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KR20070012801A - 인터페론-타우에 의한 치료를 최적화하는 방법 - Google Patents

인터페론-타우에 의한 치료를 최적화하는 방법 Download PDF

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KR20070012801A
KR20070012801A KR1020067019967A KR20067019967A KR20070012801A KR 20070012801 A KR20070012801 A KR 20070012801A KR 1020067019967 A KR1020067019967 A KR 1020067019967A KR 20067019967 A KR20067019967 A KR 20067019967A KR 20070012801 A KR20070012801 A KR 20070012801A
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KR
South Korea
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response
ifn
patient
interferon
serum
Prior art date
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Withdrawn
Application number
KR1020067019967A
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English (en)
Inventor
치-핑 리우
로렐리 에이치. 빌라레트
스테펜 엔. 커논
Original Assignee
펩젠 코포레이션
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Publication date
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Priority claimed from US10/824,710 external-priority patent/US7083782B2/en
Priority claimed from US10/825,457 external-priority patent/US20050118138A1/en
Priority claimed from US10/825,068 external-priority patent/US20040247565A1/en
Priority claimed from US10/884,741 external-priority patent/US20050084478A1/en
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Abstract

사람에서 계속적이고 주기적인 인터페론-타우 투여에 반응하는 사람 질환 또는 상태의 치료 방법의 개선을 환자의 혈청 IL-10 반응에 따라서 환자에게 투여하는 양을 조절함으로써 제공한다.
인터페론-타우, IL-10 반응, IFN-γ.

Description

인터페론-타우에 의한 치료를 최적화하는 방법{METHOD OF OPTIMIZING TREATMENT WITH INTERFERON-TAU}
본 발명은 사람에서 인터페론-타우(IFN-τ) 투여에 반응하는 사람 질환 또는 상태의 치료를 최적화하는 방법에 관한 것이다.
인터페론-타우(IFN-τ)는 다양한 생물학적 활성을 갖는 것으로 나타났다. 예를 들면, IFN-τ는 항바이러스제 및 항증식제로서 그리고 자가면역 장애의 치료에서 생물학적 활성을 갖는다. 따라서, IFN-τ는 예를 들면 다발성 경화증, 제1 당뇨병 및 홍반성 루프스와 같은 자가면역 질환; 모양(毛樣) 세포성 백혈병, 카포시육종, 만성 골수성 백혈병, 피부암, 신장 세포 암종 및 난소암과 같은 다양한 암을 포함한 세포 증식 장애; A형 간염, B형 간염, C형 간염, HIV 감염, HTLV-1 및 HTLV-II를 포함한 바이러스성 질환을 비롯한 다양한 중증 질환의 치료에서 중요한 역할을 한다.
치료제로서, IFN-τ는 다른 인터페론보다 일부 중요한 이점을 가진다. I 형 인터페론 IFN-α 및 IFN-β뿐만 아니라 II형 인터페론 IFN-γ는 중요한 세포독성을 나타낸다. 이들 인터페론에 의하여 가해진 해로운 독성 효과는 임상 시험 및 환자 치료에서 관찰되었으며, 독감 유사 증후, 예를 들면 열, 오한 및 혼수; 빈맥, 구역 질, 체중 감소, 백혈구 감소증 및 호중구 감소증을 포함한다[Degre, M., Int. J. Cancer 14:699-703 (1974) 및 Fent,K., and Zbinden, G., Trends Pharm. Sci. 8:100-105 (1987)]. 대조적으로, IFN-τ는 시험관 내 및 생체 내 모두에서 최소 세포독성을 나타낸다. 예를 들면, 미국 특허 제6,060,450호를 참조하라.
또한, IFN-τ는 좋은 효능과 효율성을 가진 채로 위장관으로부터 흡수하기 위하여 경구로 투여될 수 있는데, 이는 비경구 주사 경로보다는 간편한 경구 경로를 통하여 약물을 처치할 수 있다. 이것은 환자의 수용상태를 증진시키고, 환자의 불편을 감소시킨다. 경구로 화합물을 전달하는 능력은 위장관에서 단백질분해에 대한 이들의 민감성 및/또는 장으로부터의 상대적으로 약한 흡수력 때문에 경구로 폴리펩티드를 투여하는 일반적 불능의 관점에서 기대되지 않는다. 또한, 투여의 경구 경로는 주사된 IFN-τ에 비하여 처치된 실험실 동물의 혈청에서 보다 낮은 수준의 항 IFN-τ 항체를 야기하는 것으로 확인되었다. 예를 들면, 미국 특허 제6,372,206호를 참조하라.
IFN-τ의 바람직한 특징에 비추어 볼 때, 환자에게 치료 반응을 최적화하는 것이 바람직한데, 특히 환자는 유효량 및 바람직하게는 최적 또는 그 효율성 면에서 최적에 가까운 양으로 처치되도록 확실히 하는 것이 바람직하다.
발명의 개요
계속적 및 주기적 IFN-τ 투여에 반응하는 질환 또는 상태를 가진 사람 피험자의 치료는 복수의 시점에 환자의 혈청 IL-10 수준의 모니터하고, 양성 치료 반응과 일치하는 IL-10 반응을 생산하기 위하여 IFN-τ의 양을 조절할 수 있는 초기 치료 기간 동안 환자의 IL-10 반응(기준치에 대한 혈청 IL-10의 변화)을 비교함으로써 최적화될 수 있다. 따라서, 사람에서 계속적 및 주기적 IFN-τ 투여에 반응하는 사람 질환 또는 상태를 치료하는 방법의 개선을 제공한다.
본 발명의 첫 번째 양태에서, 사람에서 계속적 및 주기적 IFN-τ 투여에 반응하는 사람 질환 또는 상태를 치료하는 방법의 개선을 제공한다. 상기 방법은 소정의 시간 기간 동안 복수의 시점 각각에 IFN-τ의 선택된, 치료적으로 지정된 양을 이러한 질환 또는 상태를 가진 사람에게 투여하는 단계를 포함한다. 소정의 시간 기간 동안 복수의 시점 각각에, 환자의 혈청 IL-10 수준은 초기 치료기간 동안 환자의 IL-10 수준의 변화를 결정하기 위하여 측정한다. 측정된 혈액의 변화, 예를 들면 환자에 대하여 결정된 혈청 IL-10의 기준치에 대하여 결정된 혈청 수준에 기초하여, 적합한 경우 계속된 IFN-τ 투여에 대하여 바람직한 반응의 방향으로 피험자의 IL-10 반응을 조절하기 위하여 IFN-τ의 양을 조절한다. 이 바람직한 IL-10 반응은 IFN-τ 투여에 의하여 소정의 조건에 대하여 성공적으로 처치된 사람 환자의 집단에서 혈청 IL-10 수준의 기준선보다 소정의 백분율 증가, 예를 들면 25%, 50% 또는 100% 증가 또는 평균 IL-10 반응일 수 있다.
다양한 구체예에서, 투여는 양 IFN-τ 또는 소 IFN-τ를 투여하는 것을 포함하고, 화합물은 약 107 유닛/환자 이상의 매일 투여량으로 초기 치료기간에 경구 투여하고, 각각 약 0.1 mg 내지 109 mg/환자에 상응한 107 유닛/환자 이상일 수 있다.
초기 치료기간 후, 상기 방법은 소정의 IL-10 반응에 의한 증거로서, 치료 반응이 달성되고 있는지, 그리고 그렇지 않다면, 투여량은 소정의 IL-10 반응을 달성하도록 시도하기 위하여 어떻게 조절되어야 하는 지를 결정하기 위하여 다시 평가하는 IL-10 반응과 함께 IFN-τ의 고농도 또는 저농도를 사용하여 반복할 수 있다. 본 발명의 구체예에서, IL-10 반응은 소정의 시간 기간 동안 복수의 시점에서 피험자의 혈청 IFN-γ 및/또는 혈청 IL-10의 반응에 대한 IL-10 반응의 비율에 의하여 결정한다.
다른 양태에서, 상기 방법은 초기 치료기간 동안 환자의 IFN-γ 반응(혈청 IFN-γ의 변화)또는 IFN-τ 투여에 대한 IL-12 반응(IL-12의 변화)을 측정함으로써 사람에게 계속되고 주기적인 IFN-τ 투여에 반응한 사람 질환 또는 상태를 치료하는 방법 및 적합한 경우, 계속된 IFN-τ 투여에 대한 소정의 반응의 방향으로 피험자의 IFN-τ 또는 IL-12를 조절하기 위하여 IFN-τ의 투여량을 조절하는 방법의 개선을 포함한다. 이 소정의 반응은 IFN-τ 투여에 의하여 소정의 조건에 대하여 성공적으로 처치된 사람 환자의 집단에서 혈청 IFN-γ 또는 IL-12 수준의 기준선에 비하여 소정의 배분율 감소, 예를 들면 25%, 50% 또는 100% 감소 또는 평균 IFN-γ 반응 또는 IL-12 반응일 수 있다.
본 발명의 이러한 그리고 다른 목적 및 특징은 본 발명의 하기 상세한 설명을 첨부한 도면과 연결하여 읽으면 보다 명백해질 것이다.
도 1A-1C는 1 내지 28일에 0.2 mg IFN-τ(도 1A), 0.6 mg IFNτ(도 1B) 및 1.8 mg IFNτ(도 1C)를 매일 투여한 환자군에 대하여, 시간(일)의 함수로서 IFN-τ을 경구 투여한 다발성 경화증 사람 환자의 IL-10 혈청 수준(pg/mL)을 나타낸 그래프이다.
도 1D는 1 내지 28일에 0.2 mg IFN-τ(다이아몬드, I 군), 0.6 mg IFN-τ(정사각형, II 군) 및 1.8 mg IFN-τ(삼각형, III 군)을 매일 투여한 테스트 I, II 및 III 군 각각에서의 사람 환자에 대한 평균 IL-10 혈청 수준(pg/mL)을 나타내는 그래프이다.
도 1E는 본 발명의 한 구체예에 따른 IL-10 반응을 결정하기 위한 그래프 아래 면적 계산을 도시한다.
도 2A-2C는 1 내지 28일에 0.2 mg IFN-τ(도 2A), 0.6 mg IFN-τ(도 2B) 및 1.8 mg IFN-τ(도 2C)를 매일 투여한 환자 I, II 및 III 군에 대하여 시간(일)의 함수로서 IFN-τ를 경구 투여한 다발성 경화증 사람 환자의 평균 IFN-γ 혈청 수준(pg/mL)을 나타내는 그래프이다.
도 2D는 1 내지 28일에 0.2 mg IFN-τ(다이아몬드, I 군), 0.6 mg IFN-τ(정사각형, II 군) 및 1.8 mg IFN-τ(삼각형, III 군)을 매일 투여한 테스트 I, II 및 III 군 각각의 사람 환자에 대한 평균 IFN-γ 혈청 수준(pg/mL)을 나타내는 그래프이다.
도 3A-3C는 매일 3회 0.33 mg IFN-τ를 투여한 테스트 I 군의 6명의 환자(도 3A), 매일 3회 1.0 mg IFN-τ를 투여하는 테스트 II 군의 6명의 환자(도 3B); 매일 3회 3 mg IFN-τ를 투여하는 테스트 III 군의 6명의 환자(도 3C)에 대하여 시간 (일)의 함수로서, IFN-τ를 경구 투여한, C형 간염 사람 환자의 IL-10 혈청 수준(pg/mL)을 나타내는 그래프이다.
도 3D는 테스트 I 군(다이아몬드, 매일 3회 0.33 mg), II 군(정사각형, 매일 3회 1 mg) 및 III 군(삼각형, 매일 3회 3 mg)에 대한 시간의 함수로서, 혈청 IL-10 수준의 백분율 증가를 나타내는 도 3A-3C에서의 테스트 I, II 및 III 군의 요점 플롯이다.
도 4A-4C는 매일 3회 0.33 mg IFN-τ를 투여한 테스트 I 군의 6명의 환자(도 4A), 매일 3회 1.0 mg IFN-τ를 투여한 테스트 II 군의 6명의 환자(도 4B), 매일 3회 3 mg IFN-τ를 투여한 테스트 III 군의 6명의 환자(도 4C)에 대한 시간(일)의 함수로서, IFN-τ를 경구 투여한 C형 간염 사람 환자의 IFN-γ 혈청 수준을 나타내는 그래프이다.
도 4D는 테스트 I 군(다이아몬드, 매일 3회 0.33 mg), II 군(원, 매일 3회 1 mg) 및 III 군(삼각형, 매일 3회 3 mg)에 대한 시간의 함수로서, 평균 혈청 IFN-γ 수준을 나타내는 도 4A-4C에서의 테스트 I, II 및 III 군의 요점 플롯이다.
도 5A-5B는 공복에 1일 2회 IFN-τ 7.5 mg 양을 투여하는 시간(일)의 함수로서, IFN-τ를 경구 투여한 C형 간염 사람 환자의 IL-10 혈청 수준(도 5A) 및 IFN-γ 혈청 수준(도 5B)(pg/mL)을 나타내는 그래프이다.
도 6은 도 5A-5B에 관하여 기재한 바와 같이 투여한 6명의 환자에 대한 IL-10(다이아몬드), IFN-γ(정사각형) 및 IL-12(삼각형) 혈청 수준(pg/mL)을 나타낸다.
서열의 간단한 설명
SEQ ID NO:1은 양 인터페론-τ(IFNτ)를 코딩하는 합성 유전자의 뉴클레오티드 서열이다.
SEQ ID NO:2는 성숙한 양 인터페론-τ의 아미노산 서열에 해당한다(IFNτ; oTP-1; GenBank 수탁번호 Y00287; PID g1358).
SEQ ID NO:3은 성숙한 양 IFNτ의 아미노산 서열에 해당하며, 상기 서열의 5번 및 6번 위치에 있는 아미노산 잔기는 SEQ ID NO:2의 서열에 대하여 변형된다.
SEQ ID NO:4는 SEQ ID NO:3의 단백질을 코딩하는 합성 뉴클레오티드 서열이다.
발명의 상세한 설명
I. 정의
다르게 지시되지 않는다면, 본 명세서에서 하기 용어는 하기의 의미를 가진다.
IFNτ 또는 인터페론-τ로 축약된 "인터페론-타우"는 하기 특성의 두 군 중 각각에서 적어도 하나의 특성을 갖는 인터페론 단백질 패밀리의 어느 하나를 의미한다: (i) (a) 항황체용해 특성, (b) 항바이러스 특성, (c) 항세포증식 특성; 및 (ii) α-인터페론과의 약 45 내지 68% 아미노산 상동성 및 공지된 IFNτ 서열에 대한 70% 이상의 아미노산 상동성(예를 들면, Ott, et al., J. Interferon Res., 11:357 (1991); Helmer, et al., J. Reprod. Fert., 79:83(1987); Imakawa, et al., Mol. Endocrinol, 3:127 (1989); Whaley, et al., J. Biol. Chem., 269:10846 (1994); Bazer, et al., WO 94/10313 (1994)). 아미노산 상동성은 예를 들면 디폴트 매개변수를 가진 LALIGN 프로그램을 사용하여 결정할 수 있다. 이 프로그램은 서열 비교 프로그램에 적합한 FASTA 버젼 1.7에서 찾는다(Pearson and Lipman, PNAS, 85:2444 (1988); Pearson, Methods in Enzymology, 183:63 (1990); program available from William R. Pearson, Department of Biological Chemistry, Box 440, Jordan Hall, Charlottesville, VA). IFNτ 서열은, 한정하는 것은 아니지만, 소(Bovine sp ., Helmer S.D., J. Reprod. Fert. 79:83 (1987); Imakawa, K. Mol. Endocrinol. 119:532 (1988)), 양(Ovine sp .), 사향소(Ovibos sp .), 기린(Giraffa sp., GenBank 수탁번호 U55050), 말(Equus caballus), 얼룩말(Equus burchelli, GenBank 수탁번호 NC005027), 하마(Hippopotamus sp .), 코끼리(Loxodonta sp .), 라마(Llama glama), 염소(Capra sp ., GenBank 수탁번호 AY357336, AY357335, AY347334, AY357333, AY357332, AY357331, AY357330, AY357329, AY357328, AY357327) 및 사슴(Cervidae sp .)을 포함한 다양한 반추 동물 종에서 동정되었다. 대부분의 이들 종에 대한 IFNτ의 뉴클레오티드 서열은 공공 데이터베이스 및/또는 문헌에 보고되어 있다(예를 들면, Roberts, R.M. et al., J. Interferon and Cytokine Res., 18:805 (1998), Leaman D.W. et al., J. Interferon Res., 12:1 (1993), Ryan, A.M. et al., Anim. Genet., 34:9 (1996) 참조). 용어 "IFNτ"는 상기에 열거된 하기 두 군의 특성 중 각각으로부터 하나 이상의 특성을 가진, 상기 인용된 것으로 예를 들 수 있는 임의의 반추 동물로부터의 IFN-τ 단백질을 포함하는 것을 의미한다.
"양 IFNτ(Ov IFN-τ)"은 본 명세서에서 SEQ ID NO:2로 확인된 아미노산 서열을 가진 단백질 및 본 명세서에서 SEQ ID NO:3으로 확인된 IFNτ 단백질과 같은 단백질의 활성에 현저한 영향을 미치지 않는 중성 아미노산 치환과 같은 아미노산 치환 및 변경을 갖는 단백질을 의미한다. 보다 일반적으로, 양 IFN-τ 단백질은 SEQ ID NO:2로 확인된 서열에 대하여 약 80%, 더 바람직하게는 90%의 서열 상동성을 가진 단백질이다.
상태를 "치료한다"는 것은 상태의 징후를 감소시키고/시키거나 상태의 중증도를 완화하는 데 효과적인 치료 물질을 투여하는 것을 의미한다.
"경구"는 구강 투여 또는 위내 투여를 비롯한 위 또는 장으로의 직접 투여에 의한 투여를 수반하는 임의의 경로를 의미한다.
"장" 또는 "위장관"은 위의 하문으로부터 항문까지 연장되어 있고, 소장(십이지장, 공장 및 회장) 및 대장(상행 결장, 횡행 결장, 하행 결장, 구불 결장 및 직장)으로 구성된 소화관의 일부를 의미한다.
"약 7 x 106 유닛/kg 체중 이상의 투여량"은 70 kg 이상의 사람에게 약 5 x 108 이상의 항바이러스 유닛을 제공하기에 충분한 IFN-τ의 양을 의미하는데, IFN-τ의 항바이러스 활성은 본 명세서의 방법 부분에 기재한 바와 같이 표준 세포변성 효과 억제 분석을 사용하여 측정한다. 5 x 108 유닛 이상의 일일 투여량을 제공하는 단백질의 양(즉, mg)은 단백질의 특이적 항바이러스 활성에 따라서 다양할 것이다. IFN-τ의 합리적인 특이적 항바이러스 활성은 약 1 x 108 항바이러스 유닛/mg 정제 단백질이다.
IFN-τ의 "치료적으로 지정된 양"은 소정의 임상적 종점을 달성하기 위하여 예상되는 IFN-τ의 양이 예를 들면 동일한 상태에 대하여 IFN-τ로 치료한 다른 환자가 보인 반응에 기초한다는 것을 의미한다.
"계속된 인터페론-타우 투여에 대한 소정의 반응"은 환자가 치료적으로 효과적인 결과를 얻기 위하여 기대되는 IFN-τ의 투여량 수준을 수용하고 있는 것을 나타내는 IL-10 반응을 의미한다. 소정의 반응은 IFN-τ 투여에 의하여 소정의 조건 동안 성공적으로 처치된 사람 환자군에서 환자의 기준선 IL-10 값보다 소정의 백분율 증가, 예를 들면 치료에 반응한 혈청 IL-10 수준의 25%, 50% 또는 100% 증가 또는 평균 IL-10 반응일 수 있다.
"혈청" IL-10 또는 IL-12 또는 IFN-γ는 혈액 유래 부분, 통상적으로 혈청 부분에서 측정된, 각각 통상적으로 사이토카인 유닛/mL 또는 pg/ml으로 표현된 IL-10 또는 IL-12 또는 IFN-γ의 수준을 의미하지만, 다른 혈액 유래 부분, 예를 들면 전체 혈액 또는 혈장을 포함할 수 있다.
II. 치료방법을 위한 IFN -τ 조성물
IFN-τ, 예를 들면 양 IFN-τ를 함유한 치료 조성물은 공개된 방법에 의하여 제조한다. 양 IFN-τ의 172 아미노산 서열은 예를 들면 미국 특허 제5,958,402호에 기재되고, 이것의 동종 소 IFN-τ는 예를 들면 문헌(Helmer et al., J. Reprod. Fert., 79:83-91 (1987) 및 Imakawa, K. et al., Mol. Endocrinol., 3:127 (1989))에 기재된다. 이들 참고문헌의 양 IFN-τ 및 소 IFN-τ의 서열은 본 명세서에 참고 인용된다. 양 IFN-τ의 아미노산 서열은 본 명세서에서 SEQ ID NO:2으로 나타낸다.
A. IFN -τ의 제조 및 특성
수태물 배양 배지로 방출된 저분자량 단백질을 정제하고, 열 불안정하며 프로테아제에 민감한 IFN-τ, 예를 들면 양 IFN-τ를 제조할 수 있다(Godkin, J. D.,et al., J. Reprod. Fertil. 65:141-150 (1982)).
대안적으로, 단백질은 코딩 서열, 양 배반포 라이브러리를 N-말단 아미노산 서열을 나타내는 합성 올리고뉴클레오티드로 프로브함으로써 얻어진 IFNτ cDNA을 사용한 재조합 수단에 의하여 제조할 수 있다(Imakawa, K. et al, Nature, 330:377-379, (1987)). 상이한 이소형태를 나타낼 수 있는 일부 cDNA 서열이 보고되었다(Stewart, H.J., et al, Mol. Endocrinol. 2:65 (1989); Klemann, S. W., et al., Nuc. Acids Res. 18:6724 (1990); 및 Charlier, M., et al., Mol. Cell Endocrinol. 76:161- 171 (1991)). 전체가 585 염기 오픈 리딩 프레임을 포함하여 약 1kb이며, 이것은 23 아미노산 리더 서열 및 172 아미노산 성숙 단백질을 코딩한다. 병렬 위치에 아미노 및 카르복실 말단을 갖는 4개의 나선형 다발로서의 IFNτ의 예측된 구조는 I 형 IFN으로서 그것의 분류를 더 뒷받침한다(Jarpe, M. A., et al., Protein Engineering 7:863-867 (1994)).
IFNτ가 I 형 IFN과 분류상 연관된 일부 활성을 보이는 반면(하기 표 1 참조), IFNτ와 기타 I 형 IFN 간에는 상당한 차이점이 존재한다. 가장 현저한 차이 점은 상기에서 상세히 설명한 임신에서의 이것의 역할이다. 또한, 바이러스 유도도 상이하다. IFN-τ를 제외한 모든 I 형 IFN은 바이러스 및 dsRNA에 의하여 용이하게 유도된다(Robert, R.M., et al., Endocrin. Rev. 13:432-452 (1992)). 유도된 IFN-α 및 IFN-β 발현은 일시적이여서, 약 수 시간을 지속한다. 반면에, IFNτ 합성은 유도되자마자 수일 동안 유지된다(Godkin, et al., 1982). 세포당 기준으로, 다른 I 형 IFN 보다 300배 이상의 IFNτ가 생성된다(Cross, J.C., 및 Roberts, R.M., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 88:3817-3821 (1991)).
Figure 112006070158977-PCT00001
B. IFN -τ 제형
IFN-τ를 함유한 경구 또는 비경구 제형은 약학 조성물을 제조하기 위한 공지된 방법에 따라서 제조할 수 있다. 대체로, IFN-τ 치료 조성물은 IFN-τ의 유효량이 조성물의 효과적 경구 투여를 촉진하기 위하여 적합한 첨가제, 담체 및/또는 부형제와 조합되도록 제조된다. 예를 들면, IFN-τ를 함유한 정제 및 캡슐은 IFN-τ(예를 들면, 동결건조된 IFN-τ 단백질)를 첨가제, 예를 들면 약학적으로 허용되는 담체(예를 들면, 락토스, 옥수수 전분, 마이크로크리스탈린 셀룰로스, 수크로스), 결합제(예를 들면, 알파형 전분, 메틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈), 분해제(예를 들면, 카르복시메틸셀룰로스 칼슘, 전분, 저 치환된 히드록시-프로필셀룰로스), 계면활성제(예를 들면, Tween 80, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 코폴리머), 항산화제(예를 들면, L-시스테인, 아황산나트륨), 윤활제(예를 들면, 스테아르산마그네슘, 탈크) 등과 조합함으로써 제조할 수 있다.
또한, 본 발명의 IFN-τ 폴리펩티드는 고체, 가루 또는 다른 담체, 예를 들면 락토스, 사카로스, 소르비톨, 만니톨, 전분, 예를 들면 감자 전분, 옥수수 전분, 밀로펙틴, 셀룰로스 유도체 또는 젤라틴과 혼합될 수 있고, 또한 윤활제, 예를 들면 마그네슘 또는 스테아르산칼슘 또는 정제 형태로 압축된 폴리에틸렌 글리콜 왁스를 포함할 수 있다. 담체 또는 희석제의 일부 층을 사용함으로써, 천천히 방출하면서 작용하는 정제를 제조할 수 있다.
경구 투여용 액체 제형은 엘릭시르, 시럽 또는 현탁액의 형태, 예를 들면 IFN-τ, 당 및 에탄올, 물, 글리콜, 프로필렌, 글리콜 및 가능하게는 통상적 성질의 다른 첨가제의 혼합물 질량의 약 0.1% 내지 약 30%를 함유하는 용액으로 만들 수 있다.
다른 적합한 제형은 장 점막에 의하여 흡수될 때까지 위 및 장에서 존속하기 위하여 단백질을 보호하는 보호 투여 형태이다. 단백질의 보호 투여 형태는 당업계에 공지되어 있으며, 장용 코팅 및/또는 점막접착성 폴리머 코팅을 포함한다. 예시적 점막접착성 폴리머 제형은 에틸 셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, Eudragit®, 카르복시비닐 폴리머, 카보머 등을 포함한다. 장관 및 특히 소장으로 활성 형태의 IFN-τ를 전달하기 위하여 소화를 통하여 위로 투여하기 위하여 설계된 투약 형태가 고려된다. 대안적으로, IFN-τ는 위 및/또는 장 환경으로부터 일부 보호를 제공하기 위하여, 프로티아제 저해제와 함께 공동 투여될 수 있고, 폴리머 재료와 함께 안정화되거나 지질 또는 폴리머 입자를 캡슐에 넣을 수 있다.
III. 치료 방법
본 방법은 예를 들면 환자에게 IFN-τ를 경구 투여로써 IFN-τ 투여 처치한 것에 반응하는 환자를 치료하는 치료 방법을 개선한 것이다. 이 개선은 IFN-τ 투여에 대한 환자의 반응을 치료에 반응한 환자의 혈청 IL-10 수준의 변화에 의하여 모니터할 수 있다는 발견에 기초한다. 환자가 초기 치료기간 동안 소정의 혈청 IL-10 반응을 나타낸다면, 원래의 투여량은 치료적 유효량으로 유지될 수 있다. 반응이 낮은 경우, IFN-τ 투여량은 소정의 IL-10 반응이 달성될 때까지 증가될 수 있다. 일부의 경우, 특히 원래의 치료 투여량이 치료의 특정 조건에서 대다수의 사람 환자에서 소정의 IL-10 반응을 야기하기에 충분한 양인 경우, 의사는 환자의 IL-10 반응을 개선하기 위한 노력에서 투여량을 감소시킬 수 있다.
또한, 상기 방법은 IFN-γ 반응의 환자의 IL-10을 결정하기 위하여, 초기 치료 기간 동안 IFN-γ의 사람 혈청 IL-12를 모니터하는 것과 관련된다. 두 사이토카인은 본 발명과 일치하게도 통상적으로 치료기간 동안 적어도 일부 질환 상태, 예를 들면 다발성 경화증을 감소시킴으로써 IFN-τ 투여에 반응하는 것으로 나타났다. IFN-γ 반응의 측정된 IL-12는 IFN-τ 투여에 대한 환자 반응의 측정으로서 독립적으로 채택될 수 있거나, 통상적으로 IL-10 반응을 IL-10 반응/IL-12 반응 또는 IL-10 반응/IFN-γ 반응의 비율로 표현함으로써 IL-10 반응을 정련하는 데 이용할 수 있다.
특히 화합물의 고농도의 IFN-τ 투여에 반응하여 통계학적으로 유의적으로 증가된 IL-10 반응이 발견되지 않는 경우 및 통계학적으로 유의적으로 감소된 IL-12 또는 IFN-γ 반응이 발견되지 않는 경우, 의사는 환자가 대안적 치료 또는 IFN-τ 및 추가적 치료제를 포함한 치료를 받아야 한다고 결론내릴 수 있다.
A. 기초 치료 방법
상기 치료 방법이 의도하고 있는 환자 또는 개인은 계속되고 종료된 IFN-τ 투여에 반응하는 질환 상태를 지닌 사람들이다. "IFN-τ 투여에 반응하는" 질환 또는 상태는 그 상태의 존재, 진행 또는 징후가 IFN-τ의 투여시 변경되는 경우이다. 본 명세서에 기재된 방법은 혈청 IL-10 기준치에 비하여, IFN-τ 투여 후 선택된 기간에 측정된 혈청 IL-10 수준의 증가에 의하여 증거되는, IFN-τ 처치에 대하여 면역 반응하는 피험자에게, 바람직하게는 위 및/또는 장에 투여하기 위하여 경구 투여가능한 제형으로 IFN-τ를 제공하는 것을 포함한다.
IFN-τ는 예를 들면 항바이러스제, 항증식제로서 그리고 자가면역 장애의 치료에 있어서 생물학적 활성을 가진다(예를 들면, 미국 특허 제5,958,402호; 제5,942,223호; 제6,060,450호; 제6,372,206호 참조). 따라서, 인터페론-타우 투여에 반응하는 질환 또는 상태의 예는 면역학적 매개 질환뿐만 아니라 자가면역, 염증, 바이러스 감염, 증식성 및 고증식성 질환을 포함한다. IFN-τ 투여에 반응하는, 따라서 본 발명에 적합한 특정 질환 상태를 하기에 나타낸다.
A 1. 면역 시스템 장애의 치료
본 발명의 방법은 면역 시스템 과민증과 연관된 상태를 치료하는 데 유리하다. 4 가지 유형의 면역 시스템 과민증이 있다(Clayman, C.B., Ed., AMERICAN MEDICAL ASSOCIATION ENCYCLOPEDIA OF MEDICINE, Random House, New York, N.Y., (1991)). I형 또는 즉각적/아나필락틱 과민증은 알레르겐(예를 들면, 꽃가루)에 반응한 비만세포 탈과립에서 기인하고, 천식, 알레르기성 비염(고초열), 담마진(두드러기), 아나필락틱 쇼크 및 다른 알레르기성 질환들을 포함한다. II 형 또는 자가면역 과민증은 몸의 자신의 세포에서 인식된 "항원"에 대하여 유도되는 항체에서 기인한다. III 형 과민증은 다양한 조직에 위치하고, 다른 면역 반응을 활성화하며, 혈청 질환, 알레르기성 폐렴 및 종종 추가 백신 접종 후에 형성하는 큰 종기와 같은 상태에 관여하는 항원/항체 면역 복합체의 형성에서 기인한다. 예를 들면, 접촉 피부염, 홍역의 발진 및 특정 약물의 "알레르기성" 반응을 포함한다.
특정 상태가 일부 개인에게 과민증을 초래할 수 있는 메커니즘은 대체로 잘 이해되지 않고 있지만, 유전적 인자 또는 외인성 인자 모두와 관련될 수 있다. 예를 들면, 박테리아, 바이러스 또는 약물은 이미 자가면역 장애에 대하여 유전적 경향이 있는 개인에게 자가면역 반응을 유발하는 역할을 할 수 있다. 일부 유형의 과민증의 발병은 다른 유형과 상호 관련될 수 있다고 제안되었다. 예를 들면, 특정 일반 알레르기가 있는 개인은 자가면역 장애에 더 노출되어 있음이 제시되었다.
자가면역 장애는 일차적으로 특정 기관 또는 조직에 제한된 사람과 전체 몸에 영향을 미치는 사람으로 대충 그룹을 나눌 수 있다. 기관 특이적 장애(영향을 받는 기관과 함께)의 예로는 다발성 경화증(신경 과정상의 미엘린 코팅), I 형 당뇨병(췌장), 하시모토 갑상선염(갑상선), 악성빈혈(위), 애디슨병(부신), 중증 근무력증(신경근육 접합부의 아세틸콜린 수용체), 류마티스양 관절염(관절 내층), 포도막염(눈), 건선(피부), 귈랑-바레 증후군(신경 세포) 및 그라베 병(갑상선)이 있다. 전신 자가면역 질환은 전신 홍반 루프스 및 피부 근육염을 포함한다. 다른 자가면역 장애로는 백혈구가 수분 생산 분비기관을 공격하는 쇼그렌 증후군이 있다. 쇼그렌 증후군의 특징적 징후는 건조한 눈과 건조한 입이지만, 이는 많은 기관에 영향을 미치는 전신성 질환이다.
과민성 장애의 다른 예로는 천식, 습진, 여드름, 아토피성 피부염, 접촉성 피부염, 다른 습진성 피부염, 지루성 피부염, 비염, 편평태선, 천포창, 수포성 유천포창, 수포성 표피박리증, 맥관부종, 우리트카리스(uritcaris), 혈관부종, 혈관염, 홍반, 피부 호산구증가증, 원형탈모증, 아테롬성 동맥경화증, 1차 담관성 간경화증 및 신장 증후군이 있다. 관련 질환으로는 장 염증, 예를 들면 복강질환, 직장염, 호산구성 위장염, 비만세포증, 염증성 장염, 크론병 및 궤양성 대장염뿐만 아니라 음식 관련 알레르기가 있다. 강직성 척추염은 척추의 관절 및 골격의 일부 또는 모두가 융합되는 자가면역, 염증 질환의 다른 예이다.
본 발명의 방법에 따른 IFN-τ 치료의 최적화는 자가면역, 예를 들면 다발성경화증, I 형(인슐린 의존성) 당뇨병, 홍반 루프스, 근위축성 측삭경화증, 크론병, 류마티스양 관절염, 위염, 천식, 포도막염, 알레르기, 강직성 척추염, 중증 근무력증, 그라베 병, 하시모토 갑상선염, 쇼그렌 증후군 및 염증성 장염이 있는 피험자에게 특히 유리하다.
A2. 바이러스 감염
본 발명의 방법은 바이러스 감염과 연관된 질환 또는 상태의 치료를 최적화하는 데 사용될 수 있다. IFN-τ의 항바이러스 활성은 대개 IFN-α와 연관된 독성 효과 없이 폭넓게 사용할 수 있으며, IFN-τ는 세포에 역효과 없이 이것의 치료 활성을 발휘한다. IFN-τ의 세포독성의 상대적 결핍은 IFN-τ를 생체 내 치료제로서 극히 가치있게 만들고, IFN-τ를 대부분의 다른 공지된 항바이러스제 및 모든 다른 공지된 인터페론과 차별화시킨다.
바이러스 감염은 RNA 바이러스 또는 DNA 바이러스에서 기인할 수 있다. 경구 투여되는 IFN-τ에 의하여 처치될 수 있는 특정 바이러스 질환의 예는, 한정하는 것은 아니지만, A형 간염, B형 간염, C형 간염, 비A형 비B형 비C형 간염, 엡스타인-바르 바이러스 감염, HIV 감염, 포진 바이러스(EB, CML, 단순 포진), 유도종, 수두, 피코르나 바이러스, 아데노 바이러스, 리노 바이러스, HTLV I, HTLV II 및 사람 로타바이러스가 있다.
A3. 세포 증식 장애
IFN-τ는 잠재적 항세포 증식 활성을 나타낸다. 따라서, 본 발명의 방법은 제어되지 않는 세포 성장을 억제, 방지 또는 저하하기 위하여 환자의 치료를 최적화하는 데 사용할 수 있다.
경구 투여된 IFN-τ로 치료될 수 있는 사람에서의 세포 증식 장애의 예로는, 한정하는 것은 아니지만, 폐 대세포 암종, 결장 선암종, 피부암(기저 세포 암종 및 악성 흑색종), 신장 선암종, 전골수성 백혈병, T 세포 림프종, 피부 T 세포 림프종, 유방 선암종, 스테로이드 반응성 종양, 모양 세포성 백혈병, 카포시 육종, 만성 골수성 백혈병, 다발성 골수종, 표재 방광암, 난소암 및 신경교종이 있다.
A4. 다른 장애들
인터페론-타우 투여에 반응하는 질병 또는 상태의 다른 예로는, 예를 들면 신경학적 질환, 예를 들면 알츠하이머병 및 자폐증; 폐 섬유증 및 간 섬유증을 비롯한 섬유 질환; 발작, 장기 이식의 거부; 및 만성 기관지염 및 폐기종을 비롯한 만성 폐쇄성 폐질환이 있다.
B. 초기 및 조절된 치료 투여량
치료 개시시에, 혈청 IL-10의 환자의 기준선 수준과 선택적으로 혈청 IL-12 및/또는 혈청 IFN-γ 기준치가 결정된다. 이것은, 하기 실시예에서와 같이, 즉 환자가 유도되지 않은 상태에 있을 때, 초기 IFN-τ 투여 전에(또는 병행하여) 단일 혈액 측정을 함으로써 수행될 수 있다. 대안적으로, 기준치는 치료 전에 측정된 사이토카인의 변화의 수준을 수립하는 치료의 개시 전에 수일 동안 다수의 혈액 측정을 함으로써 결정할 수 있다. 그 후, 이 값은 예를 들면 실시예 1에 기재된 그래프 아래 면적 접근법을 사용하여 기준치를 수립하는 데 사용될 수 있다. 실제적 혈액 측정은 실시예에 나타낸 바와 같이, IL-10, IL-12 및 IFN-γ를 분석하기 위한 시중에서 구입가능한 면역분석법 또는 다른 진단 키트를 사용하여 수행할 수 있다.
IL-10과 선택적으로 IL-12 및 IFN-γ의 기준치를 수립하면서, 환자를 통상적으로 경구 형태로 투여된 IFN-τ의 선택된 수준으로 초기 치료를 한다. 통상적 초기 투여량은 약 0.1 mg/일 내지 10 mg/일의 범위이거나 그 이상(각각 약 1.4 x 105 유닛/kg 체중 및 1.4 x 107 유닛/kg 체중에 상응함)일 수 있다. 이 투여량은 본 명세서에서 치료적으로 지정된 양을 의미하고, 임의적으로 선택한 양, 예를 들면 상기에서 나타낸 투여량의 중간 범위일 수 있는 초기 처치 투여량 또는 적어도 일부 환자에서 다루어지고 있는 질환을 치료하는 데 치료적으로 유효한 것으로 나타난 투여량에 상응한 양을 나타낸다.
이 초기 투여량은 환자의 IL-10 반응(및/또는 IL-12 또는 IFN-γ 반응)이 모니터되는 동안, 통상적으로 2-4 주의 초기 치료기간 동안 투여된다. 측정된 반응에 기초하여, 화합물의 투여량은 유지되거나, 증가되거나, 감소되어 소정의 반응의 방향으로 IL-10 반응을 조절한다. IL-10 반응에 기초한 투여량 조절의 상세한 설명은 특히 실시예 2-4를 참고하면서 하기 B 항목에서 논의된다.
B1. IL -10 반응에 기초한 치료 투여량의 조절
IL-10은 림프구성 세포 및 골수성 세포를 포함한 다양한 면역 시스템 세포의 기능을 조절하는 데 관여한다. IL-10은 예를 들면 대식세포, T 세포 및 자연 킬러 세포의 효과기 기능의 잠재적 억제인자이고, 사이토카인 합성 및 대식세포의 일부 보조 세포 기능의 활성화를 차단함으로써 작용하는 것으로 생각된다[Moore, K.W., et al., Annu Rev Immunol. 11:165-90(1993)]. 다양한 질환 또는 상태가 인터류킨-10 치료법에 의하여 이롭게 될 수 있거나 그렇지 않으면 IL-10에 연관되어 있다는 것이 나타나거나 제시되었다. 이 질환 또는 상태의 예로는 예를 들면 신경학적 질환, 면역학적 질환, 자가면역 질환 및 바이러스 질환이 있다.
IFN-τ를 예를 들면 피험자의 장관으로 투여하는 것을 비롯하여 경구 경로로 투여한 후에, 혈액 샘플을 채취할 수 있고, 그 후 혈청 IL-10 수준을 투여 후 선택된 시점에 본 발명의 방법에 따라서 피험자에게서 측정할 수 있다. 예를 들면, 혈청 IL-10 수준은 초기 투여 후 1, 2, 3, 4 또는 5일에 측정할 수 있거나, 초기 투여 후 1일 기준으로 측정할 수 있다. 다중 투여를 제공하는 경우, 혈청 IL-10은 각 투여 후 또는 1일 또는 1주 기준을 포함한, 다양한 시점에 유사하게 측정할 수 있다. 혈청 IL-10 수준을 측정하는 방법은 시중에서 구입가능한 효소 결합 면역측정법(ELISA) 키트를 포함한다.
그 후, 초기 치료 투여량에 반응한 환자의 IL-10 반응을 결정하기 위하여 IFN-τ 투여 후 측정한 혈청 IL-10 수준을 피험자의 유도되지 않은 혈청 IL-10 수준과 비교한다. "유도되지 않은 혈청 IL-10 수준"은 IFN-τ 투여에 의하거나 또는 통하여 피험자에게 혈청 IL-10을 유도하기 전의 혈청 IL-10의 수준을 의미한다. 유도되지 않은 수준은 하기 실시예에서 설명하는 바와 같이 치료의 개시 전에 또는 병행하여 채취한 단일 혈액 샘플로부터 결정할 수 있거나, 또는 다양한 시점에, 예를 들면 치료 전 시점에 채취한 다수의 혈액 샘플로부터 결정될 수 있다.
유도되지 않은 혈청 IL-10 수준은 다양할 수 있지만, 약 1 pg/mL 내지 약 5 pg/mL 사이일 수 있다. 통상적으로, 유도된 혈청 IL-10 수준은 약 10 pg/mL 또는 약 20 pg/mL 이하이다. 실시예의 데이터에서 보는 바와 같이, 통상적으로 치료에 대한 환자의 반응은 대체로 IL-10 수준의 통계학적으로 유의한 증가를 나타내는 25% 이상의 증가만큼 IL-10 수준을 상승시킬 것이다. 질환 상태 및 투여되는 IFN-τ의 투여량에 따라서, 25%-50%의 IL-10 반응은 바람직하고, 100% 이상으로 높아질 수 있다. 대안적으로, 소정의 IL-10 반응은 IFN-τ로 소정의 상태에 대하여 성공적으로 처치된 사람 환자군에서 발견되는 IL-10 반응에 의하여 결정될 수 있다. 즉, 소정의 투여량으로 성공적으로 처치된 환자군의 경우, 소정의 IL-10 반응은 이 군의 평균 IL-10 반응일 수 있다.
초기 치료기간 동안 환자의 IL-10 반응이 결정되었을 때, IFN-τ의 투여량을 유지하거나, 증가시키거나, 감소시켜 IFN-τ 투여에 계속된 소정의 반응의 방향으로 피험자의 IL-10 반응을 조절할 수 있다. 이 조절은 이 두 번째 기간 동안 결정된 IL-10 반응과 함께, 두 번째 유사한 기간의 치료기간 동안 교대로 모니터할 수 있다. 두 번째 IL-10 반응에 기초하여, 투여된 IFN-τ의 투여량은 소정의 IL-10 반응 종말점을 달성하기 위하여 다시 조절할 수 있거나, 또는 유지할 수 있다.
임의의 이 초기 치료기간 동안, 통상적으로 IFN-τ는 예를 들면 2 내지 4주의 기간 동안 하루 당 1회, 2회 또는 3회 투여하고, 이 기간 동안 혈청 IL-10 수준을 예를 들면 3-4일 마다 수회 모니터한다. 소정의 IL-10 반응이 달성되면, 치료는 질환 상태가 해소될 때까지 또는 질병의 진로를 제어하는 데 필요한 최종 투여량 수준으로 계속될 수 있다.
실시예 2는 다발성 경화증의 제어를 위하여 IFN-τ로 치료한 환자군에 적용하는 방법을 설명한다. 각각 5명의 환자로 구성된 3 군에 도 2에 나타낸 바와 같이, 28일의 초기 치료기간 동안 환자당 0.2 mg(I 군), 0.6 mg(II 군) 및 1.8 mg(III 군)의 선택된 1일 투여량을 투여하였다(1 mg IFN-τ은 약 1 x 108 바이러스 유닛). 혈청 IL-10은 각각 도 1A, 1B 및 1C의 3 군에 대하여 나타낸 수준으로 1, 4, 8, 15 및 29일에 모니터하였다. 각 환자의 IL-10 반응은 실시예 2의 표 3에 나타낸 결과와 함께, 실시예 1에 기재된 그래프 아래 면적 계산법에 의하여 결정하였다.
Figure 112006070158977-PCT00002
표 3의 결과는 가장 바람직한 초기 치료 투여량은 1.8 mg/일이며, 이는 5명의 환자 중 4명에서, 더 낮은 두 투여량에서는 각각 1명의 환자에서만 약 1.5 이상의 IL-10 반응을 야기하였다는 것을 나타낸다. 따라서, IL-10 반응을 향상시키기 위하여 이 수준에서 투여량을 감소시키는 것은 기대되지 않으며, 초기 1.8 mg/일을 수용하는 환자가 약 1.5 이상의 IL-10 반응을 나타내지 않는다면, IL-10 반응을 증대시키기 위해서 투여량을 감소시키지 않고 증가시켜야 한다.
실시예 3에서 상세하게 설명한 두 번째 연구의 경우, HCV가 있는 환자는 3 군으로 나누어 치료하였으며, 매일 IFN-τ 총 1 mg(I 군), 3mg(II 군) 및 9 mg(III 군)의 1일 투여량을 투여하였는데, 이 투여량을 매일 3회, 즉 84일 동안 0.33 mg, 1 mg 및 3 mg의 개인 투여량으로 투여하였다. 혈청 IL-10 수준은 1, 3, 8, 15, 22, 29, 43, 71 및 85일에 모니터하였고, 도 3A-3C에 도시하였다. 각 그룹에서 IL-10 반응은 실시예 3의 표 7에 나타낸 결과와 함께, 실시예 1에서와 같이 치료 초기 28일 동안 계산하였다.
표 3의 IL-10 반응으로부터 이해할 수 있는 바와 같이, 약 2 이상, 즉 100% 증가한 IL-10 반응은 3 mg/일 또는 9 mg/일을 수용한 사람 HCV 환자에게서 기대될 수 있고, 이는 각 군에서 6명의 환자 중 4명에서 나타났으며, 가장 낮은 투여량 군(1 mg/일) 중에서는 한 명도 나타나지 않았다. 따라서, 3 mg/일 투여량은 1.8 mg/일의 바람직한 출발 투여량을 지정한 MS 환자에 대한 상기 데이터와 일치되는 양호한 초기 투여량이다. 환자가 강한 IL-10 반응, 예를 들면 기준선보다 IL-10의 약 100% 이상의 증가를 나타내는 경우, 투여량은 IL-10 반응이 다소 낮은 투여량, 예를 들면 2 mg/일에서 나타나는 지를 결정하기 위하여, 연장된 치료기간 동안 유지되거나 다소 감소될 수 있다. 일부 환자가 가장 높은 투여량에서조차도 양호한 IL-10 반응을 달성하는 데 실패하는 것은 이 환자들은 IFN-τ 치료에 반응성이 낮으며, 특히 동일한 치료기간 동안 IL-12 또는 IFN-γ의 유의한 변화가 발견되지 않는다면 두 번째 항바이러스 치료제를 사용하거나 대안적으로 다른 치료로 전환할 수 있다는 지표가 될 수 있다.
C. IFN -γ 반응
IFN-γ는 염증촉진 사이토카인이고, IFN-γ의 상향조절은 다발성 경화증 및 관절염과 같은 자가면역 상태에 있는 환자의 증가된 불편과 상호관련된다. 예를 들면 인터페론 베타(IFN-β)로 다발성 경화증을 치료하는 동안, IFN-τ 분비 세포의 빈도가 IFN-β 치료의 처음 2개월 동안 증가하고, 이러한 IFN-γ 혈청 수준의 증가는 환자가 IFN-β로 처치하는 동안 경험하는 현저한 "독감 유사" 징후에 기여할 수 있다고 보고되었다. 다른 I 형 인터페론으로 처치하는 것보다 IFN-τ의 한 가지 이점은 실질적으로 감소된 부작용이며, 이는 IFN-τ 치료를 하는 동안 특정 질병 상태의 치료에서 기준치보다 실질적으로 낮은 IFN-γ 혈액 수준에서 반영된다.
따라서, 본 방법은 IFN-τ 치료에 대한 환자의 반응을 결정하기 위하여 단독으로 또는 IL-10 반응을 계산하는 경우에 환자의 IFN-γ 반응을 이용하는 것을 고려한다. IFN-γ의 반응을 IL-10 반응의 결정에 사용하는 경우, IL-10 반응은 실시예 2 및 3에서 논의한 IL-10 반응/IFN-γ 반응의 비율로 결정할 수 있다. 이들 실시예에서 나타낸 바와 같이, 환자의 혈액 IFN-γ 수준은 특히 다발성 경화증과 같은 특정 질병 상태의 경우에 IFN-τ 치료에 반응하여 하락하는 것처럼 보인다.
D. IL -12 반응
IL-12는 염증촉진 사이토카인이며, 예를 들면 다발성 경화증에 기여한다고 보고되었다(MS; Filson et al., Clin. Immunol., 106(2):127 (2003). 통상적으로, MS 환자는 감소된 IL-10 및 증가된 IL-12 수준을 나타내고, 이들 사이토카인의 수준은 질병 상태와 상호연관되어 있다는 것이 더 알려졌다[van Boxel-Dezaire et al., Ann. Neurol., 45:695 (1999)]. 바이러스 감염과 관련하여, 또한 높은 IL-12 수준이 B. pertusssis의 박테리아 콜로니형성을 악화시키는 것으로 나타났다[Carter et al., Clin. Exp. Immunol., 135 (2):233 (2004)].
IFN-γ 반응과 마찬가지로, IL-12 수준은 IFN-τ 치료하는 동안 감소할 수 있으며, 이는 IFN-τ에 대한 환자의 반응을 모니터하는 데 사용될 수 있는 다른 사이토카인 반응을 제공한다는 것이 본 발명과 일치하는 것으로 확인되었다. 상기와 같이, IL-12 반응은 단독으로 또는 IL-10과 조합하여 사용할 수 있으며, IL-10은 IL-10 반응/IL-12 반응의 비율로 계산할 수 있다.
본 발명은 특정 방법 및 구체예에 관련하여 기술되었지만, 청구한 방법을 벗어나지 않고도 다양한 변형 및 변화가 이루어질 수 있음을 이해할 것이다.
이제는 상기에서 설명한 본 발명을 설명하는 특정 실시예를 언급할 것이다. 실시예는 바람직한 구체예를 설명하기 위하여 제공하는 것이며, 발명의 범주를 제한하는 의도는 아니라는 것을 이해할 것이다. 또한, 본 명세서에서 인용하는 모든 문헌은 당업계의 수준을 나타내고, 그 전체를 참고 인용한다.
물질 및 방법
A. IFN -τ의 생성
한 구체예에서, 합성 IFN-τ 유전자는 IFN-τ 아미노산 서열을 코딩하는 DNA 서열의 인접 부분을 함유하는 올리고뉴클레오티드를 리게이션함으로써 표준 분자 방법(Ausubel, et al., 상기 참조, 1988)을 사용하여 생성하였다. 사용된 DNA 서열은 SEQ ID NO:1 또는 SEQ ID NO:4 또는 문헌(Imakawa, K. et al, Nature, 330:377- 379, (1987))에 나타나 있는 바와 같은 서열일 수 있다. 생성된 IFN-τ 폴리뉴클레오티드 코딩 서열은 16번 내지 531번 위치에 이를 수 있으며, 172개 아미노산의 코딩 서열이다.
한 구체예에서, 전체 길이 합성 유전자 StuI/SStI 단편(540 bp)을 변성 pIN III omp-A 발현 벡터에 클로닝하고, 대장균(E. coli)의 컴피턴트 SB221 균주로 형질전환시킬 수 있다. IFN-τ 단백질의 발현을 위하여, 발현 벡터를 운반하는 세포를, 앰피실린을 함유하는 L-브로스에서 0.1 내지 1의 OD(550nm)로 성장시키고, 3 시간 동안 IPTG(이소프로필-1-티오-b-D-갈락토시드)로 유도하였으며, 원심분리로 수확하였다. 가용성 재조합 IFN-τ는 초음파 처리 또는 삼투 분별에 의하여 세포로부터 유리시킬 수 있다.
효모 내 발현의 경우, IFN-τ 유전자는 각각 5' 및 3' 말단에서 StuI 및 SacI 제한 부위를 함유하는 PCR 프라이머로 폴리머라제 연쇄 반응(PCR; Mullis, K.B., 미국 특허 제4,683,202호, 1987년 7월 28일 발행; Mullis, K.B., et al., 미국 특허 제4,683,195호, 1987년 7월 28일 발행)을 사용하여 증폭시킬 수 있다. 증폭된 단편은 StuI 및 SacI로 분해하고, pBLUESCRIPT+(KS)의 SacII 및 SmaI 부위로 리게이션하여 pBSY-IFNτ를 생성하였다. 플라스미드 pBSY-IFNτ를 SacII 및 EcoRV로 분해하고, 합성 IFNτ를 함유하는 단편을 분리하였다. 효모 발현 벡터 pBS24Ub(Ecker, D.J., et al., J. Biol. Chem. 264:7715-7719 (1989))를 SalI으로 분해하였다. 평활 말단은 T4 DNA 폴리머라제를 사용하여 생성하였다. 벡터 DNA를 페놀로 추출하고 에탄올 침전시켰다(Sambrook, J., et al., MOLECULAR CLONING: A LABORATORY MANUAL, Second Edition, Cold Spring Harbor Laboratory, Cold Spring Harbor, NY (1989)). 회수된 플라스미드는 SacII로 분해하고, 아가로스 겔 전기영동에 의하여 정제하였으며, pBSY-IFN-τ로부터 분리된 SacII-EcoRV 단편에 리게이션하였다. 생성된 재조합 플라스미드를 pBS24Ub-IFNτ로 지정하였다.
재조합 플라스미드 pBS24Ub-IFNτ를 대장균으로 형질전환하였다. IFNτ 삽입물을 함유하는 재조합 클론을 분리하고, 제한 효소 분석에 의하여 동정하였다. IFN-τ 코딩 서열을 pBS24Ub-IFN-τ로부터 분리하고, 알콜 옥시다제(AOX1) 프로모터를 함유하는 피키아 파스토리스(Pichia pastoris) 벡터(Invitrogen, 미국 캘리포니아 샌디에고 소재)로 클로닝하였다. 그 다음, 벡터를 사용하여 피키아 파스토리스 GS115 His- 숙주 세포를 형질전환하고, 제조업자의 설명서에 따라서 단백질을 발현시켰다. 단백질은 배지에 분비되었고, SDS-PAGE 및 은 염색에 의하여 결정되는 바와 같은 전기영동 균질도로 연속 DEAE-셀룰로스 및 히드록시아파타이트 크로마토그래피에 의하여 정제되었다.
B. 특이적 항바이러스 활성을 결정하기 위한 항바이러스 분석
항바이러스 활성은 표준 세포변성 효과 분석을 사용하여 평가하였다(Familletti, P.C., et al., Methods in Enzymology, 78:387-394 (1981); Rubinstein, S. et al, J. Virol., 37:755-758 (1981)). 간단히 말하면, IFN-τ의 희석물을 37 ℃에서 16 내지 18 시간 동안 매딘-다비 소 신장(MDBK) 세포와 함께 인큐베이션하였다. 인큐베이션 후, 바이러스 복제의 억제는 시험하는 소포성 구내 염 바이러스를 사용하여 세포변성 효과 분석에서 측정하였다. 1 항바이러스 유닛(U)은 단층의 파괴시 50% 감소를 야기하였다. 본 명세서에 기재된 대부분의 연구의 경우, IFN-τ는 약 1 x 108 항바이러스 U/mg 단백질의 특이적 활성을 가졌다.
실시예 1
사이토카인 수준의 결정
이 실시예는 환자에서 IL-10 반응을 결정하는 한 방법을 설명한다. 상기에서 논의한 바와 같이, IL-10 반응은 IFN-τ 투여의 결과로서 환자의 혈청 IL-10 수준이 변화하는 범위의 측정이다. 이 실시예에 기재된 방법에서, IL-10 반응은 임의의 치료의 부재시 예상되는 혈청 IL-10의 수준, 즉 기준선 IL-10 수준에 대한 초기 치료기간 동안 혈청 IL-10 수준의 그래프 아래 면적(AUC)의 비율로 계산한다.
도 12E는 이 값이 어떻게 결정되는 지를 설명한다. 상기 도에서 IL-10 수준은 1일 내지 28일의 기간 동안 1.8 mg의 매일 경구 투여량을 수용한 MS 환자(도 1C의 환자 302)에게서 채취한 것이다. 29일에 치료를 중단한다. IL-10 반응에 대한 AUC는 치료받은 환자에서 IL-10 측정에 의하여 한정된 커브 이하 총 면적이다. 기준치는 치료 개시시에 (또는 치료 개시 전에) 얻은 초기값에 의하여 한정된 그래프 아래 면적으로 계산할 수 있고, 1일 내지 29일의 동일한 기간으로 간주하고, 최종 직사각형의 면적으로 계산한다. 대안적으로, 기준치는 치료 전에 다수의 IL-10 측정을 하고 기준치에 대한 AUC 값을 계산함으로써, 진정한 그래프 아래 면적으로 계산할 수 있다. 후자의 경우, 기준선 AUC 및 IL-10 AUC는 두 AUC의 비율을 취하기 전에 동일한 샘플링 기간, 예를 들면 28일로 보정되어야 한다.
IL-10 반응 그래프의 경우, AUC는 사다리꼴 적분(Trapezoidal Rule)을 사용하여 용이하게 계산할 수 있는데, 여기에서 측정된 면적은 다수의 사다리꼴로 쪼개어 지고, 모든 사다리꼴 면적의 총합이 결정되며, 이는 그래프 아래 면적을 나타낸다. 상기 방법은 예를 들면 웹사이트 www.boomer.org/p3/c02/c0210.html에서 설명한다. 이러한 계산을 수행하면서, 도 1E의 치료 후 시점에 대한 그래프 아래 면적을 얻었다(모든 그래프 아래 면적 값은 pg 일/ml의 유닛이다). 기준선 AUC는 상기와 같이 단순하게 나타낸 기준선 직사각형의 면적으로 계산한다. 그 후, IL-10 반응은 두 값의 비율로 계산한다.
또한, IL-10 반응은 IL-12 및/또는 IFN-γ의 혈청 수준에서 환자의 반응에 대한 IL-10 반응의 비율로 계산할 수 있다. 이 경우에, IL-10 반응을 계산하는 것에 대하여 기재한 동일한 방법에 의하여 IL-12 또는 IFN-γ 반응을 계산한다. 하기 실시예 중 두 경우에, IL-10/IFN-γ로 표현되는 IL-10 반응이 보고된다.
실시예 2
MS 환자에서 초기 치료 IL -10 수준 반응
이 실시예는 28일의 초기 치료기간 동안 측정된 IFNτ 및 IL-10 반응의 초기 치료 투여량 사이의 통상적 관계를 설명한다. 이 연구에서의 사람 환자는 다발성 경화증이 있고, IFNτ로 치료하기 위하여 실험에 등록되었다. 15명의 환자를 세 치료군으로 무작위화하였다(상기 표 2 참조): I군 환자는 IFNτ를 하루 당 0.2 mg의 투여량(2 x 107 U/일)으로 경구 투여하였고, II군 환자는 IFNτ를 하루 당 1.8 mg의 투여량(1.8 x 107 U/일)으로 경구 투여하였으며; III군 환자는 하루 당 1.8 mg의 투여량(1.8 x 108 U/일)으로 경구 투여하였고, 각 군의 환자는 29일 동안 1회 1일 투여량을 수용하였다.
스크린하는 날 및 1일에 IFNτ로 처치하기 전에, 혈액 샘플을 기준선 혈청 사이토카인 농도를 결정하기 위하여 각 피험자로부터 채취하였다. 치료는 1일에 혈액 채취 후 각 환자에게 IFNτ를 경구로 투여함으로써 개시되었다. 투여 전에, IFNτ(SEQ ID NO:3)의 바이알 및 주사기는 2 내지 8 ℃로 유지된 냉장고에 보관하였다. 약물의 자가 투여 전에, 환자는 냉장고에서 한 개의 바이알과 한 개의 주사기를 꺼냈다. 1일에 클리닉에서 지시받은 대로 주사기 끝에서 캡을 제거하고, 주사기 끝을 약물병 내에 넣고 적당한 양을 주사기로 뽑아내었다. 주사기 끝을 입에 넣고 주사기 내용물을 플런저를 압축하여 입으로 비웠다. 그 후, 환자는 삼켰고, 원하는 경우 물 한 잔을 마실 수 있었다. 환자는 자신의 다이어리 카드에 약물이 투여된 날짜 및 시간을 기록하였다.
A. IL -10 AUC /기준선 AUC 에 의하여 측정된 IL -10 반응
혈액 샘플을 연구 1, 4, 8, 15, 29 및 57일에 각 환자로부터 채취하였다. 샘플을 시중에서 구입가능한 ELISA 키트(Genzyme, 미국 매사츄세츠주 캠브리지 소재)를 사용하여 IL-10 농도에 대하여 분석하였다. IL-10의 수준은 도 1A-1C(IL-10)에 나타낸 바와 같이 그래프로 나타내었고, 각 환자의 그래프 아래 면적(AUC)은 실시 예 1에서 설명한 바와 같이 계산하였으며, 그 결과는 표 3에 나타낸다.
Figure 112006070158977-PCT00003
이 표로부터, 첫 번째 가장 높은 IL-10 반응은 기준선 보다 약 50% 이상인, 약 1.5배 이상의 범위인 것으로 나타낼 수 있다. 이러한 반응은 가장 높은 투여량에서는 5명의 환자 중 4명에서, 그리고 더 낮은 두 투여량에서는 각각 1명의 환자에서 나타났는데, 이는 매일 1.8 mg의 가장 높은 투여량이 초기 치료기간 동안 양호한 시작 투여량이라는 것을 나타낸다. 다른 방식으로 볼 때, 이 수준에서 투여량을 감소시키는 것은 IL-10 반응을 향상시키는 데 바람직하지 않고, 초기 1.8 mg/일 투여량을 수용한 환자가 약 1.5 이상의 IL-10 반응을 나타내지 않는다면, IL-10 반응을 증대시키기 위한 노력에서 감소시키지 말고, 증가시켜야 한다.
B. IL -10 반응/ IFN -γ에 의하여 측정된 IL -10 반응
또한, 혈액 IFN-γ 수준은 시중에서 구입가능한 ELISA 키트(Genzyme, 미국 매사츄세츠주 캠브리지 소재)를 사용하여 동일한 시점에 동일한 환자에게 측정할 수 있다. IFN-γ의 수준은 도 2A-2C에 나타낸 바와 같이 그래프로 나타내었고, 각각의 환자에 대하여 그래프 아래 면적(AUC)을 표 4에서 나타낸 결과와 함께, 실시예 1에서 설명한 바와 같이 계산하였다.
Figure 112006070158977-PCT00004
표 4는 전체적으로, IFN-τ 투약으로 IFN-γ의 감소 또는 초기 치료 수준에 대하여 IFN-γ 수준의 유의한 변화가 없음을 나타낸다.
최적 IFN-τ 투여량에 대하여 다른 정보를 제공하기 위하여 IFN-γ 수준의 변화의 이용은, 예를 들면 하기 표 5에 나타낸 바와 같이 IL-10 반응을 IFN-γ 반응에 대한 IL-10 반응의 비율로 표현함으로써 달성될 수 있다. 이 측정법을 사용하여, 초기 치료 투여량에 대한 IL-10 반응은 IL-10 반응의 증가에 의하여 달성되고, 이 값은 IFN-γ 반응의 감소에 의하여 향상될 수 있다.
Figure 112006070158977-PCT00005
실시예 3
HCV 환자의 초기 치료 IL -10 수준 반응
이 실시예는 활성 C형 간염 바이러스(HCV) 감염으로 진단받는 환자에게 본 발명의 방법을 적용하는 것을 설명한다. 세 군의 환자에 대한 투약 스케쥴은 표 6에 나타낸다.
Figure 112006070158977-PCT00006
테스트 물질의 모든 바이알 및 주사기는 2 내지 8℃로 유지되는 냉장고에 보관하였다. 약물의 자가 투약 전에, 환자는 냉장고에서 한 개의 바이알과 한 개의 주사기를 꺼냈다. 캡을 주사기 끝에서 제거하고, 주사기의 끝을 약물 병에 넣어 제1일에 클리닉에서 지시한 대로 적당한 부피를 주사기로 뽑아내었다.
주사기 끝을 입에 넣고, 주사기 내용물을 플런저를 누름으로써 입으로 비웠다. 필요에 따라서 환자는 물 한 잔을 마시게 하였다. 환자는 자신의 다이어리 카드에 테스트 물질의 투여량이 투여된 날짜와 시간을 기록하였다. 상기 단계는 대략 8시간 간격으로 아침에 한 번, 점심에 한 번 및 저녁에 한 번, 1일 3회 반복하였다. IL-10 모니터는 169일까지 계속함에도 불구하고, 치료는 85일에 중단하였다.
A. IL -10 AUC /기준선 AUC 에 의하여 측정한 IL -10 반응
혈액 샘플을 169일 테스트 기간에 걸쳐서 소정 간격으로 채취하였다. 샘플은 제조업자의 설명서에 따라서 ELISA 키트(Genzyme, 미국 매사츄세츠주 캠브리지 소재)를 사용하여 혈청 내 IL-10 수준에 대하여 분석하였다. 또한, 역전사효소 폴리머라제 연쇄반응, 2', 5'-올리고아데닐레이트 신테타제(OAS)의 혈액 수준 및 알라닌 아미노트랜스퍼라제(ALT)의 혈청 농도를 사용하여, C형 간염의 바이러스 적정농도를, 본 명세서에서는 기록하지 않았지만, 결정하였다. IL-10의 수준은 도 3A-3C에 나타낸 바와 같이 그래프로 나타내었으며, 각각의 환자에 대한 그래프 아래 면적(AUC)은 표 7에 나타낸 결과와 함께 실시예 1에서 설명한 바와 같이 계산하였다. 실시예 1에 기재된 바와 같이, AUC 계산은 1일 내지 29일까지의 기간 동안, 즉 치료 개시에 시작하여 4주 기간이었다.
Figure 112006070158977-PCT00007
상기 데이터는 약 2 이상, 즉 100% 증가의 IL-10 반응이 3 mg/일 또는 9 mg/일 IFN-τ를 수용한 사람 HCV 환자에게서 기대할 수 있으며, 이는 각 그룹에서 6명의 환자 중 4명에서 확인되었고, 가장 낮은 투여량 그룹(1 mg/일) 중에서는 한 명도 확인되지 않았다. 따라서, 3 mg/일 투여량은 상기에서 1.8 mg/일의 바람직한 시작 투여량을 나타내는 데이터와 일치한, 양호한 초기 투여량이다. 환자가 강한 IL-10 반응, 예를 들면 기준선보다 IL-10의 100% 이상의 증가를 나타낸다면, 투여량을 연장 치료를 하는 동안 유지하거나, IL-10 반응이 다소 낮은 투여량, 예를 들면 2 mg/일에서 나타나는 지를 결정하기 위하여 다소 감소시킬 수도 있다. 가장 높은 투여량에서조차 환자가 양호한 IL-10 반응을 달성하는 데 실패하는 것은 이 환자들이 IFN-τ 치료에 대하여 반응성이 낮고, 따라서 제2 항바이러스 치료제를 투여할 수 있다는 지표가 될 수 있다.
B. IL -10 반응/ IFN -γ에 의하여 측정된 IL -10 반응
또한, 혈청 IFN-γ 수준은 시중에서 구입가능한 ELISA 키트(Genzyme, 미국 매사츄세츠주 캠브리지 소재)를 사용하여 동일한 시점에 동일한 환자에게 측정하였다. IFN-γ 수준은 도 4A-4C(IFN-γ)에서 그래프로 나타내었고, 각각의 환자에 대한 그래프 아래 면적(AUC)은 표 8에 나타낸 결과와 함께, 실시예 1에서 설명한 바와 같이 계산하였다.
Figure 112006070158977-PCT00008
표 8은 전체적으로 IFN-τ 투약으로 IFN-γ이 약간 증가한 것 또는 초기 치료 수준에 대하여 IFN-γ 수준에 유의한 변화가 없음을 나타낸다. 상기 두 표의 수치로부터 결정한, IFN-γ에 대한 IL-10 반응의 비율로 계산한, IL-10 반응은 도 9에 나타낸다.
Figure 112006070158977-PCT00009
실시예 4
C형 간염으로 감염된 환자에게 매일 2회 IFN τ의 투약
연구를 위하여 C형 간염으로 감염된 5명의 환자를 모집하였다. 환자들을 실시예 3의 방법에 따라서 IFNτ로 처치하였고, 각각의 환자는 15 mg(1.5 x 109 U)의 총 1일 투여량에 대하여, 매일 2회 7.5 mg을 수용하였다. 두 번째 투약은 저녁 식사 후 적어도 3 시간 지나서 이루어졌다. 치료기간은 84일 지속되었다.
혈액 샘플을 113일 테스트 기간 동안 소정의 간격으로 채취하였다. 샘플을 시중에서 구입가능한 ELISA 키트(Genzyme, 미국 매사츄세츠주 캠브리지 소재)를 사용하여 혈청 내 IL-10, IL-12 및IFN-γ 수준에 대하여 분석하였다. 결과는 5명의 환자 각각에 대하여 도 7A(IL-10), 도 7B(IFN-γ) 및 도 8A-8E(IL-10, IL-12 및 IFN-γ)에 도시한다.
Figure 112006070158977-PCT00010
상기 데이터는 절식이 HCV 환자의 IL-10 반응을 유의미하게 개선하지 못하고, 반응에 더 큰 변이를 야기할 수 있다는 것을 나타낸다.
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Claims (12)

  1. 사람에게 계속적이고 주기적인 인터페론-τ 투여에 반응한 사람 질환 또는 상태의 치료방법에 있어서,
    (a) 소정의 시간 기간 동안 각각의 복수의 시점에 이러한 질환 또는 상태를 가진 사람 피험자에게 선택된, 치료적으로 지정된 양의 인터페론-타우를 투여하는 단계,
    (b) 상기 시간에 걸쳐 피험자의 IL-10 반응을 결정하기 위하여 소정의 시간 기간 동안 각각의 복수의 시점에 상기 피험자의 혈청 IL-10의 수준을 측정하는 단계 및
    (c) 단계 (b)에서 결정된 IL-10 반응에 기초하여, 적합하다면, 계속적인 인터페론-타우 투여에 대하여 소정의 반응의 방향으로 피험자의 IL-10 반응을 조절하기 위하여 사람 피험자에게 투여된 인터페론-타우의 투여량을 조절하는 단계
    를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 소정의 IL-10 반응이 달성될 때까지, 각각의 새롭게 조절된 투여량에서 단계 (a) 내지 (c)를 반복하는 것을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  3. 제1항에 있어서, 단계 (c)는 투여하지 않은 환자에 대하여 결정한 기준선 IL-10 값보다 25% 이상인 환자 IL-10 반응을 달성하기 위하여 조절되는 것을 특징으로 하는 방법.
  4. 제3항에 있어서, 단계 (c)는 투여하지 않은 환자에 대하여 결정한 기준선 IL-10 값보다 50% 이상인 환자 IL-10 반응을 달성하기 위하여 조절되는 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 제3항에 있어서, 단계 (c)는 투여하지 않은 환자에 대하여 결정한 기준선 IL-10 값보다 100% 이상인 환자 IL-10 반응을 달성하기 위하여 조절되는 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 제1항에 있어서, 상기 투여는 양 인터페론-τ 또는 소 인터페론-τ를 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  7. 제6항에 있어서, 단계 (a)에서 투여된 인터페론-τ의 치료적으로 지정된 양은 약 7 x 106 유닛/kg 체중 이상인 것을 특징으로 하는 방법.
  8. 제7항에 있어서, 단계 (a)에서 투여된 인터페론-τ의 치료적으로 지정된 양은 약 7 x 107 유닛/kg 체중 이상인 것을 특징으로 하는 방법.
  9. 제1항에 있어서, 단계 (a)는 2주 이상의 소정의 치료기간 동안 적어도 세 시점 각각에 사람 피험자에게 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  10. 제1항에 있어서, 단계 (b)는 그래프 아래 면적 계산에 기초하여 치료기간 동안 IL-10 반응 수준을 결정하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  11. 제10항에 있어서, 단계 (b)는 주어진 시간 기간 동안 복수의 시점 각각에 상기 피험자의 혈청 IL-10 및 혈액 IFN-γ의 수준을 측정하는 것을 포함하고, 피험자의 IL-10 반응은 단계 (b)에서 IFN-γ 반응에 대한 IL-10 반응의 비율로 결정하는 것을 특징으로 하는 방법.
  12. 제10항에 있어서, 단계 (b)는 주어진 시간 기간 동안 복수의 시점 각각에 상기 피험자의 혈청 IL-10 및 혈액 IL-12의 수준을 측정하는 것을 포함하고, 피험자의 IL-10 반응은 단계 (b)에서 IL-12 반응에 대한 IL-10 반응의 비율로 결정하는 것을 특징으로 하는 방법.
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