KR20070023689A

KR20070023689A - 유사분열 키네신 억제제로서의 치환 퀴놀린 유도체

Info

Publication number: KR20070023689A
Application number: KR1020067023097A
Authority: KR
Inventors: 웨이보 왕; 라이언 콘스탄틴; 리아나 마리 라그니톤; 케니스 베어
Original assignee: 노바티스 백신즈 앤드 다이아그노스틱스 인코포레이티드
Priority date: 2004-05-21
Filing date: 2005-05-19
Publication date: 2007-02-28

Abstract

본 발명은 신규한 치환 퀴놀린 화합물 및 그것의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 프로드러그, 약학적으로 허용가능한 담체와 함께 신규한 화합물의 조성물, 및 키네신 방추 단백질 억제제로서 신규한 화합물의 사용에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 하기 화학식 (I)을 갖는다.

치환 퀴놀린 화합물, 키네신 방추 단백질, 유사분열 키네신 억제제

Description

유사분열 키네신 억제제로서의 치환 퀴놀린 유도체{SUBSTITUTED QUINOLINE DERIVATIVES AS MITOTIC KINESIN INHIBITORS}

본 출원은 전체가 본원에 참고로 인용되어 있는, 2004년 5월 21일자로 출원된, 35 U.S.C. 119(e)하의 미국 출원 일련 번호 제 60/573,120호의 이익을 주장한다.

본 발명은 치환된 퀴놀린 화합물 및 그것의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 프로드러그, 약학적으로 허용가능한 담체와 함께 이들 화합물의 조성물, 및 이들 화합물의 사용에 관한 것이다.

키네신은 아데노신 3인산을 사용하여 미세관에 결합하고 물리적 힘을 발생시키는 모터 단백질이다. 키네신은 약 350 개의 아미노산 잔기를 갖는 모터 도메인을 특징으로 한다. 몇 가지 키네신 모터 도메인의 결정 구조가 분석되었다.

현재, 약 100 여개의 키네신 관련 단백질(KRP)이 동정되었다. 키네신은 소기관 및 소포의 운반, 및 세포질 세망의 유지를 포함하는 각종 세포 생물학적 과정에 참여한다. 몇몇 KRP는 방추체의 미세관과 상호작용하거나 염색체와 직접 상호작용하며 세포 주기의 유사 분열 단계 동안 중추적 역할을 하는 것으로 보인다. 이들 유사분열 KRP는 암 치료제의 개발을 위해 특히 관심이 있다.

키네신 방추 단백질(KSP)(Eg5, HsEg5, KNSL1, 또는 KIFII로도 알려짐)은 방추체에 집중되며 양극성 방추체의 형성 및/또는 기능을 위해 필요한 것으로 알려져 있는 몇 가지 키네신 유사 모터 단백질 중 하나이다.

1995년에, KSP의 C-말단에 대한 항체를 사용하는 KSP의 소모는 단일 성상체 미세관 배열이 있는 유사분열에서의 HeLa 세포를 정지시키는 것으로 알려졌다(Blangy et al., Cell 83:1159-1169, 1995). KSP와 상동인 것으로 여겨지는 bimC 및 cut7 유전자에서의 돌연변이는 Aspergillusnidulans (Enos, A. P., and N. R. Morris, Cell 60:1019-1027, 1990) 및 Schizosaccharomyces pombe (Hagan, I., and M. Yanagida, Nature 347:563-566, 1990)에서 중심체 분리의 실패를 야기한다. 단백질 수준에서 KSP 발현을 감소시키는 ATRA(모든 트랜스-레티노산)로의 세포 처리, 또는 안티센스 올리코뉴클레오티드를 사용하는 KSP의 고갈은 DAN-G 췌장 암종 세포에서 유의적인 성장 억제를 나타냈으며, 이는 KSP가 모든 트랜스-레티노산의 항증식성 작용에 관여할 수도 있음을 나타내었다(Kaiser, A., et al., J. Biol. Chem. 274, 18925-18931, 1999). 흥미롭게도, Xenopus laevis Aurora-관련 단백질 키나제 pEg2는 XIEg5에 결합하여 인산화하는 것으로 나타났다(Giet, R., et al., J. Biol. Chem. 274:15005-15013, 1999). Aurora-관련 키나제의 잠재적 기질은 암 약물 발달에 있어서 특히 흥미롭다. 예를 들어, Aurora 1 및 2 키나제는 상기 단백질 및 RNA 수준에서 발현되며 상기 유전자는 결장 암 환자에서 증대된다.

KSP에 대한 첫번째 세포 침투가능 소분자 억제제인 "모나스트롤(monastrol)"은 탁산(taxane) 및 빈카 알칼로이드(vinca alkaloid)와 같은 종래의 화학요법이 그렇듯이 미세관 중합에 영향을 미치지 않으면서 단극 방추체들이 있는 세포를 정지시키는 것으로 나타났다(Mayer, T. U., et al., Science 286:971-974, 1999). 모나스트롤은 표현형을 기준으로 한 선별(screen)에서 억제제로서 확인되었으며 이 화합물은 항암 약물의 개발을 위해 주도적 역할을 할 수도 있음을 시사하였다. 억제는 아데노신 3인산에 관하여는 경쟁적이지 않고 빠르게 가역적인 것으로 결정되었다(DeBonis, S., et al., Biochemistry 42:338-349, 2003; Kapoor, T. M., et al., J. Cell Biol. 150:975-988, 2000).

개선된 화학요법제의 중요성에 비추어서, KSP 및 KSP 관련 단백질의 유효한 생체내 억제제인 KSP 억제제가 필요하다.

발명의 개요

본 발명의 화합물

본 발명은 화학식 I로 표시되는 치환 퀴놀린 화합물, 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 프로드러그를 지시한다.

상기식에서

m은 0 내지 3의 정수이고;

R¹은 아실아미노, 카르복실 에스테르, 및 히드록시, 또는 할로로 선택적으로 치환된 C¹ 내지 C⁵ 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;

R²는 수소 또는 C₁ 내지 C₅ 알킬이고;

R³은 -C(=X)-A이고, A는 아릴, 헤테로아릴, 헤테로환, 및 시클로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 이들 모두는 C₁ 내지 C₄ 알킬, C₁ 내지 C₄ 알콕시, 할로, 히드록시, 및 니트로로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4 치환기로 선택적으로 치환될 수도 있으며 X는 산소 또는 황이며;

R⁴는 -알킬렌-헤테로환 또는 -알킬렌-NR⁷R⁸이며, 알킬렌은 C₁ 내지 C₄ 직쇄형 알킬렌이며; R⁷ 및 R⁸은 수소, C₁ 내지 C₄ 알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬 및 시클로알킬알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;

R⁵는 L-A¹으로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 여기서 A¹은 아릴, 헤테로아릴, 헤테로환, 및 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이들 모두는 C₁ 내지 C₄ 알킬, C₁ 내지 C₄ 알콕시, 할로 히드록시, 및 니트로로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4 치환기로 선택적으로 치환될 수도 있으며 여기서 L은 산소, -NR⁹(R⁹는 수소 또는 알킬임), -S(O)_q-(q는 0, 1 또는 2임), 및 C₁ 내지 C₅ 알킬렌(히드록시, 할로, 또는 아실아미노로 선택적으로 치환됨)으로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R⁶은 C₁ 내지 C₅ 알킬, C₂ 내지 C₅ 알케닐, C₂ 내지 C₅ 알키닐, -CF₃, C₁ 내지 C₅ 알콕시, 할로, 및 히드록시로 이루어진 군으로부터 선택된다.

다른 바람직한 구체예에서, 본 발명의 화합물, 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 프로드러그는 화학식 II로 나타낸다:

상기식에서

A² 및 A³는 아릴, 헤테로아릴, 헤테로환, 및 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 이들 모두는 C₁ 내지 C₄ 알킬, C₁ 내지 C₄ 알콕시, 할로, 히드록시, 및 니트로로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4 치환기로 선택적으로 치환될 수도 있고;

각각의 R⁶는 C₁ 내지 C₅ 알킬, C₂ 내지 C₅ 알케닐, C₂ 내지 C₅ 알키닐, -CF₃, C₁ 내지 C₅ 알콕시, 할로 및 히드록실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;

R¹¹은 C₂ 내지 C₃ 알킬이고;

R¹² 및 R¹³은 수소, C₁ 내지 C₄ 알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬 및 시클로알킬알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;

m은 0 내지 3의 정수이며;

n은 1 내지 3의 정수이고;

p는 1 내지 4의 정수이다.

여전히 더 바람직한 구체예에서, 본 발명의 화합물, 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 및 프로드러그는 화학식 III로 나타낸다:

A² 및 A³는 아릴, 헤테로아릴, 헤테로환, 및 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 이들 모두는 C₁ 내지 C₄ 알킬, C₁ 내지 C₄ 알콕시, 할로 히드록시, 및 니트로로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4 치환기로 선택적으로 치환될 수도 있으며;

R¹² 및 R¹³은 수소, C₁ 내지 C₄ 알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬 및 시클로알킬알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;

p는 1 내지 4의 정수이다.

바람직한 구체예

화학식 I의 화합물에서, 바람직하게, R¹은 C₁ 내지 C₅ 알킬이며 더 바람직하게 R¹은 이소프로필 또는 t-부틸이다.

화학식 I의 화합물에서, R²는 수소 또는 메틸이다.

화학식 I의 화합물에서, 바람직하게 X는 산소이다. 화학식 I, II 및 III의 화합물에서, 바람직하게 A는 아릴이고 더 바람직하게 A는 페닐 또는 나프틸이다. 화학식 I, II 및 III의 다른 화합물에서, 바람직하게 A는 헤테로아릴이며 더 바람직하게 A는 피리디닐, 이미다졸릴, 푸라닐, 피라졸릴, 및 티아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택된다. 화학식 I, II 및 III의 또 다른 화합물에서, 바람직하게 A는 시클로알킬이며 더 바람직하게 A는 시클로헥실이다.

바람직하게, A는 클로로, 메틸, 브로모, 플루오로, 니트로, -CF₃, 메톡시, 및 t-부틸로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4 치환기로 치환된다.

더욱 더 바람직하게, -C(O)-A는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:

(2-클로로-6-메틸피리딘-4-일)카르보닐;

(5-메틸이미다졸-4-일) 카르보닐;

(나프-2-틸) 카르보닐;

(피리딘-3-일)카르보닐;

(피리딘-4-일)카르보닐;

3,4-디플루오로벤조일;

3,4-디메틸벤조일;

3,5-디메틸피라졸-3-일카르보닐;

2-(3-아미노프로판아미도)-4-메틸벤조일;

2,4-디플루오로벤조일;

2,6-디플루오로벤조일;

2-클로로벤조일;

2-클로로피리딘-3-일카르보닐;

2-클로로피리딘-5-일카르보닐;

2-플루오로벤조일;

2-메톡시벤조일;

3,4-디클로로벤조일;

3-클로로벤조일;

3-플루오로-4-메틸벤조일;

4-브로모벤조일;

4-클로로벤조일;

4-히드록시벤조일;

4-메톡시벤조일;

4-메틸-3-플루오로벤조일;

4-메틸벤조일;

4-니트로벤조일;

4-t-부틸벤조일;

4-트리플루오로메틸벤조일;

벤조일;

시클로헥실카르보닐;

푸란-3-일카르보닐;

피리딘-2-일카르보닐; 및

티아졸-4-일카르보닐.

가장 바람직하게, -C(O)-A는 4-메틸-3-플루오로벤조일, 4-메틸벤조일, 및 3,4-디메틸벤조일로 이루어진 군으로부터 선택된다.

한 구체예에서, A³는 4-메틸-3-플루오로페닐, 4-메틸페닐, 및 3,4-디메틸페닐로 이루어진 군으로부터 선택된다.

바람직한 구체예에서, R⁴는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:

3-(벤질아미노)프로필;

3-(시클로부틸아미노)프로필;

3-(시클로헥실메틸아미노)프로필;

3-(디에틸아미노)프로필;

3-(이소프로필아미노)프로필;

3-[(3-트리플루오로메틸피리딘-6-일)아미노]프로필;

3-아미노프로필;

2-아미노에틸;

피페리딘-3-일메틸; 및

피롤리딘-3-일메틸.

다른 구체예에서, R⁴는 3-아미노프로필이다.

어떤 구체예에서, R⁵는 알킬렌-A¹이고 A¹은 아릴이다. 또 다른 구체예에서, R⁵는 벤질이다.

바람직하게, R⁵는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:

벤질;

2-메틸벤질;

3, 5-디플루오로벤질;

3-아세틸아미노벤질;

3-플루오로벤질;

3-히드록시벤질;

4-클로로벤질;

4-디플루오로벤질; 및

4-메틸벤질.

화학식 I, II 및 III의 화합물에서, 바람직하게 R⁶는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:

수소;

플루오로;

클로로;

메틸;

브로모;

에틸;

비닐;

메톡시;

페닐;

에티닐; 및

-CF₃.

화학식 II의 화합물에서, 바람직한 구체예는 m은 1이고, n은 1이며, R¹¹은 이소프로필이고, p는 3이며, R¹² 및 R¹³은 수소이고, A²는 페닐이며 A³는 C₁ 내지 C₄ 알킬, 및/또는 할로로 치환된 아릴인 것을 포함한다.

화학식 III의 화합물에서, 바람직한 구체예는 A²는 페닐이고, A³는 C₁ 내지 C₄ 알킬, 및/또는 할로로 치환된 아릴이며, p는 3이고 R¹² 및 R¹³은 수소인 것을 포함한다.

본 발명의 범위 내 치환 퀴놀린 유도체는 하기와 같이 표 1에서 나타낸 것들로 예시된다.

화합물 번호	R¹	R³	R⁴	R⁵	R⁶
1	이소프로필	4-메틸-1-플루오로벤조일	3-아미노프로필	벤질	H
2	이소프로필	4-메틸벤조일	3-아미노프로필	벤질	H
3	이소프로필	3,4-디메틸벤조일	3-아미노프로필	벤질	H
4	이소프로필	4-메틸벤조일	3-아미노프로필	벤질	7-클로로
5	이소프로필	4-메틸-3-플루오로벤조일	3-아미노프로필	벤질	7-클로로

본 발명의 범주내 구체적 화합물들은 하기로서 예시된다:

N-(3-아미노프로필)-N-[1-(3-벤질퀴놀린-2-일)-2-메틸프로필]-3-플루오로-4- 메틸벤즈아미드;

N-(3-아미노프로필)-N-[1-(3-벤질퀴놀린-2-일)-2-메틸프로필]-4-메틸벤즈아미드;

N-(3-아미노프로필)-N-[1-(3-벤질퀴놀린-2-일)-2-메틸프로필]-3,4-디메틸벤즈아미드;

N-(3-아미노프로필)-N-[1-(3-벤질-7-클로로퀴놀린-2-일)-2-메틸프로필]-4- 메틸벤즈아미드;

N-(3-아미노프로필)-N-[1-(3-벤질-7-클로로퀴놀린-2-일)-2-메틸프로필]-3- 플루오로-4-메틸벤즈아미드; 및

그것의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 및 프로드러그.

본 발명의 방법 및 조성물

또한, 화학식 I, II 및/또는 III의 화합물(그것의 혼합물을 포함함) 및 약학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체를 포함하는 조성물이 제공된다.

다른 양태에서, 본 발명은 적어도 부분적으로, KSP에 의해 매개되는 질병을 앓는 포유동물 환자를 치료하는 방법을 제공한다. 따라서, 본 발명은 단독으로 또는 다른 항암제와 함께 화학식 I, II, 및/또는 III의 화합물(그것의 혼합물을 포함함)의 치료적 유효량을 환자에 투여하는 것을 포함하는 이러한 치료가 필요한 포유동물 환자를 치료하는 방법을 제공한다.

발명의 상세한 설명

정의

상기 논의한 바와 같이, 본 발명은 신규한 치환 퀴놀린 화합물을 지시한다.

본원에서 사용된 용어는 단지 특정 구체예를 설명하기 위한 목적이며 본 발명의 범주를 제한하고자 하지 않는 것으로 해석된다. 또한, 본원에서 그리고 청구항에서 사용되는 바와 같이, 단수 형태의 표현들은 문맥에서 명확히 달리 지적하지 않는다면 복수 지시 대상을 포함한다. 본 명세서 및 청구항에서, 하기 의미를 갖는 것으로 정의되는 다수의 용어들을 참고로 한다.

본원에서 달리 정의하지 않는다면, "알킬"은 1 내지 5 탄소 원자를 갖는 더 바람직하게는 1 내지 3 탄소 원자를 갖는 1가 포화 지방족 하이드로카빌 기를 나타낸다. 이 용어는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, t-부틸, n-펜틸 등과 같은 기로서 예시된다.

"치환 알킬"은 1 내지 3, 바람직하게는 1 내지 2 치환기를 갖는 알킬 기를 나타내며, 상기 치환기는 알콕시, 치환 알콕시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환 아미노, 아미노아실, 아릴, 치환 아릴, 아릴옥시, 치환 아릴옥시, 시아노, 할로겐, 히드록실, 니트로, 카르복실, 카르복실 에스테르, 시클로알킬, 치환 시클로알킬, 스피로시클로알킬, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로환, 및 치환 헤테로환으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

"알킬렌" 1 내지 5 및 더 바람직하게는 1 내지 3 탄소 원자를 갖는 2가 포화 지방족 하이드로카빌 기를 나타내며, 이것은 직쇄 또는 분지형이다. 이 용어는 메틸렌 (-CH₂-), 에틸렌 (-CH₂CH₂-), n-프로필렌 (-CH₂CH₂CH₂-), 이소-프로필렌 (-CH₂CH(CH₃)-) 등과 같은 기들로 예시된다.

본원에서 달리 정의되지 않는다면, "알콕시"는 예를 들어, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소-프로폭시, n-부톡시, t-부톡시, sec-부톡시, n-펜톡시 등을 포함하는 "알킬-O-" 기를 나타낸다.

"치환 알콕시"는 "치환 알킬-O-" 기를 나타낸다.

"아실"은 H-C(O)-, 치환 알킬-C(O)-, 알케닐-C(O)-, 치환 알케닐-C(O)-, 치환 알키닐-C(O)- 시클로알킬-C(O)-, 치환 시클로알킬-C(O)-, 아릴-C(O)-, 치환 아릴-C(O)-, 헤테로아릴-C(O)-, 치환 헤테로아릴-C(O)-, 헤테로환-C(O)-, 및 치환 헤테로환-C(O)- 기를 나타내며, 여기서 알킬, 치환 알킬, 알케닐, 치환 알케닐, 알키닐, 치환 알키닐, 시클로알킬, 치환 시클로알킬, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로환 및 치환 헤테로환은 본원에서 정의한 바와 같다.

"아미노아실"은 -C(0)NR¹⁰R¹⁰ 기를 나타내며, 여기서 각각의 R¹⁰은 수소, 알킬, 치환 알킬, 알케닐, 치환 알케닐, 알키닐, 치환 알키닐, 아릴, 치환 아릴, 시클로알킬, 치환 시클로알킬, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로환, 치환 헤테로환으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고 각각의 R¹⁰은 질소 원자와 함께 결합하여 헤테로환 또는 치환 헤테로환 고리를 형성하며, 여기서 알킬, 치환 알킬, 알케닐, 치환 알케닐, 알키닐, 치환 알키닐, 시클로알킬, 치환 시클로알킬, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로환 및 치환 헤테로환은 본원에서 정의한 바와 같다.

"아실옥시"는 알킬-C(O)O-, 치환 알킬-C(O)O-, 알케닐-C(O)O-, 치환 알케닐-C(O)O-, 알키닐-C(O)O-, 치환 알키닐-C(O)O-, 아릴-C(O)O-, 치환 아릴-C(O)O-, 시클로알킬-C(O)O-, 치환 시클로알킬-C(O)O-, 헤테로아릴-C(O)O-, 치환 헤테로아릴-C(O)O-, 헤테로환-C(O)O-, 및 치환 헤테로환-C(O)O- 기를 나타내며, 여기서 알킬, 치환 알킬, 알케닐, 치환 알케닐, 알키닐, 치환 알키닐, 시클로알킬, 치환 시클로알킬, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로환 및 치환 헤테로환은 본원에서 정의한 바와 같다.

"알케닐"은 2 내지 6 탄소 원자 및 바람직하게는 2 내지 4 탄소 원자를 갖고 적어도 1개 및 바람직하게는 1 내지 2 개 부위의 알케닐 불포화를 갖는 알케닐 기를 나타낸다.

"치환 알케닐"은 알콕시, 치환 알콕시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환 아미노, 아미노아실, 아릴, 치환 아릴, 아릴옥시, 치환 아릴옥시, 시아노, 할로겐, 히드록실, 니트로, 카르복실, 카르복실 에스테르, 시클로알킬, 치환 시클로알킬, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로환, 및 치환 헤테로환으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3 치환기, 및 바람직하게 1 내지 2 치환기를 갖는 알케닐 기를 나타내고, 단 어떤 히드록실 치환도 비닐 (불포화) 탄소 원자에 부탁되지 않는다.

"알키닐"은 2 내지 6 탄소 원자 및 바람직하게는 2 내지 3 탄소 원자를 가지며 적어도 1개 및 바람직하게는 1 내지 2 개 자리의 알키닐 불포화를 갖는 알키닐 기를 나타낸다.

"치환 알키닐"은 알콕시, 치환 알콕시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환 아미노, 아미노아실, 아릴, 치환 아릴, 아릴옥시, 치환 아릴옥시, 시아노, 할로겐, 히드록실, 니트로, 카르복실, 카르복실 에스테르, 시클로알킬, 치환 시클로알킬, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로환, 및 치환 헤테로환으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3 치환기, 및 바람직하게 1 내지 2 치환기를 갖는 알키닐 기를 나타낸다.

"아미노"는 -NH₂ 기를 나타낸다.

"시아노"는 -CN 기를 나타낸다.

"치환 아미노"는 -NR¹⁴R¹⁵ 기를 나타내며, 여기서 R¹⁴ 및 R¹⁵는 수소, 알킬, 치환 알킬, 알케닐, 치환 알케닐, 알키닐, 치환 알키닐, 아릴, 치환 아릴, 시클로알킬, 치환 시클로알킬, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로환, 치환 헤테로환으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고 R¹⁴ 및 R¹⁵는 그것에 결합된 질소 원자와 함께 결합하여 헤테로환 또는 치환 헤테로환 기를 형성하며, 단 R¹⁴ 및 R¹⁵가 둘다 수소는 아니다. R¹⁴가 수소이고 R¹⁵가 알킬인 경우, 치환 아미노기는 본원에서 종종 디알킬아미노를 나타낸다. 단일치환 아미노에 관하여 언급하는 경우, 그것은 R¹⁴ 또는 R¹⁵가 수소이지만 둘다 수소는 아닌 것을 의미한다. 2치환 아미노에 관하여 언급하는 경우, R¹⁴ 또는 R¹⁵가 수소인 것을 의미한다.

"아실아미노"는 -NR¹⁶C(O)알킬, -NR¹⁶C(O)치환 알킬, -NR¹⁶C(O)시클로알킬, -NR¹⁶C(O)치환 시클로알킬, -NR¹⁶C (O)알케닐, -NR¹⁶C(O)치환 알케닐, -NR¹⁶C(O)알키닐, -NR¹⁶C(O)치환 알키닐, -NR¹⁶C(O)아릴, -NR¹⁶C(O)치환 아릴,-NR¹⁶ C(O)헤테로아릴, -NR¹⁶C(O)치환 헤테로아릴, -NR¹⁶C(O)헤테로환, 및 -NR¹⁶C(O)치환 헤테로환 기를 나타내며 여기서 R¹⁶는 수소 또는 알킬이며 알킬, 치환 알킬, 알케닐, 치환 알케닐, 알키닐, 치환 알키닐, 시클로알킬, 치환 시클로알킬, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로환 및 치환 헤테로환은 본원에서 정의한 바와 같다.

"니트로"는 -N0₂ 기를 나타낸다.

"아릴" 또는 "Ar"은 단일 고리(예를 들어, 페닐) 또는 다중 응축 고리(예를 들어, 나프틸 또는 안트릴)를 갖는 6 내지 14 탄소 원자의 1가 방향족 탄소환 기를 나타내며, 이때 응축 고리는 부착의 지점이 방향족 탄소 원자일 경우, 방향족이거나 방향족이 아닐 수도 있다(예를 들어, 2-벤족사졸리논, 2H-1,4-벤족사진-3(4H)-온-7-일 등). 바람직한 아릴은 페닐 및 나프틸을 포함한다.

"치환 아릴"은 히드록시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 알킬, 치환 알킬, 알콕시, 치환 알콕시, 알케닐, 치환 알케닐, 알키닐, 치환 알키닐, 아미노, 치환 아미노, 아미노아실, 아릴, 치환 아릴, 아릴옥시, 치환 아릴옥시, 카르복실, 카르복실 에스테르, 시아노, 티올, 알킬티오, 치환 알킬티오, 아릴티오, 치환 아릴티오, 헤테로아릴티오, 치환 헤테로아릴티오, 시클로알킬티오, 치환 시클로알킬티오, 헤테로환티오, 치환 헤테로환티오, 시클로알킬, 치환 시클로알킬, 시클로알콕시, 치환 시클로알콕시, 할로 니트로, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로환, 치환 헤테로환, 헤테로아릴옥시, 치환 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴옥시, 치환 헤테로시클릴옥시, 아미노 설포닐(NH₂-S0₂-), 및 치환 아미노 설포닐로 이루어진 군으로부터 선택된, 1 내지 3 치환기, 및 바람직하게는 1 내지 2 치환기로 치환된 아릴 기를 나타낸다.

"아릴옥시"는 예를 들어, 페녹시, 나프톡시 등을 포함하는 아릴-O- 기를 나타낸다.

"치환 아릴옥시"는 치환 아릴-O- 기를 나타낸다.

"카르복실"은 -COOH 또는 그것의 염을 나타낸다.

"카르복실 에스테르"는 -C(O)O-알킬, -C(O)O-치환 알킬, -C(O)O-아릴, 및 -C(O)O-치환 아릴 기를 나타내며, 여기서 알킬, 치환 알킬, 아릴 및 치환 아릴은 본원에서 정의한 바와 같다.

"시클로알킬"은 예를 들어, 아다만틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로옥틸 등을 포함하는 단일 또는 다중 환형 고리를 갖는 3 내지 10 탄소 원자의 환형 알킬 기를 나타낸다.

"스피로시클로알킬"은 하기 구조식으로 예시되는 바와 같이 스피로 결합(이 결합은 고리의 유일한 공통 멤버인 단일 원자에 의해 형성됨)을 포함하는 시클로알킬 고리를 갖는 3 내지 10 탄소 원자의 환형 기를 나타낸다:

"치환 시클로알킬" 및 "치환 시클로알케닐"은 옥소 (=O), 티옥소 (=S), 알킬, 치환 알킬, 알콕시, 치환 알콕시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환 아미노, 아미노아실, 아릴, 치환 아릴, 아릴옥시, 치환 아릴옥시, 시아노, 할로겐, 히드록실, 니트로, 카르복실, 카르복실 에스테르, 시클로알킬, 치환 시클로알킬, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로환, 및 치환 헤테로환으로부터 선택된 1 내지 5 치환기를 갖는 시클로알킬 또는 시클로알케닐을 나타낸다.

"시클로알콕시"는 -0-시클로알킬 기를 나타낸다.

"치환 시클로알콕시"는 -O-치환 시클로알킬 기를 나타낸다.

"할로" 또는 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 나타내며 바람직하게는 플루오로 또는 클로로이다.

"히드록시"는 -OH 기를 나타낸다.

"헤테로아릴"은 1 내지 10 탄소 원자 및 고리 내에 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4 헤테로원자의 방향족 기를 나타낸다. 이러한 헤테로아릴 기는 단일 고리(예를 들어, 피리디닐 또는 푸릴) 또는 다중 축합 고리(예를 들어, 인돌리지닐 또는 벤조티에닐)를 가질 수 있으며, 여기서 축합 고리는 방향족이거나 방향족이 아닐 수도 있으며 및/또는 부착의 지점이 방향족 헤테로아릴 기의 원자를 통하는 경우, 헤테로원자를 함유한다. 바람직한 헤테로아릴은 피리디닐, 피롤릴, 인돌릴, 티오페닐, 및 푸라닐을 포함한다.

"치환 헤테로아릴"은 치환 아릴에 대하여 정의된 치환기의 동일한 기로부터 선택된 1 내지 3 치환기로 치환된 헤테로아릴 기를 나타낸다.

"헤테로아릴옥시"는 -O-헤테로아릴 기를 나타내며 "치환 헤테로아릴옥시"는 -O-치환 헤테로아릴 기를 나타낸다.

"헤테로사이클" 또는 "헤테로환" 또는 "헤테로시클로알킬" 또는 "헤테로시클릴"은 단일 고리 또는 다중 축합 고리로서, 1 내지 10 탄소 원자 및 고리 내에 질소, 황 또는 산소로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4 헤테로 원자를 갖는 포화 또는 불포화 기를 나타내며, 이때, 융합 고리계에서, 부착의 지점이 헤테로환 고리를 통과하는 경우, 하나 이상의 고리는 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴일 수 있다.

"치환 헤테로환" 또는 "치환 헤테로시클로알킬" 또는 "치환 헤테로시클릴"은 치환 시클로알킬에 대하여 정의한 바와 동일한 1 내지 3의 치환기로 치환된 세케로시클릴 기를 나타낸다.

헤테로시클릴 및 헤테로아릴의 예는 아제티딘, 피롤, 이미다졸, 피라졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 인돌리진, 이소인돌, 인돌, 디히드로인돌, 인다졸, 퓨린, 퀴놀리진, 이소퀴놀린, 퀴놀린, 프탈라진, 나프틸피리딘, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 시놀린, 프테리딘, 카르바졸, 카르볼린, 펜안트리딘, 아크리딘, 펜안트롤린, 이소티아졸, 페나진, 이속사졸, 페녹사진, 페노티아진, 이미다졸리딘, 이미다졸린, 피페리딘, 피페라진, 인돌린, 프탈이미드, 1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린, 4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜, 티아졸, 티아졸리딘, 티오펜, 벤조[b]티오펜, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐(또한, 티아모르폴리닐이라고도 함), 피페리디닐, 피롤리딘, 테트라히드로푸라닐 등을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.

"티올"은 -SH 기를 나타낸다.

"알킬티오" 또는 "알킬티오에테르" 또는 "티오알콕시"는 -S-알킬 기를 나타낸다.

"치환 알킬티오" 또는 "치환 알킬티오에테르" 또는 "치환 티오알콕시"는 -S-치환 알킬 기를 나타낸다.

"아릴티오"는 -S-아릴 기를 나타내며, 여기서 아릴은 상기 정의한 바와 같다.

"치환 아릴티오"는 -S-치환 아릴 기를 나타내며, 여기서 치환 아릴은 상기 정의한 바와 같다.

"헤테로아릴티오"는 -S-헤테로아릴 기를 나타내며, 여기서 헤테로아릴은 상기 정의한 바와 같다.

"치환 헤테로아릴티오"는 -S-치환 헤테로아릴 기를 나타내며, 여기서 치환 헤테로아릴티오는 상기 정의한 바와 같다.

"헤테로환티오"는 -S-헤테로환 기를 나타내고 "치환 헤테로환티오"는 -S-치환 헤테로환 기를 나타내며, 여기서 헤테로환 및 치환 헤테로환은 상기 정의한 바와 같다.

"헤테로시클릴옥시"는 헤테로시클릴-O- 기를 나타내며 "치환 헤테로시클릴-O-은 치환 헤테로시클릴-O 기를 나타내며, 여기서 헤테로시클릴 및 치환 헤테로시클릴은 상기 정의한 바와 같다.

"시클로알킬티오"는 -S-시클로알킬 기를 나타내며 "치환 시클로알킬티오"는 -S-치환 시클로알킬 기를 나타내며, 여기서 시클로알킬 및 치환 시클로알킬은 상기 정의한 바와 같다.

"아릴알킬"은 아릴 기로 치환된 알킬 기를 나타내며, 여기서 알킬 및 아릴은 본원에서 정의한 바와 같다. 이 기는 대안으로 -알킬렌-아릴로서 표현된다.

"헤테로아릴알킬"은 헤테로아릴 기로 치환된 알킬 기를 나타내며, 여기서 알킬 및 헤테로아릴은 상기 정의한 바와 같다. 이 기는 대안으로 -알킬렌-헤테로아릴로서 표현된다.

"시클로알킬알킬"은 시클로알킬 기로 치환된 알킬 기를 나타내며, 여기서 알킬 및 시클로알킬은 본원에서 정의된 바와 같다.

본원에서 사용된 바와 같이 "생물학적 활성"은 실시예 3에서 개관된 적어도 하나의 분석에서 테스트된 경우의 억제 농도를 말한다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 화학식 I, II, 및/또는 III의 비독성 산 또는 알칼리 토금속 염을 나타낸다. 이들 염은 각각 화학식 I, II, 및/또는 III의 화합물의 최종 단리 및 정제 중에 그 자리에서, 또는 분리하여 염기 또는 산 작용기를 적당한 유기 또는 무기 산 또는 염기와 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 대표적인 염은 다음을 포함되지만, 이에 한정되지는 않는다: 아세트산염, 아디프산염, 알긴산염, 시트르산염, 아스파르트산염, 벤조산염, 벤젠설폰산염, 중황산염, 부티르산염, 캠포르산염, 캠포설폰산염, 중글루콘산염, 시클로펜탄프로피온산염, 도데실황산염, 에탄설폰산염, 글루코헵타논산염, 글리세로포스페이트, 헤미설페이트, 헵탄산염, 헥산산염, 푸마레이트, 염산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염, 2-히드록시에탄설폰산염, 유산염, 말레산염, 메탄설폰산염, 니코틴산염, 2-나프탈렌설폰산염, 옥살산염, 파모산염, 펙틴산염, 과황산염, 3-페닐프로피온산염, 피크르산염, 피발산염, 프로피온산염, 숙신산염, 황산염, 타르타르산염, 티오시안산염, p-톨루엔설폰산염 및 운데칸산염. 또한, 염기성 질소-함유 기는 메틸, 에틸, 프로필, 및 부틸 염화물, 브롬화물, 및 요오드화물과 같은 할로겐화 알킬; 디메틸, 디에틸, 디부틸, 및 디아밀 황산염과 같은 디알킬 황산염, 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 및 스테아릴 염화물, 브롬화물 및 요오드화물과 같은 긴사슬 할로겐화물, 벤질 및 페네틸 브롬화물과 같은 아랄킬 할로겐화물 등과 같은 4차화제로 4차화될 수 있다. 그것에 의하여 수용성 또는 지용성 또는 분산 생성물을 얻었다.

약학적으로 허용가능한 산 부가 염을 형성하는데 사용될 수도 있는 산의 예는 염산, 황산 및 인산과 같은 무기산 및 옥살산, 말레산, 메탄설폰산, 숙신산 및 시트르산과 같은 유기산을 포함한다. 염기 부가염은 각각 화학식 I, II 및/또는 III의 화합물의 최종 단리 및 정제 중에 그 자리에서, 또는 분리하여 카르복시산 부분을 약학적으로 허용가능한 금속 양이온의 수산화물, 탄산염 또는 중탄산염과 같은 적당한 염기와 반응시키거나 또는 암모니아, 또는 유기 1차, 2차 또는 3차 아민과 반응시켜서 제조할 수 있다. 약학적으로 허용가능한 염은 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 알루미늄 염 등과 같은 알칼리 및 알칼리 토금속을 기재로 한 양이온, 및 암모늄, 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄, 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 에틸아민 등을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는 암모늄, 4차 암모늄, 및 아민 양이온을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다. 염기 부가 염의 형성에 유용한 다른 대표적인 유기 아민은 디에틸아민, 에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 피페라진 등을 포함한다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "약학적으로 허용가능한 에스테르"는 생체 내에서 가수분해할 수도 있는 에스테르를 나타내며 모 화합물 또는 그것의 염을 남겨두고 인체에서 붕괴되는 것들을 포함한다. 적당한 에스테르 기는 예를 들어, 약학적으로 허용가능한 지방족 카르복시산, 특히 알칸산, 알켄산, 시클로알칸산 및 알칸디오산으로부터 유도된 것들을 포함하며, 각각의 알킬 또는 알케닐 부분은 이롭게는 6 개 이하의 탄소 원자를 가지지 않는다. 특정 에스테르의 대표적인 예는 포름산, 아세트산, 피로피온산, 부티르산, 아크릴레이트 및 에틸숙시네이트를 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.

본원에서 사용된 바와 같이 용어 "약학적으로 허용가능한 프로드러그"는 정상적인 의학적 견지내에서, 과도한 독성, 자극, 알러지 반응 등을 수반하지 않으며, 합리적인 이득/위험율에 부합하며, 의도된 용도에 효과적인 본 발명의 화합물의 프로드러그, 및 가능한 경우, 본 발명의 화합물의 쌍성 이온 형태를 말한다. 용어 "프로드러그"는 예를 들어, 혈중 가수분해에 의해 상기 화학식의 모 화합물을 생산하도록 생체내에서 신속하게 변형되는 화합물을 나타낸다. 두가지 모두가 본원에서 참고로서 인용되는 문헌 [T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series], 및 [Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987]에서 논의가 제공된다.

본원에서 사용되는 바와 같이, "항암제" 또는 "암의 치료를 위한 제제"는 단지 예로써, 아폽토시스를 야기하는 제제; 폴리뉴클레오티드(예를 들어, 리보자임); 폴리펩티드(예를 들어, 효소); 약물; 생물학적 유사물; 알칼로이드; 알킬화제; 항암 항생제; 대사 길항제; 호르몬; 백금 화합물; 항암약물, 독소, 및/또는 방사성 핵종과 결합된 단일클론 항체; 생물학적 반응 조절제(예를 들어, 인터페론 및 인터루킨 등); 입양 면역요법제; 조혈 성장 인자; 종양 세포 분화를 야기하는 제제(예를 들어, 올-트랜스-레티노산(all-trans-retinoic acid) 등); 유전자 요법 시약; 안티센스 요법 시약 및 뉴클레오티드; 종양 백신; 혈관형성의 억제제 등을 포함하는 제제를 나타낸다. 수많은 그 밖의 제제들이 당업자의 영역 내에 있다.

상기 정의한 모든 치환된 기들에서, 그 자체에 추가적 치환기와 함께 치환기를 한정함으로써 도달한 폴리머(예를 들어, 치환 아릴기로 그 자체에 치환된 치환기로서 치환 아릴 기를 갖는 치환 아릴 등)가 본원에 포함되고자 하지는 않는것으로 해석된다. 이러한 경우에, 이러한 치환기의 최대 수는 3개이다. 즉, 상기 정의의 각각은 예를 들어, 치환 아릴 기가 -치환 아릴-(치환 아릴)-치환 아릴에 제한되는 제한에 의해 국한된다.

이와 유사하게, 상기 정의는 허용할 수 없는 치환 패턴(예를 들어, 5 플루오로 기로 치환된 메틸 또는 에테닐 또는 아세틸렌 불포화에 대한 알파 히드록실 기)을 포함하고자 하지는 않는 것으로 해석된다. 이러한 허용할 수 없는 치환 패턴은 당업자에게 주지되어 있다.

본 발명의 화합물은 화합물 내에 하나 이상의 비대칭 또는 키랄 중심부의 존재에 의해 입체 이성질체 현상을 보일 수도 있다. 본 발명은 각종 입체 이성질체 및 그것의 혼합물을 고려한다. 본 발명의 특정한 화합물은 비대칭적으로 치환된 탄소 원자를 포함한다. 이러한 비대칭적으로 치환된 탄소 원자는 특정한 비대칭적으로 치환된 탄소 원자에서의 입체 이성질체들의 혼합물 또는 단일 입체 이성질체를 포함하는 본 발명의 화합물을 가져올 수 있다. 그 결과로서, 본 발명의 화합물의 단일 부분 입체 이성질체들 뿐만 아니라 라세미 혼합물, 부분 입체 이성질체들의 혼합물, 단일 거울상 이성질체가 본 발명에 포함된다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "S" 및 "R" 배열은 IUPAC 1974 "RECOMMENDATIONS FOR SECTION E, FUNDAMENTAL STEREOCHEMISTRY, " Pure Appl. Chem. 45:13-30, 1976에 의해 정의된다. 원하는 거울상 이성질체는 당업계에 주지된 방법에 의해 시중 구매가능한 키랄 출발 물질로부터 키랄 합성에 의해 얻을 수 있으며, 또는 공지 기술을 사용하여 원하는 거울상 이성질체를 분리시킴으로써 거울상 이성질체의 혼합물로부터 얻을 수도 있다.

또한, 본 발명의 화합물은 기하 이성질체현상을 보일 수도 있다. 기하 이성질체는 알케닐 또는 알케닐레닐 부분을 갖는 본 발명의 화합물의 시스 및 트랜스 형태를 포함한다. 본 발명은 각각의 기하 이성질체 및 입체 이성질체 그리고 그들의 혼합물을 포함한다.

화합물 제조

본 발명의 화합물은 하기 일반적 방법 및 과정을 사용하여 용이하게 이용가능한 출발 물질로부터 제조할 수 있다. 전형적인 또는 바람직한 처리 조건(즉, 반응 온도, 시간, 반응물의 몰비, 용매, 압력)이 제공되며, 또한, 달리 언급하지 않는다면, 그 밖의 처리 조건이 사용될 수 있음이 이해된다. 최적의 반응 조건은 특정한 반응물이나 사용되는 용매와 함께 다양해질 수도 있으나, 이러한 조건은 루틴한 최적화 처리 공정에서 당업자에 의해 결정될 수 있다.

추가적으로, 당업자에게 명백할 것으로서, 종래의 보호 기는 바람직하지 않은 반응을 겪는 것으로부터 특정한 작용기를 보호하는 것이 필요할 수도 있다. 특정한 작용기를 보호 및 탈보호하기 위한 적절한 조건 뿐만 아니라 각종 작용기에 대한 적절한 보호기가 당업계에 주지되어 있다. 예를 들어, 수많은 보호기가 T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, Second Edition, Wiley, New York, 1991에서 설명되며, 본원에서 참고 문헌으로 인용된다.

본 발명의 화합물은 본 발명의 화합물의 합성을 위한 방법을 도해하는 하기 합성 반응도에 의해 더 잘 이해될 수도 있다. 달리 나타내지 않는다면, 하기 실시예에서 사용된 시약은 시중 구매 가능하며 Sigma-Aldrich Company, Inc.(미국 위스콘신주 밀워키 소재)와 같은 판매처로부터 구매할 수도 있다.

본 발명의 화합물은 하기 반응도 1에 따라 합성할 수도 있다.

반응도 1

R¹, R⁴, R⁵, R⁶, m, 및 A는 본원에서 정의한 바와 같다.

각각의 PG는 독립적으로 프탈이미드와 같은 아미노 보호기를 나타낸다.

구체적으로, 반응도 1에서, 적절히 치환된 클로로퀴놀린 유도체, 1a를 메틸, 에틸, 케톤, 아세톤 등과 같은 적당한 비활성 용매 중 전형적으로 2 내지 20 당량 및 바람직하게는 약 10 당량의 과량의 요오드화 나트륨과 화합시킨다. 후속하여 과량의 요오드화수소산을 첨가한다. 한 구체예에서, 결과의 혼합물을 초기에 약 50 내지 약 80℃의 고온에서 바람직하게는 환류에서 약 2 내지 12 시간의 기간 동안 가열한 후 약 12 내지 24 시간의 기간 동안 실온에서 반응을 유지시켰다. 반응의 실질적 완결시에, 결과의 요오도퀴놀린 유도체 1b를 회수할 수 있으며 선택적으로 침전, 여과, 증발, 결정화, 크로마토그래피와 같은 전통적인 방법에 의해 정제할 수 있다. 대안으로, 화합물 1b는 정제 및/또는 단리를 하지 않고 다음 단계에서 직접 사용될 수 있다.

그 다음, 요오도퀴놀린 유도체, 1b를 테트라히드로푸란, 글라임 등과 같은 적당한 용매에서 교반하고 약 -50 내지 약 -80℃에서 용액의 온도를 유지시키면서 용해시킨다. 약 0.1 시간 동안 이 온도에서 교반을 계속한 후 과량, 예를 들어, 3 당량의 염화 유기마그네슘, 화합물 1c를 용액에 첨가한다. 화합물 1c의 첨가는 1 시간과 같은 연장된 기간의 시간에 걸쳐서 수행한다. 후속하여 염화 유기마그네슘에 대응하는 과량의 알데히드 화합물, 1c를 반응 혼합물에 첨가하고 결과의 혼합물을 약 1 시간에 걸쳐서 실온으로 가온하도록 허용한다. 결과의 알콜, 1d는 침전, 여과, 증발, 결정화, 크로마토그래피와 같은 전통적인 방법에 의해 회수할 수 있다. 대안으로, 화합물 1d는 정제 및/또는 단리시키지 않고서 다음 단계에서 직접 사용될 수 있다.

보호된 아민, 1e는 알콜 1d를 과량, 예를 들어, 약 3 당량의 프탈이미드와 같은 적당한 아민 보호기와 반응시킴으로써 제조한다. 후속하여 약 -20 내지 약 10℃의 온도에서 반응을 유지시키면서 반응에 과량의 트리페닐포스핀 및 디이소프로필 디아조디카르복실레이트(DIAD)를 첨가한다. 반응을 실온에서 가온하도록 허용하고 실질적으로 완결될 때 까지, 전형적으로 2 내지 24 시간 계속한다. 이어서, 결과의 보호 아민 1e를 회수하고 선택적으로 정제, 여과, 증발, 결정화, 크로마토그래피와 같은 전통적인 방법에 의해 정제한다. 대안으로, 화합물 1e는 정제 및/또는 단리하지 않고서 다음 단계에서 직접 사용될 수 있다.

다음에, 보호기를 전통적인 기술에 의해 제거하여 아민 1f를 제공하고 이어서, 아민 1f를 회수하고 선택적으로 정제, 여과, 증발, 결정화, 크로마토그래피와 같은 전통적인 방법에 의해 정제한다. 대안으로, 화합물 1f는 정제 및/또는 단리하지 않고서 다음 단계에서 직접 사용될 수 있다.

아민 1f를 전통적인 환원 아민화 조건하에 알데히드 1g과 반응시켜서 치환 아민 1h를 제공하고, 이어서 치환 아민 1h를 회수하고 선택적으로 침전, 여과, 증발, 결정화, 크로마토그래피와 같은 전통적인 방법에 의해 정제한다. 대안으로, 화합물 1h는 정제 및/또는 단리하지 않고서 다음 단계에서 직접 사용할 수 있다.

다음에, 치환 아민 1h를 전통적인 아민화 조건하에서 염화 아실 1i와 반응시킨다. 결과의 아미드 생성물, 1j 상에 남아 있는 일부 보호 기를 전통적인 방법에 의해 제거할 수 있으며 생성물을 회수하고 정제, 여과, 증발, 결정화, 크로마토그래피 등과 같은 전통적인 방법에 의해 정제할 수 있다.

퀴놀린 화합물, 1a는 시중 구매 가능하거나 하기 반응도 2에서 나타낸 바와 같이 적당히 치환된 아닐린 화합물로부터 제조할 수 있으며, 이때 단지 예시의 목적으로, m은 1이고 R⁶는 클로로이다.

반응도 2

R⁵ 및 R⁶는 본원에서 정의한 바와 같다.

구체적으로, 반응도 2에서, 시중 구매 가능한 아닐린, 화합물 2a를 전통적인 조건하에서 약간 과량(~10%)의 3-치환 염화 프로피오닐, 2b와 아미드화하여 아미드 2c를 제공하고, 이것을 회수하고 침전, 여과, 증발, 결정화, 크로마토그래피 등과 같은 전통적 방법에 의해 정제할 수 있다. 다음으로, 과량의 인 옥시트리클로라이드 및 1 내지 2 당량의 디메틸 포름아미드(DMF)를 전형적으로 약 1 시간 동안 교반하는 동시에 반응은 약 -20 내지 약 10℃의 온도에서 유지한다. 다음에 아미드 2c를 교반하면서 첨가하고 반응물을 실온으로 가온하도록 허용한 후, 약 60 내지 약 90℃로 가열시키고 실질적으로 완결될 때까지, 전형적으로 2 내지 24 시간을 계속한다.

후속하여, 결과의 보호된 퀴놀린 2d를 회수하고 선택적으로 정제, 여과, 증발, 결정화, 크로마토그래피 등과 같은 전통적인 방법에 의해 정제한다. 대안으로, 화합물 2d는 정제 및/또는 단리하지 않고서 다음 단계에서 직접 사용할 수 있다.

약학적 제형

약품으로 사용되는 경우, 본 발명의 화합물은 일반적으로 약학적 조성물의 형태로 투여된다. 이들 화합물은 경구, 비경구, 경피, 국소, 직장, 및 비강내를 비롯하여 각종 루트에 의해 투여될 수 있다. 이들 화합물은 주사용 및 경구 조성물로서 유효하다. 이러한 조성물들은 제약업계 주지의 방식으로 제조되며 적어도 하나의 활성 화합물을 포함한다.

또한, 본 발명은 약학적으로 허용가능한 담체와 회합된 상기 본 발명의 하나 이상의 화합물을 활성 성분으로서 함유하는 약학적 조성물을 포함한다. 본 발명의 조성물을 제조할 때, 활성 성분을 일반적으로 부형제와 혼합하거나, 부형제로 희석하거나 캡슐, 샤세이(sachet), 종이 또는 기타 용기 형태일 수 있는 이러한 캐리어 안에 봉입할 수 있다. 사용되는 부형제는 전형적으로 인간 피험체 또는 기타 포유동물에 대한 투여에 적합한 부형제이다. 부형제가 희석제로서 역할을 하는 경우, 그것은 고형, 반고형, 또는 액체 물질일 수 있으며, 이것은 활성 성분에 대한 비히클, 담체 또는 배지로서 작용한다. 따라서, 조성물은 정제, 환약, 분말, 로젠지(lozenge), 샤세이, 교갑(cachet), 엘릭서, 현탁액, 에멀젼, 용액, 시럽, 에어로졸(고형분으로 또는 액체 매줄 중의 것), 예를 들어, 최대 10 중량%의 활성 화합물을 함유하는 연고, 연질 및 경질 젤라틴 캡슐, 좌약, 멸균 주사용 용액, 및 멸균 포장된 분말의 형태일 수 있다.

조성물을 제조할 때, 기타 성분들과 화합시키기 전에 적절한 입자 크기를 제공하기 위해 활성 화합물을 분쇄하는 것이 필요할 수도 있다. 활성 화합물이 실질적으로 불용성인 경우, 그것은 통상 200 메시 미만의 입자 크기로 분쇄된다. 활성 화합물이 실질적으로 수용성인 경우, 입자 크기는 정상적으로 제형에서 실질적으로 균등한 분포, 예를 들어, 약 40 메시를 제공하기 위해 분쇄에 의해 조절된다.

적당한 부형제의 일부 예는 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 소르비톨, 만니톨, 녹말, 아카시아 고무, 인산칼슘, 알긴산염, 트래거캔스, 젤라틴, 규산칼슘, 미세 결정질 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 멸균수, 시럽, 및 메틸 셀룰로스를 포함한다. 제형은 추가적으로 활석, 스테아르산 마그네슘, 및 광유와 같은 윤활제, 습윤제, 유화제 및 현탁제, 메틸- 및 프로필히드록시-벤조이에트와 같은 보존제, 감미제, 및 향미제를 포함할 수 있다. 본 발명의 조성물은 당업계 공지된 과정을 사용하여 환자에 투여된 후 활성 성분의 신속, 지속 또는 지연된 방출을 제공하기 위해 제조될 수 있다.

약학적 조성물 및 그것의 단위 투여량 형태에서, 활성 요소, 즉 본 발명에 따른 화합물의 양은 특정한 적용, 특정 화합물의 잠재력 및 원하는 농도에 따라 다양하게 변화시키거나 조절할 수도 있다.

조성물은 바람직하게는 단위 투여량 형태로 제조하며, 각각의 투여량 형태는 활성 성분을 약 1 내지 500 mg, 일반적으로 약 5 내지 100 mg, 경우에 따라 약 10 내지 약 30 mg을 함유한다. 용어 "단위 투여량 형태"는 사람 피험체 및 다른 포유동물을 위한 단위의 투여량으로서 적합한 물리적 구별 단위를 나타내며, 각각의 단위는 적당한 약학적 부형제와 회합하여, 원하는 치료 효과를 생성하기 위해 계산된 미리 결정된 양의 활성 물질을 함유한다. 바람직하게는, 상기 본 발명의 화합물은 약학적 조성물의 약 20 중량% 미만, 더 바람직하게는 약 15 중량% 미만으로 사용되며, 나머지는 약학적으로 비활성인 담체가 존재한다.

활성 화합물은 광범위한 투여량 범위에 걸쳐서 유효하며 일반적으로 약학적으로 또는 치료적으로 유효한 양으로 투여된다. 그러나, 실제로 투여되는 화합물의 양은 치료할 상태, 치료할 상태의 심각성, 선택된 투여 루트, 투여되는 실제의 화합물, 개개 환자의 연령, 체중, 및 반응, 환자의 증상의 심각도 등을 비롯하여, 관련 상황에 비추어서, 주치의에 의해 결정될 것이다.

온혈 동물에서 암을 치료하거나, 투병을 위한 치료적 사용에서, 상기 화합물 또는 그것의 약학적 조성물은 치료적으로 유효할 치료를 겪는 동물 내 활성 화합물의 농도, 즉 양, 또는 혈중 수준을 얻고 유지하기 위한 투여량으로 경구, 국소, 경피, 및/또는 비경구와 같은 어떤 적절한 루트에 의해 투여될 것이다. 일반적으로, 이러한 치료적 유효량의 활성 화합물의 투여량(즉, 유효 투여량)은 1 킬로그램 체중 당 약 5 ㎍ 내지 약 50 mg, 더 바람직하게는 하루에 1 kg의 체중 당 약 1.0 내지 약 50 mg의 범위일 것이다.

정제와 같은 고형 조성물을 제조하기 위해, 주요 활성 성분을 약학적 부형제와 함께 혼합하여 본 발명의 화합물의 균질 혼합물을 함유하는 고체의 예비 제형(preformulation) 조성물을 형성한다. 이들 예비 제형 조성물을 균질한 것으로서 언급하는 경우, 그것은 활성 성분이 조성물 전체에 고루게 분산되어 조성물이 정제, 환약 및 캡슐과 같은 동일한 유효 단위 투여량 형태로 쉽게 나뉠 수도 있음을 의미한다. 어어서, 이 고체 예비 제형은본 발명의 화합물이 활성 성분을 예를 들어, 0.1 내지 약 500 mg 함유하는 상기 설명된 유형의 단위 투여량 형태로 나뉜다.

본 발명의 정제 또는 환약은 연장된 작용의 이점을 제공하는 투여량 형태를 제공하기 위해 코팅되거나 그렇지 않으면 혼합될 수도 있다. 예를 들어, 정제 또는 환약은 내부 투여량 및 외부 투여량 성분을 포함할 수 있으며, 외부 투여량은 내부 투여량을 덮는 외피 형태이다. 2개의 성분은 장 층으로 분리될 수 있으며, 이 장 층은 위에서의 분해를 막아서 내부 성분이 십이지장으로 손상되지 않고 지나가거나 방출을 지연시키도록 허용하는 작용을 한다. 각종 물질이 이러한 장 층 또는 코팅을 위해 사용될 수 있으며, 이러한 물질들은 셸락, 아세틸 알콜, 및 셀룰로스 아세테이트와 같은 물질들과 함께 각종 중합체산 및 중합체산의 혼합물을 포함한다.

본 발명의 신규한 조성물이 경구 또는 주사에 의한 투여를 위해 혼합될 수도 있는 액상 형태는 엘릭서 및 유사한 약학적 비히클 뿐만 아니라, 수용액, 적절히 향미된 시럽, 수성 또는 지성 현탁액, 및 옥수수 오일, 면실유, 참깨 오일, 코코넛 오일, 또는 땅콩 오일과 같은 식용 오일로 향미된 에멀젼을 포함한다.

흡입 또는 취입을 위한 조성물은 약학적으로 허용가능한 수성 용매 또는 유기 용매, 또는 그것의 혼합물 중 용액 및 현탁액, 및 분말을 포함한다. 액체 또는 고체 조성물은 상기 설명한 바와 같이 적당한 약학적으로 허용가능한 부형제를 함유할 수도 있다. 바람직하게, 조성물은 국소 또는 전신 효능을 위한 경구 또는 비강 호흡 루트에 의해 투여된다. 바람직하게 약학적으로 허용가능한 용매 중 조성물은 비활성 가스를 사용하여 분무시킬 수도 있다. 분무화 용액은 분무 장치로부터 직접 흡입시킬 수도 있고 또는 분무 장치를 안면 마스크 텐트, 또는 간헐 양압 호흡기에 부착시킬 수도 있다. 용액, 현탁액, 또는 분말 조성물은 적절한 방식으로 제형을 송달하는 장비로부터 바람직하게는 경구 또는 경비적으로, 투여될 수도 있다.

하기 제형 예는 본 발명의 대표적인 약학적 조성물을 예시한다.

제형 실시예 1

하기의 성분을 함유하는 경질 젤라틴 캡슐이 제조된다:

성분 양(mg/캡슐)

활성 성분 30.0

녹말 305.0

스테아르산 마그네슘 5.0

상기 성분들을 혼합하고 340 mg 양으로 경질 젤라틴 캡슐 안에 채워넣는다.

제형 실시예 2

정제 제형은 하기의 성분을 사용하여 제조된다:

성분 양(mg/정제)

활성 성분 25.0

셀룰로스, 미정질 200.0

콜로이드성 이산화 규소 10.0

스테아르산 5.0

상기 성분들을 블렌딩하고 압착시켜서 각각 240 mg 무게의 정제를 형성한다.

제형 실시예 3

건조 분말 흡입기 제형 하기의 성분을 함유하여 제조된다:

성분 중량%

활성 성분 5

락토스 95

상기 활성 성분을 락토스와 혼합하고 그 혼합물을 건조 분말 흡입 기구에 첨가한다.

제형 실시예 4

각각 30 mg의 활성 성분을 함유하는 정제는 하기와 같이 제조된다:

성분 양(mg/정제)

활성 성분 30.0 mg

녹말 45.0 mg

미세 결정질 셀룰로스 35.0 mg

폴리비닐피롤리돈 4.0 mg

(멸균수 중 10% 용액으로서)

나트륨 카르복시메틸 녹말 4.5 mg

스테아르산 마그네슘 0.5 mg

활석 1.0 mg

총 120 mg

상기 활성 성분, 녹말 및 셀룰로스를 No. 20 메쉬 U.S. 체(sieve)를 통해 통과시키고 완전히 섞는다. 폴리비닐피롤리돈의 용액을 결과의 분말과 섞은 후, 이것을 16 메시 U.S. 체를 통해 통과시킨다. 거기서 생성된 미립자를 50℃ 내지 60℃에서 건조시키고 16 메시 U.S. 체를 통해 통과시킨다. 이어서, 앞서 No. 30 메시 U.S. 체를 통해 통과시킨 나트륨 카르복시메틸 녹말, 스테아르산 마그네슘, 및 활석을 미립자에 첨가하고, 이것을 혼합한 후, 정제 기계 위에서 압착시켜서 각각 120 mg의 무게가 나가는 정제를 얻는다.

제형 실시예 5

각각 40 mg의 약제를 함유하는 캡슐은 하기와 같이 만든다:

성분 양(mg/캡슐)

활성 성분 40.0 mg

녹말 109.0 mg

스테아르산 마그네슘 1.0 mg

총 150.0 mg

활성 성분, 녹말 및 스테아르산 마그네슘을 블렌딩하고, No.20 메시 U.S. 체를 통해 통과시키고, 150 mg 양으로 경질 젤라틴 캡슐 안에 채워 넣는다.

제형 실시예 6

각각 25 mg의 활성 성분을 함유하는 좌약은 하기와 같이 만든다:

성분 양

활성 성분 25 mg

포화 지방산 글리세리드 2,000 mg 까지

상기 성분을 No. 60 메시 U.S. 체를 통해 통과시키고 필요한 최소한의 가열을 사용하여 사전에 용해된 포화 지방산 글리세리드에 현탁시킨다. 후속하여 혼합물을 공칭 2.0 g 수용력의 좌약 주형에 쏟아 붓고 냉각하도록 허용한다.

제형 실시예 7

5.0 ml 투여량 당 각각 50 mg의 약제를 함유하는 현탁액은 하기와 같이 만든다:

성분 양

활성 성분 50.0 mg

크산탄 고무 4.0 mg

나트륨 카르복시메틸 셀룰로스(11%)

미세 결정질 셀룰로스(89%) 50.0 mg

수크로스 1.75 mg

벤조산 나트륨 10.0 mg

향미 및 색 해당 항목 참조

정제 수 5.0 ml 까지

상기 활성 성분, 수크로스 및 크산탄 고무를 블렌딩하고, No. 10 메시 U.S. 체를 통해 통과시킨 다음, 미리 제조한 물 중 미정질 셀룰로스 및 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스의 용액과 함께 섞는다. 벤조산 나트륨, 향미, 및 색을 얼마간의 물로 희석시켜서 교반하면서 첨가한다. 이어서, 충분한 물을 첨가하여 원하는 양을 생성한다.

제형 실시예 8

성분 양(mg/캡슐)

활성 성분 15.0 mg

녹말 407.0 mg

스테아르산 마그네슘 3.0 mg

총 425.0 mg

활성 성분, 녹말, 및 스테아르산 마그네슘을 블렌딩하고, No. 20 메시 U.S. 체를 통해 통과시키고, 425.0 mg 양으로 경질 젤라틴 캡슐 안에 채워 넣는다.

제형 실시예 9

피하 제형은 하기와 같이 제조할 수도 있다:

성분 양

활성 성분 5.0 mg

옥수수 오일 1.0 ml

제형 실시예 10

국소 제형은 하기와 같이 제조할 수도 있다:

성분 양

활성 성분 1-10 g

유화 왁스 30 g

액체 파라핀 20 g

백색 연질 파라핀 100 g 까지

백색 연질 파라핀을 녹을 때까지 가열한다. 액체 파라핀 및 유화 왁스를 혼합하고 용해시까지 교반한다. 활성 성분을 첨가하고 분산시까지 교반을 계속한다. 후속하여 혼합물을 고체가 될 때까지 냉각시킨다.

제형 실시예 11

정맥내 제형은 하기와 같이 제조할 수도 있다:

성분 양

활성 성분 250 mg

등장 식염수 1000 ml

본 발명의 방법에서 사용된 다른 바람직한 제형은 경피 송달 장치("패치")를 사용한다. 이러한 경피성 패치는 제한된 양으로 본 발명의 화하물의 연속 또는 불연속 주입을 제공하기 위해 사용될 수도 있다. 약학적 제제의 송달을 위한 경피성 패치의 구성 및 사용이 당업계에 주지되어 있다. 예를 들어, 본원에서 참고로 인용된 미국 특허 5,023,252호 참조할 것. 이러한 패치는 약학적 제제의 연속 송달, 맥동 송달, 또는 필요시 송달을 위해 구성될 수도 있다.

종종, 직접 또는 간접적으로, 뇌에 약학적 조성물을 도입하는 것이 바람직하거나 필요할 것이다. 직접 기술은 일반적으로 혈뇌 장벽을 우회하기 위해 숙주의 심실계로 약물 송달 카테터를 위치시키는 것을 포함한다. 신체의 특이적 해부학적 부위로 생물학적 인자를 수송하기 위해 사용된 이러한 이식가능 송달 시스템은 본원에서 참고로 인용되는 미국 특허 5,011,472호에서 설명된다.

일반적으로 선호되는 간접 기술은 보통, 친수성 약물을 지용성 약물로 전환함으로써 약물 잠복을 위해 제공하는 조성물을 제조하는 것을 포함한다. 잠복은 일반적으로 약물을 보다 지용성이고 혈뇌 장벽을 통한 수송에 더 순응적이도록 하기 위해 약물 상에 존재하는 히드록시, 카르보닐, 설페이트, 및 1차 아민 기의 차단을 통해 이루어진다. 대안으로, 친수성 약물의 송달은 일시적으로 혈뇌 장벽을 열수 있는 고장액을 동맥내 주입함으로써 증가될 수도 있다.

본 발명에서 사용을 위한 다른 적당한 제형은 Remington's Pharmaceutical Sciences, Mace Publishing Company, Philadelphia, PA, 17th ed. (1985)에서 찾을 수 있다.

투여량 및 투여

상기 나타낸 바와 같이, 본원에서 설명된 화합물은 상기 설명된 각종 약물 송달 시스템에서 사용상 적합하다. 추가적으로, 투여되는 화합물의 생체 내 혈청 반감기를 증가시키기 위해, 화합물을 캡슐화하거나, 리포솜의 내강으로 도입시키거나, 콜로이드로서 제조할 수도 있으며, 또는 화합물의 연장된 혈청 반감기를 제공하는 다른 전통적 기술을 사용할 수도 있다. 예를 들어, 각각 본원에서 참고로 인용되는 Szoka 등의 미국 특허 제 4,235,871, 4,501,728 및 4,837,028호에서 설명된 바와 같이, 각종 방법들이 리포솜을 제조하기 위해 이용된다.

본 발명의 화합물은 KSP 키네신의 활성을 억제하는데 유용하다. 한 양태에서, 적어도 부분적으로 KSP에 의해 매개되는 질환은 세포 증식성 질환이다. 용어 "세포질 증식성 질환" 또는 "세포 증식성 질환"은 예를 들어, 암, 종양, 과다형성, 재협착, 심장 비대, 면역 질환 및 염증을 포함하는 질병을 말한다. 본 발명은 단독으로 또는 다른 항암제와 함께, 치료적 유효량의 화학식 I-III의 화합물을 피험체에 투여하는 것을 포함하는, 이러한 치료가 필요한 사람 또는 동물 피험체를 치료하는 방법을 제공한다.

본 발명의 화합물은 암 세포의 성장을 억제함에 있어서 시험관 내 또는 생체 내에서 유용하다. 용어 "암"은 예를 들어, 폐 및 기관지; 전립선; 유방; 췌장; 결장 및 직장; 갑상선; 위; 간 및 간내 답즙관; 신장 및 신우; 방광; 자궁 체부; 자궁 경부; 난소; 다발성 골수종; 식도; 급성 골수 백혈병; 만성 골수 백혈병; 림프성 백혈병; 골수 백혈병; 뇌; 구강 및 인두; 후두; 소장; 비호지킨 림프종; 흑색종; 및 융모 결장 선종을 포함하는 암 질병을 나타낸다.

또한, 암은 암종, 샘암종 및 육종으로 이루어진 군으로부터 선택된 종양 또는 신생물을 포함한다.

추가적으로, 암의 유형은 고형암/악성 종양의 성장, 점액상 및 원형 세포 암종, 국소 진행된 종양, 사람 연조직 암종, 암 전이, 편평 세포 암종, 식도 편평 세포 암종, 구강 암종, 피부 T 세포 림프종, 호지킨 림프종, 비호지킨 림프종, 부신 피질 암, ACTH-생산 암, 비소세포 암, 유방암, 위장관암, 비뇨기암, 여성 생식관의 악성 종양, 남성 생식관의 악성 종양, 신장암, 뇌암, 골암, 피부암, 전립선암, 망막모세포종, 신경모세포종, 복막 유출, 악성 늑막 유출, 중피종, 윌름즈 종양, 담낭 암, 영양막 신생물, 혈관주위세포종, 및 카포시 육종으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.

본 발명의 화합물 또는 조성물을 경구, 정맥내, 비경구, 경피, 국소, 직장, 또는 비강내와 같은 적당한 루트에 의해 포유 동물에 투여할 수도 있다.

포유 동물은 예를 들어, 사람 및 다른 영장류, 개 및 고양이와 같은 애완동물 또는 반려 동물, 래트, 마우스 및 래빗과 같은 실험 동물, 및 말, 돼지, 양, 및 소와 같은 농장 동물을 포함한다.

종양 또는 신생물은 세포의 증식이 제어되지 않으며 진행성인 조직 세포의 성장을 포함한다. 일부 이러한 성장들은 양성이지만, 나머지 것들은 "악성"이라 칭하며 생체의 죽음을 야기할 수 있다. 악성 신생물 또는 "암"은 왕성한 세포질 증식을 보이는 것 이외에도, 그들이 주위 조직을 침입하고 전이할 수 있다는 점에서 양성 성장과 구별된다. 더욱이, 악성 신생물은 서로에 대하여 그리고 주위의 세포들에 대하여 분화(보다 큰 "탈분화") 및 조직화의 보다 큰 손실을 보인다는 점에서 특징을 갖는다. 이 특성을 "퇴화"라 부른다.

원하는 생물학적 활성을 갖는 화합물은 향상된 약리학적 특성(예를 들어, 생체내 안정성, 생체-이용가능성), 또는 진단상 적용에서 검출될 능력과 같은 원하는 특성을 제공하기 위해 필수적이도록 조절될 수도 있다. 안정성은 펩다아제 또는 사람 혈장이나 혈청과 함께 인큐베이션 하는 동안 화합물의 반감기를 측정하는 것과 같은 각종 방법으로 분석될 수 있다.

진단상의 목적을 위해, 다양한 라벨들이 화합물에 결합될 수도 있으며, 이것은 검출가능 신호를 직접 또는 간접적으로 제공할 수도 있다. 따라서, 본 발명의 화합물 및/또는 조성물은 생물학적 활성을 그대로 유지시키면서 다양한 최종 목적을 위해 각종 방법으로 변형될 수도 있다. 또한, 각종 반응 부위를 미립자, 고형 기질, 거대 분자 등에 결합하기 위해 도입시킬 수도 있다.

라벨을 붙인 화합물은 각종 생체 내 또는 시험관 내 적용에서 사용될 수 있다. 방사성 핵종(예를 들어, 테크네튬-99 또는 인듐-111과 같은 감마-방출 방사성 동위원소), 형광 물질(예를 들어, 플루오레세인), 효소, 효소 기질, 효소 보조 인자, 효소 억제제, 화학 발광 화합물, 생발광 화합물 등과 같이 각종 라벨이 사용될 수도 있다. 당업자는 복합체에 결합하기 위한 다른 적당한 라벨을 알고 있을 것이며, 또는 루틴한 실험을 사용하여 확정할 수 있을 것이다. 이들 라벨의 결합은 당업자에게 통상적인 표준 기술을 사용하여 이루어진다.

본 발명의 약학적 조성물은 각종 약물 송달계에서 사용상 적합하다. 본 발명에서 사용을 위해 적당한 제형은 [Remington's Pharmaceutical Sciences, Mace Publishing Company, Philadelphia, Pa., 17th ed. (1985)]에서 밝혀진다.

환자에 투여되는 양은 투여되는 것, 예방 또는 치료와 같은 투여의 목적, 환자의 상태, 투여의 방식 등에 따라 다양해질 것이다. 치료적 적용에서, 조성물은 치료하기 위해 또는 적어도 부분적으로 질병의 진행 또는 증상 및 그것의 합병증을 저지시키기 위해 충분한 양으로 질병을 이미 앓는 환자에 투여한다. 이것을 달성하기 위해 적당한 양은 "치료적으로 유효한 양"으로서 정의된다. 이러한 사용을 위해 효과적인 양은 질병, 질환 또는 상태의 심각도, 환자의 연령, 체중 및 일반적 건강 상태 등과 같은 인자들에 따라 주치의의 판단에 의해서 뿐만 아니라 치료될 질병 상태에 의존적일 것이다.

환자에 투여되는 화합물은 전형적으로 상기 설명된 약학적 조성물의 형태이다. 이들 조성물은 전통적 멸균 기술에 의해 멸균될 수도 있으며, 또는 멸균 여과될 수도 있다. 결과의 수용액은 그대로 사용하기 위해 포장되거나, 동결건조될 수도 있으며, 이때 동결건조된 제조물은 투여 전에 멸균 수성 담체와 함께 화합시킨다. 화합물 제조의 pH는 전형적으로 약 3 내지 11, 더 바람직하게 약 5 내지 9 및 가장 바람직하게 약 7 내지 8일 것이다. 앞서 말한 부형제, 담체, 또는 안정제의 특정한 사용으로 약학적 염이 형성될 것으로 이해될 것이다.

본 발명의 화합물 및/또는 조성물의 치료적 투여량은 예를 들어, 치료가 이루어지는 특정한 사용, 화합물의 투여 방식, 환자의 건강 및 상태, 및 처방의의 판단에 따라 달라질 것이다. 예를 들어, 경구 투여를 위해, 투여량은 전형적으로 하루에 1 킬로그램 체중 당 약 5 ㎍ 내지 약 50 mg의 범위, 바람직하게는 하루에 1 킬로그램 체중 당 약 1 mg 내지 약 10 mg의 범위일 것이다. 대안으로, 정맥 투여를 위해, 투여량은 전형적으로 1 킬로그램 체중 당 약 5 ㎍ 내지 약 50 mg의 범위, 바람직하게는 1 킬로그램 체중 당 약 50 ㎍ 내지 약 5000 ㎍의 범위일 것이다. 고려되는 대안적 루트의 투여는 비강내, 경피, 흡입, 피하 및 근육내를 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다. 효과적인 투여량은 시험관내 또는 동물 모델 테스트 시스템으로부터 유도된 투여량 반응 곡선으로부터 추정할 수 있다.

일반적으로, 본 발명의 화합물 및/또는 조성물은 유사한 용도로 작용하는 제제의 투여의 받아들여진 방식 중 어떤 것에 의해 치료적으로 유효한 양으로 투여될 것이다. 이러한 화합물의 독성 및 치료 효능은 세포 배양액 또는 실험 동물에서, 예를 들어, LD₅₀(개체군의 50%까지 치사 투여량) 및 ED₅₀(개체군의 50%에서 치료적으로 유효한 투여량)을 결정하기 위한 표준 약학적 과정에 의해 결정할 수 있다. 독성 및 치료 효능 사이의 투여량 비는 치료적 지표이며 LD₅₀/ED₅₀ 비로서 표현될 수 있다. 큰 치료 지표를 보이는 화합물이 바람직하다.

세포 배양 분석 및 동물 연구로부터 얻은 데이타는 사람에서 사용하기 위한 투여량 범위를 공식화하는데 사용될 수 있다. 이러한 화합물의 투여량은 바람직하게는 독성이 거의 없거나 전혀 없는 ED₅₀을 포함하는 순환 농도의 범위 내에 있다. 투여량은 사용된 제형 및 이용된 투여의 루트에 따라 이 범위 내에서 다양해질 수도 있다. 본 발명의 방법에서 사용된 임의의 화합물 및/또는 조성물에 대하여, 치료적으로 유효한 양은 세포 배양 분석으로부터 초기에 평가될 수 있다. 투여량은 세포 배양에서 결정된 바와 같은 IC₅₀(활성의 최대 억제의 1/2을 달성하는 테스트 화합물의 농도)을 포함하는 순환 혈장 농도 범위를 달성하기 위해 동물 모델에서 공식화될 수도 있다. 이러한 정보는 사람에서 유용한 투여량을 보다 정확히 결정하기 위해 사용될 수 있다. 혈장 내 수준은 예를 들어, 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 측정될 수도 있다.

하기 합성 및 생물학적 실시예가 본 발명을 예증하기 위해 제공되며 본 발명의 범주를 한정하도록 고려되지는 않는다.

하기 실시예와 관련하여, 본 발명의 화합물은 본원에서 설명된 방법, 또는 당업계에 주지되어 있는 기타 방법들을 사용하여 합성하였다.

화합물 및/또는 중간물은 2690 Separation Module(Milford, MA)을 구비한 Waters Millenium 크로마토그래피 시스템을 사용하여 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)에 의해 특징을 기술하였다. 분석 컬럼은 Alltech(Deerfield, IL)로부터의 Alltima C-18 역상, 4.6 x 250 mm였다. 40분에 걸쳐서 전형적으로 5% 아세토니트릴/95% 물로 출발하여 100% 아세토니트릴로 진행하는 기울기 용리를 사용하였다. 모 든 용매가 0.1% 트리플루오로아세트산(TFA)를 함유하였다. 화합물은 220 또는 254 nm의 자외선광(UV) 흡광도에 의해 검출하였다. HPLC 용매는 Burdick and Jackson(Muskegan, MI), 또는 Fisher Scientific(Pittsburgh, PA)로부터 구매하였다. 어떤 예에서, 순도는 유리나 플라스틱 배면된 실리카겔 플레이트, 예를 들어, Baker-Flex Silica Gel 1B2-F 가요성 시트와 같은 것을 사용하여 박층 크로마토그래피(TLC)에 의해 분석하였다. TLC 결과는 자외선광에서 시각적으로, 또는 주지의 요오드 진공 및 기타 다양한 염색 기술을 사용하여 쉽게 검출하였다.

질량 분석은 다음 2가지의 LCMS 기구 중 하나에서 수행하였다: Water System(Alliance HT HPLC 및 Micromass ZQ 질량 분석기; 컬럼: Eclipse XDB-C18, 2.1 x 50 mm; 용매 시스템: 0.05% TFA가 있는 물 중 5-95% (또는 35-95%, 또는 65-95% 또는 95-95%) 아세토니트릴; 유속 0.8 mL/분; 분자량 범위 500-1500; 코운 전압 20 V; 컬럼 온도 40℃) 또는 Hewlett Packard System (1100 HPLC 시리즈; 컬럼: Eclipse XDB-C18, 2.1 x 50 mm; 용매 시스템: 0.05% TFA가 있는 물 중 1-95% 아세토니트릴; 유속 0.4 mL/분; 분자량 범위 150-850; 코운 전압 50 V; 컬럼 온도 30℃). 모든 질량을 양자화 모 이온의 것으로서 보고하였다.

GCMS 분석은 Hewlett Packard 기구 (질량 선택 검출기 5973이 있는 HP6890 시리즈 기체 크로마토그래피; 주사기 부피: 1 μL; 초기 컬럼 온도: 50 ℃; 최종 컬럼 온도: 250 ℃; 램프 시간: 20 분; 기체 유속: 1 mL/분; 컬럼: 5% 페닐 메틸 실록산, 모델 번호 HP 190915-443, 디멘젼: 30.0 m x 25 m x 0.25 m)상에서 수행하였다.

핵 자기 공명(NMR) 분석은 Varian 300 MHz NMR(캘리포니아 팔로 알토)을 이용하여 임의의 화합물 상에서 수행하였다. 분광 기준은 TMS 또는 용매의 기지의 화학적 이동이었다. 임의의 화합물 샘플을 고온(예를 들어, 75℃)에서 실행시켜서 샘플 용해도가 증가하도록 촉진하였다.

일부 본 발명 화합물의 순도는 원소 분석(Desert Analytics, Tucson, AZ)에 의해 평가하였다.

융점은 Laboratory Devices Mel-Temp 기구(Holliston, MA) 상에서 결정한다.

고속 40 크로마토그래피 시스템 및 KP-Sil, 60A(Biotage, Charlottesville, VA)를 사용하거나, 실리카겔(230-400 메시) 패킹 재료를 사용하는 고속 컬럼 크로마토그래피에 의하거나, C-18 역상 컬럼을 사용하는 HPLC에 의해 예비 분리를 수행하였다. 고속 40 Biotage 시스템 및 고속 컬럼 크로마토그래피에 대하여 사용된 전형적인 용매는 디클로로메탄, 메탄올, 에틸 아세테이트, 헥산, 아세톤, 히드록시아민 용액 및 트리에틸 아민 용액이었다. 역상 HPLC를 위해 사용된 전형적인 용매는 0.1% 트리플루오로아세트산과 함께 각종 농도의 아세토니트릴 및 물이었다.

달리 언급하지 않는다면, 모든 온도는 섭씨 온도이다. 또한, 이들 실시예 및 그 밖의 곳에서, 약어들은 다음의 의미를 갖는다:

㎍ = 마이크로그램

μl = 마이크로리터

μM = 마이크로몰의

aq = 수성

DCM = 디클로로메탄

DIAD = 디이소프로필 디아조디카르복실레이트

DIEA = 디이소프로필에틸아민

DMAP = 디메틸아미노피리딘

DMF = 디메틸포름아미드

DMSO = 디메틸설폭시드

eq. = 당량

g = 그램

h = 시간

HPLC = 고성능 액체 크로마토그래피

kg = 킬로그램

L = 리터

M = 몰의

mg = 밀리그램

min = 분

ml = 밀리리터

mM = 밀리몰의

mmol = 밀리몰

mol = 몰

N = 노말

nm = 나노미터

PTFE = 테플론 테트라플루오로에틸렌

rt = 실온

THF = 테트라히드로푸란

실시예 1

N-(3-아미노프로필)-N-[1-(3-벤질퀴놀린-2-일)-2-메틸프로필]-3-플루오로-4-메틸벤즈아미드(표 1에서의 화합물 1)

단계 1. 3-벤질-2-요오도퀴놀린

퀴놀린 10은 본원에서 설명된 방법 또는 당업계 공지된 전통적 과정에 의해 제조한다. 메틸 에틸 케톤(40 ml) 중 퀴놀린 10(1 eq., 5 g) 및 요오드화 나트륨(10 eq., 29.5 g)의 용액에 요오드화 수소산(과량, 20 ml)을 첨가하였다. 반응물을 8시간 동안 80℃에서 환류한 다음 밤새 실온에서 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔여물을 에틸 아세테이트에서 용해시켰다. 유기층을 포화 중탄산 나트륨, 포화 염화 나트륨, 티오황산 나트륨으로 세척하고, 숯과 함께 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 셀라이트를 통해 여과하고 농축시켰다. 갈색 오일을 고속 크로마토그래피에 의해 정제하여 녹갈색 오일로서 7.5 g의 표제 생성물 11을 수득하였으며 이것 을 0℃에서 저장하였다.

단계 2. 1-(3-벤질퀴놀린-2-일)-2-메틸프로판-1-올

-78℃에서 건조 테트로히드로푸란(20 ml) 중 3-벤질-2-요오도퀴놀린 11(1 eq., 1.45 g)의 용액에 이소프로필 마그네슘 클로라이드(3 eq., 6.3 ml)를 첨가하였다. 용액의 색은 1 시간 안에 녹색에서 오렌지색으로 변하였다. 이소부틸알데히드 12(3 eq., 1.15 ml)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온으로 가온하도록 허용하였으며 다른 시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 유기층을 포화 중탄산 나트륨, 포화 염화 나트륨으로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 미정제 물질을 고속 크로마토그래피에 의해 정제하여 150 mg의 1-(3-벤질퀴놀린-2-일)-2-메틸프로판-1-올 13을 수득하였다.

단계 3. 2-[1-(3-벤질퀴놀린-2-일)-2-메틸프로필]- 1H -이소인돌-1,3( 2H )-디온

0℃에서 건조 테트로히드로푸란(3 ml) 중 1-(3-벤질퀴놀린-2-일)-2-메틸프로판-1-올 (102 mg, 1 eq.)의 용액에 프탈이미드 (154 mg, 3 eq.), 트리페닐포스핀 (138 mg, 1.5 eq.), 및 DIAD (1.5 eq., 104 μl)를 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온하도록 허용하고 밤새 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔여물을 에틸 아세테이트에서 용해시켰다. 유기층을 포화 중탄산 나트륨, 포화 염화나트륨으로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고 농축시켰다. 상기 물질을 정제하여 황색 오일로서 91 mg의 2-[1-(3-벤질퀴놀린-2-일)-2-메틸프로필]-1H-이소인돌-1,3 (2H)-디온 14를 수득하였다.

단계 4. 1-(3-벤질퀴놀린-2-일)-2-메틸프로판-1-아민

에탄올(2 ml) 중 1-(3-벤질퀴놀린-2-일)-2-메틸프로판-1-아민 14(91 mg, 1 eq.)의 용액에 히드라진(10 μl, 1.5 eq.)을 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 실온에서 교반하였으나 매우 소량의 생성물이 검출되었다. 그것을 3시간 동안 40℃에서 가열하여 27% 출발 물질을 검출하였다. 추가로 히드라진(10 μl, 1.5 eq.)을 첨가하고 반응 혼합물을 다른 30분 동안 교반하였다. 침전물을 PTFE 필터를 통해 여과하였고 추가적 CH₂Cl₂로 세척하였다. 여과액을 농축시키고 미정제 생성물을 고속 크로마토그래피에 의해 정제하여 투명한 오일로서 31 mg의 1-(3-벤질퀴놀린-2-일)-2-메틸프로판-1-아민 15을 수득하였다.

단계 5. 2-(3-{[1-(3-벤질퀴놀린-2-일)-2-메틸프로필] 아미노}프로필)- 1H -이 소인돌-1,3( 2H )-디온

CH₂Cl₂ (3 ml) 중 1-(3-벤질퀴놀린-2-일)-2-메틸프로판-1-아민 15(31 mg, 1 eq.)의 용액에 알데히드 16 (0.8 eq. , 17 mg), 나트륨 트리아세톡시 보로하이드라이드, 및 아세트산을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 물을 첨가한 다음 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 중탄산나트륨, 포화 염화나트륨으로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜서 46 mg의 2-(3-{[1-(3-벤질퀴놀린-2-일)-2-메틸프로필]아미노}프로필)-1H-이소인돌-1,3 (2H)-디온 17을 수득하였다.

단계 6. N-[1-(3-벤질퀴놀린-2-일)-2-메틸프로필]-3-플루오로-N-[3-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)프로필]-4-메틸벤즈아미드

CH₂Cl₂ (1 ml) 중 2-(3-{[1-(3-벤질퀴놀린-2-일)-2-메틸프로필]아미노}프로필)-1H-이소인돌-1,3 (2H)-디온 17 (15 mg, 1 eq.)의 용액에 3-플루오로-4-메틸 벤조일 클로라이드 18 (11 mg, 2 eq.)를 첨가하였다. 벤조일 클로라이드 18는 당업계 공지의 전통적 수단을 사용하여 제조한다. 후속하여, 트리에틸아민 (18 μl, 4 eq.)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응물은 물을 첨가하여 켄칭시켰다. 유기층은 포화 중탄산 나트륨, 포화 염화나트륨으로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜서 19 mg의 N-[1-(3-벤질퀴놀린-2-일)-2-메틸프로필]-3-플루오로-N-[3-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)프로필]-4-메틸벤즈아미드 19를 수득하였다.

단계 7. N-(3-아미노프로필)-N-[1-(3-벤질퀴놀린-2-일)-2-메틸프로필]-3-클로로-4-메틸벤즈아미드

에탄올(1 ml) 중 N-[1-(3-벤질퀴놀린-2-일)-2-메틸프로필]-3-플루오로-N- [3-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)프로필]-4-메틸벤즈아미드 19 (19 mg, 1 eq)의 용액에 히드라진(3 μl, 3 eq)를 첨가하였다. 반응물을 2시간 동안 실 온에서 교반한 다음 다른 시간 동안 40℃로 가열하였다. 침전물을 PTFE 필터를 통해 여과시키고 CH₂Cl₂로 세척하였다. 여과액을 농축시키고 고속 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 2 mg의 N-(3-아미노프로필)-N-[1-(3-벤질퀴놀린-2-일)-2-메틸프로필]-3-플루오로-4-메틸벤즈아미드 2를 수득하였다.

실시예 2

N-(3-아미노프로필)-N-[1-(3-벤질-7-클로로퀴놀린-2-일)-2-메틸프로필]-4-메틸벤즈아미드 (표 1에서의 화합물 4)

N-(3-아미노프로필)-N-[1-(3-벤질-7-클로로퀴놀린-2-일)-2-메틸프로필]-4-메틸벤즈아미드 4를 하기 단계에서 합성한 후 실시예 1의 단계 3에서의 1-(3-벤질퀴놀린-2-일)-2-메틸프로판-1-올의 존재하에 1-(3-벤질-7-클로로퀴놀린-2-일)-2-메틸프로판-1-올과 함께 출발하는 실시예 1의 단계 3-7에서의 유사한 과정을 사용하였다.

단계 1. N-(3-클로로페닐)-3-페닐프로판아미드

0℃에서 무수 DCM(150 ml) 중 3-클로로아닐린 (8.3 ml, 78.4 mmol), DMAP (1.0 g, 7.8 mmol), 및 피리딘 (6.9 ml, 86.2 mmol)의 혼합물에 3-페닐프로피오닐 클로라이드(12.8 ml, 86.2 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도로 가온하고 밤새 N₂하에서 교반하였다. 과량의 DCM을 반응 혼합물에 첨가하였다. 유기층을 1N HCl(3X), 포화 NaHCO₃(3X), 염수로 세척하고, MgSO₄상에서 건조시키고, 용매를 진공에서 제거하여 복숭아빛 미정제 고체로서 21.6 g의 N-(3-클로로페닐)-3-페닐프로판아미드 21을 수득하였다.

단계 2. 3-벤질-2,7-디클로로퀴놀린

0℃에서 POCl₃ (28.7 ml, 308 mmol)에 DMF(4.5 ml, 57.8 mmol)를 적가하였다. 용액을 1시간 동안 0℃에서 교반하였다. N-(3-클로로페닐)-3-페닐프로판아미드 (10 g, 38.5 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 가온하도록 허용한 다음 18 시간 동안 75℃에서 가열하였다. 뜨거운 반응 혼합물을 500 mL의 얼음 위 로 쏟아 붓고 에틸 아세테이트(3X)로 추출하였다. 화합된 유기층을 NaHCO₃, 염수로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공에서 제거하였다. 미정제 생성물을 용리 용매로서 헥산 중 에틸 아세테이트(0-100%)를 사용하는 ISCO 정제 시스템 상에서 미정제 생성물을 정제하여 백색 고체로서 8.1 g (28.1 mmol, 73%) 3-벤질-2,7-디클로로퀴놀린 22를 수득하였다.

단계 3. 3-벤질-7-클로로-2 요오도-퀴놀린

30 mL 메틸 에틸 케톤 중 3-벤질-2,7-디클로로퀴놀린(3.0 g, 10.4 mmol) 및 요오드화 나트륨(15.6 g, 104 mmol)의 혼합물을 80℃로 가열하였다. 이것에 요오드화수소산(1.13 ml, 13.2 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1.5 시간 동안 80℃로 가열한 다음 주위 온도로 냉각시켰다. 반응물을 H₂O로 켄칭시켰다. 과량의 에틸 아세테이트를 반응 혼합물에 첨가하고 유기층을 포화 NaHCO₃, 포화 Na₂S₂O₃, 염수로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과시켰으며 상기 용매를 진공에서 제거하여 황갈색 고체로서 3.9 g(10.3 mmol, 99%)의 3-벤질-7-클로로-2 요오도-퀴놀린 23을 수득하였다.

단계 4. 3-벤질-7-클로로퀴놀린-2-카브알데히드

-78℃에서 15 mL의 무수 THF 중 3-벤질-7-클로로-2 요오도-퀴놀린(1.5 g, 3.95 mmol)의 용액에 이소프로필마그네슘 클로라이드(5.93 ml, 11.85 mmol)를 첨가하였다. 30분 동안 -78℃에서 교반한 후, DMF(1.53 ml, 19.8 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간에 걸쳐서 주위 온도로 서서히 가온하도록 허용하였다. 후속하여 포화 NH₄Cl로 켄칭시키고 에틸 아세테이트(3X)로 추출하였다. 화합된 유기층을 염수로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 용매를 진공에서 제거하여 갈색 오일로서 1.23 g의 3-벤질-7-클로로퀴놀린-2-카브알데히드 24를 수득하였다.

단계 5. 1-(3-벤질-7-클로로퀴놀린-2-일)-2-메틸프로판-1-올

-78℃에서 무수 DCM(12 ml) 중 3-벤질-7-클로로퀴놀린-2-카브알데히드 (1.23 g, 4.4 mmol)의 용액에 이소프로필마그네슘 클로라이드 (6.6 m, 13.2 mmol)를 첨가하였다. 결과의 용액을 1시간 동안 주위 온도로 가온하도록 허용하였다. 후속하여 반응 혼합물을 포화 NH₄Cl로 켄칭시키고 DCM(3X)로 추출하였다. 화합된 유기층을 염 수로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 용매를 진공에서 제거하였다. 미정제 생성물을 ISCO 정제 시스템을 사용하여 고속 컬럼 크로마토그래피 시켰다. 에틸 아세테이트(0-100%)의 기울기를 이용한 헥산 중 용리는 적색 오일로서 1-(3-벤질-7-클로로퀴놀린-2-일)-2-메틸프로판-1-올 25 (0.44 g, 1.3 mmol, 30%)를 수득하였다.

하기 표에서의 화합물은 앞선 실시예 및 방법에서 설명된 방법을 사용하여 제조할 수도 있다. 합성에서 사용된 출발 물질은 당업자에게 인지가능하며 시중구매 가능하거나 또는 공지의 방법을 사용하여 제조할 수도 있다. 화합물은 ACD/Name Batch Version 5.04(온타리오주 토론토 소재; Advanced Chemistry Development Inc.,; www.acblabs.com)를 사용하여 명명하였다.

화합물	구조식	MH+	명칭
1		484.2	N-(3-아미노프로필)-N-[1-(3-벤질퀴놀린-2-일)-2-메틸프로필]-3-플루오로-4-메틸벤즈아미드
2		466.2	N-(3-아미노프로필)-N-[1-(3-벤질퀴놀린-2-일)-2-메틸프로필]-4-메틸벤즈아미드
3		480.2	N-(3-아미노프로필)-N-[1-(3-벤질퀴놀린-2-일)-2-메틸프로필]-3,4-디메틸벤즈아미드
4		500.2	N-(3-아미노프로필)-N-[1-(3-벤질-7-클로로퀴놀린-2-일)-2-메틸프로필]-4-메틸벤즈아미드
5		518.2	N-(3-아미노프로필)-N-[1-(3-벤질-7-클로로퀴놀린-2-일)-2-메틸프로필]-3-플루오로-4-메틸벤즈아미드

실시예 3

KSP 활성을 결정하기 위한 분석법

이 실시예는 시험관 내 KSP 활성을 결정하기 위한 대표적인 시험관내 분석을 제공한다. 소 뇌로부터 획득한 정제된 미세관을 Cytoskeleton Inc.(미국 콜로라도주 덴버 소재)로부터 구매하였다. 사람 KSP(Eg5, KNSL1)의 모터 도메인을 클로닝시키고, 발현시키고, 95% 이상의 균질성으로 정제하였다. Biomol Green을 Affinity Research Products Ltd.(Matford Court, Exeter, Devon, United Kingdom)로부터 구매하였다. 미세관 및 KSP 모터 단백질(즉, KSP 모터 도메인)을 분석 버퍼(20 mM Tris-HCl (pH 7.5), 1 mM MgCl₂, 10 mM DTT and 0.25 mg/ml BSA)에 희석시켜서 35 ㎍/ml 미세관 및 45 nM KSP의 최종 농도로 하였다. 후속하여 미세관/KSP 혼합물을 10분 동안 37℃에서 예비 인큐베이션하여 미세관에 대한 KSP의 결합을 촉진하였다.

DMSO 중 1.25 μl의 억제제 또는 테스트 화합물(또는 대조군의 경우 DMSO 만을 함유함)을 함유하는 테스트 플레이트(384-웰 플레이트)의 각각의 웰에 25 μl의 ATP 용액(분석 버퍼에서 300μM의 농도로 희석된 ATP) 및 25 μl의 상기 설명된 미세관/KSP 용액을 첨가하였다. 플레이트를 1 시간 동안 실온에서 인큐베이션하였다. 인큐베이션 후, 65μl의 Biomol Green(무기 인산의 방출을 검출하는 말라카이트 그린을 기재로 한 염료)을 각 웰에 첨가하였다. 플레이트를 추가적 5-10분 동안 인큐베이션한 다음 630 nm에서 흡광도를 Victor II 플레이트 판독기를 사용하여 측정하였다. 630 nm에서 흡광도의 양은 샘플에서 KSP 활성의 양에 해당하였다. 후속하여 억제제 또는 테스트 화합물의 IC₅₀은 각각의 농도에 있어서 630 nm의 흡광도에서의 감소를 기준으로 결정하였으며, 이것은 엑셀에 대한 XLFit 또는 GraphPad Software 사로부터의 Prism 데이타 분석 소프트웨어를 사용하는 비선형 회귀를 이용하였다.

본 발명의 바람직한 화합물은 실시예 3을 통해 IC₅₀에 의해 측정되는 바와 같이 1 mM 미만의 생물학적 활성을 가지고, 바람직한 구체예는 25 μM 미만의 생물학적 활성을 가지며, 특히 바람직한 구체예는 1000 nM 미만의 생물학적 활성을 가지고, 가장 바람직하게는 약 100 nM 이하의 생물학적 활성을 갖는다.

Claims

화학식 I의 화합물, 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 프로드러그.

상기식에서

m은 0 내지 3의 정수이고;

R¹은 아실아미노, 카르복실 에스테르, 및 히드록시, 또는 할로로 선택적으로 치환된 C¹ 내지 C⁵ 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;

R²는 수소 또는 C₁ 내지 C₅ 알킬이고;

R³은 -C(=X)-A이고, A는 아릴, 헤테로아릴, 헤테로환, 및 시클로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 이들 모두는 C₁ 내지 C₄ 알킬, C₁ 내지 C₄ 알콕시, 할로, 히드록시, 및 니트로로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4 치환기로 선택적으로 치환될 수도 있으며 X는 산소 또는 황이며;

R⁴는 -알킬렌-헤테로환 또는 -알킬렌-NR⁷R⁸이며, 알킬렌은 C₁ 내지 C₄ 직쇄형 알킬렌이며; R⁷ 및 R⁸은 수소, C₁ 내지 C₄ 알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬 및 시클로알킬알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;

R⁵는 L-A¹으로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 여기서 A¹은 아릴, 헤테로아릴, 헤테로환, 및 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이들 모두는 C₁ 내지 C₄ 알킬, C₁ 내지 C₄ 알콕시, 할로 히드록시, 및 니트로로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4 치환기로 선택적으로 치환될 수도 있으며 여기서 L은 산소, -NR⁹(R⁹는 수소 또는 알킬임), -S(O)_q-(q는 0, 1 또는 2임), 및 C₁ 내지 C₅ 알킬렌(히드록시, 할로, 또는 아실아미노로 선택적으로 치환됨)으로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R⁶은 C₁ 내지 C₅ 알킬, C₂ 내지 C₅ 알케닐, C₂ 내지 C₅ 알키닐, -CF₃, C₁ 내지 C₅ 알콕시, 할로, 및 히드록시로 이루어진 군으로부터 선택된다.
제 1 항에 있어서, 화합물은 화학식 II의 화합물, 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 프로드러그인 것을 특징으로 하는 화합물.

상기식에서

A² 및 A³는 아릴, 헤테로아릴, 헤테로환, 및 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 이들 모두는 C₁ 내지 C₄ 알킬, C₁ 내지 C₄ 알콕시, 할로, 히드록시, 및 니트로로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4 치환기로 선택적으로 치환될 수도 있고;

각각의 R⁶는 C₁ 내지 C₅ 알킬, C₂ 내지 C₅ 알케닐, C₂ 내지 C₅ 알키닐, -CF₃, C₁ 내지 C₅ 알콕시, 할로 및 히드록실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;

R¹¹은 C₂ 내지 C₃ 알킬이고;

R¹² 및 R¹³은 수소, C₁ 내지 C₄ 알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬 및 시클로알킬알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;

m은 0 내지 2의 정수이며;

n은 1 내지 3의 정수이고;

p는 1 내지 4의 정수이다.
제 1 항에 있어서, 화합물은 화학식 III의 화합물, 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 및 프로드러그로 표현되는 것을 특징으로 하는 화합물.

상기식에서

A² 및 A³는 아릴, 헤테로아릴, 헤테로환, 및 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 이들 모두는 C₁ 내지 C₄ 알킬, C₁ 내지 C₄ 알콕시, 할로 히드록시, 및 니트로로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4 치환기로 선택적으로 치환될 수도 있으며;

R¹² 및 R¹³은 수소, C₁ 내지 C₄ 알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬 및 시클로알킬알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;

p는 1 내지 4의 정수이다.
제 1 항에 있어서, R¹은 C₁ 내지 C₅ 알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
제 1 항에 있어서, R¹은 이소프로필 또는 t-부틸인 것을 특징으로 하는 화합물.
제 1 항에 있어서, R²는 수소 또는 메틸인 것을 특징으로 하는 화합물.
제 1 항에 있어서, X는 산소인 것을 특징으로 하는 화합물.
제 1 항에 있어서, A는 아릴인 것을 특징으로 하는 화합물.
제 1 항에 있어서, A는 페닐 또는 나프틸인 것을 특징으로 하는 화합물.
제 1 항에 있어서, A는 헤테로아릴인 것을 특징으로 하는 화합물.
제 1 항에 있어서, A는 피리디닐, 이미다졸릴, 푸라닐, 피라졸릴, 및 티아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
제 1 항에 있어서, A는 시클로알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
제 1 항에 있어서, A는 시클로헥실인 것을 특징으로 하는 화합물.
제 1 항에 있어서, A는 클로로, 메틸, 브로모, 플루오로, 니트로, -CF₃, 메톡시, 및 t-부틸로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4 치환기로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물.
제 1 항에 있어서, -C(O)-A는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물:

(2-클로로-6-메틸피리딘-4-일)카르보닐;

(5-메틸이미다졸-4-일)카르보닐;

(나프-2-틸) 카르보닐;

(피리딘-3-일)카르보닐;

(피리딘-4-일)카르보닐;

3,4-디플루오로벤조일;

3,4-디메틸벤조일;

3,5-디메틸피라졸-3-일카르보닐;

2-(3-아미노프로판아미도)-4-메틸벤조일;

2,4-디플루오로벤조일;

2,6-디플루오로벤조일;

2-클로로벤조일;

2-클로로피리딘-3-일카르보닐;

2-클로로피리딘-5-일카르보닐;

2-플루오로벤조일;

2-메톡시벤조일;

3,4-디클로로벤조일;

3-클로로벤조일;

3-플루오로-4-메틸벤조일;

4-브로모벤조일;

4-클로로벤조일;

4-히드록시벤조일;

4-메톡시벤조일;

4-메틸-3-플루오로벤조일;

4-메틸벤조일;

4-니트로벤조일;

4-t-부틸벤조일;

4-트리플루오로메틸벤조일;

벤조일;

시클로헥실카르보닐;

푸란-3-일카르보닐;

피리딘-2-일카르보닐; 및

티아졸-4-일카르보닐.
제 15 항에 있어서, -C(O)-A는 4-메틸-3-플루오로벤조일, 4-메틸벤조일, 및 3,4-디메틸벤조일로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
제 1 항에 있어서, R⁴는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물:

3-(벤질아미노)프로필;

3-(시클로부틸아미노)프로필;

3-(시클로헥실메틸아미노)프로필;

3-(디에틸아미노)프로필;

3-(이소프로필아미노)프로필;

3-[(3-트리플루오로메틸피리딘-6-일)아미노]프로필;

3-아미노프로필;

2-아미노에틸;

피페리딘-3-일메틸; 및

피롤리딘-3-일메틸.
제 1 항에 있어서, R⁴는 3-아미노프로필인 것을 특징으로 하는 화합물.
제 1 항에 있어서, R⁵는 알킬렌-A¹이고 A¹은 아릴인 것을 특징으로 하는 화합물.
제 19 항에 있어서, R⁵는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물:

벤질;

2-메틸벤질;

3, 5-디플루오로벤질;

3-아세틸아미노벤질;

3-플루오로벤질;

3-히드록시벤질;

4-클로로벤질;

4-디플루오로벤질; 및

4-메틸벤질.
제 1 항에 있어서, R⁶는 수소, 플루오로, 클로로, 메틸, 브로모, 에틸, 비닐, 메톡시, 페닐, 에티닐, 및 -CF₃로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
제 2 항에 있어서, m은 1이고 n은 1인 것을 특징으로 하는 화합물.
제 2 항에 있어서, R¹¹은 이소프로필인 것을 특징으로 하는 화합물.
제 2 항에 있어서, p는 3인 것을 특징으로 하는 화합물.
제 2 항에 있어서, R¹² 및 R¹³은 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
제 2 항에 있어서, A²는 페닐인 것을 특징으로 하는 화합물.
제 3 항에 있어서, A²는 페닐인 것을 특징으로 하는 화합물.
제 3 항에 있어서, p는 3인 것을 특징으로 하는 화합물.
제 3 항에 있어서, R¹² 및 R¹³은 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 및 그것의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 및 프로드러그:

N-(3-아미노프로필)-N-[1-(3-벤질퀴놀린-2-일)-2-메틸프로필]-3-플루오로-4- 메틸벤즈아미드;

N-(3-아미노프로필)-N-[1-(3-벤질퀴놀린-2-일)-2-메틸프로필]-4-메틸벤즈아미드;

N-(3-아미노프로필)-N-[1-(3-벤질퀴놀린-2-일)-2-메틸프로필]-3,4-디메틸벤즈아미드;

N-(3-아미노프로필)-N-[1-(3-벤질-7-클로로퀴놀린-2-일)-2-메틸프로필]-4- 메틸벤즈아미드;

N-(3-아미노프로필)-N-[1-(3-벤질-7-클로로퀴놀린-2-일)-2-메틸프로필]-3- 플루오로-4-메틸벤즈아미드.
치료적으로 유효량의 제 1 항의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물.
제 31 항에 있어서, 암의 치료를 위한 적어도 하나의 첨가제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
제 31 항에 있어서, 암의 치료를 위한 첨가제는 이리노테칸, 토포테칸, 젬시 타빈, 이마티니브, 트라스튜주마브, 5-플루오로우라실, 류코보린, 카르보플라틴, 시스플라틴, 도세탁셀, 파클리탁셀, 테자시타빈, 시클로포스파미드, 빈카 알칼로이드, 안트라사이클린, 리튜시마브, 및 트라스튜주마브로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
제 31 항의 조성물의 치료적 유효량을 이러한 치료가 필요한 포유동물 환자에 투여하는 것을 포함하는 포유동물 환자 내 적어도 부분적으로, KSP에 의해 매개되는 질환을 치료하는 방법.
제 34 항에 있어서, 질환은 세포질 증식성 질병인 것을 특징으로 하는 방법.
제 35 항에 있어서, 세포질 증식성 질병은 암인 것을 특징으로 하는 방법.
제 36 항에 있어서, 암은 폐 및 기관지; 전립선; 유방; 췌장; 결장 및 직장; 갑상선; 위; 간 및 간내 답즙관; 신장 및 신우; 방광; 자궁 체부; 자궁 경부; 난소; 다발성 골수종; 식도; 급성 골수 백혈병; 만성 골수 백혈병; 림프성 백혈병; 골수 백혈병; 뇌; 구강 및 인두; 후두; 소장; 비호지킨 림프종; 흑색종; 및 융모 결장 선종으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
제 34 항에 있어서, 암의 치료를 위한 하나 이상의 첨가제를 포유동물 환자 에 투여하는 것을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 38 항에 있어서, 암의 치료를 위한 첨가제는 이리노테칸, 토포테칸, 젬시타빈, 이마티니브, 트라스튜주마브, 5-플루오로우라실, 류코보린, 카르보플라틴, 시스플라틴, 도세탁셀, 파클리탁셀, 테자시타빈, 시클로포스파미드, 빈카 알칼로이드, 안트라사이클린, 리튜시마브, 및 트라스튜주마브로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
암의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서 제 31 항의 조성물의 사용.