KR20060123647A - 9,11 에폭시 스테로이드의 개선된 제조 방법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 에폭사이드화 반응을 위한 방법에 관한 것이다. 특히, 상기 방법은 스테로이드 핵에 올레핀 불포화기를 갖는 스테로이드 기질을, 퍼옥사이드 활성화제의 존재하에 상기 기질을 퍼옥사이드 화합물과 반응시켜 9,11-에폭시 치환체를 포함하는 구조로 전환시키는 것을 포함한다. 기술된 에폭사이드화 방법은 비교적 낮은 과산화수소 대 스테로이드 기질 비에서 수행한다. 여러 가지 선택적인 방법의 변형들이 기술되어 있다.

Description

9,11 에폭시 스테로이드의 개선된 제조 방법{IMPROVED PROCESS FOR THE PREPARATION OF 9,11 EPOXY STEROIDS}

본 발명은 9,11 에폭시 스테로이드 화합물, 특히, 20-스피로옥세인 계열 및 그의 유사체를 제조하기 위한 개선된 방법에 관한 것이다. 보다 특히, 본 발명은 메틸 수소 9,11α-에폭시-17α-하이드록시-3-옥소프레근-4-엔-7α,21-다이카복실레이트, γ-락톤(에플레레논 또는 에폭시멕스레논으로도 공지되어 있다), 또는 다른 9,11-에폭시, 20-스피로옥세인 스테로이드로 전환시킬 수 있는 중간체를 제조하기 위한 신규하고 유리한 방법에 관한 것이다.

20-스피로옥세인계 화합물의 제조 방법은 미국 특허 제 4,559,332 호에 기술되어 있다. 상기 미국 특허 제 4,559,332 호의 방법에 따라 제조된 화합물, 및 X가 옥소를 나타내고 Y²가 하이드록시를 나타내는 상기 화합물의 염, 즉, 상응하는 17β-하이드록시-21-카복실산, 그의 염, 및 그로부터 유도된 17-스피로락톤은 하기 화학식 IA의 개방 산소 함유 고리 E를 갖는다:

상기 식에서,

Y¹, Y², -A-A-, R¹ 및 R²는 본원에 참고로 인용된 미국 특허 제 4,559,332 호에 정의된 바와 같다.

미국 특허 제 4,559,332 호는 에폭시멕스레논 및 관련된 화학식 IA의 화합물을 제조하기 위한 여러 방법을 기술하고 있다. 에폭시멕스레논에 대한 신규하고 확장된 임상적 용도의 출현으로 상기 및 기타 관련 스테로이드의 개선된 제조 방법이 요구된다.

에플레레논의 신규하고 유리한 제조 방법은 각각 본원에 참고로 인용된 미국 특허 제 6,586,591, 6,331,622, 6,180,780 및 5,981,744 호에 기술되어 있다.

본 발명에 따라 제조된 20-스피로옥세인 화합물의 유용성은 또한 그로브(Grob)의 미국 특허 제 4,559,332 호에 기술되어 있다.

본 발명에 따라 제조된 20-스피로옥세인 화합물은 유리한 생물학적 성질이 두드러지므로, 유용한 약학적 활성 성분이다. 예를 들면, 이들은 알도스테론에 의 해 야기되는 과도하게 높은 나트륨 보유 및 칼륨 배출을 감소시키고 정상화시킨다는 점에서 강한 알도스테론-길항 작용을 갖는다. 그러므로, 이들은 칼륨-저장 이뇨제로서, 예를 들면, 고혈압, 심부전 또는 간경변의 치료에서 중요한 치료 용도를 갖는다.

알도스테론-길항 작용을 갖는 20-스피로옥세인 유도체는 공지되어 있으며(예를 들면, 문헌 [Fieser and Fieser: Steroids, page 708(Reinhold Publ. Corp., New York), 1959] 및 영국 특허 명세서 제 1,041,534 호 참조); 유사하게 활성인 17β-하이드록시-21-카복실산 및 그의 염 또한 공지되어 있다(예를 들면, 미국 특허 제 3,849,404 호 참조). 그러나, 지금까지 치료에 사용되어 온 상기 종류의 화합물은 이들이 항상, 통상적인 장기 치료에서 얼마후 까다로운 결과를 가져오는 특정한 성-특이적 활성을 갖는다는 점에서 상당한 문제점을 갖는다. 공지된 항-알도스테론 제제의 항-안드로겐 활성에 기인할 수 있는 까다로운 효과들이 특히 바람직하지 않다.

발명의 요약

본 발명의 다양한 바람직한 태양의 여러 목적중에서 에폭시 스테로이드 화합물의 제조 방법의 제공; 스테로이드 핵에서의 불포화 결합의 산화를 포함하는 상기 방법의 제조; 9,11 이중 결합을 교차하여 에폭사이드화함을 포함하는 상기 방법의 제공; 및 에플레레논과 같은 9,11-에폭시-20-스피로옥세인(즉, 17-스피로락톤) 스테로이드의 제조 방법의 제공을 주목할 수 있다.

본원에 기술된 방법은 에플레레논 또는 다른 에폭시 스테로이드를 고수율로 생성할 수 있으며, 에폭시 스테로이드 생성물을 고도의 분석으로 회수할 수 있고, 합리적인 투자비 및 가공비용으로 수행될 수 있다.

그러므로, 간략하게, 본 발명은 퍼옥사이드 화합물 대 불포화 스테로이드 기질의 몰 공급비를 약 7 이하로 하여, 그 핵에 불포화 부위를 포함하는 스테로이드를 에폭사이드화 반응 대역에서 퍼옥사이드 화합물과 반응시키는 에폭시 스테로이드의 제조 방법에 관한 것이다.

또 다른 태양에서, 본 발명은 퍼옥사이드 화합물 대 불포화 스테로이드 기질의 몰 공급비 및 공정 조건을 퍼옥사이드 화합물의 자가촉매 분해를 배제하거나, 또는 바람직하게는 완전히 방지하는 정도로 하여, 그 핵에 불포화 부위를 포함하는 스테로이드를 에폭사이드화 반응 대역에서 퍼옥사이드 화합물과 반응시키는 에폭시 스테로이드의 제조 방법에 관한 것이다.

다른 태양으로, 본 발명은 불포화 부위에서의 이중 결합 탄소가 이치환 또는 삼치환된 에폭시 스테로이드의 제조 방법에 관한 것이다. Δ^9,11 기질의 에폭사이드화, 예를 들면, 에플레레논과 같은 9,11-에폭시-17-스피로락톤 화합물의 제조에 본 발명의 방법을 이용하는 것이 특히 유리할 수 있다.

본원에 기술된 바와 같은 방법은 스테로이드 기질에 대한 용매를 포함하는 유기상 및 퍼옥사이드 수용액을 둘 다 포함하는 액체 반응 매질에서의 스테로이드 기질의 에폭사이드화에 유용하다.

본원에 사용된 바와 같이, 용어 "반응 혼합물" 및 "반응 물질"은 실질적으로 반응 사이클의 말기에 수득된 혼합물을 포함하여 에폭사이드화 반응의 임의 시점에서 생성된 혼합물, 통상적으로는 2상 혼합물을 나타내기 위해 상호교환적으로 사용된다. 특정 구절에서, 상기 문맥은 상기 용어중 하나 또는 다른 하나가 전환 사이클 말기에 수득된 혼합물을 말함을 나타낸다.

본 발명의 방법의 예시적인 태양을 하기 및 본원에 첨부된 청구의 범위에서 더 설명한다.

다른 목적 및 특징은 일부는 명백할 것이며 일부는 하기에 나타낼 것이다.

본원에 기술된 방법에 따른 에폭사이드화를 스테로이드 핵중의 불포화 부위에서 수행할 수 있다. 본원에 기술된 바와 같이, 본 발명의 방법은 9,11-올레핀과 같은 삼치환된 결합의 에폭사이드화에 특히 유리하다.

본 발명의 방법에 유용한 Δ^9,11-기질로는, 예를 들면, 하기 화학식 I의 화합물이 포함될 수 있다:

상기 식에서,

R¹⁰, R¹² 및 R¹³은 독립적으로 수소, 할로, 하이드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 하이드록시카보닐, 사이아노 및 아릴옥시로 이루어진 군에서 선택되고;

-A-A-는 기 -CHR¹-CHR²- 또는 -CR¹=CR²-를 나타내고;

R¹ 및 R²는 독립적으로 수소, 할로, 하이드록시, 알킬, 알콕시, 아실, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 하이드록시카보닐, 알콕시카보닐, 사이아노 및 아릴옥시로 이루어진 군에서 선택되거나; 또는 R¹ 및 R²는 그들이 결합된 스테로이드 주쇄의 탄소와 함께 사이클로알킬기를 형성하고;

-B-B-는 기 -CHR¹⁵-CHR¹⁶-, -CR¹⁵=CR¹⁶- 또는 하기 화학식 III의 α- 또는 β-배향된 기를 나타내고:

R¹⁵ 및 R¹⁶은 독립적으로 수소, 할로, 알킬, 알콕시, 아실, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 하이드록시카보닐, 알콕시카보닐, 아실옥시알킬, 사이아노 및 아릴옥시로 이루어진 군에서 선택되거나; 또는 R¹⁵ 및 R¹⁶은 그들이 결합된 스테로이드 핵의 C-15 및 C-16 탄소와 함께 사이클로알킬렌기(예를 들면, 사이클로프로필렌)를 형성하고;

R⁸ 및 R⁹는 독립적으로 수소, 하이드록시, 알킬, 알키닐, 할로, 저급 알콕시, 아실, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 하이드록시카보닐알킬, 알콕시카보닐알킬, 아실옥시알킬, 사이아노 및 아릴옥시로 이루어진 군에서 선택되거나; 또는 R⁸ 및 R⁹는 함께 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리 구조를 포함하거나; 또는 R⁸ 및 R⁹는 R⁶ 또는 R⁷과 함께 펜타사이클릭 D 고리에 융합된 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리 구조를 포함하고;

-G-J-는 하기 기를 나타내고:

R¹¹은 수소, 알킬, 치환된 알킬 및 아릴로 이루어진 군에서 선택되고;

-D-D-는 하기 기를 나타내고:

R⁴ 및 R⁵는 독립적으로 수소, 할로, 알킬, 알콕시, 아실, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 하이드록시카보닐, 알콕시카보닐, 아실옥시알킬, 사이아노 및 아릴옥시로 이루어진 군에서 선택되거나; 또는 R⁴ 및 R⁵는 그들이 결합된 스테로이드 주쇄의 탄소와 함께 사이클로알킬기를 형성하고;

-E-E-는 기 -CHR⁶-CHR⁷- 또는 -CR⁶=CR⁷-을 나타내고;

R⁶은 수소, 할로, 알킬, 알콕시, 아실, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 하이드록시카보닐, 알콕시카보닐, 아실옥시알킬, 사이아노 및 아릴옥시로 이루어진 군에서 선택되고;

R⁷은 수소, 하이드록시, 보호된 하이드록시, 할로, 알킬, 사이클로알킬, 알콕시, 아실, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 하이드록시카보닐, 알콕시카보닐, 아실옥시알킬, 사이아노, 아릴옥시, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 아세틸티오, 퓨릴 및 치환된 퓨릴로 이루어진 군에서 선택되거나; 또는

R⁶ 및 R⁷은 R⁶ 및 R⁷이 각각 결합된 스테로이드 핵의 C-6 및 C-7 탄소와 함께 사이클로알킬렌기를 형성하거나; 또는

R⁵ 및 R⁷은 스테로이드 핵의 C-5, C-6 및 C-7 탄소와 함께 스테로이드 핵에 융합되고 하기 구조에 상응하는 5,7-락톨, 5,7-헤미아세탈 또는 5,7-락톤을 포함하는 펜타사이클릭 고리를 형성하고:

R⁷¹은 =CH(OH), =CH(OR⁷²) 또는 =CH=O를 포함한다.

R¹¹은 바람직하게는 수소이지만, 또한 알킬, 치환된 알킬 또는 아릴일 수도 있다. R¹¹이 치환된 알킬인 경우, 치환체는 할라이드, 및 에폭사이드 고리를 탈안정화시키지 않는 다른 잔기를 포함할 수 있다. R¹¹이 아릴인 경우, 강하게 전자를 끌어당기지 않는 치환체를 포함할 수 있다.

다양한 바람직한 태양에서, 화학식 I로 표시되는 3-케토 구조에서, R¹², R¹⁰ 및 R¹³은 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 플루오로메틸, 플루오로에틸, 플루오로프로필, 플루오로뷰틸, 클로로메틸, 클로로에틸, 클로로프로필, 클로로뷰틸, 브로모메틸, 브로모에틸, 브로모프로필, 브로모뷰틸, 요오도메틸, 요오도에틸, 요오도프로필, 요오도뷰틸, 하이드록시, 메틸, 에틸, 직쇄, 분지쇄 또는 사이클릭 프로필 및 뷰틸, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 뷰톡시, 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 하이드록시프로필, 하이드록시뷰틸, 메톡시메틸, 메톡시에틸, 메톡시프로필, 메톡시뷰틸, 에톡시메틸, 에톡시에틸, 에톡시프로필, 에톡시뷰틸, 프로폭시메틸, 프로폭시에틸, 프로폭시프로필, 프로폭시뷰틸, 뷰톡시메틸, 뷰톡시에틸, 뷰톡시프로필, 뷰톡시뷰틸, 하이드록시카보닐, 사이아노, 페녹시, 벤질옥시로 이루어진 군에서 선택되고;

-A-A-는 기 -CHR¹-CHR²- 또는 -CR¹=CR²-를 나타내고;

R¹ 및 R²는 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 메틸, 에틸, 프로 필, 뷰틸, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 뷰톡시, 아세틸, 프로피오닐, 뷰티릴, 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 하이드록시프로필, 하이드록시뷰틸, 메톡시메틸, 메톡시에틸, 메톡시프로필, 메톡시뷰틸, 에톡시메틸, 에톡시에틸, 에톡시프로필, 에톡시뷰틸, 프로폭시메틸, 프로폭시에틸, 프로폭시프로필, 프로폭시뷰틸, 뷰톡시메틸, 뷰톡시에틸, 뷰톡시프로필, 뷰톡시뷰틸, 하이드록시카보닐, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 프로폭시카보닐, 뷰톡시카보닐, 아세톡시메틸, 아세톡시에틸, 아세톡시프로필, 아세톡시뷰틸, 프로피오닐옥시메틸, 프로피오닐옥시에틸, 뷰티릴옥시메틸, 뷰티릴옥시에틸, 사이아노, 페녹시 및 벤즈옥시로 이루어진 군에서 선택되거나; 또는

R¹ 및 R²는 그들이 결합된 스테로이드 핵의 탄소와 함께 (포화된) 사이클로프로필렌, 사이클로뷰틸렌, 사이클로펜틸렌, 사이클로헥실렌 또는 사이클로헵틸렌기를 형성하고;

-B-B-는 기 -CHR¹⁵-CHR¹⁶-, -CR¹⁵=CR¹⁶- 또는 하기 화학식 Ⅲ의 α- 또는 β-배향된 기를 나타내고:

화학식 Ⅲ

R¹⁵ 및 R¹⁶은 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 메틸, 에틸, 프 로필, 뷰틸, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 뷰톡시, 아세틸, 프로피오닐, 뷰티릴, 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 하이드록시프로필, 하이드록시뷰틸, 메톡시메틸, 메톡시에틸, 메톡시프로필, 메톡시뷰틸, 에톡시메틸, 에톡시에틸, 에톡시프로필, 에톡시뷰틸, 프로폭시메틸, 프로폭시에틸, 프로폭시프로필, 프로폭시뷰틸, 뷰톡시메틸, 뷰톡시에틸, 뷰톡시프로필, 뷰톡시뷰틸, 하이드록시카보닐, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 프로폭시카보닐, 뷰톡시카보닐, 아세톡시메틸, 아세톡시에틸, 아세톡시프로필, 아세톡시뷰틸, 프로피오닐옥시메틸, 프로피오닐옥시에틸, 뷰티릴옥시메틸, 뷰티릴옥시에틸, 사이아노, 페녹시 및 벤즈옥시로 이루어진 군에서 선택되거나; 또는

R¹⁵ 및 R¹⁶은 R¹⁵ 및 R¹⁶이 각각 결합된 스테로이드 핵의 C-15 및 C-16 탄소와 함께 사이클로프로필렌, 사이클로뷰틸렌, 사이클로펜틸렌, 사이클로헥실렌 또는 사이클로헵틸렌기를 형성하고;

-D-D-는 하기 기를 나타내고:

R⁴ 및 R⁵는 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 메틸, 에틸, 프로필, 뷰틸, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 뷰톡시, 아세틸, 프로피오닐, 뷰티릴, 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 하이드록시프로필, 하이드록시뷰틸, 메톡시메틸, 메톡시에틸, 메톡시프로필, 메톡시뷰틸, 에톡시메틸, 에톡시에틸, 에톡시프로필, 에 톡시뷰틸, 프로폭시메틸, 프로폭시에틸, 프로폭시프로필, 프로폭시뷰틸, 뷰톡시메틸, 뷰톡시에틸, 뷰톡시프로필, 뷰톡시뷰틸, 하이드록시카보닐, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 프로폭시카보닐, 뷰톡시카보닐, 아세톡시메틸, 아세톡시에틸, 아세톡시프로필, 아세톡시뷰틸, 프로피오닐옥시메틸, 프로피오닐옥시에틸, 뷰티릴옥시메틸, 뷰티릴옥시에틸, 사이아노, 페녹시 및 벤즈옥시로 이루어진 군에서 선택되거나; 또는 R⁴ 및 R⁵는 이들이 결합된 스테로이드 주쇄의 탄소와 함께 사이클로프로필렌, 사이클로뷰틸렌, 사이클로펜틸렌, 사이클로헥실렌 또는 사이클로헵틸렌기를 형성하고;

-G-J-는 하기 기를 나타내고:

R¹¹은 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 뷰틸, 옥틸, 데실, 5-플루오로펜틸, 6-클로로헥실, 페닐, p-톨릴 및 o-톨릴로 이루어진 군에서 선택되고;

-E-E-는 기 -CHR⁶-CHR⁷- 또는 -CR⁶=CR⁷-을 나타내고;

R⁶은 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 메틸, 에틸, 프로필, 뷰틸, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 뷰톡시, 아세틸, 프로피오닐, 뷰티릴, 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 하이드록시프로필, 하이드록시뷰틸, 메톡시메틸, 메톡시에틸, 메톡시프로필, 메톡시뷰틸, 에톡시메틸, 에톡시에틸, 에톡시프로필, 에톡시뷰틸, 프로폭시메틸, 프로폭시에틸, 프로폭시프로필, 프로폭시뷰틸, 뷰톡시메틸, 뷰톡시에틸, 뷰 톡시프로필, 뷰톡시뷰틸, 하이드록시카보닐, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 프로폭시카보닐, 뷰톡시카보닐, 아세톡시메틸, 아세톡시에틸, 아세톡시프로필, 아세톡시뷰틸, 프로피오닐옥시메틸, 프로피오닐옥시에틸, 뷰티릴옥시메틸, 뷰티릴옥시에틸, 사이아노, 페녹시 및 벤즈옥시로 이루어진 군에서 선택되고;

R⁷은 수소, 하이드록실, 보호된 하이드록실, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 메틸, 에틸, 프로필, 뷰틸, 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 뷰톡시, 아세틸, 프로피오닐, 뷰티릴, 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 하이드록시프로필, 하이드록시뷰틸, 메톡시메틸, 메톡시에틸, 메톡시프로필, 메톡시뷰틸, 에톡시메틸, 에톡시에틸, 에톡시프로필, 에톡시뷰틸, 프로폭시메틸, 프로폭시에틸, 프로폭시프로필, 프로폭시뷰틸, 뷰톡시메틸, 뷰톡시에틸, 뷰톡시프로필, 뷰톡시뷰틸, 하이드록시카보닐, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 프로폭시카보닐, 뷰톡시카보닐, 아세톡시메틸, 아세톡시에틸, 아세톡시프로필, 아세톡시뷰틸, 프로피오닐옥시메틸, 프로피오닐옥시에틸, 뷰티릴옥시메틸, 뷰티릴옥시에틸, 사이아노, 페녹시, 벤즈옥시, 피롤릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 피리딜, 피리미딜, 옥사졸릴, 아세틸티오, 퓨릴, 치환된 퓨릴, 티에닐 및 치환된 티에닐로 이루어진 군에서 선택되거나; 또는

R⁶ 및 R⁷은 R⁶ 및 R⁷이 각각 결합된 스테로이드 핵의 C-6 및 C-7 탄소와 함께 (포화된) 사이클로프로필렌, 사이클로뷰틸렌, 사이클로펜틸렌, 사이클로헥실렌 또는 사이클로헵틸렌기를 형성한다.

많은 태양에서,

R¹²는 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 플루오로메틸, 플루오로에틸, 플루오로프로필, 플루오로뷰틸, 클로로메틸, 클로로에틸, 클로로프로필, 클로로뷰틸, 브로모메틸, 브로모에틸, 브로모프로필, 브로모뷰틸, 요오도메틸, 요오도에틸, 요오도프로필, 요오도뷰틸, 하이드록시, 메틸, 에틸, 직쇄, 분지쇄 또는 사이클릭 프로필 및 뷰틸, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 뷰톡시, 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 하이드록시프로필, 하이드록시뷰틸 및 사이아노로 이루어진 군에서 선택되고;

R¹⁰ 및 R¹³은 메틸, 전형적으로 β-메틸이고;

-A-A-는 기 -CH₂-CH₂- 또는 -CH=CH-를 나타내고;

-B-B-는 기 -CHR¹⁵-CHR¹⁶-, -CR¹⁵=CR¹⁶- 또는 하기 화학식 Ⅲ의 α- 또는 β-배향된 기를 나타내고:

화학식 Ⅲ

R¹⁵ 및 R¹⁶은 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 메틸, 에틸, 프로필, 뷰틸, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 뷰톡시, 아세틸, 프로피오닐, 뷰티릴, 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 하이드록시프로필, 하이드록시뷰틸 및 사이아노로 이루어진 군에서 선택되거나; 또는

R¹⁵ 및 R¹⁶은 R¹⁵ 및 R¹⁶이 각각 결합된 스테로이드 핵의 C-15 및 C-16 탄소와 함께 사이클로프로필렌, 사이클로뷰틸렌, 사이클로펜틸렌, 사이클로헥실렌 또는 사이클로헵틸렌기를 형성하고;

-D-D-는 하기 기를 나타내고:

R⁴ 및 R⁵는 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 메틸, 에틸, 프로필, 뷰틸, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 뷰톡시, 아세틸, 프로피오닐, 뷰티릴, 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 하이드록시프로필, 하이드록시뷰틸 및 사이아노로 이루어진 군에서 선택되고;

-E-E-는 기 -CHR⁶-CHR⁷- 또는 -CR⁶=CR⁷-을 나타내고;

R⁶은 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 메틸, 에틸, 프로필, 뷰틸, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 뷰톡시, 아세틸, 프로피오닐, 뷰티릴, 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 하이드록시프로필, 하이드록시뷰틸 및 사이아노로 이루어진 군에서 선택되고;

R⁷은 수소, 하이드록실, 보호된 하이드록실, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 메틸, 에틸, 프로필, 뷰틸, 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 뷰톡시, 아세틸, 프로피오닐, 뷰 티릴, 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 하이드록시프로필, 하이드록시뷰틸, 사이아노, 퓨릴, 티에닐, 치환된 퓨릴 및 치환된 티에닐로 이루어진 군에서 선택되거나; 또는

R⁶ 및 R⁷은 R⁶ 및 R⁷이 각각 결합된 스테로이드 핵의 C-6 및 C-7 탄소와 함께 (포화된) 사이클로프로필렌, 사이클로뷰틸렌, 사이클로펜틸렌, 사이클로헥실렌 또는 사이클로헵틸렌기를 형성한다.

다양한 바람직한 태양에서, R¹²는 수소, 할로, 하이드록시, 알킬, 알콕시, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 하이드록시카보닐, 사이아노 및 아릴옥시로 이루어진 군에서 선택되고;

R¹⁰ 및 R¹³은 메틸, 전형적으로 β-메틸이고;

-A-A-는 기 -CH₂-CH₂-를 나타내고;

-B-B-는 기 -CHR¹⁵-CHR¹⁶-을 나타내고:

R¹⁵ 및 R¹⁶은 수소이거나; 또는

R¹⁵ 및 R¹⁶은 그들이 각각 결합된 스테로이드 핵의 C-15 및 C-16 탄소와 함께 (포화된) 사이클로알킬렌기를 형성하고;

-D-D-는 하기 기를 나타내고:

R⁴는 수소이고;

-E-E-는 기 -CHR⁶-CHR⁷-을 나타내고;

R⁶은 수소이고;

R⁷은 수소, 퓨릴, 치환된 퓨릴, 티에닐, 치환된 티에닐 및 아세틸티오로 이루어진 군에서 선택되거나; 또는

R⁶ 및 R⁷은 그들이 각각 결합된 스테로이드 핵의 C-6 및 C-7 탄소와 함께 (포화된) 사이클로알킬렌기를 형성하고;

-G-J-는 하기 기를 나타내고:

R¹¹은 수소이다.

달리 언급하지 않는 한, 본 개시내용에서 "저급"으로 지칭된 유기 라디칼은 7개 이하, 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소원자를 함유한다.

저급 알콕시카보닐 라디칼은 1 내지 4개의 탄소원자를 갖는 알킬 라디칼, 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 뷰틸, 아이소뷰틸, 2급-뷰틸 및 3급-뷰틸로부터 유도된 것이 바람직하며; 메톡시카보닐, 에톡시카보닐 및 아이소프로폭시카보닐이 특히 바람직하다. 저급 알콕시 라디칼은 상기 언급한 C₁-C₄ 알킬 라디 칼, 특히 1급 C₁-C₄ 알킬 라디칼로부터 유도된 것이 바람직하며, 메톡시가 특히 바람직하다. 저급 알카노일 라디칼은 1 내지 7개의 탄소원자를 갖는 직쇄 알킬로부터 유도된 것이 바람직하며, 포밀 및 아세틸이 특히 바람직하다.

15, 16-위치에서의 메틸렌 가교는 β-배향되는 것이 바람직하다.

본 발명의 방법에 따라 제조될 수 있는 화합물의 바람직한 부류는 미국 특허 제 4,559,332 호에 기술된 20-스피로옥세인 화합물, 즉, 하기 화학식 IA로 표시되는 화합물이다:

화학식 IA

바람직하게는, 본 발명의 신규한 방법에 의해 제조된 20-스피로옥세인 화합물은 Y¹ 및 Y²가 함께 산소 가교 -O-를 나타내는 화학식 I의 화합물이다.

화학식 I의 특히 바람직한 화합물은 X가 옥소를 나타내는 화합물이다. X가 옥소를 나타내는 화학식 IA의 20-스피로옥세인 화합물중에서, Y¹이 Y²와 함께 산소 가교 -O-를 나타내는 화합물이 가장 특히 바람직하다.

화학식 I 및 IA의 특히 바람직한 화합물은, 예를 들면, 다음과 같다:

9α,11α-에폭시-7α-메톡시카보닐-20-스피로옥스-4-엔-3,21-다이온,

9α,11α-에폭시-7α-에톡시카보닐-20-스피로옥스-4-엔-3,21-다이온,

9α,11α-에폭시-7α-아이소프로폭시카보닐-20-스피로옥스-4-엔-3,21-다이온, 및

상기 화합물들 각각의 1,2-데하이드로 유사체;

9α,11α-에폭시-6α,7α-메틸렌-20-스피로옥스-4-엔-3,21-다이온,

9α,11α-에폭시-6β,7β-메틸렌-20-스피로옥스-4-엔-3,21-다이온,

9α,11α-에폭시-6β,7β;15β,16β-비스메틸렌-20-스피로옥스-4-엔-3,21-다이온, 및

상기 화합물들 각각의 1,2-데하이드로 유사체;

9α,11α-에폭시-7α-메톡시카보닐-17β-하이드록시-3-옥소-프레근-4-엔-21-카복실산,

9α,11α-에폭시-7α-에톡시카보닐-17β-하이드록시-3-옥소-프레근-4-엔-21-카복실산,

9α,11α-에폭시-7α-아이소프로폭시카보닐-17β-하이드록시-3-옥소-프레근-4-엔-21-카복실산,

9α,11α-에폭시-17β-하이드록시-6α,7α-메틸렌-3-옥소-프레근-4-엔-21-카복실산,

9α,11α-에폭시-17β-하이드록시-6β,7β-메틸렌-3-옥소-프레근-4-엔-21-카복실산,

9α,11α-에폭시-17β-하이드록시-6β,7β;15β,16β-비스메틸렌-3-옥소-프레근-4- 엔-21-카복실산, 및

상기 산들 각각의 알칼리 금속염, 특히 칼륨염 또는 암모늄염, 및 또한 언급한 카복실산 또는 그의 염의 각각의 상응하는 1,2-데하이드로 유사체;

9α,11α-에폭시-15β,16β-메틸렌-3,21-다이옥소-20-스피로옥스-4-엔-7α-카복실산 메틸 에스터, 에틸 에스터 및 아이소프로필 에스터,

9α,11α-에폭시-15β,16β-메틸렌-3,21-다이옥소-20-스피로옥사-1,4-다이엔-7α-카복실산 메틸 에스터, 에틸 에스터 및 아이소프로필 에스터,

9α,11α-에폭시-3-옥소-20-스피로옥스-4-엔-7α-카복실산 메틸 에스터, 에틸 에스터 및 아이소프로필 에스터,

9α,11α-에폭시-6β,6β-메틸렌-20-스피로옥스-4-엔-3-온,

9α,11α-에폭시-6β,7β;15β,16β-비스메틸렌-20-스피로옥스-4-엔-3-온,

9α,11α-에폭시-17β-하이드록시-17α(3-하이드록시-프로필)-3-옥소-안드로스트-4-엔-7α-카복실산 메틸 에스터, 에틸 에스터 및 아이소프로필 에스터,

9α,11α-에폭시-17β-하이드록시-17α-(3-하이드록시프로필)-6α,7α-메틸렌-안드로스트-4-엔-3-온,

9α,11α-에폭시-17β-하이드록시-17α-(3-하이드록시프로필)-6β,7β-메틸렌-안드로스트-4-엔-3-온,

9α,11α-에폭시-17β-하이드록시-17α-(3-하이드록시프로필)-6β,7β;15β,16β-비스메틸렌-안드로스트-4-엔-3-온,

상기 안드로스테인 화합물의 17α-(3-아세톡시프로필) 및 17α-(3-포밀옥시프로필) 유사체, 및

안드로스트-4-엔-3-온 및 20-스피로옥스-4-엔-3-온 계열의 모든 상기 화합물의 1,2-데하이드로 유사체.

화학식 I 및 IA 화합물, 및 동일한 특징적인 구조적 특징을 갖는 유사 화합물들의 화학 명칭은 다음의 방식으로 현행 명명법에 따라 유도된다: Y¹이 Y²와 함께 -O-를 나타내는 화합물의 경우, 20-스피로옥세인으로부터(예를 들면, X가 옥소를 나타내고 Y¹이 Y²와 함께 -O-를 나타내는 화학식 IA의 화합물은 20-스피로옥산-21-온으로부터 유도된다); Y¹ 및 Y² 각각이 하이드록시를 나타내고 X가 옥소를 나타내는 화합물의 경우, 17β-하이드록시-17α-프레그넨-21-카복실산으로부터; 그리고 Y¹ 및 Y² 각각이 하이드록시를 나타내고 X가 2개의 수소 원자를 나타내는 화합물의 경우, 17β-하이드록시-17α-(3-하이드록시프로필)-안드로스테인으로부터 유도된다. 사이클릭 및 개환 형태, 즉, 락톤 및 17β-하이드록시-21-카복실산 및 그의 염이 각각 서로 매우 밀접하게 관련되어, 후자는 단지 전자의 수화된 형태로 간주될 수 있기 때문에, 달리 특별히 언급하지 않는 한, 상기 및 이하에서, 화학식 I의 최종 생성물 및 출발 물질 및 유사 구조의 중간체 모두에서, 각 경우에 모든 상기 형태들이 함께 이해된다.

상기 반응을 위한 대표적인 기질로는 Δ-9,11-칸레논 및 다음이 포함된다:

일반적으로, 본 발명의 에폭사이드화 방법은 미국 특허 제 4,559,332 호에 기술된 과정에 따라, 보다 특별하게는 미국 특허 제 5,981,744 호 컬럼 40, 38 행부터 컬럼 45, 15 행 및 실시예 26 내지 28 및 42 내지 51에 기술된 바와 같이 수행된다(미국 특허 제 6,610,844 호도 참조). 미국 특허 제 4,559,332, 5,981,744 및 6,610,844 호 특허 문헌은 본원에 참고로 인용된다.

상기 참조문헌에 기술된 바와 같은 에폭사이드화 방법에서는, 적절한 용매중의 Δ^9,11 기질의 용액을 활성화제, 예를 들면, 트라이클로로아세토나이트릴 또는 바람직하게는 트라이클로로아세트아마이드의 존재하에 수성 과산화수소 조성물과 접촉시킨다. 기질을 9,11-에폭사이드로 완전히 전환시킨다는 목적하에, 상기 인용한 참조문헌에 기술된 바와 같은 에폭사이드화 반응은 전형적으로 스테로이드 기질 몰 당 과산화수소 0.10 몰의 몰 공급비로 조작된다.

본 발명에 이르러, 미국 특허 제 4,559,332, 5,981,744 또는 6,610,844 호에 교시되거나 예시된 것보다 훨씬 낮은 과산화수소 대 Δ^9,11 기질의 비에서 에폭사이드화 반응을 수행할 수 있음을 밝혀냈다. 비교적 낮은 퍼옥사이드 대 기질 비에서 작업하는 것은 하기에서 논의하는 바와 같이, 여러 가능한 임의의 이점을 달성하는 선택권을 제공한다.

반응을 수행할 때, 바람직하게는 활성화제 및 완충제와 함께 기질 용액을 먼저 에폭사이드화 반응 대역을 포함하는 반응 용기에 공급하고, 거기에 과산화수소 수용액을 가한다. 바람직하게는, 스테로이드 기질을 위한 용매는, 스테로이드 기질 및 에폭사이드화 스테로이드 생성물의 용해도가 타당하게 높은, 바람직하게는 약 10 중량% 이상, 보다 바람직하게는 약 20 중량% 이상이지만, 물의 용해도는 낮은, 바람직하게는 약 1 중량% 미만, 보다 바람직하게는 약 0.5 중량% 미만이도록 선택한다. 상기 태양에서, 에폭사이드화 반응 대역은 유기상에 기질 및 수성상에 과산화수소가 있는, 반응 용기내에 들어 있는 2상 액체 반응 매질을 포함한다. 2상 매질중에서 기질의 에폭사이드화에 의해 실질적으로 용매상내에 에폭사이드화 스테로이드 반응 생성물을 함유하는 반응 매질이 생성된다. 특정 이론에 얽매이려는 것이 아니라, 상기 반응은 유기상 또는 상들간의 계면에서 일어나며 유기상중의 소량의 물 함량은 반응을 효율적으로 지연시킨다.

스테로이드 용액을 반응기에 도입한 다음, 반응이 개시되기 전 짧은 시간동안, 예를 들면, 2 내지 30 분, 보다 전형적으로는 5 내지 20 분간 전체 퍼옥사이드 용액을 가할 수 있다. 반응기에 공급될 때 퍼옥사이드 용액의 농도가 반응 시작때 설정된 농도보다 큰 경우, 퍼옥사이드를 가하기 전에 물을 공급하고 유기상과 혼합할 수 있으며, 이때 물은 반응 시작때 목적한 수준으로 퍼옥사이드 농도를 희석시키는 부피로 가한다. 과산화수소를 반응 사이클 초기에 도입하는 태양에서, 용매상 및 첨가된 퍼옥사이드 수용액은, 퍼옥사이드가 도입될 때 비교적 저온, 보다 바람직하게는 약 25 ℃ 미만, 전형적으로는 약 20 ℃ 미만, 보다 전형적으로는 약 -5 내지 약 15 ℃의 범위에서 유지되는 것이 바람직하다.

그 다음, 교반시키면서 반응을 진행시킨다. 바람직하게는, 반응은 불활성 대기하에서, 바람직하게는 반응기 헤드 공간에 질소를 퍼지하여 수행한다.

일반적으로, 퍼옥사이드 활성화제는 다음 화학식에 상응할 수 있다: R^oC(O)NH₂

상기 식에서,

R^o는 적어도 모노클로로메틸기 정도로 높은 전자 유인 강도(시그마 상수로 측정할 때)를 갖는 기이다.

바람직하게는, 조촉매는 트라이클로로아세토나이트릴, 트라이클로로아세트아마이드 또는 하기 화학식로 표시되는 관련 화합물을 포함한다:

상기 식에서,

X¹, X² 및 X³는 독립적으로 할로, 수소, 알킬, 할로알킬 및 사이아노 및 사이아노알킬로부터 선택되고;

R^p는 아릴렌 및 -(CX⁴X⁵)_n-으로부터 선택되고, 이때 n은 0 또는 1이고;

X¹, X², X³, X⁴ 및 X⁵중 적어도 하나는 할로 또는 퍼할로알킬이다. X¹, X², X³, X⁴ 및 X⁵중 어느 하나가 할로가 아닌 경우, 그 기는 바람직하게는 할로알킬, 가장 바람직하게는 퍼할로알킬이다.

특히 바람직한 활성화제로는 n이 0이고 X¹, X² 및 X³중 적어도 2개가 할로인 화합물; 또는 X¹, X², X³, X⁴ 및 X⁵ 모두가 할로 또는 퍼할로알킬인 화합물이 포함된다. 퍼클로로알킬 또는 퍼브로모알킬 및 그의 혼합물처럼, 혼합 할라이드 또한 적절할 수 있지만, X¹, X², X³, X⁴ 및 X⁵ 각각은 바람직하게는 Cl 또는 F, 가장 바람직하게는 Cl이다.

다른 적당한 조촉매로는 헥사플루오로아세톤 다이사이클로헥실카보다이이미드가 포함된다.

완충제는 반응 물질의 pH를 안정화시킨다. 특정 이론에 얽매이려는 것이 아니라, 완충제는 또한 퍼옥사이드 음이온과 조촉매를 Δ^9,11 기질과 반응하여 9,11-에 폭사이드를 생성하는 형태로 혼합하기 위한 양자 전이제로 작용하는 것으로 생각된다. 일반적으로, 반응은 약 5 내지 약 8, 바람직하게는 약 6 내지 약 7 범위의 pH에서 수행하는 것이 바람직하다. 완충제 및 양자 전이제 둘 다로 작용할 수 있는 적절한 화합물로는 다이알칼리 금속 포스페이트, 및 이염기성 유기산의 알칼리 금속염, 예를 들면, Na 시트레이트 또는 K 타르트레이트가 포함된다.

인산 수소 이칼륨을 포함하는 완충제 및/또는 약 1:4 내지 약 2:1, 보다 바람직하게는 약 2:3 범위의 상대 비율로 인산 수소 이칼륨 및 인산 이수소 칼륨의 혼합물을 포함하는 완충제를 사용하여 특히 유리한 결과가 수득된다. 보레이트 완충제 또한 사용할 수 있으나, 일반적으로, 인산 이칼륨 또는 KH₂PO₄ 또는 K₂HPO₄/KH₂PO₄ 혼합물보다 전환이 늦다. 완충제의 조성이 어떻든, 상기에 지적한 범위의 pH를 제공해야 한다. 완충제의 전체 조성 또는 완충제가 제공할 수 있는 정확한 pH는 제외하고, 완충제의 적어도 일부분이 이염기성 인산수소 이온으로 이루어진 경우 반응이 훨씬 더 효과적으로 진행되는 것으로 나타났다. 상기 이온은 조촉매와 하이드로퍼옥사이드 이온을 포함하는 부가물 또는 착체의 생성시 필수적으로 균질한 촉매로 참여할 수 있는 것으로 생각되며, 상기 하이드로퍼옥사이드 이온의 생성은 또한 전체 에폭사이드화 반응 기전에 필수적일 수 있다. 따라서, 이염기성 인산수소(바람직하게는 K₂HPO₄)에 대한 요구량은 소 촉매 농도일 뿐일 수 있다. 일반적으로, 이염기성 인산수소는 등가의 기질 당 약 0.1 당량 이상, 예를 들면, 약 0.1 내지 약 0.3 당량의 비율로 존재하는 것이 바람직하다.

퍼옥사이드 용액의 첨가가 실질적으로 완료된 후, 온도를, 예를 들면, 15 내지 50 ℃, 보다 전형적으로 20 내지 40 ℃의 범위로 상승시켜 반응 속도 및 기질의 에폭사이드로의 전환을 증대시킬 수 있다. 선택적으로, 반응 과정동안 퍼옥사이드 용액을 점진적으로 가할 수 있으며, 이 경우 반응 물질의 온도는 반응이 진행됨에 따라 약 15 내지 약 50 ℃, 보다 바람직하게는 약 20 내지 약 40 ℃의 범위로 유지되는 것이 바람직하다. 어떤 경우에든, 2상 반응 매질에서의 반응 속도는 통상적으로 물질 전달 제한되어, 만족스러운 반응 속도를 유지하기 위해 중간 정도 내지 강한 교반이 필요하다. 회분 반응기에서, 반응이 완료되려면 온도 및 교반 강도에 따라 3 내지 24 시간이 필요할 수 있다.

과산화수소의 분해는 발열 반응이다. 통상적인 반응 온도에서, 분해 속도는 무시할 정도로 느리며, 발생되는 열은 반응 물질을 온도 조절하에 냉각함으로써 용이하게 제거된다. 그러나, 반응 냉각 시스템 또는 온도 조절 시스템이, 예를 들면, 교반 감소에 의해 실패하는 경우, 분해 속도는 야기된 반응 물질의 온도 증가에 의해 가속화될 수 있으며, 이로써 자가 반응 가열 속도가 가속화될 수 있다. 퍼옥사이드 대 스테로이드 기질의 초기 몰비가 미국 특허 제 4,559,332, 5,981,744 또는 6,610,844 호에 기술된 범위, 즉, 10:1 이상의 범위인 경우, 냉각 감소로부터 야기되는 바와 같은 자가 가열은 분해가 자가촉매적이 되어 매우 신속하고 통제되지 않는 온도에 이를 수 있어, 반응 물질의 잠재적인 폭발이 야기될 수 있다. 온도가 충분히 높은 경우, 스테로이드 기질의 파괴적 산화는 추가의 반응열을 발생할 수 있어, 온도 증가 속도 및 야기된 폭발의 심각성을 더 가속화할 수 있다. 교반 감소 이외의 다른 경우 또한 퍼옥사이드를 잠재적으로 탈안정화시킬 수 있으며 발열을 야기하여 통제되지 않는 분해를 유발할 수 있다. 예를 들면, 퍼옥사이드 또는 기질 용액중의 녹과 같은 오염물 또는 다른 전이 금속 공급원은 수성상으로부터 신속하거나 통제되지 않은 산소 방출을 촉진할 수 있다.

본 발명에 이르러, 에폭사이드화 반응을 미국 특허 제 4,559,332, 5,981,744 또는 6,610,844 호에 교시되거나 예시된 것보다 훨씬 더 낮은 퍼옥사이드 대 Δ^9,11 기질 비에서 수행함으로써, 퍼옥사이드의 통제되지 않는 분해 위험성이 감소될 수 있음을 밝혀냈다. 보다 특히, 상기 반응을 Δ^9,11 기질 몰 당 약 2 내지 약 7 몰, 바람직하게는 약 2 내지 약 6 몰, 보다 바람직하게는 약 3 내지 약 5 몰 과산화수소의 공급비에서 수행할 수 있는 것이 밝혀졌다. 상기 비교적 낮은 퍼옥사이드 대 기질 비에서의 조작은 반응 물질이 퍼옥사이드의 자가 분해에 의해 가열될 수 있는 정도를 감소시킨다. 바람직하게는, 퍼옥사이드 대 기질 비는 자가 가열에 의해 달성될 수 있는 최대 온도가 자가촉매적 분해에 대한 한계 온도보다 낮을 정도로 충분히 낮아서, 퍼옥사이드 분해가 반응 물질의 폭발이 야기될 수 있는 단계에 이르는 것을 완전히 막을 수 있다. 전술한 공급비에서의 조작은 이것을 가능하게 만든다.

에폭사이드화 반응이 퍼옥사이드의 초기 분해 온도 미만의 비교적 중간정도의 온도에서 수행되는 경우, 또는 분해 속도가 비교적 느린 경우, 통제되지 않는 반응에 대한 추가의 보호가 제공된다. 따라서, 미반응 과산화수소의 축적을 야기 하는 공정 이상이 있는 경우, 자가 가열은 적어도 초기에는 거의 일어날 수 없으므로, 교반이 감소된 후에라도 반응기 냉각 용량은 자연적인 순환하에서 충분하게 유지되어 반응 물질의 온도를 안전한 범위로 유지시키거나, 또는 적어도 공정 조작자에게 통제되지 않는 자가촉매 분해 조건에 근접되기 전에 조정 측정을 위한 충분한 시간이 제공된다. 이를 위해, 에폭사이드화 반응을 약 0 내지 50 ℃ 범위, 보다 바람직하게는 약 20 내지 약 40 ℃ 범위의 온도에서 수행하는 것이 바람직하다.

반응 압력에서, 퍼옥사이드의 자가촉매 분해 온도보다 훨씬 낮고 바람직하게는 반응 온도보다 적당하게 높은 비점을 갖는 용매를 포함하는 액체 반응 매질에서 에폭사이드화 반응을 수행함으로써 통제되지 않는 반응에 대해 추가의 보호를 제공한다. 바람직하게는, 반응 혼합물의 유기상의 비점은 약 60 ℃ 이하, 바람직하게는 약 50 ℃ 이하이다. 바람직하게는, 선택된 용매는 반응 온도에서 반응 물질로부터 비등하지 않지만, 약 10 내지 약 50 ℃의 적당한 증가량만큼 온도가 증가하는 경우 신속히 휘발됨으로써, 휘발열이 용매가 반응 대역으로부터 실질적으로 배출될 때까지 반응 물질의 실질적인 가열을 방지하는 열 흡수원으로 작용한다. 반응을 전술한 범위의 온도에서 대기압하에 수행하는 경우, 상기 기준을 만족시키는 다양한 용매가 이용가능하며 또한 에폭사이드화 반응에 적합하다. 이들로는 메틸렌 클로라이드(대기압 비점 = 39.75 ℃), 다이클로로에테인(대기압 비점 = 83 ℃) 및 메틸 t-뷰틸 에테르(비점 = 55 ℃)가 포함된다.

반응 물질의 물 함량은 또한 실질적인 민감한 열 흡수원으로 작용한다. 반응을 대기압에서, 또는 대기압 부근 또는 대기압 미만에서 수행하는 경우, 퍼옥사 이드 화합물의 자가촉매 분해로부터 비롯되는 것보다 훨씬 덜 격렬하긴 하지만, 반응 물질의 폭발을 또한 야기할 수 있으므로 실질적인 증기 발생이 일어나는 조건을 피하는 것이 일반적으로 바람직하지만, 과산화수소 수용액의 물 함량은 잠재적으로 훨씬 더 큰 열 흡수원으로 작용한다.

따라서, 한 태양에서, 본 발명은, 기질 공급물에 대해 화학양론적 과량의 반응 물질의 퍼옥사이드 함량의 분해가 퍼옥사이드 화합물의 자가촉매 분해를 개시하기에 효과적인 발열을 일으키지 않고, 바람직하게는 일으킬 수도 없거나, 또는 적어도 그의 통제되지 않는 자가촉매 분해를 일으키지 않도록, 바람직하게는 스테로이드에 대한 용매를 포함하며, 스테로이드 기질 및 퍼옥사이드를 상기 절대 및 상대 비율로 함유하는 액체 반응 매질중에서, 그리고 비교적 중간정도의 초기 에폭사이드화 반응 온도에서 에폭사이드화 반응을 수행하는 단계를 포함한다. 에폭사이드화 사이클중 임의 시점에서 통제되지 않는 분해에 대해 보호하기 위해, 전술한 조건들의 조합이 반응 과정중 어느 시점에서든 반응 물질의 전체 퍼옥사이드 함량의 분해가 퍼옥사이드 화합물의 자가촉매 분해를 개시하기에 효과적인 발열을 일으킬 수 없거나 또는 적어도 그의 통제되지 않는 자가촉매 분해를 일으키지 않도록 하는 것이 더욱 바람직하다. 최선으로, 기질 농도, 퍼옥사이드 화합물 농도 및 초기 온도의 조합은, 단열 조건하에서도, 즉, 적절히 단열된 반응기에서 냉각이 배제될 때에도, 화학양론적 과량의 분해, 또는 전체 퍼옥사이드 화합물 공급물의 분해가 퍼옥사이드 화합물의 자가촉매 분해를 개시하기에 충분한 발열을 일으킬 수 없거나 또는 적어도 통제되지 않는 자가촉매 분해를 일으키지 않도록 해야 한다.

에폭사이드화 반응의 초기에 설정된 바와 같이, 수성상의 퍼옥사이드 함량은 바람직하게는 약 25 내지 약 50 중량%, 보다 바람직하게는 약 25 내지 약 35 중량%이고, 유기상중의 Δ^9,11 스테로이드 기질의 초기 농도는 약 3 내지 약 25 중량%, 보다 바람직하게는 약 7 내지 약 15 중량%이다. 바람직하게는, 다이알칼리 인산수소와 같은 포스페이트 염과 함께, 예를 들면, 트라이클로로아세토나이트릴 또는 트라이클로로아세트아마이드와 같은, 에폭사이드화 반응을 촉진하기에 효과적인 성분들을, 수성 퍼옥사이드 첨가에 앞서, 스테로이드 용액과 함께 반응기에 공급한다. 퍼옥사이드 대 포스페이트의 몰비는 바람직하게는 약 10:1 내지 약 100:1, 보다 바람직하게는 약 20:1 내지 약 40:1의 범위로 유지된다. 초기 트라이클로로아세트아마이드 또는 트라이클로로아세토나이트릴 농도는 바람직하게는 유기상중에서 약 2 내지 약 5 중량%, 보다 바람직하게는 약 3 내지 약 4 중량%로 유지되거나, 또는 스테로이드 기질에 대해 약 1.1 내지 약 2.5, 보다 바람직하게는 약 1.2 내지 약 1.6의 몰비로 유지된다. 반응기에 최종적으로 도입된 수성상 대 유기상의 부피비는 바람직하게는 약 10:1 내지 약 0.5:1, 보다 바람직하게는 약 7:1 내지 약 4:1이다. 상기 언급한 바와 같이, 다시금 특정 이론에 얽매이려는 것이 아니라, 에폭사이드화 반응은 유기상 또는 상들간의 계면에서 일어나는 것으로 생각된다. 어떤 경우에든, 반응 물질을 퍼옥사이드의 유기상으로의 또는 적어도 계면으로의 전달을 촉진하기 위해 강하게 교반하는 것이 바람직하다. 반응 진행을 촉진하여 회분 반응 사이클을 단축하고 생산성을 증대시키고, 반응 물질로의 퍼옥사이드 수용액의 주어 진 임의의 첨가 속도에서 반응 용기중 퍼옥사이드 함량을 최소화하기 위해 높은 물질 전달 속도가 바람직하다. 따라서, 본 발명의 다양한 바람직한 태양에서, 교반 강도는 약 10 hp/1000 gal(약 2 W/ℓ) 이상, 전형적으로는 약 15 내지 약 25 hp/1000 gal(약 3 내지 약 5 W/ℓ)이다. 에폭사이드화 반응기에는 또한 냉각 코일, 냉각 재킷, 또는 에폭사이드화 반응의 열 및 퍼옥사이드 분해로부터 비롯되는 임의의 추가 증가량의 열을 제거하기 위해 반응 물질이 순환되는 외부 열 교환기가 제공된다.

에폭사이드화 반응이 완료된 후, 수성상중의 미반응 과산화수소는 분자 산소 방출이 최소화되거나 완전히 배제되는 제어된 조건하에서 분해되는 것이 바람직하다. 알칼리 금속 설파이트 또는 알칼리 금속 티오설페이트와 같은 환원제가 분해를 촉진하는데 효과적이다. 바람직하게는, 미반응 퍼옥사이드를 포함하는 최종 반응 물질의 수성상은 반응 용매중에 9,11-에폭사이드화 스테로이드 생성물을 포함하는 유기상으로부터 분리한다. 이어서, 수성상은, 그중에 함유된 퍼옥사이드를 환원제와 접촉시켜 "급냉"시킬 수 있다.

퍼옥사이드 대 스테로이드 기질의 몰 공급비가, 예를 들면, 3 내지 5의 범위이고, 수성상중의 퍼옥사이드의 초기 농도가 약 7 내지 약 9 몰 농도(즉, 과산화수소의 경우 25 내지 30 중량%)의 범위인 경우, 반응 말기에 소비된 퍼옥사이드 수용액은 약 4 내지 6 몰농도%의 퍼옥사이드(과산화수소의 경우 약 15 내지 약 21 중량%)를 함유한다. 상 분리 전에, 수성상을 물로 희석시켜 퍼옥사이드 농도를 감소시킴으로써 상 분리 및/또는 수성상 전달, 예를 들면, 환원제에 의한 급냉을 위해 또 다른 용기로의 전달중에 분해로부터 야기되는 임의의 발열 가능성 및 정도를 감소시킬 수 있다. 예를 들면, 충분한 물을 가하여 소비된 수성상중의 과산화수소의 농도를 약 2 내지 약 10 중량%, 보다 바람직하게는 약 2 내지 약 5 중량%로 감소시킬 수 있다.

급냉은 소비된 퍼옥사이드 수용액 또는 그의 희석물을 환원제 수용액을 함유하는 용기에 첨가하거나 또는 그 역으로 행함으로써 수행할 수 있다. 한가지 대안에 따르면, 유기상을 수성상으로부터 분리할 때 별도의 용기로 옮기고 수성상을 반응 용기에 남길 수 있다. 이어서, 환원제 용액을 반응 용기중의 희석되거나 희석되지 않은 수성상에 가하여 잔류 퍼옥사이드를 환원시킨다. 또는, 희석하거나 희석하지 않은 퍼옥사이드 용액을 시간 경과에 따라, 적절한 부피의 환원제 용액을 초기에 공급한 용기에 가할 수 있다. 환원제가 알칼리 금속 설파이트인 경우, 설파이트 이온은 퍼옥사이드와 반응하여 설페이트 이온 및 물을 생성한다.

분해 반응은 매우 발열성이다. 분해가 진행되는 수성 물질로부터 열의 전달에 의해 약 20 내지 약 50 ℃의 범위로 조절된 온도에서 분해를 수행하는 것이 바람직하다. 이를 위해, 급냉 반응기에 냉각 코일, 냉각 재킷, 또는 분해 반응 열을 냉각 유체로 전달하기 위해 급냉 반응 물질이 순환될 수 있는 외부 열 교환기를 제공할 수 있다. 급냉 물질은 환원제의 균일한 분포, 균일한 온도 분포 및 신속한 열 전달을 유지하기 위해 적당히 교반하는 것이 바람직하다.

환원제를 소비된 퍼옥사이드 용액에 가하는 경우, 첨가는 급냉 반응 물질의 온도를 전술한 범위로 유지하여 퍼옥사이드의 제어된 분해를 수행하기 위해 제어된 속도로 수행하는 것이 바람직하다.

대안적 방법, 즉, 퍼옥사이드 용액을 환원제 용액에 첨가하는 방법은 대량의 퍼옥사이드의 존재를 배제하며, 그렇지 않으면, 분해제를 첨가하여 유발되는 바와 같이 자가촉매 분해될 수 있다. 그러나, 상기 대안은 소비된 퍼옥사이드 용액의 전달을 필요로 하는 반면, 반대의 대안은 퍼옥사이드 용액이 에폭사이드화 반응기에 보유되게 하는 한편 반응 물질 및 환원제 용액의 유기상만을 전달하면 된다. 어떤 대안에 따르든지, 급냉 반응은 상기 명시한 온도 범위에서 수행하는 것이 바람직하다.

급냉 반응을 위해, 급냉 반응 대역에 공급된 급냉 수용액은 바람직하게는 약 12 내지 약 24 중량%, 보다 바람직하게는 약 15 내지 약 20 중량%의 환원제, 예를 들면, Na 설파이트, Na 바이설파이트 등을 함유한다. 급냉 용액의 부피는 그중에 함유된 환원제가 급냉될 수성상의 퍼옥사이드 함량에 대해 화학양론적 과량이도록 충분한 것이 바람직하다. 퍼옥사이드 용액과 혼합되는 급냉 용액의 부피비는 소비된 퍼옥사이드 수용액을 물로 예비 희석한 후에 전형적으로 약 1.2 내지 약 2.8, 보다 바람직하게는 약 1.4 내지 약 1.9로 변할 수 있다.

전형적으로, 잔류 유기 용매는 초기 상 분리 후에 반응기에 잔류했을 수 있으며 급냉 반응동안 수성상에 혼입되었다. 또한, 급냉된 수성상은 트라이클로로아세트아마이드를 조촉매로 사용하는 경우 에폭사이드화 반응의 부산물로 생성된 트라이클로로아세트산의 염을 함유할 수 있다. 급냉된 수성상을 처리하기 전에, 혼입된 반응 용매를, 예를 들면, 용매 스트리핑에 의해 그로부터 제거하는 것이 바람 직하다. 메틸렌 클로라이드와 같은 용매가 급냉 반응 혼합물에 혼입되고 그 수성상이 트라이클로로아세테이트를 함유하는 경우, 트라이클로로아세테이트를 탈카복실화하기 위해 용매 스트리핑 전에 수성상을 가열하는 것이 바람직하다. 트라이클로로아세테이트의 탈카복실화를, 예를 들면, 70 ℃ 이상의 온도로 가열함으로써 달성할 수 있다. 트라이클로로아세테이트를 제거하지 않는 경우, 상기 트라이클로로아세테이트는 용매 스트리핑중에 분해되어 클로로폼 및 이산화탄소를 생성할 수 있다.

반응 물질을 수성상으로부터 분리한 후, 유기상을 바람직하게는 물로 세척하여 미반응 퍼옥사이드 및 임의의 무기 오염물을 제거한다. 잔류 퍼옥사이드를 제거하기 위해 세척수가 환원제를 함유하는 것이 유용할 수 있다. 예를 들면, 유기상을, 4 내지 10의 범위의 pH를 가지며 전형적으로 0.1 내지 5 몰%, 바람직하게는 약 0.2 내지 약 0.6 몰%의 환원제(예를 들면, 6 내지 18% Na 설파이트 수용액)를 갖는 수성 세척액과, 약 0.05:1 내지 약 0.3:1의 세척액 대 유기상의 편리한 부피비로 접촉시킬 수 있다. 유기상으로부터 소비된 환원제 세척물을 분리한 후, 바람직하게는 묽은 부식성 용액(예를 들면, 약 0.1 내지 약 0.3의 유기상에 대한 부피비인 0.2 내지 6 중량% NaOH)에 이어 물 세척 또는 묽은 산 용액(예를 들면, 약 0.1 내지 약 0.4의 유기상에 대한 부피비인 0.5 내지 2 중량% HCl 용액)으로 유기상을 연속적으로 세척한다. 추가의 Na 바이설파이트 또는 Na 메타바이설파이트 또는 Na 설파이트 용액으로 최종 세척을 또한 수행할 수 있다.

에폭사이드 생성물의 R¹¹ 치환체가 수소가 아닌 다른 것인 경우, 일반적으로 생성물을 1 이하의 pH를 갖는 수성상에 노출시킬 수 있는 매우 산성인 세척, 예를 들면, HCl 세척은 피하는 것이 바람직하다. C-11 탄소에 알킬 치환체가 존재하는 경우, 에폭시기는 매우 산성인 조건하에서 탈안정화될 수 있다.

메틸렌 클로라이드와 같은 용매가 묽은 부식성 세척에 혼입되는 경우, 그 수성상은 잔류 트라이클로로아세트아마이드의 염기성 가수분해로부터 생성된 트라이클로로나트륨아세테이트를 함유하며, 수성상은 트라이클로로나트륨아세테이트를 탈카복실화하기 위해 용매 스트리핑 전에 가열되는 것이 바람직하다. 트라이클로로나트륨아세테이트의 탈카복실화는, 예를 들면, 70 ℃ 이상의 온도로 가열함으로써 달성될 수 있다. 부식성 세척액은 탈카복실화 및 잔류 용매 스트리핑을 위해 반응 혼합물의 급냉된 수성상과 혼합될 수 있다.

세척된 유기상은, 예를 들면, 대기압 증류에 의해 용매를 증발시켜 농축하여 스테로이드를 침전시켜 약 40 내지 약 75 중량%의 스테로이드가 함유된 비교적 농후한 슬러리를 생성한다. 재결정화 단계로부터 모액을 재순환시키는 경우, 하기에 기술하는 바와 같이, 모액은 스테로이드 슬러리와 혼합할 수 있으며, 모액의 용매 성분을 진공에 의해 제거하여 전형적으로 반응 용매를 제거하여 수득된 슬러리와 동일한 범위의 고체 농도를 갖는 농후한 슬러리를 다시 생성할 수 있다. 스테로이드 생성물의 용해도가 비교적 낮은 용매, 예를 들면, 에탄올과 같은 극성 용매를 반응 용매를 제거하여 수득된 슬러리에 또는 재결정화 모액 용매를 제거하여 수득 된 제 2 슬러리에 가한다. 대체가능한 용매로는 톨루엔, 아세톤, 아세토나이트릴 및 아세토나이트릴/물이 포함된다. 이 단계에서, 불순물을 용매상중에 침지시켜 고체상 스테로이드 생성물을 정련하여 그 분석물을 증가시킨다. 침지 용매가 에탄올과 같은 용매인 경우, 6 내지 약 20의 에탄올 대 함유 스테로이드의 부피비로 가할 수 있다. 에탄올 및 잔류 유기 용매의 일부를 증류에 의해 생성된 혼합물로부터 제거하여 전형적으로 약 10 내지 약 20 중량%의 스테로이드 생성물을 함유하는 슬러리를 수득하는데, 이때 불순물 및 부산물은 실질적으로 용매상에 보유된다. 용매가 에탄올인 경우, 증류는 대기압 또는 그보다 약간 높은 압력에서 수행하는 것이 바람직하다.

침지 용매를 증류시킨 후, 스테로이드 생성물 고체를, 예를 들면, 여과에 의해 잔류 슬러리로부터 분리한다. 고체 생성물은 침지 용매로 세척하는 것이 바람직하며, 건조시켜 실질적으로 9,11-에폭시 스테로이드를 포함하는 고체 생성물을 수득할 수 있다. 건조를 유리하게 약 35 내지 약 90 ℃ 범위의 온도에서 불활성 담체 가스를 이용하여 가압하 또는 진공하에 수행할 수 있다.

건조된 고체, 습윤 여과된 고체 또는 침지 용매의 증발 후에 수득된 잔류 슬러리를 에폭시 스테로이드 생성물이 적당히 용해되는 용매, 예를 들면, 2-뷰타논(메틸 에틸 케톤), 메탄올, 아이소프로판올-물 또는 아세톤-물에 용해시킬 수 있다. 생성된 용액은 전형적으로 약 3 내지 약 20 중량%, 보다 전형적으로는 약 5 내지 약 10 중량%의 스테로이드를 함유할 수 있다. 생성된 용액은 경우에 따라 여과시킨 다음 증발시켜 극성 용매를 제거하고 9,11-에폭시 스테로이드를 재결정화할 수 있다. 용매가 2-뷰타논인 경우, 증발은 대기압에서 수행하는 것이 편리하지만, 다른 압력 조건도 이용할 수 있다. 생성된 슬러리를 서서히 냉각시켜 추가의 스테로이드를 결정화시킨다. 예를 들면, 슬러리를 증류 온도(대기압에서 2-뷰타논의 경우 약 80 ℃)에서 스테로이드 생성물의 수율이 만족스러운 것으로 생각되는 온도로 냉각할 수 있다. 적당한 결정 크기를 갖는, 매우 순수한 9,11-에폭시 스테로이드 생성물은 단계적으로 냉각하고 냉각 단계사이의 기간동안 온도를 유지함으로써 생성될 수 있다. 예시적인 냉각 스케쥴은, 냉각 단계들 사이에 30 내지 120 분의 실질적으로 일정한 온도 유지 기간하에, 제 1 단계에서 60 내지 70 ℃ 범위의 온도로 냉각하고, 제 2 단계에서 약 45 내지 약 55 ℃ 범위의 온도로 냉각하고, 제 3 단계에서 약 30 내지 약 40 ℃의 온도로 냉각하고, 최종 단계로 약 10 내지 약 20 ℃의 온도로 냉각함을 포함한다.

이어서, 재결정화 생성물을 여과시켜 회수하고 건조할 수 있다. 건조를 대략 상온에서 효과적으로 수행할 수 있다. 건조된 생성물은 생성물 회수 프로토콜에서 초기에 사용된 극성 용매, 전형적으로 에탄올로 용매화되어 유지될 수 있다. 건조 및 탈용매화는 가압 또는 진공하에 승온에서, 예를 들면, 75 내지 95 ℃에서 완료될 수 있다.

재결정화 단계로부터의 모액은 하기에 기술하는 바와 같이 에폭사이드화 반응 용매를 증발시켜 제거하여 수득된 스테로이드 생성물 슬러리를 정련하는데 사용하기 위해 재순환될 수 있다.

Δ^9,11 전구체의 에플레레논으로의 산화시 기질 몰 당 7 몰 퍼옥사이드의 공급비에서, 퍼옥사이드의 분해는 에플레레논 ㎏ 당 단지 약 280 ℓ의 분자 산소를 방출시킨다. 기질 몰 당 퍼옥사이드 4 몰의 공급비에서, 산소 방출은 단지 약 160 ℓ/㎏ 에플레레논이다. 이것은 기질 몰 당 10 몰 퍼옥사이드의 공급비에서 400 ℓ/㎏ 에플레레논의 방출과 대조된다. 또 다른 예로서, 기질 몰 당 4 몰 퍼옥사이드의 공급비, 메틸렌 클로라이드 용매중의 12%의 기질 농도, 수성상중의 30 %의 퍼옥사이드 농도, 불활성 가스 퍼지하에 실질적으로 대기압에서 30 ℃의 초기 반응 온도, 및 15%의 반응기 헤드 공간 부피 분획에서, 전체 퍼옥사이드 공급의 발열성 분해시 에폭사이드화 반응기에서 발생될 수 있는 최대 내부 압력은 약 682 psig이다. 또한, 상기 예에서조차, 초기 발열은 충분히 적당하여 타당하게 숙련된 조작자는 그렇지 않으면 아마도 통제되지 않는 반응을 유발할 수 있는 교반 감소 또는 다른 공정 이상을 안전하게 다루기 위해 충분한 시간을 가져야만 한다.

본원에 기술된 비교적 낮은 퍼옥사이드 대 기질 비에서, 훨씬 더 낮은 잠재적 산소 방출은 10 이상의 퍼옥사이드/기질 비에서 달성될 수 있는 동일한 반응기 하중에서 확보될 수 있거나; 또는 더 높은 반응기 하중은 동일 부피의 산소 방출에서 달성될 수 있다. 에폭사이드 반응기에서 동일한 작업 부피에서, 하중의 증가 및 산소 방출의 감소 둘 다 달성될 수 있다.

전술한 바와 같은 에폭사이드화 방법은 에폭시멕스레논의 제조를 위한 다양한 반응식 이상의 용도를 가지며, 사실상 액상 반응에 적용되는 매우 다양한 기질 에서 9,11-올레핀성 이중 결합을 교차하는 에폭사이드의 생성에 이용될 수 있다. 상기 반응에 대표적인 기질로는 Δ-9,11-칸레논 및 다음 화합물들이 포함된다:

반응이 삼치환 및 사치환된 이중 결합을 가지고 보다 신속하고 완전하게 진행되기 때문에, 상기 반응은 올레핀성 탄소가 일치환되거나 또는 심지어 이치환된 다른 이중 결합을 포함할 수 있는 화합물에서 상기 이중 결합을 교차하는 선택적인 에폭사이드화에 특히 효과적이다.

상기 반응이 보다 고차 치환된 이중 결합, 예를 들면, 9,11-올레핀을 높은 선택성하에 우선적으로 에폭사이드화시키기 때문에, 본 발명의 방법은 본원에 기술된 다양한 반응식의 에폭사이드화 단계에서 높은 수율 및 생산성을 달성하는데 특히 효과적이다.

개선된 방법은 하기 화학식 IBa 및 ICa 화합물의 에폭사이드화에 의해 하기 화학식 IB 및 IC 화합물의 제조에 특히 유리하게 적용되는 것으로 밝혀졌다:

실시예 1

메틸 수소 9,11α-에폭시-17α-하이드록시-3-옥소프레근-4-엔-7α,21-다이카복실레 이트, γ-락톤의 합성

조질 Δ^9,11-에플레레논 전구체(1628 g, 78.7 % 엔에스터 분석)를 메틸렌 클로라이드(6890 ㎖)와 함께 반응 용기에 가하고 교반하였다. 고체를 용해시킨 후, 트라이클로로아세트아마이드(1039 g) 및 인산이칼륨(111.5 g)을 혼합물에 가하였다. 25 ℃로 가열하여 온도를 조정하고 혼합물을 320 rpm으로 90 분간 교반하였다. 30 % 과산화수소(1452 g)를 10 분동안 가하였다.

반응 혼합물을 20 ℃로 냉각하고 상기 온도에서 6 시간동안 교반하고, 상기 시점에서 HPLC로 전환을 조사하였다. 잔류하는 엔에스터는 1 중량% 미만인 것으로 측정되었다.

반응 혼합물을 물(100 ㎖)에 가하고, 상을 분리하고 메틸렌 클로라이드 층을 제거하였다. 수산화나트륨(0.5 N, 50 ㎖)을 메틸렌 클로라이드 층에 가하였다. 20 분 후에, 상을 분리하고, HCl(0.5 N, 50 ㎖)을 메틸렌 클로라이드 층에 가한 다음 상을 분리하고 유기상을 포화 염수(50 ㎖)로 세척하였다. 메틸렌 클로라이드 층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조하고 용매를 제거하였다. 백색 고체(5.7 g)를 수득하였다. 수성 수산화나트륨 층을 산성화하고 추출하고 추출물을 후처리하여 추가로 0.2 g의 생성물을 수득하였다. 에폭시멕스레논의 수율은 90.2%이었다.

실시예 2

반응기에 조질 Δ^9,11-에플레레논 전구체(1628 g) 및 메틸렌 클로라이드(6890 ㎖)를 공급하였다. 혼합물을 교반하여 고체를 용해시킨 다음, 인산이칼륨(111.5 g) 및 트라이클로로아세트아마이드(1039 g)를 해치를 통해 공급하였다. 온도 및 교반을 각각 25 ℃ 및 320 rpm으로 조정하였다. 혼합물을 90 분간 교반한 다음, 30% 과산화수소(1452 g)를 10 내지 15 분에 걸쳐 가하였다. 주기적 HPLC 평가에 의해 측정할 때 Δ^9,11-에플레레논 전구체의 초기 공급물의 4 % 미만이 남을 때까지 29 내지 31 ℃에서 교반을 지속하였다. 상기 과정에 약 8 시간이 필요하였다. 반응 말기에, 물(2400 ㎖)을 가하고 메틸렌 클로라이드 부분을 분리하였다. 메틸렌 클로라이드 층을 물(1140 ㎖)중의 황산나트륨(72.6 g)의 용액으로 세척하였다. 요오드화칼륨지를 사용한 퍼옥사이드에 대한 음성 시험 후에, 미반응 트라이클로로아세트아마이드를 제거하기 위해 메틸렌 클로라이드 분획을 물(2570 ㎖)에 희석한 50% 수산화나트륨(256 g)으로부터 제조한 부식성 용액과 함께 약 45 분간 교반하였다. 메틸렌 클로라이드 분획을 물(2700 ㎖)에 이어 물(3060 ㎖)중의 중아황산나트륨(190 g)의 용액으로 차례로 세척하였다.

에플레레논의 메틸렌 클로라이드 용액을 대기압에서 약 2500 ㎖의 최종 부피로 증류시켰다. 메틸 에틸 케톤(5000 ㎖)을 공급하였다. 혼합물을 진공 증류시키고 용매를 약 2500 ㎖의 최종 부피까지 제거하였다. 에탄올(18.0 ℓ)을 공급하고 약 3500 ㎖를 대기압 증류에 의해 제거하였다. 혼합물을 3 시간에 걸쳐 20 ℃로 냉각한 다음 4 시간동안 교반하였다. 고체를 필터상에 수거하고 매회 1170 ㎖의 에탄올로 2회 세척하였다. 고체를 질소하에 필터상에서 30 분 이상동안 건조하였다. 최종적으로, 고체를 75 ℃에서 진공 오븐에서 5.0 % 미만의 검출 한계(LOD)까 지 건조하였다. 이렇게 하여, 1100 g의 반순수한 에플레레논을 수득하였다.

반순수한 에플레레논을 8-부피의 메틸 에틸 케톤(함유된 것 기준)으로부터 재결정화시켜 순수한 에플레레논을 약 82%의 회수율로 수득하였다.

실시예 3

Δ^9,11-에플레레논 전구체(160 g, 조물질)를 트라이클로로아세트아마이드(96.1 g), 인산이칼륨(6.9 g) 및 메틸렌 클로라이드(1004 ㎖ 또는 6.4 ㎖/g)와 혼합하였다.

물(25.6 ㎖)을 메틸렌 클로라이드 혼합물에 가하였다. 양을 조정하여 후속 조작에 도입되는 과산화수소의 농도를 조절하였다. 이 경우, 물은 이어서 첨가되는 수성 과산화수소의 농도(35 중량%)를 30 중량%의 목적하는 수준까지 희석하기에 충분하였다.

물, 스테로이드 기질, 트라이클로로아세트아마이드 및 인산이칼륨의 혼합물을 400 rpm에서 교반하고 온도 조절기에 연결된 가열 맨틀을 사용하여 30 내지 45 분에 걸쳐 25 ℃로 조정하였다.

그런 후에, 35 중량%의 과산화수소(138.4 ㎖)를 5 분내에 가하였다. 본 실시예에서는 35% 과산화수소를 사용하였지만, 더 높은 농도, 예를 들면, 50 중량%를 사용할 수 있다. 상기한 바와 같이, 반응에 필요한 것보다 높은 농도를 갖는 수성 과산화수소의 도입은, 반응 개시에 필요한 농도를 유지하기 위해 전형적으로는 이전 단계에서 물을 첨가하는 것이 필수적이다.

온도는 반응 전체에 걸쳐 28 내지 31 ℃로 유지하였다.

반응 물질의 유기 분획을 240 ㎚에서 HPLC 평가에 의해 전환을 조사하기 위해 주기적으로 샘플링하였다. Δ^9,11-에플레레논 전구체의 소멸 속도 대 시간의 도표는 R²가 0.996인 직선 기울기를 나타냈다. 상기 기울기는 712 분에서 98 % 전환을 나타냈다. 반응은 95 내지 98 % 전환을 목표로 하였다. 반응을 240 ㎚에서 조사하였지만, 상기 파장에서 모든 불순물이 관찰되지는 않았다. 반응 및 불순물의 정확한 프로필을 얻기 위해 분석을 210 ㎚에서 재실행하였다.

660 분 후에(97.7 % 전환) 물(392 ㎖)을 혼합물에 가하였다. 본 실시예의 제조시에, 물의 총량은 나중의 후처리에서 다른 물 공급물의 부피를 동일하게 하도록 선택하였다. 물의 첨가는 퍼옥사이드의 농도를 감소시키고 스테로이드 성분에 대한 반응성을 감소시켰다. 그러나, 낮은 수준의 산소 생성에 대한 가능성은 여전히 존재하였다. 층을 분리하고 하부의 메틸렌 클로라이드 층을 제거하였다(수성 pH = 6.5 내지 7.0). 전형적으로 과산화수소를 약 5 내지 6 중량%에서 분석하였다. 상기 수준의 농도는 전환된 화합물(XXXI) 몰 당 1.5 몰 퍼옥사이드의 소비 및 30 % 출발 농도와 상관되었다.

바람직한 조작 방식으로, 폐 퍼옥사이드 용액을 설파이트 급냉을 통해 폐기한다. 상기 조작은 매우 발열성이며, 발열을 조절하기 위해 성분들의 느린, 제어된 혼합(정방향 또는 역방향 급냉 방식을 사용할 수 있다)하에 수행하는 것이 바람직하다. 상기 과정동안 설파이트가 설페이트로 산화되는 동안 과산화수소는 물로 환원된다. 설파이트 급냉 후에, 혼입된 메틸렌 클로라이드를 제거하기 위해 급냉된 수성상을 증기 스트리핑 조작에 적용한다. 증기 스트리핑에 앞서, 수성상을 가열하여 에폭사이드화 반응 과정동안 트라이클로로아세트아마이드의 전환으로부터 야기된 부산물로 생성된 트라이클로로아세테이트 염을 탈카복실화한다. 스팀 스트리핑에 앞선 탈카복실화는 트라이클로로아세테이트가 스트리핑 조작동안 메틸렌 클로라이드와 반응하는 것을 방지하며, 그렇지 않으면 클로로폼의 생성이 야기될 수 있다. 탈카복실화를, 예를 들면, 수성상을 100 ℃에서 트라이클로로아세테이트 염을 실질적으로 제거하기에 충분한 시간동안 가열함으로써 수행할 수 있다.

에플레레논의 메틸렌 클로라이드 용액을 포함하는 반응 혼합물의 유기상을 25 ℃에서 Na₂SO₃(7.4 g) 및 물(122.4 ㎖)을 함유하는 수용액(pH 7 내지 8)으로 약 15 분간 세척하였다. 음성 전분 요오다이드 시험(KI 용지로 자색이 나타나지 않음)을 교반 말기에 유기상에서 관찰하였다. 양성 시험을 관찰하는 경우, 처리를 반복하였다.

메틸렌 클로라이드 분획을 펠릿(7.88 g)으로부터 제조한 묽은 수산화나트륨 수용액 및 물(392 ㎖)로 세척하였다. 혼합물을 25 ℃에서 35 분간 교반한 다음 층을 분리하였다(수성 pH = 13). 상기 짧은 접촉 시간으로 트라이클로로아세트아마이드는 완전히 가수분해되지 않지만 염으로서 제거된다. 이와 관련하여, 트라이클로로아세트아마이드를 암모니아의 방출과 함께 상응하는 산 염으로 가수분해시키기 위해 적어도 2 시간이 필요하다.

메틸렌 클로라이드 분획을 물(392 ㎖)로 더 세척하였다. 이것은 염기성 계면이 소실된 경우에 예비 세척으로 의도된 것이다. 트라이클로로아세트아마이드는 30 분의 접촉 시간동안 완전히 가수분해되지 않기 때문에, 일단 pH가 조정되면(수성 pH = 10) 유기상으로 다시 분배될 가능성이 있다.

메틸렌 클로라이드 분획을 물(352 ㎖)중의 진한 염산(4.1 ㎖)의 용액(pH 1)으로 약 45 분간 세척하였다. 상기 시간 말기에 아황산나트륨(12.4 g) 및 물(40 ㎖)로부터 제조한 용액(pH 6 내지 7)을 첨가하여 pH를 중성쪽으로 조정하였다.

메틸렌 클로라이드 용액을 대기압 증류에 의해 용기 최소 교반 부피(약 240 ㎖)에 가깝도록 농축하였다. 약 1024 ㎖의 메틸렌 클로라이드 증류액을 수거하였다. 본 실시예의 제조 과정은 "첫 실행"이었기 때문에, 즉, 재순환에 이용가능한 재결정화 모액이 없었기 때문에, 새로운 MEK(1000 ㎖)를 에플레레논의 메틸렌 클로라이드 용액에 모액의 재순환을 모방하도록 한 비율(이 경우 1546 ㎖)로 첨가하였다. 다시, 대기압 증류에 의해 최소 교반 부피(약 240 ㎖)에 가깝도록 용매를 제거하였다. 또는, 상기 증류를 진공하에 수행할 수도 있었다.

에탄올(2440 ㎖)을 잔류물에 가하였다. 조질 생성물에 대해 15 ㎖/g의 함유된 에플레레논과 관련된 에탄올 공급물을 전형적인 부피의 MEK 재결정화 모액(162.7 g)과 혼합하였다. 첫 회분(144.8 g)에 대해 구별을 두지 않았다. 결과적으로, 캠페인에서의 첫 실행은 회수를 위해 MEK ML을 함유한 실행보다 약간 더 높은 부피비에서 조작되었다.

에탄올을 488 ㎖가 제거될 때까지 대기압에서 슬러리로부터 증류하였다(본 처리에서는 균질한 용액이 수득되지 않았다). 제거된 에탄올의 양을 단리 비가 조질 생성물에 함유된 에플레레논 화합물의 평가된 양의 12 배 부피(약 1.5 ㎖/g의 최소 교반 부피는 계산하지 않음)가 되도록 조정하였다. 첫 실행에 대해 구별이 없었기 때문에, 본 실행에 대한 단리 부피는 약간 팽창되었다. 최종 혼합물을 약 1 시간동안 대기 환류하에 유지하였다.

증류 용기에서 혼합물의 온도는 15 ℃로 저하되었고, 상기 온도에서 4 시간동안 교반한 후 고체를 여과하였다. 에탄올 세정하에 전달을 완료하였다. 일반적으로, 함유된 에플레레논(155 내지 310 ㎖)을 기준으로 1 내지 2 부피 양을 제조 공정에 사용하였다.

고체를 45 ℃에서 진공 오븐에서 건조하고 89.2 %로 분석된 반순수한 물질(150.8 g)을 첫 실행의 산출물로 수득하였다(조정된 154.6 g의 분석물은 MEK 재결정화 모액 회수를 포함한 실행에 대해 예상된 산출물이다). 일반적으로, 상기 조질 생성물의 첫 단계 업그레이드 후에 94 내지 95 %의 이용가능한 에플레레논을 회수하였다. 지적한 수준의 건조에 의해 반순수한 에플레레논이 에탄올 용매화물로 단리되었다. 이와 관련하여, 용매화물은 온도가 약 90 ℃에 이를 때까지 에탄올을 쉽게 방출하지 않는다. 용매화물은 탈용매화 물질이 다음 조작에서 MEK와 혼합시 응집하는 경향이 있기 때문에 추가 가공에 바람직하다.

고체를 2-뷰타논(MEK)(2164 ㎖)과 혼합하였다. MEK의 상기 양은 14 ㎖/g 대 함유된 에플레레논의 평가량(MEK 모액 분획 포함)의 부피비에 상응한다.

MEK 용액중의 에플레레논의 고온 여과를 바람직하게는 재결정화 이전에 수행 하지만, 시험실 실행에서는 이용하지 않았다. 여과는 통상적으로 함유된 에플레레논을 기준으로 2 부피의 MEK, 예를 들면, 310 ㎖와 상관되는 세정량으로 이어진다. 이로써 16 ㎖/g과 상관되는 2474 ㎖의 총 MEK 부피가 제공된다. 고온 여과는 80 ℃에서 MEK중의 에플레레논에 대해 평가된 포화 수준이기 때문에 12 ㎖/g의 비 미만에서 조작하면 안된다.

MEK를 1237 ㎖가 제거될 때까지 대기압에서 용액으로부터 증류시켰다. 이것은 8 부피와 상관되며 8 ㎖/g 부피 대 반순수한 생성물에서 평가된 에플레레논의 양으로 결정화 비를 조정하였다. 반응기에 잔류하는 실제 부피는 8 ㎖/g에 9 내지 9.5 ㎖/g의 총 단리 표적 부피에 대해 1 내지 1.5 부피로 평가된 고체 공극을 더한 값이다.

용액(혼합물은 상기 시점에서 과포화되고 냉각을 개시하기 전에 핵생성이 일어날 수 있다)을 하기 스케쥴에 따라 냉각하였다. 상기 단계적 방법은 일관되게 다형체 II를 생성하였다:

65 ℃로 냉각하고 1 시간동안 유지한다;

50 ℃로 냉각하고 1.5 시간동안 유지한다;

35 ℃로 냉각하고 1 시간동안 유지한다;

15 ℃로 냉각하고 1 시간동안 유지한다.

그 다음, 고체를 여과하고 MEK(310 ㎖)로 세정하였다.

고체를 초기에 여과기상에서 25 ℃에서 밤새 건조하였다. 이어서, 건조 및 탈용매화를 80 내지 90 ℃에서 약 4 시간동안 진공 오븐에서 완료하였다. 예상된 건조 고체 중량은 첫 실행에 119.7 g이고 MEK 모액이 혼입된 실행에 대해 134.5 g이었다. 최종 생성물의 LOD는 0.1 % 미만이어야 한다. 여액(1546 ㎖)은 약 17.9 g의 에플레레논을 함유하였다. 이것은 화합물 XXI의 조정된 유입량의 11.5 중량%와 상관되었다. 모액을 후속 에탄올 처리와의 조합을 통해 회수를 위해 저장하였다. 데이터는 생성물 에플레레논이 40 ℃에서 MEK중에서 63 일까지 안정함을 나타냈다.

전체 분석 조정된 중량 수율은 76.9 %이었다. 상기 전체 수율은 반응, 에탄올 업그레이드 및 MEK 재결정화 각각에 대해 93, 95 및 87의 분석 조정된 중량% 수율로 이루어진다. NaOH 처리 및 관련된 수성 세척과 연관된 1 내지 2 % 수율 손실이 가능하다. 후속 실행에서 MEK 모액의 혼입은 86.4%의 조정된 총 수율에 대해 전체 수율을 9.5 %(11.5 x 0.95 x 0.87)만큼 증가시킬 것으로 예상된다.

MEK 모액은 후속 에폭사이드화 반응으로부터의 메틸렌 클로라이드 용액과 혼합할 수 있으며, 과정을 전술한 바와 같이 반복할 수 있다. 상기에 비추어, 본 발명의 여러 목적은 달성되고 다른 유리한 결과들이 달성된 것으로 보인다. 상기 방법 및 조성물에 본 발명의 범위로부터 벗어나지 않고 다양한 변화가 이루어질 수 있으므로, 상기 설명에 포함된 모든 물질은 예시적인 것이며 제한하는 의미로 해석되어서는 안된다.

Claims (15)

1. 퍼옥사이드 활성화제의 존재하에 에폭사이드화 반응 대역에서 스테로이드 핵에 올레핀성 불포화기를 포함하는 스테로이드 기질을 퍼옥사이드 화합물과 접촉시키되, 상기 퍼옥사이드 화합물과 상기 스테로이드 기질을 기질 몰 당 약 1 내지 약 7 몰 퍼옥사이드 화합물의 비로 상기 반응 대역에 도입하여 접촉시키는 단계; 및

   상기 퍼옥사이드 화합물을 상기 반응 대역에서 상기 기질과 반응시켜 에폭시 스테로이드를 포함하는 반응 혼합물을 제조하는 단계

   를 포함하는 에폭시 스테로이드 화합물의 제조 방법.
2. 제 1 항에 있어서,

   반응 대역이 퍼옥사이드 화합물을 포함하는 수성상, 및 유기 용매 및 스테로이드 기질을 포함하는 유기상을 포함하는 2상 액체 반응 매질을 포함하는 방법.
3. 제 2 항에 있어서,

   용매가 실질적으로 물과 비혼화성인 방법.
4. 제 1 항에 있어서,

   퍼옥사이드 화합물 및 기질을 기질 몰 당 약 2 내지 약 6 몰 퍼옥사이드의 비로 반응 대역에 도입하는 방법.
5. 제 1 항에 있어서,

   에폭사이드화 반응을 기질의 일부만이 에폭시 스테로이드로 전환되도록 수행하고, 미반응 불포화 스테로이드 기질을 에폭시 스테로이드 생성물로부터 분리하고, 분리된 스테로이드 기질을 에폭시 스테로이드 생성물로 추가 전환시키기 위해 재순환시키는 방법.
6. 퍼옥사이드 활성화제의 존재하에 에폭사이드화 반응 대역에서 Δ^9,11 스테로이드 기질을 퍼옥사이드 화합물과 접촉시키되, 상기 퍼옥사이드 화합물과 상기 Δ^9,11 스테로이드 기질을 기질 몰 당 약 1 내지 약 7 몰 퍼옥사이드 화합물의 비로 상기 반응 대역에 도입하여 접촉시키는 단계; 및

   상기 퍼옥사이드 화합물을 상기 반응 대역에서 상기 기질과 반응시켜 9,11-에폭시 스테로이드를 포함하는 반응 혼합물을 제조하는 단계

   를 포함하는 에폭시 스테로이드 화합물의 제조 방법.
7. 제 6 항에 있어서,

   퍼옥사이드 화합물 및 기질을 기질 몰 당 약 3 내지 약 5 몰 퍼옥사이드의 비로 반응 대역에 도입하는 방법.
8. 제 6 항에 있어서,

   비율 및 초기 온도가, 기질과 화학양론적으로 등가인 수준보다 과량의 반응 매질의 퍼옥사이드 함량의 분해가 퍼옥사이드 화합물의 통제되지 않는 자가촉매 분해를 야기하기에 효과적인 발열을 일으키지 않도록 하는 정도인 방법.
9. 제 6 항에 있어서,

   스테로이드 기질이 하기 화학식 I로 표시되는 방법:

   화학식 I

   

   상기 식에서,

   R¹⁰, R¹² 및 R¹³은 독립적으로 수소, 할로, 하이드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 하이드록시카보닐, 사이아노 및 아릴옥시로 이루어진 군에서 선택되고;

   -A-A-는 기 -CHR¹-CHR²- 또는 -CR¹=CR²-를 나타내고;

   R¹ 및 R²는 독립적으로 수소, 할로, 하이드록시, 알킬, 알콕시, 아실, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 하이드록시카보닐, 알콕시카보닐, 사이아노 및 아릴옥시로 이루어 진 군에서 선택되거나; 또는 R¹ 및 R²는 그들이 결합된 스테로이드 주쇄의 탄소와 함께 사이클로알킬기를 형성하고;

   -B-B-는 기 -CHR¹⁵-CHR¹⁶-, -CR¹⁵=CR¹⁶- 또는 하기 화학식 III의 α- 또는 β-배향된 기를 나타내고:

   화학식 III

   

   R¹⁵ 및 R¹⁶은 독립적으로 수소, 할로, 알킬, 알콕시, 아실, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 하이드록시카보닐, 알콕시카보닐, 아실옥시알킬, 사이아노 및 아릴옥시로 이루어진 군에서 선택되거나; 또는 R¹⁵ 및 R¹⁶은 그들이 결합된 스테로이드 핵의 C-15 및 C-16 탄소와 함께 사이클로알킬렌기(예를 들면, 사이클로프로필렌)를 형성하고;

   R⁸ 및 R⁹는 독립적으로 수소, 알킬, 알키닐, 하이드록시, 할로, 저급 알콕시, 아실, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 하이드록시카보닐알킬, 알콕시카보닐알킬, 아실옥시알킬, 사이아노 및 아릴옥시로 이루어진 군에서 선택되거나; 또는 R⁸ 및 R⁹는 함께 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리 구조를 포함하거나; 또는 R⁸ 및 R⁹는 R¹⁵ 또는 R¹⁶과 함께 펜타사이클릭 D 고리에 융합된 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리 구조를 포함하고;

   -G-J-는 하기 기를 나타내고:

   

   R¹¹은 수소, 알킬, 치환된 알킬 또는 아릴로 이루어진 군에서 선택되고;

   -D-D-는 하기 기를 나타내고:

   

   R⁴ 및 R⁵는 독립적으로 수소, 할로, 알킬, 알콕시, 아실, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 하이드록시카보닐, 알콕시카보닐, 아실옥시알킬, 사이아노 및 아릴옥시로 이루어진 군에서 선택되거나; 또는 R⁴ 및 R⁵는 그들이 결합된 스테로이드 주쇄의 탄소와 함께 사이클로알킬기를 형성하고;

   -E-E-는 기 -CHR⁶-CHR⁷- 또는 -CR⁶=CR⁷-을 나타내고;

   R⁶은 수소, 할로, 알킬, 알콕시, 아실, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 하이드록시카보닐, 알콕시카보닐, 아실옥시알킬, 사이아노 및 아릴옥시로 이루어진 군에서 선택되고;

   R⁷은 수소, 하이드록시, 보호된 하이드록시, 할로, 알킬, 사이클로알킬, 알콕시, 아실, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 하이드록시카보닐, 알콕시카보닐, 아실옥시알킬, 사이아노, 아릴옥시, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 아세틸티오, 퓨릴 및 치환된 퓨 릴로 이루어진 군에서 선택되거나; 또는

   R⁶ 및 R⁷은 R⁶ 및 R⁷이 각각 결합된 스테로이드 핵의 C-6 및 C-7 탄소와 함께 사이클로알킬렌기를 형성하거나; 또는

   R⁵ 및 R⁷은 스테로이드 핵의 C-5, C-6 및 C-7 탄소와 함께 스테로이드 핵에 융합되고 하기 구조에 상응하는 펜타사이클릭 고리를 형성하고:

   

   R⁷¹은 =CH(OH), =CH(OR⁷²) 또는 =CH=O를 포함한다.
10. 제 9 항에 있어서,

    R⁸ 및 R⁹가 그들이 결합된 C-17 탄소와 함께 17-스피로뷰티로락톤(20-스피로옥세인)기를 형성하는 방법.
11. 제 10 항에 있어서,

    에폭사이드화 반응의 스테로이드 생성물이 에플레레논을 포함하는 방법.
12. 액체 반응 매질에서 Δ^9,11 스테로이드 기질을 퍼옥사이드 화합물과 접촉시키는 단 계; 및

    상기 퍼옥사이드 화합물을 상기 반응 매질에서 상기 기질과 반응시켜 9,11-에폭시 스테로이드를 포함하는 반응 혼합물을 제조하는 단계

    를 포함하는 에폭시 스테로이드 화합물의 제조 방법으로서,

    상기 기질 및 퍼옥사이드 화합물을 상기 절대 및 상대 비율로 접촉시키고, 상기 온도에서 기질과 화학양론적으로 등가인 수준보다 과량의 상기 반응 매질의 퍼옥사이드 함량의 분해가 퍼옥사이드 화합물의 통제되지 않는 자가촉매 분해를 야기하기에 효과적인 발열을 일으키지 않는 에폭시 스테로이드 화합물의 제조 방법.
13. 제 12 항에 있어서,

    스테로이드 기질이 하기 화학식 II로 표시되는 방법:

    

    상기 식에서,

    -A-A-는 기 -CHR¹-CHR²- 또는 -CR¹=CR²-를 나타내고;

    R¹²는 수소, 할로, 하이드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 하이드록시카보닐, 사이아노 및 아릴옥시로 이루어진 군에서 선택되고;

    R⁷은 α-배향된 저급 알콕시카보닐 또는 하이드록시카보닐 라디칼을 나타내고;

    -B-B-는 기 -CHR⁶-CHR⁷- 또는 하기 화학식 III의 α- 또는 β-배향된 기를 나타내고:

    화학식 III

    

    R¹⁵ 및 R¹⁶은 독립적으로 수소, 할로, 저급 알콕시, 아실, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 하이드록시카보닐, 알킬, 알콕시카보닐, 아실옥시알킬, 사이아노 및 아릴옥시로 이루어진 군에서 선택되고;

    R⁸ 및 R⁹는 독립적으로 수소, 알킬, 알키닐, 하이드록시, 할로, 저급 알콕시, 아실, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 하이드록시카보닐알킬, 알콕시카보닐알킬, 아실옥시알킬, 사이아노 및 아릴옥시로 이루어진 군에서 선택되거나; 또는 R⁸ 및 R⁹는 함께 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리 구조를 포함하거나; 또는 R⁸ 또는 R⁹는 R⁶ 또는 R⁷과 함께 펜타사이클릭 D 고리에 융합된 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리 구조를 포함한다.
14. 제 12 항에 있어서,

    반응 출발시 수성상중의 퍼옥사이드 화합물의 초기 농도가 약 25 중량% 이상인 방법.
15. 제 14 항에 있어서,

    퍼옥사이드 화합물이 과산화수소를 포함하는 방법.