KR20060114374A

KR20060114374A - 치료용 조합물

Info

Publication number: KR20060114374A
Application number: KR1020067017420A
Authority: KR
Inventors: 제니퍼 루 해몬드; 아미 카렌 패틱
Original assignee: 화이자 인코포레이티드
Priority date: 2004-01-30
Filing date: 2005-01-17
Publication date: 2006-11-06
Also published as: WO2005082362A1; MXPA06008632A; CA2555171A1; US20050171038A1; IL177155A0; NO20063483L; AU2005216710A1; BRPI0506493A; EP1713470A1; JP2007519704A; RU2006128606A

Abstract

본 발명은 치료 유효량의 화합물의 조합물을 포유동물에게 투여함으로써 포유동물의 HIV 감염을 치료하는 방법에 관한 것이다. 또한 본 발명은 HIV 프로테아제 효소의 저해제로서 유용한 특정 화합물 및 하나 이상의 추가 치료제를 포함하는 조성물에 관한 것이다.

AIDS, HIV 감염, HIV 역전사효소 저해제, HIV 프로테아제 저해제, HIV 인테그라제 저해제, HIV 융합 저해제, 면역 조절제, CCR5 길항제, 항감염제, 치료용 조합물

Description

치료용 조합물 {THERAPEUTIC COMBINATIONS}

본 출원은 둘 다 참고로 본원에 도입되어 있는 2004년 1월 30일에 출원된 미국 가출원 제60/540,749호 및 2004년 10월 1일에 출원된 동 제60/615,000호의 우선권을 청구한다.

후천성 면역 결핍 증후군 (Acquired Immune Deficiency Syndrome: AIDS)은 신체 면역계의 점진적 파괴, 및 중추 및 말초 신경계의 진행성 악화를 유발한다. 1980년대 초에 AIDS가 처음 인지된 이후로, 이는 급속히 확산되어 현재는 상대적으로 제한된 인구 집단 내에서 유행하는 상황에 이르렀다. 집중적 연구는, 현재 인간 면역결핍 바이러스 또는 HIV로 보다 통상적으로 언급되는 인간 T-림프영양성 레트로바이러스 III (HTLV-III)인 원인체의 발견을 유도하였다.

HIV는 레트로바이러스로 공지된 바이러스 부류의 일원이다. 레트로바이러스 게놈은 역전사에 의해 DNA로 전환되는 RNA로 구성되어 있다. 이어서 상기 레트로바이러스 DNA는 안정하게 숙주 세포의 염색체로 통합되고, 숙주 세포의 복제 과정을 이용하여, 신규 레트로바이러스 입자를 생성하고 다른 세포로의 감염을 진행시킨다. HIV는 신체 면역계에서 중요한 역할을 하는 인간 T-4 림프구 세포에 대한 특정 친화성을 갖는 것으로 나타난다. 이들 백혈구의 HIV 감염은 상기 백혈구 집단을 고갈시킨다. 결국, 면역계는 특히, 폐포자충 폐렴, 카포시 육종 및 림프계의 암과 같은 다양한 기회성 질환에 대해 효력이 없어지며 효과가 없게 된다.

HIV 바이러스의 형성 및 작용에 관한 정확한 메카니즘이 이해되지 않더라도, 바이러스의 확인은 질환을 제어하는데 있어 약간의 진전을 유도하였다. 예를 들어, 약물 아지도티미딘 (AZT)은 HIV 바이러스의 레트로바이러스 게놈의 역전사를 저해하는데 효과적인 것으로 밝혀졌으며, 따라서 AIDS를 앓는 환자에 대한 치유는 아니지만, 제어 수단을 제공한다. 치명적인 HIV 바이러스를 치유하거나 또는 적어도 이의 개선된 제어 수단을 제공할 수 있는 약물에 대한 조사는 계속되고 있다.

레트로바이러스 복제는 관례대로 폴리프로테인의 번역후 과정을 특징으로 한다. 상기 과정은 바이러스로 코딩된 HIV 프로테아제 효소에 의해 달성된다. 이는 감염 바이러스의 형성 및 기능을 후속적으로 보조할 성숙한 폴리펩티드를 생산한다. 상기 분자적 과정이 억제되는 경우, 이후 HIV의 정상적 생성은 종결된다. 따라서, HIV 프로테아제의 저해제는 항-HIV 바이러스제로 작용할 수 있다.

HIV 프로테아제는 HIV 구조 단백질인 폴 유전자로부터 번역된 생성물 중 하나이다. 상기 레트로바이러스 프로테아제는 개별적 부위에서 다른 구조 폴리펩티 드를 특이적으로 절단하여, 새롭게 활성화된 구조 단백질 및 효소를 방출하고, 이에 의해 비리온 복제가 가능해지도록 한다. 이로서, 효능있는 화합물에 의한 HIV 프로테아제의 저해는 HIV-1 생활 주기의 초기 단계 동안 감염된 T-림프구의 프로바이러스 통합을 방지할 수 있을 뿐만 아니라, 이의 후기 단계 동안 바이러스 단백질분해 과정을 저해할 수 있다. 또한, 프로테아제 저해제는 더 손쉽게 입수가능하고, 바이러스에서의 수명이 더 길고, 될 수 있는 한 레트로바이러스 프로테아제에 대한 이의 특이성으로 인해 현재 입수가능한 약물보다 덜 독성인 이점을 가질 수 있다.

HIV 프로테아제를 저해하는 화합물로의 HIV-감염된 개체의 치료 진행은 상기 화합물의 저해 효과에 대한 내성이 있는 프로테아제를 갖는 돌연변이 바이러스의 발생을 유도한다. 따라서, 효과적이기 위해서, 신규 HIV 프로테아제 저해제는 HIV의 야생형 균주에 대해 효과적이어야 하고, 상업적으로 입수가능한 프로테아제 저해제에 대한 내성이 있는 새로 생겨난 돌연변이 균주에 대한 효능도 나타내야만 한다. 따라서, HIV의 야생형 및 돌연변이 균주 둘 다에서 HIV 프로테아제를 표적화하는 신규 저해제가 계속 요구되고 있다.

[발명의 요약]

본 발명의 한 국면에서, (4R)-N-알릴-3-{(2S,3S)-2-히드록시-3-[(3-히드록시-2-메틸벤조일)아미노]-4-페닐부타노일}-5,5-디메틸-1,3-티아졸리딘-4-카르복사미드, 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 뉴클레오시드 HIV 역전사효소 저해제, 비-뉴클레오시드 HIV 역전사효소 저해제, HIV 프로테아제 저해제, HIV 인테그라제 저해제, HIV 융합 저해제, 면역 조절제, CCR5 길항제 및 항감염제로부터 선택되는 하나 이상의 추가 치료제를 포함하는 조성물을 제공한다.

본 발명의 한 국면에서, 4,4-디플루오로-1-{(2S,3S)-2-히드록시-3-[(3-히드록시-2-메틸벤조일)아미노]-4-페닐부타노일}-3,3-디메틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-L-프롤린아미드, 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 뉴클레오시드 HIV 역전사효소 저해제, 비-뉴클레오시드 HIV 역전사효소 저해제, HIV 프로테아제 저해제, HIV 인테그라제 저해제, HIV 융합 저해제, 면역 조절제, CCR5 길항제 및 항감염제로부터 선택되는 하나 이상의 추가 치료제를 포함하는 조성물을 제공한다.

본 발명의 한 국면에서, N-에틸-4,4-디플루오로-1-{(2S,3S)-2-히드록시-3-[(3-히드록시-2,5-디메틸벤조일)아미노]-4-페닐부타노일}-3,3-디메틸-L-프롤린아미드, 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 뉴클레오시드 HIV 역전사효소 저해제, 비-뉴클레오시드 HIV 역전사효소 저해제, HIV 프로테아제 저해제, HIV 인테그라제 저해제, HIV 융합 저해제, 면역 조절제, CCR5 길항제 및 항감염제로부터 선택되는 하나 이상의 추가 치료제를 포함하는 조성물을 제공한다.

본 발명의 한 국면에서, 상기 하나 이상의 추가 치료제가 HIV 역전사효소 저해제로부터 선택되는 상기 기술된 바와 같은 조성물을 제공한다.

본 발명의 한 국면에서, 상기 하나 이상의 추가 치료제가 비-뉴클레오시드 HIV 역전사효소 저해제로부터 선택되는 상기 기술된 바와 같은 조성물을 제공한다.

본 발명의 한 국면에서, 상기 하나 이상의 추가 치료제가 HIV 프로테아제 저 해제로부터 선택되는 상기 기술된 바와 같은 조성물을 제공한다.

본 발명의 한 국면에서, 상기 하나 이상의 추가 치료제가 HIV 융합 저해제로부터 선택되는 상기 기술된 바와 같은 조성물을 제공한다.

본 발명의 한 국면에서, 상기 하나 이상의 추가 치료제가 면역 조절제로부터 선택되는 상기 기술된 바와 같은 조성물을 제공한다.

본 발명의 한 국면에서, 상기 하나 이상의 추가 치료제가 CCR5 길항제로부터 선택되는 상기 기술된 바와 같은 조성물을 제공한다.

본 발명의 한 국면에서, 상기 하나 이상의 추가 치료제가 항감염제로부터 선택되는 상기 기술된 바와 같은 조성물을 제공한다.

본 발명의 한 국면에서, 상기 하나 이상의 추가 치료제가 넬피나비르, 리토나비르, 로피나비르, 칼레트라, 에파비렌즈, 네비라핀, 라미부딘, 지도부딘 및 테노포비르로부터 선택되는 상기 기술된 바와 같은 조성물을 제공한다.

본 발명의 한 국면에서, 상기 하나 이상의 추가 치료제가 넬피나비르로부터 선택되는 상기 기술된 바와 같은 조성물을 제공한다.

본 발명의 한 국면에서, 상기 하나 이상의 추가 치료제가 리토나비르로부터 선택되는 상기 기술된 바와 같은 조성물을 제공한다.

본 발명의 한 국면에서, 상기 하나 이상의 추가 치료제가 로피나비르로부터 선택되는 상기 기술된 바와 같은 조성물을 제공한다.

본 발명의 한 국면에서, 상기 하나 이상의 추가 치료제가 칼레트라로부터 선택되는 상기 기술된 바와 같은 조성물을 제공한다.

본 발명의 한 국면에서, 상기 하나 이상의 추가 치료제가 에파비렌즈로부터 선택되는 상기 기술된 바와 같은 조성물을 제공한다.

본 발명의 한 국면에서, 상기 하나 이상의 추가 치료제가 네비라핀으로부터 선택되는 상기 기술된 바와 같은 조성물을 제공한다.

본 발명의 한 국면에서, 상기 하나 이상의 추가 치료제가 라미부딘으로부터 선택되는 상기 기술된 바와 같은 조성물을 제공한다.

본 발명의 한 국면에서, 상기 하나 이상의 추가 치료제가 지도부딘으로부터 선택되는 상기 기술된 바와 같은 조성물을 제공한다.

본 발명의 한 국면에서, 상기 하나 이상의 추가 치료제가 테노포비르로부터 선택되는 상기 기술된 바와 같은 조성물을 제공한다.

본 발명의 한 국면에서, 상기 HIV 역전사효소 저해제가 아바카비르, FTC, GS-840, 라미부딘, 아데포비르 디피복실, 베타-플루오로-ddA, 잘시타빈, 디다노신, 스타부딘, 지도부딘, 테노포비르, 암독소비르, SPD-754, SPD-756, 라시비르, 레베르셋, MIV-210, 베타-L-Fd4C, 알로부딘, FLT, dOTC, DAPD, 엔테카비르, GS-7340, 엠트리시타빈 및 알로부딘으로부터 선택되는 상기 기술된 바와 같은 조성물을 제공한다.

본 발명의 한 국면에서, 상기 비-뉴클레오시드 HIV 역전사효소 저해제가 에파비렌즈, HBY-097, 네비라핀, TMC-120 (다피비린), TMC-125, 에트라비린, 델라비르딘, DPC-083, DPC-961, TMC-120, 카프라비린, GW-678248, GW-695634 및 칼라놀리드로부터 선택되는 상기 기술된 바와 같은 조성물을 제공한다.

본 발명의 한 국면에서, 상기 HIV 프로테아제 저해제가 암프레나비르, CGP-73547, CGP-61755, DMP-450, 넬피나비르, 리토나비르, 사퀴나비르, 로피나비르, 칼레트라, TMC-126, 아타자나비르, 팔리나비르, GS-3333, KNI-413, KNI-272, LG-71350, CGP-61755, PD 173606, PD 177298, PD 178390, PD 178392, U-140690, ABT-378, DMP-450, AG-1776, MK-944, VX-478, 인디나비르, 티프라나비르, TMC-114, DPC-681, DPC-684, 포삼프레나비르 칼슘, R-944, Ro-03-34649, VX-385, GS-224338, OPT-TL3, PL-100, SM-309515, AG-148, DG-35-VIII, DMP-850, GW-5950X, KNI-1039, L-756423, LB-71262, LP-130, RS-344, SE-063, UIC-94-003, Vb-19038, A-77003, BMS-182193, BMS-186318, SM-309515, JE-2147 및 GS-9005로부터 선택되는 상기 기술된 바와 같은 조성물을 제공한다.

본 발명의 한 국면에서, 상기 HIV 융합 저해제가 엔푸비르티드, T-1249 및 AMD-3100으로부터 선택되는 상기 기술된 바와 같은 조성물을 제공한다.

본 발명의 한 국면에서, 상기 면역 조절제가 AD-439, AD-519, 알파 인터페론, AS-101, 브로피리민, 아세만난, CL246,738, EL10, FP-21399, 감마 인터페론, 과립구대식세포 집락자극인자, IL-2, 정맥내 면역글로불린, IMREG-1, IMREG-2, 이뮤티올 디에틸 디티오 카르바메이트, 알파-2 인터페론, 메티오닌-엔케팔린, MTP-PE, 과립구 집락자극색터, 레문, rCD4, 재조합 가용성 인간 CD4, 인터페론 알파-2, SK&F106528, 가용성 T4 이히모펜틴, 종양괴사인자 (TNF), 투카레솔, 재조합 인간 인터페론 베타 및 인터페론 알파 n-3으로부터 선택되는 상기 기술된 바와 같은 조성물을 제공한다.

본 발명의 한 국면에서, 상기 CCR5 길항제가 TAK-779, SC-351125, SCH-D, UK-427857, PRO-140 및 GW-873140으로부터 선택되는 상기 기술된 바와 같은 조성물을 제공한다.

본 발명의 한 국면에서, 치료 유효량의 (4R)-N-알릴-3-{(2S,3S)-2-히드록시-3-[(3-히드록시-2-메틸벤조일)아미노]-4-페닐부타노일}-5,5-디메틸-1,3-티아졸리딘-4-카르복사미드, 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 뉴클레오시드 HIV 역전사효소 저해제, 비-뉴클레오시드 HIV 역전사효소 저해제, HIV 프로테아제 저해제, HIV 인테그라제 저해제, HIV 융합 저해제, 면역 조절제, CCR5 길항제 및 항감염제로부터 선택되는 치료 유효량의 하나 이상의 추가 치료제를 포함하는 조성물을 감염된 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물의 HIV 감염 치료 방법을 제공한다.

본 발명의 한 국면에서, 치료 유효량의 (4R)-N-알릴-3-{(2S,3S)-2-히드록시-3-[(3-히드록시-2-메틸벤조일)아미노]-4-페닐부타노일}-5,5-디메틸-1,3-티아졸리딘-4-카르복사미드, 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 뉴클레오시드 HIV 역전사효소 저해제, 비-뉴클레오시드 HIV 역전사효소 저해제, HIV 프로테아제 저해제, HIV 인테그라제 저해제, HIV 융합 저해제, 면역 조절제, CCR5 길항제 및 항감염제로부터 선택되는 치료 유효량의 하나 이상의 추가 치료제를 포함하는 조성물을 HIV 감염된 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물의 HIV 복제 저해 방법을 제공한다.

본 발명의 한 국면에서, 상기 (4R)-N-알릴-3-{(2S,3S)-2-히드록시-3-[(3-히 드록시-2-메틸벤조일)아미노]-4-페닐부타노일}-5,5-디메틸-1,3-티아졸리딘-4-카르복사미드, 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 상기 하나 이상의 추가 치료제가 순차적으로 투여되는 상기 기술된 바와 같은 방법을 제공한다.

본 발명의 한 국면에서, 상기 (4R)-N-알릴-3-{(2S,3S)-2-히드록시-3-[(3-히드록시-2-메틸벤조일)아미노]-4-페닐부타노일}-5,5-디메틸-1,3-티아졸리딘-4-카르복사미드, 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 상기 하나 이상의 추가 치료제가 동시에 투여되는 상기 기술된 바와 같은 방법을 제공한다.

추가의 국면에서, 상기 (4R)-N-알릴-3-{(2S,3S)-2-히드록시-3-[(3-히드록시-2-메틸벤조일)아미노]-4-페닐부타노일}-5,5-디메틸-1,3-티아졸리딘-4-카르복사미드, 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 상기 하나 이상의 추가 치료제가 단일 조합 제제로서 투여되는 상기 기술된 바와 같은 방법을 제공한다.

본 발명의 한 국면에서, 치료 유효량의 4,4-디플루오로-1-{(2S,3S)-2-히드록시-3-[(3-히드록시-2-메틸벤조일)아미노]-4-페닐부타노일}-3,3-디메틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-L-프롤린아미드, 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 뉴클레오시드 HIV 역전사효소 저해제, 비-뉴클레오시드 HIV 역전사효소 저해제, HIV 프로테아제 저해제, HIV 인테그라제 저해제, HIV 융합 저해제, 면역 조절제, CCR5 길항제 및 항감염제로부터 선택되는 치료 유효량의 하나 이상의 추가 치료제를 포함하는 조성물을 감염된 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물의 HIV 감염 치료 방법을 제공한다.

본 발명의 한 국면에서, 치료 유효량의 4,4-디플루오로-1-{(2S,3S)-2-히드록 시-3-[(3-히드록시-2-메틸벤조일)아미노]-4-페닐부타노일}-3,3-디메틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-L-프롤린아미드, 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 뉴클레오시드 HIV 역전사효소 저해제, 비-뉴클레오시드 HIV 역전사효소 저해제, HIV 프로테아제 저해제, HIV 인테그라제 저해제, HIV 융합 저해제, 면역 조절제, CCR5 길항제 및 항감염제로부터 선택되는 치료 유효량의 하나 이상의 추가 치료제를 포함하는 조성물을 HIV 감염된 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물의 HIV 복제 저해 방법을 제공한다.

본 발명의 한 국면에서, 상기 4,4-디플루오로-1-{(2S,3S)-2-히드록시-3-[(3-히드록시-2-메틸벤조일)아미노]-4-페닐부타노일}-3,3-디메틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-L-프롤린아미드, 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 상기 하나 이상의 추가 치료제가 순차적으로 투여되는 상기 기술된 바와 같은 방법을 제공한다.

본 발명의 한 국면에서, 상기 4,4-디플루오로-1-{(2S,3S)-2-히드록시-3-[(3-히드록시-2-메틸벤조일)아미노]-4-페닐부타노일}-3,3-디메틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-L-프롤린아미드, 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 상기 하나 이상의 추가 치료제가 동시에 투여되는 상기 기술된 바와 같은 방법을 제공한다.

본 발명의 추가의 국면에서, 상기 4,4-디플루오로-1-{(2S,3S)-2-히드록시-3-[(3-히드록시-2-메틸벤조일)아미노]-4-페닐부타노일}-3,3-디메틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-L-프롤린아미드, 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 상 기 하나 이상의 추가 치료제가 단일 조합 제제로서 투여되는 상기 기술된 바와 같은 방법을 제공한다.

본 발명의 한 국면에서, 치료 유효량의 N-에틸-4,4-디플루오로-1-{(2S,3S)-2-히드록시-3-[(3-히드록시-2,5-디메틸벤조일)아미노]-4-페닐부타노일}-3,3-디메틸-L-프롤린아미드, 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 뉴클레오시드 HIV 역전사효소 저해제, 비-뉴클레오시드 HIV 역전사효소 저해제, HIV 프로테아제 저해제, HIV 인테그라제 저해제, HIV 융합 저해제, 면역 조절제, CCR5 길항제 및 항감염제로부터 선택되는 치료 유효량의 하나 이상의 추가 치료제를 포함하는 조성물을 감염된 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물의 HIV 감염 치료 방법을 제공한다.

본 발명의 한 국면에서, 치료 유효량의 N-에틸-4,4-디플루오로-1-{(2S,3S)-2-히드록시-3-[(3-히드록시-2,5-디메틸벤조일)아미노]-4-페닐부타노일}-3,3-디메틸-L-프롤린아미드, 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 뉴클레오시드 HIV 역전사효소 저해제, 비-뉴클레오시드 HIV 역전사효소 저해제, HIV 프로테아제 저해제, HIV 인테그라제 저해제, HIV 융합 저해제, 면역 조절제, CCR5 길항제 및 항감염제로부터 선택되는 치료 유효량의 하나 이상의 추가 치료제를 포함하는 조성물을 HIV 감염된 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물의 HIV 복제 저해 방법을 제공한다.

본 발명의 한 국면에서, 상기 N-에틸-4,4-디플루오로-1-{(2S,3S)-2-히드록시-3-[(3-히드록시-2,5-디메틸벤조일)아미노]-4-페닐부타노일}-3,3-디메틸-L-프롤린 아미드, 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 상기 하나 이상의 추가 치료제가 순차적으로 투여되는 상기 기술된 바와 같은 방법을 제공한다.

본 발명의 한 국면에서, 상기 N-에틸-4,4-디플루오로-1-{(2S,3S)-2-히드록시-3-[(3-히드록시-2,5-디메틸벤조일)아미노]-4-페닐부타노일}-3,3-디메틸-L-프롤린아미드, 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 상기 하나 이상의 추가 치료제가 동시에 투여되는 상기 기술된 바와 같은 방법을 제공한다.

본 발명의 추가의 국면에서, 상기 N-에틸-4,4-디플루오로-1-{(2S,3S)-2-히드록시-3-[(3-히드록시-2,5-디메틸벤조일)아미노]-4-페닐부타노일}-3,3-디메틸-L-프롤린아미드, 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 상기 하나 이상의 추가 치료제가 단일 조합 제제로서 투여되는 상기 기술된 바와 같은 방법을 제공한다.

본 발명의 한 국면에서, 상기 포유동물에게의 상기 투여가 1일 1회 일어나는 상기 기술된 바와 같은 방법을 제공한다.

본 발명의 한 국면에서, 상기 포유동물에게의 상기 투여가 1일 2회 일어나는 상기 기술된 바와 같은 방법을 제공한다.

본 발명의 한 국면에서, 상기 포유동물에게의 상기 투여가 1일 3회 일어나는 상기 기술된 바와 같은 방법을 제공한다.

본 발명의 한 국면에서, 상기 (4R)-N-알릴-3-{(2S,3S)-2-히드록시-3-[(3-히드록시-2-메틸벤조일)아미노]-4-페닐부타노일}-5,5-디메틸-1,3-티아졸리딘-4-카르복사미드, 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이 상기 포유동물에게 1일 당 약 100 mg 내지 약 2500 mg의 양으로 투여되는 상기 기술된 바와 같은 방법을 제공한다.

본 발명의 한 국면에서, 상기 (4R)-N-알릴-3-{(2S,3S)-2-히드록시-3-[(3-히드록시-2-메틸벤조일)아미노]-4-페닐부타노일}-5,5-디메틸-1,3-티아졸리딘-4-카르복사미드, 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이 상기 포유동물에게 1일 당 약 100 mg 내지 약 2250 mg의 양으로 투여되는 상기 기술된 바와 같은 방법을 제공한다.

본 발명의 한 국면에서, 상기 (4R)-N-알릴-3-{(2S,3S)-2-히드록시-3-[(3-히드록시-2-메틸벤조일)아미노]-4-페닐부타노일}-5,5-디메틸-1,3-티아졸리딘-4-카르복사미드, 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이 상기 포유동물에게 1일 당 약 100 mg 내지 약 2000 mg의 양으로 투여되는 상기 기술된 바와 같은 방법을 제공한다.

본 발명의 한 국면에서, 상기 (4R)-N-알릴-3-{(2S,3S)-2-히드록시-3-[(3-히드록시-2-메틸벤조일)아미노]-4-페닐부타노일}-5,5-디메틸-1,3-티아졸리딘-4-카르복사미드, 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이 상기 포유동물에게 1일 당 약 200 mg 내지 약 2000 mg의 양으로 투여되는 상기 기술된 바와 같은 방법을 제공한다.

본 발명의 한 국면에서, 상기 4,4-디플루오로-1-{(2S,3S)-2-히드록시-3-[(3-히드록시-2-메틸벤조일)아미노]-4-페닐부타노일}-3,3-디메틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-L-프롤린아미드, 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이 상기 포 유동물에게 1일 당 약 100 mg 내지 약 2500 mg의 양으로 투여되는 상기 기술된 바와 같은 방법을 제공한다.

본 발명의 한 국면에서, 상기 4,4-디플루오로-1-{(2S,3S)-2-히드록시-3-[(3-히드록시-2-메틸벤조일)아미노]-4-페닐부타노일}-3,3-디메틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-L-프롤린아미드, 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이 상기 포유동물에게 1일 당 약 100 mg 내지 약 2250 mg의 양으로 투여되는 상기 기술된 바와 같은 방법을 제공한다.

본 발명의 한 국면에서, 상기 4,4-디플루오로-1-{(2S,3S)-2-히드록시-3-[(3-히드록시-2-메틸벤조일)아미노]-4-페닐부타노일}-3,3-디메틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-L-프롤린아미드, 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이 상기 포유동물에게 1일 당 약 100 mg 내지 약 2000 mg의 양으로 투여되는 상기 기술된 바와 같은 방법을 제공한다.

본 발명의 한 국면에서, 상기 4,4-디플루오로-1-{(2S,3S)-2-히드록시-3-[(3-히드록시-2-메틸벤조일)아미노]-4-페닐부타노일}-3,3-디메틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-L-프롤린아미드, 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이 상기 포유동물에게 1일 당 약 200 mg 내지 약 2000 mg의 양으로 투여되는 상기 기술된 바와 같은 방법을 제공한다.

본 발명의 한 국면에서, 상기 N-에틸-4,4-디플루오로-1-{(2S,3S)-2-히드록시-3-[(3-히드록시-2,5-디메틸벤조일)아미노]-4-페닐부타노일}-3,3-디메틸-L-프롤린아미드, 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이 상기 포유동물에게 1일 당 약 100 mg 내지 약 2500 mg의 양으로 투여되는 상기 기술된 바와 같은 방법을 제공한다.

본 발명의 한 국면에서, 상기 N-에틸-4,4-디플루오로-1-{(2S,3S)-2-히드록시-3-[(3-히드록시-2,5-디메틸벤조일)아미노]-4-페닐부타노일}-3,3-디메틸-L-프롤린아미드, 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이 상기 포유동물에게 1일 당 약 100 mg 내지 약 2250 mg의 양으로 투여되는 상기 기술된 바와 같은 방법을 제공한다.

본 발명의 한 국면에서, 상기 N-에틸-4,4-디플루오로-1-{(2S,3S)-2-히드록시-3-[(3-히드록시-2,5-디메틸벤조일)아미노]-4-페닐부타노일}-3,3-디메틸-L-프롤린아미드, 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이 상기 포유동물에게 1일 당 약 100 mg 내지 약 2000 mg의 양으로 투여되는 상기 기술된 바와 같은 방법을 제공한다.

본 발명의 한 국면에서, 상기 N-에틸-4,4-디플루오로-1-{(2S,3S)-2-히드록시-3-[(3-히드록시-2,5-디메틸벤조일)아미노]-4-페닐부타노일}-3,3-디메틸-L-프롤린아미드, 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이 상기 포유동물에게 1일 당 약 200 mg 내지 약 2000 mg의 양으로 투여되는 상기 기술된 바와 같은 방법을 제공한다.

본 발명의 한 국면에서, 상기 하나 이상의 추가 치료제가 HIV 역전사효소 저해제로부터 선택되는 상기 기술된 바와 같은 방법을 제공한다.

본 발명의 한 국면에서, 상기 하나 이상의 추가 치료제가 비-뉴클레오시드 HIV 역전사효소 저해제로부터 선택되는 상기 기술된 바와 같은 방법을 제공한다.

본 발명의 한 국면에서, 상기 하나 이상의 추가 치료제가 HIV 프로테아제 저해제로부터 선택되는 상기 기술된 바와 같은 방법을 제공한다.

본 발명의 한 국면에서, 상기 하나 이상의 추가 치료제가 HIV 인테그라제 저해제로부터 선택되는 상기 기술된 바와 같은 방법을 제공한다.

본 발명의 한 국면에서, 상기 하나 이상의 추가 치료제가 HIV 융합 저해제로부터 선택되는 상기 기술된 바와 같은 방법을 제공한다.

본 발명의 한 국면에서, 상기 하나 이상의 추가 치료제가 CCR5 길항제로부터 선택되는 상기 기술된 바와 같은 방법을 제공한다.

본 발명의 한 국면에서, 치료 유효량의 (4R)-N-알릴-3-{(2S,3S)-2-히드록시-3-[(3-히드록시-2-메틸벤조일)아미노]-4-페닐부타노일}-5,5-디메틸-1,3-티아졸리딘-4-카르복사미드, 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 넬피나비르, 리토나비르, 로피나비르, 칼레트라, 에파비렌즈, 네비라핀, 라미부딘, 지도부딘 및 테노포비르로부터 선택되는 치료 유효량의 하나 이상의 추가 치료제를 포함하는 조성물을 감염된 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물의 HIV 감염 치료 방법을 제공한다.

본 발명의 한 국면에서, 치료 유효량의 4,4-디플루오로-1-{(2S,3S)-2-히드록시-3-[(3-히드록시-2-메틸벤조일)아미노]-4-페닐부타노일}-3,3-디메틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-L-프롤린아미드, 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 넬피나비르, 리토나비르, 로피나비르, 칼레트라, 에파비렌즈, 네비라핀, 라미부딘, 지도부딘 및 테노포비르로부터 선택되는 치료 유효량의 하나 이상의 추가 치료제를 포함하는 조성물을 감염된 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물의 HIV 감염 치료 방법을 제공한다.

본 발명의 한 국면에서, 치료 유효량의 N-에틸-4,4-디플루오로-1-{(2S,3S)-2-히드록시-3-[(3-히드록시-2,5-디메틸벤조일)아미노]-4-페닐부타노일}-3,3-디메틸-L-프롤린아미드, 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 넬피나비르, 리토나비르, 로피나비르, 칼레트라, 에파비렌즈, 네비라핀, 라미부딘, 지도부딘 및 테노포비르로부터 선택되는 치료 유효량의 하나 이상의 추가 치료제를 포함하는 조성물을 감염된 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물의 HIV 감염 치료 방법을 제공한다.

본 발명의 한 국면에서, (4R)-N-알릴-3-{(2S,3S)-2-히드록시-3-[(3-히드록시-2-메틸벤조일)아미노]-4-페닐부타노일}-5,5-디메틸-1,3-티아졸리딘-4-카르복사미드, 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 뉴클레오시드 HIV 역전사효소 저해제, 비-뉴클레오시드 HIV 역전사효소 저해제, HIV 프로테아제 저해제, HIV 인테그라제 저해제, HIV 융합 저해제, 면역 조절제, CCR5 길항제 및 항감염제로부터 선택되는 하나 이상의 추가 치료제를 포함하는 조성물을 포함하는 환자 팩을 제 공한다.

본 발명의 한 국면에서, 4,4-디플루오로-1-{(2S,3S)-2-히드록시-3-[(3-히드록시-2-메틸벤조일)아미노]-4-페닐부타노일}-3,3-디메틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-L-프롤린아미드, 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 뉴클레오시드 HIV 역전사효소 저해제, 비-뉴클레오시드 HIV 역전사효소 저해제, HIV 프로테아제 저해제, HIV 인테그라제 저해제, HIV 융합 저해제, 면역 조절제, CCR5 길항제 및 항감염제로부터 선택되는 하나 이상의 추가 치료제를 포함하는 조성물을 포함하는 환자 팩을 제공한다.

본 발명의 한 국면에서, N-에틸-4,4-디플루오로-1-{(2S,3S)-2-히드록시-3-[(3-히드록시-2,5-디메틸벤조일)아미노]-4-페닐부타노일}-3,3-디메틸-L-프롤린아미드, 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 뉴클레오시드 HIV 역전사효소 저해제, 비-뉴클레오시드 HIV 역전사효소 저해제, HIV 프로테아제 저해제, HIV 인테그라제 저해제, HIV 융합 저해제, 면역 조절제, CCR5 길항제 및 항감염제로부터 선택되는 하나 이상의 추가 치료제를 포함하는 조성물을 포함하는 환자 팩을 제공한다.

본 발명의 또 다른 국면에서, HIV 감염 치료를 필요로 하는 포유동물의 HIV 감염 치료용 약제의 제조시 (4R)-N-알릴-3-{(2S,3S)-2-히드록시-3-[(3-히드록시-2-메틸벤조일)아미노]-4-페닐부타노일}-5,5-디메틸-1,3-티아졸리딘-4-카르복사미드, 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 뉴클레오시드 HIV 역전사효소 저해제, 비-뉴클레오시드 HIV 역전사효소 저해제, HIV 프로테아제 저해제, HIV 인테 그라제 저해제, HIV 융합 저해제, 면역 조절제, CCR5 길항제 및 항감염제로부터 선택되는 하나 이상의 추가 치료제의 용도를 제공한다.

본원에 이외의 추가로, HIV 감염 치료를 필요로 하는 포유동물의 HIV 감염 치료용 약제의 제조시 4,4-디플루오로-1-{(2S,3S)-2-히드록시-3-[(3-히드록시-2-메틸벤조일)아미노]-4-페닐부타노일}-3,3-디메틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-L-프롤린아미드, 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 뉴클레오시드 HIV 역전사효소 저해제, 비-뉴클레오시드 HIV 역전사효소 저해제, HIV 프로테아제 저해제, HIV 인테그라제 저해제, HIV 융합 저해제, 면역 조절제, CCR5 길항제 및 항감염제로부터 선택되는 하나 이상의 추가 치료제의 용도를 제공한다.

또한, 본 발명은 HIV 감염 치료를 필요로 하는 포유동물의 HIV 감염 치료용 약제의 제조시 N-에틸-4,4-디플루오로-1-{(2S,3S)-2-히드록시-3-[(3-히드록시-2,5-디메틸벤조일)아미노]-4-페닐부타노일}-3,3-디메틸-L-프롤린아미드, 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 뉴클레오시드 HIV 역전사효소 저해제, 비-뉴클레오시드 HIV 역전사효소 저해제, HIV 프로테아제 저해제, HIV 인테그라제 저해제, HIV 융합 저해제, 면역 조절제, CCR5 길항제 및 항감염제로부터 선택되는 하나 이상의 추가 치료제의 용도를 제공한다.

본원에 사용되는 용어 "(4R)-N-알릴-3-{(2S,3S)-2-히드록시-3-[(3-히드록시-2-메틸벤조일)아미노]-4-페닐부타노일}-5,5-디메틸-1,3-티아졸리딘-4-카르복사미 드"는

구조를 갖는 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 의미한다.

본원에 사용되는 용어 "4,4-디플루오로-1-{(2S,3S)-2-히드록시-3-[(3-히드록시-2-메틸벤조일)아미노]-4-페닐부타노일}-3,3-디메틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-L-프롤린아미드"는

본원에 사용되는 용어 "N-에틸-4,4-디플루오로-1-{(2S,3S)-2-히드록시-3-[(3-히드록시-2,5-디메틸벤조일)아미노]-4-페닐부타노일}-3,3-디메틸-L-프롤린아미드"는

본원에 사용되는 용어 "넬피나비르"는 또한 "[3S-[2(2S^*,3S^*),3-알파,4a 베타,8a 베타]]-N-(1,1-디메틸에틸)데카히드로-2-[2-히드록시-3-[(3-히드록시-2-메틸벤조일)아미노]-4-(페닐티오)부틸]-3-이소퀴놀린카르복사미드 모노-메탄술포네이트"로 명명되는 화합물을 의미한다.

본원에 사용되는 용어 "로피나비르"는 또한 "[1S-[1R^*,(R^*),3R^*,4R^*]]-N-[4- [[(2,6-디메틸-페녹시)아세틸]아미노]-3-히드록시-5-페닐-1-(페닐메틸)펜틸]테트라히드로-알파-(1-메틸에틸)-2-옥소-1-(2H)-피리미딘아세트아미드"로 명명되는 화합물을 의미한다.

본원에 사용되는 용어 "리토나비르"는 또한 "10-히드록시-2-메틸-5-(1-메틸에틸)-1-[2-(1-메틸에틸)-4-티아졸릴]-3,6-디옥소-8,11-비스(페닐메틸)-2,4,7,12-테트라아자트리데칸-13-산, 5-티아졸릴메틸 에스테르, [5S-(5R^*,8R^*,10R^*,11R^*)]"로 명명되는 화합물을 의미한다.

본원에 사용되는 용어 "칼레트라"는 각각 상기에 정의된 로피나비르 및 리토나비르의 조합물을 의미한다.

본원에 사용되는 용어 "테노포비르"는 또한 "9-[(R)-2-[[비스[[(이소프로폭시카르보닐)옥시]메톡시]포스피닐]메톡시]프로필]아데닌 푸마레이트 (1:1)"로 명명되는 화합물을 의미한다.

본원에 사용되는 용어 "3TC"는 또한 "라미부딘" 및 "(2R,시스)-4-아미노-1-(2-히드록시메틸-1,3-옥사티올란-5-일)-(1H)-피리미딘-2-온"으로 명명되는 화합물을 의미한다.

본원에 사용되는 용어 "AZT"는 또한 "지도부딘" 및 "3'-아지도-3'-데옥시티미딘"으로 명명되는 화합물을 의미한다.

본원에 사용되는 용어 "네비라핀"은 또한 "11-시클로프로필-5,11-디히드로-4-메틸-6H-디피리도[3,2-b:2',3'-e][1,4]디아제핀-6-온"으로 명명되는 화합물을 의 미한다.

본원에 사용되는 용어 "에파비렌즈"는 또한 "(S)-6-클로로-4-(시클로프로필에티닐)-1,4-디히드로-4-(트리플루오로메틸)-2H-3,1-벤족사진-2-온"으로 명명되는 화합물을 의미한다.

본원에 사용되는 용어 "PI"는 HIV 프로테아제 저해제로서 당업계의 숙련자에게 공지된 화합물의 부류를 의미한다.

본원에 사용되는 용어 "nnRTI" 및 "NNRTI"는 비-뉴클레오시드 HIV 역전사효소 저해제로서 당업계의 숙련자에게 공지된 화합물의 부류를 의미한다.

본원에 사용되는 용어 "nRTI" 및 "NRTI"는 뉴클레오시드 HIV 역전사효소 저해제로서 당업계의 숙련자에게 공지된 화합물의 부류를 의미한다.

본원에 사용되는 용어 "저해하는" 또는 "저해"는 인간과 같은 포유동물에게 투여 후 시험관 내 또는 생체 내 시토크롬 P450 효소(들)의 활성을 감소시킬 수 있는 작용제를 사용하여 시토크롬 P450 효소(들)의 활성을 감소시키는 것을 의미한다. 상기 저해는 시토크롬 P450 효소(들)에 직접 결합한 화합물에 의해 일어날 수 있다. 또한, 효소와 화합물 사이의 이러한 직접 결합이 일어나지 않는 경우, 상기 시토크롬 P450 효소들의 활성은 상기 화합물의 존재 하에서 감소될 수 있다. 추가로, 상기 저해는 문헌 [T.F. Woolf, Handbook of Drug Metabolism, Marcel Dekker, Inc., New York, 1999]에 기술된 바와 같이 경쟁적, 비-경쟁적, 또는 무경쟁적일 수 있다. 상기 저해는 당업계의 숙련자에게 공지된 방법을 사용한 시험관 내 또는 생체 내 시스템, 또는 둘의 조합을 사용하여 측정될 수 있다.

본원에 사용되는 용어 "생체이용률"은 포유동물에게 투여되는 제시된 양의 화합물의 전신 이용률을 의미한다. 생체이용률은 포유동물에게 화합물을 투여한 후 곡선 아래 면적 (AUC) 또는 화합물의 무변화 형태의 최대 혈청 또는 혈장 농도 (C_max)를 측정함으로써 평가될 수 있다. AUC는 가로좌표 (X-축) 상의 시간에 대한 세로좌표 (Y-축) 상의 화합물의 혈청 또는 혈장 농도를 플롯팅한 곡선 아래 면적의 측정법이다. 일반적으로, 특정 화합물에 대한 AUC는 당업계의 숙련자에게 공지된 방법을 사용하여, 및 문헌 [G.S. Banker, Modern Pharmaceutics , Drugs and the Pharmaceutical Sciences, V.72, Marcel Dekker, New York, Inc., 1996]에 기술된 바와 같이 계산될 수 있다. C_max 값은 포유동물에게 화합물을 투여한 후 포유동물의 혈청 또는 혈장에서 획득된 화합물의 최대 농도로 정의된다. 특정 화합물의 C_max 값은 당업계의 숙련자에게 공지된 방법을 사용하여 측정될 수 있다. 본원에 사용되는 어구 "증가한 생체이용률"은 포유동물에서 AUC 또는 C_max로 측정된 제1 화합물의 전신 이용률이 본 발명의 화합물과 함께 공-투여되는 경우에 상기 공-투여가 일어나지 않는 경우보다 더 크다는 것을 의미한다.

본원에 사용되는 용어 "투여", "투여하는", "투약" 및 "투약하는"은 포유동물에게 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 전달, 또는 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 함유하는 제약 조성물을 전달시켜 화합물을 포유동물의 혈청 또는 혈장내로 흡수시키는 것을 의미한다.

본원에 사용되는 용어 "공-투여" 또는 "공-투여하는"은 제1 화합물 및 본 발 명의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 조합물의 투여를 의미한다. 상기 공-투여는 제1 화합물 및 본 발명의 화합물이 동일한 조성부이거나 또는 동일한 단위 투여 형태부이도록 수행될 수 있다. 또한 공-투여는 제1 화합물 및 본 발명의 화합물을 개별적이지만, 동일한 치료 처방의 부분으로서 투여하는 것을 포함한다. 개별적으로 투여되는 경우, 2종의 성분은 필요한 경우 동시에 투여될 수 있지만, 이들은 반드시 본질적으로 동시에 투여되지 않아도 된다. 따라서, 공-투여는 예를 들어, 제1 화합물 및 본 발명의 화합물을 동시에 외에 개별 제형으로 또는 투여 형태로 투여하는 것을 포함한다. 또한 공-투여는 상이한 시간에서의 및 임의의 순서로의 개별 투여를 포함한다.

본원에 사용되는 어구 "제약상 허용되는 염(들)"은 달리 제시하지 않는다면, 본 발명의 화합물에 존재할 수 있는 산성 또는 염기성 기의 염을 포함한다.

본원에 사용되는 용어 "용매화물"은 용매의 분자가 본 발명의 분자와 결합된 것과 같은 형태의 본 발명의 화합물을 의미하는 것으로 한다. 본 발명에서 한 용매 분자가 본 발명의 한 분자와 결합될 수 있는 것, 예컨대 수화물이 구체적으로 고려된다. 추가로, 본 발명에서 하나 초과의 용매 분자가 본 발명의 한 분자와 결합될 수 있는 것, 예컨대 이수화물이 구체적으로 고려된다. 또한, 본 발명에서 하나 미만의 용매 분자가 본 발명의 한 분자와 결합될 수 있는 것, 예컨대 반수화물이 구체적으로 고려된다. 추가로, 본 발명의 용매화물은 비수화물 형태의 화합물의 생물학적 효능을 보유하는 본 발명의 화합물의 용매화물로서 고려된다.

"용매화물"은 상기 화합물의 생물학적 효능을 보유하는 명시된 화합물의 제약상 허용되는 용매화물 형태를 의미하는 것으로 한다. 용매화물의 예는, 비제한적으로, 물, 이소프로판올, 에탄올, 메탄올, 디메틸술폭시드 (DMSO), 에틸 아세테이트, 아세트산, 에탄올아민, 또는 이들의 혼합물과 조합된 본 발명의 화합물을 포함한다.

"제약상 허용되는 염"은 약리상 허용되는 음이온을 함유하는 명시된 유도체의 유리 산 및 염기의 생물학적 효능을 보유하며, 생물학적으로 또는 달리 바람직한 염을 의미하는 것으로 한다. 제약상 허용되는 염의 예는, 비제한적으로, 아세테이트, 아크릴레이트, 벤젠술포네이트, 벤조에이트 (예컨대 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로벤조에이트, 히드록시벤조에이트 및 메톡시벤조에이트), 비카르보네이트, 비술페이트, 비술파이트, 비타르트레이트, 보레이트, 브로마이드, 부틴-1,4-디오에이트, 칼슘 에데테이트, 캄실레이트, 카르보네이트, 클로라이드, 카프로에이트, 카프릴레이트, 클라불라네이트, 시트레이트, 데카노에이트, 디히드로클로라이드, 디히드로겐포스페이트, 에데테이트, 에디실레이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 에틸숙시네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리콜레이트, 글리콜릴아르사닐레이트, 헵타노에이트, 헥신-1,6-디오에이트, 헥실레소르시네이트, 히드라바민, 히드로브로마이드, 히드로클로라이드, γ-히드록시부티레이트, 요오다이드, 이소부티레이트, 이소티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 라우레이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 만델레이트, 메실레이트, 메타포스페이트, 메탄-술포네이트, 메틸술페이트, 모노히드로겐포스페이트, 뮤케이트, 납실레이트, 나프탈렌-1-술포네이트, 나프탈렌-2-술포네이트, 니트레이트, 올레에이트, 옥살레이트, 파모에이트 (엠보네이트), 팔미테이트, 판토테네이트, 페닐아세테이트, 페닐부티레이트, 페닐프로피오네이트, 프탈레이트, 포스페이트/디포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 프로판술포네이트, 프로피오네이트, 프로피올레이트, 피로포스페이트, 피로술페이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 수바세테이트, 수베레이트, 숙시네이트, 술페이트, 술포네이트, 술파이트, 탄네이트, 타르트레이트, 테오클레이트, 토실레이트, 트리에티오도드 및 발레레이트 염을 포함한다.

본 발명의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물은 모두 본 발명 및 명시된 화학식의 범위 내에 있는 것으로 하는 상이한 다형체 또는 결정형으로 존재할 수 있다고 당업계의 숙련자에 의해 이해되고 있다. 또한, 본 발명의 화합물, 및 이의 제약상 허용되는 염 및 용매화물은 모두 본 발명의 광범위한 범위 내에 있는 것으로 하는 호변이성질체로서 존재할 수 있다.

화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 투여는 당업계의 숙련자가 사용할 수 있는 임의의 적합한 투여 방식에 따라 수행될 수 있다. 상기 적합한 투여 방식의 예는 경구, 비내, 비경구, 국소, 경피, 직장 투여, 또는 흡입 또는 분무에 의한 투여를 포함한다.

예를 들어, 상기 전달은 제1 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염, 및 본 발명의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염을 인간과 같은 포유동물에게 경구로 투여함으로써 수행될 수 있다. 추가로, 제1 화합물 및 본 발명의 화합물, 및 임의의 추가 화합물은 무독성의 제약상 허용되는 담체, 아쥬반트 및 비히클을 함유하는 제약상 허용되는 제제 형태로 투여될 수 있다. 별도로, 제1 화합물 및 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물은 비제한적으로, 정맥내, 국소, 설하, 비경구, 직장 투여, 또는 흡입 또는 분무에 의한 투여를 비롯한 다른 투여 경로로 포유동물에게 투여될 수 있다. 상기 별도의 투여는 제1 화합물 및 본 발명의 화합물 단독으로 수행되거나, 또는 무독성의 제약상 허용되는 담체, 아쥬반트 및 비히클을 함유하는 투여량 단위 제제일 수 있다. 또한, 본 발명은 제1 화합물 및 본 발명의 화합물이 각각 상이한 투여 형태를 사용하여 공-투여될 수 있다는 것을 구체적으로 고려하고 있다. 예를 들어, 제1 화합물은 국소로 투여될 수 있는 반면, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물은 경구로 투여될 수 있다. 포유동물에 대한 제1 화합물 및 본 발명의 화합물의 바람직한 제제 및 투여 경로는 포유동물의 연령 및 상태, 치료될 증상, 제1 화합물의 본질, 본 발명의 화합물의 본질, 및 당업계의 숙련자에게 공지된 다른 인자에 따라 달라질 것이다. 제제 및 투여 경로는 과도한 실험 없이 당업계의 숙련자에 의해 결정될 수 있다.

제약 조성물의 적합한 제약 형태의 허용가능한 제조 방법은 공지되어 있거나 또는 당업계의 숙련자에 의해 관례대로 결정될 수 있다. 예를 들어, 제약 제제는 정제 형태가 필요한 경우, 혼합, 과립화 및 압착과 같은 단계를 포함한 약화학자의 통상적인 기법에 따라 제조할 수 있거나, 또는 성분을 적절하게 혼합, 충전 및 용해시켜 경구, 비경구, 국소, 질내, 비강내, 기관지내, 안내, 이내 및(또는) 직장 투여를 위한 목적하는 생성물을 수득한다.

또한, 본 발명의 제약 조성물은 의도되는 용도에 따라 적합한 부형제, 희석제, 비히클 및 담체 뿐만 아니라 다른 제약 활성제를 포함할 수 있다. 고체 또는 액체의 제약상 허용되는 담체, 희석제, 비히클 또는 부형제가 제약 조성물에 사용될 수 있다. 예시적인 고체 담체는 전분, 락토스, 황산칼슘 이수화물, 백토, 수크로스, 활석, 젤라틴, 펙틴, 아카시아, 마그네슘 스테아레이트 및 스테아르산을 포함한다. 예시적인 액체 담체는 시럽, 땅콩유, 올리브유, 식염수 및 물을 포함한다. 담체 또는 희석제는 적합한 지연-방출 물질, 예컨대 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트를 단독으로 또는 왁스와 함께 포함할 수 있다. 액체 담체가 사용되는 경우, 제제는 시럽제, 엘릭시르제, 유탁액제, 연질 젤라틴 캡슐제, 멸균 주사가능한 액체 (예를 들어, 용액제), 또는 비수성 또는 수성 액체 현탁액제의 형태일 수 있다.

특정량의 활성 화합물을 함유하는 다양한 제약 조성물의 제조 방법은 공지되어 있거나, 또는 당업계의 숙련자에게 명백할 것이다. 예를 들어, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easter, Pa., 15^th Edition (1975)]를 참조한다.

본 발명의 제약 조성물에 사용되는 본 발명의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염의 실제 투여량은 사용될 특정 작용제의 특성, 제제화된 특정 조성물, 투여 방식, 특정 부위, 숙주 및 치료될 증상에 따라 선택될 것이라는 점이 인식될 것이다. 제시된 세트의 증상에 대한 최적 투여량은 통상적인 투여량-측정 시험법을 사용한 당업계의 숙련자에 의해 확인될 수 있다. 적절한 기간을 두고 반복되는 치료 과정으로의 경구 투여의 경우, 예를 들어, 사용될 수 있는 투여량은 약 0.001 내지 약 1000 mg/체중 kg, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 100 mg/체중 kg, 훨씬 더 바람직하게는 약 1 내지 약 50 mg/체중 kg이다.

물론, 투여되는 화합물의 양 및 시기는 처방하는 의사의 판단을 기초로 할 것이다. 따라서, 대상체-대-대상체 가변성 때문에, 제공되는 투여량이 가이드라인이고, 당업계의 숙련자는 이들이 각각의 대상체에 적절하다고 간주한 활성을 달성하기 위해 작용제의 투여량을 적정할 수 있다. 목적하는 활성 정도를 간주하는데 있어, 당업계의 숙련자는 인지 기능, 환자의 연령, 기존 질환의 존재 및 다른 질환 (예를 들어, 심혈관질환)의 존재와 같은 다수 인자를 비교해야 한다.

본 발명의 조성물은 일반적으로 하나 이상의 본 발명의 화합물을 제약상 허용되는 비히클 또는 희석제와 함께 포함하는 제약 조성물의 형태로 투여된다. 따라서, 본 발명의 화합물은 개별적으로 또는 제1 화합물(들)과 함께 임의의 통상적인 투여 형태로 투여될 수 있다.

경구 투여의 경우, 제약 조성물은 용액제, 현탁액제, 정제, 환제, 캡슐제, 분말제 등의 형태를 취할 수 있다. 시트르산나트륨, 탄산칼슘 및 인산칼슘과 같은 다양한 부형제를 함유하는 정제는 전분 (바람직하게는 감자 또는 타피오카 전분) 및 특정 복합 규산염과 같은 다양한 붕해제 이외에 폴리비닐피롤리돈, 수크로스, 젤라틴 및 아카시아와 같은 결합제와 함께 사용된다. 또한, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 라우릴 술페이트 및 활석과 같은 윤활제는 종종 정제화 목적에 매우 유용하다. 유사한 유형의 고체 조성물이 또한 연질 및 경질-충전된 젤라틴 캡슐제에 충전제로서 사용되며, 이와 관련한 바람직한 물질은 또한 락토스 또는 유당, 및 고분자량 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 수성 현탁액제 및(또는) 엘릭시르제가 경구 투여에 요구되는 경우, 본 발명의 화합물은 다양한 감미제, 향미제, 착색제, 유화제 및(또는) 현탁화제, 및 희석제, 예컨대 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 글리세린 및 이의 다양한 유사 조합물과 조합될 수 있다.

비경구 투여의 경우, 참깨유 또는 땅콩유 중 용액, 또는 수성 프로필렌 글리콜 중 용액, 및 상응하는 수용성 염의 멸균 수용액이 사용될 수 있다. 상기 수용액은 필요한 경우에 적합하게 완충될 수 있고, 액체 희석제는 먼저 충분한 염수 또는 글루코스로 등장성이 되도록 한다. 이 수용액은 특히 정맥내, 근육내, 피하 및 복강내 주사 목적에 적합하다. 이와 관련한 사용되는 멸균 수성 매질은 모두 당업계의 숙련자에게 공지된 표준 기법에 의해 손쉽게 획득할 수 있다.

경피 (예를 들어, 국소) 투여의 경우, 다른 점에서 상기 비경구 용액과 유사한 희석된 멸균 수용액 또는 부분적 수용액 (일반적으로 약 0.1％ 내지 5％ 농도임)이 제조된다.

특정량의 활성 성분을 함유하는 다양한 제약 조성물의 제조 방법은 공지되어 있거나, 또는 본 발명의 개시내용에 비추어 당업계의 숙련자에게 명백할 것이다. 예를 들어, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easter, Pa., 15^th Edition (1975)]를 참조한다.

본 발명의 화합물은 HIV 바이러스로의 감염, AIDS, AIDS-관련 복합증 (ARC), 또는 HIV 바이러스로의 감염과 관련된 임의의 다른 질환 또는 증상을 앓는 인간과 같은 포유동물의 치료를 위해 추가 작용제 또는 작용제들과 조합하여 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물과 조합하여 사용될 수 있는 작용제는, 비제한적으로, HIV 프로테아제 저해제, HIV 역전사효소 저해제, 비-뉴클레오시드 HIV 역전사효소 저해제, HIV 인테그라제 저해제, CCR5 저해제, HIV 융합 저해제로서 유용한 화합물, 면역 조절제로서 유용한 화합물, HIV 바이러스를 비공지된 메카니즘으로 저해하는 화합물, 헤르페스 바이러스의 치료에 유용한 화합물, 항감염제로서 유용한 화합물, 및 하기 기술되는 다른 것을 포함한다.

본 발명의 화합물과 조합하여 사용될 수 있는 HIV 프로테아제 저해제로서 유용한 화합물은, 비제한적으로, 141 W94 (암프레나비르), CGP-73547, CGP-61755, DMP-450, 넬피나비르, 리토나비르, 사퀴나비르 (인비라제), 로피나비르, TMC-126, 아타자나비르, 팔리나비르, GS-3333, KNI-413, KNI-272, LG-71350, CGP-61755, PD 173606, PD 177298, PD 178390, PD 178392, U-140690, ABT-378, DMP-450, AG-1776, MK-944, VX-478, 인디나비르, 티프라나비르, TMC-114, DPC-681, DPC-684, 포삼프레나비르 칼슘 (렉시바), WO 03053435에 개시되어 있는 벤젠술폰아미드 유도체, R-944, Ro-03-34649, VX-385, GS-224338, OPT-TL3, PL-100, SM-309515, AG-148, DG-35-VIII, DMP-850, GW-5950X, KNI-1039, L-756423, LB-71262, LP-130, RS-344, SE-063, UIC-94-003, Vb-19038, A-77003, BMS-182193, BMS-186318, SM-309515, JE-2147 및 GS-9005를 포함한다.

본 발명의 화합물과 조합하여 사용될 수 있는 HIV 역전사효소 저해제로서 유용한 화합물은, 비제한적으로, 아바카비르, FTC, GS-840, 라미부딘, 아데포비르 디피복실, 베타-플루오로-ddA, 잘시타빈, 디다노신, 스타부딘, 지도부딘, 테노포비르, 암독소비르, SPD-754, SPD-756, 라시비르, 레베르셋 (DPC-817), MIV-210 (FLG), 베타-L-Fd4C (ACH-126443), MIV-310 (알로부딘, FLT), dOTC, DAPD, 엔테카비르, GS-7340, 엠트리시타빈 및 알로부딘을 포함한다.

비-뉴클레오시드 HIV 역전사효소 저해제로서 유용한 화합물은, 비제한적으로, 에파비렌즈, HBY-097, 네비라핀, TMC-120 (다피비린), TMC-125, 에트라비린, 델라비르딘, DPC-083, DPC-961, TMC-120, 카프라비린, GW-678248, GW-695634, 칼라놀리드, 및 WO 03062238에 개시되어 있는 트리시클릭 피리미디논 유도체를 포함한다.

본 발명의 화합물과 조합하여 사용될 수 있는 CCR5 저해제로서 유용한 화합물은, 비제한적으로, TAK-779, SC-351125, SCH-D, UK-427857, PRO-140 및 GW-873140 (오노-4128, AK-602)을 포함한다.

본 발명의 화합물과 조합하여 사용될 수 있는 HIV 인테그라제 저해제로서 유용한 화합물은, 비제한적으로, GW-810781, WO 03062204에 개시되어 있는 1,5-나프티리딘-3-카르복사미드 유도체, WO 03047564에 개시되어 있는 화합물, WO 03049690에 개시되어 있는 화합물, 및 WO 03035076에 개시되어 있는 5-히드록시피리미딘-4-카르복사미드 유도체를 포함한다.

본 발명의 화합물과 조합하여 사용될 수 있는 HIV 치료용 융합 저해제는, 비제한적으로, 엔푸비르티드 (T-20), T-1249, AMD-3100, 및 JP 2003171381에 개시되어 있는 융합된 트리시클릭 화합물을 포함한다.

본 발명의 화합물과 조합하여 사용될 수 있는 유용한 HIV 저해제인 다른 화합물은, 비제한적으로, 가용성 CD4, TNX-355, PRO-542, BMS-806, 테노포비르 디소프록실 푸마레이트, 및 JP 2003119137에 개시되어 있는 화합물을 포함한다.

본 발명의 화합물과 조합하여 사용될 수 있는 HIV 이외의 다른 바이러스로부터의 감염의 치료 또는 관리에 유용한 화합물은, 비제한적으로, 아시클로비르, 포미비르젠, 펜시클로비르, HPMPC, 옥세타노신 G, AL-721, 시도포비르, 거대세포바이러스 면역글로빈, 시토벤, 포미브간시클로비르, 팜시클로비르, 포스카넷 나트륨, 아이시스 2922, KNI-272, 발라시클로비르, 비라졸 리바비린, 발간시클로비르, ME-609 및 PCL-016을 포함한다.

면역 조절제로 작용하며 본 발명의 화합물과 조합하여 사용될 수 있는 화합물은, 비제한적으로, AD-439, AD-519, 알파 인터페론, AS-101, 브로피리민, 아세만난, CL246,738, EL10, FP-21399, 감마 인터페론, 과립구대식세포 집락자극인자, IL-2, 정맥내 면역글로불린, IMREG-1, IMREG-2, 이뮤티올 디에틸 디티오 카르바메이트, 알파-2 인터페론, 메티오닌-엔케팔린, MTP-PE, 과립구 집락자극색터, 레문, rCD4, 재조합 가용성 인간 CD4, 인터페론 알파-2, SK&F106528, 가용성 T4 이히모펜틴, 종양괴사인자 (TNF), 투카레솔, 재조합 인간 인터페론 베타 및 인터페론 알파 n-3을 포함한다.

본 발명의 화합물과 조합하여 사용될 수 있는 항감염제는, 비제한적으로, 아토바퀀, 아지트로마이신, 클라리트로마이신, 트리메토프림, 트로바플록사신, 피리메타민, 다우노루비신, 클린다마이신 및 프리마퀸, 플루코나졸, 파스틸, 오르니딜, 에플로르니틴, 펜타미딘, 리파부틴, 스피라마이신, 인트라코나졸-R51211, 트리메트렉세이트, 다우노루비신, 재조합 인간 에리트로포이에틴, 재조합 인간 성장 호르몬, 메게스트롤 아세테이트, 테스테론, 및 전경장 영양법을 포함한다.

본 발명의 화합물과 조합하여 사용될 수 있는 항진균제는, 비제한적으로, 애니둘라펀긴, C31G, 카스포펀긴, DB-289, 플루코나졸, 이트라코나졸, 케토코나졸, 미카펀긴, 포사코나졸 및 보리코나졸을 포함한다.

본 발명의 화합물과 조합하여 사용될 수 있는 다른 화합물은, 비제한적으로, 아크만난, 안사마이신, LM 427, AR177, BMS-232623, BMS-234475, CI-1012, 커들란 술페이트, 덱스트란 술페이트, 스토크린 (STOCRINE) EL10, 하이퍼리신, 로부카비르, 노바프렌, 펩티드 T 옥타브펩티드 시퀀스, 트리나트륨 포스포노포르메이트, 프로부콜 및 RBC-CD4를 포함한다.

또한, 본 발명의 화합물은 카포시 육종과 같은 증상의 치료를 위해 항증식제와 조합하여 사용될 수 있다. 상기 작용제는, 비제한적으로, 금속-매트릭스 프로테아제, A-007, 베바시주맵, BMS-275291, 할로퍼기논, 인터류킨-12, 리툭시맵, 파클리탁셀, 포르피메르 나트륨, 레비마스태트 및 COL-3을 포함한다.

추가 작용제(들)의 특정 선택은 비제한적으로, 치료될 포유동물의 상태, 치료될 특정 증상(들), 본 발명의 화합물(들) 및 추가 작용제(들)의 본질, 및 포유동물을 치료하는데 사용되어질 임의의 추가 화합물의 본질을 포함하는 다수 인자에 따라 달라질 것이다. 본 발명의 화합물(들) 및 추가 작용제(들)의 특정 선택은 당업계의 숙련자의 지식 내에 있다.

본 발명의 화합물은 HIV 바이러스로의 감염, AIDS, AIDS-관련 복합증 (ARC), 또는 HIV 바이러스로의 감염과 관련된 임의의 다른 질환 또는 증상을 앓는 인간과 같은 포유동물의 치료를 위해 임의의 상기 추가 작용제와 조합하여 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물(들)이 상기 기술된 추가 작용제와 동일한 제제로 존재하는 것과 같은 상기 조합물이 포유동물에게 투여될 수 있다. 별도로, 본 발명의 화합물(들)이 추가 작용제가 발견되는 제제와 개별적인 제제로 존재하는 것과 같은 상기 조합물이 HIV 바이러스로의 감염을 앓는 포유동물에게 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물(들)이 추가 작용제와 개별적으로 투여되는 경우, 상기 투여는 동시에 또는 그 사이에 적절한 기간을 가지며 순차적으로 일어날 수 있다. 추가 작용제(들)와 동일한 제제의 본 발명의 화합물(들)을 포함하든지 포함하지 않는지의 선택은 당업계의 숙련자의 지식 내에 있다.

또한, 본 발명의 화합물은 본 발명의 화합물에의 포유동물의 노출량을 증가시키는 효과를 갖는 추가 작용제와 조합하여 인간과 같은 포유동물에게 투여될 수 있다. 본원에 사용되는 용어 "노출량"은 시간의 기간에 걸쳐 측정되는 포유동물의 혈장내 본 발명의 화합물의 농도를 의미한다. 특정 화합물에의 포유동물의 노출량은 본 발명의 화합물을 포유동물에게 적절한 형태로 투여하고, 혈장 샘플을 예정된 시간에서 취출한 다음, 액체 크로마토그래피 또는 액체 크로마토그래피/질량 분석법과 같은 적절한 분석 기법을 사용하여 혈장내 본 발명의 화합물의 양을 측정함으로써 측정될 수 있다. 특정 시간에서 혈장내 본 발명의 화합물의 양을 측정하고, 모든 샘플로부터의 농도 및 시간 데이타를 플롯팅하여 곡선을 얻었다. 이 곡선 아래 면적을 계산하여, 화합물에의 포유동물의 노출량을 얻었다. 용어 "노출량", "곡선 아래 면적" 및 "농도/시간 곡선 아래 면적"은 동일 의미를 갖는 것으로 하고, 전반에 걸쳐 상호교환하여 사용될 수 있다.

하나 이상의 시토크롬 P450 (CYP450) 효소 이소형의 저해제로서 가능한 것이 본 발명의 화합물에의 포유동물의 노출량을 증가시키기 위해 사용될 수 있는 작용제 중에 있다. 유리하게 저해될 수 있는 CYP450 이소형은, 비제한적으로, CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 및 CYP3A4를 포함한다. CYP3A4를 저해하는데 사용될 수 있는 적합한 작용제는, 비제한적으로, 리토나비르를 포함한다.

본 발명의 화합물(들)이 상기 기술된 추가 작용제와 동일한 제제로 존재하는 것과 같은 상기 조합물이 포유동물에게 투여될 수 있다. 별도로, 본 발명의 화합물(들)이 추가 작용제가 발견되는 제제와 개별적인 제제로 존재하는 것과 같은 상기 조합물이 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물(들)이 추가 작용제와 개별적으로 투여되는 경우, 상기 투여는 그 사이에 적절한 기간을 가지며 동시에 또는 순차적으로 일어날 수 있다. 추가 작용제(들)와 동일한 제제의 본 발명의 화합물(들)을 포함하든지 포함하지 않는지의 선택은 당업계의 숙련자의 지식 내에 있다.

본 발명의 화합물은 당업계의 숙련자에게 공지된 절차로, 및 모두 상기 목적을 위해 본원에 참고로 도입되어 있는 동시계류중인 미국 특허 출원 제10/166957호 (2002년 6월 11일에 출원됨), 동 제10/166979호 (2002년 6월 11일에 출원됨), 동 제10/729645호 (2003년 12월 4일에 출원됨), 동 제10/728602호 (2003년 12월 4일에 출원됨), 동 제60/504018호 (2003년 9월 17일에 출원됨), 동 제60/527470호 (2003년 12월 4일에 출원됨), 동 제60/591354호 (2004년 7월 26일에 출원됨), 및 동 제60/527477호 (2003년 12월 4일에 출원됨)에 기술된 바와 같이 제조할 수 있다. 리토나비르 및 델라비르딘은 상업적으로 입수가능하거나, 또는 당업계의 공지된 방법을 사용한 당업계의 숙련자에 의해 제조될 수 있다.

CEM-SS 세포 및 HIV-1 RF는 국립보건원 (National Institutes of Health)의 AIDS 연구 (AIDS Research) 및 기준 시약 프로그램 (Reference Reagent Program) (메릴랜드주에 소재하는 베데스다)을 통해 구입하였다.

본 발명의 조합물의 HIV-1 감염에 대한 세포 보호 능력은 본질적으로 문헌 [Pauwels, R., Balzarini, J., Baba, M., Snoeck, R., Schols, D., Herdewijn, P., Desmyter J. and De Clercq, E., 1988, "Rapid and automated tetrazolium-based colorimetric assay for the detection of anti-HIV compounds," J Virol Methods. 20(4): 309-21] 및 [Weislow, O.S. Kiser, R. Fine, D.L. Bader, J. Shoemaker, R.H. and Boyd, M.R. 1989, "New soluble-formazan assay for HIV-1 cytopathic effects: application to high-flux screening of synthetic and natural products for AIDS-antiviral activity," J. Natl. Cancer Inst. 81: 577-586]에 기술된 바 와 같은 XTT 색소 환원 방법으로 측정하였다. CEM-SS 세포를 1.5배 또는 2.0배 희석액의 시험 화합물을 함유하는 96-웰 플레이트 안에 웰 당 2 x 10⁴개 세포로 첨가하고, 후속적으로 감염 다중도가 0.470인 HIV-1 RF로 또는 단지 배지로만 감염된 모조물로 감염시켰다. 감염 후 6일째, XTT (1 mg/ml XTT 테트라졸륨, 0.02 nM 페나진 메토술페이트) 50 μl를 웰에 첨가하고, 플레이트를 4시간 동안 재인큐베이션시켰다. 생성된 XTT 포르마잔의 양으로 측정된 생존율은 450 nm에서의 흡광도에 의해 분광측광학적으로 정량화되었다. 광학 밀도 값을 후속적 분석을 위해 맥시너지 (MacSynergy)^TM II (3, 미시간주 앤 아보르에 소재하는 미시간 대학) 스프레드시트에 보냈다.

병용 실험으로부터의 데이타를 맥시너지^TM II 소프트웨어 (문헌 [Pritchard, M.N., Aseltine, K.R. and Shipman, C. 1992. MacSynergy^TM II (version 1.0) User's Manual. University of Michigan, Ann Arbor] 참조)를 사용한 프리차드 (Prichard) 및 쉽만 (Shipman) 기법으로 분석하였다. 상호작용이 독립적으로 발생하는 경우, 관찰되는 병용 효과와 예상되는 병용 효과 사이의 차이는 상호작용 효과를 나타내지 않는 면, 즉, 부가면의 위 또는 아래 부피 (마이크로몰 x 마이크로몰 x 백분율: μM²％)로 표시된다. 95％ 신뢰 구간에서 부가 효과 위의 양의 값은 상승작용의 지표인 반면, 부가 효과 아래의 음의 값은 길항작용의 지표이다.

실시예 1 : (4R)-N-알릴-3-{(2S,3S)-2-히드록시-3-[(3-히드록시-2-메틸벤조일)아미 노]-4-페닐부타노일}-5,5-디메틸-1,3-티아졸리딘-4-카르복사미드를 함유하는 조합물

화합물	부류	상승작용^a (μM²％)	길항작용^a (μM²％)
넬피나비르	PI	197	-13
리토나비르	PI	407	-0.77
칼레트라	PI	262	0.0
에파비렌즈	NNRTI	130	-1.1
네비라핀	NNRTI	203	0
라미부딘	NRTI	115	-4.6
지도부딘	NRTI	180	-0.88
테노포비르	NRTI	125	0
^a부피는 95％ 신뢰 구간에서 맥시너지^TM II 소프트웨어로 계산됨. 결과는 2 또는 3번의 독립적인 실험의 평균으로 나타냄.

실시예 2 : 4,4-디플루오로-1-{(2S,3S)-2-히드록시-3-[(3-히드록시-2-메틸벤조일)아미노]-4-페닐부타노일}-3,3-디메틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-L-프롤린아미드를 함유하는 조합물

화합물	부류	상승작용^a (μM²％)	길항작용^a (μM²％)	세포독성
넬피나비르	PI	653	-0.28	무
로피나비르	PI	261	0	무
테노포비르	NRTI	106	-6.0	무
3TC	NRTI	155	0	무
AZT	NRTI	107	0	무
네비라핀	NNRTI	270	0	무
^a부피는 95％ 신뢰 구간에서 맥시너지^TM II 소프트웨어로 계산됨. 항바이러스 효과는 CEM-SS 세포를 HIV-1 RF로 감염시킨후 6일째 XTT 색소 환원법으로 측정됨. 모든 실험은 3중 플레이트에서 수행하였음.

실시예 3 : N-에틸-4,4-디플루오로-1-{(2S,3S)-2-히드록시-3-[(3-히드록시-2,5-디메틸벤조일)아미노]-4-페닐부타노일}-3,3-디메틸-L-프롤린아미드를 함유하는 조합물

화합물	부류	상승작용^a (μM²％)	길항작용^a (μM²％)	세포독성
넬피나비르	PI	229	0	무
테노포비르	NRTI	14	0	약간
3TC	NRTI	191	0	무
네비라핀	NNRTI	153	-2.4	약간
에파비렌즈	NNRTI	78	0	무
^a부피는 95％ 신뢰 구간에서 맥시너지^TM II 소프트웨어로 계산됨. 항바이러스 효과는 CEM-SS 세포를 HIV-1 RF로 감염시킨후 6일째 XTT 색소 환원법으로 측정됨. 모든 실험은 3중 플레이트에서 수행하였음.

하기 기술되는 실시예에서, 달리 제시하지 않는다면 하기 설명에서의 모든 온도는 섭씨도 (degrees Celsius) (℃)이고, 달리 제시하지 않는다면 모든 부분 및 백분율은 중량 기준이다.

다양한 출발 물질 및 기타 시약은 달리 제시하지 않는다면, 상업적 제조업자, 예컨대 알드리치 케미칼 캄파니 (Aldrich Chemical Company) 또는 란캐스터 신테시즈 리미티드 (Lancaster Synthesis Ltd.)에서 구입하였고, 추가의 정제 없이 사용하였다.

하기 설명되는 반응은 무수 용매 중에서 주변 온도 (달리 제시하지 않는다면)에서 질소, 아르곤의 양압 하에 또는 건조 튜브를 사용하여 수행하였다. 분석적 박층 크로마토그래피는 후면이 유리인 실리카 겔 60℉ 254 플레이트 (아날테크 (Analtech) (0.25 mm)) 상에서 수행하며 적절한 용매 비 (v/v)로 용리하였다. 반응은 고압 액체 크로마토그래피 (HPLC) 또는 박층 크로마토그래피 (TLC)로 분석하고, 출발 물질이 소모된 것으로 판단되면 종결하였다. TLC 플레이트는 UV, 인몰리브덴산 착색제 또는 요오드착색제로 시각화하였다. ¹H-NMR 스펙트럼은 300 MHz에서 작동하는 브루커 (Bruker) 기기 상에 기록하였고, ¹³C-NMR 스펙트럼은 75 MHz에서 기록하였다. NMR 스펙트럼은 기준 표준으로서 클로로포름 (7.25 ppm 및 77.00 ppm) 또는 DMSO-d₆ (2.50 ppm 및 39.52 ppm)을 사용한 DMSO-d₆ 또는 CDCl₃ 용액으로서 행해졌다 (ppm으로 기록됨). 필요한 경우, 기타 NMR 용매를 사용하였다. 피크 다중도를 보고하는 경우, 다음의 약어를 사용하였다: s = 단일항, d = 이중항, t = 삼중항, m = 다중항, br = 광범위, dd = 이중항의 이중항, dt = 삼중항의 이중항. 제시되는 경우, 결합 상수는 헤르츠 (Herz)로 보고하였다. 적외선 스펙트럼은 순수 오일로서, KBr 펠렛으로서, 또는 CDCl₃ 용액으로서 퍼킨-엘머 (Perkin-Elmer) FT-IR 분광계 상에 기록하였고, 이 경우 파수 (cm^-1)로 보고하였다. 질량 스펙트럼은 LC/MS 또는 APCl을 사용하여 행해졌다. 모든 융점은 정확하지 않다. 모든 최종 생성물은 95％ 초과 순도 (220 nm 내지 254 nm의 파장에서 HPLC에 의함)를 갖는다.

하기 실시예 및 제조방법에서, "Et"는 에틸을 의미하고, "Ac"는 아세틸을 의미하고, "Me"는 메틸을 의미하고, "Ph"는 페닐을 의미하고, "(PhO)₂POCl"은 클로로디페닐포스페이트를 의미하고, "HCl"은 염산을 의미하고, "EtOAc"는 에틸 아세테이트를 의미하고, "Na₂CO₃"은 탄산나트륨을 의미하고, "NaOH"는 수산화나트륨을 의미하고, "NaCl"은 염화나트륨을 의미하고, "NEt₃"은 트리에틸아민을 의미하고, "THF"는 테트라히드로푸란을 의미하고, "DIC"는 디이소프로필카르보디이미드를 의미하 고, "HOBt"는 히드록시 벤조트리아졸을 의미하고, "H₂O"는 물을 의미하고, "NaHCO₃"은 중탄산나트륨을 의미하고, "K₂CO₃"은 탄산칼륨을 의미하고, "MeOH"는 메탄올을 의미하고, "i-PrOAc"는 이소프로필 아세테이트를 의미하고, "MgSO₄"는 황산마그네슘을 의미하고, "DMSO"는 디메틸술폭시드를 의미하고, "AcCl"은 아세틸 클로라이드를 의미하고, "CH₂Cl₂"는 메틸렌 클로라이드를 의미하고, "MTBE"는 메틸 t-부틸 에테르를 의미하고, "DMF"는 디메틸 포름아미드를 의미하고, "SOCl₂"는 티오닐 클로라이드를 의미하고, "H₃PO₄"는 인산을 의미하고, "CH₃SO₃H"는 메탄술폰산을 의미하고, "Ac₂O"는 무수 아세트산을 의미하고, "CH₃CN"은 아세토니트릴을 의미하고, "KOH"는 수산화칼륨을 의미한다.

실시예 4 : (4R)-4-알릴카르바모일-5,5-디메틸-티아졸리딘-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조

(4R)-5,5-디메틸-티아졸리딘-3,4-디카르복실산 3-tert-부틸 에스테르 (문헌 [Ikunaka, M. et al., Tetrahedron Asymm. 2002, 13, 1201], [Mimoto, T. et al., J. Med. Chem. 1999, 42, 1789] 및 [Mimoto, T. et al., European Patent Application 0574135A1 (1993)]의 방법에 따라 제조될 수 있음, 250 g; 0.957 mol)를 아르곤-퍼징된 5-L 플라스크에 첨가하고, EtOAc (1.25 L) 중에 용해시켰다. 용 액을 2℃로 냉각시킨 다음, (PhO)₂POCl (208 mL; 1.00 mol)을 한번에 첨가하였다. NEt₃ (280 mL; 2.01 mol)을 첨가 깔때기를 통해 적가한 다음, 생성된 현탁액을 0℃에서 교반하였다. 7분 후, 알릴아민 (75.4 mL; 1.00 mol)을 적가하였다. 빙욕조를 제거하고 현탁액을 실온으로 가온하였다. 30분 후, 1 N HCl (750 mL; 0.750 mol)을 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc (50 mL)로 세정하면서 4-L 분별 깔때기로 이동시켰다. 층을 분리하였다. 유기 분획을 7.2％ 수성 Na₂CO₃ (2 x 1.25 L)으로 세척한 다음, 3-L 증류 플라스크로 이동시키고 EtOAc (400 mL)로 희석하였다. 용액을 공비혼합적으로 건조시키고, 1 기압에서 EtOAc를 증류시켜 800 mL 용적으로 농축시켰다. 25℃로 냉각시킨 후, 생성된 투명한 황색의 (4R)-4-알릴카르바모일-5,5-디메틸-티아졸리딘-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 EtOAc 용액을 다음 단계에 바로 사용하였다. 분취량을 제거하고 농축시켜, 백색 결정 고체로서 (4R)-4-알릴카르바모일-5,5-디메틸-티아졸리딘-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 수득하였다:

실시예 5 : (4R)-5,5-디메틸-티아졸리딘-4-카르복실산 알릴아미드의 제조

메탄술폰산 (155 mL; 2.39 mol)을 3-L 플라스크 안의 (4R)-4-알릴카르바모일-5,5-디메틸-티아졸리딘-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 EtOAc 용액에 적가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 용액을 7℃로 냉각시키고, H₂O (400 mL)를 주입하였다. 혼합물을 4-L 분별 깔때기로 이동시키고 (H₂O (30 mL)로 세정하면서), 층을 분리하였다. 유기 분획을 H₂O (190 mL)로 추출하였다. 합한 H₂O 추출물을 5-L 플라스크로 이동시키고 8℃로 냉각시켰다. pH가 0.4에서 9.3이 되도록 3 N NaOH (대략 1.05 L)를 사용하여 조정하였다. 2-메틸테트라히드로푸란 (1.55 L)을 주입하고, 이어서 NaCl (150 g)을 첨가하였다. 빙욕조를 제거하고 혼합물을 실온으로 가온하였다. pH가 9.0이 되도록 3 N NaOH (대략 1 mL)를 사용하여 재조정하였다. 혼합물을 2-메틸테트라히드로푸란 (50 mL)으로 세정하면서 4-L 분별 깔때기로 이동시키고, 층을 분리하였다. 수성 상을 2-메틸테트라히드로푸란 (950 mL)으로 추출하였다. 유기 추출물을 2-메틸테트라히드로푸란 (200 mL)으로 세정하면서 5-L 증류 플라스크 안으로 바로 셀라이트를 통해 진공-여과하였다. 용액을 공비혼합적으로 건조시키고, 1 기압에서 2-메틸테트라히드로푸란을 증류시켜 1.2 L 용적으로 농축시켰다. 측정된 분취량을 농축시키고 무게를 재었으며, 이는 (4R)-5,5-디메틸-티아졸리딘-4-카르복실산 알릴아미드 161 g이 용액 중에 존재한다는 것을 나타냈다 [(4R)-5,5-디메틸-티아졸리딘-3,4-디카르복실산 3-tert-부틸 에스테르로부터 84％]. 이어서 상기 용액을 다음 단계에 바로 사용하였다. 상기로부터의 분취량을 농축시켜 결정 고체로서 (4R)-5,5-디메틸-티아졸리딘-4-카르복실산 알릴아미드를 수 득하였다:

실시예 6 : (2S,3S)-3-(3-아세톡시-2-메틸-벤조일아미노)-2-히드록시-4-페닐-부티르산의 제조

(2S,3S)-3-아미노-2-히드록시-4-페닐-부티르산 (문헌 [Pedrosa et al., Tetrahedron Asymm. 2001, 12, 347], [M. Shibasaki et al., Tetrahedron Lett. 1994, 35, 6123] 및 [Ikunaka, M. et al. Tetrahedron Asymm. 2002, 13, 1201]의 방법에 따라 제조될 수 있음, 185 g; 948 mmol)을 5-L 플라스크에 첨가하고, THF (695 mL) 중에 현탁시켰다. H₂O (695 mL)를 주입하고, 이어서 NEt₃ (277 mL; 1990 mmol)을 주입하였다. 45분 동안 교반한 후, 용액을 6℃로 냉각시켰다. 이어서 THF (350 mL) 중 아세트산 3-클로로카르보닐-2-메틸-페닐 에스테르 (201 g; 948 mmol)의 용액을 적가하였다. 30분 후, pH가 8.7에서 2.5가 되도록 6 N HCl (대략 170 mL)로 조정하였다. 고체 NaCl (46 g)을 첨가한 다음, 빙욕조를 제거하고 혼합물을 실온으로 가온하면서 격렬하게 교반하였다. 혼합물을 1:1 THF/H₂O (50 mL)로 이동시키면서 4-L 분별 깔때기로 이동시킨 다음, 아래쪽의 수성 상을 제거하였다. 유기 분획을 5-L 증류 플라스크로 이동시킨 다음, 새로운 THF (2.5 L)로 희석하였다. 용액을 공비혼합적으로 건조시키고, 1 기압에서 THF를 증류시켜 1.3 L 용적으로 농축시켰다. 공비혼합적 건조를 완료하기 위해, 새로운 THF (2.0 L)를 첨가하고, 용액을 1 기압에서 증류시켜 1.85 L로 농축시킨 다음 55℃에서 체류시켰다. n-헵탄 (230 mL)을 첨가 깔때기를 통해 적가한 다음 용액을 즉시 분산시켰다. 결정화를 시작한 후, 추가의 n-헵탄 (95 mL)을 적가하였다. 생성된 결정성 슬러리를 7분 동안 격렬하게 교반하였다. 이어서 추가의 n-헵탄 (1.52 L)을 느린 스트림으로 첨가하였다. 이어서 결정성 슬러리를 실온으로 천천히 냉각시키고 밤새 교반하였다. 현탁액을 진공-여과한 다음, 필터 케이크를 1:1 THF/n-헵탄 (700 mL)으로 세척하였다. 45 내지 50℃의 진공 오븐 안에서 건조시킨 후, 대략 7 몰％ Et₃NㆍHCl로 오염된 결정 고체로서 (2S,3S)-3-(3-아세톡시-2-메틸-벤조일아미노)-2-히드록시-4-페닐-부티르산 324 g (92％)을 수득하였다:

실시예 7 : 아세트산 3-{(1S,2S)-3-[(4R)-4-알릴카르바모일-5,5-디메틸-티아졸리딘-3-일]-1-벤질-2-히드록시-3-옥소-프로필카르바모일}-2-메틸-페닐 에스테르의 제조

(2S,3S)-3-(3-아세톡시-2-메틸-벤조일아미노)-2-히드록시-4-페닐-부티르산 (271 g; 731 mmol)을 2-메틸테트라히드로푸란 중 (4R)-5,5-디메틸-티아졸리딘-4-카르복실산 알릴아미드 (161 g; 804 mmol)의 용액 (총 용액 1.20 L)을 함유하는 5-L 플라스크에 2-메틸테트라히드로푸란 (500 mL)으로 세정하면서 첨가하였다. HOBtㆍH₂O (32.6 g; 241 mmol)를 2-메틸테트라히드로푸란 (50 mL)으로 세정하면서 첨가하였다. 백색 현탁액을 10분 동안 실온에서 교반하였다. 디이소프로필카르보디이미드 (119 mL; 760 mmol)를 30분 간격으로 3번 (40 mL + 40 mL + 39 mL)으로 나누어 첨가하였다. 최종 DIC 첨가 1시간 후, 셀라이트 (100 g)를 첨가하고 현탁액을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 고체 전체를 세정하고 생성된 필터 케이크를 세척하기 위해 2-메틸테트라히드로푸란 (400 mL)을 사용하면서, 혼합물을 진공-여과하였다. 여과액을 2-메틸테트라히드로푸란 (50 mL)으로 세정하면서 4-L 분별 깔때기로 이동시켰다. 용액을 1 N HCl (1.25 L)로 세척한 다음, NaHCO₃ (27 g), NaCl (134 g) 및 H₂O (1.25 L)의 수용액으로 세척하였다. 생성된 유기 상을 3-L 증류 플라스크로 이동시킨 다음, 1 기압에서 2-메틸테트라히드로푸란을 증류시켜 용액을 1.12 L 용적으로 감소시켰다. 이어서 용액을 2-메틸테트라히드로푸란 (230 mL)으로 희석하여 총 용적이 1.35 L가 되도록 하였다. 용액을 23℃로 냉각시킨 후, 조 아세트산 3-{(1S,2S)-3-[(4R)-4-알릴카르바모일-5,5-디메틸-티아졸리딘-3-일]-1-벤질-2-히드록시-3-옥소-프로필카르바모일}-2-메틸-페닐 에스테르 용액을 다음 단계에 바로 사용하였다.

실시예 8 : (4R)-3-[(2S,3S)-2-히드록시-3-(3-히드록시-2-메틸-벤조일아미노)-4-페닐-부티릴]-5,5-디메틸-티아졸리딘-4-카르복실산 알릴아미드의 제조

MeOH (330 mL) 및 K₂CO₃ (66.9 g; 484 mmol)을 3-L 플라스크 안의 조 아세트산 3-{(1S,2S)-3-[(4R)-4-알릴카르바모일-5,5-디메틸-티아졸리딘-3-일]-1-벤질-2-히드록시-3-옥소-프로필카르바모일}-2-메틸-페닐 에스테르 (이론상 양: 405 g; 731 mmol)의 2-메틸테트라히드로푸란 용액에 실온에서 순차적으로 첨가하였다. 2.5시간 후, 추가의 K₂CO₃ (20 g; 144 mmol)을 첨가하였다. 3시간 후, 고체 전체를 세정하고 필터 케이크를 세척하기 위해 4:1 2-메틸테트라히드로푸란/MeOH (330 mL)를 사용하면서, 반응 혼합물을 셀라이트의 패드 상에서 진공-여과하였다. 여과액을 4:1 2-메틸테트라히드로푸란/MeOH (80 mL)로 세정하면서 6-L 분별 깔때기로 이동시켰다. 용액을 i-PrOAc (1.66 L)로 희석한 다음, H₂O (1.60 L) 중 NaCl (83.0 g)의 용액으로 세척하였다. 유기 분획을 0.5 N HCl (1.66 L)로 세척한 다음 포화 NaCl 수용액 (400 mL)으로 세척하였다. 생성된 유기 분획을 4-L 삼각 플라스크로 이동시키고, MgSO₄ (120 g)를 첨가하였다. 10분 동안 교반한 후, 분별 깔때기 및 삼각 플라스크를 세정하고 MgSO₄를 세척하기 위해 2:1 i-PrOAc/2-메틸테트라히드로푸란 (600 mL)을 사용하면서, 혼합물을 5-L 증류 플라스크 안으로 바로 진공-여과하였다. 2-메틸테트라히드로푸란을 대략 2.50 L의 최소 포트 용적을 유지하면서, 5번 에 나누어 i-PrOAc를 동시에 첨가하며 (총 3.60 L가 사용됨) 1 기압에서 증류시켜 치환시켰다. 생성된 결정화된 혼합물을 75℃로 냉각시키고, 30분 동안 이 온도에서 유지시켰다. 이어서 현탁액을 밤새 실온으로 천천히 냉각시켰다. 결정을 이동시키고 세척하기 위해 i-PrOAc (600 mL)를 사용하면서 현탁액을 진공-여과하였다. 40℃의 진공 오븐 안에서 건조시킨 후, 결정 (4R)-3-[(2S,3S)-2-히드록시-3-(3-히드록시-2-메틸-벤조일아미노)-4-페닐-부티릴]-5,5-디메틸-티아졸리딘-4-카르복실산 알릴아미드 204 g ((2S,3S)-3-(3-아세톡시-2-메틸-벤조일아미노)-2-히드록시-4-페닐-부티르산으로부터 54％)을 수득하였다. 상기 물질을 하기 기술된 바와 같이 재결정화시켰다.

실시예 9 : (4R)-3-[(2S,3S)-2-히드록시-3-(3-히드록시-2-메틸-벤조일아미노)-4-페닐-부티릴]-5,5-디메틸-티아졸리딘-4-카르복실산 알릴아미드의 재결정화

(4R)-3-[(2S,3S)-2-히드록시-3-(3-히드록시-2-메틸-벤조일아미노)-4-페닐-부티릴]-5,5-디메틸-티아졸리딘-4-카르복실산 알릴아미드 (193 g, 378 mmol)를 5-L 플라스크에 첨가한 다음, EtOAc (1.28 L) 중에 현탁시켰다. 현탁액을 76℃로 가열한 후, MeOH (68 mL)를 첨가한 다음 내부 온도를 70℃로 감소시켰다. n-헵탄 (810 mL)을 내부 온도를 70℃에서 유지하면서 용액에 적가하였다. n-헵탄 첨가를 완료한 후, 생성된 결정성 현탁액을 30분 동안 70℃에서 체류시킨 다음 밤새 실온으로 천천히 냉각시켰다. 결정을 이동시키고 세척하기 위해 1.6:1 EtOAc/n-헵탄 (500 mL)을 사용하면서 현탁액을 진공-여과하였다. 이어서 결정을 45℃의 진공 오븐 안에서 건조시켜, 백색 결정 고체로서 정제된 (4R)-3-[(2S,3S)-2-히드록시-3-(3-히드록시-2-메틸-벤조일아미노)-4-페닐-부티릴]-5,5-디메틸-티아졸리딘-4-카르복실산 알릴아미드 162 g (84％ 회수)을 수득하였다:

실시예 10 : (R)-5,5-디메틸-티아졸리딘-4-카르복실산 알릴아미드; 히드로클로라이드의 제조

(R)-5,5-디메틸-티아졸리딘-3,4-디카르복실산 3-tert-부틸 에스테르 (105 kg, 402 mol)와 에틸 아세테이트 (690 L)의 용액을 디페닐클로로포스페이트 (113 kg, 422 mol)로 처리한 다음 0℃로 냉각시켰다. NEt₃ (85.5 kg, 844 mol)을 온도를 5℃에서 유지하면서 첨가한 다음, 혼합물을 2시간 동안 이 온도에서 체류시켰다. 혼합물을 0℃로 냉각시킨 다음, 알릴아민 (24.1 kg, 422 mol)을 온도를 5℃에서 유지하면서 첨가하였다. 혼합물을 20℃로 가온한 다음, 10 중량％ 수성 HCl (310 L) 로 급냉시켰다. 층을 분리한 후, 유기 분획을 8.6 중량％ 수성 Na₂CO₃ (710 L)으로 세척하였다. 층을 분리한 후, 수성 분획을 에틸 아세테이트 (315 L)로 추출하였다. 생성물을 함유하는 합한 에틸 아세테이트 추출물을 대략 315 L의 최소 포트 용적을 유지하면서, 1 기압에서 공비혼합적으로 증류시켜 건조시켰다. 생성된 (R)-4-알릴카르바모일-5,5-디메틸-티아졸리딘-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르 현탁액을 5℃로 냉각시켰다. 에틸 아세테이트 (263 L) 중의 13 중량％ 무수 HCl (36.8 kg, 1008 mol) 용액을 5℃로 냉각시킨 다음, 온도를 15℃에서 유지하면서 (R)-4-알릴카르바모일-5,5-디메틸-티아졸리딘-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르 현탁액에 첨가하였다. 생성된 현탁액을 19시간 동안 20℃에서 체류시킨 다음 냉각시키고, 2시간 동안 5℃에서 체류시켰다. 이어서 현탁액을 냉 에틸 아세테이트로 세정하면서 여과하였다. 습윤 케이크를 45℃에서 진공 하에 건조시켜, 백색 고체로서 (R)-5,5-디메틸-티아졸리딘-4-카르복실산 알릴아미드 히드로클로라이드 90.5 kg (95.2％)을 수득하였다:

실시예 11 : (2S,3S)-2-아세톡시-3-(3-아세톡시-2-메틸-벤조일아미노)-4-페닐-부티르산의 제조

(2S,3S)-3-아미노-2-히드록시-4-페닐-부티르산 (110 kg, 563 mol), NaCl (195 kg) 및 THF (413 L)의 혼합물을 주변 온도에서 NEt₃ (120 kg, 1183 mol) 및 H₂O (414 L)로 충전시켰다. 생성된 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 아세트산 3-클로로카르보닐-2-메틸-페닐 에스테르 (120 kg, 563 mol)를 별도의 반응기에 첨가한 다음 THF (185 L) 중에 용해시켰다. 생성된 아세트산 3-클로로카르보닐-2-메틸-페닐 에스테르 용액을 10℃로 냉각시킨 다음, 첨가 동안 온도를 10℃ 미만에서 유지하면서 (2S,3S)-3-아미노-2-히드록시-4-페닐-부티르산 혼합물에 첨가하였다. 생성된 2상 혼합물을 1시간 동안 5℃에서 교반한 다음, pH가 2.5 내지 3.0이 되도록 농축된 HCl (62 kg)로 조정하였다. 이어서 혼합물을 25℃로 가온하고, 층을 분리하였다. (2S,3S)-3-(3-아세톡시-2-메틸-벤조일아미노)-2-히드록시-4-페닐-부티르산을 함유하는 생성된 THF 분획을 1 기압에서 증류시켜 부분적으로 농축시켰다. 이어서 THF를 1500 L의 최소 포트 용적을 유지하면서, 1 기압에서 증류시켜 에틸 아세테이트로 치환시켰다. 생성된 용액을 25℃로 냉각시킨 다음, 무수 아세트산 (74.8 kg, 733 mol) 및 메탄술폰산 (10.8 kg, 112 mol)으로 충전시켰다. 혼합물을 대략 3시간 동안 70℃에서 가열하였다. 혼합물을 25℃로 냉각시킨 다음, 온도를 20℃에서 유지하면서 H₂O (1320 L)로 급냉시켰다. 수성 층을 제거한 후, 유기 분획을 에틸 아세테이트 (658 L) 및 H₂O (563 L)로 충전시켰다. 교반한 후, 수성 상을 제거하였다. 유기 분획을 13 중량％ 수성 NaCl (2 x 650 L)로 2회 세척하였다. 유기 분획을 진공 증류 (70 내지 140 mmHg)로 부분적으로 농축 및 건조시켜 대략 1500 L 용 적이 되도록 하였다. 생성된 용액을 40℃로 가열한 다음, 온도를 40℃에서 유지하면서 n-헵탄 (1042 L)으로 충전시켰다. 용액을 (2S,3S)-2-아세톡시-3-(3-아세톡시-2-메틸-벤조일아미노)-4-페닐-부티르산 (0.1 kg)에 분산시킨 다음, 추가의 n-헵탄 (437 L)을 천천히 첨가하였다. 결정화된 혼합물을 1시간 동안 40℃에서 유지하였다. 추가의 n-헵탄 (175 L)을 온도를 40℃에서 유지하면서 첨가하였다. 결정 현탁액을 냉각시키고, 1시간 동안 25℃에서 체류시킨 다음, 2시간 동안 0℃에서 체류시켰다. 현탁액을 n-헵탄으로 세정하면서 여과하였다. 습윤 케이크를 55℃에서 진공 하에 건조시켜, 백색 고체로서 (2S,3S)-2-아세톡시-3-(3-아세톡시-2-메틸-벤조일아미노)-4-페닐-부티르산 174 kg (74.5％)을 수득하였다:

실시예 12 : (4R)-N-알릴-3-{(2S,3S)-2-히드록시-3-[(3-히드록시-2-메틸벤조일)아미노]-4-페닐부타노일}-5,5-디메틸-1,3-티아졸리딘-4-카르복사미드의 제조

(2S,3S)-2-아세톡시-3-(3-아세톡시-2-메틸-벤조일아미노)-4-페닐-부티르산 (140 kg, 339 mol), CH₃CN (560 L) 및 피리딘 (64.3 kg, 813 mol)의 용액을 15℃로 냉각시켰다. 온도를 15℃에서 유지하면서 SOCl₂ (44.3 kg, 373 mol)로 충전시켰다. 혼합물을 1시간 동안 15℃에서 체류시켰다. 별도의 반응기를 (R)-5,5-디메틸-티아졸리딘-4-카르복실산 알릴아미드 히드로클로라이드 (96.6 kg, 408 mol), CH₃CN (254 L) 및 피리딘 (29.5 kg, 373 mol)으로 충전시킨 다음 15℃로 냉각시켰다. (2S,3S)-2-아세톡시-3-(3-아세톡시-2-메틸-벤조일아미노)-4-페닐-부티르산 클로라이드 용액을 (R)-5,5-디메틸-티아졸리딘-4-카르복실산 알릴아미드 용액에 온도를 15℃에서 유지하면서 첨가하였다. 혼합물을 6시간 동안 15℃에서 체류시켰다. 별도의 반응기를 0℃ 냉각 재킷을 사용한 KOH (167 kg, 2709 mol) 및 메탄올 (280 L)로 충전시켰다. 생성된 KOH/메탄올 용액을 5℃로 냉각시켰다. 조 아세트산 3-{(1S,2S)-2-아세톡시-3-[(R)-4-알릴카르바모일-5,5-디메틸-티아졸리딘-3-일]-1-벤질-3-옥소-프로필카르바모일}-2-메틸-페닐 에스테르 혼합물을 KOH/메탄올 용액에 온도를 10℃에서 유지하면서 첨가하였다. 첨가를 완료한 후, 혼합물을 3시간 동안 25℃에서 체류시켰다. 혼합물을 H₂O (840 L) 및 에틸 아세테이트 (840 L)로 충전시킨 다음, 이어서 온도를 20℃에서 유지하면서 pH가 5 내지 6.5가 되도록 농축된 HCl (85 kg)로 산성화시켰다. 생성된 층을 분리하였다. 유기 분획을 6.8 중량％ 수성 NaHCO₃ (770 L), HCl/NaCl 수용액 (H₂O: 875 L; 농축된 HCl: 207 kg; NaCl: 56 kg), 8.5 중량％ 수성 NaHCO₃ (322 L) 및 3.8 중량％ 수성 NaCl (728 L)로 순차적으 로 세척하였다. 생성된 유기 분획을 1 기압에서 증류시켜 부분적으로 농축시켰다. 계속 증류하며 포트 온도를 70℃ 이상에서 유지시켜 용매를 에틸 아세테이트로 교환시켰다. 에틸 아세테이트를 첨가하여 포트 용적이 대략 840 L로 유지되도록 하였다. 이어서 용액을 20℃로 냉각시키고, 결정화가 관찰될 때까지 이 온도에서 체류시켰다. n-헵탄 (280 L)을 첨가하고 현탁액을 4시간 동안 15℃에서 교반하였다. 2.4:1 (v/v) 냉 에틸 아세테이트/n-헵탄으로 세정하면서 결정화시켰다. 습윤 케이크를 45℃에서 진공 하에 건조시켜 조 (R)-3-[(2S,3S)-2-히드록시-3-(3-히드록시-2-메틸-벤조일아미노)-4-페닐-부티릴]-5,5-디메틸-티아졸리딘-4-카르복실산 알릴아미드를 제공하였다. 탈색화 및 재결정화는 다음과 같이 수행하였다: 조 (R)-3-[(2S,3S)-2-히드록시-3-(3-히드록시-2-메틸-벤조일아미노)-4-페닐-부티릴]-5,5-디메틸-티아졸리딘-4-카르복실산 알릴아미드, ADP 탄소 (21 kg), 수퍼셀 (Supercel) (3 kg) 및 에틸 아세테이트 (780 L)의 혼합물을 70℃로 가열하였다. CH₃OH (40 L)를 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 여과하고, 생성된 투명 여과액을 1 기압에서 가열하여 환류시켜 증류를 시작하였다. CH₃OH를 다음과 같이 치환시켰다: 포트 용적을 대략 840 L 및 70℃에서 유지하면서 에틸 아세테이트 (388 L)로 충전시켰다. 용액을 온도를 70℃에서 유지하면서 n-헵탄 (316 L)으로 서서히 충전시켰다. 이어서 혼합물을 20℃로 냉각시키고, 4시간 동안 이 온도에서 체류시켰다. 결정을 2.1:1 (v/v) 냉 에틸 아세테이트/n-헵탄으로 세정하면서 여과하였다. 습윤 케이크를 45℃에서 진공 하에 건조시켜, 백색 결정 고체로서 (4R)-3-[(2S,3S)-2-히드록시 -3-(3-히드록시-2-메틸-벤조일아미노)-4-페닐-부티릴]-5,5-디메틸-티아졸리딘-4-카르복실산 알릴아미드 103 kg (59.6％)을 수득하였다:

실시예 13 : (2S,3S)-3-아미노-2-히드록시-4-페닐-부티르산; 히드로클로라이드의 제조

HCl 기체 (51 g, 1.4 mol)를 (2S,3S)-3-tert-부톡시카르보닐아미노-2-히드록시-4-페닐-부티르산 (163 g, 551 mmol)과 CH₂Cl₂ (2.0 L)의 현탁액 중에 0℃에서 버블링시켰다. 생성된 회백색 현탁액을 주변 온도로 가온하고 밤새 교반하였다. 농축된 분취량의 ¹H NMR 분석은 생성물로의 대략 95％ 전환을 나타냈다. 현탁액을 0℃로 냉각시키고, 추가의 HCl 기체 (46 g, 1.3 mol)를 현탁액 중에 버블링시켰다. 주변 온도로 가온한 후, 현탁액을 밤새 교반하였다. 현탁액을 진공-여과하고, 고체를 CH₂Cl₂ (200 mL)로 세정한 다음, 고체를 24시간 동안 45℃의 진공 오븐 안에서 건조시켜, 백색 고체로서 (2S,3S)-3-아미노-2-히드록시-4-페닐-부티르산; 히드로클로라이드 129 g (100％)을 수득하였다:

실시예 14 : (2S,3S)-3-(3-아세톡시-2-메틸-벤조일아미노)-2-히드록시-4-페닐-부티르산의 제조

NEt₃ (186 mL, 1.34 mol)을 (2S,3S)-3-아미노-2-히드록시-4-페닐-부티르산; 히드로클로라이드 (100 g, 432 mmol), H₂O (320 mL) 및 테트라히드로푸란 (320 mL)의 현탁액에 첨가하였다. 현탁액을 4℃로 냉각시키고, 아세트산 3-클로로카르보닐-2-메틸-페닐 에스테르 (93.6 g, 440 mmol)와 THF (160 mL)의 용액을 적가하였다. 생성된 용액을 주변 온도로 가온하고 1시간 동안 교반하였다. 용액을 10℃로 냉각시키고, pH가 2.0이 되도록 6 N HCl (87 mL)을 사용하여 조정하였다. NaCl (25 g) 및 테트라히드로푸란 (200 mL)을 첨가하고, 혼합물을 주변 온도로 가온하였다. 상을 분리하고, 테트라히드로푸란 분획을 MgSO₄ 상에서 건조시키고 여과하였다. 여과액을 회전식 증발기를 사용하여 330 mL 용적으로 농축시킨 다음, 테트라히드로푸란 (230 mL)으로 희석하였다. n-헵탄 (1.2 L)을 천천히 첨가하고, 생성된 백색 고체 현탁액을 밤새 주변 온도에서 교반하였다. 현탁액을 진공-여과하고, 고체를 n-헵 탄 (2 x 500 mL)으로 세정하고, 고체를 24시간 동안 45℃의 진공 오븐 안에서 건조시켜, 대략 7.7 몰％ Et₃NㆍHCl로 오염된 백색 고체로서 (2S,3S)-3-(3-아세톡시-2-메틸-벤조일아미노)-2-히드록시-4-페닐-부티르산 150 g (93.6％)을 수득하였다:

실시예 15 : (4R)-N-알릴-3-{(2S,3S)-2-히드록시-3-[(3-히드록시-2-메틸벤조일)아미노]-4-페닐부타노일}-5,5-디메틸-1,3-티아졸리딘-4-카르복사미드의 분무-건조된 분산액의 제조

(4R)-N-알릴-3-{(2S,3S)-2-히드록시-3-[(3-히드록시-2-메틸벤조일)아미노]-4-페닐부타노일}-5,5-디메틸-1,3-티아졸리딘-4-카르복사미드 300 g, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트 (HPMCAS) 33.3 g 및 메탄올 3000 g을 함유하는 분무 용액을 다음과 같이 형성하였다. HPMCAS 및 메탄올을 용기 안에서 합하고, HPMCAS가 용해되도록 약 2시간 동안 혼합하였다. 생성된 혼합물은 중합체의 총 양을 첨가한 후 약간 흐릿해졌다. 이어서, (4R)-N-알릴-3-{(2S,3S)-2-히드록시-3-[(3-히드록시-2-메틸벤조일)아미노]-4-페닐부타노일}-5,5-디메틸-1,3-티아졸리딘-4-카르복사미드를 상기 혼합물에 바로 첨가하고, 혼합물을 추가의 2시간 동안 교반하였다. 이어서 상기 혼합물을 250 μm의 체 크기를 갖는 필터를 통해 통과시켜 여과하여 모든 큰 불용성 물질을 혼합물로부터 제거함으로써 분무 용액을 형성하였다.

분무 용액을 압력 노즐 (스프레잉 시스템즈 프레져 노즐 앤드 바디 (Spraying Systems Pressure Nozzle and Body) (SK 76-16))이 장착된 분무 건조기 (액체-공급 가공 용기를 함유한 니로 (Niro) 유형 XP 휴대용 분무-건조기 ("PSD-1"))에 고압 펌프를 사용하여 펌핑하였다. PSD-1은 9-인치 넓이의 챔버를 갖추고 있다. 9-인치 넓이의 챔버를 분무 건조기에 첨가하여 건조기의 세로 길이를 증가시켰다. 증가된 길이는 건조기 내의 체류 시간을 증가시켜, 생성물이 분무 건조기의 모퉁이면에 이르기 전에 건조되도록 한다. 분무 건조기는 또한 1％ 개구부를 갖는 1/16-인치의 뚫린 구멍을 가진 316 SS 순환 확산판을 갖추고 있다. 상기 소개구부는 건조 기체 유동이 분무 건조기 내의 생성물 재순환을 최소화하도록 유도한다. 노즐은 작동 동안 확산판과 평평하게 놓여졌다. 브란 + 루베 (Bran + Lubbe) 고압 펌프를 사용하여 액체를 노즐로 전달시켰다. 펌핑 후의 약한 파동은 노즐에서의 파동을 최소화시킨다. 분무 용액을 200 psig의 압력에서 약 180 g/분으로 분무 건조기에 펌핑하였다. 건조 기체 (예를 들어, 질소)를 200℃의 유입구 온도에서 확산판을 통해 순환시켰다. 증발된 용매 및 건조 기체는 60℃의 온도에서 분무 건조기를 빠져나갔다. 생성된 무정형 고체 분산액을 사이클론 안에 수집하였다. 상기 절차를 사용하여 형성된 무정형 고체 분산액을 6시간 동안 40℃에서 그루엔버그 (Gruenberg) 단일-경로 대류 트레이 건조기 조작을 사용하여 후건조시켰다. 건조시킨 후, 분산액을 8시간 동안 주변 공기 및 습도 (20℃/50％ RH)로 평형화시켰다.

실시예 16 : (2S)-4,4-디플루오로-3,3-디메틸-피롤리딘-2-카르복실산 (2,2,2-트리플 루오로-에틸)-아미드; 히드로클로라이드의 제조

NEt₃ (75.2 g, 743 mmol)을 (2S)-4,4-디플루오로-3,3-디메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 (98.3 g, 352 mmol), 클로로디페닐포스페이트 (101 g, 376 mmol) 및 에틸 아세테이트 (1.0 L)의 10℃ 용액에 천천히 첨가하였다. 혼합물을 45분 동안 주변 온도로 가온한 다음 10℃로 냉각시켰다. 2,2,2-트리플루오로에틸아민 (39.5 g, 399 mmol)을 천천히 첨가하고, 생성된 혼합물을 2.75시간 동안 주변 온도에서 교반하였다. 20％ 수성 시트르산 (1.0 L)을 첨가하고, 생성된 층을 분리하였다. 수성 분획을 에틸 아세테이트 (2 x 300 mL)로 추출하였다. 합한 유기 분획을 포화 수성 NaHCO₃ (2 x 500 mL)으로 세척한 다음 포화 수성 NaCl (300 mL)로 세척하였다. 생성된 유기 분획을 회전식 증발기를 사용하여 900 g 무게로 농축시켰다. 3 N HCl/에틸 아세테이트 용액 (500 mL)을 농축물에 첨가하고, 혼합물을 24시간 동안 주변 온도에서 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고, 에틸 아세테이트 (100 mL)로 세척한 다음 55℃의 진공 오븐 안에서 건조시켜, 백색 고체로서 (2S)-4,4-디플루오로-3,3-디메틸-피롤리딘-2-카르복실산 (2,2,2-트리플루오로-에틸)-아미드; 히드로클로라이드 98.0 g (93.9％)을 제공하였다:

실시예 17 : 4,4-디플루오로-1-{(2S,3S)-2-히드록시-3-[(3-히드록시-2-메틸벤조일)아미노]-4-페닐부타노일}-3,3-디메틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-L-프롤린아미드의 제조

피리딘 (149 g, 1.89 mol)을 (2S,3S)-2-아세톡시-3-(3-아세톡시-2-메틸-벤조일아미노)-4-페닐-부티르산 (193 g, 468 mmol)과 아세토니트릴 (1.6 L)의 용액에 주변 온도에서 첨가한 다음, 혼합물을 10℃로 냉각시켰다. SOCl₂ (62.3 g, 523 mmol)와 아세토니트릴 (50 mL)의 용액을 15분에 걸쳐 첨가한 다음 냉각을 중지하였다. 15분 후, 추가의 SOCl₂ (0.80 g, 6.7 mmol)를 첨가하였다. 25분 동안 주변 온도에서 교반한 후, 혼합물을 10℃로 냉각시켰다. 합성법 3으로부터의 (2S)-4,4-디플루오로-3,3-디메틸-피롤리딘-2-카르복실산 (2,2,2-트리플루오로-에틸)-아미드; 히드로클로라이드 (139 g, 468 mmol)를 15분에 걸쳐 분획식으로 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 주변 온도로 가온한 다음 10℃로 냉각시켰다. 이어서 KOH (85％ 어세이; 186 g, 2.82 mol)와 메탄올 (1.1 L)의 5℃ 용액을 10분에 걸쳐 첨가하고, 이어서 K₂CO₃ (51.8 g, 375 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 주변 온도로 가온한 다음, 회전식 증발기를 사용하여 1.5 kg 무게로 농축시켰다. 생성된 혼합물을 0.5 N HCl (1.6 L)과 에틸 아세테이트 (1.4 L) 사이에 분배하고, 층을 분리하였다. 유기 분획을 포화 수성 NaHCO₃ (1.4 L), 0.5 N HCl (1.6 L) 및 H₂O (1.4 L)로 순차적으로 세척하였다. 유기 분획을 회전식 증발기를 사용하여 습윤 고체로 농축시킨 다음, 24시간 동안 50℃의 진공 오븐 안에서 추가로 건조시켰다. 생성된 고체를 무수 에탄올 (800 mL) 중에 용해시킨 다음 회전식 증발기 상에서 농축시켰다. 생성된 고체를 다시 한 번 에탄올 (600 mL) 중에 용해시킨 다음 회전식 증발기 상에서 농축시킨 다음, 24시간 동안 50℃의 진공 오븐 안에서 건조시켰다. 고체를 에탄올 중에 용해시킨 다음, 0.11 N HCl (620 mL)을 천천히 첨가하였다. H₂O (950 mL)를 천천히 첨가하고, 생성된 결정 현탁액을 밤새 교반하였다. 고체를 여과하고, 에탄올/H₂O (1:3, 200 mL)로 세척하고, 55℃의 진공 오븐 안에서 건조시켜, 고체로서 표제 화합물 259 g (96.9％)을 제공하였다:

실시예 18 : 4,4-디플루오로-1-{(2S,3S)-2-히드록시-3-[(3-히드록시-2-메틸벤조일)아미노]-4-페닐부타노일}-3,3-디메틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-L-프롤린아미드의 분무-건조된 분산액의 제조

90 중량％ 4,4-디플루오로-1-{(2S,3S)-2-히드록시-3-[(3-히드록시-2-메틸벤조일)아미노]-4-페닐부타노일}-3,3-디메틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-L-프롤린아미드 및 10 중량％ HPMCAS-M (AQUOT-MG, 신 에쯔 (Shin Etsu)로부터 입수가능함)을 함유하는 무정형 고체 분산액을 다음과 같이 제조하였다. 우선, 4,4-디플루오로-1-{(2S,3S)-2-히드록시-3-[(3-히드록시-2-메틸벤조일)아미노]-4-페닐부타노일}-3,3-디메틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-L-프롤린아미드 39.0 g, HPMCAS-M 4.34 g 및 메탄올 390 g을 함유하는 분무 용액을 다음과 같이 형성하였다. HPMCAS-M을 용기 안의 메탄올에 첨가하고 교반하였다. 이어서, 4,4-디플루오로-1-{(2S,3S)-2-히드록시-3-[(3-히드록시-2-메틸벤조일)아미노]-4-페닐부타노일)-3,3-디메틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-L-프롤린아미드를 상기 혼합물에 바로 첨가하고, 혼합물을 총 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물은 모든 성분을 첨가하고 용해시킨 후 약간 흐릿해졌다.

분무 용액을 탱크에 첨가하고, 인라인 필터 (140 μm 체 크기)를 통해 용액을 통과시키기 위해 압축 질소를 사용하여 가압시킨 다음, 실시예 14에 기술된 바와 같은 분무-건조 챔버가 있는 압력-선회식 분무기 (슈릭 (Schlick) #1 압력 노즐)에 첨가하였다. 분무 용액을 약 10 g/분의 유속으로 약 75 psig의 압력에서 가압하였다. 건조 기체 (질소)를 약 400 g/분의 유동 및 약 125℃의 유입구 온도에 서 분무-건조 챔버에 넣었다. 증발된 용매 및 건조 기체는 60℃의 온도에서 분무 건조기를 빠져나간다. 생성된 무정형 고체 분산액을 사이클론 안에 수집하였다.

상기 절차를 사용하여 형성된 무정형 고체 분산액을 6시간 동안 40℃/15％ RH에서 그루엔버그 단일-경로 대류 트레이 건조기 조작을 사용하여 후건조시켰다. 건조시킨 후, 분산액을 2시간 동안 주변 공기 및 습도 (20℃/50％ RH)로 평형화시켰다.

실시예 19 : 3-아세톡시-2,5-디메틸-벤조산의 제조

피리딘 (34.0 mL, 419 mmol) 및 무수 아세트산 (150 mL, 1.59 mol)을 톨루엔 (1.05 L) 중 3-히드록시-2,5-디메틸-벤조산 (211 g, 1.27 mol)의 현탁액에 순차적으로 첨가하였다. 혼합물을 6시간 동안 아르곤 하에 50℃에서 가열하였다. 가열을 중지하고, 혼합물을 여전히 가온시키면서 n-헵탄 (2.10 L)을 첨가하였다. 혼합물을 냉각시키고 밤새 주변 온도에서 교반하였다. 현탁액을 n-헵탄으로 세정하면서 여과하고 고체를 50℃의 진공 오븐 안에서 건조시켜, 연황색 고체로서 3-아세톡시-2,5-디메틸-벤조산 212 g (80.1％)을 수득하였다:

실시예 20 : 아세트산 3-클로로카르보닐-2,5-디메틸-페닐 에스테르의 제조

SOCl₂ (80.0 mL, 1.09 mol)를 3-아세톡시-2,5-디메틸-벤조산 (206 g, 990 mmol), DMF (4.0 mL) 및 CH₂Cl₂ (1.03 L)의 현탁액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1.5시간 동안 주변 온도에서 교반하였다. n-헵탄 (1.03 L)을 첨가하고, 이어서 포화 수성 NaHCO₃ (2.06 L)을 천천히 첨가한 다음, 층을 분리하였다. 유기 분획을 포화 수성 NaCl (1.00 L)로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 회전식 증발기로 농축시켜, 연황색 고체로서 아세트산 3-클로로카르보닐-2,5-디메틸-페닐 에스테르 193 g (86.2％)을 수득하였다:

실시예 21 : (2S,3S)-3-(3-아세톡시-2,5-디메틸-벤조일아미노)-2-히드록시-4-페닐-부티르산의 제조

NEt₃ (265 mL, 1.88 mol)을 (2S,3S)-3-아미노-2-히드록시-4-페닐-부티르산 (175 g, 896 mmol), 테트라히드로푸란 (875 mL) 및 H₂O (875 mL)의 현탁액에 주변 온도에서 첨가하였다. 생성된 용액을 0℃로 냉각시켰다. 아세트산 3-클로로카르보닐-2,5-디메틸-페닐 에스테르 (193 g, 854 mmol)와 테트라히드로푸란 (430 mL)의 용액을 천천히 첨가하였다. 1시간 후, H₂O (225 mL)를 첨가하고, 이어서 3 N HCl (390 mL)을 천천히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 교반하면서 주변 온도로 서서히 가온하였다. 고체를 H₂O (430 mL)로 세정하면서 여과하였다. 50℃의 진공 오븐 안에서 건조시킨 후, 대략 8 몰％ Et₃NㆍHCl로 오염된 백색 고체로서 (2S,3S)-3-(3-아세톡시-2,5-디메틸-벤조일아미노)-2-히드록시-4-페닐-부티르산 301 g (91.5％)을 수득하였다:

실시예 22 : (2S,3S)-2-아세톡시-3-(3-아세톡시-2,5-디메틸-벤조일아미노)-4-페닐-부티르산의 제조

메탄술폰산 (16.5 mL, 253 mmol) 및 무수 아세트산 (91.0 mL, 960 mmol)을 에틸 아세테이트 (3.00 L) 중 (2S,3S)-3-(3-아세톡시-2,5-디메틸-벤조일아미노)-2-히드록시-4-페닐-부티르산 (296 g, 768 mmol)의 현탁액에 주변 온도에서 순차적으 로 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 75℃에서 가열한 다음, 생성된 용액을 주변 온도로 냉각시켰다. 용액을 H₂O (2.0 L), 반-포화 수성 NaCl (2.0 L) 및 포화 수성 NaCl (1.0 L)로 순차적으로 세척하였다. 생성된 유기 분획을 1 기압에서 증류시켜 대략 0.5 용적으로 농축시켰다. 가열을 중지하고, 용액을 주변 온도로 냉각시켜 현탁액을 수득하였다. n-헵탄 (3.0 L)을 첨가하고, 현탁액을 밤새 주변 온도에서 교반하였다. 고체를 1:2 에틸 아세테이트/n-헵탄 (1.5 L)으로 세정하면서 여과하였다. 50℃의 진공 오븐 안에서 건조시킨 후, 백색 고체로서 (2S,3S)-2-아세톡시-3-(3-아세톡시-2,5-디메틸-벤조일아미노)-4-페닐-부티르산 316 g (96.3％)을 수득하였다:

실시예 23 : (2S)-4,4-디플루오로-3,3-디메틸-피롤리딘-2-카르복실산 에틸아미드; 히드로클로라이드의 제조

클로로디페닐포스페이트 (38.4 mL, 185 mmol)를 에틸 아세테이트 (490 mL) 중 (2S)-4,4-디플루오로-3,3-디메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 (48.8 g, 175 mmol)의 용액에 주변 온도에서 첨가하였다. 용액을 0℃로 냉각 시키고, NEt₃ (51.0 mL, 367 mmol)을 적가하였다. 냉각을 중지하고, 생성된 현탁액을 주변 온도로 가온하고 1시간 동안 교반하였다. 현탁액을 0℃로 냉각시키고, H₂NEt (테트라히드로푸란 중의 2 M 용액 96.0 mL, 192 mmol)를 천천히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 주변 온도로 가온하고 2시간 동안 교반하였다. 20％ 수성 시트르산 (490 mL)을 첨가한 다음, 층을 분리하였다. 수성 분획을 에틸 아세테이트 (125 mL)로 추출하였다. 합한 유기 분획을 포화 수성 NaHCO₃ (490 mL)으로 세척한 다음, 층을 분리하였다. 수성 분획을 에틸 아세테이트 (125 mL)로 추출하였다. 합한 유기 분획을 포화 수성 NaCl (250 mL)으로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시킨 다음, 회전식 증발기를 사용하여 대략 500 mL 용적으로 농축시켰다. 농축된 HCl (61.0 mL, 734 mmol)을 첨가하고, 용액을 밤새 주변 온도에서 교반하였다. 생성된 현탁액을 1 기압에서 증류시켜 에틸 아세테이트 (3 x 250 mL)로 공비혼합적으로 건조시켰다. 생성된 현탁액을 주변 온도로 냉각시킨 다음, 에틸 아세테이트 (100 mL)로 세정하면서 여과하였다. 주변 온도에서 진공 하에 건조시킨 후, 백색 고체로서 (2S)-4,4-디플루오로-3,3-디메틸-피롤리딘-2-카르복실산 에틸아미드; 히드로클로라이드 37.4 g (88.2％)을 수득하였다:

실시예 24 : 아세트산 3-{(1S,2S)-2-아세톡시-1-벤질-3-[(2S)-2-에틸카르바모일-4,4-디플루오로-3,3-디메틸-피롤리딘-1-일]-3-옥소-프로필카르바모일}-2,5-디메틸-페닐 에스테르의 제조

SOCl₂ (1.90 mL, 25.8 mmol)를 (2S,3S)-2-아세톡시-3-(3-아세톡시-2,5-디메틸-벤조일아미노)-4-페닐-부티르산 (10.0 g, 23.5 mmol), 피리딘 (7.60 mL, 93.9 mmol) 및 CH₃CN (90.0 mL)의 0℃ 용액에 적가하였다. 생성된 용액을 1시간 동안 주변 온도로 가온한 다음 0℃로 냉각시켰다. (2S)-4,4-디플루오로-3,3-디메틸-피롤리딘-2-카르복실산 에틸아미드; 히드로클로라이드 (5.71 g, 23.5 mmol)를 한번에 첨가하였다. 생성된 용액을 주변 온도로 가온하고 2.5시간 동안 교반하였다. 포화 수성 NaHCO₃ (110 mL) 및 메틸 t-부틸 에테르 (110 mL)를 첨가하고, 생성된 층을 분리하였다. 생성된 유기 분획을 20％ 수성 시트르산 (90 mL), 포화 수성 NaHCO₃ (70 mL) 및 포화 수성 NaCl (70 mL)로 순차적으로 세척하였다. 활성화된 목탄 (14 g)을 생성된 유기 분획에 첨가하고, 혼합물을 밤새 주변 온도에서 교반하였다. 혼합물을 메틸 t-부틸 에테르로 세정하면서 셀라이트 상에서 여과하였다. 여과액을 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고 회전식 증발기를 사용하여 대략 90 mL 용적으로 농축시켰다. 상기 조 아세트산 3-{(1S,2S)-2-아세톡시-1-벤질-3-[(2S)-2-에틸카르바모일-4,4-디플루오로-3,3-디메틸-피롤리딘-1-일]-3-옥소-프로필카르바모일}-2,5- 디메틸-페닐 에스테르 용액을 다음 단계에 바로 사용하였다. 분석 데이타는 상기 용액의 샘플을 농축시켜 획득하였다:

실시예 25 : N-에틸-4,4-디플루오로-1-{(2S,3S)-2-히드록시-3-[(3-히드록시-2,5-디메틸벤조일)아미노]-4-페닐부타노일}-3,3-디메틸-L-프롤린아미드의 제조

메탄올 (30.0 mL) 및 K₂CO₃ (7.16 g, 51.7 mmol)을 아세트산 3-{(1S,2S)-2-아세톡시-1-벤질-3-[(2S)-2-에틸카르바모일-4,4-디플루오로-3,3-디메틸-피롤리딘-1-일]-3-옥소-프로필카르바모일}-2,5-디메틸-페닐 에스테르의 메틸 t-부틸 에테르 용액 (상기로부터의)에 주변 온도에서 첨가하였다. 2시간 동안 교반한 후, 생성된 황색 용액을 에틸 아세테이트 (140 mL), 1 N HCl (50 mL) 및 0.5 N HCl (140 mL)로 희석한 다음, 층을 분리하였다. 생성된 유기 분획을 포화 수성 NaHCO₃ (90 mL), 0.5 N HCl (70 mL), H₂O (140 mL) 및 포화 수성 NaCl (70 mL)로 순차적으로 세척하 였다. 이어서 유기 분획을 1 기압에서 증류시켜 대략 100 mL 용적으로 농축시킨 다음, 생성된 용액을 주변 온도로 냉각시켰다. 디이소프로필 에테르 (190 mL)를 천천히 첨가하고, 생성된 결정 현탁액을 주변 온도에서 밤새 교반하였다. 현탁액을 디이소프로필 에테르 (50 mL)로 세정하면서 여과하였다. 진공 하에 건조시킨 후, 백색 고체로서 N-에틸-4,4-디플루오로-1-{(2S,3S)-2-히드록시-3-[(3-히드록시-2,5-디메틸벤조일)아미노]-4-페닐부타노일}-3,3-디메틸-L-프롤린아미드 9.88 g (79.1％)을 수득하였다:

실시예 26 : N-에틸-4,4-디플루오로-1-{(2S,3S)-2-히드록시-3-[(3-히드록시-2,5-디메틸벤조일)아미노]-4-페닐부타노일}-3,3-디메틸-L-프롤린아미드의 분무-건조된 분산액의 제조

90 중량％ N-에틸-4,4-디플루오로-1-{(2S,3S)-2-히드록시-3-[(3-히드록시-2,5-디메틸벤조일)아미노]-4-페닐부타노일}-3,3-디메틸-L-프롤린아미드 및 10 중량％ HPMCAS-M (AQUOT-MG, 신 에쯔로부터 입수가능함)을 함유하는 무정형 고체 분산액을 다음과 같이 제조하였다. 우선, 9.0 중량％ N-에틸-4,4-디플루오로-1- {(2S,3S)-2-히드록시-3-[(3-히드록시-2,5-디메틸벤조일)아미노]-4-페닐부타노일}-3,3-디메틸-L-프롤린아미드, 1.0 중량％ HPMCAS-M 및 90.0 중량％ 메탄올을 함유하는 분무 용액을 다음과 같이 형성하였다. HPMCAS-M을 용기 안의 메탄올에 첨가하고 교반하였다. 이어서, N-에틸-4,4-디플루오로-1-{(2S,3S)-2-히드록시-3-[(3-히드록시-2,5-디메틸벤조일)아미노]-4-페닐부타노일}-3,3-디메틸-L-프롤린아미드를 상기 혼합물에 바로 첨가하고, 혼합물을 총 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물은 모든 성분을 첨가하고 용해시킨 후 약간 흐릿해졌다.

분무 용액을 탱크에 첨가하고, 인라인 필터 (140 μm 체 크기)를 통해 용액을 통과시키기 위해 압축 질소를 사용하여 가압시킨 다음, 실시예 14에 기술된 바와 같은 분무-건조 챔버가 있는 압력-선회식 분무기 (슈릭 #1 압력 노즐)에 첨가하였다. 분무 용액을 약 10 g/분의 유속으로 약 75 psig의 압력에서 가압하였다. 건조 기체 (질소)를 약 400 g/분의 유동 및 약 125℃의 유입구 온도에서 분무-건조 챔버에 넣었다. 증발된 용매 및 건조 기체는 60℃의 온도에서 분무 건조기를 빠져나간다. 생성된 무정형 고체 분산액을 사이클론 안에 수집하였다. 상기 절차를 사용하여 형성된 무정형 고체 분산액을 최소 10시간 동안 40℃/5％ RH에서 그루엔버그 단일-경로 대류 트레이 건조기 조작을 사용하여 후건조시켰다.

Claims

(4R)-N-알릴-3-{(2S,3S)-2-히드록시-3-[(3-히드록시-2-메틸벤조일)아미노]-4-페닐부타노일}-5,5-디메틸-1,3-티아졸리딘-4-카르복사미드, 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 뉴클레오시드 HIV 역전사효소 저해제, 비-뉴클레오시드 HIV 역전사효소 저해제, HIV 프로테아제 저해제, HIV 인테그라제 저해제, HIV 융합 저해제, 면역 조절제, CCR5 길항제 및 항감염제로부터 선택되는 하나 이상의 추가 치료제를 포함하는 조성물.
4,4-디플루오로-1-{(2S,3S)-2-히드록시-3-[(3-히드록시-2-메틸벤조일)아미노]-4-페닐부타노일}-3,3-디메틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-L-프롤린아미드, 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 뉴클레오시드 HIV 역전사효소 저해제, 비-뉴클레오시드 HIV 역전사효소 저해제, HIV 프로테아제 저해제, HIV 인테그라제 저해제, HIV 융합 저해제, 면역 조절제, CCR5 길항제 및 항감염제로부터 선택되는 하나 이상의 추가 치료제를 포함하는 조성물.
N-에틸-4,4-디플루오로-1-{(2S,3S)-2-히드록시-3-[(3-히드록시-2,5-디메틸벤조일)아미노]-4-페닐부타노일}-3,3-디메틸-L-프롤린아미드, 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 뉴클레오시드 HIV 역전사효소 저해제, 비-뉴클레오시드 HIV 역전사효소 저해제, HIV 프로테아제 저해제, HIV 인테그라제 저해제, HIV 융합 저해제, 면역 조절제, CCR5 길항제 및 항감염제로부터 선택되는 하나 이상의 추가 치료제를 포함하는 조성물.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 하나 이상의 추가 치료제가 넬피나비르, 리토나비르, 로피나비르, 칼레트라, 에파비렌즈, 네비라핀, 라미부딘, 지도부딘 및 테노포비르로부터 선택되는 것인 조성물.
치료 유효량의 (4R)-N-알릴-3-{(2S,3S)-2-히드록시-3-[(3-히드록시-2-메틸벤조일)아미노]-4-페닐부타노일}-5,5-디메틸-1,3-티아졸리딘-4-카르복사미드, 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 뉴클레오시드 HIV 역전사효소 저해제, 비-뉴클레오시드 HIV 역전사효소 저해제, HIV 프로테아제 저해제, HIV 인테그라제 저해제, HIV 융합 저해제, 면역 조절제, CCR5 길항제 및 항감염제로부터 선택되는 치료 유효량의 하나 이상의 추가 치료제를 포함하는 조성물을 감염된 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물의 HIV 감염 치료 방법.
치료 유효량의 4,4-디플루오로-1-{(2S,3S)-2-히드록시-3-[(3-히드록시-2-메틸벤조일)아미노]-4-페닐부타노일}-3,3-디메틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-L-프롤린아미드, 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 뉴클레오시드 HIV 역전사효소 저해제, 비-뉴클레오시드 HIV 역전사효소 저해제, HIV 프로테아제 저해제, HIV 인테그라제 저해제, HIV 융합 저해제, 면역 조절제, CCR5 길항제 및 항감 염제로부터 선택되는 치료 유효량의 하나 이상의 추가 치료제를 포함하는 조성물을 감염된 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물의 HIV 감염 치료 방법.
치료 유효량의 N-에틸-4,4-디플루오로-1-{(2S,3S)-2-히드록시-3-[(3-히드록시-2,5-디메틸벤조일)아미노]-4-페닐부타노일}-3,3-디메틸-L-프롤린아미드, 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 뉴클레오시드 HIV 역전사효소 저해제, 비-뉴클레오시드 HIV 역전사효소 저해제, HIV 프로테아제 저해제, HIV 인테그라제 저해제, HIV 융합 저해제, 면역 조절제, CCR5 길항제 및 항감염제로부터 선택되는 치료 유효량의 하나 이상의 추가 치료제를 포함하는 조성물을 감염된 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물의 HIV 감염 치료 방법.
HIV 감염 치료를 필요로 하는 포유동물의 HIV 감염 치료용 약제의 제조시 (4R)-N-알릴-3-{(2S,3S)-2-히드록시-3-[(3-히드록시-2-메틸벤조일)아미노]-4-페닐부타노일}-5,5-디메틸-1,3-티아졸리딘-4-카르복사미드, 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 뉴클레오시드 HIV 역전사효소 저해제, 비-뉴클레오시드 HIV 역전사효소 저해제, HIV 프로테아제 저해제, HIV 인테그라제 저해제, HIV 융합 저해제, 면역 조절제, CCR5 길항제 및 항감염제로부터 선택되는 하나 이상의 추가 치료제의 용도.
HIV 감염 치료를 필요로 하는 포유동물의 HIV 감염 치료용 약제의 제조시 4,4-디플루오로-1-{(2S,3S)-2-히드록시-3-[(3-히드록시-2-메틸벤조일)아미노]-4-페닐부타노일}-3,3-디메틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-L-프롤린아미드, 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 뉴클레오시드 HIV 역전사효소 저해제, 비-뉴클레오시드 HIV 역전사효소 저해제, HIV 프로테아제 저해제, HIV 인테그라제 저해제, HIV 융합 저해제, 면역 조절제, CCR5 길항제 및 항감염제로부터 선택되는 하나 이상의 추가 치료제의 용도.
HIV 감염 치료를 필요로 하는 포유동물의 HIV 감염 치료용 약제의 제조시 N-에틸-4,4-디플루오로-1-{(2S,3S)-2-히드록시-3-[(3-히드록시-2,5-디메틸벤조일)아미노]-4-페닐부타노일}-3,3-디메틸-L-프롤린아미드, 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 뉴클레오시드 HIV 역전사효소 저해제, 비-뉴클레오시드 HIV 역전사효소 저해제, HIV 프로테아제 저해제, HIV 인테그라제 저해제, HIV 융합 저해제, 면역 조절제, CCR5 길항제 및 항감염제로부터 선택되는 하나 이상의 추가 치료제의 용도.