (실시예 20a)에 대한 과정에 따라 3,5-디플루오로-벤조일 클로라이드로부터 표제 화합물을 수득하였다
< 실시예 21>
4-(4-에틸-4H-[1,2,4] 트리아졸 -3-일)-피리딘
4-에틸-5-피리딘-4-일-2,4-디하이드로-[1,2,4]트리아졸-3-티온 (4.2 g, 20.4 mmol)을 에탄올(50 mL) 중의 라네이(Raney) 니켈l (~40g, 에탄올25 mL 분획으로 3회 세척)에 서서히 가하였다. 생성된 혼합물을 65℃에서 대략 28 시간 교반하였다. 용액 혼합물을 조심스럽게 진공 여과 농축하여, 표제 화합물을 수득하였다 (2.88 g, 81.3%). 1H NMR (CDCl3) d (ppm): 8.81 (d, 2H), 8.33 (s, 1H), 7.62 (d, 2H), 8.18 (q, 2H), 1.51 (t, 3H).
< 실시예 22>
(4-에틸-5-피리딘-4-일-4H-[1,2,4] 트리아졸 -3-일)-메탄올
37% 포름알데하이드 (~12 mL) 중의 4-(4-에틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-피리딘 (2.55 g, 14.6 mmol) 용액을 37℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (디클로로메탄 중의 10% 메탄올성 암모니아) 로 표제 화합물을 수득하고(2.55 g, 85%, 이를 추가의 정제없이 사용하여 잔여파라-포름알데하이드를 제거 하였다). 1H NMR (CDCl3) d (ppm): 8.81 (d, 2H), 7.72 (d, 2H), 5.74 (t, 1H), 4.73 (d, 2H), 4.26 (q, 2H), 1.27 (t, 3H).
< 실시예 23>
a) 4-에틸-5-피리딘-4-일-4H-[1,2,4] 트리아졸 -3- 카브알데하이드
디클로로메탄 (4 mL)을 (4-에틸-5-피리딘-4-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-메탄올(56.7 mg, 0.279 mmol)을 함유한 바이알에 가하고, 이산하 망간 (364.3 mg, 4.19 mmol)를 가하였다. 바이알을 밀봉하고, 반응을 2 시간 동안 교반하였다. 반응을 셀라이트를 통해 여과하고, 농축하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3) d (ppm): 10.21 (s, 1H), 8.88 (d, 2H), 7.63 (d, 2H), 4.45 (q, 2H), 1.48 (t, 3H).
b) 4- 메틸 -5-피리딘-3-일-4H-[1,2,4] 트리아졸 -3- 카브알데하이드
출발 물질로서 4-메틸-5-피리딘-3-일-2,4-디하이드로-[1,2,4]트리아졸-3-티온을 사용하여 4-(4-에틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-피리딘 (실시예 21), (4-에틸-5-피리딘-4-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-메탄올(실시예 22), 및 4-에틸-5-피리딘-4-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-카브알데하이드 (실시예 23a)에 대하여 기술한 과정과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
c) 5-(3,5- 디플루오로 - 페닐 )-4- 메틸 -4H-[1,2,4] 트리아졸 -3- 카브알데하이드
표제 화합물 is prepared analogously to the sequence described for
출발 물질로서 5-(3,5-디플루오로-페닐)-4-메틸-2,4-디하이드로-[1,2,4]트리아졸-3-티온을 사용하여 4-(4-에틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-피리딘 (실시예 21), (4-에틸-5-피리딘-4-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-메탄올(실시예 22), 및 4-에틸-5-피리딘-4-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-카브알데하이드 (실시예 23a) 에 대하여 기술한 과정과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
< 실시예 24>
a) 에틸 4-{[2-(3- 클로로페닐 )-2H- 테트라졸 -5-일] 메틸 }피페라진-1- 카복실레이트
2-(3-클로로-페닐)-2H-테트라졸-5-카브알데하이드 (22.3mg, 0.107mmol)를 아르곤하에서 1,2-디클로로에탄에 용해시키고, 에틸-1-피페라진 카복실레이트 (16.4uL, 0.112mmol)를 가한 후, 나트륨트리아세트옥시 보로하이드라이드 (31.8mg, 0.150mmol)를 가하였다. 반응을 밤새 교반하였다. 에틸 아세테이트를 가하고, 용액을 중탄산 나트륨 (sat.), 함수로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조하고, 여과 농축하였다. 조 생성물을 45% EtOAc/헥산 및 100% EtOAc 를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다 (17.4mg, 46%). 1H NMR (CDCl3) d (ppm): 8.190 (s, 1H); 8.070 (m, 1H); 7.469 (m, 2H); 4.139 (q, 2H); 3.983 (s, 2H); 3.541 (m, 4H); 2.604 (m, 4H); 1.263 (t, 3H).
실시예 24b내지 24f를 상기 실시예 24a에 기술한 바와 같이 제조하였다:
b) 4-[2-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-2H-테트라졸-5-일메틸]-피페라진-1-카 복실산 에틸 에스테르
1,2-디클로로에탄 (1.3 mL) 중의 에틸-1-피페라진 카복실레이트 (0.03 uL, 0.2 mmol) 및 나트륨트리아세트옥시 보로하이드라이드(50 mg, 0.24 mmol)를 사용하여 2-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-2H-테트라졸-5-카브알데하이드 (21.8 mg, 0.1 mmol)로부터 표제 화합물 (28 mg, 79%, 황색 오일) 을 수득하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다(35-40% EtOAc/헥산). 1H NMR (CDCl3) d (ppm): 7.93 (dd, 1H), 7.51 (ddd, 1H), 7.34 (t, 1H), 4.14 (q, 2H), 4.02 (s, 2H), 3.55 (m, 4H), 2.61 (m, 4H), 1.27 (t, 3H).
c) 4-(2-m- 톨릴 -2H- 테트라졸 -5- 일메틸 )-피페라진-1- 카복실산 에틸 에스테르
1,2-디클로로에탄 (2.5 mL) 중의 에틸-1-피페라진 카복실레이트 (0.04 uL, 0.27 mmol) 및 나트륨트리아세트옥시 보로하이드라이드(75 mg, 0.35 mmol)를 사용하여 2-m-톨릴-2H-테트라졸-5-카브알데하이드 (36.1 mg, 0.19 mmol)으로부터 표제 화합물 (36 mg, 57%, 황색 오일) 을 수득하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다(20-35% EtOAc/헥산). 1H NMR (CDCl3) d (ppm): 7.97 (s, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.45 (t, 1H), 7.32 (d, 1H), 4.14 (q, 2H), 4.00 (s, 2H), 3.55 (m, 4H), 2.61 (m, 4H), 2.49 (s, 3H), 1.27 (t, 3H).
d) 4-[2-(3- 아이오도 - 페닐 )-2H- 테트라졸 -5- 일메틸 ]-피페라진-1- 카복실산 에틸 에스테르
1,2-디클로로에탄 (10-15 mL) 중의 에틸-1-피페라진 카복실레이트 (1.1-2 mmol) 및 나트륨트리아세트옥시 보로하이드라이드(1.5-2 mmol)를 사용하여 2-(3-아이오도-페닐)-2H-테트라졸-5-카브알데하이드 (1 mmol)로부터 표제 화합물을 수득하였다.
e) 4-[2-(3- 시아노 - 페닐 )-2H- 테트라졸 -5- 일메틸 ]-피페라진-1- 카복실산 에틸 에스테르
1,2-디클로로에탄 (10-15 mL) 중의 에틸-1-피페라진 카복실레이트 (1.1-2 mmol) 및 나트륨트리아세트옥시 보로하이드라이드(1.5-2 mmol)를 사용하여 3-(5-포르밀-테트라졸-2-일)-벤조니트릴 (1 mmol)로부터 표제 화합물을 수득하였다.
f) 4-[2-(2-플루오로-5-메틸-페닐)-2H-테트라졸-5-일메틸]-피페라진-1-카복 실산 에틸 에스 테르
1,2-디클로로에탄 (10-15 mL) 중의 에틸-1-피페라진 카복실레이트 (1.1-2 mmol) 및 나트륨트리아세트옥시 보로하이드라이드(1.5-2 mmol)를 사용하여 2-(2-플루오로-5-메틸-페닐)-2H-테트라졸-5-카브알데하이드 (1 mmol)로부터 표제 화합물을 수득하였다.
< 실시예 25>
a) 4-[5-({[2-(3-클로로페닐)-2H-테트라졸-5-일]메틸}티오)-4-시클로프로필-4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일] 피리딘
5-브로모메틸-2-(3-클로로-페닐)-2H-테트라졸 (18.7mg, 0.068mmol) 바이알로 계량해 넣고, 칼륨카보네이트 (10.4mg, 0.075mmol) 4-시클로프로필-5-피리딘-4-일-2,4-디하이드로-[1,2,4]트리아졸-3-티온 (14.8mg, 0.068mmol) 및 아세토니트릴 (3mL) 을 가하였다. 바이알을 밀봉하고, 반응을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 반응 혼합물을 SPE 튜브 (디클로로메탄 중의 10% 메탄올)를 통과시켜 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다 (18.3mg, 66%). 1H NMR d (ppm): 8.78 (d, 2H), 8.16 (s, 1H), 8.04 (m, 1H), 7.76 (d, 2H), 7.49 (m, 2H), 4.97 (s, 2H), 3.29 (m, 1H), 1.19 (m, 2H), 0.84 (m, 2H).
실시예 25b내지 25y를 실시예 25a에서 기술한 바와 같이 제조하였다.
b) 4-[5-({1-[2-(3-클로로페닐)-2H-테트라졸-5-일]에틸}티오)-4-시클로프로 필 -4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일]피리딘
실온에서 밤새도록 아세토니트릴 (3 mL) 중의 칼륨카보네이트 (13.3 mg, 0.096 mmol) 및 4-시클로프로필-5-피리딘-4-일-2,4-디하이드로-[1,2,4]트리아졸-3-티온 (19.0 mg, 0.087 mmol)를 사용하여 메탄술폰산 1-[2-(3-클로로페닐)-2H-테트라졸-5-일]-에틸 에스테르 (26.4 mg, 0.087 mmol)로부터 표제 화합물 (25.2 mg, 68%, 백색 고체) 을 제조하였다. 반응 혼합물을 실리카 SPE 튜브를 이용하여 크로마토그래피로 정제하였다 (디클로로메탄 중의 2% 메탄올). 1H NMR (CDCl3) d (ppm): 8.78 (d, 2H), 8.16 (s, 1H), 8.04 (m, 1H), 7.75 (d, 2H), 7.49 (m, 2H), 5.67 (q, 1H), 3.24 (m, 1H), 2.08 (d, 3H), 1.16 (m, 2H), 0.82 (m, 2H).
c) 에틸 4-{1-[2-(3-클로로페닐)-2H-테트라졸-5-일]에틸}피페라진-1-카복실레이트
80oC에서 밤새도록 아세토니트릴 (4 mL) 중의 칼륨카보네이트 (13.8 mg, 0.100 mmol) 및 1-에톡시카보닐 피페라진 (13.3 uL, 0.091 mmol)을 사용하여 메틸 술폰산 1-[2-(3-클로로페닐)-2H-테트라졸-5-일]-에틸 에스테르 (27.7 mg, 0.091 mmol)로부터 표제 화합물 (12.3 mg, 37%, 황색 오일) 을 제조하였다. 생성물을 실리카 SPE 튜브를 이용하여 크로마토그래피 (10% MeOH/CH2Cl2)로 정제한 후, 2차로 실리카 SPE 튜브를 이용하여 크로마토그래피 (5% MeOH/CH2Cl2)로 정제하였다. 1H NMR (CDCl3) d (ppm): 8.17 (s, 1H), 8.07 (dt, 1H), 7.50 (m, 2H), 4.29 (q, 1H), 4.10 (q, 2H), 3.52 (m, 4H), 2.56 (m, 4H), 1.64 (d, 3H), 1.24 (t, 3H).
d) 4-{5-[2-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-2H-테트라졸-5-일메틸술파닐]-4-메 틸 -4H-[1,2,4] 트리아졸 -3-일}-피리딘
실온에서 밤새도록 아세토니트릴 (1.5 mL) 중의 칼륨카보네이트 (38 mg, 0.27 mmol) 및 4-메틸-5-피리딘-4-일-2,4-디하이드로-[1,2,4]트리아졸-3-티온 (20 mg, 0.10 mmol)를 사용하여 메탄술폰산 2-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-2H-테트라졸-5-일메틸 에스테르 (~26 mg, 0.085 mmol)으로부터 표제 화합물 (32.1 mg, 94%, 백색 고체) 을 수득하였다. 반응 혼합물을 실리카 SPE 튜브를 이용하여 크로마토그래피 (디클로로메탄 중의 2-3% 메탄올).로 정제하였다. 1H NMR (CDCl3) d (ppm): 8.80 (br.s, 2H), 7.87 (dd, 1H), 7.62 (d, 2H), 7.49 (m, 1H), 7.31 (t, 1H), 4.84 (s, 2H), 3.71 (s, 3H).
e) 4-{5-[2-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-2H-테트라졸-5-일메틸술파닐]-4-시 클로프로필 -4H-[1,2,4] 트리아졸 -3-일}-피리딘
실온에서 밤새도록 아세토니트릴 (1.5 mL) 중의 칼륨카보네이트 (38 mg, 0.27 mmol) 및 4-시클로프로필-5-피리딘-4-일-2,4-디하이드로-[1,2,4]트리아졸-3-티온 (22 mg, 0.10 mmol)를 사용하여 메탄술폰산 2-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-2H-테트라졸-5-일메틸 에스테르 (~26 mg, 0.085 mmol)으로부터 표제 화합물 (30.7 mg, 84%, 백색 필름상 고체) 을 수득하였다. 반응 혼합물을 실리카 SPE 튜브를 이용하여 크로마토그래피 (디클로메탄 중의 2 - 3% 메탄올)로 정제하였다. 1H NMR (CDCl3) d (ppm): 8.76 (br.s, 2H), 7.88 (dd, 1H), 7.75 (d, 2H), 7.49 (m, 1H), 7.32 (dd, 1H), 4.96 (s, 2H), 3.30 (septet, 1H), 1.18 (m, 2H), 0.83 (m, 2H).
f) 4-(5-{1-[2-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-2H-테트라졸-5-일]-에틸술파닐}-4- 메틸 -4H-[1,2,4] 트리아졸 -3-일)-피리딘
실온에서 밤새도록 아세토니트릴 (1.5 mL) 중의 칼륨카보네이트 (38 mg, 0.27 mmol) 및 4-메틸-5-피리딘-4-일-2,4-디하이드로-[1,2,4]트리아졸-3-티온 (22 mg, 0.11 mmol)를 사용하여 메탄술폰산 1-[2-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-2H-테트라졸-5-일]-에틸 에스테르 (~29.5 mg, 0.09 mmol)으로부터 표제 화합물 (12.3 mg, 32%, 백색 발포체) 을 수득하였다. 반응 혼합물을 실리카 SPE 튜브를 이용하여 크로마토그래피 (디클로로메탄 중의 2 - 3% 메탄올)로 정제하였다. 1H NMR (CDCl3) d (ppm): 8.80 (br.s, 2H), 7.85 (dd, 1H), 7.62 (d, 2H), 7.50 (m, 1H), 7.31 (t, 1H), 5.30 (q, 1H), 3.66 (s, 3H), 2.05 (d, 3H).
g) 4-(5-{1-[2-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-2H-테트라졸-5-일]-에틸술파닐}-4- 시클로프로필 -4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-피리딘
실온에서 밤새도록 아세토니트릴 (1.5 mL) 중의 칼륨카보네이트 (38 mg, 0.27 mmol) 및 4-시클로프로필-5-피리딘-4-일-2,4-디하이드로-[1,2,4]트리아졸-3-티온 (23 mg, 0.10 mmol)을 사용하여 메탄술폰산 1-[2-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-2H-테트라졸-5-일]-에틸 에스테르 (~29.5 mg, 0.09 mmol)으로부터 표제 화합물 (34.1 mg, 84%, 백색 발포체) 을 수득하였다. 반응 혼합물을 실리카 SPE 튜브를 이용하여 크로마토그래피 (디클로로메탄 중의 2 - 2.5% 메탄올)로 정제하였다. 1H NMR (CDCl3) d (ppm): 8.78 (d, 2H), 7.90 (dd, 1H), 7.75 (d, 2H), 7.49 (m, 1H), 7.32 (t, 1H), 5.67 (q, 1H), 3.26 (septet, 1H), 2.07 (d, 3H), 1.17 (m, 2H), 0.81 (m, 2H).
h) 4-{1-[2-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-2H-테트라졸-5-일]-에틸}-피페라진-1- 카복실산 에틸 에스테르
80oC에서 밤새도록 아세토니트릴 (1.5 mL) 중의 칼륨카보네이트 (38 mg, 0.27 mmol) 및 1-에톡시카보닐 피페라진 (20 uL, 0.14 mmol)을 사용하여 메탄술폰산 1-[2-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-2H-테트라졸-5-일]-에틸 에스테르 (~29.5 mg, 0.09 mmol)으로부터 표제 화합물 (25.2 mg, 72%, 황색 오일, ~90% 순도) 을 제조하였다. 생성물을 실리카 SPE 튜브를 이용하여 크로마토그래피 (헥산중의 25 - 35% 에틸 아세테이트)로 정제하였다. 1H NMR (CDCl3) d (ppm): 7.91 (dd, 1H), 7.51 (ddd, 1H), 7.33 (t, 1H), 4.32 (q, 1H), 4.11 (q, 2H), 3.52 (m, 4H), 2.61 (m, 2H), 2.51 (m, 2H), 1.65 (d, 3H), 1.24 (t, 3H).
i) 4-[4-시클로프로필-5-(2-m-톨릴-2H-테트라졸-5-일메틸술파닐)-4H-[1,2,4] 트리아졸 -3-일]-피리딘
실온에서 밤새도록 아세토니트릴 (15 mL) 중의 칼륨카보네이트 (3 mmol) 및 4-시클로프로필-5-피리딘-4-일-2,4-디하이드로-[1,2,4]트리아졸-3-티온 (1 mmol)을 사용하여 메탄술폰산 2-m-톨릴-2H-테트라졸-5-일메틸 에스테르 (1 mmol)로부터 표제 화합물 (29%, 회백색 고체)을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3) d (ppm): 8.77 (d, 2H), 7.93 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.75 (d, 2H), 7.42 (t, 1H), 7.31 (d, 1H), 4.96 (s, 2H), 3.28 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 1.18 (m, 2H), 0.84 (m, 2H).
j) 4-{4-시클로프로필-5-[1-(2-m-톨릴-2H-테트라졸-5-일)-에틸술파닐]-4H-[1,2,4] 트리아졸 -3-일}-피리딘
실온에서 밤새도록 아세토니트릴 (15 mL) 중의 칼륨카보네이트 (3 mmol) 및 4-시클로프로필-5-피리딘-4-일-2,4-디하이드로-[1,2,4]트리아졸-3-티온 (1 mmol)을 사용하여 메탄술폰산 1-(2-m-톨릴-2H-테트라졸-5-일)-에틸 에스테르 (1 mmol)로부터 표제 화합물 (31%, 회백색 고체) 을 수득하였다. 1H NMR in CDCl3: 8.76 (d, 2H), 7.93 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.74 (d, 2H), 7.43 (t, 1H), 7.30 (d, 1H), 5.65 (q, 1H), 3.22 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.08 (d, 3H), 1.16 (m, 2H), 0.79 (m, 2H).
k) 4-{4-메틸-5-[1-(2-m-톨릴-2H-테트라졸-5-일)-에틸술파닐]-4H-[1,2,4]트 리아졸 -3-일}-피리딘
실온에서 밤새도록 아세토니트릴 (15 mL) 중의 칼륨카보네이트 (3 mmol) 및 4-시클로프로필-5-피리딘-4-일-2,4-디하이드로-[1,2,4]트리아졸-3-티온 (1 mmol)를 사용하여 메탄술폰산 1-(2-m-톨릴-2H-테트라졸-5-일)-에틸 에스테르 (1 mmol)로부터 표제 화합물을 수득하였다.
l) 3-[5-(4-시클로프로필-5-피리딘-4-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메 틸 )- 테트라졸 -2-일]-벤조니트릴
실온에서 밤새도록 아세토니트릴 (15 mL) 중의 칼륨카보네이트 (3 mmol) 및 4-시클로프로필-5-피리딘-4-일-2,4-디하이드로-[1,2,4]트리아졸-3-티온 (1 mmol)을 사용하여 메탄술폰산 2-(3-시아노-페닐)-2H-테트라졸-5-일메틸 에스테르 (1 mmol)로부터 표제 화합물을 수득하였다.
m) 3-{5-[1-(4-시클로프로필-5-피리딘-4-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐)-에틸]- 테트라졸 -2-일}-벤조니트릴
실온에서 밤새도록 아세토니트릴 (15 mL) 중의 칼륨카보네이트 (3 mmol) 및 4-시클로프로필-5-피리딘-4-일-2,4-디하이드로-[1,2,4]트리아졸-3-티온 (1 mmol)을 사용하여 메탄술폰산 1-[2-(3-시아노-페닐)-2H-테트라졸-5-일]-에틸 에스테르 (1 mmol)로부터 표제 화합물을 수득하였다.
n) 3-{5-[1-(4-메틸-5-피리딘-4-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐)-에틸]- 테트라졸 -2-일} 벤조니트릴
실온에서 밤새도록 아세토니트릴 (15 mL) 중의 칼륨카보네이트 (3 mmol) 및 4-시클로프로필-5-피리딘-4-일-2,4-디하이드로-[1,2,4]트리아졸-3-티온 (1 mmol)을 사용하여 메탄술폰산 1-[2-(3-시아노-페닐)-2H-테트라졸-5-일]-에틸 에스테르 (1 mmol)로부터 표제 화합물을 수득하였다.
o) 4-{4-시클로프로필-5-[2-(2-플루오로-5-메틸-페닐)-2H-테트라졸-5-일메틸 술파닐 ]-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일}-피리딘
실온에서 밤새도록 아세토니트릴 (15 mL) 중의 칼륨카보네이트 (3 mmol) 및 4-시클로프로필-5-피리딘-4-일-2,4-디하이드로-[1,2,4]트리아졸-3-티온 (1 mmol) 을 사용하여 메탄술폰산 2-(2-플루오로-5-메틸-페닐)-2H-테트라졸-5-일메틸 에스테 르 (1 mmol)로부터 표제 화합물을 수득하였다.
p) 4-(4-시클로프로필-5-{1-[2-(2-플루오로-5-메틸-페닐)-2H-테트라졸-5-일]- 에틸술파닐 }-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-피리딘
실온에서 밤새도록 아세토니트릴 (15 mL) 중의 칼륨카보네이트 (3 mmol) 및 4-시클로프로필-5-피리딘-4-일-2,4-디하이드로-[1,2,4]트리아졸-3-티온 (1 mmol)을 사용하여 메탄술폰산 1-[2-(2-플루오로-5-메틸-페닐)-2H-테트라졸-5-일]-에틸 에스테르 (1 mmol)로부터 표제 화합물을 수득하였다.
q) 4-(5-{1-[2-(2-플루오로-5-메틸-페닐)-2H-테트라졸-5-일]-에틸술파닐}-4- 메틸 -4H-[1,2,4] 트리아졸 -3-일)-피리딘
실온에서 밤새도록 아세토니트릴 (15 mL) 중의 칼륨카보네이트 (3 mmol) 및 4-시클로프로필-5-피리딘-4-일-2,4-디하이드로-[1,2,4]트리아졸-3-티온 (1 mmol)을 사용하여 메탄술폰산 1-[2-(2-플루오로-5-메틸-페닐)-2H-테트라졸-5-일]-에틸 에스테르 (1 mmol)로부터 표제 화합물을 수득하였다.
유사한 방식을, 하기의 화합물을 제조하였다:
r) 3-[4-메틸-5-({[2-(3-메틸페닐)-2H-테트라졸-5-일]메틸}티오)-4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일] 벤조니트릴; 수율 7.1 mg, 23%, 투명 오일; 1H NMR CDCl3 : 7.93 (m, 4H), 7.82 (d of t, 1H), 7.67 (t, 1H), 7.44 (t, 1H), 7.28 (d, 1H), 4.82 (s, 2H), 3.64 (s, 3H), 2.47 (s, 3H).
s) 5-({[5-(3,5-디플루오로페닐)-4-에틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}메틸)-2-(3- 메틸페닐 )-2H-테트라졸; 수율 23.7 mg, 77%, 투명 오일; 1H NMR CDCl3: 7.89 (m, 2H), 7.43 (t, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.17 (d of d, 2H), 6.99 (t of t, 1H), 4.87 (s, 2H), 4.03 (q, 2H), 2.47 (s, 3H), 1.33 (t, 3H).
t) 3-[4-메틸-5-({1-[2-(3-메틸페닐)-2H-테트라졸-5-일]에틸)티오)-4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일] 벤조니트릴; 수율 39.1 mg, 81%, 투명 오일; 1H NMR CDCl3 : 7.89 (m, 4H), 7.79 (d of t, 1H), 7.66 (t, 1H), 7.41 (t, 1H), 7.33 (d, 1H), 5.24 (q, 1H), 3.55 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.04 (d, 3H).
u) 5-(1-{[5-(3,5-디플루오로페닐)-4-에틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}에틸)-2-(3- 메틸페닐 )-2H-테트라졸; 수율 34.6 mg, 66%, 점성 백색 고체; 1H NMR CDCl3: 7.89 (m, 2H), 7.42 (t, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.14 (m, 2H), 6.97 (t of t, 1H), 5.36 (q, 1H), 3.95 (q, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.05 (d, 3H), 1.27 (t, 3H).
v) 6-(4-{1-[2-(3-클로로페닐)-2H-테트라졸-5-일]에틸}피페라진-1-일)니코티 노니트릴; 수율36.9 mg, 71%, 황색 고체; 1H NMR CDCl3: 8.38 (m, 1H); 8.16 (m, 1H); 8.06 (m, 1H); 7.60 (d, 1H); 7.57 (d, 1H); 7.50 (m, 1H); 6.56 (m, 1H); 4.34 (q, 1H); 3.71 (m, 4H); 2.69 (m, 4H); 1.69 (d, 3H).
w) 3-(4-{1-[2-(3- 클로로페닐 )-2H- 테트라졸 -5-일]에틸}피페라진-1-일)피라진 -2-카보니트릴; 수율 15.4 mg, 47%, 황색 오일; 1H NMR CDCl3: 8.23 (m, 1H); 8.18 (m, 1H); 8.07 (m, 1H); 7.99 (m, 1H); 7.50 (m, 2H); 4.34 (q, 1H); 3.87 (m, 4H); 2.75 (m, 4H); 1.68 (d, 3H).
x) 2-(4-{1-[2-(3-클로로페닐)-2H-테트라졸-5-일]에틸}피페라진-1-일)니코티 노니트릴; 수율 22 mg, 42%, 투명 오일; 1H NMR CDCl3 : 8.33 (m, 1H); 8.19 (m, 1H); 8.08 (m, 1H); 7.75 (m, 1H); 7.51 (m, 2H); 6.73 (m, 1H); 4.33 (q, 1H); 3.77 (m, 4H); 2.75 (m, 4H); 1.68 (d, 3H).
y) 1-{1-[2-(3-클로로페닐)-2H-테트라졸-5-일]에틸}-4-(3-니트로피리딘-2-일)피페라진; 수율 30.3 mg, 55%, 황색 오일; 1H NMR CDCl3 : 8.29 (m, 1H); 8.18 (m, 1H); 8.08 (m, 2H); 7.50 (m, 2H); 6.73 (m, 1H); 4.33 (q, 1H); 3.47 (m, 4H); 2.71 (m, 4H); 1.67 (d, 3H).
z) 2-({1-[2-(3-클로로페닐)-2H-테트라졸-5-일]에틸}티오)-이미다조[4,5-b] 피리딘 ;
수율 53 mg, 49%, 황색 고체; 1H NMR CDCl3 :8.33 (m, 1H), 8.10 (br.s., 1H), 8.00 (m, 2H), 7.48 (m, 2H), 7.25 (m, 1H), 5.45 (q, 1H), 2.05 (d, 3H).
< 실시예 26>
a) 메틸-(4-메틸-5-피리딘-4-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-(2-m-톨릴-2H-테 트라졸 -5- 일메틸 )-아민
60oC에서 밤새도록 DMF (5 mL) 중의나트륨하이드라이드(2 mmol) 및 메틸-(4-메틸-5-피리딘-4-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-아민 (1.8 mmol)을 사용하여 메탄술폰산 2-m-톨릴-2H-테트라졸-5-일메틸 에스테르 (1 mmol)로부터 표제 화합물 (53%, 황색 오일) 을 수득하였다. 1H NMR CDCl3 : 8.78 (d, 2H), 7.93 (s, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.66 (d of d, 2H), 7.44 (t, 1H), 7.33 (d, 1H), 4.75 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.09 (s, 3H), 2.48 (s, 3H).
실시예 26b내지 26 an 을 실시예 26a에 대하여 기술한 바와 같이 제조하였다:
b) 메틸-(4-메틸-5-피리딘-4-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-[1-(2-m-톨릴-2H- 테트라졸 -5-일)-에틸]-아민
60oC에서 밤새도록 DMF (5 mL) 중의 나트륨하이드라이드(2 mmol) 및 메틸-(4-메틸-5-피리딘-4-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-아민 (1.8 mmol)을 사용하여 메탄술폰산 1-(2-m-톨릴-2H-테트라졸-5-일)-에틸 에스테르 (1 mmol)로부터 표제 화합물 (50%, 황색 오일) 을 수득하였다. 1H NMR CDCl3 : 8.77 (d, 2H), 7.94 (s, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.67 (d of d, 2H), 7.44 (t, 1H), 7.32 (d, 1H), 5.08 (q, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.96 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 1.85 (d, 3H).
c) [2-(3-클로로-페닐)-2H-테트라졸-5-일메틸]-메틸-(4-메틸-5-피리딘-4-일-4H-[1,2,4] 트리아졸 -3-일)-아민
60oC에서 밤새도록 DMF (5 mL) 중의 나트륨하이드라이드(2 mmol) 및 메틸-(4-메틸-5-피리딘-4-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-아민 (1.8 mmol)을 사용하여 메탄술폰산 1-[2-(3-클로로페닐)-2H-테트라졸-5-일]-에틸 에스테르 (1 mmol)로부터 표제 화합물을 수득하였다.
d) {1-[2-(3-클로로-페닐)-2H-테트라졸-5-일]-에틸}-메틸-(4-메틸-5-피리딘-4-일-4H-[1,2,4] 트리아졸 -3-일)-아민
60oC에서 밤새도록 DMF (5 mL) 중의 나트륨하이드라이드(2 mmol) 및 메틸-(4-메틸-5-피리딘-4-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-아민 (1.8 mmol)을 사용하여 메탄술폰산 1-[2-(3-클로로페닐)-2H-테트라졸-5-일]-에틸 에스테르 (1 mmol)로부터 표제 화합물을 수득하였다.
e) [2-(2-플루오로-5-메틸-페닐)-2H-테트라졸-5-일메틸]-메틸-(4-메틸-5-피리딘-4-일-4H-[1,2,4] 트리아졸 -3-일)-아민
60oC에서 밤새도록 DMF (5 mL) 중의 나트륨하이드라이드(2 mmol) 및 메틸-(4-메틸-5-피리딘-4-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-아민 (1.8 mmol)를 사용하여 메탄술폰산 2-(2-플루오로-5-메틸-페닐)-2H-테트라졸-5-일메틸 에스테르 1-[2-(3-클로로페닐)-2H-테트라졸-5-일]-에틸 에스테르 (1 mmol)로부터 표제 화합물을 수득하였다.
f) {1-[2-(2-플루오로-5-메틸-페닐)-2H-테트라졸-5-일]-에틸}-메틸-(4-메틸-5-피리딘-4-일-4H-[1,2,4] 트리아졸 -3-일)-아민
60oC에서 밤새도록 DMF (5 mL) 중의 나트륨하이드라이드(2 mmol) 및 메틸-(4-메틸-5-피리딘-4-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-아민 (1.8 mmol)을 사용하여 메탄술폰산 1-[2-(2-플루오로-5-메틸-페닐)-2H-테트라졸-5-일]-에틸 에스테르 (1 mmol)로부터 표제 화합물을 수득하였다.
g) [2-(3-아이오도-페닐)-2H-테트라졸-5-일메틸]-메틸-(4-메틸-5-피리딘-4-일-4H-[1,2,4] 트리아졸 -3-일)-아민
60oC에서 밤새도록 DMF (5 mL) 중의 나트륨하이드라이드(2 mmol) 및 메틸-(4-메틸-5-피리딘-4-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-아민 (1.8 mmol)을 사용하여 메탄술폰산 2-(3-아이오도-페닐)-2H-테트라졸-5-일메틸 에스테르 (1 mmol)로부터 표제 화합물을 수득하였다.
h) {1-[2-(3-아이오도-페닐)-2H-테트라졸-5-일]-에틸}-메틸-(4-메틸-5-피리딘-4-일-4H-[1,2,4] 트리아졸 -3-일)-아민
60oC에서 밤새도록 DMF (5 mL) 중의 나트륨하이드라이드(2 mmol) 및 메틸-(4-메틸-5-피리딘-4-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-아민 (1.8 mmol)을 사용하여 메탄술폰산 메탄술폰산 1-[2-(3-아이오도-페닐)-2H-테트라졸-5-일]-에틸 에스테르 (1 mmol)로부터 표제 화합물을 수득하였다.
i) 메틸-(4-메틸-5-피리딘-4-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-(2-m-톨릴-2H-테 트라졸 -5- 일메틸 )-아민
실온에서 밤새도록 DMF (5 mL) 중의 나트륨하이드라이드(2 mmol) 및 3-피리딘-4-일-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘 (1.8 mmol)을 사용하여 메탄술폰산 2-m-톨릴-2H-테트라졸-5-일메틸 에스테르 (1 mmol)로부터 표제 화합물 (74%, 황색 고체)을 수득하였다. 1H NMR CDCl3 : 8.72 (s br, 2H), 7.92 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.63 (d, 2H), 7.42 (t, 1H), 7.30 (d, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.16 (t, 2H), 3.62 (t, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.25 (m, 2H).
j) 메틸-(4-메틸-5-피리딘-4-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-[1-(2-m-톨릴-2H- 테트라졸 -5-일)-에틸]-아민
실온에서 밤새도록 DMF (5 mL) 중의 나트륨하이드라이드(2 mmol) 및 3-피리딘-4-일-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘 (1.8 mmol)을 사용하여 메탄술폰산 1-(2-m-톨릴-2H-테트라졸-5-일)-에틸 에스테르 (1 mmol)로부터 표제 화합물 (89%, 황-갈색 고체) 을 수득하였다. 1H NMR CDCl3 : 8.71 (d of d, 2H), 7.92 (m, 2H), 7.62 (d of d, 2H), 7.42 (t, 1H), 7.29 (d, 1H), 6.18 (q, 1H), 4.13 (m, 2H), 3.48 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.18 (m, 2H), 1.84 (d, 3H).
k) [2-(3-클로로-페닐)-2H-테트라졸-5-일메틸]-메틸-(4-메틸-5-피리딘-4-일-4H-[1,2,4] 트리아졸 -3-일)-아민
실온에서 밤새도록 DMF (5 mL) 중의 나트륨하이드라이드(2 mmol) 및 3-피리딘-4-일-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘 (1.8 mmol)을 사용하여 메탄술폰산 1-[2-(3-클로로페닐)-2H-테트라졸-5-일]-에틸 에스테르 (1 mmol)으로부터 표제 화합물을 수득하였다.
l) {1-[2-(3-클로로-페닐)-2H-테트라졸-5-일]-에틸}-메틸-(4-메틸-5-피리딘-4-일-4H-[1,2,4] 트리아졸 -3-일)-아민
실온에서 밤새도록 DMF (5 mL) 중의 나트륨하이드라이드(2 mmol) 및 3-피리딘-4-일-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘 (1.8 mmol)을 사용하여 메탄술폰산 1-[2-(3-클로로페닐)-2H-테트라졸-5-일]-에틸 에스테르 (1 mmol)로부터 표제 화합물 (42.1mg, 63%, 황색 고체)을 수득하였다. 1H NMR CDCl3 : 8.72 (d, 2H), 8.15 (s, 1H), 8.03 (m, 1H), 7.62 (d, 2H), 7.5 (t, 2H), 6.16 (q, 1H), 4.12 (m, 2H), 3.5 (m, 2H), 2.2 (m, 2H), 1.84 (d, 3H)
m) [2-(2-플루오로-5-메틸-페닐)-2H-테트라졸-5-일메틸]-메틸-(4-메틸-5-피리딘-4-일-4H-[1,2,4] 트리아졸 -3-일)-아민
실온에서 밤새도록 DMF (5 mL) 중의 나트륨하이드라이드(2 mmol) 및 3-피리딘-4-일-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘 (1.8 mmol)을 사용하여 메탄술폰산 2-(2-플루오로-5-메틸-페닐)-2H-테트라졸-5-일메틸 에스테르 1-[2-(3-클로로페닐)-2H-테트라졸-5-일]-에틸 에스테르 (1 mmol)로부터 표제 화합물을 수득하였다.
n) {1-[2-(2-플루오로-5-메틸-페닐)-2H-테트라졸-5-일]-에틸}-메틸-(4-메틸-5-피리딘-4-일-4H-[1,2,4] 트리아졸 -3-일)-아민
실온에서 밤새도록 DMF (5 mL) 중의 나트륨하이드라이드(2 mmol) 및 3-피리딘-4-일-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘 (1.8 mmol)을 사용하여 메탄술폰산 1-[2-(2-플루오로-5-메틸-페닐)-2H-테트라졸-5-일]-에틸 에스테르 (1 mmol)로부터 표제 화합물을 수득하였다.
o) 8-[2-(3-아이오도-페닐)-2H-테트라졸-5-일메틸]-3-피리딘-4-일-5,6,7,8- 테트라하이드로 -[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘
실온에서 밤새도록 DMF (5 mL) 중의 나트륨하이드라이드(2 mmol) 및 3-피리딘-4-일-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘 (1.8 mmol)를 사용하여 메탄술폰산 2-(3-아이오도-페닐)-2H-테트라졸-5-일메틸 에스테르 (1 mmol)로부터 표제 화합물을 수득하였다.
p) 8-{1-[2-(3-아이오도-페닐)-2H-테트라졸-5-일]-에틸}-3-피리딘-4-일-5,6,7,8- 테트라하이드로 -[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리미딘
실온에서 밤새도록 DMF (5 mL) 중의 나트륨하이드라이드(2 mmol) 및 3-피리딘-4-일-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘 (1.8 mmol)를 사용하여 메탄술폰산 1-[2-(3-아이오도-페닐)-2H-테트라졸-5-일]-에틸 에스테르 (1 mmol)로부터 표제 화합물을 수득하였다.
q) 3-피리딘-4-일-8-(2-m-톨릴-2H-테트라졸-5-일메틸)-5,6,7,8-테트라하이드 로 -4H-1,2,3a,8- 테트라아자 - 아줄렌
실온에서 밤새도록 DMF (5 mL) 중의 나트륨하이드라이드(2 mmol) 및 3-피리딘-4-일-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-1,2,3a,8-테트라아자-아줄렌 (1.8 mmol)을 사 용하여 메탄술폰산 2-m-톨릴-2H-테트라졸-5-일메틸 에스테르 (1 mmol)로부터 표제 화합물을 수득하였다.
r) 3-피리딘-4-일-8-[1-(2-m-톨릴-2H-테트라졸-5-일)-에틸]-5,6,7,8-테트라 하이드로 -4H-1,2,3a,8- 테트라아자 - 아줄렌
실온에서 밤새도록 DMF (5 mL) 중의 나트륨하이드라이드(2 mmol) 및 3-피리딘-4-일-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-1,2,3a,8-테트라아자-아줄렌 (1.8 mmol)을 사용하여 메탄술폰산 1-(2-m-톨릴-2H-테트라졸-5-일)-에틸 에스테르 (1 mmol)로부터 표제 화합물을 수득하였다.
s) 8-[2-(3-클로로-페닐)-2H-테트라졸-5-일메틸]-3-피리딘-4-일-5,6,7,8-테 트라하이드로 -4H-1,2,3a,8- 테트라아자 - 아줄렌
실온에서 밤새도록 DMF (5 mL) 중의 나트륨하이드라이드(2 mmol) 및 3-피리딘-4-일-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-1,2,3a,8-테트라아자-아줄렌 (1.8 mmol)을 사용하여 메탄술폰산 1-[2-(3-클로로페닐)-2H-테트라졸-5-일]-에틸 에스테르 (1 mmol)로부터 표제 화합물 (39.6mg, 53%; 오렌지색 고채) 을 수득하였다. 1H NMR CDCl3 :
t) 8-{1-[2-(3- 클로로 - 페닐 )-2H- 테트라졸 -5-일]-에틸}-3-피리딘-4-일-5,6,7,8- 테트라하이드로 -4H-1,2,3a,8- 테트라아자 - 아줄렌
실온에서 밤새도록 DMF (5 mL) 중의 나트륨하이드라이드(2 mmol) 및 3-피리딘-4-일-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-1,2,3a,8-테트라아자-아줄렌 (1.8 mmol)을 사 용하여 메탄술폰산 1-[2-(3-클로로페닐)-2H-테트라졸-5-일]-메틸 에스테르 (1 mmol)로부터 표제 화합물을 수득하였다.
u) 8-[2-(2-플루오로-5-메틸-페닐)-2H-테트라졸-5-일메틸]-3-피리딘-4-일-5,6,7,8- 테트라하이드로 -4H-1,2,3a,8- 테트라아자 - 아줄렌
실온에서 밤새도록 DMF (5 mL) 중의 나트륨하이드라이드(2 mmol) 및 3-피리딘-4-일-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-1,2,3a,8-테트라아자-아줄렌 (1.8 mmol)을 사용하여 메탄술폰산 2-(2-플루오로-5-메틸-페닐)-2H-테트라졸-5-일메틸 에스테르 1-[2-(3-클로로페닐)-2H-테트라졸-5-일]-에틸 에스테르 (1 mmol)로부터 표제 화합물을 수득하였다.
v) 8-{1-[2-(2-플루오로-5-메틸-페닐)-2H-테트라졸-5-일]-에틸}-3-피리딘-4-일-5,6,7,8- 테트라하이드로 -4H-1,2,3a,8- 테트라아자 - 아줄렌
실온에서 밤새도록 DMF (5 mL) 중의 나트륨하이드라이드(2 mmol) 및 3-피리딘-4-일-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-1,2,3a,8-테트라아자-아줄렌 (1.8 mmol)을 사용하여 메탄술폰산 1-[2-(2-플루오로-5-메틸-페닐)-2H-테트라졸-5-일]-에틸 에스테르 (1 mmol)로부터 표제 화합물을 수득하였다.
w) 8-[2-(3-아이오도-페닐)-2H-테트라졸-5-일메틸]-3-피리딘-4-일-5,6,7,8- 테트라하이드로 -4H-1,2,3a,8- 테트라아자 - 아줄렌
실온에서 밤새도록 DMF (5 mL) 중의 나트륨하이드라이드(2 mmol) 및 3-피리딘-4-일-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-1,2,3a,8-테트라아자-아줄렌 (1.8 mmol)을 사용하여 메탄술폰산 2-(3-아이오도-페닐)-2H-테트라졸-5-일메틸 에스테르 (1 mmol) 로부터 표제 화합물을 수득하였다.
x) 8-{1-[2-(3-아이오도-페닐)-2H-테트라졸-5-일]-에틸}-3-피리딘-4-일-5,6,7,8- 테트라하이드로 -4H-1,2,3a,8- 테트라아자 - 아줄렌
실온에서 밤새도록 DMF (5 mL) 중의 나트륨하이드라이드(2 mmol) 및 3-피리딘-4-일-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-1,2,3a,8-테트라아자-아줄렌 (1.8 mmol)을 사용하여 메탄술폰산 1-[2-(3-아이오도-페닐)-2H-테트라졸-5-일]-에틸 에스테르 (1 mmol)로부터 표제 화합물을 수득하였다.
y) {1-[2-(3-클로로-페닐)-2H-테트라졸-5-일]-에틸}-메틸-(4-메틸-5-피리딘-3-일-4H-[1,2,4] 트리아졸 -3-일)-아민
실온에서 밤새도록 DMF (5 mL) 중의 나트륨하이드라이드(2 mmol) 및 메틸-(4-메틸-5-피리딘-3-일-4H- [1,2,4]트리아졸-3-일)-아민 (1.8 mmol) 을 사용하여 메탄술폰산 1-[2-(3-클로로페닐)-2H-테트라졸-5-일]-에틸 에스테르 (1 mmol)로부터 표제 화합물을 수득하였다.
z) {1-[2-(3-클로로-페닐)-2H-테트라졸-5-일]-에틸}-[5-(3,5-디플루오로-페 닐 )-4- 메틸 -4H-[1,2,4] 트리아졸 -3-일]- 메틸 -아민
실온에서 밤새도록 DMF (5 mL) 중의 나트륨하이드라이드(2 mmol) and [5-(3,5-디플루오로-페닐)-4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-메틸-아민 (1.8 mmol)을 사용하여 메탄술폰산 1-[2-(3-클로로페닐)-2H-테트라졸-5-일]-에틸 에스테르 (1 mmol)로부터 표제 화합물을 수득하였다.
aa ) 8-{1-[2-(3-클로로-페닐)-2H-테트라졸-5-일]-에틸}-3-피리딘-3-일- 5,6,7,8- 테트라하이드로 -[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리미딘
실온에서 밤새도록 DMF (5 mL) 중의 나트륨하이드라이드(2 mmol) 및 3-피리딘-3-일-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘 (1.8 mmol)을 사용하여 메탄술폰산 1-[2-(3-클로로페닐)-2H-테트라졸-5-일]-에틸 에스테르 (1 mmol)로부터 표제 화합물을 수득하였다.
ab ) 8-{1-[2-(3-클로로-페닐)-2H-테트라졸-5-일]-에틸}-3-(3,5-디플루오로- 페닐 )-5,6,7,8- 테트라하이드로 -[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리미딘
실온에서 밤새도록 DMF (5 mL) 중의 나트륨하이드라이드(2 mmol) 및 3-(3,5-디플루오로-페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘 (1.8 mmol)을 사용하여 메탄술폰산 1-[2-(3-클로로페닐)-2H-테트라졸-5-일]-에틸 에스테르 (1 mmol)로부터 표제 화합물을 수득하였다.
ac ) 8-[2-(3-클로로-페닐)-2H-테트라졸-5-일메틸]-3-피리딘-3-일-5,6,7,8- 테트라하이드로 -4H-1,2,3a,8- 테트라아자 - 아줄렌
실온에서 밤새도록 DMF (5 mL) 중의 나트륨하이드라이드(2 mmol) 및 3-피리딘-3-일-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-1,2,3a,8-테트라아자-아줄렌 (1.8 mmol)을 사용하여 5-브로모메틸-2-(3-클로로-페닐)-2H-테트라졸 (1 mmol)로부터 표제 화합물을 수득하였다.
ad ) 8-[2-(3-클로로-페닐)-2H-테트라졸-5-일메틸]-3-(3,5-디플루오로-페닐)-5,6,7,8- 테트라하이드로 -4H-1,2,3a,8- 테트라아자 - 아줄렌
실온에서 밤새도록 DMF (5 mL) 중의 나트륨하이드라이드(2 mmol) 및 3-(3,5- 디플루오로-페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-1,2,3a,8-테트라아자-아줄렌 (1.8 mmol)을 사용하여 5-브로모메틸-2-(3-클로로-페닐)-2H-테트라졸 (1 mmol)로부터 표제 화합물을 수득하였다.
유사한 방식으로, 하기의 화합물을 제조하였다:
ae ) 8-{1-[2-(3-클로로페닐)-2H-테트라졸-5-일]에틸}-3-(3,5-디플루오로페 닐 )-5,6,7,8-테트라하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘; 수율 40.4 mg, 55%, 연황색 고체; 1H NMR CDCl3: 8.15 (s, 1H), 8.03 (m, 1H), 7.5 (m, 2H), 7.25 (m, 2H), 6.89 (m, 1H), 6.16 (q, 1H), 4.07 (m, 2H), 3.48 (m, 2H), 2.2 (m, 2H), 1.83 (d, 3H)
af ) 8-{1-[2-(3-클로로페닐)-2H-테트라졸-5-일]에틸}-3-(4-메톡시페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘; 수율 40.2 mg, 56%, 황색 오일; 1H NMR CDCl3 : 8.15 (s, 1H), 8.04 (m, 1H), 7.6 (d, 2H), 7.55 (d, 2H), 6.98 (d, 2H), 6.16 (q, 1H), 3.97 (t, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.46 (m, 2H), 2.13 (m, 2H), 1.82 (d, 3H)
ag ) 3-(2-클로로-6-메톡시피리딘-4-일)-8-{1-[2-(3-클로로페닐)-2H-테트라 졸 -5-일]에틸}-5,6,7,8-테트라하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘; 수율 47.5 mg, 61%, 황색 오일; 1H NMR CDCl3 : 8.15 (s, 1H), 8.04 (m, 1H), 7.5 (m, 2H), 7.47 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.17 (q, 1H), 4.09 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.49 (m, 2H), 2.18 (m, 2H), 1.85 (d, 3H)
ah ) 8-{1-[2-(3-클로로페닐)-2H-테트라졸-5-일]에틸}-3-(2-메톡시피리딘-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘; 수율 167.3mg, 77%, 황색 고체; 1H NMR CDCl3: 8.25 (d, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.02 (m, 1H), 7.48 (m, 2H), 7.28 (d, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.16 (q, 1H), 4.1 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.49 (m, 2H), 2.19 (m, 2H), 1.82 (d, 3H)
ai ) 8-{[2-(3-클로로페닐)-2H-테트라졸-5-일]메틸}-3-(2-메톡시피리딘-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘; 수율 108.2mg, 59%, 오렌지색 고채; 1H NMR CDCl3 : 8.26 (d, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.15 (m, 1H), 7.48 (m, 2H), 7.28 (m, 1H), 6.98 (s, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.13 (t, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.61 (t, 2H), 2.25 (m, 2H)
aj ) 3-(5-{[3-(2-메톡시피리딘-4-일)-6,7-디하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-8(5H)-일]메틸}-2H-테트라졸-2-일)벤조니트릴; 수율 115.6mg, 64%, 황색 발포체; 1H NMR CDCl3 : 8.42 (m, 2H), 8.24 (d, 1H), 7.7 (m, 2H), 7.25 (t, 1H), 6.97 (s, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.12 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.63 (t, 2H), 2.24 (m, 2H)
ak ) 3-(2-메톡시피리딘-4-일)-8-{1-[2-(3-아이오도페닐)-2H-테트라졸-5-일] 에틸}-5,6,7,8-테트라하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘; 수율 220 mg, 51%, 황색 발포체; 1H NMR CDCl3: 8.42 (br, 1H), 8.2 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.27 (m, 2H), 6.95 (s, 1H), 6.13 (m, 1H), 4.06 (t, 2H), 3.93 (d, 3H), 3.44 (m, 2H), 2.15 (br, 2H), 1.79 (d, 3H)
al ) 3-(5-{1-[3-(2-메톡시피리딘-4-일)-6,7-디하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-8(5H)-일]에틸}-2H-테트라졸-2-일)벤조니트릴; 수율 87.8 mg, 58%, 회백색 고체; 1H NMR CDCl3 : 8.44 (s, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.26 (d, 1H), 7.77 (m, 2H), 7.29 (m, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.18 (q, 1H), 4.12 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.52 (m, 2H), 2.19 (m, 2H), 1.85 (d, 3H)
am ) 3-(5-{[3-(2-메톡시피리딘-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-9 H -[1,2,4]트 리아졸로 [4,3- a ][1,3]디아제핀-9-일]메틸}-2 H -테트라졸-2-일)벤조니트릴 ; 수율 32%; 1H NMR CDCl3 : 8.44 (s, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.26 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.68 (t, 1H), 7.08 (d, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.05 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.94 (m, 2H), 3.39 (m, 2H), 1.93 (m, 2H).
an ) 3-(5-{[3-(2,6- 디메톡시피리미딘 -4-일)-6,7- 디하이드로[1,2,4]트리아졸로 [4,3- a ]피리미딘-8(5 H )-일]메틸}-2 H -테트라졸-2-일)벤조니트릴; 수율 67% 1H NMR (dmso-d6): 8.50 (br s, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.83 (dd, 1H), 6.96 (s, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.44 (t, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.49 (m, 2H), 2.10 (m, 2H).
< 실시예 27>
a) 4-(5-{[2-(3- 클로로페닐 )-2H- 테트라졸 -5-일] 메톡시 }-4- 메틸 -4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일)피리딘
나트륨하이드라이드(7.5 mg, 0.187 mmol)를
[2-(3-클로로-페닐)-2H-테트라졸-5-일]-메탄올(32.9 mg, 0.156 mmol) 및 디메틸포름아마이드 (3 mL)를 함유한 바이알에 가하였다. 반응을 45 분 동안 교반하였다. 이어서, 바이알을 캡핑하고, 80oC에서 밤새도록 가열하였다. 이를 냉각한 후, 물을 가하고, 에틸 아세테이트로 3 회 추출하여 수성 워크업을 완료하였다. 결합된 유기층을 함수로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조하고, 여과 농축하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (5% 메탄올in 디클로로메탄) 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다 (21.6 mg, 38%). 1H NMR (CDCl3) d (ppm): 8.79 (d, 2H), 8.22 (s, 1H), 8.09 (m, 1H), 7.64 (m, 2H), 7.54 (m, 2H), 5.96 (s, 2H), 3.64(s, 3H).
실시예 27b내지 27r을 실시예 27a에서 기술한 바와 같이 제조하였다:
b) 4-(5-{1-[2-(3-클로로페닐)-2H-테트라졸-5-일]에톡시}-4-메틸-4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일)피리딘
1-[2-(3-클로로-페닐)-2H-테트라졸-5-일-에탄올(54.3 mg, 0.242 mmol), 나트륨하이드라이드(12.0 mg, 0.29 mmol) 및 4-(5-메탄술포닐-4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-피리딘 (69.1 mg, 0.29 mmol)로부터 표제 화합물 (44.0 mg, 48%, 투명 오일) 을 제조하였다. 1H NMR (CDCl3) d (ppm): 8.75 (m, 2H), 8.16 (m, 1H), 8.04 (m, 1H), 7.61 (m, 2H), 7.49 (m, 2H), 6.59 (q, 1H), 3.63 (s, 3H), 2.04 (d, 3H).
c) 4-[4-메틸-5-(2-m-톨릴-2H-테트라졸-5-일메톡시)-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-피리딘
(2-m-톨릴-2H-테트라졸-5-일)-메탄올(24.8 mg, 0.13 mmol), 나트륨하이드라이드(8 mg, 0.2 mmol) 및 4-(5-메탄술포닐-4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-피리딘 (38 mg, 0.16 mmol)으로부터 표제 화합물 (23.6 mg, 52%, 백색 고체) 을 제조하였다. 생성물을 실리카 SPE 튜브를 이용하여 크로마토그래피 (2.5 - 5% 메탄올in 디클로로메탄, 목적하는 생성물은 용리된 2차 생성물이다)로 정제하였다. 1H NMR (CDCl3) d (ppm): 8.78 (m, 2H), 7.98 (s, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.64 (d, 2H), 7.46 (t, 1H), 7.34 (d, 1H), 5.94 (s, 2H), 3.63 (s, 3H), 2.50 (s, 3H).
d) 4-{4-메틸-5-[1-(2-m-톨릴-2H-테트라졸-5-일)-에톡시]-4H-[1,2,4]트리아 졸 -3-일}-피리딘
1-(2-m-톨릴-2H-테트라졸-5-일)-에탄올(50.3 mg, 0.24 mmol), 나트륨하이드라이드(16 mg, 0.4 mmol) 및 4-(5-메탄술포닐-4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-피리딘 (70.2 mg, 0.30 mmol)으로부터 표제 화합물 (70 mg, 79%, 회백색 고체) 을 제조하였다. 생성물을 실리카 SPE 튜브를 이용하여 크로마토그래피 (디클로로메탄 중의 2.5 - 4% 메탄올)로 정제하였다. 1H NMR (CDCl3) d (ppm): 8.76 (br.d, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.62 (d, 2H), 7.44 (t, 1H), 7.32 (d, 1H), 6.61 (q, 1H), 3.63 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.04 (d, 3H).
e) 4-{5-[2-(2-플루오로-5-메틸-페닐)-2H-테트라졸-5-일메톡시]-4-메틸-4H-[1,2,4] 트리아졸 -3-일}-피리딘
[2-(2-플루오로-5-메틸-페닐)-2H-테트라졸-5-일]-메탄올(1 mmol), 나트륨하이드라이드(1.5 mmol) 및 4-(5-메탄술포닐-4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-피리딘 (1.25 mmol)로부터 제조하였다.
f) 4-(5-{1-[2-(2-플루오로-5-메틸-페닐)-2H-테트라졸-5-일]-에톡시}-4-메틸-4H-[1,2,4] 트리아졸 -3-일)-피리딘
1-[2-(2-플루오로-5-메틸-페닐)-2H-테트라졸-5-일]-에탄올(1 mmol), 나트륨하이드라이드(1.5 mmol) 및 4-(5-메탄술포닐-4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-피리딘 (1.25 mmol)으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
g) 4-{5-[2-(3-클로로-페닐)-2H-테트라졸-5-일메톡시]-4-시클로프로필-4H-[1,2,4] 트리아졸 -3-일}-피리딘
[2-(3-클로로-페닐)-2H-테트라졸-5-일]-메탄올(1 mmol), 나트륨하이드라이드(1.5 mmol) 및 4-(4-시클로프로필-5-메탄술포닐-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-피리딘 (1.25 mmol)로부터 표제 화합물을 제조하였다.
h) 4-(5-{1-[2-(3-클로로-페닐)-2H-테트라졸-5-일]-에톡시}-4-시클로프로필-4H-[1,2,4] 트리아졸 -3-일)-피리딘
1-[2-(3-클로로-페닐)-2H-테트라졸-5-일-에탄올(1 mmol), 나트륨하이드라이드(1.5 mmol) 4-(4-시클로프로필-5-메탄술포닐-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-피리딘 (1.25 mmol) 로부터 표제 화합물을 제조하였다.
i) 4-[4-시클로프로필-5-(2-m-톨릴-2H-테트라졸-5-일메톡시)-4H-[1,2,4]트리 아졸 -3-일]-피리딘
(2-m-톨릴-2H-테트라졸-5-일)-메탄올(1 mmol), 나트륨하이드라이드(1.5 mmol) 및 4-(4-시클로프로필-5-메탄술포닐-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-피리딘 (1.25 mmol)로부터 표제 화합물을 제조하였다 (4.6mg, 11%, 황색 고체). 1H NMR (CDCl3) d (ppm): 8.77 (s br, 2H), 7.97 (m, 2H), 7.79 (d, 2H), 7.47 (t, 1H), 7.35 (d, 1H), 5.94 (s, 2H), 3.21 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 1.12 (m, 2H), 0.86 (m, 2H).
j) 4-{4-시클로프로필-5-[1-(2-m-톨릴-2H-테트라졸-5-일)-에톡시]-4H-[1,2,4] 트리아졸 -3-일}-피리딘
1-(2-m-톨릴-2H-테트라졸-5-일)-에탄올(1 mmol), 나트륨하이드라이드(1.5 mmol) 및 4-(4-시클로프로필-5-메탄술포닐-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-피리딘 (1.25 mmol)로부터 표제 화합물을 제조하였다(7.8mg, 19%, 투명 오일). 1H NMR (CDCl3) d (ppm): 8.73 (d, 2H), 7.93 (m, 2H), 7.78 (d, 2H), 7.45 (t, 1H), 7.33 (d, 1H), 6.62 (q, 1H), 3.22 (m, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.05 (d, 3H), 1.14 (m, 2H), 1.00 (m, 2H).
k) 4-{4-시클로프로필-5-[2-(2-플루오로-5-메틸-페닐)-2H-테트라졸-5-일메톡 시 ]-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일}-피리딘
[2-(2-플루오로-5-메틸-페닐)-2H-테트라졸-5-일]-메탄올(1 mmol), 나트륨하이드라이드(1.5 mmol) 및 4-(4-시클로프로필-5-메탄술포닐-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-피리딘 (1.25 mmol)로부터 표제 화합물을 제조하였다.
l) 4-(4-시클로프로필-5-{1-[2-(2-플루오로-5-메틸-페닐)-2H-테트라졸-5-일]- 에톡시 }-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-피리딘
1-[2-(2-플루오로-5-메틸-페닐)-2H-테트라졸-5-일]-에탄올(1 mmol), 나트륨하이드라이드(1.5 mmol) 및 4-(4-시클로프로필-5-메탄술포닐-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-피리딘 (1.25 mmol) 로부터 표제 화합물을 제조하였다.
m) 4-{5-[2-(3-아이오도-페닐)-2H-테트라졸-5-일메톡시]-4-메틸-4H-[1,2,4] 트리아졸 -3-일}-피리딘
[2-(3-아이오도-페닐)-2H-테트라졸-5-일]-메탄올(1 mmol), 나트륨하이드라 이드(1.5 mmol) 및 4-(5-메탄술포닐-4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-피리딘 (1.25 mmol) 로부터 표제 화합물을 제조하였다.
n) 4-(5-{1-[2-(3-아이오도-페닐)-2H-테트라졸-5-일]-에톡시}-4-메틸-4H-[1,2,4] 트리아졸 -3-일)-피리딘
1-[2-(3-아이오도-페닐)-2H-테트라졸-5-일-에탄올(1 mmol), 나트륨하이드라이드(1.5 mmol) 4-(5-메탄술포닐-4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-피리딘 (1.25 mmol) 로부터 표제 화합물을 제조하였다.
o) 4-{4-시클로프로필-5-[2-(3-아이오도-페닐)-2H-테트라졸-5-일메톡시]-4H-[1,2,4] 트리아졸 -3-일}-피리딘
[2-(3-아이오도-페닐)-2H-테트라졸-5-일]-메탄올(1 mmol), 나트륨하이드라이드(1.5 mmol) 및 4-(4-시클로프로필-5-메탄술포닐-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-피리딘 (1.25 mmol) 로부터 표제 화합물을 제조하였다.
p) 4-(4-시클로프로필-5-{1-[2-(3-아이오도-페닐)-2H-테트라졸-5-일]-에톡 시 }-4H-[1,2,4] 트리아졸 -3-일)-피리딘
1-[2-(3-아이오도-페닐)-2H-테트라졸-5-일-에탄올(1 mmol), 나트륨하이드라이드(1.5 mmol) 4-(4-시클로프로필-5-메탄술포닐-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-피리딘 (1.25 mmol) 로부터 표제 화합물을 제조하였다.
q) 3-(5-{1-[2-(3-클로로-페닐)-2H-테트라졸-5-일]-에톡시}-4-메틸-4H-[1,2,4] 트리아졸 -3-일)-피리딘
1-[2-(3-클로로-페닐)-2H-테트라졸-5-일-에탄올(1 mmol), 나트륨하이드라이 드(1.5 mmol), 및 3-(5-메탄술포닐-4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-피리딘 (1.25 mmol) 로부터 표제 화합물을 제조하였다.
r) 2-(3-클로로-페닐)-5-{1-[5-(3,5-디플루오로-페닐)-4-메틸-4H-[1,2,4]트 리아졸 -3- 일옥시 ]-에틸}-2H- 테트라졸
1-[2-(3-클로로-페닐)-2H-테트라졸-5-일-에탄올(1 mmol), 나트륨하이드라이드(1.5 mmol), 및 3-(3,5-디플루오로-페닐)-5-메탄술포닐-4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸 (1.25 mmol) 로부터 표제 화합물을 제조하였다.
< 실시예 28>
a) 3-[5-(4- 메틸 -5-피리딘-4-일-4H-[1,2,4] 트리아졸 -3- 일옥시메틸 )- 테트라졸 -2-일]- 벤조니트릴
80oC에서 밤새도록 DMF (5 mL) 중의 4-{5-[2-(3-아이오도-페닐)-2H-테트라졸-5-일메톡시]-4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일}-피리딘 (1 mmol), 시안화 아연 (1.1 mmol), 팔라듐(0) 테트라키스-트리페닐포스핀 (0.05 mmol) 로부터 표제 화합물을 제조하였다. 용매를 진공 제거하고, 생성물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다.
실시예 28b내지 28j를 실시예 28a에서 기술한 바와 같이 제조하였다.
b) 3-{5-[1-(4-메틸-5-피리딘-4-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일옥시)-에틸]-테 트라졸 -2-일}- 벤조니트릴
80oC 에서밤새도록 DMF (5 mL) 중의 4-(5-{1-[2-(3-아이오도-페닐)-2H-테트라졸-5-일]-에톡시}-4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-피리딘 (1 mmol), 시안화 아연 (1.1 mmol), 팔라듐(0) 테트라키스-트리페닐포스핀 (0.05 mmol)으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
c) 3-[5-(4-시클로프로필-5-피리딘-4-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일옥시메틸)- 테트라졸 -2-일]-벤조니트릴
80oC에서 밤새도록 DMF (5 mL) 중의 4-{4-시클로프로필-5-[2-(3-아이오도-페닐)-2H-테트라졸-5-일메톡시]-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일}-피리딘 (1 mmol), 시안화 아연 (1.1 mmol), 팔라듐(0) 테트라키스-트리페닐포스핀 (0.05 mmol)으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
d) 3-{5-[1-(4-시클로프로필-5-피리딘-4-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일옥시)-에틸]- 테트라졸 -2-일}-벤조니트릴
80oC에서 밤새도록 DMF (5 mL) 중의 4-(4-시클로프로필-5-{1-[2-(3-아이오도-페닐)-2H-테트라졸-5-일]-에톡시}-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-피리딘 (1 mmol), 시안화 아연 (1.1 mmol), 팔라듐(0) 테트라키스-트리페닐포스핀 (0.05 mmol)으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
e) 3-(5-{[메틸-(4-메틸-5-피리딘-4-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-아미노]- 메틸 }- 테트라졸 -2-일)-벤조니트릴
80oC에서 밤새도록 DMF (5 mL) 중의 [2-(3-아이오도-페닐)-2H-테트라졸-5-일메틸]-메틸-(4-메틸-5-피리딘-4-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-아민 (1 mmol), 시안화 아연 (1.1 mmol), 팔라듐(0) 테트라키스-트리페닐포스핀 (0.05 mmol)으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
f) 3-(5-{1-[메틸-(4-메틸-5-피리딘-4-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-아미노]-에틸}- 테트라졸 -2-일)-벤조니트릴
80oC에서 밤새도록 DMF (5 mL) 중의 {1-[2-(3-아이오도-페닐)-2H-테트라졸-5-일]-에틸}-메틸-(4-메틸-5-피리딘-4-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-아민 (1 mmol), 시안화 아연 (1.1 mmol), 팔라듐(0) 테트라키스-트리페닐포스핀 (0.05 mmol) 으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
g) 3-[5-(3-피리딘-4-일-6,7-디하이드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-8- 일메틸 )- 테트라졸 -2-일]-벤조니트릴
80oC에서 밤새도록 DMF (5 mL) 중의 8-[2-(3-아이오도-페닐)-2H-테트라졸-5-일메틸]-3-피리딘-4-일-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘 (1 mmol), 시안화 아연 (1.1 mmol), 팔라듐(0) 테트라키스-트리페닐포스핀 (0.05 mmol) 으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
h) 3-{5-[1-(3-피리딘-4-일-6,7-디하이드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-8-일)-에틸]-테트라졸-2-일}-벤조니트릴
80oC에서 밤새도록 DMF (5 mL) 중의 8-{1-[2-(3-아이오도-페닐)-2H-테트라졸-5-일]-에틸}-3-피리딘-4-일-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘 (1 mmol), 시안화 아연 (1.1 mmol), 팔라듐(0) 테트라키스-트리페닐포스핀 (0.05 mmol) 으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
i) 3-[5-(3-피리딘-4-일-4,5,6,7-테트라하이드로-1,2,3a,8-테트라아자-아줄 렌 -8- 일메틸 )- 테트라졸 -2-일]-벤조니트릴
80oC에서 밤새도록 DMF (5 mL) 중의8-[2-(3-아이오도-페닐)-2H-테트라졸-5-일메틸]-3-피리딘-4-일-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-1,2,3a,8-테트라아자-아줄렌 (1 mmol), 시안화 아연 (1.1 mmol), 팔라듐(0) 테트라키스-트리페닐포스핀 (0.05 mmol) 으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
j) 3-{5-[1-(3-피리딘-4-일-4,5,6,7-테트라하이드로-1,2,3a,8-테트라아자-아 줄렌 -8-일)-에틸]- 테트라졸 -2-일}- 벤조니트릴
80oC에서 밤새도록 DMF (5 mL) 중의8-{1-[2-(3-아이오도-페닐)-2H-테트라졸-5-일]-에틸}-3-피리딘-4-일-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-1,2,3a,8-테트라아자-아줄렌 (1 mmol), 시안화 아연 (1.1 mmol), 팔라듐(0) 테트라키스-트리페닐포스핀 (0.05 mmol) 으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
< 실시예 29>
a1 ) & a2 ) (R) & (S)-4-(5-{1-[2-(3-클로로페닐)-2H-테트라졸-5-일]에톡시}- 4- 메틸 -4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘
4-(5-{1-[2-(3-클로로페닐)-2H-테트라졸-5-일]에톡시}-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘의 라세미 혼합물을 50% 이소프로판올 및 50% 에탄올 및 2.0mL/분의 유속으로 키랄팩 AD 컬럼(4.6x250)으로 분리하였다. 제1 에탄티오머 (15.6 mg)는 6.10 분의 보유시간을 가졌고, 제2 에난티오머(9.5 mg)는 11.97 분의 보유시간을 가졌다.
유사한 방식으로, 하기의 화합물을 제조하였다:
b1 ) & b2 ) (R) 및 (S) 3-(5-{1-[3-(2-메톡시피리딘-4-일)-6,7-디하이드로[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리미딘-8(5H)-일]에틸}-2H- 테트라졸 -2-일) 벤조니트릴
HPLC 조건: 키랄팩 AD; 39oC; iPrOH; 4.6 X 250 mm; 1 mL/min; Rt = 6.93 min (b1), 11.93 min (b2); semi-prep 21X250 mm @ 20mL/min.; 수율 19.3 mg b1 및 18.5 mg b2
c1 ) & c2 ) (R) 및 (S) 에틸 4-{1-[2-(3-클로로페닐)-2H-테트라졸-5-일]에틸}피페라진-1- 카복실레이트
HPLC 조건 : 키랄팩 AD; semi-prep 21X250 mm @ 20mL/min with 50:50 iPrOH/헥산; Rt = 22 min (E1), 42.5 min (E2); 16 mg E1 and 14 mg E2
d1 ) & d2 ) (R) 및 (S) 에틸 4-{1-[2-(5-클로로-2-플루오로페닐)-2H-테트라졸-5-일]에틸}피페라진-1- 카복실레이트
HPLC 조건 : 키랄팩 AD; EtOH; 4.6 X 250 mm; 1 mL/min; Rt = 6.1 min (E1), 6.7 min (E2); semi-prep 21X250 mm @ 20mL/min with 70:30 EtOH/헥산-> 5 mg E1 및 6 mg E2
e1 ) & e2 ) (R) 및 (S) 6-(4-{1-[2-(3-클로로페닐)-2H-테트라졸-5-일]에틸}피페라진-1-일) 니코티노니트릴
HPLC 조건 : 키랄팩 AD; 39oC; MeOH; 4.6 X 250 mm; 2 mL/min; Rt = 14.3 min (e1), 34.8 min (e2); semi-prep 21X250 mm @ 20mL/min.; 수율 e1: 37.8 mg 백색 고체; e2: 37mg 백색 고체
f1 ) & f2 ) (R) 및 (S) 3-(4-{1-[2-(3-클로로페닐)-2H-테트라졸-5-일]에틸}피페라진-1-일)pyrazine-2-카보니트릴 키랄팩 AD; 39 ℃; MeOH; 4.6 X 250 mm; 2 mL/min; Rt = 10.9 min (f1), 17.4 min (f2); semi-prep 21X250 mm @ 20mL/min.; 수율 f1: 29.2 mg 점성 황색 오일; f2: 28.7 mg 점성 황색 오일
< 실시예 30 >
a) 2-(3- 클로로 - 페닐 )-5-[( 트리페닐 - l 5 - 포스파닐 )- 메틸 ]-2H- 테트라졸 하이드로브로마이드
트리페닐포스핀 (89.4mg, 0.341mmol)을 톨루엔 (5mL) 중의 5-브로모메틸-2- (3-클로로-페닐)-2H-테트라졸 (93.2mg, 0.341mmol)에 가하였다. 반응을 80 ℃, 아르곤하에서 4.5 시간 동안 가열하였다. 반응을 냉각 농축하여 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다 (165.1mg, 90%). 1H NMR CDCl3 d (ppm): 7.96 (m, 6H), 7.80 (m, 4H), 7.70 (m, 6H), 7.44 (d, 2H), 7.28 (s, 1H), 6.17 (d, 2H).
b) 4-(5-{2-[2-(3- 클로로 - 페닐 )-2H- 테트라졸 -5-일]-비닐}-4-에틸-4H-[1,2,4] 트리아졸 -3-일)-피리딘
4-에틸-5-피리딘-4-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-카브알데하이드 (56.4mg, 0.279mmol) 를 디메틸포름아마이드 (2mL)에 용해시키고, 디메틸포름아마이드 (2mL)에 용해된2-(3-클로로-페닐)-5-[(트리페닐- l5-포스파닐)-메틸]-2H-테트라졸 하이드로브로마이드 (165.1mg, 0.307mmol)를 함유한 바이알에 가하였다. DBU (84.9mg, 0.558mmol)를 가한 후, 바이알을 밀봉하고, 반응을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, 80 ℃ 에서 1.5 시간 동안 가열하였다. 이를 냉각한 후, 물을 가하고, 에틸 아세테이트로 3 회 추출하여 수성 워크업을 완료하였다. 결합된 유기층을 물로 2회, 함수로 1회 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조하고, 여과 농축하였다. 조 생성물을 SPE 뷰트(5%MeOH/CH2Cl2)로 정제하여백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3) d (ppm): 8.84 (d, 2H), 8.22 (m, 1H), 8.10 (d of t, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.64 (m, 2H), 7.51 (m, 2H), 4.27 (q, 2H), 1.51 (t, 3H).
c) 4-(5-{2-[2-(3- 클로로 - 페닐 )-2H- 테트라졸 -5-일]-비닐}-4-에틸-4H-[1,2,4] 트리아졸 -3-일)-피리딘
4-(5-{2-[2-(3-클로로-페닐)-2H-테트라졸-5-일]-비닐}-4-에틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-피리딘 (1 mmol)을 올레핀 환원시켜 표제 화합물을 수득하였다.
d) 1-[2-(3- 클로로 - 페닐 )-2H- 테트라졸 -5-일]-2-(4- 시클로프로필 -5-피리딘-4-일-4H-[1,2,4] 트리아졸 -3-일)-에탄올
2-(3-클로로-페닐)-2H-테트라졸-5-카브알데하이드 (1 mmol)에 마그네슘과 4-(5-브로모메틸-4-시클로프로필-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-피리딘으로부터 형성된 그리냐드 시약을 가하여 표제 화합물을 수득하였다.
e) 2-[2-(3- 클로로 - 페닐 )-2H- 테트라졸 -5-일]-1-(4- 시클로프로필 -5-피리딘-4-일-4H-[1,2,4] 트리아졸 -3-일)-에탄올
from 4-시클로프로필-5-피리딘-4-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-카브알데하이드 (1 mmol) 에 마그네슘과 5-브로모메틸-2-(3-클로로-페닐)-2H-테트라졸으로부터 형성된 그리냐드 사약을 가하여 표제 화합물을 수득하였다.
f) 4-(5-{2-[2-(3- 클로로 - 페닐 )-2H- 테트라졸 -5-일]-비닐}-4-에틸-4H-[1,2,4] 트리아졸 -3-일)-피리딘
디클로로메탄 (mL) 중의 트리에틸실란(1mmol) 및 트리플루오로아세트산 (mL)을 사용하여 1-[2-(3-클로로-페닐)-2H-테트라졸-5-일]-2-(4-시클로프로필-5-피리딘-4-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-에탄올(1 mmol) 또는 2-[2-(3-클로로-페닐)-2H-테트라졸-5-일]-1-(4-시클로프로필-5-피리딘-4-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3- 일)-에탄올(1 mmol)로부터 표제 화합물을 수득하였다.
g) 3-(5-{2-[2-(3- 클로로 - 페닐 )-2H- 테트라졸 -5-일]-프로필}-4- 메틸 -4H-[1,2,4] 트리아졸 -3-일)-피리딘
2-(3-클로로-페닐)-5-[(트리페닐- l5-포스파닐)-메틸]-2H-테트라졸 하이드로브로마이드 (실시예 30a), 4-(5-{2-[2-(3-클로로-페닐)-2H-테트라졸-5-일]-비닐}-4-에틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-피리딘 (실시예 30b), 및 4-(5-{2-[2-(3-클로로-페닐)-2H-테트라졸-5-일]-비닐}-4-에틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-피리딘 (실시예 30c)에서 사용된 과정과 유사하게, 전구체로서5-(1-브로모-에틸)-2-(3-클로로-페닐)-2H-테트라졸로 시작하여, 칼륨 염과 알데하이드로서 4-메틸-5-피리딘-3-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-카브알데하이드 를 반응시켜, 표제 화합물을 수득하였다.
h) 2-(3- 클로로 - 페닐 )-5-{2-[5-(3,5- 디플루오로 - 페닐 )-4- 메틸 -4H-[1,2,4] 트리아졸 -3-일]-1- 메틸 -에틸}-2H- 테트라졸
2-(3-클로로-페닐)-5-[(트리페닐- l5-포스파닐)-메틸]-2H-테트라졸 하이드로브로마이드 (실시예 30a), 4-(5-{2-[2-(3-클로로-페닐)-2H-테트라졸-5-일]-비닐}-4-에틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-피리딘 (실시예 30b), 및 4-(5-{2-[2-(3-클로로-페닐)-2H-테트라졸-5-일]-비닐}-4-에틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-피리딘 (실시예 30c)에서 사용된 과정과 유사하게, 전구체로서 5-(1-브로모-에틸)-2-(3-클로로-페닐)-2H-테트라졸로부터 시작하여, 칼륨 염과 알데하이드로서 5-(3,5-디플루오로-페닐)-4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-카브알데하이드를 반응시켜, 표제 화합물을 수득 하였다.
< 실시예 31>
테트라하이드로-트리아졸로-피리미딘 합성의 일반 공정:
피리딘 (~0.5mL / mmol)을 염산에 가하였다. 이어서, 아릴 하이드라지드(1 당량)을 가하고, 반응 혼합물을 130 ℃로 밤새도록 가열하였다. 용액을 탄산칼륨을 사용하여 염기성화시키고, 생성물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분획하고, 유기층을 함수로 세척하고, 수화 황산 나트륨상에서 건조하고, 여과 농축하였다. 10-20% MeOH:EtOAc 용매 시스템을 이용하여 SPE 또는 플래쉬 컬럼을 수행하였다. 용리된 분획을 수집하고 농축하였다. 이 방법으로 아미노트리아졸을 형성시켰다:
a) 3-(3,5- 디플루오로페닐 )-5,6,7,8- 테트라하이드로[1,2,4]트리아졸로 [4,3-a]피리미딘; 수율 418 mg (42.8%); 백색 고체; 1H NMR CDCl3 d : 7.26 (d, 2H), 6.9 (t, 1H), 4.1 (t, 2H), 3.52 (t, 2H), 2.13 (m, 2H).
b) 3-(4- 메톡시페닐 )-5,6,7,8- 테트라하이드로[1,2,4]트리아졸로 [4,3-a]피리미딘; 수율 76.4 mg (8.0%); 백색 고체; 1H NMR CDCl3 d : 7.60 (d, 2H), 7.00 (d, 2H), 5.6 (br, 1H), 4.01 (t, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.49 (m, 2H), 2.10 (m, 2H).
c) 3-(2- 클로로 -6- 메톡시피리딘 -4-일)-5,6,7,8- 테트라하이드로[1,2,4]트리아졸로 [4,3-a] 피리미딘; 수율400 mg (36.5%); 백색 고체; 1H NMR CDCl3 d : 7.34 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 5.60(br, 1H), 4.112(t, 2H), 3.98(s, 3H), 3.52 (m, 2H), 2.15 (m, 2H).
실시예 32
a) 3-(2- 메톡시피리딘 -4-일)-5,6,7,8- 테트라하이드로[1,2,4]트리아졸로 [4,3-a]피리미딘
3-(2-클로로-6-메톡시-피리딘-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘 (200 mg) 및 탄소상의 팔라듐 (10%, 100 mg)을 결합시키고, EtOH (3.2 mL) 및 트리에틸아민 (0.6 mL)을 가하였다. 반응 혼합물을 수소 환경하에서 실온으로 밤새도록 교반한 후, 셀라이트를 통해 여과하였다. 크로마토그래피(실리카, DCM중의 10% 1M NH3 MeOH)로 생성물을 수득하였다 (백색 고체, 163 mg, 75%). 1H-NMR (CDCl3), d (ppm): 8.27 (d, 1H), 7.28 (m, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.05 (br, 1H), 4.14 (t, 2H), 4.1 (s, 3H), 3.6 (t, 2H), 2.1 (m, 2H)
b) 3-(2- 메톡시피리딘 -4-일)-6,7,8,9- 테트라하이드로 -5 H -[1,2,4] 트리아졸로 [4,3- a ][1,3] 디아제핀
유사한 방식으로 표제 화합물을 정량적 수율로 합성하였다. 1H-NMR (CDCl3), d (ppm): 8.33 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.03 (s, 1H), 4.06 (t, 2H), 3.58 (q, 2H), 2.02 (m, 4H).
실시예 33
3-[5-(3- 클로로페닐 )-2 H - 테트라졸 -2-일]- N - 메틸부탄아미드
a) 2-(3-{[tert -부틸(디메틸)실릴]옥시}-1-메틸프로필)-5-(3-클로로페닐)-2H-테트라졸
0 ℃, 아르곤하에서, THF (50 mL) 중의 트리페닐포스핀 (2.6 g, 10 mmol)에 5 분 동안 DEAD (1.6 mL, 10 mmol)를 가하였다. 0 ℃에서 40 분 동안 교반한 후, 5-(3-클로로페닐)-2H-테트라졸 (0.90g, 5mmol)을 가한 후, THF (5 mL) 주의 4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}부탄-2-올 (1.53g, 7.5 mmol) (Tett. 2003, 59, 4739-4748) 용액을 가하였다. 0 ℃에서 10 분 동안 교반한 후, 실온에서 21 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 플래쉬 컬럼크로마토그래피(SiO2, Heptane-EtOAc 7:1)로 농축 여과하여 1.8 g (98%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR: -0.01 (s, 6 H), 0.87 (s, 9 H), 1.67 (d, 3 H), 2.11 (m, 1 H), 2.35 (m, 1 H), 3.46 (m, 1 H), 3.65 (m, 1 H), 5.25 (m, 1 H), 7.41 (m, 2 H), 8.04 (m, 1 H), 8.15 (m, 1 H)
b) 3-[5-(3-클로로페닐)-2H-테트라졸-2-일]부탄-1-올
TBAF를 THF (25 mL) 중의 2-(3-{[tert -부틸(디메틸)실릴]옥시}-1-메틸프로필)-5-(3-클로로페닐)-2H-테트라졸 용액에 가하였다. 혼합물을 농축하고 4 시간 후, 조 생성물을 플래쉬 컬럼크로마토그래피(SiO2, Heptane-EtOAc 1:1)로 정제하여 0.90 g (91%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR: 1.72 (d, 3 H), 1.97 (t, 1 H), 2.19 (m, 1 H), 2.35 (m, 1 H), 3.50 (m, 1 H), 3.70 (m, 1 H), 5.29 (m, 1 H), 7.43 (m, 2 H), 8.04 (m, 1 H), 8.14 (s, 1 H)
c) 3-[5-(3-클로로페닐)-2H-테트라졸-2-일]부탄산
CrO3 (0.46 g, 4.63 mmol), H2O (2.5 mL) 및 농축된 H2SO4 (0.46 mL)의 혼합물을 0 ℃에서 아세톤(30 mL) 중의 3-[5-(3-클로로페닐)-2H-테트라졸-2-일]부탄-1-올 (0.9 g, 3.6 mmol) 용액에 가하였다. 반응을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 2-프로판올을 가하고, 혼합물을 농축하였다. 포화된 NaCl (25 mL) 및 EtOAc (50 mL) 을 잔사에 가하고, 혼합물을 추출하였다. 수성상 EtOAc (50 mL)로 재추출하고, 결합된 유기상을 건조하고 (MgSO4), 농축하여 0.95 g (100%) 의 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (MeOH): 1.60 (d, 3 H), 2.94 (dd, 1 H), 3.16 (dd, 1 H), 5.34 (m, 1 H), 7.39 (m, 2 H), 7.91 (m, 1 H), 7.97 (m, 1 H);
d) 3-[5-(3-클로로페닐)-2H-테트라졸-2-일]-N-메틸부탄아마이드
옥살릴클로라이드(2 mL, 3.9 mmol)를 5 분 동안 아르곤 하에서 DCM (40 mL) 중의 3-[5-(3-클로로페닐)-2H-테트라졸-2-일]부탄산에 가하고, DMF (5 방울)을 적가하였다.. 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반한 후, MeNH2 (THF중 2M, 3.6 mL, 7.2 mmol)를 가하고, 생성된 혼합물을 밤새도록 교반하였다. 포화된 NaHCO3 (75 mL)를 가하고, 혼합물을을 CHCl3 (3 x 100 mL)로 추출하였다. 결합된 유기상을 건조하고 (MgSO4) , 농축하였다. 조 생성물을 플래쉬 컬럼크로마토그래피(SiO2, Heptane-EtOAc 1:2)로 정제하여 0.74 g (74%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR: 1.71 (d, 3 H), 2.78 (d, 3 H), 2.82 (dd, 1 H), 5.53 (q, 1 H), 5.87 (br. s., 1 H), 7.42 (m, 2 H), 8.01 (m, 1 H), 8.12 (s, 1 H);
< 실시예 34>
3-[4- 메틸 -5-( 메틸술포닐 )-4 H -1,2,4- 트리아졸 -3-일]피리딘
a) 4-메틸-5-피리딘-3-일-2,4-디하이드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-티온
니코티노하이드라지드(10 g, 73 mmol) 및 메틸 이소티오시아네이트 (5.6 g, 76 mmol)를 2-프로판올 (150 ml) 중에서 혼합하고, 70 ℃까지 밤새도록 가열하였 다. 반응을 실온까지 냉각하고, 건조상태까지 증발시켰다. H2O (180 mL) 및 NaHCO3 (12.8 g, 152 mmol)를 잔사에 가하고, 혼합물을 밤새 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, 농축된HCl로 산성화시키고, 표제 화합물 13.1 g (93%)을 여과로 수집하였다. LC-MS (M++1): 193
b) 3-[4-메틸-5-(메틸티오)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피리딘
EtOH (10 mL) 중의 MeI (2 mL, 32 mmol)를 1 M NaOH (70 mL, 70 mmol) 중의 4-메틸-5-피리딘-3-일-2,4-디하이드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-티온 혼합물에 가하였다. 1 시간 동안 교반한 후, DCM을 가하고, 층을 분리하였다. 수성상을 DCM으로 세척하고, 결합된 유기상을 건조 농축하여 6.5g (98 %)의 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR: 2.76 (s, 3H) 3.59 (s, 3H) 7.43 (m, 1H) 7.99 (m, 1H) 8.71 (m, 1H) 8.86 (m, 1H)
c) 3-[4-메틸-5-(메틸술포닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피리딘
KMnO4 (5g, 32 mmol)를 H2O (40 mL) 중의 3-[4-메틸-5-(메틸티오)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피리딘 (6.0 g, 29 mmol)과 아세트산 (100 mL) 용액에 가하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응을 4M NaOH로 염기성화시켰다. CHCl3 을가하고, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 층을 분리하고, 수성상을 CHCl3로 세척하였다. 결합된 유기상을 건조 농축하여 3.67 g (53 %) 의 표제 화합물을 수 득하였다. 1H NMR: 3.59 (s, 3H) 3.99 (s, 3H) 7.52 (m, 1H) 8.02 (dt, 1H) 8.83 (dd, 1H) 8.91 (m, 1H)
< 실시예 35>
3-(3,5- 디플루오로페닐 )-4- 메틸 -5-( 메틸술포닐 )-4 H -1,2,4- 트리아졸
a) 5-(3,5-디플루오로페닐)-4-메틸-2,4-디하이드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-티온
3,5-디플루오로벤조하이드라지드(5 g, 29 mol) 및 메틸 이소티오시아네이트 (2.1 g, 29 mmol)를 2-프로판올 (100 ml) 중에서 혼합하고, 70 ℃까지 밤새도록 가열하였다. 반응을 실온까지 냉각하고, 형성된 침전물을 여과제거하였다. H2O (100 mL) 및 NaHCO3 (4 g, 48 mmol)를 고형물에 가하고, 혼합물을 2 시간 동안 70 ℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, 농축된 HCl로 산성화시키고, 표제 화합물 6.4 g (97%)을 여과로 수집하였다. LC-MS (M++1): 228
b) 3-(3,5-디플루오로페닐)-4-메틸-5-(메틸티오)-4H-1,2,4-트리아졸
MeI (1.4 mL, 22.4 mmol)를 아세톤(80 mL) 중의 5-(3,5-디플루오로페닐)-4-메틸-2,4-디하이드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-티온 (5g, 22mmol) 혼합물에 가하였다. H2O (20 mL) 중의 NaOH (0.9 g, 22 mmol)를 가하고, 반응을 3 시간 동안 실온에서 교반하였다. 형성된 침전물을 여과제거하고, 용액을 부피가 반이 될때까지 증발시키고, 형성된 침전물을 여과제거하고, 제1 침전물과 결합시켜 4.92g (93%) 의 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR: 2.75 (s, 3 H), 3.79 (s, 3 H), 6.80 (m, 1 H), 7.58 (m, 2 H)
c) 3-(3,5-디플루오로페닐)-4-메틸-5-(메틸술포닐)-4H-1,2,4-트리아졸
m-CPBA (10g, 33-50 mmol, 57-86% pure)을 DCM (60 mL) 중의 3-(3,5-디플루오로페닐)-4-메틸-5-(메틸티오)-4H-1,2,4-트리아졸 (4.9g, 20.3 mmol) 용액에 가하고, 반응을 밤새도록 교반하였다. 2M NaOH (50 mL)을 가하고, 혼합물을 추출하였다. 수성상을 EtOAc (2x)로 재추출하고, 결합된 유기상을 건조하고 (MgSO4), 증발시켜 5.4g (98%) 의 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR: 3.48 (s, 3 H), 4.23 (s, 3 H), 6.87 (m, 1 H), 7.59 (m, 2 H)
< 실시예 36>
(1 R )-1-[2-(3- 클로로페닐 )-2H- 테트라졸 -5-일]에틸 아세테이트
2.22 g (9.93 mmol)의 라세미체 1-[2-(3-클로로페닐)-2H-테트라졸-5-일]에탄올 및 0.40 g Novozyme 435 ®를 아르곤하에서 톨루엔 (120 mL)에 용해시켰다. 109 μL (1.18 mmol)의 비닐 아세테이트를 첨가한 후, 반응을 실온에서 밤새도록 진행시킨 후, 0.12 g의 Novozyme 435® 및 218 μL (2.36 mmol)의 비닐아세테이트를 가 하고, 온도를 30℃까지 밤새도록 승온시켰다. 2 g의 Novozyme 435®및 150 μL (1.63 mmol)의 비닐아세테이트를 추가로 가하고 7 시간 후, 출발 물질의 41%가 전환되었다. 수율을 증진시키기 위해, 반응을 셀라이트상에서 여과하고, DCM으로 세척하고, 건조상태까지 증발시킨 후, 톨루엔 (250 mL)에 용해시켰다. 0.3 g의 Novozyme 435 ®및 200 μL (2.17 mmol)의 비닐아세테이트를 아르곤하에서 가하고 4시간 후, 실온에서 48% 가 전환되었다. 이를 셀라이트상에서 여과하고, DCM으로 세척하여 조생성물을 수득하고, 이를 순수DCM를 사용하여 실리카상에 정제한 후, EA/Hep = 1/2하여, 1.26 g (48%) 의 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR: 8.15 (m, 1 H), 8.03 (m, 1 H), 7.48 (m, 2 H), 6.27 (q, 1 H), 2.14 (s, 3 H), 1.77 (d, 3 H).
< 실시예 37>
(1 R )-1-[2-(3- 클로로페닐 )-2H- 테트라졸 -5-일]에탄올
1.25 g (4.68 mmol)의 (1R)-1-[2-(3-클로로페닐)-2H-테트라졸-5-일]에틸 아세테이트 및 0.48 g (11.4 mmol)의 수산화 리튬 모노하이드레이트를 3:1 THF/물 (28 mL)과 혼합하고, 20 시간 동안 교반하였다. 수성 HCl로 산성화시킨 후, 진공에서 혼합물의 부피를 감소시키고 함수로 희석하고, DCM으로 추출하였다. 이를 증발 및 툴루엔으로 공동증발시킨 후 건조시켜5.8 g (97%) 의 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR: 8.15 (m, 1 H), 8.03 (m, 1 H), 7.48 (m, 2 H), 6.27 (q, 1 H), 2.14 (s, 3 H), 1.77 (d, 3 H).
< 실시예 38>
(1 S )-1-[2-(3- 클로로페닐 )-2H- 테트라졸 -5-일]에탄올
(1R)-1-[2-(3-클로로페닐)-2H-테트라졸-5-일]에틸 아세테이트의 합성에서 기술한 바와 같이 표제 화합물을 반응으로부터 분리하였다. 분리는 컬럼크로마토그래피 헵탄/에틸 아세테이트 용리과정에서 일어났고, 1.09 g (49%) 의 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR: 8.16 (m, 1 H), 8.04 (m, 1 H), 7.48 (m, 2 H), 5.28 (q, 1 H), 1.74 (d, 3 H), 1.54 (s, 1 H)
< 실시예 39>
일반 공정: 2- 클로로 -3-니트로-피리딘으로 친핵체 치환
피페라진 (2-5 mmol) 및 2-클로로-3-니트로-피리딘 (1 mmol)을 DMF 또는 아세토니트릴 (2-3 mL)에 용해시키고, 실온에서 5 분 동안 교반하였다. 용매를 가한 직 후 약간의 발열이 관찰되었다. TLC 분석으로 반응이 완료되었음이 관찰되었을 때, 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기층을 건조하고, 여과 농축한 후, 디클로로메탄 중의 10% 메탄올에서 크로마토그래피하여 목적 생성 물을 수득하였다.
이러한 방식으로 하기의 화합물을 합성하였다:
(3S)-3- 메틸 -1-(3- 니트로피리딘 -2-일)피페라진; 수율 92%; 1H NMR 300 MHz, CDCl3) d: 1.11 (d, J = 6.3 Hz, 3H); 2.74 (dd, J = 12.8, 10.4 Hz, 1H); 2.99 (m, 4H); 3.72 (m, 2H); 6.74 (dd, J = 8.1, 4.5 Hz, 1H); 8.14 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H); 8.34 (dd, J = 4.5, 1.8 Hz, 1H).
(3R)-3- 메틸 -1-(3- 니트로피리딘 -2-일)피페라진; 수율 100%; 1H NMR 300 MHz, CDCl3) d: 1.11 (d, J = 6.3 Hz, 3H); 2.74 (dd, J = 12.8, 10.4 Hz, 1H); 2.99 (m, 4H); 3.72 (m, 2H); 6.74 (dd, J = 8.1, 4.5 Hz, 1H); 8.14 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H); 8.34 (dd, J = 4.5, 1.8 Hz, 1H).
1-(3- 니트로피리딘 -2-일)피페라진; 수율 63%; 1H NMR 300 MHz, CDCl3) d: 3.00 (m, 4H); 3.45 (m, 4H); 6.75 (dd, J = 8.1, 4.5 Hz, 1H); 8.14 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H); 8.34 (dd, J = 4.5, 1.8 Hz, 1H).
< 실시예 40>
일반 공정: 2- 클로로 -3- 시아노 - 피라진의 친핵성 치환
피페라진 (1.5 mmol) 및 2-클로로-3-니트로-피리딘 (1 mmol)을 아세토니트릴 (3 mL)에 용해시키고, 85 ℃에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 함수로 세척하고, 수성 Na2SO4 상에 건조하고, 진공 농축하였다. 생성물을 정제하였다 (SPE 컬럼크로마토그래피, 실리카겔, 에틸 아세테이트중의 0-10% 메탄올).
유사한 방식으로 하기의 화합물을 합성하였다:
3-[(3S)-3- 메틸피페라진 -1-일]피라진-2- 카보니트릴; 수율 127.1 mg, 35%, orange oil; 1H NMR 300 MHz, CDCl3) d: 8.26 (m, 1H); 8.00 (m, 1H); 4.40 (m, 2H); 3.05 (m, 4H); 2.77 (m, 1H); 1.74 (m, 1H); 1.16 (d, 3H).
3-[(3R)-3- 메틸피페라진 -1-일]피라진-2- 카보니트릴; 수율 195.3 mg, 54%, orange oil; 1H NMR 300 MHz, CDCl3) d: 8.26 (m, 1H); 8.00 (m, 1H); 4.40 (m, 2H); 3.05 (m, 4H); 2.77 (m, 1H); 1.74 (m, 1H); 1.16 (d, 3H).
< 실시예 41>
일반 공정: 헤테로아릴 클로라이드로의 팔라듐 촉매화 커플링
2-클로로-니코티노니트릴 (1.0 mmol), (S)-2-메틸 피페라진 (1.5 mmol), 나트륨tert-부톡사이드 (1.5 mmol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)-디팔라듐(0) (0.04 mmol) 을 스크류가 캡핑된 바이알에 가하였다. 2,8,9-트리이소부틸 -2,5,8,9-테트라아자-1-포스파-바이시클로[3.3.3] 운데칸 (0.08 mmol)을 톨루엔 (5 mL)에 용해시키고, 이 용액을 다른 시약에 가하였다. 반응 혼합물을 100 ℃에서 밤새도록 교반하였다. 용액을 디클로로메탄으로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기상을 건조하고, 여과 농축한 후, 디클로로메탄 중의10% (메탄올 중의 2M ammonia) 중에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 목적 생성물을 수득하였다.
유사한 방식으로 하기의 화합물을 합성하였다:
2-[(3S)-3- 메틸피페라진 -1-일] 니코티노니트릴; 수율 64%; 1H NMR 300 MHz, CDCl3) d: 1.03 (d, J = 6.3 Hz, 3H); 1.73 (s, broad, 1H); 2.59 (dd, J = 12.9, 10.2 Hz, 1H); 2.94 (m, 4H); 4.16 (m, 2H); 6.64 (dd, J = 7.8, 4.8 Hz, 1H); 7.66 (dd, J = 7.8, 2.1 Hz, 1H); 8.23 (dd, J = 4.8, 2.1 Hz, 1H).
2-[(3R)-3- 메틸피페라진 -1-일] 니코티노니트릴; 수율 46%; 1H NMR 300 MHz, CDCl3) d :1.03 (d, J = 6.3 Hz, 3H); 1.73 (s, broad, 1H); 2.59 (dd, J = 12.9, 10.2 Hz, 1H); 2.94 (m, 4H); 4.16 (m, 2H); 6.64 (dd, J = 7.8, 4.8 Hz, 1H); 7.66 (dd, J = 7.8, 2.1 Hz, 1H); 8.23 (dd, J = 4.8, 2.1 Hz, 1H).
< 실시예 42>
4-(5-{2-[5-(3- 클로로페닐 )-2 H - 테트라졸 -2-일]프로필}-4- 메틸 -4 H -1,2,4- 트리아졸 -3-일)피리딘
Ox알릴클로라이드(DCM중의 2M, 0.28 mL, 0.55 mmol)을 5 분 동안 0 ℃에서 DCM (5 mL) 중의 3-[5-(3-클로로페닐)-2H-테트라졸-2-일]-N-메틸부탄아마이드 (140 mg, 0.5 mmol) 및 2,6-루티딘 (0.12 mL, 1 mmol) 용액에 적가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 1 시간 동안 교반하고, 이소니코틴산 하이드라지드(103 mg, 0.75 mmol)를 가하였다. 실온에서 4 시간 동안 교반한 후DCM을 증발시켰다. 포화된 수성 NaHCO3 (10 mL)를 잔사에 가하고, 혼합물을 6 시단동안 환류시켰다. 반응을 실온을 유지시킨 후, CHCl3 (3 x 20 mL)로 추출하였다. 결합된 유기상을 건조하고 (MgSO4), 예비 HPLC로 농축 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (3 mg, 2%).
1H NMR: 1.91 (d, 3 H), 3.51 (m, 1 H), 3.65 (m, 4 H), 5.74 (q, 1 H), 7.43 (m, 2 H), 7.62 (d, 2 H), 8.01 (dt, 1 H), 8.11 (m, 1 H), 8.78 (br. s., 2 H)
MS (ESI) m/z 381 (M+1).
< 실시예 43>
4-(5-{( R )-1-[2-(3- 클로로 - 페닐 )-2H- 테트라졸 -5-일]- 에톡시 }-4- 메틸 -4H-[1,2,4] 트리아졸 -3-일)-피리딘
(1R)-1-[2-(3-클로로페닐)-2H-테트라졸-5-일]에탄올(0.31 g, 1.38 mmol), 4-(5-메탄술포닐-4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-피리딘 (0.32 g, 1.34 mmol), 탄산 세슘 (0.58 g, 1.78 mmol) 및 DMF (4 mL)를 혼합하고, 아르하 60℃에서 밤새도록 교반하였다. 이를 물 및 DCM 사이에 분획하고, 수성층을 DCM으로 재추출하고, 결합된 유기층을 진공에서 증발시킨 후, 플래쉬 크로마토그래피 (헵탄/에틸 아세테이트/메탄올= 10/10/1 to 5/5/1) 및 건조하여 표제 화합물을 수득하였다 (490 mg, 96%). 1H-NMR: 8.66 (m, 2 H), 8.07 (t, 1 H), 7.96 (m, 1 H), 7.55 (m, 2 H), 7.40 (m, 2 H), 6.51 (q, 1 H), 3.57 (s, 3 H), 1.95 (d, 3 H) .
유사한 방식으로 하기의 화합물을 합성하였다 :
b) 4-(5-{(S)-1-[2-(3- 클로로 - 페닐 )-2H- 테트라졸 -5-일]- 에톡시 }-4- 메틸 -4H-[1,2,4] 트리아졸 -3-일)-피리딘; 수율 1.55 g, 91%; 1H NMR CDCl3 d: 8.66 (m, 2 H), 8.07 (t, 1 H), 7.96 (m, 1 H), 7.55 (m, 2 H), 7.40 (m, 2 H), 6.51 (q, 1 H), 3.57 (s, 3 H), 1.95 (d, 3 H)
c) 2-(3- 클로로 - 페닐 )-5-{(R)-1-[5-(3,5- 디플루오로 - 페닐 )-4- 메틸 -4H-[1,2,4] 트리아졸 -3- 일옥시 ]-에틸}-2H-테트라졸; 수율 77mg, 77%; 1H NMR CDCl3 d: 8.16 (m, 1 H), 8.04 (dt, 1 H), 7.48 (m, 2 H), 7.21 (m, 2 H), 6.92 (m, 1 H), 6.57 (q, 1 H), 3.56 (s, 3 H), 2.01 (d, 3 H)
d) 3-(5-{(R)-1-[2-(3- 클로로 - 페닐 )-2H- 테트라졸 -5-일]- 에톡시 }-4- 메틸 -4H-[1,2,4] 트리아졸 -3-일)-피리딘; 수율 72 mg, 55%; 1H NMR CDCl3 d: 8.88 (m, 1 H), 8.71 (dd, 1 H), 8.16 (m, 1 H), 8.03 (m, 2 H), 7.48 (m, 2 H), 7.43 (m, 1 H), 6.58 (q, 1 H), 3.57 (s, 3 H), 2.02 (d, 3 H)
< 실시예 44>
1-[2-(3- 클로로 - 페닐 )-2H- 테트라졸 -5-일-에탄올
오존을 메탄올(75mL) 및 디클로로메탄 (75mL)중의2-(3-클로로페닐)-5-[1-메틸-2-페닐비닐]-2H-테트라졸 (2.73g, 9.2mmol) 용액을 통해-78 oC에서 버블링시켰다. TLC결과 색이 연해지고, 출발 물질이 사라졌을 때, 산소를 대략 2-3 분 동안 혼합물을 통해 버블링시켰다. 나트륨보로하이드라이드(635mg, 16.8 mmol)를 가하였다. 반응을 실온까지 가온하고, 30 분 동안 교반하고, 물 (5mL) 및 포화된 염화 암모늄(5 mL)으로 켄칭하였다. 용매를 진공 제거한 후, 생성물을 디클로로메탄 및 물 사이에 분획하고, 황산 나트륨상에서 건조하고, 용매를 진공 제거하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (헥산중의 15-35% 에틸 아세테이트)로 황색 고체로서 표제 화 합물을 수득하였다 (1.795g, 87%). 1H NMR (CDCl3) d (ppm): 8.19 (m, 1H), 8.06 (m, 1H), 7.50 (m, 2H), 5.3 (m, 1H), 2.54 (m, 1H), 1.78 (d, 3H).
약리학
표준 기능성 활성 분석법을 이용하여 본 발명 화합물의 약리학적 특성을 분석할 수 있다. 글루타메이트 수용체의 분석예는 당업계, 예를 들어, 문헌{Aramori et al ., Neuron 8:757 (1992), Tanabe et al., Neuron 8:169 (1992), Miller et al., J. Neuroscience 15: 6103 (1995), Balazs, et al ., J. Neurochemistry 69:151 (1997)}에 잘 알려져 있다. 상기 문헌에 기재되어 있는 방법론은 본 명세서에 참고문헌으로 포함되어 있다. 통상적으로, 본 발명의 화합물은 mGluR가 발현되는 세포에서 세포내 칼슘, [Ca2 +]의 이동성을 측정하는 분석 수단에 의해 연구할 수 있다. FLIPR 분석을 위하여, WO97/05252에 기재되어 있는 바와 같이, 인간 mGluR5가 발현되는 세포를 측면이 흑색인 콜라겐 코팅 투명 바닥 96-웰 플레이트에 살포하고, 살포 한지 24 시간 후 [Ca2 +]i 이동성 분석을 수행하였다.
0.800 W로 세팅된 레이저 및 셔터 속도 0.4 초의 CCD 카메라를 이용하여 FLIPR 실험을 수행하였다. 각 FLIPR 실험은 완충제 160 ㎕를 셀 플레이트의 각 웰에 제공하여 개시하였다. 화합물을 각각 첨가한 후, 형광 신호를 1초 간격으로 50 회 샘플링한 후, 5 초 간격으로 3 회 샘플링하였다. 샘플링 주기내에서의 반응 피 크 높이로서 반응값을 측정하였다. 이중으로 수행된 8-포인트 농도 반응 곡선(CRC)로부터 얻은 데이터로부터 EC50 및 IC50 측정값을 얻었다. 플레이트에서 관찰된 최대 반응값에 대한 모든 반응값을 스캐닝하여 효능제 CRC 생성시켰다. 효능제 공격의 길항제 블록을 동일한 플레이트상의 14개 대조군 웰에서 효능제 공격의 평균 반응값에 대해 표준화하였다.
본 발명자들은 이노시톨 포스페이트(IP3) 회전율을 기준으로 WO97/05252에 기재된 바와 같이 mGluR5d의 2 차 기능성 분석을 실증하였다. IP3 축적값을 수용체 매개 포스포리파아제 C 회전율 지수로서 측정하였다. 인간 mGluR5d 수용체를 안정적으로 발현시키는 GHEK를 [3H]미오-이노시톨로 밤새 배양하고, HEPES 완충된 염류로 3회 세척하고, 10 mM LiCl로 10 분 동안 선행배양하였다. 화합물(효능제)을 가하고, 37 ℃에서 30 분 동안 배양하였다. 상기 시험 화합물을 15 분 동안 선행배양한 후, 글루타메이트(80 μM) 또는 DHPG(30 μM)의 존재하에 30 분 동안 배양하여 길항제 활성도를 측정하였다. 과염소산(5%)을 가하여 반응을 중단시켰다. 시료를 수집하고 중화시키고, 그래비티-페드 이온-교환 컬럼(Gravity-Fed Ion-Exchange Columns)을 이용하여 이노시톨 포스페이트를 분리하였다.
본 발명 화합물을 시험하기 위한 상세한 프로토콜은 하기의 분석에 제공하였다.
I군 수용체 길항제 활성도 분석
FLIPR 분석을 위하여, WO97/05252에 기재된 바와 같이, 인간 mGluR5d를 발현 시키는 세포를 측면이 흑색인 콜라겐 코팅 투명 바닥 96-웰 플레이트에 살포하고, 살포 후 24 시간 동안 [Ca2 +]i의 이동성 분석을 수행하였다. 96-웰 플레이트중의 세포 배양액에 0.01 % 플루로닉(pluronic) 중의 형광 칼슘 인디케이터 플루오-3 (Molecular Probes, Eugene, Oregon)의 아세톡시메틸 에스테르형 용액 4 μM를 적재하였다. 127 mM NaCl, 5 mM KCl, 2 mM MgCl2, 0.7 mM NaH2PO4, 2 mM CaCl2, 0.422 mg/ml NaHCO3, 2.4 mg/ml HEPES, 1.8 mg/ml 글루코스 및 1 mg/ml BSA 분획 IV (pH 7.4)를 함유한 완충액에서 모든 분석을 수행하였다.
0.800 W로 세팅된 레이저 및 셔터 속도 0.4 초의 CCD 카메라를 이용하여 각각 488 nm 및 562 nm의 여기 및 발산 파장으로 FLIPR 실험을 수행하였다. 각 FLIPR 실험을 셀 플레이트의 각 웰에 완충제 160 ㎕를 제공하여 개시하였다. 길항제 플레이트로부터 40 ㎕를 가한 후, 효능제 플레이트로부터 50 ㎕ 를 가하였다. 첨가 후, 형광 신호를 1 초 간격으로 샘플링한 후, 5 초 간격으로 3 회 샘플링하였다. 샘플링 주기내에서의 반응 피크 높이로서 반응값을 측정하였다. 이중으로 수행된 8-포인트 농도 반응 곡선(CRC)로부터 얻은 데이터로부터 EC50 및 IC50 측정값을 얻었다. 플레이트에서 관찰된 최대 반응값에 대한 모든 반응값을 스캐닝하여 효능제 CRC 생성시켰다. 효능제 공격의 길항제 블록을 동일한 플레이트상의 14개 대조군 웰에서 효능제 공격의 평균 반응값에 대해 표준화하였다.
비손상 전체 세포에서 이노시톨 포스페이트 회전율의 측정
인간 mGluR5d 수용체를 안정적으로 발현시키는 GHEK를 1 μCi/웰의 [3H]미오-이노시톨 함유 배지에서 40 ×104 세포/웰 로 24-웰 폴리-L-라이신 코팅 플레이트상에 살포하였다. 세포를 밤새(16 시간) 배양한 후, 3 회 세척하고, 1 unit/mL 글루타메이트 피루베이트 트랜스아미나아제 및 2 mM 피루베이트가 보충된 HEPES 완충제 염류(146 mM NaCl, 4.2 mM KCl, 0.5 mM MgCl2, 0.1% 글루코스, 20 mM HEPES, pH 7.4)에서 37 ℃에서 1 시간 동안 배양하였다. 세포를 HEPES 완충된 염류로 3회 세척하고, 10 mM LiCl 함유 HEPES 완충된 염류에서 10 분 동안 선행배양하였다. 화합물(효능제)을 가하고, 37 ℃에서 30 분 동안 배양하였다. 상기 시험 화합물을 15 분 동안 선행배양한 후, 글루타메이트(80 μM) 또는 DHPG(30 μM)의 존재하에 30 분 동안 배양하여 길항제 활성도를 측정하였다. 과염소산(5%)을 가하여 반응을 중단시키고, 4 ℃에서 30 분 이상 배양하였다. 시료를 15 mL 팔콘 튜브에 수집하고, 하기에 기술한 바와 같이 두웩스(Dowex) 컬럼을 이용하여 이노시톨 포스페이트를 분리하였다.
그래비티 - 페드 이온-교환 컬럼(Gravity-Fed Ion-Exchange Columns)을 이용한 이노시톨 포스페이트 분석
이온교환 수지((Dowex AG1-X8 formate form, 200-400 mesh, BIORAD)를 증류수로 3회 세척하여 4 ℃로 보관하였다. 수지 1.6 mL를 각 컬럼에 가하고, 2.5 mM HEPES 3 mL, pH 7.4 0.5 mM EDTA로 세척하였다.
a) 시료 처리
시료를 15 mL 팔콘 튜브에 수집하고, 0.375 M HEPES, 0.75 M KOH로 중화시켰다. HEPES / EDTA (2.5 / 0.5 mM, pH 7.4) 4 mL를 가하여 과염소산 칼륨을 침전시켰다. 상청액은 준비된 두웩스 컬럼에 가하였다.
b) 이노시톨 포스페이트 분리
30 mM 암모늄 포스페이트 8 mL로 글리세로 포스파티딜 이노시톨을 용출시켰다. 700 mM 암모늄 포르메이트/100 mM 포름산 8 mL로 전체 이노시톨 포스페이트를 용출시키고, 용출액을 신틸레이션 바이알에 수집하였다. 신틸란트 8 mL와 혼합된 용출액을 계측하였다.
본 발명의 일 측면은 상기 수용체를 함유한 세포를 유효량의 <화학식 1> 화합물로 처리하는 단계를 포함하는 mGluR5의 활성을 억제하는 방법에 관한 것이다.
tlesr 에 대한 화합물의 활성 스크리닝
파블로프 슬링(Pavlov sling)에 서있도록 훈련시킨 래브라도 래트리버 성견 암, 수 한 쌍을 이용하였다. 점막에서 피부로 식도문합술(esophagostomies)을 수행하고, 임의의 실험이 완료되기 전에 상기 개들이 완전히 회복되도록 하였다
운동성 측정
간략하게, 물만 자유롭게 공급하고 대략 17 시간 동안 절식시킨 후, 식도문합술을 통해 멀티루멘 슬리브/사이드홀 어셈블리(multilumen sleeve/sidehole assembly)(Dentsleeve, Adelaide, South Australia)를 도입하여 위, 하부 식도 괄 약근(LES) 및 식도 압력을 측정하였다. 저-컴플라이언스 압력계 관류 펌프를 이용하여 어셈블리에 물을 관류시켰다. 공기-관류 튜브를 경구 방향으로 통과시켜 식도를 측정하고, 안티몬 전극은 LES 3 cm 위에서 pH를 모니터링하였다.
절식 위/LES 단계 III의 운동 활성이 없는 기본 측정값이 얻어졌을 때, 위약(0.9 % NaCl) 또는 시험 화합물을 앞다리 정맥에 정맥내 투여하였다(i.v. 0.5 mL/g).Y
정맥 주사한 지 10 분 후, 영양식(10% 펩톤, 5% 글루코스, 5% 인트라리피드, pH 3.0)을 100 mL/분으로 최종 뷰피가 30 mL/kg이 될 때까지 어셈블리의 중앙 루멘을 통해 위로 주입하였다. 영양식 주입에 이어, 500 mL/분의 속도로 10±1 mmHg의장내 압력이 얻어질 때까지 공기를 주입하였다. 이어서, 위에 추가로 공기를 주입하거나 배출시키기 위해 주입 펌프를 이용하여 압력을 실험 전체에 걸쳐 이 수준으로 유지하였다. 영양식 주입에서 공기 흡입까지의 실험 시간은 45 분이었다. 이러한 공정은 TLESR을 유발시키는 신뢰성 있는 수단으로서 다양화할 수 있다.
TLESR은 하부 식도 괄약근 압력dl(위장 압력에 대하여) >1 mmHg/s의 속도로 감소되는 것으로 정의된다. 이완은 그의 개시 전에 인두(咽頭) 신호 <2s에 선행되어서는 안되며, 이 경우 이완은 식도-매개된 것으로 분류된다. LES와 위 사이의 압력차는 2 mmHg 미만이어야 하고, 완전 이완 지속 시간은 1 초 미만이어야 한다.
약어
atm 주위환경
Aq 수성
BOC tert-부톡시카보닐
nBu n-부틸
CCD 전하결합소자(Charge Coupled Device)
MCPBA meta-클로로퍼옥시벤조산
CRC 농도 반응 곡선(Concentration Response Curve)
DCM 디클로로메탄
DEAD 디에틸 아조디카복실레이트
DMAP 4(N,N-디메틸아미노)피리딘
DMF N,N-디메틸포름아마이드
EA 에틸 아세테이트
EDC 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드
EDTA 에틸렌 디아민 테트라아세트산
h. 시간
HBTU O-벤조트리아졸-1-일-N,N, N' , N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이드
HEPES 4-(2-하이드록시에틸)-1-피페라진에탄술폰산 (완충제)
hep 헵탄
hex 헥산
IP3 이노시톨 티오포스페이트
LAH 리튬 알루미늄하이드록사이드
Novozyme 435®?중합체 지지 칸디다 안타르티카 리파아제(Candida Antartica Lipase)(Novozymes, Bagsvaerd, Denmark)
o.n. 밤새도록
PPTS 피리디늄p-톨루엔술포네이트
prep 예비
r.t. 실온
sat. 포화된
TBAF 테트라부틸암모늄 플루오라이드
THF 테트라하이드로푸란
pTsOH p-톨루엔술폰산
결과
상기에서 기술한 분석에서 측정된 전형적인 IC50 값은 10 μM 미만이었다. 본 발명의 일 측면에 있어서, IC50 값은 2 μM 이하이다. 본 발명의 다른 일측면에 있어서, IC50 값은 0.2 μM 이하이다. 본 발명의 또다른 일측면에 있어서, IC50 값은 0.05 μM 이하이다.
화합물 FLIPR IC50
4-[5-({1-[2-(5-클로로-2-플루오로페닐)-2H-테트라졸-5-일]에틸}티오)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피리딘 55 nM
에틸 4-{1-[2-(3-클로로페닐)-2H-테트라졸-5-일]에틸}피페라진-1-카복실레이트 132 nM

Claims (28)

  1. 하기 <화학식 1>의 화합물, 이들의 염 또는 수화물.
    <화학식 1>
    Figure 112006056458187-PCT00027
    상기 식에서,
    X3 및 X4는 N 및 C로부터 선택되어, X3가 N일 때 X4는 C이고, X3가 C일 때 X4는 N이고;
    P는 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고;
    R1은 P 고리상의 탄소원자를 통해 P에 결합되고, 하이드록시, 할로, 니트로, C1-6알킬할로, OC1-6알킬할로, C1-6알킬, OC1-6알킬, C2-6알케닐, OC2-6알케닐, C2-6알키닐, OC2-6알키닐, C0-6알킬C3-6시클로알킬, OC0-6알킬C3-6시클로알킬, C0-6알킬아릴, OC0-6알킬아릴, CHO, (CO)R5, O(CO)R5, O(CO)OR5, O(CNR5)OR5, C1-6알킬OR5, OC2-6알킬OR5, C1-6알킬(CO)R5, OC1-6알킬(CO)R5, C0-6알킬CO2R5, OC1-6알킬CO2R5, C0-6알킬시아노, OC2-6 알킬시아노, C0-6알킬NR5R6, OC2-6알킬NR5R6, C1-6알킬(CO)NR5R6, OC1-6알킬(CO)NR5R6, C0-6알킬NR5(CO)R6, OC2-6알킬NR5(CO)R6, C0-6알킬NR5(CO)NR5R6, C0-6알킬SR5, OC2-6알킬SR5, C0-6알킬(SO)R5, OC2-6알킬(SO)R5, C0-6알킬SO2R5, OC2-6알킬SO2R5, C0-6알킬(SO2)NR5R6, OC2-6알킬(SO2)NR5R6,C0-6알킬NR5(SO2)R6, OC2-6알킬NR5(SO2)R6, C0-6알킬NR5(SO2)NR5R6, OC2-6알킬NR5(SO2)NR5R6, (CO)NR5R6, O(CO)NR5R6, NR5OR6, C0-6알킬NR5(CO)OR6, OC2-6알킬NR5(CO)OR6, SO3R5 , 및 C, N, O 및 S로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 원자를 함유한 5-원 또는 6-원 고리로 구성된 군으로부터 선택되며;
    X1 은 C2-3알킬, C2-3알케닐, NR3, O, S, CR3R4, SO, SO2로 구성된 군으로부터 선택되고;
    X2 은 CR3R4, O, S, NR3, SO, SO2 로 구성된 군으로부터 선택되며;
    R3 및 R4은 수소, 하이드록시, C1-6알릴, C0-6알킬시아노, 옥소, =NR5, =NOR5, C1-4알킬할로, 할로, C1-4알킬C3-7시클로알킬, C3-7시클로알킬, O(CO)C1-4알킬, (CO)C1-4알킬, C1-4알킬(SO)C0-4알킬, C1-4알킬(SO2)C0-4알킬, (SO)C0-4알킬, (SO2)C0-4알킬, OC1-4 알킬, C1-4알킬OR5 및 C0-4알킬NR5R6로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며;
    Q 는 N, O 및 S 로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5-, 6-, or 7-원 고리에 임의로 융합되는, N, O 및 S 로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 4-, 5-, 6-, or 7-원 고리이고;
    R2는 C0-6알킬시아노, =NR5, =O, =NOR5, C1-4알킬할로, 할로, C1-6알킬, C3-6시클로알킬, C0-6알킬아릴, C0-6알킬헤테로아릴, C0-6알킬시클로알킬, C0-6알킬헤테로시클로알킬, OC1 - 4알킬, OC0 - 6알킬아릴, O(CO)C1- 4알킬, (CO)OC1 - 4알킬, C0 - 4알킬(S)C0- 4알킬, C1-4알킬(SO)C0-4알킬, C1-4알킬(SO2)C0-4알킬, (SO)C0-4알킬, (SO2)C0-4알킬, C1-4알킬OR5, C0-4알킬NR5R6 , 및 C, N, O 및 S 로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된 원자를 함유하는 5-원 또는 6-원 고리(여기서, 상기 고리는 C, N 및 O로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된 원자를 함유하는 5-원 또는 6-원 고리와 임의로 융합될 수 있고, 상기 고리 및 융합된 고리는 하나 이상의 A로 치환될 수 있다)로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되며;
    여기서, 상기 R1, R2 및 R3 에서 정의된 임의의 C1-6알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴은 하나 이상의 A로 치환될 수 있고;
    A는 수소, 하이드록시, 할로, 니트로, 옥소, C0-6알킬시아노, C0-4알킬C3-6시클 로알킬, C1-6알킬, -OC1-6알킬, C1-6알킬할로, OC1-6알킬할로, C2-6알케닐, C0-3알킬아릴, C0-6알킬OR5, OC2-6알킬OR5, C0-6알킬SR5, OC2-6알킬SR5, (CO)R5, O(CO)R5, OC2-6알킬시아노, OC1-6알킬CO2R5, O(CO)OR5, OC1-6알킬(CO)R5, C1-6알킬(CO)R5, NR5OR6, C0-6NR5R6, OC2-6알킬NR5R6, C0-6알킬(CO)NR5R6, OC1-6알킬(CO)NR5R6, OC2-6알킬NR5(CO)R6, C0-6알킬NR5(CO)R6, C0-6알킬NR5(CO)NR5R6, O(CO)NR5R6, C0-6알킬(SO2)NR5R6, OC2-6알킬(SO2)NR5R6, C0-6알킬NR5(SO2)R6, OC2-6알킬NR5(SO2)R6, SO3R5, C1-6알킬NR5(SO2)NR5R6, OC2-6알킬(SO2)R5, C0-6알킬(SO2)R5, C0 - 6알킬(SO)R5, OC2 - 6알킬(SO)R5 , 및 C, N, O 및 S 로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된 원자를 함유하는 5- 또는 6-원 고리로 구성되는 군으로부터 선택되며;
    R5 및 R6 H, C1-6알킬, C3-7시클로알킬 및 아릴로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    m 은 0, 1, 2, 3 또는 4로부터 선택되며;
    p 는 0, 1, 2, 3 또는 4로부터 선택되며;
    여기서, 1-(2-벤조티아졸릴)-4-[[5-(5-메틸-2-푸라닐)-2H-테트라졸-2-일]아세틸-피페라진;
    1-(4-아세틸페닐)-4-[[5-(5-메틸-2-푸라닐)-2H-테트라졸-2-일]아세틸]-피페라진, 또는
    5-(5-메틸-2-푸라닐)-N-(2-페닐-2H-벤조트리아졸-5-일)-2H-테트라졸-2-아세트아미드는 제외한다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 X3 이 N이고, X4 이 C인 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 P 가 아릴인 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제3항에 있어서, 상기 P가 페닐인 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제1항에 있어서, 상기 R1 이 할로, C1 - 6알킬, -OC1 - 6알킬, C0-6알킬시아노로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제5항에 있어서, 상기 R1 이 Cl, F, 시아노 및 메틸로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제1항에 있어서, 상기 X1 이 CR3R4 인 것을 특징으로 하는 화합물.
  8. 제7항에 있어서, 상기 X2 이 CR3R4, O, S 및NR3로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  9. 제1항에 있어서, 상기 Q가 트리아졸 및 피페라진으로부터 선택되거나, 그렇지 않으며 Q가 N, O 및 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 보유한 임의의 다른 4-, 5-, 6-, 또는 7-원 헤테로시클릭 고리이고, 트리아졸 고리로 융합되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  10. 제1항에 있어서, 상기 Q가 트리아졸인 것을 특징으로 하는 화합물.
  11. 제1항에 있어서, 상기 X2 가 결합인 것을 특징으로 하는 화합물.
  12. 제1항에 있어서, 상기 Q가 피페라진인 것을 특징으로 하는 화합물.
  13. 제1항에 있어서, 상기 Q가 트리아졸 또는 피페라진 이외의 5-, 6-, 또는 7-원 헤테로시클릭 고리이고, 트리아졸 고리로 융합되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  14. 제1항에 있어서, 상기 R2 가 C1 - 6알킬, C1 - 6알킬할로, C3 - 7시클로알킬, C0-6알킬아릴, C0-6알킬헤테로아릴, O(CO)C1-4알킬로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  15. 제1항에 있어서, 상기 R2 가 C, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 원자를 보유한 5- 또는 6-원 고리이고, 이 고리는 C, N 및 O로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 원자를 보유한 5- 또는 6-원 고리와 임의로 융합될 수 있고, 상기 고리 및 융합된 고리는 하나 이상의 A로 치환될 수 있는 것임을 특징으로 하는 화합물.
  16. 제1항에 있어서, 상기 A 가 할로, -OC1 - 6알킬, C0 -6NR5R6, C1 - 6알킬할로로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  17. 제1항에 있어서, 상기 화합물이
    에틸 4-{[2-(3-클로로페닐)-2H-테트라졸-5-일]메틸}피페라진-1-카복실레이트,
    4-[2-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-2H-테트라졸-5-일메틸]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-(2-m-톨릴-2H-테트라졸-5-일메틸)-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[2-(3-아이오도-페닐)-2H-테트라졸-5-일메틸]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[2-(3-시아노-페닐)-2H-테트라졸-5-일메틸]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[2-(2-플루오로-5-메틸-페닐)-2H-테트라졸-5-일메틸]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[5-({[2-(3-클로로페닐)-2H-테트라졸-5-일]메틸}티오)-4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일] 피리딘,
    4-[5-({1-[2-(3-클로로페닐)-2H-테트라졸-5-일]에틸}티오)-4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피리딘,
    에틸 4-{1-[2-(3-클로로페닐)-2H-테트라졸-5-일]에틸}피페라진-1-카복실레이트,
    4-{5-[2-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-2H-테트라졸-5-일메틸술파닐]-4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일}-피리딘,
    4-{5-[2-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-2H-테트라졸-5-일메틸술파닐]-4-시클로프로필-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일}-피리딘,
    4-(5-{1-[2-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-2H-테트라졸-5-일]-에틸술파닐}-4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-피리딘,
    4-(5-{1-[2-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-2H-테트라졸-5-일]-에틸술파닐}-4- 시클로프로필-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-피리딘,
    4-{1-[2-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-2H-테트라졸-5-일]-에틸}-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[4-시클로프로필-5-(2-m-톨릴-2H-테트라졸-5-일메틸술파닐)-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-피리딘,
    4-{4-시클로프로필-5-[1-(2-m-톨릴-2H-테트라졸-5-일)-에틸술파닐]-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일}-피리딘,
    4-{4-메틸-5-[1-(2-m-톨릴-2H-테트라졸-5-일)-에틸술파닐]-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일}-피리딘,
    3-[5-(4-시클로프로필-5-피리딘-4-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐메틸)-테트라졸-2-일]-벤조니트릴,
    3-{5-[1-(4-시클로프로필-5-피리딘-4-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐)-에틸]-테트라졸-2-일}-벤조니트릴,
    3-{5-[1-(4-메틸-5-피리딘-4-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일술파닐)-에틸]-테트라졸-2-일}-벤조니트릴4-{4-시클로프로필-5-[2-(2-플루오로-5-메틸-페닐)-2H-테트라졸-5-일메틸술파닐]-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일}-피리딘,
    4-(4-시클로프로필-5-{1-[2-(2-플루오로-5-메틸-페닐)-2H-테트라졸-5-일]-에틸술파닐}-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-피리딘,
    4-(5-{1-[2-(2-플루오로-5-메틸-페닐)-2H-테트라졸-5-일]-에틸술파닐}-4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-피리딘,
    메틸-(4-메틸-5-피리딘-4-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-(2-m-톨릴-2H-테트라졸-5-일메틸)-아민,
    메틸-(4-메틸-5-피리딘-4-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-[1-(2-m-톨릴-2H-테트라졸-5-일)-에틸]-아민,
    [2-(3-클로로-페닐)-2H-테트라졸-5-일메틸]-메틸-(4-메틸-5-피리딘-4-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-아민,
    {1-[2-(3-클로로-페닐)-2H-테트라졸-5-일]-에틸}-메틸-(4-메틸-5-피리딘-4-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-아민,
    [2-(2-플루오로-5-메틸-페닐)-2H-테트라졸-5-일메틸]-메틸-(4-메틸-5-피리딘-4-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-아민,
    {1-[2-(2-플루오로-5-메틸-페닐)-2H-테트라졸-5-일]-에틸}-메틸-(4-메틸-5-피리딘-4-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-아민,
    [2-(3-아이오도-페닐)-2H-테트라졸-5-일메틸]-메틸-(4-메틸-5-피리딘-4-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-아민,
    {1-[2-(3-아이오도-페닐)-2H-테트라졸-5-일]-에틸}-메틸-(4-메틸-5-피리딘-4-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-아민,
    메틸-(4-메틸-5-피리딘-4-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-(2-m-톨릴-2H-테트라졸-5-일메틸)-아민,
    메틸-(4-메틸-5-피리딘-4-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-[1-(2-m-톨릴-2H-테트라졸-5-일)-에틸]-아민,
    [2-(3-클로로-페닐)-2H-테트라졸-5-일메틸]-메틸-(4-메틸-5-피리딘-4-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-아민,
    {1-[2-(3-클로로-페닐)-2H-테트라졸-5-일]-에틸}-메틸-(4-메틸-5-피리딘-4-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-아민,
    [2-(2-플루오로-5-메틸-페닐)-2H-테트라졸-5-일메틸]-메틸-(4-메틸-5-피리딘-4-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-아민,
    {1-[2-(2-플루오로-5-메틸-페닐)-2H-테트라졸-5-일]-에틸}-메틸-(4-메틸-5-피리딘-4-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-아민,
    8-[2-(3-아이오도-페닐)-2H-테트라졸-5-일메틸]-3-피리딘-4-일-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘,
    8-{1-[2-(3-아이오도-페닐)-2H-테트라졸-5-일]-에틸}-3-피리딘-4-일-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘,
    3-피리딘-4-일-8-(2-m-톨릴-2H-테트라졸-5-일메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-1,2,3a,8-테트라아자-아줄렌,
    3-피리딘-4-일-8-[1-(2-m-톨릴-2H-테트라졸-5-일)-에틸]-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-1,2,3a,8-테트라아자-아줄렌,
    8-[2-(3-클로로-페닐)-2H-테트라졸-5-일메틸]-3-피리딘-4-일-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-1,2,3a,8-테트라아자-아줄렌,
    8-{1-[2-(3-클로로-페닐)-2H-테트라졸-5-일]-에틸}-3-피리딘-4-일-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-1,2,3a,8-테트라아자-아줄렌,
    8-[2-(2-플루오로-5-메틸-페닐)-2H-테트라졸-5-일메틸]-3-피리딘-4-일-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-1,2,3a,8-테트라아자-아줄렌,
    8-{1-[2-(2-플루오로-5-메틸-페닐)-2H-테트라졸-5-일]-에틸}-3-피리딘-4-일-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-1,2,3a,8-테트라아자-아줄렌,
    8-[2-(3-아이오도-페닐)-2H-테트라졸-5-일메틸]-3-피리딘-4-일-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-1,2,3a,8-테트라아자-아줄렌,
    8-{1-[2-(3-아이오도-페닐)-2H-테트라졸-5-일]-에틸}-3-피리딘-4-일-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-1,2,3a,8-테트라아자-아줄렌,
    4-(5-{[2-(3-클로로페닐)-2H-테트라졸-5-일]메톡시}-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘,
    4-(5-{1-[2-(3-클로로페닐)-2H-테트라졸-5-일]에톡시}-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘,
    4-[4-메틸-5-(2-m-톨릴-2H-테트라졸-5-일메톡시)-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-피리딘,
    4-{4-메틸-5-[1-(2-m-톨릴-2H-테트라졸-5-일)-에톡시]-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일}-피리딘,
    4-{5-[2-(2-플루오로-5-메틸-페닐)-2H-테트라졸-5-일메톡시]-4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일}-피리딘,
    4-(5-{1-[2-(2-플루오로-5-메틸-페닐)-2H-테트라졸-5-일]-에톡시}-4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-피리딘,
    4-{5-[2-(3-클로로-페닐)-2H-테트라졸-5-일메톡시]-4-시클로프로필-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일}-피리딘,
    4-(5-{1-[2-(3-클로로-페닐)-2H-테트라졸-5-일]-에톡시}-4-시클로프로필-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-피리딘,
    4-[4-시클로프로필-5-(2-m-톨릴-2H-테트라졸-5-일메톡시)-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-피리딘,
    4-{4-시클로프로필-5-[1-(2-m-톨릴-2H-테트라졸-5-일)-에톡시]-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일}-피리딘,
    4-{4-시클로프로필-5-[2-(2-플루오로-5-메틸-페닐)-2H-테트라졸-5-일메톡시]-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일}-피리딘,
    4-(4-시클로프로필-5-{1-[2-(2-플루오로-5-메틸-페닐)-2H-테트라졸-5-일]-에톡시}-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-피리딘,
    4-{5-[2-(3-아이오도-페닐)-2H-테트라졸-5-일메톡시]-4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일}-피리딘,
    4-(5-{1-[2-(3-아이오도-페닐)-2H-테트라졸-5-일]-에톡시}-4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-피리딘,
    4-{4-시클로프로필-5-[2-(3-아이오도-페닐)-2H-테트라졸-5-일메톡시]-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일}-피리딘,
    4-(4-시클로프로필-5-{1-[2-(3-아이오도-페닐)-2H-테트라졸-5-일]-에톡시}-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-피리딘,
    3-[5-(4-메틸-5-피리딘-4-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일옥시메틸)-테트라졸-2-일]-벤조니트릴
    3-{5-[1-(4-메틸-5-피리딘-4-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일옥시)-에틸]-테트라졸-2-일}-벤조니트릴,
    3-[5-(4-시클로프로필-5-피리딘-4-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일옥시메틸)-테트라졸-2-일]-벤조니트릴,
    3-{5-[1-(4-시클로프로필-5-피리딘-4-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일옥시)-에틸]-테트라졸-2-일}-벤조니트릴,
    3-(5-{[메틸-(4-메틸-5-피리딘-4-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-아미노]-메틸}-테트라졸-2-일)-벤조니트릴,
    3-(5-{1-[메틸-(4-메틸-5-피리딘-4-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-아미노]-에틸}-테트라졸-2-일)-벤조니트릴,
    3-[5-(3-피리딘-4-일-6,7-디하이드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-8-일메틸)-테트라졸-2-일]-벤조니트릴,
    3-{5-[1-(3-피리딘-4-일-6,7-디하이드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-8-일)-에틸]-테트라졸-2-일}-벤조니트릴,
    3-[5-(3-피리딘-4-일-4,5,6,7-테트라하이드로-1,2,3a,8-테트라아자-아줄렌-8-일메틸)-테트라졸-2-일]-벤조니트릴,
    3-{5-[1-(3-피리딘-4-일-4,5,6,7-테트라하이드로-1,2,3a,8-테트라아자-아줄렌-8-일)-에틸]-테트라졸-2-일}-벤조니트릴,
    (R) & (S)-4-(5-{1-[2-(3-클로로페닐)-2H-테트라졸-5-일]에톡시}-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘,
    2-(3-클로로-페닐)-5-[(트리페닐- l5-포스파닐)-메틸]-2H-테트라졸 하이드로브로마이드,
    4-(5-{2-[2-(3-클로로-페닐)-2H-테트라졸-5-일]-비닐}-4-에틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-피리딘,
    4-(5-{2-[2-(3-클로로-페닐)-2H-테트라졸-5-일]-비닐}-4-에틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-피리딘,
    1-[2-(3-클로로-페닐)-2H-테트라졸-5-일]-2-(4-시클로프로필-5-피리딘-4-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-에탄올,
    2-[2-(3-클로로-페닐)-2H-테트라졸-5-일]-1-(4-시클로프로필-5-피리딘-4-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-에탄올,
    4-(5-{2-[2-(3-클로로-페닐)-2H-테트라졸-5-일]-비닐}-4-에틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-피리딘,
    3-[4-메틸-5-({[2-(3-메틸페닐)-2H-테트라졸-5-일]메틸}티오)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]벤조니트릴,
    5-({[5-(3,5-디플루오로페닐)-4-에틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}메틸)-2-(3-메틸페닐)-2H-테트라졸,
    3-[4-메틸-5-({1-[2-(3-메틸페닐)-2H-테트라졸-5-일]에틸)티오)-4H-1,2,4-트 리아졸-3-일]벤조니트릴,
    5-(1-{[5-(3,5-디플루오로페닐)-4-에틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}에틸)-2-(3-메틸페닐)-2H-테트라졸,
    6-(4-{1-[2-(3-클로로페닐)-2H-테트라졸-5-일]에틸}피페라진-1-일)니코티노니트릴,
    3-(4-{1-[2-(3-클로로페닐)-2H-테트라졸-5-일]에틸}피페라진-1-일)피라진-2-카보니트릴,
    2-(4-{1-[2-(3-클로로페닐)-2H-테트라졸-5-일]에틸}피페라진-1-일)니코티노니트릴,
    1-{1-[2-(3-클로로페닐)-2H-테트라졸-5-일]에틸}-4-(3-니트로피리딘-2-일)피페라진,
    8-{1-[2-(3-클로로페닐)-2H-테트라졸-5-일]에틸}-3-(3,5-디플루오로페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘,
    8-{1-[2-(3-클로로페닐)-2H-테트라졸-5-일]에틸}-3-(4-메톡시페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘,
    3-(2-클로로-6-메톡시피리딘-4-일)-8-{1-[2-(3-클로로페닐)-2H-테트라졸-5-일]에틸}-5,6,7,8-테트라하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘,
    8-{1-[2-(3-클로로페닐)-2H-테트라졸-5-일]에틸}-3-(2-메톡시피리딘-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘,
    8-{[2-(3-클로로페닐)-2H-테트라졸-5-일]메틸}-3-(2-메톡시피리딘-4-일)- 5,6,7,8-테트라하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘,
    3-(5-{[3-(2-메톡시피리딘-4-일)-6,7-디하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-8(5H)-일]메틸}-2H-테트라졸-2-일)벤조니트릴,
    3-(2-메톡시피리딘-4-일)-8-{1-[2-(3-아이오도페닐)-2H-테트라졸-5-일]에틸}-5,6,7,8-테트라하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘,
    3-(5-{1-[3-(2-메톡시피리딘-4-일)-6,7-디하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-8(5H)-일]에틸}-2H-테트라졸-2-일)벤조니트릴,
    3-(5-{[3-(2-메톡시피리딘-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-9H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,3]디아제핀-9-일]메틸}-2H-테트라졸-2-일)벤조니트릴,
    3-(5-{[3-(2,6-디메톡시피리미딘-4-일)-6,7-디하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-8(5H)-일]메틸}-2H-테트라졸-2-일)벤조니트릴,
    (R) 3-(5-{1-[3-(2-메톡시피리딘-4-일)-6,7-디하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-8(5H)-일]에틸}-2H-테트라졸-2-일)벤조니트릴,
    (S) 3-(5-{1-[3-(2-메톡시피리딘-4-일)-6,7-디하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-8(5H)-일]에틸}-2H-테트라졸-2-일)벤조니트릴,
    (R) 에틸 4-{1-[2-(3-클로로페닐)-2H-테트라졸-5-일]에틸}피페라진-1-카복실레이트,
    (S) 에틸 4-{1-[2-(3-클로로페닐)-2H-테트라졸-5-일]에틸}피페라진-1-카복실레이트,
    (R) 에틸 4-{1-[2-(5-클로로-2-플루오로페닐)-2H-테트라졸-5-일]에틸}피페라 진-1-카복실레이트,
    (S) 에틸 4-{1-[2-(5-클로로-2-플루오로페닐)-2H-테트라졸-5-일]에틸}피페라진-1-카복실레이트,
    (R) 6-(4-{1-[2-(3-클로로페닐)-2H-테트라졸-5-일]에틸}피페라진-1-일)니코티노니트릴,
    (S) 6-(4-{1-[2-(3-클로로페닐)-2H-테트라졸-5-일]에틸}피페라진-1-일)니코티노니트릴,
    (R) 3-(4-{1-[2-(3-클로로페닐)-2H-테트라졸-5-일]에틸}피페라진-1-일)피라진-2-카보니트릴,
    (S) 3-(4-{1-[2-(3-클로로페닐)-2H-테트라졸-5-일]에틸}피페라진-1-일)피라진-2-카보니트릴,
    4-(5-{(S)-1-[2-(3-클로로-페닐)-2H-테트라졸-5-일]-에톡시}-4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-피리딘,
    2-(3-클로로-페닐)-5-{(R)-1-[5-(3,5-디플루오로-페닐)-4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일옥시]-에틸}-2H-테트라졸,
    3-(5-{(R)-1-[2-(3-클로로-페닐)-2H-테트라졸-5-일]-에톡시}-4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-피리딘,
    4-(5-{2-[5-(3-클로로페닐)-2H-테트라졸-2-일]프로필}-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘,
    4-(5-{(R)-1-[2-(3-클로로-페닐)-2H-테트라졸-5-일]-에톡시}-4-메틸-4H- [1,2,4]트리아졸-3-일)-피리딘,
    2-(3-클로로페닐)-5-[1-메틸-2-페닐비닐]-2H-테트라졸, 및
    2-({1-[2-(3-클로로페닐)-2H-테트라졸-5-일]에틸}티오)-이미다조[4,5-b]피리딘
    으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물
  18. 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 희석제, 부형제 및(또는) 불활성 담체와 함께, 활성 성분으로서 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 치료적 유효량으로 포함하는 약제학적 조성물.
  19. 제18항에 있어서, mGluR 5 매개 질환의 치료에 사용되는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  20. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 치료요법에 사용되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  21. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, mGluR 5 매개 질환의 치료에 사용되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  22. mGluR 5 매개 질환의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서, 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  23. 치료를 필요로 하는 인간을 포함하는 포유류에, 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 치료적 유효량으로 투여하는 것을 포함하는 mGluR 5 매개 질환의 치료 방법.
  24. 제23항에 있어서, 신경학적 질환의 치료에 사용되는 것을 특징으로 하는 방법.
  25. 제23항에 있어서, 정신의학적 질환의 치료에 사용되는 것을 특징으로 하는 방법.
  26. 제23항에 있어서, 만성 및 급성 통증성 질환의 치료에 사용되는 것을 특징으로 하는 방법.
  27. 제23항에 있어서, 위장 질환의 치료에 사용되는 것을 특징으로 하는 방법.
  28. mGluR 5 수용체를 함유하는 세포를 유효량의 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 따른 화합물로 처리하는 것을 포함하는, mGluR 5 수용체의 활성화를 억제하는 방법.
KR1020067015943A 2004-02-18 2005-02-17 테트라졸 화합물 및 대사성 글루타메이트 수용체길항제로서 이들의 용도 Ceased KR20070027504A (ko)

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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101235100B1 (ko) * 2010-12-15 2013-02-20 서강대학교산학협력단 트리아졸을 포함하는 삼중연결고리 3차 아민 화합물, 이의 제조방법 및 응용

Families Citing this family (53)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1716125B1 (en) * 2004-02-18 2013-06-19 AstraZeneca AB Tetrazole compounds and their use as metabotropic glutamate receptor antagonits
TW200538108A (en) 2004-02-19 2005-12-01 Astrazeneca Ab Fused heterocyclic compounds and their use as metabotropic glutamate receptor antagonists
GB0420722D0 (en) 2004-09-17 2004-10-20 Addex Pharmaceuticals Sa Novel allosteric modulators
JPWO2006080533A1 (ja) * 2005-01-31 2008-06-19 持田製薬株式会社 ３−アミノ−１，２，４−トリアゾール誘導体
US7964619B2 (en) 2005-06-03 2011-06-21 The University Of North Carolina At Chapel Hill Teraryl components as antiparasitic agents
AU2006202083A1 (en) * 2005-06-03 2006-12-21 Reto Brun Linear dicationic terphenyls and their aza analogues as antiparasitic agents
UY29796A1 (es) 2005-09-29 2007-04-30 Astrazeneca Ab Nuevos compuestos para el tratamiento de trastornos neurológicos, psiquiátricos o del dolor
HUP0500921A2 (en) * 2005-10-05 2007-07-30 Richter Gedeon Nyrt Tetrazole derivatives, process for their preparation and their use
AR059898A1 (es) 2006-03-15 2008-05-07 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de 3-ciano-piridona 1,4-disustituida y su uso como moduladores alostericos de los receptores mglur2
TW200808800A (en) * 2006-05-05 2008-02-16 Astrazeneca Ab MGluR5 modulators V
TW200811157A (en) 2006-05-05 2008-03-01 Astrazeneca Ab mGluR5 modulators I
TW200811179A (en) * 2006-05-05 2008-03-01 Astrazeneca Ab mGluR5 modulators VI
TW200900065A (en) * 2007-03-07 2009-01-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-pyridinyloxy-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
TW200900391A (en) * 2007-03-07 2009-01-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-phenyl-piperidin-1-yl)-pyridin-2-one derivatives
TW200845978A (en) * 2007-03-07 2008-12-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-tetrahydropyran-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
NZ584152A (en) 2007-09-14 2011-11-25 Ortho Mcneil Janssen Pharm 1,3-disubstituted 4-(aryl-x-phenyl)-1h-pyridin-2-ones
US8722894B2 (en) * 2007-09-14 2014-05-13 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,3-disubstituted-4-phenyl-1H-pyridin-2-ones
SI2203439T1 (sl) 2007-09-14 2011-05-31 Ortho Mcneil Janssen Pharm 1',3'-disubstituirani 4-fenil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-1'H-(1,4')bipiridinil-2'-oni
CL2008003085A1 (es) * 2007-10-19 2009-10-09 Astrazeneca Ab Compuestos derivados de 4-metil-5-[1-(2-(3-metilfenil)-2h-tetrazol-5-il)etoxi]-4h-1,2,4-triazol-3-il moduladores del receptor mglur5; composiciones farmceuticas que los contienen; compuestos intermediarios; y su uso en la preparacion de un medicamento util en el tratamiento de desordenes neurologicos, psiquiatricos o gastrointestinales.
EA201000656A1 (ru) * 2007-10-26 2010-12-30 Астразенека Аб Аминопроизводные 1,2,4-триазола в качестве модуляторов mglur5
WO2009054785A1 (en) * 2007-10-26 2009-04-30 Astrazeneca Ab 1,2,4-triazole ether derivatives as modulators of mglur5
RU2492170C9 (ru) 2007-11-14 2013-12-27 Орто-Макнейл-Янссен Фармасьютикалз, Инк. Имидазо[1,2-а]пиридиновые производные и их применение в качестве положительных аллостерических модуляторов рецепторов mglur2
PT2767537T (pt) 2008-08-06 2017-07-17 Medivation Technologies Inc Inibidores de di-hidropiridoftalazinona de poli(adp-ribose)polimerase (parp)
AU2009289784B2 (en) 2008-09-02 2012-03-22 Addex Pharma S.A. 3-azabicyclo[3.1.0]hexyl derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
US8697689B2 (en) 2008-10-16 2014-04-15 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Indole and benzomorpholine derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
WO2010060589A1 (en) 2008-11-28 2010-06-03 Ortho-Mcneil-Janssen Pharmaceuticals, Inc. Indole and benzoxazine derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
EP2376474A4 (en) * 2008-12-12 2012-07-04 Astrazeneca Ab A NEW METHOD FOR THE PRODUCTION OF 4- [4-METHYL-5- (C1-10-ALKYLTHIO / C5-10-ARYL-C1-6-ALKYLTHIO) -4H-1,2,4-TRIAZOL-2-YL] PYRIDINES
WO2010071559A1 (en) * 2008-12-18 2010-06-24 Astrazeneca Ab Processes for the manufacture of 3-{4-methyl-5- [ (ir) -1- (2- (3-methylphenyl) -2h-tetrazol-5-yl) -ethoxy] -4h- [1,2, 4] triazol-3-yl} -pyridine, 4-methyl-3-methylthio-5- (3- pyridyl)-l,2,4-triazole, and (ir) -1- [2- (3-methylphenyl) -2h- tetrazol-5-yl] ethanol
US8349852B2 (en) 2009-01-13 2013-01-08 Novartis Ag Quinazolinone derivatives useful as vanilloid antagonists
US20100273805A1 (en) * 2009-04-23 2010-10-28 Astrazeneca Ab Sulphide bridged derivatives as modulators of mglur5 733
MY153913A (en) 2009-05-12 2015-04-15 Janssen Pharmaceuticals Inc 7-aryl-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
BRPI1010831A2 (pt) 2009-05-12 2016-04-05 Addex Pharmaceuticals Sa derivados de 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina e seu como moduladores alostéricos positivos de receptores de mglur2
CN102439008B (zh) 2009-05-12 2015-04-29 杨森制药有限公司 1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶衍生物及其用于治疗或预防神经和精神病症的用途
CA2764339A1 (en) 2009-06-05 2010-12-09 Oslo University Hospital Hf Azole derivatives as wtn pathway inhibitors
US8592590B2 (en) * 2009-12-29 2013-11-26 Eli Lilly And Company Tetrahydrotriazolopyridine compounds as selective MGLU5 receptor potentiators useful for the treatment of schizophrenia
AR080056A1 (es) 2010-02-01 2012-03-07 Novartis Ag Derivados de ciclohexil-amida como antagonistas de los receptores de crf
EP2531510B1 (en) 2010-02-01 2014-07-23 Novartis AG Pyrazolo[5,1b]oxazole derivatives as crf-1 receptor antagonists
US8835444B2 (en) 2010-02-02 2014-09-16 Novartis Ag Cyclohexyl amide derivatives as CRF receptor antagonists
US8541403B2 (en) 2010-02-03 2013-09-24 Biomarin Pharmaceutical Inc. Dihydropyridophthalazinone inhibitors of poly(ADP-ribose)polymerase (PARP) for use in treatment of diseases associated with a PTEN deficiency
ES2606174T3 (es) 2010-02-08 2017-03-23 Medivation Technologies, Inc. Procesos de síntesis de derivados de dihidropiridoftalazinona
PT2630146T (pt) 2010-10-21 2020-07-20 Medivation Tech Llc Sal tosilato de (8s,9r)-5-fluoro-8-(4-fluorofenil)-9-(1-metil-1h-1,2,4-triazol-5-il)-8,9-di-hidro-2h-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7h)-ona cristalino
JP5852665B2 (ja) 2010-11-08 2016-02-03 ジヤンセン・フアーマシユーチカルズ・インコーポレーテツド １，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン誘導体およびｍＧｌｕＲ２受容体のポジティブアロステリックモジュレーターとしてのそれらの使用
WO2012062759A1 (en) 2010-11-08 2012-05-18 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-TRIAZOLO[4,3-a]PYRIDINE DERIVATIVES AND THEIR USE AS POSITIVE ALLOSTERIC MODULATORS OF MGLUR2 RECEPTORS
PT2649069E (pt) 2010-11-08 2015-11-20 Janssen Pharmaceuticals Inc Derivados de 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina e sua utilização como moduladores alostéricos positivos de recetores mglur2
WO2012076898A1 (en) 2010-12-08 2012-06-14 Oslo University Hospital Hf Triazole derivatives as wnt signaling pathway inhibitors
US8809372B2 (en) 2011-09-30 2014-08-19 Asana Biosciences, Llc Pyridine derivatives
US9199975B2 (en) 2011-09-30 2015-12-01 Asana Biosciences, Llc Biaryl imidazole derivatives for regulating CYP17
JO3368B1 (ar) 2013-06-04 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 6، 7- ثاني هيدرو بيرازولو [5،1-a] بيرازين- 4 (5 يد)- اون واستخدامها بصفة منظمات تفارغية سلبية لمستقبلات ميجلور 2
JO3367B1 (ar) 2013-09-06 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 2،1، 4- ثلاثي زولو [3،4-a] بيريدين واستخدامها بصفة منظمات تفارغية موجبة لمستقبلات ميجلور 2
CN105916846A (zh) * 2013-11-07 2016-08-31 麦迪韦逊科技有限公司 用于合成经保护的n-烷基三唑甲醛的三唑中间体
ES2860298T3 (es) 2014-01-21 2021-10-04 Janssen Pharmaceutica Nv Combinaciones que comprenden moduladores alostéricos positivos del receptor glutamatérgico metabotrópico de subtipo 2 y su uso
AU2015208233B2 (en) 2014-01-21 2019-08-29 Janssen Pharmaceutica Nv Combinations comprising positive allosteric modulators or orthosteric agonists of metabotropic glutamatergic receptor subtype 2 and their use
CN111269192A (zh) * 2020-02-25 2020-06-12 成都睿智化学研究有限公司 一种5-羟甲基四氮唑及其衍生物的合成方法

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3509153A (en) * 1967-03-24 1970-04-28 Miles Lab 5-phenyl (or 5-phenylalkyl)-2-(omega-(4-phenyl-1-piperazinyl)alkyl)tetrazoles
US4663332A (en) * 1985-10-10 1987-05-05 Hoffman-La Roche Inc. 5-substituted N-alkylated tetrazoles
JPH06509574A (ja) 1991-08-03 1994-10-27 スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー ５−ｈｔ↓４レセプターアンタゴニスト
GB9205320D0 (en) * 1992-03-11 1992-04-22 Ici Plc Anti-tumour compounds
TW544448B (en) * 1997-07-11 2003-08-01 Novartis Ag Pyridine derivatives
DE10023430A1 (de) 2000-05-12 2001-11-15 Bayer Ag Substituierte N-Benzoyl-N'-(tetrazolylphenyl)-harnstoffe
GB0115862D0 (en) 2001-06-28 2001-08-22 Smithkline Beecham Plc Compounds
GB0121033D0 (en) 2001-08-30 2001-10-24 Novartis Ag Organic compounds
ATE396186T1 (de) * 2001-10-04 2008-06-15 Merck & Co Inc Heteroarylsubstituierte tetrazolmodulatoren des metabotropischen glutamatrezeptors-5
ES2295441T3 (es) * 2001-12-18 2008-04-16 MERCK &amp; CO., INC. Moduladores de pirazol heteroaril sustituido de receptor 5 metabotropico de glutamato.
WO2003077918A1 (en) * 2002-03-12 2003-09-25 Merck & Co., Inc. Di-aryl substituted tetrazole modulators of metabotropic glutamate receptor-5
KR100557093B1 (ko) * 2003-10-07 2006-03-03 한미약품 주식회사 다약제 내성 저해 활성을 갖는 테트라졸 유도체 및 그의제조방법
EP1716125B1 (en) * 2004-02-18 2013-06-19 AstraZeneca AB Tetrazole compounds and their use as metabotropic glutamate receptor antagonits

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101235100B1 (ko) * 2010-12-15 2013-02-20 서강대학교산학협력단 트리아졸을 포함하는 삼중연결고리 3차 아민 화합물, 이의 제조방법 및 응용

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