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KR20060130162A - Ｃｃｉ-779 의 경구 투여용, 직접 압축식 약학적 조성물 - Google Patents

Ｃｃｉ-779 의 경구 투여용, 직접 압축식 약학적 조성물 Download PDF

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KR20060130162A
KR20060130162A KR1020067015655A KR20067015655A KR20060130162A KR 20060130162 A KR20060130162 A KR 20060130162A KR 1020067015655 A KR1020067015655 A KR 1020067015655A KR 20067015655 A KR20067015655 A KR 20067015655A KR 20060130162 A KR20060130162 A KR 20060130162A
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KR
South Korea
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cci
micronized
oral
dosage unit
unit according
Prior art date
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Ceased
Application number
KR1020067015655A
Other languages
English (en)
Inventor
무하매드 아시라프
에릭 제이 벤자민
Original Assignee
와이어쓰
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 와이어쓰 filed Critical 와이어쓰
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Abstract

마이크로화 CCI-779 을 기재한다. 이러한 직접 압축식인, 3-히드록시-2-(히드록시메틸)-2-메틸프로피온산과의 라파마이신 42­에스테르는 환자에게 치료적 수준의 CCI-779를 전달하는 편리하고 효과적인 방법을 제공한다.

Description

ＣＣＩ-779 의 경구 투여용, 직접 압축식 약학적 조성물 {DIRECTLY COMPRESSIBLE PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR THE ORAL ADMIMISTRATION OF ＣＣＩ-779}
3-히드록시-2-(히드록시메틸)-2-메틸프로피온산 (CCI-779) 과의 라파마이신 42-에스테르는 항암제이고, 하기의 구조로 특징지어진다:
Figure 112006055662756-PCT00001
CCI-779 는 세포독성 특성에 대비되는 세포증식 억제성을 지니고, 종양의 진행 또는 종양 재발을 지연시킬 수 있다. G1 에서 S 상으로의 저지를 야기하는 CCI-779 활성의 기작은 항암제로써는 신규한 것이다. 인비트로에서, CCI-779 는 다수의 조직학적으로 다양한 종양 세포의 성장을 억제하는 것이 보여졌다.
중추 신경계 (CNS) 암, 백혈병 (T-세포), 유방암, 전립선암 및 흑색종 계통이 CCI-779 에 가장 민감한 것들이었다. 상기 화합물은 세포를 세포주기의 G1 상에 정지시켰다.
CCI-779 는 불량한 수용성(1 ㎍/ml 미만) 및 높은 투과성(1-옥타놀/물 시스템 중 Log PC≥4.1 이고, 메토프롤롤 타르트레이트를 마커로 사용한 인시츄 래트 장관혈류 연구에서 수득한 Peff=4-5×10-5 cm/sec)을 지니고, BCS 분류 시스템에 따라 클래스 Ⅱ 화합물로 분류된다. CCI-779 제형화에 있어서 하나의 장애물은, 이것의 불량한 수용성 및 낮은 경구 생체이용율이다.
부가적으로, CCI-779 는 수성 불안정성을 지니고, 그 산화가 될 가능성이 있음을 보인다.
습식 과립화 생산 공정을 사용하는 CCI-779 제형화가 개발되었다. 미국 출판 특허 출원, 출판 번호 2004-0077677-A1. 이 공정은 CCI-779 의 하이드로알코올성 과립 용액의 제조를 포함한다. 추가적으로, 생성된 정제가 안정하고, 생체이용가능하였으나, 하이드로알코올성 용액의 제조는 매우 지루하였다. 추가적으로, CCI-779 는 열역학적으로 불안정하였고, 제조 후 1일 내에 침전하여, 이의 제조 직후 사용하는 것이 요구되었다.
이러한 관점에서, 안정하고 생체이용가능한 정제를 생산할 수 있고, 상업적 생산에 사용될 수 있는 단순한 생산 공정이 요구된다.
본 발명의 요약
본 발명은 치료적 수준의 CCI-779 를 환자에게 전달하는 편리하고 효과적인 방법을 제공한다. 본 발명은, 경구 투약용 속방출(immediate release) 투약 형태 중에, 안정하고, 생체이용가능한 형태의 마이크로화 CCI-779 를 함유하고, 임의적으로 항산화제 또는 킬레이팅제, 또는 이의 혼합물을 함유하는 약학적 조성물을 제공한다. 조성물은 정제 또는 충전된 캡슐의 형태이다.
본 발명의 다른 측면 및 장점은 본 발명의 하기 상세한 설명으로 명백해질 것이다.
본 발명은, 경구 투여 단위로 쉽게 제형화 될 수 있고, 특히 직접 압축식 단위에 적합한 마이크로화 CCI-779 를 제공한다. 본 발명자들은 본 발명의 마이크로화 CCI-779 제형의 직접 압축을 통해 제조한 정제가 비마이크로화 CCI-779 와 비교하여, 비마이크로화 CCI-779가 계면활성제와 함께 제형화 되었을 때보다도, 빠르고, 완전한 약물 방출을 지닌다는 것을 발견하였다. 예를 들어, 실시예 4 참고. 따라서 본 발명의 조성물은 빠른 약물 방출을 제공한다.
간단하게, CCI-779 는 질소 하에서, 통상적인 마이크로화 기술, 예를 들어, 트로스트(Trost) 또는 제트(jet) 분쇄기를 비(non)-마이크로화 CCI-779 에 적용하여 마이크로화 한다. 비-마이크로화 CCI-779 의 제조는, 본문에 참고로 포함되어 있는 미국 특허 제 5,362,718 호에 기재되어 있다. 비-마이크로화 CCI- 779 의 위치선택적 제조는, 본문에 참고로 첨가되어 있는 미국 특허 제 6,277,983 호에 기재되어 있다. 그러나 본 발명은 비-마이크로화 CCI- 779 의 생성 방법에만 제한되는 것은 아니다. 마이크로화 CCI-779 는 통상적으로 상기한 바와 같이 약 0.2 내지 약 30 마이크론, 약 0.5 내지 25 마이크론, 또는 약 0.5 내지 20 마이크론의 입자 크기를 가진다.
본 발명의 조성물은, 맬버른(Malvern) 방법으로 결정하였을 때, 10% 는 약 3 마이크론(μ) 이하, 50% 는 약 10 μ, 및 90% 는 약 20 μ 이하인 입자 크기 범위를 가지는 마이크로화 CCI-779 를 함유한다. 하나의 구현예에서, 마이크로화 CCI-779 는 맬버른 방법으로 결정하였을 때, 10% 는 약 2 ㎛ 이하, 50% 는 약 5 ㎛, 및 90% 는 약 16 ㎛ 이하인 입자 크기 범위를 가진다.
적합하게, 마이크로화 CCI-779 는 본 발명의 코팅되지 않은 조성물의 중량에 대해 0.1% w/w 내지 50% w/w 의 양으로 본 발명의 조성물에 존재한다. 이 양은 환자에게 전달될 마이크로화 CCI-779의 양에 따라 변할 수 있다. 예를 들어, 마이크로화 CCI-779의 유효량은 일반적으로, 예를 들어, 약 0.1 내지 약 50 mg, 약 10 mg 내지 약 30 mg, 또는 약 0.5 내지 약 2 mg 마이크로화 CCI-779 범위내이다. 본 발명의 조성물을 제형화할 때, 요구되는 치료적 섭생을 고려할 수 있다. 예를 들어, 마이크로화 CCI-779 는 본 발명의 코팅되지 않은 조성물의 0.1% w/w 내지 10% w/w 범위내 일 수 있다. 다른 예로써, 마이크로화 CCI-779 는, 코팅되지 않은 단위 투약의 중량에 대하여 5% w/w 내지 25% w/w 의 범위내일 수 있다. 또 다른 예로써, 마이크로화 CCI-779 는 코팅되지 않은 단위 투약의 중량에 대하여 6% w/w 내지 8% w/w, 15% w/w 내지 40% w/w 또는 20% w/w 내지 30% w/w 의 범위내 일 수 있다.
마이크로화 CCI-779 함유에 부가적으로, 본 발명의 조성물은 약학적으로 허용가능한 첨가물 및/또는 부형제를 함유할 수 있다. 통상적으로, 이러한 첨가제는 생물학적으로 불활성이고, 투약 단위의 생산에 유용하다. 본 발명의 조성물은 하나 이상의 충전제/바인더, 붕해제, 용해 증강제(일례로, 계면활성제 포함), 유동화제 및 윤활제를 포함할 수 있다. 특정 구현예에서, 조성물은 하나 이상의 항산화제, 킬레이팅제 또는 pH 개질제를 추가적으로 포함한다. 임의적으로, 항산화제, 킬레이팅제 및/또는 pH 개질제는 마이크로화 될 수 있다. 마이크로화 첨가제 및 부형제는 상기한 통상적인 기술을 사용하여 제조할 수 있다.
약학적으로 적합한 바인더, 충전제 및 붕해제의 예는 수크로오스, 락토오스, 마그네슘 스테아레이트, 아카시아 검, 콜레스테롤, 트래거캔스, 스테아르산, 젤라틴, 카제인, 레시틴 (포스파티드), 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘, 카르복시메틸셀룰로오스 소듐, 메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트, 미세결정질 셀룰로오스, 세토스테아릴 알코올, 세틸 알코올, 세틸 에스테르 왁스, 덱스트레이트, 덱스트린, 락토오스, 덱스트로오스, 글리세릴 모노올레이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트 및 폴리비닐 알코올 등을 포함한다.
하나의 구현예에서, 붕해제는 크로스카멜로오스 소듐이다. 적합하게, 본 발명의 조성물은 총, 약 3% w/w 내지 8% w/w 붕해제, 예를 들어, 약 4% w/w 내지 6% w/w 를 함유한다.
하나의 구현예에서, 바인더 및 충전제는 폴리비닐피롤리돈(포비돈), 락토오스(무수 락토오스 포함), 및 미세결정질 셀룰로오스 및 이의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된다. 적합하게, 본 발명의 조성물은, 코팅되지 않은 조성물의 중량에 대해 총, 약 75% w/w 내지 88% w/w 바인더/충전제 또는 약 80 % w/w 내지 82% w/w 바인더/충전제를 함유한다. 예를 들어, 본 발명의 조성물은 마이크로화 CCI-779 및 다른 성분에 부가적으로, 대략 적은 양의 포비돈, 예를 들어, 약 5 내지 7% w/w, 더 바람직하게 약 6% w/w 을 함유할 수 있고, 코팅되지 않은 조성물의 충전제의 나머지 부분은 다른 성분들에 의해 공급된다. 다른 예에서, 본 발명의 조성물은 많은 양의 포비돈, 예를 들어, 약 25 내지 35% w/w, 더 바람직하게 약 30 내지 32% w/w 포비돈을 함유할 수 있고, 코팅되지 않은 조성물의 충전제의 나머지 부분은 다른 성분들에 의해 공급된다. 또 다른 예에서, 본 발명의 조성물은 락토오스, 바람직하게 무수 락토오스와 미세결정질 셀룰로오스, 임의적으로 포비돈 또는 다른 충전제/바인더와의 조합을 함유한다. 이러한 조성물에 (코팅되지 않은 중량에 대해) 무수 락토오스가 일반적으로 약 30% w/w 내지 약 60% w/w, 더 바람직하게 약 30% w/w, 약 32% w/w, 약 50% w/w 또는 55% w/w 무수 락토오스가 존재한다. 적합하게, 이러한 코팅되지 않은 조성물에, 미세결정질 셀룰로오스는 코팅되지 않은 조성물의 약 15% w/w 내지 30% w/w, 더 바람직하게는 코팅되지 않은 조성물의 약 16% w/w, 약 23% w/w, 약 25% w/w, 약 28% w/w 으로 존재한다.
용해 증강제는 본 발명의 마이크로화 CCI-779 조성물에 포함될 수 있다(코팅되지 않은 중량에 대해). 바람직하게 하나 이상의 용해 증강제는, 코팅되지 않은 조성물의 중량에 대해, 약 0.5% w/w 내지 약 10% w/w , 바람직하게 약 5% w/w 내지 약 8% w/w, 약 5.5% w/w, 약 6% w/w 또는 6.5% w/w 의 양으로 조성물에 임의적으로 존재할 수 있다. 용해 증강제의 예는 계면활성제, 킬레이팅제(예, EDTA), 붕해제 또는 이의 조합을 포함한다.
하나의 구현예에서, 계면활성제는, 코팅되지 않은 조성물의 약 0.25% w/w 내지 약 10% w/w, 바람직하게 약 5% w/w 내지 약 6.5 % 이다. 하나의 구현예에서, 계면활성제는 소듐 라우릴 설페이트 (또한 소듐 도데실 설페이트로도 공지됨)에서 선택된다. 다른 적합한 계면활성제는 당업자에게 공지되어 있으며, 제한 없이, 예를 들어, 폴리소르베이트 80 를 포함하는 폴리소르베이트, 폴락사머(Polaxamer) 188TM 계면활성제, 소듐 라우릴 설페이트 (소듐 도데실 설페이트), 레시틴과 조합될 수 있는 담즙산의 염 (타우로콜레이트, 글리콜레이트, 콜레이트 데옥시콜레이트 등)을 포함하여 선택될 수 있다. 대안적으로, 에톡실화 식물성 오일, 예컨대 크레모포르(Cremophor) EL, 비타민 E 토코페롤 프로필렌 글리콜 숙시네이트 (비타민 E TGPS), 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체 및 폴록사머에서 선택될 수 있다.
허용가능한 항산화제는 시트르산, d,l-α-토코페롤, 부틸화 히드록시아니솔 (BHA), 부틸화 히드록시톨루엔 (BHT), 모노티오글리세롤, 아스코르브산, 프로필 갈레이트 및 이의 혼합물을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 본 발명의 제형중의 항산화제의 총량은, 코팅되지 않은 조성물의 중량에 대하여 0.001% 내지 3% w/w, 바람직하게 약 0.01 w/w 내지 약 1% w/w, 더 바람직하게 약 0.02% w/w 내지 0.1% w/w의 농도 범위내일 것으로 예측된다. 하나의 구현예에서, 항산화제는 BHA 및 BHT 의 조합이고, 이는 비마이크로화 형태 또는 바람직하게는 마이크로화 형태일 수 있다.
킬레이팅제 및 금속 이온 결합을 가능하게 하는 다른 재료, 예컨대 에틸렌 디아민 테트라 아세트산(EDTA) 및 그 염 및 함수물(일례로, EDTA 칼슘 다이(di)소듐 함수물) 이 본 발명의 조성물에서 유용하다. 통상적으로, 존재하는 경우에, 킬레이팅제는, 코팅되지 않은 조성물의 중량에 대해 1% w/w 미만, 약 0.001% w/w 내지 약 0.01% w/w 의 양으로 존재한다. 하나의 구현예에서, 킬레이팅제는 마이크로화 형태로 존재한다.
허용가능한 pH 개질제는 시트르산 및 이의 염(일례로, 소듐 시트레이트), 희석 HCl, 및 다른 약산(mild acid) 또는 CCI-779 를 함유하는 용액을 pH 4 내지 6 으로 완충시킬 수 있는 염기를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 본 발명의 조성물에 존재할 경우, 이러한 pH 개질제는, 코팅되지 않은 조성물의 중량에 대해 약 1% w/w 이하, 예를 들어 약 0.001% w/w 내지 약 0.1% w/w 의 양으로 존재한다. 임의적으로, pH 개질제는 마이크로화 형태로 존재할 수 있다.
다른 적합한 성분은 윤활제 및/또는 유동화제를 포함한다. 하나의 구현예에서, 윤활제 및 유동화제는 각각 본 발명의 조성물 중에, 코팅되지 않은 조성물의 0.01 중량% 내지 약 1 중량%, 약 0.1 중량% 내지 약 2 중량%, 또는 약 0.2 내지 0.5 % 의 양으로 존재할 수 있다. 일부 구현예에서, 윤활제 및 유동화제는 코팅되지 않은 조성물에 대해 1 중량% 미만의 양으로 존재한다. 적합한 윤활제의 예는 마그네슘 스테아레이트이고, 적합한 유동화제의 예는 실리콘 다이옥사이드이다.
제형의 다른 적합한 불활성 성분은 당업자에게 매우 명백할 것이다.
본 발명의 조성물은 환자에게 전달될 적합한 투약 단위로 형성된다. 적합한 투약 단위는 경구 투약 단위, 예컨대 직접 압축식 정제, 캡슐, 분말 및 현탁액을 포함한다. 또한 본 발명의 조성물은 다른 적합한 경로를 통한 전달용으로 제형화될 수 있다. 이러한 투약 단위는 본원에 기재된 방법 및 당업자에게 공지된 방법을 사용하여 쉽게 제조할 수 있다.
하나의 구현예에서, 본 발명의 조성물은 마이크로화 CCI-779 를 다른 첨가제와 적합한 믹서안에서 건조 혼합시켜 제조할 수 있다. 분말 혼합은 이후, 단위 투약 정제로 직접 압축된다.
본 발명의 조성물의 제조 방법에 제한 없이, 적합한 마이크로화 CCI-779 제형의 예는, 적은 양의 포비돈을 포함한다. 하기 중량%는 본 발명의 코팅되지 않은 조성물에 대한 것이다.
CCI-779, 마이크로화 6% w/w;
소듐 라우릴 설페이트 6% w/w;
포비돈 6% w/w;
락토오스 무수물 50% w/w;
미세결정질 셀룰로오스 25% w/w;
크로스카멜로오스 소듐 6% w/w;
유동화제 0.25% w/w; 및
마그네슘 스테아레이트 0.25% w/w.
또한 적합한 마이크로화 CCI-779 조성물의 추가적인 예는, 본 발명의 코팅되지 않은 조성물에 대한 중량%로 많은 양의 포비돈을 함유한다:
마이크로화 CCI-779 6% w/w;
소듐 라우릴 설페이트 6% w/w;
포비돈 31% w/w;
락토오스 무수물 34% w/w;
미세결정질 셀룰로오스 16% w/w;
크로스카멜로오스 소듐 6% w/w;
유동화제 0.25% w/w; 및
마그네슘 스테아레이트 0.5% w/w.
또한 적합한 마이크로화 CCI-779 투약 단위의 추가적인 예는, 총 코팅되지 않은 조성물의 중량%로 하기와 같다:
CCI-779 6% w/w;
부틸화 히드록시아니솔 0.022% w/w;
부틸화 히드록시톨루엔 0.05% w/w;
EDTA 0.011% w/w;
시트르산 0.08% w/w;
폴록사머 188 6% w/w;
락토오스 무수물 55% w/w;
미세결정질 셀룰로오스 28% w/w;
크로스카멜로오스 소듐 4% w/w;
유동화제 0.25% w/w; 및
마그네슘 스테아레이트 0.5% w/w.
또 다른 적합한 투약 단위의 예는, 총 코팅되지 않은 조성물에 대한 중량%로 하기와 같다:
CCI-779 (마이크로화) 6% w/w;
부틸화 히드록시아니솔 (마이크로화) 0.022% w/w;
부틸화 히드록시톨루엔 (마이크로화) 0.05% w/w;
EDTA 칼슘 다이소듐, 함수물 (마이크로화) 0.011% w/w;
시트르산 무수물 (마이크로화) 1% w/w;
소듐 라우릴 설페이트 6% w/w;
포비돈 K-25 65% w/w;
미세결정질 셀룰로오스 23% w/w;
무수 락토오스 50% w/w;
크로스카멜로오스 소듐 6% w/w;
콜로이드성 실리콘 다이옥사이드 0.25% w/w; 및
마그네슘 스테아레이트 0.50% w/w.
임의적으로 정제는 필름-코팅된다. 적합한 필름-코팅제는 당업자에게 공지되어 있다. 예를 들어, 필름-코팅제는 적합한 중합체, 예컨대 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스, 폴리비닐 알코올 및 이의 조합 중에서 선택될 수 있다. 이러한 코팅제는 가소제 및 다른 요구되는 성분을 함유할 수 있다. 하나의 구현예에서, 코팅제는 불활성이다. 다른 적합한 필름-코팅제는 당업자에 의해 쉽게 선택될 수 있다. 적용 시, 필름 코팅제의 중량% 는 코팅된 조성물의 총 중량에 대해, 일반적으로 1% w/w 내지 6% w/w, 약 2% w/w, 약 3% w/w, 약 4% w/w 또는 약 5% w/w, 더 바람직하게는 약 2% w/w의 범위내이다.
본 발명은 환자에게 CCI-779 를 전달하는 방법을 추가적으로 제공하고, 상기 방법은 본 발명에 따른 마이크로화 CCI-779 투약 단위를 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 제형이 면역억제제 또는 항염증제로써 사용될 때, 이것은 하나 이상의 다른 면역조절제와 함께 투여될 될 수 있다고 고려된다. 이러한 다른 항거부성 화학요법제는, 아자티오프린, 코르티코스테로이드, 예컨대 프레드니손 및 메틸프레드니솔론, 사이클로포스파미드, 사이클로스포린 A, FK-506, OKT-3 및 ATG 를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 면역억제 유도 또는 염증성 상태의 치료를 위해, 본 발명의 제형 하나 이상을 이러한 다른 약물 또는 제제와 조합함으로써, 요구되는 효과를 달성하기 위해 각각 더 적은 양의 제제가 요구될 수 있다. 참고, 일례로, Transplantation Proc . 23: 507 (1991).
나타나는 증상의 심각성 및 치료의 특정 대상에 따라 투여 요구량이 변할 수 있다. 마이크로화 CCI-779 의 1일 경구 투여량은 0.05 내지 30 mg, 약 1 mg 내지 25 mg, 약 5 mg 내지 약 10 mg 일 수 있다. 하나의 실시예에서 마이크로화 CCI-779 가 병용 치료에 사용될 때, 1일 투여량은 0.5 내지 10 mg 범위내이다. 또 다른 실시예에서, 마이크로화 CCI-779 가 단일치료에 사용될 때, 1일 투여량은 1 내지 30 mg 범위내이다. 다른 구현예에서, 마이크로화 CCI-779 가 병용 치료에 사용될 때, 1일 투여량은 2 내지 5 mg 이고, 마이크로화 CCI-779 가 단일치료에 사용될 때는 5 내지 15 mg 이다.
치료는 화합물의 최적 투여량 이하의 작은 투여량으로 시작할 수 있다. 그 후, 상황하에 따라 최적 효과에 도달할 때까지 투여량을 증가시킨다. 정확한 투여량은 치료대상 개인과의 경험을 바탕으로 투여 주치의가 결정할 것이다. 일반적으로 본 발명의 제형은 가장 바람직하게, 적합하지 않게 해롭거나 또는 유해한 어떠한 부작용도 없는 효과를 일반적으로 내는 농도로 투여된다.
하기 예는 본 발명의 구체적인 구현예 예시이고, 이는 본 발명을 제한하지 않는다. 하기는 본 발명의 제형의 대표예를 제공한다. 이러한 예는 예시일 뿐이고, 본 발명을 제한하지는 않는다.
실시예 1: 비-마이크로화 CCI-779를 사용하여 제조한 직접 압축식 정제 제형
본 실시예에 포함되는 조성물은 비-마이크로화 CCI-779 를 사용하였고, 계면활성제와 함께 또는 없이 제조하였다. 정제화는 건조 블렌딩 및 직접 압축 방법으로 수행하였다.
[표 1]
CCI-779 정제의 정량 조성, 5 mg
비-마이크로화 CCI-779 함유, 계면활성제 제외
성분 백분율 Wt / Wt Mg /정제 기능
CCI-779, 비-마이크로화 1.44 5.00 활성
부틸화 히드록시아니솔, NF 0.1 0.35 항산화제
부틸화 히드록시톨루엔, NF 0.05 0.18 항산화제
EDTA, USP 0.01 0.04 킬레이팅제
소듐 시트레이트 무수물 0.75 2.62 pH 개질제
시트르산, 무수물 USP 0.25 0.87 pH 개질제
포비돈, K17, USP 7.14 24.99 충전제/바인더
락토오스 무수물, NF 34.30 120.05 충전제
미세결정질 셀룰로오스, NF (Avicel PH 112) 51.46 180.11 충전제/바인더
크로스카멜로오스 소듐, NF 4.00 14.0 붕해제
마그네슘 스테아레이트, NF 0.50 1.75 윤활제
총 0.05 350
[표 2]
CCI-779 정제의 정량 조성, 25 mg
비-마이크로화 CCI-779 및 계면활성제 함유
성분 백분율 Wt / Wt Mg /정제 기능
CCI-779, 비-마이크로화 6.25 25.00 활성
소듐 라우릴 설페이트, NF 5.625 22.50 계면활성제
포비돈, K17, USP 31.25 125.00 충전제/바인더
락토오스 무수물, NF 33.75 135.00 충전제
미세결정질 셀룰로오스, NF (Avicel PH 112) 16.375 65.50 충전제/바인더
크로스카멜로오스 소듐, NF 6.0 24.00 붕해제
실리콘 다이옥사이드 (Aerosil 200) 0.25 1.00 유동화제
마그네슘 스테아레이트, NF 0.50 2.00 윤활제
총 100 400
계면활성제의 존재 또는 부재하에서, 표준 부형제 및 충전제와의 비마이크로화 CCI-779 의 직접 압축을 통해 제조된 CCI-779 정제는, 신속하고 완전한 약물 방출을 지니지 않는 정제로 수득되었고, 따라서 바람직하지 않은 CCI-779 용 제형을 야기하였다.
실시예 2: 마이크로화 CCI-779, 소듐 라우릴 설페이트 및 포비돈을 사용하여 제조한 직접 압축식 정제 제형
본 실시예용 정제 제형은 하기의 프로토콜을 사용하여 생산하였다.
미세결정질 셀룰로오스 (Avicel PH-112) 및 포비돈 K-25 를 스크린에 통과시키고 적합한 크기의 V-블렌더에 전달하였다. 마이크로화 CCI-779 를 일부의 락토오스 무수물과 별도로 미리 배합하고, 이후, 스크린에 통과시키고, V-블렌더에 첨가하였다. 소듐 라우릴 설페이트, 크로스카멜로오스 소듐, 실리콘 다이옥사이드 및 일부의 락토오스 무수물을 스크린에 통과시키고, V-블렌더에 전달하였다. 나머지 락토오스 무수물을 스크린에 통과시켜 V-블렌더에 전달하고 뚜껑을 닫았다. 재료를 강화 바(intensifier bar)의 활성 없이 배합하였다. 마그네슘 스테아레 이트를 스크린에 통과시키고, 중량 동일부의 분말과 미리 혼합하고, V-블렌더로 배합하고, 미리 혼합한 윤활제에 전달하고, 강화 바의 활성 없이 배합하였다. 최종 배합물은 적합한 도구와 정제 압축기를 사용하여 압축하였다.
[표 3]
CCI-779 정제의 정량 조성물, 25 mg
낮은 수준의 포비돈 함유
성분 백분율 Wt / Wt Mg /정제 기능
CCI-779, 마이크로화 6.250 25.00 활성
소듐 라우릴 설페이트, NF 5.625 22.50 계면활성제
포비돈, USP K25 6.250 25.00 충전제/바인더
락토오스 무수물, NF 50.583 202.33 충전제
미세결정질 셀룰로오스, NF (Avicel PH 112) 24.543 98.172 충전제/바인더
크로스카멜로오스 소듐, NF 6.000 24.00 붕해제
Aerosil 200, NF 0.250 1.00 유동화제
마그네슘 스테아레이트, NF 0.500 2.00 윤활제
총 100 400
[표 4]
CCI-779 정제의 정량 조성물, 25 mg
높은 수준의 포비돈 함유
성분 : 백분율 Wt / Wt Mg /정제 기능
CCI-779, 마이크로화 6.250 25.00 활성
소듐 라우릴 설페이트, NF 5.625 22.50 계면활성제
포비돈, USP K-25 31.250 125.00 충전제/바인더
락토오스 무수물, NF 33.750 135.00 충전제
미세결정질 셀룰로오스, NF (Avicel PH 112) 16.375 65.50 충전제/바인더
크로스카멜로오스 소듐, NF 6.000 24.00 붕해제
실리콘 다이옥사이드 (Aerosil 200), NF 0.250 1.00 유동화제
마그네슘 스테아레이트, NF 0.500 2.00 윤활제
총 100 400
실시예 3: 마이크로화 CCI-779 및 계면활성제로써 폴록사머를 사용하여 제조한 직접 압축식 정제 제형
본 실시예의 정제 제형은 하기 프로토콜을 따라 생산되었다.
폴록사머 188, 미세결정질 셀룰로오스 (Avicel PH-112), 일부의 무수 락토오스를 스크린에 통과시키고, 배합하였다. 폴록사머를 함유하는 배합물을 Fitz 분쇄기의 도움으로 분쇄하고, 적합한 크기의 V-브렌더로 전달하였다.
일부 무수 락토오스를 마이크로화 부틸화 히드록시아니솔, 부틸화 히드록시톨루엔, EDTA 칼슘 다이소듐, 함수물 및 시트르산 무수물과 미리 배합하였다. 이후, 미리 배합한 것에 CCI-779를 첨가하고, 혼합한 후, V-블렌더에 첨가하였다.
일부의 무수물 락토오스, 크로스카멜로오스 소듐 및 콜로이드성 규소 다이옥사이드(Aerosil 200)를 취하고, 스크린에 통과시키고, 배합하고, V-블렌더에 전달하였다. 나머지 무수 락토오스를 스크린에 통과시키고, V-블렌더에 전달하였다. 뚜껑을 덮고, 강화 바의 활성화 없이 재료를 배합하였다. 마그네슘 스테아레이트를 스크린에 통과시키고, 중량 동일부의 분말 배합물과 미리 혼합하고, 미리 혼합한 윤활제에 전달하고, 강화 바의 활성 없이 배합하였다. 최종 배합물은 적합한 도구가 장치된 정제 압축기를 사용하여 압축하였다.
[표 5]
CCI-779 정제의 정량 조성물, 25 mg
폴록사머 함유
성분: 백분율 Wt/Wt Mg /정제 기능
CCI-779, 마이크로화 6.250 25.00 활성
부틸화 히드록시아니솔, NF 0.022 0.088 항산화제
부틸화 히드록시톨루엔, NF 0.050 0.20 항산화제
EDTA,칼슘 다이소듐 함수물, USP 0.011 0.044 킬레이팅제
시트르산, 무수물 USP 0.080 0.32 pH 개질제
폴록사머 188, NF 6.250 25.00 계면활성제
락토오스 무수물, NF 55.060 220.24 충전제
미세결정질 셀룰로오스, NF (Avicel PH 112) 27.527 108.58 충전제/바인더
크로스카멜로오스 소듐, NF 4.000 16.00 붕해제
Aerosil 200, NF 0.250 1.00 유동화제
마그네슘 스테아레이트, NF 0.500 2.00 윤활제
총 100 400
실시예 4 - CCI-779 정제의 용해
모든 CCI-779 정제 제형을 용해 시험을 통해 평가하였다. 용해 시험은, 500 ml 의 0.4 % 소듐 라우릴 설페이트 중에서 75 RPM 패들(paddle) 속력으로 USP 방법 Ⅱ를 사용하여 수행하였다. 표 6 에 순수한 CCI-779 API 및 CCI-779의 다양한 정제 제형의 용해 특징을 요약하였다.
[표 6]
CCI-779 정제 제형의 용해 데이터
용해된 CCI -779 백분율
시간(분) CCI -779 ( API ) L21296 -119 * 배치 표 1 배치 표 2 배치 표 4 배치 표 3 배치 표 5
10 4 31 30 56 87 90
20 9 42 58 87 96 94
30 14 50 74 95 98 95
45 21 56 86 97 99 97
60 --- --- 93 98 100 97
* 순수한 CCI-779 를, 그 용해 시험을 위해 경질 젤라틴 캡슐에 충전하였다.
표 6 의 용해 결과는, 직접 압축 방법(표 1)으로 제조한 정제는 신속하고 완 전한 약물 방출을 지니지 않는다는 것을 보인다. 계면활성제를 첨가(표 2) 하여도 이러한 정제로 부터의 CCI-779 의 용해를 증강시키지 않았다. 그러나, 마이크로화 CCI-779 를 함유하는 본 발명의 직접 압축 조성물은(표 3, 4, 5) 신속하고 완전한 약물 방출을 지녔다.
실시예 5: 인간에서의 CCI-779 의 생체이용가능성 - 경구 투약 형태의 평가
인간 지원자에서, 마이크로화 CCI-779 를 함유하는 3 개의 원형(prototype) 정제 제형(표 3, 4 및 5) 흡수를 추가로 평가하였다. 앞서 사용한, 습식 과립화 방법으로 제조한 임상 제형을 대조군으로 사용하였다. 이 생체 연구의 결과는 하기의 표 7 에 나타내었다.
하기의 차트는, 본 문의 조성물에 대한 생체-연구의 처리 및 임상 배치의 각 배치 숫자에 관한 것이다.
처리 조성물
높은 포비돈 표 3
낮은 포비돈 표 4
폴록사머 표 5
대조군 --
[표 7]
CCI-779 정제의 경구 투약을 따르는 약물 동태학 요소(±S.D),
인간 지원자에게 25 mg
처리 t 1 /2 (시간) C max ( ng / ml ) T max ( hr ) AUC 0 -∞ ( ng · hr / ml )
낮은 포비돈 79.5 (17.0) 17.06 (8.07) 2.16 (0.9) 554.6 (187.7)
높은 포비돈 81.8 (23.7) 18.7 (9.6) 2.86 (2.1) 575.4 (190)
폴록사머 77.9 (18.7) 11.36 (7.0) 4.08 (2.12) 544.0 (150.4)
대조군 81.8 (17.2) 27.458 (12.4) 1.39 (0.637) 664.1 (217.5)
실시예 6: 마이크로화 CCI-779 를 사용하여 제조한 CCI-779 10 mg 필름 코팅된 정제 제형
[표 8]
CCI-779 정제의 정량 조성물, 10 mg
성분 : 백분율 Wt / Wt mg /정제 기능
CCI-779, 마이크로화 6.25 10.00 활성
부틸화 히드록시아니솔, 마이크로화 0.022 0.035 항산화제
부틸화 히드록시톨루엔, 마이크로화 0.050 0.080 항산화제
EDTA, 칼슘 다이소듐, 함수물, 마이크로화 0.011 0.044 킬레이팅제
시트르산, 무수물, 마이크로화 1.038 1.661 pH 개질제
소듐 라우릴 설페이트 5.625 9.00 계면활성제
포비돈 K-25 6.25 10.00 충전제/바인더
미세결정질 셀룰로오스 (Avicel PH 112) 23.483 37.573 충전제/바인더
무수물 락토오스 50.521 80.833 충전제
크로스카멜로오스 소듐 6.00 9.60 붕해제
콜로이드성 규소 다이옥사이드 (Aerosil 200) 0.25 0.40 유동화제
마그네슘 스테아레이트 (식물 추출물) 0.50 0.80 윤활제
총 (중심 정제 중량) 100 3.00 160.00 4.95
Opadry II®White 85F18422, HPMC 및 다른 불활성 성분
실시예 7: 마이크로화 CCI-779 를 사용하여 제조한 CCI-779 30 mg 필름 코팅된 정제 제형
[표 9]
CCI-779 정제의 정량 조성물, 30 mg
성분: 백분율 Wt / Wt mg /정제 기능
CCI-779, 마이크로화 6.25 30.000 활성
부틸화 히드록시아니솔, 마이크로화 0.022 0.105 항산화제
부틸화 히드록시톨루엔, 마이크로화 0.050 0.240 항산화제
EDTA, 칼슘 다이소듐, 함수물, 마이크로화 0.011 0.054 킬레이팅제
시트르산, 무수물, 마이크로화 1.038 4.983 pH 개질제
소듐 라우릴 설페이트 5.625 27.00 계면활성제
포비돈 K-25 6.25 30.000 충전제/바인더
미세결정질 셀룰로오스 (Avicel PH 112) 23.483 112.718 충전제/바인더
무수물 락토오스 50.521 242.501 충전제
크로스카멜로오스 소듐 6.00 28.800 붕해제
콜로이드성 규소 다이옥사이드 (Aerosil 200) 0.25 1.200 유동화제
마그네슘 스테아레이트 (식물 추출물) 0.50 2.400 윤활제
총 (중심 정제 중량) 100 2.00 480.00 9.796
Opadry II®White 85F18422, HPMC 및 다른 불활성 성분
본 명세서 전체에서 인용한 문헌들은 본원에 참고문헌으로 첨가되어 있다. 상기한 상세한 설명 및 예시 실시예에서 설명한 방법 및 재료의 작은 변화 및 개질은 당업자에게 매우 명백할 것이며, 본 발명의 범위에 포함된다.

Claims (31)

  1. 마이크로화 CCI-779 를 함유하는 약학적 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서, 맬버른(Malvern) 방법으로 결정하였을 때, 마이크로화 CCI-779 가, 10% 는 약 3 ㎛ 이하, 50% 는 약 10 ㎛, 및 90% 는 약 20 ㎛ 이하인 입자 크기 범위를 가지는 약학적 조성물.
  3. 제 1 항에 있어서, 맬버른 방법으로 결정하였을 때, 마이크로화 CCI 가, 10% 는 약 2 ㎛ 이하, 50% 는 약 5 ㎛, 및 90% 는 약 16 ㎛ 이하인 입자 크기 범위를 가지는 약학적 조성물.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 속방출(immediate release)고체 투약 형태인 약학적 조성물.
  5. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 직접 압축식 정제, 캡슐, 분말 및 현탁액으로 이루어진 군에서 선택되는 조성물.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 마이크로화 CCI-779 가 조성물의 5% w/w 내지 10% w/w 의 양으로 존재하는 약학적 조성물.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 하기를 추가로 함유하는 약학적 조성물:
    약 5% w/w 내지 약 6.5% w/w 의 계면활성제;
    약 75% w/w to 약 85% w/w 의 충전제/바인더;
    약 4% w/w 내지 약 6% w/w 의 붕해제.
  8. 제 7 항에 있어서, 계면활성제가 소듐 라우릴 설페이트인 약학적 조성물.
  9. 제 7 항 또는 제 8 항에 있어서, 충전제/바인더가 포비돈, 락토오스 및 미세결정질 셀룰로오스 및 이의 혼합물의 군에서 선택되는 약학적 조성물.
  10. 제 7 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, 붕해제가 크로스카멜로오스 소듐인 약학적 조성물.
  11. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 항산화제, 킬레이팅제 및/또는 pH 개질제를 추가로 함유하는 약학적 조성물.
  12. 제 11 항에 있어서, 하나 이상의 항산화제, 킬레이팅제 및/또는 pH 개질제 중 어느 하나가 마이크로화되는 약학적 조성물.
  13. 마이크로화 CCI-779, 계면활성제, 충전제/바인더, 붕해제, 유동화제 및 윤활제를 함유하는 경구 CCI-779 투약 단위.
  14. 제 13 항에 있어서, 맬버른 방법으로 결정하였을 때, 마이크로화 CCI-779 가, 10% 는 약 2 ㎛ 이하, 50% 는 약 5 ㎛, 및 90% 는 약 16 ㎛ 이하인 입자 크기 범위를 가지는 경구 CCI-779 투약 단위.
  15. 제 13 항 또는 제 14 항에서, 마이크로화 CCI-779가 총 코팅되지 않은 중량에 대하여, 투약 단위의 0.1% w/w 내지 10% w/w의 양으로 존재하는 경구 CCI-779 투약 단위.
  16. 제 13 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서, 계면활성제가 소듐 라우릴 설페이트 및 폴락사머 188 계면활성제로 이루어진 군에서 선택되는 경구 CCI-779 투약 단위.
  17. 제 13 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서, 충전제가 미세결정질 셀룰로오스, 무수 락토오스, 포비돈 및 이의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 경구 CCI-779 투약 단위.
  18. 제 13 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서, 붕해제가 크로스카멜로오스 소듐인 경구 CCI-779 투약 단위.
  19. 제 13 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 있어서, 윤활제가 마그네슘 스테아레이트인 경구 CCI-779 투약 단위.
  20. 제 15 항에 있어서, 하기를 함유하는 경구 CCI-779 투약 단위:
    6 내지 7% w/w 의 마이크로화 CCI-779;
    5 내지 7% w/w 의 계면활성제;
    50 내지 90% w/w 의 충전제;
    3 내지 8% w/w 붕해제;
    1% w/w 미만의 유동화제; 및
    1% w/w 미만의 윤활제.
  21. 제 20 항에 있어서, 하기를 함유하는 경구 CCI-779 투약 단위:
    CCI-779, 마이크로화 6.25% w/w;
    소듐 라우릴 설페이트 5.6% w/w;
    포비돈 6.25% w/w;
    락토오스 무수물 50% w/w;
    미세결정질 셀룰로오스 25% w/w;
    크로스카멜로오스 소듐 6% w/w;
    유동화제 0.25% w/w; 및
    마그네슘 스테아레이트 0.25% w/w.
  22. 제 20 항에 있어서, 하기를 함유하는 경구 CCI-779 투약 단위:
    마이크로화 CCI-779 6% w/w;
    소듐 라우릴 설페이트 6% w/w;
    포비돈 31% w/w;
    락토오스 무수물 34% w/w;
    미세결정질 셀룰로오스 16% w/w;
    크로스카멜로오스 소듐 6% w/w;
    유동화제 0.25% w/w; 및
    마그네슘 스테아레이트 0.5% w/w.
  23. 제 20 항에 있어서, 하기를 함유하는 경구 CCI-779 투약 단위:
    마이크로화 CCI-779 6% w/w;
    부틸화 히드록시아니솔 0.022% w/w;
    부틸화 히드록시톨루엔 0.05% w/w;
    EDTA 0.011 w/w;
    시트르산 0.08% w/w;
    폴록사머 188 6% w/w;
    락토오스 무수물 55% w/w;
    미세결정질 셀룰로오스 28 w/w;
    크로스카멜로오스 소듐 4% w/w;
    유동화제 0.25%; 및
    마그네슘 스테아레이트 0.5% w/w.
  24. 제 20 항에 있어서, 하기를 함유하는 경구 CCI-779 투약 단위:
    CCI-779 (마이크로화) 6% w/w;
    부틸화 히드록시아니솔 (마이크로화) 0.022% w/w;
    부틸화 히드록시톨루엔 (마이크로화) 0.050% w/w;
    EDTA 칼슘 다이소듐, 함수물 (마이크로화) 0.011% w/w;
    시트르산 무수물 (마이크로화) 1% w/w;
    소듐 라우릴 설페이트 6% w/w;
    포비돈 6% w/w;
    미세결정질 셀룰로오스 24% w/w;
    무수물 락토오스 51% w/w;
    크로스카멜로오스 소듐 6% w/w;
    콜로이드성 실리콘 다이옥사이드 0.25% w/w; 및
    마그네슘 스테아레이트 0.5% w/w.
  25. 제 13 항 내지 제 24 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투약 단위가 밀봉(seal) 코트를 추가로 포함하는 경구 CCI-779 투약 단위.
  26. 제 25 항에 있어서, 상기 밀봉이 코팅된 조성물의 약 2% w/w 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 함유하는 경구 CCI-779 투약 단위.
  27. 제 13 항 내지 제 26 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투약 단위가 정제 및 캡슐로 이루어진 군에서 선택되는 경구 CCI-779 투약 단위.
  28. 환자에게 CCI-779 를 전달하는 방법으로서, 제 13 항 내지 제 27 항 중 어느 한 항에 따른 경구 CCI-779 투약 단위를 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  29. 약제 제조에서 마이크로화 CCI-779의 용도.
  30. 제 29 항에 있어서, 상기 마이크로화 CCI-779를 직접 압축하여 약제를 형성하는 용도.
  31. 제 13 항 내지 제 27 항 중 어느 한 항에 따른 경구 투약 단위 제조에서 마이크로화 CCI-779의 용도.
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Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2004270154A1 (en) 2003-09-03 2005-03-17 Wyeth Amorphous rapamycin 42-ester with 3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-2-methylpropionic acid and its pharmaceutical compositions containing the same
CN1942476A (zh) * 2004-04-14 2007-04-04 惠氏公司 纳巴霉素42－酯衍生物的区位特异合成
BRPI0510277A (pt) * 2004-04-27 2007-10-30 Wyeth Corp método para marcar especificamente uma rapamicina, rapamicina especificamente marcada, composição, e, kit
AU2006214021A1 (en) * 2005-02-15 2006-08-24 Wyeth Orally bioavailable CCI-779 tablet formulations
EP2662082A1 (en) 2005-11-14 2013-11-13 Ariad Pharmaceuticals, Incorporated Administration of mTOR inhibitors
CA2656019C (en) * 2006-06-28 2016-09-13 Emisphere Technologies, Inc. Gallium nitrate formulations
US8998846B2 (en) 2006-11-20 2015-04-07 Lutonix, Inc. Drug releasing coatings for balloon catheters
US20080276935A1 (en) 2006-11-20 2008-11-13 Lixiao Wang Treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease with anti-proliferate and anti-inflammatory drugs
US8414525B2 (en) 2006-11-20 2013-04-09 Lutonix, Inc. Drug releasing coatings for medical devices
US8425459B2 (en) 2006-11-20 2013-04-23 Lutonix, Inc. Medical device rapid drug releasing coatings comprising a therapeutic agent and a contrast agent
US8414526B2 (en) 2006-11-20 2013-04-09 Lutonix, Inc. Medical device rapid drug releasing coatings comprising oils, fatty acids, and/or lipids
US8414910B2 (en) 2006-11-20 2013-04-09 Lutonix, Inc. Drug releasing coatings for medical devices
US8430055B2 (en) 2008-08-29 2013-04-30 Lutonix, Inc. Methods and apparatuses for coating balloon catheters
US8414909B2 (en) 2006-11-20 2013-04-09 Lutonix, Inc. Drug releasing coatings for medical devices
US9700704B2 (en) 2006-11-20 2017-07-11 Lutonix, Inc. Drug releasing coatings for balloon catheters
US9737640B2 (en) 2006-11-20 2017-08-22 Lutonix, Inc. Drug releasing coatings for medical devices
JP2013527223A (ja) 2010-06-02 2013-06-27 フレゼニウス・カビ・オンコロジー・リミテッド ラパマイシンエステルの安定な医薬組成物
NZ604040A (en) 2010-06-03 2015-02-27 Pharmacyclics Inc The use of inhibitors of bruton’s tyrosine kinase (btk)
EA201492082A1 (ru) 2012-06-04 2015-03-31 Фармасайкликс, Инк. Кристаллические формы ингибитора тирозинкиназы брутона
KR20150032340A (ko) 2012-07-24 2015-03-25 파마시클릭스, 인코포레이티드 브루톤 티로신 키나제(btk)의 억제제에 대한 내성과 관련된 돌연변이
US10682415B2 (en) 2013-07-22 2020-06-16 Wisconsin Alumni Research Foundation Thermogel formulation for combination drug delivery
CN104721158B (zh) * 2013-12-24 2018-01-30 正大天晴药业集团股份有限公司 一种稳定的依维莫司片剂
IL315294A (en) 2015-03-03 2024-10-01 Pharmacyclics Llc Pharmaceutical formulations of bruton's tyrosine kinase inhibitor
JP6793652B2 (ja) * 2015-09-03 2020-12-02 日本化薬株式会社 ラパマイシン又はその誘導体を含有する医薬組成物
WO2017129772A1 (en) 2016-01-29 2017-08-03 Xellia Phamaceuticals Aps Stable pharmaceutical compositions of temsirolimus

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA737247B (en) * 1972-09-29 1975-04-30 Ayerst Mckenna & Harrison Rapamycin and process of preparation
JP2642486B2 (ja) * 1989-08-04 1997-08-20 田辺製薬株式会社 難溶性薬物の超微粒子化法
US5536729A (en) * 1993-09-30 1996-07-16 American Home Products Corporation Rapamycin formulations for oral administration
US5928668A (en) * 1993-12-21 1999-07-27 Applied Analytical Industries, Inc. Method for dry blend compression of medicaments
US5362718A (en) * 1994-04-18 1994-11-08 American Home Products Corporation Rapamycin hydroxyesters
BE1009856A5 (fr) * 1995-07-14 1997-10-07 Sandoz Sa Composition pharmaceutique sous la forme d'une dispersion solide comprenant un macrolide et un vehicule.
JP2000516244A (ja) * 1996-08-22 2000-12-05 リサーチ・トライアングル・ファーマシューティカルズ 水不溶性物質の微粒子を含む組成物およびその製造方法
US5989591A (en) * 1997-03-14 1999-11-23 American Home Products Corporation Rapamycin formulations for oral administration
US5985325A (en) * 1997-06-13 1999-11-16 American Home Products Corporation Rapamycin formulations for oral administration
US6277983B1 (en) * 2000-09-27 2001-08-21 American Home Products Corporation Regioselective synthesis of rapamycin derivatives
TWI286074B (en) * 2000-11-15 2007-09-01 Wyeth Corp Pharmaceutical composition containing CCI-779 as an antineoplastic agent
UA77200C2 (en) * 2001-08-07 2006-11-15 Wyeth Corp Antineoplastic combination of cci-779 and bkb-569
KR20050084559A (ko) * 2002-09-17 2005-08-26 와이어쓰 경구 제형
UA83484C2 (uk) * 2003-03-05 2008-07-25 Уайт Спосіб лікування раку грудей комбінацією похідного рапаміцину і інгібітора ароматази - летрозолу, фармацевтична композиція
KR20060052880A (ko) * 2003-07-25 2006-05-19 와이어쓰 동결건조된 ｃｃｉ- 779 제형
ATE365169T1 (de) * 2003-08-07 2007-07-15 Wyeth Corp Regioselektive synthese von cci-779
AU2004270154A1 (en) * 2003-09-03 2005-03-17 Wyeth Amorphous rapamycin 42-ester with 3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-2-methylpropionic acid and its pharmaceutical compositions containing the same
US20060142422A1 (en) * 2004-12-07 2006-06-29 Toshikazu Kobayashi Hydrolysis resistant polyester compositions and articles made therefrom
AU2006214021A1 (en) * 2005-02-15 2006-08-24 Wyeth Orally bioavailable CCI-779 tablet formulations

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