KR20070016417A - 복어 추출물을 포함하는 비만 또는 당뇨성 질환의 예방또는 치료용 약학 조성물 - Google Patents

Abstract

본 발명은 제독된 복어를 증류하여 얻어지는 복어의 수추출물을 포함하는 비만 또는 당뇨성 질환의 예방 또는 치료용 조성물을 제공한다.

복어 추출물, 비만, 당뇨성

Description

복어 추출물을 포함하는 비만 또는 당뇨성 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물{A pharmaceutical composition for the prevention and treatment of obesity or diabetes mellitus comprising an extract of a puffer}

도 1은 23주간 복어 추출물을 투여한 생쥐로부터 간을 적출하여 내고, 이를 시료로 하여 FAS (fatty acid synthase)에 대하여 웨스턴 블롯 분석실험을 한 결과를 나타내는 도면이다.

도 2는 본 발명의 복어 추출물을 30주 동안 생쥐에 투여하고 매 1 주일 마다 체중을 측정하여 체중의 변화를 관찰한 결과를 나타내는 도면이다.

본 발명은 복어 추출물을 포함하는 비만 또는 당뇨성 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물에 관한 것이다.

당뇨병 (Diabetes mellitus)이란 췌장에 있는 랑게르한스 (Langerhans)섬의 β 세포에서 분비되는 인슐린 (insulin)의 생리작용이 저조하거나 인슐린-수용체 (insulin-receptor)의 수가 적어 인슐린의 생리적 기능이 충분하지 못할 때 나타나는 고혈당증의 한 증상으로 요중에 당이 검출되는 증상을 말한다. 당뇨가 유발되면 인슐린과 글루카곤(glucagon)의 분비상태가 교란되어 탄수화물뿐만 아니라 단백질 및 지질대사 등 생체 내 대사 조절기능에 이상이 생겨 여러 가지 대사질환이 나타나게 되며, 당뇨증상이 오래 지속되면 모세혈관의 상피 세포막의 비후가 일어나 순환기계 등에 많은 합병증의 유발이 문제시되고 있다.

진성 당뇨병 (Diabetes mellitus)은 두 가지 유형으로 특징지워지는데, 제 1형 당뇨병 (type 1 diabetes mellitus)은 혈액 내의 글루코스 조절 호르몬인 인슐린 (insulin)의 분비 결핍으로 야기되며, 주로 10 내지 20대의 젊은 연령층에서 발병되기 때문에 소아당뇨병 (juvenile diabetes)이라 불리우기도 한다. 제 2형 당뇨병 (type 2 diabetes mellitus)은 주로 40대 이후에 발병되며, 우리나라 당뇨병 환자의 대부분을 차지한다. 제 1형과는 달리 성인형 당뇨병이라 불리우며 발병 원인은 아직 명확히 밝혀져 있지 않으나, 유전적인 요인과 환경적 요소가 함께 관여되어 발생하는 것으로 알려져 있는데, 제 2형 당뇨병의 병인으로 췌장 베타세포에서 인슐린 분비의 장애와 표적세포에서 인슐린 작용의 결함(인슐린 저항성)이 모두 관찰된다.

당뇨병 치료에 있어서 가장 중요한 목표는 혈당치를 가능한 정상치에 가깝게 조절하는 것이며, 치료 방법으로 약물요법, 식이요법 및 운동요법을 실시하고 있다. 현재 제 1형 및 제 2형 당뇨병 환자에게 사용되는 경구혈당강하제로 α-글루코시다아제 (α-glucosidase) 억제제, 설포닐우레아 (sulfonylurea) 제제 및 비구아니드 (biguanide) 제제가 있으며, α-글루코시다아제 억제제는 섭취한 식이 중의 탄수화물의 소화와 흡수를 지연시켜 식후 혈당 및 혈중 인슐린의 상승을 감소시킴 으로써 당뇨병의 치료효과를 나타낸다. α-글루코시다아제 저해제는 고인슐린혈증이나 저혈당을 유발하지 않고, 인슐린분비를 촉진시키며 글루카곤 분비를 억제하는 글루카곤-유사-펩티드-1 (glucagon-like peptide-1)의 소장에서의 분비를 촉진하는 장점을 가지고 있다 (Mooradian, A.D., Thurman, J.E., Drugs, 57, pp19-29, 1999; Baron, A.D. Diabetes Research and Clinical Practice, 40, ppS54-S55, 1998). 현재 임상에서 사용하고 있는 것으로는 아카보스 (acarbose), 보길리보스 (voglibose) 및 미글리톨 (miglitol) 등이 있으나, α-글리코시다아제 저해제를 장기간 복용한 경우 일부 환자에 있어서 복부 팽만감, 구토 설사 등 부작용을 나타낼 수 있어 그 사용이 제한될 수 있다 (Hanefeld M., Journal of Diabetes and its Complications, 12, pp228-237, 1998).

현재까지 당뇨병의 완치법은 확립되어 있지 않고, 약물치료의 부작용 때문에 약물사용에 제한점이 많아 천연물로부터 당뇨병치료제를 탐색하려는 연구가 활발히 진행되고 있으며, WHO(1990)에서도 당뇨병에 효과가 있으며 부작용이 적은 천연물의 이용을 적극 추천하였다 (Grover J.K., Vats. V., Rathi. S.S., Journal of Ethnopharmacology, 73, pp461-470, 2000).

또한, 비만의 원인으로는 환경 및 사회의 변화에 따른 고지방, 고열량의 식생활 및 편리함을 추구하는 문명의 발달로 인한 운동부족과 그외 내분비이상이나 병리생리학적인 이상을 들 수 있다. 또한 비만의 유전적 요인이 중요한 원인으로 작용한다는 것은 비만이 가계와 연관되어 집중 발생한다는 사실에서 알 수 있는데 환경적 요인 외에 유전적 요인이 비만증의 발생에 적어도 30∼50% 정도의 영향을 미친다고 알려져 있다.

비만을 치료하고 예방하는 방법은 여러 나라에서 활발하게 다각적인 측면에서 연구되고 있는데 현재 실행되고 있는 방법으로 음식물의 섭취량을 억제하여 에너지소비를 줄이는 식이요법, 운동을 통해 에너지를 발산시키는 운동요법, 장기의 일부를 절제하거나 지방 흡입술과 같은 수술요법 그리고 에너지 대사 촉진제, 식욕억제제, 소화흡수 억제제 등을 사용하는 약물요법이 있다. 그러나 현재까지는 비만을 치료하는 방법 중 완전한 방법은 없으며 이러한 방법을 중단하였을 때 다시 체중이 증가되는 요요현상이 나타나거나 식이제한에 의한 영양불균형, 면역력 저하에 의한 감염 등 여러 가지 부작용이 나타나고 있다. 특히 약물요법의 경우, 우울증, 불면증, 소화장애 등 그 부작용이 다양하게 보고되고 있다. 따라서, 이러한 전통적인 방법 이외에 체중감소를 촉진하는 효과적이며 안전한 방법의 개발이 절실히 요구되고 있다.

복어는 저칼로리, 고단백질, 저지방과 각종 무기질 및 비타민이 들어 있는 다이어트 식품으로 유용하며, 대한민국 특허공개 제2002-91641호는 복어 알의 수성 추출액을 이용한 유방암, 위암, 폐암, 간암, 난소암 등의 암을 치료할 수 있는 약학 조성물을 개시한 바 있다. 그러나, 이러한 조성물이 항 비만 또는 항 당뇨 활성이 있는지에 대하여는 전혀개시 된 바 없다.

본 발명자들은 당뇨 및 비만의 예방 및 치료에 유용한 천연 추출물을 개발하고자 연구하던 중, 놀랍게도 복어 독을 포함하고 있지 않는 제독된 복어의 수추출물이 비만을 억제하고 혈당 저하시키는 기능을 한다는 것을 발견하고 본 발명을 완 성하기에 이르렀다.

본 발명의 목적은 복어 추출물을 포함하는 항 비만 활성을 갖는 비만의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명의 다른 목적은 복어 추출물을 포함하는 당뇨성 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명은 제독된 복어를 증류하여 얻어지는 복어의 수추출물을 포함하는 비만 예방 또는 치료용 조성물을 제공한다.

본 발명은 또한, 제독된 복어를 증류하여 얻어지는 복어의 수추출물을 포함하는 당뇨성 질환의 예방 및 치료를 위한 약학 조성물을 제공한다.

본 발명의 일 구체예에서, 상기 당뇨성 질환은 만성 고혈당증 (hyperglycemia), 아테롬성 동맥경화증 (atherosclerosis), 미세혈관병증 (microangiopathy), 신장 질환, 심장 질환, 당뇨병성 망막증 (diabetic retinopathy) 및 다른 안과 질환 중 하나 이상이 포함되는 것이다.

본 발명에서 사용되는 복어는 분류학적으로 알려진 모든 복어를 사용할 수 있으며, 예를 들어 참복과, 불뚝복과. 거북복과, 가시복과 등에 속하는 복어들을 모두 사용할 수 있다. 상기에서 참복과에 속한 복어로서, 우리나라 수역에 서식하는 복어는 자지복, 검복, 까치복 등 18 종과 가시복의 1 종을 합쳐 19 종으로 알려져 있다. 복어에는 독성이 특히 강한 검복고, 자지복, 까치복 등이 있다.

본 발명에서 "제독된 복어"라 함은 복어의 간장, 생식선, 소화관, 피부 등에 들어있는 테트라도톡신이라는 신경독이 제거된 복어를 말하며, 통상 복어의 지느러미, 아가미, 눈을 제거하고 개복을 통하여 내장, 복어알, 그리고 피를 제거하여 흐르는 물에 1시간 동안 씻어서 제독할 수 있다.

본 발명에서 사용되는 "복어의 수추출물"의 증류방법은 통상의 증류방법 (예를 들어, 단순 증류)에 따라 수행할 수 있으며, 바람직하게는 회분식 증류탑에서 100 ℃ 내지 150 ℃의 온도, 압력 1 내지 5 kgF/cm²에서 2 내지 7시간, 더욱 바람직하게는 125 ℃ 내지 135 ℃의 온도, 압력 2.8 내지 3.2 kgF/cm²에서 5 내지 7시간 동안 증류함으로써, 효과적으로 유용성분을 추출할 수 있다. 증류과정에서 물 중에 포함되는 복어의 양은 다량, 바람직하게는 물 1L 당 500 내지 1,500g의 양으로 포함되는 것이다.

본 발명에서 사용되는 수추출물은 제독된 복어를 물 1L 당 500 내지 1,500g의 많은 양으로 포함하는 혼합물으로부터 증류되기 때문에 복어에 포함되어 있는 유용 성분, 특히 단백질 및 펩타이드를 액상과 고상으로 분리할 수 있도록 한다. 특히, 복어 속에 있는 유효한 성분 (예: 유용 펩타이드, 과기부 2003년도 신기술 융합과제: "유용 펩타이드 리간드의 발굴과 정보화 및 응용에 관한 연구"를 참조)은 아주 적은 양으로 존재하여 적은 양의 복어로부터 유용한 성분을 얻기가 힘들기 때문에, 많은 양의 복어를 사용함으로써 고농축 유효성분을 얻고자 하는 것이다.

본 발명의 조성물에는 약제학적으로 허용가능한 첨가제가 포함될 수 있다. 상기 첨가제는 통상적인 부형제, 붕해제, 결합제, 활택제, 현탁화제 등 중에서 1종 또는 2종 이상을 선택적으로 사용할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 조성물을 정제 또는 경질캅셀제 등의 고형제형으로 제조할 경우, 부형제로서 미결정 셀룰로오즈, 유당, 저치환도 히드록시셀룰로오즈 등이 사용될 수 있고, 붕해제로서 전분글리콜산 나트륨, 무수인산일수소 칼슘 등이 사용될 수 있다. 결합제로는 폴리비닐피롤리돈, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오즈, 히드록시프로필셀룰로오즈 등이 사용될 수 있고, 활택제로서는 스테아린산 마그네슘, 이산화규소, 탈크 등으로부터 선택하여 사용할 수 있다. 또한, 현탁화제로는 약제학 분야에서 통상적으로 사용되는 계면활성제 (예를 들어, 소르비탄 에스테르류, 또는 폴리소르베이트류 등)를 사용할 수 있다.

본 발명의 조성물은 고형 및 액상 형태를 포함한 다양한 형태의 제형으로 제제화할 수 있으며, 이들 제형은 정제, 캅셀제 (경질 또는 연질), 액제 (solution), 현탁제, 유제, 및 시럽제 등을 포함한다. 바람직하게는 액제, 현탁제, 유제, 및 시럽제 등의 액체 제형을 가질 수 있으며, 기능성 식품으로 제조할 수도 있다.

본 발명의 조성물은 경구 또는 비경구를 포함한 다양한 투여방법으로 투여될 수 있으며, 바람직하게는 경구로 투여될 수 있다. 본 발명의 조성물은 비만의 예방 또는 치료, 또는 당뇨성 질환의 예방 또는 치료가 필요한 사람에게 1일 0.1 내지 1,000 mg/kg의 범위로 투여될 수 있다. 그러나, 상기 투여량은 나이, 연령 및 성별과 같은 상태 및 질병의 경중 등에 따라 적당한 양으로 조정하여 투여될 수 있으며, 이러한 투여량은 임상적으로 환자의 치료 또는 예방에 종사하는 당업자라면 용 이하게 조정할 수 있다.

이하 본 발명을 실시예를 통하여 보다 구체적으로 설명한다. 그러나, 이 실시예는 본 발명을 예시적으로 설명하기 위한 것으로 본 발명의 범위가 이 실시예에 한정되는 것은 아니다.

실시예 1

참복 (검자주복 : Fugu rubripes rubripes)의 지느러미, 아가미, 눈을 제거하고, 개복하여 내장, 복어알, 그리고 피를 제거하여 흐르는 물에 1 시간 동안 씻어서 제독처리하였다. 제독된 복어 30 kg을 물 20 L 중에 첨가하였다. 상기 혼합물을 원통형 회분식 증류탑 (55 L 용량)에 주입하였다. 다음으로, 온도 130 ℃, 압력 3 kgF/cm²의 조건에서 약 6시간 동안 증류를 수행하였다.

그 결과, 탑상으로는 복어의 유효한 단백질, 펩티드 등을 포함하는 액상 추출물 30 L를 얻었으며, 탑의 하단에서는 증류되고 남은 고형 물질 20 kg을 얻었다.

이렇게 탑상으로부터 얻어진 액상 추출물에 대하여 항 비만 및 항 당뇨 활성이 있는지 여부를 조사하였다.

실시예 2 : 복어 추출물의 항 비만 또는 항 당뇨 활성의 확인

본 실시예에서는 실시예 1에서 준비된 복어 수추출물을 고지방 식이와 함께 생쥐에 5개월 동안 투여하고, 체중의 변화를 관찰함으로써 비만성 당뇨병이 유발되 는지를 확인하였다.

(1) 복어 수추출물이 비만 및 비만성 당뇨병의 유발에 미치는 영향

6 주령 생쥐 C57BL/6 (male)를 각 군 당 7 내지 8 마리로 구성되는 2개 군으로 나눈 뒤 8 주 동안 고지방 식이로 전처리한 후 아래와 같은 음식을 20주 동안 투여하였고, 21주 이후부터는 고지방 식이를 정상 식이로 치환하였다.

제1 군: 고지방 음식 (60 kcal % 지방, 단백질 20 kcal %, 탄수화물 20 kcal % 으로 구성되는 설치류 식이)+ 복어 추출물 25cc/g/d

제2 군: 고지방 음식 (60 kcal % 지방, 단백질 20 kcal %, 탄수화물 20 kcal % 으로 구성되는 설치류 식이)

식이는 대략 한 마리당 하루에 2.2g 정도 섭취시켰다. 이는 일주일에 100g씩을 공급하고, 남은 먹이 무게를 측정함으로써 계산된 값이다.

고지방 음식이란 총 중량에 대하여 60 중량%가 지방으로 이루어진 음식을 말한다. 상기한 바와 같은 음식을 제공하였으며, 제1 군의 경우에는 1일 1회 복어 추출물을 경구 투여하였다.

투여 후 매 1주일 마다 쥐의 체중을 측정하였다. 표 1은 본 발명의 복어 추출물을 생쥐에 투여하고 매 1 주일 마다 체중을 측정하여 체중의 변화를 관찰한 결과를 나타내는 표이다.

표 1.

표 1 (계속)

표 1 (계속)

표 1에 나타낸 바와 같이, 복어 추출물을 함유하는 고지방 식이를 생쥐에게 투여하는 경우, 체중이 상대적으로 감소하였다. 이는 본 발명의 복어 추출물이 비만 예방 또는 치료 효과가 있다는 것을 의미한다.

(2) 복어 수추출물이 혈당에 미치는 영향

본 절에서는 상기 제 (1)절에서 관찰된 바와 같이, 본 발명의 복어 추출물이 정상 음식물과 함께 생쥐에 투여되는 경우 생쥐의 체중 증가를 억제하는 효과가 비만성 당뇨병과 연관성이 있는지를 확인하기 위하여, 복어 추출물을 투여한 생쥐에 대하여 혈당을 측정하였다.

구체적으로, 복어 추출물을 투여하기 시작한 주를 1주로 하여 각 생쥐군을 실험 개시 12 시간 전부터 절식시킨 다음 혈장 포도당 농도를 측정하였다.

표 2.

표 2에 나타낸 바와 같이, 복어 추출물 투여 초기에는 혈당의 차이가 없었으나, 16주부터 조금씩 차이가 나기 시작하였고, 20주 이후부터는 복어 추출물을 함께 투여한 군의 혈장 포도당 농도가 물을 함께 투여한 군에 비하여 약 20% 정도 낮았다.

도 1은 23주간 복어 추출물을 투여한 생쥐로부터 간을 적출하여 내고, 여기서 단백질을 얻어 시료로 하여 FAS (fatty acid synthase)에 대하여 웨스턴 블롯 분석실험을 한 결과를 나타내는 도면이다. 튜불린 (tubulin)은 지속적으로 생체 내에서 발현되는 단백질로 동량의 단백질이 사용되었는지 알아보기 위해서, 즉 실험의 정확성을 확인하기 위하여 사용하였다. FAS는 간에서 지방산 합성 초기에 작용하는 효소로써, 실험군에서 FAS의 발현이 현저하게 저하된 것으로 볼 때 복어추출물에 의하여 지방산 합성이 억제되는 것으로 보이며, 이는 체내 지방 저장을 감소시키는 것으로 여겨진다. 식이에 조절받는 FAS는 간에서 지방산 합성에 관여하는 효소이다. 복어추출물을 먹인 실험군에서 FAS의 발현 (basal level) 이 현저하게 저하된 것으로 볼 때 복어추출물에 의하여 지방산 합성이 억제되는 것으로 보이며, 이는 체내 지방 축적을 감소시키는 것으로 여겨진다.

실시예 3 : 복어 추출물의 체중증가 억제 효과

본 실시예에서는 실시예 1에서 준비된 복어 수추출물을 고지방 정상 식이와 함께 생쥐에 6개월 동안 투여하고, 체중의 변화를 관찰함으로써 비만성 당뇨병이 유발되는지를 확인하였다.

(1) 복어 수추출물이 체중에 미치는 영향

6 주령 생쥐 C57BL/6 (male)를 각 군 당 7 내지 8 마리로 구성되는 2개 군으로 나눈 뒤 정상 식이를 30주 동안 투여하였다.

제1 군: 정상 식이 + 복어 추출물 25cc/g/d

제2 군: 정상 식이

식이는 대략 한 마리당 하루에 2.2g 정도 섭취시켰다. 이는 일주일에 100g씩을 공급하고, 남은 먹이 무게를 측정함으로써 계산된 값이다.

투여 후 매 1주일 마다 쥐의 체중을 측정하였다. 표 3은 본 발명의 복어 추출물을 30주 동안 생쥐에 투여하고 매 1 주일 마다 체중을 측정하여 체중의 변화를 관찰한 결과를 나타내는 표이다. 또한, 도 2는 표 3의 결과를 도면으로 나타낸 것이다.

표 3.

표 3에 나타낸 바와 같이, 생쥐에게 정상식이를 섭취시키면서 복어 수추출물을 30 주 동안 먹이면서 체중 변화를 비교한 결과, 복어 수추출물을 먹인 경우가 대조군에 비하여 체중 증가가 약 14% 정도 억제됨을 확인하였다. 따라서, 본 발명의 복어 수추출물은 체중 증가를 억제하는데 효과가 있음을 알 수 있다.

본 발명의 비만 예방 또는 치료용 조성물에 의하면, 개체의 비만을 예방 또는 치료할 수 있다.

본 발명의 당뇨성 질환의 예방 및 치료를 위한 약학 조성물에 의하면, 당뇨병을 예방 또는 치료할 수 있다.

Claims (5)

1. 제독된 복어를 증류하여 얻어지는 복어의 수추출물을 포함하는 비만 예방 또는 치료용 조성물.
2. 제1항에 있어서, 상기 증류가 회분식 증류탑에서 100 ℃ 내지 150 ℃의 온도, 압력 1 내지 5 kgF/cm²에서 2 내지 7 시간 동안 증류하여 이루어진 것인 조성물.
3. 제독된 복어를 증류하여 얻어지는 복어의 수추출물을 포함하는 당뇨성 질환의 예방 및 치료를 위한 약학 조성물.
4. 제3항에 있어서, 상기 당뇨성 질환은 만성 고혈당증 (hyperglycemia), 아테롬성 동맥경화증 (atherosclerosis), 미세혈관병증 (microangiopathy), 신장 질환, 심장 질환, 당뇨병성 망막증 (diabetic retinopathy) 및 다른 안과 질환 중 하나 이상이 포함되는 것인 약학 조성물.
5. 제3항에 있어서, 상기 증류가 회분식 증류탑에서 100℃ 내지 150 ℃의 온도, 압력 1 내지 5 kgF/cm²에서 2 내지 7 시간 동안 증류하여 이루어진 것인 조성물.

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