KR20060135922A

KR20060135922A - 피리딜 치환된 포르피린 화합물 및 이의 사용 방법

Info

Publication number: KR20060135922A
Application number: KR1020067022445A
Authority: KR
Inventors: 윌리엄 윌리엄스; 개리 싸우탄; 크샤바 스자보
Original assignee: 이노텍 파마슈티컬스 코포레이션
Priority date: 2004-03-29
Filing date: 2005-03-25
Publication date: 2006-12-29
Also published as: EA200601803A1; BRPI0509359A; WO2005097123A3; IL178331A0; US20080009473A1; CA2561266A1; AU2005231336A1; EA010834B1; US20060003982A1; EP1740094A4; JP2007530695A; MXPA06011244A; WO2005097123A2; US7432369B2; EP1740094A2

Abstract

본 발명은 피리딜 치환된 포르피린 화합물, 유효량의 피리딜 치환된 포르피린 화합물을 포함하는 조성물 및, 유효량의 피리딜 치환된 포르피린 화합물을 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 반응성 종에 대한 노출로 인한 손상, 수술로 인한 발기 기능 장애, 폐 질환, 고산소혈증, 신경변성 질환, 간 질환, 심장마비중의 심근 손상, 염증성 상태, 재관류 손상, 허혈 상태, 심혈관 질환, 당뇨병, 당뇨병 합병증, 암, 암 화학요법의 부작용 또는 방사선 유발 손상의 치료 또는 예방 방법 또는, 산화작용성 화합물의 반감기의 연장 방법에 관한 것이다.

Description

피리딜 치환된 포르피린 화합물 및 이의 사용 방법{PYRIDYL-SUBSTITUTED PORPHYRIN COMPOUNDS AND METHODS OF USE THEREOF}

본 출원은 2004년 3월 29일자로 출원된 미국 가출원 제60/557,551호 및 2004년 11월 16일자로 출원된 미국 가출원 제60/628,465호를 우선권주장으로 하며, 이들 출원은 본 명세서에서 참고로 인용한다.

1. 발명의 분야

2. 발명의 배경

산화제는 세포 대사의 자연적인 부산물이다. 그러나, 반응성 산소 종, 예컨 대 과산화물 ("O₂ ^-") 및 O₂ ^-로부터 생성된 반응성 중간체는 생물학적 표적을 손상시키는 것으로 알려졌다. 예를 들면, 문헌[J. Lee et al., J. Am. Chem. Soc. 120:7493-7501 (1998)]에는 반응성 산소 및 질소 종이 사립체 호흡 및 세포자멸의 조절 및 억제에 작용하는 것으로 개시되어 있다.

문헌[S. Cuzzocrea et al., Pharm. Rev., 53:135-159 (2001)]에는 산소로부터 유래한 생물학적으로 관련이 있는 자유 라디칼에는 O₂ ^-, 퍼히드록실 라디칼("HO₂ ^-") 및 산화질소("NO") 등이 있는 것으로 개시되어 있다. O₂ ^-의 하나의 공급원으로는 전염증성 시토킨이 있으며, 이는 허혈후 재관류중에 O₂ ^-를 생성한다. 이 문헌에는 NO와 O₂ ^-의 반응이 하기의 반응에 의하여 반응성 퍼옥시아질산염 이온("ONOO^-")을 형성하는 것으로 개시되어 있다:

NO + O₂ ^- → ONOO^-

이 문헌에는 ONOO^-의 형성은 NO 및 O₂ ^-의 세포독성 전위를 개선시키는 것으로 추가로 개시되어 있다.

동물에서는 과산화물 디스무타제("SOD")가 이러한 반응성 종의 효과를 저감시킨다. SOD는 하기의 반응에 의하여 O₂ ^-를 과산화수소 및 산소로 전환시키는 것을 촉매화하는 금속효소이다:

2 O₂ ^- + 2 H⁺ → H₂O₂ + O₂

특정의 합성 메탈로매크로사이클은 또한 반응성 종을 반응성이 덜한 생성물로 변환시키는 것을 촉매화하는 것으로 보고되어 있다. Riley et al.의 미국 특허 제6,204,259호에는 Mn(II) 또는 Mn(III) 금속을 포함하는 펜타자매크로사이클이 O₂ ^-를 산소 및 과산화수소로 전환시키는 것을 촉매화시키는 것으로 기재되어 있다.

문헌[Spasojevic et al., Biology and Chemistry 4(5):526-533 (2000)]에는 망간(II) 및 망간(III)의 테트라키스-5,10,15,20-(2-N-에틸피리디늄)포르피리나토 착체가 산소의 촉매 스캐빈저인 것으로 개시되어 있다.

문헌[J. Lee et al., J. Am. Chem. Soc. 120:7493-7501 (1998)]에는 O₂ ^- 및 ONOO^-이 메탈로포르피린 5,10,15,20-테트라키스(N-메틸-4-피리딜)포르피나토철(III)에 의하여 분해되는 것이 개시되어 있다.

문헌[Lee et al., Bioorg. Med. Chem. Letters 7:2913-2918 (1997)]에는 5,10,15,20-테트라키스(N-메틸-4-피리디늄)포르피나토망간(III)이 생물학적 항산화제, 예컨대 비타민 C, 글루티오네이트 및 비타민 E의 존재하에서 ONOO^-의 환원을 촉매화하는 것으로 기재되어 있다.

Nguyen et al.의 미국 특허 제5,630,137호에는 자유 라디칼에 의하여 야기되 는 피부 및 모발 질환을 치료하는데 유용한 것으로 주장된 메탈로포르피린과 조합된 SOD를 포함하는 화장 조성물이 개시되어 있다. 이 특허 문헌에는 SOD의 항-자유 라디칼 작용을 강화시킨 것으로 주장된 천연 발생 메탈로포르피린, 예컨대 엽록소, 클로로필린 및 헤모글로빈의 사용이 개시되어 있다.

독일 특허 출원 공보 제19647640 A1호에는 2 개의 메탈로포르피린 화합물이 포르피린 고리의 메소 위치에 공유 결합된 메탈로포르피린 이량체가 개시되어 있다. 이 특허 문헌은 이량체가 산소-전달 과정을 촉매화하는데 유용하다고 주장하고 있다.

국제 출원 공보 제WO99/55388호에는 메소 치환체가 에스테르, 알킬, 알킬 할로겐화물 및 아미드 기인 메소 치환된 메탈로포르피린 착체가 개시되어 있다. 또한, 이러한 공보에는 이들 화합물이 산화제의 세포 농도 및 이러한 산화제가 참여하는 과정을 조절하는데 유용하다고 주장하고 있다.

또한, 메탈로포르피린은 4중나선 DNA에 결합하여 텔로머라제 활성을 억제하는 것으로 보고되어 있다. 예를 들면, 문헌[Shi et al., J. Med. Chem. 44:4509-4523 (2002)]에는 메소-테트라키스(N-메틸피리디늄)메탈로포르피린의 양이온 형태가 DNA의 4중나선 구조와 상호작용하는 것으로 기재되어 있다.

Wheelhouse et al.의 미국 특허 제6,087,493호에는 피리딜 고리의 질소 원자가 수소, 알킬, 알킬히드록시, 알킬아민, 알킬아세테이트 또는 알킬설페이트기로 치환된 메소-테트라키스(피리딜)메탈로포르피린이 개시되어 있다. 이러한 특허 문헌에는 이들 화합물이 텔로머라제 억제제로서 유용하다고 주장하고 있다.

Riley et al.의 미국 특허 제6,204,259호에는 Mn(II) 또는 Mn(III) 금속을 포함하는 펜타자매크로사이클이 염증성 질환 상태 및 재관류 손상을 치료하는데 유용하다고 주장하는 것으로 개시되어 있다.

Crapo et al.의 미국 특허 제6,127,356호에는 메소 치환체가 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 4-피리딜 또는 N-치환된 4-피리딜기인 메소 치환된 메탈로포르피린이 개시되어 있다. 또한, 이 특허 문헌에는 피리딜 고리의 질소 원자가 알킬 기, 알킬히드록시, 알킬아민, 알킬카르복실레이트, 알킬설페이트 또는 알킬포스페이트로 치환된 메소-테트라키스(피리디늄)메탈로포르피린이 추가로 개시되어 있다. 이러한 특허 문헌에서는 개시된 메탈로포르피린이 SOD의 유사작용물질로서 작용하는 것으로 주장하고 있다.

문헌[Misko et al., J. Biol. Chem. 273:15646-15653 (1998)]에는 5,10,15,20-테트라키스(N-메틸-4-피리디늄)포르피나토철(III)이 ONOO^-를 질산염으로 전환시키는 것을 촉매화하는 것으로 개시되어 있다. 또한, 이 문헌에서는 5,10,15,20-테트라키스(N-메틸-4-피리디늄)포르피나토철(III)이 염증의 부위에서 세포 손상을 감소시키기에 유용한 것으로 주장하고 있다.

국제 특허 출원 제WO00/75144 A2호에는 질소 원자에 대하여 피리딜 고리의 2("오르토"), 3("메타") 또는 4("파라") 위치에서 포르피린 고리의 메소 탄소 원자에 피리딜 분절이 결합된 5,10,15,20-테트라키스(N-알킬피리디늄)메탈로포르피린이 개시되어 있다. 이 문헌에서는 메소-테트라키스(N-알킬피리디늄)메탈로포르피린이 관절염, 염증성 장 질환 및 급성 호흡 질환 증후군을 비롯한 염증 질환을 치료하고 그리고 허혈-재관류 손상의 치료에 유용한 것으로 주장하고 있다.

Crapo et al.의 미국 특허 제5,994,339호에는 피리딜 고리의 질소 원자가 알킬, 알킬히드록시, 알킬아민, 알킬카르복실레이트, 알킬설페이트 또는 알킬포스페이트기로 치환된 Mn계, Fe계 및 Cu계 5,10,15,20-테트라키스(N-알킬-4-피리디늄)메탈로포르피린이 개시되어 있다. 또한, 이러한 특허 문헌에는 5,10,15,20-테트라키스(N-알킬-4-피리디늄) 메탈로포르피린이 SOD의 유사작용물질로서 유용하며, 염증성 상태의 치료에 유용한 것으로 주장하고 있다.

Stern et al.의 미국 특허 제6,245,758 B1호에는 염증 질환 및 허혈 재관류를 비롯한 질환을 치료하기 위한 것으로 주장된 5,10,15,20-테트라키스(피리딜)메탈로포르피린 및 이의 해당 N-알킬피리디늄 염의 용도가 개시되어 있다. 메탈로포르피린에 유용한 것으로 주장된 금속의 예로는 Mn, Fe, Ni 및 V 등이 있다.

Fridovich et al.의 미국 특허 출원 공보 제2002/0042407호에는 5,10,15,20-테트라키스(N-알킬피리디늄)메탈로포르피린이 산화제, 예컨대 O₂ ^-의 세포내 또는 세포외 농도를 변경시키기에 유용하다고 주장하고 있는 것으로 기재되어 있다. 메탈로포르피린에서 유용하다고 주장하고 있는 금속의 예로는 Fe, Mn, Co, Ni 및 Zn 등이 있다. 또한, 이 특허 문헌에서는 질환, 예컨대 피부 및 폐의 염증성 질환, 허혈 재관류 손상; 안 질환, 예컨대 녹내장, 황반 변성 및 백내장; 및 중추신경계의 질환을 치료하는 것으로 주장하고 있는 5,10,15,20-테트라키스(N-알킬피리디늄)메탈 로포르피린의 사용 방법이 개시되어 있다.

그러나, 반응성 종에 대한 노출로 인한 손상, 수술로 인한 발기 기능 장애, 폐 질환, 고산소혈증, 신경변성 질환, 간 질환, 심장마비중의 심근 손상, 염증성 상태, 재관류 손상, 허혈 상태, 심혈관 질환, 당뇨병, 당뇨병 합병증, 암, 암 화학요법의 부작용 또는 방사선 유발 손상의 치료 또는 예방, 또는 산화작용성 화합물의 반감기의 연장에 유용한 화합물, 조성물 및 방법에 대한 요구가 여전히 존재하고 있다.

본 출원의 섹션 2. 발명의 배경에 인용된 임의의 문헌은 이들 문헌이 본 출원의 종래 기술에 해당한다는 것을 인정하는 것은 아니다.

3. 발명의 개요

본 발명은 하기 화학식 A의 화합물에 관한 것이다:

상기 화학식에서,

M은 Fe 또는 Mn이고;

f는 0 또는 1이며;

각각의 R은 독립적으로 -C(O)OH 또는 -C(O)O^-이며;

각각의 X^-는 독립적으로 음으로 하전된 반대이온(counterion)이고; 및

n = (f) + (R이 -C(O)OH인 R 기의 총 수)이다.

화학식 A의 화합물 ("피리딜 치환된 포르피린 화합물")은 개체에서의 반응성 종에 대한 노출로 인한 손상, 수술로 인한 발기 기능 장애, 폐 질환, 고산소혈증, 신경변성 질환, 간 질환, 심장마비중의 심근 손상, 염증성 상태, 재관류 손상, 허혈 상태, 심혈관 질환, 당뇨병, 당뇨병 합병증, 암, 암 화학요법의 부작용 또는 방 사선 유발 손상의 치료 또는 예방 또는, 산화작용성 화합물의 반감기의 연장에 유용하며, 이들 각각의 증상을 "상태"로 지칭한다.

또한, 본 발명은 유효량의 피리딜 치환된 포르피린 화합물 및 생리적 허용 가능한 담체 또는 비이클을 포함하는 조성물에 관한 것이다. 이러한 조성물은 개체의 "상태"를 치료 또는 예방하는데 유용하다.

또한, 본 발명은 유효량의 피리딜 치환된 포르피린 화합물을 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 상태의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다.

본 발명은 하기의 상세한 설명, 도면 및 예시의 실시예에 의하여 충분하게 이해될 것이며, 이는 본 발명의 비제한적인 구체예를 예시하고자 한다.

4. 도면의 간단한 설명

도 1은 6 Gy의 이온화 방사선에 노출 이전에 화합물 3A로 예비처치된 Balb/c 마우스에 대한 생존율 곡선이 도시되어 있다. x-축은 조사후 일수를 나타내며, y-축은 조사된 마우스의 총수에 대한 살아 있는 마우스의 비를 나타낸다. 라인 -■-은 조사 이전에 2 시간에서 2 ㎎/㎏을 투여하고, 이어서 죽을 때까지 매 12 시간마다 2 ㎎/㎏을 투여한, 화합물 3A로 처치한 마우스(n=10)를 도시한다. 라인 -□-는 마우스(n=10)의 비처치 대조군을 도시한다.

도 2는 6 Gy의 이온화 방사선에 노출후 화합물 3A로 처치한 Balb/c 마우스에 대한 생존율 곡선을 도시한다. x-축은 조사후 일수를 나타내며, y-축은 조사된 마우스의 총수에 대한 살아 있는 마우스의 비를 나타낸다. 라인 -■-은 조사후 10 분에서 2 ㎎/㎏을 투여하고, 이어서 죽을 때까지 매 12 시간마다 2 ㎎/㎏을 투여한, 화합물 3A로 처치한 마우스(n=10)를 도시한다. 라인 -□-는 마우스(n=10)의 비처치 대조군을 도시한다.

도 3은 6 Gy의 이온화 방사선에 노출후 화합물 3A로 처치한 Balb/c 마우스에 대한 생존율 곡선을 도시한다. x-축은 조사후 일수를 나타내며, y-축은 조사된 마우스의 총수에 대한 살아 있는 마우스의 비를 나타낸다. 라인 -■-은 조사후 10 분에서 10 ㎎/㎏을 투여하고, 이어서 30 일간 매 12 시간마다 10 ㎎/㎏을 투여한, 화합물 3A로 처치한 마우스(n=10)를 도시한다. 라인 -□-는 마우스(n=10)의 비처치 대조군을 도시한다.

도 4는 과산화수소, 퍼옥시아질산염, 크산틴 옥시다제 및 하이포크산틴으로부터 생성된 과산화물 또는 안젤리 염에 의하여 생성된 니트록실 라디칼에 노출된 사람 A549 및 쥐 RAW 세포에서의 사립체 호흡에 대한 화합물 3의 효과를 도시한다. 4 개의 우측 막대 그래프는 세포독소 플러스 μM의 화합물 3을 도시한다.

도 5는 래트에서의 좌전 하행 관상 동맥 (LAD) 폐색 및 재관류에 의하여 유발된 심근 괴사의 마커인 크레아틴 키나제 (CK) 방출에 대한 화합물 3의 효과를 도시한다. 3 개의 막대는 좌측으로부터 우측으로 허혈, 비이클 및 6 ㎎/㎏ 화합물 3을 도시한다.

도 6은 래트에서의 LAD 폐색 및 재관류에 의하여 유발된 심근 괴사에 대한 화합물 3의 효과를 도시하며, 여기서 AAR은 위험에 처한 영역을 나타내며, LV는 좌심실을 나타낸다. 각각의 그래프에서의 4 개의 막대는 좌측으로부터 우측으로 비이클, 1 ㎎/㎏ 화합물 3, 3 ㎎/㎏ 화합물 3 및 6 ㎎/㎏ 화합물 3을 나타낸다.

도 7은 출혈 쇼크 및 소생 처치된 래트에게서의 평균 혈압 (BP) 및 평균 생존 시간을 시간에 대하여 도시하였다. 수치는 평균±SEM으로 나타났다. *, P<0.05 대 비이클 처치된 래트.

도 8은 소생후 1 시간에서 비이클 처치된 래트 및 화합물 3 처치된 래트에서의 심장 기능을 도시한다. 각각의 그래프에서의 3 개의 막대는 좌측으로부터 우측으로 샴, 비이클 처치된 래트 및 화합물 3 처치된 (6 ㎎/㎏, 정맥내) 래트를 도시한다. 수치는 평균±SEM이다. 샴 (n=4), 비이클 (n=8), 화합물 3 (n=7); *, P<0.05 대 비이클 처치된 래트; #, P<0.05 대 래트.

도 9는 비이클 처치된 군 및 화합물 3 처치된 군에서의 알라닌 아미노트랜스퍼라제 (ALT) 및 크레아틴 (CRE)의 혈장 농도를 도시한다. 각각의 그래프에서의 3 개의 막대는 좌측으로부터 우측으로 샴, 비이클 처치된 래트 및 화합물 3 처치된 (6 ㎎/㎏, 정맥내) 래트를 도시한다. 수치는 평균±SEM이다. 샴 (n=4), 비이클 (n=8), 화합물 3 (n=7); *, P<0.05 대 비이클 처치된 래트; #, P<0.05 대 샴 래트.

도 10은 비이클 처치된 군 및 화합물 3 처치된 출혈 쇼크 군에서의 샴 동물에서의 폐 골수세포형 과산화효소 농도 (MPO)를 도시한다. 그래프에서의 3 개의 막대는 좌측으로부터 우측으로 샴, 비이클 처치된 래트 및 화합물 3 처치된 래트를 나타낸다. 수치는 평균±SEM이다. 샴 (n=4), 비이클 (n=8), 화합물 3 (n=7); *, P<0.05 대 비이클 처치된 래트; #, P<0.05 대 샴 래트.

도 11은 2 개월간 화합물 3으로 처치한 및 처치하지 않은 샴 및 띠가 있는 동물에서의 심장 비대 (심장 중량 (HW)/체중 (BW) 비 또는 좌심실 중량 (LVW)/체중 (BW) 비)를 도시한다. 각각의 그래프에서의 왼쪽의 가장 큰 막대 세트는 비이클 처치된 것을 나타내며, 각각의 그래프에서의 오른쪽의 가장 큰 막대 세트는 화합물 3 처치된 것을 나타낸다. 수치는 평균±SEM이다. 샴 (n=4), 비이클 (n=8), 화합물 3 (n=7); *, P<0.05 대 비이클 처치된 래트; #, P<0.05 대 샴 래트.

도 12는 래트 동종이식편에 대한 0.3 ㎎/㎏/일, 복강내 및 낮은 투여량 시클로스포린 (2.5 ㎎/㎏ 복강내)에서의 화합물 3의 효과를 도시한다. A: 미처치군, B: 저 투여량 시클로스포린 (2.5 ㎎/㎏), C: 0.3 ㎎/㎏/일의 화합물 3, D: 1 ㎎/㎏/일의 화합물 3, E: 0.3 ㎎/㎏/일의 화합물 3 및 2.5 ㎎/㎏/일의 시클로스포린의 조합.

도 13은 래트에서의 기구(氣球) 유발된(balloon-induced) 혈관 손상에 대한 1 ㎎/㎏ b.i.d., s.c.의 화합물 3의 효과를 도시한다. 라인 -◆-은 대조 우측(대조군), n=6을 나타내며, 라인 -◇-은 대조 좌측(손상됨), n=5를 나타낸다. 라인 -■-는 화합물 3 우측(대조군), n=7.5를 나타낸다. 라인 -□-은 화합물 3 좌측(손상됨), n=4.5를 나타낸다.

도 14는 래트 (n=4-7)에서의 기구 유발된 혈관 손상에 대한 1 ㎎/㎏ b.i.d., s.c.의 화합물 3의 효과를 나타낸다. 좌측 막대는 대조예를 나타내며, 우측 막대는 화합물 3을 나타낸다.

도 15는 스트렙토조토신(STZ) 유발된 고혈당증 (좌측 및 중간 패널) 및 췌장 인슐린 함량 (우측 패널), (n=20)의 손실에 대한 화합물 3 (3 및 10 ㎎/㎏/일 복강내)의 효과를 도시한다.

5. 발명의 상세한 설명

5.1 화학식 A의 피리딜 치환된 포르피린 화합물

상기에서 설명한 바와 같이, 본 발명은 하기 화학식 A의 피리딜 치환된 포르피린 화합물을 포함한다:

화학식 A

상기 화학식에서, M, f, R, X^- 및 n은 상기에서 정의한 바와 같다.

한 구체예에서, M은 Fe이다.

또다른 구체예에서, M은 Mn이다.

한 구체예에서, f는 1이다.

또다른 구체예에서, f는 0이다.

한 구체예에서, X^-는 Cl^- 또는 Br^-이다.

한 구체예에서, X^-는 CH₃C(O)O^-, 2-메틸벤조에이트, 3-메틸벤조에이트 또는 4-메틸벤조에이트이다.

한 구체예에서, X^-는 M과 결합을 형성한다.

한 구체예에서, M과의 결합을 형성하는 X^-는 M과의 결합을 형성하지 않는 X^-와 동일하다.

한 구체예에서, M과의 결합을 형성하는 X^-는 M과의 결합을 형성하지 않는 X^-와는 상이하다.

한 구체예에서, M과의 결합을 형성하지 않는 X^-는 M과의 결합을 형성하지 않는 또다른 X^-와는 상이하다.

또다른 구체예에서, 각각의 X^-는 독립적으로 F^-, Cl^-, Br^-, I^-, HO^- 또는 CH₃C(O)O^-이다.

한 구체예에서, 각각의 R은 -C(O)O^-이다.

또다른 구체예에서, 각각의 R은 -C(O)OH이다.

한 구체예에서, n은 0이다.

한 구체예에서, n은 1이다.

또다른 구체예에서, n은 5이다.

한 구체예에서, M은 Fe이고, f는 1이고, X^-는 Cl^-이다.

또다른 구체예에서, M은 Fe이고, f는 1이며, X^-는 Cl^-이고, 각각의 R의 존재는 -C(O)O^-이다.

한 구체예에서, 각각의 R은 오르토 위치에 있다.

한 구체예에서, 각각의 R은 메타 위치에 있다.

한 구체예에서, 각각의 R은 파라 위치에 있다.

한 구체예에서, -C(O)OH R기의 총수는 4이다.

또다른 구체예에서, -C(O)OH R기의 총수는 3이다.

또다른 구체예에서, -C(O)OH R기의 총수는 2이다.

추가의 구체예에서, -C(O)OH R기의 총수는 1이다.

또다른 구체예에서, -C(O)OH R기의 총수는 0이다.

구체예에서, 화학식 A의 피리딜 치환된 포르피린 화합물은 분리되고 정제된 형태로 존재한다.

화학식 A의 피리딜 치환된 포르피린 화합물은 4 개의 피리딜기를 포함한다. 입체적 요인에 의하여, 각각의 피리딜 기의 질소 원자는 (1) 포르피린 고리면의 상부에 존재할 수 있거나 (이러한 구조를 본 명세서에서는 β-위치로 지칭함); 또는 (2) 포르피린 고리면의 하부에 존재할 수 있다(이러한 구조를 본 명세서에서는 α-위치로 지칭함).

특정의 구체예에서, 화학식 A의 피리딜 치환된 포르피린 화합물은 하기의 표 에 기재한 바와 같은 이성체 번호 1 내지 8 중 하나로 표시한 하기의 이성체중 하나 또는 이의 혼합물로서 존재할 수 있으며, 피리딜기는 화학식 A에서 표시한 바와 같이 번호 1 내지 4로 표시한다.

	피리딜 기 번호
이성체 번호	1	2	3	4
1	α	α	α	α
2	α	α	α	β
3	α	α	β	α
4	α	β	α	α
5	β	α	α	α
6	α	α	β	β
7	α	β	β	α
8	α	β	α	β

상기 표에서, "α"는 피리딜 기의 질소 원자가 α-위치에 존재하는 것을 나타내며, "β"는 피리딜 기의 질소 원자가 β-위치에 존재하는 것을 나타낸다.

한 구체예에서, M과 결합을 형성하는 X^-는 포르피린 고리면의 상부에 존재한다. 또다른 구체예에서, M과 결합을 형성하는 X^-는 포르피린 고리면의 하부에 존재한다.

한 구체예에서, 화학식 A의 피리딜 치환된 포르피린 화합물은 이의 해당 기타의 이성체가 실질적으로 존재하지 않는다.

또다른 구체예에서, 화학식 A의 피리딜 치환된 포르피린 화합물은 2 이상의 이성체의 혼합물로서 존재한다.

5.1.1 화학식 I의 피리딜 치환된 포르피린 화합물

한 구체예에서, 피리딜 치환된 포르피린 화합물은 하기 화학식 I를 갖는다:

상기 화학식에서, M, f, R, X^- 및 n은 화학식 A의 피리딜 치환된 포르피린 화합물에 대하여 상기에서 정의된 바와 같다.

한 구체예에서, M은 Fe이다.

또다른 구체예에서, M은 Mn이다.

한 구체예에서, f는 1이다.

또다른 구체예에서, f는 0이다.

한 구체예에서, X^-는 Cl^- 또는 Br^-이다.

한 구체예에서, X^-는 CH₃C(O)O^-또는4-메틸벤조에이트이다.

한 구체예에서, X^-는 M과 결합을 형성한다.

한 구체예에서, 각각의 R은 -C(O)O^-이다.

또다른 구체예에서, 각각의 R은 -C(O)OH이다.

한 구체예에서, n은 0이다.

한 구체예에서, n은 1이다.

또다른 구체예에서, n은 5이다.

한 구체예에서, M은 Fe이고, f는 1이고, X^-는 Cl^-이다.

또다른 구체예에서, M은 Fe이고, f는 1이고, X^-는 Cl^-이며, 각각의 R의 존재는 -C(O)O^-이다.

한 구체예에서, -C(O)OH R기의 총수는 4이다.

또다른 구체예에서, -C(O)OH R기의 총수는 3이다.

또다른 구체예에서, -C(O)OH R기의 총수는 2이다.

추가의 구체예에서, -C(O)OH R기의 총수는 1이다.

또다른 구체예에서, -C(O)OH R기의 총수는 0이다.

한 구체예에서, 화학식 I의 피리딜 치환된 포르피린 화합물은 분리되고 정제된 형태로 존재한다.

화학식 I의 화합물의 예는 하기에 설명한 바와 같다:

화학식 3

화학식 4

화학식 5

화학식 23

R_a = 4-메틸벤조에이트

화학식 I의 화합물의 추가의 예는 하기에 설명한 바와 같다:

화학식 6

화학식 7

화학식 8

화학식 24

R_a = 4-메틸벤조에이트

화학식 I의 피리딜 치환된 포르피린 화합물은 4 개의 피리딜기를 포함한다. 입체적 요인에 의하여, 각각의 피리딜 기의 질소 원자는 (1) 포르피린 고리면의 상부에 존재할 수 있거나 (이러한 구조를 본 명세서에서는 β-위치로 지칭함); 또는 (2) 포르피린 고리면의 하부에 존재할 수 있다(이러한 구조를 본 명세서에서는 α-위치로 지칭함).

특정의 구체예에서, 화학식 I의 피리딜 치환된 포르피린 화합물은 하기의 표에 기재한 바와 같은 이성체 번호 1 내지 8 중 하나로 표시한 하기의 이성체중 하나 또는 이의 혼합물로서 존재할 수 있으며, 피리딜기는 화학식 I에서 표시한 바와 같이 번호 1 내지 4로 표시한다.

한 구체예에서, 화학식 I의 피리딜 치환된 포르피린 화합물은 이의 해당 기타의 이성체가 실질적으로 존재하지 않는다.

또다른 구체예에서, 화학식 I의 피리딜 치환된 포르피린 화합물은 2 이상의 이성체의 혼합물로서 존재한다.

5.1.2 화학식 II의 피리딜 치환된 포르피린 화합물

한 구체예에서, 피리딜 치환된 포르피린 화합물은 하기 화학식 II를 갖는다:

한 구체예에서, M은 Fe이다.

또다른 구체예에서, M은 Mn이다.

한 구체예에서, f는 1이다.

또다른 구체예에서, f는 0이다.

한 구체예에서, X^-는 Cl^- 또는 Br^-이다.

한 구체예에서, X^-는 CH₃C(O)O^- 또는 3-메틸벤조에이트이다.

한 구체예에서, X^-는 M과 결합을 형성한다.

한 구체예에서, M과의 결합을 형성하는 X^-는 M과의 결합을 형성하지 않는 X^- 와 동일하다.

한 구체예에서, 각각의 R은 -C(O)O^-이다.

또다른 구체예에서, 각각의 R은 -C(O)OH이다.

한 구체예에서, n은 0이다.

한 구체예에서, n은 1이다.

또다른 구체예에서, n은 5이다.

한 구체예에서, M은 Fe이고, f는 1이고, X^-는 Cl^-이다.

또다른 구체예에서, M은 Fe이고, f는 1이고, X^-는 Cl^-이고, 각각의 R의 존재는-C(O)O^-이다.

한 구체예에서, -C(O)OH R기의 총수는 4이다.

또다른 구체예에서, -C(O)OH R기의 총수는 3이다.

또다른 구체예에서, -C(O)OH R기의 총수는 2이다.

추가의 구체예에서, -C(O)OH R기의 총수는 1이다.

또다른 구체예에서, -C(O)OH R기의 총수는 0이다.

한 구체예에서, 화학식 II의 피리딜 치환된 포르피린 화합물 분리되고 정제된 형태로 존재한다.

화학식 II의 화합물의 예는 하기에 설명한 바와 같다:

화학식 9

화학식 10

화학식 11

화학식 25

R_a = 3-메틸벤조에이트

화학식 II의 화합물의 추가의 예는 하기에 설명한 바와 같다:

화학식 12

화학식 13

화학식 14

화학식 26

R_a = 3-메틸벤조에이트

화학식 II의 피리딜 치환된 포르피린 화합물은 4 개의 피리딜기를 포함한다. 입체적 요인에 의하여, 각각의 피리딜 기의 질소 원자는 (1) 포르피린 고리면의 상부에 존재할 수 있거나 (이러한 구조를 본 명세서에서는 β-위치로 지칭함); 또는 (2) 포르피린 고리면의 하부에 존재할 수 있다(이러한 구조를 본 명세서에서는 α-위치로 지칭함).

특정의 구체예에서, 화학식 II의 피리딜 치환된 포르피린 화합물은 하기의 표에 기재한 바와 같은 이성체 번호 1 내지 8 중 하나로 표시한 하기의 이성체중 하나 또는 이의 혼합물로서 존재할 수 있으며, 피리딜기는 화학식 I에서 표시한 바와 같이 번호 1 내지 4로 표시한다.

한 구체예에서, 화학식 II의 피리딜 치환된 포르피린 화합물은 이의 해당 기타의 이성체가 실질적으로 존재하지 않는다.

또다른 구체예에서, 화학식 II의 피리딜 치환된 포르피린 화합물은 2 이상의 이성체의 혼합물로서 존재한다.

5.1.3 화학식 III의 피리딜 치환된 포르피린 화합물

한 구체예에서, 피리딜 치환된 포르피린 화합물은 하기 화학식 III를 갖는다:

한 구체예에서, M은 Fe이다.

또다른 구체예에서, M은 Mn이다.

한 구체예에서, f는 1이다.

또다른 구체예에서, f는 0이다.

한 구체예에서, X^-는 Cl^- 또는 Br^-이다.

한 구체예에서, X^-는 CH₃C(O)O^- 또는 3-메틸벤조에이트이다.

한 구체예에서, X^-는 M과 결합을 형성한다.

한 구체예에서, 각각의 R은 -C(O)O^-이다.

또다른 구체예에서, 각각의 R은 -C(O)OH이다.

한 구체예에서, n은 0이다.

한 구체예에서, n은 1이다.

또다른 구체예에서, n은 5이다.

한 구체예에서, M은 Fe이고, f는 1이고, X^-는 Cl^-이다.

한 구체예에서, -C(O)OH R기의 총수는 4이다.

또다른 구체예에서, -C(O)OH R기의 총수는 3이다.

또다른 구체예에서, -C(O)OH R기의 총수는 2이다.

추가의 구체예에서, -C(O)OH R기의 총수는 1이다.

또다른 구체예에서, -C(O)OH R기의 총수는 0이다.

한 구체예에서, 화학식 III의 피리딜 치환된 포르피린 화합물은 분리되고 정제된 형태로 존재한다.

화학식 III의 화합물의 예는 하기에 설명한 바와 같다:

화학식 15

화학식 16

화학식 17

화학식 27

R_a = 2-메틸벤조에이트

화학식 III의 화합물의 추가의 예는 하기에 설명한 바와 같다:

화학식 18

화학식 19

화학식 20

화학식 28

R_a = 2-메틸벤조에이트

화학식 III의 피리딜 치환된 포르피린 화합물은 4 개의 피리딜기를 포함한다. 입체적 요인에 의하여, 각각의 피리딜 기의 질소 원자는 (1) 포르피린 고리면의 상부에 존재할 수 있거나 (이러한 구조를 본 명세서에서는 β-위치로 지칭함); 또는 (2) 포르피린 고리면의 하부에 존재할 수 있다(이러한 구조를 본 명세서에서 는 α-위치로 지칭함).

특정의 구체예에서, 화학식 I의 피리딜 치환된 포르피린 화합물은 하기의 표에 기재한 바와 같은 이성체 번호 1 내지 8 중 하나로 표시한 하기의 이성체중 하나 또는 이의 혼합물로서 존재할 수 있으며, 피리딜기는 화학식 III에서 표시한 바와 같이 번호 1 내지 4로 표시한다.

한 구체예에서, 화학식 III의 피리딜 치환된 포르피린 화합물은 이의 해당 기타의 이성체가 실질적으로 존재하지 않는다.

또다른 구체예에서, 화학식 III의 피리딜 치환된 포르피린 화합물은 2 이상의 이성체의 혼합물로서 존재한다.

5.2 용어 정의

상기 및 본 명세서에서 사용한 바와 같이, 용어는 하기와 같은 의미를 갖는다:

본 명세서에서 사용한 바와 같은 용어 "개체"라는 것은 소, 원숭이, 말, 양, 돼지, 닭, 칠면조, 메추라기, 고양이, 개, 마우스, 래트, 토끼, 기니 피그 및 사람 등을 의미하지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 한 구체예에서, 개체는 사람이다.

반대이온의 예로는 황산염, 구연산염, 아세테이트, 옥살산염, 염화물, 브롬화물, 요오드화물, 질산염, 중황산염, 인산염, 산 인산염, 이소니코틴산염, 락트산염, 살리실산염, 산 구연산염, 주석산염, 올레산염, 탄닌산염, 판토텐산염, 중타르타르산염, 아스코르브산염, 숙신산염, 말레산염, 겐티신산염, 푸마르산염, 글루콘산염, 글루카론산염, 당산염, 포름산염, 벤조에이트, 글루타메이트, 메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트, 파모에이트(즉, 1,1'-메틸렌-비스-(2-히드록시-3-나프토에이트)), 캄포르설포네이트, 2-메틸벤조에이트, 3-메틸벤조에이트 및 4-메틸벤조에이트 반대이온 등이 있으나, 이에 한정된 것은 아니다.

용어 "유효량"이라는 것은 피리딜 치환된 포르피린 화합물과 함께 사용할 경우 개체에게서의 상태의 치료 또는 예방에 효과적인 함량을 의미한다.

본 명세서에서 사용한 바와 같이 용어 "분리되고 정제된"이라는 것은 반응 혼합물 또는 천연 공급원의 기타의 성분으로부터 분리되었다는 것을 의미한다. 특정의 구체예에서, 분리물은 분리물의 중량을 기준으로 30% 이상, 35% 이상, 40% 이 상, 45% 이상, 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상 또는 98% 이상의 피리딜 치환된 포르피린 화합물을 포함한다. 한 구체예에서, 분리물은 분리물의 중량을 기준으로 95% 이상의 피리딜 치환된 포르피린 화합물을 포함한다.

본 명세서에서 사용한 바와 같은 용어 "이의 해당 기타의 이성체가 실질적으로 존재하지 않는다"라는 것은 약 10 중량% 이하의 이의 해당 기타 이성체를 의미하며; 한 구체예에서, 약 5 중량% 이하, 또다른 구체예에서, 약 2 중량% 이하, 또다른 구체예에서, 약 1 중량% 이하, 또다른 구체예에서, 약 0.1 중량% 이하의 이의 해당 기타의 이성체를 의미한다.

본 명세서에서 사용한 바와 같은 용어 "반응성 종"은 세포 또는 조직을 손상시킬 수 있는 종을 의미한다. 반응성 종의 예로는 산화제 및 자유 라디칼 등이 있다. 추가의 반응성 종의 예로는 반응성 산소 종, 예컨대 초과산화물 또는 과산화물 및 반응성 질소 종, 예컨대 ^-ONOO, 산화질소, NO^-, NOH 또는 ONO 등이 있다.

피리딜 치환된 포르피린 화합물에서, 각각의 R이 -C(O)OH인 R 기의 갯수는 0 내지 4의 정수인 것으로 이해하여야 한다. 따라서, n은 f 및 0 내지 4의 정수의 합이다. 4 개의 R기 전부가 -C(O)O^-인 경우 n=f인 것으로 이해하여야 한다. 각각의 R기가 -C(O)O^- 또는 -C(O)OH인가의 여부는 pH를 비롯한 요인에 의하여 변경될 수 있다.

5.3 피리딜 치환된 포르피린 화합물의 제조 방법

피리딜 치환된 포르피린 화합물은 통상의 유기 합성을 사용하여 또는 하기의 반응식 1 내지 4에 도시한 예시의 방법에 의하여 생성될 수 있다.

하기의 반응식 1은 화학식 I의 피리딜 치환된 포르피린 화합물의 생성에 유용한 포르피린 중간체 1의 합성에 유용한 절차를 예시한다.

피리딘-2-카르복스알데히드를 약 10% 크실렌 또는 톨루엔의 존재하에서 약 120℃ 내지 환류 온도에서, 예를 들면 약 130℃ 내지 약 140℃의 온도에서 프로피온산 및 피롤과 반응시켜 피리딜 포르피린 1을 제공할 수 있으며, 이는 화학식 A의 피리딜 치환된 포르피린 화합물의 제조에 유용하다.

하기 반응식 2는 화학식 I의 피리딜 치환된 포르피린 화합물을 생성하는데 유용한 화학식 IV의 히드록시메탈로-포르피린 중간체의 생성에 유용한 방법을 예시하며, 여기서 f는 1이고, M은 화학식 I의 피리딜 치환된 포르피린 화합물에 대하여 정의된 바와 같다.

포르피린 중간체 1은 환류중인 염산중에서 금속화제와 반응하여 금속화 포르피린 착체를 형성할 수 있으며, 이는 실온에서 수산화물 염기, 예컨대 수산화나트륨 또는 수산화칼륨과 반응하여 화학식 IV의 히드록시-금속화 포르피린 중간체를 제공할 수 있다. 반응식 2의 방법에 유용한 금속화제의 예로는 염화제1철, 염화제2철, 황산제2철, 아세트산제1철, 황산암모늄제1철, 아세트산망간(III), 아세트산망간(II) 및 염화망간(II) 등이 있으나, 이에 한정된 것은 아니다.

하기의 반응식 3은 화학식 A의 피리딜 치환된 포르피린 화합물의 제조 방법을 예시하며, 여기서 R은 -COOH이고; n은 4 또는 5이며; M, f 및 X^-는 화학식 A의 피리딜 치환된 포르피린 화합물에 대하여 정의된 바와 같다.

화학식 IV의 히드록시-금속화 포르피린 중간체의 피리딜기는 N-메틸피롤리디논(NMP)중에서 과량의 α-브로모 톨루산을 사용하여 고온(약 50℃ 내지 130℃)에서 N-벤질화될 수 있다. 이러한 방법은 R = -COOH이고; n=f이며; X^-는 Br^-이고; M, f 및 n은 화학식 A의 피리딜 치환된 포르피린 화합물에 대하여 상기에서 정의된 바와 같은 것인 화학식 A의 피리딜 치환된 포르피린 화합물을 제공한다.

하기 반응식 4는 Br^- 금속 반대이온을 갖는 화학식 A의 피리딜 치환된 포르피린 화합물의 이온 교환에 대한 방법을 예시한다. 이러한 방법은 R은 -COO^-이고; n=f이며; X^-는 Br^-가 아니며; M, f 및 n은 화학식 A의 피리딜 치환된 포르피린 화합물에 대하여 정의된 바와 같은 것인 화학식 A의 피리딜 치환된 포르피린 화합물의 제조에 유용하다.

R이 -COOH인 화학식 A의 피리딜 치환된 포르피린 화합물은 염기성 수지(예, Dowex Marathon WBA-2 수지)를 사용하여 카르복실산 단위의 탈양성자화 처리한 후 알칼리 금속 할로겐화물; 또는 음의 반대이온의 공급원으로서 작용할 수 있는 수지, 예컨대 Amberlite IRA-402 염화물 수지를 비롯한 음의 반대이온 공급원(이에 한정되는 것은 아님)을 사용한 반대이온 교환으로 처리하여 R은 -COO^-이고, X^-는 Br^-가 아닌 화학식 A의 피리딜 치환된 포르피린 화합물을 제공할 수 있다.

필요할 경우, 화학식 A의 피리딜 치환된 포르피린 화합물은 플래쉬 컬럼 크로마토그래피, 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC), 중압 액체 크로마토그래피 (MPLC), 정제용 박층 크로마토그래피, 음이온 교환 크로마토그래피 및 재결정을 비롯한 관련 분야의 당업자에게 공지된 방법(이에 한정되는 것은 아님)을 사용하여 정제할 수 있다.

5.4 피리딜 치환된 포르피린 화합물의 치료 용도

본 발명에 의하면, 피리딜 치환된 포르피린 화합물은 상태의 치료 또는 예방을 필요로 하는 개체에 투여할 수 있다.

한 구체예에서, 피리딜 치환된 포르피린 화합물은 이온화 방사선과 개체의 조직의 상호작용으로 인하여 생체내에서 생성된 1 이상의 반응성 종을 세정 또는 중화시켜 상태를 치료 또는 예방한다. 이러한 반응성 종의 예로는 초과산화물 및 과산화물을 비롯한 반응성 산소 종; 및 ^-ONOO, 산화질소 및 니트록실 종, 예컨대 NO^-, NOH 또는 ONO를 비롯한 반응성 질소 종 등이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.

5.4.1 반응성 종에 대한 노출로 인한 손상의 치료 또는 예방

피리딜 치환된 포르피린 화합물은 반응성 종에 대한 노출로 인한 세포 또는 조직 손상을 치료 또는 예방하는데 사용될 수 있다. 한 구체예에서, 반응성 종에는 반응성 산소 종, 예컨대 초과산화물 및 과산화물 및 반응성 질소 종, 예컨대 ^-ONOO, 산화질소 및 니트록실 종, 예컨대 NO^-, NOH 및 ONO을 비롯한 산화제 또는 자유 라디칼 등이 있으나, 이에 한정된 것은 아니다.

반응성 종에 대한 노출로 인한 손상의 예로는 피부 주름형성, 피부 노화, 일광화상 홍반, UV 유발된 피부 손상 및 UV 유발된 피부 질환 등이 있다.

5.4.2 산화작용성 화합물의 반감기의 연장

피리딜 치환된 포르피린 화합물은 생체내 산화작용성 화합물의 반감기를 연장시키는데 사용될 수 있다. 또다른 구체예에서, 피리딜 치환된 포르피린 화합물은 산화작용성 약물 또는 생체적합 물질과 조합하여 개체에 투여하여 생체내 또는 시험관내 산화작용성 약물 또는 생체적합 물질로 인한 산화 손상 또는 생분해를 치료 또는 예방할 수 있다. 한 구체예에서, 산화작용성 약물 또는 생체적합 물질은 히알루론산이다.

5.4.3 수술로 인한 발기 기능 장애의 치료 또는 예방

피리딜 치환된 포르피린 화합물은 수술로 인한 발기 기능 장애의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다. 한 구체예에서, 수술은 전립선 또는 결장의 수술이다.

5.4.4 폐 질환의 치료 또는 예방

피리딜 치환된 포르피린 화합물은 폐 질환의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다. 한 구체예에서, 폐 질환은 낭성 섬유증, 고산소혈증 폐 손상, 폐공기증 또는 성인 호흡 곤란 증후군이다.

5.4.5 고산소혈증의 치료 또는 예방

피리딜 치환된 포르피린 화합물은 고산소혈증으로 인한 손상의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다. 한 구체예에서, 고산소혈증으로 인한 손상은 고산소혈증 유발된 눈 손상 또는 고산소혈증 유발된 폐 손상이다.

5.4.6 신경변성 질환의 치료 또는 예방

피리딜 치환된 포르피린 화합물은 신경변성 질환의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다. 한 구체예에서, 신경변성 질환은 파킨슨 질환, 알츠하이머 질환, 헌팅톤 질환 또는 근위축성 측삭 경화증이다.

5.4.7 간 질환의 치료 또는 예방

피리딜 치환된 포르피린 화합물은 간 질환의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다. 한 구체예에서, 간 질환은 간염, 간 부전 또는 약물 유발 간 손상이다.

5.4.8 심장마비중의 심근 손상에 대한 개체의 심장 보호

한 구체예에서, 본 발명은 유효량의 심장마비 유도제 및 피리딜 치환된 포르피린 화합물을 개체에게 투여하는 것을 포함하는 심장마비를 유도하는 방법을 제공한다. 본 발명에 유용한 심장마비 유도제의 예로는 염화칼륨, 프로카인, 리도카인, 노보카인, 부피보카인, 니코란딜, 피나시딜, 할로탄, 성 토마스 용액, Fremes 용액, 2,3-부탄디온 모노옥심 또는 에스몰롤 등이 있으나, 이에 한정된 것은 아니다.

한 구체예에서, 심장마비 유도제는 리도카인이다.

한 구체예에서, 심장마비 유도제 및 피리딜 치환된 포르피린 화합물은 동일한 조성물내에 존재한다. 본 발명의 심장마비 유도 방법은 심장마비중에 심근 손상을 예방 또는 최소화하는데 유용하다.

또다른 구체예에서, 본 발명은

(a) 심장마비 유도제; 및

(b) 피리딜 치환된 포르피린 화합물을 유효량으로 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 심장마비중의 심근 손상에 대한 개체의 심장을 보호하는 방법을 제공한다.

한 구체예에서, 심장마비 유도제는 피리딜 치환된 포르피린 화합물의 투여 이전에 투여한다.

또다른 구체예에서, 피리딜 치환된 포르피린 화합물은 심장마비 유도제의 투여 이전에 투여한다.

추가의 구체예에서, 심장마비 유도제 및 피리딜 치환된 포르피린 화합물은 동시에 투여한다.

또다른 구체예에서, 심장마비 유도제 및 피리딜 치환된 포르피린 화합물은, 피리딜 치환된 포르피린 화합물이 심근 손상에 대한 보호의 예방 효과를 나타내면서 심장마비 유도제가 이의 심장마비 효과를 나타내도록 투여한다.

5.4.9 염증성 상태의 치료 또는 예방

피리딜 치환된 포르피린 화합물은 염증성 상태의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다. 염증성 상태는 신체 조직의 염증이 존재하는 곳에서 발생할 수 있다. 피리딜 치환된 포르피린 화합물을 사용하여 치료 또는 예방 가능한 염증성 상태의 예로는 이식 거부; 관절의 만성 염증성 질환, 예컨대 관절염, 류마티스 관절염, 골관절염 및 증가된 골 흡수와 관련된 골 질환; 염증성 장 질환, 예컨대 회장염, 궤양성 대장염, 바레트 증후군 및 크론 질환; 염증성 폐 질환, 예컨대 천식, 성인 호흡 곤란 증후군 (ARDS) 및 만성 폐쇄성 기도 질환; 안구의 염증성 질환, 예컨대 각막 퇴행위축, 트라코마, 회선사상충증, 포도막염, 교감신경 안염 및 안구내염; 잇몸의 만성 염증성 질환, 예컨대 치은염 및 치주염; 결핵; 나병; 신장의 염증성 질환, 예컨대 요독 합병증, 사구체신염 및 신장증; 피부의 염증성 질환, 예컨대 경피성 피부염, 건선 및 습진; 중추신경계의 염증성 질환, 예컨대 신경계의 만성 말이집탈락 질환, 다발성 경화증, AIDS 관련 신경변성 및 알츠하이머 질환, 감염 수막염, 뇌척수염, 파킨슨 질환, 헌팅톤 질환, 근위축성 측삭 경화증 및 바이러스 또는 자가면역 뇌염; 자가면역 질환, 예컨대 진성 당뇨병, 면역복합체 혈관염, 전신 홍반 루프스 (SLE); 심장의 염증성 질환, 예컨대 심근병증, 허혈 심장 질환 고콜레스테롤혈증 및 죽상동맥경화증; 각종 질환으로부터 유발된 염증, 예컨대 자간전증, 만성 간 부전, 뇌 및 척수 외상 및 암 등이 있으나, 이에 한정되지 않는다. 또한, 피리딜 치환된 포르피린 화합물은 염증성 상태의 진행을 치료 또는 예방 및/또는 염증성 상태의 증상을 감소시키는데 사용할 수 있다. 한 구체예에서, 피리딜 치환된 포르피린 화합물은 염증성 상태와 관련된 통증을 치료 또는 예방하는데 유용하다.

또한, 유효량의 피리딜 치환된 포르피린 화합물을 투여하여 치료 또는 예방 가능한 염증성 상태는 신체의 전신성 염증이 될 수 있다. 전신성 염증의 예로는 그램 양성 또는 그램 음성 쇼크, 패혈증, 패혈 쇼크, 출혈 또는 아나필락시스 쇼크, (SIRS) 또는 전-염증성 시토킨, 예컨대 IL-2, 인터페론-γ 또는 GM-CSF에 반응한 암 화학요법에 의하여 유발된 쇼크 등이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.

한 구체예에서, 염증성 상태는 순환 쇼크, 패혈증, 전신성 염증성 반응 증후군, 출혈 쇼크, 심장성 쇼크 또는 항암 면역요법, 예컨대 IL-2에 의하여 유발된 전신성 염증이다.

한 구체예에서, 피리딜 치환된 포르피린 화합물은 염증성 피부 질환의 치료 또는 예방에 사용된다. 한 구체예에서, 염증성 피부 질환은 접촉성 피부염, 홍반 또는 건선이다.

한 구체예에서, 염증성 상태는 반응성 종에 노출된 세포 또는 조직내에 존재한다.

5.4.10 재관류 손상의 치료 또는 예방

유효량의 피리딜 치환된 포르피린 화합물을 투여하여 재관류 손상을 치료 또는 예방할 수 있다. 재관류 손상은 천연 발생 에피소드, 예컨대 심근 경색, 뇌졸중에 이어서 또는 혈관중의 혈류가 고의로 또는 고의가 아니게 폐색된 외과 시술 중에 발생할 수 있다.

유효량의 피리딜 치환된 포르피린 화합물을 투여하여 치료 또는 예방할 수 있는 재관류 손상의 예로는 장 재관류 손상, 뇌졸중, 신경외상, 신경손상, 심폐 우회술로 인한 재관류 손상 및 심근 경색, 장기 이식 수술, 흉복 동맥류 복구술, 목동맥 동맥내막절제술 또는 출혈 쇼크 등이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.

한 구체예에서, 재관류 손상은 심폐 우회술, 흉복 동맥류 복구술, 목동맥 동맥내막절제술 또는 출혈 쇼크로부터 유발된다.

한 구체예에서, 피리딜 치환된 포르피린 화합물은 심근 재관류중에 투여한다. 한 구체예에서, 재관류는 심폐 우회로부터 유발된다. 또다른 구체예에서, 재관류는 심근 경색 손상을 초래한다.

한 구체예에서, 재관류 손상은 수술, 특히 장기 이식 수술로부터 유발되는 재산소화 손상이다.

한 구체예에서, 장기 이식은 심장 이식 또는 신장 이식이다.

또다른 구체예에서, 장기 이식은 심장 이식, 신장 이식, 간 이식 또는 폐 이 식이다.

한 구체예에서, 재관류 손상은 반응성 종에 노출되는 세포 또는 조직에 존재한다.

5.4.11 허혈 상태의 치료 또는 예방

유효량의 피리딜 치환된 포르피린 화합물을 투여하여 허혈 상태를 치료 또는 예방할 수 있다.

유효량의 피리딜 치환된 포르피린 화합물을 투여하여 치료 또는 예방할 수 있는 허혈 상태의 예로는 안정 협심증, 불안정 협심증, 심근 허혈, 간 허혈, 창자간막 동맥 허혈, 장 허혈, 임계 사지 허혈, 만성 임계 사지 허혈, 뇌 허혈, 급성 심장 허혈 및 중추신경계의 허혈 질환, 예컨대 뇌졸중 또는 대뇌 허혈 등이 있으나, 이에 한정된 것은 아니다.

한 구체예에서, 허혈 상태는 심근 허혈, 안정 협심증, 불안정 협심증, 뇌졸중, 허혈 심장 질환 또는 대뇌 허혈이다.

한 구체예에서, 허혈 상태는 반응성 종에 노출되는 세포 또는 조직에 존재한다.

5.4.12 심혈관 질환의 치료 또는 예방

유효량의 피리딜 치환된 포르피린 화합물을 투여하여 심혈관 질환을 치료 또는 예방할 수 있다.

유효량의 피리딜 치환된 포르피린 화합물을 투여하여 치료 또는 예방할 수 있는 심혈관 질환의 예로는 만성 심장 부전, 죽상동맥경화증, 울혈성 심장 부전, 순환 쇼크, 심근병증, 심장 이식, 심근 경색 및 심장 부정맥, 예컨대 심방 세동, 상실성 빈맥증, 심방 조동 및 발작성 심방성 빈맥증 등이 있으나, 이에 한정된 것은 아니다.

한 구체예에서, 심혈관 질환은 심장 부정맥, 울혈성 심장 부전, 순환 쇼크 또는 심근병증이다.

또다른 구체예에서, 심장 부정맥은 심방 세동, 상실성 빈맥증, 심방 조동 또는 발작성 심방성 빈맥증이다.

한 구체예에서, 심혈관 질환은 심장 부전이다.

또다른 구체예에서, 심혈관 질환은 기구 유발된 혈관 손상, 관상 스텐팅(coronary stenting), 죽상동맥경화증 또는 재발협착증이다.

또다른 구체예에서, 심혈관 질환은 급성 심장 부전, 만성 심장 부전, 허혈 심장 부전, 약물 유발 심장 부전, 특발성 심장 부전, 알콜성 심장 부전 또는 심장 부정맥이다.

한 구체예에서, 심혈관 질환은 반응성 종에 노출된 세포 또는 조직내에 존재한다.

5.4.13 당뇨병 또는 당뇨병 합병증의 치료 또는 예방

유효량의 피리딜 치환된 포르피린 화합물을 투여하여 당뇨병 또는 당뇨병 합병증을 치료 또는 예방할 수 있다.

유효량의 피리딜 치환된 포르피린 화합물을 투여하여 치료 또는 예방할 수 있는 당뇨병의 유형으로는 I형 당뇨병 (인슐린 의존성 진성 당뇨병), II형 당뇨병 (비-인슐린 의존성 진성 당뇨병), 임신 당뇨병, 인슐린이상증, 췌장 질환으로부터 유발된 당뇨병, 또다른 내분비 질환으로부터 유발된 당뇨병(예컨대 쿠싱 증후군, 말단거대증, 크롬친화세포종, 글루카곤종, 1차 알도스테론증 또는 성장억제호르몬종), A형 인슐린 저항성 증후군, B형 인슐린 저항성 증후군, 가족성 부분 지방이영양증(lipatrophic diabetes) 및 β-세포 독소에 의하여 유발된 당뇨병 등이 있으나, 이에 한정된 것은 아니다.

또한, 피리딜 치환된 포르피린 화합물은 당뇨병 합병증을 치료 또는 예방하는데 사용될 수 있다. 유효량의 피리딜 치환된 포르피린 화합물의 투여에 의하여 치료 또는 예방 가능한 당뇨병 합병증의 예로는 당뇨병 백내장, 녹내장, 망막병증, 신장병증 (예컨대 미세알부민뇨증 및 진행성 당뇨병 신장병증), 다발신경병증, 발의 괴저, 죽상경화 관상 동맥 질환, 말초 동맥 질환, 비-케톤 고혈당-고오스몰혈증 혼수, 단일신경병증, 자율신경 신경병증, 피부 또는 점막 합병증 (예컨대 감염, 경골반, 칸디다 감염 또는 유지방성 생괴사 당뇨병성 비만), 말초 혈관 질환, 고지혈증, 고혈압, 인슐린 저항성의 증후군, 관상 동맥 질환, 당뇨병 신경병증, 단일신경병증, 발 궤양, 관절 질환, 진균 감염, 박테리아 감염, 신경병증, 혈관병증, 심근병증 및 발기 기능 장애 등이 있으나, 이에 한정된 것은 아니다.

5.4.14 암 화학요법의 부작용의 치료 또는 예방

유효량의 피리딜 치환된 포르피린 화합물을 투여하여 암 화학요법의 부작용을 치료 또는 예방할 수 있다.

암 화학요법의 부작용의 예로는 메스꺼움, 구토, 탈모증, 골수억제, 거식증, 신경병증, 두통, 통증, 입안 건조, 입안염, 골수 억제, 과다색소침착, 피부 발진, 액체 잔류, 설사, 심독성, 아나필락시스, 간헐 발열, 백혈구 감소, 저혈소판증, 기면증, 신독성, 내이독성, (폐경기의) 일과성 (전신)열감, 고혈당증 및 췌장염 등이 있으나, 이에 한정된 것은 아니다.

한 구체예에서, 암 화학요법은 백금계 항종양제를 투여하는 것을 포함한다. 따라서, 본 발명은 유효량의 피리딜 치환된 포르피린 화합물을 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 백금계 항종양제의 투여로부터 유발된 부작용을 치료 또는 예방하는 방법을 포함한다. 백금계 항종양제의 투여로부터 유발된 부작용은 상기에서 제시한 암 화학요법의 부작용이다. 특정의 구체예에서, 백금계 항종양제의 예로는 시스플라틴, 카르보플라틴, 아로플라틴 및 옥살리플라틴 등이 있으나, 이에 한정된 것은 아니다.

한 구체예에서, 암 화학요법은 독소루비신을 투여하는 것을 포함한다.

특정의 구체예에서, 독소루비신의 부작용의 치료 또는 예방을 필요로 하는 개체에게 피리딜 치환된 포르피린 화합물을 투여한다.

또다른 특정의 구체예에서, 시스플라틴의 부작용의 치료 또는 예방을 필요로 하는 개체에게 피리딜 치환된 포르피린 화합물을 투여한다.

5.4.15 방사선 유발 손상의 치료 또는 예방

유효량의 피리딜 치환된 포르피린 화합물을 개체에게 투여하여 방사선 유발 손상을 치료 또는 예방할 수 있다.

본 발명의 방법을 사용하여 치료 또는 예방 가능한 방사선 유발 손상의 예로 는 급성 방사선 증후군, 예컨대 대뇌 증후군; 위장관 증후군; 조혈 증후군; 급성 방사선 병; 폐섬유증; 방사선 직장염; 신경병증; 메스꺼움; 구토; 탈모증; 통증; 두통; 식도 협착; 위궤양; 방사선성 폐렴; 및 심근병증 등이 있으나, 이에 한정된 것은 아니다.

한 구체예에서, 방사선 유발 손상의 치료는 방사선에 피폭후 개체의 생존 시간을 증가시키는 것을 포함한다.

또다른 구체예에서, 죽음은 본 발명에 의하여 예방될 수 있는 방사선 유발 손상의 예가 된다.

또한, 피리딜 치환된 포르피린 화합물은 치료 방사선의 투여 중의 방사선 유발 손상으로부터의 방관자 건강한 조직을 보호하는데 유용하다.

방사선 유발 손상은 핵무기, 예컨대 원자 폭탄, 중성자 폭탄 또는 "오염 폭탄", 산업용 공급원, 예컨대 원자력 발전소, 원자력 잠수함 또는 핵 폐기물 처리지; 진단 또는 치료용 의료 또는 치과용 적용예, 예컨대 x-선, CT 스캔, 외부 방사선 요법, 내부 방사선 요법 (예, 암 요법에 사용된 방사성 "씨드" 이식물)를 비롯한 각종 공급원으로부터의 이온화 방사선에 개체의 노출로부터 생성될 수 있으며, 이들 공급원은 이에 한정된 것은 아니다. 손상은 사고, 전쟁 또는 테러, 가정 또는 작업장에서의 반복된 노출, 의료용 진단 또는 치료중의 고의적인 노출로부터 유발될 수 있다.

한 구체예에서, 손상은 핵무기로부터의 방사선에 의하여 유발된다.

또다른 구체예에서, 손상은 원자력 발전소로부터의 방사선에 의하여 유발된 다.

또다른 구체예에서, 손상은 비-방사능 관련 질환의 치료를 위하여 개체가 수용하는 방사선 요법으로부터의 방사선에 의하여 유발된다.

또다른 구체예에서, 손상은 암의 치료를 위하여 개체가 수용하고 있는 방사선 요법으로부터의 방사선에 의하여 유발된다.

한 구체예에서, 손상은 개체에 의하여 섭취되는 방사능 물질로부터의 방사선에 의하여 유발된다.

한 구체예에서, 방사선 유발 손상은 반응성 종에 노출된 세포 또는 조직에 존재한다.

5.4.16 암의 치료 또는 예방

본 발명은 유효량의 피리딜 치환된 포르피린 화합물을 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 암의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다.

피리딜 치환된 포르피린 화합물을 사용하여 치료 또는 예방이 가능한 암의 예로는 하기 표 1에 제시된 암 및 이의 전이 등이 있으나, 이에 한정된 것은 아니다.

표 1

고형 종양 (이에 한정되지 않음)

섬유육종

점액육종

지방육종

연골육종

골원성 육종

척삭종

혈관육종

혈관내피종

림프관육종

림프관내피종

윤활막종

중피종

유윙 종양

평활근육종

횡문근육종

결장 암

직장결장 암

신장 암

췌장 암

골 암

유방 암

난소 암

전립선 암

식도 암

위 암

구강 암

비 암

인후 암

편평 세포 암종

기저 세포 암종

선암종

한선 암종

피지선 암종

유두 암종

유두 선암종

낭선암종

수질 암종

기관지원성 암종

신세포 암종

간암

담관 암종

육모막암종

고환종

배아암종

윌름즈 종양

자궁경부 암

자궁근종 암

고환 암

소세포 폐 암종

방광 암종

폐 암

상피 암종

신경아교종

아교모세포종 다형

성상세포종

수모세포종

두개인두종

뇌실막세포종

송과체종

혈관모세포종

청신경종

희소돌기아교세포종

수막종

피부 암

흑색종

신경모세포종

망막모세포종

혈액계 암(이에 한정되지 않음)

급성 림프아구성 백혈병 ("ALL")

급성 림프아구성 B-세포 백혈병

급성 림프아구성 T-세포 백혈병

급성 골수아구 백혈병 ("AML")

급성 전골수성 백혈병 ("APL")

급성 단핵구성 백혈병

급성 적백혈병 백혈병

급성 거대핵모세포 백혈병

급성 골수단핵구 백혈병

급성 비림프성 백혈병

급성 미분화 백혈병

만성 골수성 백혈병 ("CML")

만성 림프성 백혈병 ("CLL")

모발 세포 백혈병

다발성 골수종

급성 및 만성 백혈병:

림프아구성 백혈병

골수 백혈병

림프성 백혈병

골수성 백혈병

림프종:

호지킨 질환

비-호지킨 림프종

다발성 골수종

발덴스트룀 마크로글로불린혈증

중쇄 질환

진성 적혈구증가

한 구체예에서, 암은 췌장 암, 직장결장 암, 중피종, 악성 흉막 삼출, 복막 암종증, 복막 육종증, 신세포 암종, 소세포 폐 암, 비-소세포 폐 암, 고환 암, 방광 암, 유방 암, 두경부 암 또는 난소 암이다.

또다른 구체예에서, 치료를 요하는 개체는 이전에 암 치료를 받은 적이 있다. 이러한 이전의 암 치료의 예로는 사전 화학요법, 방사선 요법, 수술 또는 면역요법, 예컨대 암 백신 등이 있으나, 이에 한정된 것은 아니다.

또한, 피리딜 치환된 포르피린 화합물은 바이러스에 의하여 유발된 암의 치료 또는 예방에 유용하다. 예를 들면, 사람 유두종 바이러스는 자궁경부 암을 유발 할 수 있으며(예를 들면, Hernandez-Avila et al., Archives of Medical Research (1997) 28:265-271 참조), 엡스타인-바 바이러스 (EBV)는 림프종을 유발할 수 있으며(예를 들면, Herrmann et al., J. Pathol (2003) 199(2):140-5 참조), B형 또는 C형 간염 바이러스는 간 암종을 유발할 수 있으며(예를 들면, El-Serag, J. Clin Gastroenterol (2002) 35 (5 Suppl 2):S72-8 참조), 사람 T 세포 백혈병 바이러스 (HTLV)-I는 T-세포 백혈병을 유발할 수 있으며(예를 들면, Mortreux et al., Leukemia (2003) 17(1):26-38 참조), 사람 헤르페스바이러스-8 감염은 카포시 육종을 유발할 수 있으며(예를 들면, Kadow et al., Curr Opin Investig Drugs (2002) 3(11):1574-9 참조), 사람 면역 결핍 바이러스(HIV) 감염은 면역결핍에 따른 암 전개에 기여한다(예를 들면, Dal Maso et al., Lancet Oncol (2003) 4(2):110-9 참조).

또한, 피리딜 치환된 포르피린 화합물을 투여하여 표 1에 제시한 암을 비롯한 암의 진행을 예방할 수 있으며, 암은 이에 한정되는 것은 아니다. 이와 같은 예방 용도는 종양 또는 암, 특히, 과다형성, 화생으로 구성된 비-종양 세포 성장, 가장 특히, 형성이상이 발생하는 경우로 앞서 진행된 것으로 의심되거나 또는 공지된 상태로 나타난다 (이와 같은 비정상적인 성장 상태의 검토는 Robbins 및 Angell, Basic Pathology, 68-79 (2d ed. 1976 참조). 과다형성은 구조 또는 기능에서의 유의적인 변경 없이 조직 또는 장기에서의 세포 수의 증가를 비롯한 조절된 세포 증식의 형태가 된다. 예를 들면, 자궁내막 과다형성은 종종 자궁내막 암 이전에 발생하며, 전암 결장 폴립은 종종 암 병변으로 변형된다. 화생은 성체 또는 완전 분화 된 세포의 한 유형이 성체 세포의 또다른 유형 대신에 사용되는 제어된 세포 성장의 한 형태이다. 화생은 상피 또는 결합 조직 세포중에 발생할 수 있다. 통상의 화생은 다소 무작위로 화생 상피를 포함한다. 형성이상은 종종 암의 징후가 되며, 주로 상피에서 발견되며; 각각의 세포 균일성 및 세포의 구조적 배향에서의 손실을 비롯한 비-종양 세포 성장의 가장 무작위적인 형태가 된다. 형성이상 세포는 종종 비정상적으로 크며 짙게 염색된 핵을 지니며, 다형성을 나타낸다. 형성이상은 만성 자극 또는 염증이 존재하는 곳에 발생되는 것이 특징이며, 종종 경부, 호흡 통로, 구강 및 담낭에서 발견된다.

과다형성, 화생 또는 형성이상을 특징으로 하는 비정상 세포 성장의 존재에 대안으로 또는 추가로, 개체로부터의 세포 샘플에 의하여 시험관내에서 나타나거나 또는 생체내에서 나타나는 변형된 표현형 또는 악성 표현형의 1 이상의 특징의 존재는 피리딜 치환된 포르피린 화합물의 예방/치료 투여의 적합성을 나타낼 수 있다. 이러한 변형된 표현형의 특징은 형태 변경, 덜 느슨한 하층 부착, 접촉 억제의 손실, 고정 의존성의 손실, 프로테아제 방출, 증가된 당 수송, 감소된 혈청 요구치, 태아 항원의 발현, 250,000 달톤 세포 표면 단백질의 소실 등이 있다. (또한, 변형되거나 또는 악성 표현형과 관련된 특징에 대하여 상기 문헌 pp. 84-90을 참조한다).

특정의 구체예에서, 백반증, 상피의 양성 발생 과다형성 또는 형성이상 병변, 또는 보웬 질환, 상피내 암종은 본 발명에 의하여 치료 또는 예방할 수 있는 종양전 병변이다.

또다른 구체예에서, 섬유낭 질환 (예를 들면, 낭성 과다형성, 유방 이형성, 특히 선증 (양성 상피 과다형성))은 본 발명에 의하여 치료 또는 예방할 수 있다.

또다른 구체예에서, 악성 종양에 대한 하기의 선행 요인 중 1 이상을 나타내는 개체에서의 암은 유효량의 피리딜 치환된 포르피린 화합물의 투여에 의하여 치료될 수 있다: 악성 종양과 관련된 염색체 전위, 예를 들면 만성 골수 백혈병 또는 t(l4;18) 소포 림프종에 대한 필라델피아 염색체; 가족성 폴립증 또는 가드너 증후군; 양성 단세포군 감마글로불린병증; 멘델 (유전) 유전 패턴을 나타내는 암 또는 전암 질환, 예를 들면 결장의 가족성 폴립증, 가드너 증후군, 유전성 외골증, 다내분비선 선종증, 아밀로이드증 생성의 골수 갑상선 암종 및 크롬친화세포종, 포이츠-예거 증후군, 폰 레클링하우젠의 신경섬유종증, 망막모세포종, 목동맥 체 종양, 피부 멜라닌암종, 안내 멜라닌암종, 색소성 건피증, 혈관확장성 운동실조증, 세디아크-히가시 증후군, 백색증, 판코니 재생불량 빈혈 및 블루움 증후군 (Robbins 및 Angell, Basic Pathology, 112-112 (2d ed. 1976 참조); 및 발암원에의 노출, 예를 들면 흡연 및 특정 화학물질의 흡입 또는 접촉을 갖는 사람과의 1차 혈족 관계.

또다른 특정의 구체예에서, 피리딜 치환된 포르피린 화합물을 사람 개체에 투여하여 유방, 결장, 난소 또는 자궁경부 암으로의 진행을 예방한다.

5.5 본 발명의 치료/예방 투여 및 조성물

피리딜 치환된 포르피린 화합물의 활성으로 인하여 피리딜 치환된 포르피린 화합물은 수의학적 및 사람 의료에 유용하다. 전술한 바와 같이, 피리딜 치환된 포르피린 화합물은 이를 필요로 하는 개체에게서 상태의 치료 또는 예방에 유용하다.

개체에게 투여할 경우, 피리딜 치환된 포르피린 화합물은 생리적 허용 가능한 담체 또는 비이클을 포함하는 조성물의 성분으로서 투여될 수 있다. 피리딜 치환된 포르피린 화합물을 포함하는 본 발명의 조성물은 경구 투여될 수 있다. 또한, 본 발명의 피리딜 치환된 포르피린 화합물은 임의의 기타의 편리한 경로에 의하여, 예를 들면 주입 또는 환괴 주사에 의하여, 상피 또는 점막피부 내층 (예를 들면, 구강, 직장 및 장 점막)을 통한 흡수에 의하여 투여될 수 있으며, 또다른 생물학적 활성 약물과 함께 투여될 수 있다. 투여는 전신성 또는 국소성이 될 수 있다. 각종 전달계는 예를 들면 리포좀, 미립자, 마이크로캡슐, 캡슐내의 피막화로 공지되어 있으며, 이를 투여할 수 있다.

투여 방법의 예로는 특히 귀, 코, 안구 또는 피부로의 피내, 근육내, 복막내, 정맥내, 안구, 피하, 비내, 경막외, 구강, 설하, 대뇌내, 질내, 경피, 직장, 흡입 또는 국소 등이 있으나, 이에 한정된 것은 아니다. 특정의 경우, 투여는 혈류에 피리딜 치환된 포르피린 화합물을 방출하게 된다. 투여 방식은 주치의의 판단에 일임할 수 있다.

한 구체예에서, 피리딜 치환된 포르피린 화합물은 경구 투여된다.

또다른 구체예에서, 피리딜 치환된 포르피린 화합물은 국소 투여되는 것이 바람직할 수 있다. 이는 예를 들면 수술중의 국소 주입, 국소 적용예, 예를 들면 수술후 상처 드레싱과 관련된 적용에 의하여, 주사에 의하여, 카테터에 의하여, 좌약 또는 관장에 의하여 또는 이식에 의하여 이루어질 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니며, 이러한 이식체는 막, 예컨대 시알라스틱(sialastic) 막 또는 섬유를 비 롯한 다공성, 비다공성 또는 젤라틴형 소재가 된다.

특정의 구체예에서, 뇌실내, 경막내 및 경막외 주사 및 관장을 비롯한 임의의 적절한 경로에 의하여 중추신경계 또는 위장관에 피리딜 치환된 포르피린 화합물을 투입하는 것이 바람직할 수 있다. 뇌실내 주사는 뇌실내 카테터, 예를 들면, 저장소, 예컨대 Ommaya 저장소에 부착된 것에 의하여 용이하게 될 수 있다.

또한, 폐 투여는 예를 들면 분무기의 흡입기 및 분무화제를 사용한 제제의 사용에 의하여 또는 플루오로카본 오어(oar), 합성 폐 계면활성제중에서의 관류에 의하여 사용될 수 있다. 특정의 구체예에서, 피리딜 치환된 포르피린 화합물은 통상의 결합제 및 부형제, 예컨대 트리글리세라이드와 함께 좌약으로서 배합할 수 있다.

또다른 구체예에서, 피리딜 치환된 포르피린 화합물은 수포, 특히 리포좀 (Langer, Science 249:1527-1533 (1990) 및 Treat or prevent et al., Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer 317-327 및 353-365 (1989) 참조)에 전달될 수 있다.

또다른 구체예에서, 피리딜 치환된 포르피린 화합물은 제어 방출계 또는 지속 방출계로 전달될 수 있다. (예를 들면, Goodson, in Medical Applications of Controlled Release, 상동, vol. 2, pp. 115-138 (1984) 참조). 문헌[Langer, Science 249:1527-1533 (1990)]에 의한 검토에서 논의된 기타의 제어 방출 또는 지속 방출계를 사용할 수 있다. 한 구체예에서, 펌프를 사용할 수 있다. (Langer, Science 249:1527-1533 (1990); Sefton, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14:201 (1987); Buchwald et al., Surgery 88:507 (1980); 및 Saudek et al., N. Engl. J Med. 321:574 (1989)). 또다른 구체예에서, 중합체 물질을 사용할 수 있다. (Medical Applications of Controlled Release (Langer 및 Wise eds., 1974); Controlled Drug Bioavailability, Drug Product Design and Performance (Smolen 및 Ball eds., 1984); Ranger 및 Peppas, J. Macromol. Sci. Rev. Macromol. Chem. 2:61 (1983); Levy et al., Science 228:190 (1935); During et al., Ann. Neural. 25:351 (1989); 및 Howard et al., J. Neurosurg. 71:105 (1989) 참조).

또다른 구체예에서, 제어 또는 지속 방출계는 피리딜 치환된 포르피린 화합물의 표적에 근접한 부위, 예를 들면 척주, 뇌, 피부, 폐, 갑상선, 결장 또는 위장관에 배치될 수 있어서 전신성 투여의 일부만을 필요로 한다.

본 발명의 조성물은 개체에게의 적절한 투여를 위한 제형을 제공하도록 적량의 약학적 허용 가능한 부형제를 임의로 포함할 수 있다.

이러한 약학적 부형제는 석유, 동물성, 식물성 또는 합성 공급원, 예컨대 낙화생유, 대두유, 광유, 참기름 등을 비롯한 액체, 예컨대 물 및 오일이 될 수 있다. 약학적 부형제는 염수, 아카시아껌, 젤라틴, 전분 페이스트, 탈크, 케라틴, 콜로이드성 실리카, 우레아 등이 될 수 있다. 또한, 보조제, 안정화제, 농후화제, 활택제 및 착색제를 사용할 수 있다. 한 구체예에서, 약학적 허용 가능한 부형제는 개체에 투여할 경우 무균이다. 피리딜 치환된 포르피린 화합물을 정맥내 투여할 경우, 특히 유용한 부형제는 물이다. 염수 용액 및 수성 덱스트로스 및 글리세롤 용액을 액체 부형제로서, 특히 주사 액제에 대하여 사용할 수 있다. 약학적 부형제의 적절한 예로는 전분, 포도당, 락토스, 수크로스, 젤라틴, 맥아, 쌀, 밀가루, 석회분말, 실리카 겔, 스테아르산나트륨, 글리세롤 모노스테아레이트, 탈크, 염화나트륨, 건조 탈지유, 글리세롤, 프로필렌, 글리콜, 물, 에탄올 등이 있다. 필요할 경우, 본 발명의 조성물은 소량의 습윤제 또는 유화제, 또는 pH 완충제를 포함할 수 있다.

본 발명의 조성물은 액제, 현탁액, 유화제, 정제, 환제, 펠릿, 캡슐, 액제를 포함하는 캡슐, 분말, 지속 방출 제제, 좌제, 에멀젼, 에어로졸, 분무제, 현탁제 또는 사용하기에 적절한 임의의 기타의 제형의 형태를 취할 수 있다. 한 구체예에서, 조성물은 캡슐의 형태가 된다. (예를 들면, 미국 특허 제5,698,155호 참조). 약학적 부형제의 적절한 기타의 예는 본 명세서에서 참고로 인용하는 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences 1447-1676 (Alfonso R. Gennaro eds., 19th ed. 1995)]을 참조한다.

한 구체예에서, 피리딜 치환된 포르피린 화합물은 사람에게 경구 투여하기에 적절한 조성물로서 통상의 절차에 의하여 제제화한다. 경구 전달용 조성물은 정제, 로젠지, 수성 또는 유성 현탁제, 과립, 분말, 에멀젼, 캡슐, 시럽 또는 엘릭시르 등의 제형이 될 수 있다. 경구 투여된 조성물은 1 이상의 제제, 예를 들면 감미제, 예컨대 프룩토스, 아스파탐 또는 사카린, 착향제, 예컨대 페퍼민트, 윈터그린 오일 또는 체리 오일, 착색제 및 보존제를 포함하여 약학적으로 맛 좋은 제제를 제공할 수 있다. 또한, 정제 또는 환제의 제형의 경우, 조성물은 피복되어 위장관에서의 붕해 및 흡수를 지연시켜 장시간에 걸쳐 지속된 작용을 제공할 수 있다. 삼투성 활 성 구동 피리딜 치환된 포르피린 화합물을 둘러싼 선택적으로 투과성 막은 경구 투여된 조성물에 적절하다. 이러한 후자의 플랫폼의 경우, 캡슐을 둘러싼 환경으로부터의 액체는 구동 화합물에 의하여 흡수되고, 팽창되어 구경을 통한 제제 또는 제제 조성물을 대체할 수 있다. 이러한 전달 플랫폼은 즉시 방출형 제제의 돌기 프로파일과는 반대의 거의 0차 전달 프로파일을 제공할 수 있다. 시간 지연형 물질, 예컨대 글리세롤 모노스테아레이트 또는 글리세롤 스테아레이트를 사용할 수 있다. 구강 조성물은 표준 부형제, 예컨대 만니톨, 락토스, 전분, 스테아르산마그네슘, 사카린 나트륨, 셀룰로스 및 탄산마그네슘을 포함할 수 있다. 한 구체예에서, 부형제는 약학적 등급을 갖는 것이다.

또다른 구체예에서, 피리딜 치환된 포르피린 화합물은 정맥내 투여를 위하여 제형화될 수 있다. 통상적으로, 정맥내 투여를 위한 조성물은 무균 등장성 수성 완충액을 포함한다. 필요할 경우, 또한 조성물은 가용화제를 포함할 수 있다. 정맥내 투여를 위한 조성물은 국소 마취제, 예컨대 리그노카인을 임의로 포함하여 주사 부위에서의 통증을 감소시킬 수 있다. 일반적으로, 이들 성분은 단독으로 공급되거나 또는, 단위 투여 제형, 예를 들면 활성 제제의 함량을 나타내는 밀폐된 밀봉 용기, 예컨대 앰플 또는 향낭중의 건조 동결건조 분말 또는 무수 농축물의 형태로 함께 혼합되어 제공된다. 피리딜 치환된 포르피린 화합물을 주입에 의하여 투여하고자 할 경우, 이는 예를 들면 무균의 약학적 등급의 물 또는 염수를 포함하는 주입 병에 분배할 수 있다. 피리딜 치환된 포르피린 화합물을 주사에 의하여 투여할 경우, 성분들이 투여 이전에 혼합될 수 있도록 주사용 무균수 또는 염수의 앰플을 제공할 수 있다.

피리딜 치환된 포르피린 화합물은 제어 방출 또는 지속 방출 수단에 의하여 또는 당업자에게 주지된 전달 장치에 의하여 투여될 수 있다. 이의 예는 본 명세서에서 참고로 인용하는 미국 특허 제3,845,770호, 제3,916,899호, 제3,536,809호, 제3,598,123호, 제4,008,719호, 제5,674,533호, 제5,059,595호, 제5,591,767호, 제5,120,548호, 제5,073,543호, 제5,639,476호, 제5,354,556호 및 제5,733,556호에 개시된 것 등을 들 수 있으나, 이에 한정된 것은 아니다. 이러한 투여 제형을 사용하여 예를 들면 히드로프로필메틸 셀룰로스, 기타의 중합체 기질, 겔, 투과성 막, 삼투성계, 다층 피복, 미립자, 리포좀, 미소구체 또는 이들의 조합을 제공하여 다양한 비율의 소정의 방출 프로파일을 제공할 수 있다. 본 명세서에서 개시된 것을 비롯하여 당업자에게 공지된 적절한 제어 또는 지속 방출 제형은 본 발명의 활성 성분과 함께 사용하기 위하여 용이하게 선택될 수 있다. 그리하여, 본 발명은 경구 투여에 적절한 단일 단위 투여 제형, 예를 들면 제어 또는 지속 방출에 적합한 정제, 캡슐, 젤캡 및 캐플릿을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.

한 구체예에서, 방출 제어형 또는 서방형 조성물은 최소량의 피리딜 치환된 포르피린 화합물을 포함하여 최소량의 시간 동안 상태를 치료 또는 예방한다. 방출 제어형 또는 서방형 조성물의 잇점은 약물의 연장된 활성, 감소된 투여 횟수 및 증가된 개체의 순응도 등이 있다. 또한, 방출 제어형 또는 서방형 조성물은 작용 또는 기타의 특징의 개시 시간, 예컨대 피리딜 치환된 포르피린 화합물의 혈중 농도에 이롭게 영향을 미치며, 그리하여 불리한 부작용의 발생을 감소시킬 수 있다.

방출 제어형 또는 서방형 조성물은 소정의 치료 또는 예방 효능을 즉시 생성하는 피리딜 치환된 포르피린 화합물의 함량을 초기에 방출할 수 있으며, 연장된 시간에 걸쳐 치료 또는 예방 효능의 이와 같은 농도를 유지하기 위하여 피리딜 치환된 포르피린 화합물의 기타의 함량을 지속적으로 방출할 수 있다. 체내에서의 피리딜 치환된 포르피린 화합물의 일정한 농도를 유지하기 위하여, 피리딜 치환된 포르피린 화합물은 대사되어 신체로부터 배출되는 피리딜 치환된 포르피린 화합물의 함량을 대체하는 속도로 투여 제형으로부터 방출될 수 있다. 활성 성분의 제어 또는 지속 방출은 pH의 변화, 온도 변화, 효소의 농도 및 가용성, 물의 농도 또는 가용성 또는 기타의 생리적 상태 또는 화합물 등의 각종 조건에 의하여 자극될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.

상태의 치료 또는 예방에 효과적인 피리딜 치환된 포르피린 화합물의 함량은 표준의 임상 기법에 의하여 결정될 수 있다. 또한, 시험관내 또는 생체내 분석을 사용하여 최적의 투여 범위를 확인하는 것을 도울 수 있다. 또한, 사용하고자 하는 정확한 투여량은 투여 경로, 개체의 방사선에 노출된 시간, 개체가 노출된 방사선의 양 또는 예방 또는 치료하고자 하는 상태의 경중도에 따라 달라질 수 있다. 그러나, 적절한 유효 투여량은 통상적으로는 매 4시간당 약 500 ㎎ 또는 그 이하이기는 하나, 약 10 ㎍ 내지 약 5 g일 수 있다. 한 구체예에서, 유효 투여량은 매 4 시간마다 약 0.01 ㎎, 0.5 ㎎, 약 1 ㎎, 약 50 ㎎, 약 100 ㎎, 약 200 ㎎, 약 300 ㎎, 약 400 ㎎, 약 500 ㎎, 약 600 ㎎, 약 700 ㎎, 약 800 ㎎, 약 900 ㎎, 약 1 g, 약 1.2 g, 약 1.4 g, 약 1.6 g, 약 1.8 g, 약 2.0 g, 약 2.2 g, 약 2.4 g, 약 2.6 g, 약 2.8 g, 약 3.0 g, 약 3.2 g, 약 3.4 g, 약 3.6 g, 약 3.8 g, 약 4.0 g, 약 4.2 g, 약 4.4 g, 약 4.6 g, 약 4.8 g 및 약 5.0 g이 된다. 등가의 투여량은 약 2 시간마다, 약 6 시간마다, 약 8 시간마다, 약 12 시간마다, 약 24 시간마다, 약 36 시간마다, 약 48 시간마다, 약 72 시간마다, 약 1 주마다, 약 2 주마다, 약 3 주마다, 약 1 개월마다 및 약 2 개월마다 등의 각종 시간 동안 투여할 수 있으나, 이에 한정된 것은 아니다. 본 명세서에서 설명된 유효 투여량은 투여된 총량을 의미하며, 즉, 1 초과의 피리딜 치환된 포르피린 화합물을 투여할 경우, 유효량은 투여된 총량에 해당한다.

피리딜 치환된 포르피린 화합물을 방사선 유발된 요법 손상의 예방에 투여할 경우, 피리딜 치환된 포르피린 화합물은 방사선에 피폭되기 이전에 48 시간 또는 그 이하의 시간 동안 투여될 수 있다. 투여는 상기에서 설명된 바와 같은 일정한 시간 간격으로 반복될 수 있다.

한 구체예에서, 피리딜 치환된 포르피린 화합물의 초기 투여량을 방사선에 피폭 이전에 약 5 분 내지 약 1 시간 동안 투여하며, 그후 반복된 투여를 일정한 간격으로 임의로 투여한다.

피리딜 치환된 포르피린 화합물은 사람에게 사용하기 이전에 소정의 치료 또는 예방에 대하여 시험관내 또는 생체내 분석할 수 있다. 동물 모델계를 사용하여 안전성 및 효능을 입증할 수 있다.

개체에서의 상태의 치료 또는 예방의 방법은 추가로 피리딜 치환된 포르피린 화합물을 투여한 개체에게 또다른 치료제를 투여하는 것을 더 포함할 수 있다. 한 구체예에서, 기타의 치료제는 유효량으로 투여된다.

유효량의 기타의 치료제는 당업자에게 공지되어 있다. 그러나, 당업자의 권한에 의하면 기타의 치료제의 최적의 유효량 범위를 결정할 수 있을 것이다. 본 발명의 한 구체예에서, 기타의 치료제를 개체에게 투여할 경우, 피리딜 치환된 포르피린 화합물의 유효량은, 기타의 치료제를 투여하지 않은 경우의 유효량보다 적다. 이러한 경우, 특정 이론에 한정시키지 않으면서, 피리딜 치환된 포르피린 화합물 및 기타의 치료제는 상태의 치료 또는 예방에 있어서 상승 작용을 나타낼 것으로 판단된다.

기타의 치료제는 항염증제가 될 수 있다. 유용한 항염증제의 예로는 아드레노코르티코스테로이드, 예컨대 코르티솔, 코르티손, 플루드로코르티손, 프레드니손, 프레드니솔론, 6a-메틸프레드니솔론, 트리암시놀론, 베타메타손 및 덱사메타손; 및 비-스테로이드성 항염증제 (NSAID), 예컨대 아스피린, 아세트아미노펜, 인도메타신, 술린닥, 톨메틴, 디클로페낙, 케토롤락, 이부프로펜, 나프록센, 플루르비프로펜, 케토프로펜, 페노프로펜, 옥사프로진, 메페남산, 메클로페남산, 피록시캄, 멜록시캄, 나부메톤, 로페콕시브, 셀레콕시브, 에토돌락 및 니메술리드 등이 있으나, 이에 한정된 것은 아니다.

기타의 치료제는 항당뇨병제가 될 수 있다. 항당뇨병제의 유용한 예로는 글루카곤; 소마토스타틴; 디아족시드; 설포닐우레아, 예컨대 톨부타미드, 아세토헥사미드, 톨라자미드, 클로로프로파미드, 글리벤클라미드, 글리피지드, 글리클라지드 및 글리메피라이드; 인슐린 분비촉진제, 예컨대 레파글리니드 및 나테글리니드; 비 구아니드, 예컨대 메트포르민 및 펜포르민; 티아졸리딘디온, 예컨대 피오글리타존, 로시글리타존 및 트로글리타존; 및 α-글루코시다제 억제제, 예컨대 아카르보스 및 미글리톨 등이 있으나, 이에 한정된 것은 아니다.

기타의 치료제는 항심혈관 질환 약물이 될 수 있다. 항심혈관 질환 약물의 유용한 예로는 카르니틴; 티아민; 및 무스카린 수용체 길항제, 예컨대 아트로핀, 스코폴라민, 호마트로핀, 트로피카미드, 피렌지핀, 이프라트로피움, 티오트로피움 및 톨테로딘 등이 있으나, 이에 한정된 것은 아니다.

기타의 치료제는 면역억제제가 될 수 있다. 유용한 면역억제제의 유용한 예로는 코르티코스테로이드, 칼시뉴린 억제제, 항증식제, 단일클론성 항림프구 항체, 다클론성 항림프구 항체, 프레드니손, 메틸프레드니솔론, 시클로스포린, 타크롤리무스, 미코페놀레이트, 모페틸, 아자티오프린, 시롤리무스, 무로모나브-CD3, 인터류킨-2 수용체 길항제, 다클리주마브, 항흉선세포 글로불린-말 및 항흉선세포 글로불린-토끼 등이 있으나, 이에 한정된 것은 아니다. 한 구체예에서, 장기 이식으로 유발된 재산소화 손상의 치료 또는 예방 방법은 면역억제제를 투여하는 것을 더 포함한다.

기타의 치료제는 항구토제가 될 수 있다. 항구토제의 유용한 예로는 메토클로프로마이드, 돔페리돈, 프로클로르페라진, 프로메타진, 클로르프로마진, 트리메토벤자미드, 온단세트론, 그라니세트론, 히드록시진, 아세틸류신 모노에탄올아민, 알리자프라이드, 아자세트론, 벤즈퀴나미드, 비에타나우틴, 브로모프라이드, 부클리진, 클레보프라이드, 사이클리진, 디멘히드리네이트, 디페니돌, 돌라세트론, 메 클리진, 메탈랄탈, 메토피마진, 나비론, 옥시펜딜, 피파마진, 스코폴라민, 술피라이드, 테트라히드로칸나비놀, 티에틸페라진, 티오프로페라진, 트로피세트론 및 이의 혼합물 등이 있으나, 이에 한정된 것은 아니다.

기타의 치료제는 항암제가 될 수 있다. 피리딜 치환된 포르피린 화합물 및 기타의 항암제는 부가로 또는 상승 작용을 나타낼 수 있다. 피리딜 치환된 포르피린 화합물 및 기타의 항암제의 상승 사용은 더 적은 투여량의 1 이상의 이들 약물의 사용 및/또는 암을 가진 개체에 약물의 더 적은 횟수의 투여를 가능케 한다. 피리딜 치환된 포르피린 화합물 및/또는 추가의 항암제의 더 적은 투여량을 사용하고 및/또는 이러한 약물을 더 적은 횟수로 투여할 수 있는 능력은 암의 치료에서 약물의 효능을 감소시키지 않으면서 개체에 약물의 투여와 관련된 독성을 감소시킬 수 있다. 또한, 상승 효능으로 인하여 암의 치료에서의 이들 약물의 개선된 효능 및/또는 약물의 단독 사용과 관련된 해로운 또는 원치 않는 부작용의 감소를 얻을 수 있다.

한 구체예에서, 피리딜 치환된 포르피린 화합물 및 항암제는 이러한 약물이 암의 치료를 위한 단일요법으로서 사용될 때 통상적으로 사용되는 함량으로 투여되는 경우 상승 작용을 나타낼 수 있다. 또다른 구체예에서, 피리딜 치환된 포르피린 화합물 및 항암제는 암의 치료를 위한 단일요법으로서 사용될 때 통상적으로 사용되는 함량보다 적은 함량으로 투여되는 경우 상승 작용을 나타낼 수 있다.

한 구체예에서, 추가의 항암제는 하기 표 2에 제시된 약물이 될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.

표 2

알킬화제

질소 머스터드: 시클로포스파미드

이포스파미드

트로포스파미드

클로람부실

니트로소우레아: 카르무스틴 (BCNU)

로무스틴 (CCNU)

알킬설포네이트솔포네이트: 부설판

트레오설판

트리아젠: 다카르바진

백금 함유 착체: 시스플라틴

카르보플라틴

아로플라틴

옥살리플라틴

식물성 알칼로이드

빈카 알칼로이드: 빈크리스틴

빈블라스틴

빈데신

비노렐빈

탁소이드: 팍리탁셀

도세탁셀

DNA 국소이성화효소 억제제

에피포도필린: 에토포시드

테니포시드

토포테칸

9-아미노캄프토테신

캄프토테신

크리스나톨

미토마이신: 미토마이신 C

항대사물질

항폴린산제

DHFR 억제제: 메토트렉세이트

트리메트렉세이트

IMP 탈수소효소 억제제: 미코페놀산

티아조푸린

리바비린

EICAR

리보뉴클로티드 환원효소 억제제: 히드록시우레아

데페록사민

피리미딘 유사체

우라실 유사체: 5-플루오로우라실

플루옥수리딘

독시플루리딘

랄리트렉세드

시토신 유사체: 시타라빈 (ara C)

시토신 아라비노시드

플루다라빈

젬시타빈

카페시타빈

푸린 유사체: 머캅토푸린

티오구아닌

DNA 항대사물질: 3-HP

2'-데옥시-5-플루오로우리딘

5-HP

알파-TGDR

아피디콜린 글리시네이트

ara-C

5-아자-2'-데옥시시티딘

베타-TGDR

시클로시티딘

구아나졸

이노신 글리코디알데히드

마세베신 II

피라졸로이미다졸

호르몬 요법:

수용체 길항제:

항에스트로겐: 타목시펜

랄록시펜

메게스트롤

LHRH 작용물질: 고스크르클린

류프롤리드 아세테이트

항안드로겐: 플루타미드

비칼루타미드

레티노이드/델토이드

시스-레티노산

비타민 A 유도체: 올-트랜스 레티노산(ATRA-IV)

비타민 D3 유사체: EB 1089

CB 1093

KH 1060

광선역학 요법: 베르토포르핀(BPD-MA)

프탈로시아닌

광민감 물질 Pc4

데메톡시-하이포크렐린 A

(2BA-2-DMHA)

시토킨: 인터페론-α

인터페론-β

인터페론-γ

종양 괴사 인자

혈관형성 억제제: 안지오스타틴 (플라스미노겐 분절)

항혈관형성 항트롬빈 III

안지오자임

ABT-627

Bay 12-9566

베네핀

베바시주마브

BMS-275291

연골-유래 억제제 (CDI)

CAI

CD59 보체 분절

CEP-7055

Col 3

콤브레타스타틴 A-4

엔도스타틴(콜라겐 XVIII 분절)

피브로넥틴 분절

Gro-베타

할로푸기논

헤파리나제

헤파린 육당질 분절

HMV833

사람 코리오닉 고나도트로핀

(hCG)

IM-862

인터페론 알파/베타/감마

인터페론 유발성 단백질(IP-10)

인터류킨-12

크린글 5 (플라스미노겐 분절)

마리마스타트

메탈로프로테이나제 억제제

(TIMP)

2-메톡시에스트라디올

MMI 270 (CGS 27023A)

MoAb IMC-1C11

네오바스타트

NM-3

판젬

PI-88

태반 리보뉴클레아제 억제제

플라스미노겐 활성제 억제제

혈소판 인자-4(PF4)

프리노마스타트

프로락틴 16 kD 분절

프롤리페린 관련 단백질(PRP)

PTK 787/ZK 222594

레티노이드

솔리마스타트

스퀄라민

SS 3304

SU 5416

SU6668

SU11248

테트라히드로코르티솔-S

테트라티오몰리브덴산염

탈리도마이드

트롬보스폰딘-1 (TSP-1)

TNP-470

변형 성장 인자-베타(TGF-β)

바소클로스타틴

바소스타틴(칼레티쿨린 분절)

ZD6126

ZD 6474

파르네실 트랜스퍼라제 억제제 (FTI)

비스포스포네이트

항유사분열제: 알로콜키친

할리콘드린 B

콜키친

콜키친 유도체

돌스타틴 10

메이스탄신

리족신

티오콜키친

트리틸 시스테인

기타:

이소프레닐화 억제제:

도파민성 신경독: 1-메틸-4-페닐피리디늄 이온

세포 주기 억제제: 스타우로스포린

악티노마이신: 악티노마이신 D

닥티노마이신

블레오마이신: 블레오마이신 A2

블레오마이신 B2

페플로마이신

안트라사이클린: 다우노루비신

독소루비신(아드리아마이신)

이다루비신

에피루비신

피라루비신

조루비신

미톡산트론

MDR 억제제: 베라파밀

Ca²⁺ ATPase 억제제: 탑시가르긴

5.5.1 암에 대한 다중요법

피리딜 치환된 포르피린 화합물은 수술, 방사선 요법 또는 면역요법, 예컨대 암 백신의 투여를 비롯한 1 이상의 추가의 항암 처치를 받았었거나, 현재 받고 있거나 또는 받으려고 하는 개체에게 투여할 수 있으며, 처치는 이에 한정되지 않는다.

본 발명의 암 치료 방법은 수술, 방사선 요법 또는 면역요법을 투여하는 것을 더 포함할 수 있다.

한 구체예에서, 항암 치료는 면역요법이다.

한 구체예에서, 면역요법은 암 백신이다.

한 구체예에서, 항암 치료는 방사선 요법이다.

또다른 구체예에서, 항암 치료는 수술이다.

특정의 구체예에서, 피리딜 치환된 포르피린 화합물은 방사선 요법과 동시에 투여한다. 또다른 특정의 구체예에서, 추가의 항암 처치는 피리딜 치환된 포르피린 화합물의 투여 이전 또는 이후에 투여되며, 한 구체예에서는 피리딜 치환된 포르피린 화합물의 투여 이전 또는 이후에 적어도 1 시간, 5 시간, 12 시간, 1일, 1주, 1 개월 또는 수개월 (예를 들면 3 개월 이하)에 투여한다.

추가의 항암 처치가 방사선 요법인 경유, 임의의 방사선 요법 프로토콜은 치료 또는 예방하고자 하는 암의 유형에 따라 사용할 수 있다. 예를 들면, X선 방사 선을 투여할 수 있으나, 이에 한정된 것은 아니며, 특히 고 에너지 메가볼트(1 MeV 에너지보다 더 큰 방사)는 깊은 종양에 사용할 수 있으며, 전자 비임 및 관용전압 X선 방사선은 피부 암에 사용할 수 있다. 감마선 방출 방사성 동위원소, 예컨대 라듐, 코발트 및 기타의 원소의 방사성 동위원소를 또한 투여할 수 있다.

또한, 본 발명은 화학요법 또는 방사선 요법이 처치하고자 하는 개체에게서의 음성 부작용을 산출하게 되는 화학요법 또는 방사선 요법에 대한 변형으로서 피리딜 치환된 포르피린 화합물을 사용한 암 치료 방법을 제공한다. 처치되는 개체는 임의로 또다른 항암 처치 기법, 예컨대 수술, 방사선 요법 또는 면역요법으로 처치할 수 있다.

또한, 피리딜 치환된 포르피린 화합물은 시험관내 또는 생체외에 사용할 수 있으며, 예컨대 백혈병 및 림프종을 비롯한 특정 암의 치료에 사용할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니며, 이러한 처치는 자가 줄기 세포 이식을 포함한다. 이는 개체의 자가 조혈 줄기 세포를 수거하고, 모든 암 세포를 세정하고, 개체의 나머지 골수 세포 모집단을 피리딜 치환된 포르피린 화합물 및/또는 방사선 요법의 투여에 의하여 박멸시키고, 줄기 세포 이식편을 다시 개체에게 주입한다.

피리딜 치환된 포르피린 화합물 및 기타의 치료제는 추가로 작용할 수 있거나 또는 한 구체예에서는 상승 작용할 수 있다. 한 구체예에서, 피리딜 치환된 포르피린 화합물은 기타의 치료제와 동시에 투여한다. 한 구체예에서, 유효량의 피리딜 치환된 포르피린 화합물 및 유효량의 기타의 치료제를 포함하는 조성물을 투여할 수 있다. 또는, 유효량의 피리딜 치환된 포르피린 화합물을 포함하는 조성물 및 유효량의 기타의 치료제를 포함하는 상이한 조성물을 동시에 투여할 수 있다. 또다른 구체예에서, 유효량의 피리딜 치환된 포르피린 화합물은 유효량의 기타의 치료제의 투여 이전 또는 이후에 투여한다. 이러한 구체예에서, 기타의 치료제가 이의 치료 효능을 나타내는 동안 피리딜 치환된 포르피린 화합물을 투여하거나 또는, 피리딜 치환된 포르피린 화합물이 상태의 치료 또는 예방을 위한 이의 예방 또는 치료 효능을 나타내는 동안 기타의 치료제를 투여한다.

본 발명의 조성물은 피리딜 치환된 포르피린 화합물 및 생리적 허용 가능한 담체 또는 비이클을 혼합하는 것을 포함하는 방법에 의하여 생성될 수 있다. 혼합은 화합물 및 생리적 허용 가능한 담체 또는 비이클을 혼합하기 위한 공지의 방법을 사용하여 달성될 수 있다. 한 구체예에서, 피리딜 치환된 포르피린 화합물은 유효량으로 조성물중에 존재한다.

5.6 키트

본 발명은 개체에게 피리딜 치환된 포르피린 화합물을 투여하는 것을 간략화할 수 있는 키트를 포함한다.

본 발명의 통상의 키트는 피리딜 치환된 포르피린 화합물의 단위 투여 제형을 포함한다. 한 구체예에서, 단위 투여 제형은 용기내에 존재할 수 있으며, 이러한 용기는 무균일 수 있으며, 유효량의 피리딜 치환된 포르피린 화합물 및 생리적 허용 가능한 담체 또는 비이클을 포함한다. 키트는 증상을 치료 또는 예방하기 위한 피리딜 치환된 포르피린 화합물을 지시하는 라벨 또는 인쇄된 지시물을 더 포함할 수 있다. 또한, 키트는 기타의 치료제의 단위 투여 제형, 예를 들면 유효량의 기타의 치료제를 포함하는 용기를 더 포함할 수 있다. 한 구체예에서, 키트는 유효량의 피리딜 치환된 포르피린 화합물 및 유효량의 기타의 치료제를 포함하는 용기를 포함한다. 기타의 치료제의 예로는 상기에서 제시된 것이 있으나, 이에 한정된 것은 아니다.

본 발명의 키트는 단위 투여 제형을 투여하기에 유용한 장치를 더 포함할 수 있다. 이러한 장치의 예로는 주사기, 드립 백, 패취, 흡입기 및 관장 백 등이 있으나, 이에 한정된 것은 아니다.

하기의 실시예는 본 발명의 이해를 돕기 위하여 설명하는 것으로서, 물론 본 출원에서 설명되고 청구된 발명을 구체적으로 한정하는 것으로 간주하여서는 아니된다. 현재 공지되거나 또는 차후에 개발되는 모든 균등물의 치환, 당업자의 권한에 포함되며 제제에서의 변경 또는 실험 설계에서의 미소한 변경을 비롯한 본 발명의 변형예는 본 명세서에 포함된 발명의 범위내에 포함되는 것으로 간주하여야 한다.

6. 실시예

일반적인 방법

양성자 NMR 스펙트럼은 Varian 300 ㎒ 분광계를 사용하여 얻었으며, 화학 이동 값(δ)은 백만분의 1부(ppm)의 단위로 보고한다. TLC는 실리카 겔 60 F-254를 사용하여 예비피복시킨 TLC 판을 사용하여 실시하였다. 중간체 및 최종 화합물은 ¹H NMR 및 MS 데이타, HPLC, 원소 분석을 기준으로 한 특징을 갖는다.

6.1 실시예 1

화합물 1의 합성

화합물 1

프로피온산(30 ℓ)을 포함하는 50 ℓ의 3목 반응 플라스크에 2 개의 첨가 깔때기 및 환류 응축기를 장착하였다. 하나의 첨가 깔때기에는 톨루엔 (583 ㎖)중의 피롤 (417 ㎖, 6.0 mol) 용액을 가하고, 제2의 첨가 깔때기에는 톨루엔 (432 ㎖)중의 2-피리딘카르복스알데히드 (568 ㎖, 6.0 몰)의 용액을 가하였다. 프로피온산을 환류 가열한 후, 첨가 깔때기의 내용물을 환류중인 프로피온산을 격렬하게 교반하면서 2 시간에 걸쳐 거의 동일한 속도로 동시에 첨가하였다. 생성된 짙은 적갈색 반응 혼합물을 1 시간 동안 환류 가열한 후, 열원을 제거하고, 반응 혼합물을 약 18 시간 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 검은색 용액을 #1 필터에 여과시키고, 진공하에서 농축시켜 검은색 오일 잔류물을 얻었다. 검은색 오일을 톨루엔(5 ℓ)으로 희석하고, 생성된 용액을 1 분간 교반한 후, 이를 진공하에 농축시켰다. 이러한 희석/농축을 3회 반복하고, 생성된 검은색 고형 잔류물을 에틸 아세테이트 (5 ℓ) 로 희석하고, 생성된 용액을 실온에서 약 18 시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 #1 필터로 여과하고, 수집된 고형물을 트리클로로메탄(2 ℓ)으로 희석하고, 생성된 용액을 용출제로서 트리클로로메탄:트리에틸아민(98:2 v:v)을 사용하는 실리카 겔(10 ㎏)상의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하였다. 관련 분획을 합하고, 진공하에서 농축시키고, 생성된 검은색 과립 고형물을 10% 수성 수산화암모늄 (2 ℓ)으로 희석하고, 생성된 현탁액을 2 시간 동안 격렬하게 교반하였다. 생성된 현탁액을 #1 필터로 여과하고, 수집한 검은색 고형물을 탈이온수(4×1 ℓ)로 세정하였다. 세정한 고형물을 에틸 아세테이트(2 ℓ)에 현탁시키고, 생성된 용액을 1 시간 동안 교반한 후, #1 필터로 여과하였다. 수집한 가지색 과립 고형물을 1,2-디클로로에탄 (1 ℓ)로 희석하고, 생성된 용액을 2 시간 동안 교반하고, #1 필터로 여과하였다. 수집한 고형물을 1,2-디클로로에탄 (4×200 ㎖)으로 세정한 후, 진공하에서 밤새 건조시켜 밝고 짙은 금속성 자주색 고형물인 화합물 1을 얻었다.

수율 = 64.26 g (7%).

R_f=0.56 (실리카, 9:1 트리클로로메탄:메탄올중의 7 N 암모니아);

¹H NMR (CDCl₃) δ 9.14 (d, J=3.9 ㎐, 4H), 8.87 (s, 8H), 8.21 (d, J=7.5 ㎐, 8.10 (dt, J₁=1.8 ㎐, J₂=7.8 ㎐, 4H), 7.71 (dd, J₁=5.1 ㎐, J₂=7.5 ㎐, 4H);

¹³C NMR (CDCl₃) δ 160.7, 148.8, 134.9, 132.2, 130.6, 122.6, 122.6, 119.0;

질량 스펙트럼 ("MS") m/z = 619 (M+H).

6.2 실시예 2

화합물 2의 합성

화합물 2

염화제2철 (14.3 g; 88.89 mmol)을 1 N 염산 (245 ㎖, 3 당량)중의 화합물 1 (50.0 g, 80.39 mmol)의 현탁액에 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 환류 가열하고, 약 18 시간 동안 교반하였다. 생성된 짙은 갈색 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 5N 수산화나트륨 (160 ㎖)을 사용하여 염기화하였다. 생성된 침전물을 Whatman #50 필터에 진공 여과시키고, 탈이온수 (4×1.5 ℓ) 및 디에틸 에테르 (1.5 ℓ)로 순차적으로 세정하였다. 생성된 흑자주색 고형물을 진공하에서 3 일간 100℃에서 건조시킨 후, 트리클로로메탄 (200 ㎖)에 용해시키고, 셀라이트의 1인치 패드에 진공 여과시켰다. 여과액이 거의 무색이 될 때까지 셀라이트 케익을 9:1 (v:v) 트리클로로메탄:메탄올 용액으로 세정하였다. 그후, 여과액을 진공하에서 농축시켜 흑자주색 진주빛 분말 고형물인 일수화물인 화합물 2를 얻었다.

수율 = 25.74 g (47%).

MS m/z = 672(M⁺).

C₄₀H₂₇FeN₈O₂에 대한 원소 분석

이론치: 67.91% C, 3.82% H, 7.90% Fe, 15.85% N, 4.53% O.

실측치: 67.84% C, 3.63% H, 7.70% Fe, 15.92% N.

6.3 실시예 3

화합물 3의 합성

화합물 3

방법 1:

화합물 2(25 g)를 N-메틸 피롤리디논(250 ㎖)에 희석시키고, 이를 교반하여 슬러리를 형성하였다. α-브로모-p-톨루산(157 g, 20 당량)을 슬러리에 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 질소 대기하에서 130℃에서 약 70 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이를 격렬하게 교반중인 클로로포름 (2.75 ℓ) 체적에 서서히 부었다. 생성된 현탁액을 3 인치 셀라이트 패드에 여과시키고, 암갈 색 침전물을 여과 깔때기로부터 상부 1 인치 셀라이트 패드와 함께 제거하였다. 합한 침전물 및 셀라이트를 속슬레 추출기에서 약 55 시간 동안 클로로포름 (1.5 ℓ)으로 추출하였다. 추출한 고형물을 속슬레 팀블로부터 제거하고, 2.5 ℓ의 MeOH:H₂O(1:1)의 혼합물에 희석하고, 생성된 용액을 중간 다공도를 갖는 유리 소결 깔때기에 여과시켰다. 여과액을 Dowex Marathon WBA-2 약염기성 음이온 교환 수지 (340 ㎖, 16 당량)와 혼합하고, 생성된 용액을 약 20 시간 동안 교반한 후, 여과하였다. 수지를 500 ㎖의 1:1 MeOH:H₂O로 세정하고, 합한 여과액을 340 ㎖의 Dowex Marathon WBA-2 수지를 포함하는 1 인치 O.D. 유리 컬럼에 15-20 ㎖/분의 유속으로 용출제로서 500 ㎖의 1:1 MeOH:H₂O를 사용하여 용출시켰다. 합한 여과액을 240 ㎖ (8 당량)의 Amberlite IRA-402 염화물 형태의 강염기성 음이온 교환 수지와 혼합하고, 약 4 시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 거친 다공도의 유리 소결 깔때기를 사용하여 여과하고, 수지를 500 ㎖의 1:1 MeOH:H₂O로 세정하고, 합한 여과액을 340 ㎖의 Dowex Marathon WBA-2 수지의 1 인치 O.D. 유리 컬럼에 15-20 ㎖/분의 유속으로 용출제로서 500 ㎖의 1:1 MeOH:H₂O를 사용하여 용출시켰다. 여과액을 240 ㎖의 Amberlite IRA-402 염화물 수지의 1 인치 O.D. 유리 컬럼에 15-20 ㎖/분의 유속으로 통과시켰다. 그후, 수지를 500 ㎖의 1:1 MeOH:H₂O로 세정하고, 합한 여과액을 0.22 μM 막에 진공 여과하고, 약 2 ℓ 부피로 진공하에 농축시켰다. 이러한 용액을 셸(shell)-냉동 및 동결건조시켜 흑색 고형물인 화합물 3을 얻었다.

방법 2:

12 ℓ 반응기에 7.9 ℓ의 N-메틸 피롤리디논(NMP)을 가하고, 120℃로 가열하였다. 787.5 g의 화합물 21 (실시예 11)을 첨가한 후, 4.521 ㎏의 α-브로모-p-톨루산을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 대기하에서 120℃에서 6-7 시간 동안 교반한 후, 10 ℓ의 격렬하게 교반한 클로로포름을 포함하는 30 ℓ 플라스크에 서서히 부었다. 12 ℓ 반응기중의 잔존하는 잔류물을 6 ℓ의 클로로포름과의 교반된 클로로포름 혼합물로 세정하였다. 생성된 현탁액을 18 인치의 필터 깔때기중의 3 인치 두께의 셀라이트 층에 여과한 후, 셀라이트의 검은색 생성물을 포함하는 층을 여과층으로부터 제거하고, 이를 기계 교반기가 장착된 12 ℓ의 반응기로 옮겼다. 5 ℓ의 클로로포름을 반응기에 첨가하고, 생성된 혼합물을 교반하고, 15 분간 환류 가열하였다. 클로로포름 현탁액을 고온 여과하고, 여과된 고형물을 다시 12 ℓ 반응기에 넣고, 전술한 추출 방법을 2회 반복하였다. 고형물을 다시 12 ℓ 반응기로 옮기고, 5 ℓ의 메탄올을 첨가하고, 생성된 혼합물을 상온에서 15 분간 교반하였다. 고형물을 진공 여과로 제거하고, 이를 12 ℓ 반응기로 옮기고, 여과액이 거의 투명해질 때까지 메탄올 추출을 반복하였다. 합한 메탄올 추출액을 진공하에서 농축시켜 1.544 ㎏의 미정제 화합물 3을 얻었다.

화합물 3의 HPLC 분석

검은색 고형물인 화합물 3 (1 ㎎, 상기에서 설명한 방법 1을 사용하여 제조함)을 1 ㎖의 0.1 M HCl에 용해시켰다. 10 ㎕의 생성된 용액을 Phenomenex Synergi POLAR-RP HPLC 컬럼(4 μM, 80Å, 105 ㎜×4.6 ㎜)에 주입하였다. 컬럼을 (1) 물과 0.1% 트리플루오로아세트산 ("용매 1"); 및 (2) 메탄올과 0.1% 트리플루오로아세트산 ("용매 2")인 2 성분 혼합물을 하기와 같은 구배로 1 ㎖/분으로 용출시켰다:

시간 (분)	용매 1	용매 2	유속 (㎖/분)
0	65%	35%	1
13	65%	35%	1
20	40%	60%	1
21	10%	90%	1
25	10%	90%	1

이러한 결과에 의하면, 화합물 3은 약 4 분의 보유 시간을 갖는 이성체 (화합물 3A); 약 10 분의 보유 시간을 갖는 이성체 (화합물 3B); 및 약 17.2 분의 보유 시간을 갖는 이성체 (화합물 3C)의 3 종의 이성체를 포함한다. 각각의 화합물 3A, 3B 및 3C는 화합물 3의 이성체 번호 1-8중 하나이다.

6.4 실시예 4

화합물 3A의 분리

방법 1:

단계 1 - pH 적정

이성체 (5 g, 실시예 3, 방법 1에 기재된 방법을 사용하여 제조함)의 화합물 3 혼합물을 0.1 M HCl (100 ㎖)을 사용하여 희석하고, pH가 약 6.0이 될 때까지 생성된 용액에 1 M NaOH (약 18 ㎖)를 적가하였다. 이 용액을 0.2 μM 나일론 필터에 여과하고, 합한 고형물을 물(약 50 ㎖)로 세정하였다. 여과액 및 세정액을 합하고, 진공하에서 농축시킨 후, 진공 오븐내에서 추가로 건조시켜 4.2 g의 고형 미정제 잔류물을 얻었다.

단계 2 - 물 용출을 통한 소수성 물질의 제거

고형 미정제 잔류물(1 g, 단계 1의 방법을 사용하여 제조함)을 물(10 ㎖)에 용해시키고, 생성된 용액을 중합체 수지 컬럼(8 인치 유효 길이, 0.5 인치 내경, 12 ㎝ 충전상 길이, 10 g의 MCI 겔 CHP20P 스티렌 디비닐벤젠 중합체 수지로 충전하고, 300 ㎖의 물을 사용하여 평형화하였음)에 가하였다. 컬럼을 이동상으로서 물을 사용하여 약 5 ㎖/분의 유속에서 용출시키고, 20 ㎖ 분획을 수집하였다. 15 개의 분획을 수집한 후, 컬럼을 메탄올(15 ㎖) 및 0.1 M HCl(25 ㎖)로 순차로 용출시킨 후, 메탄올로 세정하고, 차후의 사용을 위하여 보관하였다. 분획 2-12를 합하고, 진공하에서 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 HPLC를 사용하여 분석하고, 화합물 3A, 화합물 3C 및 약간 소량의 미확인 불순물을 포함하는 것으로 밝혀졌다.

단계 3 - 화합물 3A 및 화합물 3C의 분리 및 정제

단계 2에서 설명한 바와 같은 감소된 분획 2-12 (150 ㎎)으로부터 얻은 잔류물을 5 mM HCl(3 ㎖)에 용해시키고, 생성된 용액을 정지상으로서 Phenomenex Sepra 페닐 수지 (50 mM, 65Å)를 사용하는 평형화된 플래쉬 크로마토그래피 컬럼(12 인치 유효 길이, 0.5 인치 내경)에 가하였다(20 g의 수지를 메탄올중의 슬러리로서 적층시키고, 가하기 이전에 500 ㎖의 5 mM HCl을 사용하여 평형화시켰다). 컬럼을 약 3 ㎖/분의 유속으로 이동상으로서 5 mM HCl (약 2.5의 pH, 용출시키기 이전에 30 분간 탈기시킴)로 용출시키고, 가한 지점으로부터 30 ㎖ 분획을 수집하였다. HPLC 분석에 의하여 화합물 3A (>95에서는 실시예 3에 기재된 HPLC 분석을 사용한 %임)를 포함하는 것으로 나타난 분획을 합하여 "화합물 3A 푸울" (합한 분획의 총 부피 =약 600 ㎖)을 얻었다. 정지상을 0.1 M HCl(30 ㎖), 메탄올(300 ㎖)의 순서로 세정하고, 차후의 사용을 위하여 보관하였다. 세정물을 합하여 "화합물 3C 푸울" (약 100 ㎖ 총 부피)을 얻었다.

단계 4 - 화합물 3A 푸울의 용매 교환

진한 HCl (약 30 ㎖)을 사용하여 단계 3에 기재된 방법을 사용하여 얻은 화합물 3A (600 ㎖) 푸울을 pH 1.0으로 조절하고, 생성된 용액을 중합체 수지 컬럼 (12 인치 유효 길이, 1.0 인치 내경, 35 g의 MCI 겔 CHP20P 스티렌 디비닐벤젠 중합체 수지 (미국 미주리주 세인트 루이스에 소재하는 수펠코))로 적층됨)에 가하고, 500 ㎖의 0.1 M HCl을 사용하여 평형화시켰다. 가한 후, 추가의 0.1 M HCl (100 ㎖)을 컬럼에 가하여 흡착을 완료하였다. 그후, 컬럼을 이동상으로서 메탄올을 사용하여 약 5 ㎖/분의 유속으로 용출시키고, 300 ㎖ (메탄올중의)의 화합물 3A 푸울을 얻었다.

단계 5 - 이온 교환을 사용한 반대이온 제거

단계 4에서 설명한 방법을 사용하여 얻은 화합물 3A 푸울 (300 ㎖)을 진공하에서 약 300 ㎖의 최종 부피로 농축시킨 후, DOWEX Marathon WBA-2 약염기성 이온 교환 수지 (50 ㎖의 침강된 수지의 수용액)와 함께 약 18 시간 동안 실온에서 교반하고, 0.2 μM 나일론 필터에 진공 여과시켰다. 그후, 여과액을 새로운 DOWEX Marathon WBA-2 약염기성 이온 교환 수지 (50 ㎖의 침전된 수지 수용액)를 포함하는 컬럼에 통과시키고, 여과액을 푸울링하였다. 그후, 수지를 메탄올로 세정하고, 메탄올 세정액을 푸울링 여과액에 첨가하였다.

단계 6 - 철에 결합된 염소 반대이온

단계 5에서 설명한 방법을 사용하여 얻은 여과액 푸울을 Amberlite IRA-402 강염기성 이온 교환 수지 (10 ㎖의 침전된 수지의 수용액)와 함께 약 3 시간 동안 실온에서 교반하고, 0.2 μM 나일론 필터에 진공 여과하였다. 여과액을 새로운 Amberlite IRA-402 강염기성 이온 교환 수지 (10 ㎖의 침전된 수지의 수용액)를 포함하는 컬럼에 통과시키고, 여과액을 수집하고, 푸울링시켰다. 수지를 메탄올로 세정하고, 메탄올 세정액을 푸울링된 여과액에 첨가하였다. 푸울링된 여과액을 진공하에서 농축시키고, 고 진공에서 약 18 시간 동안 건조시켜 고형 잔류물을 얻고, 이를 미분으로 분쇄하고, 건조 접시로 옮기고, 진공 오븐에서 45℃에서 약 72 시간 동안 건조시켜 분말 고형물인 화합물 3A (50 ㎎, >96% HPLC에 의한 순도)를 얻었다.

방법 2:

1.544 ㎏의 미정제 화합물 3 (실시예 3, 방법 2)을 50 ℓ의 0.1 N 수성 염산에 용해시키고, 생성된 용액을 교반하고, 5 N 수성 수산화나트륨으로 pH 6으로 적정하고, 1 시간 동안 교반하였다. 생성된 현탁액을 18 인치 여과 깔때기의 3 인치의 두께의 셀라이트상에 진공 여과하고, 여과한 고형물을 20 ℓ의 물로 세정하였다. 고형물은 화합물 3B (약 80% HPLC에 의함)가 농축되어 있으며, 이를 1:11 N HCl:MeOH를 사용하여 셀라이트로부터 추출하였다. 용매를 진공하에서 제거하여 정제용 HPLC에 의한 추가의 정제에 대한 충분한 순도의 화합물 3B을 얻었다.

수성 여과액을 진한 (12.1 N) 수성 HCl을 사용하여 pH 0.5로 적정하였다. 23.5 ℓ의 pH 0.5 수용액을 0.1 N HCl중의 5.0 ㎏의 MCI-겔 디비닐벤젠 중합체 수지의 컬럼에 가하였다. 화합물 3A 및 3C는 좁은 밴드로 컬럼에 흡착되었으며, 0.1 N HCl로 용출시켰다. 20 ℓ, 4×5 ℓ, 20 ℓ의 분획을 수집하였다. 50% 이상의 화합물 3A를 포함하는 분획(보유 시간 = 4 분)을 혼합하고, 이는 50% 이상의 화합물 3C (보유 시간 = 17 분)를 포함하는 분획이다. 그후, 컬럼을 20 ℓ의 1:1 MeOH: IN HCl, 20 ℓ의 메탄올 및 10 ℓ의 0.1 N HCl로 세정하였다.

23.3 ℓ 부피의 pH 0.5 수용액으로 이러한 절차를 2회 반복하였다. 화합물 3A를 포함하는 분획 및 화합물 3C를 포함하는 분획을 합하고, 진공하에서 농축시켜 정제용 HPLC에 의한 추가의 확인에 충분한 순도의 217 g의 화합물 3A를 얻었다.

그후, 8.0 g의 화합물 3A 분획 푸울을 0.1% 트리플루오로아세트산을 갖는 425 ㎖의 물 (v/v)에 용해시키고, 15 분 이상 동안 혼합하였다. 용액을 0.22 ㎛ 나일론 막에 여과하여 450 ㎖의 컬럼-주사 가능 용액을 얻었다.

정제에 사용하는 컬럼을 345 g의 Phenomenex, Synergi, POLAR-RP, 10 ㎛ 입도, 80 A 공극 크기 수지로 적층시켰다. 컬럼 크기는 310 ㎜×50 ㎜ (직경)이며, 수지를 동적 축상 압축 방법에 의하여 컬럼에 적층시켰다.

컬럼을 주사 이전에 0.1% 트리플루오로아세트산을 갖는 물 (v/v)을 사용하여 80 ㎖/분의 유속에서 45 분의 최소 기간 동안 평형화하였다.

컬럼 주사 가능 용액은 하기에서 설명한 바와 같이 주입하고, 크로마토그래피 분리는 0.1% 트리플루오로아세트산을 갖는 물 ("용매 1") 및 0.1% 트리플루오로아세트산을 갖는 메탄올 ("용매 2")의 2 성분계를 사용하여 하기의 구배 조건하에 서 실시하였다:

시간 (분:초)	용매 1	용매 2	유속 (㎖/분)
0:00	100%	0%	80
0:30	100%	0%	80
0:31 완전히 가할 때까지 주입 (약 8분)	100%	0%	80
10:00	100%	0%	80
50:00	70%	30%	80
58:00	70%	30%	80
60:00	10%	90%	80
80:00	10%	90%	80
82:00	100%	0%	80

화합물 3A가 용출되기 시작할 경우 약 24 분 (작동 시간)에서 개시하여 분획을 수집하였다. 얻은 제1의 분획 부피는 100 ㎖이고; 모든 차후의 분획 부피는 320 ㎖이었다. 분획 수집은 약 58 분에서 종료되었다.

>98 면적% (실시예 3에서 설명한 HPLC 분석 방법을 사용함)에서의 화합물 3A를 포함하는 분획을 합하여 "화합물 3A Prep LC 푸울"을 얻었다. 합한 분획의 총 부피는 약 2.5 ℓ이다.

화합물 3A Prep LC 푸울 (2.5 ℓ)을 진공하에서 300 ㎖의 최종 부피로 농축시키고, AMBERLITE IRA-402 (염화물 형태) 강염기성 음이온 교환 수지 (120 ㎖의 침전된 수지의 수용액)와 함께 3 시간 동안 실온에서 교반한 후, 0.22 ㎛ 나일론 막에 진공 여과하였다. 여과액을 새로운 AMBERLITE IRA-402 (염화물 형태) 강염기성 음이온 교환 수지 (120 ㎖의 침전된 수지의 수용액)를 포함하는 컬럼에 통과시키고, 생성물 유출액을 수집하였다. 수지를 메탄올로 세정하고, 메탄올 세정액을 수집한 생성물 유출액에 첨가하였다.

생성물 유출액을 0.22 ㎛ 나일론 막에 진공 여과하고, 진공하에서 농축시키고, 고 진공하에서 약 18 시간 동안 건조시켰다. 생성된 고형 잔류물을 미분으로 분쇄하고, 건조 접시로 옮기고, 진공하에서 45℃에서 약 72 시간 동안 건조시켜 분말 고형물인 화합물 3A를 얻고, 5염화물 염 (n=5) (5.5 g, >98% HPLC에 의한 순도)을 얻었다.

6.5 실시예 5

화합물 3C의 분리 및 정제

단계 1 - 화합물 3C 푸울에서의 용매 교환

화합물 3C 푸울 (실시예 4, 단계 3에 설명된 방법을 사용하여 얻음)의 진공하의 농축으로부터 얻은 30 ㎎의 잔류물을 약 6 ㎖의 물에 용해시켰다. 생성된 용액을 0.2 μM 나일론 주사기 필터에 여과시켰다. 여과한 용액을 Phenomenex Synergi POLAR-RP HPLC 컬럼 (10 μM, 80Å, 250 ㎜×50 ㎜)에 주사하였다. 컬럼을 (1) 0.1% 트리플루오로아세트산을 포함하는 물("용매 1"); 및 (2) 0.1% 트리플루오로아세트산을 포함하는 메탄올("용매 2")의 2 성분 혼합물을 하기의 구배로 사용하여 120 ㎖/분에서 용출시켰다:

시간 (분)	용매 1	용매 2	유속 (㎖/분)
0	65%	35%	120
13	65%	35%	120
20	40%	60%	120
21	10%	90%	120
25	10%	90%	120

120 ㎖/분의 지속된 유속에서 13 내지 17 분간 용출한 분획 (30 ㎖ 각각)을 수집하고 분석하였다. >95 면적% (실시예 3에 기재된 HPLC 분석 방법을 사용함)에서의 화합물 3C를 포함하는 것으로 밝혀진 분획을 합하여 "화합물 3C prep LC 푸울" (합한 분획의 총 부피 = 약 240 ㎖)을 얻었다.

단계 2 - 이온 교환을 사용한 반대이온 제거

화합물 3C prep LC 푸울 (240 ㎖, 단계 1에서 얻음)을 약 50 ㎖의 최종 부피로 진공하에서 농축시킨 후, DOWEX Marathon WBA-2 약염기성 이온 교환 수지 (10 ㎖의 침전된 수지의 수용액)와 함께 약 18 시간 동안 실온에서 교반하고, 0.2 μM 나일론 필터에 진공 여과하였다. 여과액을 새로운 DOWEX Marathon WBA-2 약염기성 이온 교환 수지 (10 ㎖의 침전된 수지의 수용액)를 포함하는 컬럼에 통과시키고, 여과액을 수집하고, 푸울링시켰다. 수지를 메탄올로 세정하고, 메탄올 세정액을 푸울링된 여과액에 첨가하였다.

단계 3 - 철 중심으로의 염소 리간드 결합

단계 2로부터의 푸울링된 여과액을 약 10 ㎖의 최종 부피로 진공하에서 농축시킨 후, Amberlite IRA-402 강염기성 이온 교환 수지 (1 ㎖의 침전된 수지의 수용액)와 함께 약 3 시간 동안 실온에서 교반하고, 0.2 μM 나일론 필터에 진공 여과하였다. 여과액을 새로운 Amberlite IRA-402 강염기성 이온 교환 수지 (1 ㎖의 침전된 수지의 수용액)를 포함하는 컬럼에 통과시키고, 여과액을 수집하고, 푸울링시켰다. 수지를 메탄올로 세정하고, 메탄올 세정액을 푸울링된 여과액에 첨가하였다. 푸울링된 여과액을 진공하에서 농축시키고, 고 진공에서 약 18 시간 동안 건조시켜 고형 잔류물을 얻고, 이를 미분으로 분쇄시키고, 건조 접시에 옮기고, 진공 오븐에 서 45℃에서 약 72 시간 동안 건조시켜 분말 고형물인 화합물 3C (6.1 ㎎, >96% HPLC에 의한 순도)을 얻었다.

6.6 실시예 6

화합물 4의 합성

화합물 4

강염기성 음이온 교환 수지로부터 Amberlite IRA-402 염화물을 첨가하는 단계를 생략한 것을 제외하고 실시예 3에 기재된 방법을 실시하여 화합물 4를 얻었다.

6.7 실시예 7

화합물 9의 합성

화합물 9

3-브로모메틸벤조산의 합성:

환류 응축기가 장착된 1 ℓ 둥근 바닥 플라스크에 735 ㎖ 클로로포름중의 10.00 g의 m-톨루산 및 14.37 g (1.1 당량) N-브로모숙신이미드의 교반된 현탁액을 0.5 시간 동안 질소와 함께 살포하였다. 살포를 중단하고, 현탁액을 교반하고, 75% 동력으로 500 W 석영 할로겐 램프를 사용하여 질소 대기하에서 조사하여 고형물을 용해시키고, 클로로포름을 환류시켰다. 반응 혼합물의 적색은 1.25 시간 후 사라졌으며, 14.37 g의 N-브로모숙신이미드를 첨가하였다. 반응 혼합물을 교반하고, 질소 대기하에서 500 W 석영 할로겐 램프를 사용하여 75% 동력에서 또다른 1.5 시간 동안 조사하고, 이때 용액은 무색이 되었다. 용매 부피를 진공하에서 약 100 ㎖로 감소시킨 후, -20℃로 냉각시켰다. 생성된 현탁액을 건조 실리카층에 진공 여과시켰다. 실리카를 800 ㎖의 클로로포름으로 세정하였다. 클로로포름 여과액을 진공하에서 약 100 ㎖로 감소시킨 후, -20℃로 냉각시켰다. 생성된 결정을 진공 여과하고, 30 ㎖의 클로로포름에 이어서 50 ㎖의 헥산으로 세정한 후, 250 ㎖ 클로로포름에 용해시키고, 3×300 ㎖ 부피의 물에 이어서 1 개의 300 ㎖ 부피의 염수로 분별 깔때기에서 세정하여 미량의 숙신이미드를 제거하였다. 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공 여과하고, 용매를 진공하에서 제거하여 백색 결정질 분말인 9.56 g (61%)의 3-브로모메틸벤조산을 얻었다.

화합물 9의 형성:

α-브로모-p-톨루산 대신에 3-브로모메틸벤조산을 사용한 것을 제외하고, 실시예 3의 방법 2에 의하여 화합물 9를 얻었다.

화합물 9의 분리:

초기 적정이 pH 6이고, 화합물 9의 침전을 생략한 것을 제외하고, 실시예 4, 방법 2에서 설명한 바와 같이 화합물 9을 분리하였다. 미정제 화합물 9를 0.1 N HCl에 용해시키고, MCI-겔 컬럼에 직접 가하였다.

6.8 실시예 8

화합물 12의 합성

화합물 12

화합물 12의 형성:

화합물 12는 실시예 12, 3 (방법 2) 및 7에 의하여 얻었다.

화합물 12의 분리:

초기 적정 pH 6 및 화합물 12의 침전을 생략한 것을 제외하고, 실시예 4, 방법 2에서 설명한 바와 같이 화합물 12를 분리하였다. 미정제 화합물 12를 0.1 N HCl에 용해하고, MCI-겔 컬럼에 직접 가하였다.

6.9 실시예 9

화합물 27 및 화합물 15의 합성

화합물 27

R_a = 2-메틸벤조에이트

화합물 15

2-브로모메틸벤조산의 합성:

환류 응축기가 장착된 1 ℓ 둥근 바닥 플라스크에 735 ㎖ 클로로포름중의 10.00 g의 o-톨루산 및 19.56 g (1.5 당량) N-브로모숙신이미드의 교반된 현탁액을 질소와 함께 0.5 시간 동안 살포하였다. 살포를 중단하고, 현탁액을 교반하고, 75% 동력으로 500 W 석영 할로겐 램프를 사용하여 질소 대기하에서 조사하여 고형물을 용해시키고, 클로로포름을 환류시켰다. 반응 혼합물의 적색은 1.5 시간 후 사라졌으며, 6.52 g (0.5 당량)의 N-브로모숙신이미드를 첨가하였다. 반응 혼합물을 교반하고, 질소 대기하에서 500 W 석영 할로겐 램프를 사용하여 75% 동력에서 또다른 1.5 시간 동안 조사하고, 이때 용액은 무색이 되었다. 용매 부피를 진공하에서 약 100 ㎖로 감소시킨 후, -20℃로 냉각시켰다. 생성된 현탁액을 150 ㎖의 소결 깔때기에서 1 ㎝ 건조 실리카층에 진공 여과시켰다. 실리카를 2.5 ℓ의 클로로포름으로 세정하였다. 클로로포름 여과액을 진공하에서 약 1 ℓ로 감소시킨 후, 3×1 ℓ 부피의 물에 이어서 1 개의 3×1 ℓ 부피의 염수로 분별 깔때기에서 세정하여 미량의 숙신이미드를 제거한 후, 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공 여과하였다. 클로로포름을 회전 증발에 의하여 환류하에 1 atm에서 250 ㎖로 감소시키고, 이를 -20℃에서 3 일간 냉각시켰다. 생성된 결정을 진공 여과하고, 30 ㎖의 클로로포름에 이어서 50 ㎖의 헥산으로 세정하고, 진공 오븐에서 실온에서 밤새 건조시켜 백색 결정질 분말인 8.48 g (54%)의 2-브로모메틸벤조산을 얻었다.

화합물 27의 형성:

α-브로모-p-톨루산 대신에 2-브로모메틸벤조산을 사용한 것을 제외하고, 실시예 3의 방법 2에 의하여 화합물 27을 얻었다.

화합물 27의 분리:

상기에서 얻은 816 ㎎의 화합물 27을 25 ㎖의 0.1 N HCl에 용해시키고, 0.1 N HCl중에서 생성된 9.5 g MCI-겔의 컬럼에 가하였다. 컬럼을 250 ㎖의 0.1 N HCl 에 이어서 250 ㎖의 0.5 N HCl 및 250 ㎖의 1 N HCl로 용출시켰다. 95% 초과의 순도를 갖는 분획을 합하고, 진공하에서 농축시켜 436 ㎎ (44% 수율)의 화합물 27 (95% 순도)을 얻었다.

화합물 15의 형성:

화합물 27의 용액을 염화물-형태 음이온 교환 수지, 예를 들면 AMBERLITE IRA-402 (염화물 형태) 강염기성 음이온 교환 수지를 포함하는 컬럼에 통과시켜 화합물 15를 얻었다. 유출액을 진공하에서 농축시켜 화합물 15를 얻었다.

6.10 실시예 10

화합물 28 및 화합물 18의 합성

화합물 28

R_a = 2-메틸벤조에이트

화합물 18

화합물 28의 형성:

화합물 28은 실시예 12, 3 (방법 2) 및 9에 의하여 얻었다.

화합물 28의 분리:

화합물 28을 이의 5염화물 염 (n=5) (95% 순도)으로서 분리한 것을 제외하고, 화합물 28을 실시예 9에 기재된 바와 같이 하여 분리하였다.

화합물 18의 형성:

화합물 28의 용액을 염화물-형태 음이온 교환 수지, 예를 들면 AMBERLITE IRA-402 (염화물 형태) 강염기성 음이온 교환 수지를 포함하는 컬럼에 통과시켜 화합물 18을 얻었다. 유출액을 진공하에서 농축시켜 화합물 18을 얻었다.

6.11 실시예 11

화합물 21의 합성

화합물 21

화합물 1 (200.0 g)을 3.2 ℓ의 아세트산에 현탁시키고, 800 ㎖의 탈이온수 및 253.3 g (2.0 당량)이 암모늄 황산제1철 6수화물을 첨가하였다. 반응 혼합물에 공기를 서서히 버블링시킨 후, 밤새 환류시켰다. 고온의 반응 혼합물을 회전 증발기로 옮기고, 용매를 진공하에서 제거하였다. 생성된 고형물을 3 시간 동안 격렬히 교반하면서 4 ℓ의 10% 수산화암모늄에 현탁시키고, #50 필터에 진공 여과시키고, 1 ℓ 부분의 탈이온수로 4 회 세정하였다. 약간 축축한 고형물을 1 시간 동안 24 ℓ 에탄올에서 교반하고, 중간 소결 깔때기내에서 500 g 셀라이트에 진공 여과시켰다. 여과액을 회전 증발기에 옮기고, 진공하에 농축시켰다. 생성된 고형물을 진공하에서 40℃에서 1 일간 건조시켜 심자주색 고형물인 164.0 g (68%)의 화합물 21을 얻었다.

MS m/z = 672 (M⁺).

6.12 실시예 12

화합물 22의 합성

화합물 22

화합물 1 (1.00 g)을 10 ㎖의 아세트산에 현탁시키고, 440 ㎎ (1.01 당량)의 아세트산망간 (III) 2수화물을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 환류시키고, 실온으로 냉각시키고, 용매를 증발기 플라스크에 옮기고, 진공하에서 제거하였다. 수산화암모늄 (30% 수성, 20 ㎖)을 증발기 플라스크에 첨가한 후, 진공하에서 제거하였다. 생성된 고형물을 메탄올 (20 ㎖)에 2회 용해시킨 후, 이를 증발시켰다. 생성된 검정색 고형물을 50 ㎖의 트리클로로메탄에 용해시키고, 3 cm 두께의 셀라이트상에 진공 여과시켰다. 여과액을 진공하에서 농축시키고, 생성된 고형물을 밤새 건조시켜 금속성 검정색 고형물인 1.28 g (95%)의 화합물 22을 얻었다.

MS m/z = 671 (M⁺).

6.13 실시예 13

방사선 유발 사망에 대한 예시의 포르피린 화합물의 생체내 효능

물질 및 방법

하기의 실험에서 사용한 Balb/c 마우스는 수컷 또는 암컷의 8 주령이며, 평균 체중은 24 g이었다. 화합물 3A (실시예 3 및 4에서 설명한 방법을 사용하여 얻음)을 투여하여 0.9% 정상의 염수중의 용액으로서 동물에게 피하 처치하였으며, 각각의 개개의 투여량은 0.1 ㎖의 총 용액 부피로 투여하였다. 처치된 마우스 및 대조군 마우스 모두를 Gammacell 3000 Elan Irradiator (MDS 노르디온, 캐나다 온타리오 소재)에 의하여 전달되는 6 Gy 조사량의 이온화 방사선에 피폭시켰다. 방사선 조사를 투여하기 위하여, 마우스를 약 1 분간 밀폐된 방사선 공급원을 갖춘 조사실내의 비이커에 넣고, 6 Gy의 조사를 전달하였다. 동물의 "생존율"은 살아 있는 마우스의 수를 조사된 마우스의 총수로 나누어 계산하였다.

화합물 3A을 사용한 동물의 조사전 처치

Balb/c 마우스를 각각 약 10 마리의 마우스로 대조군 및 처치군의 2 개의 군으로 나누었다. 대조군에서의 각각의 마우스를 조사 전에 2 시간 동안 0.1 ㎖ 염수를 피하 투여한 후, 0.1 ㎖ 염수의 피하 투여를 매 12 시간마다 반복하였다. 처치군에서의 각각의 마우스를 조사 전 2 시간에서 2 ㎎/㎏ 투여량의 화합물 3A (0.1 ㎖ 염수중의)를 피하 투여한 후, 2 ㎎/㎏ 투여량의 화합물 3A (0.1 ㎖ 염수중의)를 매 12 시간마다 피하 투여를 반복하였다. 대조군에서의 마우스가 모두 죽을 때까지 대조군 및 처치군 모두에서의 각각의 동물에서 투여를 지속하였다. 처치군의 마우스는 대조군의 마우스보다 더 오래 살았으며, 사망율은 처치된 동물의 20%로 예방되었다. (도 1). 따라서, 예시의 피리딜 치환된 포르피린 화합물인 화합물 3A는 개체에서의 방사선 유발 사망을 예방하는데 유용하다.

2 ㎎/㎏의 투여량에서 화합물 3A를 사용한 마우스의 조사후 처치

Balb/c 마우스를 각각 약 10 마리의 마우스로 대조군 및 처치군의 2 개의 군으로 나누었다. 대조군에서의 각각의 마우스를 조사 후에 10 분에서 0.1 ㎖ 염수를 피하 투여한 후, 0.1 ㎖ 염수의 피하 투여를 매 12 시간마다 반복하였다. 처치군에서의 각각의 마우스를 조사 후 10 분에서 2 ㎎/㎏ 투여량의 화합물 3A (0.1 ㎖ 염수중의)를 피하 투여한 후, 2 ㎎/㎏ 투여량의 화합물 3A (0.1 ㎖ 염수중의)를 매 12 시간마다 피하 투여를 반복하였다. 대조군에서의 마우스가 모두 죽을 때까지 대조군 및 처치군 모두에서의 각각의 동물에서 투여를 지속하였다. 처치군의 마우스는 대조군의 마우스보다 약 2 내지 4 일간 더 오래 살았다. (도 2). 따라서, 예시의 피리딜 치환된 포르피린 화합물인 화합물 3A는 방사선 피폭후 개체의 생존 시간을 증가시키는데 유용하다.

10 ㎎/㎏의 투여량에서 화합물 3A를 사용한 마우스의 조사후 처치

Balb/c 마우스를 각각 약 10 마리의 마우스로 대조군 및 처치군의 2 개의 군으로 나누었다. 대조군에서의 각각의 마우스를 조사 후에 10 분에서 0.1 ㎖ 염수를 피하 투여한 후, 0.1 ㎖ 염수의 피하 투여를 매 12 시간마다 반복하였다. 처치군에서의 각각의 마우스를 조사 후 10 분에서 10 ㎎/㎏ 투여량의 화합물 3A (0.1 ㎖ 염수중의)를 피하 투여한 후, 10 ㎎/㎏ 투여량의 화합물 3A (0.1 ㎖ 염수중의)를 매 12 시간마다 피하 투여를 반복하였다. 대조군에서의 마우스가 모두 죽을 때까지 대조군 및 처치군 모두에서의 각각의 동물에서 투여를 지속하였다. 이러한 투여 섭생은 처치된 마우스 모두에서 방사선 유발된 죽음을 예방하였으며, 대조군에서의 모 든 마우스는 죽었다. (도 3). 따라서, 예시의 피리딜 치환된 포르피린 화합물인 화합물 3A는 개체에서의 방사선 유발된 죽음을 예방하는데 유용하다.

6.14 다양한 질환 모델에서의 예시의 피리딜 치환된 포르피린 화합물의 효능

산화제 또는 자유 라디칼 손상에 대한 화합물 3의 효능

A549 사람 상피 세포 및 RAW 쥐 대식세포를 성장, 배양시킨 후, 문헌[C. Szabo et al., Mol Med., 2002 Oct; 8(10):571-80]의 방법에 의하여 화합물 3의 다양한 농도의 존재 또는 부재하에서 산화제 및 자유 라디칼로 처치하였다. 화합물 3은 투여량에 의존하여 세포 생육성의 억제에 대하여 보호하였다. (도 4). 보호는 3-100 μM의 화합물 3에 의한 것이다.

이러한 데이타에 의하면, 화합물 3은 산화제 및 자유 라디칼을 비롯한 반응성 종으로부터의 손상에 대하여 세포 또는 조직을 보호하는데 그리고, 쇼크, 염증, 재관류 손상, 심장 부전, 혈관 질환 또는 방사선 유발 손상의 다양한 유형을 치료 또는 보호하는데 유용하다는 것을 나타낸다.

래트에서의 심근 경색에 대한 화합물 3의 효능

문헌[C. Y. Xiao et al., J Pharmacol Exp Ther., 2004 Aug; 310(2):498-504]에 기재된 바와 같이 좌전 하행 관상 동맥의 폐색 및 재관류에 의한 심근 경색으로 래트를 처치하였다. 화합물 3을 재관류 전 5 분에서 1, 3 또는 6 ㎎/㎏의 투여량으로 정맥내 투여하였다. 6 ㎎/㎏에서, 화합물 3은 크레아틴 키나제의 혈장 농도가 감소되었다 (감소된 심근 괴사를 나타냄, 도 5). 6 ㎎/㎏의 화합물 3은 유의적인 보호 효능을 생성하였다. 또한, 화합물 3은 래트에서의 경색 크기를 감소시키 는데 효과적이다. (도 6).

이러한 데이타에 의하면, 화합물 3은 심근 재관류중에 투여될 경우 손상으로부터 심근 조직을 보호하고, 심폐 우회술로부터 야기된 심근 경색 및 재관류 손상을 치료 또는 예방하는데 유용하다.

래트에서의 출혈 쇼크에 대한 화합물 3의 효능

래트를 2 시간의 출혈로 처치하고, 문헌[O. V. Evgenov et al., Crit Care Med., 2003 Oct; 31(10):2429-36]에 기재된 바와 같이 소생시켰다. 화합물 3을 소생술 이전에 5 분에서 6 ㎎/㎏의 투여량으로 정맥내 투여하였다. 화합물 3은 크레아틴 키나제 및 ALT의 혈장 농도가 감소되었다(감소된 세포 괴사를 나타냄). 또한, 화합물 3은 혈압이 안정화되고 래트에서의 생존율을 증가시키는데 유용하다. (도 7-10). 도 7에 도시된 결과를 얻기 위하여, 래트가 출혈하도록 하여 40 ㎜Hg의 평균 BP에 도달하였다. 이러한 평균 BP를 2 시간 동안 유지한 후, 흘린 혈액 부피의 2 배 부피로 염수로 소생시켰다. 그후, 래트를 3 시간 동안 관찰하고, 생존 시간을 기록하였다. 화합물 3 (6 ㎎/㎏)을 소생 개시 이전에 정맥내 투여하였다. 도 8에 도시한 결과를 얻기 위하여, 좌 뇌실내 수축기압(LVSP), dP/dt, -dP/dt를 소생후 40 분부터 20 분간 연속적으로 모니터하였다. 화합물 3 (6 ㎎/㎏)을 소생 개시 전에 정맥내 투여하였다. 도 9에 도시한 결과를 얻기 위하여, 소생후 1 시간에 혈액을 채취하였다. 화합물 3 (6 ㎎/㎏)을 소생 개시 전에 정맥내 투여하였다. 도 10에 도시한 결과를 얻기 위하여, 소생후 1 시간에서 혈액을 채취하였다. 화합물 3 (6 ㎎/㎏)을 소생 개시 전에 정맥내 투여하였다.

이러한 데이타에 의하면, 화합물 3은 순환 쇼크의 다양한 형태로부터 개체를 보호하는데, 그리고 항암 요법, 예컨대 IL-2에 의하여 유발된 패혈증, 전신성 염증성 반응 증후군, 출혈 쇼크, 심장성 쇼크 및 전신성 염증의 치료 또는 예방에 유용하다는 것을 알 수 있다.

마우스에서의 심장 부전에 대한 화합물 3의 효능

문헌[C. Y. Xiao et al., J Pharmacol Exp Ther., 2005 Mar; 312(3):891-8]에 기재된 바와 같이 마우스를 대동맥 밴딩에 의하여 유발된 심장 부전으로 처치하였다. 화합물 3을 3 ㎎/㎏/일의 투여량으로 경구 투여하였다. 화합물 3은 심근 비대의 정도를 감소시켰다. (도 11).

이러한 데이타에 의하면, 화합물 3은 심장 부전의 치료에 유용하다는 것을 알 수 있다.

이소성 심장 이식중의 심장 거부에 대한 화합물 3의 효능

문헌[H. Jiang et al., Transplant, Jun. 15, 2002; 73(11):1808-17]에 기재된 바와 같이 래트를 이소성 심장 이식으로 처치하였다. 화합물 3을 10 ㎎/㎏/일의 투여량으로 경구 투여하였다. 화합물 3은 심근 비대의 정도를 감소시켰다. (도 12).

이러한 데이타에 의하면, 화합물 3은 장기 이식으로부터 유발된 재관류 손상의 치료 또는 예방에 유용하다는 것을 알 수 있다.

혈관 손상에 대한 화합물 3의 효능

문헌[C. Zhang et al., Am J Physiol Heart Circ Physiol., 2004 Aug; 287(2):H659-66]에 기재된 바와 같이 래트를 목동맥 동맥의 기구 유발된 혈관 손상으로 처치하였다. 화합물 3 (1 ㎎/㎏ 1일 2회)은 기구 유발된 혈관 손상후 내피 기능 이상의 전개를 예방하며, 내막 비대의 정도를 감소시켰다. (도 13 및 도 14). 도 13에 도시한 바와 같이, 상처를 입은 래트는 상처를 입지 않은 (대조군) 쪽에 비하여 내피 의존성 이완의 손상을 나타냈으며, 화합물 3 처치는 내피 기능의 손실을 완전히 예방하였다 (n=4-7).

이러한 데이타에 의하면, 화합물 3은 기구 유발된 혈관 손상, 관상 스텐팅 및 죽상동맥경화증을 비롯한 심혈관 질환과 관련된 혈관 손상의 정도를 감소시키는데 유용하다는 것을 알 수 있다.

진성 당뇨병에 대한 화합물 3의 효능

문헌[J. G. Mabley et al., Br J Pharmacol., 2001 Jul; 133(6):909-19]에 기재된 바와 같이 마우스를 복수회로 낮은 투여량의 스트렙토조신 당뇨병으로 처치하였다. 화합물 3 (3 또는 10 ㎎/㎏/일 복강내)은 고혈당증의 전개를 예방하고, 췌장 인슐린 함량을 정상화하였다. (도 15).

이러한 데이타에 의하면, 화합물 3은 당뇨병 또는 1 이상의 이의 합병증의 치료 또는 예방에 유용하다는 것을 알 수 있다.

본 발명은 본 발명의 수개의 구체예의 예시를 위한 것인 실시예 및, 본 발명의 범위내에 포함되는 기능적으로 균등인 임의의 구체예에 개시된 특정의 구체예에 의하여 범위가 한정되지 않는다. 실제로, 본 명세서에서 도시된 것 및 개시된 것 이외의 본 발명의 다양한 변형은 당업자에게 자명할 것이며, 하기의 청구의 범위에 포함시키고자 한다.

본 명세서에서 인용한 모든 참조 문헌은 본 명세서에서 참고로 인용한다.

Claims

하기 화학식 A의 화합물:

화학식 A

상기 화학식에서,

M은 Fe 또는 Mn이고;

f는 0 또는 1이며;

각각의 R은 독립적으로 -C(O)OH 또는 -C(O)O^-이며;

각각의 X^-는 독립적으로 음으로 하전된 반대이온(counterion)이고; 및

n = (f) + (R이 -C(O)OH인 R 기의 총수)이다.
제1항에 있어서, 하기 화학식 I를 갖는 것인 화합물:

화학식 I
제1항에 있어서, 하기 화학식 II를 갖는 것인 화합물:

화학식 II
제1항에 있어서, 하기 화학식 III를 갖는 것인 화합물:

화학식 III
제1항에 있어서, M은 Fe인 것인 화합물.
제1항에 있어서, M은 Mn인 것인 화합물.
제1항에 있어서, f는 0인 것인 화합물.
제1항에 있어서, f는 1인 것인 화합물.
제1항에 있어서, X^-는 Cl^- 또는 Br^-인 것인 화합물.
제1항에 있어서, X^-는 M과 결합을 형성하는 것인 화합물.
제1항에 있어서, X^-는 F^-, Cl^-, Br^-, I^-, HO^- 또는 CH₃C(O)O^-인 것인 화합물.
제1항에 있어서, 각각의 R은 -C(O)O^-인 것인 화합물.
제1항에 있어서, 각각의 R은 -C(O)OH인 것인 화합물.
제1항에 있어서, n은 0인 것인 화합물.
제1항에 있어서, n은 5인 것인 화합물.
제5항에 있어서, f는 1이고, X는 Cl^-인 것인 화합물.
제16항에 있어서, 각각의 R은 -C(O)O^-인 것인 화합물.
제1항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 것인 화합물:
유효량의 제1항의 화합물 및 생리적 허용 가능한 담체 또는 비이클을 포함하는 조성물.
유효량의 제1항의 화합물을 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 염증성 상태의 치료 방법.
유효량의 제18항의 화합물을 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 염증성 상태의 치료 방법.
제20항에 있어서, 염증성 상태는 관절의 염증성 상태, 잇몸의 만성 염증성 상태, 염증성 장 질환, 염증성 폐 질환, 중추신경계의 염증성 상태, 눈의 염증성 상태, 그램 양성 쇼크, 그램 음성 쇼크, 출혈 쇼크, 아나필락시스 쇼크, 외상 쇼크, 화학요법 쇼크 또는 전-염증성 시토킨의 투여에 반응하여 유발된 쇼크인 것인 방법.
제21항에 있어서, 염증성 상태는 관절의 염증성 상태, 잇몸의 만성 염증성 상태, 염증성 장 질환, 염증성 폐 질환, 중추신경계의 염증성 상태, 눈의 염증성 상태, 그램 양성 쇼크, 그램 음성 쇼크, 출혈 쇼크, 아나필락시스 쇼크, 외상 쇼크 화학요법 쇼크 또는 전-염증성 시토킨의 투여에 반응하여 유발된 쇼크인 것인 방법.
유효량의 제1항의 화합물을 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 재관류 손상의 치료 방법.
유효량의 제18항의 화합물을 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 재관류 손상의 치료 방법.
제24항에 있어서, 재관류 손상은 장기 이식으로부터 유래한 재산소화 손상, 심근 경색 또는 뇌졸중인 것인 방법.
제25항에 있어서, 재관류 손상은 장기 이식으로부터 유래한 재산소화 손상, 심근 경색 또는 뇌졸중인 것인 방법.
제26항에 있어서, 장기 이식은 심장 이식 또는 신장 이식인 것인 방법.
제27항에 있어서, 장기 이식은 심장 이식 또는 신장 이식인 것인 방법.
유효량의 제1항의 화합물을 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 허혈 상태의 치료 방법.
유효량의 제18항의 화합물을 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 허혈 상태의 치료 방법.
제20항에 있어서, 허혈 상태는 심근 허혈, 안정 협심증, 불안정 협심증, 뇌졸중, 허혈 심장 질환 또는 대뇌 허혈인 것인 방법.
제31항에 있어서, 허혈 상태는 심근 허혈, 안정 협심증, 불안정 협심증, 뇌졸중, 허혈 심장 질환 또는 대뇌 허혈인 것인 방법.
유효량의 제1항의 화합물을 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 방사선 유발 손상의 치료 방법.
유효량의 제18항의 화합물을 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 방사선 유발 손상의 치료 방법.
제34항에 있어서, 방사선 유발 손상은 급성 방사선 병인 것인 방법.
제35항에 있어서, 방사선 유발 손상은 급성 방사선 병인 것인 방법.
유효량의 제1항의 화합물을 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 당뇨병의 치료 방법.
유효량의 제18항의 화합물을 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 당뇨병의 치료 방법.
제38항에 있어서, 당뇨병은 진성 당뇨병인 것인 방법.
제39항에 있어서, 당뇨병은 진성 당뇨병인 것인 방법.
제38항에 있어서, 당뇨병은 I형 당뇨병 또는 II형 당뇨병인 것인 방법.
제39항에 있어서, 당뇨병은 I형 당뇨병 또는 II형 당뇨병인 것인 방법.
유효량의 제1항의 화합물을 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 당뇨병 합병증의 치료 방법.
유효량의 제18항의 화합물을 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 당뇨병 합병증의 치료 방법.
제44항에 있어서, 당뇨병 합병증은 당뇨병 신경병증, 망막병증, 신경병증, 혈관병증, 심근병증 또는 발기 기능 장애인 것인 방법.
제45항에 있어서, 당뇨병 합병증은 당뇨병 신경병증, 망막병증, 신경병증, 혈관병증, 심근병증 또는 발기 기능 장애인 것인 방법.
유효량의 제1항의 화합물을 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 심혈관 질환의 치료 방법.
유효량의 제18항의 화합물을 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 심혈관 질환의 치료 방법.
제48항에 있어서, 심혈관 질환은 급성 심장 부전, 만성 심장 부전, 허혈 심장 부전, 약물 유발 심장 부전, 특발성 심장 부전, 알콜성 심장 부전 또는 심장 부정맥인 것인 방법.
제49항에 있어서, 심혈관 질환은 급성 심장 부전, 만성 심장 부전, 허혈 심장 부전, 약물 유발 심장 부전, 특발성 심장 부전, 알콜성 심장 부전 또는 심장 부정맥인 것인 방법.
제48항에 있어서, 심혈관 질환은 기구(氣球) 유발된(balloon-induced) 혈관 손상, 관상 스텐팅, 죽상동맥경화증 또는 재발협착증인 것인 방법.
제49항에 있어서, 심혈관 질환은 기구 유발된 혈관 손상, 관상 스텐팅, 죽상동맥경화증 또는 재발협착증인 것인 방법.
유효량의 제1항의 화합물을 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 암의 치료 방법.
유효량의 제18항의 화합물을 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 암의 치료 방법.
제54항에 있어서, 암은 직장결장 암, 폐 암, 췌장 암, 식도 암, 위 암, 피부 암, 백혈병, 림프종, 고환 암, 방광 암, 유방 암, 전립선 암, 두경부 암 또는 난소 암인 것인 방법.
제55항에 있어서, 암은 직장결장 암, 폐 암, 췌장 암, 식도 암, 위 암, 피부 암, 백혈병, 림프종, 고환 암, 방광 암, 유방 암, 전립선 암, 두경부 암 또는 난소 암인 것인 방법.
유효량의 제1항의 화합물을 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 암 화학요법의 부작용의 치료 방법.
유효량의 제18항의 화합물을 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 암 화학요법의 부작용의 치료 방법.
제58항에 있어서, 암 화학요법은 개체에게 백금계 화학요법 약물을 투여하는 것을 포함하는 것인 방법.
제59항에 있어서, 암 화학요법은 개체에게 백금계 화학요법 약물을 투여하는 것을 포함하는 것인 방법.
제60항에 있어서, 백금계 화학요법 약물은 시스플라틴인 것인 방법.
제61항에 있어서, 백금계 화학요법 약물은 시스플라틴인 것인 방법.
제36항에 있어서, 방사선 유발 손상은 암의 치료를 위하여 개체에 투여한 방사선 요법에 의하여 야기되는 것인 방법.
제37항에 있어서, 방사선 유발 손상은 암의 치료를 위하여 개체에 투여한 방사선 요법에 의하여 야기되는 것인 방법.
유효량의 제1항의 화합물을 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 방사선 유발 사망의 예방 방법.
유효량의 제18항의 화합물을 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 방사선 유발 사망의 예방 방법.
유효량의 제1항의 화합물을 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 방사선에 피폭후 개체의 생존 시간을 증가시키는 방법.
유효량의 제18항의 화합물을 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 방사선에 피 폭후 개체의 생존 시간을 증가시키는 방법.
유효량의 제1항의 화합물을 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 반응성 종에 대한 노출로 인한 손상의 치료 또는 예방 방법.
유효량의 제18항의 화합물을 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 반응성 종에 대한 노출로 인한 손상의 치료 또는 예방 방법.
유효량의 제1항의 화합물을 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 염증성 피부 질환의 치료 또는 예방 방법.
유효량의 제18항의 화합물을 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 염증성 피부 질환의 치료 또는 예방 방법.
제72항에 있어서, 염증성 피부 질환은 접촉성 피부염, 홍반 또는 건선인 것인 방법.
제73항에 있어서, 염증성 피부 질환은 접촉성 피부염, 홍반 또는 건선인 것인 방법.
유효량의 제1항의 화합물을 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 피부 주름형성, 피부 노화, 일광화상 홍반, UV 유발된 피부 손상 또는 UV 유발된 피부 질환의 치료 또는 예방 방법.
유효량의 제18항의 화합물을 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 피부 주름형성, 피부 노화, 일광화상 홍반, UV 유발된 피부 손상 또는 UV 유발된 피부 질환의 치료 또는 예방 방법.
유효량의 제1항의 화합물을 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 수술로 인한 발기 기능 장애의 치료 또는 예방 방법.
유효량의 제18항의 화합물을 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 수술로 인한 발기 기능 장애의 치료 또는 예방 방법.
제78항에 있어서, 수술은 전립선 또는 결장의 수술인 것인 방법.
제79항에 있어서, 수술은 전립선 또는 결장의 수술인 것인 방법.
유효량의 제1항의 화합물을 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 폐 질환의 치료 또는 예방 방법.
유효량의 제18항의 화합물을 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 폐 질환의 치료 또는 예방 방법.
제82항에 있어서, 폐 질환은 낭성 섬유증, 고산소혈증 폐 손상, 폐공기증 또는 성인 호흡 곤란 증후군인 것인 방법.
제83항에 있어서, 폐 질환은 낭성 섬유증, 고산소혈증 폐 손상, 폐공기증 또는 성인 호흡 곤란 증후군인 것인 방법.
유효량의 제1항의 화합물을 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 고산소혈증으로 인한 손상의 치료 또는 예방 방법.
유효량의 제18항의 화합물을 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 고산소혈증으로 인한 손상의 치료 또는 예방 방법.
제86항에 있어서, 고산소혈증으로 인한 손상은 고산소혈증 유발된 눈 손상 또는 고산소혈증 유발된 폐 손상인 것인 방법.
제87항에 있어서, 고산소혈증으로 인한 손상은 고산소혈증 유발된 눈 손상 또는 고산소혈증 유발된 폐 손상인 것인 방법.
유효량의 제1항의 화합물을 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 신경변성 질환의 치료 또는 예방 방법.
유효량의 제18항의 화합물을 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 신경변성 질환의 치료 또는 예방 방법.
제90항에 있어서, 신경변성 질환은 파킨슨 질환, 알츠하이머 질환, 헌팅톤 질환 또는 근위축성 측삭 경화증인 것인 방법.
제91항에 있어서, 신경변성 질환은 파킨슨 질환, 알츠하이머 질환, 헌팅톤 질환 또는 근위축성 측삭 경화증인 것인 방법.
유효량의 제1항의 화합물을 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 간 질환의 치료 방법.
유효량의 제18항의 화합물을 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 간 질환의 치료 방법.
제94항에 있어서, 간 질환은 간염, 간 부전 또는 약물 유발 간 손상인 것인 방법.
제95항에 있어서, 간 질환은 간염, 간 부전 또는 약물 유발 간 손상인 것인 방법.
유효량의 심장마비 유도제 및 제1항의 화합물을 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 심장마비의 유도 방법.
유효량의 심장마비 유도제 및 제18항의 화합물을 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 심장마비의 유도 방법.
유효량의 제1항의 화합물을 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 생체내 산화작용성 화합물의 반감기의 연장 방법.
유효량의 제18항의 화합물을 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 생체내 산화작용성 화합물의 반감기의 연장 방법.