KR20060124607A - 암 및 그 밖의 질환의 치료 및 관리를 위하여탈리도마이드를 사용하는 방법 및 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 암, 및 바람직하지 않은 혈관형성과 연관되거나, 이것을 특징으로 하는 질환 및 장애를 치료, 예방 및(또는)관리하는 방법을 기술하고 있다. 특정의 방법은 탈리도마이드를 단독으로, 또는 제 2 활성성분과 함께 투여하는 것을 포함한다. 본 발명은 또한, 탈리도마이드을 투여하는 것을 포함하여 화학요법, 방사선요법, 호르몬요법, 생물학적요법 또는 면역요법과 연관된 부작용을 감소시키거나 회피하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한, 본 발명의 방법에서 사용하기에 적합한 약제학적 조성물, 단일 단위 투약형 및 키트를 기술하고 있다.
암, 탈리도마이드, 혈관형성
Description
1.
발명의 분야
본 발명은 탈리도마이드를 단독으로 또는 다른 치료제와 함께 투여함으로써, 특정의 암, 및 바람직하지 않은 혈관형성과 연관되거나, 혈관형성을 특징으로 하는 것 (단, 이들로 제한되지는 않는다)을 포함하는 그 밖의 다른 질환을 치료, 예방 및(또는)관리하는 방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 약물 및 그 밖의 다른 치료법, 예를 들어, 통상적인 치료법에 대해서 무반응성인 것을 포함한 이들 특정의 암을 치료하기 위한 방사선의 특정한 조합 또는 "칵테일 (cocktails)"의 용도를 포함한다. 본 발명은 또한 약제학적 조성물 및 투약 레지멘 (dosing regimen)에 관한 것이다.
2.
발명의 배경
2.1.
암 및 그 밖의 다른 질환의 병리생리학
암은 주로 소정의 정상 세포로부터 유도된 비정상 세포의 수의 증가, 이들 비정상 세포에 의한 인접 조직의 침습, 또는 악성 세포의 국소 림프절로 또는 원위 부위 (전이)로의 림프성 또는 혈액-운반 확산을 특징으로 한다. 임상적 데이타 및 분자 생물학적 시험은 암이 특정의 조건 하에서 신생물 형성으로 진행할 수 있는 미미한 전종양성 변화로 시작하는 다단계 과정임을 시사한다. 종양성 병변은 클론에 의하여 진화하여, 특히 종양성 세포가 숙주의 면역감시를 벗어나는 조건 하에서 침습, 성장, 전이 및 이질성에 대한 증가된 능력을 나타낼 수 있다 (Roitt, L., Brostoff, J. and Kale, D., Immunology, 17.1-17.2 (3rd ed., Mosby, St. Louis, Mo., 1993)).
의학문헌에 상세히 기술된 암의 매우 다양한 종류가 있다. 그의 예로는 폐, 결장, 직장, 전립선, 유방, 뇌 및 장의 암이 포함된다. 암의 발생빈도는 일반적 집단이 노화함에 따라서, 새로운 암이 나타남에 따라서, 감수성 집단 (예를 들어, AIDS에 감염되거나 햇빛에 과도하게 노출된 사람)이 커짐에 따라서 계속 상승한다. 따라서, 암 환자를 치료하기 위해서 사용될 수 있는 새로운 방법 및 조성물에 대한 엄청난 수요가 존재한다.
많은 타입의 암은 혈관형성으로 알려져 있는 새로운 혈관의 형성과 연관된다. 종양-유도된 혈관형성에 연루된 몇가지 기전이 밝혀져 있다. 이들 기전 중의 가장 직접적인 것은 종양세포에 의한 혈관형성 특성을 갖는 사이토킨의 분비이다. 이들 사이토킨의 예로는 산성 및 염기성 섬유아세포 성장인자 (a,b-FGF), 안지오제닌 (angiogenin), 혈관내피 성장인자 (VEGF), 및 TNF-α가 포함된다. 대신으로, 종양세포는 프로테아제의 생성, 및 이어서 일부의 사이토킨이 저장되는 (예를 들 어, b-FGF) 세포외 매트릭스의 파괴를 통한 혈관형성성 펩타이드를 방출할 수 있다. 혈관형성은 또한, 염증성 세포 (특히, 대식세포)의 동원, 및 이들의 혈관형성성 사이토킨 (예를 들어, TNF-α, bFGF)의 후속 방출을 통해서 간접적으로 유도될 수 있다.
다양한 그 밖의 다른 질환 또는 장애도 또한 바람직하지 않은 혈관형성과 연관되거나, 이것을 특징으로 한다. 예를 들어, 증진되거나 조정되지 않은 혈관형성은 눈의 혈관신생성 질환, 맥락막 혈관신생성 질환, 망막 혈관신생성 질환, 피부조홍 (앵글 (angle)의 혈관신생), 바이러스성 질환, 유전적 질환, 염증성 질환, 앨러지성 질환, 및 자가면역 질환을 포함하는 (단, 이들로 제한되지는 않는다) 다수의 질환 및 의학적 상태에 연루된다. 이러한 질환 및 상태의 예로는 당뇨병성 망막증; 미숙아 망막증; 각막 이식 거부반응; 혈관신생성 녹내장; 후수정체 섬유증식증; 및 증식성 유리체망막증이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다.
따라서, 혈관형성을 조절하거나 TNF-α를 포함한 특정의 사이토킨의 생성을 억제할 수 있는 화합물은 다양한 질환 및 상태의 치료 및 예방에 유용할 수 있다.
2.2.
암을 치료하는 방법
현재의 암 치료법에는 환자에게서 종양성 세포를 근절시키는 수술, 화학요법, 호르몬요법 및(또는)방사선치료가 포함될 수 있다 (참조예: Stockdale, 1998, Medicine, vol. 3, Rubenstein and Federman, eds., Chapter 12, Section IV). 최근에, 암 치료법은 또한 생물학적 치료법 또는 면역요법을 포함할 수도 있다. 이들 접근방법은 모두 환자에 대하여 유의적인 단점을 제기한다. 예를 들어, 수술은 환자의 건강으로 인하여 금기시될 수 있거나, 환자에게 허용될 수 없을 수 있다. 또한, 수술은 종양성 조직을 완전히 제거할 수 없을 수 있다. 방사선요법은 단지, 종양성 조직이 정상조직보다 방사선에 대하여 더 큰 감수성을 나타내는 경우에만 효과적이다. 방사선요법은 또한, 종종 심각한 부작용을 유도할 수 있다. 호르몬요법은 거의 단일 약제로는 제공되지 않는다. 호르몬요법이 효과적일 수 있지만, 이것은 종종 다른 치료법이 암 세포의 대부분을 제거한 후에 암의 재발을 방지 또는 지연시키기 위해서 사용된다. 생물학적요법 및 면역요법은 수에 있어서 제한되며, 발진 또는 팽윤, 발열, 오한 및 피로를 포함한 유행성감기-양 증상, 소화기계의 문제, 또는 앨러지성 반응과 같은 부작용을 발현시킬 수 있다.
화학요법과 관련하여, 암의 치료를 위해서 이용할 수 있는 다양한 화학요법제가 있다. 대부분의 암 화학요법제는 데옥시리보뉴클레오타이드 트리포수페이트 전구체의 생합성을 억제함으로써 직접적으로 또는 간접적으로 DNA 합성을 억제히여 DNA 복제 및 동시의 세포분화를 방지함으로써 작용한다 (Gilman et al., Goodman and Gilman's : The Pharmacological Basis of Therapeutics, Tenth Ed. (McGraw Hill, New York)).
다양한 화학요법제의 이용가능성에도 불구하고, 화학요법은 많은 단점을 갖는다 (Stockdale, Medicine, vol. 3, Rubenstein and Federman, eds., ch. 12, sect. 10, 1998). 거의 모든 화학요법제는 독성이며, 화학요법은 심한 오심, 골수 억제 및 면역억제를 포함하는 유의적이며, 종종 위험한 부작용을 야기한다. 추가로, 화학요법제의 배합물을 투여함으로써 다수의 종양세포는 화학요법제에 대하여 저항성이거나, 저항성을 나타낸다. 실제로, 치료 프로토콜에서 사용된 특정의 화학요법제에 대하여 저항성인 이들 세포는 종종, 다른 약제가 특정한 치료에서 사용된 약물의 기전과는 상이한 기전에 의해서 작용한다고 하더라도 그 다른 약물에 대해서도 저항성인 것으로 입증한다.
바람직하지 않은 혈관형성과 연관되거나, 이것을 특징으로 하는 그 밖의 다른 질환 또는 상태도 또한 치료하기가 어렵다. 그러나, 프로타민, 헤파인 및 스테로이드와 같은 일부의 화합물은 어떤 특정한 질환의 치료시에 유용한 것으로 제안되었다 (Taylor et al., Nature 297:307 (1982); Folkman et al., Science 221:719 (1983); 및 미국 특허 제 5,001,116 및 4,994,443 호). 탈리도마이드 및 그의 어떤 유도체도 또한 이러한 질환 및 장애의 치료를 위해서 제안되었다 (미국 특허 제 5,593,990, 5,629,327, 5,712,291, 6,071,948 및 6,114,344 호; D'Amato).
그러나, 통상적인 치료법과 연관된 독성 및(또는)부작용을 감소시키거나 회피하면서, 암 및 그 밖의 다른 질환 및 상태, 특히 수술, 방사선요법, 화학요법 및 호르몬요법과 같은 표준 치료방법에 대해서 무반응성인 질환을 치료, 예방 및 관리하는 안전하고 효과적인 방법이 여전히 상당한 필요성을 갖는다.
2.3.
탈리도마이드
탈리도마이드는 상품명 탈로미드 (Thalomid™)로 판매되고, 화학적으로 α-(N-프탈이미도)글루타르이미드 또는 2-(2,6-디옥소-3-피페리디닐)-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온으로 불리는 라세미 화합물이다. 이 화합물은 하기 화학식 I의 구조를 갖는다:
탈리도마이드는 원래 아침 구역질을 치료하기 위하여 1950년대에 개발되었으나, 그의 기형발생적 효과로 인하여 사용이 철회되었다. 탈리도마이드는 나병에서 나성결절홍반의 피부적 증상을 급성적으로 치료하기 위해서 미국에서 승인되었다 (Physician's Desk Reference, 1153-1157 (57th ed., 2003). 임신한 여성에 대한 그의 투여는 선천성결손을 야기하기 때문에, 탈리도마이드의 판매는 엄격하게 관리되고 있다. 탈리도마이드는 들리는 바에 의하면 만성 이식편대 숙주 질환, 류마티스성 관절염, 유육종증, 몇가지의 염증성 피부질환, 및 염증성 장질환과 같은 그 밖의 다른 질환의 치료에서 시험되었다 (일반적인 참고: Koch, H.P., Prog . Med . Chem . 22:165-242 (1985), 또한 Moller, D.R., et al ., J. Immunol . 159:5157-5161 (1997); Vasiliauskas, E.A., et al ., Gastroenterology 117:1271-1277 (1999)). 또한, 탈리도마이드는 관상동맥 및 뇌동맥 폐색과 연관된 허혈증/부구감 (repercussion)을 치료하기 위해서 다른 약물과 배합될 수 있는 것으로 주장되었다 (참조: 본 명세서에 참고로 포함되어 있는 미국 특허 제 5,643,915 호).
보고된 바에 의하면, 탈리도마이드는 무반응성 다발성 골수종, 뇌종양, 흑색종, 유방암, 결장암, 중피종 및 신세포 종양과 같은 특정한 타입의 암의 치료에서 임상적으로 조사되었다 (참조예: Singhal, S., et al ., New England J. Med . 341(21):1565-1571 (1999); 및 Marx, G.M., et al ., Proc . Am . Soc . Clin. Oncology 18:454a (1999)). 또한, 탈리도마이드는 독소루비신에 의해서 야기된 랫트에서의 만성 심근증의 발행을 예방하기 위해서 사용될 수 있는 것으로도 보고되었다 (Costa, P.T., et al ., Blood 92(10:suppl. 1):235b (1998)). 특정한 암의 치료시의 탈리도마이드의 사용에 관한 그 밖의 다른 보고에는 다형성교아종의 치료시의 카보플라틴과 그의 배합을 포함한다 (McCann, J., Drug Topics 41-42 (June 21, 1999)). 탈리도마이드는 또한, 보고된 바에 의하면 별아교세포종의 치료 중에 진토제로서 사용되었다 (Zwart, D., Arzneim .- Forsch . 16(12):1688-1689 (1966)).
탈리도마이드가 일부 암의 치료시에 도움을 주는 일반적인 기전이 있지만, 그의 성질은 아직 불명료한 채로 남아있다 (참조예: Moreira, A.L., et al.., J. Expr . Med . 177:1675-1680 (1993); McHugh, S.M., et al ., Clin . Exper. Immunol. 99:160-167 (1995); 및 Moller, D.R., et al ., J. Immunol . 159:5157-5161 (1997)). 그러나, 탈리도마이드는 종양괴사인자 α (TNF-α) 및 인터류킨 12 (IL-12)를 억제할 수 있는 항혈관형성제인 것으로 보고되었다 (참조예: Moller, D.R., et al ., J. Immunol . 159:5157-5161 (1997); Moreira, A.L., et al ., J. Exp . Med . 177:1675-1680 (1993); 미국 특허 제 5,593,990, 5,629,327, 및 5,712,291 호 (D'Amato) 및 미국 특허 제 5,385,901 호 (Kaplan)). 또한, 시험관내 시험은 탈리도마이드가 다양한 다른 단백질의 생성에 영향을 미치는 것을 시사하였다 (참조예: McHugh, S.M., et al ., Clin . Exper. Immunol. 99:160-167 (1995)). 탈리도마이드는 또한, 상피 또는 내피 기능 또는 성장에 관련된 기전에도 영향을 미칠 수 있다 (D'Amato M., et al ., Proc. Natl . Acad . Sci . 91:4082-4085 (1994)).
3.
발명의 요약
본 발명은 원발성 암 및 전이성 암을 포함하는 특정한 타입의 암뿐만 아니라 화학요법에 대하여 무반응성이거나 저항성인 암을 치료 및 예방하는 방법을 포함한다. 이 방법은 이러한 치료 또는 예방이 필요한 환자에게 치료학적 또는 예방적 유효량의 탈리도마이드, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성체, 포접체 (clathrate) 또는 프로드럭 (prodrug)을 투여하는 것을 포함한다. 본 발명은 또한, 특정한 암의 관리가 필요한 환자에게 예방적 유효량의 탈리도마이드, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성체, 포접체 또는 프로드럭을 투여하는 것을 포함하여 특정의 암을 관리하는 (예를 들어, 그들의 재발을 방지 또는 연기하거나, 경쾌의 시간을 연장시키는) 방법을 포함한다.
본 발명의 특정한 방법에서, 탈리도마이드는 암을 치료, 예방 또는 관리하기 위해서 통상적으로 사용되는 치료법과 함께 투여된다. 이러한 통상적인 치료법의 예로는 수술, 화학요법, 방사선요법, 호르몬요법, 생물학적요법 및 면역요법이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다.
본 발명은 또한, 바람직하지 않은 혈관형성과 연관되거나, 이것을 특징으로 하는 암 이외의 질환 및 장애를 치료, 관리 또는 예방하는 것이 필요한 환자에게 치료학적 또는 예방적 유효량의 탈리도마이드, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성체, 포접체 또는 프로드럭을 투여하는 것을 포함하 여 바람직하지 않은 혈관형성과 연관되거나, 이것을 특징으로 하는 암 이외의 질환 및 장애를 치료, 관리 또는 예방하는 방법을 포함한다.
본 발명의 또 다른 방법에서, 탈리도마이드는 바람직하지 않은 혈관형성과 연관되거나, 이것을 특징으로 하는 질환 및 장애를 치료, 예방 또는 관리하기 위해서 통상적으로 사용되는 치료법과 함께 투여된다. 이러한 통상적인 치료법의 예로는 수술, 화학요법, 방사선요법, 호르몬요법, 생물학적요법 및 면역요법이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다.
본 발명은 추가로, 탈리도마이드, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성체, 포접체 또는 프로드럭, 및 제 2의 또는 추가의 활성약제를 포함하는, 약제학적 조성물, 단일 단위투약형, 투약 레지멘 및 키트를 포함한다. 제 2 활성약제는 약물의 특정한 배합물 또는 "칵테일 (cocktails)"을 포함한다.
4.
발명의 상세한 설명
본 발명의 첫번째 구체예는 암의 치료 또는 예방이 필요한 환자에게 치료학적 또는 예방적 유효량의 탈리도마이드, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성체, 포접체 또는 프로드럭을 투여하는 것을 포함하여 암을 치료, 관리 또는 예방하는 방법을 포함한다.
본 발명에 포함되는 특정의 방법에서, 탈리도마이드는 또 다른 약물 ("제 2 활성약제") 또는 암을 치료, 관리 또는 예방하는 방법과 함께 투여된다. 제 2 활성약제에는 그의 예가 본 명세서에 제공된 소분자 및 큰 분자 (예를 들어, 단백질 및 항체)뿐만 아니라, 줄기세포가 포함된다. 탈리도마이드의 투여와 함께 사용될 수 있는 방법 또는 치료법에는 수술, 수혈, 면역요법, 생물학적요법, 방사선요법, 및 암을 치료, 예방 또는 관리하기 위해서 현재 사용되는 그 밖의 다른 비-약물 기본 치료법이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다.
본 발명의 또 다른 구체예는 바람직하지 않은 혈관형성을 특징으로 하는 암 이외의 질환 및 장애를 치료, 관리 또는 예방하는 방법을 포함한다. 이들 방법은 치료학적 또는 예방적 유효량의 탈리도마이드, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성체, 포접체 또는 프로드럭의 투여를 포함한다.
바람직하지 않은 혈관형성과 연관되거나, 이것을 특징으로 하는 질환 및 장애의 예로는 염증성 질환, 자가면역 질환, 바이러스성 질환, 유전적 질환, 앨러지성 질환, 박테리아성 질환, 눈의 혈관신생성 질환, 맥락막 혈관신생성 질환, 망막 혈관신생성 질환, 및 피부조홍 (앵글의 혈관신생)이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다. 바람직하지 않은 혈관형성과 연관되거나, 이것을 특징으로 하는 질환 및 장애의 구체적인 예로는 내독소혈증, 독성 쇼크 증후군, 골관절염, 레트로바이러스 복제, 쇠약 (wasting), 수막염, 실리카-유도된 섬유증, 석면-유도된 섬유증, 수의과적 장애, 악성종양-연관된 고칼슘혈증, 졸중, 순환기 쇼크, 치주염, 치은염, 대적혈구성 빈혈, 무반응성 빈혈, 및 5q-증후군이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다.
본 발명에 포함되는 특정의 방법에서, 탈리도마이드는 제 2 활성약제 또는 질환 또는 상태를 치료, 관리 또는 예방하는 방법과 함께 투여된다. 제 2 활성약제에는 그의 예가 본 명세서에 제공된 소분자 및 큰 분자 (예를 들어, 단백질 및 항체)뿐만 아니라, 줄기세포가 포함된다. 탈리도마이드의 투여와 함께 사용될 수 있는 방법 또는 치료법에는 수술, 수혈, 면역요법, 생물학적요법, 방사선요법, 및 바람직하지 않은 혈관형성과 연관되거나, 이것을 특징으로 하는 질환 및 상태를 치료, 예방 또는 관리하기 위해서 현재 사용되는 그 밖의 다른 비-약물 기본 치료법이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다.
본 발명은 또한, 본 명세서에 기술된 방법에서 사용될 수 있는 약제학적 조성물 (예를 들어, 단일 단위투약형)을 포함한다. 특정한 약제학적 조성물은 탈리도마이드, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성체, 포접체 또는 프로드럭, 및 제 2 활성약제를 포함한다.
4.1.
본 발명의 화합물
본 발명에서 사용된 화합물에는 라세미성 탈리도마이드, 입체이성체적으로 풍부하거나 입체이성체적으로 순수한 탈리도마이드, 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성체, 포접체 및 프로드럭이 포함된다.
본 명세서에서 사용된 것으로 용어 "입체이성체적으로 순수한"은 달리 지적되지 않는 한은 화합물의 하나의 입체이성체를 포함하고, 실질적으로 그 화합물의 다른 입체이성체를 함유하지 않는 조성물을 의미한다. 전형적인 입체이성체적으로 순수한 화합물은 약 80 중량% 이상의 화합물의 한가지 입체이성체, 및 약 20 중량% 미만의 화합물의 다른 입체이성체, 더욱 바람직하게는 약 90 중량% 이상의 화합물의 한가지 입체이성체, 및 약 10 중량% 미만의 화합물의 다른 입체이성체, 더 더욱 바람직하게는 약 95 중량% 이상의 화합물의 한가지 입체이성체, 및 약 5 중량% 미만의 화합물의 다른 입체이성체, 가장 바람직하게는 약 97 중량% 이상의 화합물의 한가지 입체이성체, 및 약 3 중량% 미만의 화합물의 다른 입체이성체를 포함한다.
본 명세서에서 사용된 것으로 용어 "입체이성체적으로 풍부한"은 다른 식으로 지적되지 않는 한은 약 60 중량% 이상의 화합물의 한가지 입체이성체, 바람직하게는 약 70 중량% 이상, 더욱 바람직하게는 약 80 중량% 이상의 화합물의 한가지 입체이성체를 포함하는 조성물을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 것으로 용어 "에난티오머적으로 순수한"은 다른 식으로 지적되지 않은 한은 하나의 키랄 중심을 갖는 화합물의 입체이성체적으로 순수한 조성물을 의미한다. 마찬가지로, 용어 "에난티오머적으로 풍부한"은 하나의 키랄 중심을 갖는 화합물의 입체이성체적으로 풍부한 조성물을 의미한다.
탈리도마이드는 시판품 (Celgene Corp., New Jersey로부터)을 구입할 수 있거나, 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다 (참조예: I.D. Fratta et al ., Toxicol. Appl . Pharmacol . 7, 268 (1965) 및 여기에서 인용된 문헌). 에난티오머적으로 순수한 탈리도마이드는 공지의 분할제 또는 키랄 칼럼, 및 그 밖의 표준 합성 유기화학기술을 사용하여 분할될 수 있다 (참조예: Blaschke, Arzneimittelforschung 29:1640-1642 (1979); Shealy et al ., Chem . Indus. 1030 (1965); 및 Casini et al ., Farmaco Ed . Sci . 19:563 (1964)).
본 명세서에서 사용된 것으로 용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 다른 식으로 지시되지 않는 한은, 이 용어가 언급된 화합물(들)의 산성 및 염기성 부위의 염을 포함한다. 염기성 부위는 다양한 무기 및 유기산과 함께 다양한 종류의 염을 형성할 수 있다. 이러한 염기성 화합물의 약제학적으로 허용되는 산부가염을 제조하기 위해서 사용될 수 있는 산은 비독성 산부가염, 즉 약물학적으로 허용되는 음이온을 함유하는 염을 형성하는 것이다. 적합한 유기산에는 말레산, 푸마르산, 벤조산, 아스코르브산, 석신산, 아세트산, 포름산, 옥살산, 프로피온산, 타르타르산, 살시실산, 시트르산, 글루콘산, 락트산, 만델산, 신남산, 올레산, 탄닌산, 아스파르트산, 스테아르산, 팔미트산, 글리콜산, 글루탐산, 글루콘산, 글루카론산, 사카린산, 이소니코틴산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 벤젠설폰산 또는 파모산 (즉, 1,1'-메틸렌-비스-(2-하이드록시-3-나프토에이트)이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다. 적합한 무기산에는 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 인산, 또는 질산이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다. 아민 부위를 포함하는 화합물은 상기 언급된 산 이외에도 다양한 아미노산에 의해서 약제학적으로 허용되는 염을 형성할 수 있다.
성질상 산성인 화합물은 다양한 약제학적으로 허용되는 염기에 의해서 염을 형성할 수 있다. 이러한 산성 화합물의 약제학적으로 허용되는 염기부가염을 제조하기 위해서 사용될 수 있는 염기는 비독성 염기부가염, 즉 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염 및 특히 칼슘, 마그네슘, 나트륨 또는 칼륨 염과 같은 (단, 이들로 제한되지는 않음) 약물학적으로 허용되는 양이온을 함유하는 염을 형성하는 것이다. 적합한 유기염기에는 N,N-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루마인 (N-메틸글루카민), 라이신 및 프로카인이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다.
화합물 또는 화학적 부위를 설명하기 위해서 본 명세서에서 사용된 것으로, 용어 "유도체"는 적어도 하나의 결합의 포화도가 변화되거나 (예를 들어, 단일결합이 이중 또는 삼중 결합으로 변화됨), 적어도 하나의 수소원자가 상이한 원자 또는 화학적 부위로 대체된 화합물 또는 화학적 부위를 의미한다. 상이한 원자 및 화학적 부위의 예로는 할로겐, 산소, 질소, 황, 하이드록시, 메톡시, 알킬, 아민, 아미드, 케톤 및 알데히드가 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다.
본 명세서에서 사용된 것으로, 용어 "프로드럭"은 달리 지적되지 않는 한은 생물학적 조건 (시험관내 또는 생체내) 하에서 가수분해, 산화 또는 다른 식으로 반응하여 화합물을 제공할 수 있는 화합물의 유도체를 의미한다. 프로드럭의 예로는 생물가수분해성 아미드, 생물가수분해성 에스테르, 생물가수분해성 카바메이트, 생물가수분해성 카보네이트, 생물가수분해성 우레이드, 및 생물가수분해성 포스페이트 동족체와 같은 생물가수분해성 부위를 포함하는 탈리도마이드의 유도체가 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다. 프로드럭의 그 밖의 다른 예로는 -NO, -NO2, -ONO 또는 -ONO2 부위를 포함하는 탈리도마이드의 유도체가 포함된다.
본 명세서에서 사용된 것으로 용어 "생물가수분해성 카바메이트", "생물가수분해성 카보네이트", "생물가수분해성 우레이드" 및 "생물가수분해성 포스페이트"는 다른 식으로 지시되지 않는 한 각각, 1) 화합물의 생물학적 활성을 저해하지 않지만, 흡수, 작용의 지속기간, 또는 작용의 발현과 같은 생체내의 유리한 특성을 해당 화합물에 부여할 수 있고; 2) 생물학적으로 불활성이지만 생체내에서 생물학적으로 활성인 화합물로 전환되는 화합물의 카바메이트, 카보네이트, 우레이드 또는 포스페이트를 의미한다. 생물가수분해성 카바메이트의 예로는 저급 알킬아민, 치환된 에틸렌디아민, 아미노산, 하이드록시알킬아민, 헤테로사이클릭 및 헤테로방향족 아민, 및 폴리에테르 아민이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다.
본 명세서에서 사용된 것으로 용어 "생물가수분해성 에스테르"는 다른 식으로 지시되지 않는 한 1) 화합물의 생물학적 활성을 저해하지 않지만, 흡수, 작용의 지속기간, 또는 작용의 발현과 같은 생체내의 유리한 특성을 해당 화합물에 부여할 수 있고; 2) 생물학적으로 불활성이지만 생체내에서 생물학적으로 활성인 화합물로 전환되는 화합물의 에스테르를 의미한다. 생물가수분해성 에스테르의 예로는 저급 알킬 에스테르, 알콕시아실옥시 에스테르, 알킬 아실아미노알킬 에스테르, 및 콜린 에스테르가 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다.
본 명세서에서 사용된 것으로 용어 "생물가수분해성 아미드"는 다른 식으로 지시되지 않는 한 1) 화합물의 생물학적 활성을 저해하지 않지만, 흡수, 작용의 지속기간, 또는 작용의 발현과 같은 생체내의 유리한 특성을 해당 화합물에 부여할 수 있고; 2) 생물학적으로 불활성이지만 생체내에서 생물학적으로 활성인 화합물로 전환되는 화합물의 아미드를 의미한다. 생물가수분해성 아미드의 예로는 저급 알킬 아미드, α-아미노산 아미드, 알콕시아실 아미드 및 알킬아미노알킬카보닐 아미드가 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다.
4.2.
제 2
활성약제
탈리도마이드는 본 발명의 방법 및 조성물에서 그 밖의 다른 약물학적 활성화합물 ("제 2 활성약제")과 배합될 수 있다. 특정의 배합물은 특정한 타입의 암, 및 바람직하지 않은 혈관형성과 연관되거나, 이것을 특징으로 하는 특정의 질환 및 상태를 치료하는데 있어서 상승적으로 작용하는 것으로 믿어진다. 탈리도마이드는 또한 특정의 제 2 활성약제와 연관된 부작용을 완화시키는 작용을 할 수 있으며, 일부의 제 2 활성약제를 사용하여 탈리도마이드와 연관된 부작용을 완화시킬 수 있다.
하나 또는 그 이상의 제 2 활성성분 또는 약제들이 본 발명의 방법 및 조성물에서 탈리도마이드와 함께 사용될 수 있다. 제 2 활성약제는 큰 분자 (예를 들어, 단백질) 또는 소분자 (예를 들어, 합성 무기, 유기금속 또는 유기분자)일 수 있다.
큰 분자의 활성약제의 예로는 조혈성 성장인자, 사이토킨, 및 모노클로날 및 폴리클로날 항체가 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다. 활성약제의 구체적인 예는 안티-CD40 모노크로날 항체 (예를 들어, SGN-40); 히스톤 데아세틸라제 억제제 (예를 들어, SAHA 및 LAQ 824); 열-쇼크 단백질-90 억제제 (예를 들어, 17-AAG); 인슐린-양 성장인자-1 수용체 키나제 억제제; 혈관내피성장인자 수용체 키나제 억제제 (예를 들어, PTK787); 인슐린 성장인자 수용체 억제제; 라이소포스파티딘산 아실트랜스퍼라제 억제제; IkB 키나제 억제제; p38MAPK 억제제; EGFR 억제제 (예를 들어, 제피티니브 및 에를로티니브 HCL); HER-2 항체 (예를 들어, 트라스투주마브 (헤르셉틴 (Herceptin™)) 및 페르투주마브 (옴니타르그 (Omnitarg™))); VEGFR 항체 (예를 들어, 베바시주마브 (아바스틴 (Avastin™))); VEGFR 억제제 (예를 들어, 특이적 키나제 억제제, SU5416 및 ptk787/zk222584); P13K 억제제 (예를 들어, 보르트만닌); C-Met 억제제 (예를 들어, PHA-665752); 모노클로날 항체 (예를 들어, 리툭시마브 (리툭산 (Rituxan™)), 토시투모마브 (벡사르 (Bexxar™)), 에드레콜로마브 (파노렉스 (Panorex™)) 및 G250); 및 안티-TNF-α 항체이다.
전형적인 큰 분자 활성약제는 천연적으로 존재하거나 인공적으로 제조된 단백질과 같은 생물학적 분자이다. 본 발명에서 특히 유용한 단백질에는 시험관내 또는 생체내에서 조혈성 전구체 세포 및 면역학적으로 활성인 형성성 세포 (poietic cells)의 생존 및(또는)증식을 촉진시키는 단백질이 포함된다. 그 밖의 다른 것은 시험관내 또는 생체내에서 세포에서 항원감작된 적혈구계의 조상의 분열 및 분화를 촉진한다. 특정의 단백질에는 다음의 단백질이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다: IL-2 (재조합 IL-II ("rIL2") 및 카나리폭스 IL-2를 포함), IL-10, IL-12 및 IL-18과 같은 인터류킨; 인터페론 알파-2a, 인터페론 알파-2b, 인터페론 알파-n1, 인터페론 알파-n3, 인터페론 베타-Ia 및 인터페론 감마-Ib와 같은 인터페론; GM-CF 및 GM-CSF; 및 EPO.
본 발명의 방법 및 조성물에서 사용될 수 있는 특정의 단백질에는 미국에서 상품명 노이포젠 (Neupogen™; Amgen, Thousand Oaks, CA)으로 판매되는 필그라스팀; 미국에서 상품명 로이킨 (Leukine™; Immunes, Seattle, WA)으로 판매되는 사르그라모스팀; 및 미국에서 상품명 에포젠 (Epogen™; Amgen, Thousand Oaks, CA)으로 판매되는 재조합 EPO가 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다.
GM-CSF의 재조합 및 돌연변이된 형태는 미국 특허 제 5,391,485; 5,393,870; 및 5,229,496 호 (이들은 모두 본 명세서에 참고로 포함되어 있다)에 기술된 바와 같이 제조될 수 있다. G-CSF의 재조합 및 돌연변이된 형태는 미국 특허 제 4,810,643; 4,999,291; 5,228,823; 및 5,580,755 호 (이들은 모두 본 명세서에 참고로 포함되어 있다)에 기술된 바와 같이 제조될 수 있다.
본 발명은 천연, 자연적으로 존재 및 재조합 단백질의 사용을 포함한다. 본 발명은 또한, 생체내에서 이들이 기본으로 하는 단백질의 약물학적 활성 중의 적어도 일부를 나타내는 천연적으로 존재하는 단백질의 돌연변이체 및 유도체 (예를 들어, 변형된 형태)를 포함한다. 돌연변이체의 예로는 단백질의 천연적으로 존재하는 형태에서의 상응하는 잔기와는 다른 하나 또는 그 이상의 아미노산 잔기를 갖는 단백질을 포함하나, 이들로 제한되지는 않는다. 용어 "돌연변이체"는 또한, 그들의 천연적으로 존재하는 형태 (예를 들어, 비글리코실화된 형태)에 통상적으로 존재하는 카보하이드레이트 부위가 결여된 단백질을 포함한다. 유도체의 예로는 단백질 또는 해당 단백질의 활성 부분에 IgG1 또는 IgG3를 융합시킴으로써 형성된 단백질과 같은 페질화된 유도체 및 융합 단백질이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다 (참조예: Penichet, M.L. and Morrison, S.L., J. Immunol . Methods 248:91-101 (2001)).
큰 분자 활성약제는 항암 백신의 형태로 투여될 수 있다. 예를 들어, IL-2, G-CSF 및 GM-CSF와 같은 사이토킨을 분비하거나, 이러한 사이토킨의 분비를 야기하는 백신이 본 발명의 방법, 약제학적 조성물 및 키트에서 사용될 수 있다 (참조예: Emens, L.A., et al ., Curr . Opinion Mol . Ther . 3(1):77-84 (2001)).
본 발명의 한가지 구체예에서, 큰 분자 활성약제는 탈리도마이드의 투여와 연관된 부작용을 감소, 소실 또는 방지한다. 치료되는 질환 또는 장애에 따라서, 부작용에는 졸음 및 기면, 현기증 및 기립성 저혈압, 호중구감소증, 호중구감소증으로 인해 야기된 감염증, 증가된 HIV-바이러스 부하 (load), 서맥, 스티븐스-죤슨 증후군, 및 독성 표피 증후군, 및 발작 (예를 들어, 대발작 경련)이 포함될 수 있으나 이들로 제한되지는 않는다. 특정의 부작용은 호중구감소증이다.
소분자인 제 2 활성약제는 또한, 탈리도마이드의 투여와 연관된 부작용을 완화시키기 위해서 사용될 수도 있다. 그러나, 일부의 큰 분자와 마찬가지로, 대부분은 탈리도마이드와 함께 (예를 들어, 전, 후 또는 동시에) 투여되는 경우에 상승적 효과를 제공할 수 있는 것으로 믿어진다. 소분자 제 2 활성약제의 예로는 항암제, 항생제, 면역억제제 및 스테로이드가 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다.
항암제의 예로는 세막사니브; 사이클로스포린; 에타네르셉트; 독시사이클린; 보르테조미브; 아시비신; 아클라루비신; 아코다졸 하이드로클로라이드; 아크로닌; 아도젤레신; 알데스류킨; 알트레타민; 암보마이신; 아메탄트론 아세테이트; 암사크린; 아나스트로졸; 안트라마이신; 아스파라지나제; 아스페를린; 아자시티딘; 아제테파; 아조토마이신; 바티마스타트; 벤조데파; 비칼루타마이드; 비스안트렌 하이드로클로라이드; 비스나파이드 디메실레이트; 비젤레신; 블레오마이신 설페이트; 브레퀴나르 나트륨; 브로피리민; 부설판; 칵티노마이신; 칼루스테론; 카라세마이드; 카르베티머; 카르보플라틴; 카르무스틴; 카루비신 하이드로클로라이드; 카르젤레신; 세데핑골; 셀레콕시브 (COX-2 억제제); 클로람부실; 시롤레마이신; 시스플라틴; 클라드리빈; 크리스나톨 메실레이트; 사이클로포스파마이드; 시타라빈; 다카르바진; 닥티노마이신; 다우노루비신 하이드로클로라이드; 데시타빈; 덱소르마플라틴; 데자구아닌; 데자구아닌 메실레이트; 디아지쿠온; 도세탁셀; 독소루비신; 독소루비신 하이드로클로라이드; 드롤록시펜; 드롤록시펜 시트레이트; 드로모스타놀론 프로피오네이트; 두아조마이신; 에다트렉세이트; 에플로르니틴 하이드로클로라이드; 엘사미트루신; 엔로플라틴; 엔프로메이트; 에피프로피딘; 에피루비신 하이드로클로라이드; 에르불로졸; 에소루비신 하이드로클로라이드; 에스트라무스틴; 에스트라무스틴 포스페이트 나트륨; 에타니다졸; 에토포시드; 에토포시드 포스페이트; 에토프린; 파드로졸 하이드로클로라이드; 파자라빈; 펜레티나이드; 플록스유리딘; 플루다라빈 포스페이트; 플루오로우라실; 플루로시타빈; 포스퀴돈; 포스트리에신 나트륨; 젬시타빈; 젬시타빈 하이드로클로라이드; 하이드록시우레아; 이다루비신 하이드로클로라이드; 이포스파마이드; 일모포신; 이프로플라틴; 이리노테칸; 이리노테칸 하이드로클로라이드; 란레오티드 아세테이트; 레트로졸; 로이프롤리드 아세테이트; 리아로졸 하이드로클로라이드; 로메트렉솔 나트륨; 로무스틴; 로속산트론 하이드로클로라이드; 마소프로콜; 메이탄신; 메클로레타민 하이드로클로라이드; 메제스트롤 아세테이트; 멜렌제스트롤 아세테이트; 멜파란; 메노가릴; 메르캅토퓨린; 메토트렉세이트; 메토트렉세이트 나트륨; 메토프린; 메트유레데파; 미틴도마이드; 미토카르신; 미토크로민; 미토질린; 미토말신; 미토마이신; 미토스페르; 미토테인; 미톡산트론 하이드로클로라이드; 마이코페놀산; 노코다졸; 노갈라마이신; 오르마플라틴; 옥시슈란; 파클리탁셀; 페가스파르가제; 펠리오마이신; 펜타무스틴; 페플로마이신 설페이트; 페르포스파마이드; 피포브로만; 피포설판; 피록산트론 하이드로클로라이드; 플리카마이신; 플로메스테인; 포르피메르 나트륨; 포르피로마이신; 프레드니무스틴; 프로카르바진 하이드로클로라이드; 퓨로마이신; 퓨로마이신 하이드로클로라이드; 피라조퓨린; 리보프린; 사핑골; 사핑골 하이드로클로라이드; 세무스틴; 심트라젠; 스파르포세이트 나트륨; 스파르소마이신; 스피로제르마늄 하이드로클로라이드; 스피로무스틴; 스피로플라틴; 스트렙토니그린; 스트렙토조신; 술로페누르; 탈리소마이신; 테코갈란 나트륨; 탁소테레; 테가푸르; 텔록산트론 하이드로클로라이드; 테모포르핀; 테니포사이드; 테록시론; 테스토락톤; 티암피린; 티오구아닌; 티오테파; 티아조퓨린; 티라파자민; 토레미펜 시트레이트; 트레스톨론 아세테이트; 트리시리빈 포스페이트; 트리메트렉세이트; 트리메트렉세이트 글루쿠로네이트; 트립토렐린; 튜불로졸 하이드로클로라이드; 우라실 무스타드; 유레데파; 바프레오티드; 베르테포르핀; 빈블라스틴 설페이트; 빈크리스틴 설페이트; 빈데신; 빈데신 설페이트; 비네피딘 설페이트; 빈글리시네이트 설페이트; 빈류로신 설페이트; 비노렐빈 타르트레이트; 빈로시딘 설페이트; 빈졸리딘 설페이트; 보로졸; 제니플라틴; 지노스타틴; 및 조루비신 하이드로클로라이드가 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다.
그 밖의 항암약물에는 다음 약물들이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다: 20-에피-1,25 디하이드록시비타민 D3; 5-에티닐우라실; 아비라테론; 아클라루비신; 아실풀벤; 아데시페놀; 아도젤레신; 알데스류킨; ALL-TK 길항제; 알트레타민; 암바무스틴; 아미독스; 아미포스틴; 아미노레불린산; 암루비신; 암사크린; 아나그레리드; 아나스트로졸; 안드로그라폴리드; 혈관형성 억제제; 길항제 D; 길항제 G; 안타렐릭스; ADMP-1 (anti-dorsalizing morphogenetic protein-1); 안티안드로젠; 전립선암; 안티에스트로젠; 안티네오플라스톤; 안티센스 올리고뉴클레오타이드; 아피디콜린 글리시네이트; 세포소멸 유전자 변조물질; 세포소멸 조절제; 아퓨린산; 아라-CDP-DL-PTBA; 아르지닌 데아미나제; 아술라크린; 아타메스테인; 아트리무스틴; 악시나스타틴 1; 악시나스타틴 2; 악시나스타틴 3; 아자세트론; 아자톡신; 아자티로신; 바카틴 III 유도체; 발라놀; 바티마스타트; BCR/ABL 길항제; 벤조클로린; 벤조일스타우로스포린; 베타 락탐 유도체; 베타-알레틴; 베타클라마이신 B; 베툴린산; bFGF 억제제; 비칼루타미드; 비산트렌; 비사지리디닐스페르민; 비스나피드; 비스트라텐 A; 비젤레신; 브레플레이트; 브로피리민; 부도티테인; 부티오닌 설폭시민; 칼시포트리올; 칼포스틴 C; 캄프토테신 유도체; 카페시타빈; 카르복사미드-아미노-트리아졸; 카복시아미도트리아졸; CaRest M3; CARN 700; 연골 유도된 억제제; 카르젤레신; 카제인 키나제 억제제 (ICOS); 카스타노스페르민; 세크로핀 B; 세트로렐릭스; 클로린; 클로로퀴녹살린 설폰아미드; 시카프로스트; 시스-포르피린; 클라드리빈; 클로미펜 동족체; 클로트리마졸; 콜리스마이신 A; 콜리스마이신 B; 콤브레타스타틴 A4; 콤브레타스타틴 동족체; 코나제닌; 크람베시딘 816; 크리스나톨; 크립토피신 8; 크립토피신 A 유도체; 큐라신 A; 사이클로펜트안트라퀴논; 사이클로플라탐; 사이페마이신; 사이타라빈 옥포스페이트; 세포용해 인자; 사이토스타틴; 다클릭시마브; 데시타빈; 데하이드로디뎀닌 B; 데스로렐린; 덱사메타존; 덱시포스파미드; 덱스라족세인; 덱스베라파밀; 디아지쿠온; 디뎀닌 B; 디독스; 디에틸노르스페르민; 디하이드로-5-아자사이티딘; 디하이드로탁솔, 9-; 디옥사마이신; 디페닐 스피로무스틴; 도세탁셀; 도코사놀; 돌라세트론; 독시플루리딘; 독소루비신; 드롤록시펜; 드로나비놀; 듀오카르마이신 SA; 엡셀렌; 에코무스틴; 에델포신; 에드레콜로마브; 에플로르니틴; 엘레멘; 에미테푸르; 에피루비신; 에프리스테리드; 에스트라무스틴 동족체; 에스트로젠 작용제; 에스트로젠 길항제; 에타니다졸; 에토포시드 포스페이트; 엑세메스테인; 파드로졸; 파자라빈; 펜레티니드; 필그라스팀; 피나스테리드; 플라보피리돌; 플레제라스틴; 플루아스테론; 플루다라빈; 플루오로다우노루니신 하이드로클로라이드; 포르페니멕스; 포르메스테인; 포스트리에신; 포테무스틴; 가돌리늄 텍사피린; 갈륨 니트레이트; 갈로시타빈; 가니렐릭스; 젤라티나제 억제제; 젬시타빈; 글루타치온 억제제; 헵설팜; 헤레굴린; 헥사메틸렌 비스아세트아미드; 하이페리신; 이반드론산; 이다루비신; 요독시펜; 이드라만톤; 일모포신; 일로마스타트; 이마티니브 (예를 들어, 글리벡 (Gleevec™)); 이미퀴모드; 면역자극 펩타이드; 인슐린-양 성장인자-1 수용체 억제제; 인터페론 작용제; 인터페론; 인터류킨; 이오벤구안; 요오도독소루비신; 이포메아놀, 4-; 이로플락트; 이르소글라딘; 이소벤가졸; 이소호모할리콘드린 B; 이타세트론; 쟈스플라키놀리드; 카할라리드 F; 라멜라린-N 트리아세테이트; 란레오티드; 레이나마이신; 레노그라스팀; 렌티난 설페이트; 렙톨스타틴; 레트로졸; 백혈병 억제인자; 백혈구 알파 인터페론; 류프롤리드+에스트로젠+프로제스테론; 류프로렐린; 레바미졸; 리아로졸; 선형 폴리아민 동족체; 친유성 디사카라이드 펩타이드; 친유성 백금 화합물; 리소클리나미드 7; 로바플라틴; 롬브리신; 로메트렉솔; 로니다민; 로족산트론; 록소리빈; 루르토테칸; 루테튬 텍사피린; 라이소필린; 용해성 펩타이드; 마이탄신; 만노스타틴 A; 마리마스타트; 마소프로콜; 마스핀; 마트릴라이신 억제제; 매트릭스 메탈로프로테이나제 억제제; 메노가릴; 메르바론; 메테렐린; 메티오니나제; 메토글로프라미드; MIF 억제제; 미페프리스톤; 밀테포신; 미리모스팀; 미토구아존; 미토락톨; 미토마이신 동족체; 미토나피드; 미토톡신 섬유아세포 성장인자-사포린; 미톡산트론; 모파로텐; 몰그라모스팀; 에르비툭스 (Erbitux); 인간 융모성 성선자극호르몬; 모노포스포릴 지질 A+미오박테리움 세포벽 sk; 모피다몰; 무스타드 항암제; 마이카퍼옥사이드 B; 마이코박테리아 세포벽 추출물; 미리아포론; N-아세틸디날린; N-치환된 벤자미드; 나파렐린; 나그레스팁; 날록손+펜타조신; 나파빈; 납테르핀; 나르토그라스팀; 네다플라틴; 네모루비신; 네리드론산; 닐루타미드; 니사마이신; 니트릭 옥사이드 변조물질; 니트록사이드 항산화제; 니트룰린; 오블리메르센 (제나센스 (Genasense™)); O6-벤질구아닌; 옥트레오티드; 오키세논; 올리고뉴클레오타이드; 오나프리스톤; 온단세트론; 온단세트론; 오라신; 경구 사이토킨 유도제; 오르마플라틴; 오사테론; 옥살리플라틴; 옥사유노마이신; 파클리탁셀; 파클리탁셀 동족체; 파클리탁셀 유도체; 팔라우아민; 팔미토일라이족신; 파미드론산; 파낙시트리올; 파노미펜; 파라박틴; 파젤립틴; 페가스파르가제; 펠데신; 펜토산 폴리설페이트 나트륨; 펜토스타틴; 펜트로졸; 페르플루브론; 페르포스파미드; 페릴릴 알콜; 페나지노마이신; 페닐아세테이트; 포스파타제 억제제; 피시바닐; 필로카르핀 하이드로클로라이드; 피라루비신; 피리트렉심; 플라세틴 A; 플라세틴 B; 플라스미노젠 활성화제 억제제; 백금 컴플렉스; 백금 화합물; 백금-트리아민 컴플렉스; 포르피머 나트륨; 포르피로마이신; 프레드니손; 프로필 비스-아크리돈; 프로스타글란딘 J2; 프로테아좀 억제제; 단백질 A-기본 면역 변조물질; 단백질 키나제 C 억제제; 단백질 키나제 C 억제제; 미크로알갈; 단백질 타이로신 포스파타제 억제제; 퓨린 뉴클레오사이드 포스포릴라제 억제제; 푸르퓨린; 피라졸로아크리딘; 피리독실화 헤모글로빈 폴리옥시에틸렌 컨쥬게이트; raf 길항제; 랄티트렉시드; 라모세트론; ras 파르네실 단백질 트랜스퍼라제 억제제; ras 억제제; ras-GAP 억제제; 탈메틸화된 레텔립틴; 레늄 Re 186 에티드로네이트; 라이족신; 리보자임; RII 레티나미드; 로히투킨; 로무르티드; 로퀴니멕스; 루비지오닌 B1; 루복실; 사핑골; 세인토핀; SarCNU; 사르코파이톨 A; 사르그라모스팀; Sdi 1 유사체 (mimetics); 세무스틴; 노화 유도된 억제제 1; 센스 올리고뉴클레오타이드; 시그날 형질도입 억제제; 시조피란; 소부족세인; 나트륨 보로캅테이트; 나트륨 페닐아세테이트; 솔베롤; 소마토메딘 결합 단백질; 소네르민; 스파르포스산; 스피카마이신 D; 스피로무스틴; 스플레노펜틴; 스폰지스타틴 1; 스쿠알라민; 스티피아미드; 스트로멜리신 억제제; 설피노신; 과활성 혈관작용성 장관 펩타이드 길항제; 수라디스타; 수라민; 스와인소닌; 탈리무스틴; 타목시펜 메티오다이드; 타우로무스틴; 타자로텐; 테코갈란 나트륨; 테가푸르; 텔루라피릴륨; 텔로메라제 억제제; 테모포르핀; 테니포사이드; 테트라클로로데카옥사이드; 테트라조민; 탈리블라스틴; 티오코랄린; 트롬보포이에틴; 트롬보포이에틴 유사체; 티말파신; 티모포이에틴 수용체 작용제; 티모트리난; 갑상선 자극호르몬; 주석 에틸 에티오푸르푸린; 티라파자민; 티타노센 비클로라이드; 톱센틴; 토레미펜; 번역 억제제; 트레티노인; 트리아세틸유리딘; 트리시리빈; 트리메트렉세이트; 트립토렐린; 트로피세트론; 튜로스테라이드; 타이로신 키나제 억제제; 티르포스틴; UBC 억제제; 유베니멕스; 요생식동-유도된 성장억제인자; 유로키나제 수용체 길항제; 바프레오티드; 바리올린 B; 벨라레솔; 베라민; 베르딘스; 베르테포르핀; 비노렐빈; 빈크살틴; 비탁신; 보로졸; 자노테론; 제니플라틴; 질라스코르브; 및 지노스타틴 스티말라메르.
그 밖의 다른 제 2 활성약제에는 mTOR 억제제 (예를 들어, 라파마이신), 안드로젠, 파미드로네이트, D1/3-MAGE3 펩타이드 백신, NY-ESO-1/1SCOMATRIX 백신, 프로테아좀 억제제 PS-341, 에타네르셉트, 메스나. 보르테조미브, 아자시티딘 및 글루코코르티코이드가 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다.
특정의 제 2 활성약제에는 2-메톡시에스트라디올, 텔로메스타틴, 다발성 골수종 세포에서 세포소멸의 유도제 (예를 들어, TRAIL), 스타틴, 세막사니브, 사이클로스포린, 에타너셉트, 독시사이클린, 보르테조미브, 오블리메르센 (제나센스 (Genasense™)), 레미케이드, 도세탁셀, 셀레콕시브, 멜파란, 덱사메타존 (데카드론 (Decadron™)), 스테로이드, 젬시타빈, 시스플라티늄, 테모졸로미드, 에토포시드, 사이클로포스파마이드, 테모다르, 카르보플라틴, 프로카르바진, 글리아델, 타목시펜, 토포테칸, 메토트렉세이트, 아리사 (Arisa™), 탁솔, 탁소테레, 플루오로우라실, 류코보린, 이리노테칸, 크셀로다, CPT-11, 인터페론 알파, 페질화된 인터페론 알파 (예를 들어, PEG INTRON-A), 카페시타빈, 시스플라틴, 티오테파, 플루다라빈, 카르보플라틴, 리포좀성 다우노루비신, 사이타라빈, 독세탁솔, 파클리탁셀, 빈블라스틴, IL-2, GM-CSF, 다카르바진, 비노렐빈, 졸레드론산, 팔미트로네이트, 바이악신, 부설판, 프레드니손, 비스포스포네이트, 아르세닉 트리옥사이드, 빈크리스틴, 독소루비신 (독실 (Doxil™)), 파클리탁셀, 간시클로비르, 아드리아마이신, 에스트라무스틴 나트륨 포스페이트 (엠시트 (Emcyt™)), 술린닥 및 에토포시드가 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다.
4.3.
치료 및 예방방법
본 발명의 방법은 다양한 타입의 암, 및 바람직하지 않은 혈관형성과 연관되거나, 이것을 특징으로 하는 질환 및 장애를 치료, 예방 및(또는)관리하는 방법을 포함한다. 본 명세서에서 사용된 것으로 용어 "치료하는"은 달리 지적하지 않는 한은 특정의 질환 또는 장애의 증상이 발현한 후에 본 발명의 화합물 또는 그 밖의 추가의 활성약제를 투여하는 것을 의미한다. 본 명세서에서 사용된 것으로 용어 "예방하는"은 달리 지적하지 않는 한은 특히 암, 및 바람직하지 않은 혈관형성과 연관되거나, 이것을 특징으로 하는 질환 및 장애의 위험이 있는 환자에게 증상이 발현하기 전에 투여하는 것을 의미한다. 용어 "예방"은 특정 질병 또는 장애의 증상의 억제를 포함한다. 암, 및 바람직하지 않은 혈관형성과 연관되거나, 이것을 특징으로 하는 질환 및 장애의 가족력이 있는 환자가 예방적 레지멘을 위한 바람직한 후보군이다. 본 명세서에서 사용된 것으로 용어 "관리하는"은 다른 식으로 지적되지 않는 한은 특정의 질환 또는 장애를 앓았던 환자에게서 그 질환 또는 장애의 재발을 방지하고/하거나, 이 질환 또는 장애를 앓았던 환자가 경쾌 상태를 유지하는 시간을 연장시키는 것을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 것으로, 용어 "암"에는 고형종양 및 혈액 유래의 종양이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다. 용어 "암"은 방광, 뼈 또는 혈액, 뇌, 유방, 경부, 흉부, 결장, 자궁내막, 식도, 눈, 두부, 신장, 간, 림프절, 폐, 입, 목, 난소, 췌장, 전립선, 직장, 위, 고환, 인후 및 자궁의 암을 포함하는 (단, 이들로 제한되지는 않는다) 피부조직, 기관, 혈액 및 혈관의 질환을 나타낸다. 특정의 암에는 척수종양, 크롬친화세포종, 진행된 악성종양, 유전분증, 신경아세포종, 수막종, 혈관외피세포종, 다발성 뇌전이, 다형성 교아종, 교아종, 뇌간 신경교종, 불량한 예후의 악성 뇌종양, 악성 신경교종, 재발성 악성 신경교종, 미분화 성상세포종, 미분화 회돌기교종, 신경내분비 종양, 직장 선암, 듀크스 씨앤드디 결장직장암 (Dukes C ＆ D colorectal cancer), 절제할 수 없는 결장직장암, 전이성 간세포암, 카포시 육종, 캐로타입 (karotype) 급성 골수아구성 백혈병, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 피부 T-세포 림프종, 피부 B-세포 림프종, 미만성 거대 B-세포 림프종, 저등급 여포성 림프종, 국재화 또는 전이성 흑색종 (눈을 포함하는 어떤 종류의 것이라도 되나, 이것으로 제한되지는 않음), 복막암, 유두상 장액성 암 (papillary serous carcinoma), 부인과적 육종, 연조직 육종, 공피증, 피부맥관염, 랑겔한스 세포 조직구증, 평활근육종, 진행성 골화성 섬유이형성증, 호르몬 무반응성 전립선암, 절제된 고위험 연조직 육종, 절제할 수 없는 간세포암, 발덴스트룀 (Waldenstrom) 마크로글로불린혈증, 스몰더링 (smoldering) 골수종, 무통성 골수종, 팔로피오관암, 안드로젠 비의존성 전립선암, 안드로젠 의존성 단계 IV 비-전이성 전립선암, 호르몬-비감수성 전립선암, 화학요법-비감수성 전립선암, 유두상 갑상선암, 여포성 갑상선암, 수양 갑상선암, 및 평활근종이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다. 특정의 구체예에서, 암은 전이성이다. 또 다른 구체예에서, 암은 화학요법 또는 방사선에 대하여 무반응성 또는 저항성이다.
암 이외의 질환 및 상태를 나타내기 위해서 본 명세서에서 사용된 것으로서, 용어 "바람직하지 않은 혈관형성과 연관되거나, 이것을 특징으로 하는 질환 및 장애", "바람직하지 않은 혈관형성과 연관된 질환 및 장애" 및 "바람직하지 않은 혈관형성을 특징으로 하는 질환 및 장애"는 염증성 질환, 자가면역 질환, 유전자 질환, 앨러지성 질환, 박테리아성 질환, 눈의 혈관신생성 질환, 맥락막 혈관신생 질환 및 망막 혈관신생성 질환을 포함하는 (단, 이들로 제한되지는 않는다) 바람직하지 않거나, 원치않거나 또는 조절되지 않는 혈관형성에 의해서 야기되거나, 매개되거나, 수반되는 질환, 장애 및 상태를 나타낸다.
바람직하지 않은 혈관형성과 연관된 이러한 질환 또는 장애의 예로는 당뇨병성 망막증, 미숙아 망막증, 각막 이식 거부반응, 혈관신생성 녹내장, 후수정체 섬유증식증, 증식성 유리체망막증, 트라코마 (trachoma), 근시안, 안과적 피트 (optic pits), 유행성 각결막염, 아토피성 각막염, 상부변연계 (superior limbic) 각막염, 익상편 건성 결막염, 쇼그렌 (sjogrens), 딸기코, 필렉테눌로시스 (phylectenulosis), 매독, 지질 변성, 박테리아성 궤양, 진균성 궤양, 단순포진 감염, 대상포진 감염, 원생동물 감염, 카포시 육종, 무렌 궤양 (Mooren ulcer), 테리엔 변연 변성 (Terrien's marginal degeneration), 변연 표피박리, 류마티스성 관절염, 전신성 낭창, 다발성동맥염, 외상, 베제너스 유육종증 (Wegeners sarcoidosis), 공막염, 스티븐스 죤슨병 (Steven's Johnson disease), 페리피고이드 (periphigoid) 방사상 각막절개술, 겸상 적혈구성 빈혈, 유육종, 탄력섬유성 가황색종, 페제트병 (Pagets disease), 정맥 폐색, 동맥 폐색, 경동맥 폐쇄성 병, 만성 포도막염, 만성 유리체염 (vitritis), 라임병 (Lyme's disease), 일스병 (Eales disease), 베체트병 (Bechet's disease), 망막염, 맥락막염, 추정상의 안히스토플라스마증, 베스트병 (Bests disease), 스타르가르드병 (Stargarts disease), 평면부 염 (pars planitis), 만성 망막박리, 과점성증후군, 톡소플라스마증, 피부조홍, 사르코디시스 (sarcodisis), 경화증, 소리아티스 (soriatis), 건선, 원발성 경화성 담관염, 직장염, 원발성 담즙성 간경변, 특발성 폐섬유증, 알콜성 간염, 내독소혈증, 독성 쇼크 증후군, 골관절염, 레트로바이러스 복제, 쇠약, 수막염, 실리카-유도된 섬유증, 석면-유도된 섬유증, 악성종양-연관된 고칼슘혈증, 졸중, 순환기 쇼크, 치주염, 치은염, 대적혈구성 빈혈, 무반응성 빈혈, 5q-증후군, 및 고양이 면역결핍성 바이러스, 말 감염성 빈혈 바이러스, 염소 관절염 바이러스, 비스나 (visna) 바이러스, 메디 (maedi) 바이러스 또는 렌티 (lenti) 바이러스에 의해서 야기된 수의과적 장애가 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다.
본 발명의 특정한 구체예에서, 바람직하지 않은 혈관형성과 연관된 이러한 질환 또는 장애에는 울혈성 심부전증, 심근증, 폐부종, 내독소-매개된 패혈성 쇼크, 급성 바이러스성 심근염, 심장 동종이식 거부반응, 심근경색, HIV, 간염, 성인성 호흡곤란증후군, 골흡수 질환, 만성 폐쇄성 폐질환, 만성 폐염증성 질환, 피부염, 낭포성 섬유증, 패혈성 쇼크, 패혈증, 내독소 쇼크, 혈류역학적 쇼크, 패혈증 증후군, 허혈성 재관류 후손상, 섬유증성 질환, 악액질, 이식 거부반응, 류마티스성 척추염, 골다공증, 궤양성 대장염, 염증성-장 질환, 다발성 경화증, 전신성 홍반성 낭창, 나병에서 나성결절홍반, 방사선 손상, 천식, 저산소성 폐포 손상, 말라리아, 마이코박테리아 감염, 및 HIV로 인한 기회감염을 포함하지는 않는다.
본 발명은 암, 또는 바람직하지 않은 혈관형성과 연관되거나, 이것을 특징으로 하는 질환 또는 장애에 대해서 이전에 치료했으며, 표준 치료법에 대해서 무반응성인 환자, 및 이전에 치료받지 않았던 환자를 치료하는 방법을 포함한다. 본 발명은 또한, 비록 일부의 질환 또는 장애는 특정의 연령 그룹에서 더 일반적이기는 하지만, 환자의 연령과 무관하게 환자를 치료하는 방법을 포함한다. 본 발명은 추가로, 대상 질환 또는 장애를 치료하기 위한 시도로 수술한 행한 환자, 및 그렇지 않은 환자를 치료하는 방법을 포함한다. 암, 및 바람직하지 않은 혈관형성을 특징으로 하는 질환 또는 장애를 갖는 환자는 불균일한 임상적 증상 및 가변적인 임상적 결과를 갖기 때문에, 환자에게 제공되는 치료는 그/그녀의 예후에 따라서 달라질 수 있다. 숙련된 임상의는 과도한 실험이 없이도, 암 및 그 밖의 질환 또는 장애를 갖는 개개 환자를 치료하기 위해서 효과적으로 사용될 수 있는 특정의 제 2 약제, 수술의 타입, 및 비-약물 기본 표준 치료법의 타입을 쉽게 결정할 수 있을 것이다.
본 발명에 포함되는 방법은 암 또는 바람직하지 않은 혈관형성에 의해서 매개되는 질환 또는 장애를 앓고 있거나, 앓을 것 같은 환자 (예를 들어, 인간)에게 하나 또는 그 이상의 탈리도마이드, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성체, 포접체 또는 프로드럭을 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 한가지 구체예에서, 탈리도마이드는 약 50 내지 약 2,000 ㎎, 바람직하게는 약 50 내지 약 1,000 ㎎, 더욱 바람직하게는 약 50 내지 800 ㎎의 양으로 경구적으로 매일 투여된다. 바람직한 구체예에서, 탈리도마이드의 추천된 양은 약 200 ㎎ 내지 약 800 ㎎이다.
특정의 구체예에서, 탈리도마이드는 재발된 다발성 골수종이 있는 환자에게 1일에 약 200 ㎎ 내지 약 800 ㎎의 양으로 투여된다. 또 다른 특정한 구체예에서, 탈리도마이드는 고체 종양에 대하여 약 200 ㎎ 내지 약 800 ㎎의 양으로 투여된다. 특별한 구체예에서, 탈리도마이드는 신경교종이 있는 환자에게 투여된다.
특정의 구체예에서, 탈리도마이드는 내독소혈증, 독성 쇼크 증후군, 골관절염, 레트로바이러스 복제, 쇠약, 수막염, 실리카-유도된 섬유증, 석면-유도된 섬유증, 수의과적 장애, 악성종양-연관된 고칼슘혈증, 졸중, 순환기 쇼크, 치주염, 치은염, 대적혈구성 빈혈, 무반응성 빈혈, 및 5q-증후군을 포함하는 (단, 이들로 제한되지는 않는다), 바람직하지 않은 혈관형성과 연관되거나, 이것을 특징으로 하는 질환 또는 장애를 갖는 환자에게 1일에 또는 대신 격일로, 1일에 약 200 ㎎ 내지 약 800 ㎎의 양으로 투여된다.
4.3.1.
병용요법
본 발명의 특정한 방법은 탈리도마이드, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성체, 포접체 또는 프로드럭을 하나 또는 그 이상의 제 2 활성약제와 함께, 및(또는)방사선요법, 수혈 또는 수술과 함께 투여하는 것을 포함한다. 제 2 활성약제의 예는 본 명세서에 기술되어 있다 (참조예: 항목 4.2.).
환자에 대한 탈리도마이드 및 제 2 활성약제의 투여는 동일하거나 상이한 투여경로에 의해서 동시에 또는 순차적으로 이루어질 수 있다. 특정한 활성약제에 대해서 사용된 특정한 투여경로의 적합성은 활성약제 그 자체 (예를 들어, 이것이 혈류에 들어가기 전에 분해하지 않고 경구적으로 투여될 수 있는지 여부) 및 치료할 질환에 따라서 좌우될 것이다. 탈리도마이드에 대해 바람직한 투여의 경로는 경구이다. 본 발명의 제 2 활성약제 또는 성분에 대한 바람직한 투여경로는 본 기술분야에서 통상적으로 숙련된 전문가에게 공지되어 있다 (참조예: Physicians' Desk Reference, 1755-1760, 56th ed., 20023).
본 발명의 한가지 구체예에서, 제 2 활성약제는 약 1 내지 약 1000 ㎎, 약 5 내지 약 500 ㎎, 약 10 내지 약 350 ㎎, 또는 약 50 내지 약 200 ㎎의 양으로 하루에 1회 또는 2회, 정맥내 또는 피하로 투여된다. 제 2 활성약제의 특정한 양은 사용되는 특정한 약제, 치료하거나 관리할 질환의 타입, 질환의 중등도 및 단계, 및 탈리도마이드 및 환자에게 동시에 투여되는 임의의 추가의 활성성분의 양(들)에 따라 좌우될 것이다. 특정의 구체예에서, 제 2 활성약제는 오블리메르센 (제나센스 (Genasense™)), GM-CSF, G-CSF, EPO, 탁소테레, 이리노테칸, 다카르바진, 트랜스레티노산, 토포테칸, 펜톡시필린, 시프로플록사신, 덱사메타존, 빈크리스틴, 독소루비신, COX-2 억제제, IL2, IL8, IL18, IFN, Ara-C, 비노렐빈, 또는 이들의 배합물이다.
특정의 구체예에서, 제 2 활성약제는 토포이소머라제 억제제 (예를 들어, 이리노테칸)가 아니다. 특정의 구체예에서, 제 2 활성약제는 테모졸로미드가 아니다.
특정의 구체예에서, GM-CSF, G-CSF 또는 EPO는 약 1 내지 약 750 ㎎/㎡/일의 양으로, 바람직하게는 약 25 내지 약 500 ㎎/㎡/일의 양으로, 더욱 바람직하게는 약 50 내지 약 250 ㎎/㎡/일의 양으로, 가장 바람직하게는 약 50 내지 약 200 ㎎/㎡/일의 양으로, 4 또는 6주일 사이클에서 약 5일 동안 피하로 투여된다. 특정한 구체예에서, GM-CSF는 약 60 내지 약 500 mcg/㎡의 양으로 2시간에 걸쳐서 정맥내로, 또는 약 5 내지 약 12 mcg/㎡/일의 양으로 피하로 투여될 수 있다. 특정의 구체예에서, G-CSF는 일차적으로 약 1 mcg/㎏/일의 양으로 피하로 투여될 수 있으며, 총 과립수 수의 상승에 따라서 조정될 수 있다. G-CSF의 유지용량은 약 300 (더 작은 환자) 또는 400 mcg의 양으로 피하로 투여될 수 있다. 특정한 구체예에서, EPO는 1주일에 3회, 10,000 유니트의 양으로 피하 투여될 수 있다.
또 다른 구체예에서는, 1일에 약 200 ㎎ 내지 약 800 ㎎의 양의 탈리도마이드 및 200 내지 1,000 ㎎/㎡/d의 양의 다카르바진을 전이성 흑색종을 갖는 환자에게 투여한다. 특정의 구체예에서, 탈리도마이드는 그의 질환이 다카르바진, IL-2 또는 IFN에 의한 치료에 따라 진전된 전이성 흑색종을 갖는 환자에게 투여된다. 특정의 구체예에서, 탈리도마이드는 재발되거나 무반응성인 다발성 골수종이 있는 환자에게 덱사메타존과 함께 투여된다.
또 다른 구체예에서, 탈리도마이드는 유전분증이 있는 환자에게 멜파란 및 덱사메타존과 함께 투여된다. 특정의 구체예에서는 탈리도마이드 및 스테로이드가 유전분증을 갖는 환자에게 투여될 수 있다.
또 다른 구체예에서, 탈리도마이드는 국소적으로 진전되거나 전이성인 이행성세포 방광암을 갖는 환자에게 젬시타빈 및 시스플라티늄과 함께 투여된다.
또 다른 구체예에서, 탈리도마이드는 다음과 같은 제 2 활성성분과 함께 투여된다: 재발되거나 진행성인 뇌종양 또는 재발성 신경아세포종을 갖는 소아과 환자에게 테모졸로미드; 재발되거나 진행성인 CNS 암에 대해서 셀레콕시브, 에토포시드 및 사이클로포스파미드; 재발성 또는 진행성 수막종, 악성 수막종, 혈관외피세포종, 다발성 뇌전이, 재발된 뇌종양 또는 새로 진단된 다형성 교아종을 갖는 환자에게 테모다르; 재발성 교아종을 갖는 환자에게 이리노테칸; 뇌간 신경교종을 갖는 소아과 환자에게 카르보플라틴; 진행성 악성 신경교종을 갖는 소아과 환자에게 프로카르바진; 불량한 예후의 악성 뇌종양, 새로 진단되거나 재발성인 다형성 교아종을 갖는 환자에게 사이클로포스파마이드; 고등급의 재방성 악성 신경교종에 대해서 글리아델; 미분화 성상세포종에 대해서 테모졸로미드 및 타목시펜; 또는 신경교종, 교아종, 미분화 성상세포종 또는 미분화 회돌기교종에 대해서는 토포테칸.
또 다른 구체예에서, 탈리도마이드는 전이성 유방암을 갖는 환자에게 메토트렉세이트 및 사이클로프소파마이드와 함께 투여된다.
또 다른 구체예에서, 탈리도마이드는 신경내분비 종양을 갖는 환자에게 테모졸로미드와 함께 투여된다.
또 다른 구체예에서, 탈리도마이드는 재발성 또는 전이성 두경부암을 갖는 환자에게 젬시타빈과 함께 투여된다. 또 다른 구체예에서, 탈리도마이드는 췌장암을 갖는 환자에게 젬시타빈과 함께 투여된다.
또 다른 구체예에서, 탈리도마이드는 결장암을 갖는 환자에게 아리사 (Arisa™), 탁솔 및(또는)탁소테레와 함께 투여된다.
또 다른 구체예에서, 탈리도마이드는 무반응성 결장직장암을 갖는 환자 또는 일차 치료법이 실패했거나 결장 또는 직장 선암에서 불량한 성과를 나타내는 환자에게 카페시타빈과 함께 투여된다.
또 다른 구체예에서, 탈리도마이드는 듀크스 씨앤드디 결장직장암을 갖는 환자에게 또는 전이성 결장직장암에 대해서 이전에 치료하였던 환자에게 플루오로우라실, 류코보린 및 이리노테칸과 함께 투여된다.
또 다른 구체예에서, 탈리도마이드는 무반응성 결장직장암을 갖는 환자에게 카페시타빈, 크세로다 및(또는)CPT-11과 함께 투여된다.
또 다른 구체예에서, 탈리도마이드는 무반응성 결장직장암을 갖는 환자에게 또는 절제할 수 없거나 전이성인 결장직장암을 갖는 환자에게 카페시타빈 및 이리노테칸과 함께 투여된다.
또 다른 구체예에서, 탈리도마이드는 절제할 수 없거나 전이성인 간세포암을 갖는 환자에게 단독으로 또는 인터페론 알파 또는 카페시타빈과 함께; 또는 원발성 또는 전이성 간암을 갖는 환자에게 시스플라틴 및 티오테파와 함께 투여된다.
또 다른 구체예에서, 탈리도마이드는 카포시 육종을 갖는 환자에게 페질화 인터페론 알파와 함께 투여된다.
또 다른 구체예에서, 탈리도마이드는 무반응성 또는 재발되거나 고위험성인 급성 골수성 백혈병을 갖는 환자에게 플루다라빈, 카르보플라틴 및(또는)토포테칸과 함께 투여된다.
또 다른 구체예에서, 탈리도마이드는 바람직하지 않은 캐로타입 급성 골수아구성 백혈병을 갖는 환자에게 리포좀성 다우노루비신, 토포테칸 및(또는)시타라빈과 함께 투여된다.
또 다른 구체예에서, 탈리도마이드는 비-소세포 폐암을 갖는 환자에게 젬시타빈 및 이리노테칸과 함께 투여된다. 또 다른 구체예에서, 비-소세포 폐암을 갖는 환자에게 카르보플라틴 및 이리노테칸과 함께 투여된다. 또 다른 구체예에서, 탈리도마이드는 카르보/VP 16 및 방사선요법에 의해서 이전에 치료되었던 비-소세포 폐암을 갖는 환자에게 독세탁솔과 함께 투여된다.
또 다른 구체예에서, 탈리도마이드는 비-소세포 폐암을 갖는 환자에게 카르보플라틴 및(또는)탁소테레와의 배합물로, 또는 카르보플라틴, 파클리탁셀 및(또는)흉곽 방사선요법과 함께 투여된다. 특정의 구체예에서, 탈리도마이드는 단계 IIIB 또는 IV 비-소세포 폐암을 갖는 환자에게 탁소테레와 함께 투여된다.
또 다른 구체예에서, 탈리도마이드는 소세포 폐암을 갖는 환자에게 오블리메르센 (제나센스 (Genasense™))과 함께 투여된다.
또 다른 구체예에서, 탈리도마이드는 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 피부 T-세포 림프종, 피부 B-세포 림프종, 미만성 거대 B-세포 림프종 또는 재발되거나 무반응성인 저등급 여포성 림프종을 포함하는 (단, 이들로 제한되지는 않는다) 다양한 타입의 림프종을 갖는 환자에게 단독으로, 또는 빈블라스틴 또는 플루다라빈과 같은 제 2 활성약제와 함께 투여된다.
또 다른 구체예에서, 탈리도마이드는 다양한 타입 또는 단계의 흑색종을 갖는 환자에게 탁소테레, IL-2, IFN, GM-CSF 및(또는)다카르바진과 함께 투여된다.
또 다른 구체예에서, 탈리도마이드는 흉막 이식물에 의한 단계 IIIB 비-소세포 폐암을 갖는 환자에게 단독으로, 또는 비노렐빈과 함께 투여된다.
또 다른 구체예에서, 탈리도마이드는 다양한 타입 또는 단계의 다발성 골수종을 갖는 환자에게 덱사메타존, 졸레드론산, 팔미트로네이트, GM-CSF, 바이악신, 빈블라스틴, 멜파란, 부설판, 사이클로포스파마이드, IFN, 팔미드로네이트, 프레드니손, 비스포스포네이트, 셀레콕시브, 아르세닉 트리옥사이드, PEG INTRON-A, 빈크리스틴 또는 이들의 배합물과 함께 투여된다.
또 다른 구체예에서, 탈리도마이드는 재발되거나 무반응성인 다발성 골수종을 갖는 환자에게 독소루비신 (독실 (Doxil™)), 빈크리스틴 및(또는)덱사메타존 (데카드론 (Decadron™))과 함께 투여된다.
또 다른 구체예에서, 탈리도마이드는 복막암, 유두상 장액성 암, 무반응성 난소암 또는 재발성 난소암과 같은 다양한 타입 또는 단계의 난소암을 갖는 환자에게 탁솔, 카르보플라틴, 독소루비신, 젬시타빈, 시스플라틴, 크세로다, 파클리탁셀, 덱사메타존 또는 이들의 배합물과 함께 투여된다.
또 다른 구체예에서, 탈리도마이드는 다양한 타입 또는 단계의 전립선암을 갖는 환자에게 크세로다, 5 FU/LV, 젬시타빈, 이리노테칸+젬시타빈, 사이클로포스파마이드, 빈크리스틴, 덱사메타존, GM-CSF, 셀레콕시브, 탁소테레, 간시클로비르, 파클리탁셀, 아드리아마이신, 도세탁셀, 에스트라무스틴, 엠시트 또는 이들의 배합물과 함께 투여된다.
또 다른 구체예에서, 탈리도마이드는 다양한 타입 또는 단계의 신세포암을 갖는 환자에게 카페시타빈, IFN, 타목시펜, IL-2, GM-CSF, 셀레브렉스 (Celebrex™), 또는 이들의 배합물과 함께 투여된다.
또 다른 구체예에서, 탈리도마이드는 다양한 타입 또는 단계의 부인과, 자궁 또는 연조직 육종암을 갖는 환자에게 IFN, 셀레브렉스 (Celebrex™)와 같은 COX-2 억제제, 및(또는)술린닥과 함께 투여된다.
또 다른 구체예에서, 탈리도마이드는 다양한 타입 또는 단계의 고체 종양을 갖는 환자에게 셀레브렉스, 에토포시드, 사이클로포스파마이드, 도세탁셀, 아페시타빈, IFN, 타목시펜, IL-2, GM-CSF, 또는 이들의 배합물과 함께 투여된다.
또 다른 구체예에서, 탈리도마이드는 공피증 또는 피부 맥관염을 갖는 환자에게 셀레브렉스, 에토포시드, 사이클로포스파마이드, 도세탁셀, 아페시타빈, IFN, 타목시펜, IL-2, GM-CSF, 또는 이들의 배합물과 함께 투여된다.
본 발명은 또한, 환자 (예를 들어, 인간)에게 탈리도마이드, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 유도체, 염, 용매화물, 포접체, 수화물, 또는 프로드럭을 투여하는 것을 포함하여 환자에게 안전하고 효과적으로 투여될 수 있는 항암약물 또는 항암제의 투약량을 증가시키는 방법을 포함한다. 이 방법에 의해서 효과를 볼 수 있는 환자는 피부, 피하조직, 림프절, 뇌, 폐, 간, 뼈, 장, 결장, 심장, 췌장, 부신, 신장, 전립선, 유방, 결장직장, 또는 이들의 조합의 특정한 암을 치료하기 위한 항암약물과 연관된 부작용을 앓고 있는 것으로 보이는 환자이다. 탈리도마이드의 투여는 항암약물의 양을 다른 식으로 제한할 수 있는 이러한 중증도의 부작용을 경감시키거나 감소시킨다.
한가지 구체예에서, 탈리도마이드는 환자에게 항암약물을 투여하는 것과 연관된 부작용의 발생이 있기 전, 중 또는 후에 약 50 내지 약 2,000 ㎎, 바람직하게는 약 50 내지 약 1,000 ㎎, 더욱 바람직하게는 약 50 내지 800 ㎎의 양으로 경구적으로 매일 투여될 수 있다. 특정한 구체예에서, 탈리도마이드는 호중구감소증 또는 혈소판감소증과 같은 (단, 이들로 제한되지는 않는다), 항암약물과 연관된 부작용을 피하기 위해서 헤파린, 아스피린, 쿠마딘 또는 G-CSF와 같은 특정의 약제와 함께 투여된다.
한가지 구체예에서, 탈리도마이드는 바람직하지 않은 혈관형성과 연관되거나, 이것을 특징으로 하는 질환 및 장애를 갖는 환자에게 항암약물, 항염증제, 항히스타민제, 항생제 및 스테로이드를 포함하는 (단, 이들로 제한되지는 않는다) 추가의 활성성분과 함께 투여될 수 있다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 수술, 면역요법, 생물학적요법, 방사선요법, 또는 암을 치료, 예방 또는 관리하기 위해서 현재 사용되는 그 밖의 다른 비-약물 기본 치료법을 포함하는 (단, 이들로 제한되지는 않는다) 통상적인 치료법과 함께 (예를 들어, 전, 중 또는 후에) 탈리도마이드, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성체, 포접체 또는 프로드럭을 투여하는 것을 포함하여 암을 치료, 예방 및(또는)관리하는 방법을 포함한다. 탈리도마이드와 통상적인 치료법의 병용사용은 특정의 환자에게서 예상치않게 효과적인 독특한 치료 레지멘을 제공할 수 있다. 이론적으로 제한되는 것은 아니지만, 탈리도마이드는 통상적인 치료법과 함께 제공되는 경우에 상가적 또는 상승적 효과를 제공할 수 있는 것으로 믿어진다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 수술, 면역요법, 생물학적요법, 방사선요법, 또는 바람직하지 않은 혈관형성과 연관되거나, 이것을 특징으로 하는 질환 및 장애를 치료, 예방 또는 관리하기 위해서 현재 사용되는 그 밖의 다른 비-약물 기본 치료법을 포함하는 (단, 이들로 제한되지는 않는다) 통상적인 치료법과 함께 (예를 들어, 전, 중 또는 후에) 탈리도마이드, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성체, 포접체 또는 프로드럭을 투여하는 것을 포함하여, 바람직하지 않은 혈관형성과 연관되거나, 이것을 특징으로 하는 질환 및 장애를 치료, 예방 및(또는)관리하는 방법을 포함한다. 탈리도마이드와 통상적인 치료법의 병용사용은 특정의 환자에게서 예상치않게 효과적인 독특한 치료 레지멘을 제공할 수 있다. 이론적으로 제한되는 것은 아니지만, 탈리도마이드는 통상적인 치료법과 함께 제공되는 경우에 상가적 또는 상승적 효과를 제공할 수 있는 것으로 믿어진다.
본 명세서의 다른 곳에 거론된 바와 같이, 본 발명은 수술, 화학요법, 방사선요법, 호르몬요법, 생물학적요법 및 면역요법을 포함하는 (단, 이들로 제한되지는 않는다) 통상적인 치료법과 연관된 부작용 또는 바람직하지 않은 효과를 감소, 치료 및(또는)예방하는 방법을 포함한다. 탈리도마이드 및 그 밖의 다른 활성성분은 통상적인 치료법과 연관된 부작용의 발생 전, 중 또는 후에 환자에게 투여될 수 있다.
한가지 구체예에서, 탈리도마이드는 통상적인 치료법의 사용 전, 중 또는 후에 단독으로, 또는 본 명세서에 기술된 제 2 활성약제 (참조예: 항목 4.2.)와 함께 약 50 ㎎ 내지 약 2,000 ㎎, 바람직하게는 약 50 ㎎ 내지 약 1,000 ㎎, 더욱 바람직하게는 약 50 ㎎ 내지 약 800 ㎎의 양으로 매일 경구적으로 투여한다.
이 방법의 특정한 구체예에서, 탈리도마이드 및 독세탁솔은 이전에 카르보/VP 16 및 방사선요법으로 치료를 했던 비-소세포 폐암을 갖는 환자에게 투여된다.
4.3.2.
이식 치료법과의 병용
본 발명의 화합물은 이식편대 숙주질환 (GVHD)의 위험을 감소시키기 위해서 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명은 탈리도마이드, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성체, 포접체 또는 프로드럭을 이식 치료법과 함께 투여하는 것을 포함하여, 암을 치료, 예방 및(또는)관리하는 방법을 포함한다.
본 기술분야에서 통상적으로 숙련된 전문가가 인지하고 있는 바와 같이, 암의 치료는 종종 질환의 단계 및 기전을 기준으로 한다. 예를 들어, 피할 수 없는 백혈병성 변형이 암의 특정 단계에서 발현하기 때문에, 말초혈액 간세포, 조혈성 간세포 제제 또는 골수의 이식이 필요할 수 있다. 탈리도마이드와 이식 치료법의 병용 사용은 독특하고 예상치 못한 상승작용을 제공한다. 특히, 탈리도마이드는 암이 있는 환자에게서 이식 치료법과 함께 제공되는 경우에, 상가적 또는 상승적 효과를 제공할 수 있는 면역조절 활성을 나타낸다.
탈리도마이드는 이식 치료법과 함께, 이식의 침습성 절차 및 GVHD의 위험과 연관된 합병증을 감소시키도록 작용할 수 있다. 본 발명은 환자 (예를 들어, 인간)에게 제대혈, 태반혈, 말초혈액 간세포, 조혈성 간세포 제제 또는 골수를 이식하기 전, 중 또는 후에 탈리도마이드, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성체, 포접체 또는 프로드럭을 투여하는 것을 포함하여 암을 치료, 예방 및(또는)관리하는 방법을 포함한다. 본 발명의 방법에서 사용하기에 적합한 간세포의 예는 그의 전체가 온전히 본 명세서에 참고로 포함되어 있는 미국 특허출원 제 10/411,655 호 (2003년 4월 11일자 출원됨; Hariri et al .)에 기술되어 있다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 환자 (예를 들어, 인간)에게 제대혈, 태반혈, 말초혈액 간세포, 조혈성 간세포 제제 또는 골수를 이식하기 전, 중 또는 후에 탈리도마이드, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성체, 포접체 또는 프로드럭을 투여하는 것을 포함하여, 바람직하지 않은 혈관형성과 연관되거나, 이것을 특징으로 하는 질환 및 장애를 치료, 예방 및(또는)관리하는 방법을 포함한다.
본 발명의 한가지 구체예에서, 탈리도마이드는 다발성 골수종을 갖는 환자에게 자가유래의 말초혈액 조상세포를 이식하기 전, 중 또는 후에 투여된다.
또 다른 구체예에서, 탈리도마이드는 재발성 다발성 골수종을 갖는 환자에게 간세포를 이식한 후에 투여된다.
또 다른 구체예에서, 탈리도마이드 및 프레드니손은 다발성 골수종을 갖는 환자에게 자가유래의 간세포를 이식한 후에 유지요법으로서 투여된다.
또 다른 구체예에서, 탈리도마이드 및 덱사메타존은 다발성 골수종을 갖는 환자에 대한 저위험의 후이식을 위해서 구조요법으로서 투여된다.
또 다른 구체예에서, 탈리도마이드 및 덱사메타존은 다발성 골수종을 갖는 환자에게 자가유래의 골수를 이식한 후에 유지요법으로서 투여된다.
또 다른 구체예에서, 탈리도마이드는 화학요법 반응성 다발성 골수종을 갖는 환자에 대한 고용량의 멜파란 투여 및 자가유래의 간세포 이식 후에 투여된다.
또 다른 구체예에서, 탈리도마이드 및 PEG INTRO-A는 다발성 골수종을 갖는 환자에게 자가유래의 CD34-선택된 말초 간세포를 이식한 후에 유지요법으로서 투여된다.
또 다른 구체예에서, 탈리도마이드는 항혈관형성을 평가하기 위해서 새로이 진단된 다발성 골수종을 갖는 환자에게 후이식 경화 (consolidation) 화학요법과 함께 투여된다.
또 다른 구체예에서, 탈리도마이드 및 덱사메타존은 다발성 골수종을 갖는 65세 이상의 환자에게, 고용량의 멜파란에 의한 치료 및 말초혈액 간세포의 이식 후에 DCEP 경화 후의 유지요법으로서 투여된다.
4.3.3.
주기적 요법 (
cycling
therapy
)
특정의 구체예에서, 본 발명의 예방적 또는 치료적 약제는 환자에게 주기적으로 투여된다. 주기적 요법은 일정 시간 동안 활성약제를 투여하고, 이어서 일정 시간 동안 휴지기를 둔 다음에, 이 순차적 투여를 반복하는 것을 포함한다. 주기적 요법은 하나 또는 그 이상의 치료법에 대한 저항성의 발현을 감소시키고, 치료법 중의 하나의 부작용을 회피 또는 감소시키고/시키거나, 치료의 효능을 개선시킬 수 있다.
따라서, 본 발명의 한가지 특정의 구체예에서, 탈리도마이드는 약 1주일 또는 2주일의 휴지기를 두고 4 내지 6주일 주기로 단일 또는 분할용량으로 매일 투여된다. 본 발명은 또한, 투약 주기의 빈도, 수 및 길이를 증가시킬 수 있다. 따라서, 본 발명의 또 다른 특정한 구체예는 탈리도마이드를 단독으로 투여하는 경우에 일반적인 것보다 더 많은 주기 동안 탈리도마이드를 투여하는 것을 포함한다. 본 발명의 또 다른 특정한 구체예에서, 탈리도마이드은 제 2 활성약제가 투여되지 않는 환자에게서 일반적으로 용량-제한적 독성을 야기할 수 있는 더 큰 수의 주기 동안 투여된다.
한가지 구체예에서, 탈리도마이드는 3 또는 4주일 주기로 매일 연속적으로 투여한 다음에, 1 또는 2주일의 휴지기를 둔다. 특정의 구체예에서, 탈리도마이드는 4 또는 6주일 주기에서 약 200 내지 약 800 ㎎/일의 양으로 3 내지 4주일 동안 투여한 다음에, 1 또는 2주일의 휴지기를 둔다.
본 발명의 한가지 구체예에서, 탈리도마이드 및 제 2 활성약제는 경구적으로 투여되며, 여기에서 탈리도마이드의 투여는 4 내지 6주일의 주기 동안에 제 2 활성약제를 투, 약 90분에 걸쳐서 정맥내 주입함으로써 투여된다. 일반적으로, 조합적 치료가 환자에게 투여되는 동안의 주기의 수는 약 1 내지 약 24 주기, 더욱 일반적으로는 약 2 내지 약 16 주기, 더 더욱 일반적으로는 약 4 내지 약 3 주기일 수 있다.
4.4.
약제학적 조성물 및 투약형
약제학적 조성물은 개별적인 단일 유니트 투약형의 제조시에 사용될 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물 및 투약형은 탈리도마이드, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성체, 포접체 또는 프로드럭을 포함한다. 본 발명의 약제학적 조성물 및 투약형은 또한, 하나 또는 그 이상의 부형제를 포함할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물 및 투약형은 또한, 하나 또는 그 이상의 추가의 활성성분을 포함할 수 있다. 따라서, 본 발명의 약제학적 조성물 및 투약형은 본 명세서에 기술된 활성약제 (예를 들어, 탈리도마이드 및 제 2 활성약제)를 포함한다. 임의의 제 2 또는 추가의 활성약제의 예는 본 명세서에 기술되어 있다 (참조예: 항목 4.2.).
본 발명의 단일 유니트 투약형은 환자에게 경구, 점막 (예를 들어, 비내, 설하, 질내, 구강 또는 직장) 또는 비경구 (예를 들어, 피하, 정맥내, 순간주사 (bolus injection), 근육내 또는 동맥내), 국소 (예를 들어, 점안제 또는 그 밖의 다른 안과용 제제), 경피 또는 경피적 투여하는데 적합하다. 투약형의 예로는 정제; 캐플릿 (caplet); 연질 탄성 젤라틴 캅셀제와 같은 캅셀제; 카세제 (cachet); 트로치; 로젠지; 분산액; 좌제; 분말; 에어로졸 (예를 들어, 비내 스프레이 또는 흡입제); 젤; 현탁제 (예를 들어, 수성 또는 비수성 액체 현탁제, 수중유 에멀젼, 또는 유중수 액체 에멀젼), 용액 및 엘릭서를 포함하는 환자에게 경구 또는 점막 투여하기에 적합한 액체 투약형; 환자에게 비경구 투여하기에 적합한 액체 투약형; 환자에게 비경구 투여하기에 적합한 액체 투약형; 국소투여하기에 적합한 점안제 또는 그 밖의 다른 안과용 제제; 및 환자에게 비경구 투여하기에 적합한 액체 투약형을 제공하도록 재조제될 수 있는 멸균 고체 (예를 들어, 결정성 또는 무정형 고체)가 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다.
본 발명의 투약형의 조성, 형상 및 타입은 일반적으로 그들의 용도에 따라서 달라질 수 있다. 예를 들어, 질환의 급성 치료에 사용되는 투약형은 동일 질환의 만성적 치료에 사용되는 투약형보다 더 다량의 하나 또는 그 이상의 활성성분을 함유할 수 있다. 유사하게, 비경구 투약형은 동일 질환의 치료에 사용되는 경구 투약형보다 더 소량의 하나 또는 그 이상의 활성성분을 함유할 수 있다. 본 발명에 포함되는 특정의 투약형이 서로 달라지게 되는 이들 및 그 밖의 다른 방식은 본 기술분야에서 숙련된 전문가에게 용이하게 명백할 것이다 (참조예: Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing, Easton PA (1990)).
전형적인 약제학적 조성물 및 투약형은 하나 또는 그 이상의 부형제를 포함한다. 적합한 부형제는 약제학의 기술분야에서 숙련된 전문가에게 잘 알려져 있으며, 적합한 부형제의 비-제한적인 예는 본 명세서에 제시된다. 특정의 부형제가 약제학적 조성물 또는 투약형에 혼입시키는데 적합한지 여부는 투약형이 환자에게 투여되는 방식을 포함하여 (단, 이것으로 제한되지는 않는다) 본 기술분야에서 잘 알려진 다양한 인자에 따라서 좌우된다. 예를 들어, 정제와 같은 경구 투약형은 비경구 투약형에서 사용하기에는 적합하지 않은 부형제를 함유할 수 있다. 특정한 부형제의 적합성은 또한, 투약형 내의 특정 활성성분에 따라서 좌우된다. 예를 들어, 일부의 활성성분의 분해는 락토즈와 같은 부형제에 의해서, 또는 물에 노출되는 경우에 가속화될 수 있다. 일급 또는 이급 아민을 포함하는 활성성분은 이러한 가속화된 분해에 특히 민감하다. 따라서, 본 발명은 만일 존재한다면 모노- 또는 디-사카라이드가 아닌 락토즈를 단지 소량으로 함유하는 약제학적 조성물 및 투약형을 포함한다. 본 명세서에서 사용된 것으로, 용어 "락토즈-비함유"는 만일 존재한다면 존재하는 락토즈의 양이 활성성분의 분해속도를 실질적으로 증가시키기에는 불충분한 것인 것을 의미한다.
본 발명의 락토즈-비함유 조성물은 본 기술분야에서 잘 알려져 있고, 예를 들어, 문헌 (U.S. Pharmacopeia (USP) 25-NF20 (2002))에 열거된 부형제를 포함할 수 있다. 일반적으로, 락토즈-비함유 조성물은 활성성분, 결합제/충진제, 및 윤활제를 약제학적으로 상화적이며 약제학적으로 허용되는 양으로 포함한다. 바람직한 락토즈-비함유 투약형은 활성성분, 미세결정성 셀룰로즈, 전-젤라틴화 전분 및 마그네슘 스테아레이트를 포함한다.
본 발명은 추가로, 활성성분을 포함하는 무수 약제학적 조성물 및 투약형을 포함하는데, 이는 물이 일부 화합물의 분해를 촉진시킬 수 있기 때문이다. 예를 들어, 물 (예를 들어, 5%)의 첨가는 시간의 경과에 따른 제제의 저장수명 또는 안정성과 같은 특성을 결정하기 위하여 장기간 저장을 모사하는 수단으로서 약제학적 기술분야에서 광범하게 채택되는 것이다 (참조예: Jens T. Carstensen, Drug Stability : Principles & Practice, 2nd Ed., Marcel Dekker, NY, NY, 1995, pp. 379-80). 실제로, 물과 열은 일부 화합물의 분해를 가속화시킨다. 따라서, 제제에 대한 물의 효과는 큰 중요성을 가질 수 있는데, 이는 수분 및(또는)습도가 제조, 취급, 포장, 저장, 운송 및 제제의 사용 중에 통상적으로 직면하게 되는 것이기 때문이다.
본 발명의 무수 약제학적 조성물 및 투약형은 무수 또는 적은 수분을 함유하는 성분을 및 저수분 또는 낮은 습도 조건을 사용하여 제조될 수 있다. 제조, 포장, 및(또는)저장 중에 수분 및(또는)습도와의 실질적인 접촉이 예상된다면, 락토즈, 및 일급 또는 이급 아민을 포함하는 적어도 하나의 활성성분을 포함하는 약제학적 조성물 및 투약형은 바람직하게는 무수 상태이다.
무수 약제학적 조성물은 그의 무수 성질이 유지되도록 제조되고 저장되어야 한다. 따라서, 무수 조성물은 바람직하게는, 이들이 적합한 처방적 키트 (formulary kits)에 포함될 수 있도록 물에 대한 노출을 방지하는 것으로 공지된 물질을 사용하여 포장된다. 적합한 포장의 예로는 기밀하게 밀봉된 호일, 플라스틱, 단위 용량 용기 (예를 들어, 바이알), 블리스터 팩 (blister pack), 및 스트립 팩 (strip pack)이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다.
본 발명은 추가로, 활성성분이 분해하는 속도를 감소시키는 하나 또는 그 이상의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 및 투약형을 포함한다. 본 명세서에서 "안정화제"라고 부르는 이러한 화합물에는 아스코르빈산과 같은 항산화제, pH 완충제 또는 염 완충제가 포함되나, 이들로 제한되지 않는다.
부형제의 양 및 타입과 마찬가지로, 투약형 내의 활성성분의 양 및 특정한 타입은 이것이 환자에게 투여되는 경로와 같은 인자 (단, 이것으로 제한되지는 않는다)에 따라서 달라질 수 있다. 그러나, 본 발명의 전형적인 투약형은 약 30 내지 약 2,000 ㎎의 양으로 탈리도마이드, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성체, 포접체 또는 프로드럭을 포함한다. 전형적인 투약형은 약 50, 100, 200, 300 또는 400 ㎎의 양으로 탈리도마이드, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성체, 포접체 또는 프로드럭을 포함한다. 일반적인 투약형은 약 1 내지 약 3,500 ㎎, 약 5 내지 약 2,500 ㎎, 약 10 내지 약 500 ㎎, 또는 약 25 내지 약 250 ㎎의 양으로 제 2 활성약제를 포함한다. 물론, 제 2 활성약제의 특정한 양은 사용되는 특정의 약제, 치료하거나 관리할 질환 또는 장애의 타입, 및 탈리도마이드, 및 환자에게 동시에 투여되는 임의의 추가의 활성약제의 양(들)에 따라 좌우된다.
4.4.1.
경구 투약형
경구 투여에 적합한 본 발명의 약제학적 조성물은 정제 (예를 들어, 저작정 (chewable tablet)), 캐플릿, 캅셀제, 및 액제 (예를 들어, 방향성 시럽제 (flavored syrups))와 같은 독립된 투약형으로 존재할 수 있다. 이러한 투약형은 예정된 양의 활성약제를 함유하며, 본 기술분야에서 숙련된 전문가에게 잘 알려진 제약방법에 의해서 제조될 수 있다 (일반적 참조문헌: Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing, Easton PA (1990)).
본 발명의 일반적인 경구 투약형은 활성성분을 통상적인 약제학적 배합기술에 따라서 적어도 하나의 부형제와 긴밀한 혼합물로 배합함으로써 제조된다. 부형제는 투여에 바람직한 제제의 형태에 따라서 매우 다양한 형태로부터 선택될 수 있다. 예를 들어, 경구용 액체 또는 에어로졸 투약형에서 사용하기에 적합한 부형제에는 물, 글리콜, 오일, 알콜, 방향제, 보존제, 및 착색제가 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다. 고체 경구 투약형 (예를 들어, 분말, 정제, 캅셀제 및 캐플릿)에서 사용하기에 적합한 부형제의 예로는 전분, 당, 미세결정성 셀룰로즈, 희석제, 과립화제, 윤활제, 결합제, 및 붕해제가 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다.
투여의 용이성으로 인하여 정제 및 캅셀제가 가장 유리한 경구 단위 투약형을 나타내며, 여기에서는 고체 부형제가 사용된다. 필요에 따라서, 정제는 표준 수성 또는 비수성 기술에 의해서 코팅될 수 있다. 이러한 투약형은 제약방법 중의 어떤 것에 의해서라도 제조될 수 있다. 일반적으로, 약제학적 조성물 및 투약형은 활성성분들을 액체 캐리어, 미분된 고체 캐리어 또는 둘 다와 균일하고 긴밀하게 혼합시킨 다음에, 생성물을 필요에 따라서 목적하는 제형으로 성형시킴으로써 제조된다.
예를 들어, 정제는 압축 또는 성형에 의해서 제조될 수 있다. 압축된 정제는 적합한 기계에서 활성성분을 임의로 부형제와 혼합된, 분말 또는 과립과 같은 자유-유동성 형태로 압축시킴으로써 제조될 수 있다. 성형된 정제는 불활성 액체 희석제로 습윤시킨 분말상 화합물의 혼합물을 적합한 기계에서 성형시킴으로써 제조될 수 있다.
본 발명의 경구 투약형에서 사용될 수 있는 부형제의 예로는 결합제, 충진제, 붕해제, 및 윤활제가 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다. 약제학적 조성물 및 투약형에서 사용하기에 적합한 결합제에는 옥수수 전분, 감자 전분 또는 그 밖의 다른 전분, 젤라틴, 아라비아 고무와 같은 천연 및 합성 고무, 나트륨 알지네이트, 알진산, 그 밖의 다른 알지네이트, 분말상 트라가칸트, 구아 고무, 셀룰로즈 및 그의 유도체 (예를 들어, 에틸 셀룰로즈, 셀룰로즈 아세테이트, 카복시메틸 셀룰로즈 칼슘, 나트륨 카복시메틸 셀룰로즈), 폴리비닐 피롤리돈, 메틸 셀룰로즈, 전-젤라틴화 전분, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로즈 (예를 들어, Nos. 2208, 2906, 2910), 미세결정성 셀룰로즈, 및 이들의 혼합물이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다.
미세결정성 셀룰로즈의 적합한 형태에는 아비셀 (AVICEL)-PH-101, 아비셀-PH-103, 아비셀 RC-581, 아비셀-PH-105 (FMC Corporation, American Viscose Division, Avicel Sales, Marcus Hook, PA로부터 입수할 수 있음)로 판매되는 물질, 및 이들의 혼합물이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다. 구체적인 결합제는 아비셀 RC-581로 판매되는 나트륨 카복시메틸셀룰로즈와 미세결정성 셀룰로즈의 혼합물이다. 적합한 무수 또는 저습 부형제 또는 첨가제에는 아비셀-PH-103™ 및 스타치 (Starch) 1500 LM이 포함된다.
본 명세서에 기술된 약제학적 조성물 및 투약형에서 사용하기에 적합한 충진제의 예로는 탈크, 칼슘 카보네이트 (예를 들어, 과립 또는 분말), 미세결정성 셀룰로즈, 분말상 셀룰로즈, 덱스트레이트, 카올린, 만니톨, 규산, 소르비톨, 전분, 전-젤라틴화 전분, 및 이들의 혼합물이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다. 본 발명의 약제학적 조성물에서 결합제 또는 충진제는 일반적으로, 약제학적 조성물 또는 투약형 내에 약 50 내지 약 99 중량%로 존재한다.
붕해제는 본 발명의 조성물에서 수성 환경에 노출되는 경우에 붕해하는 정제를 제공하기 위해서 사용된다. 너무 많은 붕해제를 함유하는 정제는 저장 중에 붕해할 수 있는 반면에, 너무 적게 함유하는 정제는 원하는 속도로 또는 원하는 조건 하에서 붕해하지 않을 수 있다. 따라서, 활성성분의 방출을 유해하게 변화시키도록 너무 많지도 너무 적지도 않은 충분한 양의 붕해제를 사용하여 본 발명의 고체 경구 투약형을 형성시켜야 한다. 사용된 붕해제의 양은 제제의 타입을 기준으로 하여 달라지며, 본 기술분야에서 통상적인 기술을 가진 전문가에게 쉽게 인식될 수 있다. 전형적인 약제학적 조성물은 약 0.5 내지 약 15 중량%의 붕해제, 바람직하게는 약 1 내지 약 5 중량%의 붕해제를 포함한다.
본 발명의 약제학적 조성물 및 투약형에서 사용될 수 있는 붕해제에는 한천 (agar-agar), 알진산, 칼슘 카보네이트, 미세결정성 셀룰로즈, 크로스카르멜로즈 나트륨, 크로스포비돈, 폴라크릴린 칼륨, 나트륨 전분 글리콜레이트, 감자 또는 타피오카 전분, 그 밖의 다른 전분, 전-젤라틴화 전분, 그 밖의 다른 전분, 점토, 그 밖의 다른 알진, 그 밖의 다른 셀룰로즈, 고무, 및 이들의 혼합물이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다.
본 발명의 약제학적 조성물 및 투약형에서 사용될 수 있는 윤활제에는 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 광유, 경유, 글리세린, 소르비톨, 만니톨, 폴리에틸렌 글리콜, 그 밖의 또 다른 글리콜, 스테아르산, 나트륨 라우릴 설페이트, 탈크, 수소화된 식물유 (예를 들어, 땅콩유, 면실유, 해바라기유, 호마유, 올리브유, 옥수수유, 및 대두유), 아연 스테아레이트, 에틸 올리에이트, 에틸 라우레이트, 한천, 및 이들의 혼합물이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다. 추가의 윤활제에는 예를 들어, 실로이드 실리카젤 (에어로실 (AEROSIL) 200; 더블유.알. 그레이스 컴패니 (W.R. Grace Co., Baltimore, MD)에 의해서 제조됨), CAB-O-SIL (캐보트 컴패니 (Cabot Co., Boston, MA)에 의해서 판매되는 발열성 실리콘 디옥사이드), 및 이들의 혼합물이 포함된다. 어쨌든 사용된다면, 윤활제는 일반적으로 이들이 혼입되는 약제학적 조성물 또는 투약형의 약 1 중량% 미만의 양으로 사용된다.
본 발명의 바람직한 고체 경구 투약형은 탈리도마이드, 무수 락토즈, 미세결정성 셀룰로즈, 폴리비닐피롤리돈, 스테아르산, 콜로이드성 무수 실리카, 및 젤라틴을 포함한다 (참조: 본 명세서에 온전히 참고로 포함되어 있는, 2003년 6월 30일자 출원된 미국 특허출원 제 10/608,077 호).
4.4.2.
서방성
투약형
본 발명의 활성성분은 조절방출 방식으로, 또는 본 기술분야에서 잘 알려진 송달장치에 의해서 투여될 수 있다. 예로는 미국 특허 제 3,845,770; 3,916,899; 3,536,809; 3,598,123; 및 4,008,719, 5,674,533, 5,059,595, 5,591,767, 5,120,548, 5,073,543, 5,639,476, 5,354,556 및 5,733,566 호 (이들 각각은 본 명세서에 참고로 포함되어 있다)에 기술된 것이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다. 이러한 투약형을 사용하여 예를 들어, 하이드로프로필메틸 셀룰로즈, 그 밖의 다른 폴리머 매트릭스, 젤, 투과성 막, 삼투성 시스템, 다층 코팅, 미립자, 리포좀, 미립구, 또는 다양한 비율로 목적하는 방출 프로필을 제공하기 위한 이들의 조합을 사용한 하나 또는 그 이상의 활성성분의 서방출 또는 조절-방출을 제공할 수 있다. 본 명세서에 기술된 것을 포함하여 본 기술분야에서 통상적으로 숙련된 전문가에게 공지된 적합한 조절-방출 제제는 본 발명의 활성성분과 함께 사용하기 위해서 용이하게 선택될 수 있다. 따라서, 본 발명은 조절-방출에 적합하도록 조정된 정제, 캅셀제, 젤캡 (gelcaps), 및 캐플릿과 같은 경구 투여에 적합한 단일의 단위 투약형을 포함한다.
모든 조절-방출 약제학적 생성물은 그들의 비-조절된 대응물에 의해서 수득되는 것보다 약물요법을 개선시키는 공통의 목표를 갖는다. 이상적으로, 의학적 치료시에 최적으로 디자인된 조절-방출 제제를 사용하는 것은 최소의 시간 내에 상태를 치료 또는 조절하기 위해서 최소의 약물성분이 사용되는 것을 특징으로 한다. 조절-방출 제제의 이점에는 약물의 연장된 활성, 감소된 투약 빈도, 및 증가된 환자의 순응성이 포함된다. 또한, 조절-방출 제제를 사용하여 작용의 발현시간, 또는 약물의 혈액 레벨과 같은 그 밖의 다른 특징에 영향을 미칠 수 있으며, 따라서 부작용 (예를 들어, 역효과)의 발생에 영향을 미칠 수 있다.
대부분의 조절-방출 제제는 목적하는 치료학적 효과를 즉시 나타내는 약물 (활성성분)의 양을 일차적으로 방출하고, 또 다른 양의 약물을 서서히 지속적으로 방출하여 연장된 기간 동안 치료학적 또는 예방적 효과의 이러한 레벨을 유지시키도록 디자인된다. 체내에서 이러한 일정한 약물 레벨을 유지시키기 위하여, 약물은 반드시 대사되어 신체로부터 배설되는 약물의 양을 대체할 수 있는 속도로 투약형으로부터 방출되어야 한다. 활성성분의 조절-방출은 pH, 온도, 효소, 물, 또는 그 밖의 다른 생리적 조건 또는 화합물을 포함하는 (단, 이들로 제한되지는 않는다) 다양한 조건에 의해서 촉진될 수 있다.
4.4.3.
비경구
투약형
비경구 투약형은 피하, 정맥내 (순간주사를 포함), 근육내 및 동맥내를 포함하는 (단, 이들로 제한되지는 않는다) 다양한 경로에 의해서 환자에게 투여될 수 있다. 이들 투여는 일반적으로 오염물질에 대한 환자의 자연적인 방어를 우회하기 때문에, 비경구 투약형은 바람직하게는 멸균이거나, 환자에게 투여하기 전에 멸균될 수 있다. 비경구 투약형의 예로는 즉시 주사용 용액, 주사용의 약제학적으로 허용되는 비히클 내에 용해되거나 현탁되도록 준비된 건조 생성물, 즉시 주사용 현탁액, 및 에멀젼이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다.
본 발명의 비경구 투약형을 제공하기 위해서 사용될 수 있는 적합한 비히클은 본 기술분야에서 숙련된 전문가에게 잘 알려져 있다. 그의 예로는 다음이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다: 주사용 물 USP; 나트륨 클로라이드 주사, 링거 (Ringer) 주사, 덱스트로즈 주사, 덱스트로즈 및 나트륨 클로라이드 주사, 및 락테이트화 링거 주사와 같은 (단, 이들로 제한되지는 않는다) 수성 비히클; 에틸 알콜, 폴리에틸렌 글리콜, 및 폴리프로필렌 글리콜과 같은 (단, 이들로 제한되지는 않는다) 수-혼화성 비히클; 및 옥수수유, 면실유, 땅콩유, 호마유, 에틸 올리에이트, 이소프로필 미리스테이트 및 벤질 벤조에이트와 같은 (단, 이들로 제한되지는 않는다) 비-수성 비히클.
본 명세서에 기술된 하나 또는 그 이상의 활성성분의 용해도를 증가시키는 화합물도 또한, 본 발명의 비경구 투약형 내에 혼입될 수 있다. 예를 들어, 사이클로덱스트린 및 그의 유도체를 사용하여 탈리도마이드 및 그의 유도체의 용해도를 증가시킬 수 있다 (참조예: 본 명세서에 참고로 포함된 미국 특허 제 5,134,127 호).
4.4.4.
국소 및 점막 투약형
본 발명의 국소 및 점막 투약형에는 스프레이, 에어로졸, 용액, 에멀젼, 현탁액, 점안제 또는 그 밖의 다른 안과용 제제, 또는 본 기술분야에서 숙련된 전문가에게 공지된 그 밖의 다른 형태가 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다 (참조예: Remington's Pharmaceutical Sciences, 16th and 18th eds., Mack Publishing, Easton PA (1980 & 1990); 및 Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 4th ed., Lea & Febiger, Philadelphia (1985)). 구강 내의 점막조직을 치료하기에 적합한 투약형은 구강세정제 (mouthwash) 또는 경구용 젤로 제제화될 수 있다.
본 발명에 포함되는 국소 및 점막 투약형을 제공하기 위해서 사용될 수 있는 적합한 부형제 (예를 들어, 캐리어 및 희석제) 및 그 밖의 다른 물질은 약제학적 기술분야에서 숙련된 전문가에게 잘 알려져 있으며, 소정의 약제학적 조성물 또는 투약형이 적용될 특정의 조직에 따라서 좌우된다. 이러한 사실을 염두에 두고, 전형적인 부형제에는 비독성이며 약제학적으로 허용되는 것으로 용액, 에멀젼 또는 젤을 형성하기 위한 물, 아세톤, 에탄올, 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 부탄-1,3-디올, 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, 광유 및 이들의 혼합물이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다. 보습제 (moisturizer) 또는 습윤제 (humectant)가 또한 필요에 따라서 약제학적 조성물 및 투약형에 첨가될 수 있다. 이러한 추가의 성분의 예는 본 기술분야에서 잘 공지되어 있다 (참조예: Remington's Pharmaceutical Sciences, 16th and 18th eds., Mack Publishing, Easton PA (1980 & 1990)).
약제학적 조성물 또는 투약형의 pH는 또한, 하나 또는 그 이상의 활성성분의 송달을 개선시키도록 조정될 수도 있다. 유사하게, 용매 캐리어의 극성, 그의 이온강도, 또는 장성 (tonicity)를 조정하여 송달을 개선시킬 수 있다. 스테아레이트와 같은 화합물을 또한 약제학적 조성물 또는 투약형에 첨가하여 송달을 개선시키도록 하나 또는 그 이상의 활성성분의 친수성 또는 친유성을 유리하게 변화시킬 수도 있다. 이에 관해서, 스테아레이트는 제제에 대한 지질 비히클로서, 유화제 또는 계면활성제로서, 및 송달-증진 또는 침투-증진제로서 작용할 수 있다. 활성성분의 상이한 염, 수화물 또는 용매화물을 사용하여 생성된 조성물의 특성을 더 조정할 수 있다.
4.5.
키트
일반적으로, 본 발명의 활성성분은 바람직하게는 동시에 또는 동일한 투여경로에 의해서 환자에게 투여되지 않는다. 따라서, 본 발명은 의사가 사용할 때, 환자에 대한 적절한 양의 활성성분의 투여를 간단하게 할 수 있는 키트를 포함한다.
본 발명의 전형적인 키트는 탈리도마이드, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성체, 프로드럭 또는 포접체의 투약형을 포함한다. 본 발명에 포함되는 키트는 오블리메르센 (제나센스 (Genasense™)), 멜파란, G-CSF, GM-CSF, EPO, 토포테칸, 다카르바진, 이리노테칸, 탁소테레, IFN, COX-2 억제제, 펜톡시필린, 시프로플록사신, 덱사메타존, IL2, IL8, IL18, Ara-C, 비노렐빈, 이소트레티노인, 13 시스-레티노산, 또는 그의 약제학적으로 활성인 돌연변이체 또는 유도체와 같은 추가의 활성성분, 또는 이들의 배합물을 더 포함할 수 있다. 추가의 활성성분의 예로는 본 명세서에 기술된 것 (참조예: 항목 4.2.)이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다.
본 발명의 키트는 활성성분을 투여하기 위해서 사용되는 장치를 더 포함할 수 있다. 이러한 장치의 예로는 시린지 (syringe), 드립 백 (drip bag), 패치 (patch) 및 흡입기 (inhaler)가 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다.
본 발명의 키트는 세포 또는 수혈을 위한 혈액, 및 하나 또는 그 이상의 활성성분을 투여하기 위해서 사용될 수 있는 약제학적으로 허용되는 비히클을 더 포함할 수 있다. 예를 들어, 활성성분이 비경구 투여를 위해서 재조제되어야 하는 고체 형태로 제공된다면, 키트는 활성성분이 용해되어 비경구 투여에 적합한 미립자-비함유 멸균용액을 형성하도록 할 수 있는 적합한 비히클의 밀봉된 용기를 포함할 수 있다. 약제학적으로 허용되는 비히클의 예로는 다음의 물질이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다: 주사용 물 USP; 나트륨 클로라이드 주사, 링거 주사, 덱스트로즈 주사, 덱스트로즈 및 나트륨 클로라이드 주사, 및 락테이트화 링거 주사와 같은 (단, 이들로 제한되지는 않는다) 수성 비히클; 에틸 알콜, 폴리에틸렌 글리콜, 및 폴리프로필렌 글리콜과 같은 (단, 이들로 제한되지는 않는다) 수-혼화성 비히클; 및 옥수수유, 면실유, 땅콩유, 호마유, 에틸 올리에이트, 이소프로필 미리스테이트 및 벤질 벤조에이트와 같은 (단, 이들로 제한되지는 않는다) 비-수성 비히클.
5.
실시예
탈리도마이드에 의해서 나타나는 생물학적 효과 중의 하나는 TNF-α의 합성을 감소시키는 것이다. 탈리도마이드는 TNF-α mRNA의 분해를 증진시킨다. 탈리도마이드에 의한 인간 PBMC의 LPS-자극에 따른 TNF-α 생산의 억제가 시험관내에서 조사되었다. PBMC의 LPS-자극에 따른 TNF-α의 생산을 억제하는 탈리도마이드의 IC50은 ~194 μM (50.1 ㎍/㎖)였다.
상술한 본 발명의 구체예는 단지 예시적인 것이며, 본 기술분야에서 숙련된 전문가는 단지 일상적인 실험을 사용하여 특정한 화합물, 물질 및 절차의 다수의 등가물을 인식하거나, 확인할 수 있을 것이다. 이러한 모든 등가물은 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 간주되며, 첨부된 특허청구범위에 포함된다.
Claims (9)
- 특정의 암을 치료, 관리 또는 예방하는 것이 필요한 환자에게 치료학적 또는 예방적 유효량의 탈리도마이드, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 입체이성체를 투여하는 것을 포함하는, 특정 암을 치료, 관리 또는 예방하는 방법.
- 특정의 암을 치료, 관리 또는 예방하는 것이 필요한 환자에게 치료학적 또는 예방적 유효량의 탈리도마이드, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 입체이성체, 및 치료학적 또는 예방적 유효량의 제 2 활성성분, 방사선요법, 호르몬요법, 생물학적요법 또는 면역요법을 투여하는 것을 포함하는, 특정 암을 치료, 관리 또는 예방하는 방법.
- 바람직하지 않은 혈관형성과 연관된 질환을 치료, 관리 또는 예방하는 것이 필요한 환자에게 치료학적 또는 예방적 유효량의 탈리도마이드, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 입체이성체를 투여하는 것을 포함하는, 바람직하지 않은 혈관형성과 연관된 질환을 치료, 관리 또는 예방하는 방법.
- 바람직하지 않은 혈관형성과 연관된 질환을 치료, 관리 또는 예방하는 것이 필요한 환자에게 치료학적 또는 예방적 유효량의 탈리도마이드, 또는 그의 약제학 적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 입체이성체, 및 치료학적 또는 예방적 유효량의 제 2 활성성분을 투여하는 것을 포함하는, 바람직하지 않은 혈관형성과 연관된 질환을 치료, 관리 또는 예방하는 방법.
- 제 1 항에 있어서, 암이 척수종양, 크롬친화세포종, 진행된 악성종양, 유전분증, 신경아세포종, 수막종, 혈관외피세포종, 다발성 뇌전이, 다형성 교아종, 교아종, 뇌간 신경교종, 불량한 예후의 악성 뇌종양, 악성 신경교종, 미분화 성상세포종, 미분화 회돌기교종, 신경내분비 종양, 직장 선암, 듀크스 씨앤드디 (Dukes C ＆ D) 결장직장암, 절제할 수 없는 결장직장암, 전이성 간세포암, 카포시 육종, 캐로타입 급성 골수아구성 백혈병, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 피부 T-세포 림프종, 피부 B-세포 림프종, 미만성 거대 B-세포 림프종, 저등급 여포성 림프종, 국재화 또는 전이성 흑색종, 복막암, 유두상 장액성 암, 부인과적 육종, 연조직 육종, 공피증, 피부맥관염, 랑겔한스 세포 조직구증, 평활근육종, 진행성 골화성 섬유이형성증, 호르몬 무반응성 전립선암, 절제된 고위험 연조직 육종, 절제할 수 없는 간세포암, 발덴스트룀 마크로글로불린혈증, 스몰더링 골수종, 무통성 골수종, 팔로피오관암, 안드로젠 비의존성 전립선암, 안드로젠 의존성 단계 IV 비-전이성 전립선암, 호르몬-비감수성 전립선암, 화학요법-비감수성 전립선암, 유두상 갑상선암, 여포성 갑상선암, 수양 갑상선암, 또는 평활근종인 방법.
- 제 2 항에 있어서, 암이 척수종양, 크롬친화세포종, 진행된 악성종양, 유전 분증, 국소적으로 진행된 방광암, 전이성 이행성 세포 방광암, 재발된 뇌종양, 진행성 뇌종양, 신경아세포종, 수막종, 혈관외피세포종, 다발성 뇌전이, 다형성 교아종, 교아종, 뇌간 신경교종, 불량한 예후의 악성 뇌종양, 악성 신경교종, 미분화 성상세포종, 미분화 회돌기교종, 전이성 유방암, 신경내분비 종양, 직장 선암, 듀크스 씨앤드디 결장직장암, 절제할 수 없는 결장직장암, 전이성 간세포암, 카포시 육종, 캐로타입 급성 골수아구성 백혈병, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 피부 T-세포 림프종, 피부 B-세포 림프종, 미만성 거대 B-세포 림프종, 저등급 여포성 림프종, 국재화 또는 전이성 흑색종, 단계 IIIB 비-소세포 폐암, 다발성 골수종, 복막암, 유두상 장액성 암, 부인과적 육종, 연조직 육종, 공피증, 피부맥관염, 랑겔한스 세포 조직구증, 평활근육종, 진행성 골화성 섬유이형성증, 호르몬 무반응성 전립선암, 절제된 고위험 연조직 육종, 절제할 수 없는 간세포암, 발덴스트룀 마크로글로불린혈증, 스몰더링 골수종, 무통성 골수종, 팔로피오관암, 안드로젠 비의존성 전립선암, 안드로젠 의존성 단계 IV 비-전이성 전립선암, 호르몬-비감수성 전립선암, 화학요법-비감수성 전립선암, 유두상 갑상선암, 여포성 갑상선암, 수양 갑상선암, 또는 평활근종인 방법.
- 제 3 항 또는 4 항에 있어서, 질환 또는 장애가 당뇨병성 망막증, 미숙아 망막증, 각막 이식 거부반응, 혈관신생성 녹내장, 후수정체 섬유증식증, 증식성 유리체망막증, 트라코마, 근시안, 안과적 피트, 유행성 각결막염, 아토피성 각막염, 상부변연계 각막염, 익상편 건성 결막염, 쇼그렌, 딸기코, 필렉테눌로시스, 매독, 지 질 변성, 박테리아성 궤양, 진균성 궤양, 단순포진 감염, 대상포진 감염, 원생동물 감염, 카포시 육종, 무렌 궤양, 테리엔 변연 변성, 변연 표피박리, 류마티스성 관절염, 전신성 낭창, 다발성동맥염, 외상, 베제너스 유육종증, 공막염, 스티븐스 죤슨병, 페리피고이드 방사상 각막절개술, 겸상 적혈구성 빈혈, 유육종, 탄력섬유성 가황색종, 페제트병, 정맥 폐색, 동맥 폐색, 경동맥 폐쇄성 병, 만성 포도막염, 만성 유리체염, 라임병, 일스병, 베체트병, 망막염, 맥락막염, 추정상의 안히스토플라스마증, 베스트병, 스타르가르드병, 평면부 염 (pars planitis), 만성 망막박리, 과점성증후군, 톡소플라스마증, 경화성 담관염, 피부조홍, 내독소혈증, 독성 쇼크 증후군, 골관절염, 레트로바이러스 복제, 쇠약, 수막염, 실리카-유도된 섬유증, 석면-유도된 섬유증, 수의과적 장애, 악성종양-연관된 고칼슘혈증, 졸중, 순환기 쇼크, 치주염, 치은염, 대적혈구성 빈혈, 무반응성 빈혈 또는 5q-증후군인 방법.
- 제 2 항 또는 4 항에 있어서, 제 2 활성성분이 조혈성 성장인자, 사이토킨, 항암제, 항생제, cox-2 억제제, 면역조절제, 면역억제제, 코르티코스테로이드, 또는 그의 약물학적 활성 돌연변이체 또는 유도체, 또는 이들의 배합물인 방법.
- 제 8 항에 있어서, 제 2 활성약제가 오블리메르센, 멜파란, G-CSF, GM-CSF, EPO, 토포테칸, 펜톡시필린, 탁소테레, 이리노테칸, COX-2 억제제, 시프로플록사신, 덱사메타존, 독소루비신, 빈크리스틴, IL2, IFN, 다카르바진, Ara-C, 비노렐빈, 이소트레티노인, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이 성체, 또는 그의 약물학적 활성 돌연변이체 또는 유도체, 또는 이들의 배합물인 방법.
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