KR20060095234A - 퍼옥시좀 증식자-활성화 수용체를 활성화하는 신규 화합물,이의 제조방법 및 이를 함유하는 퍼옥시좀 증식자-활성화수용체 효능제 - Google Patents
퍼옥시좀 증식자-활성화 수용체를 활성화하는 신규 화합물,이의 제조방법 및 이를 함유하는 퍼옥시좀 증식자-활성화수용체 효능제 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 신규 화합물, 이의 제조방법 및 용도에 관한 것으로, 본 발명의 화합물은 퍼옥시좀 증식자-활성화 수용체(peroxisome proliferator-activated receptor: PPAR)를 활성화함으로 혈당저하 작용, 혈중 지질저하 작용, 및 인슐린 저항성 개선작용 등의 효과를 나타내는 PPAR 효능제로 유용하게 이용될 수 있다.
<화학식 1>
(상기 식에서 치환기의 정의는 명세서에 기재된 바와 같다.)
페닐프로판산 유도체, 2-메틸-2-페녹시 프로판산 유도체, 퍼옥시좀 증식자-활성화 수용체
Description
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 신규한 페닐프로판산 또는 2-메틸-2-페녹시 프로판산 유도체 화합물, 이의 제조방법 및 용도에 관한 것이다.
<화학식 1>
상기 화학식 1 화합물은 퍼옥시좀 증식자-활성화 수용체(peroxisome proliferator-activated receptor: 이하 'PPAR'이라 한다)를 활성화하는데 유용한 물질이며, PPAR을 활성화시켜 혈당저하 작용, 혈중 지질저하 작용, 및 인슐린 저항 성 개선작용 등의 효과를 나타내는 PPAR 효능제로 유용하게 이용될 수 있다.
종래에는 심장병, 당뇨병, 뇌졸중, 고혈압 등을 별개의 질환으로 여겨 왔으나, 최근 이들 질환은 하나가 발생하면 여러개가 동시에 발생하는 유기적인 관계를 가지고 있는 것으로 밝혀졌다. 이를 '대사 증후군' 또는 '인슐린 저항성 증후군'이라고도 한다. 대사 증후군의 위험인자로는 이상지질혈증(dyslipidemia), 인슐린 저항성, 비만, 고혈압 등이 있으며 이들 각각의 독립된 인자를 치료하는 방법은 확립되어 있긴 하나(예를 들어 이상지질혈증에는 스타틴과 파이브레이트, 인슐린 저항성에는 메트포르민과 글리타존 등이 있다), 상기 다중인자를 동시에 치료하지는 못하고 있다(Edward P., Drug Discov Today(2002) 7(19):1022).
특히, 제2형 당뇨병을 포함하는 대사증후군은 인슐린 저항성과 인슐린 결핍으로 발생되는 질환이나, 일반적으로는 이상지질혈증(중성지방 증가와 고밀도지질단백 감소)과 혈액응고장애(피브리노겐과 피브리노겐 활성화인자 저해제-1 (PAI-1)의 증가), 고혈압, 및 비만과 같은 심혈관계 위험인자를 수반한다(Brooks D.등, J Med Chem (2001) 44:2061-2064). 최근 연구에 따르면 제2형 당뇨병 치료를 위해 혈당만을 저하시키는 요법은 심혈관계 위험인자의 개선에는 무효한 것으로 보고된 바 있다(UKPDS, Lancet 1999 (352):837-853). 또한, 제2형 당뇨병 및 이상지질현상을 함께 수반하는 대사 증후군은 전체 사망의 80%까지 초래한다고 보고 되어 있어 상기 위험인자들을 동시에 치료할 수 있는 방법, 특히 인슐린 저항성 및 이상지질현장을 동시에 치료할 수 있는 약물의 개발이 시급한 과제로 대두되고 있다.
한편, 퍼옥시좀 증식자-활성화 수용체들(peroxisome proliferator-activated receptors: 이하 'PPARs'이라 한다)은 리간드 결합에 의해 활성화되어 표적 유전자들의 발현을 조절하는 스테로이드 호르몬, 갑상선 호르몬, 비타민 D 및 레티노이드에 대한 수용체를 포함하는 핵수용체(nuclear receptor)로서, 지방과 탄수화물의 저장 및 이화작용에 관련된 다수의 세포내 반응을 조절한다(Lemberger T. 등, J Med Chem(1996) 12:335-363).
포유류의 PPARs로는 PPAR-α, γ, δ(또는 β)의 세 종류가 단리되어 있으며, 각각 조직분포 및 리간드 선호도, 생물학적 기능 등에 의해 구별된다(Willson T.등, J Med Chem (2000) 43:527-550). 리간드와 결합하여 활성화된 PPAR는 9-시스-레티노인산 수용체(RXR)와 결합하여 이형결합체(heterodimer)를 구성하고 PPAR 응답 유전자서열(PPRE)에 결합함으로써 지질대사 및 항상성 유지에 관여하는 표적유전자들의 발현을 조절한다. PPAR 응답 유전자서열(PPRE)은 acyl-CoA 산화효소(AOX), 간 내 지방산결합단백(L-FABP), 아포지질단백 C-III(apo C-III), 그리고 지질단백 리파아제(LPL)와 같이 지질이나 지단백의 대사와 관련된 단백질을 코딩하는 유전자의 프로모터부위에서 확인된 바 있으며(Xu Y.등, J Med Chem (2003) 46:5121-5124), 따라서 PPAR이 지방생성 및 지질 항상성 유지에 중추적으로 작용함을 암시한다.
티아졸리딘다이온(thiazolidindione)은 PPAR-γ에 대해 선택적으로 결합하는 리간드로서, 제2형 당뇨병 모델에서 인슐린 저항성을 개선하고 혈당을 감소시키는 항 당뇨작용과 함께 중성지방을 감소시켜 혈중 지질경향도 개선하는 것으로 확인되었으며(Saltiel A. 등, Curr Opin Endocrinol Diabetes (1995) 2:341-347), 이는 임상적으로도 입증되었다(Chaiken R. 등, Diabetologia (1995) 38:1307-12). PPAR-γ에 의한 혈중 중성지방 감소는 지질이 지방세포 표면에서 지질단백 리파아제에 의해 지방산으로 분해되어 지방세포로 축적되는 과정이 활성화된 결과이다(Schoonjans K.등, EMBO J (1996) 15:5336-5348). 또한, 최근에는 PPAR-γ가 세포 주기, 분화 및 염증의 중요한 조절자라는 사실이 밝혀지고 있다.
과거 이상지질혈증에 임상적으로 널리 사용했던 약물로서 현재 중증의 고 중성지방혈증 환자에 사용되고 있는 파이브레이트(fibrate)는 사람 혈청 중 중성지방을 효과적으로 낮추고 고밀도 지질단백(HDL) 농도를 증가시킨다. 이러한 파이브레이트의 지질저하 작용은 PPAR-α 수용체에 대한 직접적인 작용으로 나타나는 것으로 보고되었다(Staels B. 등, Curr Pharm Des (1997)3:1-14).
PPAR-α 활성화는 1) 지방산의 이화를 증가시켜 중성지방 생합성을 감소시키고, 2) 표적장기에서 직접적으로 지질단백 리파아제발현을 증가시키고, 3) 저밀도 지질단백(LDL)저해제인 아포지질단백 C-III 발현을 감소시킴으로써 최종적으로 혈중 중성지방농도를 낮추고, 혈청 중 저밀도 지질단백농도를 감소시킨다. 더불어 PPAR-α 리간드는 간에서 아포지질단백 A-I, A-II의 합성을 증가시킴으로써 혈청 고밀도 지질단백 농도를 증가시킨다(Francis G. 등, Curr Opin Pharmacol (2003) 3:186-191).
PPAR-δ의 생리작용은 아직 정확히 밝혀지지 않고 있으나, 선택적인 리간드 를 설치류에 투여시 혈청 중 고밀도 지질단백의 증가가 보고된 바 있으며 (WO97/28149) 콜레스테롤 저하작용도 보고되었다(WO9904815). 그러나 이와는 반대로 사람 대식세포에서는 지방축적이 증가하는 것으로 확인되었고 이는 PPAR-δ 리간드에 의해 지질대사 및 유출(efflux)과 관련된 핵심 유전자의 발현이 억제되었기 때문이라고 보고되고 있다(Vosper H.등, J Biol Chem (2001) 276:44258-44265).
현재 하나 이상의 PPAR을 활성화 시켜 대사 증후군의 다중인자를 동시에 치료할 수 있는 단일약제 개발에 대한 연구가 활발히 진행되고 있는데, 예를 들면 PPAR-α와 PPAR-γ를 동시에 활성화시키는 약물이나(Ljung B.등, J Lipid Res (2002) 43:1855-1863; Brooks D.등, J Med Chem (2001) 44:2061-2064; Henke B.등, J Med Chem(1998) 41:5020-5036), PPAR-δ와 γ를 활성화시키는 약물(Edward P., Drug Discov Today (2002) 7(19):1022) 등이 있다
이에 본 발명자들은 PPARs를 활성화함으로서 대사 증후군의 다중인자, 특히 인슐린 저항성 및 이상지질현상 개선 작용을 함께 가지는 신규 화합물의 합성을 시도함으로써 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 신규한 페닐프로판산 또는 2-메틸-2-페녹시 프로판산 유도체 화합물 및 이의 제조방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한, 본 발명은 신규한 페닐프로판산 또는 2-메틸-2-페녹시 프로판산 유도체를 유효성분으로 하는 PPAR로 인해 매개 되는 질병 및 혈당 저하 작용, 혈중 지질 저하 작용, 그리고 인슐린 저항성 개선작용을 가지는 PPAR 효능제(PPAR Agonist)를 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은 하기 화학식 Ⅰ로 표시되는 신규한 페닐프로판산 또는 2-메틸-2-페녹시 프로판산 유도체 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 신규한 페닐프로판산 또는 2-메틸-2-페녹시 프로판산 유도체 화합물및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 PPAR 효능제(PPAR Agonist)로서 용도를 제공한다.
이하 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다.
본 발명은 하기 화학식 1의 구조를 갖는 신규 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
<화학식 1>
위 식에서,
X는 -O- 또는 -(CH2)m- 이며 (여기서 m은 1내지 5의 정수이다);
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이며,
R3 및 R4는 각각 독립적으로 저급알킬아민; C3-7 사이클로알킬아민, 피페리딘; 피롤리딘; 모포린; 벤질아민; 아닐린; 페닐; 또는 피페라진 이며(여기서 R3 및 R4는 상기 정의된 치환기가 임의적으로 수소, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 하이드록시, 아미노, 나이트로, 트리플루오르메틸, 페닐, 벤질 벤조일, 퓨란, 싸이오펜, 피페리딘으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기를 가질 수 있다); 및
n은 1 또는 5의 정수를 나타낸다.
상기 식 중, 저급알킬아민은
상기 식 중, C3-7 사이클로알킬아민은
상기 식 중, 피페리딘은
중에서 선택되는 것이 바람직하다.
상기 식 중, 피페라진은
본 발명의 화합물들 중 대표적인 예로는 다음 화합물들이 포함된다.
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3-(4-{3-[4-메틸아미노-6-(4-페닐-피페라진-1-일)-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-프로폭시}-페닐)-프로판산;
3-[4-(3{4-[4-(4-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-6-메틸아미노-[1,3,5]-트라이아진- 2-일옥시}-프로폭시)-페닐]-프로판산;
3-[4-(3-{4-[4-(2,5-다이메틸-페닐)-피페라진-1-일]-6-메틸아미노-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시}-프로폭시)-페닐]-프로판산;
3-(4-{3-[4-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-6-메틸아미노-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-프로폭시}-페닐)-프로판산;
2-(4-{3-[4-이소프로필아미노-6-(4-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-프로폭시}-페녹시)-2-메틸-프로판산;
2-(4-{3-[4-사이클로프로필아미노-6-(4-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-프로폭시}-페녹시)-2-메틸-프로판산;
2-(4-{3-[4-사이클로펜틸아미노-6-(4-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-프로폭시}-페녹시)-2-메틸-프로판산;
2-메틸-2-(4-{3-[4-피페리딘-1-일-6-(4-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-프로폭시}-페녹시)-프로판산;
2-메틸-2-(4-{3-[4-모포린-4-일-6-(4-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-프로폭시}-페녹시)-프로판산;
2-(4-{3-[4-[(퓨란-2-일메틸)-아미노]-6-(4-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-프로폭시}-페녹시)-2-메틸-프로판산;
2-메틸-2-(4-{3-[4-[(사이오펜-2-일메틸)-아미노]-6-(4-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-프로폭시}-페녹시)-프로판산;
2-(4-{3-[4,6-비스-(4-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥 시]-프로폭시}-페녹시)-프로판산;
2-메틸-2-(4-{3-[4-[4-(4-니트로-벤질)-피페라진-1-일]-6-(4-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-프로폭시}-페녹시)-프로판산;
2-메틸-2-(4-{3-[4-(4-페닐-피페라진-1-일)-6-(4-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-프로폭시}-페녹시)-프로판산;
2-메틸-2-[4-(3-{4-(4-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-6-[4-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-일]-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시-프로폭시}-페녹시]-프로판산;
2-(4-{3-[4[-4-(2,5-다이메틸-페닐)-피페라진-1-일]-6-(4-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-프로폭시}-페녹시)-2-메틸-프로판산;
2-메틸-2-(4-{2-[4-피페리딘-1-일]-6-(4-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-에톡시}-페녹시)-프로판산;
2-(4-{2-[4-(2-에틸-피페리딘-1-일)-6-(4-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-에톡시}-페녹시)-2-메틸-프로판산;
2-메틸-2-(4-{2-[4-모포린-4-일-6-(4-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-에톡시}-페녹시)-프로판산;
2-(4-{2-[4-에틸아미노-6-(4-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-에톡시}-페녹시)-2-메틸-프로판산;
2-(4-2-[4-사이클로펜틸아미노-6-(4-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-에톡시-페녹시)-2-메틸-프로판산;
2-(4-{2-[4-사이클로햅틸아미노-6-(4-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-에톡시}-페녹시)-2-메틸-프로판산;
2-(4-{2-[4-[(퓨란-2-일메틸)-아미노]-6-(4-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-에톡시}-페녹시)-2-메틸-프로판산;
2-메틸-2-(4-{2-[4-[(사이오펜-2-일메틸)-아미노]-6-(4-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-에톡시}-페녹시)-프로판산;
2-메틸-2-(4-{2-[4-(4-페닐-피페라진-2-일)-6-(4-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-에톡시}-페녹시)-프로판산;
2-(4-{2-[4-(2-메톡시-벤질아미노)-6-(4-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-에톡시}-페녹시)-2-메틸-프로판산;
2-(4-{2-[4-(2,5-다이플루오로-벤질아미노)-6-(4-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-에톡시}-페녹시)-2-메틸-프로판산;
2-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤질아미노)-6-(4-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-에톡시}-페녹시)-2-메틸-프로판산;
2-{4-[2-(4-이소프로필아미노)-6-피페리딘-1-일-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시)-에톡시]-페녹시}-2-메틸-프로판산;
2-(4-{2-[4-(2-에틸-피페리딘-1-일)-6-이소프로필아미노-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-에톡시}-페녹시)-2-메틸-프로판산;
2-{4-[2-(4-이소프로필아미노-6-모포린-4-일-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시)-에톡시]-페녹시}-2-메틸-프로판산;
2-(4-{2-[4-이소프로필아미노-6-(4-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-에톡시}-페녹시)-2-메틸-프로판산;
2-{4-[2-(4-사이클로펜틸아미노-6-이소프로필아미노-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시)-에톡시}-페녹시}-2-메틸-프로판산;
2-{4-[2-(4-사이클로햅틸아미노-6-이소프로필아미노-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시)-에톡시}-페녹시}-2-메틸-프로판산;
2-[4-(2-{4-[(퓨란-2-일메틸)-아미노]-6-이소프로필아미노-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시}-에톡시)-페녹시]-2-메틸-프로판산;
2-[4-(2-{4-이소프로필아미노-6-[(사이오펜-2일메틸)-아미노]-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시}-에톡시)-페녹시]-프로판산;
2-(4-{2-[4-이소프로필아미노-6-(4-페닐-피페라진-1-일)-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-에톡시}-페녹시)-2-메틸-프로판산;
2-(4-{2-[4-이소프로필아미노-6-(2-메톡시-벤질아미노)-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-에톡시}-페녹시)-2-메틸-프로판산;
2-(4-{2-[4-(2,5-다이플루오로-벤질아미노)-6-이소프로필아미노-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-에톡시}-페녹시)-2-메틸-프로판산;
2-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤질아미노)-6-이소프로필아미노-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-에톡시}-페녹시)-2-메틸-프로판산;
2-{4-[2-(4-사이클로프로필아미노-6-피페리딘-1-일-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시)-에톡시]-페녹시}-2-메틸-프로판산;
2-(4-{2-[4-사이클로프로필아미노-6-(2-에틸-피페리딘-1-일)-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-에톡시}-페녹시)-2-메틸-프로판산;
2-{4-[2-(4-사이클로프로필아미노-6-모포린-4-일-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시)-에톡시]-페녹시}-2-메틸-프로판산;
2-(4-{2-[4-사이클로프로필아미노-6-(4-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-에톡시}-페녹시)-2-메틸-프로판산;
2-{4-[2-(4-사이클로펜틸아미노-6-사이클로프로필아미노-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시)-에톡시}-페녹시}-2-메틸-프로판산;
2-{4-[2-(4-사이클로햅틸아미노-6-사이클로프로필아미노-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시)-에톡시-페녹시}-2-메틸-프로판산;
2-[4-(2-{4-사이클로프로필아미노-6-[(퓨란-2-일메틸)-아미노]-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시}-에톡시)-페녹시]-2-메틸-프로판산;
2-[4-(2-{4-사이클로프로필아미노-6-[(사이오펜-2-일메틸)-아미노]-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시}-에톡시)-페녹시]-프로판산;
2-(4-{2-[4-사이클로프로필아미노-6-(4-페닐-피페라진-1-일)-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-에톡시}-페녹시)-2-메틸-프로판산;
2-(4-{2-[4-사이클로프로필아미노-6-(2-메톡시-벤질아미노)-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-에톡시}-페녹시)-2-메틸-프로판산;
2-(4-{2-[4-사이클로프로필아미노-6-(2,5-다이플루오로-벤질아미노)-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-에톡시}-페녹시)-2-메틸-프로판산;
2-(4-{2-[4-사이클로프로필아미노-6-(4-플루오로-벤질아미노)-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-에톡시}-페녹시)-2-메틸-프로판산;
2-메틸-2-(4-{2-[4-(4-메틸-피페리딘-1-일)-6-(4-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-에톡시}-페녹시)-프로판산;
2-(4-{2-[4-(4-하이드록시-피페리딘-1-일)-6-(4-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-에톡시}-페녹시)-2-메틸-프로판산;
2-(4-{2-[4-(4-벤조일-피페리딘-1-일)-6-(4-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-에톡시}-페녹시)-2-메틸-프로판산;
2-(4-{2-[4-(4-벤질-피페리딘-1-일)-6-(4-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-에톡시}-페녹시)-2-메틸-프로판산;
2-(4-{2-[4-이소프로필아미노-6-(4-메틸-피페리딘-1-일)-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-에톡시}-페녹시)-2-메틸-프로판산;
2-(4-{2-[4-(4-하이드록시-피페리딘-1-일)-6-이소프로필아미노-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-에톡시}-페녹시)-프로판산;
2-(4-{2-[4-(4-벤조일-피페리딘-1-일)-6-이소프로필아미노-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-에톡시}-페녹시)-2-메틸-프로판산;
2-(4-{2-[4-(4-벤질-피페리딘-1-일)-6-이소프로필아미노-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-에톡시}-페녹시)-2-메틸-프로판산;
2-(4-{2-[4-사이클로프로필아미노-6-(4-메틸-피페리딘-1-일)-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-에톡시}-페녹시)-2-메틸-프로판산;
2-(4-{2-[4-사이클로프로필아미노-6-(4-하이드록시-피페리딘-1-일)-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-에톡시}-페녹시)-프로판산;
2-(4-{2-[4-(4-벤조일-피페리딘-1-일)-6-사이클로프로필아미노-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-에톡시}-페녹시)-2-메틸-프로판산;
2-(4-{2-[4-(4-벤질-피페리딘-1-일)-6-사이클로프로필아미노-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-에톡시}-페녹시)-2-메틸-프로판산;
2-메틸-2-(4-{2-[4-피페리딘-1-일-6-(4-트라이플루오로메틸페닐아미노)-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-에톡시}-페녹시)-프로판산;
2-([4-{2-[4-(2-에틸-피페리딘-1-일)-6-(4-트라이플루오로메틸페닐아미노)-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-에톡시}-페녹시)-2-메틸-프로판산;
2-메틸-2-(4-{2-[4-모포린-4-일-6-(4-트라이플루오로메틸페닐아미노)-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-에톡시}-페녹시)-프로판산;
2-(4-{2-[4-(4-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-6-(4-트라이플루오로메틸페닐아미노)-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-에톡시}-페녹시)-2-메틸-프로판산;
2-(4-{2-[4-이소프로필아미노-6-(4-트라이플루오로메틸페닐아미노)-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-에톡시}-페녹시)-2-메틸-프로판산;
2-(4-{2-[4-사이클로헵틸아미노-6-(4-트라이플루오로메틸페닐아미노)-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-에톡시}-페녹시)-2-메틸-프로판산;
2-메틸-2-(4-{2-[4-(4-메틸-피페리딘-1-일)-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐아미노)-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-에톡시}-페녹시)-프로판산;
2-(4-{2-[4-(3,5-다이메틸-피페리딘-1-일)-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐아미노)-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-에톡시}-페녹시)-2-메틸-프로판산;
2-메틸-2-(4-{2-[4-(4-페닐-피페리딘-1-일)-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐아미노)-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-에톡시}-페녹시)-프로판산;
2-(4-{2-[4-(4-벤질-피페리딘-1-일)-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐아미노)-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-에톡시}-페녹시)-2-메틸 프로판산;
2-(4-{2-[4-(3-하이드록시-피페리딘-1-일)-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐아미노)-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-에톡시}-페녹시)-2-메틸-프로판산;
2-(4-{2-[4-(4-하이드록시-피페리딘-1-일)-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐아미노)-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-에톡시}-페녹시)-2-메틸-프로판산;
2-메틸-2-(4-{2-[4-(4-트라이플루오로메틸-페닐아미노)-6-(4-트라이플루오로메틸-피페리딘-1-일)-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-에톡시}-페녹시)-2-메틸-프로판산;
2-(4-{2-[4-(4-벤조일-피페리딘-1-일)-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐아미노)-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-에톡시}-페녹시)-2-메틸-프로판산;
2-(4-{2-[4-(4-하이드록시-4-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피페리딘-1-일)-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐아미노)-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-에톡시}-페녹시)-2-메틸-프로판산;
2-(4-{2-[4-[1,4]바이피페리딘-1-일-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐아미노)-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-에톡시}-페녹시)-2-메틸-프로판산;
2-(4-{2-[4-(4-아미노-피페리딘-1-일)-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐아미노)- [1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-에톡시}-페녹시)-2-메틸-프로판산;
2-메틸-2-(4-{2-[4-피롤리딘-1-일-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐아미노)-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-에톡시}-페녹시)-프로판산;
2-(4-{2-[4-이소프로필아미노-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-에톡시}-페녹시)-2-메틸-프로판산;
2-(4-[2-(4,6-다이-피페리딘-1-일-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시)-에톡시]-페녹시)-2-메틸-프로판산; 및
2-메틸-2-(4-{2-[4-피페리딘-1-일-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-에톡시}-페녹시)-프로판산.
본 발명의 화합물들은 비대칭 탄소 중심을 가지며, 라세미체, 라세미 화합물, 부분입체이성체 혼합물 및 개개의 부분입체이성체로서 존재할 수 있으며, 이를 모든 형태의 이성체도 본 발명에 포함된다.
본 발명에 따른 화학식 1 화합물의 약학적으로 허용되는 염은 염산, 브롬산, 인산, 황산과 같은 무기산과의 염, 또는 아세트산, 삼불소아세트산, 구연산, 말레산, 수산, 호박산, 벤조산, 주석산, 퓨마르산, 만델산, 아스코르브산 또는 말산과 같은 유기 카르복실산 또는 메탄설폰산, 파라-톨루엔설폰산과 같은 설폰산과의 염, 그리고 이외에도 공지되어 사용되고 있는 다른 산들과의 염이 포함된다.
또한 본 발명은 상기 화학식 1의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 의 제조방법을 제공한다.
본 발명의 상기 화학식 1의 화합물은 ⅰ) 하기 화학식 2의 화합물과 하기 화학식 3의 화합물을 염기를 사용하여 반응시킨 후, ⅱ) 하기 화학식 4의 시안우릭 클로라이드를 염기 조건하에서 반응시키고, ⅲ) 상기 화학식 1에서 정의된 R3를 염기 조건하에서 반응시키고, ⅳ) 상기 화학식 1에서 정의된 R4를 염기 또는 하기 화학식 5의 보론산하에 반응시키며, ⅴ)가수분해하여 생성된다.
상기 반응 ⅰ) 내지 ⅳ)반응은 친핵성 치환반응(nucleophile subtitution)으로 전기음성도가 큰 반응물들의 할로겐 치환기에 의해 탄소의 친전자성(electrophilic)을 증가시키고 출발물질 또는 전 단계의 생성물질들이 친핵체로 상기 탄소에 작용하여 일어난다.
따라서 상기 ⅰ) 내지 ⅳ) 단계에서 염기조건 하에서 반응시킴은 친핵체의 비공유 전자쌍이나 음이온을 안정화 시켜주기 위한 것으로, 이때 사용되는 염기는 상기 목적을 달성할 수 있는 염기로서 그 예로 탄산칼륨, 트리에틸아민, 암모니아 포르메이트, DIEA(N,N-디이소프로필에틸아민)등과 같은 무기 및 유기 염기가 있다. 상기 ⅳ)단계에서 염기 외에 보론산 하에서 반응시킴은 화합물의 구조적 다양성을 주기 위해 탄소-탄소 결합을 만들기 위한 것이다.
또한 상기 ⅴ)단계는 상기 ⅰ) 내지 ⅳ)단계에서 화학식 3 또는 4의 반응물들과 하기 화학식 2에서 벤젠고리의 -OH기와 경쟁적으로 반응할 수 있는 말단부의 -COOH의 반응을 억제하기 위해 반응시 -COOH에서 입체적인 방어막이 될 수 있는 포 화 탄화수소 라디칼로 치환하여 -COOZ 형태의 출발물질과 반응시킨 후 다시 원래 상태로 복원하기 위하여 가수분해반응으로 -COOZ에서 -COOH로 복원하는 반응이다.
상기 각 반응을 시킬 때 출발물질 및 반응물들을 반응용매에 넣고 혼합 교반함으로서 반응이 이루어지며, 이때 반응 용매는 반응에 영향을 미치지 않으며 상기 친핵성 치환반응 및 가수분해를 원활하게 하는 것으로 메탄올 등의 알콜류, 디옥산, 테트라히드로퓨란(THF) 등의 에테르류, 벤젠, 톨루엔 등의 방향족 용매, 디클로로메탄, 디클로로에탄 등의 염화탄화수소류, 아세토나이트릴, 디메틸포름아미드(DMF) 등과 같은 유기용매 또는 이들의 혼합물 등을 사용할 수 있으며, 반응 온도는 0~100℃ 범위에서 행하여 질 수 있다.
출발물질인 화학식 2의 화합물은 상업적으로 구입이 가능하고, 또는 보호되지 않은 카르복실산의 에테르화 반응에 의해 제조되며, 화학식 3 내지 5의 화합물도 상업적으로 구입가능 하거나, 용이하게 구입할 수 있는 유기 화합물로부터 제조하여 사용할 수 있다.
<화학식 2>
X, R1, R2는 상기 화학식 1에서 정의된 것과 같다. Z는 직쇄 또는 가지달린 사슬의 포화탄화수소 라디칼로, 바람직하게는 X가 O일 때는 t-Buthyl 기를 나타내 며, X가 -(CH2)m- 일 때는 methyl 기를 나타낸다.
<화학식 3>
n은 상기 화학식 1에서 정의된 바와 같이 1 내지 5의 정수를 나타낸다.
<화학식 4>
<화학식 5>
Y는 3,5-비스트라이프루오로메틸 또는 4-트라이플루오로메틸을 나타낸다.
구체적으로 상기 화학식 1에서 X가 -CH2-이고, R1 및 R2가 수소이며, n이 3인 화합물의 제조방법은 반응식 1과 같다.
<반응식 1>
상기 반응식 1에 나타낸 것과 같이, 4-하이드록시페닐프로판산을 출발 물질로 하여 공지된 에스터화 반응을 통해 화합물 Ia를 형성한 후 페놀을 3-브로모프로판올과 염기 조건에서 반응하여 화합물 IIa을 형성할 수 있다. 화합물 IIa의 하이드록시기와 사이안우릭클로라이드 (cyanuric chloride)를 염기 조건하에서 반응하여 화합물 IIIa를 형성한 후 아민 R3 를 첨가하여 화합물 IVa를 형성하였다. 화합물 IVa의 남은 클로라이드를 아민 R4 또는 상기 화학식 5의 보론산과 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐 0.2당량, 및 세슘카보네이트를 염기로 사용해 다이옥산 용매 하에서 90℃에서 5시간동안 반응하여 화합물 Va를 형성한 후 가수분해하여 원하는 화합물 VIa을 얻을 수 있었다.
또한, 상기 화학식 1에서 X가 -O-이고, R1 및 R2가 메틸기이며, n이 2 또는 3인 화합물의 제조방법은 반응식 2 및 반응식 4와 같다.
<반응식 2>
상기 반응식 2에 나타낸 바와 같이, 고체상 반응을 통해 다양한 형태의 화합물을 합성할 수 있다. PAL resin에 1차 아민 R3를 가하여 환원화 아민반응을 통해 Building Block II를 형성한 후(Chang, Y. T. and Moon, H. S.; et al. Org. Lett . 2003, 5, 117-120), 사이안우릭클로라이드(cyanuric chloride)를 이용하여 만든 Building Block I을 염기 조건 하에서 반응하여 화합물 Ib를 형성한다. 화합물 1b 의 남은 클로라이드를 아민 R4 또는 상기 화학식 5의 보론산과 반응하여(Chang, Y. T. and Moon, H. S.; et al. J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 11608-11609) 화합물 IIb를 형성한 후 가수분해하여 원하는 화합물 IIIb을 얻을 수 있다. 상기의 반응에 사용된 PAL resin은 Midwest Bio-Tech 사의 제품을 사용할 수 있다. 화합물 IIb를 형성하기 위해 사용된 아민과 보론산은 4당량 이상을 사용할 수 있고, 고체상 resin은 MidWest Bio-Tech 사의 PAR resin(substitution : 1.1 mmole/g)을 사용할 수 있으며, 고체상반응에서 사용된 용매는 모두 HPLC급을 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 고체상 반응을 통해 합성한 화합물의 분석은 Water 사의 quatromicro기종을 사용하여 LC/Mass 로 확인할 수 있고, HPLC 컬럼은 phenomenex사의 MercuryMS 컬럼 (20 X 20 mm)을 이용할 수 있으며, 이 때 이동상은 물과 아세토니트릴을 사용할 수 있다. 또한 화합물의 일부는 1H NMR 스펙트럼을 브루커 DPX 400MHz 스펙트로미터를 사용하여 기록할 수 있다. 상기 고체상 반응을 이용하여 제조된 본 발명의 화합물에서 그 순도가 90% 이상인 화합물은 별도의 정제를 실시하지 않을 수도 있으며 순도 90% 이하의 화합물은 Isco사의 sq 16X Combiflash를 이용하여 실리카겔 컬럼을 실시하여 순수한 본 발명의 화합물을 얻을 수 있다.
반응식 3은 상기 반응에 사용된 Building Block I을 합성하기 위한 것을 나타내었다.
<반응식 3>
상기 반응식 3에서와 같이 Building Block I을 합성하기 위하여 4-벤질옥시페놀을 출발물질로 하여 t-Butyl-α-bromoisobutyrate와 염기하에서 반응하여 화합물 1a를 형성 한 후 수소화 반응을 통해 화합물 1b를 얻을 수 있다. 화합물 1b를 2-브로모에탄올 또는 3-브로모프로판올과 반응하여 화합물 1c를 형성한 후 사이안우릭클로라이드 (cyanuric chloride)와 염기 조건하에서 반응하여 바람직한 화합물 Building Block I을 얻을 수 있다.
하기 반응식 4는 반응식 2와 유사한 형태의 화합물을 합성하는 제조방법이나, 차이점은 액상 반응을 통해 화합물을 합성하는 것이다.
<반응식 4>
상기 반응식 4에서, 화합물 1d (Building Block I)의 합성은 반응식 3의 Building Block I의 합성에서 기술 된 것이다. 화합물 1d (Building Block I)와 아민 R3 를 반응하여 화합물 Ic를 형성한 후 화합물 Ic의 남은 클로라이드를 아민 R4 또는 상기 화학식 5의 보론산과 반응하여 화합물 IIc를 형성한다. 화합물 IIc을 트 리플루오로아세트산(10%)가 포함된 테트라하이드로퓨란 용매를 사용해 가수분해하여 원하는 화합물 IIIc를 얻을 수 있다.
상기 반응식 1 내지 4 에서 R3 및 R4 는 상기 화학식 1에서 정의된 것과 같으며, 출발물질 및 중간체는 상업적으로 구입가능한 유기 화합물로부터 제조되거나 공지된 유기합성 방법을 통해 제조될 수 있다. 상기 반응식 1내지 4에서 사용되는 염기는 탄산칼륨, 트리에틸아민, 암모니아 포르메이트, DIEA(N,N-디이소프로필에틸아민)등과 같은 무기 및 유기 염기가 적당하다. 반응용매로는 메탄올 등의 알콜류, 디옥산, 테트라히드로퓨란(THF) 등의 에테르류, 벤젠, 톨루엔 등의 방향족 용매, 디클로로메탄, 디클로로에탄 등의 염화탄화수소류, 아세토나이트릴, 디메틸포름아미드(DMF) 등과 같은 유기용매 또는 이들의 혼합물이 적당하다.
본 발명의 화학식 1 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은 통상의 전환 공정에 의해 제조될 수 있다.
아울러 본 발명은 상기 화학식 1 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 PPAR 효능제(PPAR Agonist)로서 용도를 제공한다.
본 발명에서 화학식 1 화합물의 PPAR 활성에 관한 EC50 값을 비교 분석 한 결과 본 발명의 화합물이 PPAR-α에 대해서는 EC50 값이 0.5~100μM로, PPAR-γ에 대해서는 1~>200μM로 나타나 적은 농도로도 50% 이상의 PPAR의 활성효과를 가짐을 확인하였다. 따라서 본 발명에 따른 화학식 1 화합물은 PPAR로 인해 매개 되는 질병 및 혈당 저하 작용, 혈중 지질 저하 작용, 그리고 인슐린 저항성 개선작용을 가지는 PPAR 효능제로 유용하게 이용될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 목적하는 바에 따라 경구, 피부, 피하조직, 정맥내, 근육내, 직장, 구강내, 비내, 및 눈 등의 경로를 통해 투여될 수 있으며, 투여 형태의 목적에 맞게 하나 이상의 약제학적 부형제를 첨가할 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 1 화합물의 투여용량은 하루에 체중 1kg 당 0.1-1000 mg의 양을 1회 내지 수회로 나누어 투여할 수 있다. 특정 환자에 대해서는 투여용량을 조절 할 수 있으며, 약제 혼합 및 질환의 정도에 따라 변화시킬 수 있다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 제조예, 실시예 및 실험예를 제시한다. 제조예는 본 발명의 화합물 제조시에 생성되는 중간체의 제조를 실시한 것이다. 그러나 하기의 제조예, 실시예 및 실험예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 실시예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
<제조예 1> 2-4-[2-(4,6-다이클로로-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시)-에톡시]페녹시-2-메틸-프로판산 3차-부틸에스터(1d-1)의 제조
하기 제조단계는 상기 반응식 3에 근거한 것으로 Building Block I의 2-4-[2-(4,6-다이클로로-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시)-에톡시]페녹시-2-메틸-프로판산 3차-부틸에스터(1d-1)를 제조하는 과정이다.
단계 1: 2-(4-벤질옥시-페녹시)-2메틸-프로판산 3차-부틸에스터(1a)의 제조
4-벤질옥시페놀(10.0 g, 50.00 mmole), 3차 부틸-알파-브로모이소부티레이트(16.7 g. 75.00 mmole) 및 포다슘카보네이트(10.4 g, 75.00 mmole)를 아세톤 (100 mL) 용매 하에서 48시간 동안 환류하여 반응시켰다. TLC 확인 후 반응물을 여과하고 여과액을 감압하여 용매를 제거 한 후 물(100 mL)과 에틸아세테이트(300 mL)를 사용하여 추출하였다. 유기층을 물(50 mL X 2)과 소금물(30 mL)을 사용하여 세척 한 후 분리하고, 분리된 유기층으로부터 무수 황산마그네슘을 사용하여 물을 제거하고, 여과 및 감압하여 에틸아세테이트를 제거하였다. 에틸아세테이트와 헥산을 전개용매로 사용한 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하여 65 %의 수율로 2-(4-벤질옥시-페녹시)-2-메틸-프로판산 3차-부틸에스터(1a)를 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) 7.37 (m, 5H, ), 6.83 (s, 4H, ph), 4.99 (s, 2H, benzyl CH2), 1.51 (s, 6H, -each CH3), 1.45 (s, 9H, -t-butyl).
단계 2: 2-(4-하이드록시-페녹시)-2-메틸-프로판산 3차-부틸에스터(1b)의 제조
단계 1에서 얻어진 2-(4-벤질옥시-페녹시)-2-메틸-프로판산 3차-부틸에스터(10.0 g, 29.22 mmole)를 THF (100 mL)에 녹인 후 10% Pd-C(5.0 g)를 가하여 수소의 압력을 40 psi로 유지한 채 수소화 반응을 12시간동안 실시하였다. TLC 확인 후 반응물을 여과하고 여과액을 감압하여 용매를 제거 한 후, 에틸아세테이트와 헥산을 전개용매로 사용한 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하여 90 % 수율의 2-(4-하이드록시-페녹시)-2-메틸-프로판산 3차-부틸에스터(1b)를 무색의 오일 형태로 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) 7.75 (m, 2H, ), 6.63 (m, 2H, ph), 5.09 (s, 1H, -OH), 1.50 (s, 6H, -each CH3), 1.45 (s, 9H, -t-butyl).
단계 3: 2-[(4-(2-하이드록시-에톡시)페녹시]-2-메틸-프로판산 3차-부틸에스터(1c-1)의 제조
단계 2의 2-(4-하이드록시-페녹시)-2-메틸-프로판산 3차-부틸에스터 (16.0 g, 63.41 mmole), 2-브로모에탄올(10.3 g, 82.43 mmole) 및 포타슘카포네이트(10.4 g, 75.00 mmole)를 DMF (80 mL) 용매 하에서 5시간 동안 100℃ 온도에서 반응시켰다. TLC 확인 후 반응물을 여과하고 여과액을 감압하여 용매를 제거 한 후 물(100 mL)과 에틸아세테이트(300 mL)를 사용하여 추출하였다. 유기층을 물(50 mL X 2)과 소금물(30 mL)를 사용하여 세척 한 후 분리하여 분리된 유기층으로부터 무수 황산마그네슘을 사용하여 물을 제거하고, 여과 및 감압하여 에틸아세테이트를 제거하였다. 에틸아세테이트와 헥산을 전개용매로 사용한 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하여 75 % 수율의 2-[(4-(2-하이드록시-에톡시)페녹시]-2-메틸-프로판산 3차-부틸에스터 (1c-1)를 무색의 오일로 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) 6.82 (d, 2H, J=9.2 Hz, ), 6.77 (d, 2H, J=8.8 Hz, ), 4.01 (m, 2H, -CH2), 3.92 (m, 2H, -CH2), 1.51 (s, 6H, -each CH3), 1.45 (s, 9H, -t-butyl).
단계 4: 2-4-[2-(4,6-다이클로로-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시)-에톡시]페녹시-2-메틸-프로판산 3차-부틸에스터(1d-1)의 제조
단계 3의 2-[(4-(2-하이드록시-에톡시)페녹시]-2-메틸-프로판산 3차-부틸에스터(13.5 g, 44.50 mmole), 포타슘카포네이트(10.4 g, 75.00 mmole), 18-6-크라운에테르(100 mg) 및 사이안우릭클로라이드(8.2 g, 44.5 mmole)을 톨루엔 용매 하에서 3시간 동안 80 ℃ 온도에서 반응시켰다. TLC 확인 후 반응물을 여과하고 여과액을 감압하여 용매를 제거 한 후 물(100 mL)과 에틸아세테이트(300 mL)를 사용하여 추출하였다. 유기층을 물(50 mL X 2)과 소금물(30 mL)을 사용하여 세척 한 후 분리하고, 분리된 유기층으로부터 무수 황산마그네슘을 사용하여 물을 제거하고, 여과 및 감압하여 에틸아세테이트를 제거하였다. 에틸아세테이트와 헥산을 전개용매로 사용한 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하여 75 % 수율의 2-4-[2-(4,6-다이클로로-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시)-에톡시]페녹시-2-메틸-프로판산 3차-부틸에스터(1d-1)를 무색의 오일 형태로 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) 6.81 (d, 2H, J=8.8 Hz, ), 6.75 (d, 2H, J=9.2 Hz, ), 4.79 (t, 2H, J=4.6 Hz, -CH2), 4.26 (m, 2H, J=4.8 Hz, -CH2), 1.49 (s, 6H, -each CH3), 1.44 (s, 9H, -t-butyl).
<제조예 2> 2-4-[2-(4,6-다이클로로-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시)-프로폭시]페녹시-2-메틸-프로판산 3차-부틸에스터(1d-2)의 제조
하기 제조단계는 상기 반응식 3에 근거하여 Building Block I의 2-4-[2-(4,6-다이클로로-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시)-프로폭시]페녹시-2-메틸-프로판산 3차-부틸에스터(1d-2)를 제조하는 과정이다.
단계 1: 2-(4-벤질옥시-페녹시)-2메틸-프로판산 3차-부틸에스터(1a)의 제조
상기 제조예 1의 단계 1과 동일하게 2-(4-벤질옥시-페녹시)-2-메틸-프로판산 3차-부틸에스터(1a)를 얻었다.
단계 2: 2-(4-하이드록시-페녹시)-2-메틸-프로판산 3차-부틸에스터(1b)의 제조
상기 제조예 1의 단계 2와 동일하게 2-(4-하이드록시-페녹시)-2-메틸-프로판산 3차-부틸에스터(1b)를 얻었다.
단계 3: 2-[(4-(2-하이드록시-프로폭시)페녹시]-2-메틸-프로판산 3차-부틸에 스터(1c-2)의 제조
상기 단계 2에서 얻어진 2-(4-하이드록시-페녹시)-2-메틸-프로판산 3차-부틸에스터(6.0 g, 23.78 mmole), 3-브로모프로판올 (4.0 g, 28.54 mmole) 및 포타슘카포네이트(5.2 g, 37.50 mmole)를 DMF(60 mL) 용매 하에서 5시간 동안 100 ℃ 온도에서 반응시켜 70 % 수율의 2-[(4-(2-하이드록시-프로폭시)페녹시]-2-메틸-프로판산 3차-부틸에스터(1c-2)를 무색의 오일 형태로 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) 6.81 (d, 2H, J=9.0 Hz, ), 6.75 (d, 2H, J=8.8 Hz, ), 4.93 (m, 2H, -CH2), 3.35 (m, 2H, -CH2), 1.81(m, 2H, -CH2), 1.45 (s, 6H, -each CH3), 1.39 (s, 9H, -t-butyl).
단계 4: 2-4-[2-(4,6-다이클로로-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시)-프로폭시]페녹시-2-메틸-프로판산 3차-부틸에스터(1d-2)의 제조
상기 제조예 1의 단계 4와 동일한 방법을 사용하여 70 % 수율의 2-4-[2-(4,6-다이클로로-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시)-프로폭시]페녹시-2-메틸-프로판산 3차-부틸에스터 (1d-2)를 무색의 오일 형태로 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) 6.88 (d, 2H, J=8.9 Hz, ), 6.82 (d, 2H, J=8.8 Hz, ), 4.65 (m, 2H, J=4.6 Hz, -CH2), 4.31 (m, 2H, -CH2), 1.86(m, 2H, -CH2), 1.48 (s, 6H, -each CH3), 1.42 (s, 9H, -t-butyl).
<실시예 1> 3-4-[3-(4-이소프로필아미노-6-메틸아미노-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시-프로폭시]-페닐-프로판산의 제조
단계 1 : 3-(4-하이드록시-페닐)-프로판산 메틸에스터(Ia)의 제조
4-하이드록시 페닐프로판산 (10.0 g, 601.8 mmole)을 메탄올(500 mL)에 녹인 후 황산 (10 mL)를 0 ℃ 에서 천천히 첨가하였다. 혼합물의 온도를 80 ℃ 로 올린 후 3시간 동안 교반시켰다. 진공중에 농축하여 메탄올을 제거한 후 물(200 mL)과 에틸아세테이트(2 x 300 mL)를 사용하여 추출하였다. 유기층을 분리하고 분리된 유기층으로부터 무수 황산마그네슘을 사용하여 물을 제거하고, 여과하고 감압하여 에틸아세테이트를 제거하였다. 에틸아세테이트와 헥산을 실리카겔 컬럼분리하여 90% 수율로 3-(4-하이드록시-페닐)-프로판산 메틸에스터를 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) 9.16 (s, 1H, -OH), 6.96 (d, 2H, J=8.4 Hz, ), 6.93 (d, 2H, J=8.8 Hz, ), 3.55 (s, 3H), 2.71 (m, 2H), 2.53 (m, 2H).
단계 2 : 3-[4-(3-하이드록시-프로폭시)-페닐]-프로판산 메틸에스터(IIa)의 제조
상기 단계 1에서 제조된 3-(4-하이드록시-페닐)-프로판산 메틸에스터 (5.6 g, 31.1 mmole)과 3-브로모프로판올(5.6 g, 40.4 mmole)을 DMF(50 mL)에 녹인 후 포타슘카보네이트(5.0 g)를 가하여 100 ℃에서 12시간 동안 반응시켰다. TLC 확인 후 반응물을 여과하고 여과액을 감압하여 용매를 제거 한 후에 물(100 mL)과 에틸아세테이트(300 mL)를 사용하여 추출하였다. 유기층을 물 (50 mL X 2)과 소금물 (30 mL)을 사용하여 세척 한 후 분리하고, 분리된 유기층으로부터 무수 황산마그네슘을 사용하여 물을 제거하고 여과 및 감압하여 에틸아세테이트를 제거하였다. 에틸아세테이트와 헥산을 전개용매로 한 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하여 65 % 수율의 3-[4-(3-하이드록시-프로폭시)-페닐]-프로판산 메틸에스터 (IIa)를 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) 7.08 (d, 2H, J=8.4 Hz, ), 6.80 (d, 2H, J=8.8 Hz, ), 4.09 (t, 2H, J=5.6 Hz), 3.84 (m, 2H), 3.65 (s, 3H), 2.78 (t, 2H, J=8.0 Hz), 2.59 (t, 2H, J=8.0 Hz), 2.09 (m, 2H).
단계 3 : 3-4-[3-(4,6-다이클로로-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시)-프로폭시]-페닐-프로판산 메틸에스터(IIIa)의 제조
상기 단계 2에서 제조된 3-[4-(3-하이드록시-프로폭시)-페닐]-프로판산 메틸에스터(4.6 g, 25.2 mmole), 사이안우릭클로라이드(6.0 g, 25.2 mmole), 포타슘카보네이트 (5.0 g), 및 18-6-크라운에테르(50 mg)를 용매 톨루엔(50 mL)을 사용하여 80 ℃에서 1시간 동안 반응시켰다. TLC 확인 후 반응물을 여과하고 여과액을 감압하여 용매를 제거 한 후 물(100 mL)과 에틸아세테이트(300 mL)를 사용하여 추출하 였다. 유기층을 물(50 mL X 2)과 소금물(30 mL)을 사용하여 세척 한 후 분리하고, 분리된 유기층으로부터 무수 황산마그네슘을 사용하여 물을 제거하고 여과 및 감압하여 에틸아세테이트를 제거하였다. 에틸아세테이트와 헥산을 전개용매로 한 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하여 70 % 수율의 3-4-[3-(4,6-다이클로로-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시)-프로폭시]-페닐-프로판산 메틸에스터(IIIa)를 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) 7.09 (d, 2H, J=8.4 Hz, ), 6.82 (d, 2H, J=8.8 Hz, ), 4.42 (t, 2H, J=6.0 Hz), 4.03 (m, 2H), 3.55 (s, 3H), 2.76 (m, 2H), 2.55 (m, 2H), 2.11 (m, 2H).
단계 4 : 3-4-[3-(4-클로로-6-메틸아미노-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시)-프로폭시]-페닐-프로판산 메틸에스터(IVa)의 제조
상기 단계 3에서 제조된 3-4-(4,6-다이클로로-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시-프로폭시]-페닐-프로판산 메틸에스터(3.0 g, 8.2 mmole), 메틸아민(0.3 g, 9.8 mmole), 및 DIEA(2mL)를 용매 THF(20 mL) 하에서 상온에서 1시간 동안 반응시켰다. TLC 확인 후 반응물을 여과하고 여과액을 감압하여 용매를 제거 한 후 물(20 mL)과 에틸아세테이트(50 mL)를 사용하여 추출하였다. 유기층을 물(10 mL X 2)과 소금물(20 mL)을 사용하여 세척 한 후 분리하고, 분리된 유기층으로부터 무수 황산마그네슘을 사용하여 물을 제거하고 여과 및 감압하여 에틸아세테이트를 제거하였다. 에 틸아세테이트와 헥산을 전개용매로 사용한 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하여 90 % 수율의 3-4-[3-(4-클로로-6-메틸아미노-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시)-프로폭시]-페닐-프로판산 메틸에스터(IVa)를 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) 7.09 (d, 2H, J=8.4 Hz, ), 6.82 (d, 2H, J=8.8 Hz, ), 4.39 (m, 2H), 4.02 (m, 2H), 3.55 (s, 3H), 2.77 (m, 5H), 2.56 (m, 2H), 2.11 (m, 2H).
MS(ES+) m/z 381.0 (M+1)
단계 5: 3-4-[3-(4-이소프로필아미노-6-메틸아미노-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시-프로폭시]-페닐-프로판산(Ⅵa)의 제조
상기 단계 4에서 제조된 3-4-[3-(4-클로로-6-메틸아미노-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시)-프로폭시]-페닐-프로판산 메틸에스터(0.2 g, 0.55 mmole), 이소프로필아민(2 당량), 및 DIEA (0.1 mL)를 용매 다이옥산(5 mL)을 사용하여 90 ℃에서 2시간 동안 반응시켰다. TLC 확인 후 반응물을 여과하고 여과액을 감압하여 용매를 제거 한 후 물(10 mL)과 에틸아세테이트 (30 mL)를 사용하여 추출하였다. 유기층을 물(10 mL X 2)과 소금물(10 mL)을 사용하여 세척 한 후에 분리하고, 분리된 유기층으로부터 무수 황산마그네슘을 사용하여 물을 제거하고, 여과 및 감압하여 에틸아세테이트를 제거하였다. 에틸아세테이트와 헥산을 전개용매로 사용한 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하여 바람직한 3차 프로판산 메틸에스터를 얻은 후 1N- NaOH(2 mL)와 THF (5 mL)를 사용하여 가수분해 반응을 통해 80 % 수율의 3-4-[3-(4-이소프로필아미노-6-메틸아미노-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시-프로폭시]-페닐-프로판산을 얻었다.
1H NMR ((DMSO-d6, 400 MHz) 7.11 (d, 2H, J=8.8 Hz, ), 6.82 (d, 2H, J=8.8 Hz, ), 4.39 (m, 2H), 4.02 (m, 2H), 3.30 (m, 1H), 2.76 (m, 5H), 2.58 (m, 2H), 2.13 (m, 2H), 1.15 (m, 6H).
<실시예 2> 3-4-[3-(4-사이클로프로필아미노-6-메틸아미노-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시-프로폭시]-페닐-프로판산의 제조
3-4-[3-(4-클로로-6-메틸아미노-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시-프로폭시]-페닐-프로판산 메틸에스터(0.2 g, 0.55 mmole) 및 사이클로프로필아민 (2 당량)을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 3-4-[3-(4-사이클로프로필아미노-6-메틸아미노-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시-프로폭시]-페닐-프로판산을 81 %의 수율로 얻었다.
1H NMR ((DMSO-d6, 400 MHz) 7.13 (m, 2H), 6.82 (d, 2H, J=8.8 Hz, ), 4.43 (m, 2H), 4.11 (m, 2H), 3.45 (m, 1H), 2.76 (m, 5H), 2.58 (m, 2H), 2.13 (m, 2H), 1.32 (m, 4H).
<실시예 3> 3-4-[3-(4-사이클로펜틸아미노-6-메틸아미노-[1,3,5]-트라이아진 -2-일옥시-프로폭시]-페닐-프로판산의 제조
3-4-[3-(4-클로로-6-메틸아미노-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시-프로폭시]-페닐-프로판산 메틸에스터(0.2 g, 0.55 mmole) 및 사이클펜틸아민(2 당량)을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 3-4-[3-(4-사이클로펜틸아미노-6-메틸아미노-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시-프로폭시]-페닐-프로판산을 82 %의 수율로 얻었다.
1H NMR ((DMSO-d6, 400 MHz) 7.12 (m, 2H), 6.84 (d, 2H, J=8.8 Hz), 4.34 (m, 2H), 4.09 (m, 2H), 3.21 (m, 1H), 2.76 (m, 5H), 2.48 (m, 2H), 2.13 (m, 2H), 1.88 (m, 4H), 1.38 (m, 4H).
<실시예 4> 3-4-[3-(4-메틸아미노-6-피페리딘-1-일-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시-프로폭시]-페닐-프로판산의 제조
3-4-[3-(4-클로로-6-메틸아미노-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시-프로폭시]-페닐-프로판산 메틸에스터(0.2 g, 0.55 mmole) 및 피페리딘(2 당량)을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 3-4-[3-(4-메틸아미노-6-피페리딘-1-일-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시-프로폭시]-페닐-프로판산을 82 %의 수율로 얻었다.
1H NMR ((DMSO-d6, 400 MHz) 7.18 (m, 2H), 6.82 (m, 2H), 4.39 (m, 2H), 4.12 (m, 2H), 3.82-3,78 (m, 4H), 2.76 (m, 5H), 2.48 (m, 2H), 2.13 (m, 2H), 1.72 (m, 6H).
<실시예 5> 3-4-[3-(4-메틸아미노-6-모포린-1-일-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시-프로폭시]-페닐-프로판산의 제조
3-4-[3-(4-클로로-6-메틸아미노-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시-프로폭시]-페닐-프로판산 메틸에스터(0.2 g, 0.55 mmole) 및 모포린(2 당량)을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 3-4-[3-(4-메틸아미노-6-모포린-1-일-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시-프로폭시]-페닐-프로판산을 82 %의 수율로 얻었다.
1H NMR ((DMSO-d6, 400 MHz) 12.02 (s, 1H), 7.10 (d, 2H, J=8.8 Hz), 6.81 (d, 2H, J=8.8 Hz, ), 4.32 (m, 2H), 4.01 (m, 2H), 3.59 (m, 8H), 2.74 (m, 5H), 2.53 (m, 2H), 2.07 (m, 2H).
<실시예 6> 3-[4-(3-4-[퓨란-2-일메틸)-아미노]-6-메틸아미노-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시-프로폭시)-페닐]-프로판산의 제조
3-4-[3-(4-클로로-6-메틸아미노-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시-프로폭시]-페닐-프로판산 메틸에스터 (0.2 g, 0.55 mmole) 및 퓨퍼릴아민(2 당량)을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 3-[4-(3-4-[퓨란-2-일메틸)-아미노-6-메틸아미노-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시-프로폭시)-페닐]-프로판산을 73 %의 수율로 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 12.04 (bs, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.10 (m, 2H), 6.81 (m, 3H), 6.76 (m, 1H), 4.48 (m, 2H), 4.32 (m, 2H), 4.01 (m, 2H), 2.74 (m, 5H), 2.53 (m, 2H), 2.07 (m, 2H).
<실시예 7> 3-(4-3-[4-(4-메톡시-벤질아미노-6-메틸아미노-메틸아미노-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-프로폭시-페닐)-프로판산의 제조
3-4-[3-(4-클로로-6-메틸아미노-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시-프로폭시]-페닐프로판산 메틸에스터(0.2 g, 0.55 mmole) 및 4-메톡시벤질아민(2 당량)을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 3-(4-3-[4-(4-메톡시-벤질아미노-6-메틸아미노-메틸아미노-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-프로폭시-페닐)-프로판산을 71 %의 수율로 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 12.06 (s, 1H), 7.18 (m, 2H), 7.10 (m, 2H), 6.82 (m, 4H), 4.32 (m, 4H), 4.11 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 2.72 (m, 5H), 2.45 (m, 2H), 2.03 (m, 2H).
MS(ES+) m/z 468.1 (M+1)
<실시예 8> 3-[4-(3-4-메틸아미노-6-[(사이오펜-2-일메틸)-아미노]-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시-프로폭시)-페닐]-프로판산의 제조
3-4-[3-(4-클로로-6-메틸아미노-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시-프로폭시]-페닐프로판산 메틸에스터(0.2 g, 0.55 mmole) 및 사이오펜-2일-메틸아민(2 당량)을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 3-[4-(3-4-메틸아미노-6-[(사이오펜-2-일메틸)-아미노]-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시-프로폭시)-페닐]-프로판산을 70 %의 수율로 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 12.02 (s, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.10 (m, 2H), 6.91 (m, 2H), 6.81 (m, 2H), 4.58 (m, 2H), 4.33 (m, 2H), 4.01 (m, 2H), 2.70 (m, 5H), 2.60 (m, 2H), 2.02 (m, 2H).
MS(ES+) m/z 433.0 (M+1)
<실시예 9> 3-(4-3-[4-메틸아미노-6-(4-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-프로폭시-페닐)-프로판산의 제조
3-4-[3-(4-클로로-6-메틸아미노-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시-프로폭시]-페닐프로판산 메틸에스터(0.2 g, 0.55 mmole) 및 4-트라이플루오로메틸벤질아민(2 당량)을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 3-(4-3-[4-메틸아미노-6-(4-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-프로폭시-페닐)-프로판산을 74 %의 수율로 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 12.02 (s, 1H), 7.63 (m, 2H), 7.44 (m, 2H), 7.07 (m, 2H), 6.76 (m, 2H), 4.48 (m, 2H), 4.25 (m, 2H), 4.00 (m, 2H), 3.58 (m, 1H), 2.72 (m, 5H), 2.49 (m, 2H), 1.98 (m, 2H).
<실시예 10> 3-[4-(3-4-메틸아미노-6-[4-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-일]-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시-프로폭시)-페닐]-프로판산의 제조
3-4-[3-(4-클로로-6-메틸아미노-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시-프로폭시]-페닐프로판산 메틸에스터(0.2 g, 0.55 mmole) 및 4-(3-트라이플루오로메틸페닐)-피페라진(2 당량)을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 3-[4-(3-4-메틸아미노-6-[4-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-일]-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시-프로폭시)-페닐]-프로판산을 74 %의 수율로 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 12.01 (s, 1H), 7.54 (m, 2H), 7.43 (m, 2H), 7.12 (m, 2H), 6.74 (m, 2H), 4.31 (m, 2H), 4.03 (m, 2H), 3.78 (m, 4H), 3.11 (m, 4H), 2.73 (m, 5H), 2.56 (m, 2H), 2.08 (m, 2H).
<실시예 11> 3-(4-3-[4-(2-클로로-벤질아미노)-6-메틸아미노-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-프로폭시-페닐)-프로판산의 제조
3-4-[3-(4-클로로-6-메틸아미노-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시-프로폭시]-페닐프로판산 메틸에스터(0.2 g, 0.55 mmole) 및 4-클로로벤질아민(2 당량)을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 3-(4-3-[4-(2-클로로-벤질아미노)-6-메틸아미노-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-프로폭시-페닐)-프로판산을 70 %의 수율로 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 12.04 (s, 1H), 7.54 (m, 2H), 7.40 (m, 3H), 7.12 (m, 3H), 6.56 (m, 2H), 4.46 (m, 2H), 4.24 (m, 2H), 4.07 (m, 2H), 3.59 (m, 1H), 2.70 (m, 5H), 2.49 (m, 2H), 2.08 (m, 2H).
<실시예 12> 3-(4-3-[4-메틸아미노-6-(4-페닐-피페라진-1-일)-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-프로폭시-페닐)-프로판산의 제조
3-4-[3-(4-클로로-6-메틸아미노-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시-프로폭시]-페닐프로판산 메틸에스터(0.2 g, 0.55 mmole) 및 4-페닐-피페라진(2 당량)을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 3-(4-3-[4-메틸아미노-6-(4-페닐-피페라진-1-일)-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-프로폭시-페닐)-프로판산을 70 %의 수율로 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 12.01 (s, 1H), 7.22 (m, 3H), 7.10 (m, 2H), 6.95 (m, 2H), 6.81 (m, 3H), 4.31 (m, 2H), 4.03 (m, 2H), 3.78 (m, 4H), 3.11 (m, 4H), 2.73 (m, 5H), 2.56 (m, 2H), 2.08 (m, 2H).
<실시예 13> 3-[4-(34-[4-(4-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-6-메틸아미노-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시-프로폭시)-페닐]-프로판산의 제조
3-4-[3-(4-클로로-6-메틸아미노-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시-프로폭시]-페닐프로판산 메틸에스터(0.2 g, 0.55 mmole) 및 4-(4-메톡시페닐)-피페라진(2 당량) 을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 3-[4-(34-[4-(4-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-6-메틸아미노-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시-프로폭시)-페닐]-프로판산 을 72 %의 수율로 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 12.01 (s, 1H), 7.31 (m, 2H), 7.23 (m, 2H), 7.10 (m, 2H), 6.74 (m, 2H), 4.31 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 4.03 (m, 2H), 3.78 (m, 4H), 3.11 (m, 4H), 2.73 (m, 5H), 2.56 (m, 2H), 2.08 (m, 2H).
<실시예 14> 3-[4-(3-4-[4-(2,5-다이메틸-페닐)-피페라진-1-일]-6-메틸아미노-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시-프로폭시)-페닐]-프로판산의 제조
3-4-[3-(4-클로로-6-메틸아미노-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시-프로폭시]-페닐프로판산 메틸에스터(0.2 g, 0.55 mmole) 및 4-(2,5-다이메틸-페닐)-피페라진(2 당량)을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 3-[4-(3-4-[4-(2,5-다이메틸-페닐)-피페라진-1-일]-6-메틸아미노-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시-프로폭시)-페닐]-프로판산을 70 %의 수율로 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 12.01 (s, 1H), 7.31 (m, 2H), 7.16 (m, 1H), 7.10 (m, 2H), 6.74 (m, 3H), 4.31 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 4.03 (m, 2H), 3.78 (m, 4H), 3.11 (m, 4H), 2.73 (m, 5H), 2.56 (m, 2H), 2,42 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.08 (m, 2H).
<실시예 15> 3-(4-3-[4-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-6-메틸아미노-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-프로폭시-페닐)-프로판산의 제조
3-4-[3-(4-클로로-6-메틸아미노-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시-프로폭시]-페닐프로판산 메틸에스터(0.2 g, 0.55 mmole), 3,5-비스트라이플루오로메틸페닐 보론산(0.18 g, 0.68 mmole), 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0.2 당량) 및 세슘카보네이트(100 mg)를 사용하여 다이옥산 용매 하에서 90 ℃에서 5시간 동안 반응시켜 3-(4-3-[4-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-6-메틸아미노-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-프로폭시-페닐)-프로판산 3차 부틸에스터를 제조하였다. 1N-NaOH를 사용하여 가수분해 반응을 통해 3-(4-3-[4-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-6-메틸아미노-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-프로폭시-페닐)-프로판산을 63 %의 수율로 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 12.06 (s, 1H), 8.77 (m, 2H), 8.32 (m, 1H), 7.09 (d, 2H, J=8.8 Hz), 6.82 (d, 2H, J=8.8 Hz), 4.54 (m, 2H), 4.07 (m, 2H), 2.95 (m, 1H), 2.84 (s, 3H), 2.71 (m, 2H), 2.47, 2.18 (m, 2H).
<실시예 16> 2-(4-3-[4-이소프로필아미노-6-(4-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-프로폭시-페녹시)-2-메틸-프로판산의 제조
상기 화학식 1에서 X가 -O- 이고, R1 및 R2가 메틸기이고 n이 2인 2-(4-3-[4- 이소프로필아미노-6-(4-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-프로폭시-페녹시)-2-메틸-프로판산을 제조하였다.
단계 1: 아세트산 2% 가 포함된 무수 THF (50 mL)에 PAL-aldehyde resin(1.0 g, 1.1 mmole) 및 4-트라이플루오로메틸벤질아민( 4.4 mmole, 4 eq)를 넣고 상온에서 1 시간 동안 교반하였다. 소듐 드리아세톡시보로하이드라이드(1.63 g, 7.7 mmole)를 반응물에 가하고 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응한 resin을 여과하고 DMF(10 mL X 3), 다이클로메탄(10 mL X 3), methanol(5 mL X 3)을 사용하여 세척하고 다시 다이클로메탄 (10 mL X 3)을 사용하여 세척하였다.
단계 2: 상기 단계 1에서 합성 된 resin (1.0 g)및 제조예 2에서 얻어진 2-4-[2-(4,6-다이클로로-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시)-프로폭시]페녹시-2-메틸-프로판산 3차-부틸에스터(4.4 mmole, 4 eq)를 다이이소프로필에딜아민(1 mL)을 염기로 사용하여 무수 THF (50 mL) 용매 하에서 2시간 동안 60 ℃ 온도에서 반응시켰다. 반응한 resin을 여과하고 DMF(10 mL X 3), 다이클로메탄(10 mL X 3), methanol(5 mL X 3)로 세척하고 다시 다이클로메탄(10 mL X 3)을 사용하여 세척하였다.
단계 3: 상기 단계 2에서 합성된 resin을 각각 20 mg 씩 소분하여 반응에 사용하였다. 소분된 resin(20 mg, 0.022 mmole) 및 이소프로필아민(0.088 mmole)을 다이이소프로필에틸아민(0.2 mL)을 염기로 사용하여 DMA (N,N-Dimethylacetamide, 2 mL) 용매하에 3시간 동안 120 ℃ 온도에서 반응시켰다. 반응한 resin을 여과하고 DMF(10 mL X 3), 다이클로메탄(10 mL X 3), methanol(5 mL X 3)로 세척하고 다시 다이클로메탄(10 mL X 3)을 사용하여 세척하였다.
단계 4: 상기 단계 3에서 얻어진 resin을 끊어내고 동시에 3차 부틸에스터를 가수분해하여, resin(20 mg, 0.022 mmole)을 10 % 트라이플루오르아세트산이 포함된 다이클로로메탄(5 mL) 용매 하에서 20 분 동안 상온에서 반응시켰다. 반응한 resin을 여과하고 용매를 감압함으로서 제거하여 2-(4-3-[4-이소프로필아미노-6-(4-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-프로폭시-페녹시)-2-메틸-프로판산을 얻었다. 화합물의 확인은 LC-Mass를 사용하여 확인하였다.
MS(ES+) m/z 564.1 (M+1)
<실시예 17> 2-(4-3-[4-사이클로프로필아미노-6-(4-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-프로폭시-페녹시)-2-메틸-프로판산의 제조
상기 제조예 2에서 얻어진 2-4-[2-(4,6-다이클로로-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시)-프로폭시]페녹시-2-메틸-프로판산 3차-부틸에스터를 사용하여 상기 실시예 16과 동일한 방법으로 합성하였다.
MS(ES+) m/z 562.1 (M+1)
<실시예 18> 2-(4-3-[4-사이클로펜틸아미노-6-(4-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-프로폭시-페녹시)-2-메틸-프로판산의 제조
상기 제조예 2에서 얻어진 2-4-[2-(4,6-다이클로로-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시)-프로폭시]페녹시-2-메틸-프로판산 3차-부틸에스터를 사용하여 상기 실시예 16과 동일한 방법으로 합성하였다.
MS(ES+) m/z 590.2 (M+1)
<실시예 19> 2-메틸-2-(4-3-[4-피페리딘-1-일-6-(4-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-프로폭시-페녹시)-프로판산의 제조
상기 제조예 2에서 얻어진 2-4-[2-(4,6-다이클로로-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시)-프로폭시]페녹시-2-메틸-프로판산 3차-부틸에스터를 사용하여 상기 실시예 16과 동일한 방법으로 합성하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 9.88 (s, 1H), 7.58 (m, 2H), 7.43 (m, 2H), 7.12 (m, 2H), 6.74 (m, 2H), 4.31 (m, 2H), 4.10 (m, 2H), 3.78 (m, 4H), 3.11 (m, 4H), 2.73 (m, 5H), 2.56 (m, 2H), 2.08 (m, 2H), 1.47 (s, 6H, -each CH3).
MS(ES+) m/z 590.1 (M+1)
<실시예 20> 2-메틸-2-(4-3-[4-모포린-4-일-6-(4-트라이플루오로메틸-벤질아 미노)-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-프로폭시-페녹시)-프로판산의 제조
상기 제조예 2에서 얻어진 2-4-[2-(4,6-다이클로로-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시)-프로폭시]페녹시-2-메틸-프로판산 3차-부틸에스터를 사용하여 상기 실시예 16과 동일한 방법으로 합성하였다.
MS(ES+) m/z 592.3 (M+1)
<실시예 21> 2-(4-3-[4-[(퓨란-2-일메틸)-아미노]-6-(4-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-프로폭시-페녹시)-2-메틸-프로판산의 제조
상기 제조예 2에서 얻어진 2-4-[2-(4,6-다이클로로-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시)-프로폭시]페녹시-2-메틸-프로판산 3차-부틸에스터를 사용하여 상기 실시예 16과 동일한 방법으로 합성하였다.
MS(ES+) m/z 602.2 (M+1)
<실시예 22> 2-메틸-2-(4-3-[4-[(사이오펜-2-일메틸)-아미노]-6-(4-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-프로폭시-페녹시)-프로판산의 제조
상기 제조예 2에서 얻어진 2-4-[2-(4,6-다이클로로-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시)-프로폭시]페녹시-2-메틸-프로판산 3차-부틸에스터를 사용하여 상기 실시예 16과 동일한 방법으로 합성하였다.
MS(ES+) m/z 618.1 (M+1)
<실시예 23> 2-(4-3-[4,6-비스-(4-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-프로폭시-페녹시)-프로판산의 제조
상기 제조예 2에서 얻어진 2-4-[2-(4,6-다이클로로-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시)-프로폭시]페녹시-2-메틸-프로판산 3차-부틸에스터를 사용하여 상기 실시예 16과 동일한 방법으로 합성하였다.
MS(ES+) m/z 680.3 (M+1)
<실시예 24> 2-메틸-2-(4-3-[4-[4-(4-니트로-벤질)-피페라진-1-일]-6-(4-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-프로폭시-페녹시)-프로판산의 제조
상기 제조예 2에서 얻어진 2-4-[2-(4,6-다이클로로-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시)-프로폭시]페녹시-2-메틸-프로판산 3차-부틸에스터를 사용하여 상기 실시예 16과 동일한 방법으로 합성하였다.
MS(ES+) m/z 726.4 (M+1)
<실시예 25> 2-메틸-2-(4-3-[4-(4-페닐-피페라진-1-일)-6-(4-트라이플루오로 메틸-벤질아미노)-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-프로폭시-페녹시)-프로판산의 제조
상기 제조예 2에서 얻어진 2-4-[2-(4,6-다이클로로-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시)-프로폭시]페녹시-2-메틸-프로판산 3차-부틸에스터를 사용하여 상기 실시예 16과 동일한 방법으로 합성하였다.
MS(ES+) m/z 667.3 (M+1)
<실시예 26> 2-메틸-2-[4-(3-4-(4-트라이플루오로메딜-벤질아미노)-6-[4-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-일]-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시-프로폭시-페녹시]-프로판산의 제조
상기 제조예 2에서 얻어진 2-4-[2-(4,6-다이클로로-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시)-프로폭시]페녹시-2-메틸-프로판산 3차-부틸에스터를 사용하여 상기 실시예 16과 동일한 방법으로 합성하였다.
MS(ES+) m/z 635.3 (M+1)
<실시예 27> 2-(4-3-[4-[4-(2,5-다이메틸-페닐)-피페라진-1-일]-6-(4-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-프로폭시-페녹시)-2-메틸-프로판산의 제조
상기 제조예 2에서 얻어진 2-4-[2-(4,6-다이클로로-[1,3,5]-트라이아진-2-일 옥시)-프로폭시]페녹시-2-메틸-프로판산 3차-부틸에스터를 사용하여 상기 실시예 16과 동일한 방법으로 합성하였다.
MS(ES+) m/z 695.1 (M+1)
<실시예 28> 2-메틸-2-(4-2-[4-피페리딘-1-일]-6-(4-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-에톡시-페녹시)-프로판산의 제조
상기 화학식 1에서 X가 -O- 이고, R1 및 R2가 메틸기이고 n이 2인 2-메틸-2-(4-2-[4-피페리딘-1-일]-6-(4-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-에톡시-페녹시)-프로판산을 제조하였다.
상기 제조예 1에서 얻어진 2-4-[2-(4,6-다이클로로-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시)-에톡시]페녹시-2-메틸-프로판산 3차-부틸에스터를 사용하여 상기 실시예 16의 단계 5 내지 8과 같은 고체상 반응들 통해 2-메틸-2-(4-2-[4-피페리딘-1-일]-6-(4-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-에톡시-페녹시)-프로판산을 합성하였다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) 9.91 (s, 1H, -COOH), 7.89 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.65 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.25 (m, 2H), 6.95 (m, 2H), 4.76 (m, 4H), 4.22 (t, 2H, J = 4.8 Hz), 3.76 (m, 4H), 1.62 (m, 2H), 1.52 (m, 4H), 1.42(s, 6H, -each CH3).
MS(ES+) m/z 576.1 (M+1)
<실시예 29> 2-(4-2-[4-(2-에틸-피페리딘-1-일)-6-(4-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-[1,3,5]-트라이아진-2-에톡시-페녹시)-2-메틸-프로판산의 제조
상기 제조예 1에서 얻어진 2-4-[2-(4,6-다이클로로-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시)-에톡시]페녹시-2-메틸-프로판산 3차-부틸에스터를 사용하여 상기 실시예 28과 동일한 방법으로 합성하였다.
MS(ES+) m/z 604.2 (M+1)
<실시예 30> 2-메틸-2-(4-2-[4-모포린-4-일-6-(4-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-에톡시-페녹시)-프로판산의 제조
상기 제조예 1에서 얻어진 2-4-[2-(4,6-다이클로로-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시)-에톡시]페녹시-2-메틸-프로판산 3차-부틸에스터를 사용하여 상기 실시예 28과 동일한 방법으로 합성하였다.
MS(ES+) m/z 578.4 (M+1)
<실시예 31> 2-(4-2-[4-에틸아미노-6-(4-트라이플루오로메틸-벤질아미노)- [1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-에톡시-페녹시)-2-메틸-프로판산의 제조
상기 제조예 1에서 얻어진 2-4-[2-(4,6-다이클로로-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시)-에톡시]페녹시-2-메틸-프로판산 3차-부틸에스터를 사용하여 상기 실시예 28과 동일한 방법으로 합성하였다.
MS(ES+) m/z 536.1 (M+1)
<실시예 32> 2-(4-2-[4-사이클로펜틸아미노-6-(4-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-에톡시-페녹시)-2-메틸-프로판산의 제조
상기 제조예 1에서 얻어진 2-4-[2-(4,6-다이클로로-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시)-에톡시]페녹시-2-메틸-프로판산 3차-부틸에스터를 사용하여 상기 실시예 28과 동일한 방법으로 합성하였다.
MS(ES+) m/z 576.1 (M+1)
<실시예 33> 2-(4-2-[4-사이클로햅틸아미노-6-(4-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-에톡시-페녹시)-2-메틸-프로판산의 제조
상기 제조예 1에서 얻어진 2-4-[2-(4,6-다이클로로-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시)-에톡시]페녹시-2-메틸-프로판산 3차-부틸에스터를 사용하여 상기 실시예 28과 동일한 방법으로 합성하였다.
MS(ES+) m/z 604.2 (M+1)
<실시예 34> 2-(4-2-[4-[(퓨란-2일메틸)-아미노]-6-(4-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-에톡시-페녹시)-2-메틸-프로판산의 제조
상기 제조예 1에서 얻어진 2-4-[2-(4,6-다이클로로-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시)-에톡시]페녹시-2-메틸-프로판산 3차-부틸에스터를 사용하여 상기 실시예 28과 동일한 방법으로 합성하였다.
MS(ES+) m/z 588.2 (M+1)
<실시예 35> 2-메틸-2-(4-2-[4-사이오펜-2일메틸)-아미노]-6-(4-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-에톡시-페녹시)-프로판산의 제조
상기 제조예 1에서 얻어진 2-4-[2-(4,6-다이클로로-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시)-에톡시]페녹시-2-메틸-프로판산 3차-부틸에스터를 사용하여 상기 실시예 28과 동일한 방법으로 합성하였다.
MS(ES+) m/z 604.1 (M+1)
<실시예 36> 2-메틸-2-(4-2-[4-(4-페닐-피페라진-2-일)-6-(4-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-에톡시-페녹시)-프로판산의 제조
상기 제조예 1에서 얻어진 2-4-[2-(4,6-다이클로로-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시)-에톡시]페녹시-2-메틸-프로판산 3차-부틸에스터를 사용하여 상기 실시예 28과 동일한 방법으로 합성하였다.
MS(ES+) m/z 652.9 (M+1)
<실시예 37> 2-(4-2-[4-(2-메톡시-벤질아미노)-6-(4-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-에톡시-페녹시)-2-메틸-프로판산의 제조
상기 제조예 1에서 얻어진 2-4-[2-(4,6-다이클로로-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시)-에톡시]페녹시-2-메틸-프로판산 3차-부틸에스터를 사용하여 상기 실시예 28과 동일한 방법으로 합성하였다.
MS(ES+) m/z 628.1 (M+1)
<실시예 38> 2-(4-2-[4-(2,5-다이플루오로-벤질아미노)-6-(4-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-에톡시-페녹시)-2-메틸-프로판산의 제조
상기 제조예 1에서 얻어진 2-4-[2-(4,6-다이클로로-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시)-에톡시]페녹시-2-메틸-프로판산 3차-부틸에스터를 사용하여 상기 실시예 28과 동일한 방법으로 합성하였다.
MS(ES+) m/z 633.9 (M+1)
<실시예 39> 2-(4-2-[4-(4-플루오로-벤질아미노)-6-(4-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-에톡시-페녹시)-2-메틸-프로판산의 제조
상기 제조예 1에서 얻어진 2-4-[2-(4,6-다이클로로-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시)-에톡시]페녹시-2-메틸-프로판산 3차-부틸에스터를 사용하여 상기 실시예 28과 동일한 방법으로 합성하였다.
MS(ES+) m/z 616.1 (M+1)
<실시예 40> 2-4-[2-(4-이소프로필아미노)-6-피페리딘-1-일-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시)-에톡시]-페녹시-2-메틸-프로판산의 제조
상기 제조예 1에서 얻어진 2-4-[2-(4,6-다이클로로-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시)-에톡시]페녹시-2-메틸-프로판산 3차-부틸에스터를 사용하여 상기 실시예 28과 동일한 방법으로 합성하였다.
MS(ES+) m/z 460.1 (M+1)
<실시예 41> 2-(4-2-[4-(2-에틸-피페리딘-1-일)-6-이소프로필아미노-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-에톡시-페녹시)-2-메틸-프로판산의 제조
상기 제조예 1에서 얻어진 2-4-[2-(4,6-다이클로로-[1,3,5]-트라이아진-2-일 옥시)-에톡시]페녹시-2-메틸-프로판산 3차-부틸에스터를 사용하여 상기 실시예 28과 동일한 방법으로 합성하였다.
MS(ES+) m/z 488.1 (M+1)
<실시예 42> 2-4-[2-(4-이소프로필아미노-6-모포린-4-일-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시)-에톡시]-페녹시-2-메틸-프로판산의 제조
상기 제조예 1에서 얻어진 2-4-[2-(4,6-다이클로로-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시)-에톡시]페녹시-2-메틸-프로판산 3차-부틸에스터를 사용하여 상기 실시예 28과 동일한 방법으로 합성하였다.
MS(ES+) m/z 462.1 (M+1)
<실시예 43> 2-(4-2-[4-이소프로필아미노-6-(4-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-에톡시-페녹시)-2-메틸-프로판산의 제조
2-4-[2-(4,6-다이클로로-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시)-에톡시]페녹시-2-메틸-프로판산 3차-부틸에스터를 사용하여 상기 실시예 28과 동일한 방법으로 합성하였다.
MS(ES+) m/z 549.9 (M+1)
<실시예 44> 2-4-[2-(4-사이클로펜틸아미노-6-이소프로필아미노-[1,3,5]-트 라이아진-2-일옥시)-에톡시-페녹시-2-메틸-프로판산의 제조
상기 제조예 1에서 얻어진 2-4-[2-(4,6-다이클로로-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시)-에톡시]페녹시-2-메틸-프로판산 3차-부틸에스터를 사용하여 상기 실시예 28과 동일한 방법으로 합성하였다.
MS(ES+) m/z 460.3 (M+1)
<실시예 45> 2-4-[2-(4-사이클로햅틸아미노-6-이소프로필아미노-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시)-에톡시-페녹시-2-메틸-프로판산의 제조
상기 제조예 1에서 얻어진 2-4-[2-(4,6-다이클로로-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시)-에톡시]페녹시-2-메틸-프로판산 3차-부틸에스터를 사용하여 상기 실시예 28과 동일한 방법으로 합성하였다.
MS(ES+) m/z 488.2 (M+1)
<실시예 46> 2-[4-(2-4-[(퓨란-2일메틸)-아미노]-6-이소프로필아미노-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시-에톡시)-페녹시]-2-메틸-프로판산의 제조
상기 제조예 1에서 얻어진 2-4-[2-(4,6-다이클로로-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시)-에톡시]페녹시-2-메틸-프로판산 3차-부틸에스터를 사용하여 상기 실시예 28과 동일한 방법으로 합성하였다.
MS(ES+) m/z 472.2 (M+1)
<실시예 47> 2-[4-(2-4-이소프로필아미노-6-[(사이오펜-2일메틸)-아미노]-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시-에톡시)-페녹시]-프로판산의 제조
상기 제조예 1에서 얻어진 2-4-[2-(4,6-다이클로로-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시)-에톡시]페녹시-2-메틸-프로판산 3차-부틸에스터를 사용하여 상기 실시예 28과 동일한 방법으로 합성하였다.
MS(ES+) m/z 488.1 (M+1)
<실시예 48> 2-(4-2-[4-이소프로필아미노-6-(4-페닐-피페라진-1-일)-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-에톡시-페녹시)-2-메틸-프로판산의 제조
상기 제조예 1에서 얻어진 2-4-[2-(4,6-다이클로로-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시)-에톡시]페녹시-2-메틸-프로판산 3차-부틸에스터를 사용하여 상기 실시예 28과 동일한 방법으로 합성하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 9.91 (s, 1H, -COOH), 7.28 (m, 2H), 6.95 (m, 2H), 6.87 (m, 2H), 6.76 (m, 5H), 4.83 (m, 2H), 4.58 (m, 2H), 4.19 (m, 4H), 3.93 (m, 4H), 3.09 (m, 1H), 1.49 (s, 6H, -each CH3), 1.22 (m, 6H).
MS(ES+) m/z 537.3 (M+1)
<실시예 49> 2-(4-2-[4-이소프로필아미노-6-(2-메톡시-벤질아미노)-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-에톡시-페녹시)-2-메틸-프로판산의 제조
상기 제조예 1에서 얻어진 2-4-[2-(4,6-다이클로로-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시)-에톡시]페녹시-2-메틸-프로판산 3차-부틸에스터를 사용하여 상기 실시예 28과 동일한 방법으로 합성하였다.
MS(ES+) m/z 511.9 (M+1)
<실시예 50> 2-(4-2-[4-(2,5-다이플루오로-벤질아미노)-6-이소프로필아미노-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-에톡시-페녹시)-2-메틸-프로판산의 제조
상기 제조예 1에서 얻어진 2-4-[2-(4,6-다이클로로-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시)-에톡시]페녹시-2-메틸-프로판산 3차-부틸에스터를 사용하여 상기 실시예 28과 동일한 방법으로 합성하였다.
MS(ES+) m/z 518.1 (M+1)
<실시예 51> 2-(4-2-[4-(4-플루오로-벤질아미노)-6-이소프로필아미노-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-에톡시-페녹시)-2-메틸-프로판산의 제조
상기 제조예 1에서 얻어진 2-4-[2-(4,6-다이클로로-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시)-에톡시]페녹시-2-메틸-프로판산 3차-부틸에스터를 사용하여 상기 실시예 28과 동일한 방법으로 합성하였다.
MS(ES+) m/z 500.3 (M+1)
<실시예 52> 2-4-[2-(4-사이클로프로필아미노-6-피페리딘-1-일-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시)-에톡시]-페녹시-2-메틸-프로판산의 제조
상기 제조예 1에서 얻어진 2-4-[2-(4,6-다이클로로-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시)-에톡시]페녹시-2-메틸-프로판산 3차-부틸에스터를 사용하여 상기 실시예 28과 동일한 방법으로 합성하였다.
MS(ES+) m/z 458.1 (M+1)
<실시예 53> 2-(4-2-[4-사이클로프로필아미노-6-(2-에틸-피페리딘-1-일)-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-에톡시-페녹시)-2-메틸-프로판산의 제조
상기 제조예 1에서 얻어진 2-4-[2-(4,6-다이클로로-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시)-에톡시]페녹시-2-메틸-프로판산 3차-부틸에스터를 사용하여 상기 실시예 28과 동일한 방법으로 합성하였다.
MS(ES+) m/z 488.1 (M+1)
<실시예 54> 2-4-[2-(4-사이클로프로필아미노-6-모포린-4-일-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시)-에톡시]-페녹시-2-메틸-프로판산의 제조
상기 제조예 1에서 얻어진 2-4-[2-(4,6-다이클로로-[1,3,5]-트라이아진-2-일 옥시)-에톡시]페녹시-2-메틸-프로판산 3차-부틸에스터를 사용하여 상기 실시예 28과 동일한 방법으로 합성하였다.
MS(ES+) m/z 460.1 (M+1)
<실시예 55> 2-(4-2-[4-사이클로프로필아미노-6-(4-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-에톡시-페녹시)-2-메틸-프로판산의 제조
상기 제조예 1에서 얻어진 2-4-[2-(4,6-다이클로로-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시)-에톡시]페녹시-2-메틸-프로판산 3차-부틸에스터를 사용하여 상기 실시예 28과 동일한 방법으로 합성하였다.
MS(ES+) m/z 548.1 (M+1)
<실시예 56> 2-4-[2-(4-사이클로펜틸아미노-6-사이클로프로필아미노-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시)-에톡시-페녹시-2-메틸-프로판산의 제조
상기 제조예 1에서 얻어진 2-4-[2-(4,6-다이클로로-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시)-에톡시]페녹시-2-메틸-프로판산 3차-부틸에스터를 사용하여 상기 실시예 28과 동일한 방법으로 합성하였다.
MS(ES+) m/z 458.2 (M+1)
<실시예 57> 2-4-[2-(4-사이클로햅틸아미노-6-사이클로프로필아미노- [1,3,5]-트라이아진-2-일옥시)-에톡시-페녹시-2-메틸-프로판산의 제조
상기 제조예 1에서 얻어진 2-4-[2-(4,6-다이클로로-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시)-에톡시]페녹시-2-메틸-프로판산 3차-부틸에스터를 사용하여 상기 실시예 28과 동일한 방법으로 합성하였다.
MS(ES+) m/z 486.2 (M+1)
<실시예 58> 2-[4-(2-4-사이클로프로필아미노-6-[(퓨란-2일메틸)-아미노]-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시-에톡시)-페녹시]-2-메틸-프로판산의 제조
상기 제조예 1에서 얻어진 2-4-[2-(4,6-다이클로로-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시)-에톡시]페녹시-2-메틸-프로판산 3차-부틸에스터를 사용하여 상기 실시예 28과 동일한 방법으로 합성하였다.
MS(ES+) m/z 470.1 (M+1)
<실시예 59> 2-[4-(2-4-사이클로프로필아미노-6-[(사이오펜-2일메틸)-아미노]-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시-에톡시)-페녹시]-2-메틸-프로판산의 제조
상기 제조예 1에서 얻어진 2-4-[2-(4,6-다이클로로-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시)-에톡시]페녹시-2-메틸-프로판산 3차-부틸에스터를 사용하여 상기 실시예 28과 동일한 방법으로 합성하였다.
MS(ES+) m/z 486.1 (M+1)
<실시예 60> 2-(4-2-[4-사이클로프로필아미노-6-(4-페닐-피페라진-1-일)-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-에톡시-페녹시)-2-메틸-프로판산의 제조
상기 제조예 1에서 얻어진 2-4-[2-(4,6-다이클로로-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시)-에톡시]페녹시-2-메틸-프로판산 3차-부틸에스터를 사용하여 상기 실시예 28과 동일한 방법으로 합성하였다.
MS(ES+) m/z 535.1 (M+1)
<실시예 61> 2-(4-2-[4-사이클로프로필아미노-6-(2-메톡시-벤질아미노)-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-에톡시-페녹시)-2-메틸-프로판산의 제조
상기 제조예 1에서 얻어진 2-4-[2-(4,6-다이클로로-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시)-에톡시]페녹시-2-메틸-프로판산 3차-부틸에스터를 사용하여 상기 실시예 28과 동일한 방법으로 합성하였다.
MS(ES+) m/z 511.9 (M+1)
<실시예 62> 2-(4-2-[4-사이클로프로필아미노-6-(2,5-다이플루오로-벤질아미노)-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-에톡시-페녹시)-2-메틸-프로판산의 제조
상기 제조예 1에서 얻어진 2-4-[2-(4,6-다이클로로-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시)-에톡시]페녹시-2-메틸-프로판산 3차-부틸에스터를 사용하여 상기 실시예 28 과 동일한 방법으로 합성하였다.
MS(ES+) m/z 518.1 (M+1)
<실시예 63> 2-(4-2-[4-사이클로프로필아미노-6-(4-플루오로-벤질아미노)-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-에톡시-페녹시)-2-메틸-프로판산의 제조
상기 제조예 1에서 얻어진 2-4-[2-(4,6-다이클로로-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시)-에톡시]페녹시-2-메틸-프로판산 3차-부틸에스터를 사용하여 상기 실시예 28과 동일한 방법으로 합성하였다.
MS(ES+) m/z 500.3 (M+1)
<실시예 64> 2-메틸-2-(4-2-[4-(4-메틸-피페리딘-1-일)-6-(4-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-에톡시-페녹시)-프로판산의 제조
상기 제조예 1에서 얻어진 2-4-[2-(4,6-다이클로로-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시)-에톡시]페녹시-2-메틸-프로판산 3차-부틸에스터를 사용하여 상기 실시예 28과 동일한 방법으로 합성하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 9.88 (s, 1H), 7.38 (m, 2H), 7.28 (m, 2H), 7.12 (m, 2H), 6.74 (m, 2H), 4.31 (m, 2H), 4.10 (m, 2H), 3.78 (m, 4H), 3.11 (m, 4H), 2.73 (m, 5H), 2.56 (m, 2H), 2.08 (m, 2H), 1.47 (s, 6H, -each CH3), 1.10 (m 3H).
MS(ES+) m/z 590.2 (M+1)
<실시예 65> 2-(4-2-[4-(4-하이드록시-피페리딘-1-일)-6-(4-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-에톡시-페녹시)-2-메틸-프로판산의 제조
상기 제조예 1에서 얻어진 2-4-[2-(4,6-다이클로로-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시)-에톡시]페녹시-2-메틸-프로판산 3차-부틸에스터를 사용하여 상기 실시예 28과 동일한 방법으로 합성하였다.
MS(ES+) m/z 592.1 (M+1)
<실시예 66> 2-(4-2-[4-(4-벤조일-피페리딘-1-일)-6-(4-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-에톡시-페녹시)-2-메틸-프로판산의 제조
상기 제조예 1에서 얻어진 2-4-[2-(4,6-다이클로로-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시)-에톡시]페녹시-2-메틸-프로판산 3차-부틸에스터를 사용하여 상기 실시예 28과 동일한 방법으로 합성하였다.
MS(ES+) m/z 680.1 (M+1)
<실시예 67> 2-(4-2-[4-(4-벤질-피페리딘-1-일)-6-(4-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-에톡시-페녹시)-2-메틸-프로판산의 제조
상기 제조예 1에서 얻어진 2-4-[2-(4,6-다이클로로-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시)-에톡시]페녹시-2-메틸-프로판산 3차-부틸에스터를 사용하여 상기 실시예 28과 동일한 방법으로 합성하였다.
MS(ES+) m/z 666.3 (M+1)
<실시예 68> 2-(4-2-[4-이소프로필아미노-6-(4-메틸-피페리딘-1-일)-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-에톡시-페녹시)-2-메틸-프로판산의 제조
상기 제조예 1에서 얻어진 2-4-[2-(4,6-다이클로로-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시)-에톡시]페녹시-2-메틸-프로판산 3차-부틸에스터를 사용하여 상기 실시예 28과 동일한 방법으로 합성하였다.
MS(ES+) m/z 474.2 (M+1)
<실시예 69> 2-(4-2-[4-(4-하이드록시-피페리딘-1-일)-6-이소프로필아미노-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-에톡시-페녹시)-2-메틸-프로판산의 제조
상기 제조예 1에서 얻어진 2-4-[2-(4,6-다이클로로-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시)-에톡시]페녹시-2-메틸-프로판산 3차-부틸에스터를 사용하여 상기 실시예 28과 동일한 방법으로 합성하였다.
MS(ES+) m/z 476.1 (M+1)
<실시예 70> 2-(4-2-[4-(4-벤조일-피페리딘-1-일)-6-이소프로필아미노-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-에톡시-페녹시)-2-메틸-프로판산의 제조
상기 제조예 1에서 얻어진 2-4-[2-(4,6-다이클로로-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시)-에톡시]페녹시-2-메틸-프로판산 3차-부틸에스터를 사용하여 상기 실시예 28과 동일한 방법으로 합성하였다.
MS(ES+) m/z 564.1 (M+1)
<실시예 71> 2-(4-2-[4-(4-벤질-피페리딘-1-일)-6-이소프로필아미노-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-에톡시-페녹시)-2-메틸-프로판산의 제조
상기 제조예 1에서 얻어진 2-4-[2-(4,6-다이클로로-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시)-에톡시]페녹시-2-메틸-프로판산 3차-부틸에스터를 사용하여 상기 실시예 28과 동일한 방법으로 합성하였다.
MS(ES+) m/z 550.1 (M+1)
<실시예 72> 2-(4-2-[4-사이클로프로필아미노-6-(4-메틸-피페리딘-1-일)-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-에톡시-페녹시)-2-메틸-프로판산의 제조
상기 제조예 1에서 얻어진 2-4-[2-(4,6-다이클로로-[1,3,5]-트라이아진-2-일 옥시)-에톡시]페녹시-2-메틸-프로판산 3차-부틸에스터를 사용하여 상기 실시예 28과 동일한 방법으로 합성하였다.
MS(ES+) m/z 472.2 (M+1)
<실시예 73> 2-(4-2-[4-사이클로프로필아미노-6-(4-하이드록시-피페리딘-1-일)-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-에톡시-페녹시)-2-메틸-프로판산의 제조
상기 제조예 1에서 얻어진 2-4-[2-(4,6-다이클로로-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시)-에톡시]페녹시-2-메틸-프로판산 3차-부틸에스터를 사용하여 상기 실시예 28과 동일한 방법으로 합성하였다.
MS(ES+) m/z 474.1 (M+1)
<실시예 74> 2-(4-2-[4-(4-벤조일-피페리딘-1-일)-6-사이클로프로필아미노-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-에톡시-페녹시)-2-메틸-프로판산의 제조
상기 제조예 1에서 얻어진 2-4-[2-(4,6-다이클로로-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시)-에톡시]페녹시-2-메틸-프로판산 3차-부틸에스터를 사용하여 상기 실시예 28과 동일한 방법으로 합성하였다.
MS(ES+) m/z 562.1 (M+1)
<실시예 75> 2-(4-2-[4-(4-벤질-피페리딘-1-일)-6-사이클로프로필아미노- [1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-에톡시-페녹시)-2-메틸-프로판산의 제조
상기 제조예 1에서 얻어진 2-4-[2-(4,6-다이클로로-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시)-에톡시]페녹시-2-메틸-프로판산 3차-부틸에스터를 사용하여 상기 실시예 28과 동일한 방법으로 합성하였다.
MS(ES+) m/z 548.2 (M+1)
<실시예 76> 2-메틸-2-(4-2-[4-피페리딘-1-일-6-(4-트라이플루오로메틸페닐아미노)-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-에톡시-페녹시)-프로판산의 제조
상기 화학식 1에서 X가 -O- 이고, R1, R2가 메틸기이며, n이 2를 가지는 2-메틸-2-(4-2-[4-피페리딘-1-일-6-(4-트라이플루오로메틸페닐아미노)-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-에톡시-페녹시)-프로판산을 액상에서 상기 반응식 4에 근거하여 합성하였다.
단계 1: 2-([4-2-[4-클로로-6-(4-트라이플루오로메틸페닐아미노)-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시)-에톡시]페녹시-2-메틸-프로판산 3차-부틸에스터(Ⅰc)의 제조
상기 제조예 1에서 얻어진 2-4-[2-(4,6-다이클로로-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시)-에톡시]페녹시-2-메틸-프로판산 3차-부틸에스터(2.0 g, 4.52 mmole) 및 4-트라이플루오로메틸아닐린(1.1 g, 6.78 mmole)을 DIEA (1 mL)를 염기로 사용하고 무 수 THF (20 mL) 용매하에 상온에서 2시간 동안 교반시켰다. TLC 확인 후 반응물을 감압하여 용매를 제거 한 후에 물(20 mL) 과 에틸아세테이트(50 mL)를 사용하여 추출하였다. 유기층을 물 (10 mL X 2)과 소금물(10 mL)을 사용하여 세척 한 후 분리하고, 분리된 유기층으로부터 무수 황산마그네슘을 사용하여 물을 제거하고, 여과 및 감압하여 에틸아세테이트를 제거하였다. 에틸아세테이트와 헥산을 전개용매로 한 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하여 85 % 수율의 2-([4-2-[4-클로로-6-(4-트라이플루오로메틸페닐아미노)-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시)-에톡시]페녹시-2-메틸-프로판산 3차-부틸에스터를 연노랑색의 오일로 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) 7.69 (d, 2H, J = 8.8 Hz, ), 7.60 (d, 2H, J = 8.8 Hz, ), 6.82 (m, 2H, ), 4.73 (m, 2H, -CH2-), 4.25 (m, 2H, -CH2-), 1.51 (s, 6H, -each CH3), 1.42 (s, 9H, -t-butyl).
단계 2: 2-메틸-2-([4-{2-[4-피페리딘-1-일-6-(4-트라이플루오로메틸페닐아미노)-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-에톡시}페녹시)-프로판산 3차-부틸에스터(Ⅱc)의 제조
상기 단계 1에서 제조된 2-([4-2-[4-클로로-6-(4-트라이플루오로메틸페닐아미노)-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시)-에톡시]페녹시-2-메틸-프로판산 3차-부틸에스터(0.2 g, 0.35 mmole) 및 피페리딘(60 mg, 0.70 mmole)을 DIEA (10 μl)를 염기로 사용하여 다이옥산(2 mL) 용매하에 2시간 동안 90℃온도에서 교반시켰다. TLC 확인 후 감압하여 용매를 제거 한 후에 물(10 mL)과 에틸아세테이트(15 mL)를 사용하여 추출하였다. 유기층을 물(5 mL X 2)과 소금물(5 mL)를 사용하여 세척 한 후 분리하고, 분리된 유기층으로부터 무수 황산마그네슘을 사용하여 물을 제거하고, 여과 및 감압하여 에틸아세테이트를 제거하였다. 에틸아세테이트와 헥산을 전개용매로 한 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하여 90 % 수율의 2-메틸-2-([4-2-[4-피페리딘-1-일-6-(4-트라이플루오로메틸페닐아미노)-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-에톡시페녹시)-프로판산 3차-부틸에스터를 무색의 오일로 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) 7.68 (d, 2H, J = 8.4 Hz, ), 7.53 (d, 2H, J = 8.4 Hz, ), 6.82 (d, 2H, J = 9.2 Hz, ), 6.77 (d, 2H, J = 9.6 Hz, ), 4.62 (t, 2H, J = 5.2 Hz, -CH2-), 4.22 (t, 2H, J = 5.2 Hz, -CH2-), 3.78 (m, 4H, piperidine-CH2-), 1.64 (m, 2H, piperidine-CH2-), 1.60 (m, 4H, piperidine-CH2-), 1.50 (s, 6H, -each CH3), 1.45 (s, 9H, -t-butyl).
단계 3: 2-메틸-2-([4-2-[4-피페리딘-1-일-6-(4-트라이플루오로메틸페닐아미노)-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-에톡시-페녹시)-프로판산(Ⅲc)의 제조
상기 단계 2에서 얻어진 2-메틸-2-([4-2-[4-피페리딘-1-일-6-(4-트라이플루오로메틸페닐아미노)-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-에톡시페녹시)-프로판산 3차-부틸에스터(100 mg, 0.16 mmole)를 트라이플루오로메틸아세트산 10%가 포함된 다이 클로메탄(5 mL)에 녹인 후 30 분 동안 상온에서 교반시켰다. TLC 확인 후 감압하여 용매를 제거 한 후, 메탄올과 다이클로메탄을 전개용매로 사용한 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하여 90 % 수율의 2-메틸-2-([4-2-[4-피페리딘-1-일-6-(4-트라이플루오로메틸페닐아미노)-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-에톡시-페녹시)-프로판산을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 9.89 (s, 1H, -COOH), 7.89 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.61 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 6.86 (d, 2H, J = 9.4 Hz), 6.80 (d, 2H, J = 9.2 Hz), 4.87 (t, 2H, J = 4.8 Hz, -CH2-), 4.22 (t, 2H, J = 4.8 Hz, -CH2-), 3.73 (m, 4H), 1.62 (m, 2H), 1.52 (m, 4H), 1.42(s, 6H, -each CH3).
<실시예 77> 2-([4-2-[4-(2-에틸-피페리딘-1-일)-6-(4-트라이플루오로메틸페닐아미노)-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-에톡시-페녹시)-2-메틸-프로판산의 제조
상기 실시예 76의 단계 1에서 얻어진 2-([4-2-[4-클로로-6-(4-트라이플루오로메틸페닐아미노)-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시)-에톡시]페녹시-2-메틸-프로판산 3차-부틸에스터(0.2 g, 0.35 mmole)와 2-에틸피페리딘을 사용하여 상기 실시예 76의 단계 2 및 3과 동일한 방법으로 90 % 수율의 2-([4-2-[4-(2-에틸-피페리딘-1-일)-6-(4-트라이플루오로메틸페닐아미노)-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-에톡시-페녹시)-2-메틸-프로판산을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 9.86 (s, 1H, -COOH), 7.89 (m, 2H), 7.61 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 6.86 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 6.79 (d, 2H, J = 9.2 Hz), 4.79 (m, 3H), 4.55 (m, 2H, -CH2-), 4.22 (m, 2H, -CH2-), 2.89 (m, 1H), 1.67 (m, 5H), 1.61 (m, 4H), 1.42 (s, 6H, -each CH3).
<실시예 78> 2-메틸-2-(4-2-[4-모포린-4-일-6-(4-트라이플루오로메틸페닐아미노)-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-에톡시-페녹시)-프로판산의 제조
상기 실시예 76의 단계 1에서 얻어진 2-([4-2-[4-클로로-6-(4-트라이플루오로메틸페닐아미노)-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시)-에톡시]페녹시-2-메틸-프로판산 3차-부틸에스터(0.2 g, 0.35 mmole) 및 모포린을 사용하여 상기 실시예 76의 단계 2 및 3과 동일한 방법으로 92 % 수율의 2-메틸-2-(4-2-[4-모포린-4-일-6-(4-트라이플루오로메틸페닐아미노)-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-에톡시-페녹시)-프로판산을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 9.97 (s, 1H, -COOH), 7.88 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.62 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 6.86 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 6.79 (d, 2H, J = 9.2 Hz), 4.57 (t, 2H, J = 4.4 Hz, -CH2-), 4.22 (t, 2H, J = 4.8 Hz, -CH2-), 3.73 (s, 4H), 3.63 (s, 4H), 1.42 (s, 6H, -each CH3).
<실시예 79> 2-(4-2-[4-(4-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-6-(4-트라이플루오로메틸페닐아미노)-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-에톡시-페녹시)-2-메틸-프로판산의 제조
상기 실시예 76의 단계 1에서 얻어진 2-([4-2-[4-클로로-6-(4-트라이플루오로메틸페닐아미노)-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시)-에톡시]페녹시-2-메틸-프로판산 3차-부틸에스터(0.2 g, 0.35 mmole) 및 4-플루오로벤질아민을 사용하여 상기 실시예 76의 단계 2 및 3과 동일한 방법으로 90 % 수율의 2-(4-2-[4-(4-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-6-(4-트라이플루오로메틸페닐아미노)-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-에톡시-페녹시)-2-메틸-프로판산을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 9.89 (d, 1H, -COOH), 7,94 (m, 2H), 7.68 (m, 2H,), 7.57 (m, 2H), 6.79 (m, 4H), 6.60-4.50 (m, 4H), 4.23-4.12 (m, 2H), 1.43 (s, 6H, -each CH3).
<실시예 80> 2-(4-2-[4-이소프로필아미노-6-(4-트라이플루오로메틸페닐아미노)-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-에톡시-페녹시)-2-메틸-프로판산의 제조
상기 실시예 76의 단계 1에서 얻어진 2-([4-2-[4-클로로-6-(4-트라이플루오로메틸페닐아미노)-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시)-에톡시]페녹시-2-메틸-프로판산 3차-부틸에스터(0.2 g, 0.35 mmole) 및 이소프로필아민을 사용하여 상기 실시예 76의 단계 2 및 3과 동일한 방법으로 90 % 수율의 2-(4-2-[4-이소프로필아미노-6-(4- 트라이플루오로메틸페닐아미노)-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-에톡시-페녹시)-2-메틸-프로판산을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 9.97 (s, 1H, -COOH), 7.96 (m, 2H), 7.61 (m, 2H), 6.86 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 6.79 (d, 2H, J = 9.2 Hz), 4.53 (t, 2H, J = 4.4 Hz, -CH2-), 4.22 (t, 2H, J = 4.8 Hz, -CH2-), 4.11 (m, 1H), 1.42 (s, 6H, -each CH3), 1.16 (m, 6H, -CH3).
<실시예 81> 2-(4-2-[4-사이클로헵틸아미노-6-(4-트라이플루오로메틸페닐아미노)-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-에톡시-페녹시)-2-메틸-프로판산의 제조
상기 실시예 76의 단계 1에서 얻어진 2-([4-2-[4-클로로-6-(4-트라이플루오로메틸페닐아미노)-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시)-에톡시]페녹시-2-메틸-프로판산 3차-부틸에스터(0.2 g, 0.35 mmole) 및 사이클로헵틸아민을 사용하여 상기 실시예 76의 단계 2 및 3과 동일한 방법으로 90 % 수율의 2-(4-2-[4-사이클로헵틸아미노-6-(4-트라이플루오로메틸페닐아미노)-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-에톡시-페녹시)-2-메틸-프로판산을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 9.85 (s, 1H, -COOH), 7.94 (m, 2H), 7.58 (m, 2H), 6.87-6.78 (m, 4H), 4.53 (m, 2H), 4.21 (m, 2H), 3.94 (m, 1H), 1.86 (m, 4H), 1.57 (m, 6H), 1.42 (s, 6H, -each CH3).
<실시예 82> 2-메틸-2-(4-2-[4-(4-메틸-피페리딘-1-일)-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐아미노)-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-에톡시-페녹시)-프로판산의 제조
상기 실시예 76의 단계 1에서 얻어진 2-([4-2-[4-클로로-6-(4-트라이플루오로메틸페닐아미노)-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시)-에톡시]페녹시-2-메틸-프로판산 3차-부틸에스터(0.2 g, 0.35 mmole) 및 4-메틸피페리딘을 사용하여 상기 실시예 76의 단계 2 및 3과 동일한 방법으로 90 % 수율의 2-메틸-2-(4-2-[4-(4-메틸-피페리딘-1-일)-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐아미노)-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-에톡시-페녹시)-프로판산을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 9.89 (s, 1H, -COOH), 7.88 (d, 2H, J = 8.8 Hz, ), 7.61 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 6.86 (d, 2H, J = 9.4 Hz), 6.80 (d, 2H, J = 9.2 Hz), 4.59 (m, 2H), 4.55 (t, 2H, J = 4.4 Hz, -CH2-), 4.21 (t, 2H, J = 4.4 Hz, -CH2-), 2.89 (m, 2H), 1.67 (m, 3H), 1.42 (s, 6H, -each CH3).
<실시예 83> 2-(4-2-[4-(3,5-다이메틸-피페리딘-1-일)-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐아미노)-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-에톡시-페녹시)-2-메틸-프로판산의 제조
상기 실시예 76의 단계 1에서 얻어진 2-([4-2-[4-클로로-6-(4-트라이플루오로메틸페닐아미노)-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시)-에톡시]페녹시-2-메틸-프로판산 3차-부틸에스터(0.2 g, 0.35 mmole) 및 3,5-다이메틸피페리딘을 사용하여 상기 실시예 76의 단계 2 및 3과 동일한 방법으로 90 % 수율의 2-(4-2-[4-(3,5-다이메틸-피페리딘-1-일)-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐아미노)-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-에톡시-페녹시)-2-메틸-프로판산을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 9.91 (s, 1H, -COOH), 7.89 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.61 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 6.86 (d, 2H, J = 9.4 Hz), 6.80 (d, 2H, J = 9.2 Hz), 4.60 (m, 2H), 4.56 (t, 2H, J = 4.4 Hz, -CH2-), 4.22 (t, 2H, J = 4.4 Hz, -CH2-), 2.37 (m, 2H), 1.77 (m, 1H), 1.51 (m, 1H), 1.42 (s, 6H, -each CH3), 0.86 (m 6H).
<실시예 84> 2-메틸-2-(4-2-[4-(4-페닐-피페리딘-1-일)-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐아미노)-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-에톡시-페녹시)-프로판산의 제조
상기 실시예 76의 단계 1에서 얻어진 2-([4-2-[4-클로로-6-(4-트라이플루오로메틸페닐아미노)-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시)-에톡시]페녹시-2-메틸-프로판산 3차-부틸에스터(0.2 g, 0.35 mmole) 및 4-페닐피페리딘을 사용하여 상기 실시예 76의 단계 2 및 3과 동일한 방법으로 94 % 수율의 2-메틸-2-(4-2-[4-(4-페닐-피페리딘-1-일)-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐아미노)-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-에톡시-페녹시)-프로판산을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 9.93 (s, 1H, -COOH), 7.90 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.61 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.27 (m, 4H), 7.16 (m, 1H), 6.86 (d, 2H, J = 9.4 Hz), 6.80 (d, 2H, J = 9.2 Hz), 4.79 (m, 2H), 4.58 (m, 2H), 4.22 (t, 2H, J = 4.4 Hz, -CH2-), 3.01 (m,2H), 2.84 (m, 1H), 1.85 (m, 2H), 1.58 (m, 2H), 1.42 (s, 6H, -each CH3).
<실시예 85> 2-(4-2-[4-(4-벤질-피페리딘-1-일)-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐아미노)-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-에톡시-페녹시)-2-메틸 프로판산의 제조
상기 실시예 76의 단계 1에서 얻어진 2-([4-2-[4-클로로-6-(4-트라이플루오로메틸페닐아미노)-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시)-에톡시]페녹시-2-메틸-프로판산 3차-부틸에스터(0.2 g, 0.35 mmole) 및 4-벤질피페리딘을 사용하여 상기 실시예 76의 단계 2 및 3과 동일한 방법으로 92 % 수율의 바람직한 화합물 2-(4-2-[4-(4-벤질-피페리딘-1-일)-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐아미노)-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-에톡시-페녹시)-2-메틸 프로판산을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 9.90 (s, 1H, -COOH), 7.88 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.61 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.27 (m, 2H), 7.17 (m, 3H), 6.86 (m, 2H), 6.80 (d, 2H), 4.60 (m, 2H), 4.54 (m, 2H), 4.21 (m, 2H), 2.87 (m, 2H), 2.51 (m, 1H), 1.82 (m, 1H), 1.65 (m, 2H), 1.42 (s, 6H, -each CH3), 1.14 (m, 2H).
<실시예 86> 2-(4-2-[4-(3-하이드록시-피페리딘-1-일)-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐아미노)-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-에톡시-페녹시)-2-메틸-프로판산의 제조
상기 실시예 76의 단계 1에서 얻어진 2-([4-2-[4-클로로-6-(4-트라이플루오로메틸페닐아미노)-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시)-에톡시]페녹시-2-메틸-프로판산 3차-부틸에스터(0.2 g, 0.35 mmole) 및 3-하이드록시피페리딘을 사용하여 상기 실시예 76의 단계 2 및 3과 동일한 방법으로 92 %의 수율로 2-(4-2-[4-(3-하이드록시-피페리딘-1-일)-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐아미노)-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-에톡시-페녹시)-2-메틸-프로판산을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 9.90 (s, 1H, -COOH), 7.89 (m, 2H), 7.61 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 6.87 (m, 2H), 6.80 (d, 2H), 4.95 (bs, 1H), 4.56 (m, 2H), 4.30 (m, 2H), 4.22 (m, 2H), 3.57 (m, 2H), 3.32 (m, 2H), 1.87 (m, 2H), 1.43 (s, 6H, -each CH3).
<실시예 87> 2-(4-2-[4-(4-하이드록시-피페리딘-1-일)-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐아미노)-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-에톡시-페녹시)-2-메틸-프로판산의 제조
상기 실시예 76의 단계 1에서 얻어진 2-([4-2-[4-클로로-6-(4-트라이플루오 로메틸페닐아미노)-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시)-에톡시]페녹시-2-메틸-프로판산 3차-부틸에스터(0.2 g, 0.35 mmole) 및 4-하이드록시피페리딘을 사용하여 상기 실시예 76의 단계 2 및 3과 동일한 방법으로 92 % 수율의 2-(4-2-[4-(4-하이드록시-피페리딘-1-일)-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐아미노)-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-에톡시-페녹시)-2-메틸-프로판산을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 9.90 (s, 1H, -COOH), 7.88 (d, 2H, J= 8.4 Hz), 7.61 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 6.87 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 6.79 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 4.78 (m, 1H), 4.56 (m, 2H), 4.22 (m, 4H), 3.36 (m, 4H), 1.77 (m, 2H), 1.43 (s, 6H, -each CH3).
<실시예 88> 2-메틸-2-(4-2-[4-(4-트라이플루오로메틸-페닐아미노)-6-(4-트라이플루오로메틸-피페리딘-1-일)-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-에톡시-페녹시)-2-메틸-프로판산의 제조
상기 실시예 76의 단계 1에서 얻어진 2-([4-2-[4-클로로-6-(4-트라이플루오로메틸페닐아미노)-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시)-에톡시]페녹시-2-메틸-프로판산 3차-부틸에스터(0.2 g, 0.35 mmole) 및 4-트라이플루오로메틸피페리딘을 사용하여 상기 실시예 76의 단계 2 및 3과 동일한 방법으로 92 % 수율의 2-메틸-2-(4-2-[4-(4-트라이플루오로메틸-페닐아미노)-6-(4-트라이플루오로메틸-피페리딘-1-일)-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-에톡시-페녹시)-2-메틸-프로판산을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 9.97 (s, 1H, -COOH), 7.88 (d, 2H, J= 8.4 Hz), 7.62 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 6.87 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 6.79 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 4.73 (m, 2H), 4.56 (t, 2H, J= 4.4 Hz), 4.22 (t, 2H, J= 4.4 Hz), 2.96 (m, 4H), 2.67 (m, 1H), 1.90 (m, 2H), 1.42 (s, 6H, -each CH3), 1.37 (m, 2H).
<실시예 89> 2-(4-2-[4-(4-벤조일-피페리딘-1-일)-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐아미노)-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-에톡시-페녹시)-2-메틸-프로판산의 제조
상기 실시예 76의 단계 1에서 얻어진 2-([4-2-[4-클로로-6-(4-트라이플루오로메틸페닐아미노)-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시)-에톡시]페녹시-2-메틸-프로판산 3차-부틸에스터(0.2 g, 0.35 mmole) 및 4-벤조일피페리딘을 사용하여 상기 실시예 76의 단계 2 및 3과 동일한 방법으로 94 % 수율의 2-(4-2-[4-(4-벤조일-피페리딘-1-일)-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐아미노)-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-에톡시-페녹시)-2-메틸-프로판산을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 9.94 (s, 1H, -COOH), 8.01 (d, 2H, J = 8.4 Hz, ), 7.92 (d, 2H, J = 8.8 Hz, ), 7.65 (m, 3H), 7.60 (m, 2H), 6.87 (d, 2H, J = 9.2 Hz), 6.79 (d, 2H, J = 9.2 Hz), 4.65 (m, 2H), 4.57 (t, 2H, J = 4.4 Hz), 4.22 (t, 2H, J = 4.4 Hz), 3.79 (m, 1H), 3.15 (m, 2H), 1.89 (m, 2H), 1.52 (m, 2H), 1.42 (s, 6H, -each CH3).
<실시예 90> 2-(4-2-[4-(4-하이드록시-4-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피페리딘-1-일)-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐아미노)-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-에톡시-페녹시)-2-메틸-프로판산의 제조
상기 실시예 76의 단계 1에서 얻어진 2-([4-2-[4-클로로-6-(4-트라이플루오로메틸페닐아미노)-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시)-에톡시]페녹시-2-메틸-프로판산 3차-부틸에스터(0.2 g, 0.35 mmole) 및 4-하이드록시-4-(3-트라이플루오로메틸-페닐)피페리딘을 사용하여 상기 실시예 76의 단계 2 및 3과 동일한 방법으로 90 % 수율의 2-(4-2-[4-(4-하이드록시-4-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피페리딘-1-일)-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐아미노)-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-에톡시-페녹시)-2-메틸-프로판산을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 9.92 (s, 1H, -COOH), 8.92 (m, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.61 (m, 2H), 7.54 (m, 2H), 6.87 (d, 2H, J = 9.2 Hz), 6.79 (d, 2H, J = 9.2 Hz), 5.47 (s, 1H), 4.59 (m, 4H), 4.23 (t, 2H, J = 4.4 Hz), 3.35 (m, 3H), 1.98 (m, 2H), 1.68 (m, 2H), 1.42 (s, 6H, -each CH3).
<실시예 91> 2-(4-2-[4-[1,4]바이피페리딘-1-일-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐아미노)-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-에톡시-페녹시)-2-메틸-프로판산의 제조
상기 실시예 76의 단계 1에서 얻어진 2-([4-2-[4-클로로-6-(4-트라이플루오로메틸페닐아미노)-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시)-에톡시]페녹시-2-메틸-프로판산 3차-부틸에스터(0.2 g, 0.35 mmole) 및 1,4-바이피페리딘을 사용하여 상기 실시예 76의 단계 2 및 3과 동일한 방법으로 94 % 수율의 2-(4-2-[4-[1,4]바이피페리딘-1-일-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐아미노)-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-에톡시-페녹시)-2-메틸-프로판산을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 10.00 (s, 1H, -COOH), 7.88 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.63 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 6.87 (d, 2H, J = 9.2 Hz), 6.79 (d, 2H, J = 9.2 Hz), 4.76 (bs, 2H), 4.55 (t, 2H, J = 4.4 Hz), 4.23 (t, 2H, J = 4.4 Hz), 3.45 (m, 1H), 3.38 (m, 2H), 2.93 (m, 4H), 2.07 (m, 2H), 2.84 (m, 2H), 1.66 (m, 4H), 1.42 (s, 6H, -each CH3).
<실시예 92> 2-(4-2-[4-(4-아미노-피페리딘-1-일)-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐아미노)-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-에톡시-페녹시)-2-메틸-프로판산의 제조
상기 실시예 76의 단계 1에서 얻어진 2-([4-2-[4-클로로-6-(4-트라이플루오로메틸페닐아미노)-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시)-에톡시]페녹시-2-메틸-프로판산 3차-부틸에스터(0.2 g, 0.35 mmole) 및 4-N-Boc-피페리딘을 사용하여 상기 실시예 76의 단계 2 및 3과 동일한 방법으로 80 % 수율의 2-(4-2-[4-(4-아미노-피페리딘- 1-일)-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐아미노)-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-에톡시-페녹시)-2-메틸-프로판산 을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 9.99 (s, 1H, -COOH), 7.97 (bs, 2H, -NH2), 7.89 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.63 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 6.87 (d, 2H, J = 9.2 Hz), 6.79 (d, 2H, J = 9.2 Hz), 4.61 (m, 4H), 4.23 (t, 2H, J = 4.4 Hz), 3.33 (m, 1H), 2.98 (m, 2H), 1.97 (m, 2H), 1.42 (s, 6H, -each CH3).
<실시예 93> 2-메틸-2-(4-2-[4-피롤리딘-1-일-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐아미노)-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-에톡시-페녹시)-프로판산의 제조
상기 실시예 76의 단계 1에서 얻어진 2-([4-2-[4-클로로-6-(4-트라이플루오로메틸페닐아미노)-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시)-에톡시]페녹시-2-메틸-프로판산 3차-부틸에스터(0.2 g, 0.35 mmole) 및 피롤리딘을 사용하여 상기 실시예 76의 단계 2 및 3과 동일한 방법으로 80 %의 수율로 2-메틸-2-(4-2-[4-피롤리딘-1-일-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐아미노)-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-에톡시-페녹시)-프로판산을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 9.91 (s, 1H, -COOH), 7.96 (d, 2H, J = 8.84Hz), 7.88 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 6.86 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 6.79 (d, 2H, J = 8.8 Hz ), 4.57 (t, 2H, J = 4.4 Hz), 4.22 (t, 2H, J = 4.4 Hz), 3.54 (m, 2H), 1.45 (m, 3H), 1.91 (m, 4H), 1.42 (s, 6H, -each CH3).
<실시예 94> 2-(4-2-[4-이소프로필아미노-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-에톡시-페녹시)-2-메틸-프로판산의 제조
상기 제조예 1에서 생성된 2-4-[2-(4,6-다이클로로-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시)-에톡시]페녹시-2-메틸-프로판산 3차-부틸에스터(0.2 g, 0.45 mmole)와 이소프로필아민을 사용하여 상기 실시예 76의 단계 1과 동일한 방법을 통해 2-(4-2-[4-클로로-6-이소프로필아미노-1-일-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-에톡시-페녹시)-프로판산 3차-부틸에스터를 제조한 후, 4-트라이플루오로메틸페닐 보론산 (0.18 g, 0.98 mmole)과 세슘카보네이트 (100 mg)을 사용해 다이옥산 용매하에서 반응시켜 바람직한 2-메틸-2-(4-2-[4-이소프로필아미노-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-에톡시-페녹시)-프로판산 3차 부틸에스터를 얻었다. 산을 사용하여 가수분해 반응을 통해 2-메틸-2-(4-2-[4-이소프로필아미노-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-에톡시-페녹시)-프로판산을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 9.91 (s, 1H, -COOH), 7.86 (d, 2H, J = 8.84Hz), 7.60 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 6.86 (d, 2H, J = 9.2 Hz), 6.79 (d, 2H, J = 9.2 Hz), 4.56 (t, 2H, J = 4.4 Hz), 4.23 (t, 2H, J = 4.4 Hz), 3.32 (m, 1H), 3.47 (m, 1H), 1.42 (s, 6H, -each CH3), 1.18 (m, 6H).
<실시예 95> 2-(4-[2-(4,6-다이-피페리딘-1-일-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-에톡시-페녹시)-2-메틸-프로판산의 제조
상기 제조예 1에서 제조된 2-4-[2-(4,6-다이클로로-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시)-에톡시]페녹시-2-메틸-프로판산 3차-부틸에스터(0.2 g, 0.45 mmole)와 피페리딘을 3 당량 사용하여 상기 실시예 76의 단계 2와 동일한 방법을 통해 바람직한 프로판산 3차-부틸에스터를 제조한 후, 산을 사용하여 가수분해 반응을 시킴으로서 2-(4-[2-(4,6-다이-피페리딘-1-일-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-에톡시-페녹시)-2-메틸-프로판산을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 9.89 (s, 1H, -COOH), 6.88 (d, 2H, J = 8.8Hz), 6.78 (d, 2H, J = 9.2 Hz), 4.66 (t, 2H, J = 4.8 Hz), 4.23 (t, 2H, J = 4.4 Hz), 3.76 (m, 8H), 1.68-1.61 (m, 12H), 1.46 (s, 6H, -each CH3).
<실시예 96> 2-메틸-2-(4-2-[4-피페리딘-1-일-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-에톡시-페녹시)-프로판산의 제조
상기 제조예 1에서 얻어진 2-4-[2-(4,6-다이클로로-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시)-에톡시]페녹시-2-메틸-프로판산 3차-부틸에스터(0.2 g, 0.45 mmole)와 피페리딘을 사용하여 상기 실시예 76의 단계 1과 동일한 방법을 통해 2-(4-2-[4-클로로-6-피페리딘-1-일-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-에톡시-페녹시)-프로판산 3차-부 틸에스터를 제조한 후, 4-트라이플루오로메틸페닐 보론산(0.18 g, 0.98 mmole)과 세슘카보네이트 (100 mg)을 사용해 다이옥산 용매하에서 반응시켜 바람직한 2-메틸-2-(4-2-[4-피러피딘-1-일-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-에톡시-페녹시)-프로판산 3차 부틸에스터를 제조 하고, 산을 사용하여 가수분해 반응을 통해 2-메틸-2-(4-2-[4-피러피딘-1-일-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-에톡시-페녹시)-프로판산을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 8.49 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.67 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 6.89 (d, 2H, J = 8.8Hz), 6.82 (d, 2H, J = 9.2 Hz), 4.76 (t, 2H, J = 4.8 Hz), 4.30 (t, 2H, J = 4.8 Hz), 3.98 (m, 2H), 3.84 (m, 2H), 1.70 (m, 6H), 1.51 (s, 6H, -each CH3).
<실험예 1> PPAR-α, γ의 활성화 능력 검정
1. 실험재료 및 방법
세포에 PPAR-α 및 γ를 일시적으로 발현시켜 본 발명의 화합물이 각각의 PPAR을 활성화하여 전사활성화 작용을 유도하는 능력을 효능의 의미로서 평가하였다(트랜스엑티베이션 검정).
세포는 원숭이의 신장세포인 CV-1 세포를 이용하였고, PPAR-α 및 γ는 마우스(murine)의 것을 사용하였으며, 시료는 상기 실시예 4, 16, 19, 48, 64, 68, 76, 77, 78, 79 및 95에서 제조된 화합물을 사용하였다. PPAR-α 및 γ에 대한 양성 대조물질로는 종래 개발중이던 PPAR-α 및 γagonist로서 임상 III상에서 중단된 화합물 3-4-[2-(2-페닐-4-메틸-1,3-옥사졸)에틸옥시]페닐-(2S)-[(1-메틸-3-옥소-3-페닐)프로페닐]아미노프로판산을 사용하였다. 내인성 수용체 활성화로 인한 간섭을 배제하기 위해 키메라 수용체를 이용하였으며(Jian-Shen Q.등, Mol Cell Biol (1995) 15(3):1817-1825), 키메라 수용체는 PPAR-α 및 γ 리간드 결합 도메인을 각각 효모 전사인자인 GAL4의 DNA결합부위에 융합시킨 형태로 생성되었다.
상기 키메라 수용체를 발현하는 각각의 DNA 구조체 및 GAL4의 DNA 결합영역의 5개 복사체를 포함하면서 반딧불이의 루시퍼라아제(Firefly luciferase)발현을 유도할 수 있는 DNA 구조체와 레닐라 루시퍼라아제(Renilla Luciferase)를 발현하는 DNA구조체를 Lipofectamine Plus reagent (Invitrogen, USA)를 이용하여 상기 세포에 일시적으로 트랜스펙션시켰다. 3시간 트랜스펙션 후 상기 시료 및 10% 우태아 혈청을 포함하는 DMEM배지로 교환하였다. 24시간이 지난 후 세포가 잠긴 배지에 동량의 Dual luciferase assay reagent (Promega, USA)를 가하면서 연속적으로 반딧불이 루시퍼라아제 활성 및 레닐라 푸시퍼라아제 활성을 검정하였다. 레닐라 루시퍼라아제 활성으로 트랜스펙션에 대한 효율을 교정하였다. (Motomura W.등, Int J Cancer (2004) 108(1):41-6).
PPAR-α 및 γ의 활성 효능은 양성대조물질의 최대효과에 대한 백분율(Relative Response %)을 측정한 후, 본 발명의 화합물에 대한 다중 농도평가를 실 시하여 본 발명의 화합물 최대효과에 대한 50% 활성화를 야기하는 농도(EC50)를 비선형 회귀분석을 이용하여 산출하였다.
2. 실험결과
본 발명의 대표 화합물들은 PPAR-α에 대하여 EC50 이 0.5~100μM의 값을 나타냈으며, PPAR-γ에 대하여는 1~ >200μM의 값을 나타내었다(표 1). 따라서 본 발명의 상기 화학식 1 화합물은 적은 농도로도 PPAR-α 및 γ를 활성화함을 확인 할 수 있었으므로 본 발명의 화합물을 함유하는 약학적 조성물은 혈당저하 작용, 혈중 지질저하 작용, 및 인슐린 저항성 개선작용 등의 효과를 나타내는 PPAR 효능제로 유용하게 이용될 수 있다.
이상 살펴본 바와 같이, 본 발명은 상기 화학식 1의 신규 화합물 및 이의 제조방법을 제공한다. 또한 상기 화합물의 EC50 측정을 통해 PPAR 활성화 작용을 확인하였는 바, 상기 화합물은 혈당저하 작용, 혈중 지질저하 작용, 및 인슐린 저항성 개선작용 등의 효능을 나타냄을 알 수 있다. 따라서 본 발명에 따른 화합물을 함유하는 약학적 조성물은 PPAR 과 관련된 질환, 즉 비만, 당뇨, 고혈압, 고중성지방등 대사 증후군을 예방 및 치료 할 수 있는 PPAR 효능제로 유용하게 이용될 수 있다.
Claims (10)
- 하기 화학식 1의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능 한 염.<화학식 1>위 식에서,X는 -O- 또는 -(CH2)m- 이며 (여기서 m은 1내지 5의 정수이다);R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이며,R3 및 R4는 각각 독립적으로 저급알킬아민; C3-7 사이클로알킬아민, 피페리딘; 피롤리딘; 모포린; 벤질아민; 아닐린; 페닐; 또는 피페라진 이며(여기서 R3 및 R4는 상기 정의된 치환기가 임의적으로 수소, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 하이드록시, 아미노, 나이트로, 트리플루오르메틸, 페닐, 벤질 벤조일, 퓨란, 싸이오펜, 피페리딘으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기를 가질 수 있다); 및n은 1 또는 5의 정수를 나타낸다.
- 제1항에 있어서,X는 -O- 또는 -(CH2)m- 이며 (여기서 m은 1내지 5의 정수이다);R1, R2는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이며, R3 R4는 각각 독립적으로 저급알킬아민 (A); C3-7 사이클로알킬아민 (B), 피페리딘 (C); 피롤리딘; 모포린; 벤질아민; 아닐린; 페닐; 또는 피페라진(D) 이며 (여기서 R3 및 R4는 ,임의적으로 수소, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 하이드록시, 아미노, 나이트로, 트리플루오르메틸, 페닐, 벤질 벤조일, 퓨란, 싸이오펜, 피페리딘으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기를 가질 수 있다); n은 2 또는 3의 정수인 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제 1 항에 있어서, 하기 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.3-{4-[3-(4-이소프로필아미노-6-메틸아미노-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시-프로폭시]-페닐}-프로판산;3-{4-[3-(4-사이클로프로필아미노-6-메틸아미노-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시-프로폭시]-페닐}-프로판산;3-{4-[3-(4-사이클로펜틸아미노-6-메틸아미노-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시-프로폭시]-페닐}-프로판산;3-{4-[3-(4-메틸아미노-6-피페리딘-1-일-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시-프로폭시]-페닐}-프로판산;3-{4-[3-(4-메틸아미노-6-모포린-1-일-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시-프로폭시]-페닐}-프로판산;3-[4-(3-{4-[퓨란-2-일메틸)-아미노]-6-메틸아미노-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시}-프로폭시)-페닐]-프로판산;3-(4-{3-[4-(4-메톡시-벤질아미노-6-메틸아미노-메틸아미노-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-프로폭시}-페닐)-프로판산;3-[4-(3-{4-메틸아미노-6-[(사이오펜-2-일메틸)-아미노]-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시}-프로폭시)-페닐]-프로판산;3-(4-{3-[4-메틸아미노-6-(4-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-프로폭시}-페닐)-프로판산;3-[4-(3-{4-메틸아미노-6-[4-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-일]-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시}-프로폭시)-페닐]-프로판산;3-(4-{3-[4-(2-클로로-벤질아미노)-6-메틸아미노-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-프로폭시}-페닐)-프로판산;3-(4-{3-[4-메틸아미노-6-(4-페닐-피페라진-1-일)-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-프로폭시}-페닐)-프로판산;3-[4-(3{4-[4-(4-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-6-메틸아미노-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시}-프로폭시)-페닐]-프로판산;3-[4-(3-{4-[4-(2,5-다이메틸-페닐)-피페라진-1-일]-6-메틸아미노-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시}-프로폭시)-페닐]-프로판산;3-(4-{3-[4-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-6-메틸아미노-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-프로폭시}-페닐)-프로판산;2-(4-{3-[4-이소프로필아미노-6-(4-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-프로폭시}-페녹시)-2-메틸-프로판산;2-(4-{3-[4-사이클로프로필아미노-6-(4-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-프로폭시}-페녹시)-2-메틸-프로판산;2-(4-{3-[4-사이클로펜틸아미노-6-(4-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-프로폭시}-페녹시)-2-메틸-프로판산;2-메틸-2-(4-{3-[4-피페리딘-1-일-6-(4-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-프로폭시}-페녹시)-프로판산;2-메틸-2-(4-{3-[4-모포린-4-일-6-(4-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-프로폭시}-페녹시)-프로판산;2-(4-{3-[4-[(퓨란-2-일메틸)-아미노]-6-(4-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-프로폭시}-페녹시)-2-메틸-프로판산;2-메틸-2-(4-{3-[4-[(사이오펜-2-일메틸)-아미노]-6-(4-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-프로폭시}-페녹시)-프로판산;2-(4-{3-[4,6-비스-(4-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-프로폭시}-페녹시)-프로판산;2-메틸-2-(4-{3-[4-[4-(4-니트로-벤질)-피페라진-1-일]-6-(4-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-프로폭시}-페녹시)-프로판산;2-메틸-2-(4-{3-[4-(4-페닐-피페라진-1-일)-6-(4-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-프로폭시}-페녹시)-프로판산;2-메틸-2-[4-(3-{4-(4-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-6-[4-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-일]-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시-프로폭시}-페녹시]-프로판산;2-(4-{3-[4[-4-(2,5-다이메틸-페닐)-피페라진-1-일]-6-(4-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-프로폭시}-페녹시)-2-메틸-프로판산;2-메틸-2-(4-{2-[4-피페리딘-1-일]-6-(4-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-에톡시}-페녹시)-프로판산;2-(4-{2-[4-(2-에틸-피페리딘-1-일)-6-(4-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-에톡시}-페녹시)-2-메틸-프로판산;2-메틸-2-(4-{2-[4-모포린-4-일-6-(4-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-에톡시}-페녹시)-프로판산;2-(4-{2-[4-에틸아미노-6-(4-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-에톡시}-페녹시)-2-메틸-프로판산;2-(4-2-[4-사이클로펜틸아미노-6-(4-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-에톡시-페녹시)-2-메틸-프로판산;2-(4-{2-[4-사이클로햅틸아미노-6-(4-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-에톡시}-페녹시)-2-메틸-프로판산;2-(4-{2-[4-[(퓨란-2-일메틸)-아미노]-6-(4-트라이플루오로메틸-벤질아미노)- [1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-에톡시}-페녹시)-2-메틸-프로판산;2-메틸-2-(4-{2-[4-[(사이오펜-2-일메틸)-아미노]-6-(4-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-에톡시}-페녹시)-프로판산;2-메틸-2-(4-{2-[4-(4-페닐-피페라진-2-일)-6-(4-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-에톡시}-페녹시)-프로판산;2-(4-{2-[4-(2-메톡시-벤질아미노)-6-(4-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-에톡시}-페녹시)-2-메틸-프로판산;2-(4-{2-[4-(2,5-다이플루오로-벤질아미노)-6-(4-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-에톡시}-페녹시)-2-메틸-프로판산;2-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤질아미노)-6-(4-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-에톡시}-페녹시)-2-메틸-프로판산;2-{4-[2-(4-이소프로필아미노)-6-피페리딘-1-일-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시)-에톡시]-페녹시}-2-메틸-프로판산;2-(4-{2-[4-(2-에틸-피페리딘-1-일)-6-이소프로필아미노-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-에톡시}-페녹시)-2-메틸-프로판산;2-{4-[2-(4-이소프로필아미노-6-모포린-4-일-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시)-에톡시]-페녹시}-2-메틸-프로판산;2-(4-{2-[4-이소프로필아미노-6-(4-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-에톡시}-페녹시)-2-메틸-프로판산;2-{4-[2-(4-사이클로펜틸아미노-6-이소프로필아미노-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시) -에톡시}-페녹시}-2-메틸-프로판산;2-{4-[2-(4-사이클로햅틸아미노-6-이소프로필아미노-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시)-에톡시}-페녹시}-2-메틸-프로판산;2-[4-(2-{4-[(퓨란-2-일메틸)-아미노]-6-이소프로필아미노-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시}-에톡시)-페녹시]-2-메틸-프로판산;2-[4-(2-{4-이소프로필아미노-6-[(사이오펜-2일메틸)-아미노]-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시}-에톡시)-페녹시]-프로판산;2-(4-{2-[4-이소프로필아미노-6-(4-페닐-피페라진-1-일)-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-에톡시}-페녹시)-2-메틸-프로판산;2-(4-{2-[4-이소프로필아미노-6-(2-메톡시-벤질아미노)-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-에톡시}-페녹시)-2-메틸-프로판산;2-(4-{2-[4-(2,5-다이플루오로-벤질아미노)-6-이소프로필아미노-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-에톡시}-페녹시)-2-메틸-프로판산;2-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤질아미노)-6-이소프로필아미노-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-에톡시}-페녹시)-2-메틸-프로판산;2-{4-[2-(4-사이클로프로필아미노-6-피페리딘-1-일-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시)-에톡시]-페녹시}-2-메틸-프로판산;2-(4-{2-[4-사이클로프로필아미노-6-(2-에틸-피페리딘-1-일)-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-에톡시}-페녹시)-2-메틸-프로판산;2-{4-[2-(4-사이클로프로필아미노-6-모포린-4-일-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시)-에 톡시]-페녹시}-2-메틸-프로판산;2-(4-{2-[4-사이클로프로필아미노-6-(4-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-에톡시}-페녹시)-2-메틸-프로판산;2-{4-[2-(4-사이클로펜틸아미노-6-사이클로프로필아미노-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시)-에톡시}-페녹시}-2-메틸-프로판산;2-{4-[2-(4-사이클로햅틸아미노-6-사이클로프로필아미노-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시)-에톡시-페녹시}-2-메틸-프로판산;2-[4-(2-{4-사이클로프로필아미노-6-[(퓨란-2-일메틸)-아미노]-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시}-에톡시)-페녹시]-2-메틸-프로판산;2-[4-(2-{4-사이클로프로필아미노-6-[(사이오펜-2-일메틸)-아미노]-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시}-에톡시)-페녹시]-프로판산;2-(4-{2-[4-사이클로프로필아미노-6-(4-페닐-피페라진-1-일)-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-에톡시}-페녹시)-2-메틸-프로판산;2-(4-{2-[4-사이클로프로필아미노-6-(2-메톡시-벤질아미노)-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-에톡시}-페녹시)-2-메틸-프로판산;2-(4-{2-[4-사이클로프로필아미노-6-(2,5-다이플루오로-벤질아미노)-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-에톡시}-페녹시)-2-메틸-프로판산;2-(4-{2-[4-사이클로프로필아미노-6-(4-플루오로-벤질아미노)-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-에톡시}-페녹시)-2-메틸-프로판산;2-메틸-2-(4-{2-[4-(4-메틸-피페리딘-1-일)-6-(4-트라이플루오로메틸-벤질아미노)- [1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-에톡시}-페녹시)-프로판산;2-(4-{2-[4-(4-하이드록시-피페리딘-1-일)-6-(4-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-에톡시}-페녹시)-2-메틸-프로판산;2-(4-{2-[4-(4-벤조일-피페리딘-1-일)-6-(4-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-에톡시}-페녹시)-2-메틸-프로판산;2-(4-{2-[4-(4-벤질-피페리딘-1-일)-6-(4-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-에톡시}-페녹시)-2-메틸-프로판산;2-(4-{2-[4-이소프로필아미노-6-(4-메틸-피페리딘-1-일)-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-에톡시}-페녹시)-2-메틸-프로판산;2-(4-{2-[4-(4-하이드록시-피페리딘-1-일)-6-이소프로필아미노-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-에톡시}-페녹시)-프로판산;2-(4-{2-[4-(4-벤조일-피페리딘-1-일)-6-이소프로필아미노-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-에톡시}-페녹시)-2-메틸-프로판산;2-(4-{2-[4-(4-벤질-피페리딘-1-일)-6-이소프로필아미노-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-에톡시}-페녹시)-2-메틸-프로판산;2-(4-{2-[4-사이클로프로필아미노-6-(4-메틸-피페리딘-1-일)-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-에톡시}-페녹시)-2-메틸-프로판산;2-(4-{2-[4-사이클로프로필아미노-6-(4-하이드록시-피페리딘-1-일)-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-에톡시}-페녹시)-프로판산;2-(4-{2-[4-(4-벤조일-피페리딘-1-일)-6-사이클로프로필아미노-[1,3,5]-트라이아진 -2-일옥시]-에톡시}-페녹시)-2-메틸-프로판산;2-(4-{2-[4-(4-벤질-피페리딘-1-일)-6-사이클로프로필아미노-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-에톡시}-페녹시)-2-메틸-프로판산;2-메틸-2-(4-{2-[4-피페리딘-1-일-6-(4-트라이플루오로메틸페닐아미노)-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-에톡시}-페녹시)-프로판산;2-([4-{2-[4-(2-에틸-피페리딘-1-일)-6-(4-트라이플루오로메틸페닐아미노)-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-에톡시}-페녹시)-2-메틸-프로판산;2-메틸-2-(4-{2-[4-모포린-4-일-6-(4-트라이플루오로메틸페닐아미노)-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-에톡시}-페녹시)-프로판산;2-(4-{2-[4-(4-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-6-(4-트라이플루오로메틸페닐아미노)-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-에톡시}-페녹시)-2-메틸-프로판산;2-(4-{2-[4-이소프로필아미노-6-(4-트라이플루오로메틸페닐아미노)-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-에톡시}-페녹시)-2-메틸-프로판산;2-(4-{2-[4-사이클로헵틸아미노-6-(4-트라이플루오로메틸페닐아미노)-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-에톡시}-페녹시)-2-메틸-프로판산;2-메틸-2-(4-{2-[4-(4-메틸-피페리딘-1-일)-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐아미노)-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-에톡시}-페녹시)-프로판산;2-(4-{2-[4-(3,5-다이메틸-피페리딘-1-일)-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐아미노)-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-에톡시}-페녹시)-2-메틸-프로판산;2-메틸-2-(4-{2-[4-(4-페닐-피페리딘-1-일)-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐아미노)- [1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-에톡시}-페녹시)-프로판산;2-(4-{2-[4-(4-벤질-피페리딘-1-일)-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐아미노)-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-에톡시}-페녹시)-2-메틸 프로판산;2-(4-{2-[4-(3-하이드록시-피페리딘-1-일)-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐아미노)-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-에톡시}-페녹시)-2-메틸-프로판산;2-(4-{2-[4-(4-하이드록시-피페리딘-1-일)-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐아미노)-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-에톡시}-페녹시)-2-메틸-프로판산;2-메틸-2-(4-{2-[4-(4-트라이플루오로메틸-페닐아미노)-6-(4-트라이플루오로메틸-피페리딘-1-일)-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-에톡시}-페녹시)-2-메틸-프로판산;2-(4-{2-[4-(4-벤조일-피페리딘-1-일)-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐아미노)-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-에톡시}-페녹시)-2-메틸-프로판산;2-(4-{2-[4-(4-하이드록시-4-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피페리딘-1-일)-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐아미노)-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-에톡시}-페녹시)-2-메틸-프로판산;2-(4-{2-[4-[1,4]바이피페리딘-1-일-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐아미노)-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-에톡시}-페녹시)-2-메틸-프로판산;2-(4-{2-[4-(4-아미노-피페리딘-1-일)-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐아미노)-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-에톡시}-페녹시)-2-메틸-프로판산;2-메틸-2-(4-{2-[4-피롤리딘-1-일-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐아미노)-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-에톡시}-페녹시)-프로판산;2-(4-{2-[4-이소프로필아미노-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-에톡시}-페녹시)-2-메틸-프로판산;2-(4-[2-(4,6-다이-피페리딘-1-일-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시)-에톡시]-페녹시)-2-메틸-프로판산; 및2-메틸-2-(4-{2-[4-피페리딘-1-일-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-에톡시}-페녹시)-프로판산.
- ⅰ) 하기 화학식 2의 화합물과 하기 화학식 3의 화합물을 반응시키는 단계; ⅱ) 하기 화학식 4의 시안우릭 클로라이드를 반응시키는 단계; ⅲ) 상기 화학식 1에서 정의된 R3 를 반응시키는 단계; ⅳ) 상기 화학식 1에서 정의된 R4를 반응시키는 단계; 및 ⅴ)가수분해하는 단계;로 이루어진 상기 화학식 1 화합물의 제조방법.<화학식 2>X, R1, R2 는 상기 화학식 1에서 정의된 것과 같다. Z는 직쇄 또는 가지달린 사슬의 포화탄화수소 라디칼로, 바람직하게는 X가 O일 때는 t-Buthyl 기를 나타내며, X가 -(CH2)m- 일 때는 methyl 기를 나타낸다.<화학식 3>n은 상기 화학식 1에서 정의 된 바와 같이 1 내지 5의 정수를 나타낸다.<화학식 4>
- 제 4 항에 있어서, 단계 ⅰ) 내지 ⅳ)에서 탄산칼륨, 트리에틸아민, 암모니아 포르메이트 및 N,N-디이소프로필에틸아민(DIEA)에서 선택되는 염기를 사용하여 반응시키는 상기 화학식 1 화합물의 제조방법.
- 제 4 항에 있어서, 단계 ⅳ)에서 상기 화학식 1에서 정의된 R4를 하기 화학식 5의 보론산하에 반응시키는 단계임을 특징으로 하는 상기 화학식 1 화합물의 제조방법.<화학식 5>Y는 3,5-비스트라이프루오로메틸 또는 4-트라이플루오로메틸을 나타낸다.
- 상기 화학식 1의 화합물을 함유하는 퍼옥시좀 증식자-활성화 수용체(peroxisome proliferator-activated receptor: PPAR) 효능제.
- 제 7 항에 있어서, 하기 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물을 함유하는 퍼옥시좀 증식자-활성화 수용체(peroxisome proliferator-activated receptor: PPAR) 효능제.3-4-[3-(4-이소프로필아미노-6-메틸아미노-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시-프로폭시]-페닐-프로판산;3-4-[3-(4-사이클로프로필아미노-6-메틸아미노-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시-프로폭시]-페닐-프로판산;3-4-[3-(4-사이클로펜틸아미노-6-메틸아미노-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시-프로폭시]-페닐-프로판산;3-4-[3-(4-메틸아미노-6-피페리딘-1-일-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시-프로폭시]-페닐-프로판산;3-4-[3-(4-메틸아미노-6-모포린-1-일-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시-프로폭시]-페닐-프로판산;3-[4-(3-4-[퓨란-2-일메틸)-아미노]-6-메틸아미노-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시-프로폭시)-페닐]-프로판산;3-(4-3-[4-(4-메톡시-벤질아미노-6-메틸아미노-메틸아미노-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-프로폭시-페닐)-프로판산;3-[4-(3-4-메틸아미노-6-[(사이오펜-2-일메틸)-아미노]-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시-프로폭시)-페닐]-프로판산;3-(4-3-[4-메틸아미노-6-(4-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-프로폭시-페닐)-프로판산;3-[4-(3-4-메틸아미노-6-[4-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-일]-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시-프로폭시)-페닐]-프로판산;3-(4-3-[4-(2-클로로-벤질아미노)-6-메틸아미노-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-프로폭시-페닐)-프로판산;3-(4-3-[4-메틸아미노-6-(4-페닐-피페라진-1-일)-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-프로폭시-페닐)-프로판산;3-[4-(34-[4-(4-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-6-메틸아미노-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시-프로폭시)-페닐]-프로판산;3-[4-(3-4-[4-(2,5-다이메틸-페닐)-피페라진-1-일]-6-메틸아미노-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시-프로폭시)-페닐]-프로판산;3-(4-3-[4-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-6-메틸아미노-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-프로폭시-페닐)-프로판산;2-(4-3-[4-이소프로필아미노-6-(4-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-프로폭시-페녹시)-2-메틸-프로판산;2-(4-3-[4-사이클로프로필아미노-6-(4-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-프로폭시-페녹시)-2-메틸-프로판산;2-(4-3-[4-사이클로펜틸아미노-6-(4-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-프로폭시-페녹시)-2-메틸-프로판산;2-메틸-2-(4-3-[4-피페리딘-1-일-6-(4-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-프로폭시-페녹시)-프로판산;2-메틸-2-(4-3-[4-모포린-4-일-6-(4-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-프로폭시-페녹시)-프로판산;2-(4-3-[4-[(퓨란-2-일메틸)-아미노]-6-(4-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-프로폭시-페녹시)-2-메틸-프로판산;2-메틸-2-(4-3-[4-[(사이오펜-2-일메틸)-아미노]-6-(4-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-프로폭시-페녹시)-프로판산;2-(4-3-[4,6-비스-(4-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-프로폭시-페녹시)-프로판산;2-메틸-2-(4-3-[4-[4-(4-니트로-벤질)-피페라진-1-일]-6-(4-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-프로폭시-페녹시)-프로판산;2-메틸-2-(4-3-[4-(4-페닐-피페라진-1-일)-6-(4-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-프로폭시-페녹시)-프로판산;2-메틸-2-[4-(3-4-(4-트라이플루오로메딜-벤질아미노)-6-[4-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-일]-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시-프로폭시-페녹시]-프로판산;2-(4-3-[4[-4-(2,5-다이메틸-페닐)-피페라진-1-일]-6-(4-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-프로폭시-페녹시)-2-메틸-프로판산;2-메틸-2-(4-2-[4-피페리딘-1-일]-6-(4-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-에톡시-페녹시)-프로판산;2-(4-2-[4-(2-에틸-피페리딘-1-일)-6-(4-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-[1,3,5]-트라이아진-2일옥시-]-에톡시-페녹시)-2-메틸-프로판산;2-메틸-2-(4-2-[4-모포린-4-일-6-(4-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-에톡시-페녹시)-프로판산;2-(4-2-[4-에틸아미노-6-(4-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-에톡시-페녹시)-2-메틸-프로판산;2-(4-2-[4-사이클로펜틸아미노-6-(4-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-에톡시-페녹시)-2-메틸-프로판산;2-(4-2-[4-사이클로햅틸아미노-6-(4-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-에톡시-페녹시)-2-메틸-프로판산;2-(4-2-[4-[(퓨란-2일메틸)-아미노]-6-(4-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-에톡시-페녹시)-2-메틸-프로판산;2-메틸-2-(4-2-[4-[(사이오펜-2일메틸)-아미노]-6-(4-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-에톡시-페녹시)-프로판산;2-메틸-2-(4-2-[4-(4-페닐-피페라진-2-일)-6-(4-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-에톡시-페녹시)-프로판산;2-(4-2-[4-(2-메톡시-벤질아미노)-6-(4-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-에톡시-페녹시)-2-메틸-프로판산;2-(4-2-[4-(2,5-다이플루오로-벤질아미노)-6-(4-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-에톡시-페녹시)-2-메틸-프로판산;2-(4-2-[4-(4-플루오로-벤질아미노)-6-(4-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-에톡시-페녹시)-2-메틸-프로판산;2-4-[2-(4-이소프로필아미노)-6-피페리딘-1-일-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시)-에톡시]-페녹시-2-메틸-프로판산;2-(4-2-[4-(2-에틸-피페리딘-1-일)-6-이소프로필아미노-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-에톡시-페녹시)-2-메틸-프로판산;2-4-[2-(4-이소프로필아미노-6-모포린-4-일-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시)-에톡시]-페녹시-2-메틸-프로판산;2-(4-2-[4-이소프로필아미노-6-(4-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-에톡시-페녹시)-2-메틸-프로판산;2-4-[2-(4-사이클로펜틸아미노-6-이소프로필아미노-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시)-에톡시-페녹시-2-메틸-프로판산;2-4-[2-(4-사이클로햅틸아미노-6-이소프로필아미노-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시)-에톡시-페녹시-2-메틸-프로판산;2-[4-(2-4-[(퓨란-2일메틸)-아미노]-6-이소프로필아미노-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시-에톡시)-페녹시]-2-메틸-프로판산;2-[4-(2-4-이소프로필아미노-6-[(사이오펜-2일메틸)-아미노]-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시-에톡시)-페녹시]-프로판산;2-(4-2-[4-이소프로필아미노-6-(4-페닐-피페라진-1-일)-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-에톡시-페녹시)-2-메틸-프로판산;2-(4-2-[4-이소프로필아미노-6-(2-메톡시-벤질아미노)-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-에톡시-페녹시)-2-메틸-프로판산;2-(4-2-[4-(2,5-다이플루오로-벤질아미노)-6-이소프로필아미노-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-에톡시-페녹시)-2-메틸-프로판산;2-(4-2-[4-(4-플루오로-벤질아미노)-6-이소프로필아미노-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-에톡시-페녹시)-2-메틸-프로판산;2-4-[2-(4-사이클로프로필아미노-6-피페리딘-1-일-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시)-에톡시]-페녹시-2-메틸-프로판산;2-(4-2-[4-사이클로프로필아미노-6-(2-에틸-피페리딘-1-일)-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-에톡시-페녹시)-2-메틸-프로판산;2-4-[2-(4-사이클로프로필아미노-6-모포린-4-일-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시)-에톡시]-페녹시-2-메틸-프로판산;2-(4-2-[4-사이클로프로필아미노-6-(4-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-에톡시-페녹시)-2-메틸-프로판산;2-4-[2-(4-사이클로펜틸아미노-6-사이클로프로필아미노-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시)-에톡시-페녹시-2-메틸-프로판산;2-4-[2-(4-사이클로햅틸아미노-6-사이클로프로필아미노-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시)-에톡시-페녹시-2-메틸-프로판산;2-[4-(2-4-사이클로프로필아미노-6-[(퓨란-2일메틸)-아미노]-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시-에톡시)-페녹시]-2-메틸-프로판산;2-[4-(2-4-사이클로프로필아미노-6-[(사이오펜-2일메틸)-아미노]-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시-에톡시)-페녹시]-프로판산;2-(4-2-[4-사이클로프로필아미노-6-(4-페닐-피페라진-1-일)-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-에톡시-페녹시)-2-메틸-프로판산;2-(4-2-[4-사이클로프로필아미노-6-(2-메톡시-벤질아미노)-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-에톡시-페녹시)-2-메틸-프로판산;2-(4-2-[4-사이클로프로필아미노-6-(2,5-다이플루오로-벤질아미노)-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-에톡시-페녹시)-2-메틸-프로판산;2-(4-2-[4-사이클로프로필아미노-6-(4-플루오로-벤질아미노)-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-에톡시-페녹시)-2-메틸-프로판산;2-메틸-2-(4-2-[4-(4-메틸-피페리딘-1-일)-6-(4-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-에톡시-페녹시)-프로판산;2-(4-2-[4-(4-하이드록시-피페리딘-1-일)-6-(4-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-에톡시-페녹시)-2-메틸-프로판산;2-(4-2-[4-(4-벤조일-피페리딘-1-일)-6-(4-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-에톡시-페녹시)-2-메틸-프로판산;2-(4-2-[4-(4-벤질-피페리딘-1-일)-6-(4-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-에톡시-페녹시)-2-메틸-프로판산;2-(4-2-[4-이소프로필아미노-6-(4-메틸-피페리딘-1-일)-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-에톡시-페녹시)-2-메틸-프로판산;2-(4-2-[4-(4-하이드록시-피페리딘-1-일)-6-이소프로필아미노-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-에톡시-페녹시)-프로판산;2-(4-2-[4-(4-벤조일-피페리딘-1-일)-6-이소프로필아미노-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-에톡시-페녹시)-2-메틸-프로판산;2-(4-2-[4-(4-벤질-피페리딘-1-일)-6-이소프로필아미노-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-에톡시-페녹시)-2-메틸-프로판산;2-(4-2-[4-사이클로프로필아미노-6-(4-메틸-피페리딘-1-일)-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-에톡시-페녹시)-2-메틸-프로판산;2-(4-2-[4-사이클로프로필아미노-6-(4-하이드록시-피페리딘-1-일)-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-에톡시-페녹시)-프로판산;2-(4-2-[4-(4-벤조일-피페리딘-1-일)-6-사이클로프로필아미노-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-에톡시-페녹시)-2-메틸-프로판산;2-(4-2-[4-(4-벤질-피페리딘-1-일)-6-사이클로프로필아미노-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-에톡시-페녹시)-2-메틸-프로판산;2-메틸-2-(4-2-[4-피페리딘-1-일-6-(4-트라이플루오로메틸페닐아미노)-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-에톡시-페녹시)-프로판산;2-([4-2-[4-(2-에틸-피페리딘-1-일)-6-(4-트라이플루오로메틸페닐아미노)-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-에톡시-페녹시)-2-메틸-프로판산;2-메틸-2-(4-2-[4-모포린-4-일-6-(4-트라이플루오로메틸페닐아미노)-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-에톡시-페녹시)-프로판산;2-(4-2-[4-(4-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-6-(4-트라이플루오로메틸페닐아미노)-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-에톡시-페녹시)-2-메틸-프로판산;2-(4-2-[4-이소프로필아미노-6-(4-트라이플루오로메틸페닐아미노)-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-에톡시-페녹시)-2-메틸-프로판산;2-(4-2-[4-사이클로헵틸아미노-6-(4-트라이플루오로메틸페닐아미노)-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-에톡시-페녹시)-2-메틸-프로판산;2-메틸-2-(4-2-[4-(4-메틸-피페리딘-1-일)-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐아미노)-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-에톡시-페녹시)-프로판산;2-(4-2-[4-(3,5-다이메틸-피페리딘-1-일)-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐아미노)-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-에톡시-페녹시)-2-메틸-프로판산;2-메틸-2-(4-2-[4-(4-페닐-피페리딘-1-일)-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐아미노)-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-에톡시-페녹시)-프로판산;2-(4-2-[4-(4-벤질-피페리딘-1-일)-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐아미노)-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-에톡시-페녹시)-2-메틸 프로판산;2-(4-2-[4-(3-하이드록시-피페리딘-1-일)-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐아미노)-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-에톡시-페녹시)-2-메틸-프로판산;2-(4-2-[4-(4-하이드록시-피페리딘-1-일)-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐아미노)-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-에톡시-페녹시)-2-메틸-프로판산;2-메틸-2-(4-2-[4-(4-트라이플루오로메틸-페닐아미노)-6-(4-트라이플루오로메틸-피페리딘-1-일)-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-에톡시-페녹시)-2-메틸-프로판산;2-(4-2-[4-(4-벤조일-피페리딘-1-일)-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐아미노)-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-에톡시-페녹시)-2-메틸-프로판산;2-(4-2-[4-(4-하이드록시-4-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피페리딘-1-일)-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐아미노)-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-에톡시-페녹시)-2-메틸-프로판산;2-(4-2-[4-[1,4]바이피페리딘-1-일-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐아미노)-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-에톡시-페녹시)-2-메틸-프로판산;2-(4-2-[4-(4-아미노-피페리딘-1-일)-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐아미노)-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-에톡시-페녹시)-2-메틸-프로판산;2-메틸-2-(4-2-[4-피롤리딘-1-일-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐아미노)-[1,3,5]-트 라이아진-2-일옥시]-에톡시-페녹시)-프로판산;2-(4-2-[4-이소프로필아미노-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-에톡시-페녹시)-2-메틸-프로판산;2-(4-[2-(4,6-다이-피페리딘-1-일-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시)-에톡시]-페녹시-2-메틸-프로판산; 및2-메틸-2-(4-2-[4-피페리딘-1-일-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-[1,3,5]-트라이아진-2-일옥시]-에톡시-페녹시)-프로판산.
- 제 7 항 또는 제 8 항에 있어서, PPAR 효능은 대사 증후군을 예방 및 치료를 위해 사용되는 것을 특징으로 하는 PPAR 효능제.
- 제 7 항 또는 제 8 항에 있어서, PPAR 효능은 당뇨병 예방 및 치료를 위해 사용되는 것을 특징으로 하는 PPAR 효능제.
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PA0109 | Patent application |
Patent event code: PA01091R01D Comment text: Patent Application Patent event date: 20050228 |
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| PG1501 | Laying open of application | ||
| A201 | Request for examination | ||
| PA0201 | Request for examination |
Patent event code: PA02012R01D Patent event date: 20080130 Comment text: Request for Examination of Application Patent event code: PA02011R01I Patent event date: 20050228 Comment text: Patent Application |
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| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| PE0902 | Notice of grounds for rejection |
Comment text: Notification of reason for refusal Patent event date: 20100204 Patent event code: PE09021S01D |
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| PC1202 | Submission of document of withdrawal before decision of registration |
Comment text: [Withdrawal of Procedure relating to Patent, etc.] Withdrawal (Abandonment) Patent event code: PC12021R01D Patent event date: 20100329 |
|
| WITB | Written withdrawal of application |