KR20060134059A

KR20060134059A - 종양 억제 활성을 갖는 화합물

Info

Publication number: KR20060134059A
Application number: KR1020067015984A
Authority: KR
Inventors: 지안프란코 펠루소; 멘노티 칼바니
Original assignee: 데피안떼 파마슈띠까 엘디에이.
Priority date: 2004-02-12
Filing date: 2005-02-08
Publication date: 2006-12-27
Anticipated expiration: 2025-02-08
Also published as: TW200530154A; US20080227683A1; DK1713461T3; DE602005022828D1; ATE476973T1; AU2005211906B2; CA2556069C; BRPI0507664A; CA2556069A1; AR047742A1; WO2005077354A1; PL1713461T3; CY1111048T1; EP1713461B1; JP2007522165A; TWI361802B; KR101220331B1; CN1917867A; SI1713461T1; ITMI20040230A1

Abstract

종양 억제 약물의 제조를 위한, 임의로 상이한 생물학적으로 활성인 물질과 병용되는 하기 화학식 I 화합물의 용도를 개시한다:

화학식 I

상기 식에서,

X, Y 및 Z는 본 발명의 설명에서 정의한 바와 같다.

종양 억제 약물

Description

종양 억제 활성을 갖는 화합물{COMPOUNDS HAVING ANTITUMOR ACTIVITY}

본 발명은 종양 억제 활성을 갖는 새로운 부류의 화합물에 관한 것이다. 구체적으로 본 발명은 종양 억제 약물의 제조를 위한 하기 화학식 I 화합물의 용도를 제공한다:

상기 식에서,

X+는 N+(R₁, R₂, R₃) 및 P+(R₁, R₂, R₃)으로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, 여기에서 R₁, R₂ 및 R₃은 동일하거나 상이하며, 수소 및 C₁-C₉ 직쇄 또는 분지된 알킬 그룹, -CH=NH(NH₂), -NH₂-, -OH로 이루어진 그룹 중에서 선택되거나; 또는 R₁, R₂ 및 R₃ 중 2 개 이상은 이들이 결합된 질소 원자와 함께 포화되거나 불포화된, 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클릭 시스템을 형성하나; 단 R₁, R₂ 및 R₃ 중 하나 이상은 수소가 아니고;

Z는

중에서 선택되고, 여기에서

R₄는 C₂-C₂₀ 포화되거나 불포화된, 직쇄 또는 분지된 알킬 그룹이고;

Y-는 -COO-, PO₃H-, -OPO₃H-, 테트라졸레이트-5-일로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.

바람직한 화합물의 첫 번째 그룹은 X가 N+(R₁, R₂, R₃), 보다 바람직하게는 트리메틸암모늄인 화학식 I의 화합물을 포함한다. 바람직한 화합물의 두 번째 그룹은 R₁, R₂ 및 R₃ 중 2 개 이상이 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 바람직하게는 모르폴리늄, 피리디늄, 피롤리디늄, 퀴놀리늄, 퀴누클리디늄 중에서 선택되는 헤테로사이클릭 시스템을 형성하는 화학식 I의 화합물을 포함한다.

바람직한 화합물의 세 번째 그룹은 R₁ 및 R₂가 수소이고 R₃이 -CH=NH(NH₂), -NH₂ 및 -OH로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 화학식 I의 화합물을 포함한다.

본 발명의 상이한 실시태양들 내에서, R₄ 그룹은 바람직하게는 C₇-C₂₀ 포화되거나 불포화된, 직쇄 또는 분지된 알킬 그룹이다. 바람직한 R₄ 그룹은 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 운데실, 도데실, 트리데실, 테트라데실, 펜타데실, 헥사데실, 헵타데실, 옥타데실, 노나데실 및 에이코실로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.

Z 그룹의 바람직한 예는 우레이도(-NHCONHR₄) 및 카바메이트(-NHCOOR₄, -OCONHR₄)이다.

X+, R₁, R₂, R₃이 상기 개시한 의미를 갖고, Z가 우레이도(-NHCONHR₄) 또는 카바메이트(-NHCOOR₄, -OCONHR₄)이고, R₄가 C₇-C₂₀, 바람직하게는 C₉-C₁₈ 포화되거나 불포화된 직쇄 또는 분지된 알킬 그룹인 화학식 I의 화합물이 특히 바람직하다.

화학식 I의 화합물은 Z 그룹에 결합된 탄소 원자 상에 비대칭 중심을 갖는다. 본 발명의 목적을 위해서, 화학식 I의 각각의 화합물은 R, S 라세미 혼합물 및 별도의 R/S 이성체 형태 모두로서 존재할 수 있다.

화학식 I의 화합물은 Y- 음이온 그룹을 항상 함유하는 4급 암모늄 또는 포스포늄 유도체(X+)이다. pH에 따라, 화학식 I의 각각의 화합물은 양쪽성 이온(내염)으로서 또는 Y-가 YH 형태로 존재하는 화합물로서 통상적으로 존재할 수 있다. 상기와 같은 경우에, X+는 약물학적으로 허용 가능한 산에 의해 염화된다. 화학식 I은 이러한 상이한 가능성들을 모두 포함한다.

특히 바람직한 화합물의 그룹은 하기를 포함한다:

1) R,S-4-트리메틸암모늄-3-(노닐카바모일)-아미노부티레이트;

2) R,S-4-퀴누클리디늄-3-(테트라데실옥시카보닐)-옥시부티레이트;

3) R,S-4-트리메틸암모늄-3-(노닐카바모일)-옥시부티레이트;

4) R,S-4-트리메틸암모늄-3-(노닐옥시카보닐)-옥시부티르산 클로라이드;

5) R,S-4-트리메틸포스포늄-3-(노닐카바모일)-옥시부티레이트;

6) R,S-4-트리메틸암모늄-3-(옥틸옥시카보닐)-아르니노부티레이트;

7) R,S-4-트리메틸암모늄-3-(노닐옥시카보닐)-아미노부티레이트;

8) R,S-4-트리메틸암모늄-3-옥틸옥시부티레이트;

9) R,S-4-트리메틸암모늄-3-테트라데실옥시부티레이트;

10) R,S-1-구아니디늄-2-테트라데실옥시-3-(테트라졸레이트-5-일)-프로판;

11) R,S-1-트리메틸암모늄-2-테트라데실옥시-3-(테트라졸레이트-5-일)-프로판;

12) R,S-3-퀴누클리디늄-2-(테트라데실옥시카보닐)-옥시-1-프로판포스포네이트 일염기;

13) R,S-3-트리메틸암모늄-2-(노닐아미노카보닐)-옥시-1-프로판포스포네이트 일염기;

14) R,S-3-피리디늄-2-(노닐아미노카보닐)-옥시-1-프로판포스폰산 클로라이드;

15) R-4-트리메틸암모늄-3-(테트라데실카바모일)-아미노부티레이트;

16) R-4-트리메틸암모늄-3-(운데실카바모일)-아미노부티레이트;

17) R-4-트리메틸암모늄-3-(헵틸카바모일)-아미노부티레이트;

18) R,S-4-트리메틸암모늄-3-(노닐티오카바모일)-아미노부티레이트;

19) R-4-트리메틸암모늄-3-(노닐카바모일)-아미노부티레이트;

20) S-4-트리메틸암모늄-3-(노닐카바모일)-아미노부티레이트;

21) S-4-트리메틸암모늄-3-(테트라데실카바모일)-아미노부티레이트;

22) R,S-4-트리메틸암모늄-3-테트라데실아미노부티레이트;

23) R,S-4-트리메틸암모늄-3-옥틸아미노부티레이트;

24) R,S-4-트리메틸암모늄-3-(데칸설포닐)아미노부티레이트;

25) R,S-4-트리메틸암모늄-3-(노닐설파모일)아미노부티레이트;

26) S-4-트리메틸암모늄-3-(도데칸설포닐)아미노부티레이트;

27) R-4-트리메틸암모늄-3-(도데칸설포닐)아미노부티레이트;

28) S-4-트리메틸암모늄-3-(운데실설파모일)아미노부티레이트;

29) R-4-트리메틸암모늄-3-(운데실설파모일)아미노부티레이트;

30) R-4-트리메틸암모늄-3-(도데실카바모일)아미노부티레이트;

31) R-4-트리메틸암모늄-3-(10-페녹시데실카바모일)아미노부티레이트;

32) R-4-트리메틸암모늄-3-(트랜스-b-스티렌설포닐)아미노부티레이트.

화학식 I 화합물의 제법은 본 발명에 참고로 인용된, 동일 출원인의 이름으로 WO 99/59957 하에 공개된 국제 특허 출원에 개시되어 있다. 상기 중에는 당뇨병과 같은 고혈당 상태 및 이와 관련된 병리상태의 치료를 위한 화학식 I 화합물의 용도가 개시되어 있다. 화합물 I의 치료 활성은 카르니틴 팔미토일 트랜스퍼라제(CPT) 억제 효과에 기여한다.

상이한 종양 세포 주에 대한 시험관 내 연구에서, 놀랍게도 화합물 I은, 화합물 I에 대해 사용된 동일한 실험 조건 하에서 분석 시 공지된 CPT-1 억제제인 에토목시르가 어떠한 증식 억제 또는 종양파괴(tumoicidal) 활성을 보이지 않았다는 관찰에 의해 입증된 바와 같이, CPT 억제와 독립적인 현저한 증식 억제 및 종양 파괴 효과를 발휘하는 것으로 밝혀졌다. 상기 시험관 내 결과는 이어서 동물 종양 모델을 사용하여 생체 내에서 확인되었다. 또한 이러한 조건 하에서, 저 용량의 화합물 I은 관련된 부작용 없이 종양 질량의 감소에 효능이 있음이 입증되었다.

따라서, 본 발명의 목적은 종양억제 약물의 제조를 위한 화합물 I의 용도이다.

하기의 종양들이 바람직하게는 본 발명에 따라 치료된다: 백혈병, 암종, 림프종, 육종, 유방, 폐, 두경부, 직장 및 방광 암, 특히 백혈병 및 간암종. 상기 치료학적 치료를 다양한 단계의 종양 성장, 증식 및 확산에 적용시킬 수 있다.

요법에 사용하기 위해서, 화합물 I을 약학적으로 허용 가능한 비히클 및 부형제와 함께 제형화할 수 있다. 본 발명에 따른 조성물은 경구, 비 경구, 직장, 경피 및 병변 내 투여에 적합하다. 경구 및 비 경구 형태의 예로는 캡슐, 정제, 과립, 분말, 시럽, 및 각각 용액 및 유화액이 있다.

화합물 I의 용량은 사용되는 특정 생성물, 투여 경로 및 질병 진행에 따라 변할 수 있다. 0.1 내지 0.50 μM, 바람직하게는 0.5 내지 30 μM의 유효 물질 혈장 농도를 제공하는 용량이 일반적으로 허용 가능하다.

본 발명의 추가의 태양은 종양 환자에게 동시에, 별도로 또는 연속적으로 투여하기 위한, 화합물 I을 상이한 종양 억제제와 함께 함유하는 약학 제제에 관한 것이다. 화합물 I과 함께 사용될 수 있는 종양 억제제의 예로는 세포독성 또는 세포증식 억제 화합물, 대사길항물질, 호르몬 길항물질, 알칼로이드, 항생제, 특히 안트라사이클린, 알킬화제, 펩티드, 생물 반응 변경제, 사이토킨이 있다.

용량 및 투여 경로에 대한 유효 물질들의 특정 조합의 선택은 종양 유형, 약물 치료에 대한 종양 내성, 치료 자체에 대한 환자 허용성, 및 사례에 따라 평가되는 상이한 변수들에 따라 변한다.

하기의 비 제한적인 실시예들은 본 발명을 더욱 상세히 예시한다.

실시예 1

인간 간암종 세포( HepG2 )에 대한 화합물 R-4- 트리메틸암모늄 -3-( 테트라데실카바모 일)-아미노부티레이트(ST1326)의 증식에 대한 시험관 내 억제 효과 및 전 세포사멸 활성(proapoptotic activity )

종양 세포 주 HepG2가 ATCC(아메리칸 타입 셀 컬쳐-Mannas, Virginia, 수탁 번호 HB-8065)에 의해 제공되었으며 후속적으로 본 발명자들의 실험실에서 발육시켰다. 상기 세포를 완전 배지, 즉 10% FCS, 1 mM Na-피루베이트, 2 mM L-글루타민, 0.1 mM 불필수 아미노산 및 항생제(페니실린/스트렙토마이신)가 첨가된 MEM에서 배양하였다. 상기 배지, 배양 생성물 및 시약들을 하이클론 셀바이오(Hyclone-Celbio, Milan, Italy)로부터 구입하였다. 상기 세포를 60 ㎜ 직경 페트리 디쉬에서 시딩하였다. 도말 후에 상기 세포를 처리에 앞서 24 시간 동안 증식시켰다.

본 실험에서, 증가량의 시험 분자를 반융합 HepG2 세포(Kogure et al., Cancer Chemother. Pharmacol., 2003; DOI. 10.1007/s)에 가하고; 증식 억제 및 전 세포사멸 효과를 세포 시딩으로부터 상이한 시점들에서 측정하였다.

일단 세포 배양물이 제조되었으면 일부의 경우 실험 디자인은 시험 화합물의 첨가를 제공하였으며, 다른 경우에는 상기 배양물을, 처리된 배지를 적합하게 제거하고 상기 세포를 새로운(완전) 배지로 세척한 후에 매 24 시간마다 상기 화합물에 노출시켰다. 살아있는 세포를 가시화하기 위해 생(vital) 염료로 적합하게 희석한 후에 뷔르커(Burker) 챔버에서 세포를 카운트하였다. 특히, 트립판 블루 제외 방법을 0, 24 및 48 시간 처리시의 세포 카운트에 사용하였다. 10 회 이상의 세 포 카운트를 각 실험에 대해 수행하고 각각의 처리를 4 중으로 수행하였다.

추가의 분석은 생존 가능한 세포에 대한 마커로서 프로피디움 요오다이드를 사용하는 세포형광측정을 포함하였다. 시험 화합물을 종양 파괴 효과가 CPT-1 억제에 기인할 수 있는지 혹은 새로운 기전이 수반되었는지를 입증하기 위해서 CPT 억제제인 에토목시르와 대조 분석하였다. 중요한 데이터들을 도면에 나타낸다.

놀랍게도, 결과들은 오직 화합물 ST1326만이 현저한 종양 파괴 활성과 관련된 시험관 내 증식 억제 효과를 발휘할 수 있었음을 보인다.

또한, 세포 생존력에 대한 분석을 유식 세포형광측정 기법을 사용하여 수행하였다. 표 1에 보고된 데이터는 단지 1 회(0 시간째)만 처리한 세포에 관한 것이며; 세포 사망률(24, 48 및 72 시간째)을 10,000 개의 획득된 사건들에 대한 퍼센트로서(평균±표준 편차) 계산하였다.

추가의 실험에서, 상술한 바와 같이, 상등액을 적합하게 제거하고 배양물을 완전 배지로 세척한 후에 시험 분자를 매 24시간 마다 가하였다. 이 경우에, 시험 분자의 연속 첨가는 세포 생존력에 대한 추가의 효과를 나타내었다(표 2). 대조용 실험에서, 상등액을 제거하고 완전 배지만을 상기 배양물에 가하였다. 세포 생존력(48 및 72 시간째에)을 10,000 개의 획득된 사건들에 대한 퍼센트로서(평균±표준 편차) 계산하였다.

*: 상등액을 제거한 후에 시험 분자를 두 번째로 가함

**: 상등액을 제거한 후에 시험 분자를 세 번째로 가함

실시예 2

급성 백혈병 T 세포( Jurkat )에 대한 화합물 ST1326 의 시험관 내 전 세포사멸 활성

종양 세포 주 주르캣이 ATCC(아메리칸 타입 셀 컬쳐-Mannas, Virginia, 수탁 번호 TIB-152)에 의해 제공되었으며 후속적으로 본 발명자들의 실험실에서 발육시켰다. 상기 세포를 10% FCS(소 태아 혈청), 1 mM Na-피루베이트, 2 mM L-글루타민, 4.5 g/L 글루코스, 10 mM HEPES 및 항생제(페니실린/스트렙토마이신)가 첨가된 RPMI 1640을 함유하는 완전 배지에서 배양하였다. 상기 배지, 배양 생성물 및 시약들을 하이클론 셀바이오(Milan, Italy)로부터 구입하였다. 상기 세포를 25 ㎟ 플라스크에서 시딩하였다. 도말 후에 상기 세포를 처리에 앞서 24 시간 동안 증식시켰다.

증가량의 시험 분자를 반융합 주르캣 세포에 가하여 실험을 수행하였으며; 전 세포사멸 효과를 배양물 제조로부터 상이한 시점들에서 측정하였다.

실험 디자인은 단지 세포 배양 출발 시에만 시험 화합물을 첨가하고 설정된 시간에 그 효과를 측정하였다. 세포 생존력에 대한 데이터를 오직 프로피디움 요오다이드 유식 세포형광측정 기법을 사용하여 획득하였다. 살아있는 세포가 배양물 중에 현탁되어 있다는 사실은 상기 분석을 대단히 수행하기 쉽게 만들었다.

표 3은 상기 주르캣 세포가 HepG2 세포보다 상기 화합물의 종양 파괴 작용에 대해 훨씬 더 민감함을 보인다. 이러한 이유로 인해, 상기 세포 사망률을 2 시간 처리 직후 및 24, 48 및 72 시간째에 측정하였다.

사망률을 10.000 개의 획득된 표준 사건에 대한 퍼센트로서 계산하였다. 결과들이 각각의 단일 실험에 대한 모든 판독에서 매우 낮은 편차로 거의 정확하게 중복되기 때문에, 5 회의 세포형광측정 판독의 평균값을 표준 편차 없이 하기 표에 보고한다.

또한, 시험 분자에 의한 정상 PBMCs에서의 독성 유발을 배제하기 위해서, 생존력 시험을 또한 건강한 개인으로부터 취하고 시험 화합물과 접촉시킨 림프구를 사용하여 수행하였다.

표 4에 보고된 결과들은 시험 화합물이 72 시간 후에 주르캣 세포를 죽일 수 있는 것으로 입증된 동일한 용량에서 PBMCs에 대해 독성이지 않음을 보인다.

실시예 3

인간 간암종 세포( HepG2 )에 대한 독소루비신의 종양 억제 효과에 대한 ST1326 화합물의 최적 이하 용량의 시험관 내 길항 활성

종양 세포 주 HepG2가 ATCC(아메리칸 타입 셀 컬쳐-Mannas, Virginia, 수탁 번호 HB-8065)에 의해 제공되었으며 후속적으로 본 발명자들의 실험실에서 발육시켰다. 상기 세포를 10% FCS(소 태아 혈청), 1 mM Na-피루베이트, 2 mM L-글루타민, 0.1 mM 불필수 아미노산 및 항생제(페니실린/스트렙토마이신)가 첨가된 MEM을 함유하는 완전 배지에서 배양하였다. 상기 배지, 배양 생성물 및 시약들을 하이클론 셀바이오(Milan, Italy)로부터 구입하였다. 실험 디자인은 HepG2 세포가 높은 내성을 나타내는 공지된 종양 억제 약물, 예를 들어 독소루비신 및 ST1326을 사용하여 상기 화합물의 작용물질 작용을 측정하였다. 상기 ST 화합물을 선행 실험에서 종양 파괴 효과를 단지 부분적으로 유도할 수 있는 것으로 입증된 농도(0.1 μM; ∼50% 세포 사망률)로 사용하였다. 이 실험에서, 하기의 화합물들을 96 웰 플레이트 중의 반융합 HepG2 세포에 가하였다:

-0.25, 0.5, 5.0 ㎍/㎖ 독소루비신;

-0.25 ㎍/㎖ 독소루비신과 함께 0.1 μM ST.

24 시간 배양 후에, 상이한 농도의 독소루비신 및 ST/독소루비신 조합을 함유하는 배지를 제거하고, 세포를 완전 배지로 세척하였다. 3일 처리 후에, 시험 화합물의 종양 억제 효과를 동일한 기간 동안 완전 배지에서 배양시킨 대조용 세포와 비교하여 측정하였다.

표 5는 오직 최고 용량의 독소루비신(5.0 ㎍/㎖)만이 현저한 세포 사망률을 유도할 수 있음을 보인다. 각각 0.1 μM 및 0.25 ㎍/㎖ 농도의 ST 및 독소루비신의 첨가는 이들 조합의 작용물질 종양 파괴 효과를 입증하였다. 세포 사망률을 10.000 개의 획득된 사건에 대한 퍼센트(평균 ± 표준 편차)로서 계산하였다.

실시예 4

요시다 종양을 갖는 래트에서 ST1326 화합물의 생체 내 종양 억제 활성

190 내지 200 g 중량의 수컷 위스타 래트(Morini s.r.l.)를 12 시간의 명/암 주기로 22±2 ℃에서 유지시키고, 물과 먹이(표준 식사)에 자유롭게 접근시켰다. 일부 래트에게 AH-130 요시다(Yoshida) 복수 간암(Llovera et al., Int. J. Cancer 61:138-41(1995); JM Argiles 교수로부터의 친절한 선물) 세포 10 x 10⁷개를 복강 내 접종하였다. 접종 후 5 내지 7일째에, 래트는 복부를 육안 분석하여 검출할 수 있는 복수를 나타내었다. 천자는 대략 80 내지 100 ㎖의 복수액의 존재를 밝혔으며, 이는 때때로 출혈을 나타내었고 평균 15 내지 20 x 10⁶/㎖의 종양 세포를 함유하였다.

실험 프로토콜은 복수 유발 후 7일째에 15 마리의 동물(처리된 그룹)에게 ST(25 ㎎/㎏ 복강 내)를 함유하는 완충 염수 2 ㎖을 제공한 반면, 다른 15 마리 동물(대조군)에게는 완충 염수만을 제공하였다. 동일한 처리를 1 주일 동안 하루걸러 각각의 동물에 대해 총 4 회까지의 처리로 수행하였다. 용량은 복강 내 투여 후 5 시간째에 ST 6.1 μM의 혈장 농도가 달성된 예비 연구를 기초로 선택되었다. 후속적으로 상기 동물들을 복수 삼출, 접종 부위 중의 피하 종양 덩어리의 존재, 및 사망률을 검사하면서 3 주일 동안 계속 관찰하였다(추적 조사).

가장 흥미로운 관찰은 상기 처리된 동물들이 상기 3 주의 추적 조사 기간 동안 생존한 반면, 대조용 래트는 첫 번째 주와 두 번째 주 사이에 사망했다는 것이었다.

상기 대조용 동물의 검시는 복강 내에 종양 세포를 함유하는 복수 액의 존재, 장 페이어(Peyer) 플라크의 과다형성, 복부 기관을 포함한 종양 병변의 부재, 및 최종적으로 종양 세포 접종 부위의 근막에 가까운 종양 병변의 발생을 나타내었다. 상기 처리된 래트를 세 번째 주의 끝에서 죽였으며 그의 검시는 복강에서의 임의의 변경, 또는 복수액 또는 접종 부위에서의 종양 세포의 존재를 밝혀내지 못했다.

실험 데이터/결과에 대한 개요를 하기 표 6 및 7에 나타낸다.

	1 주일 추적조사 시의 생존률	2 주일 추적조사 시의 생존률	3 주일 추적조사 시의 생존률
완충 염수(화합물 없음)로 처리된 생존 동물의 수	11	1	0
ST1326으로 처리된 생존 동물의 수	15	15	15

	복강 내 종양 세포의 존재(검시)	접종 부위 중의 종양 덩어리의 존재	악액질의 존재
완충 염수로 처리된 동물의 수	15	10	15
ST1326으로 처리된 동물의 수	0	0	1

경구 및 정맥 내 투여에 의해 획득된 실험 결과들은 상이한 용량의 시험 화합물에서의 치료 효능을 나타내었다(경구 경로: 100 ㎎/㎏; 정맥 내: 2 ㎎/㎏).

세포 생존률에 관한 데이터를 대조용 배양물(=100%)로부터의 생존 가능한 세 포의 수에 대한 퍼센트로서 나타낸다. (E = 에토목시르; ST1326 = 시험 화합물). 10 μM 미만의 ST 존재 하에서 배양한 세포 수의 현저한 감소가 24 시간 직 후에 관찰되었다. 동일한 농도에서 에토목시르는 효과가 없었다.

Claims

종양 억제 약물의 제조를 위한 하기 화학식 I의 화합물, 그의 염, 에난티오머 및 라세미 혼합물의 용도:

화학식 I

상기 식에서,

X+는 N+(R₁, R₂, R₃) 및 P+(R₁, R₂, R₃)으로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, 여기에서 R₁, R₂ 및 R₃은 동일하거나 상이하며, 수소 및 C₁-C₉ 직쇄 또는 분지된 알킬 그룹, -CH=NH(NH₂), -NH₂-, -OH로 이루어진 그룹 중에서 선택되거나; 또는 R₁, R₂ 및 R₃ 중 2 개 이상은 이들이 결합된 질소 원자와 함께 포화되거나 불포화된, 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클릭 시스템을 형성하나; 단 R₁, R₂ 및 R₃ 중 하나 이상은 수소가 아니고;

Z는

중에서 선택되고, 여기에서

R₄는 C₂-C₂₀ 포화되거나 불포화된, 직쇄 또는 분지된 알킬 그룹이고;

Y-는 -COO-, PO₃H-, -OPO₃H-, 테트라졸레이트-5-일로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
제 1 항에 있어서,

서로 독립적으로

-X가 트리메틸암모늄 또는 그룹 N+(R₁, R₂, R₃)이고, 이때 R₁, R₂ 및 R₃ 중 2 개 이상이 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 모르폴리늄, 피리디늄, 피롤리디늄, 퀴놀리늄 및 퀴누클리디늄 중에서 선택되는 헤테로사이클릭 시스템을 형성하고;

-R₄가 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 운데실, 도데실, 트리데실, 테트라데실, 펜타데실, 헥사데실, 헵타데실, 옥타데실, 노나데실 및 에이코실 중에서 선택되고;

-Z가 우레이도(-NHCONHR₄) 또는 카바메이트(-NHCOOR₄, -OCONHR₄) 그룹인

화학식 I 화합물의 용도.
제 2 항에 있어서,

- R,S-4-트리메틸암모늄-3-(노닐카바모일)-아미노부티레이트;

- R,S-4-퀴누클리디늄-3-(테트라데실옥시카보닐)-옥시부티레이트;

- R,S-4-트리메틸암모늄-3-(노닐카바모일)-옥시부티레이트;

- R,S-4-트리메틸암모늄-3-(노닐옥시카보닐)-옥시부티르산 클로라이드;

- R,S-4-트리메틸포스포늄-3-(노닐카바모일)-옥시부티레이트;

- R,S-4-트리메틸암모늄-3-(옥틸옥시카보닐)-아르니노부티레이트;

- R,S-4-트리메틸암모늄-3-(노닐옥시카보닐)-아미노부티레이트;

- R,S-4-트리메틸암모늄-3-옥틸옥시부티레이트;

- R,S-4-트리메틸암모늄-3-테트라데실옥시부티레이트;

- R,S-1-구아니디늄-2-테트라데실옥시-3-(테트라졸레이트-5-일)-프로판;

- R,S-1-트리메틸암모늄-2-테트라데실옥시-3-(테트라졸레이트-5-일)-프로판;

- R,S-3-퀴누클리디늄-2-(테트라데실옥시카보닐)-옥시-1-프로판포스포네이트 일염기;

- R,S-3-트리메틸암모늄-2-(노닐아미노카보닐)-옥시-1-프로판포스포네이트 일염기;

- R,S-3-피리디늄-2-(노닐아미노카보닐)-옥시-1-프로판포스폰산 클로라이드;

- R-4-트리메틸암모늄-3-(테트라데실카바모일)-아미노부티레이트;

- R-4-트리메틸암모늄-3-(운데실카바모일)-아미노부티레이트;

- R-4-트리메틸암모늄-3-(헵틸카바모일)-아미노부티레이트;

- R,S-4-트리메틸암모늄-3-(노닐티오카바모일)-아미노부티레이트;

- R-4-트리메틸암모늄-3-(노닐카바모일)-아미노부티레이트;

- S-4-트리메틸암모늄-3-(노닐카바모일)-아미노부티레이트;

- S-4-트리메틸암모늄-3-(테트라데실카바모일)-아미노부티레이트;

- R,S-4-트리메틸암모늄-3-테트라데실아미노부티레이트;

- R,S-4-트리메틸암모늄-3-옥틸아미노부티레이트;

- R,S-4-트리메틸암모늄-3-(데칸설포닐)아미노부티레이트;

- R,S-4-트리메틸암모늄-3-(노닐설파모일)아미노부티레이트;

- S-4-트리메틸암모늄-3-(도데칸설포닐)아미노부티레이트;

- R-4-트리메틸암모늄-3-(도데칸설포닐)아미노부티레이트;

- S-4-트리메틸암모늄-3-(운데실설파모일)아미노부티레이트;

- R-4-트리메틸암모늄-3-(운데실설파모일)아미노부티레이트;

- R-4-트리메틸암모늄-3-(도데실카바모일)아미노부티레이트;

- R-4-트리메틸암모늄-3-(10-페녹시데실카바모일)아미노부티레이트;

- R-4-트리메틸암모늄-3-(트랜스-b-스티렌설포닐)아미노부티레이트

로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 화합물의 용도.
제 3 항에 있어서, 화합물 R-4-트리메틸암모늄-3-(테트라데실카바모일)-아미노부티레이트의 용도.
제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 백혈병 및 간암종 치료용 종양 억제 약물의 제조를 위한 화합물 I의 용도.
종양 환자에게 동시에, 별도로 또는 연속적으로 투여하기 위한, 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 세포독성 또는 세포증식 억제 화합물, 대사길항물질, 호르몬 길항물질, 알칼로이드, 항생제, 특히 안트라사이클린, 알킬화제, 펩티드, 생물 반응 변경제, 사이토킨 중에서 선택된 종양 억제제와 함께 함유하는 치료 제제.
제 6 항에 있어서, 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 따른 화합물과 안트라사이클린과의 조합을 함유하는 제제.
제 7 항에 있어서, 안트라사이클린이 독소루비신인 제제.