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KR20060086363A - 아미노알킬아미드 치환된 사이클로헥실 유도체 - Google Patents

아미노알킬아미드 치환된 사이클로헥실 유도체 Download PDF

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KR20060086363A
KR20060086363A KR1020067005672A KR20067005672A KR20060086363A KR 20060086363 A KR20060086363 A KR 20060086363A KR 1020067005672 A KR1020067005672 A KR 1020067005672A KR 20067005672 A KR20067005672 A KR 20067005672A KR 20060086363 A KR20060086363 A KR 20060086363A
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헨리에타 뎀로우
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한스-페터 마에르키
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나렌드라 판데이
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용 가능한 염 및/또는 약학적으로 허용 가능한 에스터에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112006020028912-PCT00021
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, R5, U, V, W, k 및 m은 상세한 설명 및 청구의 범위에서 정의한 바와 같다.
상기 화합물은 2,3-옥시도스쿠알렌-라노스테롤 사이클레이즈와 관련된 질병, 예를 들어 고콜레스테롤혈증, 고지혈증, 죽상경화증, 혈관 질환, 진균증, 기생충 감염, 담석, 종양 및/또는 과증식성 질환의 치료 및/또는 예방, 및 손상된 글루코스 내성 및 당뇨병의 치료 및/또는 예방에 유용하다.

Description

아미노알킬아미드 치환된 사이클로헥실 유도체{AMINOALKYLAMIDE SUBSTITUTED CYCLOHEXYL DERIVATIVES}
본 발명은 신규의 아미노알킬아미드 치환된 사이클로헥실 유도체, 그의 제조 및 약제로서 그의 용도에 관한 것이다. 특히 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용 가능한 염 및/또는 약학적으로 허용 가능한 에스터에 관한 것이다:
Figure 112006020028912-PCT00001
상기 식에서,
U는 O 또는 고립 쌍이고;
R1은 저급-알킬, 하이드록시-저급-알킬, 사이클로알킬 또는 저급-알킬-NH-C(O)-O-저급-알킬이고;
R2는 저급-알킬 또는 하이드록시-저급-알킬이고;
R3은 수소, 저급-알킬, 플루오로-저급-알킬 또는 사이클로알킬이거나; 또는
R2 및 R3은 서로 결합하여 이들이 결합된 N-(CH2)k-N 그룹과 함께 고리를 형성하고 -R2-R3은 저급-알킬렌이며;
R4는 저급-알킬이고;
R5는 아릴 또는 헤테로아릴이고;
W는 단일 결합, CO, COO, CONR6, CSO, CSNR6, SO2 또는 SO2NR6이고;
R6은 수소 또는 저급-알킬이고;
V는 단일 결합, 저급-알킬렌 또는 저급-알킬렌-옥시이고;
k는 2, 3 또는 4이고;
m은 0, 1, 2 또는 3이고, 이때 k+m은 5 이하이다.
본 발명의 화합물은 콜레스테롤, 에르고스테롤 및 다른 스테롤들의 생합성에 필요한 2,3-옥시도스쿠알렌-라노스테롤 사이클레이즈(EC 5.4.99.)를 억제한다.
심장 및 말초 죽상경화증의 발생을 직접 촉진하는 원인 위험 인자로는 높은 저-밀도 지단백질 콜레스테롤(LDL-C), 낮은 고-밀도 지단백질 콜레스테롤(HDL-C), 고혈압, 흡연 및 당뇨병이 있다. 다른 상승작용 위험 인자에는 고농도의 트라이 글리세라이드(TG)-풍부 지단백질, 작고 치밀한 저 밀도 지단백질 입자, 지단백질 (a)(Lp(a)), 및 호모시스테인이 포함된다. 체질적인 위험 인자는 상기 원인 또는 조건 위험 인자를 변경시켜 죽종발생에 간접적으로 영향을 미친다. 상기 체질적인 위험 인자는 비만, 신체적인 무 활동, 조기 CVD의 가족력, 및 성별(남성)이다. 관상 심장병(CHD)과 혈장 중 높은 LDL-C 수준 간의 강한 관련성, 및 높은 LDL-C 수준의 강하에 의한 치료 이점이 현재 잘 확립되어 있다(Gotto et al., Circulation 81:1721-1733(1990); Stein et al., Nutr. Metab. Cardiovasc. Dis. 2:113-156(1992); Illingworth, Med. Clin. North. Am. 84:23-42(2000)]. 콜레스테롤이 풍부하고, 때때로 불안정한 죽상경화판은 혈관의 폐쇄를 유발하여 허혈이나 경색을 발생시킨다. 1 차적 예방에 관한 연구들은 혈장 중의 혈장 LDL-C 수준의 강하가 CHD의 치명적이지 않은 발병의 빈도를 감소시키는 반면, 전체적인 질병률은 불변함을 보였다. 조기 확립된 CHD 환자에서의 혈장 LDL-C 수준의 강하(2 차 중재)는 CHD 사망률과 질병률을 감소시키며; 다양한 연구들의 전이 분석은 상기 감소가 LDL-C의 감소에 비례함을 보인다[Ross et al., Arch. Intern. Med. 159:1793-1802(1999)].
콜레스테롤 강하의 임상적인 이점은 무증상 고콜레스테롤혈증 환자의 경우보다 조기 확립된 CHD 환자의 경우에 더 크다. 현행 지침에 따라, 콜레스테롤 강하 치료가 100 ㎎/㎗의 표적 LDL-C 수준을 갖는, 심근경색에서 생존한 환자 또는 협심증 또는 또 다른 죽상경화증 환자에 권장된다.
담즙산 분리제, 피브레이트, 니코틴산, 프로부콜 뿐만 아니라 스타틴, 즉 HMG-Co-A 리덕테이즈 억제제, 예를 들어 심바스타틴 및 아토바스타틴 등의 제제가 통상적인 표준 요법에 사용된다. 최상의 스타틴은 혈장 LDL-C를 40% 이상까지 유효하게 감소시키며, 상승작용 위험 인자인 혈장 트라이글리세라이드도 또한 감소시키지만 덜 효과적이다. 대조적으로, 피브레이트는 혈장 트라이글리세라이드는 유효하게 감소시키지만, LDL-C는 감소시키지 않는다. 스타틴과 피브레이트의 조합이 LDL-C 및 트라이글리세라이드의 강하에 매우 효능이 있는 것으로 입증되었으나[Ellen and McPherson, J. Cardiol. 81:60B-65B(1998)], 상기와 같은 조합의 안전성은 논란의 여지가 있다[Shepherd, Eur. Heart J. 16:5-13(1995)]. LDL-C와 트라이글리세라이드를 모두 유효하게 강하시키는 혼합 프로파일을 갖는 단일 약물이 무증상 및 증상 환자에게 추가적인 임상 이점을 제공할 것이다.
인간에서, 스타틴은 표준 용량에서 잘 허용되나, 콜레스테롤 합성 경로에서의 비-스테롤 중간체, 예를 들어 아이소프레노이드 및 조효소 Q의 감소는 고 용량에서 불리한 임상 사건들과 관련될 수 있다[Davignon et al., Can. J. Cardiol. 8:843-864(1992); Pederson and Tobert, Drug Safety 14:11-24(1996)].
상기는, 콜레스테롤 생합성을 억제하지만 상기 중요한 비-스테롤 중간체의 합성에 대해서는 떨어져 작용하는 화합물에 대한 연구 개발을 자극하였다. 미세소체 효소인 2,3-옥시도스쿠알렌:라노스테롤 사이클레이즈(OSC)는 콜레스테롤-강하 약물에 대해 특이한 표적을 나타낸다[Morand et al., J. Lipid Res. 38:373-390(1997); Mark et al., J. Lipid Res. 37:148-158(1996)]. OSC는 아이소프레노이드 및 조효소 Q의 합성을 넘어서는, 파르네실-피로포스페이트의 하부에 있다. 햄스터에서, OSC 억제제의 약물학적으로 활성인 용량은, 음식 섭취 및 체중을 감소시키고, 혈장 빌리루빈, 간 중량 및 간 트라이글리세라이드 함량을 증가시키는 스타틴과 대조적으로 부작용을 보이지 않았다[Morand et al., J. Lipid Res. 38:373-390(1997)]. 이러한 물질에 속하고, OSC를 억제하며 혈장 중 전체 콜레스테롤을 강하시키는 화합물들이 EP 636,367에 개시되었다.
OSC 억제는 24(S),25-에폭시콜레스테롤의 생산을 수반하는 간접적인 음의 피드백 조절 기전으로 인해 HMGR의 과발현을 촉발시키지 않는다[Peffley et al., Biochem. Pharmacol. 56:439-449(1998); Nelson et al., J. Biol. Chem. 256:1067-1068(1981); Spencer et al, J. Biol. Chem. 260:13391-13394(1985); Panini et al., J. Lipid Res. 27:1190-1204(1986); Ness et al., Arch. Biochem. Biophys. 308:420-425(1994)]. 이러한 음의 피드백 조절 기전은 OSC 억제의 개념에 기본이 되는데, 그 이유는 (i) 상기가 HMGR의 간접적인 하향 조절과 함께 1 차 억제 효과를 상승적으로 강화시키고, (ii) 간에서 모노옥시도스쿠알렌 전구체의 대량 축적을 방지하기 때문이다. 또한, 24(S),25-에폭시콜레스테롤이 핵 수용체 LXR의 가장 효능 있는 작용물질들 중 하나인 것으로 밝혀졌다[Janowski et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 96:266-271(1999)]. 24(S),25-에폭시콜레스테롤이 OSC의 억제 부산물임을 고려하여, 본 발명의 OSC 억제제가 또한 LXR-의존성 경로, 예를 들어 (i) 담즙산 경로를 통해 콜레스테롤의 소비를 증가시키는 콜레스테롤-7알파-하이드록실레이즈, (ii) 역 콜레스테롤 운반을 자극하고 혈장 HDL-C 수준을 증가[Venkateswaran et al., J. Biol. Chem. 275:14700-14707(2000); Ordovas, Nutr Rev 58:76-79(2000), Schmitz and Kaminsky, Front Biosci 6:D505-D514(2001)]시키고/시키거나 장 콜레스테롤 흡수를 억제하는[Mangelsdorf, XIIth International Symposium on Atherosclerosis, Stockholm, June 2000)] 능력을 갖는 ABC 단백질의 발현을 간접적으로 활성화시킬 수 있음이 가정된다. 또한, 간 LXR에 의해 매개되는 콜레스테롤 대사와 지방산 사이에 가능한 혼선이 가설화되었다[Tobin et al., Mol. Endocrinol. 14:741-752(2000)].
발명의 요약
본 발명의 화학식 I의 화합물은 OSC를 억제하며 따라서 콜레스테롤, 에르고스테롤 및 다른 스테롤들의 생합성을 억제하고 혈장 콜레스테롤 수준을 감소시킨다. 따라서 상기 화합물을 고콜레스테롤혈증, 고지혈증, 죽상경화증 및 일반적인 혈관 질환의 치료 및 예방에 사용할 수 있다. 더욱 또한, 상기 화합물을 진균증, 기생충 감염, 담석, 담즙정체 간 질환, 종양 및 과증식성 질환, 예를 들어 과증식성 피부 및 혈관 질환의 치료 및/또는 예방에 사용할 수 있다. 또한, 뜻밖에도 본 발명의 화합물은 당뇨병 등의 관련 질병의 치료 및/또는 예방을 위해 글루코스 내성을 개선시키기 위한 치료 용도를 또한 가질 수 있는 것으로 밝혀졌다. 본 발명의 화합물은 또한 공지된 화합물들에 비해 개선된 약물학적 성질들을 나타낸다.
달리 나타내지 않는 한, 하기의 정의들을 본 발명을 개시하기 위해 사용된 다양한 용어들의 의미 및 범위를 예시하고 정의하기 위해 나타낸다.
본 명세서에서, "저급"이란 용어는 탄소수 1 내지 7, 바람직하게는 1 내지 4로 이루어진 그룹을 의미하는데 사용된다.
"고립 쌍"이란 용어는 결합되지 않은 전자 쌍, 특히 예를 들어 아민에서 질소 원자의 결합되지 않은 전자 쌍을 지칭한다.
"할로겐"이란 용어는 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 지칭하며, 불소, 염소 및 브롬이 바람직하다.
"알킬"이란 용어는 단독으로 또는 다른 그룹들과 함께, 탄소수 1 내지 20, 바람직하게는 1 내지 16, 보다 바람직하게는 1 내지 10의 분지되거나 직쇄인 1가의 포화된 지방족 탄화수소 라디킬을 지칭한다. 하기 개시되는 저급-알킬 그룹들이 또한 바람직한 알킬 그룹들이다.
"저급-알킬"이란 용어는 단독으로 또는 다른 그룹들과 함께, 탄소수 1 내지 7, 바람직하게는 1 내지 4의 분지되거나 또는 직쇄인 1 가 알킬 라디칼을 지칭한다. 상기 용어는 또한 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-부틸, s-부틸, t-부틸 등의 라디칼들에 의해 예시된다.
"플루오로-저급-알킬"이란 용어는 불소, 바람직하게는 6 개 이하의 불소 원자에 의해 일- 또는 다치환된 저급-알킬 그룹을 지칭한다. 플루오로-저급-알킬 그룹의 예로는 CF3, CF3CH2 및 (CF3)2CH가 있다.
"사이클로알킬"이란 용어는 탄소수 3 내지 10, 바람직하게는 3 내지 6의 1 가 카보사이클릭 라디칼, 예를 들어 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 또는 사이클로헥실을 지칭한다.
"알콕시"란 용어는 그룹 R'-O-(여기에서 R'는 알킬이다)를 지칭한다. "저급-알콕시"란 용어는 그룹 R'-O-(여기에서 R'는 저급-알킬이다)를 지칭한다. "티오-알콕시"란 용어는 그룹 R'-S-(여기에서 R'는 알킬이다)를 지칭한다. "티오-저급-알콕시"란 용어는 그룹 R'-S-(여기에서 R'는 저급-알킬이다)를 지칭한다.
"알케닐"이란 용어는 단독으로 또는 다른 그룹들과 함께 하나의 올레핀 결합 및 탄소수 20 이하, 바람직하게는 16 이하, 보다 바람직하게는 10 이하를 포함하는 직쇄 또는 분지된 탄화수소 잔기를 나타낸다. 하기 개시하는 저급-알케닐 그룹들이 또한 바람직한 알케닐 그룹들이다. "저급-알케닐"이란 용어는 하나의 올레핀 결합 및 탄소수 7 이하, 바람직하게는 4 이하를 포함하는 직쇄 또는 분지된 탄화수소 잔기, 예를 들어 2-프로페닐을 지칭한다.
"알키닐"이란 용어는 단독으로 또는 다른 그룹들과 함께, 하나의 삼중 결합 및 탄소수 20 이하, 바람직하게는 16 이하, 보다 바람직하게는 10 이하를 포함하는 직쇄 또는 분지된 탄화수소 잔기를 나타낸다. 하기 개시하는 저급-알키닐 그룹들이 또한 바람직한 알키닐 그룹들이다. "저급-알키닐"이란 용어는 하나의 삼중 결합 및 탄소수 7 이하, 바람직하게는 4 이하를 포함하는 직쇄 또는 분지된 탄화수소 잔기, 예를 들어 2-프로피닐을 지칭한다.
"알킬렌"이란 용어는 탄소수 1 내지 20, 바람직하게는 1 내지 16, 보다 바람직하게는 10 이하의 직쇄 또는 분지된 2 가의 포화된 지방족 탄화수소 그룹을 지칭한다. 하기 개시하는 저급-알킬렌 그룹들이 또한 바람직한 알킬렌 그룹들이다. "저급-알킬렌"이란 용어는 탄소수 1 내지 7, 바람직하게는 1 내지 6 또는 3 내지 6의 직쇄 또는 분지된 2 가의 포화된 지방족 탄화수소 그룹을 지칭한다. 직쇄 알킬렌 또는 저급-알킬렌 그룹이 바람직하다.
"알킬렌-옥시"란 용어는 그룹 R"-O-(여기에서 R"는 알킬렌이다)를 지칭한다. "저급-알킬렌-옥시"란 용어는 그룹 R"-O-(여기에서 R"는 저급-알킬렌이다)를 지칭한다.
"아릴"이란 용어는 저급-알킬, 플루오로-저급-알킬, 저급-알케닐, 저급-알키닐, 다이옥소-저급-알킬렌(예를 들어 벤조다이옥실 그룹을 형성한다), 할로겐, 하이드록시, CN, CF3, NH2, N(H, 저급-알킬), N(저급-알킬)2, 아미노카보닐, 카복시, NO2, 저급-알콕시, 티오-저급-알콕시, 저급-알킬카보닐, 저급-알킬카보닐옥시, 저급-알콕시카보닐로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 하나 내지 3 개의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있는 페닐 또는 나프틸 그룹, 바람직하게는 페닐 그룹을 지칭한다. 바람직한 치환체는 할로겐, 플루오로-저급-알킬, CF3, CN, 저급-알킬 및/또는 저급-알콕시이다.
"헤테로아릴"이란 용어는 질소, 산소 및/또는 황 중에서 선택된 1, 2 또는 3 개의 원자를 포함할 수 있는 방향족 5- 또는 6-원 고리, 예를 들어 퓨릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 티에닐, 아이소옥사졸릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴 또는 피롤릴을 지칭한다. 헤테로아릴 그룹은 상기 "아릴"이란 용어와 관련하여 개시한 바와 같은 치환 패턴을 가질 수 있다.
"약학적으로 허용 가능한 염"이란 용어는 화학식 I의 화합물과, 살아있는 유기체에 독성이지 않은 무기산 또는 유기산, 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 질산, 황산, 인산, 시트르산, 폼산, 말레산, 아세트산, 푸마르산, 숙신산, 타르타르산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산 등과의 염을 포함한다. 바람직한 염은 포스페이트, 시트레이트, 푸마레이트, 포메이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드 및 메탄설폰산 염이다.
"약학적으로 허용 가능한 에스터"란 용어는 하이드록시 그룹이, 살아있는 유기체에 독성이지 않은 무기산 또는 유기산, 예를 들어 질산, 황산, 인산, 시트르산, 폼산, 말레산, 아세트산, 숙신산, 타르타르산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산 등에 의해 상응하는 에스터로 전환된 화학식 I 화합물의 에스터를 포함한다.
하나의 실시태양에서 본 발명은 트랜스-이성체이고 하기 화학식 Ia를 특징으로 하는 화학식 I의 화합물, 및 그의 약학적으로 허용 가능한 염 및/또는 약학적으로 허용 가능한 에스터를 제공한다:
Figure 112006020028912-PCT00002
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, R5, U, V, W, k 및 m은 상기 정의한 바와 같다.
다른 바람직한 실시태양은 U가 고립 쌍인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
R1이 저급-알킬, 하이드록시-저급-알킬 또는 저급-알킬-NH-C(O)-O-저급-알킬인 상술한 화합물이 바람직하고, 저급-알킬 또는 하이드록시-저급-알킬이 특히 바람직하며, 메틸 또는 2-하이드록시에틸이 더욱 특히 바람직하다.
본 발명의 다른 바람직한 화합물은 R2가 저급-알킬, 특히 메틸 또는 하이드록시-저급-알킬인 화합물이다. R3이 저급-알킬, 플루오로-저급-알킬 또는 사이클로알킬인 화합물이 또한 바람직하며, R3이 저급-알킬인 화합물이 특히 바람직하고, 메틸인 화합물이 더욱 특히 바람직하다.
본 발명의 추가의 바람직한 실시태양에서, R2 및 R3은 서로 결합하여 이들이 결합된 N-(CH2)k-N 그룹과 함께 고리를 형성하며, -R2-R3-은 저급-알킬렌이다. 바람직하게는 -R2-R3-은 -(CH2)2-4-이고, 보다 바람직하게는 -(CH2)2- 또는 -(CH2)3-이다. R4가 메틸인 화합물이 또한 바람직하다.
본 발명의 더욱 바람직한 화합물은 W가 SO2 또는 COO이고, R5가 아릴인 화합물이다. 상기와 같은 화합물에서, R5는 바람직하게는 플루오로-저급-알킬 또는 할로겐으로 치환된 페닐이다. 보다 바람직하게는 R5는 4-트라이플루오로메틸-페닐 또는 4-클로로-페닐이다. 다른 바람직한 화합물은 W가 단일 결합이고 R5가 헤테로아릴, 바람직하게는 할로겐, 저급-알킬 또는 플루오로-저급-알킬로 치환된 피리미디닐, 보다 바람직하게는 5-브로모-피리미딘-2-일, 5-클로로-피리미딘-2-일 또는 4-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일인 화합물이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 실시태양에서, k는 2 또는 3, 바람직하게는 2이다. 더욱이, m이 0, 1 또는 2인 화합물이 바람직하다. 상기와 같은 화합물에서, m = 0, m = 1, m = 2이고, 이들은 개별적으로 바람직한 실시태양을 구성한다.
더욱 또한, V가 단일 결합 또는 저급-알킬렌-옥시인 상기 정의한 바와 같은 화합물이 바람직하며, 특히 V가 단일 결합, -CH2-O- 또는 -(CH2)2-O-인 화합물이 바람직하다.
화학식 I의 바람직한 화합물은 하기로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 화합물 및 그의 약학적으로 허용 가능한 염 및/또는 약학적으로 허용 가능한 에스터이다:
트랜스-N-(2-다이메틸아미노-에틸)-N-메틸-3-{4-[메틸-(4-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-아미노]-사이클로헥실옥시}-프로피온아미드,
트랜스-N-메틸-N-{4-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-3-옥소-프로폭시]-사이클로헥실}-4-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아미드,
트랜스-N-(2-다이메틸아미노-에틸)-N-메틸-2-{4-[메틸-(4-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-아미노]-사이클로헥실옥시}-아세트아미드,
트랜스-N-메틸-N-{4-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-옥소-에톡시]-사이클로헥실}-4-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아미드,
트랜스-(4-{[(2-다이메틸아미노-에틸)-메틸-카바모일]-메톡시}-사이클로헥실)-메틸-카밤산 4-브로모-페닐 에스터,
트랜스-(4-{[(2-다이메틸아미노-에틸)-메틸-카바모일]-메톡시}-사이클로헥실)-메틸-카밤산 4-클로로-페닐 에스터,
트랜스-4-[메틸-(4-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-아미노]-사이클로헥산카복실산(2-다이메틸아미노-에틸)-메틸-아미드,
트랜스-4-[메틸-(4-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-아미노]-사이클로헥산카복실산(3-다이메틸아미노-프로필)-메틸-아미드,
트랜스-{4-[(2-다이메틸아미노-에틸)-메틸-카바모일]-사이클로헥실메틸}-메틸-카밤산 4-클로로-페닐 에스터,
트랜스-{4-[(3-다이메틸아미노-프로필)-메틸-카바모일]-사이클로헥실메틸}-메틸-카밤산 4-클로로-페닐 에스터,
트랜스-(2-{4-[(2-다이메틸아미노-에틸)-메틸-카바모일]-사이클로헥실}-에틸)-메틸-카밤산 4-클로로-페닐 에스터,
트랜스-(2-{4-[4-(2-하이드록시-에틸)-[1,4]다이아제판-1-카보닐]-사이클로헥실}-에틸)-메틸-카밤산 4-클로로-페닐 에스터,
트랜스-4-{[(5-브로모-피리미딘-2-일)-메틸-아미노]-메틸}-사이클로헥산카복실산(2-다이메틸아미노-에틸)-메틸-아미드,
트랜스-4-{[(5-브로모-피리미딘-2-일)-메틸-아미노]-메틸}-사이클로헥산카복실산(3-다이메틸아미노-프로필)-메틸-아미드,
트랜스-4-{[(5-브로모-피리미딘-2-일)-메틸-아미노]-메틸}-사이클로헥실)-(4-메틸-[1,4]다이아제판-1-일)-메탄온,
트랜스-4-{[(5-브로모-피리미딘-2-일)-메틸-아미노]-메틸}-사이클로헥실)-[4-(2-하이드록시-에틸)-[1,4]다이아제판-1-일]-메탄온,
트랜스-4-{2-[(5-브로모-피리미딘-2-일)-메틸-아미노]-에틸}-사이클로헥산카복실산(2-다이메틸아미노-에틸)-메틸-아미드,
트랜스-(4-{2-[(5-브로모-피리미딘-2-일)-메틸-아미노]-에틸}-사이클로헥실)-(4-메틸-[1,4]다이아제판-1-일)-메탄온,
트랜스-(4-{2-[(5-브로모-피리미딘-2-일)-메틸-아미노]-에틸}-사이클로헥실)-[4-(2-하이드록시-에틸)-[1,4]다이아제판-1-일]-메탄온,
트랜스-부틸-카밤산 2-[4-(4-{2-[(5-브로모-피리미딘-2-일)-메틸-아미노]-에틸}-사이클로헥산카보닐)-[1,4]다이아제판-1-일]-에틸 에스터,
트랜스-4-{[(5-에틸-피리미딘-2-일)-메틸-아미노]-메틸}-사이클로헥산카복실산(2-다이메틸아미노-에틸)-메틸-아미드,
트랜스-(4-{[(5-에틸-피리미딘-2-일)-메틸-아미노]-메틸}-사이클로헥실)-[4-(2-하이드록시-에틸)-[1,4]다이아제판-1-일]-메탄온,
트랜스-(4-{2-[(5-에틸-피리미딘-2-일)-메틸-아미노]-에틸}-사이클로헥실)-[4-(2-하이드록시-에틸)-[1,4]다이아제판-1-일]-메탄온,
트랜스-[4-(2-하이드록시-에틸)-[1,4]다이아제판-1-일]-(4-{2-[메틸-(5-프로필-피리미딘-2-일)-아미노]-에틸}-사이클로헥실)-메탄온,
트랜스-4-{2-[(5-클로로-피리미딘-2-일)-메틸-아미노]-에틸}-사이클로헥산카복실산(2-다이메틸아미노-에틸)-메틸-아미드,
트랜스-(4-{2-[(5-클로로-피리미딘-2-일)-메틸-아미노]-에틸}-사이클로헥실)-(4-메틸-[1,4]다이아제판-1-일)-메탄온,
트랜스-(4-{2-[(5-클로로-피리미딘-2-일)-메틸-아미노]-에틸}-사이클로헥실)-[4-(2-하이드록시-에틸)-[1,4]다이아제판-1-일]-메탄온,
트랜스-(4-메틸-[1,4]다이아제판-1-일)-(4-{2-[메틸-(4-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일)-아미노]-에틸}-사이클로헥실)-메탄온,
트랜스-4-{[(5-브로모-피리미딘-2-일)-메틸-아미노]-메틸}-사이클로헥산카복실산사이클로프로필-(2-다이메틸아미노-에틸)-아미드,
트랜스-4-{[(5-에틸-피리미딘-2-일)-메틸-아미노]-메틸}-사이클로헥산카복실산사이클로프로필-(2-다이메틸아미노-에틸)-아미드,
트랜스-4-{[(5-에틸-피리미딘-2-일)-메틸-아미노]-메틸}-사이클로헥산카복실산(2-다이메틸아미노-에틸)-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-아미드,
트랜스-4-{2-[(5-브로모-피리미딘-2-일)-메틸-아미노]-에틸}-사이클로헥산카복실산{2-[에틸-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-에틸}-메틸-아미드,
트랜스-4-{2-[메틸-(5-프로필-피리미딘-2-일)-메틸-아미노]-에틸}-사이클로헥산카복실산{2-[에틸-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-에틸}-메틸-아미드,
트랜스-4-{2-[(5-클로로-피리미딘-2-일)-메틸-아미노]-에틸}-사이클로헥산카복실산{2-[에틸-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-에틸}-메틸-아미드,
트랜스-4-{[(5-에틸-피리미딘-2-일)-메틸-아미노]-메틸}-사이클로헥산카복실산{2-[에틸-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-에틸}-메틸-아미드,
트랜스-4-{2-[(5-브로모-피리미딘-2-일)-메틸-아미노]-에틸}-사이클로헥산카복실산{2-[비스-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-에틸}-메틸-아미드,
트랜스-4-{2-[(5-클로로-피리미딘-2-일)-메틸-아미노]-에틸}-사이클로헥산카복실산{2-[비스-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-에틸}-메틸-아미드,
트랜스-{4-[(2-다이메틸아미노-에틸)-메틸-카바모일]-사이클로헥실}-메틸-카밤산 4-클로로-페닐 에스터,
트랜스-4-[(5-브로모-피리미딘-2-일)-메틸-아미노]-사이클로헥산카복실산(2-다이메틸아미노-에틸)-메틸-아미드,
트랜스-N-메틸-N-[4-(4-메틸-피페라진-1-카보닐)-사이클로헥실메틸]-4-트라이플루오로-메틸-벤젠설폰아미드,
트랜스-4-{[메틸-(4-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-아미노]-메틸}-사이클로헥산카복실산(2-다이메틸아미노-에틸)-메틸-아미드,
트랜스-N-(2-다이메틸아미노-에틸)-N-메틸-3-(4-{[메틸-(4-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-아미노]-메틸}-사이클로헥실)-프로피온아미드,
트랜스-N-(2-다이메틸아미노-에틸)-N-메틸-2-{4-[메틸-(4-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-아미노]-사이클로헥실}-프로피온아미드, 및
트랜스-N-(2-다이메틸아미노-에틸)-2,N-다이메틸-2-{4-[메틸-(4-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-아미노]-사이클로헥실옥시}-프로피온아미드.
특히 바람직한 화학식 I의 화합물은 하기로 이루어진 그룹 중에서 선택된 화합물 및 그의 약학적으로 허용 가능한 염 및/또는 약학적으로 허용 가능한 에스터이다:
트랜스-N-(2-다이메틸아미노-에틸)-N-메틸-3-{4-[메틸-(4-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-아미노]-사이클로헥실옥시}-프로피온아미드,
트랜스-N-메틸-N-{4-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-3-옥소-프로폭시]-사이클로헥실}-4-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아미드,
트랜스-(4-{[(2-다이메틸아미노-에틸)-메틸-카바모일]-메톡시}-사이클로헥실)-메틸-카밤산 4-클로로-페닐 에스터,
트랜스-(2-{4-[(2-다이메틸아미노-에틸)-메틸-카바모일]-사이클로헥실}-에틸)-메틸-카밤산 4-클로로-페닐 에스터,
트랜스-4-{[(5-브로모-피리미딘-2-일)-메틸-아미노]-메틸}-사이클로헥산카복실산(2-다이메틸아미노-에틸)-메틸-아미드,
트랜스-(4-{2-[(5-브로모-피리미딘-2-일)-메틸-아미노]-에틸}-사이클로헥실)-(4-메틸-[1,4]다이아제판-1-일)-메탄온,
트랜스-(4-{2-[(5-브로모-피리미딘-2-일)-메틸-아미노]-에틸}-사이클로헥실)-[4-(2-하이드록시-에틸)-[1,4]다이아제판-1-일]-메탄온,
트랜스-(4-{2-[(5-클로로-피리미딘-2-일)-메틸-아미노]-에틸}-사이클로헥실) -(4-메틸-[1,4]다이아제판-1-일)-메탄온, 및
트랜스-(4-메틸-[1,4]다이아제판-1-일)-(4-{2-[메틸-(4-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일)-아미노]-에틸}-사이클로헥실)-메탄온.
화학식 I의 화합물은 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 가질 수 있으며 광학적으로 순수한 거울상이성체의 형태로 또는 라세미체로서 존재할 수 있다. 상기 화합물은 시스- 또는 트랜스-이성체로서 존재할 수 있다. 본 발명은 이들 형태를 모두 포함한다. 트랜스-이성체인(사이클로헥실 고리에 대해서) 화학식 I의 화합물이 바람직하다.
본 발명의 화학식 I의 화합물은 작용기에서 유도체화되어 생체 내에서 모 화합물로 다시 전환될 수 있는 유도체를 제공함을 알 것이다.
본 발명은 또한 하기 화학식 II의 화합물을 NR1R2(CH2)kNR3H(여기에서 R1, R2, R3 및 k는 상기 제공된 의미를 갖는다)와 반응시키고 임의로 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 약학적으로 허용 가능한 염 및/또는 약학적으로 허용 가능한 에스터로 전환시키고, 임의로 상기 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물(이때 U는 고립 쌍이다)을 U가 O인 상응하는 화합물로 전환시킴을 포함하는, 상술한 바와 같은 화합물들의 제조 방법에 관한 것이다:
Figure 112006020028912-PCT00003
상기 식에서,
R4, R5, V, W 및 m은 상기 제공된 의미를 갖고,
Y는 그룹 OH, Cl 또는 Br이다.
상기 약학적으로 허용 가능한 염 및/또는 약학적으로 허용 가능한 에스터로의 임의의 전환, 및 U가 고립 쌍인 상기 정의한 바와 같은 화학식 I 화합물의 U가 O인 상응하는 화합물로의 전환이 없는 상기 정의한 바와 같은 방법이 바람직하다.
화학식 II 화합물과 화합물 NR1R2(CH2)kNR3H와의 반응을 당해 분야에 공지된 공정에 의해 및 반응식 3(단계 c) 또는 반응식 9(단계 c)에 개시된 바와 같이 CH2Cl2, DMF, DMA 또는 다이옥산 중의 커플링 시약, 예를 들어 EDCI, HOBT, DCC, 2-클로로-1-메틸-피리디늄 요오다이드 또는 BOP 및 염기, 예를 들어 호이니히(Huenig) 염기, NEt3 또는 NMM을 사용하여 수행할 수 있다. 한편으로, 2 단계 공정, 즉 산(II)을 DMF의 존재 하에서 CH2Cl2 중의 염화 옥살릴로 처리한 다음, 상응하는 아민 NR1R2(CH2)kNR3H와 반응시키는 공정을 사용할 수도 있다. 상기 정의한 바와 같은 화합물을 당해 분야에 공지된 공정에 의해, 예를 들어 -20 ℃ 내지 +40 ℃의 온도 범위에서 에탄올, 메탄올 또는 다이클로로메탄과 같은 용매 중의 상응하는 산으로 처리함으로써 약학적으로 허용 가능한 염으로 전환시킬 수 있다. 상기 정의한 바와 같은 화합물을 CH2Cl2 또는 피리딘과 같은 용매 중에서 DMAP의 존재 하에 상응하는 산 클로라이드 또는 산 무수물로 하이드록실 잔기를 갖는 화합물을 처리하여 에스터로 전환시킬 수 있다. U가 고립 쌍인 상기 정의한 바와 같은 화합물을 당해 분야에 공지된 공정에 의해, 예를 들어 실온(RT)에서 다이클로로메탄 중의 과산화 수소 유레아 부가물 및 프탈산 무수물의 혼합물과 반응시켜 U가 O인 화합물로 전환시킬 수 있다.
본 발명은 또한 상기 정의한 바와 같은 방법에 따라 제조된, 상기 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
상술한 바와 같이, 본 발명의 화학식 I 화합물을 OSC와 관련된 질병, 예를 들어 고콜레스테롤혈증, 고지혈증, 죽상경화증, 혈관 질환, 진균증, 기생충 감염 및 담석의 치료 및/또는 예방, 및/또는 손상된 글루코스 내성, 당뇨병, 종양 및/또는 과증식성 질환의 치료 및/또는 예방, 바람직하게는 고콜레스테롤혈증 및/또는 고지혈증의 치료 및/또는 예방에 사용할 수 있다. 과증식성 피부 및 혈관 질환을 특히 과증식성 질환으로서 간주한다.
따라서 본 발명은 또한 상기 정의한 바와 같은 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 담체 및/또는 보조제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
더욱이, 본 발명은 치료 활성 물질로서, 특히 OSC와 관련된 질병, 예를 들어 고콜레스테롤혈증, 고지혈증, 죽상경화증, 혈관 질환, 진균증, 기생충 감염, 담석, 종양 및/또는 과증식성 질환의 치료 및/또는 예방, 및/또는 손상된 글루코스 내성 및 당뇨병의 치료 및/또는 예방, 바람직하게는 고콜레스테롤혈증 및/또는 고지혈증의 치료 및/또는 예방을 위한 치료 활성 물질로서 사용하기 위한 상기 정의한 바와 같은 화합물에 관한 것이다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 인간 또는 동물에게 상기 정의한 바와 같은 화합물을 투여함을 포함하는, OSC와 관련된 질병, 예를 들어 고콜레스테롤혈증, 고지혈증, 죽상경화증, 혈관 질환, 진균증, 기생충 감염, 담석, 종양 및/또는 과증식성 질환의 치료 및/또는 예방, 및/또는 손상된 글루코스 내성 및 당뇨병의 치료 및/또는 예방, 바람직하게는 고콜레스테롤혈증 및/또는 고지혈증의 치료 및/또는 예방을 위한 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 OSC와 관련된 질병, 예를 들어 고콜레스테롤혈증, 고지혈증, 죽상경화증, 혈관 질환, 진균증, 기생충 감염, 담석, 종양 및/또는 과증식성 질환의 치료 및/또는 예방, 및/또는 손상된 글루코스 내성 및 당뇨병의 치료 및/또는 예방, 바람직하게는 고콜레스테롤혈증 및/또는 고지혈증의 치료 및/또는 예방을 위한 상기 정의한 바와 같은 화합물의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 OSC와 관련된 질병, 예를 들어 고콜레스테롤혈증, 고지혈증, 죽상경화증, 혈관 질환, 진균증, 기생충 감염, 담석, 종양 및/또는 과증식성 질환의 치료 및/또는 예방, 및/또는 손상된 글루코스 내성 및 당뇨병의 치료 및/또는 예방, 바람직하게는 고콜레스테롤혈증 및/또는 고지혈증의 치료 및/또는 예방을 위한 약제의 제조를 위한 상기 정의한 바와 같은 화합물의 용도에 관한 것이다. 상기와 같은 약제는 상기 정의한 바와 같은 화합물을 포함한다.
화학식 I의 화합물을 하기 제공된 방법, 실시예에 제공된 방법, 또는 유사한 방법들에 의해 제조할 수 있다. 개별적인 반응 단계에 적합한 반응 조건들은 당해 분야의 숙련가들에게 공지되어 있다. 출발 물질을 상업적으로 입수하거나 또는 하기 또는 실시예에 제공된 방법과 유사한 방법 또는 당해 분야에 공지된 방법에 의해 제조할 수 있다.
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반응식 1
V가 산소를 함유하는 화학식 I의 아미노사이클로헥실 유도체에 대한 출발 물질의 제조를 반응식 1에 도시한다. m=0인 화합물에 대해서, 상기 합성은 트랜스-4-아미노사이클로헥산올 1로부터 출발하여 이를 각각 Z-유도체 또는 BOC 유도체 2, 예를 들어 ZCl, Na2CO3, THF, H2O 또는 (BOC)2O, iPrOH, CH2Cl2로 전환시킨다(단계 a). 리튬 알루미늄 하이드라이드를 환원시켜 트랜스-4-메틸아미노사이클로헥산올 3을 수득하고 이를 BOC-보호하거나 Z-보호하여 화합물 4를 수득하거나(단계 c), 또는 하기 개시하는 방법들 중 하나를 사용하여 목적하는 R5W-유도체 5로 직접 이동시킨다(단계 d). 필요에 따라, 상기 아미노사이클로헥산올 유도체를 상기 R5W-잔기의 도입 전에, 환류 하에서 헥사메틸다이실라잔으로 처리할 수 있다.
설폰아미드: 상기 아민을 다이옥산 또는 CH2Cl2 중에서 호이니히 염기 및 염화 설포닐을 사용하여 RT에서 밤새 설포닐화시켜 설폰아미드 5를 수득한다.
카바메이트: 상기 아민을 다이옥산 또는 CH2Cl2 중에서 R5OCOCl/호이니히 염기와 반응시킬 수 있다. 한편으로, 클로로포메이트를, R5OH를 퀴놀린의 존재 하에서 Cl3COCl로 처리한 다음 호이니히 염기의 존재 하에서 상기 아민과 반응시켜 동일 반응계에서 제조할 수 있다.
티오카바메이트: 상기 아민을 다이옥산 중의 R5OCSCl과 반응시킬 수 있다.
유레아: 상기 아민을 RT에서 다이옥산 중의 아이소시아네이트와 반응시킬 수 있다.
티오유레아: 상기 아민을 RT에서 다이옥산 중의 아이소티오시아네이트와 반응시킬 수 있다.
아미드: 상기 아민을 RT에서 CH2Cl2 중의 R5COCl/호이니히 염기, R5COOH/EDCI/DMAP(대칭적인 무수물의 형성, 및 -10 ℃ 내지 RT에서 후속적인 출발 아민의 첨가를 통해) 또는 한편으로 RT에서 DMF, 다이옥산 또는 CH2Cl2 중의 R5COOH/EDCI/DMAP 또는 R5COOH/호이니히 염기 또는 NMM/EDCI/HOBT와 반응시킬 수 있다.
설파미드: 상기 아민을 과잉의 트라이에틸아민의 존재 하에서 다이옥산 중의 설파모일 클로라이드와 반응시켜 설파미드 5를 수득할 수 있다. 상기 설파모일 클로라이드를 0 ℃ 내지 RT에서 R5NH2 및 CH2Cl2 중의 클로로설폰산으로부터 출발하여 75 ℃에서 톨루엔 중의 PCl5와 반응시켜 제조할 수 있다. 한편으로, 상기 설파모일 클로라이드를 0 내지 65 ℃에서 R5NH2 및 염화 설퓨릴과 아세토나이트릴 중에서 합성할 수 있다.
헤테로사이클: W=단일 결합, R5=헤테로사이클인 화합물의 제조를 위해서, 두 가지 상이한 방법을 사용할 수 있다: 방법 A: 아민을 DMA 중에서 또는 용매 없이 80 내지 120 ℃에서 1 시간 내지 5일 동안 2-할로-헤테로아릴/N-에틸다이아이소프로필아민과 반응시킬 수 있는 방법, 또는 방법 B(덜 반응성인 화합물의 경우): 아민을 120 ℃에서 1 내지 10 시간 동안 2-할로-헤테로아릴/N-에틸다이아이소프로필아민/CuI 또는 NaI와 반응시키거나, 또는 DMA 중에서 120 내지 150 ℃에서 0.5 내지 6 시간 동안 전자레인지로 가열하는 방법.
한편으로, 잔기 R4를 알킬화를 통해 도입시킬 수 있다. 따라서, 화합물 2를 먼저 O-보호하고 상기 보호된 아미노 작용기에서 RT 내지 80 ℃의 온도에서 N,N-다이메틸-폼아미드, THF 또는 아세토나이트릴과 같은 용매 중에서 수소화 나트륨과 같은 염기의 존재 하에 알킬 유도체로 N-알킬화시킬 수 있으며; O-보호 후에 화합물 4를 수득한다(단계 e). BOC-보호(TFA, CH2Cl2) 또는 Z-보호(수소화)에 이어서 R5W-유도체로 처리하여 화학식 5의 화합물을 수득한다(단계 f).
m>0인 경우, 상기 아미노사이클로헥산올 유도체를 수소화에 의해 상응하는 아미노페놀, 4-하이드록시벤질아민, 타이라민 또는 3-(4-하이드록시페닐)프로필아민으로부터 유도할 수 있다. 상기 유도체를 5에 대해 개시한 바와 같이 화학식 10의 화합물로 전환시킬 수 있다.
반응식 2
아민 구성 블록들의 합성을 반응식 2에 도시한다. 상기 하이드록시알킬 아민 1을 CH2Cl2 중의 벤질클로로포메이트 및 Et3N을 사용하여 Z-보호된 유도체 2a 또 는 2b로 전환시킬 수 있다(단계 a). R3=H인 경우에, 다른 R3 잔기들을 알킬화를 통해 도입시킬 수 있다. 따라서, 화합물 2a를 먼저 O-보호하고(예를 들어 CH2Cl2 중의 AcCl, 피리딘에 의해) 이어서 RT 내지 80 ℃의 온도에서 N,N-다이메틸-폼아미드, THF 또는 아세토나이트릴과 같은 용매 중에서 수소화 나트륨과 같은 염기의 존재 하에 알킬 유도체로 N-알킬화시키고 O-보호시켜 화합물 2b를 수득한다(단계 b). CH2Cl2 중의 메탄 설포닐 클로라이드 및 피리딘에 의한 메실화(단계 c) 및 아민 NR1R2H에 의한 메실레이트 3의 처리로 화합물 4를 수득한다(단계 d). R1'가 수소인 경우에, 목적하는 잔기 R1을, 필요에 따라 적합하게 보호된 형태의 반응성 알킬 유도체를 사용하여 알킬화에 의해 도입시킬 수 있다(단계 e). 상기 반응을 R1' 및/또는 R2'가 에스터 잔기를 함유하는 아민 NHR1'R2'를 사용하여 수행하는 경우에, 상기를 예를 들어 THF 또는 MeOH와 같은 용매 중의 NaBH4에 의해 상응하는 하이드록시알킬 유도체로 환원시킬 수 있다. 화합물 4의 탈보호를 산성 MeOH 또는 EtOH 중의 Pd/C에 의한 수소화에 의해 성취하여 목적하는 아민 5를 수득할 수 있다(단계 f). R2 및 R3이 서로 결합하여 고리를 형성하는 화합물에 대해서, 상기 화합물을 R3이 BOC-보호된 아미노알킬인 유도체 3으로부터 합성할 수 있다. 탈보호(다이옥산 또는 TFA, CH2Cl2 중의 HCl)에 이어서 환화시켜 화합물 4를 수득할 수 있다(단계 d). R1'가 수소인 경우에, 목적하는 R1을, 필요에 따라 적합하게 보호된 형태의 반응성 알킬 유도체를 사용하여 알킬화에 의해 도입시킬 수 있다(단계 e).
반응식 3
V가 저급-알킬렌-옥시인 화학식 I 화합물의 합성을 반응식 3에 도시한다. 아미노-사이클로헥산올 유도체 1을 상 전달 조건 하에서 예를 들어 ω-할로-알킬카본산 3 급 부틸 에스터, NaOH, NBu4NHSO4로 처리하여 에스터 2를 수득할 수 있다. 한편으로, 동일 반응계에서 생성된 트라이플레이트를 통한 제조도 가능하다. 상응하는 ω-하이드록시알킬카본산 알킬 에스터로부터 상기 트라이플레이트를 0 ℃에서 CH2Cl2 중의 트라이플루오로메탄 설폰산 무수물/2,6-다이-3급-부틸피리딘을 사용하여 형성시킬 수 있다. 이어서 상기를 60 ℃에서 나이트로메탄 중의 염기로서 2,6-다이-3급-부틸피리딘 및 알콜 1과 반응시켜 에스터 2를 수득한다(문헌[Belostotskii and Hassner, Tetrahedron Lett. 35:5075-5076(1994)]의 과정에 따라)(단계 a). V=OCH2CO2R인 경우에, 메틸렌 잔기를 -78 ℃ 내지 RT에서 THF 중의 리튬 비스-(트라이메틸실릴)-아미드, 요오도메탄을 사용하여 모노- 또는 다이-알킬화시켜 각각 O-2-프로피온산 에스터 유도체 또는 O-2-메틸-2-프로피온산 에스터를 수득할 수 있다.
상기 에스터 2를 표준 조건, 예를 들어 알킬 에스터의 경우 EtOH, MeOH 또는 THF 중의 LiOH 또는 NaOH, 또는 3급 부틸 에스터의 경우 THF, 에테르 또는 CH2Cl2 중의 TFA 또는 HCl을 사용하여 비누화시켜 산 3을 수득한다(단계 b). 상기 산 3을 CH2Cl2, DMF, DMA 또는 다이옥산 중에서 NR1R2(CH2)kNR3H 및 커플링 시약, 예를 들어 EDCI, HOBT, DCC, 2-클로로-1-메틸-피리디늄 요오다이드 또는 BOP 및 염기, 예를 들어 호이니히 염기, NEt3 또는 NMM으로 처리하여 아미드 4를 수득한다. 한편으로, 2-단계 공정을 사용할 수도 있다: 상기 산 3을 DMF의 존재 하에 CH2Cl2 중의 염화 옥살릴로 처리한 다음 상응하는 아민 NR1R2(CH2)kNR3H과 반응시킨다. 필요에 따라, 잔기 R1 및 R2를 반응식 1에서 화합물 4에 대해 개시한 바와 같이 변경시킬 수 있다. R1'이 수소인 경우에, 목적하는 잔기 R1을, 필요에 따라 적합하게 보호된 형태의 반응성 알킬 유도체를 사용하여 알킬화에 의해 도입시킬 수 있다. 상기 반응을 R1' 및/또는 R2'가 에스터 잔기를 함유하는 아민 NHR1'R2'을 사용하여 수행하는 경우, 이를 예를 들어 THF 또는 MeOH와 같은 용매 중의 NaBH4에 의해 상응하는 하이드록시알킬 유도체로 환원시킬 수 있다.
R1이 하이드록시알킬 잔기인 경우에, 상기 화합물을 0 ℃ 내지 RT의 온도에서 CH2Cl2 중의 알킬 아이소시아네이트로 처리하여 목적하는 저급-알킬-NH-C(O)-O-저급-알킬 유도체를 수득할 수 있다.
4에서 R5W가 보호 잔기인 경우, 상기를 BOC-그룹의 경우 CH2Cl2 중의 TFA를 사용하여, 또는 Z-그룹의 경우 Pd/C와 함께 메탄올/HCl 중에서의 수소화에 의해 절단할 수 있다. 생성되는 암모늄 염을 앞서 적합한 R5W 유도체 4의 유도체화에 대해 개시한 과정들 중 하나에 따라 처리할 수 있다. 필요에 따라, 상기 아미노사이클로헥산 유도체를 상기 R5W-잔기의 도입 전에, 환류 하에서 헥사메틸다이실라잔으로 처리할 수 있다.
반응식 4 내지 반응식 8은 m>=0이고 V=단일 결합 또는 저급 알킬렌인 화합물에 대한 중간체의 합성을 개시한다.
반응식 4
4-3급-부톡시카보닐 아미노-사이클로헥산-카복실산 1을 에스터 형성에 의해 유도체 2로 전환시키고(예를 들어 카보닐-다이-이미다졸, THF 중의 메탄올, 단계 a), 이어서 수소화 나트륨 및 반응성 알킬 유도체를 사용하여 직접 알킬화시킨다(단계 b). 에스터 3을 BOC 탈보호시키고(TFA, CH2Cl2, 단계 c), 앞서 반응식 1에서 화합물 4에 대해 개시한 방법들 중 하나를 사용하여 목적하는 R5W 유도체로 이동시킨다(단계 d). 4를 표준 조건, 예를 들어 알킬 에스터의 경우 EtOH, MeOH 또는 THF 중의 LiOH 또는 NaOH, 또는 3급 부틸 에스터의 경우 THF, 에테르 또는 CH2Cl2 중의 TFA 또는 HCl을 사용하여 비누화시켜 산 5를 수득한다(단계 e).
에스터 3 또는 4를 리튬 알루미늄 하이드라이드로 환원시켜 알콜 6을 수득한다(단계 f). 알콜 6을 스웨른(Swern) 산화시켜 상응하는 알데하이드 7을 수득한다(단계 g). 한편으로, 알데하이드 7을 에스터 3 또는 4로부터 출발하여 웨인렙(Weinreb)-아미드를 통해 제조할 수 있다(EtOH, MeOH 또는 THF 중의 LiOH 또는 NaOH를 사용하여 에스터를 비누화시킨 다음, RT에서 CH2Cl2 중의 EDCI 및 HOBT와 함께 N,O-다이메틸-하이드록실-아민-하이드로클로라이드로 처리하고, 리튬 알루미늄 하이드라이드에 의해 환원시킨다, 단계 h).
반응식 5
시스- 또는 트랜스-(4-메틸아미노메틸-사이클로헥실)-메탄올(R4=Me) 2를 RT 내지 테트라하이드로퓨란의 환류 온도에서 상기 테트라하이드로퓨란 중의 리튬 알루미늄 하이드라이드에 의해 처리하여 시스- 또는 트랜스-(4-하이드록시메틸-사이클로헥실메틸)-카밤산 3급-부틸 에스터 1[미국 특허 제 5,843,973 호 또는 제 6,022,969 호]을 수득할 수 있다. -10 ℃ 내지 RT에서 메탄올/트라이에틸아민 중의 다이-3급-부틸-다이카보네이트로 처리하여 3급-부톡시카보닐 보호 작용기를 도입시켜 화합물 3(R4=Me)을 수득한다(단계 b). 화합물 1을 또한 먼저 O-보호하고 이어서 RT 내지 80 ℃의 온도에서 N,N-다이메틸폼아미드, THF 또는 아세토나이트릴과 같은 용매 중의 수소화 나트륨과 같은 염기의 존재 하에서 알킬 할라이드로 3급-부톡시카보닐 보호된 아미노 작용기에서 N-알킬화시켜 치환체 R4를 도입시키고; O- 탈보호 후에 화합물 3을 수득한다(단계 c). 이어서 화합물 3을 예를 들어 스웨른(Swern) 조건: -78 ℃ 내지 RT에서 다이클로로메탄 중의 염화 옥살릴/다이메틸설폭사이드/트라이에틸아민을 사용하여 상응하는 알데하이드 4로 산화시킨다. 상기 알데하이드 4를 예를 들어 CCl4, 물 및 아세토나이트릴의 혼합물 중의 루테늄(III) 클로라이드·하이드레이트, 나트륨 메타퍼요오데이트를 사용하여 목적하는 카복실산 5로 산화시킬 수 있다. 한편으로, 화합물 3의 산화를 CCl4, 물 및 아세토나이트릴의 혼합물 중의 루테늄(III) 클로라이드·하이드레이트, 나트륨 메타퍼요오데이트를 사용하여 한 단계로 수행하여 산 5를 수득할 수 있다(단계 e).
반응식 6
반응식 6에서, 시스 또는 트랜스-[4-(3급-부틸-다이메틸-실라닐옥시메틸)-사이클로헥실]-메탄올 2를 상응하는 비스-하이드록시메틸 사이클로헥산 유도체로부터 -78 ℃에서 테트라하이드로퓨란 중의 1 당량의 n-부틸 리튬으로 처리한 다음 -65 ℃ 내지 RT에서 1 당량의 3급-부틸-다이메틸-클로로실란으로 처리하여 제조한다(단계 a). [4-(3급-부틸-다이메틸-실라닐옥시메틸)-사이클로헥실]-메탄올 2의 메실화(0 내지 10 ℃에서 다이클로로메탄 및 트라이에틸아민 중의 메탄설포닐 클로라이드)에 의해 상응하는 메탄설포네이트를 수득하고, 이를 80 ℃에서 N,N-다이메틸폼아미드 중의 나트륨 시아나이드로 처리하여 시아노 화합물 3을 수득한다(단계 b). 상기 시아노 화합물 3을 예를 들어 산성 메탄올(예를 들어 MeOH 중의 CHCl3로부터 동일 반응계 형성)중의 백금 촉매로 수소화시킴으로써 직접 환원시켜 1 차적인 O- 탈보호된 아민 4를 수득한다(단계 c). 상기 아미노-알콜 4를 먼저 트라이에틸아민의 존재 하에서 다이클로로메탄 중의 다이-3급-부틸-다이카보네이트로 처리한 다음 다이클로로메탄 중의 아세트산 무수물 및 피리딘으로 처리하여 다이-보호된 화합물 5를 수득한다(단계 d). 화합물 5를 RT 내지 80 ℃의 온도에서 N,N-다이메틸폼아미드 또는 아세토나이트릴과 같은 용매 중의 수소화 나트륨과 같은 염기의 존재 하에서 알킬 할라이드로 1 차 3급-부톡시카보닐 보호된 아미노 작용기에서 N-알킬화시켜 치환체 R4를 도입시키고, 상기 아세테이트를 염기성 절단시킨 후에, 1 차적인 하이드록시 화합물 6을 수득한다(단계 e). 상기 1 차 하이드록시 화합물 6을 후속적으로 예를 들어 스웨른 조건: -78 ℃ 내지 RT에서 다이클로로메탄 중의 염화 옥살릴/다이메틸설폭사이드/트라이에틸아민을 사용하여 상응하는 알데하이드 7로 산화시킨다(단계 f). 상기 알데하이드 7을 예를 들어 CCl4, 물 및 아세토나이트릴의 혼합물 중의 루테늄(III) 클로라이드·하이드레이트, 나트륨 메타퍼요오데이트를 사용하여 목적하는 카복실산 8로 산화시킬 수 있다. 한편으로, 화합물 6의 산화를 CCl4, 물 및 아세토나이트릴의 혼합물 중의 루테늄(III) 클로라이드·하이드레이트, 나트륨 메타퍼요오데이트를 사용하여 한 단계로 수행하여 산 8을 수득할 수 있다.
반응식 7
반응식 7은 아미노사이클로헥산 유도체 5 내지 7에 대한 또 다른 경로를 도시한다. 화합물 2를 수소화에 의해 상응하는 4-(아미노메틸)벤질 알콜, 4-(2-아 미노-에틸)벤질 알콜, 4-(3-아미노프로필)벤질 알콜로부터 유도할 수 있다. 상기 아미노-알콜 2를 먼저 트라이에틸아민의 존재 하에서 다이클로로메탄 중의 다이-3급-부틸-다이카보네이트로 처리한 다음(단계 b) 다이클로로메탄 중의 아세트산 무수물 및 피리딘으로 처리하여 다이-보호된 화합물 4를 수득한다(단계 c). 화합물 4를 RT 내지 80 ℃의 온도에서 N,N-다이메틸폼아미드 또는 아세토나이트릴과 같은 용매 중의 수소화 나트륨과 같은 염기의 존재 하에서 알킬 할라이드로 1 차 3급-부톡시카보닐 보호된 아미노 작용기에서 N-알킬화시켜 치환체 R4를 도입시키고, 상기 아세테이트를 염기성 절단시킨 후에, 1 차적인 하이드록시 화합물 5를 수득한다(단계 d). 상기 1 차 하이드록시 화합물 5를 후속적으로 예를 들어 스웨른 조건: -78 ℃ 내지 RT에서 다이클로로메탄 중의 염화 옥살릴/다이메틸설폭사이드/트라이에틸아민을 사용하여 상응하는 알데하이드 6으로 산화시킬 수 있다(단계 e). 상기 알데하이드 6을 예를 들어 CCl4, 물 및 아세토나이트릴의 혼합물 중의 루테늄(III) 클로라이드·하이드레이트, 나트륨 메타퍼요오데이트를 사용하여 목적하는 카복실산 7로 산화시킬 수 있다. 한편으로, 화합물 5의 산화를 CCl4, 물 및 아세토나이트릴의 혼합물 중의 루테늄(III) 클로라이드·하이드레이트, 나트륨 메타퍼요오데이트를 사용하여 한 단계로 수행하여 산 7을 수득할 수 있다(단계 f).
반응식 8
반응식 8은 순수한 트랜스-알데하이드 구성 블록 8의 합성을 개시한다. 임 의로, R4 치환된 사이클로헥산올 1을 상응하는 4-아미노-페놀, 4-하이드록시벤질아민, 타이라민 또는 3-(4-하이드록시페닐)프로필아민의 수소화에 의해 합성한다(또한 반응식 1 참조). 아민 1을 N-보호된-유도체 2(예를 들어 ZCl, Na2CO3/THF/H2O)로 전환시킨다(단계 a). TEMPO(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-1-옥실, 라디칼) 및 나트륨 하이포클로라이트로 산화시켜 케톤 3을 수득한다(단계 b). THF 중의 (메톡시메틸)트라이페닐포스포늄 클로라이드 4 및 염기로서 칼륨 t-부톡사이드와의 위티히 반응으로 에놀에테르 5를 수득한다(단계 c). R4=H인 경우, 상기 단계에서 잔기의 개질이 가능하다(DMF 또는 DMA 중의 R4-할로게나이드/NaH에 의해). 에놀에테르 5를 환류 하에 THF 중의 1N HCl로 가수분해시켜(단계 d) 알데하이드 6을 수득한다. 조 알데하이드 6(시스/트랜스 혼합물로서)을 바이설파이트-부가물 7을 통해 이성화할 수 있다(수/TBME 중의 이나트륨 파이로설파이트에 의해, 단계 e). 이어서 바이설파이트 부가물 7을 물/TBME 중의 수성 Na2CO3를 사용하여 순수한 트랜스-알데하이드 8로 전환시킬 수 있다(단계 f). 선행 반응식에 개시한 바와 같은 순수한 트랜스-알데하이드 8의 환원 또는 산화는 각각 상응하는 알콜 및 카복실산을 제공한다.
반응식 9
반응식 9에서, 탄소 동족체들의 합성을 도시한다. m>=0인 화합물에 대해서, 합성을 4-3급-부톡시카보닐 아미노알킬-사이클로헥산-카복실산 유도체 1로부터 출발한다(반응식 4 내지 8). BOC-탈보호(TFA, CH2Cl2) 또는 Z-탈보호(수소화)에 이어서 상술한 방법들 중 하나를 사용하여 R5W-유도체로 처리하여 화학식 2의 화합물을 수득한다(단계 a,b). 산 잔기를 상기 R5W-잔기의 도입 전에 환류 하에서 헥사메틸다이실라잔으로 처리할 수 있다.
화합물 2를 CH2Cl2, DMF, DMA 또는 다이옥산 중의 NR1R2(CH2)kNR3H 및 커플링 시약, 예를 들어 EDCI, HOBT, DCC, 2-클로로-1-메틸-피리디늄 요오다이드 또는 BOP 및 염기, 예를 들어 호이니히 염기, NEt3 또는 NMM으로 처리하여 아미드 3으로 전환시킨다(단계 c). 한편으로, 2-단계 공정을 사용할 수도 있다: 상기 산 1을 DMF의 존재 하에 CH2Cl2 중의 염화 옥살릴로 처리한 다음 상응하는 아민 NR1R2(CH2)kNR3H과 반응시킨다. R1'이 수소인 경우에, 목적하는 잔기 R1을, 필요에 따라 적합하게 보호된 형태의 반응성 알킬 유도체를 사용하여 알킬화에 의해 도입시킬 수 있다. 상기 반응을 R1' 및/또는 R2'가 에스터 잔기를 함유하는 아민 NHR1'R2'을 사용하여 수행하는 경우, 이를 예를 들어 THF 또는 MeOH와 같은 용매 중의 NaBH4에 의해 상응하는 하이드록시알킬 유도체로 환원시킬 수 있다.
R1이 하이드록시알킬 잔기인 경우에, 상기 화합물을 0 ℃ 내지 RT의 온도에 서 CH2Cl2 중의 알킬 아이소시아네이트로 처리하여 목적하는 저급-알킬-NH-C(O)-O-저급-알킬 유도체를 수득할 수 있다.
한편으로, 상기 단계들의 순서를 역전시켜, 목적하는 R5W-잔기의 도입 전에 아미드를 형성시킬 수 있다.
m>=0, V=알킬렌인 경우에, 합성을 알콜 4(제조에 대해 반응식 4 내지 8 참조)를 사용하여 출발한다. 4를 예를 들어 다이클로로메탄 및 트라이에틸아민 중의 메탄설포닐 클로라이드와 반응시켜 상응하는 메탄설포네이트를 수득하고, 이를 80 ℃에서 N,N-다이메틸폼아미드 중의 나트륨 시아나이드로 처리하여 시아노 화합물 5를 수득할 수 있다(단계 d). 상기 시아노 화합물 5를 DIBAH로 환원시켜(THF 중에서 -78 ℃ 내지 RT) C1-연장된 알데하이드를 수득하고 이를 CCl4, 물 및 아세토나이트릴의 혼합물 중의 루테늄(III) 클로라이드·하이드레이트, 나트륨 메타퍼요오데이트를 사용하여 목적하는 카복실산 6으로 산화시킬 수 있다(단계 e). 산 6을 최종 생성물 3으로 상술한 바와 같이 전환시킬 수 있다(단계 a,b,c).
C2-연장을 위해서, 알데하이드 7(제조에 대해서 반응식 4 내지 8 참조)에 대해 에탄올 중의 트라이에틸 포스포노아세테이트, 나트륨 메탄올레이트와의 호르너-에몬스(Horner-Emmons) 반응을 수행하여 불포화된 에스터 8을 수득할 수 있다(단계 f). 상기 불포화된 에스터 8을 상기 에스터의 비누화(예를 들어 EtOH, MeOH 또는 THF 중의 LiOH 또는 NaOH) 전에 메탄올 중의 탄소상 10% 팔라듐의 존재 하에서 수소화시켜 산 6을 수득한다(단계 g, h). 산 6을 상술한 바와 같이(단계 a,b,c) 화 합물 3으로 전환시킬 수도 있다.
C2 내지 Ci-연장을 위해서, 코레이-푸치스(Corey-Fuchs) 방법을 사용할 수 있다: 따라서, 알데하이드 7을 0 ℃ 내지 RT에서 CH2Cl2 중의 트라이페닐포스핀, 테트라브로모메탄 및 트라이에틸아민으로 처리하여 2,2-다이브로모-비닐 유도체 9를 수득할 수 있다(단계 i). -78 ℃에서 THF 중의 n-BuLi(헥산 중의 약 1.6 M)로 재배열한 다음 폼알데하이드와 반응시켜(-78 ℃ 내지 RT) 프로파길 알콜 10(l=0)을 수득한다(단계 k, 문헌[Marshall et al., J. Org. Chem. 61:5729-5735(1996); 및 Baker et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1:1415-1421(1990)]에 개시된 조건에 따름).
보다 긴 측쇄를 위해서, 상기 재배열을 상술한 바와 같이 -78 ℃에서 THF 중의 n-BuLi(헥산 중의 약 1.6 M)로 수행한다. 이어서 DMPU와 같은 공용매를 첨가하고 상기 중간체를 O-보호된 1-브로모-알킬-알콜(단계 q; 예를 들어 1-브로모-n-테트라하이드로피라닐옥시알칸)과 반응시켜 O-보호된 화합물을 수득하고 이를 산 가수분해 후에 목적하는 화합물 10을 수득한다. 상기 1 차 알콜을 예를 들어 존스 시약을 사용하여 산화시켜 산 11을 수득한다. 상기 산 11을 메탄올, 에탄올 또는 EtOAc와 같은 용매 중에서 Pt/C의 존재 하에 수소화에 의해 화합물 6으로 전환시킨다. 산 6을 상술한 바와 같이(단계 a,b,c) 최종 생성물 3으로 전환시킬 수 있다.
하기의 시험들을 화학식 I의 화합물 및 그의 염의 활성을 측정하기 위해서 수행하였다.
인간의 간 미세소체 2,3- 옥시도스쿠알렌 - 라노스테롤 사이클레이즈(OSC)의 억제
건강한 지원자의 간 미세소체를 인산 나트륨 완충액(pH 7.4) 중에 준비하였다. OSC 활성을, 1 mM EDTA 및 1 mM 다이티오트레이톨을 또한 함유한 동일 완충액에서 측정하였다. 상기 미세소체를 저온 인산염 완충액 중에서 0.8 ㎎/㎖로 희석하였다. 무수 [14C]R,S-모노옥시도스쿠알렌(MOS, 12.8 mCi/밀리몰)을 에탄올로 20 nCi/㎕로 희석하고 인산염 완충액-1% BSA(소 혈청 알부민)와 혼합하였다. DMSO 중의 1 mM 시험 물질의 모액을 인산염 완충액-1% BSA로 목적하는 농도로 희석하였다. 40 ㎕의 미세소체를 20 ㎕의 시험 물질 용액과 혼합하고 후속적으로 20 ㎕의 [14C]R,S-MOS 용액으로 반응을 개시시켰다. 최종 조건은 0.5% 알부민, DMSO <0.1% 및 에탄올 <2%를 총 부피 80 ㎕로 함유하는 인산염 완충액, pH 7.4 중의 미세소체 단백질 0.4 ㎎/㎖ 및 30 ㎕의 [14C]R,S-MOS이었다.
37 ℃에서 1 시간 후에, 0.6 ㎖의 10% KOH-메탄올, 0.7 ㎖의 물 및 0.1 ㎖의 헥산:에테르(1:1, v/v)(25 ㎍의 비-반응성 MOS 및 25 ㎍의 라노스테롤을 담체로서 함유한다)를 가하여 반응을 정지시켰다. 진탕 후에, 1 ㎖의 헥산:에테르(1:1, v/v)를 각각의 시험관에 가하고, 이들을 다시 진탕시키고 이어서 원심분리시켰다. 상부 상을 유리 시험관으로 옮기고, 하부 상은 다시 헥산:에테르로 추출하여 상기 1 차 추출물과 합하였다. 전체 추출물을 질소로 증발건조시키고, 잔사를 50 ㎕의 헥산:에테르에 현탁하고 실리카젤 플레이트에 적용시켰다. 용출제로서 헥산:에테 르(1:1, v/v)에서 크로마토그래피 분리를 수행하였다. MOS 기질 및 라노스테롤 생성물의 Rf 값은 각각 0.91 및 0.54였다. 건조 후에, 방사성 MOS 및 라노스테롤을 실리카 젤 플레이트 상에서 관찰하였다. MOS 대 라노스테롤의 비를 상기 반응의 수율 및 OSC 억제를 측정하기 위해 방사성 밴드로부터 측정하였다.
상기 시험을 한편으로 100 nM의 일정한 시험 물질 농도로 수행하였으며 대조군에 대한 OSC 억제 퍼센트를 계산하였다. 본 발명의 보다 바람직한 화합물은 50%를 초과하는 억제를 나타내며, 예를 들어 실시예 1.6의 화합물은 61%의 억제를 나타내고, 화합물 5.4의 화합물은 51%의 억제를 나타내며, 실시예 15.4의 화합물은 65%의 억제를 나타내고, 실시예 22.6의 화합물은 56%의 억제를 나타낸다.
또한, 상기 시험을 상이한 시험 물질 농도로 수행하고 후속적으로 IC50 값, 즉 MOS의 라노스테롤로의 전환을 대조용 값의 50%까지 감소시키는데 필요한 농도를 계산하였다. 본 발명의 바람직한 화합물은 1 nM 내지 10 μM, 바람직하게는 1 내지 100 nM의 IC50 값을 나타낸다.
화학식 I의 화합물 및/또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 예를 들어 경구, 비 경구 또는 국소 투여용 약학 제제의 형태로 약제로서 사용할 수 있다. 상기를 예를 들어 경구로, 예를 들어 정제, 코팅 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 유화액 또는 현탁액의 형태로, 직장으로, 예를 들어 좌약의 형태로, 비 경구로, 예를 들어 주사액 또는 주입액의 형태로, 또는 국소로, 예를 들어 연고, 크림 또는 오일의 형태로 투여할 수 있다. 경구 투여가 바람직하다.
상기 약학 제제의 제조를 당해 분야의 임의의 숙련가에게 친숙한 방식으로 상기 개시된 화학식 I의 화합물 및/또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을, 임의로 다른 치료학적으로 귀중한 물질과 함께, 적합한 무독성, 불활성의 치료학적으로 적합한 고체 또는 액체 담체 물질 및 경우에 따라 통상적인 약학 보조제와 함께 생약 투여 형태로 만들어 수행할 수 있다.
적합한 담체 물질은 무기 담체 물질뿐만 아니라 유기 담체 물질이다. 따라서, 예를 들어 락토오즈, 옥수수 전분 또는 그의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 그의 염을 정제, 코팅 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐용 담체 물질로서 사용할 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐에 적합한 담체 물질은 예를 들어 식물성 오일, 왁스, 지방 및 반-고체 및 액체 폴리올(그러나, 활성 성분의 성질에 따라, 연질 젤라틴 캡슐의 경우 담체가 필요하지 않을 수도 있다)이다. 용액 및 시럽의 제조에 적합한 담체 물질은 예를 들어 물, 폴리올, 슈크로즈, 전화당 등이다. 주사액에 적합한 담체 물질은 예를 들어 물, 알콜, 폴리올, 글리세롤 및 식물성 오일이다. 좌약에 적합한 담체 물질은 예를 들어 천연 또는 경화 오일, 왁스, 지방 및 반-액체 또는 액체 폴리올이다. 국소 제제에 적합한 담체 물질은 글리세라이드, 반-합성 및 합성 글리세라이드, 수소화된 오일, 액체 왁스, 액체 파라핀, 액체 지방 알콜, 스테롤, 폴리에틸렌 글리콜 및 셀룰로즈 유도체이다.
통상적인 안정제, 보존제, 습윤 및 유화제, 점도-개선제, 풍미 개선제, 삼투압 변화용 염, 완충 물질, 용해제, 착색제 및 마스킹제 및 산화방지제가 약학 보조제로서 고려된다.
화학식 I 화합물의 용량을, 억제하려는 질병, 환자의 연령 및 개별적인 조건 및 투여 방식에 따라 광범위한 범위 내에서 변화시킬 수 있으며, 물론 상기 용량은 각각의 특별한 경우에 개별적인 요건에 맞춰질 것이다. 성인 환자의 경우 약 1 내지 100 ㎎, 특히 약 1 내지 100 ㎎의 1일 용량이 고려된다. 질병의 중증도 및 정확한 약역학 프로파일에 따라, 상기 화합물을 1 회 또는 수회 1일 용량 단위, 예를 들어 1 내지 3 회 용량 단위로 투여할 수 있다.
상기 약학 제제는 편의상 약 1 내지 500 ㎎, 바람직하게는 1 내지 100 ㎎의 화학식 I의 화합물을 함유한다.
하기의 실시예들은 본 발명을 보다 상세히 예시하기 위한 것이다. 그러나, 이들 실시예는 본 발명의 범위를 어떠한 방식으로도 제한하고자 하지 않는다.
사용되는 약어는 하기와 같다: BOC = t-부틸옥시카보닐, CH2Cl2 = 다이클로로메탄, DCC = N,N'-다이사이클로헥실카보다이이미드, DMA = 다이메틸아세트아미드, DMAP = 4-다이메틸아미노피리딘, DMF = 다이메틸폼아미드, EDCI = N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드, EtOAc = 에틸아세테이트, EtOH = 에탄올, Et2O = 다이에틸에테르, Et3N = 트라이에틸아민, eq = 당량, HOBT = 1-하이드록시벤조-트라이아졸, 호이니히 염기 = iPr2NEt = N-에틸 다이아이소프로필아민, KH2PO4 = 칼륨 이수소, LAH = 리튬 알루미늄 하이드라이드, MeOH = 메탄올, NaH = 수소화 나트륨, NaI = 요오드화 나트륨, Red-Al = 나트륨 비스(2-메 톡시에톡시) 알루미늄 하이드라이드, RT = 실온, TBDMSCl = t-부틸다이메틸실릴 클로라이드, TBME = t-부틸 메틸 에테르, THF = 테트라하이드로퓨란.
일반적인 주의사항: 모든 반응들을 아르곤 하에서 수행하였다.
실시예 1
1.1
THF 650 ㎖ 및 물 150 ㎖ 중의 트랜스-4-아미노사이클로헥산올·하이드로클로라이드 50 g(0.33 몰) 및 Na2CO3 77 g(0.726 몰, 2.2 당량)의 현탁액에 벤질 클로로포메이트 51.2 ㎖(0.363 몰, 1.1 당량)을 5 ℃에서 20 분의 기간 동안 가하였다. 상기 반응 혼합물을 RT에서 2 시간 동안 교반하고, EtOAc로 희석하고, 상들을 분리시켰다. 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. n-헥산으로 연마시켜 백색 결정으로서 트랜스-4-하이드록시-사이클로헥실카밤산 벤질 에스터 162.4 g(98%)을 수득하였다, MS: 249(M)(문헌[Venuti et al., J. Med. Chem. 30:303-318(1987)]과 유사).
1.2
6 시간의 기간에 걸쳐 THF 1.3 L 중의 LAH 37.9 g(0.94 몰, 2.0 당량)의 현탁액에, 온도를 5 내지 10 ℃에서 유지시키면서 캐뉼라를 통해 THF 1 L 중의 트랜스-4-하이드록시-사이클로헥실카밤산 벤질 에스터 117 g(0.47 몰)의 현탁액을 가하였다. 상기 반응물을 밤새 환류시키고, Na2SO4, 실리카 젤 및 물(160 g, 50 g, 80 ㎖)의 혼합물을 가하고, 추가로 30 분 동안 교반하고, 여과 및 농축시켰다. 조 물질을 n-헥산으로 연마시켜 트랜스-4-메틸아미노-사이클로헥산올 27.9 g(46%)을 수득하였다. 상기 모액을 실리카젤 상에서 컬럼 크로마토그래피시켜 추가로 17.1 g(28%)의 트랜스-4-메틸아미노-사이클로헥산올을 백색 고체로서 수득하였다, MS: 129(MH+)(문헌[Venuti et al., J. Med. Chem. 30:303-318(1987)]과 유사).
1.3
CH2Cl2 120 ㎖ 중의 트랜스-4-메틸아미노-사이클로헥산올 3 g(23.2 밀리몰)에 N,N-다이아이소프로필에틸아민 4.2 ㎖(24.4 밀리몰, 1.05 당량)을 가한 다음 CH2Cl2 50 ㎖ 중의 4-(트라이플루오로메틸)-벤젠설포닐 클로라이드 5.96 g(24.4 밀리몰, 1.05 당량)을 가하였다. 상기 혼합물을 RT에서 밤새 교반하고 유기 상을 1M KHSO4로 추출한 다음, 5% NaHCO3 및 염수로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 증발시켰다. 실리카젤 상에서 n-헥산:EtOAc 1:1로 컬럼 크로마토그래피시켜 트랜스-N-(4-하이드록시-사이클로헥실)-N-메틸-4-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아미드 6.0 g(77%)을 회백색 고체로서 수득하였다, MS: 338(MH+).
1.4
CH2Cl2 4.5 ㎖ 중의 메틸 베타-하이드록시프로피오네이트 0.62 g(5.9 밀리몰) 용액에 2,6-다이-3급-부틸피리딘 1.4 ㎖(6.4 밀리몰, 2.4 당량), 이어서 트라이플루오로메탄 설폰산 무수물 1.03 ㎖(6.2 밀리몰, 2.4 당량)을 0 ℃에서 가하였 다. 상기 용액을 상기 온도에서 2.5 시간 동안 교반하고, 농축시키고, 잔사를 나이트로메탄 5 ㎖에 용해시켰다. 상기 용액에 나이트로메탄 10 ㎖ 중의 트랜스-N-(4-하이드록시-사이클로헥실)-N-메틸-4-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아미드 1 g(2.96 밀리몰) 및 2,6-다이-3급-부틸피리딘 1.3 ㎖(5.9 밀리몰, 2.0 당량)을 가하였다. 상기 용액을 60 ℃에서 3 시간 동안 교반하고, EtOAc 및 1M KHSO4로 희석하였다. 무기상을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 상들을 NaHCO3의 포화 수용액 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 증발시켰다. 실리카젤 상에서 EtOAc/n-헥산 1:3으로 컬럼 크로마토그래피시켜 트랜스-3-{4-[메틸-(4-트라이플루오로-메틸-벤젠설포닐)-아미노]-사이클로헥실옥시}-프로피온산 메틸 에스터 1.2 g(95%)을 담황색 오일로서 수득하였다, MS: 424(MH+).
1.5
THF 27 ㎖ 중의 트랜스-3-{4-[메틸-(4-트라이플루오로-메틸-벤젠설포닐)-아미노]-사이클로헥실옥시}-프로피온산 메틸 에스터 1.14 g(2.7 밀리몰)을 RT에서 1 시간 동안 1M LiOH 27 ㎖로 처리하였다. 1M KHSO4를 가함으로써 상기 용액을 산성화시키고, 상기 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 트랜스-3-{4-[메틸-(4-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-아미노]-사이클로헥실옥시}-프로피온산 1.1 g(정량적임)을 수득하였다, MS: 408(M-H)-.
1.6
CH2Cl2 3 ㎖ 중의 트랜스-3-{4-[메틸-(4-트라이플루오로-메틸-벤젠설포닐)-아미노]-사이클로헥실옥시}-프로피온산 120 ㎎(0.29 밀리몰)을 N,N,N'-트라이메틸에틸렌다이아민 0.057 ㎖(0.44 밀리몰, 1.5 당량) 및 NMM 0.48 ㎖(0.36 밀리몰, 1.5 당량)로 처리하였다. 상기 용액을 0 ℃로 냉각시키고 EDCI 73.0 ㎎(0.38 밀리몰, 1.3 당량) 및 HOBT 9 ㎎(0.06 밀리몰, 0.2 당량)을 가하였다. 상기 혼합물을 RT에서 2 일 동안 교반하고, CH2Cl2과 NaHCO3의 포화 수용액 사이에 분배시켰다. 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 증발시켰다. CH2Cl2:MeOH 9:1로 컬럼 크로마토그래피시켜 트랜스-N-(2-다이메틸아미노-에틸)-N-메틸-3-{4-[메틸-(4-트라이플루오로-메틸-벤젠설포닐)-아미노]-사이클로헥실옥시}-프로피온아미드 118 ㎎(82%)을 무색 오일로서 수득하였다, MS: 494(MH+).
1.7
실시예 1.6과 유사하게, 트랜스-3-{4-[메틸-(4-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-아미노]-사이클로헥실옥시}-프로피온산 및 1-메틸피페라진으로부터 트랜스-N-메틸-N-{4-(3-(4-메틸-피페라진-1-일)-3-옥소-프로폭시]-사이클로헥실}-4-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아미드를 무색 오일로서 제조하였다, MS: 492(MH+).
실시예 2
2.1
실시예 1.4와 유사하게, 트랜스-N-(4-하이드록시-사이클로헥실)-N-메틸-4-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아미드 및 메틸 글리콜레이트로부터 트랜스-{4-[메틸-(4-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-아미노]-사이클로헥실옥시}-아세트산 메틸 에스터를 담황색 오일로서 제조하였다, MS: 409(M-H-).
2.2
실시예 1.5와 유사하게, 트랜스-{4-[메틸-(4-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-아미노]-사이클로헥실옥시}-아세트산 메틸 에스터로부터 트랜스-{4-[메틸-(4-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-아미노]-사이클로헥실옥시}-아세트산을 담황색 오일로서 제조하였다, MS: 394(M-H-).
2.3
실시예 1.6과 유사하게, 트랜스-{4-[메틸-(4-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-아미노]-사이클로헥실옥시}-아세트산 및 N,N,N'-트라이메틸에틸렌다이아민으로부터 트랜스-N-(2-다이메틸아미노-에틸)-N-메틸-2-{4-[메틸-(4-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-아미노]-사이클로헥실옥시}-아세트아미드를 무색 오일로서 제조하였다, MS: 480(MH+).
2.4
실시예 1.6과 유사하게, 트랜스-{4-[메틸-(4-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-아미노]-사이클로헥실옥시}-아세트산 및 1-메틸피페라진으로부터 트랜스-N-메틸-N-{4-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-옥소-에톡시]-사이클로헥실}-4-트라이플루오 로메틸-벤젠-설폰아미드를 무색 오일로서 제조하였다, MS: 478(MH+).
실시예 3
3.1
실시예 1.1과 유사하게, 트랜스-4-메틸아미노-사이클로헥산올 및 벤질 클로로포메이트로부터 트랜스-(4-하이드록시-사이클로헥실)-메틸-카밤산 벤질 에스터를 백색 고체로서 제조하였다, MS: 263(M).
3.2
톨루엔 230 ㎖ 중의 트랜스-(4-하이드록시-사이클로헥실)-메틸-카밤산 벤질 에스터 15.0 g(57 밀리몰)의 현탁액에 브로모-아세트산 3급-부틸 에스터 16.8 ㎖(114 밀리몰, 2 당량) 및 테트라-n-부틸암모늄 수소설페이트 1.93 g(5.7 밀리몰, 0.1 당량) 및 50% 수성 NaOH 400 ㎖을 가하였다. 상기 혼합물을 RT에서 4 시간 동안 교반하고, 추가로 테트라-n-부틸-암모늄수소설페이트 1.93 g(5.7 밀리몰, 0.1 당량) 및 브로모-아세트산 3급-부틸 에스터 4.2 ㎖을 가하고, 밤새 교반을 계속하였다. 상기 용액을 농축시키고 37% HCl 400 ㎖을 가하여 산성화시켰다. 상기 용액을 EtOAc로 추출하고, 유기 상을 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 제거하여 트랜스-[4-(벤질옥시카보닐-메틸-아미노)-사이클로헥실옥시]-아세트산 18.2 g(정량적임)을 백색 고체로서 수득하였다, MS: 320(M-H)-.
3.3
실시예 1.6과 유사하게, 트랜스-[4-(벤질옥시카보닐-메틸-아미노)-사이클로 헥실옥시]-아세트산 및 N,N,N'-트라이메틸에틸렌다이아민으로부터 트랜스-(4-{[(2-다이메틸아미노-에틸)-메틸-카바모일]-메톡시}-사이클로헥실)-메틸-카밤산 벤질 에스터를 무색 오일로서 제조하였다, MS: 406(MH+).
3.4
EtOAc 34 ㎖ 중의 트랜스-(4-{[(2-다이메틸아미노-에틸)-메틸-카바모일]-메톡시}-사이클로헥실)-메틸-카밤산 벤질 에스터 6.24 g(13.38 밀리몰)을 10% Pd/C 0.51 g의 존재 하에서 수소화시켰다. 상기 촉매를 제거하고 용매를 증발시킨 후에, 잔사를 MeOH 50 ㎖에 재용해시키고 10% Pd/C 0.4 g의 존재 하에서 수소화시켰다. 상기 촉매를 데칼라이트 상에서 여과에 의해 제거하고 여액을 농축시켰다. 상기 잔사에 에테르 및 수성 HCl을 가하고 층들을 분리시켰다. 무기 층을 에테르로 세척하고, 1M NaOH를 가하고 상기 화합물을 CH2Cl2 및 CH2Cl2/THF(1:1)의 혼합물로 추출하였다. 합한 유기 층들을 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시켜 트랜스-N-(2-다이메틸아미노-에틸)-N-메틸-2-(4-메틸아미노사이클로헥실옥시)-아세트아미드 2.7 g(75%)을 무색 오일로서 수득하였다, MS: 272(MH+).
3.5
CH2Cl2 4 ㎖ 중의 트랜스-N-(2-다이메틸아미노-에틸)-N-메틸-2-(4-메틸-아미노-사이클로헥실옥시)-아세트아미드 150 ㎎(0.55 밀리몰)에 N,N-다이아이소프로필에틸아민 0.14 ㎖(0.8 밀리몰, 1.5 당량)을 가한 다음 4-브로모-페닐 클로로포메이 트 0.08 ㎖(0.58 밀리몰, 1.1 당량)을 가하였다. 상기 혼합물을 RT에서 2 시간 동안 교반하고, 상기 용액을 NaHCO3 용액 및 CH2Cl2의 혼합물에 가하였다. 상기 상들을 분리시키고 무기상을 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기 상들을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 추출하였다. 실리카젤 상에서 CH2Cl2:MeOH 9:1로 컬럼 크로마토그래피시켜 트랜스-(4-{[(2-다이메틸아미노-에틸)-메틸-카바모일]-메톡시}-사이클로헥실)-메틸-카밤산 4-브로모-페닐 에스터 174 ㎎(67%)을 무색 오일로서 수득하였다, MS: 470(MH+, 1Br).
3.6
실시예 3.5와 유사하게, 트랜스-N-(2-다이메틸아미노-에틸)-N-메틸-2-(4-메틸아미노-사이클로헥실옥시)-아세트아미드 및 4-브로모페닐 클로로포메이트로부터 트랜스-(4-{[(2-다이메틸아미노-에틸)-메틸-카바모일]-메톡시}-사이클로헥실)-메틸-카밤산 4-클로로-페닐 에스터를 무색 오일로서 제조하였다, MS: 426(MH+, 1Cl).
실시예 4
4.1
DMA 500 ㎖ 중의 BOC-트랜스-1,4-아미노사이클로헥산 카복실산 24.33 g(100 밀리몰) 용액을 0 ℃로 냉각시키고 30 분에 걸쳐 NaH(오일 중의 55%) 9.6 g(220 밀리몰, 2.2 당량)으로 처리하였다. 상기 혼합물을 RT로 가온시키고(1.5 시간), 다시 0 ℃로 냉각시키고 CH3I 227.1 ㎖(1600 밀리몰, 16 당량)로 처리하고 0 ℃에서 RT로 밤새 가온시켰다. 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고, H2O 100 ㎖ 및 28% 수성 NaOH 350 ㎖을 가하고 상기 혼합물을 RT에서 1 시간 동안 교반하였다(중간체 메틸에스터를 가수분해시키고, TLC n-헥산/EtOAc 2:1로 검출하였다). 상기 반응물을 Et2O(x3)/H2O 사이에 분배시키고, 수성 상을 10% 수성 KHSO4로 산성화시키고 Et2O(x3) 사이에 분배시키고, 10% 수성 NaCl로 1 회 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 트랜스-4-(3급-부톡시카보닐-메틸-아미노)-사이클로헥산카복실산 23.2 g(90%)을 수득하였다, MS: 256(M-H-).
4.2
트랜스-4-(3급-부톡시카보닐-메틸-아미노)-사이클로헥산카복실산 5.15 g(20.0 밀리몰) 용액을 다이옥산 50 ㎖에 용해시키고, 10 ℃로 냉각시키고, 다이옥산 중의 4M HCl 50 ㎖(200 밀리몰, 10 당량)로 처리하고, 이어서 RT로 밤새 가온시켰다. 상기 용액을 약 15 ㎖로 증발시키고, 0 ℃로 냉각시키고, Et2O ∼100 ㎖로 침전시켰다. 상기 고체 침전물을 여과하고, Et2O(x3)로 세척하고 감압 하에서 건조시켜 트랜스-4-메틸아미노-사이클로헥산카복실산·HCl 3.76 g(97%)을 수득하였다, MS: 156(M-H-), MP: 249 ℃, 분해.
4.3
트랜스-4-메틸아미노-사이클로헥산카복실산·HCl 0.194 g(1.00 밀리몰)을 헥사메틸다이실라잔 2.62 ㎖(12.58 밀리몰, 12.6 당량)과 혼합하고 140 ℃로 1 시간 동안(총 1.5 시간) 가열 환류시켰다. 상기 용액을 증발시키고, THF 중에 현탁시키고 0 ℃에서 4-(트라이플루오로메틸)-벤젠설포닐 클로라이드 0.245 g(1.00 밀리몰, 1 당량)으로 처리하고 RT에서 밤새 교반하였다. 물 1 ㎖을 RT에서 가한 다음 1M NaOH 2 ㎖을 가하였다. RT에서 1 시간 동안 교반을 계속한 후에 상기 수성 1M HCl을 가하였다. 이어서 상기 용액을 Et2O(x3)/H2O 사이에 분배시키고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 트랜스-4-[메틸-(4-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-아미노]-사이클로-헥산카복실산 0.234 g(64%)을 수득하였다, MS: 364(M-H-).
4.4
CH2Cl2 2 ㎖ 중의 트랜스-4-[메틸-(4-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-아미노]-사이클로-헥산카복실산 0.137 g(0.375 밀리몰) 용액을 RT에서 1 방울의 DMF로 처리한 다음 5 분 안에 염화 옥살릴 0.035 ㎖(0.412 밀리몰, 1.1 당량)을 가하고 90 분 동안 계속 교반하였다. 상기 용액을 증발시키고, CH2Cl2 2 ㎖에 재용해시키고, 0 ℃에서 N,N,N'-트라이메틸에틸렌다이아민 0.058 ㎖(0.450 밀리몰, 1.2 당량)로 처리하였다. 반응을 RT에서 2 시간 동안 유지시키고, 이어서 Et2O(x3)/수성 포화 NaHCO3 사이에 분배시켰다. 유기 상들을 10% 수성 NaCl로 1 회 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 실리카젤(CH2Cl2:MeOH 99:1 내지9:1) 8 g 상에서 플래시-크로마토그래피에 의해 정제시켜 순수한 트랜스-4-[메틸-(4-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-아미노]-사이클로헥산카복실산 (2-다이메틸아미노-에틸 )-메틸-아미드 0.088 g(53%)을 수득하였다, MS: 450(MH+), MP: 83 ℃.
4.5
실시예 4.4와 유사하게, 트랜스-4-[메틸-(4-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-아미노]-사이클로헥산카복실산 및 N,N,N'-트라이메틸-1,3-프로판-다이아민을 트랜스-4-[메틸-(4-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-아미노]-사이클로헥산카복실산(3-다이메틸아미노-프로필)-메틸-아미드로 전환시켰다, MS: 464(MH+).
실시예 5
5.1
실시예 4.1과 유사하게, BOC-도란사민을 트랜스-4-[(3급-부톡시-카보닐-메틸-아미노)-메틸]-사이클로헥산카복실산으로 전환시켰다, MS: 270(M-H-).
5.2
실시예 4.2와 유사하게, 트랜스-4-[(3급-부톡시-카보닐-메틸-아미노)-메틸]-사이클로헥산카복실산을 트랜스-4-메틸아미노메틸-사이클로헥산카복실산·HCl로 전환시켰다, MS: 172(MH+).
5.3
실시예 4.3과 유사하게, 트랜스-4-메틸아미노메틸-사이클로헥산카복실산·HCl 및 4-클로로페닐클로로포메이트를 트랜스-4-{[(4-클로로-페녹시-카보닐)-메틸-아미노]-메틸}-사이클로헥산카복실산으로 전환시켰다, MS: 324(M-H-, 1Cl).
5.4
실시예 4.4와 유사하게, 트랜스-4-{[(4-클로로-페녹시카보닐)-메틸-아미노]-메틸}-사이클로헥산카복실산 및 N,N,N'-트라이메틸에틸렌다이아민을 트랜스-{4-[(2-다이메틸아미노-에틸)-메틸-카바모일]-사이클로헥실메틸}-메틸-카밤산 4-클로로-페닐 에스터로 전환시켰다, MS: 410(MH+, 1Cl).
5.5
실시예 4.4와 유사하게, 트랜스-4-{[(4-클로로-페녹시카보닐)-메틸-아미노]-메틸}-사이클로헥산카복실산 및 N,N,N'-트라이메틸-1,3-프로판-다이아민을 트랜스-{4-[(3-다이메틸아미노-프로필)-메틸-카바모일]-사이클로헥실메틸}-메틸-카밤산 4-클로로-페닐 에스터로 전환시켰다, MS: 424(MH+, 1Cl).
실시예 6
6.1
-60 내지 -67 ℃에서 테트라하이드로퓨란 450 ㎖ 중의 트랜스-(4-하이드록시메틸-사이클로헥실)-메탄올 30.0 g(208 밀리몰) 용액에 30 분 안에 1.6M n-부틸리튬 용액(n-헥산 중의 1.6M) 130 ㎖(208 밀리몰, 1 당량)을 가하였다. -78 ℃에서 30 분 동안 교반한 후에 3급-부틸-다이메틸-클로로실란 32.3 g(208 밀리몰, 1 당량)을 10 분 안에 가하였다. -65 ℃에서 15 분 동안 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 밤새 RT에 도달하게 하고 이어서 에테르, 1M HCl 용액 및 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시키고 이어서 잔사 를 실리카젤 상에서 용출제로서 n-헥산 및 EtOAc의 3:1 v/v 혼합물로 크로마토그래피시켜 순수한 트랜스-[4-(3급-부틸-다이메틸-실라닐옥시메틸)-사이클로헥실]-메탄올 27.7 g(51%)을 무색 점성 오일로서 수득하였다, MS: 259(MH+).
6.2
CH2Cl2 350 ㎖ 중의 트랜스-[4-(3급-부틸-다이메틸-실라닐옥시메틸)-사이클로헥실]-메탄올 27.6 g(107 밀리몰) 및 메탄설포닐 클로라이드 9.99 ㎖(128 밀리몰, 1.2 당량)의 빙냉 용액에 20 분 안에 0 내지 10 ℃에서 교반 하에 Et3N 29.6 ㎖(213 밀리몰, 2 당량)을 가하였다. 이어서 반응 혼합물을 RT에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서 상기를 CH2Cl2, 1M HCl 및 물 사이에 분배시켰다. CH2Cl2 상을 MgSO4 상에서 건조시키고 농축시켜 조 트랜스-메탄설폰산 4-(3급-부틸-다이메틸-실라닐옥시메틸)-사이클로헥실메틸 에스터 38.2 g을 무색 점성 오일로서 수득하였다, MS: 354(M+NH4 +).
6.3
DMF 380 ㎖ 중에 용해된 조 트랜스-메탄설폰산 4-(3급-부틸-다이메틸-실라닐옥시메틸)-사이클로헥실메틸 에스터 38.2 g 및 나트륨 시아나이드 16.7 g(340 밀리몰, 3.2 당량)을 80 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 RT로 냉각시킨 후에, 상기를 에테르와 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시 키고 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 실리카젤 상에서 용출제로서 n-헥산 및 EtOAc의 9:1 혼합물을 사용하여 크로마토그래피시켜 순수한 트랜스-[4-(3급-부틸-다이메틸-실라닐옥시메틸)-사이클로헥실]-아세토나이트릴 24.2 g(2 단계에 걸쳐 80%)을 무색 점성 오일로서 수득하였다, MS: 290(MNa+).
6.4
에탄올 250 ㎖ 중의 트랜스-[4-(3급-부틸-다이메틸-실라닐옥시메틸)-사이클로헥실]-아세토나이트릴 24.2 g(90.5 밀리몰), CHCl3 22 ㎖(270 밀리몰, 3 당량) 및 PtO2 2.4 g(Degussa 223)의 용액을 RT에서 수소 분위기 하에 20 시간 동안 교반하였다. 이어서 상기 촉매를 여과에 의해 제거하고 용매를 감압 하에서 증발시켜 순수한 트랜스-[4-(2-아미노-에틸)-사이클로헥실]-메탄올·HCl 염 17.1 g(97%)을 무색 고체로서 수득하였다, MS: 158(MH+).
6.5
RT에서 CH2Cl2 120 ㎖ 중의 트랜스-[4-(2-아미노-에틸)-사이클로헥실]-메탄올·HCl 염 17.6 g(90.9 밀리몰) 및 Et3N 13.9 ㎖(100 밀리몰, 1.1 당량)의 용액에 10 분 안에 CH2Cl2 70 ㎖ 중의 다이-3급-부틸-다이카보네이트 21.8 g(100 밀리몰, 1.1 당량) 용액을 가하였다. RT에서 3 시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 CH2Cl2, 1M HCl 용액 및 물 사이에 분배시켰다. 이어서, 상기 CH2Cl2-상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 트랜스-[2-(4-하이드록시메틸-사이클로헥실)-에틸]-카밤산 3급-부틸 에스터 27.9를 무색 점성 오일로서 수득하였다, MS: 275(MNH4 +).
6.6
CH2Cl2 140 ㎖ 중의 트랜스-[2-(4-하이드록시메틸-사이클로헥실)-에틸]-카밤산 3급-부틸 에스터 27.9 g(86.7 밀리몰), 아세트산 무수물 41 ㎖(434 밀리몰, 5 당량) 및 피리딘 35 ㎖(434 밀리몰, 5 당량)의 용액을 RT에서 16 시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 에테르에 용해시키고 1M HCl 용액, 탄산 수소 나트륨 용액 및 물로 세척하였다. 이어서 상기 에테르-상을 MgSO4 상에서 건조시키고 농축시켜 조 트랜스-아세트산 4-(2-3급-부톡시카보닐아미노-에틸)-사이클로헥실-메틸 에스터 26.0 g을 무색 점성 오일로서 수득하였다, MS: 200[(M-(3급-부톡시카보닐))H+].
6.7
DMF 300 ㎖ 중의 조 트랜스-아세트산 4-(2-3급-부톡시카보닐아미노-에틸)-사이클로헥실-메틸 에스터 26.0 g 및 CH3I 5.77 ㎖(92.6 밀리몰, 1.1 당량)의 빙냉, 교반 용액에 15 분 안에 NaH(오일 중의 55%) 4.04 g(92.58 밀리몰, 1.1 당량)을 가하였다. RT에서 밤새 교반한 후에, 추가로 CH3I 1.65 ㎖(26.5 밀리몰, 0.3 당량) 및 NaH 1.16 g(26.5 밀리몰, 0.3 당량)을 가하고 이어서 반응 혼합물을 RT에서 추 가로 1 시간 동안 교반하였다. 상기를 이어서 에테르, 1M HCl 용액 및 물 사이에 분배시켰다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시키고 이어서 잔사를 실리카젤 상에서 용출제로서 n-헥산 및 EtOAc의 4:1 v/v 혼합물로 크로마토그래피시켜 순수한 트랜스-아세트산 4-[2-(3급-부톡시카보닐메틸-아미노)-에틸]-사이클로헥실메틸 에스터 18.7 g(3 단계에 걸쳐 68%)을 무색 점성 오일로서 수득하였다, MS: 214[(M-(3급-부톡시카보닐))H+].
6.8
다이옥산 135 ㎖ 중의 트랜스-아세트산 4-[2-(3급-부톡시카보닐메틸-아미노)-에틸]-사이클로헥실메틸 에스터 18 g(57.4 밀리몰)의 냉각(∼15 ℃) 교반된 용액에 5 분 안에 수성 1M NaOH 63.2 ㎖(63.2 밀리몰, 1.1 당량)을 가하였다. 반응물을 3 시간 후에 MeOH 13 ㎖ 및 수성 1M NaOH 28.7 ㎖(28.7 밀리몰, 0.5 당량)로 균질화시키고, 이어서 추가로 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응물을 증발시켜 다이옥산을 제거하고, Et2O(x3)/H2O 사이에 분배시키고, Na2SO4 상에서 건조시키고 증발시켜 트랜스-[2-(4-하이드록시메틸-사이클로헥실)-에틸]-메틸-카밤산 3급-부틸 에스터 17.13 g(정량적임)을 수득하였다, MS: 272(MH+).
6.9
CCl4 60 ㎖, 물 60 ㎖ 및 아세토나이트릴 90 ㎖ 중의 트랜스-[2-(4-하이드록시메틸-사이클로헥실)-에틸]-메틸-카밤산 3급-부틸 에스터 17.1 g(63.1 밀리몰) 용 액을 루테늄(III) 클로라이드·하이드레이트 0.075 g(0.33 밀리몰, 0.05 당량) 및 나트륨 메타퍼요오데이트 55.4 g(259 밀리몰, 4.1 당량)으로 30 분 안에 처리하였다. 6 시간 후에, 반응물을 경사분리시키고 CH2Cl2(x3)로 세척하였다. 상기 경사분리시킨 상을 CH2Cl2(x3)/H2O 사이에 분배시키고, Na2SO4 상에서 건조시키고 증발시켜 트랜스-4-[2-(3급-부톡시카보닐-메틸-아미노)-에틸]-사이클로헥산카복실산 17.24 g(96%)을 수득하였다, MS: 284(M-H-).
6.10
실시예 4.2와 유사하게, 트랜스-4-[2-(3급-부톡시카보닐-메틸-아미노)-에틸]-사이클로헥산카복실산을 트랜스-4-(2-메틸아미노-에틸)-사이클로헥산카복실산·HCl로 전환시켰다, MS: 186(MH+), MP: 212-214 ℃.
6.11
실시예 4.3과 유사하게, 트랜스-4-(2-메틸아미노-에틸)-사이클로헥산카복실산·HCl 및 4-클로로페닐클로로포메이트를 트랜스-4-{2-[(4-클로로-페녹시카보닐)-메틸-아미노]-에틸}-사이클로헥산카복실산으로 전환시켰다, MS: 338(M-H-, 1Cl).
6.12
실시예 4.4와 유사하게, 트랜스-4-{2-[(4-클로로-페녹시카보닐)-메틸-아미노]-에틸}-사이클로헥산카복실산 및 N,N,N'-트라이메틸에틸렌다이아민을 트랜스-(2-{4-[(2-다이메틸아미노-에틸)-메틸-카바모일]-사이클로헥실}-에틸)-메틸-카밤산 4-클로로-페닐 에스터로 전환시켰다, MS: 424(MH+, 1Cl).
6.13
실시예 4.4와 유사하게, 트랜스-4-{2-[(4-클로로-페녹시카보닐)-메틸-아미노]-에틸}-사이클로헥산카복실산 및 2-(1,4-다이아제판-1-일)에탄-1-올을 트랜스-(2-{4-[4-(2-하이드록시-에틸)-[1,4]다이아제판-1-카보닐]-사이클로헥실}-에틸)-메틸-카밤산 4-클로로-페닐 에스터로 전환시켰다, MS: 466(MH+, 1Cl).
실시예 7
7.1
DMA 2 ㎖ 중의 트랜스-4-메틸아미노메틸-사이클로헥산카복실산·HCl 0.42 g(2.0 밀리몰), 호이니히 염기 1.85 ㎖(1.1 밀리몰) 및 2,5-다이브로모-피리미딘[Brown and Arantz, J. Chem. Soc. C Issue 10, 1889-1891(1971)] 0.57 g(2.4 밀리몰)의 혼합물을 전자레인지에 넣고 1 시간 동안 120 ℃로 가열하였다. 용매를 증발시키고, Et2O(x3)/수성 10% KH2PO4 사이에 분배시키고, Na2SO4 상에서 건조시키고 증발시켜 트랜스-4-{[(5-브로모-피리미딘-2-일)-메틸-아미노]-메틸}-사이클로헥산카복실산 0.604 g(92%)을 수득하였다, MS: 326(M-H-, 1Br), MP: 172-174 ℃.
7.2
실시예 4.4와 유사하게, 트랜스-4-{[(5-브로모-피리미딘-2-일)-메틸-아미노]-메틸}-사이클로헥산카복실산 및 N,N,N'-트라이메틸에틸렌다이아민을 트랜스-4- {[(5-브로모-피리미딘-2-일)-메틸-아미노]-메틸}-사이클로헥산카복실산(2-다이메틸아미노-에틸)-메틸-아미드로 전환시켰다, MS: 412(MH+, 1Br), MP: 111-113 ℃.
7.3
실시예 4.4와 유사하게, 트랜스-4-{[(5-브로모-피리미딘-2-일)-메틸-아미노]-메틸}-사이클로헥산카복실산 및 N,N,N'-트라이메틸-1,3-프로판-다이아민을 트랜스-4-{[(5-브로모-피리미딘-2-일)-메틸-아미노]-메틸}-사이클로헥산카복실산(3-다이메틸아미노-프로필)-메틸-아미드로 전환시켰다, MS: 426(MH+, 1Br).
7.4
실시예 4.4와 유사하게, 트랜스-4-{[(5-브로모-피리미딘-2-일)-메틸-아미노]-메틸}-사이클로헥산카복실산 및 1-메틸호모피페라진을 트랜스-4-{[(5-브로모-피리미딘-2-일)-메틸-아미노]-메틸}-사이클로헥실)-(4-메틸-[1,4]다이아제판-1-일)-메탄온으로 전환시켰다, MS: 424(MH+, 1Br), MP: 114-116 ℃.
7.5
실시예 4.4와 유사하게, 트랜스-4-{[(5-브로모-피리미딘-2-일)-메틸-아미노]-메틸}-사이클로헥산카복실산 및 2-(1,4-다이아제판-1-일)에탄-1-올을 트랜스-(4-{[(5-브로모-피리미딘-2-일)-메틸-아미노]-메틸}-사이클로헥실)-[4-(2-하이드록시-에틸)-[1,4]다이아제판-1-일]-메탄온으로 전환시켰다, MS: 454(MH+, 1Br).
실시예 8
8.1
실시예 7.1과 유사하게, 트랜스-4-(2-메틸아미노-에틸)-사이클로헥산카복실산·HCl 및 5-브로모-2-클로로피리미딘을 트랜스-4-{2-[(5-브로모-피리미딘-2-일)-메틸-아미노]-에틸}-사이클로헥산카복실산으로 전환시켰다, MS: 340(M-H-, 1Br), MP: 155-158 ℃.
8.2
실시예 4.4와 유사하게, 트랜스-4-{2-[(5-브로모-피리미딘-2-일)-메틸-아미노]-에틸}-사이클로헥산카복실산 및 N,N,N'-트라이메틸에틸렌다이아민을 트랜스-4-{2-[(5-브로모-피리미딘-2-일)-메틸-아미노]-에틸}-사이클로헥산카복실산(2-다이메틸아미노-에틸)-메틸-아미드로 전환시켰다, MS: 426(MH+, 1Br), MP: 58-59 ℃.
8.3
실시예 4.4와 유사하게, 트랜스-4-{2-[(5-브로모-피리미딘-2-일)-메틸-아미노]-에틸}-사이클로헥산카복실산 및 1-메틸호모피페라진을 트랜스-(4-{2-[(5-브로모-피리미딘-2-일)-메틸-아미노]-에틸}-사이클로헥실)-(4-메틸-[1,4]다이아제핀-1-일)-메탄온으로 전환시켰다, MS: 438(MH+, 1Br).
8.4
실시예 4.4와 유사하게, 트랜스-4-{2-[(5-브로모-피리미딘-2-일)-메틸-아미노]-에틸}-사이클로헥산카복실산 및 2-(1,4-다이아제판-1-일)-에탄-1-올을 트랜스-(4-{2-[(5-브로모-피리미딘-2-일)-메틸-아미노]-에틸}-사이클로헥실)-[4-(2-하이드 록시-에틸)-[1,4]다이아제판-1-일]-메탄온으로 전환시켰다, MS: 468(MH+, 1Br).
8.5
CH2Cl2 2 ㎖ 중의 트랜스-(4-{2-[(5-브로모-피리미딘-2-일)-메틸-아미노]-에틸}-사이클로헥실)-[4-(2-하이드록시-에틸)-[1,4]다이아제판-1-일]-메탄온 0.10 g(0.21 밀리몰) 용액을 냉각시키고(0 ℃) N-부틸 아이소시아네이트 0.048 ㎖(0.43 밀리몰, 2 당량)로 처리하였다. 20 및 48 시간 후에, 반응물을 다시 냉각시키고(0 ℃) N-부틸 아이소시아네이트 각각 0.048 ㎖(0.43 밀리몰, 2.0 당량) 및 0.024 ㎖(0.21 밀리몰, 2.0 당량)로 처리하였다. 반응물을 증발시키고 5 ㎖의 CH2Cl2/0.5 ㎖의 MeOH에 용해시키고 1.5 시간 동안 교반하였다. 증발 후에, 반응물을 5 g 실리카젤 상에서 플래시 크로마토그래피(CH2Cl2:MeOH 99:1 내지 4:1)에 의해 정제시켜 순수한 트랜스-부틸-카밤산 2-[4-(4-{2-[(5-브로모-피리미딘-2-일)-메틸-아미노]-에틸}-사이클로헥산카보닐)-[1,4]다이아제판-1-일]-에틸 에스터 0.081 g(68%)을 수득하였다, MS: 567(MH+, 1Br).
실시예 9
9.1
실시예 7.1과 유사하게, 트랜스-4-메틸아미노메틸-사이클로헥산카복실산·HCl 및 2-클로로-5-에틸피리미딘(4 당량, 5 시간 45 분, 120 ℃)을 트랜스-4-{[(5-에틸-피리미딘-2-일)-메틸-아미노]-메틸}-사이클로헥산카복실산으로 전환시켰다, MS: 276(M-H-), MP: 128-130 ℃.
9.2
실시예 4.4와 유사하게, 트랜스-4-{[(5-에틸-피리미딘-2-일)-메틸-아미노]-메틸}-사이클로헥산카복실산 및 N,N,N'-트라이메틸에틸렌다이아민을 트랜스-4-{[(5-에틸-피리미딘-2-일)-메틸-아미노]-메틸}-사이클로헥산카복실산(2-다이메틸아미노-에틸)-메틸-아미드로 전환시켰다, MS: 362(MH+).
9.3
실시예 4.4와 유사하게, 트랜스-4-{[(5-에틸-피리미딘-2-일)-메틸-아미노]-메틸}-사이클로헥산카복실산 및 2-(1,4-다이아제판-1-일)에탄-1-올을 트랜스-(4-{[(5-에틸-피리미딘-2-일)-메틸-아미노]-메틸}-사이클로헥실)-[4-(2-하이드록시-에틸)-[1,4]다이아제판-1-일]-메탄온으로 전환시켰다, MS: 404(MH+).
실시예 10
10.1
실시예 7.1과 유사하게, 트랜스-4-(2-메틸아미노-에틸)-사이클로헥산카복실산·HCl 및 2-클로로-5-에틸피리미딘(4 당량, 2 시간, 120 ℃)을 트랜스-4-{2-[(5-에틸-피리미딘-2-일)-메틸-아미노]-에틸}-사이클로헥산카복실산으로 전환시켰다, MS: 290(M-H-).
10.2
실시예 4.4와 유사하게, 트랜스-4-{2-[(5-에틸-피리미딘-2-일)-메틸-아미노]-에틸}-사이클로헥산카복실산 및 2-(1,4-다이아제판-1-일)에탄-1-올을 트랜스-(4-{2-[(5-에틸-피리미딘-2-일)-메틸-아미노]-에틸}-사이클로헥실)-[4-(2-하이드록시-에틸)-[1,4]다이아제판-1-일]-메탄온으로 전환시켰다, MS: 418(MH+).
실시예 11
11.1
실시예 7.1과 유사하게, 트랜스-4-(2-메틸아미노-에틸)-사이클로헥산카복실산·HCl 및 2-클로로-5-프로필피리미딘(4 당량, 2 시간, 120 ℃)을 트랜스-4-{2-[메틸-(5-프로필-피리미딘-2-일)-아미노]-에틸}-사이클로헥산카복실산으로 전환시켰다, MS: 304(M-H-).
11.2
실시예 4.4와 유사하게, 트랜스-4-{2-[메틸-(5-프로필-피리미딘-2-일)-아미노]-에틸}-사이클로헥산카복실산 및 2-(1,4-다이아제판-1-일)에탄-1-올을 트랜스-[4-(2-하이드록시-에틸)-[1,4]다이아제판-1-일]-(4-{2-[메틸-(5-프로필-피리미딘-2-일)-아미노]-에틸}-사이클로헥실)-메탄온으로 전환시켰다, MS: 432(MH+).
실시예 12
12.1
실시예 7.1과 유사하게, 트랜스-4-(2-메틸아미노-에틸)-사이클로헥산카복실산·HCl 및 2-브로모-5-클로로피리미딘(문헌[Brown and Arantz, J. Chem. Soc. C Issue 10:1889-1891(1971)](1.7 당량, 2 시간, 120 ℃)을 트랜스-4-{2-[(5-클로로-피리미딘-2-일)-메틸-아미노]-에틸}-사이클로헥산카복실산으로 전환시켰다, MS: 296(M-H-, 1Cl), MP: 118-120 ℃.
12.2
실시예 4.4와 유사하게, 트랜스-4-{2-[(5-클로로-피리미딘-2-일)-메틸-아미노]-에틸}-사이클로헥산카복실산 및 N,N,N'-트라이메틸에틸렌다이아민을 트랜스-4-{2-[(5-클로로-피리미딘-2-일)-메틸-아미노]-에틸}-사이클로헥산카복실산(2-다이메틸아미노-에틸)-메틸-아미드로 전환시켰다, MS: 382(MH+, 1Cl).
12.3
실시예 4.4와 유사하게, 트랜스-4-{2-[(5-클로로-피리미딘-2-일)-메틸-아미노]-에틸}-사이클로헥산카복실산 및 1-메틸호모피페라진을 트랜스-(4-{2-[(5-클로로-피리미딘-2-일)-메틸-아미노]-에틸}-사이클로헥실)-(4-메틸-[1,4]다이아제핀-1-일)-메탄온으로 전환시켰다, MS: 394(MH+, 1Cl).
12.4
실시예 4.4와 유사하게, 트랜스-4-{2-[(5-클로로-피리미딘-2-일)-메틸-아미노]-에틸}-사이클로헥산카복실산 및 2-(1,4-다이아제판-1-일)에탄-1-올을 트랜스-(4-{2-[(5-클로로-피리미딘-2-일)-메틸-아미노]-에틸}-사이클로헥실)-[4-(2-하이드록시-에틸)-[1,4]다이아제판-1-일]-메탄온으로 전환시켰다, MS: 424(MH+, 1Cl).
실시예 13
13.1
DMA 4 ㎖ 중의 트랜스-4-(2-메틸아미노-에틸)-사이클로헥산카복실산·HCl 0.250 g(1.13 밀리몰), 호이니히 염기 1.04 ㎖(6.09 밀리몰, 5.3 당량) 및 2-클로로-4-(트라이플루오로메틸)피리미딘 0.412 g(2.26 밀리몰, 2 당량)의 용액을 RT에서 19 시간 동안 반응시켰다. 용매를 증발시키고, Et2O(x3)/수성 10% KH2PO4 사이에 분배시키고, Na2SO4 상에서 건조시키고 증발시켜 트랜스-4-{2-[메틸-(4-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일)-아미노]-에틸}-사이클로헥산카복실산 0.422 g(정량적임)을 수득하였다, MS: 330(M-H-), MP: 110-112 ℃.
13.2
실시예 4.4와 유사하게, 트랜스-4-{2-[메틸-(4-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일)-아미노]-에틸}-사이클로헥산카복실산 및 1-메틸호모피페라진을 트랜스-(4-메틸-[1,4]다이아제판-1-일)-(4-{2-[메틸-(4-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일)-아미노]-에틸}-사이클로헥실)-메탄온으로 전환시켰다, MS: 428(MH+).
실시예 14
14.1
CH2Cl2 4.5 ㎖ 중의 트랜스-4-{[(5-브로모-피리미딘-2-일)-메틸-아미노]-메틸}-사이클로헥산카복실산 0.50 g(1.52 밀리몰) 용액을 RT에서 1 방울의 DMF에 이 어서 5 분 안에 염화 옥살릴 0.14 ㎖(1.68 밀리몰, 1.1 당량)로 처리하고 90 분 동안 계속 교반하였다. 상기 용액을 증발시키고, 잔사를 CH2Cl2에 재용해시키고, 0 ℃에서 CH2Cl2 3 ㎖ 중의 사이클로프로필아민 2.14 ㎖(30.47 밀리몰, 20 당량) 용액에 적가하였다. 반응물을 RT로 가온시키고 3 시간 동안 방치시키고, 이어서 Et2O(3x)/수성 10% NaHCO3 사이에 분배시키고, 수성 10% NaHCO3로 1 회 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 증발시켜 트랜스-4-{[(5-브로모-피리미딘-2-일)-메틸-아미노]-메틸}-사이클로헥산카복실산 사이클로프로필아미드 0.55 g(99%)을 수득하였다, MS: 367(MH+, 1Br).
14.2
트랜스-4-{[(5-브로모-피리미딘-2-일)-메틸-아미노]-메틸}-사이클로헥산카복실산 사이클로프로필아미드 0.12 g(0.33 밀리몰)을 DMA 10 ㎖에 용해시키고 0 ℃에서 NaH(오일 중의 55%) 0.21 g(4.90 밀리몰, 14 당량)으로 처리하고 이어서 RT로 가온시켰다. 이어서 상기 혼합물을 0 ℃에서 N-(2-클로로에틸)-N,N-다이메틸암모늄 클로라이드 0.47 g(3.27 밀리몰, 10 당량)으로 처리하고 RT로 가온시켰다. 반응물을 27 시간 동안 교반하고, 이어서 Et2O(x3)/수성 10% NaHCO3 사이에 분배시키고, 수성 10% NaCl로 1 회 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 증발시켰다. 잔사를 실리카젤(20 g) 상에서 CH2Cl2:MeOH 95:5로 크로마토그래피시켜 순수한 트랜스- 4-{[(5-브로모-피리미딘-2-일)-메틸-아미노]-메틸}-사이클로헥산카복실산 사이클로프로필-(2-다이메틸아미노-에틸)-아미드 0.09 g(2 단계에 걸쳐 68%)을 수득하였다, MS: 438(MH+, 1Br).
14.3
실시예 14.1 및 14.2와 유사하게, 트랜스-4-{[(5-에틸-피리미딘-2-일)-메틸-아미노]-메틸}-사이클로헥산카복실산, 사이클로프로필아민 및 N-(2-클로로에틸)-N,N-다이메틸암모늄 클로라이드를 트랜스-4-{[(5-에틸-피리미딘-2-일)-메틸-아미노]-메틸}-사이클로헥산카복실산사이클로프로필-(2-다이메틸아미노-에틸)-아미드로 전환시켰다, MS: 388(MH+).
14.4
실시예 14.1 및 14.2와 유사하게, 트랜스-4-{[(5-에틸-피리미딘-2-일)-메틸-아미노]-메틸}-사이클로헥산카복실산, 2,2,2-트라이플루오로에틸아민 및 N-(2-클로로에틸)-N,N-다이메틸암모늄 클로라이드를 트랜스-4-{[(5-에틸-피리미딘-2-일)-메틸-아미노]-메틸}-사이클로헥산카복실산(2-다이메틸아미노-에틸)-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-아미드로 전환시켰다, MS: 430(MH+).
실시예 15
15.1
2-(메틸아미노)에탄올 20.0 g(266.3 밀리몰)의 용액을 CH2Cl2 100 ㎖ 에 용 해시키고 먼저 Et3N 74.23 ㎖(532.54 밀리몰, 2 당량)로 처리하고 이어서 RT에서 1.5 시간의 기간 내에 벤질클로로포메이트 33.8 ㎖(239.64 밀리몰, 0.9 당량)로 처리하였다. 반응물을 Et2O(x3)/수성 10% KHSO4(x2) 사이에 분배시키고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 (2-하이드록시-에틸)-메틸-카밤산 벤질 에스터 37.93 g(68%)을 수득하였다, MS: 210(MH+).
15.2
0 ℃에서 (2-하이드록시-에틸)-메틸-카밤산 벤질 에스터 18.0 g(86.02 밀리몰) 용액을 CH2Cl2 600 ㎖에 용해시키고 메탄 설포닐 클로라이드 7.35 ㎖(94.63 밀리몰, 1.1 당량) 및 피리딘 10.38 ㎖(129.03 밀리몰, 1.5 당량)로 처리하였다. 상기 용액을 RT에서 24 시간 동안 교반하고 이어서 메탄 설포닐 클로라이드 4.68 ㎖(60.22 밀리몰, 0.7 당량) 및 피리딘(0 ℃) 6.23 ㎖(77.42 밀리몰, 0.9 당량)로 다시 처리하였다. RT에서 5 시간 후에 반응물을 증발시키고 건조시켰다.
상기 조 메실레이트를 DMA 500 ㎖에 용해시키고 2-에틸아미노에탄올 83.9 ㎖(86.03 밀리몰, 1 당량) 및 촉매량의 NaI로 처리하고 RT에서 20 시간 및 60 ℃에서 4 시간 반응시켰다. 추가로 2-에틸아미노에탄올 41.95 ㎖(43.02 밀리몰, 0.5 당량)을 가하고 60 ℃에서 3 시간 동안 반응시켰다. 그 후에 상기 용액을 증발시키고, Et2O(x3)/수성 10% NaHCO3 사이에 분배시키고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 1.5 ㎏ 실리카젤 상에서 플래시-크로마토그래피(CH2Cl2:MeOH 95:5)에 의 해 정제시켜 {2-[에틸-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-에틸}-메틸-카밤산 벤질 에스터 17.12 g(2 단계에 걸쳐 71%)을 수득하였다, MS: 281(MH+).
15.3
{2-[에틸-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-에틸}-메틸-카밤산 벤질 에스터 9.71 g(34.65 밀리몰) 용액을 MeOH 400 ㎖에 용해시키고, 수성 1M HCl 71.03 ㎖(71.03 밀리몰, 2 당량)로 처리하고 아르곤 하에 두었다. 상기 용액을 10% Pd/C 및 수소로 처리하였다. 상기 용액을 통상적인 압력 및 주변 온도에서 밤새 수소화시키고, 여과하고, ∼50 ㎖로 증발시키고 상기 화합물을 n-펜탄으로 침전시켜 2-[에틸-(2-메틸아미노-에틸)-아미노]-에탄올·2HCl 6.84 g(90%)을 수득하였다, MS: 147(MH+).
15.4
CH2Cl2 4 ㎖ 중의 트랜스-4-{2-[(5-브로모-피리미딘-2-일)-메틸-아미노]-에틸}-사이클로헥산카복실산 0.15 g(0.44 밀리몰) 용액을 RT에서 1 방울의 DMF로 처리한 다음, 5 분 안에 염화 옥살릴 0.04 ㎖(0.48 밀리몰, 1.1 당량)을 가하고 90 분 동안 계속 교반하였다. 상기 용액을 증발시키고, 잔사를 아세토나이트릴에 재용해시키고 0 ℃에서 DMA 4 ㎖ 중의 2-[에틸-(2-메틸아미노-에틸)-아미노]-에탄올·2HCl 0.29 g(1.32 밀리몰, 3 당량) 및 Et3N 0.92 ㎖(6.57 밀리몰)에 재용해시켰다. 반응물을 RT로 가온시키고 밤새 방치시키고, 이어서 Et2O(x3)/수성 10% NaHCO3(2x) 사이에 분배시키고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시키고, 이어서 CH2Cl2:MeOH 97.5:2.5 중에서 제조되고 95:5로 용출되는 실리카젤(20 g) 상에서 크로마토그래피시켜 순수한 트랜스-4-{2-[(5-브로모-피리미딘-2-일)-메틸-아미노]-에틸}-사이클로헥산카복실산{2-[에틸-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-에틸}-메틸-아미드 0.13 g(64%)을 수득하였다, MS: 470(MH+, 1Br).
15.5
실시예 15.4와 유사하게, 트랜스-4-{2-[메틸-(5-프로필-피리미딘-2-일)-아미노]-에틸}-사이클로헥산카복실산 및 2-[에틸-(2-메틸아미노-에틸)-아미노]-에탄올·2HCl을 트랜스-4-{2-[메틸-(5-프로필-피리미딘-2-일)-메틸-아미노]-에틸}-사이클로헥산카복실산{2-[에틸-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-에틸}-메틸-아미드로 전환시켰다, MS: 434(MH+).
15.6
실시예 15.4와 유사하게, 트랜스-4-{2-[(5-클로로-피리미딘-2-일)-메틸-아미노]-에틸}-사이클로헥산카복실산 및 2-[에틸-(2-메틸아미노-에틸)-아미노]-에탄올·2HCl을 트랜스-4-{2-[(5-클로로-피리미딘-2-일)-메틸-아미노]-에틸}-사이클로헥산카복실산{2-[에틸-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-에틸}-메틸-아미드로 전환시켰다, MS: 426(MH+, 1Cl).
15.7
실시예 15.4와 유사하게, 트랜스-4-{[(5-에틸-피리미딘-2-일)-메틸-아미노]-메틸}-사이클로헥산카복실산 및 2-[에틸-(2-메틸아미노-에틸)-아미노]-에탄올·2HCl을 트랜스-4-{[(5-에틸-피리미딘-2-일)-메틸-아미노]-메틸}-사이클로헥산카복실산{2-[에틸-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-에틸}-메틸-아미드로 전환시켰다, MS: 406(MH+).
실시예 16
16.1
실시예 15.2와 유사하게, (2-하이드록시-에틸)-메틸-카밤산 벤질 에스터 및 다이-에탄올아민을 {2-[비스-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-에틸}-메틸-카밤산 벤질 에스터로 전환시켰다, MS: 297(MH+).
16.2
실시예 15.3과 유사하게, {2-[비스-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-에틸}-메틸-카밤산 벤질 에스터를 2-[(2-하이드록시-에틸)-(2-메틸아미노-에틸)-아미노]-에탄올·2HCl로 전환시켰다, MS: 163(MH+).
16.3
실시예 15.4와 유사하게, 트랜스-4-{2-[(5-브로모-피리미딘-2-일)-메틸-아미노]-에틸}-사이클로헥산카복실산 및 2-[(2-하이드록시-에틸)-(2-메틸아미노-에틸)-아미노]-에탄올·2HCl을 트랜스-4-{2-[(5-브로모-피리미딘-2-일)-메틸-아미노]-에틸}-사이클로헥산카복실산{2-[비스-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-에틸}-메틸-아미 드로 전환시켰다, MS: 486(MH+, 1Br).
16.4
실시예 15.4와 유사하게, 트랜스-4-{2-[(5-클로로-피리미딘-2-일)-메틸-아미노]-에틸}-사이클로헥산카복실산 및 2-[(2-하이드록시-에틸)-(2-메틸아미노-에틸)-아미노]-에탄올·2HCl을 트랜스-4-{2-[(5-클로로-피리미딘-2-일)-메틸-아미노]-에틸}-사이클로헥산카복실산{2-[비스-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-에틸}-메틸-아미드로 전환시켰다, MS: 442(MH+, 1Cl).
실시예 17
17.1
DMF 100 ㎖ 중의 트랜스-4-3급-부톡시 카보닐아미노-사이클로헥산카복실산 메틸 에스터 16.2 g(62.95 밀리몰) 및 메틸 요오다이드 5.87 ㎖(94.43 밀리몰, 1.5 당량)를 교반 및 빙냉 하에서 NaH(오일 중의 55%) 3.57 g(81.84 밀리몰, 1.3 당량)으로 처리하였다. 상기 용액을 RT에서 20 시간 동안 교반하고 이어서 빙냉 하에서 1M HCl로 처리하였다. 반응 혼합물을 에테르에 용해시키고, 물로 4 회 세척하였다. 상기 에테르-상을 감압 하에서 농축시켜 트랜스-4-(3급-부톡시카보닐-메틸-아미노)-사이클로헥산카복실산 메틸 에스터 17.5 g(정량적임)을 수득하였다, MS: 201(M-OC4H9).
17.2
실시예 4.2와 유사하게, 트랜스-4-(3급-부톡시카보닐-메틸-아미노)-사이클로 헥산카복실산 메틸 에스터는 트랜스-4-메틸아미노-사이클로헥산카복실산 메틸 에스터·HCl을 제공하였다, MS: 171(M), MP: 227.7 - 229.6 ℃.
17.3
트랜스-4-메틸아미노-사이클로헥산카복실산 2.12 g(10.21 밀리몰)의 용액을 피리딘 30 ㎖에 용해시키고, 0 ℃에서 1.57 ㎖(11.23 밀리몰, 1.1 당량)의 4-클로로페닐클로로포메이트로 처리하고 RT에서 22 시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 증발시키고 EtOAc(x3)/수성 1M HCl 사이에 분배시켰다. 유기 상들을 수성 10% NaCl로 1 회 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 증발시켜 트랜스-4-[(4-클로로-페녹시카보닐)-메틸-아미노]-사이클로헥산-카복실산 메틸 에스터 3.41 g(90%)을 수득하였다, MS: 326(MH+, 1Cl).
17.4
트랜스-4-[(4-클로로-페녹시카보닐)-메틸-아미노]-사이클로헥산-카복실산 메틸 에스터 1.1 g(3.37 밀리몰) 용액을 다이옥산 25 ㎖에 용해시키고 0 ℃에서 6.7 ㎖(6.70 밀리몰, 2 당량)의 수성 1M NaOH로 처리하였다. RT에서 3 시간 후에, 반응물을 수성 10% KHSO4/Et2O(3 x)에 부었다. 유기 상들을 수성 10% NaCl 용액으로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시켜 트랜스-4-[(4-클로로-페녹시카보닐)-메틸-아미노]-사이클로헥산카복실산 0.97 g(92%)을 수득하였다, MS: 310(M-H-, 1Cl).
17.5
실시예 4.4와 유사하게, 트랜스-4-[(4-클로로-페녹시카보닐)-메틸-아미노]-사이클로헥산-카복실산 및 N,N,N'-트라이메틸에틸렌다이아민을 트랜스-{4-[(2-다이메틸아미노-에틸)-메틸-카바모일]-사이클로헥실}-메틸-카밤산 4-클로로-페닐 에스터로 전환시켰다, MS: 396(MH+).
실시예 18
18.1
실시예 7.1과 유사하게, 트랜스-4-메틸아미노-사이클로헥산카복실산·HCl 및 2,5-다이브로모-피리미딘[Brown and Arantz, J. Chem. Soc. C Issue 10:1889-1891(1971)]을 트랜스-4-[(5-브로모-피리미딘-2-일)-메틸-아미노]-사이클로헥산카복실산으로 전환시켰다, MS: 312(M-H-, 1Br).
18.2
실시예 4.4와 유사하게, 트랜스-4-[(5-브로모-피미리딘-2-일)-메틸-아미노]-사이클로헥산카복실산 및 N,N,N'-트라이메틸에틸렌다이아민을 트랜스-4-[(5-브로모-피리미딘-2-일)-메틸-아미노]-사이클로헥산카복실산(2-다이메틸아미노-에틸)-메틸-아미드로 전환시켰다, MS: 328(MH+, 1Br).
실시예 19
19.1
-10 ℃에서, 염화 티오닐 2.17 ㎖(3.57 g, 30 밀리몰, 3 당량)을 MeOH 20 ㎖ 중의 트랜스-4-아미노메틸-사이클로헥산카복실산 1.57 g(10 밀리몰)의 냉각된 현탁 액에 가하였다. 후속적으로 상기 혼합물을 RT에서 18 시간 동안 교반하였다. 이어서 용매를 통상적인 압력에서 제거하여 트랜스-4-아미노메틸-사이클로헥산카복실산 메틸 에스터·하이드로클로라이드 2.07 g(정량적임)을 백색 결정으로서 수득하였다, MS: 171(M).
19.2
트랜스-4-아미노메틸-사이클로헥산카복실산 메틸 에스터·하이드로클로라이드 2.07 g(10 밀리몰)을 CH2Cl2 20 ㎖에 현탁시키고 Et3N 1.4 ㎖(10 밀리몰) 및 4-(트라이플루오로메틸)벤젠설포닐 클로라이드 2.88 g(13 밀리몰, 1.3 당량)으로 처리하였다. 상기 혼합물을 -10 ℃로 냉각시키고 H2O 10 ㎖ 중의 K2CO3 4.14 g(30 밀리몰, 3 당량)을 가하였다. 상기 2 상 혼합물을 -10 ℃에서 10 분 동안 격렬히 교반하고 이어서 RT에서 2 시간 동안 교반하였다. 수성 상을 2 회 분취량의 CH2Cl2 20 ㎖로 추출하였다. 합한 유기 상들을 H2O 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 최종적으로 증발시켰다. 상기 잔사를 실리카젤 상에서 용출제로서 CH2Cl2:Et2O(95.5:0.5)로 크로마토그래피시켰다. 트랜스-4-[(4-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐아미노)-메틸]-사이클로헥산카복실산 메틸 에스터 3.6 g(95%)을 백색 고체로서 수득하였다, MS: 378(M-H-).
19.3
MeOH 20 ㎖ 및 H2O 1 ㎖ 중의 트랜스-4-[(4-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐 아미노)-메틸]-사이클로헥산카복실산 메틸 에스터 1.09 g(2.87 밀리몰) 및 KOH 569 ㎎(85%, 8.62 밀리몰, 3 당량) 용액을 3 시간 동안 환류시켰다. RT로 냉각시킨 후에, 2M 수성 HCl 4.5 ㎖을 가하고 3 회 분취량의 CH2Cl2 20 ㎖로 추출하였다. 합한 유기 상들을 H2O로 세척하고, 이어서 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 최종적으로 증발시켜 트랜스-4-[(4-트라이플루오로메틸-벤젠-설포닐아미노)-메틸]-사이클로헥산카복실산 1 g(95%)을 백색 고체로서 수득하였다, MS: 364((M-H)-).
19.4
트랜스-4-[(4-트라이플루오로메틸-벤젠-설포닐아미노)-메틸]-사이클로헥산카복실산 200 ㎎(0.54 밀리몰), EDCI 210 ㎎(1.09 밀리몰, 2 당량), Et3N 221 ㎎(2.2 밀리몰, 4 당량) 및 1-메틸-피페라진 274 ㎎(2.74 밀리몰, 5 당량)을 CH2Cl2 5 ㎖에 용해시켰다. RT에서 70 시간 반응 후에, H2O 1 ㎖을 가하고 반응 혼합물을 1 시간 동안 격렬히 교반하였다. 유기 상들을 분리시키고, 수성 상을 CH2Cl2 10 ㎖로 추출하고 합한 유기상을 H2O 및 염수로 세척하였다. 무수 Na2SO4 상에서 건조시킨 후에, 유기상을 증발시켰다. 잔사를 실리카젤 상에서 용출제로서 CH2Cl2:MeOH:25% NH4OH(9:1:0.1)를 사용하여 크로마토그래피시켰다. 트랜스-N-[4-(4-메틸-피페라진-1-카보닐)-사이클로헥실메틸]-4-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아미드 120 ㎎(49%) 을 무색 비결정성 고체로서 수득하였다, MS: 448(MH+).
실시예 20
20.1
나트륨 100 ㎎(4 밀리몰, 1.1 당량)을 MeOH 2 ㎖ 중에서 반응시켰다. 이어서 무수 DMF 3 ㎖ 중에 용해된 트랜스-4-[(4-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐아미노)-메틸]-사이클로헥산 카복실산 메틸 에스터 1.33 g(3.5 밀리몰)을 가한 다음 CH3I 0.44 ㎖(7 밀리몰, 2 당량)을 가하였다. 상기 혼합물을 RT에서 2 시간 동안 교반하고, 이어서 빙수에 붓고 3 회 분취량의 CH2Cl2 15 ㎖로 추출하였다. 합한 유기 상들을 H2O 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 증발시켜 트랜스-4-{[메틸-(4-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-아미노]-메틸}-사이클로헥산카복실산 메틸 에스터 1.34 g(97%)을 백색 고체로서 수득하였다, MS: 411(M+NH4+).
20.2
실시예 19.3과 유사하게, 트랜스-4-{[메틸-(4-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-아미노]-메틸}-사이클로헥산카복실산 메틸 에스터를 비누화시켜 트랜스-4-{[메틸-(4-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-아미노]-메틸}-사이클로헥산카복실산을 백색 고체로서 수득하였다, MS: 378(M-H-).
20.3
실시예 19.4와 유사하게, 트랜스-4-{[메틸-(4-트라이플루오로메틸-벤젠설포 닐)-아미노]-메틸}-사이클로헥산카복실산 및 1-메틸-피페라진을 트랜스-N-메틸-N-[4-(4-메틸-피페라진-1-카보닐)-사이클로헥실 메틸]-4-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아미드로 전환시켰다, MS: 462(MH+).
실시예 21
21.1
무수 CH2Cl2 1 ㎖ 중의 트랜스-4-{[메틸-(4-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-아미노]-메틸}-사이클로헥산카복실산 200 ㎎(0.53 밀리몰) 및 염화 티오닐 125 ㎎(1.05 밀리몰, 2 당량)의 용액을 50 ℃에서 1 시간 동안 가열하고, 이어서 증발시키고 CH2Cl2 1 ㎖에 용해시켰다. 상기 용액을 0 ℃에서 피리딘 1 ㎖ 중의 N,N,N'-트라이메틸에틸렌다이아민 269 ㎎(2.54 밀리몰, 5 당량)에 가하고 RT에서 2 시간 동안 교반하였다. 후속적으로 반응 혼합물을 얼음과 물의 혼합물에 붓고 3 회 분취량의 CH2Cl2 15 ㎖로 추출하였다. 합한 유기 상들을 H2O로 세척하고, HCl, 포화된 수성 NaHCO3 용액 및 염수로 희석하고, 이어서 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 최종적으로 증발시켰다. 상기 잔사를 용출제로서 CH2Cl2:MeOH:25% NH4OH(9:1:0.1)를 사용하여 실리카젤 상에서 크로마토그래피시켰다. 트랜스-4-{[메틸-(4-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-아미노]-메틸}-사이클로헥산카복실산(2-다이메틸아미노에틸)-메틸-아미드 195 ㎎(79.8%)을 무색 비결정성 고체로서 수득하 였다, MS: 464(MH+).
21.2
실시예 21.1과 유사하게, 트랜스-4-{[메틸-(4-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-아미노]-메틸}-사이클로헥산카복실산 및 1-메틸-4-(메틸아미노)피페리딘을 트랜스-4-{[메틸-(4-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-아미노]-메틸}-사이클로헥산카복실산 메틸-(1-메틸-피페리딘-4-일)-아미드로 백색 비결정성 고체로서 전환시켰다, MS: 490(MH+).
실시예 22
22.1
THF 40 ㎖ 중의 트랜스-4-{[메틸-(4-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-아미노]-메틸}-사이클로헥산카복실산 메틸 에스터 7 g(17.8 밀리몰)의 냉각된 용액(0 내지 5 ℃)을 15 분에 걸쳐 Red-Al 용액(톨루엔 중의 3.5M) 7 ㎖(24.5 밀리몰, 1.4 당량)로 처리하였다. 반응물을 RT에서 1 시간 동안 교반시키고, 이어서 -10 ℃로 냉각시키고 THF 10 ㎖ 중의 H2O 1 ㎖로 처리하였다. 이어서 수성 25% HCl 40 ㎖을 가하였다. EtOAc100 ㎖을 가하고 혼합물을 2 개의 상이 분명히 분리될 때까지 교반하였다. 수성 상을 다시 2 회 분취량의 EtOAc 75 ㎖로 추출하였다. 합한 유기 상들을 H2O, 포화된 수성 NaHCO3 용액, 염수로 세척하고, 이어서 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 최종적으로 감압 하에서 증발시켰다. EtOH로부터 결정화시켜 트랜스-N-(4-하이드록시메틸-사이클로헥실-메틸)-N-메틸-4-트라이플루오로-메틸-벤젠설폰아미드 6.12 g(94%)을 백색 결정으로서 수득하였다, MS: 366(MH+).
22.2
CH2Cl2 15 ㎖ 중의 염화 옥살릴 0.56 ㎖(6.57 밀리몰, 2 당량)을 -78 ℃로 냉각시키고, CH2Cl2 3 ㎖ 중의 다이메틸설폭사이드 0.51 g(6.57 밀리몰, 2 당량)으로 10 분 동안 처리하였다. 이어서 CH2Cl2 10 ㎖ 중의 트랜스-N-(4-하이드록시메틸-사이클로헥실메틸)-N-메틸-4-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아미드 1.2 g(3.28 밀리몰)을 가하고 반응 혼합물을 -78 ℃에서 10 분 동안 교반하였다. 후속적으로 Et3N 2.3 ㎖(16 4 밀리몰, 5 당량)을 같은 온도에서 가하고, 반응 혼합물을 -78 ℃에서 30 분 동안 교반하고, RT로 가온시키고 1 시간 동안 교반하였다. 이어서 상기를 얼음/물 혼합물 50 ㎖에 붓고 CH2Cl2 50 ㎖로 3 회 추출하였다. 합한 CH2Cl2 상을 묽은 HCl, NaHCO3 용액 및 물로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 최종적으로 증발시켰다. 잔사를 용출제로서 CH2Cl2:Et2O(4:1)를 사용하여 실리카젤 상에서 크로마토그래피시켰다. 트랜스-N-(4-폼일-사이클로헥실메틸)-N-메틸-4-트라이플루오로-메틸-벤젠설폰아미드 1.05 g(88%)을 백색 고체로서 수득하였다, MS: 364(MH+).
22.3
톨루엔 25 ㎖ 중의 트랜스-N-(4-폼일-사이클로헥실메틸)-N-메틸-4-트라이플루오로-메틸-벤젠설폰아미드 2 g(5.5 밀리몰) 및 메틸(트라이페닐-포스포라닐리덴)아세테이트 2.2 g(6.6 밀리몰, 1.2 당량)을 90 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 농축시키고 용출제로서 CH2Cl2:Et2O 95:5를 사용하여 실리카젤 상에서 크로마토그래피시켜 트랜스-3-(4-{[메틸-(4-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-아미노]-메틸}-사이클로헥실)-아크릴산 메틸 에스터 2.09 g(91%)을 회백색 고체로서 수득하였으며, 상기는 E와 Z 이성체의 혼합물(98:2)이었다, MS: 437(M+NH4 +).
22.4
EtOAc 25 ㎖ 중의 트랜스-3-(4-{[메틸-(4-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-아미노]-메틸}-사이클로헥실)-아크릴산 메틸 에스터 1.45 g(3.5 밀리몰)을 통상적인 압력에서 촉매로서 5% Pd/C를 사용하여 수소화시켜 트랜스-3-(4-{[메틸-(4-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-아미노]-메틸}-사이클로헥실)-프로피온산 메틸 에스터 1.4 g(96%)을 백색 고체로서 수득하였다, MS: 422(MH+).
22.5
실시예 19.3과 유사하게, 트랜스-3-(4-{[메틸-(4-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-아미노]-메틸}-사이클로헥실)-프로피온산 메틸 에스터를 트랜스-3-(4-{[메틸-(4-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-아미노]-메틸}-사이클로헥실)-프로피온산으로 비누화시켰다, MS: 406(M-H-).
22.6
실시예 21.1과 유사하게, 트랜스-3-(4-{[메틸-(4-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-아미노]-메틸}-사이클로헥실)-프로피온산 및 N,N,N'-트라이메틸에틸렌다이아민은 트랜스-N-(2-다이메틸아미노-에틸)-N-메틸-3-(4-{[메틸-(4-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-아미노]-메틸}-사이클로헥실)-프로피온아미드를 담황색 고체로서 제공하였다, MS: 492(MH+).
22.7
실시예 21.1과 유사하게, 트랜스-3-(4-{[메틸-(4-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-아미노]-메틸}-사이클로헥실)-프로피온산 및 1-메틸-4-(메틸아미노)피페리딘은 트랜스-N-메틸-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-3-(4-{[메틸-(4-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-아미노]-메틸}-사이클로헥실)-프로피온아미드를 담황색 고체로서 제공하였다, MS: 518(MH+).
실시예 23
23.1
톨루엔 12 ㎖ 중의 트랜스-N-(4-하이드록시-사이클로헥실)-N-메틸-4-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아미드 1 g(2.96 밀리몰)의 현탁액에 브로모-아세트산 3급-부틸 에스터 0.9 ㎖(6.04 밀리몰, 2 당량), 테트라-N-부틸-암모늄 수소설페이트 100 ㎎(0.3 밀리몰, 0.1 당량) 및 50% 수성 NaOH 12 ㎖을 가하였다. 상기 혼합물을 50 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 유기 상을 EtOAc에 용해시키고, Na2SO4 상 에서 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 실리카젤 상에서 컬럼 크로마토그래피시켜 트랜스-{4-[메틸-(4-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-아미노]-사이클로헥실옥시}-아세트산 3급-부틸 에스터 1.3 g(97%)을 회백색 고체로서 수득하였다, MS: 469(M+NH4 +).
23.2
무수 THF 20 ㎖ 중의 트랜스-{4-[메틸-(4-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-아미노]-사이클로헥실옥시}-아세트산 3급-부틸 에스터 1.19 g(2.6 밀리몰) 용액을 -78 ℃로 냉각시키고 THF(6.2 ㎖, 2.5 당량) 중의 리튬 비스-(트라이메틸실릴)-아미드 1M 용액으로 적가 처리하였다. 상기 혼합물을 약 1 시간 안에 RT에 도달하게 하고 다시 -78 ℃로 냉각시켰다. THF 2.5 ㎖ 중의 요오도메탄 0.18 ㎖(2.9 밀리몰, 1.1 당량) 용액을 가하고 혼합물을 약 1 시간 안에 RT에 도달하게 하였다. 얼음을 가한 후에, 상기 혼합물을 EtOAc로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 실리카젤 상에서 컬럼 크로마토그래피시켜 트랜스-2-{4-[메틸-(4-트라이플루오로메틸벤젠설포닐)-아미노]-사이클로헥실옥시}-프로피온산 3급-부틸 에스터 600 ㎎(49%)을 무색 고체로서 수득하였다, MS: 483(M+NH4 +).
23.3
실시예 23.2와 유사하게, 트랜스-2-{4-[메틸-(4-트라이플루오로메틸벤젠설포닐)-아미노]-사이클로헥실옥시}-프로피온산 3급-부틸 에스터로부터 트랜스-2-메틸- 2-{4-[메틸-(4-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-아미노]-사이클로헥실옥시}-프로피온산 3급-부틸 에스터를 담황색 오일로서 제조하였다, MS: 497(M+NH4 +).
23.4
CH2Cl2 3 ㎖ 중의 트랜스-2-{4-[메틸-(4-트라이플루오로메틸벤젠설포닐)-아미노]-사이클로헥실옥시}-프로피온산 3급-부틸 에스터 300 ㎎(0.64 밀리몰) 용액을 트라이플루오로아세트산 0.5 ㎖(6.7 밀리몰, 10 당량)로 처리하고 3 시간 동안 40 ℃에서 교반하였다. 용매를 증발시켜 트랜스-2-{4-[메틸-(4-트라이플루오로메틸벤젠설포닐)-아미노]-사이클로헥실옥시}-프로피온산 266 ㎎(정량적임)을 회백색 고체로서 수득하였다, MS: 408(M-H-).
23.5
실시예 23.4와 유사하게, 트랜스-2-메틸-2-{4-[메틸-(4-트라이플루오로메틸벤젠설포닐)-아미노]-사이클로헥실옥시}-프로피온산 3급-부틸 에스터로부터 트랜스-2-메틸-2-{4-[메틸-(4-트라이플루오로메틸벤젠설포닐)-아미노]-사이클로헥실옥시}-프로피온산을 담갈색 오일로서 제조하였다, MS: 422(M-H-).
23.6
CH2Cl2 1 ㎖ 중의 트랜스-2-{4-[메틸-(4-트라이플루오로메틸벤젠설포닐)-아미노]-사이클로헥실옥시}-프로피온산 50 ㎎(0.12 밀리몰)을 DCC 30 ㎎(0.15 밀리몰, 1.2 당량), DMAP 18 ㎎(0.15 밀리몰, 1.2 당량) 및 N,N,N'-트라이메틸렌다이아 민 19 ㎎으로 처리하였다. 상기 용액을 밤새 교반하고 Et2O와 0.5M 수성 NaOH 사이에 분배시켰다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고 용매를 증발시켰다. 실리카젤 상에서 컬럼 크로마토그래피시켜 트랜스-N-(2-다이메틸아미노-에틸)-N-메틸-2-{4-[메틸-(4-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-아미노]-사이클로헥실옥시}-프로피온아미드 10 ㎎(17%)을 담황색 오일로서 수득하였다, MS: 494(MH+).
23.7
CH2Cl2 중의 트랜스-2-메틸-2-{4-[메틸-(4-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-아미노]-사이클로헥실옥시}-프로피온산 30 ㎎(0.07 밀리몰) 용액을 2-클로로-1-메틸-피리디늄 요오다이드 22 ㎎(0.085 밀리몰, 1.2 당량) 및 N,N,N'-트라이메틸렌다이아민 11 ㎕(0.0851, 2 당량)로 처리하였다. 상기 혼합물을 밤새 교반하고 Et2O와 0.5M 수성 NaOH 사이에 분배시켰다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고 용매를 증발시켰다. 실리카젤 상에서 컬럼 크로마토그래피시켜 트랜스-N-(2-다이메틸아미노-에틸)-2,N-다이메틸-2-{4-[메틸-(4-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-아미노]-사이클로헥실옥시}-프로피온아미드 20 ㎎(56%)을 수득하였다, MS: 508(MH+).
실시예 A
하기의 성분들을 함유하는 필름 코팅된 정제를 통상적인 방식으로 제조할 수 있다:
Figure 112006020028912-PCT00013
유효 성분을 체로 치고 미정질 셀룰로즈와 혼합하고 혼합물을 수중 폴리비닐피롤리돈 용액으로 과립화한다. 상기 과립을 나트륨 전분 글리콜레이트 및 스테아르산 마그네슘과 혼합하고 압착시켜 각각 120 또는 350 ㎎의 핵심성분을 수득한다. 상기 핵심성분을 상기 언급한 필름 코트의 수용액/현탁액으로 칠한다.
실시예 B
하기의 성분들을 함유하는 캡슐을 통상적인 방식으로 제조할 수 있다:
Figure 112006020028912-PCT00014
성분들을 체로 치고 혼합하고 크기 2의 캡슐에 충전시킨다.
실시예 C
주사액은 하기의 조성을 가질 수 있다:
Figure 112006020028912-PCT00015
유효 성분을 폴리에틸렌 글리콜 400과 주사액용 수(부)의 혼합물에 용해시킨다. pH를 아세트산으로 5.0으로 조절한다. 부피를 나머지 양의 물을 가하여 1.0 ㎖로 조절한다. 상기 용액을 여과하고 적합한 오버리지(overage)를 사용하여 바이알에 충전하고 살균한다.
실시예 D
하기의 성분들을 함유하는 연질 젤라틴 캡슐을 통상적인 방식으로 제조할 수 있다:
Figure 112006020028912-PCT00016
상기 활성 성분을 따뜻한 다른 성분들의 용융물에 용해시키고 상기 혼합물을 적합한 크기의 연질 젤라틴 캡슐에 충전시킨다. 상기 충전된 연질 젤라틴 캡슐을 통상적인 과정에 따라 처리한다.
실시예 E
하기의 성분들을 함유하는 향낭(sachet)을 통상적인 방식으로 제조할 수 있다:
Figure 112006020028912-PCT00017
상기 활성 성분을 락토오즈, 미정질 셀룰로즈 및 나트륨 카복시메틸 셀룰로즈와 혼합하고 수중의 폴리비닐피롤리돈의 혼합물로 과립화한다. 상기 과립을 스테아르산 마그네슘 및 풍미 첨가제와 혼합하고 향낭에 충전시킨다.

Claims (20)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용 가능한 염 및/또는 약학적으로 허용 가능한 에스터:
    화학식 I
    Figure 112006020028912-PCT00018
    상기 식에서,
    U는 O 또는 고립 쌍이고;
    R1은 저급-알킬, 하이드록시-저급-알킬, 사이클로알킬 또는 저급-알킬-NH-C(O)-O-저급-알킬이고;
    R2는 저급-알킬 또는 하이드록시-저급-알킬이고;
    R3은 수소, 저급-알킬, 플루오로-저급-알킬 또는 사이클로알킬이거나; 또는
    R2 및 R3은 서로 결합하여 이들이 결합된 N-(CH2)k-N 그룹과 함께 고리를 형성하고 -R2-R3은 저급-알킬렌이며;
    R4는 저급-알킬이고;
    R5는 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    W는 단일 결합, CO, COO, CONR6, CSO, CSNR6, SO2 또는 SO2NR6이고;
    R6은 수소 또는 저급-알킬이고;
    V는 단일 결합, 저급-알킬렌 또는 저급-알킬렌-옥시이고;
    k는 2, 3 또는 4이고;
    m은 0, 1, 2 또는 3이고, 이때 k+m은 5 이하이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    트랜스-이성체이고 하기 화학식 Ia를 특징으로 하는 화합물, 및 그의 약학적으로 허용 가능한 염 및/또는 약학적으로 허용 가능한 에스터:
    화학식 Ia
    Figure 112006020028912-PCT00019
    상기 식에서,
    R1, R2, R3, R4, R5, U, V, W, k 및 m은 제 1 항에서 정의한 바와 같다.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    U가 고립 쌍인 화합물.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2가 저급-알킬 또는 하이드록시-저급-알킬인 화합물.
  5. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3이 저급-알킬, 플루오로-저급-알킬 또는 사이클로알킬인 화합물.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3이 메틸인 화합물.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2 및 R3이 서로 결합하여 이들이 결합된 N-(CH2)k-N 그룹과 함께 고리를 형성하며, -R2-R3-이 -(CH2)2- 또는 -(CH2)3-인 화합물.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R4가 메틸인 화합물.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    W가 SO2 또는 COO이고, R5가 아릴인 화합물.
  10. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    W가 단일 결합이고 R5가 헤테로아릴인 화합물.
  11. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,
    V가 단일 결합, -(CH2)2-, -CH2-O- 또는 -(CH2)2-O-인 화합물.
  12. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,
    트랜스-N-(2-다이메틸아미노-에틸)-N-메틸-3-{4-[메틸-(4-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-아미노]-사이클로헥실옥시}-프로피온아미드,
    트랜스-N-메틸-N-{4-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-3-옥소-프로폭시]-사이클로헥실}-4-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아미드,
    트랜스-(4-{[(2-다이메틸아미노-에틸)-메틸-카바모일]-메톡시}-사이클로헥실)-메틸-카밤산 4-클로로-페닐 에스터,
    트랜스-(2-{4-[(2-다이메틸아미노-에틸)-메틸-카바모일]-사이클로헥실}-에틸)-메틸 -카밤산 4-클로로-페닐 에스터,
    트랜스-4-{[(5-브로모-피리미딘-2-일)-메틸-아미노]-메틸}-사이클로헥산카복실산(2-다이메틸아미노-에틸)-메틸-아미드,
    트랜스-(4-{2-[(5-브로모-피리미딘-2-일)-메틸-아미노]-에틸}-사이클로헥실)-(4-메틸-[1,4]다이아제판-1-일)-메탄온,
    트랜스-(4-{2-[(5-브로모-피리미딘-2-일)-메틸-아미노]-에틸}-사이클로헥실)-[4-(2-하이드록시-에틸)-[1,4]다이아제판-1-일]-메탄온,
    트랜스-(4-{2-[(5-클로로-피리미딘-2-일)-메틸-아미노]-에틸}-사이클로헥실)-(4-메틸-[1,4]다이아제판-1-일)-메탄온, 및
    트랜스-(4-메틸-[1,4]다이아제판-1-일)-(4-{2-[메틸-(4-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일)-아미노]-에틸}-사이클로헥실)-메탄온
    으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 화합물 및 그의 약학적으로 허용 가능한 염 및/또는 약학적으로 허용 가능한 에스터.
  13. 하기 화학식 II의 화합물을 NR1R2(CH2)kNR3H(여기에서 R1, R2, R3 및 k는 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 제공된 의미를 갖는다)와 반응시키고 임의로 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 약학적으로 허용 가능한 염 및/또는 약학적으로 허용 가능한 에스터로 전환시키고, 임의로 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 따른 화합물(이때 U는 고립 쌍이다)을 U가 O인 상응하는 화합물로 전 환시킴을 포함하는, 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 제조 방법:
    화학식 II
    Figure 112006020028912-PCT00020
    상기 식에서,
    R4, R5, V, W 및 m은 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 제공된 의미를 갖고,
    Y는 그룹 OH, Cl 또는 Br이다.
  14. 제 13 항에 따른 방법에 의해 제조된 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 따른 화합물.
  15. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 담체 및/또는 보조제를 포함하는 약학 조성물.
  16. 치료 활성 물질로서 사용하기 위한 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 따른 화합물.
  17. 인간 또는 동물에게 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 투여함 을 포함하는, OSC와 관련된 질병, 예를 들어 고콜레스테롤혈증, 고지혈증, 죽상경화증, 혈관 질환, 진균증, 기생충 감염, 담석, 종양 및/또는 과증식성 질환의 치료 및/또는 예방, 및/또는 손상된 글루코스 내성 및 당뇨병의 치료 및/또는 예방을 위한 방법.
  18. OSC와 관련된 질병의 치료 및/또는 예방을 위한 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  19. OSC와 관련된 질병의 치료 및/또는 예방을 위한 약제의 제조를 위한 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  20. 실질적으로 상술한 바와 같은 신규의 화합물, 공정 및 방법뿐만 아니라 상기와 같은 화합물의 용도.
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